JP2003528921A

JP2003528921A - 血管損傷活性を用いる分割投与療法

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Publication number: JP2003528921A
Application number: JP2001572112A
Authority: JP
Inventors: デイビス，ピーター・デビッド
Original assignee: アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-27
Publication date: 2003-09-30
Also published as: CN1422157A; KR20020084267A; AU2001242586B2; PL357282A1; IL151627A0; SK13902002A3; US20030055024A1; HUP0300576A3; NZ534190A; EP1272200A1; ES2243466T3; IS6555A; WO2001074369A1; EE200200549A; EP1272200B1; CA2402078A1; PT1272200E; NO20024683L; ATE298240T1; DE60111622D1

Abstract

(57)【要約】本発明はヒトのような温血動物における血管損傷効果生成に使用するための、分割投与のための、医薬品製造における血管損傷薬またはその製剤的に許容可能な塩の使用に関している。特に、血管損傷薬はＺＤ６１２６またはその製剤的に許容可能な塩である。本発明はまた、分割量で血管損傷薬を使用する処置法にも関している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はヒトのような温血動物において血管損傷効果を生み出すための方法、
特に、血管損傷薬を分割投与することからなる、充実性腫瘍を含む癌処置のため
の方法に関している。本発明は特に血管損傷薬がＺＤ６１２６である、そのよう
な方法に関している。

【０００２】正常血管新生は胚発生、傷治癒および女性生殖機能のいくつかの成分を含む種
々の過程に重要である。望ましくないまたは病理学的血管新生は、糖尿病性網膜
症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含む
疾患状態と関連している（Ｆａｎｅｔａｌ，１９９５，ＴｒｅｎｄｓＰｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａ
ｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１：２７−３１）。血管新生による新血管の形成
は、いくつかの疾患の鍵となる病理学的特色である（Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎｅ
ｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ３３３，１７
５７−１７６３（１９９５））。例えば、充実性腫瘍が成長するためには、腫瘍
はそれ自身の血液供給を発育させなければならず、腫瘍はそれに酸素および栄養
供給を決定的に依存している；もしこの血液供給が機械的に遮断されたら、腫瘍
は壊死性の死に至る。新血管化はまた、乾癬における皮膚病変の、慢性関節リウ
マチ患者の関節における侵襲性パンヌスの、およびアテローム斑の臨床的特色で
もある。網膜新血管化は黄斑変性および糖尿病性網膜症における病理学的特色で
ある。

【０００３】新しく形成された血管内皮を損傷させることによる新血管化の反転（ｒｅｖｅ
ｒｓａｌ）は、有益な治療効果を持つことが期待される。多くの血管損傷薬（血
管標的化薬としても知られている）が同定されている、例えば、コンブレタスチ
ンＡ４ホスフェートおよびＡｊｉｎｏｍｏｔｏ化合物ＡＣ−７７００（Ｎｉ
ｈｅｉＹ．ｅｔａｌ．ＪａｐａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎ
ｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，９０，１０１６−１０２５）。

【０００４】国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９８／０１９７７（公開番号ＷＯ９９／０２
１６６）および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４４３６（公開番号ＷＯ
００／４０５２９）、両方とも三環式化合物を開示している；および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ／０００９９（公開番号ＷＯ００／４１６６９
）、ヘテロ芳香族化合物を開示している；の化合物は、宿主種の正常で、確立された血管内皮と比較した場合、新しく形成
された血管に対する選択的損傷効果を持っていることが見いだされている。これ
は癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リューマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢
性腎炎、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成およ
び癒着、子宮内膜症、不正子宮出血および網膜血管増殖による眼疾患のような血
管新生に関連する疾患状態の処置に価値がある特性である。

【０００５】ＰＣＴ／ＧＢ９８／０１９７７（公開番号ＷＯ９９／０２１６６）に開示さ
れている一つの化合物はＮ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート（（５Ｓ
）−５−（アセチルアミノ）−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イル二水素リン酸エステ
ルとしても知られている；ＷＯ９９／０２１６６の実施例１）であり、それは
ＺＤ６１２６とも称されている。

【０００６】ＺＤ６１２６は新しく形成された血管（例えば、腫瘍の血管）に損傷を与え、
血管新生の過程を効果的に反転することが信じられている（しかしながら、この
ことは本発明を制限するわけではない）。このことを、一度血管が形成されたら
効果が弱くなる傾向を持つ他の既知の抗血管新生薬と比較されたい。

【０００７】思いがけなくおよび驚くべきことに、ＺＤ６１２６のような血管損傷薬は、分
割投与（スプリット投与としても知られている）された場合、この薬剤を単回投
与で与えるよりも大きな抗腫瘍効果を生み出すことをここに発見した。

【０００８】本発明の処置法の抗腫瘍効果には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の
退縮、腫瘍の収縮、処置停止における腫瘍再成長までの時間の延長、疾患進行の
遅延が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本発明の処置法で、充実
性腫瘍を含む癌の処置を必要としている、ヒトのような温血動物へ投与された場
合、該処置法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行の時間および
生存率の一つまたはそれ以上により測定されるような効果を生み出すであろう。

【０００９】本発明に従うと、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じさせるた
めの方法が提供され、それは血管損傷薬またはその製剤的に許容可能な塩の有効
量を該動物へ分割投与することを含んでいる。

【００１０】本発明の別の態様に従うと、ヒトのような温血動物における充実性腫瘍を含む
癌処置のための方法が提供され、それは血管損傷薬またはその製剤的に許容可能
な塩の有効量を該動物へ分割投与することを含んでいる。

【００１１】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物において血管損傷効果
を生じさせるための方法が提供され、それはＺＤ６１２６またはその製剤的に許
容可能な塩の有効量を該動物へ分割投与することを含んでいる：

【００１２】

【化２】

【００１３】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物における充実性腫瘍を
含む癌処置のための方法が提供され、それはＺＤ６１２６またはその製剤的に許
容可能な塩の有効量を該動物へ分割投与することを含んでいる。

【００１４】本発明に従うと、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じさせるた
めの方法が提供され、それは血管損傷薬またはその製剤的に許容可能な塩の有効
量を該動物へ分割投与することを含んでおり、ここで血管損傷薬またはその製剤
的に許容可能な塩は任意に、製剤的に許容可能な賦形剤または担体と一緒に投与
される。

【００１５】本発明の別の態様に従うと、ヒトのような温血動物における充実性腫瘍を含む
癌処置のための方法が提供され、それは血管損傷薬またはその製剤的に許容可能
な塩の有効量を該動物へ分割投与することを含んでおり、ここで血管損傷薬また
はその製剤的に許容可能な塩は任意に、製剤的に許容可能な賦形剤または担体と
一緒に投与される。

【００１６】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物における血管損傷効果
生成のための方法が提供され、それはＺＤ６１２６またはその製剤的に許容可能
な塩の有効量を該動物へ分割投与することを含んでおり、ここでＺＤ６１２６ま
たはその製剤的に許容可能な塩は任意に製剤的に許容可能な賦形剤または担体と
一緒に投与される。

【００１７】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物における充実性腫瘍を
含む癌処置のための方法が提供され、それはＺＤ６１２６またはその製剤的に許
容可能な塩の有効量を該動物へ分割投与することを含んでおり、ここでＺＤ６１
２６またはその製剤的に許容可能な塩は任意に、製剤的に許容可能な賦形剤また
は担体と一緒に投与される。

【００１８】本発明の別の態様に従うと、ＺＤ６１２６のような血管損傷薬の分割投与を用
いる本発明の処置法の効果は、ＺＤ６１２６のような血管損傷薬の単回投与を用
いる処置法の効果よりも、有意に大きいことが期待される。

【００１９】本発明のさらなる態様に従うと、治療でのヒトまたは動物の体の処置法に使用
するための、分割投与のための、血管損傷薬またはその製剤的に許容可能な塩の
用量の二つ以上の小部分（これらを一緒にして合計すると総日用量となる）を含
んでいる医薬品が提供される。

【００２０】本発明のさらなる態様に従うと、分割投与のための、血管損傷薬またはその製
剤的に許容可能な塩の用量の二つ以上の小部分（これらを一緒にして合計すると
総日用量となる）を含んでいるキットが提供される。

【００２１】本発明のさらなる態様に従うと、ａ）分割投与のための単一剤形である、血管損傷薬またはその製剤的に許容可能
な塩の用量の二つ以上の小部分（これらを一緒にして合計すると総日用量となる
）；ｂ）該剤形を含むための容器手段を含むキットが提供される。

【００２２】本発明のさらなる態様に従うと、ａ）単一剤形で、製剤的に許容可能な賦形剤または担体と一緒にされた、血管損
傷薬またはその製剤的に許容可能な塩の用量の二つ以上の小部分（これらを一緒
にして合計すると総日用量となる）；およびｂ）該剤形を含むための容器手段を含むキットが提供される。

【００２３】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物において血管損傷効果
の発生に用いるために分割投与するための医薬品製造における、血管損傷薬また
はその製剤的に許容可能な塩の使用が提供される。

【００２４】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物において抗癌効果を発
生させるのに用いるために分割投与するための医薬品製造における、血管損傷薬
またはその製剤的に許容可能な塩の使用が提供される。

【００２５】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物において抗腫瘍効果を
生じさせるのに用いるために分割投与するための医薬品製造における、血管損傷
薬またはその製剤的に許容可能な塩の使用が提供される。

【００２６】本発明のさらなる態様に従うと、治療でのヒトまたは動物の体の処置法に使用
するための、分割投与のための、ＺＤ６１２６またはその製剤的に許容可能な塩
の用量の二つ以上の小部分（これらを一緒にして合計すると総日用量となる）を
含んでいる医薬品が提供される。

【００２７】本発明のさらなる態様に従うと、分割投与のための、ＺＤ６１２６またはその
製剤的に許容可能な塩の用量の二つ以上の小部分（これらを一緒にして合計する
と総日用量となる）を含むキットが提供される。

【００２８】本発明のさらなる態様に従うと、ａ）分割投与のための単一剤形での、ＺＤ６１２６またはその製剤的に許容可能
な塩の用量の二つ以上の小部分（これらを一緒にして合計すると総日用量となる
）；ｂ）該剤形を含むための容器手段を含むキットが提供される。

【００２９】本発明のさらなる態様に従うと、ａ）単一剤形で、製剤的に許容可能な賦形剤または担体と一緒にされた、ＺＤ６
１２６またはその製剤的に許容可能な塩の用量の二つ以上の小部分（これらを一
緒にして合計すると総日用量となる）；およびｂ）該剤形を含むための容器手段を含むキットが提供される。

【００３０】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物における血管損傷効果
の発生に用いるために分割投与するための医薬品製造における、ＺＤ６１２６ま
たはその製剤的に許容可能な塩の使用が提供される。

【００３１】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物において抗癌効果を生
じさせるために用いるために、分割投与するための医薬品製造における、ＺＤ６
１２６またはその製剤的に許容可能な塩の使用が提供される。

【００３２】本発明のさらなる態様に従うと、ヒトのような温血動物において抗腫瘍効果を
生じさせるために用いるために、分割投与するための医薬品製造における、ＺＤ
６１２６またはその製剤的に許容可能な塩の使用が提供される。

【００３３】血管損傷薬（ＶＤＡ）は血管、特に腫瘍血管のような新しく形成された血管を
害する薬剤である。好適なＶＤＡは国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９８／０１９
７７（公開番号ＷＯ９９／０２１６６）に記載されているようなものであり、
この文献の全開示は本明細書において参照文献として組み入れられる。他の好適
なＶＤＡは国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４４３６（公開番号ＷＯ０
０／４０５２９）に記載されているようなものであり、この文献の全開示は本明
細書において参照文献として組み入れられる。他の好適なＶＤＡは国際特許出願
番号ＰＣＴ／ＧＢ／０００９９（公開番号ＷＯ００／４１６６９）に記載され
ているようなものであり、この文献の全開示は本明細書において参照文献として
組み入れられる。別のＶＤＡはコンブレタスチンＡ４ホスフェートである。別の
ＶＤＡはＡｊｉｎｏｍｏｔｏ化合物ＡＣ−７７００（ＮｉｈｅｉＹ．ｅｔａ
ｌ．ＪａｐａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒ
ｃｈ，１９９９，９０，１０１６−１０２５）である。特に好適なＶＤＡはＺＤ
６１２６である。

【００３４】血管損傷薬は経口投与（例えば、錠剤またはカプセル剤として）、鼻孔内投与
または吸入による投与（例えば、粉剤または液剤として）、非経口注射（静脈内
、皮下、筋肉内、血管内または注入を含んで）（例えば、滅菌液剤、懸濁剤また
は乳剤として）、局所投与（例えば、軟膏またはクリーム剤として）、直腸投与
（例えば、座剤として）に適した形であってよく、あるいは、投与経路は腫瘍内
への直接投与によるか、または領域的送達によるかまたは局所的送達によっても
よいであろう。本発明の別の態様において、処置においてＶＤＡは内視鏡的に、
気管内に、病巣内に、経皮的に、静脈内に、皮下的に、腹腔内にまたは腫瘍内に
送達されてもよい。ＶＤＡは医薬組成物の形であってもよく、ここでＶＤＡまた
はその製剤的に許容可能な塩は、製剤的に許容可能な賦形剤または担体を付随し
ていてもよい。一般に、本明細書に記載されている組成物は、通常の賦形剤を使
用し、通常の様式で製造できる。本発明の組成物は、都合よくは、単一剤形で提
供される。

【００３５】分割投与（divided doses)（スプリット投与（split doses)とも称される）
とは、任意の一日の期間（例えば、真夜中から真夜中までの一つの２４時間の期
間）に、ヒトのような温血動物に投与されるべき総用量（total dose)が、その
総用量の二つ以上の小部分へ分割され、およびこれらの小部分のそれぞれが、約
０時間より長い時間から約１０時間、好適には約１時間から約６時間、より好適
には約２時間から約４時間の時間間隔で投与されることを意味する。この総用量
の小部分はほぼ等しくてもまたは等しくなくてもよい。好適には、総用量を二つ
の部分に分割するが、それらはほぼ等しくてもまたは等しくなくてもよい。投与
の時間間隔は例えば、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３
時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間および
約６時間から選択されるであろう。投与の時間間隔は、０分より長くから６００
分間の任意の分単位（非整数を含んで）であってよく、好適には４５分以上３７
５分以下である。もし二回より多く投与されるなら、各投与時間間隔はほぼ等し
くてもまたは等しくなくてもよい。好適には、二回の投与が、１時間以上から６時間未満の時間間隔で与えられる。
より好適には、二回の投与が、２時間以上から５時間未満の時間間隔で与えられ
る。さらにより好適には、二回の投与が、２時間以上から４時間以下の時間間隔で与
えられる。特には、総用量が二部分に分割され（ほぼ等しくても、または等しくなくてもよ
い）、約２時間以上から約４時間以下の時間間隔で与えられる。さらに特には、総用量がほぼ等しい二部分に分割され、約２時間以上から約４時
間以下の時間間隔で与えられる。不確かさを避けるため、時間の記述における用語“約”は与えられた時間プラス
またはマイナス１５分を意味しており、従って例えば約１時間は４５から７５分
、約１．５時間は７５から１０５分を意味している。別の場所では、用語“約”
は通常の辞書での意味を持っている。

【００３６】ＺＤ６１２６は標準的には、動物体表面平方メートル当たり１０−５００ｍｇ
の範囲内の（例えば、ヒトでは約０．３−１５ｍｇ／ｋｇ）単位用量で温血動物
へ投与されるであろう。例えば、０．３−１５ｍｇ／ｋｇ、好適には０．５−５
ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が考えられ、これは標準的には治療有効量である。
錠剤またはカプセル剤のような単一剤形は、通常、例えば、２５−２５０ｍｇの
活性成分を含んでいるであろう。好適には０．５−５ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量
が用いられる。

【００３７】上に説明したような、特定の疾患状態の治療または予防的処置に必要とされる
総日用量の程度は、処置される宿主、投与経路および処置されている病気の重度
に依存して必然的に変化するであろう。従って、至適用量は、特定の患者を処置
している従業者により決定されるかもしれない。例えば、毒性を減少させるため
、上述の処置用量を減少させることが必要または望ましいかもしれない。

【００３８】本明細書に定義したような本発明の処置法は、単独の療法として応用しても、
または、血管損傷薬の分割投与に加えて、一つまたはそれ以上の他の物質および
／または処置を含ませてもよい。そのような連合処置（conjoint treatment)は
、処置の個々の要素を同時に、連続的にまたは別々に適用することにより達成し
てもよい。医学腫瘍学の分野において、担癌患者を処置するため、異る形の処置
の組み合わせを用いることは普通に実施されている。医学腫瘍学の分野において
、ＶＤＡの分割投与に加えられるそのような共同処置の他の要素は、手術、放射
線療法または化学療法であろう。そのような化学療法には以下のような種類の治
療薬が含まれる：（ｉ）抗脈管形成薬（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤
、アンギオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）および血管
内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）レセプターチロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）（例
えば、国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５
、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に記載されているもの
、これらの文献の全開示は本明細書において参照文献として組み入れられる、ま
た、例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ００／４７２１２に記載されているも
の、この文献の全開示は本明細書において参照文献として組み入れられる）；（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシ
フェン、ドロロキシフェン、イオドキシフェン）、プロゲストゲン剤（例えば、
酢酸メゲストール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラ
ゾール、ボラゾール、エクゼメスタン）、抗プロゲストゲン剤、抗アンドロゲン
剤（例えば、フルタマイド、ニルタマイド、ビカルタマイド、酢酸シプロテロン
）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプ
ロライド）、テストステロン５α−ジヒドロリダクターゼの阻害剤（例えば、
フィナステライド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテ
イナーゼおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化レセプター機能の阻害剤
）および成長因子機能の阻害剤（そのような増殖因子は例えば、上皮成長因子（
ＥＧＦ）、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を含んでおり、そのような
阻害剤には成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害剤お
よび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含んでいる）のような細胞増
殖抑制性薬剤；（ｉｉｉ）生物学的応答変性剤（例えば、インターフェロン）；（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）；および（ｖ）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロ
ウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシ
ンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシ
ン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイ
シン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプ
ラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード
、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホス
ファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；細胞分裂抑制剤（例えば、ビンクリスチ
ンのようなビンカアルカロイドおよびタキソール、タキソテレのようなタキソイ
ド）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（例え
ば、ラルチトレキセド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポサイドおよ
びテニポサイドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、
イリノテカン）のような医学腫瘍学で使用されるような抗増殖性／抗腫瘍性薬剤
およびそれらの組み合わせ。

【００３９】ＶＤＡがＺＤ６１２６である場合、医薬組成物で使用のための塩は製剤的に許
容可能な塩であろうが、他の塩もＺＤ６１２６およびその製剤的に許容可能な塩
の製造には有用である。そのような塩は、製剤的に許容可能なカチオンを与える
無機または有機塩基で形成される。無機または有機塩基とのそのような塩には、
例えば、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムまた
はマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩または、例えば、
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンま
たはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。

【００４０】ＺＤ６１２６は以下の工程に従って製造される。Ｎ−アセチルコルヒノール（３０．０ｇ、８３．９ミリモル）を不活性雰囲気
下でアセトニトリルに溶解し、シリンジを通して１，２，３−トリアゾール（１
４．６７ｇ、２１２．４ミリモル）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジエチル
ホスホロアミダイト（３７．７ｇ、１５１．４ミリモル）を加え、反応混合物を
約２０℃で撹拌して中間体亜リン酸エステルの形成を完了させる。クメンヒドロ
ペルオキシド（２４．４ｇ、１５９．２ミリモル）を約１０℃で加え、酸化が完
了するまで反応混合物を撹拌する。酢酸ブチル（５０ｍｌ）および水酸化ナトリ
ウム水溶液（１Ｍ溶液を２５０ｍｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、水層を捨て
る。有機溶液は水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ溶液２５０ｍｌｘ２）および塩化
ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。トリフルオロ酢酸（９５．３ｇ、８３６ミリ
モル）を約１５℃で加える。反応混合物を大気圧で蒸留するとＺＤ６１２６が結
晶化し、室温で単離される。

【００４１】細胞生存アッセイスプリット投与されたＺＤ６１２６の活性は、以下の細胞生存アッセイにより
示されるであろう。

【００４２】インビボ細胞生存は切除アッセイ（ＤＪＣｈａｐｌｉｎｅｔａｌ．，
ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１９：１８９−１９６（１９９９）
）を使用して測定された。

【００４３】下記のアッセイａ）およびｂ）の各々に対し、腫瘍細胞の生存割合は以下のよ
うに決定された：腫瘍は処置１８時間後に切除し、秤量して、１ｍｇ／ｍｌプロナーゼ、０．５ｍ
ｇ／ｍｌＤＮＡａｓｅおよび０．５ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼを含んでいる酵素
カクテル中、摂氏３７度で１時間解離させた。トリパンブルー排除細胞の血球計
算器計数を行い、生きている細胞は、インビトロインキュベーション後に約５０
コロニー／皿を得るための適した濃度で播種した。生き残っているＣａＴＮ細胞
の増殖を支えるため、大量照射されたフィーダー細胞（Ｖ７９細胞）を２５，０
００／ｍｌの濃度で使用した。データは腫瘍グラム当たりの生存割合として計算
された。

【００４４】ａ）ＣａＮＴ腫瘍モデル：投与間隔の影響雌ＣＢＡマウスにおけるマウス腺癌ＣａＮＴ腫瘍モデル増殖において（Ｈｉｌ
ｌ，Ｓ．Ａｅｔａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ６３，１１９−１２３，
１９９５）、腫瘍細胞の生存割合で測定されるように、ＺＤ６１２６を分割投与
すると、ＺＤ６１２６を一回量として投与する場合と比較して、抗腫瘍効果が改
善された。図１参照。

【００４５】方法論一回量ＺＤ６１２６は２００ｍｇ腹腔内（ｉ．ｐ．）の量で、ＺＤ６１２６の溶解を
助けるために少量の１％炭酸ナトリウムが加えられた食塩水で単回投与された。

【００４６】分割投与ＺＤ６１２６は１００ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６投与、時間間隔をあける、続
いてさらに１００ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６投与というスプリット投与レジメを
使用して投与された；投与は、ＺＤ６１２６の溶解を助けるために少量の１％炭
酸ナトリウムが加えられた食塩水で、腹腔内に行われた。

【００４７】使用された時間間隔は１、２、３、４および６時間であった。腫瘍グラム当た
りの生存割合は上記のように決定され、図１に示したようにプロットされた。２、３または４時間離した１００ｍｇ／ｋｇの二回投与は、このモデルにおい
て２００ｍｇ／ｋｇ単回投与より著しく効果的であった。

【００４８】ｂ）ＣａＮＴ腫瘍モデル：投与間隔および分割量比率の影響雌ＣＢＡマウスにおけるマウス腺癌ＣａＮＴ腫瘍モデル増殖において（Ｈｉｌ
ｌ，Ｓ．Ａｅｔａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ６３，１１９−１２３，
１９９５）、２時間離してＺＤ６１２６を分割投与すると、腫瘍細胞の生存割合
で測定されたように、ＺＤ６１２６が単回投与された場合と比較して抗腫瘍効果
が改善された。この改善された効果は、総用量を一回目および二回目投与で与え
る比率で変化した。図２参照。

【００４９】方法論一回量ＺＤ６１２６は２００ｍｇ腹腔内（ｉ．ｐ．）の量で、ＺＤ６１２６の溶解を
助けるために少量の１％炭酸ナトリウムが加えられた食塩水で単回投与された。

【００５０】分割投与ＺＤ６１２６は以下のスプリット投与レジメを使用して投与された：ｉ）２５ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６、続いて２時間の間隔、続いてさらに１７５
ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６；ｉｉ）５０ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６、続いて２時間の間隔、続いてさらに１５
０ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６；ｉｉｉ）１００ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６、続いて２時間の間隔、続いてさらに
１００ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６；ｉｖ）１５０ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６、続いて２時間の間隔、続いてさらに５
０ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６；ｖ）１７５ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６、続いて２時間の間隔、続いてさらに２５
ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６；すべての投与は、ＺＤ６１２６の溶解を助けるために少量の１％炭酸ナトリウム
が加えられた食塩水で、腹腔内（ｉ．ｐ．）に行われた。

【００５１】腫瘍細胞の生存割合で測定されたように、２００ｍｇ／ｋｇＺＤ６１２６の
単回投与よりもＺＤ６１２６の分割投与で抗腫瘍効果はより大きかった。このよ
り大きな効果は、上記ｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）に従って投与されたＺＤ６１
２６の分割量の場合に著しかった。最良の効果は等量スプリット投与（即ち、上
記ｉｉｉ）に従って）で観察された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 15/00 15/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 37/00 37/00 (31)優先権主張番号００１４９０４．７ (32)優先日平成12年６月20日(2000．6．20) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C084 AA17 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA05 ZA332 ZA362 ZA392 ZA452 ZA812 ZA892 ZA962 ZB112 ZB262 4C086 AA01 AA02 DA34 MA01 MA04 NA05 ZA33 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じさせるた
めの方法であって、該動物に、血管損傷薬またはその製剤的に許容可能な塩の有
効量を分割投与することを含む方法。
【請求項２】血管損傷薬の総用量がほぼ等しいまたは等しくない二つの部
分に分割され、約２時間以上から約４時間以下の時間間隔で投与される、請求項
１に記載の方法。
【請求項３】ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じさせる方
法であって、該動物に、ＺＤ６１２６：【化１】またはその製剤的に許容可能な塩の有効量を分割投与することを含む方法。
【請求項４】ＺＤ６１２６の総用量がほぼ等しいまたは等しくない二つの
部分に分割され、約２時間以上から約４時間以下の時間間隔で投与される、請求
項３に記載の方法。
【請求項５】ＺＤ６１２６の総用量がほぼ等しい二つの部分に分割され、
約２時間以上から約４時間以下の時間間隔で投与される、請求項３に記載の方法
。
【請求項６】治療でのヒトまたは動物の体の処置法に使用するための分割
投与のための、血管損傷薬またはその製剤的に許容可能な塩の用量の二以上の小
部分を含む医薬品、これら小部分を一緒にして合計すると総日用量となる。
【請求項７】血管損傷薬がＺＤ６１２６である、請求項６に記載の医薬品
。
【請求項８】分割投与のための血管損傷薬またはその製剤的に許容可能な
塩の用量の二つ以上の小部分を含むキット、これら小部分を一緒にして合計する
と総日用量となる。
【請求項９】血管損傷薬がＺＤ６１２６である、請求項８に記載のキット
。
【請求項１０】ａ）分割投与のための単一剤形である、血管損傷薬または
その製剤的に許容可能な塩の用量の二つ以上の小部分、これら小部分を一緒にし
て合計すると総日用量となる；ｂ）該剤形を入れるための容器手段を含むキット。
【請求項１１】血管損傷薬がＺＤ６１２６である、請求項１０に記載のキ
ット。
【請求項１２】ヒトのような温血動物における血管損傷効果の発生に使用
するために分割投与するための医薬品製造における血管損傷薬またはその製剤的
に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】ヒトのような温血動物における血管損傷効果の発生に使用
するために分割投与するための医薬品製造におけるＺＤ６１２６またはその製剤
的に許容可能な塩の使用。