CN111372939A - 反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)]及其组合物的制备 - Google Patents
反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)]及其组合物的制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及包含反式‑[四氯双(1H‑吲唑)钌(III)]钠的组合物的制备。详细描述了合成和制剂制备。还讨论了杂质分布。本文的组合物可用于抗癌应用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年5月5日提交的序列号为62/501,984美国临时专利申请的权益，其全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本发明总体上涉及化学合成，并且特别地涉及制备反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]的碱金属盐的方法。
背景技术
文献中存在几种制备反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠(也称为KP1339、NKP-1339、IT-139和Na[RuIIICl4(Hind)2])的方法。例如，W.Peti et al，Eur.J.Inorg.Chem.1999，1551-1555公开了以下合成方案。
在该方法中，四甲基氯化铵盐的有限溶解性导致对大量溶剂的需求。此外，还有关于使用四甲基铵盐存在毒性问题。在美国专利号8,362,266中描述了另一种方法。该方法提供了一种制备化合物M-反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]的方法，其中M是碱金属阳离子，所述方法包括以下步骤：(1)在水溶液中或水与水溶性第一有机溶剂的混合物，吲唑鎓反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]与所述碱金属阳离子M的无机盐反应，形成化合物M-反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]和吲唑的无机盐；(2)用基本上不溶于水的第二有机溶剂从所述M-反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]中提取所述吲唑。下面的方案中总结了此方法。
上述方法是有效的；但是，提取步骤和相关的保持时间的需要可能会限制有效的批次(batch)大小。同样，化合物的纯度与化合物在碱性水性环境中的时间长短直接相关。该方法的总产率在20～35％之间。因此，非常需要一种不使用提取过程，避免在碱性水溶液中，高收率并且产生具有高纯度水平的化合物的方法。此外，还需要一种避免萃取和大量有机溶剂的方法。一种主要关注沉淀然后过滤的方法将满足这一需求。
附图说明
图1.在本体溶液中制备以及在冷藏(2～8℃)和室温(18～22℃)下的IT-139的纯度。
图2.冷藏(2～8℃)保存18小时的IT-139的HPLC色谱图。
图3.室温(18～22℃)保存18小时的IT-139的HPLC色谱图。
图4.采用HPLC方法#3、使用美国专利No.8，362,266中公开的先前的合成方法制备的式I-b的HPLC色谱图。
图5.采用HPLC方法#2、使用先前的合成方法制备的式I-b的HPLC色谱图。
图6.采用HPLC方法#3、使用本发明的合成方法制备的式I-b的HPLC色谱图。
图7.采用HPLC方法#2、使用本发明的合成方法制备的式I-b的HPLC色谱图。
具体实施方式
1.概述：
如本文所述，本发明提供了制备反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]的碱金属盐的方法。这样的化合物包括式I的那些。
其中M是碱金属阳离子。
本发明提供了用于制备此类化合物的合成中间体。
本发明还提供了如下式I-a所示的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]铯的制备方法。
本发明还提供了如下式I-b所示的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的制备方法。
2.定义：
可以理解，术语反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、KP1339、NKP-1339、IT-139和Na[RuIIICl4(Hind)2]均代表相同的化合物(式I-b)并且可以互换使用。
如本文所用，术语非晶态是指缺乏长程有序的非晶态固体。
本发明的化合物包括以上概括描述的那些，并且通过本文公开的实施方案、子实施方案和种类进一步说明。如本文所用，除非另外指出，否则以下定义将适用。为了本发明的目的，根据元素周期表、CAS版本、《化学和物理手册》第75版标识化学元素。另外，有机化学的一般原理在《有机化学》，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)(“OrganicChemistry”，Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999(University Science Books，Sausalito：1999)，和《March的高级有机化学》(第5版)，Ed.，Ed.：(Smith)，M.B.“March’s Advanced Organic Chemistry”，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.，以及J.March，J.，John Wiley&Sons，纽约：2001(March，J.，John Wiley&Sons，NewYork：2001)；中的描述，其全部内容通过引用合并于此。
如本文所用，术语“脂肪族基”或“脂肪族基团”是指可以是直链(即，无支链)，支链或环状(包括稠合、桥连和螺稠合多环)的烃类结构，并且可以是完全饱和的或可以包含一个或多个不饱和单元，但它不是芳族的。除非另有说明，否则脂肪族基团包含1-20个碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团包含1-10个碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团包含1-8个碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-6个碳原子，在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-4个碳原子。脂肪族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基，及其杂化物，例如(环烷基)烷基，(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种。这包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式，或杂环的可取代氮原子，如包括3，4-二氢-2H-吡咯基中的＝N-、如吡咯烷基中的-NH-，或如N-取代吡咯烷基中的＝N(R
)-。
如本文所用，术语“不饱和的”是指具有一个或多个不饱和单元的部分。
如本文所用，术语“二价、饱和或不饱和、直链或支链的C1-12烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“芳基”单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用，是指总共具有五至十四个环的单环，双环和三环系统环，其中系统中的至少一个环是芳族的，并且系统中的每个环包含三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。
如本文所述，本发明的化合物可以包含“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论是否在术语“任选地”之前，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，否则“任选取代的”基团可在该基团的每个可取代位置上具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可被选自指定基团的一个以上取代基取代时，该取代基每个位置都可以相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测以及在某些实施方案中允许其回收、纯化以及用于一种或多种在本公开的目的的条件时基本上不改变的化合物。
“任选取代的”基团的可取代碳原子上的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-4Rο、-(CH2)0-4ORο、-O-(CH2)0-4C(O)ORο、-(CH2)0-4CH(ORο)2、-(CH2)0-4SRο、可被Rο取代的-(CH2)0-4Ph、可被Rο取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph、可被Rο取代的-CH＝CHPh、-NO2、-CN、-N3、-(CH2)0-4N(Rο)2、-(CH2)0-4N(Rο)C(O)Rο、-N(Rο)C(S)Rο、-(CH2)0-4N(Rο)C(O)NRο 2、-N(Rο)C(S)NRο 2、-(CH2)0-4N(Rο)C(O)ORο、-N(Rο)N(Rο)C(O)Rο、-N(Rο)N(Rο)C(O)NRο 2、-N(Rο)N(Rο)C(O)ORο、-(CH2)0-4C(O)Rο、-C(S)Rο、-(CH2)0-4C(O)ORο、-(CH2)0-4C(O)SRο、-(CH2)0-4C(O)OSiRο 3、-(CH2)0-4OC(O)Rο、-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRο、-(CH2)0-4SC(O)Rο、-(CH2)0-4C(O)NRο 2、-C(S)NRο 2、-C(S)SRο、-SC(S)SRο、-(CH2)0-4OC(O)NRο 2、-C(O)N(ORο)Rο、-C(O)C(O)Rο、-C(O)CH2C(O)Rο、-C(NORο)Rο、-(CH2)0- 4SSRο、-(CH2)0-4S(O)2Rο、-(CH2)0-4S(O)2ORο、-(CH2)0-4OS(O)2Rο、-S(O)2NRο 2、-(CH2)0-4S(O)Rο、-N(Rο)S(O)2NRο 2、-N(Rο)S(O)2Rο、-N(ORο)Rο、-C(NH)NRο 2、-P(O)2Rο、-P(O)Rο 2、-OP(O)Rο 2、-OP(O)(ORο)2、SiRο 3、-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Rο)2或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Rο)2，其中每个Rο可以如下定义被取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-6元饱和、部分不饱和或具有0-4个杂原子的芳基环，这些杂原子独立地选自氮、氧或硫，或尽管有上述定义，但两次独立出现的Rο与它们的中间原子形成一个3-12元的饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，可以如下定义被取代。
Rο上的单价取代基(或通过两个独立出现的Rο及其中间原子形成的环)独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤素R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤素R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·未取代或在前面带有“卤素”的情况仅被一个或更多的卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-6元饱和、部分不饱和或具有0-4个杂原子的芳环，它们独立地选自氮、氧或硫。Rο的饱和碳原子上的这种二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的二价取代基包括：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每次独立出现的R*选自氢，可按以下定义被取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“可选取代的”基团的邻位可取代碳键合的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢，定义如下可被取代的C1-6脂肪族基，或未取代的5-6元饱和、部分不饱和或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基环。结合到“任选取代的”基团的邻位可取代的亚甲基碳上的四价取代基是当用带有它的亚甲基表示时
所表示的二钴二羰基六羰基簇。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基包括卤素、-R·、-(卤素R·)、-OH、-OR·、-O(卤素R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2、或-NO2，其中每个R·未取代或在“卤代”之前仅被一个或多个卤素取代，并且分别为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括R
、-NR
2、-C(O)R
、-C(O)OR
、-C(O)C(O)R
、-C(O)CH2C(O)R
、-S(O)2R
、-S(O)2NR
2、-C(S)NR
2、-C(NH)NR
2或-N(R
)S(O)2R
；其中每个R
独立地为氢，可以如下定义被取代的C1-6脂肪族基，未取代的-OPh或未取代的5～6元饱和、部分不饱和或具有0～4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基环，或尽管有上述定义，但两个独立出现的R
及其中间原子一起形成未取代的3～12元饱和、部分不饱和或具有0～4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子芳基单环或双环。
R
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地是卤素、-R·、-(卤素R·)、-OH、-OR·、-O(卤素R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或r-NO2，其中每个R·未取代或在“卤代”之前仅被一个或多个卤素取代，并且分别为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5～6元饱和、部分不饱和或具有0～4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基环。
被保护的羟基是本领域公知的，包括在Protecting Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，3rd edition，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。适当保护的羟基的实例进一步包括但不限于酯、碳酸酯、磺酸酯烯丙基醚、醚、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。合适的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、巴豆酸酯和苯甲酸酯。合适的酯的具体实例包括甲酸酯、甲酸苯甲酰酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酸酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯。碳酸盐的实例包括9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对硝基苄基碳酸酯。甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基醚和其他三烷基甲硅烷基醚。烷基醚的实例包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基和烯丙基醚或其衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苄氧基甲基、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基和四氢吡喃-2-基醚。芳基烷基醚的实例包括苄基、对甲氧基苄基(MPM)、3，4-二甲氧基苄基、O-硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基2-吡啶甲基醚和4-吡啶甲基醚。
被保护的胺是本领域众所周知的，包括在Greene(1999)中详细描述的那些。单被保护的胺进一步包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺等。单被保护的氨基部分的实例包括叔丁氧羰基氨基(-NHBOC)、乙氧羰基氨基、甲氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基(-NHAlloc)、苄氧羰基氨基(-NHCBZ)、烯丙基氨基、苄氨基(-NHBn)、芴基甲基羰基(-NHFmoc)、甲酰胺基乙酰胺基、氯乙酰胺基、二氯乙酰胺基、三氯乙酰胺基、苯乙酰胺基、三氟乙酰胺基、苯甲酰胺基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。双被保护的胺包括被两个独立地选自上述作为单被保护的胺的取代基取代的胺，并且进一步包括环状酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺等。双被保护的胺还包括吡咯等，2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]氮杂二甲硅烷基等，以及叠氮化物。
被保护的醛是本领域公知的，包括在Greene(1999)中详细描述的那些。被保护的醛进一步包括但不限于无环缩醛、环缩醛、腙、亚胺等。这样的基团的实例包括二甲基乙缩醛、二乙基乙缩醛、二异丙基乙缩醛、二苄基缩醛、双(2-硝基苄基)缩醛、1，3-二恶烷、1，3-二恶戊烷、半卡巴腙及其衍生物。
被保护的羧酸是本领域公知的，包括在Greene(1999)中详细描述的那些。受保护的羧酸进一步包括但不限于任选取代的C1-6脂肪族酯、任选取代的芳基酯、甲硅烷基酯、活化的酯、酰胺、酰肼等。这种酯基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基和苯基酯，其中每个基团是任选取代的。另外的被保护的羧酸包括恶唑啉和原酸酯。
受保护的硫醇是本领域众所周知的，包括在Greene(1999)中详细描述的那些。受保护的硫醇进一步包括但不限于二硫化物、硫醚、甲硅烷基硫醚、硫酯、硫代碳酸盐和硫代氨基甲酸盐等。这些基团的例子包括但不限于烷基硫醚、苄基和取代的苄基硫醚、三苯基甲基硫醚和三氯乙氧基羰基硫酯，仅举几例。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意图包括该结构的所有异构形式(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象)形式)；例如，每个不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描述的结构还旨在包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本结构的化合物，除了用氘或氚代替氢，或用富含13-C或14C-的碳代替碳之外，都在本发明的范围内。这样的化合物例如在中子散射实验中，在生物学测定中用作分析工具或探针有用。
如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗的受试者的本发明制剂的物理上离散的单位。然而，应该理解，本发明组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；使用的特定活性剂的活性；使用的具体组成；受试者的年龄，体重，总体健康状况，性别和饮食；给药时间和所用特定活性剂的排泄速率；治疗时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物和/或其他疗法，以及医学领域众所周知的类似因素。
当涉及诸如量、时间持续时间之类的可测量值时，术语“约”是指±20％或在某些情况下±10％，或在某些情况下±5％的变化，或在某些情况下偏离指定值±1％，或在某些情况下±0.1％，因为这样的变化适合执行所公开的方法。
3.示例性实施例的描述：
3.1药物
在某些实施方案中，本发明化合物通常根据以下方案I制备：
方案I
在一方面，本发明提供了根据以上方案I中所述的步骤制备式I化合物的方法。在步骤S-1中，使氯化钌(III)与吲唑反应，以形成反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]的吲唑鎓盐。该步骤(S-1)是本领域众所周知的，参见Keppler et.al.Inorganic Chemistry，26，1987。在步骤S-2，通过用氯化铯处理将吲唑鎓盐转化为式I-a的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]的铯盐。本领域技术人员将认识到这是从吲唑鎓盐到铯盐的盐交换。在步骤S-3中，通过用硫酸铝处理，将式I-a的铯盐转化为式I-b的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]的钠盐。本领域技术人员将认识到这是从铯盐到钠盐的盐交换。
在某些实施方案中，每个前述合成步骤可以顺序进行，而在每个步骤之后进行74每个中间体的分离。可替代地，如以上方案I中所描绘的，步骤S-1、S-2和S-3中的每一个可以以不进行中间体分离的方式进行。
本领域普通技术人员将认识到，步骤S-1、S-2和S-3涉及首先制备吲唑鎓盐，然后是铯盐，然后是反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]的钠盐。此外，美国专利号8,362,266描述了直接从吲唑鎓盐制备式I-b。本发明的一个方面包括制备式I-a作为合成式I-b的中间体。已经发现铯盐中间体比现有方法更优选，因为与现有方法相比，产品纯度和总产率可以显着提高。不希望受任何特定理论的束缚，我们认为产率和纯度增加的原因是由于难以分离反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]的吲唑鎓盐。我们发现这种材料很难分离为不含溶剂的纯净物质，因为过滤后的材料具有残留的水和盐酸。在下面的方案II中显示了该材料的一种建议的降解途径。
方案II
方案II显示了化合物A(mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的制备，其是由水分子置换氯原子而得到的。杂质化合物A在文献中也称为水络合物。化合物A的生产可以通过排除水或保持相当高的氯离子浓度来限制。例如，式I-b在氯化钠或盐酸溶液中的稳定性要比纯水稳定得多。本领域技术人员将认识到，保持氯离子的浓度降低了水置换钌络合物上氯离子的机会，此外，发现水合速率(或化合物A的制备)在碱性溶液中大大增加。
因为主要降解产物是水合反应，特别是在碱性水溶液中被加速的水合反应，所以优选避免涉及将式I化合物溶解在水中的反应步骤。
本发明的一个实施方案提供了一种制备式I-b的方法，该方法通过制备吲唑鎓反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]，通过过滤分离材料，干燥直至材料为用于S-2的理论收率的质量的200％-500％。在其他实施方案中，本发明提供了一种制备式I-b的方法，该方法通过制备吲唑鎓反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]，通过过滤分离材料，干燥直至材料为用于S-2的理论收率的质量的245％-425％。
本发明的另一方面是将步骤S-2引入式I-b的制备中。步骤S-2涉及铯中间体式I-a的制备。令人惊奇地发现铯中间体是本发明的关键步骤，因为它可以通过沉淀和过滤分离，可以干燥而不会引起降解(如用吲唑鎓盐观察到的)，并且干粉在环境条件下是稳定的。如上所述，通过过滤分离出吲唑鎓反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]，因为最好将其描述为泥状物质。盐酸(氯离子)的存在可以提高该化合物的稳定性。用极性溶剂(例如甲醇)洗涤滤液也导致降解。因此，最佳实践是制备吲唑鎓反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]，通过过滤分离，并直接用于S-2。S-2由在合适的溶剂中混合吲唑鎓反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]和氯化铯组成。合适的溶剂可以是具有1-5个碳原子的醇、具有2-4个碳原子的二醇、水、具有1-6个碳原子的酮、包含4至7个碳原子的环醚、具有1-4个碳原子的酰胺、DMSO、环丁砜、具有4至6个碳原子的酯、具有1或2个碳原子的氯代烃、液态芳族烃、具有2-6个碳原子的腈或它们的混合物。
在本发明的一方面，S-2包括在乙醇和甲基乙基酮中混合吲唑鎓反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]和氯化铯以提供式I-a。通过过滤反应混合物并用乙醇洗涤来收集铯盐中间体。在一些实施方案中，S-2在反应混合物中利用1-10当量的氯化铯。在其他实施方案中，S-2在反应混合物中利用2-4当量的氯化铯。在优选的实施方案中，本发明提供了制备式I-b的方法，其中在步骤S-2中使用2.8当量的氯化铯。用于S-2的优选溶剂是含乙醇的混合物，最优选的是乙醇-甲基乙基酮(MEK)混合物，因为它们具有形成铯盐的结晶MEK溶剂化物的能力，这有助于纯化。然后，通过用乙醇水溶液处理，在这种情况下获得的MEK溶剂化物易于转化为铯盐的更稳定的水合物形式。
本发明的另一方面是步骤S-3，其将铯盐中间体(式I-a)转化为所需的钠盐，式I-b。提供本文所述的式I-b的先前方法包括在碱性条件下用钠盐处理反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]水溶液。如上所述，含水的碱性条件导致降解为化合物A。为解决此问题，我们开发了步骤S-3，该步骤通过与硫酸钠铝(NaAl(SO4)2)混合将式I-a转化为式I-b。通过在水中混合硫酸钠铝和式I-a进行盐交换。反应在高浓度下进行，使得反应混合物是非均质的。该反应的驱动力是硫酸钠铝和硫酸铯铝的不同溶解度。硫酸钠铝可溶于水，并提供钠离子源。硫酸铝铯不溶于水，并从反应混合物中沉淀出来。因此，铯抗衡离子连续地从反应溶液中除去，导致形成式I-b。通过过滤分离不溶的硫酸铝铯和式I-b。将式I-b溶解在合适的溶剂中，并通过过滤除去硫酸铯铝。合适的溶剂包括低分子量的醇(具有1-5个碳原子)、具有3至6个碳原子的酮、具有2至5个碳原子的腈、具有3至6个碳原子的酯、具有1-4个碳原子的酰胺、水、具有1-4个碳原子的二醇、DMSO、环丁砜、水或它们的组合。用于固体萃取的最优选的溶剂是乙腈。然后用合适的抗溶剂使式I-b沉淀并通过过滤回收。合适的抗溶剂包括具有3至8个碳原子的醚，具有5至8个碳原子的环状、无环或芳族烃，具有1至4个碳原子的氯代烃，三氟化苯，氯苯，碳酸甲酯。最优选的抗溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式I-b的方法，其中步骤S-3中的硫酸钠铝的浓度为0.5M至1.65M。在优选的实施方案中，本发明提供了一种制备式I-b的方法，其中步骤S-3中的硫酸钠铝的浓度为1.1M。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式I-b的方法，其中步骤S-3的反应温度为-5℃至50℃。在优选的实施方案中，本发明提供了制备式I-b的方法，其中步骤S-3的反应温度为20℃至25℃。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式I-b的方法，其中步骤S-3的反应时间为12小时至168小时。在优选的实施方案中，本发明提供了制备式I-b的方法，其中步骤S-3的反应时间为30小时。
本发明的另一方面是纯化步骤，其中从式I-b中除去残留的铯。该过程涉及在甲醇存在的
分子筛中搅拌式I-b，然后用MTBE沉淀。不希望受任何特定理论的束缚，据信铯原子对分子筛中存在的
孔具有亲和力。此外，发现可以通过搅拌并用水饱和的MTBE溶液洗涤从所需产物中除去痕量溶剂杂质。使用该最终纯化步骤可得到最高纯度的式I-b。
含钌目标化合物的表征需要多种技术。由于5/2核自旋态，钌化合物的核磁共振光谱很难，因此采用了其他表征方法，包括HPLC和X射线衍射(晶体学)。为了全面表征IT-139的纯度，我们有目的地制备了一些被认为是IT-139最终成分中的杂质的化合物，即化合物A、C和D。杂质A、C和D通过X射线衍射确认。化合物B是一种不稳定的络合物，被认为是化合物C形成的中间体。杂质化合物的结构如下：
一旦制备并鉴定出杂质化合物，就可以通过HPLC分析其保持时间，从而可以通过HPLC分析来快速定量鉴定杂质的身份和百分比。在该过程期间，我们观察到水配合物(化合物A)在HPLC上产生多个峰，并且色谱图随时间变化。已发现水络合物在流动相中与乙腈反应形成乙腈加合物(化合物B)，随后该加合物反应以形成与乙腈的共价衍生物(化合物C)(见无机化学，2008，v47，第6513-6523页)。该反应在以下方案III中描述。
下表中列出了每种化合物的相对保持时间(表1)：
表1：式I-b、化合物A、化合物B、化合物C和化合物D的HPLC相对保持时间。
在一些实施例中，表1中描述的相对保持时间(RRT)可以由范围限定。例如，化合物A的RRT可以是1.09+/-0.02，化合物B的RRT可以是1.28+/-0.02，化合物C的RRT可以是1.06+/-0.03，并且化合物D的RRT可以是1.59+/-0.03。
因为水络合物(化合物A)将在用于HPLC分析的流动相中快速形成化合物B和C，所以确定提交给HPLC分析的样品中化合物A的量为对应于化合物A、B和C的峰面积之和。本发明的合成方法相对于其他合成方法的一个益处是本发明可以实现的高纯度水平。上述先前的方法提供了包含4-8％的化合物A作为杂质的最终产物(药物)。作为比较，用本发明可以容易地获得少于2％的化合物A。本发明的一个实施方案提供了一种包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠和化合物A的组合物，其中在该组合物中化合物A的含量不超过2.0wt％。本发明的一个实施方案提供了一种包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠和化合物A的组合物，其中组合物中化合物A的含量不超过1.0wt％。本发明的一个实施方案提供了一种包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠和化合物A的组合物，其中组合物中化合物A的含量不超过1.5wt％。本发明的一个实施方案提供了一种包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠和化合物A的组合物，其中组合物中化合物A的含量不超过0.5wt％。本发明的一个实施方案提供了一种包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠和化合物A的组合物，其中组合物中化合物A的含量不超过3.0wt％。
本发明相对于先前的合成方法的另一个益处是减少了产生的杂质的量。通常使用不分解来自药物(式I-b)的杂质(化合物A、化合物B和化合物C)的HPLC方法(例如，HPLC方法#3，见下文)，对上述的先前合成方法(参见例如美国专利号8,362,266)进行分析。图4说明了使用其他合成方法制备的药物，采用HPLC方法#3进行分析，而图5说明了使用分析方法(HPLC方法#2，见下文)分析同一药物，该方法可从杂质化合物A、化合物B和化合物C中分离出式I-b。因此，使用其他方法合成的药物的纯度约为99.5％(用HPLC方法#3分析)，然而，使用HPLC方法#2分析的同一材料证明其纯度实际上约为76.4％，式I-b被约7.3％的化合物A、约11.0％的化合物B和约0.36％的化合物C污染。本发明提供了一种包含用HPLC方法#3分析的纯度为约99.9％的式I-b的组合物。本发明提供了一种包含约96.3％的式I-b、约1.1％的化合物A、约1.7％的化合物B和约0.2％的化合物C的组合物。HPLC数据在下表中再现(表2)。
表2：使用本发明和先前的合成方法制备的式I-b、化合物A、化合物B和化合物C的HPLC分析。
1杂质不从式I-b中分离。
本发明的一实施方案提供了包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的组合物。
本发明的一实施方案提供了包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯的组合物。
本发明的一实施方案提供了包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯的组合物。
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量不少于组合物的约95.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量不超过组合物的约1.0wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量不超过组合物的约2.5wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量不超过组合物的约2.0wt％，
铯的含量不超过组合物的约0.5wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、铯和任选的RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)：
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约95.5wt％至约99.9wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为组合物的约0wt％至约1.0wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为组合物的约0wt％至约2.5wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为组合物的约0wt％至约2.0wt％，
铯的含量为组合物的约0wt％至约0.5wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯，
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约95.5wt％至约99.9wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为组合物的约0.001wt％至约1.0wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为组合物的约0.001wt％至约2.5wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为组合物的约0.001wt％至2.0wt％，
铯的含量为组合物的约0.0001wt％至0.5wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯，
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约95.5wt％至约99.9wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为组合物的约0.001wt％至约0.75wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为组合物的约0.001wt％至约1.5wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为组合物的约0.001wt％至约1.25wt％，
铯的含量为组合物的约0.0001wt％至约0.25wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯，
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约95.5wt％至约99.9wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为组合物的约0.001wt％至约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为组合物的约0.001wt％至约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为组合物约0.001wt％至0.5wt％，
铯的含量为组合物的约0.0001wt％至约0.01wt％。
3.2药品
本发明的另外的实施方案提供了制备含有反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)](即IT-139)的钠盐的药物产品的方法。
本发明的一个方面提供了一种制备含有反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的无菌冻干药物产品的方法。该制剂将适合于施用于患者。该制剂由反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、pH缓冲剂和冷冻保护剂组成。提供所述制剂的一般方法包括以下步骤：制备缓冲水溶液，制备防冻剂水溶液，将反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠溶解在缓冲溶液中，添加防冻剂溶液，无菌(sterile)过滤(例如经消毒的(aseptic)过滤)，在无菌条件下填充小瓶以及在无菌条件下冻干。合适的缓冲剂包括但不限于：柠檬酸盐、TRIS、乙酸盐、EDTA、HEPES、两性离子缓冲剂(tricine)和咪唑。磷酸盐缓冲剂的使用是可能的，但不是优选的。本发明的一个优选方面是使用柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液。合适的冷冻保护剂包括但不限于：糖，单糖，双糖，多元醇，甘露醇，山梨糖醇，蔗糖，海藻糖，右旋糖酐和右旋糖。本发明的一个优选方面是使用甘露醇作为环保护剂。
如上所述，本文中，反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠在水中可降解为化合物A(方案II)。本领域技术人员将认识到，限制这种降解反应对于获得最高纯度的产物将是有利的。发现在配制过程中冷却反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠溶液可大大减少冻干产物中化合物A的含量。在本发明的一方面，在配制过程中将反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠溶液冷却至4℃。在本发明的另一方面，在配制过程中将反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠溶液冷却至2～8℃。在本发明的另一方面，在配制过程中将反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠溶液冷却至2～15℃。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠，合适的缓冲剂和甘露醇。在一些实施方案中，合适的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲剂。例如，在一些实施方案中，柠檬酸盐缓冲剂包含柠檬酸钠和柠檬酸。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸和甘露醇。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇和巯基，mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸和甘露醇，其中反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠是无定形的。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇和mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]，其中反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]钠是无定形的。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐，其中反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]钠是无定形的。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为组合物的约0.01wt％至约0.4wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.01wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为组合物的约0.01wt％至约0.4wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.01wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为组合物的约0.01wt％至约0.2wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.01wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠，mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为组合物的约0.01wt％至约0.40wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.01wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
该组合物是冻干粉，
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为组合物的约0.01wt％至约0.40wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.01wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
该组合物是冻干粉，
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为组合物的约0.01wt％至约0.3wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.1wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为组合物的约0.01wt％至约0.3wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.1wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
该组合物是冻干粉，
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约11.5wt％至约14.0wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约43.9wt％至约53.7wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约25.7wt％至约23.1wt％，
甘露醇的含量为组合物的约11.5wt％至约14.0wt％，
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为组合物的约0.01wt％和约0.3wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.1wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
该组合物是冻干粉，
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约10.2wt％至约15.3wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约39.0wt％至约58.5wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约20.5wt％至约30.8wt％，
甘露醇的含量为组合物的约10.2wt％至约15.3wt％，
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为组合物的约0.01wt％和约0.3wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.1wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露醇、mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]和铯盐；
其中：
该组合物是冻干粉，
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约10.2wt％至约15.3wt％，
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为约0.01wt％和约0.3wt％，
铯的含量为组合物的约0.00001wt％至约0.1wt％。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸和柠檬酸钠；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约49.86wt％，
甘露醇的含量为组合物的约49.86wt％，
柠檬酸约的含量为组合物的约0.187wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.093wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸和柠檬酸钠；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约40wt％至约60wt％，
甘露醇的含量为组合物的约40wt％至约60wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.01wt％至约0.5wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.001wt％至约0.25wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸和柠檬酸钠；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约30wt％至约70wt％，
甘露醇的含量为组合物的约30wt％至约70wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.001wt％至约1wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.0001wt％至约1wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和RuIIICl3(Hind)2(H2O)；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约49.86wt％，
甘露醇的含量为组合物的约49.86wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.187wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.093wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为不超过组合物的0.5wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和RuIIICl3(Hind)2(H2O)；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约40wt％至约60wt％，
甘露醇的含量为组合物的约40wt％至约60wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.01wt％至约0.5wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.001wt％至约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为组合物的约0wt％至约0.5wt％。
在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约30wt％至约70wt％，
甘露醇的含量为组合物的约30wt％至约70wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.001wt％至约1wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.0001wt％至约1wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为不超过组合物的0.5wt％，
铯的含量为不超过组合物的0.25wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约49.61wt％，
甘露醇的含量为组合物的约49.86wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.187wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.093wt％，
铯的含量为组合物的约0.25wt％。在一些这样的实施方案中，
该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约40wt％至约60wt％，
甘露醇的含量为组合物的约40wt％至约60wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.01wt％至约0.5wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.001wt％至约0.25wt％，
铯的含量为组合物的约0.1wt％至约0.5wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约3wt％至约70wt％，
甘露醇的含量为组合物的约30wt％至约70wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.001wt％至约1wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.0001wt％至约1wt％，
铯的含量为组合物的约0.01wt％至约1wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的46.61wt％，
甘露醇的含量为组合物的约49.86wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.187wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.093wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为不超过组合物的0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为不超过组合物的1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为不超过组合物的1.0wt％，
铯的含量为不超过组合物的0.25wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约46.61wt％，
甘露醇的含量为组合物的约49.86wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.187wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.093wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为不超过组合物的0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为不超过组合物的1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为不超过组合物的1.0wt％，
铯的含量为不超过组合物的0.25wt％。在一些这样的实施方案中，
该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约40wt％至约wt60％，
甘露醇的含量为组合物的约40wt％至约60wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.01wt％至约0.5wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.001wt％至约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为不超过组合物的0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为不超过组合物的1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为不超过组合物的1.0wt％，
铯的含量为不超过组合物的0.25wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约30wt％至约70wt％，
甘露醇的含量为组合物的约30wt％至约70wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.001wt％至约1wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.0001wt％至约1wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为不超过组合物的0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为不超过组合物的1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为不超过组合物的1.0wt％，
铯的含量为不超过组合物的0.25wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
本发明的一个实施方案提供了一种组合物，其包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和铯；
其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为组合物的约20wt％至约80wt％，
甘露醇的含量为组合物的约20wt％至约80wt％，
柠檬酸的含量为组合物的约0.0001wt％至约5wt％，
柠檬酸钠的含量为组合物的约0.00001wt％至约5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为不超过组合物的0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为不超过组合物的1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为不超过组合物的1.0wt％，
铯的含量为不超过组合物的0.25wt％。在一些这样的实施方案中，该组合物是冻干的粉末。
3.3单位剂型
在一些实施方案中，本发明提供了包含本文所述的制剂或组合物的单位剂型。如本文所用的表述“单位剂型”是指所提供的制剂的物理上离散的单位，其适合于待治疗的受试者。但是，应当理解，所提供的制剂的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；使用的特定活性剂的活性；采用的具体配方；受试者的年龄，体重，总体健康状况，性别和饮食；给药时间和所用特定活性剂的排泄速率；治疗时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物和/或其他疗法，以及医学领域众所周知的类似因素。
本发明的组合物可以作为单位剂型提供。在一些实施方案中，包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠的小瓶是单位剂型。
在一些实施方式中，本发明的包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠和铯的小瓶是单位剂型。
在一些实施方案中，本发明的包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)、RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯的小瓶是单位剂型。
本发明还进一步包括药物包装和/或试剂盒，其包含本文所述的组合物，或包含所提供的组合物的单位剂型，以及容器(例如，箔或塑料包装，或其他合适的容器)。此类试剂盒中还额外提供了使用说明。
在一些实施方案中，本发明可以作为单位剂型提供。实际上，包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠的小瓶是表3中描述的单位剂型。
表3：药物组分
| 组分 | 功能 | 重量％ | 数量/小瓶 |
| 反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠 | 有效成分 | 47.5 | 100mg |
| 甘露醇 | 冷冻保护剂 | 47.5 | 100mg |
| 柠檬酸 | 缓冲组分 | 3.37 | 7.1mg |
| 柠檬酸钠 | 缓冲组分 | 1.63 | 3.4mg |
在一些实施方案中，表3中描述的药物组分还包含铯；
其中：
铯不超过组合物的0.25wt％。
在一些实施方案中，表3中所述的药物组分还包含铯、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)。
其中：
铯不超过组合物的0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不超过组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不超过组合物的约1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不超过组合物的约1.0wt％。
在一些实施方案中，药物组合物选自表4中的那些：
表4：药物成分范围
| 组分 | 功能 | 重量％ | 数量/小瓶 |
| 反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠 | 有效成分 | 42.75-52.25 | 90-110mg |
| 甘露醇 | 冷冻保护剂 | 42.75-52.25 | 90-110mg |
| 柠檬酸 | 缓冲组分 | 3.033-3.707 | 6.39-7.81mg |
| 柠檬酸钠 | 缓冲组分 | 1.467-1.793 | 3.06-3.74mg |
在一些实施方案中，表4中描述的药物组分还包含铯；
其中：
铯不超过组合物的0.25wt％。
在一些实施方案中，表4中描述的药物组分还包含铯、RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)；
其中：
铯不超过组合物的约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不超过组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不超过组合物的约1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不超过组合物的约1.0wt％。
在一些实施方案中，本发明可以作为单位剂型提供。实际上，包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠的小瓶是表5中所示的单位剂型：
表5：药物组分
| 组分 | 功能 | 重量％ | 数量/小瓶 |
| 反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠 | 有效成分 | 49.86 | 300mg |
| 甘露醇 | 冷冻保护剂 | 49.86 | 300mg |
| 柠檬酸 | 缓冲组分 | 0.188 | 1.13mg |
| 柠檬酸钠 | 缓冲组分 | 0.092 | 0.55mg |
在一些实施方案中，表5中所述的药物组分还包含铯；
其中：
铯不超过组合物的0.25wt％。
在一些实施方案中，表5中所述的药物组分还包含铯，RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)；
其中：
铯不超过组合物重量的约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不超过组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不超过组合物的约1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不超过组合物的约1.0wt％。
在一些实施方案中，药物组合物选自表6中的那些：
表6：药物组分
| 组分 | 功能 | 重量％ | 数量/小瓶 |
| 反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠 | 有效成分 | 44.87-54.85 | 270-330mg |
| 甘露醇 | 冷冻保护剂 | 44.87-54.85 | 270-330mg |
| 柠檬酸 | 缓冲组分 | 0.169-0.207 | 1.02-1.24mg |
| 柠檬酸钠 | 缓冲组分 | 0.0828-0.1012 | 0.495-0.605mg |
在一些实施方案中，表6中描述的药物组分还包含铯；
其中：
铯不超过组合物的0.25wt％。
在一些实施方案中，表6中所述的药物组分还包含铯，RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)；
其中：
铯不超过组合物重量的约0.25wt％，
RuIIICl3(Hind)2(H2O)不超过组合物的约0.5wt％，
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)不超过组合物的约1.25wt％，
RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)不超过组合物的约1.0wt％。
在一些实施方案中，药物成分如表3-6中任一项所述，并且还包含铯。在一些实施方案中，铯以组合物的约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.015、0.020、0.025、0.030、0.035、0.040、0.045、0.050、0.055、0.060、0.065、0.070、0.075、0.080、0.085、0.090、0.095、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95或1.0重量％存在。
3.4治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用上文和这里提供的IT-139的组合物。在一些这样的实施方案中，受试者是人类患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括与化学治疗剂组合施用上文和这里提供的IT-139的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括与免疫肿瘤剂组合施用上文和这里提供的IT-139的组合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及治疗选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃、皮肤、角膜棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨、结肠、腺瘤、胰腺、腺癌、甲状腺、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道肾癌、髓样疾病、淋巴样疾病、霍奇金氏病、毛细胞、颊腔和咽(口腔)、嘴唇、舌头、嘴巴、咽、小肠、结肠直肠、大肠、直肠、脑和中枢神经系统以及白血病，包括施用IT-139或其药学上可接受的组合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及治疗选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃、皮肤、角膜棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨、结肠、腺瘤、胰腺、腺癌、甲状腺、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道肾癌、髓样疾病、淋巴样疾病、霍奇金氏病、毛细胞、颊腔和咽(口腔)、嘴唇、舌头、嘴巴、咽、小肠、结肠直肠、大肠、直肠、脑和中枢神经系统以及白血病，包括施用IT-139，或药学上可接受的组合物，与化学治疗剂组合施用。
根据另一个实施方案，本发明涉及治疗选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃、皮肤、角膜棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨、结肠、腺瘤、胰腺、腺癌、甲状腺、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道肾癌、髓样疾病、淋巴样疾病、霍奇金氏病、毛细胞、颊腔和咽(口腔)、嘴唇、舌头、嘴巴、咽、小肠、结肠直肠、大肠、直肠、脑和中枢神经系统以及白血病，包括施用IT-139，或药学上可接受的组合物，与免疫肿瘤剂组合施用。
另一个实施方案提供了通过在施用IT-139后减少癌细胞中GRP78的量来治疗癌症的方法。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种通过IT-139与化学治疗剂联合给药后减少癌细胞中GRP78的含量来治疗癌症的方法，其中，与施用化学治疗剂相比，IT-139或其药学上可接受的组合物导致GRP78的量减少。
根据另一个实施方案，本发明提供了一种通过IT-139与免疫肿瘤剂联合给药后减少癌细胞中GRP78的含量来治疗癌症的方法，其中，与施用免疫肿瘤剂相比，IT-139或其药学上可接受的组合物导致GRP78的量减少。
应仔细考虑治疗剂的给药顺序。不希望受任何特定理论的束缚，GRP78的作用机理和下调指示必须首先施用任何化学治疗剂，然后再施用IT-139以发挥最大的治疗作用。如上所述，用多种化学治疗剂处理导致ER应力增加，这诱导了GRP78的产生。该过程是细胞存活机制。施用IT-139可降低应激诱导的GRP78的水平，从而消除细胞存活途径。最终结果是癌细胞死亡增加和抗肿瘤作用增加。
根据本发明的一个实施例，提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括以下步骤：
1)给患者施用化学治疗剂；
2)随后给患者施用IT-139或其药学上可接受的组合物；和
3)可选地重复步骤1和2。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在施用化学治疗剂1天后施用。在其他实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在施用化学治疗剂1周后施用于患者。在其他实施方案中，IT-139在施用化学治疗剂1至7天后施用于患者。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物与化学治疗剂同时施用。在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物和化学治疗剂在彼此约20～28小时内，或在彼此约22～26小时内，或在彼此约24小时内施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之前施用。在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之前至少约8～16小时，或在化学治疗剂之前至少约10～14小时，或在化学治疗剂之前至少约12小时之前施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之前至少约20～28小时，或在化学治疗剂之前至少约22～26小时，或在化学治疗剂之前至少大约24小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之前至少约44～52小时，或在化学治疗剂之前至少约46～50小时，或在化学治疗剂之前至少约48小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之前至少约64～80小时，或在化学治疗剂之前至少约70～74小时，或在化学治疗剂之前至少约72小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之前施用。在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之后至少约8～16小时，或在化学治疗剂之后至少约10～14小时，或在化学治疗剂之后至少约12小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之后至少约20～28小时，或在化学治疗剂之后至少约22～26小时，或在化学治疗剂之后至少约24小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之后至少约44～52小时，或在化学治疗剂之后至少约46～50小时，或在化学治疗剂之后至少约48小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在化学治疗剂之后至少约64～80小时，或在化学治疗剂之后至少约70～74小时，或化学治疗剂之后至少约72小时施用。
在某些实施方案中，化学治疗剂选自吉西他滨、纳米颗粒白蛋白紫杉醇、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、奥沙利铂、顺铂、卡铂、阿霉素、柔红霉素、索拉非尼、依维莫司和维拉非尼。在某些实施方案中，化学治疗剂是吉西他滨。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种在有需要的患者中治疗胰腺癌的方法，包括以下步骤：
1)施用吉西他滨和纳米颗粒白蛋白紫杉醇；
2)随后施用IT-139或其药学上可接受的组合物；和
3)可选地重复步骤1和2。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物与吉西他滨同时施用。在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物和吉西他滨在彼此约20～28小时内，或在彼此约22～26小时内，或在彼此约24小时内施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在吉西他滨之前施用。在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在吉西他滨之前至少约8～16小时，或在吉西他滨之前至少约10～14小时，或在吉西他滨之前至少约12小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在吉西他滨之前至少约20～28小时，或在吉西他滨之前至少约22～26小时，或在吉西他滨之前至少约24小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在吉西他滨之前至少约44～52小时，或在吉西他滨之前至少约46～50小时，或在吉西他滨之前至少约48小时施用。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括与免疫肿瘤试剂一起施用IT-139或其药学上可接受的组合物。在某些实施方案中，在施用IT-139或其药学上可接受的组合物之前向患者施用免疫肿瘤剂。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物与免疫肿瘤剂同时施用。在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物和免疫肿瘤剂在彼此约20～28小时内，或在彼此约22～26小时内，或在彼此约24小时内施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之前施用。在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之前至少约8～16小时，或在免疫肿瘤剂之前至少约10～14小时，或在免疫肿瘤剂之前约12小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之前至少约20～28小时，或在免疫肿瘤剂之前至少约22～26小时，或在免疫肿瘤剂之前约24小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之前至少约44～52小时，或在免疫肿瘤剂之前至少约46～50小时，或在免疫肿瘤剂之前至少约48小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之前至少约64-80小时，或在免疫肿瘤剂之前至少约70-74小时，或在免疫肿瘤剂之前至少约72小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之后施用。在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之后至少约8～16小时，或在免疫肿瘤剂之后至少约10～14小时，或在免疫肿瘤剂之后至少约12小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之后至少约20～28小时，或在免疫肿瘤剂之后至少约22～26小时，或在免疫肿瘤剂之后至少约24小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之后至少约44～52小时，或在免疫肿瘤剂之后至少约46～50小时，或在免疫肿瘤剂之后至少约48小时施用。
在某些实施方案中，IT-139或其药学上可接受的组合物在免疫肿瘤剂之后至少约64-80小时，或在免疫肿瘤剂之后至少约70-74小时，或在免疫肿瘤剂之后至少约72小时施用。
在某些实施方案中，免疫肿瘤剂选自细胞因子，检查点抑制剂和除PD-1抗体以外的抗体。在某些实施方案中，所述免疫肿瘤剂选自干扰素、白介素、PD-L1抗体、阿仑单抗、伊匹木单抗、奥法木单抗(ofatumumab)、阿托珠单抗和利妥昔单抗。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括与PD-1抗体联合施用IT-139或其药学上可接受的组合物。在某些实施方案中，在施用IT-139或其药学上可接受的制剂之前施用PD-1抗体。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括与PD-L1抗体联合施用IT-139或其药学上可接受的组合物。在某些实施方案中，在施用IT-139或其药学上可接受的制剂之前施用PD-L1抗体。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括与除PD-以外的免疫肿瘤剂一起施用IT-139或其药学上可接受的组合物1种抗体。在某些实施方案中，在施用IT-139或其药学上可接受的制剂之前，施用除PD-1抗体之外的免疫肿瘤剂。
实施例
为了可以更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。将理解的是，这些实施例仅用于说明目的，而不应以任何方式解释为限制本发明。
分析方法
以下分析方法用于表征本发明的化合物。
HPLC方法1通过高压液相色谱法，在292nm下进行UV检测，进行反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的测定和鉴定。将IT-139药物产品以1mg/mL的浓度溶于水中，然后将10μL注射到Agilent Zorbax SB-C18(3μm，4.6x150mm)HPLC柱上。流动相A由在水中的0.1％三氟乙酸组成，流动相B由在乙腈中的0.1％三氟乙酸组成。通过以1.0mL/min的梯度流速进行分离，以使流动相A在0至12分钟内占90％至10％，而流动相B在12分钟内占10％至90％。然后从12分钟到13分钟，将梯度从10％流动相A和90％流动相B反转为90％A和10％B。这在运行结束后一直持续15分钟。分析物保持时间为7.7分钟。样品温度保持在5℃，柱温保持在25℃。
HPLC方法2使用两种HPLC方法，因为两种不同的杂质使用HPLC方法1共洗脱。IT-139药物产品的相关物质是通过高压液相色谱法在292nm处进行UV检测确定的。将IT-139药物产品以1mg/mL的浓度溶于水中，然后将10μL注射到Agilent Zorbax SB-C18(3μm，4.6x150mm)HPLC柱上。流动相A由在水中的0.1％三氟乙酸组成，流动相B由在乙腈中的0.1％三氟乙酸组成。通过以1.0mL/min的梯度流速进行分离，以使流动相A在0至15分钟内占90％至10％，而流动相B在15分钟内占10％至90％。从15分钟到19.9分钟，将梯度保持在10％A和90％B。然后从19.9分钟到20分钟将梯度反转为90％A和10％B，并保持到26分钟运行结束。样品温度保持在5℃，柱温保持在25℃。
HPLC方法3不能从化合物A、化合物B和化合物C中使用高压液相色谱法，在297nm处用UV分离式I-b的分析时使用。将IT-139药物以0.5mg/mL的浓度溶于水中，然后将10μL注射到Phenomenex Luna，苯基-己基(150x 3mm x 3μm)HPLC柱上。流动相由在20mM乙酸铵缓冲液中的25％(体积/体积)甲醇和4mM乙酸组成。色谱柱的分离温度为1.0mL/min，运行时间为27分钟，色谱柱温度保持在25℃。
元素分析Galbraith实验室(田纳西州诺克斯维尔Knoxville，TN)执行了所有元素分析测量。使用标准操作程序ME-14进行碳、氢和氮分析，这需要将1-5mg的样品称入锡胶囊中，然后在PerkinElmer 2400Series II CHNS/O分析仪中于920-980℃燃烧。使用标准操作程序ME-70和ICP-OES Optima 5300仪器，通过电感耦合等离子体原子发射光谱仪进行钠和钌分析。使用标准操作程序ME-30，通过电感耦合等离子体原子发射光谱法进行铯分析。
X射线衍射X射线数据是在带有PHOTON 100 CMOS检测器，IμSCopper MX光源和牛津Cryostream Plus低温设备的Bruker D8 Venture单晶衍射仪上，或在带有铜辐射的Bruker Smart Apex2单晶衍射仪上在室温下收集的。
示例1——氯化钌的纯化
将RuCl3.xH2O(100.0g)与600mL浓HCl、600mL的99％乙醇合并。将混合物在常压下于空气中蒸馏，以将混合物体积减小至400mL以下。然后将残留在蒸馏烧瓶中的所得浓缩氯化钌溶液冷却至环境温度，通过中孔玻璃布氏漏斗过滤，将布氏漏斗和烧瓶用浓HCl冲洗。合并的滤液用另外的总量约为500mL的浓HCl稀释。
示例2——吲唑鎓盐的制备
将300.0g(2.54mol；6.64eq)的1H-吲唑与水(800mL)合并。加入浓HCl(4L)，搅拌混合物直至溶解(20分钟)。将该吲唑溶液装入装有15L夹套搅拌玻璃和Teflon的反应器中，该反应器配有大型高效的桨形搅拌器，内部热探针，风冷回流冷凝器，顶部装有出气管(用于释放HCl气体)和0.5L尺寸的带有一个延伸有聚乙烯管的杆的加料漏斗。另外的4.0L的浓HCl在反应器中与吲唑溶液合并，搅拌并加热混合物直至内部温度达到90℃，然后将搅拌速度提高至250rpm，并将温度保持在90℃至少持续30分钟。然后在约5小时的时间内，从漏斗中小心地逐滴加入得自实施例1的RuCl3溶液，该漏斗具有通过聚乙烯管延伸的茎，同时保持在250rpm下快速搅拌。完全添加后，将加料漏斗用少量浓HCl(2x50 mL)冲洗，并将冲洗液也添加到反应器中。反应混合物的合并体积为9.5升；产物以棕褐色微晶薄片形式沉淀。完全添加后，将反应在90℃以250rpm搅拌另外10小时。在搅拌下将反应混合物冷却至25℃，通过底部排放阀转移至聚乙烯塑料桶中。通过在3L中孔玻璃过滤漏斗上过滤收集沉淀的产物。用2M HCl洗涤反应器和搅拌桨，将洗涤物添加到过滤漏斗上的材料中。将所得固体用另外的约2L的2M HCl充分漂洗，然后通过抽气部分干燥过夜。得到598g用残留的2M HCl润湿的、棕色粘性固体的粗制吲唑鎓盐。HPLC分析：方法1：97.7％，方法2：98.0％。
示例3——铯盐的制备
向10L宽口烧瓶中加入来自实施例2的湿的吲唑鎓盐，并添加固体粉末状的CsCl180.0g(1.07mol；2.8eq)。在10L烧瓶中，将99％(1.8L)的纯净非变性乙醇与MEK(2.0L)混合，与吲唑鎓盐和CsCl混合物合并。使用宽的Teflon桨在22℃下机械搅拌混合物。首先以200rpm搅拌5分钟，然后以700rpm高速搅拌2小时。通过使用中孔玻璃布氏漏斗(3L)过滤收集得到橙色浆液，将固体用99％乙醇彻底洗涤，并将滤饼材料通过抽吸部分干燥约1小时。将所获得的材料(包含与剩余的CsCl混合的橙色MEK溶剂化物形式的铯盐)转移到一个4L大烧杯中。将一升2∶1(v/v)乙醇与水的混合物添加到烧杯中的粗制Cs盐固体中。在敞口烧杯中以350rpm的速度将浆液搅拌15分钟：在此期间，MEK溶剂化物浆液的亮橙色变成水合物的肉桂红棕色。使用先前用于过滤Cs盐的相同的布氏漏斗通过过滤收集固体。将所得固体用约1升的99％乙醇彻底洗涤。通过抽吸干燥该材料，然后在真空中干燥14小时(过夜)。产量为226.90g(0.350mol)肉桂红棕色固体，HPLC分析：未检测到游离吲唑，方法1：98.6％，方法2：99.0％纯度。元素分析结果：Cs：21.6％，Ru：16.6％，Cl：21.96％。二水合物的理论值：Cs：20.5％，Ru：15.6％，Cl：21.88％。一水合物的理论值：Cs：21.1％，Ru：16.0％，Cl：22.51％。来自真空干燥样品的单晶的X射线衍射分析表明，晶体结构中两个水合物水分子的占据密度约为50％。
示例4——钠盐的制备
将1000g固体Al2(SO4)3.18H2O(3.0mol A1)逐渐添加到搅拌的D.I水(2.0L)中，然后是Na2SO4固体213.0g(3.0mol Na)。将混合物搅拌至完全溶解(约30分钟)，通过加入D.I水将总溶液体积调节至2.7L体积。使用前，将所得的1.1M溶液通过0.45微米细的SteriCupDurapore膜过滤，获得2.7L的1.1M的NaAl(SO4)2溶液。在4L烧杯中，将该1.1M的NaAl(SO4)2溶液与226.9g实施例5的Cs盐(0.350mol)合并。将6.0g CsCl固体粉末添加到混合物中，以接种形成Cs明矾。将该混合物用大的特氟隆涂层的棒式搅拌棒在环境温度下磁力搅拌30小时。在此期间，铯盐的红棕色浆液变成IT-139的咖啡棕黑色浆液，与铯铝盐的细白色盐样晶体混合在一起。通过使用中等孔隙率的布氏(3L)过滤收集固体，将反应烧瓶和固体用饱和(＝1.5M)的Na2SO4水溶液彻底洗涤，总计约1.5L(三份，3x 0.5L，直到滤液为无色)，并将固体通过在布氏漏斗上抽吸干燥，然后在真空中干燥至少1天。将充分干燥的固体转移至装有700mL乙腈的2L宽口锥形瓶中。机械搅拌混合物15分钟。过滤得到的橙色浆液，在中等孔隙度的布氏漏斗上从混合物中除去不溶性硫酸盐。用另外的300mL乙腈(3x 100mL，直到无色)冲洗盐饼，然后将其丢弃。将5L圆瓶中合并的橙色滤液用4L MTBE稀释(分四批1L加入，并缓慢搅拌)，将烧瓶静置30分钟以完成沉淀。通过过滤收集沉淀的粗制Na盐，用MTBE(2×0.5L)充分漂洗，然后通过抽吸和真空干燥。粗产物为产量为190.4g(理论值的100％，按二水合物计算)的蓬松的棕色固体，保持MTBE呈溶剂化物形式，通过方法1测定HPLC纯度为98.4％。元素分析表明，该产品含有0.1-0.8wt％铯。产物的结构通过X射线衍射确认。
示例5——去除残留铯
将190.4g来自实施例4的材料转移到干燥的10L烧瓶中。加入等重量的活化的4A分子筛粉末(191g)。【Aldrich 688363-1KG，铝硅酸钠，Grace Davidson制造的“SYLOSIVA4”】。将甲基乙基酮(4.2L)加入到烧瓶中，并将混合物机械搅拌。在5分钟内将甲醇(600mL)逐渐添加到搅拌的浆料中。继续搅拌(800rpm)30分钟，这时几乎所有的黑褐色团块物质都溶解了。通过放置在细孔玻璃布氏漏斗顶部的Whatman玻璃纤维GF-B滤盘过滤所得橙色浆液。用过的分子筛用另外的0.4L MEK(2x200mL)冲洗并丢弃。通过在机械搅拌下逐渐加入MTBE 10L来沉淀合并的滤液。停止搅拌，并将混合物静置沉淀30分钟。通过过滤(3L布氏漏斗)收集沉淀的产物，用MTBE 1L(2×0.5L)充分冲洗并通过抽吸干燥约2小时，直到布氏漏斗不再冷。得到184g纯化的钠盐。为了除去痕量的溶剂，将纯化的材料用湿MTBE处理。在5L宽口锥形瓶中，将184g纯化的钠盐与3.3L湿MTBE(水饱和MTBE)混合，并机械搅拌(200rpm)40分钟。过滤收集得到的棕色固体。将固体用湿MTBE冲洗，通过抽吸干燥，然后在真空中彻底干燥过夜(15小时)。得到的咖啡棕色粒状重固体的产量为176.11g，通过HPLC(方法1)的纯化的纯度为98.7％。这相当于RuCl3.xH2O的总产率的85％(从实施例1开始)。元素分析确定剩余的铯为35至750ppm。
示例6——解决方案稳定性研究
来自实施例5的化合物是在室温(20℃)下使用室温溶液制备的，对于每份500mL的总体积，使用冷(2～8℃)溶液冷藏(2～8℃)。通过将19.2克柠檬酸溶于1L水中来制备柠檬酸溶液。通过将29.4克柠檬酸钠溶于1L水中来制备柠檬酸钠溶液。将柠檬酸钠溶液添加到柠檬酸溶液中直到pH从2.0增加到3.4。甘露醇溶液是通过将13.3g溶于200mL水中来制备的。通过将16.6mL柠檬酸盐缓冲液加入400mL水中来制备式I-b的溶液。将3.33g反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠加入溶液中并搅拌10分钟。加入50mL甘露醇溶液，然后加入33.4mL水，最终体积为500mL的IT-139本体溶液。在实验室工作台上使用电磁搅拌板搅拌室温(18～22℃)的样品，并在冰箱(2～8℃)中使用电磁搅拌板搅拌冷藏的样品。溶解后立即(T＝0)，在0.5、1、2、3、4、5、6、18、24、32和48小时的时间点从每个样品中取100μL等分试样。将每个样品添加到HPLC小瓶中的1.9mL甲醇中，并涡旋混合。在室温(18～22℃)下储存的本体溶液中，反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的纯度在18小时后从96.8％降至12.1％。冷藏(2～8℃)的本体溶液中反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的纯度从18小时后的97.05％降至95.4％，并在48小时后降至89.8％。图1显示了室温(18～22℃)下18小时内和冷藏(2～8℃)48小时内反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的百分比。表7根据HPLC峰面积显示了每个样品的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠(RRT 7.7分钟)和杂质(RRT 0.7、1.9，以及未指定的RRT总数)的百分比。图2和图3分别显示了冷藏或室温下在18小时时间点存储的IT-139样品的HPLC色谱图。
表7：随时间变化分析在20℃和4℃下储存的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的HPLC分析
示例7——化合物A的制备
在大烧杯中，于80℃将吲唑(400mg，3.40mmol，1当量)溶于2mM HCl(1.6L)中。在加入Na[RuIIICl4(Hind)2](1.8g，3.40mmol，1eq。)之前，将溶液冷却至室温作为水溶液(400mLH2O)。将所得棕红色溶液搅拌5分钟，然后不搅拌地静置。1天后，在烧杯底部开始形成晶体。总共3天后，形成大量晶体，并通过真空过滤收集，用H2O(2x 350mL)洗涤，并在减压下干燥过夜，以生成RuIIICl3(Hind)2(H2O)(930mg，59.2％)为深红色晶体。该产物适用于用于确认结构的X射线晶体学。
示例8——化合物C的制备
在装有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入RuIIICl3(Hind)2(H2O)(100mg，0.217mmol)和CH3CN(6mL)。将所得的暗红色悬浮液加热至50℃。几个小时后，该材料溶解并在50℃下搅拌。4天后，在反应烧瓶中形成明显的沉淀。将粗反应混合物离心以产生深褐色固体，将其用冷的Et2O洗涤(3次，每次通过离心分离)。所得浅棕色粉末的纯度＞95％(HPLC分析)。将少量(～40mg)的产品溶于少量的CH3CN(～20mL)中，超声处理使其溶解，然后密封在小瓶中。1-2天后，形成衍射质量的红色晶体，并通过X射线晶体学确认其结构。
示例9——化合物D的制备
在装有回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中装入Hind[RuIIICl4(Hind)2](198mg，0.331mmol)和THF(10mL)。将产生的棕红色悬浮液短暂进行超声处理，以破碎大量材料。将反应混合物加热至回流。20分钟后，物质完全溶解，得到深红色溶液。再回流20分钟后，将反应混合物冷却至室温，并用不同量的Et2O或MTBE(1-15mL)稀释各种体积的等分试样(0.1-1.0mL)。1-2天后进行几次结晶试验产生深红色晶体。最成功的尝试是将稀释因子设为1：2-3(即用2-3体积的Et2O或MTBE稀释1体积的反应混合物)。然后，取决于所用的抗溶剂，用冷Et2O或冷水洗涤晶体MTBE。生成红色晶体用于通过X射线晶体学确认结构。
示例10——IT-139制备过程
使用冷的(2～8℃)溶液冷冻制备药品的总体积为1L的IT-139。通过将柠檬酸钠溶液(在水中29.4g/L)添加到柠檬酸溶液(在水中19.2g/L)直到pH从2.0增加到3.4来制备柠檬酸盐缓冲液。然后通过在767mL水中添加33mL柠檬酸盐缓冲液来制备柠檬酸缓冲液。将6.66克反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠加到800mL冷(2～8℃)柠檬酸工作缓冲溶液中，并用磁力搅拌板和搅拌棒搅拌20分钟，同时将溶液冷却至2～8℃。通过将13.3g甘露醇溶于200mL水中来制备甘露醇的工作溶液。将100mL冷(2-8℃)甘露醇溶液加入到柠檬酸盐工作缓冲液中的800mL溶解的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠中，并搅拌5分钟，同时冷却溶液至2～8℃。将100mL的冷水(2～8℃)添加到药物溶液中，最终体积为1L。将IT-139药物本体溶液通过0.22μm的过滤器过滤，并无菌填充到冻干瓶中，最终将30mL溶液倒入50mL透明玻璃瓶中。将小瓶部分塞住并装入冻干机中，并将其架子预冷至-5℃。冻干周期包括：在-40℃下冷冻3小时，在-10℃、0.1mbar下干燥15小时，然后在-5℃、0.1mbar下干燥10小时，然后在5℃、0.05mbar下2小时进行二次干燥，然后在0.05mbar、10℃下2小时，然后在0.05mbar、15℃下2小时，然后在0.05mbar、20℃下2小时，总干燥时间为36小时。将小瓶完全塞住，密封并保存在-20℃下。
示例11——IT-139配制过程2
使用冷的(2～8℃)溶液冷冻制备药品的总体积为2.8L的IT-139。通过将柠檬酸钠溶液(在水中29.4g/L)添加到柠檬酸溶液(在水中19.2g/L)直到pH从2.0增加到3.4来制备柠檬酸盐缓冲液。然后通过向1960g水中添加9.3g柠檬酸盐缓冲液来制备柠檬酸缓冲液。将36.3g反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)钠)添加到1969.3g冷(2～8℃)柠檬酸工作缓冲溶液中，并使用磁力搅拌板和搅拌棒搅拌20分钟，同时将溶液冷却至2～8℃。通过将35g甘露醇溶于525mL水中来制备甘露醇的工作溶液。将525mL冷(2～8℃)甘露醇溶液加至柠檬酸盐工作缓冲液中的反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠溶液中，搅拌5分钟，同时冷却到2～8℃。将300mL冷水(2～8℃)添加到药物溶液中，最终体积为2.8L。将IT-139药物本体溶液通过0.22μm的过滤器过滤，并无菌填充到冻干瓶中，最终将25.1克装入50mL透明玻璃瓶中。将小瓶部分塞住并装入冻干机中，并将其架子预冷至-5℃。冻干周期包括在-40℃下冷冻6小时，在-10℃、0.2mbar下干燥50小时，以及在30℃、0.2mbar下干燥33小时。将小瓶充氮气，完全塞好塞子，密封，然后在4℃下保存。
示例12——IT-139药物的批次分析
包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠，RuIIICl3(Hind)2(H2O)，RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)，RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯的药物的批次分析数据见表8。
表8：反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠，RuIIICl3(Hind)2(H2O)，RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)，RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)和铯的药物的批次分析数据。
Claims (22)
1.一种包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠以及铯的组合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中：
所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量不少于所述组合物的约95.5wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量不超过所述组合物的约1.0wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量不超过所述组合物的约2.5wt％，
所述RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量不超过所述组合物的约2.0wt％，并且
铯的含量不超过所述组合物的约0.5wt％。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中：
所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为所述组合物的约95.5wt％至约99.9wt％，
铯的含量为所述组合物的约0.0001wt％至约0.5wt％，并且
其中所述组合物任选地包含RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)中的一种或多种，其中：
所述RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为所述组合物的约0wt％至约1.0wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为所述组合物的约0wt％至约2.5wt％，并且
所述RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为所述组合物的约0wt％至约2.0wt％。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中：
所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为所述组合物的约95.5wt％至约99.9wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为所述组合物的约0.001wt％至约1.0wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为所述组合物的约0.001wt％至约2.5wt％，
所述RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为所述组合物的约0.001wt％至约2.0wt％，并且
铯的含量为所述组合物的约0.0001wt％至约0.5wt％。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中：
所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为所述组合物的约95.5wt％至约99.9wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为所述组合物的约0.001wt％至约0.75wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为所述组合物的约0.001wt％至约1.5wt％，
所述RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为所述组合物的约0.001wt％至约1.25wt％，并且
铯的含量为所述组合物的约0.0001wt％至约0.25wt％。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中：
所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为所述组合物的约95.5wt％至约99.9wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量为所述组合物的约0.001wt％至约0.5wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量为所述组合物的约0.001wt％至约0.5wt％，
所述RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量为所述组合物的约0.001wt％至约0.5wt％，并且
铯的含量为所述组合物的约0.0001wt％至约0.01wt％。
8.一种式I-a的化合物：
9.一种包含反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠、柠檬酸钠、柠檬酸和甘露醇的组合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其进一步包含mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]。
11.根据权利要求10所述的组合物，其进一步包含铯盐。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠是无定形的。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中：
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为所述组合物的约0.01wt％至约0.4wt％，并且
铯的含量为所述组合物的约0.00001wt％至约0.01wt％。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中：
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为所述组合物的约0.01wt％至约0.3wt％，并且
铯的含量为所述组合物的约0.00001wt％至约0.01wt％。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中：
mer，反式-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]的含量为所述组合物的约0.01wt％至约0.2wt％，并且
铯的含量为所述组合物的约0.00001wt％至约0.01wt％。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物是冻干粉末。
17.根据权利要求9至16中任一项所述的组合物，其中：
反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]钠的含量为所述组合物的约40wt％至约60wt％，
甘露醇的含量为所述组合物的约40wt％至约60wt％，
柠檬酸的含量为所述组合物的约0.01wt％至约0.5wt％，并且
柠檬酸钠的含量为所述组合物的约0.001wt％至约0.25wt％。
18.根据权利要求9至17中任一项所述的组合物，其进一步包含RuIIICl3(Hind)2(H2O)、RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)和RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中：
所述RuIIICl3(Hind)2(H2O)的含量不超过所述组合物的约0.5wt％，
所述RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)的含量不超过所述组合物的约1.25wt％，
所述RuIIICl3(Hind)(HN＝C(Me)ind)的含量不超过所述组合物的约1.0wt％。
20.一种用于制备式I-a的化合物的方法：
所述方法包括使吲唑鎓反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)]和氯化铯在合适的溶剂中反应的步骤。
21.一种用于制备式I-b的化合物的方法：
所述方法包括使式I-a的化合物在适于进行盐交换的条件下反应：
22.一种用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括施用根据权利要求1至20中任一项所述的IT-139或其药学上可接受的组合物。
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