JP2001521493A - ６−ハロ−又はニトレート置換パクリタクセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規なタクサン誘導体、抗腫瘍剤としてのこれらの用途、及び製薬製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−ハロ−又はニトレート置換パクリタクセル技術分野 本発明は抗腫瘍性化合物に関する。さらに詳しくは、本発明によれば、新規な パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）誘導体、その医薬組成物および抗腫瘍 剤としてのその使用が提供される。背景技術 タクソール（Ｔａｘｏｌ：登録商標）（パクリタクセル）は太平洋沿岸産いち いの木、Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ、の樹脂から抽出される天然産物で ある。このものはイン・ビボ動物モデルですぐれた抗腫瘍活性を有することが示 され、また近年の研究によりその独特の作用機序が解明され、それはチューブリ ンの異常重合および有糸分裂の中断に係るものである。このものは難治性重症卵 巣ガンおよび乳ガンの治療に承認されていて、そしてその他のガンに係る研究か ら有望な結果を示している。パクリタクセル臨床研究の結果が多くの研究者によ って検討されている。例えば、「Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｙ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ Ａｇｅｎ ｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｐｈａｒ ｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５２：３５−８４，１９９１，ＲｏｗｉｎｓｋｙおよびＤｏ ｎｅｈｏｗｅｒ；「Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ」，Ｄｒｕｇｓ，４ ８ ，（５），７９４−８４７，１９９４，ＳｐｅｎｃｅｒおよびＦａｕｌｄｓ； 「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔａｘｏｌ」，Ａｎｇ ｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１５−４４，１９９４，Ｋ ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ他；Ｇｕｎｄａ Ｉ．Ｇｅｏｒｇ，Ｔｈｏｍａｓ Ｔ． Ｃｈｅｎ．Ｉｗａｏ ＯｊｉｍａおよびＤｏｌｏｔｒａｉ Ｍ．Ｖｙａｓ編書「 Ｔ ａｘａｎｅ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃ ｅ ａｎｄ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ」中Ｆ．Ａ．Ｈｏｌｍｅｓ，Ａ．Ｋ ．Ｋｕｄｅｌｋａ，Ｊ．Ｊ．Ｋａｖａｎａｕｇｈ，Ｍ．Ｈ．Ｈｕｂｅｒ，Ｊ．Ａ ．Ａｊａｎｉ，Ｖ．Ｖａｌｅｒｏ，１９９５，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，３１−５７；Ｍａｔｈｅ ｗ ｃａｔｉｏｎｓ，１９９５，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔ ｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，３７６−４１６，Ｓｕｓａｎ Ｇ．Ａｒｂｕｃｋおよび Ｂａｒｂａｒａ Ｂｌａｙｌｏｃｋ；およびこれらの中で引用されている参考文 献。 タキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標）と呼称されるパクリタクセルの 半合成類似体（ドセタクセル）も良好な抗腫瘍活性を有することが見い出されて いる。パクリタクセルおよびタキソテレ（登録商標）の構造をそのクラスに属す る分子についての通常の番号付けシステムによって以下に示し；そしてこの番号 付けシステムを本発明にも使用する。 発明の開示 本発明は式（Ｉ）で表わされる新規な抗腫瘍性化合物またはその製造上許容し 得る塩に関する。式中、Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シ クロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、ヘテロ原子１個または２個を含有する 環状３−７員環、ヘテロアリールまたは−Ｚ¹−Ｒ³であり； Ｚ¹は直接結合、Ｃ_1-6アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ³はアリール、置換アリール、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル 、ヘテロ原子１個または２個を含有する環状３−７員環またはヘテロアリールで あり； Ｒ^Aは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＨＳ（Ｏ）_mＲ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）₂、−ＮＨ Ｐ＝Ｓ（ＯＲ）₂、（ここでｍは１または２である）であり； Ｒ^Bはヒドロキシ、フルオロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^X、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^X、ＯＰ（Ｏ ）（ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ ＯＨ）₂、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、−ＯＣ Ｈ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、−（ＯＣＨ₂）_mＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^X 、−（ＯＣＨ₂)_mＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇（ここでｍは０−３で ある）、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、 −ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮＲ^FＲ^G、（ここでｎは ０−３である）、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’であり ； Ｚはエチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、プロピレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、− ＣＨ＝ＣＨ−、１，２−シクロヘキサンまたは１，２−フェニレンであり； Ｒ’は−ＯＨ、−ＯＨ塩基、−ＮＲ’₂Ｒ’₃、−ＯＲ’₃、−ＳＲ’₃、−ＯＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ’₄Ｒ’₅であり； Ｒ’₂は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり； Ｒ’₃は−（ＣＨ₂）_nＮＲ’₆Ｒ’₇または（ＣＨ₂）_nＮ⁺Ｒ’₆Ｒ’₇Ｒ’₈Ｘ^-であ り（ここでｎは１−３である）； Ｒ’₄は−Ｈまたは−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ’₅は−Ｈ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ₂ＣＯ₂ Ｈまたはジメチルアミノエチルであり； Ｒ’₆およびＲ’₇は独立して−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、ベンジルであるか 、またはＲ’₆およびＲ’₇はＮＲ’₆Ｒ’₇の窒素と一緒になってピロリジノ、ピ ペリジノ、モルホリノまたはＮ−メチルピペリジノ基を形成し； Ｒ’₈は−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはベンジルであり； Ｘ^-はハライドであり； 塩基はＮＨ₃、（ＨＯＣ₂Ｈ₄）₃Ｎ、Ｎ（ＣＨ₃）₃、ＣＨ₃Ｎ（Ｃ₂Ｈ₄）₂ＮＨ、Ｎ Ｈ₂（ＣＨ₂）₆ＮＨ₂、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨまたはＫＯＨであり； Ｒ^FおよびＲ^Gは独立して−Ｈまたは−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、またはＲ^Fおよ びＲ^GはＮＲ^FＲ^Gの窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノま たはＮ−メチルピペリジノ基を形成し； Ｒ”は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂フェニル、−（ＣＨ₂）₃ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂ 、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、アミノ酸プロ リン残基、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ＳＯ₃−Ｙ＋または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＳＯ₃−Ｙ＋であり； Ｙ＋はＮａ＋またはＮ＋（Ｂｕ）₄であり； Ｒ⁶およびＲ⁶'は独立してフッ素、塩素、臭素、ヨー素又はＯＮＯ₂であり、ただ しＲ⁶またはＲ⁶'の１つは水素であり； Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^X、−ＯＣ（Ｏ ）ＯＲ^X、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^X、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’₆Ｒ’₇、−ＯＣＨ₂ＯＲ、 −ＯＣ（Ｒ^X）₂ＯＲ、−ＯＣＨＲ^XＯＲ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＯＰ（Ｏ） （ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ ）₂、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^X、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ （Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇、（ここでｎは０−３である）、ＯＣＨ₂ＳＲ、−ＯＣ（ Ｒ^X）₂ＳＲ、−ＯＣＨＲ^XＳＲ、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯ ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮ Ｒ^FＲ^G、（ここでｎは０−３である）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、− ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはＲ¹⁹と一緒になってシク ロプロパン環を形成していてもよく； Ｒ¹⁹はメチルまたはＲ⁷と一緒になってシクロプロパン環を形成していてもよく ； Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^X、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^X、−Ｏ−Ｃ_1-6 アルキル、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｏ ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、− ＯＣＨ₂ＳＲ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’₆Ｒ’₇、Ｃ_1-6ア ルキル、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）Ｒ^X、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＲ^X、−（ＣＨ₂）₃ ＣＮ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣ Ｈ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^X、−（ＯＣＨ₂ ）_nＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＮＲ’₆Ｒ’₇、（ここでｎは０−３である）、−ＯＣＯＣ Ｈ₂ＣＨ₂ＮＨ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃Ｃ ＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮＲ^FＲ^G （ここでｎは０−３である）、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨであ り；そして Ｒ^XはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキ ルであり、これらの基のいずれも場合によっては同一または異なったハロゲン原 子１〜６個でまたは１以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい。 本発明の別の特徴によれば、哺乳動物宿主に式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍に有効 な量を投与することを特徴とする哺乳動物での腫瘍を抑制する方法が提供される 。 さらに、本発明の他の特徴によれば、製薬上許容し得る担体、賦形剤、希釈剤 または補助剤の一種以上と組み合わされた式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍に有効な量 を包含することを特徴とする医薬組成物が提供される。詳細な説明 本願において、別段明確な指示がない限り、または文脈内において、次の定義 を適用する。記号「Ｃ」の後の下に記載した数字は特別な基が含有し得る炭素原 子の数を定義している。例えば、「Ｃ_1-6アルキル」は１〜６個の炭素原子を有 する直鎖または分技鎖飽和炭素鎖を意味し；例にはメチル、エチル、ｎ−プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ −ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルが包含される 。文脈に基づいて、「Ｃ_1-6アルキル」は二個の基に架橋しているＣ_1-6アルキレ ンにも引用され；例にはプロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、 ２−メチル−ブタン−１，４−ジイル等が包含される。「Ｃ_2-6アルキレン」は 少なくとも一個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜６個の炭素原子を有する 直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味し；例にはエテニル、プロペニル、イソプロペニ ル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが包含される。文脈 に基づいて、「Ｃ_2-6アルケニル」は二個の基に架橋しているＣ_2-6アルケンジイ ルにも引用され；例にはエチレン−１，２−ジイル（ビニレン）、２−メチル− ２−ブテン−１，４−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイル等が包含される。 「Ｃ_2-6アルキニル」は少なくとも一個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜 ６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を意味し；例にはエチニル、プ ロピニル、ブチニルおよびヘキシニルが包含される。 「アリール」は６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味し；例に はフェニルおよびナフチルが包含される。「置換アリール」は、Ｃ_1-6アルカノ イルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、アリール、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、アミ ノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、および アミドから選択される基１〜５個（好ましくは、１〜３個）の基で独立して置換 されたアリールを意味する。「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨー素を 意味する。 「ヘテロアリール」は酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個そ して４個までの非炭素原子を含有する５−または６員の芳香族環を意味する。ヘ テロアリールの例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ リル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、 オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ アジニル、テトラジニル、および類似の環が包含される。 「ヒドロキシ保護基」には、限定されるものではないが、エーテル例えばメチ ル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリ ル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テ トラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアルキルシリルエーテル例 えばジメチルシリルエーテルおよびトリアルキシシリル例えばトリメチルシリル エーテル、トリエチルシリルエーテルおよびｔ−ブチルジメチルシリル；エステ ル例えばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−お よびトリハロアセチル例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア セチル、トリフルオロアセチル；およびカーボネート例えばメチル、エチル、２ ，２，２−トリクロロエチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロフェニルが包 含される。ヒドロキシ保護基のさらなる例は、標準的な参考書例えばＧｒｅｅｎ ｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、第２版、１９９１年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ ｏｎｓ，ａｎｄ ＭｃＯｍｉｅ；およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、１９７５年、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒ ｅ ｓｓ．にみられる。 「Ｐｈ」はフェニルを意味し；「ｉｐｒ」はイソプロピルを意味し；「ＤＡＳ Ｔ」はジエチルアミノ三フッ化イオウを意味する。 本文に記載の置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロ アリール基およびここに記載する部分の置換基はアルキル、アルケニル、アルキ ニル、アリール、ヘテロアリールであってよく、そして（または）窒素、酸素、 硫黄、ハロゲンを含有していてもよく、そして例えば低級アルコキシ例えばメト キシ、エトキシ、ブトキシ、ハロゲン例えば塩素またはフッ素、ニトロ、アミノ およびケト基を包含する。 好ましい態様は構造式Ｉを有する化合物またはその製薬上許容し得る塩であり 、次の基を有している： Ｒは２−フラニル（２−フリル）、２−チエニル、３−フラニル（３−フリル） 、３−チエニル、フェニル、ナフチル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ フェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−プロ ピニル、ベンジル、フェネチル、フェニルエテニル、３，４−ジメトキシフェニ ル、２−（２−フラニル）エテニル、２−メチルプロピル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等を包含する。 Ｒはまたｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、２−メチ ル−プロピル、イソブチルを包含するＣ_3-6アルキル、１−（１−プロペニル） 、１−（２−プロペニル）、２−プロペニル、２−（１−ブテニル）、１−（２ −ブテニル）、１−（３−ブテニル）、２−（１−ブテニル）、２−（２−ブテ ニル）、２−（３−ブテニル）、および１−（２−メチル−１−プロペニル）（ イソブテニル）、ｔ−ブチルを包含するＣ_3-6アルケニルまたは−Ｚ¹−Ｒ³を包 含し；Ｚ¹は直接結合であり、Ｒ³はフェニルを包含するアリール、ｐ−フルオロ フェニルおよびｐ−メチルフェニルを包含する置換アリール、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含するＣ_3-6シクロア ルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、ヘテロ原子１または２個を含有する環状３− ７員環、または例えば２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニ ルのようなヘテロアリールである。 Ｒ^Aは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ（または置換フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_1-6ア ルキル）、最も好ましくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（０）ＯｎＢｕ、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＯｉＰｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ 、−ＮＨＣＯ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯｎＰｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環 （−ＮＨＣ（Ｏ）−２−フリルを含む）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ）₂を包含する。 Ｒ^Bはヒドロキシ、フルオロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^X、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^X、ＯＰ（Ｏ ）（ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ ＯＨ）₂、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、−ＯＣ Ｈ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、−（ＯＣＨ₂）_mＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^X 、−（ＯＣＨ₂）_mＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇（ここでｍは０−３で ある）、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、 −ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮＲ^FＲ^G（ここでｎは０ −３である）、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは−ＯＣ （Ｏ）−Ｚ−Ｃ（０）−Ｒ’であり； Ｒ⁶およびＲ⁶'は独立してフッ素、塩素、臭素、ヨー素又はＯＮＯ₂であり、ただ し１つは水素であり； Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^X、−ＯＣ（Ｏ ）ＯＲ^X、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^X、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’₆Ｒ’₇、−ＯＣＨ₂ＯＲ、 −ＯＣ（Ｒ^X）₂ＯＲ、−ＯＣＨＲ^XＯＲ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＯＰ（Ｏ） （ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ ）₂、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^X、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂ ＮＲ’₆Ｒ’₇、（ここでｎは０−３である）、−ＯＣＨ₂ＳＲ、−ＯＣ（Ｒ^X）₂ ＳＲ、−ＯＣＨＲ^XＳＲ、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−Ｏ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮＲ^FＲ^G （ここでｎは０−３である）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（０）−Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはＲ¹⁹と一緒になってシクロプロパ ン環を形成し； Ｒ¹⁹はメチルまたはＲ⁷と一緒になってシクロプロパン環を形成し； Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^X、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^X、−Ｏ−Ｃ_1-6 アルキル、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｏ ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、− ＯＣＨ₂ＳＲ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’₆Ｒ’₇、Ｃ_1-6ア ルキル、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）Ｒ^X、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＲ^X、または−（Ｃ Ｈ₂）₃ＣＮ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣ Ｈ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^X、−（ ＯＣＨ₂）_nＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇、（ここでｎは０〜３である ）、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺、ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、− ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ） （ＣＨ₂）_nＮＲ^FＲ^G、（ここでｎは０〜３である）、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏである。 一般式Ｉ（一般式ＩＩの化合物を包含する）を有する新規生成物は異常な細胞 増殖について顕著な阻害効果を奏し、そして異常な細胞増殖に関連する病的状態 を有する患者の治療を可能とする治療特性を有している。病的状態には、限定的 ではなく、筋肉、骨および（または）結合組織；皮膚、脳、肺および性器；リン パおよび（または）腎系；乳房細胞および（または）血液細胞；肝臓、消化系、 および膵臓；および甲状腺および（または）副腎を包含する種々の組織および（ または）器官での悪性または非悪性細胞での異常細胞増殖が包含される。これら の病的状態には、乾癬；固形がん；卵巣、胸部、脳、前立腺、結腸、胃、腎臓お よび睾丸のがん、カポジ肉腫；肝管がん；繊毛がん；神経芽腫；ヴィルムス腫； ホジキン病；メラノーマ；多発性骨髄腫；慢性白血病；および急性または慢性顆 粒球リンパ腫が包含される。本発明による新規な生成物は非ホジキンリンパ腫、 多発性骨髄腫、メラノーマおよび卵巣、尿路系、食道、肺および乳房がんの治療 に特に有用である。本発明の生成物は発症または再発を予防または遅延させるか 、またはこれらの病的状態を治療するのに使用することができる。さらに、式Ｉ の化合物は腎多のう胞病（ＰＫＤ）および関節リウマチの治療および（または） 予防にも有用である。 本発明の化合物は通常の有機化学レパートリからの技術により製造することが できる。式Ｉの範囲内の化合物を製造し得る方法を説明している反応式Ｉ〜ＶＩ ＩＩは例示のためにのみ掲げるものであり、いずれかの他の方法により化合物を 製造する方法を限定しているものと解すべきではない。 本発明の化合物Ｉは６−ハロまたはニトレート置換タクサン類似体である。企 図されている類似体はいずれも先に報告した６α，７α−ジオール中間体４（ス キームＩ）または適宜置換された類似体から製造することができる。このジオー ル中間体の製造はスキームＩに示す。 スキームＩに示されているように、出発物質はＣ−７の最も反応性のヒドロキ シ基の脱離を適当に保護したタクサン類似体である。スキームＩの化合物１は側 鎖の２’ヒドロキシ基で保護されている。実際に記載されている化合物１の例は ２’−位でシリル保護基を用いているが、その他の保護基も使用し得る。中間体 １の製造は当該分野で周知である。ジオール４の合成は当該分野で周知の前駆物 質６，７−オレフィン類似体３を使用する。化合物３は米国特許第５，３８０， ７５１号明細書に記載の如く試薬例えばＤＡＳＴを用いる処理によって中間体１ から直接に製造することができる。スキームＩに記載のオレフィン３の合成は工 程Ａに示す如く製造される７−トリフルオロメタンスルホネート（トリフレー ト）中間体２を経由して進行する。トリフレートの除去（工程Ｂ）により、所望 のオレフィン３が得られる。７−Ｏトリフレートの製造およびそのシクロプロパ ンおよびオレフィンへの変換はＪｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ａ．等、Ｔａｘｏｌ ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ．７−Ｏ−Ｔｒｉｆｌａｔｅｓ ａｓ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｔｏ ｏｌｅｆｉｎｓ ａｎｄ ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５（４）：ｐ．７８９３−７８９６お よび同じ筆者等のＷＯ９４／２９２８８に開示されている。 次に、オレフィン３を、例えばＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ ）のような助酸化剤の存在下に化学量論量でまたは触媒として使用される四酸化 オスミウムによりヒドロキシル化する（工程Ｃ）。その若干の製造方法を包含す るこのようなジオール中間体についての特許出願が公開されている：Ｒｏｔｈ他 の６，７ ＥＰ０６００５１７Ａ１号明細書。保護されたタクサンジオール中間 体もＬｉａｎｇ他による文献、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９ ９５，３６（１７）２９０１−２９０４および同文献、１９９５，３６（４３） ７７９５−７７９８に記載されている。オスミウム試薬は、この文献にタクサン コアが説明されているように下方のまたはαである二重結合の表面から反応する のみである。それ故、この反応では一種の立体異性体のみが提供される。 ６−ハロ誘導体を製造する好ましいスキームはスキームＩＩ−ＶＩＩで表され る。ジオール４は工程Ｄで６−ヒドロキシルにおいて選択的に酸化される。多く の酸化剤がこの酸化用に使用できる。例えば、ＴＰＡＰ及びＮ−メチル−モルホ リンＮ−オキシド等の助触媒、硫酸及びジョンズ試薬と通常言われる水中のＣｒ Ｏ₃、好ましくはＫＢｒ中の４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯの触媒量及び助 触媒としてのクロロキシ（ｃｈｌｏｒｏｘ；登録商標）漂白剤の組み合わせが含 まれる。工程Ｅは７−ヒドロキシルのエピ化及び６−ケトンの還元を達成してシ スジオール６を提供する。工程Ｅは７−ヒドロキシル基のエピ化を達成するため に塩化メチレン中でシリカゲルを好ましくは使用するが、ピリジニウム パラ− トルエンスルホン酸等の希釈酸中での攪拌又はこの物質をシリカゲルカラムに置 き１：１のヘキサン：酢酸エチル混合物での溶離がまた所望のエピ化を達成する であろう。次いで、エピマー化ヒドロキシケトンはトリアセトキシホウ化水素に よって直接還元されてジオール６を提供する。任意に市販されているホウ化水素 がこの還元に使用し得るが、トリアセトキシホウ化水素がこの還元のために最良 の立体選択性を与える。次いで、生成したジオール６は工程Ｆで環状サルフェー トに転換される。この環状チオカーボネートは６−位での求核攻撃までジオール を活性化するためにまた使用し得る。工程Ｇ（スキームＩＩＩ）での環状サルフ ェートのフッ化テトラブチルアンモニウムによる処理は対応する６−フルオロタ キソール（Ｉａ）を与える。フッ化セシウム、フッ化カリウム、工程Ｍ（スキー ムＶ）のＬｉＢｒ、又は硝酸テトラブチルアンモニウム（工程Ｎ、スキームＶ） 等の他の求核分子が工程Ｇでフッ化テトラブチルアンモニウムに代わって使用で きる。 ７−ヒドロキシの誘導体はスキームＩＩＩ及びＩＶで説明されているように製 造し得る。化合物Ｉａの最も反応的なヒドロキシ基は工程Ｈで適当な保護基で保 護される。好ましい保護基はトリエチルシリルエーテルである。ブロックされた ２’ヒドロキシによってこの７ヒドロキシは当業者に周知の方法を用いて誘導体 化され得る。例示の目的のために、この７ヒドロキシルを工程Ｉで塩化メチルメ チルエーテルで誘導体化し、２’保護基を当業者に周知の条件下、好ましくはア セトニトリル中で１ＮＨＣｌを用いて除去して化合物Ｉｂを与える。中間体８は 硫化ジメチル及び過酸化ベンゾイルを用いてまた誘導体化できスキームＩＶ、工 程Ｊで説明するようにこの７メチルチオメチルエーテル９を与える。工程Ｋで、 化合物９を任意の周知の条件下、好ましくはアセトニトリル中で１ＮＨＣｌを用 いて保護基を除去することができ、化合物Ｉｃを与える。工程Ｌで、この７−メ チルエーテルの製造が説明されている。潅流エーテル中でホウ化ニッケル又は好 ましくはラネー・ニッケルによってメチルチオメチルエーテル９を還元し、次い で２’保護基を除去して式Ｉｄの化合物を提供する。 上記の如く、求核分子が環状サルフェートの６位に付加し得る。工程Ｍ（スキ ームＶ）はＤＭＦ中でＬｉＢｒを用いて６位に臭素基を導入するとを説明してい る。テトラブチルアンモニウムブロミド、臭化セシウム及び臭化カリウム等の他 の金属臭化物もまた使用できる。工程Ｎは硝酸アニオンの付加を説明している。 好ましい試薬はテトラブチルアンモニウムニトレートであるが、硝酸リチウム、 硝酸カリウム及び硝酸セシウム等の他の硝酸アニオン源が使用し得る。この６− α−硝酸エステルは工程Ｏ、スキームＶＩ、における如く、最も反応性のヒドロ キシルを保護するために適当な保護基で保護し得る。トリエチルシリル基が好ま しい保護基である。いちど２’ヒドロキシルが保護されると、７−ヒドロキシル は当業者に周知の方法で誘導体化され得る。スキームＶＩ、工程Ｐはメチルチオ メチル基の生成、次いて好ましくは１ＮＨＣｌ（しかし他の有機及び無機酸が使 用できる）によるトリエチルシリル基の保護基の除去を説明している。スキーム ＶＩＩの工程Ｑは７−メトキシメチル基の形成、次いで当業者に周知の条件で２ ’保護基の脱保護を説明している。工程Ｐ及びＱは６−α−硝酸エステルの存在 下で可能である７−位でのミニプレーションの例証である。 ６−β−ハライドはトリアルキルシリル又はベンジルカーボネート等の適当な タクサン保護基を用いて工程Ｒにおける如くヒドロキシルを最初に保護すること によって臭化物Ｉｅ（スキームＶＩＩＩ）から作られる。工程Ｓで、α臭化物は テトラブチルアンモニウムハライド、ハロゲン化セシウム又はハロゲン化カリウ ム等の適当なハライド源によって置換される。当業者に周知の条件を用いる脱保 護基がβ−ハライドＩｊを与える。類似の方法で、当業者は上記のハライド源の 代わりに対応する硝酸源（例えば塩）を用いて対応する６β−硝酸エステルを製 造できる。別法として、Ｒｏｔｈ，Ｇ．ＵＳＰ５３９５８５０（１９９５）に記 載されている如く、６，７−α−エポキシを作り、次いでＭｇＢｒ₂又はＭｇＩ₂ によって開き、次いでＫｉｎｇｓｔｏｎｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｔａ ｘｏｌｓ．１０．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ７−Ｄｅｏｘｙｔａｘｏｌ， ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｔａｘｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ， 及びＩｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｔａｘｏｌ ａｎｄ ７−ｅｐｉ −Ｔａｘｏｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３ ５８，：ｐ．３７９８−３ ７９９に記載の方法を用いて７−ヒドロキシルのエピ化 ６，７−α−エポキシを製造できる。 スキームＩ スキームＩＩ スキームＩＩＩ スキームＩＶ スキームＶ スキームＶＩ スキームＶＩＩ スキームＶＩＩＩ スキームの幾つはヒドロキシ保護基、好ましくはトリアルキルシリル基を表す 。ヒドロキシ保護基は炭酸塩又はエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^X又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^X であってもよいことを理解すべきである。従って、そのような基がヒドロキシ保 護基として使用されるとき、その基は遊離のヒドロキシ保護基を発生するために 除去され得るか、又は最終生成物の一部として残留し得るのかのいずれかである 。 今までに、タクサンコアへ多種類の基を導入することを教示する多くの公報及 び文献がある。これらの十分に確立された方法及びそれらの自明の変法を用いて 、式Ｉの出発タクサン又はそのヒドロキシ保護類似化合物が容易に作られる。例 えは、Ｃ７非置換（デオキシ）誘導体を作るためには、１９９４年４月６日に公 開されたヨーロッパ特許出願５９０，２６７Ａ２及び１９９３年４月１日に公開 されたＰＣＴ出願ＷＯ９３／０６０９３を参照のこと。Ｃ−１０デオキシ−Ｃ− １０アルキル似化合物を作るためには、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３３７４０を参照 のこと。７β，８β−メタノ，６α，７α−ジヒドロキシ及び６，７−オレフィ ン性基を作るためには、Ｒ．Ａ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．４３，ｐｐ７８９３−７８９６（１９９４） 、１９９３年１０月１９日に発行された米国特許第５，２５４，５８０号及び１ ９９４年６月８日に公開されたヨーロッパ特許出願６００，５１７Ａ１を参照の こと。Ｃ７／Ｃ６オキシランを作るためには、Ｘ．Ｌｉａｎｇ及びＧ．Ｉ．Ｋｉ ｎｇｓｔｏｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ ．１７，ｐｐ２９０１−２９０４（１９９５）を参照のこと。Ｃ７エステル及び 炭酸塩を作るためには、１９９３年１２月２１日に発行された米国特許第５，２ ７２，１７１号及びＳ．Ｈ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ，４９，Ｎｏ．１４、ｐｐ．２８０５−２８２８（１９９３）を参照のこと。９ ａ−及び９ｂ−ヒドロキシタクサンを作るためには、Ｌ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１３，ｐｐ２０４７−２０５０ （１９９３）、１９９４年４月２８日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９４／０８９ ８４、１９９４年１０月４日に発行された米国特許第５，３５２，８０６号、１ ９９４年９月１５日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９４／２０４８５及びＧ．Ｉ． Ｇｅｏｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ． ３６，Ｎｏ．１１，ｐｐ１７８３−１７８６（１９９５）を参照のこと。側鎖の 変化をを作るためには、Ｒｏｂｅｒｔ Ｈｏｌｔｏｎの米国特許第５，１７５， ３１５号及び５，２２９，５２６号を参照のこと。具体的態様の記述 以下の具体的実施例は本発明の代表的化合物の合成を例示するものであり、こ の範囲に本発明を限定するものと解すべきではない。これらの方法は本発明に包 含されるが具体的に開示されていない化合物を製造するための変法にも適合させ ることができる。さらに、いくらかの異なった方法で同じ化合物を製造する方法 の変法も当業者にとっては明らかであろう。 下記の実験方法では、すべての温度は特定されない限り摂氏（Ｃ）である。核 磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は比較標準として１００万あたりの部（ｐｐ ｍ）対テトラメチルシラン（ＴＭＳ）で表される化学シフト（δ）を意味する。 プロトンＮＭＲスペクトルデータ中の種々のシフトについて報告される相対面積 は分子中の特定の官能型の水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性 質はブロードシングレット（ｂｓ又はｂｒｓ）、ブロードダブレット（ｂｄ又は ｂｒｄ）、ブロードトリプレット（ｂｔ又はｂｒｔ）、ブロードカルテット（ｂ ｑ又はｂｒｑ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット（ｍ）、ダブレット（ｄ ）、カルテット（ｑ）、トリプレット（ｔ）、ダブレット・オブ・ダブレット（ ｄｄ）、ダブル・オブ・トリプレット（ｂｔ）及びダブレット・オブ・カルテッ ト（ｄｑ）として報告される。ＮＭＲスペクトルを得るために用いる溶媒はアセ トン−ｄ₆（重水素化アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ₆（過重水素化ジメチルスルホキ シド）、Ｄ₂Ｏ（重水素化水）、ＣＤＣｌ₃（重水素化クロロホルム）及び他の通 常の重水素化溶媒である。赤外線（ＩＲ）スペクトルの記述は官能基同定値をも つ吸収波数（ｃｍ^-1）のみを包含する。 セライトは珪藻土のためのＪｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ 社の登録商標である。 下記の実験で使用されるシリカゲルはＥＭセパレーション テクノロジー社か ら入手し得る粒径２３０〜４００メッシュをもつシリカゲル６０である。 ここで用いる略語は当該技術分野で広く採用されている通常の略語である。そ の幾つかは次の通りである。ＤＡＢ（デアセチルバッカカチンＩＩＩ）；ＭＳ（ 質量分析）；ＨＲＭＳ（高分解質量分析）；Ａｃ（アセチル）；Ｐｈ（フェニル ）；ｖ／ｖ（容積／容積）；ＦＡＢ（高速原子衝撃）；ＮＯＢＡ（ｍ−ニトロベ ンジルアルコール）；ｍｉｍ（分）；ｈ又はｈｒ（時間）；ＤＣＣ（１，３−ジ シクロヘキシルカルボジイミド）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＣＢＺ 又はＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；Ｂｎ（ベンジル）；Ｂｚ（ベンゾイ ル）；Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）、ＤＭＳ（ ジメチルシリル），ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウム フルロライド）、Ｄ ＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＴＥＳ（トリエチルシリル）；ＤＭＳ Ｏ（ジメチルスルホキシド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＨＭＤＳ（ヘキ サメチルジシラザン）；ＭｅＯＴｆ（メチルトリフラット）；ＮＭＯ（モルホリ ン−Ｎ−オキシド）；（ＤＨＱ）₂ＰＨＡＬ（ヒドロキニン１，４−フタラジン ジイル ジエーテル）；Ｔｆ＝トリフラット（triflate）＝トリフルオロメタン スルホネート；ＬＲＭＳ（低分解質量分析）；ＥＳＩ（電子スプレーイオン化） ；ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離 ラジカル）；ＤＢＵ（ジアゾビシクロウンデセン）；ＭＯＭＣｌ（クロロメチル メチルエーテル）；ＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウム ペルテネート（pe ruthenate））。出発物質の製造（スキームＩ） ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−パクリタクセル［１］ パクリタクセル（１５ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのピリジン及び６ ０ｍＬのジクロロメタンの溶液に溶解し、次いでこの混合物を０℃に冷却した。 塩化トリエチルシリル（１１．８ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）及びこの反応物を０ ℃で９０分間攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で次いで塩水で連 続的に洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下濃縮し た。この粗製物質を溶離剤として２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカ ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の１７．０ ｇ（９９％）を得た。 ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−７β−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル パクリタクセル［２］ アルコール１（１７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．５５ｇ、７０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、次いでこの混合物を０℃に冷却した。ト リフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をスポイ トを通して加え、次いで反応物を室温に暖めた。この反応物を２時間攪拌し酢酸 エチルで希釈し、水で次いで塩水で連続的に洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、濾過し、そして真空下濃縮した。この粗製物質を溶離剤として２：１の ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに よって精製し、表題化合物の１７．６ｇ（９１％）を得た。 ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−６，７−デヒドロパクリタクセル［３］ トリフラット（triflate）２（１７．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を７５ｍＬの乾燥 ＴＨＦに溶解し、次いで１２．１８ｇ（８０ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加えた。この 反応物を灌流下で２時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機相を５回水 で次いで塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空 下濃縮した。この粗製物質を塩化メチレンに溶解し、次いで１６ｍｍｏｌのイミ ダゾール８ｍｍｏｌの塩化トリエチルシリルを加えた。この反応物を室温で１． ５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、２倍量の水で洗い、無水硫酸マグネシウム 上で乾燥させそして真空下濃縮した。この粗製物質を溶離剤として２：１のヘキ サン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製し、表題化合物の１５．０ｇ（９０％）を得た。 ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−６α−ヒドロキシ−７−エピ−パクリタク セル［４］ オレフィン３を１８０ｍＬのアセトン及び２２．５ｍＬの水に溶解した。ＮＭ Ｏ（４．０６ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）及びオスミウムテトラオキシド（２００ ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１２日間攪拌した。シリカゲ ルを加え、そして反応物を真空下濃縮し、ほぼ自由に流れる粉末を与えた。この 粉末をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲルカラムの頂部に置いた。１：１ のヘキサン／酢酸エチルによる溶離により１３．３５％（８６％）の所望のジオ ールを得た。例１ ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−６−ケト−７−エピパクリタクセル［５］ −（スキームＩＩ）の製造 ０℃の５０ｍＬジクロロメタンのジオール４（４．９５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ ）の溶液を４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ（３４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ ）及びＫＢｒ（６１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。次いで、この溶 液にＮａＨＣＯ₃（７３０ｍｇ）で予め緩衝化されたクロロックス（Ｃｈｌｏｒ ｏｘ^R）漂白剤（１４．６ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃で１時間攪拌し、次 いで酢酸エチルで希釈し、そして１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、次いで 塩水で洗った。その後この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し 、そして濃縮して４．９４ｇの物質を得た。分析サンプルを酢酸エチル／ヘキサ ンからの結晶化によって調製し、無定形の固体を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９８０（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３３９１，１７４８，１７１４，１２６０ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．３０（ｍ， １１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２ ９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３ ５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ＡＢ_q，Ｊ＝３３．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ） ，４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ， １ Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）， ２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．５ ８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｔ ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，９Ｈ），０．４３（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₃Ｈ₆₃ＮＯ₁₅Ｓｉについて計算された分析値：Ｃ，６４．８１；Ｈ，６．４ ７；Ｎ，１．４３．実測値：Ｃ，６４．８８；Ｈ，６．５１；Ｎ，１．４３．例２ ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−６β−ヒドロキシパクリタクセル［６］− （スキームＩＩ）の製造 １０ｍＬのジクロロメタンのヒドロキシケトン５（５１０ｍｇ、０．５２ｍｍ ｏｌ）の溶液に等しい重量のシリカゲル（５０６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪 拌した。この溶液を濾過し、そしてシリカゲルを酢酸エチルで数回洗った。濾液 を濃縮し、残留物を５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ＮａＢＨ₄（５０ｍｇ、 １．３１ｍｍｏｌ）を０℃の２ｍＬの氷酢酸及び５ｍＬのアセトニトリル中で攪 拌して作ったナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの溶液に加え、次いで −１０℃に冷却した。この溶液を−１０℃で１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで 希釈し、水、ＮａＨＣＯ₃及び塩水で洗った。有機相を無水硫酸マグネシウム上 で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を２％メタノールと共に酢酸エチ ル／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、３ ８４ｍｇの生成物（７５％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９８２（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４５，１７２５，１２４１ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．３１（ｍ， １１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．２ ５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５ ．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ） ，４．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２ ２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２ ．５６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４ （ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ， ３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７ ．８Ｈｚ，９Ｈ），０．４５（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₃Ｈ₆₅ＮＯ₁₅Ｓｉについて計算された分析値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，６．６ ６；Ｎ，１．４２．実測値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，６．６４；Ｎ，１．３４．例３ ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−６，７β−パクリタクセルサルフェート［ ７］−（スキームＩＩ）の製造 ７ｍＬのジクロロメタンの６，７βジオール６（２１６ｍｇ、０．２２０ｍｍ ｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、こ の溶液を０℃に冷却した。０℃で塩化チオニル（２５μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ ）を加え、この溶液を冷やしながら２５分間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで 希釈し、ＮａＨＣＯ₃及び塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで この溶液を濾過し、濃縮した。 その後、残留物を６ｍＬのアセトニトリル、６ｍＬの四塩化炭素及び９ｍＬの 水に溶解し、０℃に冷却した。この混合物にＮａＩＯ₄（９４ｍｇ、０．４３９ ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ₃（３．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０ 分の攪拌後に、この溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗った。この溶液 を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２ ：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、２０６ｍｇ（８９％ ）のサルフェートを得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ １０４６（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１７５３，１７２８，１２３９，１２１４，９８０ ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．３２（ｍ， １１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２ ３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５ ．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５ ．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ） ，４．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１ ．７５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．８０ （ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．４７（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₃Ｈ₆₃ＮＯ₁₇ＳＳｉについて計算された分析値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，６． ０７；Ｎ，１．３４．実測値：Ｃ，６０．６８：Ｈ，６．１２；Ｎ，１．２６．例４ ６α−フルオロパクリタセル［Ｉａ］−（スキームＩＩＩ）の製造 ０．５ｍＬのＴＨＦのサルフェート７（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶 液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、７０μＬ、 ０．０７ｍｍｏｌ）を加え、全ての出発物質がＴＬＣによって消費されるまで３ 時間攪拌した。次いで、この溶液に９μＬの水及び２５μＬの濃縮硫酸を加え、 １時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液及び塩水で 洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そして残留 物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ ーに付し、１５．７ｍｇ（６６％）のフッ化物を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ８７２（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１７２５，１２４３，１０７０ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．３２（ｍ， １１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６ ．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈ ｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝２５ ．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１．５Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ，０．５Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，１ Ｈ）， ２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８ １（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．２３ （ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₇Ｈ₅₀ＦＮＯ₁₄について計算された分析値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，５．７８ ；Ｎ，１．６１．実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．９０；Ｎ，１．５４．例５ ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−６α−フルオロパクリタクセル［８］−（ スキームＩＩＩ）の製造 ５ｍＬのピリジン及び５ｍＬのジクロロメタンの６αフルオロパクリタクセル Ｉａ（４００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルシリルクロ ライド（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を冷却下で３０分 攪拌し、次いで２時間室温に暖めた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び塩 水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そして 残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラ フィーに付し、３２７ｍｇの２’シリルエーテルを得た（６６％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９８４（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１７２７，１２４２，１０７０ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．３１（ｍ， １１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２ ７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，１ Ｈ），４．７３（ＡＢ_q，Ｊ＝３６．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ＡＢ_q，Ｊ＝３６ ．９，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１ （ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ） ，２．２３（ｓ，３Ｈ），２，１６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１． ６９（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ ｓ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，９Ｈ），０．４３（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₃Ｈ₆₄ＦＮＯ₁₄Ｓｉについて計算された分析値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，６． ５４；Ｎ，１．４２．実測値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，６．３６；Ｎ，１．２１．例６ ７−Ｏ−メトキシメチル−６α−フルオロパクリタクセル［Ｉｂ］−（スキー ムＩＩＩ）の製造 １０ｍＬのジクロロメタンの２’−Ｏ−トリエチルシリル−６α−フルオロパ クリタクセル８（３２７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエ チルアミン（１．２ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル （０．５０ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７２時間攪拌し、酢 酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗った。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、そして濃縮した。この残留物を５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、 ０℃に冷却した。この溶液を１ＮＨＣｌ（４５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）で処 理し、そして１時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩溶 液で、次いで塩水で洗った。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し，濾過し、濃縮した 。この残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマ トグラフィーに付し、２５４ｍｇの生成物（８３％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９１４（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４１７，１７２０，１２４０，１１１５ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．３４（ｍ， １１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．１ ９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５ ．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ） ，４．３２−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２ ．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ， ３Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ） ． Ｃ₄₉Ｈ₅₄ＦＮＯ₁₅について計算された分析値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，５．９ ４；Ｎ，１．５３．実測値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，５．８３；Ｎ，１．５０．例７ ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−７−Ｏ−メチルチオメチル−６α−フルオ ロパクリタクセル［９］−（スキームＩＶ）の製造 ２０ｍＬのアセトニトリルの２’−Ｏ−トリエチルシリル−６α−フルオロパ クリタクセル８（９８８ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルスルフィ ド（０．７３７ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。この溶液 にベンゾイルパーオキシド（１．２１ｇ、５．０１５ｍｍｏｌ）を加え、この溶 液を３０分間攪拌し、次いで３０分間室温に暖めた。この溶液を酢酸エチルで希 釈し、飽和重炭酸塩溶液、水及び塩水で洗った。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し ，濾過し、濃縮した。この残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１、次いで１： １）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、８５９ｍｇの生成物（ ８２％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ １０４４（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４１，１７２７，１２６８，１２３０，１０６８，９９３ ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．３１（ｍ， １１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２ ５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．８４ （ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ＡＢ_q，Ｊ ＝１６．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４ ．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ） ，２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２． １９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．１８（ ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，９Ｈ），０．４７（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₅Ｈ₆₈ＦＮＯ₁₄ＳＳｉについて計算された分析値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，６ ．５５；Ｎ，１．３４．実測値：Ｃ，６３．０３；Ｈ，６．４２；Ｎ，１．１８ ．例８ ７−Ｏ−メチルチオメチル−６α−フルオロパクリタクセル［Ｉｃ］−（スキ ームＩＶ）の製造 ０℃の１０ｍＬのアセトニトリルのシリルエーテル９（４０４ｍｇ、０．３８ ７ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮＨＣｌ（０．７７３ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を加 え、この溶液を１時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩 溶液、水及び塩水で洗った。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し，濾過し、濃縮した 。この残留物をヘキサン／酢酸エチル（１．５：１、次いで１：１）を用いてシ リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル及びヘキサンから結晶化後 に白色無定形の固体の２８７ｍｇを得た（７９％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９３２（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１７２６，１２６７，１２３０，１０６８，９９２ ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．３２（ｍ， １１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２ ３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５ ．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．８３（ｍ，５Ｈ），４． ４５（ＡＢ_q，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３ ５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）， ２．０３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２ １（ｓ，６Ｈ）． Ｃ₄₉Ｈ₅₄ＦＮＯ₁₄Ｓについて計算された分析値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．８ ４；Ｎ，１．５０．実測値：Ｃ，６２，９８；Ｈ，５．８２；Ｎ，１．４６．例９ ７−Ｏ−メチル−６α−フルオロパクリタクセル［Ｉｄ］−（スキームＩＶ） の製造 ２’−Ｏ−トリエチルシリル−７−０−メチルチオメチルエーテル９（４４５ ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に２０ｍＬの無水アリコールの過剰量の（洗 液が中性のｐＨになるまで水で洗った）ラネー・ニッケルを加えた。この溶液を １．５時間灌流加熱し、そして冷却した。この溶液をセライトのパッドを通して 濾過し、そして濃縮した。この残留物を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、０ ℃に冷却し、１ＮＨＣｌ（０．８５２ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加え、そし てこの溶液を１時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩溶 液、水及び塩水で洗った。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し，濾過し、濃縮した。 この残留物をヘキサン／酢酸エチル（１．５：１）を用いてシリカゲル上でクロ マトグラフィーに付し、次いで塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（８ ４：１５：１）を用いて再度クロマトグラフィーに付して２２４ｍｇの生成物を 得た（５９％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ８８６（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４１５，１７１４，１２４０，１１１７ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．３４（ｍ， １１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．１ ９（ｂｒｔ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝ ６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．７６（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝８ ．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８ ８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１ ．８６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．２１ （ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₈Ｈ₅₂ＦＮＯ₁₄について計算された分析値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，５．９２ ，Ｎ，１．５８．実測値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．８５；Ｎ，１．５７．例１０ ６α−ブロモパクリタクセル［Ｉｅ］−（スキームＶ）の製造 ５ｍＬのＤＭＦの環状サルフェート７（１１１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の 溶液にＬｉＢｒ（９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を７０℃で１ ５時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥した。有機相留分を濾過し、濃縮し、そして残留物をヘキサン／酢酸エチ ル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して７４ｍｇのブ ロモヒドリンを得た（７４％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９３２（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４１，１７２５，１２４０，１０７１ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．３２（ｍ， １１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２ ４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９，２．１Ｈｚ，１Ｈ ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８０ （ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５． １Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１ ．７２（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１４ （ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₇Ｈ₅₀ＢｒＮＯ₁₄について計算された分析値；Ｃ，６０．５２；Ｈ，５．４ ０；Ｎ，１．５０．実測値：Ｃ，６０．２５；Ｈ，５．５８；Ｎ，１．３５．例１１ パクリタクセル−６α−ニトレート［Ｉｆ］−（スキームＶ）の製造 ３０ｍＬのトルエンのシクロサルフェート７（１．６４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ ）の溶液にテトラブチルアンモニウムニトレート（９５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏ ｌ）をく加え、この溶液を１００℃で１５時間加熱した。この溶液を冷却し、濃 縮した。この溶液を１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、５６μＬの水及び１５６μ Ｌの濃縮硫酸と共に９時間攪拌した。固体のＮａＨＣＯ₃を加え（６００ｍｇ） ，反応物を１５分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、この セライトを数回酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、そして残留物をヘキサン ／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して１ ．０９２ｍｇの硝酸エステルを得た（７６％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９１５（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１７２６，１６４４，１２８３，１２４１，１０７ ０ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．３１（ｍ， １１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１ ８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ， １Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，Ｊ＝９．３Ｈ ｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４０（ｓ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ＡＢ_q，Ｊ＝２０．１，８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，１ Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８０ （ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ， ３Ｈ）．例１２ ２’−Ｏ−トリエチルシリルパクリタクセル−６α−ニトレート［１０］−（ スキームＶＩ）の製造 ７ｍＬのピリジン及び７ｍＬの塩化メチレンのこの６−α−ニトレート（４６ ０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏ ｌ）及びＴＥＳＣｌ（０．４２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を ３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。この溶液を水（３回）及び塩水で洗い、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そして残留物をヘキサン ／酢酸エチル（１．５：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し て４５４ｍｇのシリルエーテル１０（８７％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ １０２９（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４１，２３６１，１７２７，１６４２，１２８３，１２４ １，１０７０ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．２９（ｍ， １１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４ ．８５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ ，Ｊ＝９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４． ２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ ），１．７５（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０ ．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ），０．４３（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₃Ｈ₆₄Ｎ₂Ｏ₁₇Ｓｉについて計算された分析値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，６． ２７；Ｎ，２．７２．実測値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，６．３４；Ｎ，２．５０．例１３ ７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタクセル−６α−ニトレート［Ｉｈ］−（ス キームＶＩ）の製造 ８ｍＬのアセトニトリルの２’−Ｏ−ＴＥＳ−ニトレート（１９５ｍｇ、０． １９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にジメチルスルフィド（１４０μＬ、１．８９ｍｍ ｏｌ）及びベンゾイルパーオキシド（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた 。この溶液を２０分間攪拌し、次いで４５分間室温で攪拌した。この溶液を酢酸 エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。こ の溶液を濾過し、濃縮し、そして残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用 いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して１８５ｍｇの生成物を得た。 この生成物を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、０℃に冷却し、６８μＬの １ＮＨＣｌを加えた。この溶液を１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ ＨＣＯ₃及び塩水で洗った。この溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして濃 縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１．５：１）を用いてシリカゲル上で クロマトグラフィーに付して１５３．６ｍｇ（８３％全体）の生成物を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９７３（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１７２７，１６４５，１２８３，１２４２，１０６ ８ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．３３（ｍ， １１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．２ ０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５ ．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ） ，４．９４−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９ ５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ， ３ Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，１ Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）． Ｃ₄₉Ｈ₅₄Ｎ₂Ｏ₁₇Ｓについて計算された分析値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，５．５ ８；Ｎ，２．８７．実測値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，５．４４；Ｎ，２．６９．例１４ ７−Ｏ−メトキシメチルパクリタクセル−６α−ニトレート［Ｉｉ］−（スキ ームＶＩＩ）の製造 ５ｍＬの塩化メチルのニトレートＩｆ（２２２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の 溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）及びＭＯ ＭＣｌ（０．３１０ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え，この溶液を１６日間攪拌 した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥 した。この溶液を濾過し、濃縮し、そして残留物を１０ｍＬのアセトニトリルの 溶解し、０℃に冷却した。この溶液を１ＮＨＣｌ（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍ ｏｌ）で３０分処理し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水で洗い 、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、残留物をヘキサ ン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して １８９ｍｇ（９１％）の生成物を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９５９（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１７２８，１６４５，１２８３，１２４３，１１０ ６ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．３２（ｍ， １１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．１ ９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６ ７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４ ．８０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ＡＢ_q、Ｊ＝１２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４． ３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ ），３．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２． ４３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２０（ｓ ，６Ｈ）． Ｃ₄₉Ｈ₅₄Ｎ₂Ｏ₁₈について計算された分析値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，５．６８ ；Ｎ，２．９２．実測値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，５．５６；Ｎ，２．６７．例１５ ６−α−クロロパクリタクセル［ＩＪ］−（スキームＶ）の製造 ２０ｍＬの無水ＤＭＦの環状サルフェート７の溶液にＬｉＣｌ（２８６ｍｇ、 ６．７５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８０℃で４時間加熱した。この溶液を冷 却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そし て濃縮した。残留物を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、９μＬの水及び２５μＬの濃 縮硫酸と共に１５分間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃及び塩水で洗い、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン ／酢酸エチル（１．５：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し て４８３ｍｇの２−Ｏ−ＴＥＳエーテルを得た（９１％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ １００２（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４２，１７２８，１２４１，１０７０，９８１，７１０ｃ ｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．２９（ｍ， １１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２ ７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６ ７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝ ２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４． ３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１ ．２４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， ９Ｈ），０．４２（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₃Ｈ₆₄ＣｌＮＯ₁₄Ｓｉについて計算された分析値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，６ ．４３；Ｎ，１．４０．実測値：Ｃ，６２．００；Ｈ，６．３９；Ｎ，１．２８ ． １０ｍＬのアセトニトリルの２’−Ｏ−ＴＥＳシリルエーテル（２３１ｍｇ、 ０．２３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に０．４６ｍＬの１ＮＨＣｌを加え、１時間攪 拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水で洗い、Ｍ ｇＳＯ₄上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１ ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して２４４ｍｇの無定形白色 粉末（定量）のＩｊを得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ８８８（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１７２５，１２４１，１０７１ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．３２（ｍ， １１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２ ３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．７９ （ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８ ８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ ＝９，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１ ．７０（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４ （ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₇Ｈ₅₀ＣｌＮＯ₁₄について計算された分析値：Ｃ，６３．５５；Ｈ，５．６ ７；Ｎ，１．５８．実測値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，５．９４；Ｎ，１．５２．例１６ ６，７β−バッカチンサルフェート［１３］の製造 １５ｍＬのＴＨＦの２’−Ｏ−シリル環状サルフェート７（４８５ｍｇ、０． ４６４ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチルアンモミウムフルオライド（０．５１１ ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間攪拌し、酢酸エチル に注加した。この溶液を水及び塩水で洗い、次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥した。こ の溶液を濾過し、濃縮し、そして残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用 いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して３８０ｍｇの２’−ヒドロキシ 環状サルフェート（８８％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９３２（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４３１，１７２７，１４００，１２３９，１２１２，９７８ ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．３３（ｍ， １１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６ ．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８． １Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝ ６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ， ３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ） ，１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１． １７（ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₇Ｈ₄₉ＮＯ₁₄Ｓについて計算された分析値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，５．３０ ；Ｎ，１．５０．実測値：Ｃ，６０．３７；Ｈ，５．３９；Ｎ，１．４８． ２００ｍＬの塩化メチレン及び５ｍＬのメタノールの２’−ヒドロキシ環状サ ルフェート（４．９５６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＢｕ₄ＮＢＨ₄（１．３ ６７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希 釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液及び次いで塩水で洗った。この溶液ＭｇＳＯ₄上で乾燥 し、そして濃縮した。残留物をアセトニトリル／塩化メチレン（１５：８５）を 用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して２．８５６ｇの１３を得た（ ８１％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７２１，１３９６，１２４８，１２１０，９７９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６ ．５５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８． １Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１ ．９５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．３３ （ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．例１７ ２−Ｏ−トリエチルシリル−３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニル−６，７β−パクリタクセルサルフェート［１４］の製造 ５０ｍＬのＴＨＦのバッカチンサルフェート１３（２．８４３ｇ、４．２８ｍ ｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（５．２ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、５．２ｍｍ ｏｌ）を加えた。この溶液を冷却下で１５分間攪拌した後に、ＴＨＦの５０ｍＬ のラクタム（２．６２９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を３０分 間０℃に暖め酢酸エチルで希釈した。この溶液をＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗い、Ｍｇ ＳＯ₄上で乾燥させ、そして濾過した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１ ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して３．９７０ｇの１４（８ ９％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ １０４０（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）１７５５，１７２７，１４０２，１２４０，１１６４，９８１ ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７ ．３９−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝８ ．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ，４．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）， １．９７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．３ ０（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｔ ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），０．３８（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₁Ｈ₆₇ＮＯ₁₈ＳＳｉについて計算された分析値：Ｃ，５８．７７；Ｈ，６． ４８；Ｎ，１．３４．実測値：Ｃ，５８．７５：Ｈ，６．６０；Ｎ，１．３０．例１８ ３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６，７β−パク リタクセルサルフェート［１５］の製造 ２’−Ｏ−ＴＥＳ環状サルフェート１４（３．９３８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ） の０℃の溶液に５０ｍＬの１ＮＨＣｌを加えた。この溶液を酢酸エチルで希釈し 、ＮａＨＣＯ₃水溶液及び塩水で洗った。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして 濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上てク ロマトグラフィーに付して３．６０７ｇ（定量）の生成物を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９２６（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）１７２７，１２４０，１２１２，９７９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．６５−７．３０（ｍ，８Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．１８ （ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５． ３５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，２Ｈ），５ ．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ） ，４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３ ３（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₅Ｈ₅₃ＮＯ₁₈Ｓについて計算された分析値：Ｃ，５８．２４；Ｈ，５．７６ ；Ｎ，１．５１．実測値：Ｃ，５８．１４；Ｈ，５．９３；Ｎ，１．４６．例１９ ３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６α−フルオロ パクリタクセル［Ｉｋ］の製造 １５ｍＬのＴＨＦの環状サルフェート１５（１．０００ｇ、１．０７７ｍｍｏ ｌ）の溶液にトリエチルアミン トリスヒドロフルオライド（０．５９ｍＬ）及 びＢｕ₄ＮＦ（５．３８ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え た。この溶液を７０℃で２時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。 この溶液をＮａＨＣＯ₃及び塩水で洗い、次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして濃縮 した。２０ｍＬのＴＨＦ中の残留物を１８０μＬの水及び０．５ｍＬの濃縮Ｈ₂ ＳＯ₄と共の４５分間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃及 び塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘキサン／酢 酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して８０１ ｍｇのフッ化物を得た（８６％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ８６８（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４５，１７２０，１３７０，１２４３，１１６９，１１０ ５，１０７１，９８６ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．６４−７．２９（ｍ，８Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２３ （ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５． ３５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｒｄ，１Ｈ），４．９６ （ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝４９，８Ｈｚ，１Ｈ），４ ．６３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．７，３．３Ｈｚ ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈ ｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒｄ，１Ｈ ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２９ （ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ） ，１．６６（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１． ２６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₅Ｈ₅₄ＦＮＯ₁₅について計算された分析値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，６．２７ ；Ｎ，１．６１．実測値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，６．２８；Ｎ，１．５７．例２０ ２−Ｏ−トリエチルシリル−３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニル−６α−フルオロパクリタクセル［１６］の製造 １０ｍＬの塩化メチレンのフッ化物Ｉｋ（８００ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ） の溶液に１０ｍＬのピリジン及びＴＥＳＣ１（１．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を 加え、そして０℃で４時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水で３回 洗いそして塩水で洗った。次いでこの溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして残留 物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ ーに付して８４５ｍｇ（９３％）の２−Ｏ−ＴＥＳエーテル１６を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９８０（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４９，１７５５，１７３４，１７２０，１２４３ｃｍ^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ），７．６３−７．２４（ｍ，８Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２ ９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５ ．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４ ９．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８． ４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝ ６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２． ３９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３ Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，９Ｈ），０．３ ６（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₀Ｈ₆₈ＦＮＯ₁₅Ｓｉについて計算された分析値：Ｃ，６２．３７；Ｈ，６． ９８；Ｎ，１．４３．実測値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，６．９８；Ｎ，１．５１．例２１ ３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−７−Ｏ−メトキ シメチル−６α−フルオロパクリタクセル［ＩＩ］の製造 ２０ｍＬの塩化メチレンの２−Ｏ−ＴＥＳエーテル１６（６３５ｍｇ、０．６ ４６ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．３８ｍＬ、１９．４ ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（１．４１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ ）を加え、この溶液を二日間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨ ＣＯ₃及び塩水で洗った。この溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして濃縮した。 残留物をヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付 して６００ｍｇの２’−Ｏ−ＴＥＳ−７−Ｏ−Ｍ０Ｍを得た。 １０ｍＬのアセトニトリル中の２’−Ｏ−ＴＥＳエーテルを７ｍＬの１ＮＨＣ １と共に０℃で攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃及び塩 水て洗った。この溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、そして残留物をヘキサ ン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して ５２０ｍｇの７−Ｏ−ＭＯＭエーテルＩＩを得た（８７％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９３４（Ｍ＋Ｎａ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４９３，３３７４，１７５４，１７２１，１７１５，１２４ ９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，１Ｈ），７．６４−７．３１（ｍ，８Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１９ （ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８ （ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４． ９４（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝４９．２，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１ ５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３ ．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ， ３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００ （ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ， ９Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₇Ｈ₅₈ＦＮＯ₁₆について計算された分析値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，６．４１ ；Ｎ，１．５４．実測値：Ｃ，６１．８１；Ｈ，６．４８；Ｎ，１．５１．例２２ ３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−７−Ｏ−メチル チオメチル−６α−フルオロパクリタクセル［Ｉｍ］の製造 ０℃の２’−Ｏ−ＴＥＳエーテル１６（１．０４６ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ） の溶液にジメチルサルファイド（０．７８ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）及びベン ゾイルパーオキシド（１．２８８ｇ、５．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液 を０℃で３時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃及び塩 水で洗った。この溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして濃縮し、シリカゲル上で クロマトグラフィーに付した。 ０℃の２０ｍＬのアセトニトリル中の残留物に１０ｍＬの１ＮＨＣｌを加えた 。この溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃（３回）及び塩水で洗った。有 機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、そして残留物をヘキサン／酢酸エチル（ ３：２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して７１１ｍｇのＩｍ を得た（７２％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９２６（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３５０７，１７２８，１７１７，１２６９，１２３０，９９３ ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．６４−７．３１（ｍ，８Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２０ （ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７ （ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４． ９３（ｄｄ，Ｊ＝４９．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝２７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５（ ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６． ５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６ Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ）， １．３４（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）． Ｃ₄₇Ｈ₅₈ＦＮＯ₁₅Ｓについて計算された分析値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，６．３ ０；Ｎ，１．５１．実測値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，６．３４；Ｎ，１．４７．例２３ ３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−７−Ｏ−メチル −６α−フルオロパクリタクセル［Ｉｎ］の製造 ４０ｍＬのエタノールのＩｍ（７１１ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液にラ ネー・ニッケル（ｐＨ用紙が中性になるまで水で洗った、５ｇ）を加えた。懸濁 液を８０℃で４時間加熱した。この溶液をセライトを通して濾過し、そして濃縮 した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩水（２回）で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥 し、そして濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：２）を用いてシリカ ゲル上でクロマトグラフィーに付して４９５ｍｇのＩｎを得た（７３％）。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ８８０（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３５３４，３４８０，３４５２，１７４３，１７３１，１７１ ７，１２６４，１２２８ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．６４−７．２９（ｍ，８Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．１ ９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３ ８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ） ，４．９２（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝４１．７， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６． ９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５ ５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ ），２．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ ，３Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．例２４ ２’−Ｏ−（トリエチルシリル）−７−デオキシ−６α−トリフルオロメタン スルホニルオキシパクリタクセル［１７］の製造 ジオール４（１．７７３ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）、チオカルボニルジイミダ ゾール（０．９９６ｇ、５．４２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６１８ｇ、５． ０６５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、一晩攪拌する。反応物をＥｔＯ Ａｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃そして塩水で洗った。この溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥 し、濾過しそして濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いて シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して１．６４６の生成物１８を得た（８ ９％）。 ＥＳＩＬＲＭＳ ｍ／ｚ １０４３（Ｍ＝ＮＨ₄）． ＩＲ（ＫＢｒ）３４３８（ｂｒ．），２９５８，１７４６，１７１７，１２８ ２，１２３６ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）ｄ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．３２（ｍ， １１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６ ．２５（ｂｒ．ｔ．，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７ ０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４． ８７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（Ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１ （ｓ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１． ８７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．７９（ ｍ，９Ｈ），０．４４（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₄Ｈ₆₃Ｏ₁₅ＮＳＳｉについて計算された分析値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，６． １９；Ｎ，１．３６．実測値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，６．２２；Ｎ，１．３３． チオカルボネート１８（０．２００ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（触 媒）（アザイソブチリルニトリル（触媒作用））及びＢｕ₃ＧｅＨ（０．４７９ 、１．９６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で３ｍＬのトルエンに溶解した。この 反応混合物を真空下で凍結乾燥させ、３回解凍してＯ₂を除いた。反応物を８５ ℃に１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１．５ ：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して０．１３７ｇの生成 物１９を得た（７２％）。 ＥＳＩＬＲＭＳ ｍ／ｚ ９６８（Ｍ＋Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）３４４２（ｂｒ．），２９５６，１７３４，１４８６，１３７ ２，１２４４，７１０ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）ｄ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．３３（ｍ， １１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６ ．２４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，２Ｈ），４． ８０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ） ，２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．７ １（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｍ ，９Ｈ），０．４１（ｍ，６Ｈ）． Ｃ₅₃Ｈ₆₅Ｏ₁₄ＮＳｉ−Ｈ₂Ｏについて計算された分析値：Ｃ，６４．５５；Ｈ ，６．８５：Ｎ，１．４２．実測値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，６．８２；Ｎ，１． ４１． アルコール１９（０．９５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４７ ９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下 で０℃に冷却した。トリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（１９８μＬ、１． １８ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、この反応物を０℃で１０分間攪拌した。 粗製反応混合物をヘキサンで濡れたシリカゲルの１．５インチプラグを含有する 真空漏斗上に直接置き、（３：１のヘキサン／酢酸エチル）で溶離して白色粉末 としてトリフレート１７（０．８４２ｇ、７８％）を与えた。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ １０９９（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４２，２９５７，１７４８，１７３５，１７２５，１２４ ５，１２２５，１１４３ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ， １１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６ ．２５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ） ，５．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７ ．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２ ．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０４（ ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３ Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｍ，９Ｈ），０．４３（ｍ，６Ｈ）．例２５ ２’−Ｏ−トリエチルシリル−７−デオキシ−６−β−クロロパクリタクセル ［２０］の製造 １０ｍＬのＴＨＦの６−α−トリフレート７（５０５ｍｇ、０．４５９ｍｍｏ ｌ）溶液にＢｕ₄ＮＣｌ−Ｈ₂Ｏ（３９０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、この 溶液を３日間攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（３ ：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して３９６ｍｇの生成物 を得た。分析サンプルをエーテル／ヘキサンから結晶させ、無定形の白色粉末を 得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９８６（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４１，１７４８，１７３１，１７２２，１２３８ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．２５（ｍ， １１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６ ．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ， Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．４， １Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１ Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）， １．８８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１ １（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．４２（ｍ，６Ｈ ）． Ｃ₅₅Ｈ₆₄ＣｌＮＯ₁₃Ｓｉについて計算された分析値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，６ ．３８；Ｎ，１．３９．実測値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，６．５９；Ｎ，１．２９ ．例２６ ７−デオキシ−６−β−クロロパクリタクセル［Ｉｏ］の製造 １５ｍＬのＴＨＦの２’−Ｏ−トリエチルシリルエーテル２０（４４６ｍｇ、 ０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液にＢｕ₄ＮＦ（０．５０ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ 、０．５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ−３ＨＦ（５０μＬ）を加え、この溶液を２ 時間０℃で買攪拌した。この溶液を濃縮し、そして残留物をヘキサン／酢酸エチ ル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して３２０ｍｇ生 成物を得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して白色無定形粉末 を得た。これはＨＰＬＣ分析で９３％の純度であった。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ８７０（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４３５，１７２７，１２７１，１２３８，１１０７，１０７ １ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．３１（ｍ， １１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．１ ８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５． １Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２． ４７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，１ Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₇Ｈ₅₀ＣｌＮＯ₁₃について計算された分析値：Ｃ，６４．７１；Ｈ，５．７ ８；Ｎ，１．６１．実測値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，５．９２；Ｎ，１．５１．例２７ ７−デオキシ−６−β−ブロモパクリタクセル［Ｉｐ］の製造 ２０ｍＬのトルエンの６α−トリフレート２０（６１０ｍｇ、０．５５５ｍｍ ｏｌ）の溶液にＢｕ₄ＮＢｒ（６４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液 を３時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして残留物を２０ｍＬのＴＨＦに溶解 し、Ｅｔ₃Ｎ−３ＨＦ（２２１μＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）と共に１日の間攪拌 した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥さ せそして濃縮した。この残留物をヘキサン／酢酸エチル（１．２５：１）を用い てシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し，次いで酢酸エチル／ヘキサンから 結晶化して４０５ｍｇ（７９％）の白色無定形固体を得た。これはＨＰＬＣ分析 で９２．５％の純度であった。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９１６（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４３９，１７２６，１３７２，１２７０，１２３９，１１０ ７，１０７１ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．３１（ｍ， １１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．１ ８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝ ４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３３ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３． ７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２ ２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₇Ｈ₅₀ＢｒＮＯ₁₃について計算された分析値：Ｃ，６１．５７；Ｈ，５．５ ０；Ｎ，１．５３．実測値：Ｃ，６１．１７；Ｈ，６．０１；Ｎ，１．５５．例２８ ７−デオキシ−６−β−ヨードパクリタクセル［Ｉｑ］の製造 ２０ｍＬのＴＨＦの６α−トリフレート２０（６１４ｍｇ、０．５５８ｍｍｏ ｌ）の溶液にＢｕ₄ＮＩ（６４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５ 日間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、室温で ３時間Ｂｕ₄ＮＦ（０．６１４ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．６１４ｍｍｏｌ ）及びＥｔ₃Ｎ−３ＨＦ（６０μＬ）で処理した。この溶液を濃縮し、残留物 をヘキサン／酢酸エチル（１．２５：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラ フィーに付し，そしてこの残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して３４６ ｍｇ（６４％）の白色無定形固体を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ９６４（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４１，１７２７，１２７１，１２３８，１１０８，１０７ １ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．３１（ｍ， １１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．１ ７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５ ．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ），３．８０（ｄ ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１ （ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２． ２１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．７４（ ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）． Ｃ₄₇Ｈ₅₀ＩＮＯ₁₃について計算された分析値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，５．２３ ；Ｎ，１．４５．実測値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，５．３１；Ｎ，１．２７．例２９ ６−β−クロロ−７−デオキシバッカチン［２１］の製造 ２５ｍＬの塩化メチレンのＩｏ（１．０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に２ｍ Ｌのメタノール及びＢｕ₄ＮＢＨ₄（４４７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、こ の溶液を３日間室温で攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ水 溶液及び塩水で洗った。有機留分をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、そしてこの残 留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ ィーに付し，次いで塩化メチレン／酢酸エチル（３：１）を用いて２度クロマト グラフィーに付して２３４ｍｇ（３３％）の２１を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ６０３（Ｍ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３５２４，１７３１，１７１６，１２７２，１２３４，１０７ ２ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６ ．４２（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４． ３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ＡＢ_q，Ｊ＝１４．４，６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝ １５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ） ，２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１． ９０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）． Ｃ₃₁Ｈ₃₇ＣｌＯ₁₀について計算された分析値：Ｃ，６１．５４；Ｈ，６．１６ ．実測値：Ｃ，６１．５４；Ｈ，６．０８．例３０ ３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６β−クロロ− ７−デオキシパクリタクセル［Ｉｒ］の製造 ５ｍＬのＴＨＦの２１（２３４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の−６０℃の溶液 にＬｉＨＭＤＳ（４２５μＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加 え、この溶液を１０分間攪拌した。５ｍＬのＴＨＦのβ−ラクタム（２３３ｍｇ 、０．６１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この溶液を０℃に暖めた。この溶液を 酢酸エチルて希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液及び塩水で洗った。有機留分をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮し、そしてこの残留物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用い てシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し，３０５ｍｇのカップリング生成物 を得た。 この生成物を１５ｍＬのアセトニトリル中で０℃の温度で７４μＬの１ＮＨＣ ｌによって１時間かけて脱シリル化した。この溶液を固体ＮａＨＣＯ₃と一緒に 攪拌し、酢酸エチルで希釈し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。酢酸エチル溶液を 濃縮し、そして残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：２）を用いてシリカゲル上 でクロマトグラフィーに付し，２７０ｍｇのＩｒ（８０％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４４５，１７３３，１７１６，１２７０，１２３７，１１６ ９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．６４−７．２８（ｍ，８Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１８ （ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９ （ｂｒｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２． ４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２． ２２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９ ．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３ Ｈ）． Ｃ₄₅Ｈ₅₄ＣｌＮＯ₁₄について計算された分析値：Ｃ，６２．２４；Ｈ，６．２ ７；Ｎ，１．６１．実測値：Ｃ，６２．４１；Ｈ，６．２１；Ｎ，１．５７．例３１ ３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｉ−プロポキシカルボニル−６β−クロロ −７−デオキシパクリタクセル［Ｉｓ］の製造 １０ｍＬＣのＴＨＦの２１（６４３ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）の−６０℃の 溶液にＬｉＨＭＤＳ（１．３ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）を加 え、この溶液を１０分間攪拌した。１０ｍＬのＴＨＦのβ−ラクタム（６２８ｍ ｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この溶液を０℃に暖めた。この溶液 を酊酸エチルで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液及び塩水で洗った。有機留分をＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、濃縮し、そしてこの残留物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を 用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し，８３８ｍｇのカップリング生 成物を得た。 この生成物を１０ｍＬのアセトニトリル中で０℃の温度で１７３μＬの１ＮＨ Ｃｌによって１時間かけて脱シリル化した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、 ＮａＨＣＯ₃及び塩水で洗い、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。酢酸エチル溶液を濃 縮し、そして残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上で クロマトグラフィーに付し，７１２ｍｇのＩｓ（７８％）を得た。 ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ８５４（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４４３，１７３９，１７１７，１２６９，１２３８，１１０ ９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，２Ｈ），７．６４−７．２８（ｍ，８Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２０ （ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５． ４９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４． ６０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２ （ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ ），１．１２（ｍ，９Ｈ）． Ｃ₄₄Ｈ₅₂ＣｌＮＯ₁₄について計算された分析値：Ｃ，６１．８６；Ｈ，６．１ ３；Ｎ，１．６４．実測値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，６．０８；Ｎ，１．５５． 本発明の化合物はインビボ及び／又はインビトロモデルにおいて抗腫瘍活性を示 す。例えば、下記の試験は本発明の幾つかの代表的化合物を評価するために用い られるインビボ及びインビトロ試験を記載する。細胞毒（インビトロ） 細胞毒をＴ．Ｌ．Ｒｉｓｓ他の「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＭＴＴ，ＸＴ Ｔ，ａｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｍ ＴＳ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈ ｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｓｓａｙｓ」Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ ３ （Ｓｕｐｐｌ．）：１８４ａ，１９９２で報告されているＭＴＳ（３−（４ ，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニ ル）−２−（４−スルフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩）によって ヒト結腸癌腫細胞で評価した。細胞を９６ウエルのマイクロタイタープレートに ４，０００細胞／ウエルで培養し、２４時間後に薬剤を加え、そして連続希釈し た。細胞を３７°で７３時間培養し、この間にテトラゾリウム染料、３３３μｇ ／ｍｌ（最終濃度）のＭＴＳを２５μＭ（最終濃度）の電子カップリング剤フェ ナジンメトサルフェートと共に加えた。生細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素がＭＴ Ｓを分光光度計で計量し得る４９２ｎＭの光を吸収する形に変える。吸光度が大 きくなればなるほど、生細胞の数は多くなる。この結果は未処理の対照細胞の細 胞増殖の５０％を阻害するために必要な薬剤の濃度（即ち４５０ｎＭでの吸光度 ）であるＩＣ₅₀として表される。この測定で評価された化合物のＩＣ₅₀値を表Ｉ に示す。 細胞毒（インビボ） Ｂａｌｂ／ｃ×ＤＢＡ／２Ｆ₁ハイブリッドマウスにＷｉｌｌｉａｍ Ｒｏｓ ｅ ｉｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ １０９ Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａ ｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏ ｒｔｓ ，６５，Ｎｏ．３−４（１９８１）に記載されている如く、Ｍ１０９肺癌 腫の２％（ｗ／ｖ）ブライ（ｂｒｅｉ）の０．５ｍＬを腹膜組織内に移植した。 腫瘍移植後１、５及び９日又は移植後５及び８日のいずれかに種々の投与量の 腹膜組織内注射を受けさせてマウスを調査条件下で化合物によって治療した。マ ウスを腫瘍移植後ほぼ７５〜９０日まで生存のマウスについて追跡した。実験ご とにマウスの１グループを対照グロープとして未治療且つそのままにした。 化合物で治療した（Ｔ）マウスの中位生存時間を対照（Ｃ）マウスの中位生存 時間と比較した。マウスの各化合物治療グロープについて２つの値の比に１００ を掛け、そして代表化合物について下記の表ＩＩにパーセンテージ（即ち、％Ｔ ／Ｃ）として表現した。 インビボ生物学 従って、本発明の他に１つの見地は式Ｉの化合物の抗腫瘍有効量を腫瘍をもつ 宿主に投与することを含むヒト及び／又はヒト以外の哺乳動物腫瘍を抑制する方 法に関する。 種々の腫瘍を治療するために、本発明の式Ｉの化合物はパクリタクセルの治療 法（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，４９ｔ ｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，ｐ６８２，１９９ ５参照）と類似する方法で使用し得る。本発明の化合物の投与のための投与量、 方法及びスケジュールには特に制限はないが、癌治療に熟練した腫瘍治療者は過 度の実験なしに本発明の化合物を投与するための適当な治療実験計画案を確立す ることができるであろう。従って、式Ｉの化合物は非経口で又は経口で任意の投 与方法によって投与し得る。非経口投与は静脈内、腹膜内、筋肉内及び皮下投与 を含む。 本発明による方法を実行するために使用される投与量は予防治療量を投与する こと又は最大治療応答を誘発することを可能にするものである。投与得量は投与 の型、選択された特定の化合物そして治療されるべき患者の個人的特徴に依存し て変化する。通常、投与量は異常な細胞増殖によって引き起こされる疾病を治療 するために治療上有効なものである。本発明の化合物は所望の治療効果を得るた めに投与され得る。ある患者は比較的高い又は低い投与量で速やかに応答するこ とができ、そして穏やかな持続投与必要と又は全く持続投与を必要としない。静 脈内投与では、投与量は例えば１〜１００時間かけて約２０〜約５００ｍｇ／ｍ² の範囲にある。経口投与では、この投与量は５〜１０００ｍｇ／体重のｋｇ／ 日の範囲であり得る。使用される実際の投与量は処方される特定の化合物、投与 方法、及び特定の部位、宿主及び治療される腫瘍の型に従って変化するであろう 。患者の年齢、体重、性別、食事及び肉体的条件を含む、薬剤の作用を変化させ る多くの因子が投与量を決定するために考慮されるであろう。 本発明は式Ｉの化合物の抗腫瘍有効量を１種以上の製薬的に許容し得る担体、 賦形剤、希釈剤又は助剤と組み合わせて含有する製薬処方剤（組成物）をまた提 供する。この組成物は通常の方法に従って調製できる。パクリタクセル又はその 誘導体を処方する例示が例えば米国特許第４，９６０，７９０号及び４，８１４ ，４７０号明細書で知られており、そのような例示が本発明の化合物の処方のた めに使用できる。例えば、式Ｉの化合物は錠剤、ピル、粉末混合物、カプセル、 注射剤、溶液、座薬、乳化剤、分散剤、フードプレミックス及びその他の適当な 型の処方し得る。また、式Ｉの化合物は滅菌固体組成物の型、例えば凍結乾燥、 及び所望により、他の製薬的に許容し得る賦形剤と組み合わされた型に調製し得 る。そのような固体組成物は滅菌水、生理学的塩水、又は水とプロピレングリコ ール、エタノール、等の有機溶媒との混合物、又は非経口投与のために使用直前 に他の滅菌注射可能な媒質によって再構成され得る。 典型的な製薬的に許容し得る担体は、例えば、マニトール、尿素、デキストラ ン、ラクトース、ジャガイモ及びトウモロコシの澱粉、ステアリン酸マグネシウ ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、セルロースエーテル、ポリ（ ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、イソプロピルミリス テート、ベンジルベンゾエート、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、又 はケイ酸である。製薬的に許容し得る製剤は乳化剤、保存剤、湿潤剤等の非毒性 補助剤、及び例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレート 、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリルトリパルミテート、ジオク チルナトリウムスルホスクシネート等をまた包含する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 〔式中、Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、ヘテロ原子１個または２個を含有す る環状３−７員環、ヘテロアリールまたは−Ｚ¹−Ｒ³であり； Ｚ¹は直接結合、Ｃ_1-6アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ³はアリール、置換アリール、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル 、ヘテロ原子１個または２個を含有する環状３−７員環またはヘテロアリールで あり； Ｒ^Aは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＨＳ（Ｏ）_mＲ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）₂、−ＮＨ Ｐ＝Ｓ（ＯＲ）₂、（ここでｍは１または２である）であり； Ｒ^Bはヒドロキシ、フルオロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^x、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^x、ＯＰ（Ｏ ）（ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ ＯＨ）₂、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、−ＯＣ Ｈ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂塩基，−（ＯＣＨ₂）_mＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^x 、−（ＯＣＨ₂）_mＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇（ここでｍは０−３で ある）、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、 −ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮＲ^FＲ^G、（ここでｎは ０−３である）、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’であり ； Ｚはエチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、プロピレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、− ＣＨ＝ＣＨ−、１，２−シクロヘキサンまたは１，２−フェニレンであり； Ｒ’は−ＯＨ、−ＯＨ塩基、−ＮＲ’₂Ｒ’₃、−ＯＲ’₃、−ＳＲ’₃または−Ｏ ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ’₄Ｒ’₅であり； Ｒ’₂は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり； Ｒ’₃は−（ＣＨ₂）_nＮＲ’₆Ｒ’₇または（ＣＨ₂）_nＮ⁺Ｒ’₆Ｒ’₇Ｒ’₈Ｘ^-であ り（ここでｎは１−３である）； Ｒ’₄は−Ｈまたは−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ’₅は−Ｈ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ₂ＣＯ₂ Ｈまたはジメチルアミノエチルであり； Ｒ’₆およびＲ’₇は独立して−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、ベンジルであるか 、またはＲ’₆およびＲ’₇はＮＲ’₆Ｒ’₇の窒素と一緒になってピロリジノ、ピ ペリジノ、モルホリノまたはＮ−メチルピペリジノ基を形成し； Ｒ’₈は−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはベンジルであり； Ｘ^-はハライドであり； 塩基はＮＨ₃、（ＨＯＣ₂Ｈ₄）₃Ｎ、Ｎ（ＣＨ₃）₃、ＣＨ₃Ｎ（Ｃ₂Ｈ₄）₂ＮＨ、Ｎ Ｈ₂（ＣＨ₂）₆ＮＨ₂、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨまたはＫＯＨであり； Ｒ^FおよびＲ^Gは独立して−Ｈまたは−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、またはＲ^Fおよ びＲ^GはＮＲ^FＲ^Gの窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノま たはＮ−メチルピペリジノ基を形成し； Ｒ”は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂フェニル、−（ＣＨ₂）₃ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂ 、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、アミノ酸プロ リン残基、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ＳＯ₃−Ｙ＋または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＳＯ₃−Ｙ＋であり； Ｙ＋はＮａ＋またはＮ＋（Ｂｕ）₄であり； Ｒ⁶およびＲ⁶'は独立してフッ素、塩素、臭素、ヨー素またはＯＮＯ₂であり； ただしＲ⁶またはＲ⁶'の１つは水素であり； Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^x、−ＯＣ（Ｏ ）ＯＲ^x、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^x、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’₆Ｒ’₇、−ＯＣＨ₂ＯＲ、 −ＯＣ（Ｒ^x）₂ＯＲ、−ＯＣＨＲ^xＯＲ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＯＰ（Ｏ） （ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ ）₂、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^x、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ （Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇、（ここでｎは０−３である）、−ＯＣＨ₂ＳＲ、−ＯＣ （Ｒ^x）₂ＳＲ、−ＯＣＨＲ^xＳＲ、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣ ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_n ＮＲ^FＲ^G、（ここでｎは０−３である）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’ま たは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、またはＲ¹⁹と一 緒になってシクロプロパン環を形成していてもよく； Ｒ¹⁹はメチルであるかまたはＲ⁷と一緒になってシクロプロパン環を形成し； Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^x、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^x、−Ｏ−Ｃ_1-6 アルキル、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｏ ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、− ＯＣＨ₂ＳＲ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’₆Ｒ’₇、Ｃ_1-6ア ルキル、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）Ｒ^x、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＲ^x、−（ＣＨ₂）₃ ＣＮ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣ Ｈ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^x、−（ＯＣＨ₂ ）_nＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇、（ここでｎは０−３である）、− ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（ ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_nＮＲ^FＲ^G（ここでｎは０−３である）、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；そして Ｒ^xはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキ ルであり、これらの基のいずれも場合によって同一または異なった１〜６のハロ ゲン原子または１以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい〕 の化合物またはこれらの製薬的に許容し得る塩。 ２．式Ｉ： 〔式中、Ｒは２−フラニル（２−フリル）、２−チエニル、３−フラニル（３− フリル）、３−チェニル、フェニル、ナフチル、４−ヒドロキシフェニル、４− メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、 ２−プロピニル、ベンジル、フェネチル、フェニルエテニル、３，４−ジメトキ シフェニル、２−（２−フラニル）エテニル、２−メチルプロピル、Ｃ_3-6シク ロアルキル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、Ｃ_3-6アルキル、 Ｃ_3-6アルケニル、ｔ−ブチルまたは−Ｚ¹−Ｒ³であり； Ｚ¹は直接結合であり； Ｒ³はアリールまたは置換アリールであり； Ｒ^Aは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）₂、−ＮＨＳ（Ｏ）_mＲ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）₂、−ＮＨ Ｐ＝Ｓ（ＯＲ）₂、（ここでｍは１または２である）であり； Ｒ^Bはヒドロキシ、フルオロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^x、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^x、ＯＰ（Ｏ ）（ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ ＯＨ）₂、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、−ＯＣ Ｈ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂塩基，−（ＯＣＨ₂）_mＯ Ｃ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^x、−（ＯＣＨ₂）_mＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇（ ここでｍは０−３である）、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯＣ Ｈ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＮＲ^F Ｒ^G、（ここでｎは０−３である）、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’であり； Ｚはエチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、プロピレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、− ＣＨ＝ＣＨ−、１，２−シクロヘキサンまたは１，２−フェニレンであり； Ｒ’は−ＯＨ、−ＯＨ塩基、−ＮＲ’₂Ｒ’₃、−ＯＲ’₃、−ＳＲ’₃または−Ｏ ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ’₄Ｒ’₅であり； Ｒ’₂は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり； Ｒ’₃は−（ＣＨ₂）_nＮＲ’₆Ｒ’₇または（ＣＨ₂）_nＮ⁺Ｒ’₆Ｒ’₇Ｒ’₈Ｘ^-であ り（ここでｎは１−３である）； Ｒ’₄は−Ｈまたは−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ’₅は−Ｈ、−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ₂ＣＯ₂ Ｈまたはジメチルアミノエチルであり； Ｒ’₆およびＲ’₇は独立して−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、ベンジルであるか 、またはＲ’₆およびＲ’₇はＮＲ’₆Ｒ’₇の窒素と一緒になってピロリジノ、ピ ペリジノ、モルホリノまたはＮ−メチルピペリジノ基を形成し； Ｒ’₈は−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはベンジルであり； Ｘ^-はハライドであり； 塩基はＮＨ₃、（ＨＯＣ₂Ｈ₄）₃Ｎ、Ｎ（ＣＨ₃）₃、ＣＨ₃Ｎ（Ｃ₂Ｈ₄）₂ＮＨ、Ｎ Ｈ₂（ＣＨ₂）₆ＮＨ₂、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨまたはＫＯＨであり； Ｒ^FおよびＲ^Gは独立して−Ｈまたは−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり、またはＲ^Fおよ びＲ^GはＮＲ^FＲ^Gの窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノま たはＮ−メチルピペリジノ基を形成し； Ｒ”は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂フェニル、−（ＣＨ₂）₃ＮＨ₂、−（Ｃ Ｈ₂）₄ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ア ミノ酸プロリン残基、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₃−Ｙ＋または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₃−Ｙ＋であり； Ｙ＋はＮａ＋またはＮ＋（Ｂｕ）₄であり； Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^x、−ＯＣ（Ｏ ）ＯＲ^x、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^x、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’₆Ｒ’₇、−ＯＣＨ₂ＯＲ、 −ＯＣ（Ｒ^x）₂ＯＲ、−ＯＣＨＲ^xＯＲ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＯＰ（Ｏ） （ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ ）₂、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^x、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ （Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇、（ここでｎは０−３である）、−ＯＣＨ₂ＳＲ、−ＯＣ （Ｒ^x）₂ＳＲ、−ＯＣＨＲ^xＳＲ、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣ ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_n ＮＲ^FＲ^G、（ここでｎは０−３である）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’ま たは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、またはＲ¹⁹と一 緒になってシクロプロパン環を形成していてもよく； Ｒ¹⁹はメチルであるかまたはＲ⁷と一緒になってシクロプロパン環を形成し； Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^x、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^x、−Ｏ−Ｃ_1-6 アルキル、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｏ ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、− ＯＣＨ₂ＳＲ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’₆Ｒ’₇、Ｃ_1-6ア ルキル、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）Ｒ^x、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）ＯＲ^x、−（ＣＨ₂）₃ ＣＮ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＣ Ｈ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−（ＯＣＨ₂）_nＯＣ＝ＯＣＨ₂ＮＨＲ^x、−（ＯＣＨ₂ ）_nＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ”）ＮＲ’₆Ｒ’₇、（ここでｎは０−３である）、− ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺ＨＣＯＯ^-、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（ ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_nＮＲ^FＲ^G （ここでｎは０−３である）、又は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂Ｃ Ｈ₂ＯＨである〕の請求項１記載の化合物又はこれらの製薬的に許容し得る塩。 ３．Ｒ^Bはヒドロキシ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、− ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基、ＯＣＨ₂Ｏ Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂塩基または−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂塩基であ り； Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^x、−ＯＣ（Ｏ ）ＯＲ^x、−ＯＣＨ₂ＯＲ、−ＯＣ（Ｒ^x）₂ＯＲ、−ＯＣＨＲ^xＯＲ、−ＯＣＨ₂Ｏ ＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＳＲ、−ＯＣ（Ｒ^x）₂ＳＲ、−ＯＣＨ Ｒ^xＳＲまたはＲ¹⁹と一緒になってシクロプロパン環を形成していてもよく； Ｒ¹⁹はメチルであるかまたはＲ⁷と一緒になってシクロプロパン環を形成し； Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^x、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^x、−Ｏ−Ｃ_1-6 アルキル、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｏ ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、− ＯＣＨ₂ＳＲ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（Ｏ）Ｒ^x、−（ＣＨ₂ ）₃Ｃ（Ｏ）ＯＲ^x、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂ま たは−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂である請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ^Aが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_1-6）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂Ｐｈ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＰｈまたはＮＨＣ（Ｏ）−２−フリルであり； Ｒがフェニル、モノ又はジ−置換フェニルであり； Ｒ^6'がＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＩまたはＯＮＯ₂であり； Ｒ₁₀が−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃であり； Ｒ^Bがヒドロキシであり、そして Ｒ¹⁹がメチルである請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ^Aが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈであり； Ｒがフェニルであり； Ｒ⁷が水素、ＯＨ、−ＯＣ_1-6アルキル、−ＯＣＨ₂ＯＣ_1-6アルキルまたは−ＯＣ Ｈ₂ＳＣ_1-6アルキルであり；そして Ｒ¹⁰が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃である請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ⁷が水素、ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₃または−ＯＣＨ₂ＳＣＨで ある請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ^Aが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈであり；そして Ｒ⁶がＦまたはＢｒである請求項５記載の化合物。 ８．下記に同定される化合物からなる群から選ばれる請求項４記載の化合物。 ９．請求項１−８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の抗腫瘍有効量をもつ医薬 。 10．請求項１−８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の腫瘍成長抑制量を哺乳類 の宿主に投与することを特徴とする哺乳類の宿主の腫瘍生長を抑制する方法。