CZ20023231A3 - Farmaceutické prostředky obsahující činidla poąkozující cévy - Google Patents

Farmaceutické prostředky obsahující činidla poąkozující cévy Download PDF

Info

Publication number
CZ20023231A3
CZ20023231A3 CZ20023231A CZ20023231A CZ20023231A3 CZ 20023231 A3 CZ20023231 A3 CZ 20023231A3 CZ 20023231 A CZ20023231 A CZ 20023231A CZ 20023231 A CZ20023231 A CZ 20023231A CZ 20023231 A3 CZ20023231 A3 CZ 20023231A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
vascular damaging
doses
damaging agent
Prior art date
Application number
CZ20023231A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter David Davis
Original Assignee
Angiogene Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0007740A external-priority patent/GB0007740D0/en
Priority claimed from GB0013928A external-priority patent/GB0013928D0/en
Priority claimed from GB0014904A external-priority patent/GB0014904D0/en
Application filed by Angiogene Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Angiogene Pharmaceuticals Ltd.
Publication of CZ20023231A3 publication Critical patent/CZ20023231A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících činidla poškozující cévy, způsobu vytvoření účinku poškozujícího cévy u teplokrevných živočichů, jako je člověk, zejména způsobu léčení rakoviny zahrnující solidní nádory, který zahrnuje podávání činidla poškozujícího cévy v rozdělených dávkách. Předkládaný vynález se týká zejména těch způsobů, kde je činidlem poškozujícím cévy ZD6126.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogenese hraje důležitou roli u širokého spektra procesů včetně embryonálního vývoje, hojení ran a žen. Nežádoucí či s chorobnými stavy psoriázu, rakovinu, sarkom a hemangiom 16, str. 57 až 66;
určitých složek reprodukční funkce patologická angiogenese je spojena zahrnujícími diabetickou retinopatii, revmatoidní artritidu, atherom, Kaposiho (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci.
Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1, str. 27 až 31). Tvorba nové vaskulatury při angiogenesi představuje klíčovou patologickou vlastnost určitých chorob (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, str. 1757 až 1763, 1995). Například solidní nádor si k růstu musí vytvořit vlastní krevní zásobení, na kterém je kriticky závislý kvůli zásobení kyslíkem a živnými látkami; pokud se toto krevní zásobení mechanicky přeruší, zajde nádor nekrotickou smrtí.
Neovaskularizace je také klinickým jevem kožních poranění při psoriáze, invazívního pannu v kloubech pacientů trpících revmatoidní artritidou a atherosklerotických plaků. Retinální neovaskularizace je patologická při makulární degeneraci a u diabetické retinopatie.
Očekává se, že odvrácení neovaskularizace poškozením nově tvořeného endothelu cév má prospěšný terapeutický účinek. Bylo identifikováno mnoho činidel poškozujících cévy (též známých jako cílená vaskulární činidla), například combretastatin A4 fosfát a Ajinomotova sloučenina AC-7700 (Nihei Y. a kol., Japanese Journal of Cancer Research, 1999, 90, str. 1016 až
1025).
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle: mezinárodní patentové přihlášky č. PCT/GB98/01977 (publikační číslo WO 99/02166) a mezinárodní patentové přihlášky č. PCT/GB99/04436 (publikační číslo WO 00/40529), které obě popisují tricyklické sloučeniny; a mezinárodní patentové přihlášky č. PCT/GB00/00099 (publikační číslo WO 00/41669), která popisuje heteroaromatické sloučeniny; vykazují selektivní poškozující účinek na nově tvořenou vaskulaturu v porovnání s normálním, zavedeným endotelem cév hostitelského druhu. Toto představuje hodnotnou vlastnost při léčení chorobných stavů spojených s angiogenesí, jako jsou rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, heamangiom, akutní a chronické nefropathie, atherom, arteriální restenóza, autoimunitní onemocnění, akutní zánětlivá onemocnění, nadměrná tvorba jizev a adheze, endometrióza, dysfunkční uterinní krvácení a oční choroby s retinální cévní proliferaci.
Jednou ze sloučenin popisovaných v PCT/GB98/01977 (publikační č. WO 99/02166) je N-acetylkolchinol-O-fosfát, též známý jako (5S)-5-(acetylamino)-9,10,ll-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-3-yl-dihydrogenfosfát (příklad 1 WO 99/02166), který se v rámci předkládaného vynálezu označuje jako ZD6126.
Předpokládá se, ačkoliv to nikterak neomezuje předkládaný vynález, že ZD6126 poškozuje nově tvořenou vaskulaturu, například vaskulaturu nádorů, a tak účinně odvrací proces ···· · · · · · ♦ · ·· · · · ······ · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···· angiogenese. Toto lze porovnat s dalšími známými antiangiogenními činidly, která mají sklon býti méně účinnými, jakmile se vaskulatura vytvoří.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně a překvapivě zjištěno, že činidla poškozující cévy, jako je ZD6126, vykazují vyšší protinádorový účinek, pokud se dávkují v rozdělených dávkách než v případě, že se podává jednotlivá dávka činidla.
Protinádorové účinky způsobu léčení, o kterém pojednává předkládaný vynález, zahrnují, avšak nejsou na ně omezeny, inhibici růstu nádoru, oddálení růstu nádoru, regresi nádoru, svraštění nádoru, zvýšenou dobu do opětovného růstu nádoru po přerušení léčby, zpomalení progrese onemocnění. Očekává se, že, pokud se způsob léčení, o němž pojednává předkládaný vynález, aplikuje u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který vyžaduje léčení pro rakovinu zahrnující solidní nádor, tento způsob léčení bude vykazovat účinek, který lze posoudit například pomocí jednoho či více z následujících jevů: rozsah protinádorového účinku, míra odpovědi, doba do progrese onemocnění a míra přežití.
Předkládaný vynález poskytuje způsob vytvoření účinku poškozujícího cévy u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému živočichovi v rozdělených dávkách.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení rakoviny zahrnující solidní nádor u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému živočichovi v rozdělených dávkách.
• 44 4 4 4
444444 4 4
4 4 4 4
44 4444
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob vytvoření účinku poškozujícího cévy u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému živočichovi v rozdělených dávkách.
ZD6126
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení rakoviny zahrnující solidní nádor u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému živočichovi v rozdělených dávkách.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob vytvoření účinku poškozujícího cévy u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému živočichovi v rozdělených dávkách, přičemž činidlo poškozující cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze popřípadě podávat společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou či nosičem.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení rakoviny zahrnující solidní nádor u teplokrevného • · · · · • ··· · · · » · · · · · živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému živočichovi v rozdělených dávkách, přičemž činidlo poškozující cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze popřípadě podávat společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou či nosičem.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob vytvoření účinku poškozujícího cévy u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému živočichovi v rozdělených dávkách, přičemž ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze popřípadě podávat společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou či nosičem.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení rakoviny zahrnující solidní nádor u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému živočichovi v rozdělených dávkách, přičemž ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze popřípadě podávat společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou či nosičem.
Předkládaný vynález dále očekává, že účinek způsobu léčení, o kterém předkládaný vynález pojednává, pomocí rozdělených dávek činidla poškozujícího cévy, jako je ZD6126, je významně větší než účinek způsobu léčení pomocí jednotlivé dávky činidla poškozujícího cévy, jako je ZD6126.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje léčivo obsahující dvě či více frakcí dávek činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, k podávání v rozdělených dávkách k použití při způsobu ošetřování lidského či živočišného těla při léčení.
- β Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahující dvě či více frakcí dávek činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, k podávání v rozdělených dávkách.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahující:
a) dvě či více frakcí dávek činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, v jednotkových dávkovačích formách k podávání v rozdělených dávkách; a
b) obalový prostředek k obalení uvedených dávkovačích forem.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahující:
a) dvě či více frakcí dávek činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem, v jednotkových dávkovačích formách k podávání v rozdělených dávkách; a
b) obalový prostředek k obalení uvedených dávkovačích forem.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva k podávání v rozdělených dávkách k použití při vytváření účinku poškozujícího cévy u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva k podávání v rozdělených ··· ·· · · dávkách k použití při vytváření protirakovinového účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva k podávání v rozdělených dávkách k použití při vytváření protinádorového účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje léčivo obsahující dvě či více frakcí dávek ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, k podávání v rozdělených dávkách k použití při způsobu ošetřování lidského či živočišného těla při léčení.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahující dvě či více frakcí dávek ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, k podávání v rozdělených dávkách.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahující:
a) dvě či více frakcí dávek ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, v jednotkových dávkovačích formách k podávání v rozdělených dávkách; a
b) obalový prostředek k obalení uvedených dávkovačích forem.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahující:
a) dvě či více frakcí dávek ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou * · ♦ 4
4 44 nebo nosičem, v jednotkových dávkovačích formách k podávání v rozdělených dávkách; a
b) obalový prostředek k obalení uvedených dávkovačích forem.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva k podávání v rozdělených dávkách k použití při vytváření účinku poškozujícího cévy u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva k podávání v rozdělených dávkách k použití při vytváření protirakovinového účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva k podávání v rozdělených dávkách k použití při vytváření protinádorového účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Činidla poškozující cévy (VDAs) jsou činidla, které poškozují cévy, zejména nově tvořenou vaskulaturu, jako je nádorová vaskulatura.
Výhodnými činidly poškozujícími cévy jsou ta, která jsou popsána v mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/GB98/01977 (publikační číslo WO 99/02166), jejíž celý obsah je zde zahrnut zmínkou.
Dalšími výhodnými činidly poškozujícími cévy jsou ta, která jsou popsána v mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/GB00/00099 (publikační číslo WO 00/41669), jejíž celý obsah je zde zahrnut zmínkou.
«··· ··
Jiným činidlem poškozujícím cévy je combretastatin A4 fosfát.
Jiným činidlem poškozujícím cévy je Ajinomotova sloučenina AC-7700 (Nihei Y. a kol., Japanese Journal of Cancer Research, 1999, 90, str. 1016 až 1025).
Obzvláště výhodným činidlem poškozujícím cévy je ZD6126.
Činidlo poškozující cévy může být ve formě vhodné pro orální podávání, jako je například tableta nebo kapsle, pro nazální podávání nebo podávání prostřednictvím inhalace, jako je například prášek nebo roztok, k parenterální injekci (zahrnující injekci intravenózní, subkutánni, intramuskulární, intravaskulární nebo infúzi) , jako je například sterilní roztok, suspenze nebo emulze, pro místní podávání, například mast nebo krém, pro rektální podávání, například čípek, nebo může být cestou podávání přímo injekce do nádoru nebo pomocí regionálního dodání nebo lokálního dodání. Podle dalších provedení předkládaného vynálezu lze činidlo poškozující cévy podle způsobu léčení podávat endoskopicky, intratracheálně, do léze, perkutánnš, intravenózně, subkutánně, intraperitoneálně nebo do nádoru. Činidlo poškozující cévy může být ve formě farmaceutické kompozice, kde je činidlo poškozující cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo nosičem. Obecně lze kompozice zde popisované připravovat obvyklými obvyklých pomocných látek. Kompozice jako je jako je způsoby s použitím podle předkládaného vynálezu jsou výhodně v jednotkové dávkovači formě.
Termín „rozdělené dávky znamenají, že se celková dávka určená k podání teplokrevného živočichovi, jako je člověk, v libovolném jednodenním časovém úseku, například jednom čtyřiadvacetihodinovém časovém úseku od půlnoci do půlnoci, rozdělí až do dvou či více frakcí celkové dávky a tyto frakce • 0 0 0 0 00 · 0 · ·
0000 ·· • 0 · · · ♦· • 0 0 0 ·· · 0 000000 9 *
0 » 0 0 0
00 0* 0000 se podávají s časovou prodlevou mezi každou frakcí činící více než přibližně 0 hodin až přibližně 10 hodin, výhodně přibližně 1 hodinu až přibližně 6 hodin, výhodněji přibližně 2 hodiny až přibližně 4 hodiny. Frakce celkové dávky mohou být přibližně stejné nebo rozdílné. Výhodně se celková dávka rozdělí na dvě části, které mohou být přibližně stejné nebo rozdílné.
Časové prodlevy mezi dávkami se mohou například zvolit ze skupiny zahrnující následující časové úseky:
přibližně 1 hodina, přibližně 1,5 hodiny, přibližně 2 hodiny, přibližně 2,5 hodiny, přibližně 3 hodiny, přibližně 3,5 hodiny, přibližně 4 hodiny, přibližně 4,5 hodiny, přibližně 5 hodin, přibližně 5,5 hodiny a přibližně 6 hodin.
Časovými prodlevami mezi dávkami může být libovolný počet, včetně jiných než celých čísel, minut mezi více než 0 minut a 600 minutami, výhodně mezi 45 a 375 minutami, včetně. Pokud se podávají více než dvě dávky, časové prodlevy mezi každou z dávek mohou být přibližně stejné nebo rozdílné.
Výhodně se podávají dvě dávky s časovou prodlevou mezi nimi větší než 1 hodina nebo rovnou 1 hodině a menší než 6 hodin.
Výhodněji se podávají dvě dávky s časovou prodlevou mezi nimi větší než 2 hodiny nebo rovnou 2 hodinám a menší než 5 hodin.
Ještě výhodněji se podávají dvě dávky s časovou prodlevou mezi nimi větší než 2 hodiny nebo rovnou 2 hodinám a menší než 4 hodiny.
Výhodně se celková dávka rozdělí na dvě části, které mohou být přibližně stejné nebo rozdílné, s časovou prodlevou mezi dávkami větší než přibližně 2 hodiny nebo rovnou přibližně 2 hodinám a menší než přibližně 4 hodiny nebo rovnou přibližně 4 to·· to to to · to • ••to to ·· · · • · · © · · ··· · · • · · · to ·· toto·· ·· toto to· hodinám.
Výhodněji se celková dávka rozdělí na dvě části, které mohou být přibližně stejné, s časovou prodlevou mezi dávkami větší než přibližně 2 hodiny nebo rovnou přibližně 2 hodinám a menší než přibližně 4 hodiny nebo rovnou přibližně 4 hodinám.
Pro odstranění pochybností, termín „přibližně u popisu časových údajů znamená daný čas plus/mínus 15 minut, a tak termín „přibližně 1 hodina znamená 45 až 75 minut, termín „přibližně 1,5 hodiny znamená 75 až 105 minut. V jiných výskytech má termín „přibližně obvyklý význam.
ZD6126 se normálně podává teplokrevnému živočichovi v jednotkové dávce pohybující se v rozmezí 10 až 500 mg na čtvereční metr tělesného povrchu živočicha, například přibližně 0,3 až 15 mg/kg u člověka. Předpokládá se jednotková dávka v rozmezí například 0,3 až 15 mg/kg, výhodně 0,5 až 5 mg/kg a toto normálně představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávkovači forma, jako je tableta nebo kapsle, obvykle obsahuje například 25 až 250 mg účinné látky. Výhodně se použije denní dávka v rozmezí 0,5 až 5 mg/kg.
Jak je uvedeno výše, velikost celkové denní dávky, která je žádoucí pro terapeutické či profylaktické ošetření konkrétního chorobného stavu, se bude pohybovat v závislosti na léčeném hostiteli, cestě podávání a závažnosti léčeného onemocnění. Proto optimální dávku může stanovit ošetřující lékař, který ošetřuje libovolného konkrétního pacienta. Například může být nutné nebo žádoucí snížit výše uvedené dávky léčení za účelem snížení toxicity.
Způsoby léčení, o kterých pojednává předkládaný vynález, jak jsou zde definovány, lze použít jako samostatnou léčbu nebo mohou zahrnovat, kromě činidla poškozujícího cévy podávaného v rozdělených dávkách, jednu či více látek nebo/a ·· ♦ · ·· 99 ·· ··
9 9 9 9 9 9 ♦ · · • ♦·♦ 9 9 9 9 9 ♦ *
999 9 999 9 9 · * • 9 · * 9 9 9 · 9
9999 99 9· f 9999 terapií. Takové společné léčby lze dosáhnout prostřednictvím souběžného, postupného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčby. Na poli lékařské onkologie je normální praxí používat k léčení každého pacienta s rakovinou kombinaci
V lékařské onkologii může být touto takové současné léčby, kromě činidla podávaného v rozdělených dávkách:
nebo chemoterapeutické ošetření může zahrnovat rozličných forem léčby, další(mi) složkou(ami) poškozujícího cévy chirurgické, radioterapeutické ošetření. Toto chemoterapeutické následující kategorie terapeutických činidel:
(i) antiangiogenní činidla, například linomid, inhibitory funkce integrinu ανβ3, angiostatin, endostatin, razoxin, thalidomid, a včetně inhibitorů tyrosinkinázy receptoru (RTKIs) vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGF), například těch popsaných v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách č. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354, jejichž celý obsah je zde zahrnut zmínkou, také například těch popsaných v publikované mezinárodní patentové přihlášce č. WO 00/47212, jejíž celý obsah je zde zahrnut zmínkou;
(ii) cytostatická činidla, jako jsou antiestrogeny, například tamoxifen, toremifen, raloxifenm droloxifen, jodoxifen, progestogeny, například megestrolacetát, inhibitory aromatázy, například anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan, antiprogestogeny, antiandrogeny, například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát, agonisté a antagonisté LHRH, například goserelinacetát, luprolid, inhibitory testosteron-5a-dihydroreduktázy, například finasterid, antiinvazívní činidla, například metalloproteinázové inhibitory jako marimastat a inhibitory funkce receptoru urokinázového plasminogenového aktivátoru, a inhibitory funkce růstového faktoru, přičemž tyto růstové faktory zahrnují například epidermální růstový faktor (EGF), destičkový růstový faktor a hepatocytový růstový faktor, a tyto inhibitory zahrnují protilátky proti růstovému faktoru, protilátky proti receptoru růstového faktoru, inhibitory tyrozinkinázy a inhibitory ·· • 9 9 • · 99 • 9 9 • 4 * ·99· 94 ·9 ·* 99 *9 9 « *9 • 9 9 · 9 * ♦
999999 9 ·
9 9 9 9 9
9· 9· 9* 9999 serin/threoninkinázy;
(iii) modulátory biologické odpovědi, například interferon;
(iv) protilátky, například edrecolomab; a (v) antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace, jak se používají v lékařské onkologii, jako jsou antimetabolity, například antifoláty jako methotrexát, fluorpyrimidiny jako 5-fluoruracil, purinová a adenosinová analoga, cytosin-arabinosid; protinádorové antibiotika, například anthracykliny jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin; deriváty platiny, například cisplatina, karboplatina; alkylační činidla, například dusíková hořčice, melfalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotepa; antimitotická činidla, například vincaalkaloidy jako vinkristin a taxoidy jako taxol, taxoter; enzymy, například asparagináza; inhibitory thymidylátsyntázy, například raltitrexed; inhibitory topoisomerázy, například epipodofylotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan, irinotecan.
Je-li činidlem poškozujícím cévy ZD6126, solemi k použití ve farmaceutických kompozicích jsou farmaceuticky přijatelné soli, jiné soli lze však použít k přípravě ZD6126 a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Tyto soli lze vytvořit pomocí anorganické nebo organické báze, která poskytuje farmaceuticky přijatelný kation. Mezi takové soli s anorganickými či organickými bázemi patří například sůl alkalického kovu, jako jsou sůl sodíku nebo draslíku, sůl kovu alkalických zemin, jako jsou sůl vápníku nebo hořčíku, amonná sůl nebo například sůl s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
ZD6126 lze připravit následujícím způsobem.
N-acetylkolchinol (30,0 g, 83,9 mmol) se za inertní atmosféry rozpustí v acetonitrilu a prostřednictvím stříkačky se přidá 1,2,3-triazol (14,67 g, 212,4 mmol). Přidá se di14 • · · · to · «toto to to · · • •toto· · ·· · • to·· ·· ·· ·· · ♦ ·♦·· terc.butyl-diethylfosforamidit (37,7 g, 151,4 mmol) a reakční směs se míchá při přibližně 20° C k dokončení tvorby meziproduktu v podobě fosfitesteru. Při přibližně 10° C se přidá kumen-hydroperoxid (24,4 g, 159,2 mmol) a reakční směs se míchá dokud se oxidace nedokončí. Přidají se butylacetát (50 ml) a roztok hydroxidu sodného (250 ml 1M roztoku), reakční směs se míchá a vodná fáze se odstraní. Organický roztok se promyje roztokem hydroxidu sodného (2 x 250 ml 1M roztoku) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Při přibližně 15° C se přidá kyselina trifluoroctová (95,3 g, 836 mmol). Reakční směs se destiluje za atmosférického tlaku, ZD6126 krystalizuje a izoluje se při pokojové teplotě.
Příklady provedení vynálezu
Test přežití buněk
Účinek ZD6126 podávaného v rozdělených dávkách lze demonstrovat následujícím testem přežití buněk.
Přežití buněk in vivo bylo měřeno pomocí excizního testu (D. J. Chaplin a kol., Anticancer Research 19: str. 189 až 196, 1999).
U každého z testů a) a b) popsaných níže byla přežívající frakce nádorových buněk stanovena následovně:
Nádory byly přibližně 18 hodin po ošetření excidovány, zváženy a disagregovány po dobu 1 hodiny při 37° C v enzymovém koktejlu obsahujícím 1 mg/ml pronázy, 0,5 mg/ml DNAázy a 0,5 mg/ml kolagenázy. Bylo provedeno hemocytometrické počítání buněk vylučujících tryptanovou modř a životaschopné buňky byly nasety ve vhodných koncentracích k výtěžku přibližně 50 kolonií/miska po inkubaci in vitro. K podpoře růstu přežívajících CaNT buněk byly použity‘silně ozářené zásobní buňky • 4 · 4 • 444 • 4
4 4
4 4 44 * 4 4 4 4 « • 4 444 4 4 4 4
4 4 4 <4
44 »♦ 444· (V79 buňky) v koncentraci 25000/ml. Data byla vypočtena jako přežívající frakce na gram nádoru.
a) CaNT nádorový model: Účinek dávkovacího intervalu
U CaNT nádorového modelu murinního adenokarcinomu vypěstovaného na samičí CBA myši (Hill, S. A. a kol., Int. J. Cancer 63, str. 119 až 123, 1995) vedlo podávání ZD6126 v rozdělených dávkách ke zlepšenému protinádorovému účinku v porovnání se samostatnou dávkou, jak bylo stanoveno pomocí přežívající frakce nádorových buněk. Viz. Obr. 1.
Metodologie
Samostatná dávka
ZD6126 byl podáván v podobě samostatné dávky 200 mg intraperitoneálně (i. p.) ve fyziologickém roztoku s malým množstvím 1% uhličitanu sodného přidaného pro usnadnění rozpouštění ZD6126.
Rozdělené dávky
ZD6126 byl dávkován pomocí režimu rozdělené dávky ve výši 100 mg/kg ZD6126 následované časovou prodlevou následovanou dalšími 100 mg/kg ZD6126; dávky byly podány intraperitoneálně (i. p.) ve fyziologickém roztoku s malým množstvím 1% uhličitanu sodného přidaného pro usnadnění rozpouštění ZD6126.
Byly použity časové prodlevy ve výši 1, 2, 3, 4 a 6 hodin.
Přežívající frakce na gram nádoru byla stanovena tak, jak bylo popsáno výše, a vynesena do grafu, jak ukazuje obr. 1.
9 9
4 4
9 4 · • * · ·· 99·· • · · • · • · • · · ···· ·· • 9 · * • · 9 · • · ··· • · ·
99
Dvě dávky ve výši 100 mg/kg oddělené 2, 3 nebo 4 hodinami byly v tomto modelu významně účinnější než samostatná dávka ve výši 200 mg/kg.
b) CaNT nádorový model: Účinek dávkovacího intervalu a poměrů rozdělených dávek
U CaNT nádorového modelu murinního adenokarcinomu vypěstovaného na samičí CBA myši (Hill, S. A. a kol., Int. J. Cancer 63, str. 119 až 123, 1995) vedlo podávání ZD6126 v rozdělených dávkách dvě hodiny po sobě ke zlepšenému protinádorovému účinku v porovnání s podáváním ZD6126 v podobě samostatné dávky, jak bylo stanoveno pomocí přežívající frakce nádorových buněk. Viz. Obr. 2.
Metodologie
Samostatná dávka
ZD6126 byl podáván v podobě samostatné dávky 200 mg intraperitoneálně (i. p.) ve fyziologickém roztoku s malým množstvím 1% uhličitanu sodného přidaného pro usnadnění rozpouštění ZD6126.
Rozdělené dávky
ZD6126 byl dávkován pomocí režimů rozdělené dávky ve výši:
i) 25 mg/kg ZD6126 následované časovou prodlevou ve výši dvou hodin následovanou dalšími 175 mg/kg ZD6126;
ii) 50 mg/kg ZD6126 následované časovou prodlevou ve výši dvou hodin následovanou dalšími 150 mg/kg ZD6126;
iii) 100 mg/kg ZD6126 následované časovou prodlevou ve výši dvou hodin následovanou dalšími 100 mg/kg ZD6126;
iv) 150 mg/kg ZD6126 následované časovou prodlevou ve výši dvou hodin následovanou dalšími 50 mg/kg ZD6126;
* 4 · 4 · ·
499 9 9 9 9
9 949 9 999
9 9 9 9 4
9944 ·« 44 44
v) 175 mg/kg ZD6126 následované časovou prodlevou ve výši dvou hodin následovanou dalšími 25 mg/kg ZD6126.
Všechny dávky byly podány intraperitoneálně (i. p.) ve fyziologickém roztoku s malým množstvím 1% uhličitanu sodného přidaného pro usnadnění rozpouštění ZD6126.
Protinádorový účinek, jak bylo stanoveno pomocí přežívající frakce nádorových buněk byl vyšší u rozdělených dávek ZD6126 než u samostatné dávky ve výši 200 mg/kg ZD6126. Tento vyšší účinek byl významný, pokud byly rozdělené dávky ZD6126 podávány v souladu s výše uvedenými body i) , iii) nebo iv). Nej lepší účinek byl pozorován u stejných rozdělených dávek, tj. v souladu s výše uvedeným bodem iii).
- 18 • · 9 · 9 9 ·
999 9 9 9 9 9 »9 999 · ·94 9 9 ·*·· 99 • «
9 ·
* · ft 9099

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje dvě nebo více frakcí dávek činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, k podávání dávkách k použití při způsobu ošetřování živočišného těla při léčení.
    v rozdělených lidského či
  2. 2. Léčivo podle nároku 1, vyznačující tím, že činidlem poškozujícím cévy je ZD6126 vzorce
    CH
    ZD6126, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Souprava, vyznačující se tím, že obsahuje dvě či více frakcí dávek činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, k podávání v rozdělených dávkách.
  4. 4. Souprava podle nároku 3, vyznačující tím, že činidlem poškozujícím cévy je ZD6126.
    9» 9-9 »9 9« 94 9» • 9 9 · 9 « 9 9 9 * • 99« 4 9 4 9 9 9 · • 9 · 9 9 9 99« 999 9
    999 99 9 999
    9999 99 99 99 99 99r·
  5. 5. Souprava, vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) dvě či více frakcí dávek činidla poškozujícího cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se dohromady sečtou do celkové denní dávky, v jednotkových dávkovačích formách k podávání v rozdělených dávkách; a
    b) obalový prostředek k obalení uvedených dávkovačích forem.
  6. 6. Souprava podle nároku 5, vyznačující se tím, že činidlem poškozujícím cévy je ZD6126.
  7. 7. Použití činidla poškozujícího-cévy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva k podávání v rozdělených dávkách k použití při vytváření účinku poškozujícího cévy u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
  8. 8. Použití ZD6126 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva k podávání v rozdělených dávkách k použití při vytváření účinku poškozujícího cévy u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
    • · • » • · · ··· · > · *
    M 4444
    Mi ·* » · · • »··
    CaNT - rozdělené dávky ZD6126, i
    Q.
    1/2 o
    njopvu B/eo>jejj. pifeAizeJd
    Dávka v mg/kg
CZ20023231A 2000-03-31 2001-03-27 Farmaceutické prostředky obsahující činidla poąkozující cévy CZ20023231A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0007740A GB0007740D0 (en) 2000-03-31 2000-03-31 Combination therapy
GB0013928A GB0013928D0 (en) 2000-06-08 2000-06-08 Methods of treatment
GB0014904A GB0014904D0 (en) 2000-06-20 2000-06-20 Methods of treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023231A3 true CZ20023231A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=27255635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023231A CZ20023231A3 (cs) 2000-03-31 2001-03-27 Farmaceutické prostředky obsahující činidla poąkozující cévy

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20030055024A1 (cs)
EP (1) EP1272200B1 (cs)
JP (1) JP2003528921A (cs)
KR (1) KR20020084267A (cs)
CN (1) CN1422157A (cs)
AT (1) ATE298240T1 (cs)
AU (2) AU4258601A (cs)
BR (1) BR0109671A (cs)
CA (1) CA2402078A1 (cs)
CZ (1) CZ20023231A3 (cs)
DE (1) DE60111622T2 (cs)
EE (1) EE200200549A (cs)
ES (1) ES2243466T3 (cs)
HU (1) HUP0300576A3 (cs)
IL (1) IL151627A0 (cs)
IS (1) IS6555A (cs)
MX (1) MXPA02009603A (cs)
NO (1) NO20024683L (cs)
NZ (1) NZ534190A (cs)
PL (1) PL357282A1 (cs)
PT (1) PT1272200E (cs)
SK (1) SK13902002A3 (cs)
WO (1) WO2001074369A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200200565A (et) 2000-03-31 2004-06-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi
US20040067255A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-08 Chaplin David J. Method of administering split doses of a vascular targeting agent
GB0223379D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Angiogene Pharm Ltd Combination therapy
FR2848212B1 (fr) * 2002-12-06 2006-10-27 Aventis Pharma Sa Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation
KR20060036058A (ko) * 2003-06-18 2006-04-27 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 결장직장암의 치료를 위한 혈관 손상 활성을 갖는 5ｆｕ,ｃｐｔ-11 또는 5-ｆｕ 및 ｃｐｔ-11과 함께 ｚｄ6126을포함하는 조성물
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI830078L (fi) * 1982-01-15 1983-07-16 Lilly Co Eli Askorbinsyraetrar och liknande foereningar
US4996237A (en) * 1987-01-06 1991-02-26 Arizona Board Of Regents Combretastatin A-4
AU6605690A (en) * 1989-10-27 1991-05-31 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Monoclonal antibodies to basic fibroblast growth factor that inhibit its biological activity
CA2078214C (en) * 1990-04-02 1995-03-28 Robert Lee Dow Benzylphosphonic acid tyrosine kinase inhibitors
CA2108889A1 (en) * 1991-05-29 1992-11-30 Robert Lee Dow Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
US5561122A (en) * 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
GB9714249D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
JPH11228594A (ja) * 1998-02-16 1999-08-24 Meiji Milk Prod Co Ltd 新規プロゲステロン化合物
AU5717400A (en) * 1999-06-14 2001-01-02 Cancer Research Ventures Limited Cancer therapy
US20040067255A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-08 Chaplin David J. Method of administering split doses of a vascular targeting agent

Also Published As

Publication number Publication date
CA2402078A1 (en) 2001-10-11
IS6555A (is) 2002-10-18
AU2001242586B2 (en) 2004-12-16
DE60111622D1 (de) 2005-07-28
JP2003528921A (ja) 2003-09-30
NO20024683L (no) 2002-10-15
CN1422157A (zh) 2003-06-04
BR0109671A (pt) 2003-02-04
ES2243466T3 (es) 2005-12-01
HUP0300576A3 (en) 2005-02-28
SK13902002A3 (sk) 2003-05-02
WO2001074369A1 (en) 2001-10-11
IL151627A0 (en) 2003-04-10
US20030055024A1 (en) 2003-03-20
MXPA02009603A (es) 2004-05-14
EE200200549A (et) 2004-02-16
NZ534190A (en) 2007-05-31
NO20024683D0 (no) 2002-09-30
EP1272200A1 (en) 2003-01-08
PL357282A1 (en) 2004-07-26
PT1272200E (pt) 2005-09-30
AU4258601A (en) 2001-10-15
DE60111622T2 (de) 2006-05-18
KR20020084267A (ko) 2002-11-04
ATE298240T1 (de) 2005-07-15
HUP0300576A2 (hu) 2003-07-28
EP1272200B1 (en) 2005-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001242581B2 (en) Combination therapies with vascular damaging activity
AU2001242581A1 (en) Combination therapies with vascular damaging activity
CZ20023231A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující činidla poąkozující cévy
WO2005023273A1 (en) Anti-tumor formulations comprising defibrotide alone or in combination with other anti-tumor agents
AU2001242586A1 (en) Divided dose therapies with vascular damaging activity
TW200829261A (en) Method for controlling angiogenesis in animals
US20080293648A1 (en) Compositions and Methods for Cancer Treatment
WO1992011247A1 (en) Anticancer composition and compound
EP1758593A1 (en) Vascular damaging agents for administration as an intravenous infusion
RU2279277C2 (ru) Лечение разделенными дозами агентов с сосудоразрушающей активностью
US20070021392A1 (en) Divided dose therapies with vascular damaging activity
ZA200207108B (en) Divided dose therapies with vascular damaging activity.
CN112915086B (zh) 一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物
US20220395575A1 (en) Combination therapy with protein kinase b activation inhibitor to treat cancer
AU2003274306B2 (en) Combination therapy with gemcitabine and ZD6126
KR20060036058A (ko) 결장직장암의 치료를 위한 혈관 손상 활성을 갖는 5ｆｕ,ｃｐｔ-11 또는 5-ｆｕ 및 ｃｐｔ-11과 함께 ｚｄ6126을포함하는 조성물
WO2002094183A2 (en) A method for tumor treatment with fumagillol derivatives
EP1258248A2 (en) Tumor treatments comprising a fumagillol derivative and a further antineoplastic agent
RU2268729C2 (ru) Комбинированные терапии с использованием активности, повреждающей сосуды
UA74823C2 (en) Combined antitumor therapy employing drugs exerting vascular damaging effect
JPH03120216A (ja) 骨髄の抑制用組成物