JPH11228594A - 新規プロゲステロン化合物 - Google Patents
新規プロゲステロン化合物Info
- Publication number
- JPH11228594A JPH11228594A JP4855598A JP4855598A JPH11228594A JP H11228594 A JPH11228594 A JP H11228594A JP 4855598 A JP4855598 A JP 4855598A JP 4855598 A JP4855598 A JP 4855598A JP H11228594 A JPH11228594 A JP H11228594A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- progesterone
- progesterone compound
- active ingredient
- arterialization
- Prior art date
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】新規プロゲステロン化合物およびその薬学
的に許容される塩を有効成分とする血管新生阻害剤。 【効果】優れた血管新生阻害作用を有し、癌などの悪性
腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ等の治療剤として有用
である。
的に許容される塩を有効成分とする血管新生阻害剤。 【効果】優れた血管新生阻害作用を有し、癌などの悪性
腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ等の治療剤として有用
である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は優れた血管新生阻害
作用を有し、悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ等の
治療剤として有用なプロゲステロン化合物およびその薬
学的に許容される塩を有効成分とする血管新生阻害剤に
関する。
作用を有し、悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ等の
治療剤として有用なプロゲステロン化合物およびその薬
学的に許容される塩を有効成分とする血管新生阻害剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】血管新生が病因あるいは病態の悪化に重
要に関与している疾患として悪性腫瘍、糖尿病性網膜
症、リウマチ等が知られている。このうち悪性腫瘍と血
管新生の関係については広く研究がなされており、特に
悪性腫瘍の転移及び予後に血管新生が重要であることが
解明されてきた。近年、血管新生阻害活性を示す物質が
いくつか報告されており、例えば、硫酸化多糖、血小板
因子-4(PF-4)、ペントサンポリサルフェート、TNP-470
（糸状菌産生物フマギリンのアナログ）、組織メタロプ
ロテイナーゼインヒビター(TIMP)、ミノサイクリン等が
知られている。しかし、これらの血管新生阻害作用は十
分なものとはいえず、より優れた血管新生阻害作用の開
発が切望されている。
要に関与している疾患として悪性腫瘍、糖尿病性網膜
症、リウマチ等が知られている。このうち悪性腫瘍と血
管新生の関係については広く研究がなされており、特に
悪性腫瘍の転移及び予後に血管新生が重要であることが
解明されてきた。近年、血管新生阻害活性を示す物質が
いくつか報告されており、例えば、硫酸化多糖、血小板
因子-4(PF-4)、ペントサンポリサルフェート、TNP-470
（糸状菌産生物フマギリンのアナログ）、組織メタロプ
ロテイナーゼインヒビター(TIMP)、ミノサイクリン等が
知られている。しかし、これらの血管新生阻害作用は十
分なものとはいえず、より優れた血管新生阻害作用の開
発が切望されている。
【０００３】また、子宮内膜癌や乳癌においては、その
発生にエストロゲンが密接に関与していることから、抗
エストロゲン剤や高用量のプロゲステロンがその治療に
使用されている。このような観点から、プロゲステロン
の一つである酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)は、
乳癌や子宮内膜癌の治療剤として使用されているが、近
年このMPAに弱いながらも血管新生阻害作用があること
が報告されている。さらに、発明者らは９α−フルオロ
−６α−メチルプロゲステロン誘導体がMPAに比べ２０
倍以上の強力な血管新生阻害活性を有することを見出し
ている（WO95/26974）。しかし、このプロゲステロン誘
導体は水溶性が低く、水酸基を有していないため体内動
態（吸収や分布）の改善や薬物作用の持続化や水への溶
解性の向上等のために誘導体化が困難であった。
発生にエストロゲンが密接に関与していることから、抗
エストロゲン剤や高用量のプロゲステロンがその治療に
使用されている。このような観点から、プロゲステロン
の一つである酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)は、
乳癌や子宮内膜癌の治療剤として使用されているが、近
年このMPAに弱いながらも血管新生阻害作用があること
が報告されている。さらに、発明者らは９α−フルオロ
−６α−メチルプロゲステロン誘導体がMPAに比べ２０
倍以上の強力な血管新生阻害活性を有することを見出し
ている（WO95/26974）。しかし、このプロゲステロン誘
導体は水溶性が低く、水酸基を有していないため体内動
態（吸収や分布）の改善や薬物作用の持続化や水への溶
解性の向上等のために誘導体化が困難であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
事実を踏まえ、誘導体化が可能である新規の優れた血管
新生阻害作用を有するプロゲステロン誘導体を提供する
ことを課題とする。
事実を踏まえ、誘導体化が可能である新規の優れた血管
新生阻害作用を有するプロゲステロン誘導体を提供する
ことを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】発明者らは、種々のプロ
ゲステロン誘導体を合成し、その血管新生阻害作用につ
いてスクリーニングしたところ、後記一般式（１）で表
される新規の９α−フルオロ−６α−メチルプロゲステ
ロン誘導体が強い血管新生阻害作用を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
ゲステロン誘導体を合成し、その血管新生阻害作用につ
いてスクリーニングしたところ、後記一般式（１）で表
される新規の９α−フルオロ−６α−メチルプロゲステ
ロン誘導体が強い血管新生阻害作用を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】即ち、本発明は次の一般式
（１）：
（１）：
【０００７】
【化２】
【０００８】[式中、Ｒ1は、水素、アセチル基または炭
素数１〜１７のアルキル基、Ｒ2は、水素、リン酸エス
テル、エステルまたは糖を示す]で表される優れた血管
新生阻害作用を有するプロゲステロン誘導体を提供する
ものである。
素数１〜１７のアルキル基、Ｒ2は、水素、リン酸エス
テル、エステルまたは糖を示す]で表される優れた血管
新生阻害作用を有するプロゲステロン誘導体を提供する
ものである。
【０００９】化合物（１）の例としては、Ｒ1がアセチ
ル基、Ｒ2が水素であるプロゲステロン化合物（２）等
が挙げられる。本発明のプロゲステロン化合物（２）
は、例えば、図１に記載の方法に従って合成することが
できる。すなわち、（３）をセリウムクロライド存在
下、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより９α
−フルオロ−３−ハイドロキシプロゲステロン化合物
（２）が得ることができる。
ル基、Ｒ2が水素であるプロゲステロン化合物（２）等
が挙げられる。本発明のプロゲステロン化合物（２）
は、例えば、図１に記載の方法に従って合成することが
できる。すなわち、（３）をセリウムクロライド存在
下、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより９α
−フルオロ−３−ハイドロキシプロゲステロン化合物
（２）が得ることができる。
【００１０】化合物（１）は水酸基を有しており、医薬
として用いる際、体内動態（吸収や分布）の改善や薬物
作用の持続化や水への溶解性の向上等のため、誘導体化
が可能なことが特徴である（新薬剤学総論、273-281、
南江堂）。誘導体化の例としては、グルコースやガラク
トースなどの糖によるグリコシル化（特公平1-43553,特
開平9-95672）、エステル化（新実験化学講座,１４(II)
1002-1056）およびリン酸エステル化（Synthesis,737-7
52(1977)) があり、いずれも既知の方法で合成が可能で
ある。
として用いる際、体内動態（吸収や分布）の改善や薬物
作用の持続化や水への溶解性の向上等のため、誘導体化
が可能なことが特徴である（新薬剤学総論、273-281、
南江堂）。誘導体化の例としては、グルコースやガラク
トースなどの糖によるグリコシル化（特公平1-43553,特
開平9-95672）、エステル化（新実験化学講座,１４(II)
1002-1056）およびリン酸エステル化（Synthesis,737-7
52(1977)) があり、いずれも既知の方法で合成が可能で
ある。
【００１１】本発明化合物（１）をこれらの用途に使用
する場合、通常用いられる医薬用担体と共に医薬用組成
物として使用するのが好ましい。かかる医薬組成物とし
ては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口用組成物、注
射用組成物、経直腸用組成物、経皮用組成物等が用いら
れる。これらの組成物を調製するにあたっては、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤、矯味剤等の医薬用担体が
用いられる。
する場合、通常用いられる医薬用担体と共に医薬用組成
物として使用するのが好ましい。かかる医薬組成物とし
ては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口用組成物、注
射用組成物、経直腸用組成物、経皮用組成物等が用いら
れる。これらの組成物を調製するにあたっては、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤、矯味剤等の医薬用担体が
用いられる。
【００１２】本発明化合物（１）を血管新生阻害剤とし
て使用する場合の投与量は投与経路、患者の症状、年
齢、体重等によって異なるが、通常成人１日当たり0.1-
600 mgを１〜５回に分けて投与するのが好ましい。
て使用する場合の投与量は投与経路、患者の症状、年
齢、体重等によって異なるが、通常成人１日当たり0.1-
600 mgを１〜５回に分けて投与するのが好ましい。
【００１３】
【実施例】以下、本発明で使用する化合物の製造例を実
施例として挙げ、次いでこれらの化合物の薬理試験結果
を示す。
施例として挙げ、次いでこれらの化合物の薬理試験結果
を示す。
【００１４】実施例１ 3,17α-ジハイドロキシ-9α-フ
ルオロ-6α-メチル-4-プレグネン-20-オン（２） 17α-アセトキシ-9α-フルオロ-6α-メチル-4-プレグネ
ン-3,20-ジオン(WO95/26974) (328 mg, 0.810 mmol)の
メタノール(10.0 ml)溶液にセリウムクロライド七水和
物(触媒量)を加え、外温-15℃にて水素化ホウ素ナトリ
ウム(30.7 mg, 0.810 mmol)のメタノール(2.0 ml)溶液
を加え、-15〜-18℃にて2.5時間攪拌した。メタノール
を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、 Na2SO4で乾燥した。溶媒留去後、
得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、50%酢酸エチル／ヘキサン流分溶出部よりアル
コール体(317 mg, 96%)を得た。
ルオロ-6α-メチル-4-プレグネン-20-オン（２） 17α-アセトキシ-9α-フルオロ-6α-メチル-4-プレグネ
ン-3,20-ジオン(WO95/26974) (328 mg, 0.810 mmol)の
メタノール(10.0 ml)溶液にセリウムクロライド七水和
物(触媒量)を加え、外温-15℃にて水素化ホウ素ナトリ
ウム(30.7 mg, 0.810 mmol)のメタノール(2.0 ml)溶液
を加え、-15〜-18℃にて2.5時間攪拌した。メタノール
を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、 Na2SO4で乾燥した。溶媒留去後、
得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、50%酢酸エチル／ヘキサン流分溶出部よりアル
コール体(317 mg, 96%)を得た。
【００１５】1H NMR [500 MHz, CDCl3] δ: 0.66 (3H,
s), 1.05 (3H, d, J=7.0 Hz),1.19(3H, s), 2.04(3H,
s), 2.09(3H,s), 2.94(1H, ddd, J=16.0, 11.5 and 2.5
Hz), 4.23(1H, brs), 5.44(1H, d, J=1.0Hz) ; MS m/z : 406(M+); IR : (KBr) νmax 3489, 1731, 1704. 試験例 血管新生阻害作用 血管新生阻害作用は、日本白色種ウサギ(雄)の角膜を用
いるウサギ角膜法により試験した。すなわち、麻酔下の
日本白色種ウサギ(雄)の角膜にベノキシールを数滴滴下
後、眼球を露出させ角膜を半切開する。角膜内に長方形
状のポケットを作り、DMBA(7,12-ジメチルベンズ[a]ア
ンスラセン)誘発ラット乳癌由来の腫瘍塊及び検体含有E
V(エチレンビニルアセテートコポリマー)ペレットをポ
ケットの底に置き、切り口をふさぐ。対照群についても
同様に処理し、腫瘍塊及び検体を含まないEVペレット
（コントロール）を置く。
s), 1.05 (3H, d, J=7.0 Hz),1.19(3H, s), 2.04(3H,
s), 2.09(3H,s), 2.94(1H, ddd, J=16.0, 11.5 and 2.5
Hz), 4.23(1H, brs), 5.44(1H, d, J=1.0Hz) ; MS m/z : 406(M+); IR : (KBr) νmax 3489, 1731, 1704. 試験例 血管新生阻害作用 血管新生阻害作用は、日本白色種ウサギ(雄)の角膜を用
いるウサギ角膜法により試験した。すなわち、麻酔下の
日本白色種ウサギ(雄)の角膜にベノキシールを数滴滴下
後、眼球を露出させ角膜を半切開する。角膜内に長方形
状のポケットを作り、DMBA(7,12-ジメチルベンズ[a]ア
ンスラセン)誘発ラット乳癌由来の腫瘍塊及び検体含有E
V(エチレンビニルアセテートコポリマー)ペレットをポ
ケットの底に置き、切り口をふさぐ。対照群についても
同様に処理し、腫瘍塊及び検体を含まないEVペレット
（コントロール）を置く。
【００１６】検体移植10日目に眼球を露出して角膜を観
察し、 −：新生血管が認められない ±：新生血管が認められるが、それが移植した腫瘍に到
達していない ＋：新生血管が移植した腫瘍に到達している の３段階に分けて判定する。全サンプルとも用量は、0.
3mg/ペレット、移植角膜数は8(コントロールは9)とし
た。
察し、 −：新生血管が認められない ±：新生血管が認められるが、それが移植した腫瘍に到
達していない ＋：新生血管が移植した腫瘍に到達している の３段階に分けて判定する。全サンプルとも用量は、0.
3mg/ペレット、移植角膜数は8(コントロールは9)とし
た。
【００１７】その結果を表１に示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】この結果、コントロールにおいては９例中
８例で血管の新生が観測された。一方、実施例１の化合
物を投与した場合、８例中６例で血管の新生がみられ
ず、実施例１の化合物が優れた血管新生阻害作用を有し
ていることが明らかである。
８例で血管の新生が観測された。一方、実施例１の化合
物を投与した場合、８例中６例で血管の新生がみられ
ず、実施例１の化合物が優れた血管新生阻害作用を有し
ていることが明らかである。
【００２０】
【発明の効果】化合物（１）は優れた血管新生阻害作用
を有し、癌などの悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ
等の治療剤として有効である。
を有し、癌などの悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ
等の治療剤として有効である。
【００２１】
【図１】化合物（２）の合成例を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坪井 洋 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社ヘルスサイエンス研究所内 (72)発明者 村田 奈津子 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社ヘルスサイエンス研究所内 (72)発明者 内田 勝幸 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社ヘルスサイエンス研究所内 (72)発明者 根本 英雄 宮城県黒川郡大和町もみじヶ丘２丁目９− １ (72)発明者 日比野 俐 広島県福山市久松台２−７−15
Claims (6)
- 【請求項１】 次の一般式（１）： 【化１】 [式中、Ｒ1は、水素、アセチル基または炭素数１〜１７
のアルキル基、Ｒ2は、水素、リン酸エステル、エステ
ルまたは糖を示す]で表されるプロゲステロン化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が水素である請求
項１記載のプロゲステロン化合物。 - 【請求項３】 請求項１または２記載のプロゲステロン
化合物およびその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る血管新生阻害剤。 - 【請求項４】 請求項１または２記載のプロゲステロン
化合物およびその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る悪性腫瘍治療剤。 - 【請求項５】 請求項１または２記載のプロゲステロン
化合物およびその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る糖尿病性網膜症治療剤。 - 【請求項６】 請求項１または２記載のプロゲステロン
化合物およびその薬学的に許容される塩を有効成分とす
るリウマチ治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4855598A JPH11228594A (ja) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | 新規プロゲステロン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4855598A JPH11228594A (ja) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | 新規プロゲステロン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228594A true JPH11228594A (ja) | 1999-08-24 |
Family
ID=12806637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4855598A Pending JPH11228594A (ja) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | 新規プロゲステロン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11228594A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001074369A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Divided dose therapies with vascular damaging activity |
-
1998
- 1998-02-16 JP JP4855598A patent/JPH11228594A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001074369A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Divided dose therapies with vascular damaging activity |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070816 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20071214 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |