CN117298104B - Elovl6-in-2在制备mycn扩增型神经母细胞瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了ELOVL6‑IN‑2在制备MYCN扩增型神经母细胞瘤药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明提供的小分子抑制剂ELOVL6‑IN‑2可抑制MYCN扩增型神经母细胞瘤的活力，对正常细胞和MYCN非扩增的NB细胞抑制效果不显著，说明其具有抑制特异性，对高危NB患儿治疗具有重要意义。本发明提供的ELOVL6‑IN‑2新应用解决了现有技术中MYCN扩增型高危神经母细胞瘤靶向药疗效欠佳、毒性较大等问题，为MYCN扩增型神经母细胞瘤的治疗提供了一种新的途径，具有高特异性和针对其他细胞类型副作用小的优点。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及ELOVL6-IN-2在制备MYCN扩增型神经母细胞瘤药物中的应用。
背景技术
MYCN基因属于MYC家族成员，编码转录因子N-Myc，通过转录下游系列靶基因，调控细胞增殖、分化及凋亡等重要生物学过程。研究发现MYCN基因在多种肿瘤存在扩增，如神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌、肾癌等。
神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是儿童期最常见的颅外恶性实体肿瘤，发病率占儿童肿瘤的8-10%，死亡率约占所有儿童肿瘤的15%。高危NB患儿发病隐匿、恶性程度高、进展快，传统的“手术+放化疗”模式获益有限，多数患儿进展为难治性NB，5年生存率仅约50%。
临床研究表明，MYCN基因扩增约占高危NB患儿的40-50%，是高危NB的诊断金标准，但由于其蛋白质结构的特点，不易被小分子药物结合，目前被认为是“无药可靶”的蛋白，严重限制了高危NB的治疗效果。
目前新型反义寡核苷酸可通过靶向N-Myc蛋白质降解，从而抑制MYCN扩增型高危神经母细胞瘤的生长，但其疗效欠佳；有研究发现LIN28B和Aurora A激酶可调控N-Myc蛋白质稳定性，且Aurora A抑制剂可在小鼠水平抑制MYCN扩增型高危NB的发生，但由于高剂量抑制剂毒性较大导致其在临床试验中疗效受限。
寻找特异、精准的治疗靶点和药物，是提高MYCN扩增高危NB患儿治愈率和长期生存率、改善整体NB患儿预后的前提，也是临床治疗亟需解决的问题。中国专利CN110541029B公开了一种乙醛脱氢酶18A1基因及其编码产物在MYCN扩增神经母细胞瘤中的应用，可以作为MYCN扩增神经母细胞瘤的治疗及药物筛选靶点，对MYCN扩增神经母细胞瘤治疗及药物筛选提供了新的思路；同时还可以作为MYCN扩增神经母细胞瘤的诊断标志物，可用于MYCN扩增神经母细胞瘤的早期诊断和预后监测，对MYCN扩增神经母细胞瘤的治疗和诊断具有重要的临床意义。但是并未提供有效的特异性治疗手段。
发明内容
本发明的目的在于提供ELOVL6-IN-2在制备MYCN扩增型神经母细胞瘤药物中的应用，为MYCN扩增型神经母细胞瘤的治疗提供了一种新的途径。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了ELOVL6-IN-2在制备治疗或辅助治疗MYCN扩增型神经母细胞瘤药物中的应用。
本发明还提供了ELOVL6-IN-2在制备MYCN扩增型神经母细胞瘤细胞系SK-N-BE(2)活性抑制剂中的应用。
优选的，所述ELOVL6-IN-2的应用浓度在59.6nM以上。
本发明还提供了ELOVL6-IN-2在制备MYCN扩增型神经母细胞瘤细胞系IMR-32活性抑制剂中的应用。
优选的，所述ELOVL6-IN-2的应用浓度在528.4nM以上。
本发明还提供了ELOVL6-IN-2在制备MYCN扩增型神经母细胞瘤细胞系KELLY活性抑制剂中的应用。
优选的，所述ELOVL6-IN-2的应用浓度在69.64nM以上。
本发明还提供了一种MYCN扩增型神经母细胞瘤特异性抑制剂，所述特异性抑制剂以ELOVL6-IN-2作为活性成分，所述特异性抑制剂为药物或药物组合物。
优选的，所述特异性抑制剂的剂型为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂或粉雾剂。
本发明的有益效果：
本发明提供了小分子抑制剂ELOVL6-IN-2可抑制MYCN扩增型神经母细胞瘤的活力，对正常细胞和MYCN非扩增的NB细胞抑制效果不显著，说明其具有抑制特异性，对高危NB患儿治疗具有重要意义。本发明提供的方案突破了现有小分子抑制剂针对MYCN扩增NB细胞的特异性差，且对正常细胞的毒性大这一弊端，具有高特异性和针对其他细胞类型副作用小的优点。
附图说明
图1为ELOVL6-IN-2的结构式；
图2为小分子抑制剂ELOVL6-IN-2特异性抑制MYCN扩增型NB细胞活力的检测结果图，其中A为MYCN扩增型NB细胞系检测结果；B为MYCN不扩增型NB细胞系检测结果；C为正常细胞系检测结果；
图3为显微镜明场和结晶紫染色后的细胞密度和状态图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
小分子抑制剂ELOVL6-IN-2，分子式C28H23F6N3O4，结构式如图1所示。
选取3种MYCN扩增型神经母细胞瘤细胞系：
SK-N-BE(2)、IMR-32和KELLY。
3种MYCN不扩增型神经母细胞瘤细胞系：
SK-N-AS、SH-SY5Y和SK-N-SH。
3种MYCN不扩增的正常细胞系：
人胚肾细胞系HEK293、人胚肺成纤维细胞IMR90和人视网膜色素上皮细胞HTERTRPE-1。
第一天：将1×10^3个细胞接种至96孔板中；
第二天：更换新的DMEM完全培养基，并在培养基中加入小分子抑制剂ELOVL6-IN-2，使ELOVL6-IN-2终浓度分别为0、10、10^2、10^3、10^4、10^5 nM，每组3个复孔，处理72小时。
拍摄明场下细胞状态，利用结晶紫染色观察细胞密度，利用CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability Assay试剂盒，检测细胞活力，结果如图2所示，显微镜明场和结晶紫染色后的细胞密度和状态结果如图3所示。
检测结果显示，小分子抑制剂ELOVL6-IN-2对MYCN扩增型NB细胞的半抑制浓度（IC50）分别为59.6 nM、528.4 nM和69.64 nM；
小分子抑制剂ELOVL6-IN-2对MYCN不扩增型NB细胞的IC50分别为178612 nM、12872nM和70522 nM；
小分子抑制剂ELOVL6-IN-2对正常细胞的IC50分别为157531 nM、1450337655 nM和6174292 nM。
图3中，通过显微镜明场和结晶紫检测发现，同一种浓度的小分子抑制剂ELOVL6-IN-2处理后，SK-N-BE(2)的细胞密度显著小于SH-SY5Y。
由结果可知，小分子抑制剂ELOVL6-IN-2针对MYCN扩增型NB细胞的药物处理浓度显著小于正常细胞和MYCN不扩增型NB细胞，说明该抑制剂可特异性抑制MYCN扩增型NB细胞的活力，对正常细胞和MYCN不扩增的NB细胞抑制效果不显著。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.化合物ELOVL6-IN-2在制备治疗MYCN扩增型神经母细胞瘤的药物中的应用；
所述化合物ELOVL6-IN-2的结构式如下式所示：
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MYCN扩增型神经母细胞瘤为SK-N-BE2。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MYCN扩增型神经母细胞瘤为IMR-32。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MYCN扩增型神经母细胞瘤为KELLY。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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