CN105813654B - Tem8抗体及其用途 - Google Patents
Tem8抗体及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105813654B CN105813654B CN201480066451.3A CN201480066451A CN105813654B CN 105813654 B CN105813654 B CN 105813654B CN 201480066451 A CN201480066451 A CN 201480066451A CN 105813654 B CN105813654 B CN 105813654B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- antigen
- cell
- binding fragment
- tem8
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102100031323 Anthrax toxin receptor 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 215
- 101000796095 Homo sapiens Anthrax toxin receptor 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 197
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims abstract description 35
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 247
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 246
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 245
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 243
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 242
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 209
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 189
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 106
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 104
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 86
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 82
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 71
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 69
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 66
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 53
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 53
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 51
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 51
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 48
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 44
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 37
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 32
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 24
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 23
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 22
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 20
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims description 18
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims description 18
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 13
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 13
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 12
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 145
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 66
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 abstract description 45
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 21
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 101710125943 Anthrax toxin receptor 1 Proteins 0.000 description 207
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 118
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 117
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 105
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 92
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 63
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 59
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 48
- -1 chemotherapeutant Substances 0.000 description 39
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 39
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 26
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 26
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 25
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 23
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 22
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 16
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 16
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 16
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 15
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 15
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 15
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 15
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 15
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 15
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 14
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 14
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 12
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 11
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 11
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 10
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 10
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 9
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 8
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 8
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000796085 Homo sapiens Anthrax toxin receptor 2 Proteins 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 8
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 8
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 7
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 7
- 241000235342 Saccharomycetes Species 0.000 description 7
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 7
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 6
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 6
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 6
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 6
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N Folic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 229950008737 vadimezan Drugs 0.000 description 5
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 4
- 102100031325 Anthrax toxin receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 4
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 4
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 4
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 4
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 3
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- 101100162777 Mus musculus Antxr1 gene Proteins 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 241000192656 Nostoc Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 3
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 3
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 3
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 3
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 3
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 3
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 3
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000052461 human ANTXR1 Human genes 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=CC=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144619 Abrus precatorius Species 0.000 description 2
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 2
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101000666730 Homo sapiens T-complex protein 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- MFGOTAHWOBKNNU-XMHGGMMESA-N Isodigeranyl Chemical group CC(C)=CCC\C(C)=C\CC(C)(C=C)CCC=C(C)C MFGOTAHWOBKNNU-XMHGGMMESA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 2
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000187722 Micromonospora echinospora Species 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101150112800 PE35 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150030083 PE38 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 240000002825 Solanum vestissimum Species 0.000 description 2
- 235000018259 Solanum vestissimum Nutrition 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 102100038410 T-complex protein 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 2
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000005408 paramagnetism Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 2
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 229920009537 polybutylene succinate adipate Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000000538 tail Anatomy 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C([C@@](N)(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KIVOINVRZXAXBX-YFKPBYRVSA-N (2r)-3-acetamidosulfanyl-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CSNC(C)=O KIVOINVRZXAXBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZMEWRPBAQVSBBB-GOTSBHOMSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[[2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetyl]amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 ZMEWRPBAQVSBBB-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- FNRJOGDXTIUYDE-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-amino-6-[benzyl(methyl)amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCN(C)CC1=CC=CC=C1 FNRJOGDXTIUYDE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical class O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- AZMIIVUEOLBHBL-LKTVYLICSA-N (3s,3as,8bs)-7-bromo-3,3a,6,8b-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b][1]benzofuran Chemical compound BrC1=C(C)C=C2O[C@@]3(C)[C@@H](C)CC[C@@]3(C)C2=C1 AZMIIVUEOLBHBL-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- SXCIMUIAZXOVIR-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 SXCIMUIAZXOVIR-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxane Chemical compound C1COOCO1 FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003405 15 kDa peptide Proteins 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVGNTVUSQUXPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)C1=CC=CC=C1 VHVGNTVUSQUXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFLKUTPWLWYFKI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;benzene Chemical compound NCC(O)=O.C1=CC=CC=C1 MFLKUTPWLWYFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBSPQZHJEDTHTL-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PBSPQZHJEDTHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIPVSJHMKXWFN-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylpyridine pyrrolidin-2-one Chemical compound C(=C)C1=NC=CC=C1.N1C(CCC1)=O LYIPVSJHMKXWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSUZRIMXJMWCA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylxanthen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1 NZSUZRIMXJMWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 3-phosphanylpropanoic acid Chemical class OC(=O)CCP QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- IHDBZCJYSHDCKF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichlorotriazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NN=N1 IHDBZCJYSHDCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDGRBPZVQPESQ-QMMMGPOBSA-N 4-[(2s)-2-amino-2-carboxyethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YXDGRBPZVQPESQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-amino-5-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl)oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(=O)CO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWKYNBWYYJZTK-UHFFFAOYSA-N 8-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-8-oxooctanoic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NVWKYNBWYYJZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710171728 Abrin-b Proteins 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000553739 Aconitum carmichaelii var. truppelianum Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- AZMIIVUEOLBHBL-UHFFFAOYSA-N Aplysin Natural products BrC1=C(C)C=C2OC3(C)C(C)CCC3(C)C2=C1 AZMIIVUEOLBHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010053406 CRM 107 Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229940122029 DNA synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108091092566 Extrachromosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 108010025076 Holoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 1
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001008255 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1D-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001047628 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-29 Proteins 0.000 description 1
- 101001008321 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2D-26 Proteins 0.000 description 1
- 101001047619 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001008263 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3D-15 Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000642464 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 1
- 208000029966 Hutchinson Melanotic Freckle Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022964 Immunoglobulin kappa variable 3-20 Human genes 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOTAHWOBKNNU-FQEVSTJZSA-N Isodigeranyl Natural products CC(=CCCC(=CC[C@](C)(CCC=C(C)C)C=C)C)C MFGOTAHWOBKNNU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024218 Lentigo maligna Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241001490312 Lithops pseudotruncatella Species 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001441512 Maytenus serrata Species 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGONRDRXCPMIC-GDKBPFBDSA-N N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(C=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(C=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NRGONRDRXCPMIC-GDKBPFBDSA-N 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- JKPAIQYTAZUMKI-UHFFFAOYSA-N N[P] Chemical compound N[P] JKPAIQYTAZUMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 229920001734 PEG propionaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000209046 Pennisetum Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010017507 Ricinus communis agglutinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091027568 Single-stranded nucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 102100030254 Spermatogenesis-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UDLWSISPUSEJTG-UHFFFAOYSA-N Verrucarin A Natural products CC1CCOC(=O)C=CCCC(=O)OC2CC3OC4C=C(C)CCC4(COC(=O)C1O)C2(C)C35CO5 UDLWSISPUSEJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-hydroxy-2-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWZKIXXIJHINC-UHFFFAOYSA-N [N].C1(=CC=CC=C1)CCCC(=O)O Chemical compound [N].C1(=CC=CC=C1)CCCC(=O)O SXWZKIXXIJHINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPYNTWPIAZGLT-UHFFFAOYSA-N [amino(ethoxy)phosphanyl]oxyethane Chemical compound CCOP(N)OCC SWPYNTWPIAZGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000583 acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose Chemical group OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 101150087698 alpha gene Proteins 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229950006061 anatumomab mafenatox Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- RHJPBGWFGOAEID-UHFFFAOYSA-N aplysiatoxin Natural products O1C2(OC(O)(CC(=O)OC(CC(=O)O3)C(C)O)C(C)CC2(C)C)CC3C(C)C1C(C)CCC(OC)C1=CC(O)=CC=C1Br RHJPBGWFGOAEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229950005725 arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950003269 bectumomab Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015624 blood vessel development Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N calcium;phosphoric acid Chemical compound [Ca].OP(O)(O)=O UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940034605 capromab pendetide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical class NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N carbosulfan Chemical compound CCCCN(CCCC)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 210000004323 caveolae Anatomy 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- RHJPBGWFGOAEID-BEDNPZBZSA-N chembl1256416 Chemical compound C1([C@H](CC[C@H](C)[C@@H]2[C@H]([C@@H]3C[C@@]4(O[C@@](O)(CC(=O)O[C@H](CC(=O)O3)[C@@H](C)O)[C@H](C)CC4(C)C)O2)C)OC)=CC(O)=CC=C1Br RHJPBGWFGOAEID-BEDNPZBZSA-N 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950002595 clivatuzumab tetraxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950008962 detumomab Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L fast yellow Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940064302 folacin Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 101150034785 gamma gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 101150106093 gpt gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150062015 hyg gene Proteins 0.000 description 1
- 229950002200 igovomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229950007354 imciromab Drugs 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950001474 maitansine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000029565 malignant colon neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229950002142 minretumomab Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 201000003731 mucosal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000017708 myomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229950003027 nacolomab tafenatox Drugs 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000005156 neurotropism Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950011098 pendetide Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126620 pintumomab Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-PAGWOCKZSA-N roridin a Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-PAGWOCKZSA-N 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000013390 scatchard method Methods 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000010907 stover Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001551 toxigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024033 toxin binding Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229930185603 trichostatin Natural products 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLUGUZJQJYVUHS-IDXDZYHTSA-N verrucarin A Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(C)[C@@]45CCC(C)=C[C@H]4O[C@@H]1C[C@H]3OC(=O)\C=C/C=C/C(=O)OCC[C@H]([C@@H](C(=O)OC5)O)C)O2 NLUGUZJQJYVUHS-IDXDZYHTSA-N 0.000 description 1
- NLUGUZJQJYVUHS-UHFFFAOYSA-N verrucarina A Natural products C1OC(=O)C(O)C(C)CCOC(=O)C=CC=CC(=O)OC2CC3OC4C=C(C)CCC41C2(C)C31CO1 NLUGUZJQJYVUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229950003511 votumumab Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6865—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from skin, nerves or brain cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3046—Stomach, Intestines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57419—Specifically defined cancers of colon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pathology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
本文公开了特异性结合TEM8蛋白的抗体、其缀合物及其用途。在一些实例中,所述缀合物和抗体可用于检测和治疗致病性血管发生的方法中。在另一些实例中,所述缀合物和抗体可用于检测和治疗癌症的方法中。在另一些实例中,所述缀合物和抗体可用于降低炭疽保护抗原与细胞结合的方法中。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年10月11日提交的美国临时申请第61/889,958号的优先权,通过引用将其整体并入本文。
技术领域
本申请涉及癌症领域,特别涉及特异性结合TEM8的抗体、抗原结合片段和缀合物,及其用途。
联合研究协议的各方
本发明是在美国国立卫生研究院国家癌症研究所与Biomed Valley Discoveries公司之间的公共卫生服务合作研究与开发协议(PHS-CRADA)第02744号下完成的。
背景技术
血管发生,从现有血管发展出血管网络的过程,是实体瘤生长不可或缺的,并且是正常创伤愈合和生长过程的组成部分。其还可涉及许多疾病和病症的病理生理学,包括动脉粥样硬化、关节炎、银屑病、角膜新血管形成和糖尿病性视网膜病。血管发生因子在恶性疾病的发展中起着重要作用。
肿瘤内皮标志物8(TEM8)也称为炭疽毒素受体1(ANTXR1),是单次跨膜的细胞表面糖蛋白,基于其在线列于人结直肠癌的肿瘤脉管系统上的内皮细胞中的表达,最初与一些其他不相关的肿瘤内皮标志物一起被鉴定。TEM8还可充当炭疽毒素的细胞表面受体,并且与炭疽毒素蛋白的第二受体CMG2(也称为ANTXR2)具有58%的氨基酸同一性。与VEGF、VEGFR和许多其他关键的血管发生调控子不同,发育性血管发生、创伤愈合或黄体的正常生理学血管发生不需要TEM8。在小鼠和人二者的许多肿瘤类型的肿瘤血管上,TEM8被上调,并且在一些肿瘤中,TEM8还被肿瘤细胞表达。存在对靶向TEM8的化学治疗剂以及对特异性结合细胞表面上的高亲和力抗体的需要。
发明内容
提供了特异性结合细胞表面上的TEM8的分离的人单克隆中和抗体,这样的抗体的抗原结合片段、其缀合物、表达嵌合抗原受体(CAR)的CAR T细胞,其包含含有所公开的抗体或其抗原结合片段的细胞外结构域,以及使用这些分子的方法。在一些实施方案中,所述缀合物包含与特异性结合TEM8的单克隆抗体或其抗原结合片段共价连接的效应分子或可检测标志物。在一些实施方案中,所述抗体或缀合物被用于检测来自表达TEM8的受试者的内皮细胞的方法中。在一些实施方案中,通过检测来自表达TEM8的受试者的内皮细胞来检测受试者中的病理性血管发生。在另一些实施方案中,所述抗体和缀合物被用于检测和/或治疗肿瘤例如癌(carcinoma)的方法中。在另一些实施方案中,所述抗体和缀合物被用于减少与细胞结合的炭疽保护性抗原(PA)的方法中。
应理解,所述抗体、缀合物和CAR T细胞以及它们的使用方法可用于本文中详细描述的特定环境以外。例如,所述方法被预期可用于多种情况,例如检测受试者中表达TEM8的内皮细胞、治疗受试者中的肿瘤或降低炭疽PA与细胞的结合。
本公开的前述特征和优点以及其他特征和优点将从以下通过引用附图的详细描述中变得更加明了。
附图说明
图1A和1B是描述人TEM8抗体m825、m822、m830和m863与表达TEM8或CMG2的细胞的结合的流式细胞测定结果的系列图。CMG2是最接近的TEM8人同源物。
图2示出了描述使用人IgG1模式的m825抗体对肿瘤血管免疫荧光染色的系列数字图像。用DLD-1结肠癌细胞经皮下接种野生型(WT)和TEM8敲除(TEM8 KO)小鼠。在异种移植肿瘤形成后,得到来自肿瘤的样品,并用CD31抗体(对血管具有特异性)和m825抗体(对TEM8具有特异性)染色。m825抗体通过免疫荧光来染色DLD-1肿瘤血管。
图3是描述m825抗体对无胸腺裸鼠中UACC黑色素瘤细胞异种移植物的生长的抑制的图。用UACC黑色素瘤细胞经皮下接种小鼠,并且在图上箭头标示的天中的每一天以20或40mg/kg的剂量将m825抗体、对照IgG或对照媒介物施用至小鼠。
图4是描述m825抗体抑制无胸腺裸鼠中皮下生长的HCT116结肠癌细胞异种移植物的生长的图。用HCT116结肠癌细胞经皮下接种小鼠,并且在图上箭头标示的天中的每一天以15mg/kg的剂量将m825抗体、对照IgG或对照媒介物施用至小鼠。
图5是描述抗TEM8抗体对无胸腺裸鼠中皮下生长的UACC黑色素瘤细胞异种移植物的生长的抑制的图。用UACC黑色素瘤细胞经皮下接种小鼠,并每周三次以15mg/Kg的剂量将完全人IgG1模式的m825、m822、m830和m863抗体施用至小鼠。
图6A和6B是描述采用m830抗体治疗抑制动物模型中结肠癌转移至肝的一组数字图像和图。图6A示出了施用脾内注射人结肠癌细胞的无胸腺裸鼠的生物发光成像。对生物发光信号进行量化(图6B)。
图7是描述包括缀合至MMAE毒素的完全人m825抗体的抗体药物缀合物与重组TEM8(AP-TEM8)以及过表达TEM8的CHO细胞(CHO TEM8)结合的图。不表达TEM8(CHO)的CHO细胞被用作阴性对照。
图8是描述包括缀合至MMAE毒素的完全人m825抗体的抗体药物缀合物对表达TEM8的细胞具有选择性细胞毒性的图。HEK 293细胞(293)或用TEM8转染的HEK 293细胞(293/TEM8)用单独的MMAE(MMAE)、单独的m825(抗TEM8)或包括缀合至MMAE的完全人m825抗体的抗体药物缀合物(抗TEM8-MMAE)治疗。MMAE毒素对293和293/TEM8细胞二者都有细胞毒性,但是抗体药物缀合物对293/TEM8细胞具有选择性细胞毒性。
图9是描述用包含与MMAE缀合的完全人m825抗体的抗体药物缀合物(m825-MMAE)治疗后人结肠癌异种移植物的缩小的图。结肠癌异种移植物(HCT116细胞)经皮下生长于无胸腺裸鼠中。对小鼠施用指定量(mg/kg,mpk)的媒介物、单独的m825抗体(M825)或m825-MMAE,一周两次持续三周。
图10是描述用包含与MMAE缀合的完全人m825抗体的抗体药物缀合物治疗后人卵巢癌异种移植物的缩小的图。卵巢癌异种移植物(OVCAR3细胞)经皮下生长于无胸腺裸鼠中。对小鼠施用指定量(mg/kg,mpk)的媒介物、单独的m825抗体(M825)、单独的MMAE或m825-MMAE,一周两次持续三周半。
序列表
所附序列表中列举的核酸和氨基酸序列使用如37 C.F.R.1.822中定义的核苷酸碱基标准字母缩写和氨基酸的三字母代码示出。仅示出了每个核酸序列的一条链,但是可理解为通过对所展示的链的任何引用来包括互补链。序列表是作为ASCII文本文件以于2014年10月1日创建的名称为“序列.txt”的文件形式而提交的,通过引用将其并入本文。在所附的序列表中:
SEQ ID NO:1是m825 mAb的重链可变区的氨基酸序列。
QVQLVQSGAEVKKPGTSVKVSCKVPGYTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTTNYAQKFQGRVTITGEESTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTDYMFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:2是m825 mAb的轻链可变区的氨基酸序列。
SSELTQDPVVSVALGETVSITCQGDNLRDFYASWYQQKPGQAPLLVMYGKNRRPSGIPDRFSGSTSGNTLSLTITGAQAEDEADYYCSSRDNSKHVVFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:3是m822 mAb的重链可变区的氨基酸序列。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDTDYMFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:4是m822 mAb的轻链可变区的氨基酸序列。
SSELTQDPVVSVALGETVSITCQGDNLRDFYASWYQQKPGQAPLLVMYGKNRRPSGIPDRFSGSTSGNTLSLTITGAQAEDEADYYCSSRDNSKHVVFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:5是m830 mAb的重链可变区的氨基酸序列。
EVQLVESGGGVVQPGRSVRLSCAASGFTFSTYTMHWVRQAPGKGLEWVAIISNDGSNKYYADPVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRGSSWYRGNWFDPWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:6是m830 mAb的轻链可变区的氨基酸序列。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTIACRASQTISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVSSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYFCQQTYSPPITFGQGTRLEIKR
SEQ ID NO:7是m863 mAb的重链可变区的氨基酸序列。
EVQLVETGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPTSGSTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSGLRSDDTAVYYCVRDPGSPKWLAFDPWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:8是m863 mAb的轻链可变区的氨基酸序列。
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVSSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYFCQQTYSPPITFGQGTRLEIKR
SEQ ID NO:9是编码人TEM8蛋白的示例性cDNA序列(如2013年9月10日存在于数据库中的登记号NM_032208.2,通过引用将其并入本文)。
SEQ ID NO:10是人TEM8的蛋白序列(如2013年9月10日存在于数据库中的登记号NP_115584.1,通过引用将其并入本文)。
SEQ ID NO:11是编码m825 mAb的重链可变区的示例性cDNA序列。caggtccagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggacctcagtgaaggtctcctgcaaggttcctggatacaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggagggatcatccctatctttggtacaacaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccggggaggaatccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgagagatacggactacatgtttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtgagctca
SEQ ID NO:12是编码m825 mAb的轻链可变区的示例性cDNA序列。tcttctgagctgactcaggaccctgttgtgtctgtggccttgggagagacagtcagtatcacatgccaaggagacaacctcagagacttttatgcaagctggtaccaacagaagccaggacaggcccctctactagtcatgtatggtaaaaacaggcggccctcagggatcccagaccgattctctggctccacctcaggaaacacactttccttgaccatcactggggctcaggcggaagatgaggctgactattactgtagctcccgggacaacagtaagcatgtggtgttcggcggggggaccaaggtcaccgtccta
SEQ ID NO:13是编码m822 mAb的重链可变区的示例性cDNA序列。caggtccagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggtttctggatacaccttcagcagctatgctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggagggatcatccctatctttggtacagcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacgaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgagagatacggactacatgtttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtgagctca
SEQ ID NO:14是编码m822 mAb的轻链可变区的示例性cDNA序列。tcttctgagctgactcaggaccctgttgtgtctgtggccttgggagagacagtcagtatcacatgccaaggagacaacctcagagacttttatgcaagctggtaccaacagaagccaggacaggcccctctactagtcatgtatggtaaaaacaggcggccctcagggatcccagaccgattctctggctccacctcaggaaacacactttccttgaccatcactggggctcaggcggaagatgaggctgactattactgtagctcccgggacaacagtaagcatgtggtgttcggcggggggaccaaggtcaccgtccta
SEQ ID NO:15是编码m830 mAb的重链可变区的示例性cDNA序列。gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccgtgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtacctatactatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcaattatctcaaatgatggaagcaataagtactacgcagaccccgtgaggggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgtacgtggcagcagctggtatcgcggaaattggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtgagctca
SEQ ID NO:16是编码m830 mAb的轻链可变区的示例性cDNA序列。gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcgcttgccgggcaagtcagaccattagtaggtatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtctcatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcagtctgcagcctgaagattttgcaacttatttctgtcaacagacttacagtcccccgatcaccttcggccaagggacacgactggagattaaacga
SEQ ID NO:17是编码m863 mAb的重链可变区的示例性cDNA序列。gaggtgcagctggtggagaccggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggcttctggatacaccttcaccggctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggat ggatcaaccctaccagtggtagcacaaactatgcacagaagtttcagggcagggtcaccatgaccagggacacgtccatcagcacagcctacatggagctgagcgggctgagatctgacgacactgccgtgtattactgtgtgagagatccgggttctcctaagtggctggccttcgacccctggggccagggcaccctggtcaccgtgagctca
SEQ ID NO:18是编码m863 mAb的轻链可变区的示例性cDNA序列。Gacatccagttgacccagtctccatcctccttgtctgcttctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcgggccattagtaggtatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtctcatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcagtctgcagcctgaagattttgcaacttatttctgtcaacagacttacagtcccccgatcaccttcggccaagggacacgactggagattaaacgt
具体实施方式
I.术语概述
除非另有注明,否则技术术语根据常规用法使用。分子生物学中的常用术语的定义可在以下文献中找到:Benjamin Lewin,Genes VII,Oxford University出版社出版,1999;Kendrew等(编),The Encyclopedia of Molecular Biology,Blackwell ScienceLtd.出版,1994;以及Robert A.Meyers(编),Molecular Biology and Biotechnology:aComprehensive Desk Reference,VCH Publishers Inc.出版,1995,以及其他类似文献。
如本文所用,除非上下文另有清楚的说明,否则单数形式“一个”、“一种”和“该”旨在包括单数形式和复数形式二者。例如,术语“抗原”包括单种抗原或多种抗原,并且可视为等价于短语“至少一种抗原”。如本文所用,术语“包含(comprises)”意为“包含(includes)”。因此,“包含(comprising)抗原”意为“包含(including)抗原”,不排除其他要素。短语“和/或”意为“和”或“或”。还应理解,除非另有指明,否则对核酸或多肽所给出的任何或所有碱基数或氨基酸数,以及所有分子量或分子质量值都是近似的,并且是用于描述性目的而提供的。虽然可使用许多与本文描述的那些相似或相同的方法和材料,但是下文描述了特别合适的方法和材料。在矛盾的情况下,以包括术语解释在内的本说明书为准。此外,这些材料、方法和实例仅仅是举例说明性的,而非意图限制。为了便于浏览各实施方案,提供了以下术语解释:
施用:通过任何有效途径提供或给予受试者药剂,例如包含特异性结合TEM8的单克隆抗体的组合物,例如缀合物。示例性的施用途径包括但不限于经口、注射(例如,皮下、肌内、皮内、腹膜内和静脉内)、舌下、经直肠、经皮(例如局部)、鼻内、经阴道和吸入途径。
药剂:可用于实现目的或结果的任何物质或物质的任何组合;例如,用于减轻或降低受试者中的病理性血管发生的物质或物质组合。药剂包含效应分子和可检测标志物。在一些实施方案中,所述药剂是可检测标志物、化学治疗剂、毒素或抗血管生成剂。本领域技术人员将理解,特定的药剂可用于达到多于一种结果;例如,药剂可用作可检测标志物和抗血管生成剂二者。
血管发生:通过从已存在的血管萌发或生长从而引起新血管生成的生物学过程。该过程涉及来自已存在的血管的内皮细胞迁移和增殖。血管发生发生于出生前和出生后的发育期间,以及发生于成人中。血管发生发生于女性生殖系统的正常周期、创伤愈合期间以及病理学过程例如癌症期间,在癌症的情况下,血管发生对实体瘤的生长是不可或缺的(参见综述Battegay,J.Molec.Med.,73(7):333-346,1995;Shchors和Evan,Cancer Res.,67:1630-1633.2007)。
炭疽:由细菌炭疽杆菌(Bacillus anthracis)以及特别是其产生的毒素引起的急性疾病。炭疽毒素是三种蛋白质组分的混合物:(i)保护性抗原(PA)、(ii)水肿因子(EF)和(iii)致死因子(LF)。炭疽毒素的细胞进入需要PA与宿主细胞上炭疽毒素的两种细胞表面受体之一ANTXR1(又称TEM8)或ANTXR2(也称为CMG2受体)结合(参见例如,Van der Goot和Young,Mol.Aspects Med.,30(6):406-412,2009;Moayeri和LepplaCurr Opin Microbiol7(1):19-24,2004)。
炭疽保护性抗原(PA):由炭疽杆菌分泌的与水肿因子(EF)和致死因子(LF)形成炭疽毒素的蛋白质。炭疽毒素的细胞进入需要PA与宿主细胞上炭疽毒素的两种细胞表面受体之一ANTXR1(也称为TEM8)或ANTXR2(也称为CMG2受体)结合(参见例如,Van der Goot和Young,Mol.Aspects Med.,30(6):406-412,2009;Moayeri和LepplaCurr Opin Microbiol7(1):19-24,2004)。在蛋白酶切割后,PA与这两种有毒的酶(EF和LF)结合,并介导它们进入细胞质基质中的转运,在细胞质基质中它们发挥其致病作用(Bradley等,Nature 414:225,2001)。较小的切割的63 kD PA残部(PA63)寡聚化,暴露第二结合结构域并结合89kD蛋白质EF以形成水肿毒素,或结合90kD蛋白质LF以形成致死毒素(LeTx)(Leppla等,SalisburyMed.Bull.Suppl.68:41-43,1990),并且所述复合物被内化至细胞中,在细胞中其进入内体系统(Singh等,Infect.Immun.67:1853,1999;Friedlander,J.Biol.Chem.261:7123,1986)。PA63通道使LF和EF能够通过pH和电压依赖的机制从这些内体易位至细胞质基质中(Zhao等,J.Biol.Chem.,270:18626,1995)。在一些实施方案中,本文公开的TEM8特异性抗体或包含TEM8特异性抗体的缀合物能够阻断PA与TEM8的结合。在一个实例中,PA包括如2013年9月19日获取的记载于登记号AAF86457中的氨基酸序列。
抗血管生成剂:降低或减轻血管发生的分子,例如降低病理性血管发生的分子。在一些实例中,特异性结合TEM8的抗体或包括这样的抗体的缀合物是降低病理性血管发生的抗血管生成剂。其他抗血管生成剂包括但不限于血管内皮生长因子(VEGF)抗体(例如贝伐单抗)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)抗体(例如DC101杂交瘤(ATCC No.HB-11534)产生的)DC101)或小分子(例如DMXAA(也称为Vadimezan或5,6-二甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)-乙酸,可得自Novartis International AG,Basal,CH和Sigma Corp.,St.Louis,MO)。(还参见Albini等,Nat.Rev.Clin.Oncol.,9:498-509,2012)。
抗体:特异性结合和识别分析物(抗原)例如TEM8蛋白或TEM8的抗原性片段的多肽。术语“抗体”在本文中以最广的含义使用,并且涵盖各种抗体结构,包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段,只要它们表现出期望的抗原-结合活性即可。
抗体的非限制性实例包括例如本领域已知的完整的免疫球蛋白及其保留了对抗原的结合亲和力的变体和片段。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2;双特异抗体;线性抗体;单链抗体分子(例如scFv);和由抗体片段形成的多特异性抗体。抗体片段包括通过对全抗体的修饰产生的抗原结合片段或使用重组DNA方法从头合成的抗原结合片段(参见例如,Kontermann和Dubel(编),Antibody Engineering,Vols.1-2,第2版,Springer出版社,2010)。
单链抗体(scFv)是包含由合适的多肽接头将一种或多种抗体的VH和VL结构域连接为基因融合的单链分子的遗传工程化分子(参见例如,Bird等,Science,242:423 426,1988;Huston等,Proc.Natl.Acad.Sci.,85:58795883,1988;Ahmad等,Clin.Dev.Immunol.,2012,doi:10.1155/2012/980250;Marbry,IDrugs,13:543-549,2010)。scFv中的VH-结构域和VL-结构域的分子内定向通常对scFv不是决定性的。因此,可使用具有着两种可能排列(VH-结构域-接头结构域-VL-结构域;VL-结构域-接头结构域-VH-结构域)的scFvs。
在dsFv中,重链和轻链可变区已经被突变以引入二硫键从而稳定链的缔合。还包括双特异抗体,其为二价的双特异性抗体,其中VH和VL结构域表达于单多肽链上,但是使用短至不允许同一链上的两个不同结构域配对的接头,从而迫使结构域与另一链的互补结构域配对并创建出两个抗原结合位点(参见例如,Holliger等,Proc.Natl.Acad.Sci.,90:6444 6448,1993;Poljak等,Structure,2:1121 1123,1994)。
抗体还包括遗传工程化的形式例如嵌合抗体(例如人源化抗体)和异源缀合的抗体(例如双特异性抗体)。还参见Pierce Catalog and Handbook,1994-1995(PierceChemical Co.,Rockford,IL);Kuby,J.,Immunology,第3版,W.H.Freeman&Co.,New York,1997。
“结合与参考抗体相同的表位的抗体”是指在竞争性测定中阻断参考抗体与其抗原的结合达50%或更多的抗体,以及反之,参考抗体在竞争性测定中阻断所述抗体与其抗原的结合达50%或更多。抗体竞争性测定是已知的,并且本文提供了一个示例性的竞争性测定。
抗体可具有一个或多个结合位点。如果存在多于一个结合位点,则这些结合位点可彼此相同,或可不同。例如,天然存在的免疫球蛋白具有两个相同结合位点,单链抗体或Fab片段具有一个结合位点,而双特异性或双功能抗体具有两个不同的结合位点。
通常来说,天然存在的免疫球蛋白具有通过二硫键相互连接的重(H)链和轻(L)链。免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因,以及无数免疫球蛋白可变结构域基因。存在两种类型的轻链,lambda(λ)和kappa(κ)。存在五种主要的重链类别(或同种型),其决定抗体分子的功能活性:IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。
每条重链和轻链包含恒定区(或恒定结构域)和可变区(或可变结构域;参见例如Kindt等Kuby Immunology,6.sup.th ed.,W.H.Freeman and Co.,page 91(2007))。在一些实施方案中,重链和轻链可变区组合从而特异性地结合抗原。在另一些实施方案中,仅需要重链可变区。例如,仅由重链组成的天然存在的骆驼抗体在不存在轻链的情况下是有功能的且是稳定的(参见例如Hamers-Casterman等,Nature,363:446-448,1993;Sheriff等,Nat.Struct.Biol.,3:733-736,1996)。对“VH”或“VH”的引用是指抗体重链的可变区,包括抗原结合片段例如Fv、scFv dsFv或Fab的可变区。对“VL”或“VL”的引用是指抗体轻链的结构域,包括Fv、scFv、dsFv或Fab的可变结构域。
轻链和重链可变区包含由三个高变区间隔的“构架”区,所述高变区也称为“互补决定区”或“CDR”(参见例如Kabat等,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,U.S.Department of Health and Human Services,1991)。在物种内,不同的轻链或重链的构架区序列是相对保守的。抗体的构架区,即构成性轻链和重链的组合构架区,用于在三维空间中的定位和对齐CDR。
CDR主要负责结合抗原表位。给定的CDR的氨基酸序列边界可通过使用一些公知方案中的任意方案容易地确定,所述方案包括由Kabat等(Sequences of Proteins ofImmunological Interest,”第5版,Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,MD,1991;“Kabat”编号方案)、Al-Lazikani等(JMB 273,927-948,1997;“Chothia”编号方案)和Lefranc等(“IMGT unique numbering for immunoglobulin and Tcell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,”Dev.Comp.Immunol.,27:55-77,2003;“IMGT”编号方案)描述的那些。每条链的CDR一般称为CDR1、CDR2和CDR3(从N末端到C末端),并且也一般通过CDR所位于的链来鉴定。因此,VHCDR3是来自其所存在的抗体的重链的可变结构域的CDR3,而VL CDR1是来自其所存在的抗体的轻链可变结构域的CDR1。轻链CDR有时称为LCDR1、LCDR2和LCDR3。重链CDR有时称为LCDR1、LCDR2和LCDR3。
“单克隆抗体”是由单克隆的B-淋巴细胞或由已经将编码单个抗体(或其抗原结合片段)的抗体轻链和重链可变区的核酸转染至其中的细胞或其后代产生的抗体。单克隆抗体通过本领域技术人员已知的方法产生,例如通过从骨髓瘤细胞与免疫脾细胞的融合制造杂合抗体形成细胞来进行。这些融合细胞和它们的后代被称为“杂交瘤”。在一些实例中,单克隆抗体分离自受试者。单克隆抗体可具有对抗原结合或其他免疫球蛋白功能基本没有影响的保守氨基酸替换。(参见例如,Harlow&Lane,Antibodies,A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor Publications,New York(2013))。
“人源化”抗体或抗原结合片段包括人构架区以及来自非人(例如小鼠、大鼠或合成的)抗体或抗原结合片段的一种或多种CDR。提供CDR的非人抗体或抗原结合片段被称为“供体”,并且提供构架的人抗体或抗原结合片段被称为“受体”。在一个实施方案中,在人源化免疫球蛋白中,所有CDR都来自供体免疫球蛋白。不需存在恒定区,但是如果它们存在,则它们可与人免疫球蛋白恒定区基本相同,例如至少约85-90%例如约95%或更高的同一。因此,人源化抗体或抗原结合片段的除了可能的CDR外的所有部分与天然的人抗体序列的相应部分基本相同。
“嵌合抗体”是包含衍生自通常为不同物种的两种不同抗体的序列的抗体。在一些实例中,嵌合抗体包含一个或多个CDR和/或来自一个人抗体的构架区和/或来自另一个人抗体的构架区。
“完全人抗体”或“人抗体”是包含基于来自(或衍生自)人基因组并且不包含来自另一物种的序列的抗体。在一些实施方案中,人抗体包含CDR、构架区和(如果存在)来自(或衍生自)人基因组的Fc区。人抗体可使用用于基于衍生自人基因组的序列而制造抗体的技术来鉴定,例如通过噬菌体展示或使用转基因动物(参见例如,Barbas等Phage display:ALaboratory Manuel.第1版,New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,2004.Print.;Lonberg,Nat.Biotech.,23:1117-1125,2005;Lonenberg,Curr.Opin.Immunol.,20:450-459,2008)。
结合亲和力:抗体或其抗原结合片段对抗原的亲和力。在一个实施方案中,亲和力通过Frankel等Mol.Immunol.,16:101-106,1979描述的Scatchard法的改良方法来计算。在另一个实施方案中,结合亲和力通过抗原/抗体解离速率来测量。在另一个实施方案中,高结合亲和力通过竞争性放射免疫测定来测量。在一些实例中,高亲和力是至少约1×10-8M。在另一些实施方案中,高结合亲和力是至少约1.0×10-9、至少约5.0×10-9、至少约1.0×10-10、至少约5.0×10-10或至少约1.0×10-11。
生物样品:得自受试者的样品。生物学样品包括所有可用于检测受试者中的疾病或感染(例如癌症或炭疽感染)的所有临床样品,包括但不限于细胞、组织和体液,例如血液、血液的衍生物和级分(例如血清)、脑脊液;以及活检或手术移除的组织,例如未固定的、冷冻的或固定于福尔马林或石蜡中的组织。在一些具体实例中,生物样品得自患有或疑似患有肿瘤的受试者;例如患有或疑似患有乳腺癌、结直肠癌、肺癌或皮肤癌的受试者。在一些实例中,所述受试者患有或疑似患有癌。
双特异性抗体:由两个不同的抗原结合结构域构成因而与两种不同的抗原表位结合的重组分子。双特异性抗体包括两个抗原结合结构域的化学或遗传连接的分子。该抗原结合结构域可使用接头连接。抗原结合结构域可为单克隆抗体、抗原结合片段(例如,Fab、scFv)、eAds、双特异性单链抗体或其组合。双特异性抗体可包含一个或多个恒定结构域,但是不必需包含恒定结构域。双特异性抗体的一个实例是包含scFv的双特异性单链抗体,所述scFv与已连接(通过肽接头)于特异性结合除TEM8外的抗原的scFv的TEM8特异性地结合。另一个实例是包含Fab的双特异性抗体,所述Fab与已连接于特异性结合除TEM8外的抗原的scFvTEM8特异性地结合。
乳腺癌(breast cancer):乳腺组织的恶性或具有恶性潜在性的赘生肿瘤。乳腺癌的最常见类型是乳腺癌(breast carcinoma),例如导管癌。原位导管癌是导管的非侵袭性的肿瘤症状。小叶癌不是侵袭性疾病,但是是癌可发展的标志。乳腺的浸润(恶性)癌可被分期(I、IIA、IIB、IIIA、IIIB和IV)。参见例如,Bonadonna等(编),Textbook of Breast Cancer:A clinical Guide the Therapy,3rd;London,Tayloy&Francis,2006。
癌(carcinoma):包含经转化转化的上皮细胞的恶性肿瘤。癌的非限制性实例包括腺癌、鳞状细胞癌、未分化癌以及大和小细胞癌。在一些实例中,癌是乳腺癌、结直肠癌、肺癌或黑色素瘤。
化学治疗剂:任何在治疗由异常细胞生长表征的疾病中具有治疗有用性的化学药剂。例如,化学治疗剂可用于治疗癌症,包含乳腺癌、结直肠癌、肺癌和皮肤癌。在一个实施方案中,化学治疗剂是用于治疗癌的药剂。可使用的其他治疗剂的具体实例包括微管结合剂、DNA嵌入剂或交联剂、DNA合成抑制剂、DNA和RNA转录抑制剂、抗体、酶、酶抑制剂、基因调控剂和血管发生抑制剂。在一个实施方案中,化学治疗剂是放射性化合物。其他实例包括抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和IRT。在一些具体实例中,这样的化学治疗剂与降低或减轻血管发生的治疗组合施用(例如,在施用治疗有效量一种或多种特异性结合TEM8的抗体或其缀合物之前、期间或之后)。本领域技术人员容易地鉴定有用的化学治疗剂(参见例如,Slapak和Kufe,Principles of Cancer Therapy,Chapter 86in Harrison's Principlesof Internal Medicine,第14版;Perry等,Chemotherapy,Ch.17in Abeloff,ClinicalOncology第2版,2000Churchill Livingstone,Inc;Baltzer,L.,Berkery,R.(eds):Oncology Pocket Guide to Chemotherapy,第2版,St.Louis,Mosby-Year Book,1995;Fischer,D.S.,Knobf,M.F.,Durivage,H.J.(编):The Cancer Chemotherapy Handbook,第4版,St.Louis,Mosby-Year Book,1993;Chabner and Longo,Cancer Chemotherapy andBiotherapy:Principles and Practice(第4版).Philadelphia:Lippincott Willians&Wilkins,2005;Skeel,.Handbook of Cancer Chemotherapy(第6版).LippincottWilliams&Wilkins,2003)。组合化疗是施用多于一种药剂以治疗癌症。
嵌合抗体:包含两种不同抗体例如来自不同物种的序列的抗体。在一些实例中,嵌合抗体包含一个或多个CDR和/或来自一个人抗体的构架区和/或来自另一个人抗体的构架区。
嵌合抗原受体(CAR):具有与T细胞受体的一个或多个细胞内信号结构域接合的细胞外抗体衍生的靶向结构域(例如scFv)的工程化的T细胞受体。“嵌合抗原受体T细胞”是表达CAR并且具有由抗体衍生的CAR的靶向结构域决定的抗原特异性的T细胞。制造CAR(例如,用于癌症治疗)的方法是可得到的(参见例如Park等,Trends Biotechnol.,29:550-557,2011;Grupp等,N Engl J Med.,368:1509-1518,2013;Han等,J.Hematol Oncol.,6:47,2013;PCT专利公开文本WO2012/079000、WO2013/059593;和美国专利公开文本2012/0213783,每篇文献都通过引用整体并入本文)。
结直肠癌:结肠、直肠或肛门组织的恶性或具有恶性潜在性的赘生肿瘤。主要的结直肠癌类型包括结直肠癌,例如腺癌和鳞状细胞癌。结肠的浸润(恶性)癌可被分期(I、II、III和IV)。参见例如,Blake等(编),Gastrointestinal Oncology:A practical Guide,Berlin:Springer-Verlag,2011。
足以形式免疫复合物的条件:允许抗体或其抗原结合片段结合其同源表位且该结合的程度比与几乎所有其他表位的结合程度可检测地更大和/或基本排除与几乎所有其他表位的结合的条件。足以形成免疫复合物的条件依赖于结合反应的模式,并且通常是免疫测定方案中使用的条件或体内遇到的那些条件。对于免疫测定模式和条件的描述,参见Harlow&Lane(见前文)。所述方法中使用的条件是“生理学条件”,其包括对活哺乳动物或哺乳动物细胞内的典型条件(例如温度、摩尔渗透压浓度、pH)的参考。虽然认识到一些器官经历极端条件,但是生物体内和细胞内的环境一般为约pH 7(例如,pH 6.0至pH 8.0,更通常地pH 6.5至7.5),包含水作为主要溶剂,以及温度高于0℃并且低于50℃。摩尔渗透压浓度处于抑制细胞生存力和增殖的范围内。
缀合物:连接在一起的两个分子的复合物,例如通过共价键连接在一起。在一个实施方案中,抗体与效应分子连接;例如,特异性结合TEM8的抗体与效应分子共价连接。所述连接可通过化学或重组方法实现。在一个实施方案中,所述连接是化学连接,其中抗体部分与效应分子之间的反应产生了形成于这两个分子之间的共价键从而形成一个分子。抗体和效应分子之间可任选包含肽接头(短肽序列)。因为缀合物可由两个具有单独功能的分子制备,例如抗体和效应分子,所以它们有时还被称为“嵌合分子”。
保守变体:“保守”氨基酸替换是基本不降低抗体对抗原的结合亲和力(例如,抗体对TEM8的结合亲和力)的那些替换。例如,特异性结合TEM8的人抗体可包含最多约1、最多约2、最多约5、最多约10、或最多约15个保守替换,并且特异性地结合TEM8多肽。术语保守变体还包括使用取代的氨基酸替换未被取代的母氨基酸,条件是抗体保留对TEM8的结合亲和力。非保守替换是降低对TEM8的活性或结合的替换。
提供功能相似的氨基酸的保守氨基酸替换表是本领域技术人员公知的。以下六个基团是彼此被视为保守替换的氨基酸的实例:
1)丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T);
2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E);
3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q);
4)精氨酸(R)、赖氨酸(K);
5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、缬氨酸(V);以及
6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)。
接触:以直接物理缔合的方式放置;包括固体形式和液体形式二者,其可发生于体内或体外。接触包含一个分子与另一分子之间的接触,例如一个多肽例如抗原表面上接触另一多肽例如抗体的氨基酸。接触还可包括接触细胞,例如通过以与细胞直接物理缔合的方式放置抗体。
对照:参比标准。在一些实施方案中,对照是阴性对照,例如得自未患癌症的患者的组织样品,或来自非癌性组织的组织样品。在另一些实施方案中,对照是阳性对照,例如得自被诊断为患有癌症的患者的组织样品,或来自癌性组织的组织样品。在另一些实施方案中,对照是历史对照或标准参考值或值的范围(例如以前测试的对照样品,例如具有已知预后或结果的癌症患者组,或者表示基线或正常值的样品组)。
测试样品与对照之间的差异可为升高或反之降低。该差异可为定性差异或定量差异,例如统计显著性差异。在一些实例中,差异是相对于对照升高或降低至少约,例如至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%、至少约150%、至少约200%、至少约250%、至少约300%、至少约350%、至少约400%或至少约500%。
降低或减轻:减轻某物的质、量或强度;例如肿瘤负荷的减轻。在一个实例中,治疗减轻肿瘤(例如肿瘤的尺寸、肿瘤的数量、肿瘤的转移或其组合)或与肿瘤相关的一种或多种症状(例如一个或多个肿瘤的病理性血管发生),例如与在未进行该治疗的情况下的响应相比。在一个具体实例中,在治疗后,治疗降低肿瘤的尺寸、肿瘤的数量、肿瘤的转移或其组合,例如降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%。这样的降低可使用本文公开的的方法测量。
简并变体:在本公开的上下文中,“简并变体”是指编码包含因遗传密码导致的简并序列的蛋白质(例如特异性结合TEM8的抗体)的多核苷酸。存在二十种天然氨基酸,其中大多数都由多于一个密码子指定。因此,包括所有简并核苷酸序列,只要由所述核苷酸序列编码的结合TEM8的抗体的氨基酸序列未改变即可。
可检测标志物:直接或间接与第二分子例如抗体缀合以便于检测所述第二分子的可检测分子(也称为标记)。例如,所述可检测标志物可能够通过ELISA、分光光度法、流式细胞术、显微镜或诊断成像技术(例如,CT扫描、MRI、超声、光纤检查和腹腔镜检查)检测。特别地,可检测标志物的非限制性实例包括荧光团、化学发光剂、酶连接、放射性同位素和重金属或化合物(例如,用于通过MRI检测的超顺磁铁氧化物纳米晶体)。在一个实例中,“标记的抗体”是指该抗体中包括另一个分子。例如,标记是可检测标志物,例如包含放射性标记的氨基酸或附接可通过标记的抗生物素蛋白检测的生物素基部分的多肽(例如,可通过光学或比色法测定的包含荧光标志物或酶活性的抗生蛋白链菌素)。多种标记多肽和糖蛋白的方法是本领域已知,并且可使用。用于多肽的标记的实例包括但不限于以下:放射性同位素或放射性核素(例如35S或131I)、荧光标记(例如异硫氰酸荧光素(FITC)、罗丹明、镧系无机发光材料)、酶标记(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光标志物、生物素基基团、由二级报告子识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链对序列)、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)或磁性剂例如钆螯合物。在一些实施方案中,标记通过各种长度的间隔臂附接以降低潜在的位阻。使用可检测标志物的方法以及在选择适用于各目的的可检测标志物中的指导在例如Sambrook等(Molecular Cloning:ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor,New York,2012)和Ausubel等(In CurrentProtocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,New York,through supplement104,2013)中有描述。
检测:鉴定某物的存在、出现或事实。一般的检测方法是本领域技术人员已知的,并且可用本文公开的方案和试剂补充。例如,本文包括检测受试者中表达TEM8的内皮细胞的方法。在一些实例中,通过检测表达TEM8的内皮细胞来检测受试者中的病理性血管发生。
有效量:单独或与一种或多种其他药剂一起诱导期望的响应例如与TEM8形成可检测免疫复合物的药剂(例如TEM8特异性抗体或包含TEM8特异性抗体的缀合物)的量。
效应分子:预期具有或产生期望的效应的的分子;例如对效应分子所靶向的细胞的期望的效应。效应分子包括这样的分子例如多肽、放射性同位素和小分子。效应分子的非限制性实例包括毒素、化学治疗剂和抗血管生成剂。本领域技术人员将理解,一些效应分子可具有或产生多于一种期望的效应。在一个实例中,效应分子是嵌合分子的部分,例如包含所公开的抗体或其片段的嵌合分子,预期其对嵌合分子所靶向的细胞具有期望的效应。
内皮细胞:来自内皮的细胞,内皮是线列于血管内表面的细胞的薄层。
表位:抗原决定簇。在具有抗原性的分子上的特定化学基团或肽序列,即,诱导特异性免疫应答的化学基团或肽序列。抗体特异性地结合多肽上的特定抗原性表位。在一些实例中,所公开的抗体特异性地结合TEM8上的表位。
表达:核酸翻译成蛋白质。蛋白质可表达和保持于细胞内,变成细胞表面膜的组分,或者分泌于细胞外基质或介质中。
表达控制序列:调控与其可操作地连接的异源核酸序列表达的核酸序列。当表达控制序列控制并调控核酸序列的转录以及适当时控制并调控核酸序列的翻译时,表达控制序列与核酸序列可操作地连接。因此,表达控制序列可包括编码蛋白质的基因之前的合适的启动子、增强子、转录终止子、起始密码子(即,ATG),用于内含子的剪接信号,维持该基因的正确阅读框以允许mRNA的恰当翻译,以及终止密码子。术语“控制序列”意在最低限度包括其存在可影响表达的组分,并且还可包括其存在有利的附加组分,例如前导序列和融合伴侣序列。表达控制序列可包括启动子。
启动子是足以直接转录的最小序列。还包括足以致使对细胞类型特异性、组织特异性而言可控的或可由外部信号或药剂诱导的依赖启动子的基因的表达的那些启动子元件;这样的元件可定位于基因的5'或3'区域。包括构成性和可诱导的启动子两者(参见例如,Bitter等,Methods in Enzymology 153:516-544,1987)。例如,当在细菌系统中进行克隆时,可使用可诱导的启动子,例如噬菌体λ的pL、plac、ptrp、ptac(ptrp-lac杂合启动子)等。在一个实施方案中,当在哺乳动物细胞系统中进行克隆时,可使用衍生自哺乳动物细胞基因组的启动子(例如金属硫蛋白启动子)或衍生自哺乳动物病毒的启动子(例如逆转录病毒长末端重复;腺病毒晚期启动子;牛痘病毒7.5K启动子)。由重组DNA或合成技术产生的启动子还可用于提供核酸序列的转录。可将多核苷酸插入于包含启动子序列的表达载体中,所述启动子序列有利于宿主的插入基因序列的高效转录。表达载体通常包含复制起点、启动子以及允许对转化的细胞进行表型选择的特定核酸序列。
表达载体:包含重组多核苷酸的载体,所述重组多核苷酸包含与待表达的核苷酸序列可操作地连接的表达对照序列。表达载体包含充分的用于表达的顺式作用元件;用于表达的其他元件可由宿主细胞或在体外表达系统中提供。表达载体包括所有本领域已知的那些,例如包含该重组多核苷酸的黏粒、质粒(例如裸的或包含于脂质体中的)和病毒(例如,慢病毒、逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)。
构架区:抗体的重链或轻链可变区中的间置于CDR之间的氨基酸序列。包括可变轻和可变重构架区。构架区用于维持CDR的正确定向。
IgA:属于基本由已识别的免疫球蛋白α基因编码的抗体类别的多肽。在人类中,该类别或同种型包括IgA1和IgA2。IgA抗体可作为单体、主要为二聚体形式的聚体(称为pIgA),以及分泌型IgA而存在。野生型IgA的恒定链在其C-末端包含18氨基酸延伸,称为尾片(tailpiece,tp)。聚合的IgA由浆细胞分泌,具有15-kDa肽,称为J链,通过尾片中的保守半胱氨酸残基连接两个IgA单体。
IgG:属于基本由已识别的免疫球蛋白γ基因编码的抗体的类别或同种型的多肽。在人类中,该类别包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在小鼠中,该类别包括IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3。
免疫复合物:抗体或抗原结合片段(例如scFv)与可溶抗原结合形成免疫复合物。免疫复合物的形成通过本领域技术人员已知的常规方法检测,例如免疫组织化学、免疫沉淀、流式细胞术、免疫荧光显微镜、ELISA、免疫印迹(例如western印迹)、磁共振成像、CT扫描、X-射线和亲和色谱法。所选择的抗体的免疫结合性质可使用本领域公知的方法来定量。
抑制或治疗疾病:减轻疾病的病征或症状或者与疾病(例如肿瘤或炭疽感染)有关的病理学症状的治疗性干预(例如,施用治疗有效量的特异性结合TEM8的抗体或其缀合物)。治疗还可引起症状例如肿瘤或炭疽感染的缓解或治愈。在一些具体实例中,治疗包括预防肿瘤,例如通过抑制肿瘤的充分发展来进行,例如预防转移的发展或原发肿瘤的发展。预防不要求完全不存在肿瘤。
减轻疾病的病征或症状或者与疾病有关的病理学症状是指治疗的任何可观察的有益效应。减轻与肿瘤有关的病征或症状(例如病理性血管发生)可通过例如以下来证明:在易感受试者(例如,患有尚未转移的肿瘤的受试者)中延长该疾病的临床症状的发作,减轻疾病的一些或所有临床症状的严重度,延缓疾病进展(例如通过延长患有肿瘤的受试者的寿命),减少疾病复发的次数,改进受试者的总体健康或状态,或者通过本领域公知的对特定肿瘤特异的其他参数。“预防性”治疗是出于降低发展出病理学的风险的目的而向未表现出疾病的病征或仅表现出早期病征的受试者施用的治疗。
分离的:已经基本与这些组分天然存在的生物体的细胞中的其他生物学组分分离的、与所述其他生物学组分分开产生的、或从所述其他生物学组分纯化的生物学组分,所述其他生物学组分即其他染色体以及染色体外的DNA和RNA,以及蛋白质。因此,分离的核酸、肽和蛋白质包括通过标准纯化方法纯化的核酸和蛋白质。该术语还涵盖了通过在宿主细胞中重组表达而制备的核酸、肽和蛋白质,以及化学合成的核酸。分离的核酸、肽或蛋白质例如抗体可为至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%纯的。
Kd:给定相互作用例如多肽配体相互作用或抗体抗原相互作用的解离常数。例如,对于抗体或抗原结合片段(例如35O22或其抗原结合片段)与抗原(例如TWM8蛋白)的生物分子相互作用,其为该生物分子相互作用的个体组分的浓度除以复合物的浓度。
接头:可用于将两个分子连接成一个连续的分子,例如将效应分子与抗体连接,的双功能分子。在一些实施方案中,所提供的缀合物包含效应分子或可检测标志物与抗体之间的接头。在一些实施方案中,所述接头是可选择性切割的,例如可在细胞内条件下切割,使得对该接头的切割将效应分子或可检测标志物从抗体释放于细胞内环境中。可选择性切割是指响应预选择的条件或刺激而切割。在另一些实施方案,接头是不可切割,并且可例如通过抗体降解来释放效应分子或可检测标志物。在一些情况下,接头是抗原结合片段(例如Fv片段)内的用于使可变重链与可变轻链键合的肽。
术语“缀合”、“结合”、“键合”或“连接”可指使两个分子成为一个连续的分子;例如,将两个多肽连接成一个连续的多肽,或将效应分子或可检测标志物放射性核素或其他分子共价附接至多肽,例如scFv。在该特定上下文中,该术语包括对将配体例如抗体部分与效应分子结合的引用。该连接可通过化学方法或重组方法来进行。“化学方法”是指抗体部分与效应分子之间的反应,以在这两个分子之间形成共价键,从而形成一个分子。
肺癌:肺组织的恶性或具有恶性潜在性的赘生肿瘤。肺癌的主要类型是肺癌:腺癌、小细胞癌、鳞状细胞癌或非小细胞癌。肺癌通常被分为I至IV期;还可使用其他分级,例如如果小细胞肺癌限制于胸的半侧并且在单一放射线治疗领域内,则可将其分为局限期;否则,其为广泛期。参见例如,Hansen(编),Textbook of Lung Cancer,2nd,London:Informa Healthcare,2008。
中和抗体:能够以抑制与靶蛋白相关的生物学功能的方式特异性地结合靶蛋白的抗体。一般而言,任何可执行该类特异性阻断活性的蛋白质被视为中和蛋白;因此中和抗体是特定种类的中和蛋白。
赘生物、癌或肿瘤:赘生物是因过度的细胞分裂导致的组织或细胞的异常生长。赘生性生长可产生肿瘤。个体中的肿瘤的量是可测量为肿瘤的数量、体积或重量的“肿瘤负荷”。不转移的肿瘤被称为“良性的”。入侵周围组织或可转移(或二者)的肿瘤称为“恶性的”。
相同组织类型的肿瘤是起源于特定器官(例如结肠、皮肤、乳腺、前列腺、膀胱或肺)的原发肿瘤。相同组织类型的肿瘤可被分成不同亚型的肿瘤。例如,肺癌可被分为腺癌、小细胞肿瘤、鳞状细胞肿瘤或非小细胞肿瘤。
实体瘤例如肉瘤(结缔组织癌)和癌(上皮细胞癌)的实例包括:纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤和其他肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结直肠癌、恶性淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺瘤、髓质甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、髓质癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、精原细胞瘤、膀胱癌和CNS肿瘤(例如,胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
核酸:由通过磷酸二酯连接的核苷酸单元(核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、其相关的天然存在的结构变体和合成的非天然存在的类似物)构成的聚合物、其相关的天然存在的结构变体和合成的非天然存在的类似物。因此,该术语包括核苷酸聚合物,其中核苷酸以及它们之间的键包括非天然存在的合成类似物,例如并且非限制性地,硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、肽-核酸(PNA)等。这样的多核苷酸可使用例如自动化的DNA合成仪来合成。术语“寡核苷酸”通常是指短多核苷酸,一般不多于约50个核苷酸。应理解,当核苷酸序列由DNA序列(即,A、T、G、C)表示时,其还包括其中“U”代替“T”的RNA序列(即,A、U、G、C)。
本文中使用常规记号法来描述核苷酸序列:单链核苷酸序列的左手末端是5'末端;双链核苷酸序列的左手方向被称为5'方向。5'至3'添加核苷酸至初期RNA转录本的方向被称为转录方向。具有与mRNA相同的序列的DNA链被称为“编码链”;具有与从DNA转录的mRNA相同的序列的DNA链上的并且定位于该RNA转录本的5'至5'末端的序列被称为“上游序列”;具有与RNA相同的序列的DNA链上的并且处于该编码RNA转录本的3'至3'末端的序列被称为“下游序列”。
“cDNA”是指与mRNA互补或相同的单链或双链形式的DNA。
“编码”是指多核苷酸例如基因、cDNA或mRNA中特定核苷酸序列在生物学过程中作为模版用于合成具有确定序列的核苷酸(即,rRNA、tRNA和mRNA)或确定序列的氨基酸以及由此导致的生物学性质的其他聚合物或大分子的内在性质。因此,在细胞或其他生物学系统中,如果基因所产生的mRNA的转录和翻译产生蛋白质,则该基因编码该蛋白质。基因或cDNA的编码链(其核苷酸序列与mRNA序列相同并且常常提供于序列表中)和非编码链(用作转录模板)二者都可被称为编码该基因或cDNA编码的蛋白质或其他产物。除非另有说明,否则“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括作为彼此的简并版本并且编码相同的氨基酸序列的所有核苷酸序列。编码蛋白质和RNA的核苷酸序列可包含内含子。
多核苷酸或核酸序列是指至少10个碱基长的核苷酸的聚合物形式。重组多核苷酸包括两个编码序列不直接连续的多核苷酸,而在所述序列所源自的生物体的天然存在的基因组中,其为直接连续的(一个在5'末端并且一个在3'末端)。因此,该术语包括例如包含于载体中的重组DNA,包含于自主复制的质粒或病毒中的重组DNA,或包含于原核生物或真核生物基因组DNA中的重组DNA,或存在为独立于其他序列的单独分子(例如cDNA)的重组DNA。所述核苷酸可为核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其中之一的修饰形式。该术语包括DNA的单链和双链形式。
可操作地连接的:当第一核酸序列被布置成与第二核酸序列具有功能关系时,则该第一核酸序列与该第二核酸序列是可操作地连接的。例如,当启动子例如CMV启动子影响编码序列的转录或表达时,该启动子与该编码序列是可操作地连接的。一般而言,可操作地连接的DNA是连续的,并且在必需将两个蛋白质编码区接合的情况下,所述DNA序列处于同一阅读框中。
病理性血管发生:医学上不期望的或对受试者有害的血管发生,例如与肿瘤相关的血管发生或者肿瘤中或周围的血管生成。肿瘤血管可与正常血管不同,因为在肿瘤相关的血管中一些基因可被差异性地表达(St.Croix等,Science,289,1197-1202,2000)。这些基因中的一个是肿瘤内皮标志物8(TEM),其在恶性实体瘤的血管中被上调,在健康组织中具有有限的表达。病理学血管发生的其他实例包括角膜或视网膜血管发生(如在角膜移植中或患有黄斑变性或糖尿病的受试者的视网膜中)。
药学可接受的载剂:有用的药学可接受的载剂是常规的。Remington'sPharmaceutical Sciences,E.W.Martin,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第19版(1995)描述了适用于对所公开的抗体进行药物递送的组合物和制剂。
一般而言,载剂的性质将取决于正在采用的具体施用模式。例如,肠胃外制剂常常包含可注射液体作为媒介物,包括药学上和生理学可接受的液体,例如,水、生理盐水、平衡盐溶液、水性右旋糖、甘油等。对于固体组合物(例如,粉剂、丸剂、片剂或胶囊剂形式)而言,常规的无毒固体载剂可包括例如,药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物学中性的载剂外,待施用的药物组合物可包含少量的无毒辅助物质,例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等,例如醋酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯。在一些具体实施方案中,适用于施用至受试者的载剂可为无菌的,和/或可混悬于包含一种或多种适于诱导期望响应的组合物的经测量剂量的单元剂型中。对于其用于治疗目的的用途而言,其还可与其他药剂一起使用。单元剂型可例如处于包含无菌内容物的密封小瓶中,或用于注射至受试者的注射器中。
多肽:其中单体是通过酰胺键连接在一起的氨基酸残基的聚合物。当所述氨基酸时α-氨基酸时,可使用L-旋光异构体或D-旋光异构体,优选L-异构体。如本文所用,术语“多肽”或“蛋白质”旨在涵盖任何氨基酸序列,并且包括修饰的序列例如糖蛋白。多肽包括天然存在的蛋白质以及通过重组或合成的方式产生的那些。多肽具有氨基端(N-端)末端和羧基端末端。在一些实施方案中,多肽是所公开的抗体或其片段。
多肽修饰:多肽可被多种化学技术修饰,以产生具有与未修饰的肽基本相同的活性和构象并且任选具有其他期望的性质的衍生物。例如,蛋白质的羧酸基团,无论是羧基端还是侧链,可以以药学可接受的阳离子的形式提供,或可被酯化以形成C1-C16酯,或被转化成式NR1R2的酰胺,其中R1和R2各自独立地为H或C1-C16烷基,或组合以形成杂环,例如五元或六元环。肽的氨基基团,无论是氨基端还是侧链,可为药学可接受的酸加成盐的形式,例如HCl、HBr、乙酸、苯甲酸、甲苯磺酸、马来酸、酒石酸和其他有机盐,或者可被修饰成C1-C16烷基或二烷基氨基,或者还可转化为酰胺。
肽侧链的羟基基团可使用公知的技术转化为C1-C16烷氧基或C1-C16酯。肽侧链的苯基和酚环可被一个或多个卤素原子例如F、Cl、Br或I取代,或被C1-C16烷基、C1-C16烷氧基、羧酸及其酯或这样的羧酸的酰胺取代。肽侧链的亚甲基基团可延伸至同系的C2-C4亚烷基。硫醇可用一些公知的保护基团例如乙酰胺基团中的任一种来保护。
纯化的:术语纯化的不要求绝对纯;而是,其旨在作为相对性的术语。因此,例如,纯化的肽制备物是其中肽或蛋白质(例如抗体)比该肽或蛋白质在其细胞内的天然环境中更富集的肽制备物。在一个实施方案中,制备物被纯化成蛋白质或肽占该制备物的总肽或蛋白质含量的至少50%,例如总肽或蛋白质含量的至少80%、至少90%、至少95%或更高。
序列同一性:氨基酸序列之间的相似性按照序列之间的相似性来表示,也被称为序列同一性。序列同一性经常按照百分率同一性(或相似性或同源性)来测量;该百分率越高,两个序列越相似。当使用标准方法对齐时,多肽的同源物或变体将拥有相对较高程度的序列同一性。
用于比较的序列对齐方法是本领域公知的。多种程序和对齐算法在以下中有描述:Smith和Waterman,Adv.Appl.Math.2:482,1981;Needleman和Wunsch,J.Mol.Biol.48:443,1970;Pearson和Lipman,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:2444,1988;Higgins和Sharp,Gene 73:237,1988;Higgins和Sharp,CABIOS 5:151,1989;Corpet等,NucleicAcids Research 16:10881,1988;以及Pearson和Lipman,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:2444,1988。Altschul等,Nature Genet.6:119,1994,示出了对序列对齐方法和同源计算的详细考虑。
NCBI Basic Local Alignment Search Tool(BLAST)(Altschul等,J.Mol.Biol.215:403,1990)可从几个来源得到,包括National Center forBiotechnology Information(NCBI,Bethesda,MD)和因特网,其与序列分析程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx结合使用。对如何使用该程序确定序列同一性的描述可在因特网上的NCBI网站得到。
特异性结合多肽的抗体的VL或VH的同源物或变体通常被表征为拥有通过采用感兴趣的氨基酸序列全长对齐而计算的至少约75%的序列同一性,例如至少约80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性。当使用该方法评估时,与参考序列具有甚至更高相似性的蛋白质将显示出升高的百分率同一性,例如至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的序列同一性。当小于用于比较序列同一性的完整序列时,同源物或变体通常将拥有相对于10-20个氨基酸的短窗至少80%的序列同一性,并且可根据它们与参考序列的相似性而拥有至少85%或至少90%或95%的序列同一性。用于确定相对于这样的短窗的序列同一性的方法可在因特网上的NCBI网站得到。本领域技术人员将领会,这些序列同一性范围仅用于仅指导性目的而提供;可得到落在所提供的范围之外的强烈显著的同源物是完全可能的。
用于描述两个或更多核苷酸序列或氨基酸序列之间的序列关系的术语包括“参考序列”、“选自”、“比对窗”、“同一”、“序列同一性的百分率”、“基本同一”、“互补”和“基本互补”。
对于核酸序列的序列比对,通常一个序列充当与测试序列比较的参考序列。当使用序列比对算法时,将测试序列和参考序列输入计算机中,指定子序列坐标(如果需要)并且指定序列算法程序参数。使用默认的程序参数。用于比对的序列对齐方法是本领域公知的。用于比对的最优序列对齐可通过例如以下来进行:通过Smith&Waterman,Adv.Appl.Math.2:482,1981的局域同源算法,通过Needleman&Wunsch,J.Mol.Biol.48:443,1970的同源对齐算法,通过Pearson&Lipman,Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA85:2444,1988的搜索相似性法,通过这些算法的计算机化的实施方式(Wisconsin Genetics SoftwarePackage中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA,Genetics Computer Group,575 Science Dr.,Madison,WI),或通过手动对齐和目视检查(参见例如,Sambrook等(Molecular Cloning:ALaboratory Manual,第4版,Cold Spring Harbor,New York,2012)和Ausubel等(InCurrent Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,New York,throughsupplement 104,2013)。可用算法的一个实例是PILEUP。PILEUP使用Feng&Doolittle,J.Mol.Evol.35:351-360,1987的进行性对齐法的简化方法。所用的方法与Higgins&Sharp,CABIOS 5:151-153,1989描述的方法相似。通过使用PILEUP,将参考序列与其他测试序列进行对比,使用以下参数确定百分率序列同一性关系:默认的间隙权重(3.00)、默认的间隙长度权重(0.10)以及加权的末端间隙。PILEUP可从GCG序列分析软件包例如7.0版得到(Devereaux等,Nuc.Acids Res.12:387-395,1984)。
另一个适用于确定序列同一性和序列相似性的算法实例是BLAST和BLAST 2.0算法,其在Altschul等,J.Mol.Biol.215:403-410,1990和Altschul等,Nucleic AcidsRes.25:3389-3402,1977中有描述。用于执行BLAST分析的软件可通过National Centerfor Biotechnology Information(ncbi.nlm.nih.gov)公开得到。BLASTN程序(用于核苷酸序列)使用11的字长(W)、50的对齐(B)、10的期望(E),M=5、N=-4,以及对两条链的比较作为默认值。BLASTP程序(用于氨基酸序列)使用3的字长(W)和10的期望(E),以及BLOSUM62打分矩阵作为默认值(参见Henikoff&Henikoff,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915,1989)。寡核苷酸是多达100个核苷酸碱基长的线性多核苷酸序列。
皮肤癌:皮肤组织的恶性或具有恶性潜在性的赘生肿瘤。黑色素瘤是转化的黑素细胞(制造黑色素的细胞)的皮肤癌。黑素细胞主要发现于皮肤中,但是还存在于肠和眼中。皮肤中的黑色素瘤包括浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端着色斑性黑色素瘤和恶性雀斑样痣(黑色素瘤)。任何上述类型可产生黑色素或可为无黑色素的。类似地,任何亚型可显示粘连形成(亲神经性的致密纤维反应),其为的侵袭性行为和局部复发倾向的标志物。其他黑色素瘤包括透明细胞肉瘤、黏膜黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤。黑色素瘤分为I至IV期。参见例如,Thompson等(编),Textbook of Melanoma:Pathology,Diagnosis and Management,London:Taylor&Francis,2004。
特异性结合:当涉及抗体时,其是指在存在异质群体的蛋白质或其他生物学物质的情况下确定靶蛋白、肽或多糖的存在的结合反应。因此,在指定的情况下,抗体优先结合特定的靶蛋白、肽或多糖(例如TEM8的表位),并且不以显著的量结合样品或受试者中存在的其他蛋白质或多糖。特异性结合可通过本领域已知的方法确定。对于抗体抗原复合物,抗原与抗体的特异性结合具有低于约10-7摩尔(M)的Kd,例如低于约10-8M、10-9M、10-10M,或甚至低于约10-11M。
本文所公开的抗体仅特异性地结合确定的标靶(或在双特异性抗体的情况下,结合多种标靶)。因此,特异性结合TEM8的抗体是大量地结合TEM8(包括表达TEM8的细胞或组织,附接有TEM8的底物或于生物学样品中的TEM8)的抗体。当然,已知在抗体或包含抗体的缀合物(例如特异性结合TEM8的抗体或包含这样的抗体的缀合物)与非标靶(例如不表达TEM8的细胞)之间存在一定程度的非特异性相互作用。通常来说,特异性结合导致抗体与携带抗原的蛋白质或细胞之间比抗体与缺少抗原的蛋白质或细胞之间强得多的缔合。与缺少该表位的蛋白质或细胞或组织相比,特异性结合通常导致对包含该表位的蛋白质或表达该靶表位的细胞或组织的结合抗体的量升高大于2-倍例如大于5-倍、大于10-倍或大于100-倍。在这样的条件下,对蛋白质的特异性结合要求针对其对特定蛋白质的特异性而选出的抗体。多种免疫测定模式适用于选择对特定蛋白质具有特异性免疫反应的抗体或其他配体。例如,固相ELISA免疫测定被常规用于选择对蛋白质具有特异性免疫反应的单克隆抗体。对于可用于确定特异性免疫反应性的免疫测定模式和条件的描述,参见Harlow&Lane,Antibodies,A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor Publications,New York(2013)。
受试者:任何哺乳动物,例如人类、非人灵长类、猪、绵羊、奶牛、啮齿类等。在两个非限制实例中,受试者是人受试者或鼠类受试者。因此,术语“受试者”包括人和兽医受试者。
T细胞:对免疫应答而言关键的白细胞。T细胞包括但不限于CD4+T细胞和CD8+T细胞。CD4+T淋巴细胞是在其表面上表达CD4的免疫细胞。这些细胞也被称为辅助T细胞,其辅助协调免疫应答,包括抗体应答以及杀伤性T细胞应答。Th1和Th2细胞是辅助T细胞的功能亚类。Th1细胞分泌一组细胞因子,包括干扰素-γ,并且其主要功能是刺激噬细胞介导的针对感染(尤其与细胞内微生物有关)的防御。Th2细胞分泌一组细胞因子,包括白细胞介素(IL)-4和IL-5,其主要功能是刺激IgE和嗜酸性粒细胞/肥大细胞介导的免疫反应以及下调Th1应答。
治疗剂:以广义使用,其包括治疗剂、预防剂和替代药剂。治疗剂被用于缓解患有疾病或病症的受试者中的特定的症状组。
治疗有效量:单独或与一种或多种其他药剂一起在受试者中引起期望的响应例如肿瘤的治疗或炭疽的治疗的药剂(例如TEM8特异性抗体或包含TEM8特异性抗体的缀合物)的量。当施用至受试者时,通常将使用的剂量将实现已经显示出实现期望的体外效果的靶组织浓度。理想地,治疗有效量在不引起受试者中大的细胞毒性效应的情况下提供治疗效果。
在一个实例中,期望的应答是降低受试者中的肿瘤的尺寸、体积或数量(例如转移)。例如,与不存在该药剂的情况下的响应相比,一种或多种药剂可使肿瘤的尺寸、体积或数量降低期望的量,例如降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少50%、至少75%、至少90%或至少95%。
本文所公开的一些制备物以治疗有效的量施用。将施用于人或兽医受试者的特异性结合TEM8的抗体或其抗原结合片段或其缀合物的治疗有效量将根据一些与该受试者有关的因子例如受试者的总体健康状况而变化。治疗有效量可通过改变剂量并测量所得到的治疗响应例如肿瘤的消退来确定。治疗有效量还可通过多种体外、体内或原位免疫测定来确定。所公开的药剂可根据得到期望的响应的需要而以单剂或以多剂施用。但是,药剂的治疗有效量可取决于所应用的源、正在治疗的受试者、正在治疗的症状的严重度和类型以及施用方式。
毒素:当其接触细胞时诱导细胞毒性的效应分子。毒素的具体非限制性实例包括但不限于相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白、阿里他汀(例如单甲基阿里他汀E(MMAE;参见例如Francisco等,Blood,102:1458-1465,2003))和单甲基阿里他汀F(MMAF;例如Doronina等,BioConjugate Chem.,17:114-124,2006)、美登素(例如DM1;参见例如Phillips等,CancerRes.,68:9280-9290,2008)、假单胞菌外毒素(PE,例如PE35、PE37、PE38和PE40)、白喉毒素(DT)、肉毒杆菌毒素、皂草素、局限曲菌素或白树毒素,或其修饰的毒素,或其他直接或间接抑制细胞生长或杀伤细胞的有毒药剂。例如,PE和DT是高毒化合物,常常通过肝毒性引起死亡。但是,PE和DT可通过去除该毒素的天然靶向部分(例如PE的结构域Ia和DT的B链)并用不同的靶向部分例如抗体替代它从而被修饰成用作免疫毒素的形式。
转化的:转化的细胞是已经通过分子生物学技术将核酸引入其中的细胞。如本文所用,术语转化涵盖所有通过其可将核酸分子引入这样的细胞的技术,包括采用病毒载体的转染、采用质粒载体的转化和通过电穿孔引入DNA、脂转染以及基因枪加速。
肿瘤负荷:受试者中一个或多个肿瘤的总体积、数量、转移或其组合。
肿瘤内皮标志物(TEM8):也被称为炭疽毒素受体1(ANTXR1)的蛋白质。TEM8是最初基于其在线列于人结直肠癌的肿瘤血管的内皮细胞中的过表达而被鉴定的细胞表面糖蛋白(St Croix等,Science,289(5482):1197-1202,2000)。与血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)以及许多其他关键的血管发生调控子不同,发育性血管发生、创伤愈合或黄体的正常生理学血管发生不需要TEM8(St Croix等,Science,289(5482):1197-1202,2000;Nanda等,Cancer Res.,64(3):817-820,2004)。在小鼠和人的许多肿瘤类型的肿瘤血管上,TEM8被上调(Nanda等,Cancer Res.,64(3):817-820,2004;Carson-Walter等,CancerRes.,61(18):6649-6655,2001),并且在一些肿瘤中,TEM8还被肿瘤细胞自身表达(Carson-Walter等Cancer Res.,61(18):6649-6655,2001;Yang等,Biochim Biophys Acta,1813(1):39-49,2011)。TEM8还可充当炭疽毒素的细胞表面受体,并且与作为炭疽毒素蛋白的第二受体CMG2(也称为ANTXR2)具有58%的氨基酸同一性(Scobie等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,100(9):5170-5174,2003)。
TEM8蛋白质序列是已知的(参见例如,2013年9月10日存在于数据库中的登记号NP_115584.1,通过引用将其并入本文)。此外,编码TEM8蛋白的示例性的核酸序列是已知的(参见例如,2013年9月10日存在于数据库中的登记号NM_032208.2,通过引用将其并入本文)。在一个实例中,TEM8是具有作为SEQ ID NO:10示出的氨基酸序列的多肽。
肿瘤微环境:肿瘤存在的细胞环境包括周围血管、免疫细胞、成纤维细胞、信号分子和细胞外基质(ECM)包括基质细胞。肿瘤可通过释放细胞外信号、促进病理性血管发生和诱导外周免疫耐受来影响微环境,同时微环境中的免疫细胞可影响癌性细胞的生长和进化,例如通过免疫编辑进行。
在足以……的条件下:用于描述允许期望的活性的任何环境的短语。在一个实例中,期望的活性是形成免疫复合物。在一些具体实例中,期望的活性是治疗肿瘤。
载体:引入宿主细胞从而产生转化的宿主细胞的核酸分子。载体可包含允许其在宿主细胞中复制的核酸序列,例如复制起点。载体还可包含本领域已知的一个或多个可选择的标志物基因以及其他基因元件。
II.一些实施方案的描述
提供了特异性结合TEM8蛋白上的表位的分离的单克隆抗体及其抗原结合片段。所述抗体和抗原结合片段可为完全人的。在一些实施方案中,抗体和抗原结合片段可用于中和HIV-1感染。本文还公开了包含抗体和抗原结合片段以及药学可接受的载剂的组合物。还提供了编码抗体或抗原结合片段的核酸、包括这些核酸的表达载体以及表达所述核酸的分离的宿主细胞。
包含对TEM8特异的单克隆抗体的组合物可用于研究、诊断和治疗的目的。例如,单克隆抗体可用于诊断或治疗患有致病性血管发生的受试者。
A.抗体和抗原结合片段
提供了特异性结合TEM8蛋白上的表位并且是中和性的分离的单克隆抗体和抗原结合片段。在一些实施方案中,抗体和抗原结合片段可中和体内TEM8蛋白的生物学功能或性质,包括但不限于减轻和/或抑制病理性血管发生、减轻和/或抑制肿瘤生长,或减轻和/或抑制肿瘤转移。
在一些实施方案中,单克隆抗体包含含有重链互补决定区(HCDR)1、HCDR2和HCDR3的重链,以及含有轻链互补决定区(LCDR)1、LCDR2和LCDR3的轻链。所公开的抗体特异性结合TEM8的表位,并且是中和性的。在一些实施方案中,TEM8特异性抗体包含可变重链(VH)和可变轻链(VL),并且特异性结合TEM8。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链可变区,所述重链和轻链可变区分别包含m825、m822、m830或m863抗体之一的HCDR1、HCDR2和HCDR3,以及LCDR1、LCDR2、和LCDR3。
下文对单克隆抗体的论述是指包含含有至少一个互补决定区(CDR)例如CDR1、CDR2和CDR3的重链和轻链可变结构域的分离的单克隆抗体。本领域技术人员将理解,可使用多种CDR编号方案(例如Kabat、Chothia或IMGT编号方案)来确定CDR位置。表1(IMGT)和表2(Kabat)中示出了根据IMGT和Kabat编号方案的m825、m822、m830和m863单克隆抗体的重链和轻链的氨基酸序列和CDR位置。当引用本文公开的抗体的特定氨基酸时,本领域技术人员将容易地理解各CDR编号方案的使用。
表1.TEM8特异性抗体的IMGT CDR序列
在一些实施方案中,所述抗体包含IMGT CDR,例如列于表1中的那些。例如,在一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和/或HCDR3的重链可变区,所述HCDR1、HCDR2和/或HCDR3分别包含SEQ ID NO:1的氨基酸26-33、51-58和97-106。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和/或HCDR3的重链可变区,所述HCDR1、HCDR2和/或HCDR3分别包含SEQ ID NO:3的氨基酸26-33、51-58和97-106。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和/或HCDR3的重链可变区,所述HCDR1、HCDR2和/或HCDR3分别包含SEQ IDNO:5的氨基酸26-33、51-58和97-110。在更多实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和/或HCDR3的重链可变区,所述HCDR1、HCDR2和/或HCDR3分别包含SEQ ID NO:7的氨基酸26-33、51-58和97-110。
在一些实施方案中,所述抗体包含含有LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的轻链可变区,所述LCDR1、LCDR2和/或LCDR3分别包含SEQ ID NO:2的氨基酸26-31、49-51和88-97。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的轻链可变区,所述LCDR1、LCDR2和/或LCDR3分别包含SEQ ID NO:4的氨基酸26-31、49-51和88-97。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的轻链可变区,所述LCDR1、LCDR2和/或LCDR3分别包含SEQ ID NO:6的氨基酸27-32、50-52和89-97。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的轻链可变区,所述LCDR1、LCDR2和/或LCDR3分别包含SEQ ID NO:8的氨基酸27-32、50-52和89-97。
在一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区以及含有LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区,所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:1的氨基酸26-33、51-58和97-106,并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:2的氨基酸26-31、49-51和88-97。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区以及含有LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区,所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:3的氨基酸26-33、51-58和97-106,并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:4的氨基酸26-31、49-51和88-97。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区以及含有LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区,所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:5的氨基酸26-33、51-58和97-110,并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:6的氨基酸27-32、50-52和89-97。在更多实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区以及含有LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区,所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:7的氨基酸26-33、51-58和97-110,并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:8的氨基酸27-32、50-52和89-97。
表2.TEM8特异性抗体的Kabat CDR序列
在一些实施方案中,所述抗体包含Kabat CDR,例如列于表2中的那些。在一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和/或HCDR3的重链可变区,所述HCDR1、HCDR2和/或HCDR3分别包含SEQ ID NO:1的氨基酸26-32、52-57和99-106。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和/或HCDR3的重链可变区,所述HCDR1、HCDR2和/或HCDR3分别包含SEQ ID NO:3的氨基酸26-32、52-57和99-106。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和/或HCDR3的重链可变区,所述HCDR1、HCDR2和/或HCDR3分别包含SEQ ID NO:5的氨基酸26-32、52-57和99-110。在更多实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和/或HCDR3的重链可变区,所述HCDR1、HCDR2和/或HCDR3分别包含SEQ ID NO:7的氨基酸26-32、52-57和99-110。
在一些实施方案中,所述抗体包含含有LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的轻链可变区,所述LCDR1、LCDR2和/或LCDR3分别包含SEQ ID NO:2的氨基酸23-33、49-55和88-97。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的轻链可变区,所述LCDR1、LCDR2和/或LCDR3分别包含SEQ ID NO:4的氨基酸23-33、49-55和88-97。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的轻链可变区,所述LCDR1、LCDR2和/或LCDR3分别包含SEQ ID NO:6的氨基酸24-34、50-56和89-97。在更多实施方案中,所述抗体包含含有LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的轻链可变区,所述LCDR1、LCDR2和/或LCDR3分别包含SEQ ID NO:8的氨基酸24-34、50-56和89-97。
在一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区以及含有LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区,所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:1的氨基酸26-32、52-57和99-106,并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:2的氨基酸23-33、49-55和88-97。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区以及含有LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区,所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:3的氨基酸26-32、52-57和99-106,并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:4的氨基酸23-33、49-55和88-97。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区以及含有LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区,所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:5的氨基酸26-32、52-57和99-110,并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:6的氨基酸24-34、50-56和89-97。在更多实施方案中,所述抗体包含含有HCDR1、HCDR2和/或HCDR3的重链可变区以及含有LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区,所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO:7的氨基酸26-32、52-57和99-110,并且所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO:8的氨基酸24-34、50-56和89-97。
在一些实施方案中,所述抗体包含重链可变区,所述重链可变区包含与作为SEQID NO:1(m825 VH)、SEQ ID NO:3(m822 VH)、SEQ ID NO:5(m830VH)或SEQ ID NO:7(m863VH)之一示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列。在更多实施方案中,所述抗体包含轻链可变区,所述轻链可变区包含与作为SEQ ID NO:2(m825 VL)、SEQ ID NO:4(m822 VL)、SEQ ID NO:6(m830 VL)或SEQ ID NO:8(m863VL)之一示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列。
在另一些实施方案中,所述抗体包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区包含与作为SEQ ID NO:1(m825 VH)示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列,并且所述轻链可变区包含与作为SEQ ID NO:2(m825 VL)示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列。在另一些实施方案中,所述抗体包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区包含与作为SEQ ID NO:3(m822 VH)示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列,并且所述轻链可变区包含与作为SEQ ID NO:4(m822 VL)示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列。在另一些实施方案中,所述抗体包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区包含与作为SEQ ID NO:5(m830 VH)示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列,并且所述轻链可变区包含与作为SEQ ID NO:6(m830 VL)示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列。在更多实施方案中,所述抗体包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区包含与作为SEQ ID NO:7(m863 VH)示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列,并且所述轻链可变区包含与作为SEQ ID NO:8(m863 VL)示出的氨基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%同一的氨基酸序列。
在另一些实施方案中,所述抗体包含含有作为SEQ ID NO:1(m825 VH)、SEQ IDNO:3(m822 VH)、SEQ ID NO:5(m830 VH)或SEQ ID NO:7(m863VH)之一示出的氨基酸序列的重链可变区。在更多实施方案中,所述抗体包含含有作为SEQ ID NO:2(m825 VL)、SEQ IDNO:4(m822 VL)、SEQ ID NO:6(m830 VL)或SEQ ID NO:8(m863 VL)之一示出的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中,所述抗体包含含有作为SEQ ID NO:1(m825 VH)示出的氨基酸序列的重链可变区以及含有作为SEQ ID NO:2(m825 VL)示出的氨基酸序列的轻链可变区。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有作为SEQ ID NO:3(m822 VH)示出的氨基酸序列的重链可变区以及含有作为SEQ ID NO:4(m822 VL)示出的氨基酸序列的轻链可变区。在另一些实施方案中,所述抗体包含含有作为SEQ ID NO:5(m830 VH)示出的氨基酸序列的重链可变区以及含有作为SEQ ID NO:6(m830 VL)示出的氨基酸序列的轻链可变区。在更多实施方案中,所述抗体包含含有作为SEQ ID NO:7(m863 VH)示出的氨基酸序列的重链可变区以及含有作为SEQ ID NO:8(m863 VL)示出的氨基酸序列的轻链可变区。
1.对抗体和抗原结合片段的附加描述
抗体或抗原结合片段可为人抗体或其片段。还提供了嵌合抗体。所述抗体或抗原结合片段可包含任何合适的构架区,例如(但不限于)人构架区。人构架区以及可在人抗体构架区中形成的突变是本领域已知的(参见例如美国专利第5,585,089号,通过引用将其并入本文)。或者,所述抗体的重链和轻链中可包含异源构架区,例如但不限于小鼠构架。(参见例如,Jones等,Nature 321:522,1986;Riechmann等,Nature 332:323,1988;Verhoeyen等,Science 239:1534,1988;Carter等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285,1992;Sandhu,Crit.Rev.Biotech.12:437,1992;以及Singer等,J.Immunol.150:2844,1993)。
所述抗体可为任何同种型。例如,所述抗体可为IgM或IgG抗体,例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。特异性结合TEM8的抗体的类别可转换为另一种。在一个方面,使用本领域公知的方法分离编码VL或VH的核酸分子,使其分别不包含任何编码轻链或重链的恒定区的核酸序列。在一些具体实例中,所述VH氨基酸序列作为SEQ ID NO:1、3、5、7之一示出。在另一些实例中,所述VL氨基酸序列作为SEQ ID NO:2、4、6、8之一示出。在一个非限制性实例中,所述VH氨基酸序列作为SEQ ID NO:1示出,并且所述VL氨基酸序列作为SEQ ID NO:2示出。然后,使编码VL或VH的核酸分子与编码来自不同类别的免疫球蛋白分子的CL或CH的核酸序列可操作地连接。如本领域已知的,这可通过使用包含CL或CH链的载体或核酸分子来实现。例如,可将最初为IgM的特异性结合TEM8的抗体的类别转换为IgG。可使用类别转换将IgG亚类转换成另一亚类,例如从IgG1转换成IgG2、IgG3或IgG4。
在一些实例中,所公开的抗体是抗体的寡聚体,例如二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体等。
(a)结合亲和力
在一些实施方案中,所述抗体或抗原结合片段可以以不高于1.0x10-8M、不高于5.0×10-8M、不高于1.0×10-9M、不高于5.0×10-9M、不高于1.0×10-10M、不高于5.0×10-10M或不高于1.0×10-11M的亲和力(例如通过Kd测量)特异性结合TEM8蛋白。Kd可例如通过使用已知的方法用感兴趣的抗体的Fab版本及其抗原进行的放射性标记的抗原结合测定(RIA)来测量。在一种测定中,Fab对抗原的溶液结合亲和力通过以下来测量:在存在未标记的抗原的滴定系列的存在下,用最小浓度的(125I)-标记的抗原平衡Fab,然后用抗Fab抗体包被的板捕获结合的抗原(参见例如,Chen等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了建立用于测定的条件,用于50mM碳酸钠(pH 9.6)中的5μg/ml捕获性抗Fab抗体(Cappel Labs)包被多孔板(Thermo Scientific)过夜,然后用于PBS中的2%(w/v)牛血清白蛋白于室温(约23℃)下阻断2至5小时。在非吸附性板(Nunc#269620)中,将100μm或26pM[125I]-抗原与感兴趣的Fab的系列稀释物混合(例如与Presta等,Cancer Res.57:4593-4599(1997)中对抗VEGF抗体的评估一致)。然后孵育感兴趣的Fab过夜;但是,该孵育可持续更长的时间(例如,约65小时)以确保达到平衡。然后,将混合物转移至捕获板,于室温下孵育(例如,保持1小时)。然后移除溶液,并用于PBS中的0.1%聚山梨醇酯20洗涤板8次。当已经干燥板后,添加150μl/孔的闪烁剂(MICROSCINT-20TM;Packard),然后在TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对板计数10分钟。选择得到小于或等于20%的最大结合的每种Fab的浓度用于竞争性结合测定。
在另一种测定中,Kd可使用表面等离子共振测定使用-2000或-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.)在25℃下用固定的抗原CM5芯片以~10响应单位(RU)来测量。简言之,根据供应商的说明书,将羧基甲基化的右旋糖酐生物传感器芯片(CM5,Inc.)用N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化。抗原用10mM醋酸钠pH 4.8稀释至5μg/ml(~0.2μM),然后以5l/分钟的速注射,以达到约10个偶联蛋白响应单位(RU)。在注射抗原后,注射1M乙醇胺阻断未反应的基团。对于动力学测量,于25℃下以约25l/分钟的流速将Fab的两倍系列稀释物(0.78nM至500nM)注射于含有0.05%聚山梨醇酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中。使用简单的一对一Langmuir结合模型(Evaluation Software,3.2版)通过同时拟合缔合和解离传感图来计算缔合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)计算为比率koff/kon。参见例如,Chen等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果通过上述表面等离子共振测定得到缔合速率超过106M-1s-1,则在通过分光计(例如止流装配的分光光度计(Aviv Instruments)或具有搅拌的比色皿的8000-系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic))中测量的逐渐升高抗原浓度的存在下,于25℃下使用测量于pH 7.2的PBS中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发=295nm;发射=340nm,16nm带通)的升高或降低的荧光淬灭技术来确定缔合速率。
(b)多特异性抗体
在一些实施方案中,所述抗体或抗原结合片段包含于多特异性抗体上,例如双特异性抗体。这样的多特异性抗体可通过已知的方法产生,例如交联两种或更多种相同类型或不同类型的抗体、抗原结合片段(例如scFv)。制造多特异性抗体的示例性方法包括在PCT专利公开文本第WO2013/163427号中描述的那些,通过引用将其整体并入本文。合适的交联剂包括具有由合适的间隔子(例如间马来酰亚胺苯甲酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯)隔开的两个不同的反应性基团的、具有异双功能的那些,或具有同双功能的那些(例如二琥珀酰亚胺基辛二酸酯)。这样的接头可得自Pierce Chemical Company,Rockford,Ill。
在一些实施方案中,所述抗体或抗原结合片段包含于特异性结合TEM8蛋白并且还特异性结合CD3的双特异性抗体上。可包含于所述双特异性抗体或抗原结合片段上的CD3结合结构域的实例是已知的,并且包括在PCT专利公开文本第WO2013/163427号中公开的那些,通过引用将其整体并入。
多种类型的多特异性抗体是已知的。双特异性单链抗体可由单一核酸分子编码。双特异性单链抗体的实例以及构建这样的抗体的方法是本领域已知的(参见例如,美国专利第8,076,459、8,017,748、8,007,796、7,919,089、7,820,166、7,635,472、7,575,923、7,435,549、7,332,168、7,323,440、7,235,641、7,229,760、7,112,324、6,723,538号,通过引用将其并入本文)。双特异性单链抗体的其他实例可在PCT申请第WO 99/54440号;Mack,J.Immunol.,158:3965-3970,1997;Mack,PNAS,92:7021-7025,1995;Kufer,CancerImmunol.Immunother.,45:193-197,1997;Loffler,Blood,95:2098-2103,2000;以及Bruhl,J.Immunol.,166:2420-2426,2001中找到。双特异性的Fab-scFv(“双体(bibody)”)分子的产生在例如Schoonjans等(J.Immunol.165:7050-57,2000)和Willems等(JChromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.786:161-76,2003)中有描述。对于双体,可使scFv分子与VL-CL(L)或VH-CH1链之一融合,例如以产生一个scFv融合于Fab链的C-端的双体。
(c)片段
本公开涵盖抗原结合片段,例如Fab、F(ab')2和Fv,其包含重链和轻链可变区,并且特异性结合TEM8蛋白。这些抗体片段保留了选择性地与抗原结合的能力,并且是“抗原结合性的”片段。这些片段包括:
(1)Fab,该片段包含抗体分子的一价抗原结合片段,可通过用酶木瓜酶消化全抗体以得到完整的轻链和一条重链的部分;
(2)Fab',抗体分子的该片段可通过以下来得到:用胃蛋白酶处理全抗体,然后还原,以得到完整轻链和部分重链;每个抗体分子得到两个Fab'片段;
(3)(Fab')2,可通过用酶胃蛋白酶处理全抗体但不进行随后的还原而得到的抗体的片段;F(ab')2是两个Fab'片段通过两个二硫键维持在一起的二聚体;
(4)Fv,遗传工程的片段,包含表达为两条链的轻链可变区和重链可变区;以及
(5)单链抗体(例如scFv),定义为包含由合适的多肽接头连接成遗传融合的单链分子的轻链可变区和重链可变区的遗传工程化的分子。scFv是融合蛋白,其中免疫球蛋白的轻链可变区和免疫球蛋白的重链可变区通过接头结合(参见例如,Ahmad等,Clin.Dev.Immunol.,2012,doi:10.1155/2012/980250;Marbry,IDrugs,13:543-549,2010)。scFv中的VH-结构域和VL-结构域的分子内定向对于所提供的抗体(例如,对于所提供的多特异性抗体)不是决定性的。因此,可使用具有着两种可能排列(VH-结构域-接头结构域-VL-结构域;VL-结构域-接头结构域-VH-结构域)的scFv。
(6)单链抗体的二聚体(scFV2),定义为scFV的二聚体。其还被称为“小抗体”。
制造这些片段的方法是本领域已知((例如,Harlow和Lane,Antibodies:ALaboratory Manual,2nd,Cold Spring Harbor Laboratory,New York,2013)。
在另一组实施方案中,所述抗体结合片段可为Fv抗体,其通常为约25kDa,并且包含每条重链和每条轻链具有三个CDR的完全抗原-结合位点。为了产生FV抗体,VH和VL可由两个单独的核酸构建体在宿主细胞中表达。如果VH和VL是非连续表达的,则Fv抗体的链通常通过非共价相互作用保持在一起。但是,这些链倾向于在稀释时解离,因此已经开发了方法以通过戊二醛、分子间二硫键或肽接头交联这些链。因此,在一个实例中,所述Fv可为二硫键稳定的Fv(dsFv),其中重链可变区和轻链可变区通过二硫键化学连接。
在另一个实例中,所述Fv片段包含通过肽接头连接的VH和VL链。这些单链抗原结合蛋白(scFv)通过构建编码由寡核苷酸连接的VH和VL结构域的核酸分子而制备。将所述核酸分子插入表达载体中,然后将所述表达载体引入宿主细胞例如哺乳动物细胞中。该重组宿主细胞合成由接头肽桥接两个V结构域的单多肽链。用于产生scFv的方法是本领域已知的(参见Whitlow等,Methods:a Companion to Methods in Enzymology,Vol.2,page97,1991;Bird等,Science 242:423,1988;美国专利第4,946,778号;Pack等,Bio/Technology11:1271,1993;Ahmad等,Clin.Dev.Immunol.,2012,doi:10.1155/2012/980250;Marbry,IDrugs,13:543-549,2010)。还设想了单链抗体的二聚体(scFV2)。
抗原结合片段可通过对抗体进行蛋白水解或通过在宿主细胞(例如大肠杆菌细胞)中表达编码该片段的DNA来制备。抗原结合片段还可通过常规方法对全抗体进行胃蛋白酶或木瓜酶消化得到。例如,抗原结合片段可通过用胃蛋白酶对抗体进行酶切割以提供表示为F(ab')2的5S片段来产生。该片段还可使用巯基还原剂以及任选针对因切割二硫键而产生的巯基基团的阻断基团切割,以产生3.5S Fab'一价片段。或者,使用胃蛋白酶的酶切割直接产生两个一价Fab'片段和Fc片段(参见美国专利第4,036,945号和美国专利第4,331,647号,以及其中包含的文献;Nisonhoff等,Arch.Biochem.Biophys.89:230,1960;Porter,Biochem.J.73:119,1959;Edelman等,Methods in Enzymology,Vol.1,page 422,Academic Press,1967;以及Coligan等,第2.8.1-2.8.10和2.10.1-2.10.4段)。
还可使用其他切割抗体的方法例如分离重链以形成一价轻-重链片段,进一步切割片段的方法,或其他的酶、化学或基因技术,只要该片段结合完整抗体所识别的抗原即可。
抗原结合性的单VH结构域称为结构域抗体(dAb),其已经从扩增自免疫的小鼠的基因组DNA的鼠科VH基因的文库鉴定(Ward等Nature341:544-546,1989)。还描述了能够以高亲和力结合抗原的人单一免疫球蛋白可变结构域多肽(参见例如,PCT专利公开文本第WO2005/035572和WO 2003/002609号)。本文公开的的CDR还可包含于dAb中。
在一些实施方案中,将来自公开的抗体的重链和/或轻链互补决定区(CDR)中的一个或多个在另一蛋白质例如支架蛋白的表面上表达。抗体的结构域在支架蛋白的表面上的表达是本领域已知的(参见例如Liu等,J.Virology 85(17):8467-8476,2011)。这样的表达创建了保持与TEM8的结合的嵌合蛋白。在一些具体实施方案中,将重链CDR中的一个或多个接枝于支架蛋白上,例如重链CDR1、CDR2和/或CDR3中的一个或多个。一个或多个CDR还可包含于双特异抗体或另一类型的单链抗体分子。
(d)变体
在某些实施方案中,设想了本文所提供的抗体的氨基酸序列变体。例如,可期望改进抗体的结合亲和力和/或其他生物学性质。抗体的氨基酸序列变体可通过将合适的修饰引入编码该抗体的核苷酸序列或通过肽合成来制备。这样的修饰包括例如,从抗体的氨基酸序列中缺失残基,和/或向其中插入残基,和/或替换其中的残基。可进行任何缺失、插入和替换的组合来实现最终构建体,只要最终构建体拥有期望的性质即可。
在某些实施方案中,提供了具有一个或多个氨基酸替换的抗体变体。用于取代性诱变的感兴趣的位点包括CDR和构架区。可将氨基酸替换引入感兴趣的抗体中,并且针对期望的活性筛选产物,所述期望的活性例如保留/改进的抗原结合、降低的免疫原性或改进的ADCC或CDC。
所述变体通常保留VH和与VL区之间的正确折叠和稳定所必需的氨基酸残基,并且将保留这些残基的电荷特征以保持该分子的低pI和低毒性。可在VH和VL区中进行氨基酸替换以提高产率。提供功能相似的氨基酸的保守氨基酸替换表是本领域技术人员公知的。以下六个基团是彼此被视为保守替换的氨基酸实例:
1)丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T);
2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E);
3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q);
4)精氨酸(R)、赖氨酸(K);
5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、缬氨酸(V);以及
6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)。
在一些实施方案中,与SEQ ID NO:1、3、5或7之一示出的氨基酸序列相比,所述抗体的重链包含多达10(例如多达1、多达2、多达3、多达4、多达5、多达6、多达7、多达8或多达9)个氨基酸替换(例如保守氨基酸替换)。在一些实施方案中,与SEQ ID NO:2、4、6或8之一示出的氨基酸序列相比,所述抗体的轻链包含多达10(例如多达1、多达2、多达3、多达4、多达5、多达6、多达7、多达8或多达9)个氨基酸替换(例如保守氨基酸替换)。
在一些实施方案中,与已知的构架区相比,或与本文所公开的m825、m822、m830、或m863抗体的构架区相比,所述抗体或抗原结合片段可包含所述抗体重链、或所述抗体轻链或所述抗体的重链和轻链的构架区中的多达10(例如多达1、多达2、多达3、多达4、多达5、多达6、多达7、多达8或多达9)个氨基酸替换(例如保守氨基酸替换),并且维持针对TEM8蛋白的特异性结合活性。
在某些实施方案中,可在一个或多个CDR内存在替换、插入或缺失,只要这样的改变基本不降低该抗体结合抗原的能力即可。例如,可在CDR中进行基本不降低结合亲和力的保守改变(例如,如本文提供的保守替换)。在上文所提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中,每个CDR是未改变的,或者包含不多于一个、两个或三个氨基酸替换。
为了提高所述抗体的结合亲和力,可例如在H-CDR3区或L-CDR3区内,以与在天然免疫应答期间负责抗体亲和力成熟的体内体细胞突变法类似的方法使VL和VH区段随机突变。因此,可通过分别使用与H-CDR3或L-CDR3互补的PCR引物扩增VH和VL区来完成。在该方法中,所述引物已经在某些位置被“楔”有四种核苷酸碱基的随机混合物,以使所得的PCR产物编码其中已经将随机突变引入VH和/或VL CDR3区的VH和VL区段。可测试这些随机突变的VH和VL区段,以确定针对TEM8蛋白的结合亲和力。在一些具体实例中,所述VH氨基酸序列为SEQID NO:1、3、5或7之一。在另一些实例中,所述VL氨基酸序列为SEQ ID NO:2、4、6或8。体外亲和力成熟的方法是已知的(参见例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008)),以及Hoogenboom等在Methods in Molecular Biology178:1-37中(O'Brien等,ed.,HumanPress,Totowa,N.J.,(2001))。
如Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所述,可用于鉴定可被靶向用于突变的抗体的残基或区的方法被称为“丙氨酸扫描诱变”。在该方法中,鉴定了残基或一组靶残基(例如,带电残基,如arg、asp、his、lys和glu),并用中性或带负电的氨基酸(例如丙氨酸或聚丙氨酸)进行替换,以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在显示对初始替换的功能敏感性的氨基酸位置处引入另一些替换。或者,或此外,使用抗原-抗体复合物的晶体结构来鉴定抗体与抗原之间的接触点。这样的接触残基和相邻残基可作为替换的候选物而被靶向或消除。可筛选变体以确定它们是否包含期望的性质。
在某些实施方案中,改变抗体或抗原结合片段以提高或降低抗体或抗原结合片段被糖基化的程度。糖基化位点的添加或删除可通过改变氨基酸序列来适当地实现,以制造或移除一个或多个糖基化位点。
在抗体包含Fc区的情况下,可改变与其附接的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含有分枝的双触角寡糖,其一般通过N-连接来附接至Fc区的CH2结构域的Asn297。参见例如,Wright等TIBTECH15:26-32(1997)。所述寡糖可包括多种碳水化合物,例如,甘露糖、N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸,以及附接至双触角寡糖结构“主干”中GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中,可对抗体中的寡糖进行修饰以制造具有某些改进的性质的抗体变体。
在一个实施方案中,提供了包含没有附接(直接或间接)至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构的抗体变体。例如,在这样的抗体中。岩藻糖的量可为1%至80%、1%至65%、5%至65%,或20%至40%。如例如在WO2008/077546中描述的,岩藻糖的量通过计算相对于通过MALDI-TOF质谱仪测量的附接至Asn 297的所有糖结构(例如,复杂的、杂合的和高甘露糖结构)的总和的在Asn297处的糖链内的平均岩藻糖量来确定。Asn297是指定位于Fc区中的约位置297处的天冬酰胺残基;但是,由于抗体中小的序列变异,Asn297还可定位于位置297的上游或下游±3个氨基酸,即,位置294与300之间。这样的岩藻糖基化的变体可具有改进了的ADCC功能。参见例如,美国专利公开文本第US 2003/0157108(Presta,L.)号;US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。涉及“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷”的抗体变体的出版物的实例包括:US 2003/0157108;WO2000/61739;WO 2001/29246;US 2003/0115614;US 2002/0164328;US2004/0093621;US 2004/0132140;US 2004/0110704;US2004/0110282;US2004/0109865;WO 2003/085119;WO 2003/084570;WO 2005/035586;WO2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki等J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括存在蛋白质岩藻糖基化缺陷的Lec 13 CHO细胞(Ripka等Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);US专利申请第US 2003/0157108 A1号,Presta,L;和WO 2004/056312 A1,Adams等,特别是实施例11),以及敲除的细胞系例如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8敲除的CHO细胞(参见例如,Yamane-Ohnuki等Biotech.Bioeng.87:614(2004);Kanda,Y.等,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006);和WO2003/085107)。
还提供具有两段式(bisected)寡糖的抗体变体,例如,其中附接至抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc分成两段。这样的抗体变体可具有降低的岩藻糖基化和/或改进的ADCC功能。这样的抗体变体的实例在例如WO2003/011878(Jean-Mairet等);美国专利第6,602,684(Umana等)号;和US 2005/0123546(Umana等)中有描述。还提供了寡糖中的至少一个半乳糖残基附接至Fc区的抗体变体。这样的抗体变体可具有改进的CDC功能。这样的抗体变体在例如WO 1997/30087(Patel等);WO1998/58964(Raju,S.);和WO 1999/22764(Raju,S.)中有描述。
在一些实施方案中,所述抗体的恒定区包含一个或多个氨基酸替换以优化该抗体的半衰期。IgG Abs的血清半衰期由新生儿Fc受体(FcRn)调控。因此,在一些实施方案中,所述抗体包含提高对FcRn的结合的氨基酸替换。一些这样的替换对本领域技术人员是已知的,例如IgG恒定区T250Q和M428L处的替换(参见例如,Hinton等,J Immunol.,176:346-356,2006);M428L和N434S(“LS”突变,参见例如,Zalevsky等,Nature Biotechnology,28:157-159,2010);N434A(参见例如,Petkova等、Int.Immunol.,18:1759-1769、2006);T307A、E380A和N434A(参见例如,Petkova等,Int.Immunol.,18:1759-1769,2006);以及M252Y、S254T和T256E(参见例如,Dall’Acqua等,J.Biol.Chem.,281:23514-23524,2006)。
在一些实施方案中,所述抗体的恒定区包含一个或多个氨基酸替换以优化抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)。ADCC是主要通过一组密切相关的Fcγ受体介导。在一些实施方案中,所述抗体包含提高与FcγRIIIa结合的一个或多个氨基酸替换。一些这样的替换对本领域技术人员是已知的,例如IgG恒定区S239D和I332E(参见例如,Lazar等,Proc.Natl.,Acad.Sci.U.S.A.,103:4005-4010,2006);以及S239D、A330L和I332E(参见例如,Lazar等,Proc.Natl.,Acad.Sci.U.S.A.,103:4005-4010,2006)。
还包括上述替换的组合,以生成具有对FcRn和FcγRIIIa提高的结合的IgG恒定区。这些组合提高抗体的半衰期和ADCC。例如,这样的组合包括在Fc区中具有以下氨基酸替换的抗体:
(1)S239D/I332E和T250Q/M428L;
(2)S239D/I332E和M428L/N434S;
(3)S239D/I332E和N434A;
(4)S239D/I332E和T307A/E380A/N434A;
(5)SS239D/I332E和M252Y/S254T/T256E;
(6)S239D/A330L/I332E和T250Q/M428L;
(7)S239D/A330L/I332E和M428L/N434S;
(8)S239D/A330L/I332E和N434A;
(9)S239D/A330L/I332E和T307A/E380A/N434A;或
(10)S239D/A330L/I332E和M252Y/S254T/T256E。
在一些实例中,修饰所述抗体或其抗原结合片段,以使其对感染的细胞具有直接毒性,或使用天然防御例如补体、抗体依赖的细胞的细胞毒性(ADCC)或巨噬细胞的吞噬作用。
在某些实施方案中,本文提供的抗体还被修饰成包含本领域已知并且可容易得到的其他非蛋白质部分。适用于对所述抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于,聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧基甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、亚乙基/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物),以及右旋糖酐或聚(正乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇,及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其在水中的稳定性,可在制造方面具有优点。聚合物可为任何分子量,并且可具有分枝或无分枝。附接至所述抗体的聚合物的数量可变化,并且如果附接多于一个聚合物,则它们可为相同或不同的分子。一般而言,用于衍生的聚合物的数量和/或类型可根据包括但不限于以下的考量来确定:待改进的抗体的具体性质或功能,该抗体衍生物是否将用于在限制条件下的治疗中等。
所述抗体或抗原结合片段可为衍生的或与连接于另一个分子(例如另一个肽或蛋白质)。一般而言,对抗体或抗原结合片段进行衍生化,以使对TEM8的结合不被该衍生或标记有害地影响。例如,所述抗体或抗原结合片段可被功能地连接(例如通过化学偶联、基因融合、非共价缔合或其他方式)至一个或多个其他分子实体,例如另一个抗体(例如,双特异性抗体或双特异抗体)、可检测标志物、效应子或可介导抗体或抗体部分与另一分子缔合(例如,抗生蛋白链菌素核心区或多组氨酸标签)的蛋白质或肽。
还包括与本文提供的TEM8特异性抗体结合TEM8上的相同表位的抗体。结合这样的表位的抗体可基于它们在TEM8结合测定(例如在实施例中描述的那些)中其与本文所提供的TEM8特异性抗体的交叉竞争(例如,以统计学显著的方式竞争性抑制本文提供的TEM8特异性抗体的结合)的能力而鉴定。在竞争性抗体浓度高于106×KD的竞争性抗体的情况下,当竞争性抗体抑制本发明的抗体的TEM8结合多于50%时,该抗体“竞争”结合。在某一个实施方案中,结合TEM8上的与本发明的抗体相同的表位的抗体是人单克隆抗体。这样的人单克隆抗体可根据本文的描述来制备和分离。
B.缀合物
可使用本领域技术人员已知的任何数量的方法将对TEM8特异的人单克隆抗体或其抗原结合片段与药剂例如效应分子或可检测标志物缀合。可使用共价和非共价的附接方法二者。缀合物包括但不限于其中效应分子或可检测标志物与特异性结合TEM8的抗体或抗原结合片段之间存在共价键的分子。本领域技术人员将领会,可使用多种效应分子和可检测标志物,包含(但不限于)化学治疗剂、抗血管生成剂、毒素、放射性药剂例如125I、32P、14C、3H和35S以及其他标记、标靶部分和配体等。
具体的效应分子或可检测标志物的选择取决于具体的靶分子或细胞以及期望的生物学效应。因此,例如,所述效应分子可为用于引起特定的靶细胞(例如肿瘤细胞)死亡的细胞毒素。
可使用本领域技术人员已知的任何数量的方法,将效应分子和可检测标志物连接至感兴趣的抗体或抗原结合片段。可使用共价和非共价的附接方法二者。用于将效应分子或可检测标志物附接至抗体或抗原结合片段的方法根据效应子的化学结构而不同。多肽通常包含多种官能团;例如羧酸(COOH)、游离胺(-NH2)或巯基(-SH)基团,其可用于与抗体上的合适的官能团反应,以导致效应分子或可检测标志物的结合。或者,对所述抗体或抗原结合片段进行衍生化以暴露或附接其他的反应性官能团。所述衍生化可涉及一些已知的接头分子中的任意接头分子的附接,例如可从Pierce Chemical Company,Rockford,IL得到的接头分子。所述接头可为用于将抗体或抗原结合片段与效应分子或可检测标志物结合的任何分子。所述接头能够与抗体或抗原结合片段以及效应分子或可检测标志物形成共价键。合适的接头是本领域技术人员公知的,并且包括但不限于直链或有支链的碳接头、杂环碳接头或肽接头。在抗体或抗原结合片段以及效应分子或可检测标志物是多肽的情况下,可使所述接头与组成性氨基酸通过其侧基团(例如通过二硫化物键与半胱氨酸连接),或与末端氨基酸的α碳氨基和羧基基团连接。
此外,在一些实施方案中,所述接头可包括间隔元件,当间隔元件存在时,其增加接头的大小以使效应子或可检测标志物与抗体抗原结合片段之间的距离增加。示例性的间隔子是本领域技术人员已知的,并且包括美国专利第7,964、5667、498,298、6,884,869、6,323,315、6,239,104、6,034,065、5,780,588、5,665,860、5,663,149、5,635,483、5,599,902、5,554,725、5,530,097、5,521,284、5,504,191、5,410,024、5,138,036、5,076,973、4,986,988、4,978,744、4,879,278、4,816,444和4,486,414号,以及美国专利公开文本第20110212088和20110070248号中列出的那些,其中每篇文献都通过引用整体并入本文。
因此,在一些实施方案中,所述缀合物包含将效应分子或可检测标志物与TEM8特异性抗体或其抗原结合片段连接的接头。在一些实施方案中,所述接头在细胞内条件下是可切割的,例如所述接头的切割将效应分子或可检测标志物从抗体或抗原结合片段释放于细胞内环境中。在另一些实施方案,接头是不可切割,并且例如通过抗体降解来释放效应分子或可检测标志物。在一些实施方案中,所述接头可由存在于细胞内环境中(例如溶酶体或核内体或胞膜窖)切割剂切割。所述接头可为例如通过细胞内肽酶或蛋白酶切割的肽接头,所述酶包括但不限于溶酶体或核内体的蛋白酶。在一些实施方案中,所述肽接头为至少两个氨基酸长,或至少三个氨基酸长。但是,所述接头可为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸长,例如1-2、1-3、2-5、3-10、3-15、1-5、1-10、1-15个氨基酸长。蛋白酶可包括组织蛋白酶B和D以及纤溶酶,已知所有这些水解二肽药物衍生物,导致活性药物在靶细胞内释放(参见例如,Dubowchik和Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123)。例如,可使用可由巯基依赖的蛋白酶组织蛋白酶-B切割的肽接头(例如,苯丙氨酸-亮氨酸或甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸接头)。这样的接头的其他实例在例如美国专利第6,214,345号中有描述,通过引用将其并入本文。在一个具体实施方案中,可由细胞内蛋白酶切割的肽接头是缬氨酸-瓜氨酸接头或苯丙氨酸-赖氨酸接头(参见例如,美国专利第6,214,345号,其描述了用缬氨酸-瓜氨酸接头合成多柔比星)。
在另一些实施方案中,所述可切割接头是pH敏感的,即,在某些pH值下对水解敏感。通常来说,pH敏感的接头可在酸性条件下水解。例如,可使用可在溶酶体中水解的酸不稳定接头(例如,腙、缩氨基脲、缩氨基硫脲、顺-乌头酰胺、原酸酯、缩醛、缩酮等)。(参见例如,美国专利第5,122,368;5,824,805;5,622,929号;Dubowchik and Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123;Neville等,1989,Biol.Chem.264:14653-1466)。这样的接头在中性pH条件下例如在血液中是相对稳定的,但是在低于pH 5.5或5.0(溶酶体的近似pH)下是不稳定的。在某些实施方案中,可水解的接头是硫醚接头(例如,通过酰腙键附接至治疗剂的硫醚(参见例如,美国专利第5,622,929号))。
在另一些实施方案,所述接头可在还原性条件下切割(例如,二硫键接头)。多种二硫键接头是本领域已知的,包括例如可使用以下形成的那些:SATA(N-琥珀酰亚胺-S-乙酰基硫代乙酸酯)、SPDP(N-琥珀酰亚胺-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯)、SPDB(N-琥珀酰亚胺-3-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯)和SMPT(N-琥珀酰亚胺-氧羰基-α羰甲基-基基(2-吡啶基-二硫代)甲苯)-、SPDB和SMPT。(参见例如,Thorpe等,1987,Cancer Res.47:5924-5931;Wawrzynczak等,In Immunoconjugates:Antibody Conjugates in Radioimagery andTherapy of Cancer(C.W.Vogel ed.,Oxford U.Press,1987);Phillips等,CancerRes.68:92809290,2008);还参见美国专利第4,880,935号)。
在另一些具体实施方案中,所述接头是丙二酸酯接头(Johnson等,1995,Anticancer Res.15:1387-93)、马来酰亚胺基苯甲酰基接头(Lau等,1995,Bioorg-Med-Chem.3(10):1299-1304)或3'-N-酰胺类似物(Lau等,1995,Bioorg-Med-Chem.3(10):1305-12)。
在另一些实施方案,接头是不可切割,并且通过抗体降解来释放效应分子或可检测标志物。(参见美国专利公开文本第2005/0238649号,通过引用将其整体并入本文)。
在一些实施方案中,所述接头在细胞外环境中是抗切割的。例如,当所述缀合物存在于细胞外环境中(例如血浆中)时,缀合物的样品中不高于约20%、不高于约15%、不高于约10%、不高于约5%、不高于约3%、或不高于约1%的接头被切割。接头在细胞外环境中是否抗切割可例如通过以下来确定:用血浆孵育含有所述接头的缀合物预定时间(例如,2、4、8、16或24小时),然后对所述血浆中存在的游离的效应分子或可检测标志物的量进行定量。缀合物中可使用的多种示例性接头在WO 2004-010957、美国专利公开文本第2006/0074008号、美国专利公开文本第20050238649号和美国专利公开文本第2006/0024317号中有描述,其中每篇文献都通过引用整体并入本文。
本文公开的的抗体或抗原结合片段可例如通过交联两个或更多个抗体(相同类型或不同类型的,例如创建双特异性抗体)来衍生。合适的交联剂包括具有由合适的间隔子(例如间马来酰亚胺苯甲酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯)隔开的两个不同的反应性基团的、具有异双功能的那些,或具有同双功能的那些(例如二琥珀酰亚胺基辛二酸酯)。这样的接头是市售的。
鉴于已经报道了大量用于将各种放射诊断化合物、放射治疗化合物、标记(例如酶或荧光分子)、毒素和其他药剂附接至抗体的方法,本领域技术人员将能够确定用于将给定的药剂附接至抗体或抗原结合片段或其他多肽的合适方法。例如,可将所述抗体或抗原结合片段与小分子量药物缀合以制造抗体药物缀合物(ADC),所述小分子量药物例如单甲基阿里他汀E(MMAE)、单甲基阿里他汀F(MMAF)、美登素、美登素衍生物包括称为DM1(也称为mertansine)的美登素衍生物,或其他化学治疗剂。在一些实施方案中,可将本文描述的多种化学治疗剂与所提供的抗体缀合,以生成缀合物。
在一些实施方案中,提供了抗体或抗原结合片段与一个或多个小分子毒素的缀合物,所述小分子毒素例如卡里奇霉素、美登素、海兔毒素、阿里他汀、单端孢霉烯和CC1065,以及这些毒素的具有毒素活性的衍生物。
适于用作美登素毒素部分的美登素化合物是本领域公知的,并且可根据已知方法从天然来源分离,使用基因工程技术产生(参见Yu等(2002)PNAS 99:7968-7973),或根据已知方法通过合成的方式制备美登醇和美登醇类似物。美登素是通过抑制微管蛋白聚合来起作用的有丝分裂抑制剂。美登素最初是从东非灌木齿叶美登木(Maytenus serrata)中分离的(美国专利第3,896,111号)。随后,发现某些微生物也产生美登素,例如美登醇和C-3美登醇酯(美国专利第4,151,042号)。在例如以下文献中公开了合成的美登醇及其衍生物和类似物:美国专利第4,137,230;4,248,870;4,256,746;4,260,608;4,265,814;4,294,757;4,307,016;4,308,268;4,308,269;4,309,428;4,313,946;4,315,929;4,317,821;4,322,348;4,331,598;4,361,650;4,364,866;4,424,219;4,450,254;4,362,663和4,371,533号,其中的每一篇文献都通过引用并入本文。包含美登素的缀合物、制造所述缀合物的方法以及它们的治疗用途公开于例如美国专利第5,208,020;5,416,064;6,441,163号和欧洲专利EP 0 425 235 B1中,其公开内容通过引用明确地并入本文。
在一个实例中,所述缀合物包含特异性结合TEM8的单克隆抗体(或其抗原结合片段)、不可还原的硫酯接头和美登素毒素DM1;例如,所述缀合物可包含如下所示的结构(其中“mAb”是指单克隆抗体或其抗原结合片段):
在一些实施方案中,所述效应分子是阿里他汀,例如阿里他汀(在本领域中也被称为尾海兔素-10的衍生物)或其衍生物。阿里他汀可为例如阿里他汀E与酮酸之间形成的酯。例如,阿里他汀E可分别与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰戊酸反应以产生AEB和AEVB。其他示例性的阿里他汀包括AFP、MMAF和MMAE。以下文献中描述了示例性的阿里他汀的合成和结构:美国专利申请公开文本第2003/0083263号;国际专利公开文本第WO04/010957号、国际专利公开文本第WO 02/088172号以及美国专利第7,498,298、6,884,869、6,323,315;6,239,104;6,034,065;5,780,588;5,665,860;5,663,149;5,635,483;5,599,902;5,554,725;5,530,097;5,521,284;5,504,191;5,410,024;5,138,036;5,076,973;4,986,988;4,978,744;4,879,278;4,816,444;和4,486,414号,其中每一篇都通过引用整体并入本文。对包含阿里他汀MMAE的抗体药物缀合物以及制造这样的缀合物的方法的额外描述提供于例如美国专利公开文本第2011/0268751、2008/0305044、2007/0258987号中,其中每一篇都通过引用整体并入本文。已经显示,阿里他汀干扰微管动力学以及核和细胞分裂,并且具有抗癌活性。阿里他汀结合微管蛋白,并且可对细胞具有细胞毒性或细胞抑制性效应。存在一些本领域已知的不同的测定,其可用于确定阿里他汀或所得的缀合物是否对期望的细胞系发挥细胞抑制性或细胞毒性效应。
在一个实例中,所述缀合物包含特异性结合TEM8的单克隆抗体(或其抗原结合片段)、包含缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)肽切割位点的可切割接头、间隔子和毒素MMAE;例如所述缀合物可包含如下所示的结构(其中“mAb”是指单克隆抗体或其抗原结合片段):
在一个优选实施方案中,所述缀合物可为
其中n是0至10(例如0至8、0至4、2至4、2至8、1至10、1至8、或1至4、或2、4、6、或8)的整数(例如偶数)。A是包含重链可变区和轻链可变区的单克隆抗体或其抗原结合片段,所述重链可变区包含分别含有SEQ ID NO:1的氨基酸26-33、51-58、和97-106的重链互补决定区(H-CDR)1、H-CDR2和H-CDR3,并且所述轻链可变区包含分别含有SEQ ID NO:2的氨基酸26-31、49-51和88-97的轻链互补决定区(L-CDR)1、L-CDR2和L-CDR3,其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合TEM8,并且S是来自所述抗体的硫原子。在一个实施方案中,优选地,n是0至8、优选0至4的偶数。所述S部分可通过还原或部分还原抗体的链间二硫键(例如,通过用还原剂例如DTT或TCEP处理)来暴露。
在一个非限制性实施方案中,所述缀合物可为
其中n是4,并且A是包含重链可变区和轻链可变区的抗体或其抗原结合片段,所述重链可变区包含分别含有SEQ ID NO:1的氨基酸26-33、51-58、和97-106的重链互补决定区(H-CDR)1、H-CDR2和H-CDR3,并且所述轻链可变区包含分别含有SEQ ID NO:2的氨基酸26-31、49-51和88-97的轻链互补决定区(L-CDR)1、L-CDR2和L-CDR3,其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合TEM8。在一些这样的实施方案中,所述重链可变区包含作为SEQ ID NO:1示出的氨基酸序列,并且所述轻链可变区包含作为SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列,并且S是来自抗体或其抗原片段的硫原子。
可将另一些毒素与特异性结合TEM8的抗体和这些抗体的抗原结合片段一起使用。示例性的毒素包括假单胞菌外毒素(PE)、蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、白喉毒素及其亚基、核糖毒素、核糖核酸酶、皂草素和卡里奇霉素,以及肉毒杆菌毒素A至F。这些毒素是本领域公知的,并且许多可容易地从商业来源得到(例如,Sigma Chemical Company,St.Louis,MO)。设想的毒素还包括这些毒素的变体(参见例如,参见美国专利No.5,079,163和4,689,401)。在一些实施方案中,这些缀合物用于治疗乳腺癌、结直肠癌、肺癌或黑色素瘤。
皂草素是衍生自肥皂草(Saponaria officinalis)的毒素,其通过使核糖体复合物的60S部分失活来中断蛋白质合成(Stirpe等,Bio/Technology,10:405-412,1992)。然而,所述毒素没有特异性进入细胞的机制,并且因此需要缀合至识别细胞表面蛋白的抗体或抗原结合片段,所述抗体或抗原结合片段被内化从而使所述毒素被细胞高效地摄取。
白喉毒素分离自白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)。通常来说,用于免疫毒素的白喉毒素是突变的以减小或消除非特异性毒性。被称为CRM107的突变体是自二十世纪70年代即已知晓(Laird和Groman,J.Virol.19:220,1976),其具有全酶活性,但是非特异性毒性显著降低,并且已经用于人临床试验。参见美国专利第5,792,458号和美国专利第5,208,021号。
蓖麻毒蛋白是来自蓖麻Ricinus communis(蓖麻豆)的凝集素RCA60。蓖麻毒蛋白的实例参见美国专利第5,079,163号和美国专利第4,689,401号。蓖麻凝集素(RCA)以两种形式存在,分别根据其约65和120kD的分子量被称为RCA60和RCA120(Nicholson&Blaustein,J.Biochim.Biophys.Acta266:543,1972)。A链负责使细胞合成失活以及杀伤细胞。B链使蓖麻毒蛋白与细胞表面的半乳糖残基结合,促进A链转运至胞浆中(Olsnes等,Nature249:627-631,1974以及美国专利第3,060,165号)。
还已经将核糖核酸酶缀合至靶向分子,用作免疫毒素(参见Suzuki等,Nat.Biotech.17:265-70,1999)。示例性的核糖毒素例如α-帚曲霉素和局限曲菌素在例如Rathore等,Gene 190:31-5,1997;以及Goyal和Batra,Biochem.345 Pt 2:247-54,2000中有描述。卡里奇霉素最先分离自棘孢小单孢菌(Micromonospora echinospora),并且是引起DNA中的双链断裂从而导致凋亡的烯二炔抗肿瘤抗生素家族的成员(参见例如Lee等,J.Antibiot.42:1070-87,1989)。所述药物是临床试验中的免疫毒素的有毒部分(参见例如,Gillespie等,Ann.Oncol.11:735-41,2000)。
相思豆毒蛋白包含来自相思豆(Abrus precatorius)的有毒的凝集素。毒素成分,相思豆毒蛋白a、b、c和d具有约63至67kD的分子量,并且由两个二硫键连接的多肽链A和B构成。A链抑制蛋白合成;B链(相思豆毒蛋白-b)与D-半乳糖残基结合(参见Funatsu等,Agr.Biol.Chem.52:1095,1988;以及Olsnes,Methods Enzymol.50:330-335,1978)。
在一个实施方案中,所述毒素是假单胞菌外毒素(PE)(美国专利第5,602,095号)。如本文所用,PE包括全长的天然(天然存在的)PE或已经被修饰的PE。这样的修饰包括但不限于,结构域Ia的消除,结构域Ib、II和III中的多个氨基酸缺失,单一氨基酸替换,以及羧基端处的一个或多个序列的添加(例如,参见Siegall等,J.Biol.Chem.264:14256-14261,1989)。与所提供的抗体一起使用的PE可包含天然序列、天然序列的细胞毒性片段以及天然PE和其细胞毒性片段的保守修饰的变体。PE的细胞毒性片段包括在靶细胞中具有细胞毒性或没有后续水解或其他过程的那些。PE的细胞毒性片段包括PE40、PE38和PE35。对于PE及其变体的其他描述参见例如,美国专利第4,892,827;5,512,658;5,602,095;5,608,039;5,821,238;以及5,854,044号;PCT专利公开文本第WO 99/51643号;Pai等Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:3358-3362,1991;Kondo等,J.Biol.Chem.,263:9470-9475,1988;Pastan等,Biochim.Biophys.Acta,1333:C1-C6,1997。
本文还设想了耐蛋白酶的PE变体和具有降低的免疫原性的PE变体,例如但不限于PE-LR、PE-6X、PE-8X、PE-LR/6X和PE-LR/8X(参见例如,Weldon等,Blood 113(16):3792-3800,2009;Onda等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,105(32):11311-11316,2008;以及PCT专利公开文本第WO2007/016150、WO 2009/032954和WO 2011/032022号,通过引用将其并入本文)。
在一些实例中,所述PE是耐溶酶体降解的变体,例如PE-LR(Weldon等,Blood 113(16):3792-3800,2009;PCT专利公开文本第WO 2009/032954号)。在另一些实例中,所述PE是被称为PE-LR/6X的变体(PCT专利公开文本第WO 2011/032022号)。在另一些实例中,所述PE是被称为PE-LR/8M的变体(PCT专利公开文本第WO 2011/032022号)。
特异性结合TEM8的单克隆抗体(或其抗原结合片段)还可与可检测标志物缀合;例如,能够通过ELISA、分光光度法、流式细胞术、显微镜或诊断成像技术(例如计算断层造影(CT)、轴向计算断层造影(CAT)扫描、磁共振成像(MRI)、核磁共振成像(NMRI)、磁共振断层造影(MTR)、超声、光纤检查和腹腔镜检查)检测。特别地,可检测标志物的非限制性实例包括荧光团、化学发光剂、酶连接、放射性同位素和重金属或化合物(例如,用于通过MRI检测的超顺磁铁氧化物纳米晶体)。例如,可用的可检测标志物包括荧光化合物,包含荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明5-二甲胺-1-萘磺酰基氯化物、藻红素、镧系无机发光材料等。还使用生物发光标志物,例如荧光素酶、绿色荧光蛋白(GFP)、黄色荧光蛋白(YFP)。抗体或抗原结合片段还可与可用于检测的酶缀合,例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶等。当抗体或抗原结合片段与可检测酶缀合时,其可通过添加其他试剂来检测,该酶使用所述其他试剂以产生可被鉴别的反应产物。例如,当试剂辣根过氧化物酶存在时,添加过氧化氢和二氨基联苯胺导致可通过视觉检测的有色的反应产物。抗体或抗原结合片段还可与生物素缀合,并通过抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素结合来间接测定。应注意,抗生物素蛋白本身可与酶或荧光标记缀合。
抗体或抗原结合片段可与顺磁性剂例如钆缀合。顺磁性剂例如超顺磁的氧化铁也可用作标记。抗体还可与镧系元素(例如铕和镝)和锰缀合。抗体或抗原结合片段还可用预定的被二级报告子识别的多肽表位标记(例如,亮氨酸拉链序列,二抗的结合位点,金属结合结构域,表位标签)。
抗体或抗原结合片段还可与放射性标记的氨基酸缀合。放射性标记可用于诊断和治疗目的。例如,放射性标记可用于通过x-射线、发射光谱或其他诊断技术检测TEM8和表达TEM8的细胞。此外,放射性标记可被治疗性地用作毒素用于治疗受试者中的肿瘤,例如用于治疗乳腺癌、肺癌、结直肠癌或黑色素瘤。用于多肽的标记的实例包括但不限于以下放射性同位素或放射性核苷酸:3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I。
检测这样的可检测标志物的方法是本领域技术人员公知的。因此,例如,放射性标记可使用胶片或闪烁计数器检测,荧光标志物可使用检测发射的光的光检测器检测。酶标记通常通过向该酶提供底物并检测通过该酶对该底物的作用所产生的反应产物来检测,并且比色度标记通过简单地目视有颜色的标记来检测。
抗体或抗原结合片段还可用化学基团例如聚乙二醇(PEG)、甲基或乙基基团,或碳水化合物基团来进行衍生。这些基团可用于改进抗体或抗原结合片段的生物学特征,例如提高血清半衰期或提高组织结合。
缀合物中每分子抗体或抗原结合片段的效应分子或可检测标记物部分的平均数量可为例如介于每抗体或抗原结合片段1至20个部分的范围。对于一些缀合物,可通过限制抗体或抗原结合片段上的附接位点数量来限制每抗体或抗原结合片段的效应分子或可检测标志物部分的平均数量。例如,在附接物是半胱氨酸巯基的情况下,抗体或抗原结合片段可仅具有一个或几个半胱氨酸巯基,或可仅具有一个或几个具有充分反应性的巯基基团,接头经由所述具有充分反应性的巯基基团附接。在某些实施方案中,缀合物中的每抗体或抗原结合片段的效应分子或可检测标志物部分的平均数量介于1至约8、约2至约6、约3至约5、约3至约4、约3.1至约3.9、约3.2至约3.8、约3.2至约3.7、约3.2至约3.6、约3.3至约3.8、或约3.3至约3.7的范围内。参见例如美国专利第7,498,298号,通过引用将其整体并入本文。缀合物制备物中每分子抗体或抗原结合片段的效应分子或可检测标记物部分的平均数量可通过常规方法例如质谱法和ELISA测定来表征。缀合物的装载(例如,效应分子/抗体比率)可以以不同的方式被控制,例如通过:(i)限制效应分子-接头中间体或接头试剂相对于抗体的摩尔余量,(ii)限制缀合反应时间或温度,(iii)部分或限制半胱氨酸巯基修饰的还原性条件,(iv)通过重组技术工程化抗体的氨基酸序列,以修饰半胱氨酸残基的数量和位置从而控制接头-效应分子附接物的数量或位置(例如,如WO2006/03448中公开了所制备的thioMab或thioFab,通过引用将其整体并入本文)。
C.嵌合抗原受体(CAR)
本文还公开了作为人工构建的嵌合蛋白质的嵌合抗原受体(CAR),其包含特异性结合TEM8的、与跨膜结构域连接的、与一个或多个细胞内T-细胞信号结构域连接的细胞外抗原结合结构域(例如,可变片段(scFv))。所公开的CAR的特征包括其以非MHC限制的方式将T-细胞特异性和反应性指向表达TEM8的细胞的能力。非MHC限制的TEM8识别赋予表达所公开的CAR的T细胞独立于抗原加工而识别抗原的能力。
细胞内T细胞信号结构域可包括例如,T细胞受体信号结构域、T细胞共刺激信号结构域,或二者。T细胞受体信号结构域是指CAR的包含T细胞受体细胞内结构域(例如CD3ζ蛋白的细胞内部分)的部分。共刺激信号结构域是指CAR的包含共刺激分子的细胞内结构域的部分,所述共刺激分子是除了淋巴细胞对抗原的高效应答所需的抗原受体或其配体以外的细胞表面分子。
1.细胞外区
一些实施方案提供包含本文所公开的的特异性结合TEM8的抗原结合结构域的CAR。例如,所述抗原结合结构域可为包含上文所公开的任何抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区的scFv。
在一些实施方案中,所述抗原结合结构域可包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区和轻链可变区分别包含m825、m822、M830或m863抗体之一的重链和轻链可变区的HCDR1、HCDR2和HCDR3,以及LCDR1、LCDR2、和LCDR3(例如,如表1或表2所示)。
在一些实施方案中,所述抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区,所述重连可变区和轻链可变区分别包含分别作为SEQ ID NO:1和2示出、分别作为SEQ ID NO:3和4示出、分别作为SEQ ID NO:5和6示出或分别作为SEQ ID NO:7和8示出的氨基酸序列。
在一些实施方案中,所述抗原结合结构域可为scFv。在一些实施方案中,所述scFv包含由肽接头连接的重链可变区和轻链可变区,所述接头例如包含作为GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:19)示出的氨基酸序列的接头。
所述CAR可包含信号肽序列,例如N-端至抗原结合结构域。所述信号肽序列可包括任何合适的信号肽序列。在一个实施方案中,所述信号肽序列是人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体序列,例如包含或由LLVTSLLLCELPHPAFLLIPDT SEQ ID NO:20组成的氨基酸序列。虽然所述信号肽序列可有利于所述CAR在细胞表面上表达,但是所述信号肽序列在所表达的CAR中的存在对于CAR发挥功能而言不是必需的。所述CAR在细胞表面上表达后,所述信号肽序列可被切离CAR。因此,在一些实施方案中所述CAR没有信号肽序列。
在所述CAR的抗原结合结构域与跨膜结构域之间,可存在包含多肽序列的间隔结构域。所述间隔结构域可包含多达300个氨基酸,优选10至100个氨基酸,并且最优选25至50个氨基酸。在一些实施方案中,所述间隔结构域可包含免疫球蛋白结构域,例如人免疫球蛋白序列。在一个实施方案中,所述免疫球蛋白结构域包含免疫球蛋白CH2和CH3免疫球蛋白G(IgGl)结构域序列(CH2CH3)。就这点而言,所述间隔结构域可包含含有或由作为SEQ IDNO:21示出的氨基酸序列组成的免疫球蛋白结构域:EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKDPK。
不受特定理论的约束,认为CH2CH3结构域使所述CAR的抗原结合结构域从表达CAR的细胞的膜延伸出去,并且可更精确地模拟天然TCR的大小和结构域结构。
2.跨膜结构域
对于跨膜结构域,所述CAR可被设计成包含与CAR的细胞外结构域融合的跨膜结构域。在一个实施方案中,使用与所述CAR中的一个结构域天然相关的跨膜结构域。
所述跨膜结构域可衍生自天然来源或合成来源。在来源是天然的情况下,所述结构域可衍生自任何膜结合的或跨膜的蛋白质。用于所公开的CAR中的示例性跨膜结构域可包含至少T-细胞受体的α、β或ζ链的跨膜区,所述T细胞受体为CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CDS、CD9、CD 16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD 134、CD137、CD154。或者,所述跨膜结构域可为合成的,在这种情况下,其将主要包含疏水残基例如亮氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中,在合成跨膜结构域的每个末端处发现苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸三联体。
任选地,优选2至10个氨基酸长的短的寡肽或多肽接头可形成CAR的跨膜结构域与细胞内T细胞信号结构域和/或T细胞共刺激结构域的之间的连接。一种示例性的接头序列包括一个或多个甘氨酸-丝氨酸二联体。
在一些实施方案中,所述跨膜结构域包含T细胞受体的跨膜结构域,例如CD8跨膜结构域。因此,所述CAR可包含含有或由SEQ ID NO:22组成的CD8跨膜结构域:
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
在另一个实施方案中,所述跨膜结构域包含T细胞共刺激分子例如CD137或CD28的跨膜结构域。因此,所述CAR可包含含有或由SEQ ID NO:23组成的CD28跨膜结构域:
IEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVR
3.细胞内区
所述CAR的细胞内区包括一个或多个负责活化T细胞的至少一种正常效应功能的细胞内T细胞信号结构域,在所述T细胞中表达或存在CAR。本文提供了示例性的T细胞结构域,并且其是本领域技术人员已知的。
虽然可在CAR中使用完整的细胞内T细胞信号结构域,但是在许多情况下,无需使用完整的链。在使用细胞内T细胞信号结构域的截短的部分的情况下,可使用这样的截短的部分替换完整链,只要其转化相关的T细胞效应功能信号即可。
用于在所述CAR中使用的细胞内T细胞结构域的实例包括T细胞受体(TCR)的胞质序列和共刺激分子,所述T细胞受体(TCR)的胞质序列和共刺激分子在抗原受体接合后协力启动信号转导,以及这些序列和任何具有相同功能性能力的合成序列的任何衍生物或变体。
T细胞受体信号结构域以刺激的方式或以抑制的方式调控T细胞受体复合物的初级活化。所公开的CAR可包含以刺激的方式起作用的初级胞质信号序列,其可包含被称为基于免疫受体酪氨酸的活化基序或ITAM的信号基序。可包含于公开的CAR中的包含初级胞质信号序列的ITAM的实例包括来自CD3ζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CDS、CD22、CD79a、CD79b、和CD66d蛋白的那些。在一些实施方案中,所述CAR中的胞质信号分子包含来自CD3ζ的细胞内T细胞信号结构域。
所述CAR的细胞内区可包含含有初级胞质信号结构域(例如CD3-ζ)本身或与可用于CAR的环境中的任何其他期望的胞质结构域组合的ITAM。例如,所述CAR的胞质结构域包含CD3ζ链部分和细胞内共刺激信号结构域。所述共刺激信号结构域是指所述CAR的包含共刺激分子的细胞内结构域的部分。共刺激分子是除了淋巴细胞对抗原的高效应答所需的抗原受体或其配体以外的细胞表面分子。这样的分子的实例包括CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C和B7-H3。可包含于所公开的CAR中的信号结构域的另一个实例是肿瘤坏死因子受体超家族成员18(TNFRSF18;也称为糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白,GITR)信号结构域。
在一些实施方案中,所述CAR可包含CD3ζ信号结构域、CD8信号结构域、CD28信号结构域、CD137信号结构域或其两个或更多个的组合。在一个实施方案中,所述胞质结构域包含CD3-ζ的信号结构域和CD28的信号结构域。在另一个实施方案中,所述胞质结构域包含CD3ζ的信号结构域和CD137的信号结构域。在另一个实施方案中,所述胞质结构域包含CD3-ζ的信号结构域以及CD28和CD137的信号结构域。所述一个或多个T细胞信号结构域在CAR上的顺序可由本领域技术人员根据需要而改变。
提供了这样的T细胞信号结构域的示例性氨基酸序列。例如,所述CD3ζ信号结构域可包含或由作为SEQ ID NO:24(RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR)示出的氨基酸序列组成,所述CD8信号结构域可包含或由作为SEQ ID NO:25(FVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNR)示出的氨基酸序列组成,所述CD28信号结构域可包含或由作为SEQ ID NO:26(SKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS)示出的氨基酸序列组成,所述CD137信号结构域可包含或由作为SEQ IDNO:27(KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL)或SEQ ID NO:28(RFSVVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL)示出的氨基酸序列组成。
本发明的CAR的胞质信号部分内的胞质信号序列可随机或以指定的顺序彼此连接。任选地,优选2至10个氨基酸长的短多肽接头可形成连接。甘氨酸-丝氨酸二联体提供了特别合适的接头。此外,在所述CAR的信号结构域与跨膜结构域之间,可存在包含多肽序列的间隔结构域。所述间隔结构域可包含多达300个氨基酸,优选10至100个氨基酸,并且最优选25至50个氨基酸。
4.CAR的其他描述
还提供了本文所描述的CAR的功能部分。当用于指代CAR时,术语“功能部分”是指所述CAR的任何部分或片段时,所述部分或片段保留所述CAR(即所述部分或片段是该CAR的一部分,即母CAR)的生物学活性。功能部分涵盖例如CAR的保留与母CAR相似程度、相同程度或比母CAR更高程度地识别靶细胞或检测、治疗或预防疾病的能力的那些部分。以母CAR为参照,所述功能部分可包含例如所述母CAR的约10%、25%、30%、50%、68%、80%、90%、95%或更多。
所述CAR或其功能部分可在氨基端或羧基端或这两个末端处包含附加氨基酸,所述附加氨基酸未在母CAR的氨基酸序列中发现。期望的是,所述附加氨基酸不干扰所述CAR或功能部分的生物学功能,例如识别靶细胞、检测癌症、治疗或预防癌症等。更期望的是,与母CAR的生物学活性相比,所述附加氨基酸增强生物学活性。
还提供了本文所描述的CAR的功能变体,其与母CAR具有大量的或显著的序列同一性或相似性,所述功能变体保留该变体所源自的CAR的生物学活性。功能变体涵盖例如本文所描述的CAR(母CAR)的那些保留与母CAR相似程度、相同程度或比母CAR更高程度地识别靶细胞的能力的变体。参照所述母CAR,所述变体可例如在氨基酸序列上与所述母CAR至少约30%、约50%、约75%、约80%、约85%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或更高的同一。
功能变体可例如包含具有至少一个保守氨基酸替换的母CAR的氨基酸序列。或者或此外,所述功能变体可包含具有至少一个非保守氨基酸替换的母CAR的氨基酸序列。在这种情况下,不干扰或抑制所述功能变体的生物学活性的非保守氨基酸替换是优选的。所述非保守氨基酸替换可增强所述功能变体的生物学活性,以使所述功能变体的生物学活性比母CAR提高。
所述CAR(包括功能部分和功能变体)可为任何长度,例如可包含任何数量的氨基酸,只要所述CAR(或其功能部分或功能变体)保留其生物学活性即可,所述生物学活性例如特异性结合抗原、检测哺乳动物中的病变细胞或治疗或预防哺乳动物中的疾病等的能力。例如,所述CAR可为约50至约5000个氨基酸长,例如50、70、75、100、125、150、175、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或更多个氨基酸长。
所述CAR(包括本发明的功能部分和功能变体)可包含替换了一个或多个天然存在的氨基酸的合成氨基酸。这样的合成氨基酸是本领域已知,并且包括例如,氨基环己烷羧酸、正亮氨酸、α-氨基正癸酸、高丝氨酸、S-乙酰氨基甲基-半胱氨酸、反式-3-和反式-4-羟基脯氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-羧基苯丙氨酸、β-苯基丝氨酸、β-羟基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、氨基丙二酸、氨基丙二酸单酰胺、N'-苄基-N'-甲基-赖氨酸、Ν',Ν'-二苄基-赖氨酸、6-羟基赖氨酸、鸟氨酸、α-氨基环戊烷羧酸、α-氨基环己烷羧酸、α-氨基环庚烷羧酸、-(2-氨基-2-降莰烷)-羧酸、γ-二氨基丁酸、α,β-二氨基丙酸、高苯丙氨酸和α-叔丁基甘氨酸。
所述CAR(包括功能部分和功能变体)可被糖基化、酰胺化、羧化、磷酸化、酯化、N-酰基化、通过例如二硫桥环化,或被转化成酸加成盐和/或任选二聚体化或多聚体化,或缀合。
生成嵌合抗原受体、包含这样的受体的T细胞的方法以及它们的用途(例如,用于治疗癌症)是本领域已知的,并且在本文中进一步描述(参见例如,Brentjens等,2010,Molecular Therapy,18:4,666-668;Morgan等,2010,Molecular Therapy,publishedonline February 23,2010,第1-9页;Till等,2008,Blood,1 12:2261-2271;Park等,Trends Biotechnol.,29:550-557,2011;Grupp等,N Engl J Med.,368:1509-1518,2013;Han等,J.Hematol Oncol.,6:47,2013;PCT专利公开文本WO2012/079000、WO2013/126726;和U.S.专利公开文本2012/0213783,其中每一篇都通过引用整体并入本文)。例如,可将编码所公开的嵌合抗原结合受体的核酸分子包含于用于在宿主细胞例如T细胞中表达的表达载体(例如,慢病毒载体)中,以制造所公开的CAR。在一些实施方案中,使用所述嵌合抗原受体的方法包括从受试者分离T细胞,采用编码嵌合抗原受体的表达载体(例如慢病毒载体)转化T细胞,以及将表达所述嵌合抗原受体的工程化的T细胞施用至所述受试者以进行治疗,例如用于治疗所述受试者中的肿瘤。
D.多核苷酸和表达
提供了编码特异性结合TEM8的抗体、抗体结合片段、缀合物和CAR的氨基酸序列的核酸。本领域技术人员可使用本文所提供的氨基酸序列(例如所述CDR序列、重链和轻链序列)、本领域中可得到的序列(例如构架序列)以及遗传密码容易地产生编码这些分子的核酸。本领域技术人员可容易地使用遗传密码构建各种功能等同的核酸,例如序列不同但是编码相同抗体序列的核酸,或编码包含所述VL和/或VH核酸序列的缀合物或融合蛋白的核酸。
编码特异性结合TEM8抗体、抗体结合片段、缀合物和CAR的核酸序列可通过任何合适的方法制备,包括例如,克隆合适的序列,或通过直接化学合成,通过例如Narang等,Meth.Enzymol.68:90-99,1979的磷酸三酯法;Brown等,Meth.Enzymol.68:109-151,1979的磷酸二酯法;Beaucage等,Tetra.Lett.22:1859-1862,1981的二乙基亚磷酰胺法;Beaucage&Caruthers,Tetra.Letts.22(20):1859-1862,1981描述的固相亚磷酰胺三酯法,例如使用例如Needham-VanDevanter等,Nucl.Acids Res.12:6159-6168,1984中描述的自动合成仪;以及美国专利第4,458,066号的固体载体法来进行。化学合成产生单链寡核苷酸。这可通过与互补序列杂交或通过使用该单链DNA为模板用DNA聚合酶聚合来转化成双链DNA。本领域技术人员将认识到,虽然DNA的化学合成一般被限制于约100个碱基的序列,但是可通过连接较短的序列来获得较长的序列。
示例性的核酸可通过克隆技术来制备。合适的克隆和测序技术的实例以及足以通过许多克隆练习来指导本领域技术人员的说明是本领域已知的(参见例如,Sambrook等(Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第4版,Cold Spring Harbor,New York,2012)和Ausubel等(In Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,New York,through supplement 104,2013))。来自生物学试剂和实验设备的制造商的产品信息也提供了有用的信息。这样的制造商包括SIGMA Chemical Company(Saint Louis,MO)、R&D Systems(Minneapolis,MN)、Pharmacia Amersham(Piscataway,NJ)、CLONTECHLaboratories,Inc.(Palo Alto,CA)、Chem Genes Corp.,Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)、Glen Research,Inc.,GIBCO BRL Life Technologies,Inc.(Gaithersburg,MD)、Fluka Chemica-Biochemika Analytika(Fluka Chemie AG,Buchs,Switzerland)、Invitrogen(Carlsbad,CA)和Applied Biosystems(Foster City,CA),以及许多其他本领域技术人员已知的商业来源。
核酸还可通过扩增方法来制备。扩增方法包括聚合酶链式反应(PCR)、连接酶链式反应(LCR)、基于转录的扩增系统(TAS)、自持续序列复制系统(3SR)。多种克隆方法、宿主细胞和体外扩增方法是本领域技术人员公知的。
在一些实施方案中,所述核酸分子编码本文所提供的CAR,用于在T细胞中表达,以生成嵌合抗原受体T细胞。可将编码所述嵌合抗原结合受体的核酸分子包含于载体(例如,慢病毒载体)中用于在宿主细胞例如T细胞中表达。示例性的细胞包括T细胞、天然杀伤(NK)细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和调节性T细胞。产生编码嵌合抗原受体的核酸分子和包含这样的受体的T细胞的方法是本领域已知的(参见例如,Brentjens等,2010,MolecularTherapy,18:4,666-668;Morgan等,2010,Molecular Therapy,published onlineFebruary 23,2010,第1-9页;Till等,2008,Blood,1 12:2261-2271;Park等,TrendsBiotechnol.,29:550-557,2011;Grupp等,N Engl J Med.,368:1509-1518,2013;Han等,J.Hematol Oncol.,6:47,2013;PCT专利公开文本WO2012/079000、WO2013/126726;和U.S.Pub.2012/0213783,其中每一篇都通过引用整体并入本文)。
所述核酸分子可在重组的工程化细胞,例如细菌、植物、酵母菌、昆虫和哺乳动物细胞中表达。所述抗体、抗原结合片段和缀合物可被表达为单个的VH和/或VL链(根据需要与效应分子或可检测标志物连接),或可被表达为融合蛋白。表达和纯化抗体和抗原结合片段的方法是已知的,并且在本文中进一步描述(参见例如,Al-Rubeai(编),AntibodyExpression and Production,Springer Press,2011)。还可表达免疫粘附素。因此,在一些实例中,提供了编码VH和VL以及免疫粘附素的核酸。所述核酸序列可任选编码前导序列。
为了创建scFv,可将编码VH和VL的DNA片段可操作地与编码柔性接头(例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3)的另一个片段连接,以使所述VH和VL序列可表达为连续的单链蛋白,其中所述VL和VH结构域由所述柔性接头连接(参见例如,Bird等,Science 242:423-426,1988;Huston等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883,1988;McCafferty等,Nature348:552-554,1990;Kontermann和Dubel(编),Antibody Engineering,Vols.1-2,第2版,Springer Press,2010;Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,2nd,ColdSpring Harbor Laboratory,New York,2013)。任选地,可将切割位点包含于接头中,例如弗林蛋白酶切割位点。
编码VH和/或VL的核酸可任选编码Fc结构域(免疫粘附素)。所述Fc结构域可为IgA、IgM或IgG Fc结构域。所述Fc结构域可为优化的Fc结构域,如在美国出版的专利申请第2010/093979号中描述的,通过引用将其并入本文。在一个实例中,所述免疫粘附素是IgG1Fc。
所述单链抗体可为一价的,如果只使用单个VH和VL;可为二价的,如果使用两个VH和VL;或可为多价的,如果使用多于两个VH和VL。可生成特异性结合TEM8和另一抗原例如但不限于CD3的双特异性或多价的抗体。所编码的VH和VL可任选包括位于所述VH与VL结构域之间的弗林蛋白酶切割位点。
本领域技术人员可知晓许多可用于表达蛋白质的表达系统,包括大肠杆菌、其他细菌宿主、酵母菌以及许多高级真核生物细胞,例如COS、CHO、HeLa和骨髓瘤细胞系。
可通过将DNA转移至合适的宿主细胞中而在体外表达一个或多个编码抗体、抗体结合片段、缀合物和CAR的DNA序列。所述细胞可为原核的或真核的。该术语还包括受试者宿主细胞的任何后代。应理解,后代可能与亲代细胞不完全相同,因为在复制期间可存在突变。稳定的转移的方法,即,将外源DNA持续地维持于宿主中的方法,是本领域已知的。本公开还涵盖了表达感兴趣的抗体的杂交瘤。
编码所述抗体或其抗原结合片段或缀合物的多核苷酸序列可与表达控制序列可操作地连接。可操作地连接至编码序列的表达控制序列是连接的,以使得在与所述表达控制序列相同的条件下实现对编码序列的表达。表达控制序列包括但不限于在编码蛋白质的基因之前的合适的启动子、增强子、转录终止子、起始密码子(即,ATG),用于内含子的剪接信号,维持该基因的正确阅读框以允许mRNA的恰当翻译,以及终止密码子。
为了得到克隆基因的高水平表达,期望构建至少包含指导转录的强启动子、用于启动翻译的核糖体结合位点(内部核糖体结合序列)和转录/翻译终止子的表达盒。对于大肠杆菌,这包括启动子例如T7、trp、lac或λ启动子、核糖体结合位点以及优选的转录终止信号。对于真核细胞,所述控制序列可包含衍生自例如免疫球蛋白基因、HTLV、SV40或巨细胞病毒的启动子和/或增强子,以及多腺苷酸化序列,并且还可包含剪接供体和受体序列(例如,CMV和/或HTLV剪接受体和供体序列)。可通过公知的方法将所述盒转移至选择的宿主细胞中,例如用于大肠杆菌的转化或电穿孔,以及用于哺乳动物细胞的磷酸钙处理、电穿孔或脂转染。经所述盒转化的细胞可通过由该盒中包含的基因所赋予的对抗生素的抗性来选择,例如amp、gpt、neo和hyg基因。
可将编码抗体或其抗原结合片段或缀合物的多核苷酸序列插入表达载体中,包括但不限于质粒、病毒或其他可操作以允许插入或包含序列并且可在原核生物或真核生物中表达的媒介物。宿主可包括微生物、酵母菌、昆虫和哺乳动物生物体。在原核生物中表达含有真核或病毒序列的DNA序列的方法是本领域公知的。能够在宿主中表达和复制生物学功能性的病毒和质粒DNA载体是本领域已知的。
当宿主是真核生物时,可使用这样的DNA转染方法例如磷酸钙共沉淀、常规机械法例如显微注射、电穿孔、封装于脂质体中的质粒的插入或病毒载体。真核细胞还可采用编码抗体、标记的抗体或其HIV-1 Env结合片段的多核苷酸序列以及编码可选择表型例如单纯性疱疹胸腺嘧啶激酶基因的第二外源DNA分子共转化。另一种方法是使用真核病毒载体,例如猴病毒40(SV40)或牛乳头瘤病毒,来瞬时转染或转化真核细胞并表达蛋白质(参见例如,Viral Expression Vectors,Springer press,Muzyczka编,2011)。本领域技术人员可容易地使用表达系统,例如质粒和载体,用于在细胞包括高级真核细胞例如COS、CHO、HeLa和骨髓瘤细胞系中产生蛋白质。
出于产生重组CAR的目的,所述宿主细胞可为哺乳动物细胞。所述宿主细胞可为人细胞。在一些实施方案中,所述宿主细胞可为外周血淋巴细胞(PBL)或外周血单核细胞(PBMC)或T细胞。所述T细胞可为任何T细胞,例如培养的T细胞,例如原代T细胞或来自培养的T细胞系的T细胞,例如Jurkat、SupTl等,或得自哺乳动物的T细胞。如果得自哺乳动物,则所述T细胞可得自许多来源,包括但不限于,骨髓、淋巴结、胸腺,或其他组织或体液。T细胞还可被富集或纯化。所述T细胞可为人T细胞。所述T细胞可为从人分离的T细胞。所述T细胞可为任何类型的T细胞,并且可处于任何发育阶段,包括但不限于CD4+/CD8+双阳性的T细胞、CD4+辅助T细胞例如Th1和Th2细胞、CD8+T细胞(例如细胞毒性T细胞)、肿瘤浸润细胞、记忆T细胞、幼稚T细胞等。所述T细胞可为CD8+T细胞或CD4+T细胞。
还提供了包含至少一种本文所描述的宿主细胞的细胞群体。所述细胞群体可为异质群体,其包含含有所描述的重组表达载体的任何载体的宿主细胞,以及至少一种不包含任何重组表达载体的其他细胞,例如,宿主细胞(例如T细胞),或除了T细胞外的细胞,例如B细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、红细胞、肝细胞、内皮细胞、上皮细胞、肌细胞、脑细胞等,或者,所述细胞群体可为基本均质的群体,其中所述群体主要包含含有重组表达载体的宿主细胞(例如,基本由所述宿主细胞组成)。所述群体还可为细胞的克隆群体,其中所述群体的所有细胞都是包含重组表达载体的单个宿主细胞的克隆,使得该群体的所有细胞包含所述重组表达载体。在本发明的一个实施方案中,所述细胞群体是包含含有如本文所描述的重组表达载体的宿主细胞的克隆群体。
可在不降低其生物学活性的情况下,对编码本文所描述的多肽的核酸进行修饰。可进行一些修饰以有利于靶分子的克隆、表达或包括于融合蛋白中。这样的修饰是本领域技术人员公知的,并且包括例如,终止密码子、在氨基端添加甲硫氨酸以提供起始位点,位于一个末端以创建适宜地定位的限制性位点的附加氨基酸,或协助纯化步骤的附加氨基酸(例如聚His)。除了重组方法外,还可完全或部分地使用本领域公知的标准肽合成来构建本公开的免疫缀合物、效应部分和抗体。
一旦被表达后,所述抗体、抗原结合片段和缀合物可根据本领域的标准方法来纯化,包括硫酸铵沉淀、亲和柱、柱色谱法等(一般地,参见Simpson编,Basic methods inProtein Purification and Analysis:A laboratory Manual,Cold Harbor Press,2008)。所述抗体、抗原结合片段和缀合物无需是100%纯的。一旦被纯化,根据期望,部分地纯化或纯化至均质,如果将用于治疗目的,则所述多肽应当基本不含内毒素。
用于从哺乳动物细胞和细菌例如大肠杆菌表达所述抗体、抗原结合片段和缀合物,和/或将其重折叠成合适的活化形式的方法已有描述,并且是公知的,并且可应用于本文所公开的抗体。参见例如,Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,2nd,ColdSpring Harbor Laboratory,New York,2013,Simpson ed.,Basic methods in ProteinPurification and Analysis:A laboratory Manual,Cold Harbor Press,2008,以及Ward等,Nature 341:544,1989。
通常,将来自大肠杆菌或其他细菌的功能性异源蛋白质与内涵体分离,并且所述功能性异源蛋白需要使用强变性剂增溶,然后进行重折叠。在增溶步骤期间,如本领域公知的,必须存在还原剂,以分开二硫键。含有还原剂的示例性缓冲剂为:0.1M Tris pH 8,6M胍,2mM EDTA,0.3M DTE(二硫代赤藓醇)。在存在还原型和氧化型的低分子量巯基试剂的情况下,可发生二硫键的重氧化,如在Saxena等,Biochemistry 9:5015-5021,1970中描述的,以及尤其如由Buchner等(见上文)描述的。
除了重组方法外,还可完全或部分地使用标准肽合成来构建所述抗体、抗原结合片段和/或缀合物。所述多肽的固相合成可通过将所述序列的C-端氨基酸附接至不溶的载体,然后按顺序添加所述序列中剩余的氨基酸来实现。用于固相合成的技术由以下文献描述:Barany&Merrifield,The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology.Vol.2:SpecialMethods in Peptide Synthesis,Part A.pp.3-284;Merrifield等,J.Am.Chem.Soc.85:2149-2156,1963,以及Stewart等,Solid Phase Peptide Synthesis,第2版,PierceChem.Co.,Rockford,Ill.,1984。较大长度的蛋白质可通过使氨基酸与较短片段的羧基端缩合来合成。通过活化羧基末端(例如通过使用偶联剂N,N'-二环己基碳二亚胺)以形成肽键的方法是本领域公知的。
E.检测方法
提供了用于检测受试者中表达TEM8的细胞的存在的方法。在一些实施方案中,所述方法包括使来自受试者的细胞与一种或多种特异性结合TEM8的抗体或其缀合物接触,以形成免疫复合物。然后检测所述免疫复合物的存在(或不存在)。所述免疫复合物的存在表示所述受试者中存在表达TEM8的细胞。所述检测方法可包括体内检测或体外检测所述免疫复合物。在一些实施方案中,对表达TEM8的细胞的检测包括检测内皮细胞上的TEM8的细胞表面表达。在所提供的方法的一些实施方案中,通过检测受试者中表达TEM8的细胞来检测所述受试者的病理性血管发生,例如与肿瘤发展相关的血管发生。所述细胞可为例如内皮细胞或周细胞。
因此,提供了用于检测表达TEM8的细胞的方法,例如表达TEM8的内皮细胞或表达TEM8的周细胞。在一个具体的非限制性实例中,所述细胞是内皮细胞。在一些实施方案中,所选择的受试者是疑似患有肿瘤例如癌或具有发展出肿瘤的风险的受试者。例如,所述受试者患有、疑似患有乳腺癌、肺癌、结直肠癌或黑色素瘤,或者具有发展乳腺癌、肺癌、结直肠癌或黑色素瘤的风险。在一些实例中,所述受试者患有、疑似患有乳腺癌、结直肠癌、肺癌或皮肤癌,或具有发展乳腺癌、结直肠癌、肺癌或皮肤癌的风险。因此,可在这些受试者中检测表达TEM8的内皮细胞的存在。在一些实例中,通过检测表达TEM8的内皮细胞来检测包含至少一种表达TEM8的内皮细胞的血管。在一些实例中,所述内皮细胞是血管内皮细胞,例如肿瘤相关的血管中的血管内皮细胞。
在一个实施方案中,样品得自受试者,并且体外评估表达TEM8的内皮细胞的存在。例如,这样的方法包括使于来自所述受试者的生物样品中的内皮细胞与本文所提供的一种或多种特异性结合TEM8的缀合物或抗体或其抗原结合片段接触,以形成免疫复合物。然后检测所述免疫复合物的存在(或不存在)。所述免疫复合物在来自所述受试者的内皮细胞上的存在表示所述受试者中存在表达TEM8的内皮细胞。例如,与对照样品中形成的免疫复合物相比,所述样品中存在的免疫复合物升高表示所述受试者中存在表达TEM8的内皮细胞。
生物样品通常得自感兴趣的哺乳动物,例如人。所述样品可为任何样品,包括但不限于,来自活检、尸检和病理样品的组织生物学样品。还包括组织切片,例如为组织学目的而采集的冷冻切片。
在所公开的方法的一些实例中,使所述TEM8特异性抗体或抗原结合片段与可检测标志物缀合。在一些实例中,所述方法还包括接触特异性结合所述TEM8特异性抗体、其抗原结合片段或包含这些分子的缀合物的第二抗体,保持充分的时间以形成免疫复合物,并检测该免疫复合物。与对照样品或其他标准品的免疫复合物的存在相比,来自所选受试者(如上文所述)的生物样品中该免疫复合物的存在升高表明所述生物样品中存在表达TEM8的内皮细胞的存在。在一些实例中,使所述第二抗体与可检测标志物缀合。
描述了适合所述抗体或第二抗体的可检测标志物,并且它们为本领域技术人员已知的。例如,多种酶、辅基、荧光材料、发光材料、磁性剂和放射性材料。合适的酶的非限制性实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β括半乳糖苷酶或乙酰胆碱脂酶。合适的辅基复合物的非限制性实例包括抗生蛋白链菌素/生物素和抗生物素蛋白/生物素。合适的荧光材料的非限制性实例包括伞形花内酯、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白。非限制性的示例性发光材料是鲁米诺;非限制的示例性磁性剂是钆,并且非限制的示例性放射性标记包括125I、131I、35S或3H。
特异性结合TEM8的抗体及其缀合物可用于免疫组化测定中。这些测定是本领域技术人员公知的(关于免疫测定模式的描述,参见Harlow&Lane,Antibodies,A LaboratoryManual,第2版,Cold Spring Harbor Publications,New York(2013))。
本文所公开的抗体还可用于体内检测表达TEM8的内皮细胞以及表达TEM8的周细胞。在一些实例中,通过对表达TEM8的内皮细胞的体内检测来检测所述受试者中的病理学血管发生。因此,公开了用于检测受试者中的病理性血管发生的方法,所述病理性血管发生例如与肿瘤例如癌相关的病理性血管发生;例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌或黑色素瘤。在一个实施方案中,将有效量的特异性结合TEM8的抗体(或其抗原结合片段)或其缀合物施用至所述受试者,持续足以使所述抗体或抗原结合片段形成随后可检测的免疫复合物的时间。通过检测所述受试者中的免疫复合物来确定表达TEM8的内皮细胞的存在,从而检测所述受试者中的病理性血管发生。在一个具体的非限制性实例中,通过免疫闪烁成像术来进行免疫复合物的检测。其他具体的非限制性的免疫复合物检测的实例包括放射性定位、放射性成像、磁共振成像(例如使用生物素化的抗体和抗生物素蛋白-氧化铁)、正电子成像术(例如使用111铟标记的单克隆抗体)或荧光成像(例如使用荧光素酶或绿色荧光蛋白标记的抗体)。参见Paty等,Transplantation.,77:1133-1137,2004,通过将其引用并入本文。在一些实例中,所公开的方法检测受试者的肿瘤血管中线列于血管内壁的内皮细胞,所述肿瘤例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌或黑色素瘤。
在磁共振成像的设置中,造影剂检测可大大地受磁共振扫描仪场强的影响。升高的场强将对造影剂的检测的能力的提高以数量级计(Hu等,Ann.Rev.Biomed.Eng.,6:157-184,2004;Wedeking等,Magn.Reson.Imaging.,17:569-575,1999)。例如,2特斯拉(T)下钆的检测限度为~30μM。4T下,检测限度降低至~1μM。使用最近可得到的7至12T扫描仪,我们将期望检测低(10-100)nM浓度的该造影剂。使用造影剂例如氧化铁还可鉴定相似的灵敏度。一旦检测后,该测试结果即可用于协助或指导对肿瘤进行手术切除或以其他方式切除。
在一个实施方案中,在进行抗癌或抗血管生成治疗后,将有效量的特异性结合TEM8的抗体或抗原结合片段或其缀合物施用至患有肿瘤的受试者。在经历足以允许所施用的抗体或抗原结合片段或缀合物与内皮细胞上的TEM8形成免疫复合物的时间后,检测所述免疫复合物。例如,可在治疗肿瘤之前或之后将特异性结合TEM8的抗体或其缀合物施用至受试者。所述肿瘤可为(但不限于)乳腺癌、结直肠癌、肺癌或皮肤癌。所述免疫复合物的存在(或不存在)指示所述治疗的有效性。例如,所述免疫复合物相对于治疗前所采集的对照升高表示该治疗无效,而所述免疫复合物相对于治疗前所采集的对照降低表示该治疗有效。
F.治疗的方法
可将治疗有效量的特异性结合TEM8的抗体或抗原结合片段或其缀合物,或表达特异性结合TEM8的抗原结合片段的CAR T细胞施用至受试者,以治疗病理性血管发生,例如治疗肿瘤,例如癌。在一些实施方案中,治疗有效量的特异性结合TEM8的抗体或抗原结合片段或其缀合物,或表达特异性结合TEM8的抗原结合片段的CAR T细胞的施用降低病理性血管发生,例如多种类型的癌症中发生的病理性血管发生例如乳腺癌、结直肠癌、肺癌或皮肤癌,或黄斑变性。因此,选择患有、疑似患有肿瘤例如癌或具有发展肿瘤的风险的受试者进行治疗。
在一些实例中,可将本文所公开的抗体、抗原结合片段、CAR T细胞、组合物和缀合物施用至受试者,以降低所述受试者中的病理性血管发生,从而延缓或抑制肿瘤的生长或转移,或治疗角膜或视网膜变性。在这些应用中,以足以与TEM8形成免疫复合物的量并在足以与TEM8形成免疫复合物的条件下,将治疗有效量的特异性结合TEM8的抗体或抗原结合片段或缀合物或CAR T细胞或组合物施用至受试者,从而延缓或抑制肿瘤的生长或转移,或其他病理性血管发生,或抑制癌症的病征或症状。合适的受试者的实例包括被诊断患有或疑似患有癌症的那些(例如,患有肿瘤的受试者,例如患有癌的受试者,例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌或黑色素瘤。
治疗有效量将取决于疾病的严重度和患者的一般健康状态。治疗有效量是提供了主观的症状减轻或可如由临床医师或其他合格的观察者所注意的客观地鉴定的改善的量。在一个实施方案中,治疗有效量是抑制肿瘤生长(例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌或黑色素瘤的生长)、病理性血管发生的量,或对减轻所述肿瘤的病征或症状有效的量。所施用的药剂的治疗有效量可根据期望的效果和待治疗的受试者而变化。在一些实例中,治疗量是消除或减小患者的肿瘤负荷的量,或预防或减少转移性细胞的增殖的量,或预防或减少病理性血管发生的量。
可从所公开的方法获益的受试者包括人和兽医受试者。可在启动所公开的治疗之前对受试者进行筛选,例如,以确定所述受试者是否患有肿瘤或病理性血管发生,或二者。肿瘤或病理性血管发生或二者的存在表示所述肿瘤或病理性血管发生可使用本文所公开的方法来治疗。
任何施用方法可用于所公开的抗体、抗原结合片段、缀合物、组合物和其他药剂,包括局部和系统性施用。例如,可使用局部、经口、血管内例如静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内、鞘内和皮下施用。具体的施用方式和给药方案将由主治医师考虑具体情况(例如,所涉及的受试者、疾病、疾病状态,以及该治疗是否为预防性的)来选择。在正在施用多于一种药剂或组合物的情况下,可使用一种或多种施用途径;例如,化学治疗剂可经口施用,并且抗体或抗原结合片段或缀合物或组合物可经静脉内施用。施用方法包括注射,为了注射,将所述缀合物、抗体、抗原结合片段或组合物在无毒的药学可接受的载剂中提供,所述载剂例如水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液、5%人血清白蛋白、不挥发性油、油酸乙酯或脂质体。在一些实施方案中,可使用对所公开的化合物的局部施用,例如通过将所述抗体或抗原结合片段施加至已经移除了肿瘤的组织区域,或疑似有肿瘤发展倾向的区域。在一些实施方案中,包含治疗有效量的所述抗体或抗原结合片段的药物制剂的持续的瘤内(或瘤旁)释放可为有益的。在另一些实例中,将所述缀合物作为滴眼剂局部施加于角膜,或经眼内施加于眼内。
包含抗体或其抗原结合片段或缀合物或CAR T细胞的组合物可被配制成适用于单次施用的精确剂量的单位剂型。此外,所述组合物可以以单剂或多剂方案来施用。多剂方案是这样的方案,其中首次疗程可具有多于一个单独的剂量例如1-10个剂量,然后根据维持或增强所述组合物的作用所需要后续时间间隔而给予其他剂量。治疗可包括在数天至数月或甚至数年的时间内每天一剂或每天多剂的化合物。因此,所述剂量方案还将至少部分地基于待治疗的受试者的具体需要来确定,或者将取决于施用医师的判断。
抗体、缀合物、组合物或其他药剂的典型剂量可在约0.01至约30mg/kg、例如约0.1至约10mg/kg的范围。在一些实例中,所述剂量为至少约0.1mg/kg、至少约0.2mg/kg、至少约0.3mg/kg、至少约0.4mg/kg、至少约0.5mg/kg、至少约1mg/kg、至少约4mg/kg、至少约3mg/kg、至少约5mg/kg、至少约6mg/kg、至少约7mg/kg、至少约8mg/kg是至少约9mg/kg、至少约10mg/kg、至少约11mg/kg、至少约12mg/kg、至少约13mg/kg、至少约14mg/kg、至少约15mg/kg、至少约16mg/kg、至少约17mg/kg、至少约18mg/kg、至少约19mg/kg、至少约20mg/kg、至少约21mg/kg、至少约22mg/kg、至少约23mg/kg、至少约24mg/kg至少约25mg/kg、至少约26mg/kg、至少约27mg/kg、至少约28mg/kg、至少约29mg/kg或至少约30mg/kg。
在一些具体实例中,以多种每日给药方案例如至少连续2天、连续10天等,向所述受试者施用包含所述缀合物、抗体、组合物、CAR T细胞或附加药剂的一种或多种的治疗组合物,例如持续数周、数月或数年的时间。在一个实例中,向所述受试者施用所述缀合物、抗体、组合物或其他药剂,持续至少30天的时间,例如至少2个月、至少4个月、至少6个月、至少12个月、至少24个月或至少36个月。
在一些实施方案中,所公开的治疗剂的施用可经静脉内、皮下或通过其他方式施用,每天一次或每周多次持续一段时间,然后进行一段不治疗的时间,然后重复该循环。在一些实施方案中,所述初始治疗时间(例如,每天一次或每周多次地施用所述治疗剂)为持续3天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。在一个相关实施方案中,不治疗的时间持续3天、1周、2周、3周或4周。在某些实施方案中,所述治疗剂的给药方案为每天一次持续3天,然后停药3天;或每天一次或每周多次持续一周,然后停药3天或一周;或每天一次或每周多次持续2周,然后停药1或2周;或每天一次或每周多次持续3周,然后停药1、2或3周;或每天一次或每周多次持续4、5、6、7、8、9、10、11或12周,然后停药1、2、3或4周。
在另一些实施方案中,特异性结合TEM8的抗体、组合物和缀合物可用于降低炭疽PA与细胞的结合。例如,可将有效量的所提供的抗体、组合物或缀合物在足以与TEM8形成免疫复合物的条件下与细胞一起孵育,从而降低炭疽PA与细胞的结合。在一些实例中,可将有效量的特异性结合TEM8的抗体、组合物和缀合物施用至受试者,以降低受试者中炭疽PA与细胞的结合。合适的受试者可包括被诊断为患有炭疽感染或具有发展炭疽感染的风险或疑似暴露于炭疽的那些。
所述抗体、抗原结合片段、缀合物、CAR T细胞或组合物的施用可伴随其他抗癌剂或抗血管发生剂或治疗性治疗(例如手术切除肿瘤或放疗)的施用。例如,在施用治疗有效量的所述抗体或缀合物之前、期间或之后,所述受试者可接受一种或多种其他治疗。在一个实例中,在施用治疗有效量的一种或多种用于治疗肿瘤或病理性血管发生的药剂之前,所述受试者接受一种或多种治疗以除去或减轻肿瘤或病理性血管发生。例如,所述其他药剂可包括但不限于化学治疗剂、抗血管生成剂或其组合。在另一实例中,在施用治疗有效量的所述抗体或抗原结合片段或缀合物之前,通过手术或其他方式切除至少部分的肿瘤,或减小肿瘤的尺寸或体积。
可使用的其他治疗剂的具体实例包括微管结合剂、DNA嵌入剂或交联剂、DNA合成抑制剂、DNA和RNA转录抑制剂、抗体、酶、酶抑制剂、基因调控剂和血管发生抑制剂。这些药剂(以治疗有效量施用的药剂)和治疗可单独使用或组合使用。例如,可将任何合适的抗癌剂或抗血管生成剂与本文所公开的抗体、缀合物组合施用。这样的药剂的方法和治疗剂量对本领域技术人员而言是已知的,并且可由具有相关知识的临床医师来确定。在一个实例中,所述化学治疗剂包括5-FU或IRT或二者。
微管结合剂是指与微管相互作用以使微管的形成稳定或不稳定从而抑制细胞分裂的药剂。可与所公开的治疗结合使用的微管结合剂的实例包括但不限于紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春地辛、长春瑞滨(诺维本)、埃博霉素、秋水仙碱、多拉司他汀15、诺考达唑、鬼臼毒素和根霉素。还可使用这样的化合物的类似物和衍生物,并且其是本领域技术人员已知的。例如,在国际专利公开文本第WO 2004/018478号中描述了合适的埃博霉素类和埃博霉素类似物。可使用紫杉烷类,例如紫杉醇和多西他赛以及美国专利第6,610,860、5,530,020和5,912,264号教导的紫杉醇类似物。
合适的DNA和RNA转录调控子,包括但不限制于放线菌素D、柔红霉素、多柔比星及其衍生物和类似物,同样适用于与所公开的治疗组合使用。可施用至受试者的DNA嵌入剂和交联剂包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、丝裂霉素例如丝裂霉素C、博来霉素、苯丁酸氮芥、环磷酰胺及其衍生物和类似物。适于用作治疗剂的DNA合成抑制剂包括但不限于甲氨蝶呤、5-氟-5'-脱氧尿苷、5-FU及其类似物。合适的酶抑制剂的实例包括但不限于喜树碱、依托泊苷、福美坦、曲古抑菌素及其衍生物和类似物。影响基因调控的合适的化合物包括导致一种或多种基因表达升高或降低的药剂,例如雷洛昔芬、5-氮杂胞苷、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、米非司酮及其衍生物和类似物。
常使用的化疗药物的实例包括阿霉素、爱克兰、Ara-C、BiCNU、白消安、CCNU、卡铂、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、DTIC、5-FU、氟达拉滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、光辉霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、氮芥、泰素(或其他紫杉烷,例如多西他赛)、Velban、长春新碱、VP-16,而一些更新的药物包括吉西他滨(Gemzar)、赫赛汀、IRT(Camptosar,CPT-11)、克拉立平(Leustatin)、诺维本、Rituxan STI-571、泰素帝、托泊替康(Hycamtin)、希罗达(卡培他滨)、Zevelin和骨化三醇。
可使用的免疫调节剂的非限制性实例包括AS-101(Wyeth-Ayerst Labs.)、溴匹立明(Upjohn)、γ干扰素(Genentech)、GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子;GeneticsInstitute)、IL-2(Cetus或Hoffman-LaRoche)、人免疫球蛋白(Cutter Biological)、IMREG(来自Imreg of New Orleans,La.)、SK&F 106528和TNF(肿瘤坏死因子;Genentech)。
因此,用于与所公开的TEM8特异性抗体、抗原结合片段或其缀合物的组合使用的化学治疗剂的非限制性实例包括化学治疗剂,例如埃罗替尼(Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Millenium Pharm.)、氟维司群(AstraZeneca)、索坦(SU11248,Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸、雷帕霉素(Sirolimus,Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016,GlaxoSmithKline)、洛那法尼(SCH66336)、索拉非尼(BAY43-9006,Bayer Labs.),以及吉非替尼(AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271;Sugen);烷化剂,例如噻替派和环磷酰胺;烷基磺酸盐,例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡;抗叶酸抗瘤剂例如培美曲塞(Eli Lilly)、氮丙啶类,例如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa;亚乙基亚胺类和甲基蜜胺类,包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基蜜胺;多聚乙酰类(特别是布拉它辛和布拉它辛酮);喜树碱(包括合成类似物托泊替康);苔藓虫素;callystatin;CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物);念珠藻素类(特别是念珠藻素1和念珠藻素8);多拉司他汀;多卡米星(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉碱(pancratistatin);sarcodictyin;spongistatin;氮芥,例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氧化氮芥盐酸盐、美法仑、新恩比辛、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶芥末;亚硝基脲类,例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀;抗生素类例如烯二炔抗生素、卡里奇霉素、卡里奇霉素γ胺和卡里奇霉素ωII;动力霉素(dynemicin),包括动力霉素A;双膦酸酯类,例如氯膦酸酯;埃斯波霉素;以及新抑癌菌素发色团和相关的色素蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素例如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星;抗代谢物,例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙;嘌呤类似物,例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟脲苷、依诺他滨、氟尿苷;雄激素类,例如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯;抗肾上腺物质,例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦;叶酸补充剂,例如亚叶酸;醋葡醛内酯;醛磷酰胺糖苷;氨基酮戊酸;恩尿嘧啶;安吖啶;bestrabucil;比生群;依达曲沙;defofamine;地美可辛;地吖醌;依氟鸟氨酸(elfornithine);依利醋铵;埃博霉素;依托格鲁;硝酸镓;羟基脲;香菇多糖;氯尼达明;美登素类,例如美坦辛和安丝菌素;米托胍腙;米托蒽醌;莫哌达醇(mopidanmol);nitraerine;喷司他汀;蛋氨氮芥;吡柔比星;洛索蒽醌;鬼臼酸;2-乙肼;丙卡巴肼;多糖络合物(JHSNatural Products,Eugene,OR);雷佐生;根霉素;西佐喃;锗螺胺;替奴佐酸;三亚胺醌;2,2',2″-三氯三乙胺;单端孢霉烯族毒素类(特别是T-2毒素、黏液霉素A、杆孢菌素A和蛇形菌素);乌拉坦;长春地辛;达卡巴嗪;甘露醇氮芥;二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌泊溴烷;gacytosine;阿糖胞苷(“Ara-C”);环磷酰胺;硫替派;紫杉烷类,例如紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANETMCremophor-free、白蛋白、紫杉醇纳米颗粒制剂(merican Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和多西紫杉醇(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France);苯丁酸氮芥;吉西他滨;6-硫代鸟嘌呤;巯基嘌呤;甲氨蝶呤;铂类似物,例如顺铂和卡铂;长春碱;铂;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;长春瑞滨;诺安托;替尼泊苷;依达曲沙;道诺霉素;氨基蝶呤;希罗达;伊班膦酸盐;CPT-Il;拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类视黄醇,例如视黄酸;卡培他滨;以及任何上述物质的药学可接受的盐、酸或衍生物。
抗血管生成剂的非限制性实例包括发挥减轻或甚至抑制血管生长的分子例如蛋白质、酶、多糖、寡核苷酸、DNA、和重组载体以及小分子。合适的血管发生抑制剂的实例包括但不限于血管抑制素K1-3、星形孢子素、染料木素、夫马洁林、甲羟孕酮、舒拉明、干扰素-α、金属蛋白酶抑制剂、血小板因子4、生长抑素、凝血酶敏感蛋白、内皮他丁、沙利度胺及其衍生物和类似物。例如,在一些实施方案中,所述抗血管发生剂是特异性结合VEGF(例如Roche)或VEGF受体(例如,VEGFR2抗体)的抗体。在一个实例中,所述抗血管生成剂包括VEGFR2抗体或DMXAA(也称为Vadimezan或ASA404;例如市售自Sigma Corp.,St.Louis,MO)或二者。示例性的激酶抑制剂包括防止生长因子的磷酸化和活化的和可使用的抗体包括阻断生长因子和血管生成性通路的和
在一些实例中,所述附加药剂是单克隆抗体,例如3F8、阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿托珠单抗、培化阿珠单抗、阿仑珠单抗、阿妥莫单抗喷替酸盐、麻安莫单抗、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、贝索单抗、贝伐单抗、莫-比伐珠单抗、兰妥莫单抗、贝伦妥单抗-维多汀、莫-坎妥珠单抗、卡罗单抗-喷地肽、卡妥索单抗、CC49、西妥昔单抗、泊西他珠单抗、西妥木单抗、Clivatuzumab tetraxetan、可那木单抗、达西珠单抗、地莫单抗、依美昔单抗、依库珠单抗、依决洛单抗、依帕珠单抗、厄马索单抗、埃达珠单抗、法利珠单抗、芬妥木单抗、加利昔单抗、吉妥珠单抗-奥佐米星、吉瑞昔单抗、格莱木单抗-维多汀、替-伊莫单抗、伊戈伏单抗、英西单抗、英妥木单抗、伊珠单抗-奥佐米星、伊匹木单抗、伊妥木单抗、拉贝珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、莫-洛伏珠单抗、鲁卡木单抗、鲁西单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、美替木单抗、米拉珠单抗、米妥莫单抗、莫罗木单抗、他那可单抗、他那莫单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、诺非单抗、奥法木单抗、Olaratumab、莫奥珠单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗、Pemtumomab、培妥珠单抗、Pintumomab、普立木单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、利妥昔单抗、罗妥木单抗、沙妥莫单抗喷地肽、西罗珠单抗、Sonepcizumab、索拉菲尼、舒尼替尼、他珠单抗、帕他莫单抗、替妥莫单抗、TGN1412、替西木单抗(=曲美木单抗)、替加珠单抗、TNX-650、曲妥珠单抗、曲美木单抗、西莫白介素单抗、维妥珠单抗、伏洛昔单抗、伏妥莫单抗、扎芦木单抗。
用于一些类型的癌症的另一种常规治疗是手术治疗,例如手术切除癌症或其部分。治疗的另一实例是放疗,例如施用放射性材料或能量(例如外部照射治疗)至肿瘤部位以帮助根除肿瘤或在手术切除前使其缩小。
可处于或可不处于以上一个或多个分类下的其他治疗剂例如抗肿瘤剂同样适用于与所公开的治疗组合施用。通过示例的方式,这样的药剂包括阿霉素、芹菜素、雷帕霉素、zebularine、西咪替丁及其衍生物和类似物。
所述其他药剂的制剂和给药方案可根据制造商的指导使用,或由有经验的医师根据经验来确定。这样的化学治疗剂的制剂和给药方案还在Chemotherapy Service,(1992)Ed.,M.C.Perry,Williams&Wilkins,Baltimore,Md中有描述。
组合治疗可提供协同作用,并且证明是协同的,即,当将活性成分一起使用时所达到的效果大于分开使用这些化合物导致的效果的总和。当活性成分是(1)共配制或同时以组合方式施用或递送的单位剂量制剂;(2)作为分开的制剂交替或平行地递送;或(3)通过另一些方案递送时,可得到协同效果。当交替递送时,当所述化合物按顺序施用或递送时,例如通过在分开的注射器中进行不同注射时,可得到协同效果。一般而言,在交替期间,按顺序(即,连续地)施用有效剂量的每种活性成分,而在组合治疗中,有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。
G.组合物
提供了包含处于载剂(例如药学可接受载剂)中的所公开的特异性结合TEM8的缀合物、抗体或抗原结合片段,或核酸分子或CAR的组合物。所述组合物可制备成用于施用至受试者的单位剂型。施用的量和时机由治疗医师来评判,以达到期望的结果。所述组合物可被配制用于系统性(例如静脉内)或局部(例如瘤内)施用。在一个实例中,特异性结合TEM8的抗体或其抗原结合片段或包括这样的抗体或抗原结合片段的缀合物被配制用于肠胃外施用,例如静脉内施用。包含如本文公开的缀合物、抗体或抗原结合片段的组合物可用于例如治疗和检测肿瘤,例如存在于乳腺癌、结直肠癌、肺癌或皮肤癌中的肿瘤。在一些实例中,所述组合物可用于治疗或检测癌。包含如本文公开的缀合物、抗体或抗原结合片段的组合物还可用于例如检测病理性血管发生。包含如本文公开的缀合物、抗体或抗原结合片段的组合物还可用于例如抑制炭疽PA与TEM8的结合。
用于施用的组合物可包括所述缀合物、抗体或抗原结合片段溶解于药学可接受的载剂例如水性载剂中的溶液。可使用多种水性载剂,例如,缓冲的盐水等。这些溶液是无菌的,并且一般不含不期望的物质。这些组合物可通过常规的公知的灭菌技术来灭菌。所述组合物可按需要包含可药用辅助物质以接近生理学条件,例如pH调节剂和缓冲剂,毒性调节剂等,例如醋酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中的抗体或抗原结合片段或缀合物的浓度可广泛地变化,并且将根据所选的具体施用方式和患者的需要,主要基于液体体积、粘度、体重等来选择。制备这样的剂型的实际方法是本领域技术人员已知的,或是本领域技术人员将明了的。
用于静脉内施用的典型的组合物包含每受试者每天约0.01至约30mg/kg的抗体或抗原结合片段或缀合物(或相应剂量的包含所述抗体或抗原结合片段的缀合物)。用于制备可施用的组合物的实际方法是本领域技术人员已知的或明了的,并且在出版物例如Remington's Pharmaceutical Science,第19版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1995)中有更详细的描述。在一些实施方案中,所述组合物可为包含一种或多种抗体、抗原结合片段(例如特异性结合TEM8的抗体或抗原结合片段)的液体制剂,浓度介于约0.1mg/ml至约20mg/ml、或约0.5mg/ml至约20mg/ml、或约1mg/ml至约20mg/ml、或约0.1mg/ml至约10mg/ml、或约0.5mg/ml至约10mg/ml、或约1mg/ml至约10mg/ml的范围内。
抗体、抗原结合片段或缀合物可作为冻干形式提供,并在施用前用无菌水再水化,但是它们也可作为已知浓度的无菌溶液提供。然后将所述抗体或抗原结合片段或缀合物溶液添加至包含0.9%氯化钠(USP)的输注袋中,并且在一些情况下,以0.5至15mg/kg体重的剂量施用。本领域中可得到大量的施用抗体或抗原结合片段和缀合物药物的经验;例如,抗体药物自1997年的批准起已经在美国上市。抗体、抗原结合片段和缀合物可通过缓慢输注而非以静脉内推注或弹丸注射的方式施用。在一个实例中,施用较高的负荷剂量,然后将剂量维持于较低水平。例如,可在约90分钟的时间内输注4mg/kg抗体或抗原结合片段(或对应剂量的包含所述抗体或抗原结合片段的缀合物)的初始负荷剂量,然后如果前述剂量的耐受性良好,则在30分钟的时间内输注2mg/kg的每周维持剂量,持续4-8周。
可将受控释放的肠胃外制剂制成埋植剂、油质注射剂或颗粒系统。对蛋白质递送系统的广泛概述参见Banga,A.J.,Therapeutic Peptides and Proteins:Formulation,Processing,and Delivery Systems,Technomic Publishing Company,Inc.,Lancaster,PA,(1995)。颗粒系统包括微球、微颗粒、微胶囊、纳米胶囊、纳米球和纳米颗粒。微胶囊包含治疗蛋白,例如细胞毒素或药物作为中央核心。在微球中,所述治疗剂散布于颗粒中。小于约1μm的微颗粒、微球和微胶囊一般被分别称为纳米颗粒、纳米球和纳米胶囊。毛细血管具有约5μm的直径,因此仅纳米颗粒是经静脉内施用的。微颗粒通常为约100μm的直径,并且经皮下或肌内施用。参见例如,Kreuter,J.,Colloidal Drug Delivery Systems,J.Kreuter编,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,pp.219-342(1994);和Tice&Tabibi,Treatise onControlled Drug Delivery,A.Kydonieus编,Marcel Dekker,Inc.New York,NY,pp.315-339,(1992)。
可使用聚合物对本文所公开的抗体或抗原结合片段或缀合物组合物进行离子控制的释放。多种用于受控药物递送的可降解和不可降解的聚合物基质是本领域已知的(Langer,Accounts Chem.Res.26:537-542,1993)。例如,嵌段共聚物polaxamer 407在低温下为粘性但是可移动的液体,但是在体温下形成半固体凝胶。已表明,其为用于重组白细胞介素-2和脲酶的配制和持续递送的有效媒介物(Johnston等,Pharm.Res.9:425-434,1992;和Pec等,J.Parent.Sci.Tech.44(2):58-65,1990)。或者,已经使用羟磷灰石作为用于蛋白质受控释放的微载剂(Ijntema等,Int.J.Pharm.112:215-224,1994)。在另一方面,脂质体被用于受控释放以及脂质封装的药物的药物靶向(Betageri等,Liposome Drug DeliverySystems,Technomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster,PA(1993))。用于受控递送治疗性蛋白质的许多其他系统是已知的(参见美国专利第5,055,303号;美国专利第5,188,837号;美国专利第4,235,871号;美国专利第4,501,728号;美国专利第4,837,028号;美国专利第4,957,735号;美国专利第5,019,369号;美国专利第5,055,303号;美国专利第5,514,670号;美国专利第5,413,797号;美国专利第5,268,164号;美国专利第5,004,697号;美国专利第4,902,505号;美国专利第5,506,206号;美国专利第5,271,961号;美国专利第5,254,342号和美国专利第5,534,496号)。
在一些实例中,向所述受试者施用编码所述抗体或其抗原结合片段的DNA,以提供体内的抗体产生,例如使用所述受试者的细胞内机制来进行。通过核酸构建体的免疫是本领域公知,并且在例如美国专利第5,643,578号、和美国专利第5,593,972号和美国专利第5,817,637号中有教导。美国专利第5,880,103描述了一些递送编码的核酸至生物体的方法。所述方法包括通过脂质体递送所述核酸。本领域技术人员可应用这样的方法以产生抗体或其抗原结合片段。
一种施用核酸的方法是采用质粒DNA直接施用,例如采用哺乳动物表达质粒进行。可将编码所公开的抗体或其抗体结合片段的核苷酸序列置于启动子的控制下,以提高表达。
在另一种使用核酸的方法中,可由减毒的病毒宿主或载体或细菌载体表达所公开的抗体或其抗体结合片段。可使用重组的牛痘病毒、腺相关病毒(AAV)、疱疹病毒、逆转录病毒、巨细胞病毒或其他病毒载体来表达所述抗体。例如,美国专利第4,722,848号描述了牛痘载体和方法的可用方案。BCG(卡介菌素)提供了另一种用于表达所公开的抗体的载体(参见Stover,Nature 351:456-460,1991)。
在一个实施方案中,将编码所公开的抗体或其抗体结合片段的核酸直接引入细胞。例如,可通过标准方法将所述核酸负载至金微球上,并通过装置例如Bio-Rad’sGene Gun引入皮肤中。所述核酸可为“裸的”,由处于强启动子的控制下的质粒组成。
通常来说,将DNA注射至肌肉中,但是还可将其直接注射至其他位点。用于注射的剂量通常为约0.5μg/kg至约50mg/kg,并且通常为约0.005mg/kg至约5mg/kg(参见例如,美国专利第5,589,466号)。
H.试剂盒
还提供了试剂盒。例如,用于检测受试者中表达TEM8的细胞(例如内皮细胞或周细胞)、治疗受试者中的肿瘤或降低炭疽与细胞的结合的试剂盒。所述试剂盒将通常包含特异性结合TEM8的抗体或抗原结合片段和/或其缀合物。
所述试剂盒中可包含多于一种的特异性结合TEM8的缀合物或抗体或抗原结合片段中。因此,所述试剂盒可包含两种或更多种特异性结合TEM8的抗体,或特异性结合TEM8的抗体或抗原结合片段及其缀合物,或其组合。在一些实施方案中,所述试剂盒中包含抗原结合片段或含有抗原结合片段的缀合物例如Fv片段。在一个实例中,例如用于体内用途,所述抗体可为scFv片段。
所述试剂盒可包含容器和于所容器上或与所述容器结合的标签或药品说明书。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器等。所述容器可由多种材料例如玻璃或塑料形成。所述容器通常盛装包含所述公开的TEM8特异性抗体、抗原结合片段或缀合物的组合物。在一些实施方案中,所述容器可具有无菌接入口(例如,所述容器可为具有可由皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液包或小瓶)。标签或药品说明书药品说明书说明所述组合物用于治疗特定症状。
所述标签或药品说明书通常还将包含用于使用所公开的TEM8特异性抗体或其片段或其缀合物的使用说明,例如用于治疗或预防肿瘤的方法的使用说明。所述药品说明书通常包含使用说明,所述使用说明通常包含在治疗性产品的商业包装中并且包含关于与使用这样的治疗性产品相关的适应症、用量、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。所述使用说明的材料可为纸件形式、电子形式(例如计算机磁盘或压缩盘),或可为视觉的形式(例如视频文件)。所述试剂盒还可包含有利于所述试剂盒被设计用于特定应用的附加组件。因此,例如,所述试剂盒还可包含检测标记的工具(例如,用于酶标记的底物、检测荧光标记的滤光镜组、合适的二级标记例如第二抗体等)。所述试剂盒还可包含缓冲剂或其他常规用于实施特定方法的试剂。这样的试剂盒和合适的内容物是本领域技术人员公知的。
实施例
提供以下实施例以描述某些实施方案的具体特征,但是权利要求书的范围不应被限制于所示范的那些特征。
实施例1
TEM8特异性抗体
该实施例描述了完全人的抗TEM8抗体组从人天然酵母菌展示scFv文库的分离,以及这些抗体的表征。选择策略涉及对所述文库连续淘选TEM8转染的哺乳动物细胞和衍生自哺乳动物细胞的纯化的重组TEM8-ED蛋白二者,并且导致鉴定了四种TEM8抗体,称为m825、m822、m830和m863。
通过分选、筛选以及针对人和小鼠TEM8的亲和力成熟,从人天然酵母菌展示scFv文库鉴定了四种完全人单克隆抗体m822、m825、m830和m863。从文库筛鉴定了TEM8抗体(对于文库的描述,参见Puri等,MAbs.5:533-9,2013)。在下表3中提供了所鉴定的抗体的重链和轻链可变区的序列以及重链和轻链CDR(由IMGT限定)。
使用重组人和小鼠TEM8胞外域蛋白质作为选择的标靶。在第一轮选择中,将来自天然抗体文库的约5×1010个细胞与10μg生物素化的人TEM8蛋白在50ml 0.1%牛血清白蛋白(BSA)-磷酸盐缓冲的盐水(PBS)(称为PBSA)中于室温以及轻柔的旋转下孵育2小时。然后,混合物用0.1%PBSA洗涤三次,以去除未结合的抗体片段。然后将与结合的抗体片段一起的生物素化的TEM8与100μl抗生蛋白链菌素缀合的微珠(Milenvi Biotec,Auburn,CA)孵育,并使其负载于AutoMACS系统上用于分选。收集显示具有对TEM8的高亲和力的抗体片段的细胞,然后在SDCAA介质(20g右旋糖,6.7g Difco酵母菌氮源-无氨基酸,5g Bacto酪蛋白氨基酸,5.4gNa2HPO4和8.56g NaH2PO4·H2O,溶解于1L蒸馏水中)中于250rpm和30℃下扩增24小时。然后,将培养物在SGCAA介质(20g半乳糖,20g棉籽糖,1g右旋糖,6.7g Difco酵母菌氮源-无氨基酸,5g Bacto酪蛋白氨基酸,5.4g Na2HPO4和8.56g NaH2PO4·H2O,溶解于1L蒸馏水中)中,于250rpm和20℃下诱导18小时。将所得到的池(pool)进行针对与生物素化的重组人TEM8的结合的另一轮选择。为了确保用于第二和第三轮筛选的抗体片段的充分多样性,将来自前一轮分选的池大小的100倍用作输入的细胞数量。
对于第三轮选择,使用Fc-融合的重组人TEM8。所述筛选以与前两轮针对人TEM8的选择相似的方式进行。最后,通过蛋白G-缀合的微珠将与人TEM8结合的抗体片段断开。收集并进一步表征表达具有对人TEM8的高结合亲和力的抗体片段的酵母菌细胞。
表3.m825、m822、m830和m863抗体的VH和VL结构域的蛋白序列(IMGT CDR以黑体显示)。
m822、m825、m830和m863抗体与TEM8的相互作用的结合亲和力通过表面等离子共振测定。所述测定在Biacore仪器上基本如所描述的(参见例如,Feng等,Mol CancerTher.2006Jan;5(1):114-20.)使用IgG1模式的m822、m825、m830和m863抗体和重组人TEM8胞外域的进行。表4中示出了通过这些测定确定的与TEM8结合的m822、m825、m830和m863抗体的表观KD。
表4.通过表面等离子共振测量的TEM8抗体的结合亲和力
抗体 | 计算的K<sub>D</sub>(M) |
m822 | 3.5×10<sup>-8</sup> |
m825 | 3.4×10<sup>-11</sup> |
m830 | 1.2×10<sup>-8</sup> |
m863 | 1.2×10<sup>-9</sup> |
所述m825、m822、m830和m863根据标准方法转化成人IgG1(参见例如,Zhu等,JVirol.2006 Jan;80(2):891-9)。
筛选测定使用人IgG1模式的m825、m822、m830和m863抗体来进行,以确定这些抗体可以以高亲和力与可溶形式的以及细胞表面天然形式的人和小鼠TEM8二者结合,但不与人或小鼠的第二炭疽毒素蛋白受体(ANTXR2)CMG2结合。所述筛选测定基本如Chaudhary等,Cancer Cell,21:212-226,2012以及PCT专利公开文本第WO2012174160号中所述的来进行,其中每一篇都整体并入本文。简言之,表达人TEM8(hTEM8)或人CMG2(hCMG2)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或人胚肾293(293)细胞用m825、m822、m830或m863抗体孵育,并且使用FACS分析来测定。结果显示,m825、m822、m830和m863抗体中的每一种都结合细胞表面上的hTEM8,但是不结合hCMG2(参见图1A和1B)。
还可根据之前描述的方法测试m825、m822、m830和m863抗体,以确定它们是否能够抑制炭疽毒素的保护性抗原(PA)亚基对TEM8的结合(Chaudhary等,Cancer Cell,21:212-226,2012,以及PCT专利公开文本第WO2012174160号,其中每一篇都整体并入本文)。m825、m822、m830和m863抗体中的每一种都抑制(PA)对TEM8的结合。
还测试了m825、m822、m830和m863抗体以确定它们是否能够被用于标记肿瘤血管。进行免疫荧光染色测定,以确定人IgG1模式(人m825-IgG1)的m825抗体是否将特异性地标记肿瘤血管(图2)。所述测定基本如之前所述的进行(Chaudhary等,Cancer Cell,21:212-226,2012以及PCT专利公开文本第WO2012174160号,其中每一篇都整体并入本文)。简言之,对野生型(WT)和TEM8敲除的TEM8 KO小鼠经皮下施用DLD-1细胞,并允许异种移植肿瘤发展。从所述肿瘤得到样品,并用CD31抗体(对血管特异)和人m825-IgG1抗体染色。如图2所示,人m825-IgG1特异性地染色肿瘤血管。该结果表明,所鉴定的TEM8抗体可被用作用于检测肿瘤血管的诊断试剂。
进行动物研究以显示所述抗体体内抑制肿瘤生长。
首先,测定所述人m825-IgG1抗体对无胸腺裸鼠中皮下生长的UACC黑色素瘤细胞异种移植物的抑制作用。所使用的测定方法基本根据之前描述的方法进行(Chaudhary等,Cancer Cell,21:212-226,2012以及PCT专利公开文本第WO2012174160号,其中每一篇都整体并入本文)。简言之,从采用UACC细胞接种小鼠后7天开始,以20或40mg/kg的剂量将人m825-IgG1抗体、对照IgG或对照媒介物(PBS)IP施用至小鼠。在实验过程中,与对照相比,采用人m825-IgG1的治疗显著减小肿瘤体积(图3)。
此外,测定人m825-IgG1对无胸腺裸鼠中皮下生长的HCT-116结肠癌细胞异种移植物的抑制作用。所使用的测定方法基本根据之前描述的方法进行(Chaudhary等,CancerCell,21:212-226,2012以及PCT专利公开文本第WO2012174160号,其中每一篇都整体并入本文)。简言之,在采用HCT-116细胞接种小鼠后7天,以15mg/kg的剂量将人m825-IgG1抗体、对照IgG或对照媒介物(PBS)IP施用至小鼠(见图4中标示治疗天的箭头)。在实验过程中,与对照相比,采用人m825-IgG1的治疗显著减小肿瘤体积(图4)。
此外,测定人IgG1模式的m825、m822、m830和m863抗体对无胸腺裸鼠中皮下生长的UACC黑色素瘤细胞异种移植物的抑制作用(图5)。所使用的测定方法基本根据之前描述的方法进行(Chaudhary等,Cancer Cell,21:212-226,2012以及PCT专利公开文本第WO2012174160号,其中每一篇都整体并入本文)。简言之,在采用UACC细胞接种小鼠后7天,以15mg/kg的剂量将m825、m822、m830、或m863抗体或对照媒介物(PBS)IP施用至小鼠。在实验过程中,与对照相比,采用m825、m822、m830和m863抗体的治疗显著减小肿瘤体积(图5)。
此外,进行测定以确定所述抗TEM8抗体是否能够抑制动物模型中的肿瘤转移(图6)。对无胸腺裸鼠脾内注射人结肠癌细胞。然后采用人m830-IgG1抗体处理该小鼠,并使用生物发光测量小鼠的结肠癌向肝的转移。如图6A和6B所示,采用人m830-IgG1抗体的治疗大大降低了该动物模型中的转移。
包含与MMAE缀合的m825抗体(人IgG1模式)(m825-MMAE)基本根据之前描述的方法来生成(参见例如、美国专利公开文本第2011/0268751、2008/0305044、2007/0258987号,其中每一篇都通过引用整体并入本文)。简言之,采用三(2-羧基乙基)-膦盐酸盐(TCEP HCL)部分地还原纯化的m825抗体的链间二硫键,以形成巯基基团。该反应在25℃下进行1.5小时,TCEP浓度为2.2摩尔,与m825抗体相当。使部分还原的m825抗体与连接至延伸单元、Val-Cit肽切割位点和间隔子的MMAE毒素孵育,所述间隔子如下示出:
该反应在25℃下进行1小时,MMAE化合物浓度为5.5摩尔,与m825抗体相当。以10.5%v/v将DMSO包含于反应物中,以维持MMAE接头的溶解度。然后通过添加相对于m825抗体10×摩尔量的N-乙酰基-L-半胱氨酸,于25℃下保持15分钟,以终止缀合反应。使用标准方法使所得的m825-MMAE缀合物进行缓冲剂交换,并根据需要浓缩。
通过测试对表达人TEM8的CHO细胞的结合来测试所述m825-MMAE缀合物对细胞表面TEM8的结合。如图7所示,所述m825-MMAE缀合物特异地结合表达TEM8的CHO细胞,但是不结合不表达TEM8的对照CHO细胞。
体外测定m825-MMAE缀合物对表达TEM8的细胞的选择性(图8)。采用单独的MMAE、人m825-IgG1抗体或m825-MMAE缀合物处理HEK293细胞(对照)或表达TEM8的HEK293细胞。如图8所示,单独的MMAE毒素对HEK 293细胞具有细胞毒性,无论是否表达TEM8,而m825-MMAE缀合物仅对表达TEM8的HEK-293细胞具有细胞毒性。
为了进一步测定抗TEM8抗体及其抗体-药物缀合物的抗癌活性,测试这些化合物对无胸腺裸鼠的异种移植的生长的影响。人结肠癌异种移植物(HCT116细胞)经皮下生长于无胸腺裸鼠中。采用1、3、10或30mg/kg浓度的m825-MMAE缀合物,或用10或30mg/kg浓度的单独的人m825-IgG1抗体处理小鼠,每周两次,持续三周。结果表明,人m825-IgG1抗体和m825-MMAE缀合物二者都成功地降低该动物模型中的肿瘤生长。此外,在可比较的剂量下,m825-MMAE缀合物在降低肿瘤方面比单独的m825抗体更有效。
此外,卵巢癌异种移植物(OVCAR3细胞)经皮下生长于无胸腺裸鼠中。采用m825-MMAE缀合物(1、3或10mg/kg)、单独的人m825-IgG1抗体(10mg/kg)或单独的MMAE(0.2mg/kg)处理小鼠,每周两次,持续三周半。结果显示,m825-MMAE缀合物(在3和10mg/kg下)降低该动物模型中的异种移植生长。此外,在可比较的剂量下,m825-MMAE缀合物在降低肿瘤生长方面比单独的m825抗体更有效。
这些体内测定说明,m825、m822、m830和m863抗体及其抗体-药物缀合物可用作癌症治疗剂。
实施例2
人中表达TEM8的内皮细胞的检测
该实施例描述了可用于检测受试者中表达TEM8的内皮细胞的具体方法。但是,本领域技术人员将领会,可使用相似的方法。这样的检测可在例如采用特异性结合TEM8的抗体或其缀合物治疗所述受试者之前、期间或之后(或其组合)进行。
将TEM8特异性单克隆抗体(例如但不限于,包含含有H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3的重链可变区以及含有L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的轻链可变区的TEM8特异性单克隆抗体,所述H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3分别包含SEQ ID NO:1的氨基酸26-33、51-58和97-106,并且所述L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3分别包含SEQ ID NO:2的氨基酸26-31、49-51和88-97)或与可检测标志物缀合的TEM8特异性单克隆抗体施用至受试者。施用可通过本领域已知的任何充分的方法来实现,但通常为静脉内施用。通常来说,将所述缀合物作为包含缀合物和药学可接受的载剂的组合物的组分施用。
将有效量的抗体或缀合物施用至受试者。所施用的抗体或缀合物的量足以与受试者中的TEM8形成可检测的免疫复合物。有效的量可容易地由本领域技术人员确定,例如使用常规试验建立剂量响应曲线。此外,上文提供了具体的示例性剂量。所述抗体或缀合物可以以单剂或多剂递送或通过在延长的时间内持续递送来施用。
在抗体的情况下,采用可用于诊断成像的二级试剂(例如,与可检测标志物缀合的第二抗体)来检测受试者中病理性血管发生的检测所利用的抗体。例如,用于磁共振成像的可检测标志物,例如超顺磁性氧化铁纳米晶体。如本领域技术人员将领会的,特定的二级试剂将取决于诊断成像所利用的特定类型。
在缀合物的情况下,受试者中病理性血管发生的检测所利用的缀合物通常包括可用于诊断成像的可检测标志物。例如,用于磁共振成像的可检测标志物,例如超顺磁性氧化铁纳米晶体。如本领域技术人员将领会的,特定的可检测标志物将取决于诊断成像所利用的特定类型。
表达TEM8的内皮细胞的检测通过使用与所使用的可检测标志物对应的诊断成像方法检测受试者中的固定的抗体或缀合物来实现。例如,如果所述可检测标志物是超顺磁性的氧化铁纳米晶体,则所述诊断成像方法将通常包括磁共振成像。
实施例3
人中的癌症的治疗
该实施例描述了可用于通过施用一种或多种特异性结合TEM8的抗体或其缀合物来治疗人中的原发或转移肿瘤的具体方法。虽然提供了具体的施用方法、剂量和方式,但是本领域技术人员将领会,可在基本不影响治疗的情况下作出改变。
采用至少1μg(例如0.001-1000mg)的一种或多种特异性结合TEM8的抗体或其缀合物(例如但不限于,包含含有H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3的重链可变区以及含有L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的轻链可变区的TEM8特异性单克隆抗体,所述H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3分别包含SEQ ID NO:1的氨基酸26-33、51-58和97-106,并且所述L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3分别包含SEQ ID NO:2的氨基酸26-31、49-51和88-97)经静脉内治疗人患者,例如持续至少1天、1周、1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少1年、至少2年或至少5年或更多或更少的时间。所述抗体或缀合物的施用可与正常癌症治疗相结合(例如,不是替换该治疗)。因此,可将所述抗体或缀合物添加至常规用于治疗特定肿瘤类型的通常的和常用的抗血管生成的治疗、化疗、手术、放射治疗(或其组合)。所述抗体或缀合物的施用可在常规治疗后继续进行,并且可花长的时间(例如,在数月或数年的时间内)。
简言之,所述方法包括筛选受试者以确定他们是否患有肿瘤,例如原发或转移肿瘤。选择患有肿瘤的受试者。在临床试验中,一半受试者将遵循已建立的肿瘤治疗方案(例如,正常的抗血管生成/化疗/放疗/手术方案)。另一半受试者将遵循已建立的肿瘤治疗方案(例如,正常的抗血管生成/化疗/放疗/手术方案)结合施用本文所描述的抗体或缀合物。在一些实例中,在采用所述抗体或缀合物治疗之前,手术切除(完全或部分)肿瘤。
筛选受试者
首先筛选受试者,以确定他们是否患有肿瘤。可用于筛选肿瘤的方法的实例包括超声、组织活检或肿瘤相关血管检测的组合。然而,在施用本文所公开的抗体或缀合物之前不需要进行这样的预筛选。
受试者的预治疗
在施用特异性结合TEM8的抗体或其缀合物之前治疗受试者。但是,这样的预治疗并非总是需要的,可由有经验的临床医师决定。例如,可在施用一种或多种抗体或缀合物之前通过手术切除(完全或部分)肿瘤。此外,可采用已建立的用于治疗所存在的特定肿瘤的方案(例如正常的抗血管发生/化疗/放疗方案)来治疗受试者。
施用
施用可通过本领域已知的任何充分的方法来实现,但通常为静脉内施用。通常来说,将所述抗体或缀合物作为包含抗体或缀合物和药学可接受的载剂的组合物的组分施用。
将治疗有效量的抗体或缀合物施用至受试者。所施用的抗体或缀合物的量足以治疗患有肿瘤的受试者。治疗有效的量可由本领域技术人员容易地确定,例如使用常规试验建立剂量响应曲线。此外,上文提供了具体的示例性剂量。所述抗体或缀合物可以以单剂递送、通过在延长的时间内持续递送、以反复施用方案(例如,通过每天、每周或每月反复施用方案)来施用。
评估
在施用一种或多种治疗后,可监测患有肿瘤的受试者的肿瘤治疗,例如肿瘤负荷的消退或减少(例如,转移病灶的减少)。在一些具体实施方案中,从治疗后7天开始,对受试者进行一次或多次分析。
受试者可使用任何本领域已知的方法来监测。例如,可使用诊断成像(例如x-射线、CT扫描、MRI、超声、光纤检查和腹腔镜检查),以及分析来自受试者的生物学样品(例如分析血液、组织活检或其他生物学样品),例如分析所存在的细胞类型或分析特定的肿瘤标志物。在一个实例中,如果受试者患有转移的肿瘤,可使用超声、MRI或CAT扫描或分析组织活检中所包含的细胞类型来进行评估。
鉴于所公开的实施方案的原理可应用到的许多可能的实施方案中,应认识到,所举例说明的实施方案仅仅是本发明的优选实施方案,并且不应理解为限制性的。因此,我们要求保护落在以下权利要求书的范围和精神内的所有方案。
Claims (48)
1.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段,包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区和轻链可变区包含:
作为SEQ ID NO:1示出的重链可变区的重链互补决定区(H-CDR)1、H-CDR2和H-CDR3,以及作为SEQ ID NO:2示出的轻链可变区的轻链互补决定区(L-CDR)1、L-CDR2和L-CDR3,
其中所述单克隆抗体或抗原结合片段特异性结合TEM8,并且是中和性的。
2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段,其中:
所述H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3分别包含SEQ ID NO:1的氨基酸26-33、51-58和97-106,并且所述L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3分别包含SEQ ID NO:2的氨基酸26-31、49-51和88-97。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段,其中所述重链可变区包含作为SEQ ID NO:1示出的氨基酸序列。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段,其中所述轻链可变区包含作为SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段,其中所述重链和轻链可变区分别包含作为SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段,其中所述单克隆抗体或抗原结合片段包含人构架区。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段,其中所述抗体是IgG。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段,其中所述抗原结合片段是Fv、Fab、F(ab′)2、scFV或scFV2片段。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段,其与效应分子或可检测标志物缀合。
10.根据权利要求9所述的抗体或抗原结合片段,其中所述效应分子是抗血管生成剂、化学治疗剂和/或毒素。
11.根据权利要求10所述的抗体或抗原结合片段,其中所述毒素是美登素毒素或阿里他汀毒素。
12.根据权利要求11所述的抗体或抗原结合片段,其中
所述美登素毒素是DM1;和/或
所述阿里他汀毒素是单甲基阿里他汀E(MMAE)或单甲基阿里他汀F(MMAF)。
13.根据权利要求9所述的抗体或抗原结合片段,其中所述抗体或抗原结合片段通过接头与所述效应分子缀合。
14.根据权利要求13所述的抗体或抗原结合片段,其中所述接头是可切割的接头。
15.根据权利要求14所述的抗体或抗原结合片段,其中所述接头是可选择性切割的肽接头。
16.根据权利要求14所述的抗体或抗原结合片段,其中所述接头是可经组织蛋白酶切割的接头。
17.根据权利要求13所述的抗体或抗原结合片段,其中所述接头是不可切割的接头。
18.根据权利要求9所述的抗体或抗原结合片段,其中所述可检测标志物是荧光标志物、酶标志物、重金属标志物或放射性标志物。
19.一种分离的核酸分子,其编码权利要求1-8中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
20.根据权利要求19所述的核酸分子,其编码嵌合抗原受体。
21.一种载体,包含权利要求19或权利要求20所述的核酸分子。
22.根据权利要求21所述的载体,其用于制造嵌合抗原受体T细胞。
23.宿主细胞,其包含权利要求19或权利要求20所述的核酸分子或根据权利要求21或权利要求22所述的载体。
24.根据权利要求23所述的宿主细胞,其中所述宿主细胞是T细胞。
25.一种式I的抗体-药物-缀合物:
其中A是包含重链可变区和轻链可变区的抗体或其抗原结合片段,所述重链可变区包含分别含有SEQ ID NO:1的氨基酸26-33、51-58、和97-106的重链互补决定区(H-CDR)1、H-CDR2和H-CDR3,并且所述轻链可变区包含分别含有SEQ ID NO:2的氨基酸26-31、49-51和88-97的轻链互补决定区(L-CDR)1、L-CDR2和L-CDR3,其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合TEM8;
其中S是所述抗体的硫原子;并且
其中n是介于1至10之间的整数。
26.根据权利要求25所述的抗体-药物-缀合物,其中所述重链可变区包含作为SEQ IDNO:1示出的氨基酸序列,并且所述轻链可变区包含作为SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的抗体-药物-缀合物,其中n是2至8的偶数。
28.根据权利要求25或权利要求26所述的抗体-药物-缀合物,其中n是2至4的偶数。
29.一种组合物,其包含有效量的权利要求1-8中任一项所述的抗体或抗原结合片段,根据权利要求19或权利要求20所述的核酸分子,根据权利要求21或权利要求22所述的载体,根据权利要求23或权利要求24所述的宿主细胞或根据权利要求25-28中任一项所述的抗体-药物-缀合物,以及药学可接受的载剂。
30.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体或抗原结合片段,根据权利要求19或权利要求20所述的核酸分子,根据权利要求21或权利要求22所述的载体,根据权利要求23或权利要求24所述的宿主细胞,根据权利要求25-28中任一项所述的抗体-药物-缀合物或根据权利要求29所述的组合物用于制备治疗患有肿瘤的受试者的药物的用途。
31.根据权利要求30所述的用途,其中所述药物与治疗有效量的其他药剂一起施用至所述受试者。
32.根据权利要求31所述的用途,其中所述其他药剂是抗血管生成剂。
33.根据权利要求31所述的用途,其中所述其他药剂是化学治疗剂。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的用途,其中所述肿瘤是结直肠癌、皮肤癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌或头颈癌。
35.根据权利要求30-33中任一项所述的用途,其中治疗所述肿瘤包括降低肿瘤负荷。
36.根据权利要求30-33中任一项所述的用途,其中治疗所述肿瘤包括降低肿瘤生长。
37.根据权利要求30-33中任一项所述的用途,其中所述肿瘤处于肿瘤微环境中,所述肿瘤微环境包含具有升高的TEM8细胞表面表达的细胞。
38.根据权利要求37所述的用途,其中所述细胞是内皮细胞或基质细胞。
39.权利要求1-8中任一项所述的抗体或抗原结合片段用于制备检测受试者中具有细胞表面表达TEM8的细胞的存在的药物的用途。
40.根据权利要求39所述的用途,其中所述检测是体内进行的。
41.根据权利要求39所述的用途,其中所述检测是体外进行的。
42.根据权利要求41所述的用途,其中所述细胞处于来自所述受试者的生物样品中。
43.根据权利要求39-41中任一项所述的用途,其中所述细胞是内皮细胞、肿瘤基质细胞和/或肿瘤细胞。
44.根据权利要求39-41中任一项所述的用途,其中所述细胞是内皮细胞,并且其中通过检测受试者中表达TEM8的内皮细胞的存在来检测所述受试者中的病理性血管生成。
45.根据权利要求39-41中任一项所述的用途,其中通过检测所述受试者中表达TEM8的内皮细胞的存在来检测所述受试者中的肿瘤。
46.权利要求1-8中任一项所述的抗体或抗原结合片段用于制备降低炭疽保护性抗原与细胞的结合的药物的用途。
47.根据权利要求46所述的用途,其中施用治疗有效量的所述抗体或抗原结合片段至含有所述细胞的受试者。
48.一种用于检测受试者中的病理性血管生成、治疗受试者中的肿瘤或降低炭疽保护抗原与细胞结合的试剂盒,包含装有根据权利要求1-8中任一项所述的抗体或抗原结合片段,根据权利要求19或权利要求20所述的核酸分子,根据权利要求21或权利要求22所述的载体,根据权利要求23或权利要求24所述的宿主细胞,根据权利要求25-28中任一项所述的抗体-药物-缀合物或根据权利要求29所述的组合物的容器,以及关于使用所述试剂盒的说明书。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361889958P | 2013-10-11 | 2013-10-11 | |
US61/889,958 | 2013-10-11 | ||
PCT/US2014/060299 WO2015054691A2 (en) | 2013-10-11 | 2014-10-13 | Tem8 antibodies and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105813654A CN105813654A (zh) | 2016-07-27 |
CN105813654B true CN105813654B (zh) | 2019-05-31 |
Family
ID=51794992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480066451.3A Active CN105813654B (zh) | 2013-10-11 | 2014-10-13 | Tem8抗体及其用途 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9765142B2 (zh) |
EP (3) | EP3054987B1 (zh) |
JP (1) | JP6502931B2 (zh) |
CN (1) | CN105813654B (zh) |
AU (4) | AU2014331667B2 (zh) |
CA (2) | CA2925393C (zh) |
ES (2) | ES2960807T3 (zh) |
MX (1) | MX2016003744A (zh) |
WO (1) | WO2015054691A2 (zh) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9309322B2 (en) * | 2010-11-12 | 2016-04-12 | Scott & White Healthcare (Swh) | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
WO2015191602A2 (en) * | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Combination therapies targeting tumor-associated stroma or tumor cells |
US10758613B2 (en) | 2014-06-09 | 2020-09-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services National Intstitutes Of Health | Combination therapies using anti-metabolites and agents that target tumor-associated stroma or tumor cells |
US10758614B2 (en) | 2014-06-09 | 2020-09-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health | Combination therapies targeting tumor-associated stroma or tumor cells and topoisomerase |
WO2015191615A2 (en) * | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Combination therapies using agents that target tumor-associated stroma or tumor cells and alkylating agents |
WO2015191568A2 (en) * | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Combination therapies using agents that target tumor-associated stroma or tumor cells and tumor vasculature |
US10758526B2 (en) | 2014-06-09 | 2020-09-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health | Combination therapies using agents that target tumor-associated stroma or tumor cells and other pathways |
US10434174B2 (en) * | 2014-06-09 | 2019-10-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Combination therapies using platinum agents and agents that target tumor-associated stroma or tumor cells |
US11033620B2 (en) | 2014-06-09 | 2021-06-15 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Combination therapies targeting tumor-associated stroma or tumor cells and microtubules |
JP6680758B2 (ja) | 2014-10-03 | 2020-04-15 | エヌジーエム バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 上昇したトリグリセリドと関連する状態の治療のための方法及び組成物 |
WO2017095525A1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | David Scott | Antigen-specific t cells for inducing immune tolerance |
LT3423105T (lt) | 2016-03-02 | 2021-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antikūno-vaisto konjugatai eribulino pagrindu ir jų panaudojimo būdai |
CN106478818A (zh) * | 2016-11-02 | 2017-03-08 | 江苏诺迈博生物医药科技有限公司 | 一种特异性结合肿瘤内皮标记物8的单克隆抗体及其应用 |
KR102532256B1 (ko) | 2016-11-21 | 2023-05-12 | 쿠레아브 게엠베하 | 항-gp73 항체 및 면역접합체 |
US11649288B2 (en) | 2017-02-07 | 2023-05-16 | Seattle Children's Hospital | Phospholipid ether (PLE) CAR T cell tumor targeting (CTCT) agents |
US11850262B2 (en) | 2017-02-28 | 2023-12-26 | Purdue Research Foundation | Compositions and methods for CAR T cell therapy |
KR20240059648A (ko) | 2017-04-19 | 2024-05-07 | 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 조작된 항원 수용체를 발현하는 면역 세포 |
MX2020005495A (es) * | 2017-10-20 | 2021-01-08 | Pharmabcine Inc | Anticuerpo anti-vista y uso del mismo. |
US10774139B2 (en) | 2017-11-10 | 2020-09-15 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | ANGPTL8-binding agents and methods of use thereof |
TW201940182A (zh) | 2018-01-22 | 2019-10-16 | 美商安德賽特公司 | Car t 細胞之使用方法 |
CN108707199A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-26 | 廊坊康宝汇泰生物技术有限公司 | 靶向tem8的嵌合抗原受体t细胞及其应用 |
WO2020116686A1 (ko) * | 2018-12-06 | 2020-06-11 | 고려대학교 산학협력단 | 인간 항-antxr 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 |
CN110156894B (zh) * | 2019-05-27 | 2020-10-09 | 江苏诺迈博生物医药科技有限公司 | 一种tem8抗体及其应用 |
CA3176497A1 (en) | 2020-05-07 | 2021-11-11 | Fatima MECHTA-GRIGORIOU | Antxr1 as a biomarker of immunosuppressive fibroblast populations and its use for predicting response to immunotherapy |
CN112285361B (zh) * | 2020-09-27 | 2023-12-05 | 中国人民解放军空军军医大学 | 排除抗-cd38单克隆抗体药物对抗人球蛋白检测干扰的试剂 |
US11883432B2 (en) | 2020-12-18 | 2024-01-30 | Century Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptor system with adaptable receptor specificity |
WO2023150260A2 (en) * | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Compounds that target tem8, compositions, and methods |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101591395A (zh) * | 2009-07-13 | 2009-12-02 | 杭州屹源生物技术有限公司 | 抗人肿瘤血管内皮标志分子8胞外区的人源性单链抗体及其应用 |
Family Cites Families (163)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3060165A (en) | 1962-10-23 | Preparation of toxic ricin | ||
US498298A (en) | 1893-05-30 | Range | ||
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
US4036945A (en) | 1976-05-03 | 1977-07-19 | The Massachusetts General Hospital | Composition and method for determining the size and location of myocardial infarcts |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
JPS5562090A (en) | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5566585A (en) | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164687A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS55164685A (en) | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4331647A (en) | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4722848A (en) | 1982-12-08 | 1988-02-02 | Health Research, Incorporated | Method for immunizing animals with synthetically modified vaccinia virus |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4486414A (en) | 1983-03-21 | 1984-12-04 | Arizona Board Of Reagents | Dolastatins A and B cell growth inhibitory substances |
US4957735A (en) | 1984-06-12 | 1990-09-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization |
US5019369A (en) | 1984-10-22 | 1991-05-28 | Vestar, Inc. | Method of targeting tumors in humans |
US5079163A (en) | 1985-03-29 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Recombinant ricin toxin fragments |
US4689401A (en) | 1986-03-06 | 1987-08-25 | Cetus Corporation | Method of recovering microbially produced recombinant ricin toxin a chain |
US4880935A (en) | 1986-07-11 | 1989-11-14 | Icrf (Patents) Limited | Heterobifunctional linking agents derived from N-succinimido-dithio-alpha methyl-methylene-benzoates |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4892827A (en) | 1986-09-24 | 1990-01-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant pseudomonas exotoxins: construction of an active immunotoxin with low side effects |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US4816444A (en) | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5208021A (en) | 1987-10-05 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of preparing diphtheria immunotoxins |
US5792458A (en) | 1987-10-05 | 1998-08-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mutant diphtheria toxin conjugates |
IL106992A (en) | 1988-02-11 | 1994-06-24 | Bristol Myers Squibb Co | Noble hydrazonic history of anthracycline and methods for their preparation |
US5076973A (en) | 1988-10-24 | 1991-12-31 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 3 |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US4978744A (en) | 1989-01-27 | 1990-12-18 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 10 |
US5055303A (en) | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US4879278A (en) | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
US4986988A (en) | 1989-05-18 | 1991-01-22 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptides dolastatin 13 and dehydrodolastatin 13 |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5271961A (en) | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
US5138036A (en) | 1989-11-13 | 1992-08-11 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Isolation and structural elucidation of the cytostatic cyclodepsipeptide dolastatin 14 |
US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
ATE182175T1 (de) | 1990-05-11 | 1999-07-15 | Us Health | Verbesserte exotoxine aus pseudomonas mit geringer toxität bei tieren und hoher zelltötender aktivität |
US5608039A (en) | 1990-10-12 | 1997-03-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Single chain B3 antibody fusion proteins and their uses |
US5254342A (en) | 1991-09-30 | 1993-10-19 | University Of Southern California | Compositions and methods for enhanced transepithelial and transendothelial transport or active agents |
US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
US5643578A (en) | 1992-03-23 | 1997-07-01 | University Of Massachusetts Medical Center | Immunization by inoculation of DNA transcription unit |
CA2129514A1 (en) | 1992-03-12 | 1993-09-16 | M. Amin Khan | Controlled released acth containing microspheres |
ATE181551T1 (de) | 1992-04-17 | 1999-07-15 | Abbott Lab | Taxol-derivate |
JP3553933B2 (ja) | 1992-06-18 | 2004-08-11 | アメリカ合衆国 | 高められた活性を有する組換シュードモナス外毒素 |
US5534496A (en) | 1992-07-07 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Methods and compositions to enhance epithelial drug transport |
CA2142007C (en) | 1992-08-11 | 2007-10-30 | Robert Glen Urban | Immunomodulatory peptides |
US6034065A (en) | 1992-12-03 | 2000-03-07 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10 |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5410024A (en) | 1993-01-21 | 1995-04-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US5593972A (en) | 1993-01-26 | 1997-01-14 | The Wistar Institute | Genetic immunization |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US5530097A (en) | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
US5521284A (en) | 1994-08-01 | 1996-05-28 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides and esters |
US5504191A (en) | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
US5554725A (en) | 1994-09-14 | 1996-09-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis of dolastatin 15 |
US5599902A (en) | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
WO1997023243A1 (en) | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched hydrazone linkers |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
EP0973540B1 (en) | 1997-02-25 | 2005-11-02 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear and cyclo-depsipeptides dolastatin 16, dolastatin 17, and dolastatin 18 |
US5912264A (en) | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
DE69830315T2 (de) | 1997-06-24 | 2006-02-02 | Genentech Inc., San Francisco | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
ATE419009T1 (de) | 1997-10-31 | 2009-01-15 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
DK1032660T3 (da) | 1997-11-17 | 2010-01-18 | Micromet Ag | Fremgangsmåde til identivicering af bindingsstedsdominans som bevarer evnen til at binde til en epitop |
US6296843B1 (en) | 1998-04-03 | 2001-10-02 | The Penn State Research Foundation | Mutagenized IL 13-based chimeric molecules |
ES2434961T5 (es) | 1998-04-20 | 2018-01-18 | Roche Glycart Ag | Ingeniería de glicosilación de anticuerpos para mejorar la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo |
CA2326389C (en) | 1998-04-21 | 2007-01-23 | Micromet Gesellschaft Fur Biomedizinische Forschung Mbh | Novel cd19xcd3 specific polypeptides and uses thereof |
US6723538B2 (en) | 1999-03-11 | 2004-04-20 | Micromet Ag | Bispecific antibody and chemokine receptor constructs |
EP3031917A1 (en) | 1999-04-09 | 2016-06-15 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
US6323315B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
US7504256B1 (en) | 1999-10-19 | 2009-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing polypeptide |
CO5280224A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
DE60120501T2 (de) | 2000-03-24 | 2007-01-11 | Micromet Ag | mRNA AMPLIFIZIERUNG |
FR2810195B1 (fr) | 2000-06-16 | 2002-08-30 | Kuhn Audureau Sa | Machine de coupe pouvant etre accrochee a un tracteur et comprenant un mecanisme de coupe a rotor et couteaux perfectionne |
WO2002010217A2 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-07 | The Johns Hopkins University | Endothelial cell expression patterns |
US7332168B2 (en) | 2000-08-22 | 2008-02-19 | Micromet Ag | Composition for the elimination of autoreactive B-cells |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
CN103333860B (zh) | 2000-10-06 | 2015-07-08 | 协和发酵麒麟株式会社 | 产生抗体组合物的细胞 |
US20070258987A1 (en) | 2000-11-28 | 2007-11-08 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant Anti-Cd30 Antibodies and Uses Thereof |
WO2002046228A2 (en) | 2000-12-05 | 2002-06-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Receptor for b. anthracis toxin |
JP2004533825A (ja) | 2001-04-11 | 2004-11-11 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | 内皮細胞発現パターンの評価法 |
US20030083263A1 (en) | 2001-04-30 | 2003-05-01 | Svetlana Doronina | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
EP1399484B1 (en) | 2001-06-28 | 2010-08-11 | Domantis Limited | Dual-specific ligand and its use |
WO2004081026A2 (en) | 2003-06-30 | 2004-09-23 | Domantis Limited | Polypeptides |
NZ581474A (en) | 2001-08-03 | 2011-04-29 | Glycart Biotechnology Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
CA2463879C (en) | 2001-10-25 | 2012-12-04 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
AU2003208839A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Micromet Ag | De-immunized (poly)peptide constructs |
WO2004013313A2 (en) | 2002-03-28 | 2004-02-12 | University Of Florida | Antisense nucleic acids |
AU2003236020B2 (en) | 2002-04-09 | 2009-03-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in GDP-fucose transport |
WO2003085118A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production de composition anticorps |
EP1498485A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-09-06 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | CELLS WITH MODIFIED GENOM |
AU2003236017B2 (en) | 2002-04-09 | 2009-03-26 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition |
WO2003084570A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contenant une composition d'anticorps appropriee au patient souffrant de polymorphisme fc$g(g)riiia |
CA2481658A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method of enhancing of binding activity of antibody composition to fcy receptor iiia |
PT2357006E (pt) | 2002-07-31 | 2016-01-22 | Seattle Genetics Inc | Conjugados de fármacos e sua utilização para tratamento do cancro, de uma doença autoimune ou de uma doença infeciosa |
DE60330407D1 (de) | 2002-08-23 | 2010-01-14 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthese von Epothilonen, Zwischenprodukte davon, Analoga und ihre Verwendung |
US7820166B2 (en) | 2002-10-11 | 2010-10-26 | Micromet Ag | Potent T cell modulating molecules |
DK1572744T3 (da) | 2002-12-16 | 2010-09-20 | Genentech Inc | Immunoglobulinvarianter og deres anvendelser |
AU2004217442A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Genzyme Corporation | Endothelial cell specific antibodies and uses thereof |
AU2004242847B2 (en) | 2003-05-31 | 2011-06-09 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a bispecific antibody for EpCAM |
RU2005141512A (ru) | 2003-05-31 | 2007-07-20 | Микромет Аг (De) | Фармацевтические композиции, включающие биспецифические анти-cd3, анти-cd19 конструкции антител для лечения расстройств, связанных с b-клетками |
WO2005035586A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 融合蛋白質組成物 |
EP1705251A4 (en) | 2003-10-09 | 2009-10-28 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | PROCESS FOR PRODUCING ANTIBODY COMPOSITION BY RNA INHIBITION OF FUNCTION OF $ G (A) 1,6-FUCOSYLTRANSFERASE |
WO2005040220A1 (en) | 2003-10-16 | 2005-05-06 | Micromet Ag | Multispecific deimmunized cd3-binders |
EP1690932A4 (en) | 2003-10-20 | 2008-03-05 | Teijin Pharma Ltd | ASSOCIATED WITH BONE AND / OR GAP DISEASES GEN |
ME03330B (me) | 2003-11-05 | 2019-10-20 | Roche Glycart Ag | Cd20 antitijela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom |
ES2697327T3 (es) | 2003-11-06 | 2019-01-23 | Seattle Genetics Inc | Compuesto intermedio para la preparación de conjugados que comprenden derivados de auristatina y un enlazador |
WO2005081749A2 (en) | 2004-01-23 | 2005-09-09 | Avanir Pharmaceuticals, Inc. | Neutralizing human antibodies to anthraxtoxin |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
US7235641B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-06-26 | Micromet Ag | Bispecific antibodies |
EP1697520A2 (en) | 2003-12-22 | 2006-09-06 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites |
RU2402548C2 (ru) | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
GB0415138D0 (en) | 2004-07-06 | 2004-08-11 | Martin William J | Proximity sensor |
CA2587589A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-22 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
ES2545769T3 (es) | 2005-04-18 | 2015-09-15 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Anticuerpos neutralizantes del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humano |
PL3006456T3 (pl) | 2005-07-29 | 2019-05-31 | The Government Of The Secretary Of Health And Human Services | Zmutowane egzotoksyny pseudomonas o zmniejszonej antygenowości |
US8007796B2 (en) | 2005-12-16 | 2011-08-30 | Micromet Ag | Means and methods for the treatment of tumorous diseases |
CN101578297A (zh) * | 2006-04-07 | 2009-11-11 | 美国政府健康及人类服务部 | 治疗肿瘤疾病的抗体组合物和方法 |
ITRM20060337A1 (it) | 2006-06-27 | 2007-12-28 | Biosoot Srl | Gene tem8 (tumor endotelial marker 8) e sue forme di espressione ed usi diagnostici e terapeutici |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
WO2009032954A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Deletions in domain ii of pseudomonas exotoxin a that reduce non-specific toxicity |
WO2010081004A1 (en) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Seattle Genetics, Inc. | Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates |
WO2011014191A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method and system to recognize and inventory applications |
ES2544805T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-09-04 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Exotoxina A de Pseudomonas mejorada con inmunogenicidad reducida |
EP2480230A4 (en) | 2009-09-24 | 2015-06-10 | Seattle Genetics Inc | LIGAND-DRUG CONJUGATES DR5 |
EP2483301A1 (en) | 2009-10-01 | 2012-08-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department of Health and Human Services | Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
US20110212088A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Sabbadini Roger A | Anti-paf antibodies |
US9309322B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-04-12 | Scott & White Healthcare (Swh) | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
US9499629B2 (en) | 2010-12-09 | 2016-11-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified T-cells to treat cancer |
JP2014524902A (ja) * | 2011-06-14 | 2014-09-25 | アメリカ合衆国 | Tem8抗体、そのコンジュゲートおよびそれらの使用 |
WO2012172495A1 (en) * | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for antibodies targeting tem8 |
BR112014008849A2 (pt) | 2011-10-20 | 2017-09-12 | Us Health | receptores quiméricos de antígeno anti-cd22 |
WO2013126726A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use |
WO2013163427A1 (en) | 2012-04-25 | 2013-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Antibodies to treat hiv-1 infection |
CN102793922A (zh) * | 2012-08-14 | 2012-11-28 | 四川汇宇制药有限公司 | 一种治疗哺乳动物体内肿瘤疾病的方法 |
-
2014
- 2014-10-13 CN CN201480066451.3A patent/CN105813654B/zh active Active
- 2014-10-13 WO PCT/US2014/060299 patent/WO2015054691A2/en active Application Filing
- 2014-10-13 MX MX2016003744A patent/MX2016003744A/es active IP Right Grant
- 2014-10-13 CA CA2925393A patent/CA2925393C/en active Active
- 2014-10-13 US US15/028,337 patent/US9765142B2/en active Active
- 2014-10-13 AU AU2014331667A patent/AU2014331667B2/en active Active
- 2014-10-13 ES ES19201975T patent/ES2960807T3/es active Active
- 2014-10-13 EP EP14789480.2A patent/EP3054987B1/en active Active
- 2014-10-13 EP EP19201975.0A patent/EP3620470B1/en active Active
- 2014-10-13 ES ES14789480T patent/ES2764833T3/es active Active
- 2014-10-13 EP EP23181092.0A patent/EP4269421A3/en active Pending
- 2014-10-13 CA CA3178299A patent/CA3178299A1/en active Pending
- 2014-10-13 JP JP2016521982A patent/JP6502931B2/ja active Active
-
2017
- 2017-08-17 US US15/680,177 patent/US10196443B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-24 AU AU2019253864A patent/AU2019253864B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-10 AU AU2022200117A patent/AU2022200117B2/en active Active
-
2023
- 2023-10-16 AU AU2023251389A patent/AU2023251389A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101591395A (zh) * | 2009-07-13 | 2009-12-02 | 杭州屹源生物技术有限公司 | 抗人肿瘤血管内皮标志分子8胞外区的人源性单链抗体及其应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
"炭疽毒素受体单克隆抗体的制备、鉴定及结合位点分析";屈野,等;《武警医学院学报》;20080430;第17卷(第4期);第253-257页 |
"炭疽毒素受体结构和功能研究进展";张连成等;《现代生物医学进展》;20130710;第19卷;第3775-3780页 |
TEM8/ANTXR1 Blockade Inhibits Pathological Angiogenesis and Potentiates Tumoricidal Responses against Multiple Cancer Types;Amit Chaudhary et al;《Cancer Cell》;20120214;第21卷;第212-226页 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016533721A (ja) | 2016-11-04 |
US9765142B2 (en) | 2017-09-19 |
WO2015054691A8 (en) | 2016-03-31 |
EP4269421A3 (en) | 2023-12-27 |
US10196443B2 (en) | 2019-02-05 |
US20170355765A1 (en) | 2017-12-14 |
AU2014331667A1 (en) | 2016-03-24 |
CA2925393C (en) | 2023-03-07 |
WO2015054691A3 (en) | 2015-06-04 |
JP6502931B2 (ja) | 2019-04-17 |
CA3178299A1 (en) | 2015-04-16 |
AU2022200117A1 (en) | 2022-02-10 |
ES2960807T3 (es) | 2024-03-06 |
EP3054987B1 (en) | 2019-10-09 |
AU2019253864B2 (en) | 2021-10-21 |
MX2016003744A (es) | 2016-08-11 |
AU2014331667B2 (en) | 2019-08-22 |
EP3620470B1 (en) | 2023-07-26 |
EP3054987A2 (en) | 2016-08-17 |
AU2019253864A1 (en) | 2019-11-14 |
ES2764833T3 (es) | 2020-06-04 |
CN105813654A (zh) | 2016-07-27 |
WO2015054691A2 (en) | 2015-04-16 |
US20160264662A1 (en) | 2016-09-15 |
AU2023251389A1 (en) | 2023-11-09 |
CA2925393A1 (en) | 2015-04-16 |
AU2022200117B2 (en) | 2023-09-07 |
EP4269421A2 (en) | 2023-11-01 |
EP3620470A1 (en) | 2020-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105813654B (zh) | Tem8抗体及其用途 | |
CN104955845B (zh) | 间皮素抗体和引起有效的抗肿瘤活性的方法 | |
JP7448299B2 (ja) | Baff-r抗体及びその使用 | |
CN108136002A (zh) | 治疗性抗体和它们的用途 | |
US20220064324A1 (en) | Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors | |
JP2014524902A (ja) | Tem8抗体、そのコンジュゲートおよびそれらの使用 | |
CN107001454A (zh) | 新的抗mfi2抗体和使用方法 | |
CN114269783B (zh) | 结合egfrviii的单克隆抗体及其应用 | |
US20230032465A1 (en) | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |