CN115518036B - 一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115518036B CN115518036B CN202211246384.6A CN202211246384A CN115518036B CN 115518036 B CN115518036 B CN 115518036B CN 202211246384 A CN202211246384 A CN 202211246384A CN 115518036 B CN115518036 B CN 115518036B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- levamisole
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- concentration
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 129
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N Levamisole hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N 0.000 claims description 42
- 229960003734 levamisole hydrochloride Drugs 0.000 claims description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 39
- -1 Hydroxy-phenyl ethyl Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 34
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 28
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical group CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 28
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 26
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 claims description 22
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 9
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 9
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000004400 dacryoadenitis Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 abstract description 7
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 50
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 13
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 description 6
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 6
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 6
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196252 Ulva Species 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940020947 fluorescein sodium Drugs 0.000 description 4
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 3
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 3
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002143 fluorescein Drugs 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 3
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 3
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 3
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 208000002864 infectious keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCYOIFVBYZNUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)propanoate Chemical compound CN(C)C(C)C(O)=O QCYOIFVBYZNUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010027146 Melanoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000029091 Refraction disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004430 ametropia Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-M ornithinate Chemical compound NCCCC(N)C([O-])=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014733 refractive error Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004488 tear evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用,具体涉及一种眼用制剂,其包含:活性成分左旋咪唑或其药学上可以接受的盐、和水,其中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.01%‑10%(w/v)。该眼用制剂能够促进泪液分泌、增加结膜杯状细胞数量,能够有效改善患者干眼症状、角膜上皮损伤和泪膜稳定性,能够缓解和/或改善干眼病症和/或治疗干眼,包括但不限于干眼相关的眼表炎症、睑板腺功能障碍、泪腺炎症及纤维化、结膜炎等的眼部疾病。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
干眼是除屈光不正以外、影响视觉与生活质量的最常见眼科慢性疾病。轻、中度干眼主要影响生活质量与工作效率,而重度干眼会导致视力障碍,甚至失明。流行病学研究显示,全球干眼的发病率约为5%-50%。近年来,由于生活方式、环境等因素的改变以及人口老龄化的加速,干眼的发病率还在继续增加,整个社会用于干眼的医疗费用也将逐年递增。作为慢性疾病,干眼对病人的工作效率与生活质量均有较大的影响。
干眼的发生发展影响因素众多。诱发干眼的因素包括衰老、长期佩戴角膜接触镜、睑板腺功能障碍、长期使用视频终端以及其他免疫因素等。目前认为干眼发病的主要机制为各种原因造成的泪液分泌不足或泪液蒸发过快,使泪液渗透压升高,从而引起眼表上皮在发生一系列损害,包括角膜上皮屏障功能破坏、结膜杯状细胞密度下降,黏蛋白表达减少、眼表上皮鳞状化生与眼表炎症。泪液分泌不足是诱发干眼最重要的原因,泪液主要由泪腺分泌,结膜杯状细胞和睑板腺也参与其中。干眼的治疗有药物治疗、物理治疗和辅助治疗等,其中药物治疗是最常见的治疗方法。临床常用局部药物主要包括人工泪液、糖皮质激素、非甾体类抗炎药以及环孢霉素A(Cyclosporine A,CsA)等免疫抑制剂。但是,人工泪液仅是一种泪液替代品,其本身无治疗作用;糖皮质激素及CsA等虽具有较好的抗炎作用,但长期使用对眼表均有一定的毒副作用。
因此,当下亟需研发一种能有效促进泪液分泌、修复角膜上皮损伤和控制眼表炎症,并可以长期使用且无明显局部及全身毒副作用的药物用于干眼的治疗。
发明内容
左旋咪唑是临床上常见的驱肠虫剂,它可以抑制肠虫糖酵解途径中的关键酶——琥珀酸脱氢酶,从而影响肠虫的能量代谢,使肠虫肌肉麻痹,最终使之排出体外。近年来的研究发现,左旋咪唑具有很好的免疫力调节功能,在感染性疾病、皮肤病、肿瘤及过敏性疾病等方面的辅助治疗具有良好的效果。也有报道,口服左旋咪唑可辅助治疗感染性角膜炎等感染性眼部疾病。但目前,一方面,左旋咪唑在治疗干眼方面的应用未见报道。另一方面,左旋咪唑具有多效性效应,口服左旋咪唑不仅可对全身多组织和器官影响,而且由于血脑屏障的存在,口服左旋咪唑不能及时有效地将左旋咪唑输送到眼表,需要高剂量才能在眼表达到有效水平。然而,高剂量的左旋咪唑与肾毒性有关。
基于上述问题,本申请发明人经过大量的实验研究后,提供了包含左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的眼用制剂,该眼用制剂作为局部眼用药物,不仅能够达到左旋咪唑对眼表的有效治疗浓度,同时减少了其对全身系统的影响和毒副作用。该眼用制剂能够促进泪液分泌、增加结膜杯状细胞数量,能够有效改善患者干眼症状、角膜上皮损伤和泪膜稳定性,能够缓解和/或改善干眼病症和/或治疗干眼,包括但不限于干眼相关的眼表炎症、睑板腺功能障碍、泪腺炎症及纤维化、结膜炎等的眼部疾病。
为此,在本发明的第一方面,提供了一种眼用制剂,其包含:活性成分左旋咪唑或其药学上可以接受的盐、和水,其中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.01%-10%(w/v),例如,浓度为0.01%(w/v)、 0.02%(w/v)、0.03%(w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)、0.06%(w/v)、 0.07%(w/v)、0.08%(w/v)、0.09%(w/v)、0.1%(w/v)、0.15%(w/v)、 0.2%(w/v)、0.25%(w/v)、0.3%(w/v)、0.35%(w/v)、0.4%(w/v)、 0.45%(w/v)、0.5%(w/v)、0.55%(w/v)、0.6%(w/v)、0.65%(w/v)、 0.7%(w/v)、0.75%(w/v)、0.8%(w/v)、0.85%(w/v)、0.9%(w/v)、 0.95%(w/v)、1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3% (w/v)、3.5%(w/v)、4%(w/v)、4.5%(w/v)、5%(w/v)、5.5%(w/v)、 6%(w/v)、6.5%(w/v)、7%(w/v)、7.5%(w/v)、8%(w/v)、8.5% (w/v)、9%(w/v)、9.5%(w/v)或10%(w/v),或者为0.01%-0.02% (w/v)、0.02%-0.05%(w/v)、005%-0.1%(w/v)、0.1%-0.2%(w/v)、 0.2%-0.25%(w/v)、0.25%-0.5%(w/v)、0.5%-1%(w/v)、1%-2%(w/v)、 2%-3%(w/v)、3%-4%(w/v)、4%-5%(w/v)、5%-6%(w/v)、6%-7%(w/v)、7%-8%(w/v)或8%-10%(w/v)。
在一些实施方案中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐是唯一活性成分。
在一些实施方案中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.2%(w/v)。
在一些实施方案中,所述眼用制剂进一步包含等渗剂。
在一些实施方案中,所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、2- (4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇盐酸盐、葡萄糖,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述等渗剂为氯化钠。
在一些实施方案中,所述等渗剂的浓度为0.1%-1%(w/v),例如为 0.1%(w/v)、0.15%(w/v)、0.2%(w/v)、0.25%(w/v)、0.3%(w/v)、 0.35%(w/v)、0.4%(w/v)、0.45%(w/v)、0.5%(w/v)、0.55%(w/v)、 0.6%(w/v)、0.65%(w/v)、0.7%(w/v)、0.75%(w/v)、0.8%(w/v)、 0.85%(w/v)、0.9%(w/v)、0.95%(w/v)或1%(w/v)。
在一些实施方案中,所述等渗剂的浓度为0.7%(w/v)。
在一些实施方案中,所述眼用制剂进一步包含抑菌剂。
在一些实施方案中,所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、葡萄糖氯己定、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述抑菌剂为羟苯乙酯。
在一些实施方案中,所述抑菌剂的浓度为0.001%-0.1%(w/v),例如为0.001%(w/v)、0.005%(w/v)、0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.03% (w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)、0.06%(w/v)、0.07%(w/v)、0.08% (w/v)、0.09%(w/v)或0.1%(w/v)。
在一些实施方案中,所述抑菌剂的浓度为0.03%(w/v)。
在一些实施方案中,所述眼用制剂进一步包含pH调节剂。
在一些实施方案中,所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述pH调节剂为氢氧化钠。
在一些实施方案中,所述pH调节剂的含量为适量。
在一些实施方案中,所述眼用制剂的pH为5.0-6.0。
在一些实施方案中,所述眼用制剂的pH为5.5。
在一些实施方案中,所述水为注射用水。
在一些实施方案中,每100mL的所述眼用制剂的配方选自以下:配方1:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 0.01%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方2:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 0.02%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方3:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 0.05%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方4:
配方5:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 0.2%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方6:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 0.25%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方7:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 0.5%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方8:
配方9:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 2%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方10:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 3%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方11:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 4%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方12:
配方13:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 6%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方14:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 7%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方15:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 8%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
配方16:
在一些优选的实施方案中,每100mL的所述眼用制剂的配方为:
成分 | 浓度或含量 |
盐酸左旋咪唑 | 0.2%(w/v) |
氯化钠 | 0.7%(w/v) |
羟苯乙酯 | 0.03%(w/v) |
氢氧化钠 | 调节pH至5.5 |
注射用水 | 定容至100mL |
在一些实施方案中,所述眼用制剂为滴眼液。
在本发明的第二方面,提供了制备前述的眼用制剂的方法,其包括:
将左旋咪唑或其药学上可以接受的盐与水进行混合、溶解、除菌,获得所述眼用制剂。
在一些实施方案中,所述方法包括:
1)将抑菌剂与水进行混合,加热至80-100℃(如90℃)溶解;
2)将等渗剂加入步骤1)获得的溶液,并冷却至50℃以下;
3)将左旋咪唑或其药学上可以接受的盐加入步骤2)获得的溶液;
4)将任选的pH调节剂加入步骤3)获得的溶液,调节pH至5.0- 6.0(如5.5),加水定容至100mL;
5)将步骤4)获得的溶液进行除菌,获得所述眼用制剂。
在一些实施方案中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.01%-10%(w/v),例如,浓度为0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.03% (w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)、0.06%(w/v)、0.07%(w/v)、0.08% (w/v)、0.09%(w/v)、0.1%(w/v)、0.15%(w/v)、0.2%(w/v)、0.25% (w/v)、0.3%(w/v)、0.35%(w/v)、0.4%(w/v)、0.45%(w/v)、0.5% (w/v)、0.55%(w/v)、0.6%(w/v)、0.65%(w/v)、0.7%(w/v)、0.75% (w/v)、0.8%(w/v)、0.85%(w/v)、0.9%(w/v)、0.95%(w/v)、1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、 4%(w/v)、4.5%(w/v)、5%(w/v)、5.5%(w/v)、6%(w/v)、6.5% (w/v)、7%(w/v)、7.5%(w/v)、8%(w/v)、8.5%(w/v)、9%(w/v)、 9.5%(w/v)或10%(w/v),或者为0.01%-0.02%(w/v)、0.02%-0.05% (w/v)、005%-0.1%(w/v)、0.1%-0.2%(w/v)、0.2%-0.25%(w/v)、 0.25%-0.5%(w/v)、0.5%-1%(w/v)、1%-2%(w/v)、2%-3%(w/v)、 3%-4%(w/v)、4%-5%(w/v)、5%-6%(w/v)、6%-7%(w/v)、7%-8% (w/v)或8%-10%(w/v)。
在一些实施方案中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.2%(w/v)。
在一些实施方案中,所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、2- (4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇盐酸盐、葡萄糖,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述等渗剂为氯化钠。
在一些实施方案中,所述等渗剂的浓度为0.1%-1%(w/v),例如为 0.1%(w/v)、0.15%(w/v)、0.2%(w/v)、0.25%(w/v)、0.3%(w/v)、 0.35%(w/v)、0.4%(w/v)、0.45%(w/v)、0.5%(w/v)、0.55%(w/v)、 0.6%(w/v)、0.65%(w/v)、0.7%(w/v)、0.75%(w/v)、0.8%(w/v)、 0.85%(w/v)、0.9%(w/v)、0.95%(w/v)或1%(w/v)。
在一些实施方案中,所述等渗剂的浓度为0.7%(w/v)。
在一些实施方案中,所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、葡萄糖氯己定、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述抑菌剂为羟苯乙酯。
在一些实施方案中,所述抑菌剂的浓度为0.001%-0.1%(w/v),例如为0.001%(w/v)、0.005%(w/v)、0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.03% (w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)、0.06%(w/v)、0.07%(w/v)、0.08% (w/v)、0.09%(w/v)或0.1%(w/v)。
在一些实施方案中,所述抑菌剂的浓度为0.03%(w/v)。
需要说明的是,以上制备方法中,添加的各成分的浓度指的是各成分在最终获得的100mL的眼用制剂中的浓度。
在一些实施方案中,所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述pH调节剂为氢氧化钠。
在一些实施方案中,所述pH调节剂的含量为适量。
在一些实施方案中,所述水为注射用水。
在本发明的第三方面,提供了左旋咪唑或其药学上可以接受的盐在制备眼用制剂中的用途,所述眼用制剂用于选自以下(1)-(5)中的一项或多项:
(1)用于治疗和/或预防干眼或其相关疾病;
(2)用于改善角膜上皮损伤;
(3)用于改善泪膜稳定性;
(4)用于促进泪液分泌;
(5)用于增加结膜杯状细胞数量。
在本发明的第四方面,本发明提供了眼用制剂,其包含左旋咪唑或其药学上可以接受的盐,其用于选自以下(1)-(5)中的一项或多项:
(1)用于治疗和/或预防干眼或其相关疾病;
(2)用于改善角膜上皮损伤;
(3)用于改善泪膜稳定性;
(4)用于促进泪液分泌;
(5)用于增加结膜杯状细胞数量。
在本发明的第五方面,本发明提供了治疗和/或预防干眼或其相关疾病的方法,其包括给与受试者有效量的眼用制剂,所述眼用制剂包含左旋咪唑或其药学上可以接受的盐。
在本发明的第六方面,本发明提供了改善角膜上皮损伤的方法,其包括给与受试者有效量的眼用制剂,所述眼用制剂包含左旋咪唑或其药学上可以接受的盐。
在本发明的第七方面,本发明提供了改善泪膜稳定性的方法,其包括给与受试者有效量的眼用制剂,所述眼用制剂包含左旋咪唑或其药学上可以接受的盐。
在本发明的第八方面,本发明提供了促进泪液分泌的方法,其包括给与受试者有效量的眼用制剂,所述眼用制剂包含左旋咪唑或其药学上可以接受的盐。
在本发明的第九方面,本发明提供了增加结膜杯状细胞数量的方法,其包括给与受试者有效量的眼用制剂,所述眼用制剂包含左旋咪唑或其药学上可以接受的盐。
以上第三方面~第九方面的技术方案还可以进一步包括以下附加技术特征的至少之一。
在一些实施方案中,所述干眼相关疾病选自眼表炎症、睑板腺功能障碍、泪腺炎症及纤维化、结膜炎。
在一些实施方案中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐是眼用制剂中的唯一活性成分。
在一些实施方案中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.01%-10%(w/v),例如,浓度为0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.03% (w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)、0.06%(w/v)、0.07%(w/v)、0.08% (w/v)、0.09%(w/v)、0.1%(w/v)、0.15%(w/v)、0.2%(w/v)、0.25% (w/v)、0.3%(w/v)、0.35%(w/v)、0.4%(w/v)、0.45%(w/v)、0.5% (w/v)、0.55%(w/v)、0.6%(w/v)、0.65%(w/v)、0.7%(w/v)、0.75% (w/v)、0.8%(w/v)、0.85%(w/v)、0.9%(w/v)、0.95%(w/v)、1% (w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、 4%(w/v)、4.5%(w/v)、5%(w/v)、5.5%(w/v)、6%(w/v)、6.5% (w/v)、7%(w/v)、7.5%(w/v)、8%(w/v)、8.5%(w/v)、9%(w/v)、 9.5%(w/v)或10%(w/v),或者为0.01%-0.02%(w/v)、0.02%-0.05% (w/v)、005%-0.1%(w/v)、0.1%-0.2%(w/v)、0.2%-0.25%(w/v)、 0.25%-0.5%(w/v)、0.5%-1%(w/v)、1%-2%(w/v)、2%-3%(w/v)、 3%-4%(w/v)、4%-5%(w/v)、5%-6%(w/v)、6%-7%(w/v)、7%-8% (w/v)或8%-10%(w/v)。
在一些实施方案中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.2%(w/v)。
在一些实施方案中,所述眼用制剂进一步包含等渗剂。
在一些实施方案中,所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、2- (4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇盐酸盐、葡萄糖,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述等渗剂为氯化钠。
在一些实施方案中,所述等渗剂的浓度为0.1%-1%(w/v),例如为 0.1%(w/v)、0.15%(w/v)、0.2%(w/v)、0.25%(w/v)、0.3%(w/v)、 0.35%(w/v)、0.4%(w/v)、0.45%(w/v)、0.5%(w/v)、0.55%(w/v)、 0.6%(w/v)、0.65%(w/v)、0.7%(w/v)、0.75%(w/v)、0.8%(w/v)、0.85%(w/v)、0.9%(w/v)、0.95%(w/v)或1%(w/v)。
在一些实施方案中,所述等渗剂的浓度为0.7%(w/v)。
在一些实施方案中,所述眼用制剂进一步包含抑菌剂。
在一些实施方案中,所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、葡萄糖氯己定、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述抑菌剂为羟苯乙酯。
在一些实施方案中,所述抑菌剂的浓度为0.001%-0.1%(w/v),例如为0.001%(w/v)、0.005%(w/v)、0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.03% (w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)、0.06%(w/v)、0.07%(w/v)、0.08% (w/v)、0.09%(w/v)或0.1%(w/v)。
在一些实施方案中,所述抑菌剂的浓度为0.03%(w/v)。
在一些实施方案中,所述眼用制剂进一步包含pH调节剂。
在一些实施方案中,所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠,或其任意组合。
在一些实施方案中,所述pH调节剂为氢氧化钠。
在一些实施方案中,所述pH调节剂的含量为适量。
在一些实施方案中,所述眼用制剂的pH为5.0-6.0。
在一些实施方案中,所述眼用制剂的pH为5.5。
在一些实施方案中,所述眼用制剂进一步包含水。在一些实施方案中,所述水为注射用水。
在本发明的第十方面,提供了前述第一方面的眼用制剂在制备药物中的用途,所述药物用于选自以下(1)-(5)中的一项或多项:
(1)用于治疗和/或预防干眼或其相关疾病;
(2)用于改善角膜上皮损伤;
(3)用于改善泪膜稳定性;
(4)用于促进泪液分泌;
(5)用于增加结膜杯状细胞数量。
在一些实施方案中,所述干眼相关疾病选自眼表炎症、睑板腺功能障碍、泪腺炎症及纤维化、结膜炎。
在本发明的第十一方面,本发明提供了前述第一方面的眼用制剂,其用于选自以下(1)-(5)中的一项或多项:
(1)用于治疗和/或预防干眼或其相关疾病;
(2)用于改善角膜上皮损伤;
(3)用于改善泪膜稳定性;
(4)用于促进泪液分泌;
(5)用于增加结膜杯状细胞数量。
在一些实施方案中,所述干眼相关疾病选自眼表炎症、睑板腺功能障碍、泪腺炎症及纤维化、结膜炎。
在本发明的第十二方面,本发明提供了治疗和/或预防干眼或其相关疾病的方法,其包括给与受试者有效量的前述第一方面的眼用制剂。
在一些实施方案中,所述干眼相关疾病选自眼表炎症、睑板腺功能障碍、泪腺炎症及纤维化、结膜炎。
在本发明的第十三方面,本发明提供了改善角膜上皮损伤的方法,其包括给与受试者有效量的前述第一方面的眼用制剂。
在本发明的第十四方面,本发明提供了改善泪膜稳定性的方法,其包括给与受试者有效量的前述第一方面的眼用制剂。
在本发明的第十五方面,本发明提供了促进泪液分泌的方法,其包括给与受试者有效量的前述第一方面的眼用制剂。
在本发明的第十六方面,本发明提供了增加结膜杯状细胞数量的方法,其包括给与受试者有效量的前述第一方面的眼用制剂。
术语定义
本发明中,“w/v”表示质量体积百分比,浓度为“X%(w/v)”指的是100mL液体制剂中所含有的溶质的克数(g)为X g,例如“左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.2%(w/v)”,其指的是100mL眼用制剂中含有0.2g左旋咪唑或其药学上可以接受的盐。
本发明中,术语“药学上可以接受的盐”是指本发明所提供的化合物中存在的碱性官能团与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐,并且包括但不限于,氢卤酸盐,如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等;无机酸盐,如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;低级烷磺酸盐,如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等;芳基磺酸盐,如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等;有机酸盐,如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等;氨基酸盐,如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。例如,左旋咪唑药学上可以接受的盐为盐酸左旋咪唑。
本发明中,术语“适量”是指适宜的数量,可以为零也可以是除零以外的任何数值。例如,眼用制剂中pH调节剂的含量为适量,其指的是,所含pH调节剂的量能够使眼用制剂的pH值达到目标要求,若眼用制剂的pH值在不加入pH调节剂时已达到目标要求,则pH调节剂的含量可以为零。
本发明中,“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状,可以是预防性的;和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用,可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗,包括:(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状;(b)抑制疾病的症状,即阻止其发展;或(c)缓解疾病的症状,即,导致疾病或症状退化。
本发明中,“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中,脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括,但不限于,牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中,哺乳动物指人。
本发明中,术语“有效量”是指足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如,预防有效量是指,能够有效预防、阻止或延迟疾病的发生的量。治疗有效量是指,足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如,对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度,患者自己的免疫系统的总体状态,患者的一般情况例如年龄、体重和性别,药物的施用方式,以及同时施用的其他治疗等等。要进一步理解,对于任何特定个体,具体的给药方案可以根据个体需要及给药方式或监督给药的人员的专业判断来随时间调整。
有益效果
本发明提供的眼用制剂对非器质性病变(器质性病变如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等)的眼表疾病尤其干眼及其相关疾病(干眼相关疾病如眼表炎症、睑板腺功能障碍、泪腺炎症及纤维化、结膜炎等)具有治疗活性。本发明的眼用制剂能够促进泪液分泌、增加结膜杯状细胞数量,能够有效改善患者干眼症状、角膜上皮损伤和泪膜稳定性。
附图说明
图1示出了小鼠泪液分泌量统计情况,其中:Ctrl表示正常组,BAC 表示BAC模型组,BAC+Vehicle表示溶剂对照组,BAC+LM表示治疗组;其中,*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;
图2示出了小鼠结膜杯状细胞数量的统计情况,其中:Ctrl表示正常组,BAC表示BAC模型组,BAC+Vehicle表示溶剂对照组,BAC +LM表示治疗组;其中,*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;
图3示出了小鼠角膜上皮缺损情况,其中,图3A为小鼠角膜OGD 染色典型图片,图3B为小鼠角膜OGD染色荧光强度统计,其中:Ctrl 表示正常组,BAC表示BAC模型组,BAC+Vehicle表示溶剂对照组, BAC+LM表示治疗组;其中,*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;
图4示出了患者OSDI评分2周前后的改变情况;
图5示出了完成2次随访患者OSDI评分的改变情况;
图6示出了患者角膜荧光素钠染色评分2周前后的改变情况;
图7示出了完成2次随访患者角膜荧光素钠染色评分的改变情况;
图8示出了患者FBUT 2周前后的改变情况;
图9示出了完成2次随访患者FBUT的改变情况。
具体实施方式
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将理解,下列附图和实施例仅用于说明本发明,而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述,本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
制备例1
1.处方:
盐酸左旋咪唑,0.01g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法:
称取处方量(即0.03g)的羟苯乙酯加水约60ml,加热至约90℃溶解后,加氯化钠、冷却至50℃以下,加处方量(即0.01g)的盐酸左旋咪唑,搅拌溶解,加氢氧化钠调pH至5.5左右,加水至100ml,除菌过滤,无菌分装。
制备例2
1.处方:
盐酸左旋咪唑,0.02g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例3
1.处方:
盐酸左旋咪唑,0.05g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例4
1.处方:
盐酸左旋咪唑,0.10g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例5
1.处方:
盐酸左旋咪唑,0.20g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例6
1.处方:
盐酸左旋咪唑,0.25g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例7
1.处方:
盐酸左旋咪唑,0.50g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例8
1.处方:
盐酸左旋咪唑,1.00g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例9
1.处方:
盐酸左旋咪唑,2.00g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例10
1.处方:
盐酸左旋咪唑,3.00g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例11
1.处方:
盐酸左旋咪唑,4.00g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例12
1.处方:
盐酸左旋咪唑,5.00g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例13
1.处方:
盐酸左旋咪唑,6.00g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例14
1.处方:
盐酸左旋咪唑,7.00g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例15
1.处方:
盐酸左旋咪唑,8.00g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
制备例16
1.处方:
盐酸左旋咪唑,10.00g;NaCl,0.7g;羟苯乙酯,0.03g,加注射用水至100ml,0.5MNaOH调pH至5.5左右。
2.制法同制备例1。
实验例1:盐酸左旋咪唑滴眼液治疗干眼效果-动物试验
动物实验方法:
(1)小鼠干眼模型的建立及其分组处理
选用健康雌性9-10周龄的C57BL/6小鼠,并将其随机平分为4 组:正常组(Ctrl)、BAC模型组(BAC)、溶剂对照组(BAC+Vehicle) 和盐酸左旋咪唑治疗组(BAC+LM)
小鼠苯扎氯铵模型的建立方法:小鼠饲养于标准IVC笼中(相对湿度:50-60%,温度:21-23℃),采用0.075%苯扎氯铵溶液(BAC) 滴眼(5μl/只眼),每天2次(9:00am,17:00pm),连续7天,诱导出具有干眼表现的小鼠,建模成功。
正常组小鼠处理方法:正常组为正常小鼠,正常小鼠不进行滴眼处理,饲养于温度(21-23)℃,相对湿度50-60%的标准IVC环境中。
模型组小鼠处理方法:该组小鼠采用0.075%苯扎氯铵溶液(BAC) 滴眼(5μl/只眼),每天2次(9:00am,17:00pm),连续7天,饲养于温度(21-23)℃,相对湿度50-60%的标准IVC环境中。
溶剂对照组小鼠处理方法:该组小鼠采用0.075%苯扎氯铵溶液 (BAC)滴眼(5μl/只眼),每天2次(9:00am,17:00pm),并给该组小鼠眼部滴加不含盐酸左旋咪唑的本发明的制剂(每次1滴,每天四次,每次间隔4小时,持续处理7天)。
治疗组小鼠处理方法:该组小鼠采用0.075%苯扎氯铵溶液(BAC) 滴眼(5μl/只眼),每天2次(9:00am,17:00pm),并给该组小鼠眼部滴加制备例1-16制备得到的眼用制剂(每次1滴,每天四次,每次间隔4小时,持续处理7天)。
实验过程中对动物的处置符合科学技术部发布的《关于善待实验动物的指导性意见》。
(2)相关指标测定
各组小鼠处理完毕后,对小鼠进行检查,每次检查均由相同的处理人完成,每次检查的时间、地点、光照、温度相同。
对上述各组小鼠进行泪液分泌量测定、角膜OGD染色和结膜杯状细胞数量检测。
1)酚红棉线试验检测泪液分泌量:
检查应用酚红棉(Zone-Quick;Lacrimedics,Eastsound,WA)检测小鼠泪液分泌量。裂隙灯下,用眼科镊将酚红棉线置于小鼠眼外眦部下结膜穹窿处,15秒后利用毫米尺测量酚红棉线染色的长度并记录。结果如表1-1所示。
表1-1泪液分泌量(mm)
2)OGD染色检测角膜上皮屏障功能:
用毛细吸管将0.5μl Oregongreen-dextran(OGD,50mg/ml,70,000 molecularweight;Invitrogen)滴入小鼠下结膜囊内,处死小鼠,并用 1mL生理盐水进行冲洗,然后活体荧光显微镜(AZ100,Nikon)下观察并拍摄角膜上皮荧光染色情况。应用NIS-element软件测量染色荧光强度并进行记录。结果如表1-2所示。
表1-2染色荧光强度(a.u.)
3)杯状细胞数量测量:
眼组织标本用10%的福尔马林固定,并石蜡包埋。过碘酸-希夫 (PAS)试剂染色,Nikon Eclipse 50i拍照并进行结膜杯状细胞计数。结果如表1-3所示。
表1-3结膜杯状细胞数量
/>
实验结果分析:
此外,针对上述实验,本发明还对制备例1、4、5、7、8、12、16 的数据进行分析,分别如图1-图3所示,其中:
图1结果显示造模后BAC组小鼠的泪液分泌量明显下降,治疗组的泪液分泌量均显著高于溶剂组,且以0.2%盐酸左旋咪唑浓度治疗组(BAC+0.2%LM,即制备例5)的效果最为显著,***P<0.001, **P<0.01,*P<0.05。
图2结果显示造模后BAC组小鼠的结膜杯状细胞数量明显下降,治疗组的杯状细胞数量均显著高于溶剂组,且以0.2%盐酸左旋咪唑浓度治疗组(BAC+0.2%LM,即制备例5)的效果最为显著,***P<0.001, **P<0.01,*P<0.05。
图3结果显示造模后干眼组(即BAC组)小鼠角膜出现明显的 OGD染色,治疗组的OGD染色较溶剂组明显减轻,且以0.2%盐酸左旋咪唑浓度治疗组(BAC+0.2%LM,即制备例5)的效果最为显著, ***P<0.001。
实验例2:盐酸左旋咪唑滴眼液治疗干眼效果-临床试验
实验方法:
采用自身前后对照,纳入干眼患者34例。
纳入标准:
1.完全了解本研究并自愿签署ICF;愿意遵循并有能力完成试验所有程序。
2. 18周岁<年龄<80周岁,男女不限。
3.参照2020年中华医学会眼科学分会角膜病学组发布的《中国干眼专家共识》,临床诊断为干眼的患者。诊断标准如下:
①患者主诉有眼部干涩感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、眼红、视力波动等主观症状之一,中国干眼问卷量表≥7分或眼表疾病指数(ocular surface disease index,OSDI)≥13分;同时,患者FBUT≤5s或NIBUT<10s或Schirmer I试验(无麻醉)≤5 mm/5min,可诊断干眼。
②患者有干眼相关症状,中国干眼问卷量表≥7分或OSDI≥13分;同时,患者FBUT>5s且≤10s或NIBUT为10~12s,Schirmer I试验(无麻醉)>5mm/5min且≤10mm/5min,则须采用荧光素钠染色法检查角结膜,染色阳性(≥5个点)可诊断干眼。
排除标准:眼部器质性病变,如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等;孕妇及哺乳期妇女;其他不适合参与的情况。
治疗方法:
干眼患者使用制备例5制备得到的眼用制剂(0.2%)持续点眼6 周,每天4次。分别于第二周,及第六周随访。
评价指标与操作方法:
评价指标:OSDI问卷评分;角膜荧光染色评分;FBUT;Schirmer I;结膜充血评分。
操作方法:
1、对患者进行以上评价指标的检查,纳入干眼患者。
2、盐酸左旋咪唑滴眼液持续点眼6周,每天4次。
3、分别于第2周及第6周随访,再次采集上述评价指标,与前次采集的结果进行对比。
表2-1:OSDI评分
在过去的1周,您是否有过下述症状
在过去的1周,您的眼睛是否限制了你生活的以下方面
在过去的1周,当您处于以下环境中时,眼睛是否不适
角膜荧光素钠染色评分
下睑结膜滴入5~10ul荧光素钠或使用商品化荧光素试纸条,嘱患者眨眼3或4次,钴蓝滤光片下,观察患者角膜上皮是否染色,染色阳性提示角膜上皮细胞完整性破坏。对角膜上皮进行荧光素染色。染色后的评分采用美国国立眼科研究所(NEI)角膜评分量表,对角膜的 5个区域进行以0.5分为增量、评分范围0-4的评分(0=无点状染色, 4=严重弥散或合并大点状染色),记录双眼角膜各区域的评分,并对每只眼睛的评分求和。
荧光素钠染色泪膜破裂时间(FBUT)
下睑结膜滴入5~10ul荧光素钠或使用商品化荧光素试纸条,嘱患者眨眼3或4次,自最后一次瞬目后自然平视睁眼至角膜出现第1个黑斑的时间计算。
实验结果与结论:
共有34例患者完成2周的随访,16例患者完成两次随访。
治疗前后OSDI问卷评分显示:2周随访结果显示治疗前患者OSDI总评分为47.72±22.75(均值±标准差),治疗2周后患者干眼问卷总评分为36.70±21.53。治疗前后对比,差异有统计学意义(P<0.01) (图4);两次随访结果显示随治疗时间延长,OSDI逐渐降低,由50.06±20.49降低至33.26±21.28(2周,P<0.001),再降至27.87±19.17 (6周,P<0.001),治疗前后对比,差异均有统计学意义(图5)。可以认为治疗前后患者的干眼症状有显著改善。
治疗前后角膜荧光素钠染色评分显示:2周随访结果显示治疗前患者角膜荧光素钠染色评分为4.59±4.52,治疗2周后患者评分为 2.62±4.11。治疗前后对比,差异有统计学意义(P<0.01)(图6);两次随访结果显示随治疗时间延长,角膜荧光素钠染色评分逐渐降低,由4.38±4.41降低至2.75±5.09(2周),再降至2.25±3.53(6周,P< 0.05),治疗第六周后与基线的差异有统计学意义(图7)。可以认为治疗前后患者的角膜上皮损伤有显著改善。
治疗前后FBUT显示:2周随访结果显示治疗前患者FBUT为 3.15±1.19,治疗2周后患者为4.22±1.47。治疗前后对比,差异有统计学意义(P<0.001)(图8);两次随访结果显示随治疗时间延长,FBUT 逐渐增加,由3.31±1.20增加至4.26±1.37(2周),再增加至4.75±2.51 (6周,P<0.05),治疗第六周后与基线的差异有统计学意义(图9)。可以认为治疗前后患者的泪膜稳定性有显著改善。
因此,基于上述临床试验结果显示,本发明的盐酸左旋咪唑局部点眼可有效改善患者干眼症状,角膜上皮损伤和泪膜稳定性。
应当理解的是,本文所述发明不限于特定的方法学、实验方案或试剂,因为这些是可以变化的。本文所提供的论述和实例仅是为了描述特定的实施方案呈现而非意在限制本发明的范围,本发明的范围仅受到权利要求的限定。
Claims (12)
1.一种滴眼液,其包含:活性成分左旋咪唑或其药学上可以接受的盐、等渗剂、抑菌剂、pH调节剂和水,其中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.1%-0.2%(w/v),
所述等渗剂为氯化钠,所述等渗剂的浓度为0.7%(w/v),
所述抑菌剂为羟苯乙酯,所述抑菌剂的浓度为0.03%(w/v),
所述pH调节剂为氢氧化钠,所述滴眼液的pH为5.5。
2.权利要求1所述的滴眼液,其中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.2%(w/v)。
3.权利要求1所述的滴眼液,其中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐是唯一活性成分。
4.权利要求1所述的滴眼液,其中,所述pH调节剂的含量为适量。
5.权利要求1所述的滴眼液,其中,每100mL的所述滴眼液的配方选自以下:
配方1:
配方2:
6.权利要求1所述的滴眼液,其中,每100mL的所述滴眼液的配方为:
。
7.制备权利要求1-6任一项所述的滴眼液的方法,其包括:
1)将抑菌剂与水进行混合,加热至80-100℃溶解;
2)将等渗剂加入步骤1)获得的溶液,并冷却至50℃以下;
3)将左旋咪唑或其药学上可以接受的盐加入步骤2)获得的溶液;
4)将pH调节剂加入步骤3)获得的溶液,调节pH至5.5,加水定容至100mL;
5)将步骤4)获得的溶液进行除菌,获得所述滴眼液,
其中,所述滴眼液包含:活性成分左旋咪唑或其药学上可以接受的盐、等渗剂、抑菌剂、pH调节剂和水,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.1%-0.2%(w/v)。
8.权利要求7所述的方法,其中,步骤1)中,所述加热为加热至90℃溶解。
9.左旋咪唑或其药学上可以接受的盐在制备滴眼液中的用途,所述滴眼液包含:活性成分左旋咪唑或其药学上可以接受的盐、等渗剂、抑菌剂、pH调节剂和水,其中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.1%-0.2%(w/v),所述等渗剂为氯化钠,所述等渗剂的浓度为0.7%(w/v),所述抑菌剂为羟苯乙酯,所述抑菌剂的浓度为0.03%(w/v),所述pH调节剂为氢氧化钠,所述滴眼液的pH为5.5,所述滴眼液用于选自以下(1)-(5)中的一项或多项:
(1)用于治疗和/或预防干眼;
(2)用于改善角膜上皮损伤;
(3)用于改善泪膜稳定性;
(4)用于促进泪液分泌;
(5)用于增加结膜杯状细胞数量。
10.权利要求9所述的用途,其中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐的浓度为0.2%(w/v)。
11.权利要求9所述的用途,其中,所述左旋咪唑或其药学上可以接受的盐是唯一活性成分。
12.权利要求1-6任一项所述的滴眼液在制备药物中的用途,所述药物用于选自以下(1)-(5)中的一项或多项:
(1)用于治疗和/或预防干眼;
(2)用于改善角膜上皮损伤;
(3)用于改善泪膜稳定性;
(4)用于促进泪液分泌;
(5)用于增加结膜杯状细胞数量。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211246384.6A CN115518036B (zh) | 2022-10-12 | 2022-10-12 | 一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 |
PCT/CN2023/123885 WO2024078515A1 (zh) | 2022-10-12 | 2023-10-11 | 一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211246384.6A CN115518036B (zh) | 2022-10-12 | 2022-10-12 | 一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115518036A CN115518036A (zh) | 2022-12-27 |
CN115518036B true CN115518036B (zh) | 2024-05-28 |
Family
ID=84700854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211246384.6A Active CN115518036B (zh) | 2022-10-12 | 2022-10-12 | 一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115518036B (zh) |
WO (1) | WO2024078515A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115518036B (zh) * | 2022-10-12 | 2024-05-28 | 厦门上佳源生物科技有限公司 | 一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1391954A (zh) * | 2002-07-09 | 2003-01-22 | 新疆大学生命科学与技术学院 | 增强核酸疫苗免疫的组合物及其生产方法和使用方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1112170A (en) * | 1974-12-20 | 1981-11-10 | Hans P. Schulz | Tetramisole and levamisole pour-on compositions and methods of use |
CN115518036B (zh) * | 2022-10-12 | 2024-05-28 | 厦门上佳源生物科技有限公司 | 一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 |
-
2022
- 2022-10-12 CN CN202211246384.6A patent/CN115518036B/zh active Active
-
2023
- 2023-10-11 WO PCT/CN2023/123885 patent/WO2024078515A1/zh unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1391954A (zh) * | 2002-07-09 | 2003-01-22 | 新疆大学生命科学与技术学院 | 增强核酸疫苗免疫的组合物及其生产方法和使用方法 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
BR.JONES,et al.Evaluation of microfilaricidal effects in the cornea from topically applied drugs in ocular onchocerciasis:trials with levamisole and mebendazole.British Journal of Ophthalmology.1978,第62卷440-444. * |
Treatment Effects of Ivermectin, Levamisole, and Advantix (R) forThelazia Callipaeda in Dogs;Lin S.L, et al;Taiwan Veterinary Journal;第34卷(第4期);233-238 * |
李俊轩.新编实用药物.中国科学技术出版社,2006,(第1版),427-428. * |
犬眼虫病的防治体会;许英民;今日畜牧兽医(第8期) * |
环孢霉素A 联合左旋咪唑治疗干眼症108例疗效观察;李清煌;山东医药;第46卷(第25期);54 * |
用左旋咪唑治疗单疱角膜炎;庞友鉴;角膜病杂志;135-136 * |
许英民.犬眼虫病的防治体会.今日畜牧兽医.2010,(第8期), * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2024078515A1 (zh) | 2024-04-18 |
CN115518036A (zh) | 2022-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9925201B2 (en) | Compositions and treatment for eye diseases and disorders | |
CA2718161C (en) | Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye using eye drops | |
US11285134B2 (en) | Presbyopia treatments | |
EP2313103B1 (en) | Method of treating blepharitis | |
JP6994061B2 (ja) | 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの製剤 | |
US20100190734A1 (en) | Method of treating dry eye disease with azithromycin | |
BRPI0620080A2 (pt) | formulações tópicas de mecamilamina para adminstração ocular e usos das mesma | |
CN115518036B (zh) | 一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 | |
Diestelhorst et al. | The additive intraocular pressure-lowering effect of latanoprost 0.005% daily once and pilocarpine 2% tid in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: a 6-month, randomized, multicenter study | |
CN116867496A (zh) | 神经性致敏障碍治疗 | |
Wagh et al. | Drug delivery and pharmacotherapy for dry eye disease | |
JP2022520832A (ja) | 眼表面疼痛を治療する方法 | |
US20110245190A1 (en) | Method for improving post surgery visual acuity outcome with azithromycin | |
Chi et al. | Efficacy of combined administration of 0.2% brimonidine and 0.5% betaxolol in treatment of primary open angle glaucoma and ocular hypertension | |
US10960051B2 (en) | Methods of treating dry eye syndrome | |
CN116270442A (zh) | 一种用于矫正近距离视力的眼用制剂 | |
EP2424535A2 (en) | Methods and compositions for treating dry eye | |
GUALDI et al. | IONTOPHORESIS-ASSISTED CXL |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant |