CN104164471A - 基于细胞自噬的抗肿瘤药物的筛选方法 - Google Patents

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杨永华
姜晓筱
包勇
刘慧娟
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Abstract

本发明属于生物制药领域，涉及肿瘤细胞自噬的诱导剂与小分子化合物联用引起细胞死亡来筛选候选联用分子的筛选方法，所筛选到的化合物分子本身不一定具有抗肿瘤活性，但和细胞自噬诱导剂，如HDAC抑制剂联用则显示抗肿瘤活性，由此也可以确定药物联用的方案。本发明中，以肿瘤细胞为对象，用细胞自噬诱导剂分别与各单一化合物一起处理体外培养的肿瘤细胞，测定所述的化合物与细胞自噬诱导剂引起培养的细胞死亡的程度，筛选基于细胞自噬的抗肿瘤药物。本发明经细胞实验，结果证明了上述方法可以用于联用药物的筛选，进一步制备HDAC抑制剂与小分子化合物的抗肿瘤药物组合物，所述的药物组合物适于所有剂型。

Description

基于细胞自噬的抗肿瘤药物的筛选方法
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及基于细胞自噬的抗肿瘤药物筛选方法；具体涉及一种增加癌细胞对HDAC抑制剂敏感的小分子化合物及其筛选方法，以及HDAC抑制剂与小分子化合物的抗肿瘤药物组合物。
背景技术
随着溶酶体研究的深入，专注于包含细胞质和细胞器囊泡研究的Christian de Duve开启了细胞自噬新领域，这些和溶酶体相关的囊泡，也即自噬体（Autophagosome），在生物体内广泛存在，Christian de Duve也因为溶酶体的研究而获得1974年度的诺贝尔生理医学奖。近十年来，研究发现有大自噬（Macroautophagy）、小自噬（Microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（Chaperone-MediatedAutophagy，CMA）三种细胞自噬形式。研究显示，在细胞自噬发生过程中，有许多蛋白直接或间接参与了细胞自噬发生过程的不同阶段，如Beclin 1,Vps34对细胞自噬的产生至关重要，通过特定自噬基因的RNA干扰或化合物，如3-MA（3-methyladenine）、hydroxychloroquine、bafilomycin A1或monensin抑制自噬发生的不同途径来抑制自噬的发生，但自噬的抑制不一定能诱导细胞死亡。自噬在肿瘤发生发展中的作用已引起研究者越来越广泛的关注，许多抗肿瘤药物都可以诱发自噬的产生，自噬能赋予癌细胞耐受化疗和放疗疗法，因此针对细胞自噬来控制肿瘤的发生，甚至相应的治疗策略已成为肿瘤防治的手段之一。
目前已有许多关于细胞自噬诱导剂和细胞自噬抑制剂的筛选方法，这些方法都集中于以细胞自噬过程中的某个分子为靶标，如荧光标记的LC3强弱变化等来筛选细胞自噬相关化合物，这些化合物不一定有杀死癌细胞的能力。众所周知，细胞自噬是细胞自我调节的正常生理过程，一般细胞自噬可以保护细胞免受死亡威胁，但过度活跃的自噬同样可以引起细胞的死亡，这种双刃剑式的影响使细胞自噬难以成为发现肿瘤细胞死亡诱导剂的工具。
现有技术公开了HDAC（组蛋白去乙酰化酶）和组蛋白乙酰化转移酶是一对调控组蛋白及非组蛋白乙酰化状态的酶，在正常生理条件下，它们的调控作用处于相对平衡的状态，细胞在发生转化时，增强的HDAC活性使原有的基因表达失去平衡，与细胞增殖和细胞周期调控相关的基因表达失衡，导致细胞的转化恶变，目前HDAC已成为肿瘤领域一个研究热点，其中有些已用作肿瘤防治的靶标，HDAC抑制剂在体内和体外都能有效抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞分化或凋亡，多个HDAC抑制剂如LBH589已进入                                               期临床试验，SAHA已于2012年获美国FDA批准上市。
另有研究显示，抗肿瘤药物的联用往往表现出较原药更强的抗肿瘤效果，细胞自噬抑制剂氯喹(Chloroquine，CQ)、氢化氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)和一些细胞毒药物联用已进入临床试验，和SAHA的联用在体外实验中也表现出较好的效果，但目前还没有药物联用方案的筛选方法。
发明内容
本发明的目的是，涉及基于细胞自噬的抗肿瘤药物及其筛选方法；具体涉及一种增加癌细胞对HDAC抑制剂敏感的小分子化合物及其筛选方法，以及HDAC抑制剂与小分子化合物的抗肿瘤药物组合物。
本申请基于LBH589和SAHA诱导细胞内hsp90的乙酰化，hsp90的乙酰化可以发生在多个位点的研究，研究发现了7个乙酰化位点，其中显示，在LBH589的作用下，细胞内hsp70和hsp90的乙酰化，也促进细胞自噬的发生，自噬抑制剂3-MA及CQ都能抑制LBH589诱导的自噬活性而引起癌症细胞的死亡；本发明利用HDAC抑制剂诱导的细胞自噬为靶标，筛选出能抑制这种自噬的、引起癌症细胞死亡的化合物，从而确定HDAC抑制剂和哪种化合物联用能刺激癌症细胞的死亡，且用该方法发现使癌症细胞对HDAC抑制剂敏感的小分子化合物。
本发明所涉及HDAC抑制剂包含所有能诱导细胞内热休克蛋白hsp90乙酰化、并发生细胞自噬的化合物，本发明的实施例中选用了HDAC抑制剂LBH589和SAHA。细胞自噬对细胞的影响依细胞所处环境有关，细胞自噬的抑制并不一定导致细胞的死亡，但HDAC抑制剂诱导细胞自噬的发生以保护细胞免受死亡威胁，在此情形下抑制细胞的自噬，如，具有抑制细胞自噬功能的氯喹将促使细胞死亡。本发明以比较细胞死亡程度，以细胞死亡所释放的寡核小体和单核小体的量衡量细胞死亡的多少为测试的指标；进一步建立与细胞自噬诱导剂联用的小分子化合物筛选方法，更进一步的确定药物联用的方案。
本发明通过下述技术方案进行： 
以肿瘤细胞为对象，用细胞自噬诱导剂分别与各单一化合物一起处理体外培养的肿瘤细胞，测定所述的化合物与细胞自噬诱导剂引起培养的细胞死亡的程度，筛选基于细胞自噬的抗肿瘤药物。
更具体的，本发明以肿瘤细胞为对象、用HDAC抑制剂分别与各单一化合物一起处理96孔板中培养的肿瘤细胞，HDAC抑制剂用于诱导96孔板中的细胞发生自噬，测定这些小分子化合物和HDAC抑制剂联用引起细胞死亡的程度，由此筛选出可以和HDAC抑制剂联用而有效地杀死癌细胞的小分子化合物。本发明的一个实施例中，进行了HDAC抑制剂LBH589和氯喹联用的抗肿瘤活性测定，结果显示100 nM的LBH589和20μM氯喹联用时可以提高LBH589杀死MCF-7细胞的能力，但20μM氯喹本身对MCF-7的死亡影响不大；另一个实施例中，显示HDAC抑制剂LBH589增强乳腺癌细胞对氯喹的敏感性；另一个实施例中，进行了与HDAC抑制剂LBH589联用小分子化合物的筛选实验，结果显示，OD平均值越高联用效果越好；以及manzamine A与LBH589联用能更有效地抑制乳腺癌细胞的生长；本发明的实验结果证明了上述方法可以用于联用药物的筛选。进一步制备HDAC抑制剂与小分子化合物的抗肿瘤药物组合物，所述的药物组合物适于所有剂型。
附图说明    
图1. 氯喹增强MCF-7细胞对LBH589的敏感性，
1: 对照组；2：5μM喜树碱，阳性对照；3：含DMSO的对照组；4: 25nM LBH589; 5: 50nM; 
6: 100nM; 7: 100nM+20μM氯喹; 8: 20μM。
图2. LBH589增强MDA-MB-231细胞对氯喹的敏感性。
1：DMSO对照组；2：100μM氯喹；3：25nM LBH589；4： 25nM LBH589+20μM氯喹; 
5：25nM LBH589+50μM氯喹; 6：25nM LBH589+100μM氯喹。
图3. LBH589联用Manzamine A对MDA-MB-231细胞生长的影响。
具体实施方式
下面结合实验例对本发明进一步详细描述，但不限制本发明。
实施例1. HDAC抑制剂LBH589和氯喹联用测定抗肿瘤活性
用10%的FBS培养基培养过夜的乳腺癌细胞MCF-7经消化后稀释成含20000个/ml的细胞悬浮液，每孔加入200μl细胞悬浮液，于37℃和5%的CO2条件下培养24小时后，吸掉培养基，加入含不同浓度的LBH589及/或20μM氯喹的培养基，含5μM喜树碱和20μM氯喹培养基的细胞分别用作阳性和阴性对照。共同培养24小时后，200g离心10分钟，用Roche公司的Cell Death Detection ELISAplus测定细胞死亡程度。结果显示，随着LBH589浓度的增加，MCF-7细胞的死亡越多；100 nM的LBH589和20μM氯喹联用时可以提高LBH589杀死MCF-7细胞的能力，但20μM氯喹本身对MCF-7的死亡影响不大（如图1所示）。本发明将该实验进一步延伸应用于筛选联用药物。
 
实施例2. HDAC抑制剂LBH589增强乳腺癌细胞对氯喹的敏感性
10%的FBS培养基培养过夜的乳腺癌细胞MDA-MB-231经消化后稀释成含20000个/ml的细胞悬浮液，每孔加入200μl细胞悬浮液，于37℃和5%的CO2条件下培养24小时后，吸掉培养基，加入含25nM的LBH589及不同浓度氯喹的培养基，24小时后采用同实施例1的方法检测细胞死亡程度。结果显示，随着氯喹浓度的增加，MDA-MB-231细胞对LBH589的敏感性增强，细胞死亡增加，而没有LBH589存在下的氯喹，即使浓度高达100μM对MDA-MB-231细胞的死亡也无明显影响（如图2所示）。
 
实施例3. 筛选与HDAC抑制剂LBH589联用的小分子化合物
10%的FBS培养基培养过夜的乳腺癌细胞MDA-MB-231经消化后稀释成含20000个/ml的细胞悬浮液，每孔加入200μl细胞悬浮液，于37℃和5%的CO2条件下培养24小时后，吸掉培养基，加入含25nM的LBH589及不同浓度氯喹的培养基或含100μM CQ的培养基作为参照，测定含25nM LBH589及10μM各化合物的培养条件下，采用同实施例1的方法检测乳腺癌细胞经24小时培养后的细胞死亡程度。表1-1和表1-2显示了62个单体化合物分别与25nM LBH 589联用的三次实验结果的平均值，其中，OD平均值越高代表联用效果越好。
 
表1-1. 与LBH589联用化合物的筛选
化合物 OD (ave) 化合物 OD (ave) 化合物 OD (ave)
阴性对照 0.1625 3 0.7455 11 0.6835
100μM CQ 0.2115 4 0.781 12 0.72
25nM LBH 0.67 5 0.684 13 0.819
25nMLBH+20μMCQ 0.718 6 0.728 14 0.7985
25nMLBH+50μMCQ 0.903 7 1.1485 15 0.771
25nMLBH+100μMCQ 1.246 8 0.5395 16 0.5935
1 0.617 9 0.57 17 0.5815
2 0.696 10 0.5105 18 0.5205
表1-2. 与LBH589联用化合物的筛选
化合物 OD (ave) 化合物 OD (ave) 化合物 OD (ave)
阴性对照 0.145 21 0.7325 29 0.4055
100μM CQ 0.278 22 0.299 30 0.324
25nM LBH 0.3935 23 0.318 31 0.333
LBH+20μMCQ 0.444 24 0.362 32 0.353
LBH+50μMCQ 0.602 25 0.342 33 0.767
LBH+100μMQ 1.014 26 0.362 34 0.337
19 0.4255 27 0.421 35 0.367
20 0.4445 28 0.5755 36 0.3765
由于每个96孔板的性质不完全一致，筛选时每组都设立了相同的对照。从两组共36个化合物中，选取联用效果高于25nM LBH+50μM CQ组的7、21和33号化合物，用相同的方法验证其和LBH589连用的效果，其中7号化合物是已知化合物，其英文名为Manzamine A。
 
实施例4. 与SAHA联用促进癌细胞死亡
10%的FBS培养基培养过夜的乳腺癌细胞MDA-MB-231经消化后稀释成含20000个/ml的细胞悬浮液，每孔加入200μl细胞悬浮液，于37℃和5%的CO2条件下培养24小时后，吸掉培养基，加入含5μM的SAHA及不同浓度氯喹的培养基或含100μM CQ的培养基作为参照，测定含5μM SAHA及10μM实施例3中的7、21和33化合物联用，用实施例1同样的方法检测乳腺癌细胞经24小时培养后的细胞死亡程度。
 
表2. 与SAHA联用效果
化合物 OD (ave) 化合物 OD (ave)
阴性对照 0.163 5μM SAHA+7 1.162
100μM CQ 0.246 7 0.461
5μM SAHA 0.626 5μM SAHA+21 1.053
5μM SAHA+20μM CQ 0.725 21 0.183
5μM SAHA +50μM CQ 0.808 5μM SAHA+33 1.167
5μM SAHA +100μM CQ 1.266 33 0.170
由表2的结果显示，氯喹不但可以增强乳腺癌细胞对HDAC抑制剂LBH589的敏感性，也可以增加对HDAC抑制剂SAHA的敏感性。
实施例3及实施例4的表1-1和表2可以看出，25nM LBH589和10μM 浓度的7、21或33号化合物联用的效果比与50μM CQ联用强，和与100μM CQ连用的效果可比；同样，5μM SAHA和10μM浓度的7、21或33号化合物联用的效果比与50μM CQ联用强，和与100μM CQ连用的效果可比；尤其是7号化合物（Manzamine A），其本身具有抗肿瘤活性，与LBH589或SAHA联用显现出更强的抗肿瘤活性，可进一步制备抗肿瘤药物组合物。
 
实施例5. Manzamine A增强乳腺癌细胞MDA-MB-231对LBH589的敏感性
Manzamine A由于毒性问题阻碍其成为抗疟疾药物的可能，有研究表明Manzamine A有抗胰腺癌的能力（Wright paper），本实施例中，采用HDAC抑制剂联用Manzamine A，结果显示，能提高Manzamine A的抗肿瘤效果，减少Manzamine A用作药物时的剂量，达到增效减毒的功效；
本实施例中，采用10%的FBS培养基培养过夜的乳腺癌细胞MDA-MB-231经消化后稀释成含20000个/ml的细胞悬浮液，每孔加入200μl细胞悬浮液，于37℃和5%的CO2条件下培养24小时后，吸掉培养基，加入含不同浓度的LBH589及不同浓度Manzamine A的培养基，48小时后检测细胞的生长情况；结果显示，manzamine A 作用于MDA-MB-231细胞的半抑制浓度约11.5μM，而与LBH589联用时，manzamine A的浓度大幅降低（如图3所示）； HDAC抑制剂LBH589与Manzamine A联用能更有效地抑制乳腺癌细胞的生长。
本发明除HDAC抑制剂联用小分子化合物的筛选方法外，所涉及的化合物与HDAC抑制剂联用均具有潜在的抗肿瘤作用。

Claims (7)

1.基于细胞自噬的抗肿瘤药物的筛选方法，其特征在于，以肿瘤细胞为对象，用细胞自噬诱导剂分别与各单一化合物一起处理体外培养的肿瘤细胞，测定所述的化合物与细胞自噬诱导剂引起培养的细胞死亡的程度，筛选基于细胞自噬的抗肿瘤药物。
2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的细胞自噬诱导剂是诱导热休克蛋白hsp90乙酰化的自噬诱导剂。
3.按权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的细胞自噬诱导剂是HDAC抑制剂。
4.按权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的HDAC抑制剂选自LBH589或SAHA。
5.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，由细胞自噬诱导剂与氯喹组成，其中所述的细胞自噬诱导剂为LBH589或SAHA。
6.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，由细胞自噬诱导剂与manzamine A组成，其中所述的细胞自噬诱导剂为LBH589或SAHA。
7.按权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的肿瘤细胞为乳腺癌细胞。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20141126