KR20050106119A - 항종양 효과 증강제 및 항종양제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하며, 치료에 유효한 량의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실 및 부작용 억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양제의 항종양활성을 증강시키는 항종양 효과 증강제 ; 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실, 부작용 억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨, 및 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산과 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항종양제 ; 상기 항종양 효과 증강제를 환자에 투여 하는 것을 특징으로 하는 항종양제의 항종양 효과를 증강시키는 방법 ; 상기 항종양제를 환자에 투여 하는 것을 특징으로 하는 암치료방법을 제공하는 것이다.

Description

항종양 효과 증강제 및 항종양제{ANTITUMOR EFFECT POTENTIATOR AND ANTITUMOR AGENT}
본 발명은, 항종양 효과 증강제 및 항종양제에 관한다.
항종양제의 연구개발은 종래부터 활발하게 행해져 오고 있어, 임상적으로도 여러가지 뛰어난 항종양제가 악성종양의 화학요법에 도입되어 있다.
예를 들면, 테가푸르는 생체 내에서 활성화되어 활성본체인 5-플루오로우라실(이하, 「5-FU」라 함)을 방출하는 약제이며, 5-FU에서의 독성, 부작용 등을 경감한 뛰어난 항종양제로 알려져 있다. 또한, 테가푸르의 향종양효과를 증강한 것으로서, 테가푸르와 우라실의 배합제가 알려져 있으며, 특히 테가푸르 : 우라실(몰비) = 1 : 4 인 배합제제가 캅셀제 및 과립제(판매명:UFT, 대붕약품공업(주))로서 시판되어 있다. 통상, 5-FU는 생체 내에서 조속히 대사되어 불활성화 되지만, 이 배합제는 그 자신이 전혀 항종양활성을 갖지 않는 우라실이 5-FU의 불활성화를 억제함으로써, 테가푸르를 단독으로 사용하는 경우와 비교하여 항종양 효과를 현저하게 증강시킨다.
또한, 일본국 공개특허공보 제2557303호에는 폴린산 또는 그의 염을 테가푸르와 우라실의 배합제로 된 항종양제와 함께 사용함으로써 독성을 향상시키지 않고 당해 항종양제의 항종양 효과를 현저하게 증강할 수 있다고 기재되어 있다.
또한, 5-FU 또는 5-FU 유도체와 옥손산류를 병용함으로써, 5-FU 및 5-FU 유도체에 의해 일어나는 염증의 발생을 억제할 수 있음이 보고되어 있다(국제공개WO90/07334GH).
또한, 부작용을 억제하면서 테가푸르의 항종양 효과를 증강한 항종양 효과 증강제로서, 2,4-디히드록시-5-클로로피리딘(기메라실) 및 옥손산류를 유효성분으로 함유하는 항종양 효과 증강제가 보고되어 있고, 테가푸르, 기메라실 및 옥손산류를 유효성분으로 하는 3제 배합의 항종양제도 개시되어 있다(일본국 공개특허공보 제2614164호). 특히, 테가푸르 : 기메라실 : 오테라실칼륨(몰비) = 1 : 0.4 : 1 인 배합제제가 캅셀제(판매명:TS-1, 대붕약품공업(주))로서 시판되어 있다. 이 항종양제는 기메라실이 우라실의 약 200배의 5-FU의 분해저해작용을 함으로써 한층 더 항종양 효과가 증강되는 것이 인정되고, 또한 옥손산류가 테가푸르와 기메라실의 2제에 의해 항종양 효과의 증강에 부수하여 상승하는 소화관 독성을 특이적으로 억제함으로써 치료효과가 향상하고 있다.
그러나, 암치료의 현재 상태를 고려할 때, 종양의 증식을 완전하게 억제하고 환자를 장기생존시키기 위해서는 더욱 항종양 효과가 높은 약제의 개발이 요청되고 있다.
본 발명은, 상기한 대로 종래기술의 현상(現狀)을 감안하여 이루어진 것으로서, 그 주목적은, 테가푸르, 기메라실 및 옥손산류를 배합한 항종양제에 있어서, 부작용을 크게 증대시키지 않고, 그 항종양 효과를 보다 한층 증강할 수 있는 신규한 항종양 효과 증강제 및 당해 증강제를 포함하는 높은 항종양 효과를 가진 신규한 항종양제를 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기한 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭하여 왔다. 그 결과, 항종양 효과를 그 자신은 갖지 않는 폴린산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 포함하는 항종양제와 함께 사용하는 경우에는, 독성을 현저하게 상승시키지 않고 당해 항종양제의 항종양 효과를 현저하게 증강할 수 있음을 발견하고, 이에 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기의 항종양 효과 증강제, 항종양제, 암치료방법, 항종양 효과의 증강방법 등을 제공하는 것이다.
1. 항종양 효과 증강을 위하여 유효한 양의 폴린산 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의성분을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효한 양의 기라메실 및 부작용 억제를 위한 유효한 양의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양제의 항종양활성을 증강시키는 항종양 효과 증강제.
2. 항종양제가, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 테가푸르 : 기메라실 : 오테라실 = 1 : 0.4 : 1 의 몰비로 함유하는 상기 항 1에 기재된 항종양 효과 증강제.
3. 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실, 부작용 억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨, 및 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산과 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항종양제.
4. 테가푸르, 기메라실, 오테라실칼륨, 및 폴린산과 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 성분의 유효성분을 각각 단독 또는 임의의 조합으로 포함하는 두개 이상의 별개의 제제로 된 제제형태 또는 전 유효성분을 포함하는 하나의 제제로 된 제제형태인 상기 항 3에 기재된 항종양제.
5. 유효성분 비율이, 테가푸르 1 몰에 대하여, 기메라실 0.1 ~ 5 몰, 오테라실칼륨 0.1 ~ 5 몰, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 0.01 ~ 10 몰인 상기 항 3에 기재된 항종양제.
6. 유효성분의 몰비가, 테가푸르 : 기메라실 : 오테라실칼륨 : 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 = 1 : 0.4 : 1 : 0.01 ~ 10 인 상기 항 5에 기재된 항종양제.
7. 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 하는 배합제제와 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효성분으로 하는 제제로 이루어진 제제형태인 상기 항 3에 기재된 항종양제.
8. (a) 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실, 및 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물, 및
(b) 당해 항종양 조성물의 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하는 조성물
로 이루어진 포유동물에서의 암치료를 위한 의약조성물의 조합으로 된 키트.
9. 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실, 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨, 및 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산과 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 포유동물에 투여하는 것으로 이루어진 포유동물의 암치료방법.
10. 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는, 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실 및 부작용 억제를 위한 유효량의 오데라실칼륨을 함유하는 포유동물에서의 항종양제 투여시의 항종양 효과를 보다 증강시키는 방법.
11. 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실 및 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는, 항종양제의 투여와 동시 또는 투여 전후 4시간 이내에 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 환자에게 투여하는 상기 항 10에 기재된 방법.
12. 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실 및 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양제의 항종양활성을 증강시키는 항종양 효과 증강제를 제조하기 위한 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 성분의 사용.
13. 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실 및 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양제의 제조에 있어서, 증강된 항종양 작용을 갖는 항종양제를 제조하기 위한 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 성분의 사용.
본 발명의 항종양증강제는, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효성분으로 함유하는것이다. 당해 항종양 효과 증강제에 의하면, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 함유하는 항종양제의 항종양 효과를 현저하게 증강할 수 있다.
당해 항종양 효과 증강제의 유효성분으로 사용하는 폴린산(folinic acid)은 공지의 화합물이며, 종래, 주로 엽산 길항제의 독성경감제로서 이용되어 온 것으로 , 그 자체에 항종양 효과는 없다. 폴린산에는 광학이성체인 d체 및 l체의 2종의 이성체가 존재하지만, 본 발명에서는 d체, l체 및 d체와 l체의 혼합물을 어느 것이나 사용할 수 있다. 특히, l체 또는 d체와 l체의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 폴린산의 약학적으로 허용되는 염으로는, 칼슘염을 들 수 있다.
항종양제의 유효성분인 테가푸르(5-플루오르-1-(2-테트라히드로푸릴)-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온)[Tegafur(5-fluoro-1-(2-tetrahydrofuryl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidinedione)]은 공지의 화합물이며, 생체 내에서 활성화되어 활성본체인 5-FU를 방출하는 약제이다. 테가푸르는 공지의 방법, 예를 들면 일본국 특허공고 소49-10510호에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
기메라실(2,4-디히드록시-5-클로로피리딘)[Gimeracil(2,4-dihydroxy-5-chloropyridine)]도 공지의 화합물이며, 그 자신은 전혀 항종양활성을 갖지 않으나, 5-FU가 생체 내에서 대사되어 불활성화 되는 것을 억제하여 현저하게 항종양 효과를 증강시킬 수 있다.
또한, 오테라실칼륨(모노포타슘 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-1,3,5-트리아진-6-카복실레이트)[Oteracil potassium(monopotassium 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-1,3,5-triazine-6-carboxylate)]도 공지의 화합물이며, 그 자신은 항종양활성을 갖지 않으나, 주로 소화관에 분포하여 그 부위에서의 5-FU의 활성화를 억제함으로써 소화관 장해를 억제한다.
테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 함유하는 항종양제에 있어서 각 성분의 배합비율은, 예를 들면, 일본국 공개특허공보 제2614164호에 기재되어 있는 공지의 배합제와 같은 범위로 하여도 좋고, 통상, 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실을 0.1 ~ 5 몰 정도, 바람직하게는 0.1 ~ 1.5 몰 정도로 하면 좋고, 오테라실칼륨을 0.1 ~ 5 몰 정도, 바람직하게는 0.2 ~ 2 몰 정도로 하면 좋다. 특히 바람직한 3성분의 배합비율은 테가푸르 : 기메라실 : 오데라실칼륨(몰비) = 1 : 0.4 : 1 이다.
테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 함유하는 항종양제는 각 성분을 각각 단독 또는 임의의 조합으로 함유하는 2개 이상의 제제로 된 제제형태, 또는 전 유효성분을 함유하는 하나의 제제로 조제한 형태의 어느것이라도 된다. 어느 경우라도, 이들은 적당한 제제용 담체를 사용하여 보통의 방법에 따라 제제 조성물로 된다. 여기에서 사용할 수 있는 담체로는 일반적인 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면활성제 등을 예시할 수 있다.
상기한 2개 이상의 제제로 된 제제형태의 항종양제를 사용하는 경우, 각 성분은 동시에 또는 한 성분의 투여 전 또는 후의 임의의 시기에 다른 성분을 투여할 수 있다. 바람직하게는 동시에 또는 한 성분의 투여 전후 4시간 이내에, 더욱 바람직하게는 2시간 이내에 다른 성분을 투여하는 것이 좋다.
폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 성분을 유효성분으로 함유하는 본 발명의 항종양 효과 증강제는, 그것 단독으로 각종의 투여 단위형태로 제제된다. 이 경우, 적당한 제제용 담체를 사용하여 보통의 방법에 따라 제제 조성물로 된다. 여기에서 사용할 수 있는 담체로는, 일반적인 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면활성제 등을 예시할 수 있다. 각종의 투여 단위형태로 제제된 항종양 효과 증강제는, 역시 각종의 투여 단위형태로 제제된 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 하는 항종양제와 각각 별개로 또는 동시에 투여할 수 있다. 즉, 본 발명의 항종양 효과 증강제는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 하는 항종양제의 투여 전, 후, 동시 중의 임의의 시기에 투여할 수 있다. 바람직하게는 동시에 또는 항종양제의 투여 전후 4시간 이내, 더욱 바람직하게는 2시간 이내에 투여하는 것이 좋다.
본 발명의 항종양 효과 증강제를 상기한 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 함유하는 항종양제와 각각 또는 동시에 투여할 경우, 예를 들면 테가푸르 1 몰에 대하여 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 성분의 양이 0.01 ~ 10 몰 정도, 바람직하게는 0.05 ~ 5 몰 정도, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 2 몰 정도가 되는 범위에서 투여하면 좋다.
또한, 본 발명은 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 함유하는 항종양제에, 상기 항종양 효과 증강제의 유효성분인 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 배합하고, 항종양 효과 증강제를 배합한 항종양제로 할 수 있다. 이 경우, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분과, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분으로 된 유효성분을, 하나의 제제 중에 함유하는 혼합제제 형태로 사용해도 좋고, 또는 이들의 유효성분을 단독 또는 임의로 조합하여 함유하는 두개 이상의 개별 제제로 된 제제형태로 사용해도 좋다. 특히, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 하는 배합제제와, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효성분으로 하는 제제를 별개의 제제로 하는 제제형태가 바람직하다.
상기한 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 포함하는 항종양제는, 각종의 투여 단위형태로 제제하여 투여할 수 있고, 적당한 제제용 담체를 사용한 보통의 방법에 따라 제제 조성물로 된다. 여기에서 사용할 수 있는 담체로는, 일반적인 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들면 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면활성제 등을 예로 들 수 있다.
당해 항종양제는, 각 성분의 배합비율이 특별히 한정적인 것은 아니지만, 통상 테가푸르 1 몰에 대하여 기메라실을 0.1 ~ 5 몰 정도, 바람직하게는 0.1 ~ 1.5 몰 정도, 오테라실칼륨을 0.1 ~ 5 몰 정도, 바람직하게는 0.2 ~ 2 몰 정도, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종 성분을 0.01 ~ 10 몰 정도, 바람직하게는 0.05 ~ 5 몰 정도, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 2 몰 정도로 하면 좋다. 특히 각 성분의 몰비가 테가푸르 : 기메라실 : 오테라실칼륨 : 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 = 1 : 0.4 : 1 : 0.01 ~ 10 정도인 것이 바람직하고, 1 : 0.4 : 1 : 0.05 ~ 5 정도인 것이 보다 바람직하며, 1 : 0.4 : 1 : 0.1 ~ 2 정도인 것이 보다 더 바람직하다. 상기한 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 하는 배합제제와, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 성분을 유효성분으로 하는 제제를 별개의 제제로 하는 제제 형태일 경우에는, 특히, 테가푸르 : 기메라실 : 오테라실칼륨(몰비) = 1 : 0.4 : 1의 배합제제와, 테가푸르 1 몰에 대하여 0.01 ~ 10 몰 정도, 바람직하게는 0.05 ~ 5 몰 정도, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 2 몰 정도의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 포함하는 제제로 하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 상기한 항종양 효과 증강제와 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합제와를,
(a) 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실, 및 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물, 및
(b) 당해 항종양 조성물의 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하는 조성물
로 이루어진 포유동물에서의 암치료를 위한 의약조성물의 조합으로 된 키트로 할 수 있다. 당해 키트에는, 이를 구성하는 각 조성물은 공지의 각종 제제형태로 할 수 있고, 일반적으로 각각의 조성물은 그의 제제형태에 맞게 통상 사용되는 각종의 용기에 수납된다.
또한, 당해 키트는, 예를 들면,
(i) 치료에 유효한 양의 테가푸르,
(ii) 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실,
(iii) 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물, 및
(iv) 상기 항종양 조성물의 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분
으로 이루어진 적어도 4성분, 및 이들 성분을 위한 적어도 2개의 용기를 포함하며, 테가푸르, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분이 다른 용기에 수납되어 있는, 인간을 포함한 포유동물에서의 암치료용 키트로 할 수 있다.
본 발명의 항종양 효과 증강제 또는 항종양제를, 인간을 포함하는 포유동물의 악성 종양의 치료 목적으로 사용할 때의 투여 단위형태는, 특별히 한정되지 않고 치료 목적에 따라 적당하게 선택할 수 있으며, 구체적으로는 주사제, 좌제, 점안제, 연고제, 에어로졸제 등의 비경구제, 정제, 피복 정제, 가루약, 과립제, 캅셀제, 물약, 환약, 현탁제, 유제 등의 경구제를 예시할 수 있다. 상기 투여제는 이 분야에서 통상 알려진 제제 방법에 의해 제제화된다.
정제, 가루약, 과립제 등의 경구용 고형제제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 예를 들면 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀룰로오스, 규산, 메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산 나트륨, 아라비아고무 등의 부형제, 단시럽(simple syrups), 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로오스, 셸락(shellac), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 인산칼륨 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천가루, 라미나란가루, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린산, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕괴 억제제, 제4급 암모늄 염기, 라우릴 황산나트륨 등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린(kaolin), 벤토나이트(bentonite), 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아린산염, 붕산가루, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상의 제피(劑皮)를 부가한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴피포정, 장용피정, 필름코팅정, 2중정, 다층정 등으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서, 예를 들면 포도당, 유당, 전분, 카카오지방, 경화식물유, 카올린(kaolin), 탈크(talc) 등의 부형제, 아라비아고무가루, 트라가칸스(tragacanth)가루, 젤라틴 등의 결합제, 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
캅셀제는 항종양 효과 증강제 또는 이것과 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합제를 상기에서 예시한 각종의 담체와 혼합하고, 경질젤라틴 캅셀, 연질 캅셀 등에 충전해서 조제된다.
좌제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오지방, 라놀린, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드, 위테프졸(Witepsol)(등록상표, 다이너마이트노벨사)등을 사용할 수 있다.
주사제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 예를 들면 물, 에탄올, 마크로골(macrogol), 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 등의 희석제, 구연산나트륨, 초산 나트륨, 인산 나트륨 등의 ｐＨ조정제 및 완충제, 피로아황산 나트륨(sodium pyrosulfite), EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등의 안정화제 등을 사용할 수 있다. 또, 이 경우 등장성의 용액을 조정하기에 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약제제 중에 함유시켜도 좋고, 또 일반적인 용해보조제, 무통화제, 국소마취제 등을 첨가해도 좋다. 이들 담체를 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조 할 수 있다.
액체제제는 수성 또는 유성의 현탁액, 용액, 시럽, 엘릭실(Elixir)제라도 좋고, 일반적인 첨가제를 이용하여 통상의 방법에 따라 조제된다.
연고제, 예를 들면 페이스트, 크림 및 겔(gel)의 형태로 조제하는 경우에는, 희석제로서 예를 들면 백색 바세린(petrolatum), 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.
본 발명 항종양 효과 증강제에 있어서의 유효성분인 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분의 양, 또는 항종양제에 있어서의 유효성분인 테가푸르, 기메라실, 오테라실칼륨, 및 폴린산과 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분의 양은, 제형, 투여경로, 투여계획 등에 의해 변하며, 특별히 한정되지 않고 적당히 선택하면 되지만, 어느 것이든 통상 제제중의 유효성분량을 1 ∼ 70 중량％정도로 하는 것이 좋다.
본 발명의 항종양 효과 증강제 또는 항종양제의 투여방법은, 예를 들면 경장투여, 경구투여, 직장투여, 구강내투여, 경피투여 등, 특별히 제한되지 않으며, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별, 기타의 조건, 환자의 증상의 정도 등에 따라 결정된다. 예를 들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제(乳劑), 과립제, 캅셀제 등은 경구투여 된다. 좌제는 직장내투여 된다. 연고제는, 피부, 구강내 점막등에 도포된다.
본 발명에서, 제제의 각 유효성분의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 질환의 정도 등에 의해 적당히 선택할 수 있다. 통상 경구투여의 경우, 테가푸르의 양이 0.1 ∼ 100 mg/kg/일 정도, 바람직하게는 0.5 ∼ 30 mg/kg/일 정도, 보다 바람직하게는 0.8 ∼ 20 mg/kg/일 정도, 기메라실의 양이, 0.05 ∼ 100 mg/kg/일 정도, 바람직하게는 0.1 ∼ 50 mg/kg/일 정도, 보다 바람직하게는 0.2 ∼ 5 mg/kg/일 정도, 오테라실칼륨의 양이 0.1 ∼ 100 mg/kg/일 정도, 바람직하게는 0.5 ∼ 40 mg/kg/일 정도, 보다 바람직하게는 0.7 ∼ 20 mg/kg/일 정도, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분의 양이, 폴린산 환산량으로서 0.05 ∼ 1000 mg/kg/일 정도, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 mg/kg/일 정도, 보다 바람직하게는 0.2 ∼ 10 mg/kg/일 정도의 범위로 된 양을 목표로 하는 것이 좋다.
본 발명의 항종양 효과 증강제 또는 항종양제는, 1일에 1 ∼ 4 회 정도로 나누어 투여 할 수 있다. 주사제의 경우, 예를 들면 정맥투여의 경우, 통상 성인 1일당 테가푸르양으로 0.5 ∼ 50 mg/kg 정도를 필요에 따라 생리 식염수나 포도당 주사액으로 희석하고, 5분 이상에 걸쳐 서서히 투여한다. 좌제의 경우, 통상 성인에 대한 테가푸르량으로서 0.5 ∼ 100 mg/kg 정도를 1일 1 ∼ 2회, 6 ∼ 12시간 간격으로 직장내에 삽입하여 투여한다.
본 발명제제를 투여 함으로써 치료할 수 있는 악성 종양의 종류로는, 활성본체인 5-플루오로우라실이 감수성을 보이는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 두경부암, 위암, 결장·직장암(대장암), 간암, 담낭·담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 인두암, 식도암, 신장암, 난소암 등을 들 수 있다. 특히 결장·직장암(대장암), 유방암, 식도암, 위암, 두경부암, 폐암에 대한 괄목할 만한 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 의하면, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 포함하는 조성물을 항종양 효과 증강제로서 사용함으로써, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3성분을 유효성분으로 함유하는 항종양제에 대해서, 소화관 독성 등의 독성의 현저한 상승을 야기하지 않으면서 항종양 효과를 현저하게 증강하는 것이 가능하다.
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1
인간 대장암 KM20C주의 약 2 mm 각의 단편을 웅성 누드마우스 BALB/c-nu/nu 계통의 배후피하에 이식했다. 이들 마우스를 평균 종상체적(=장경[ｍｍ]×단경[ｍｍ]2)이 약 200 mm3이 된 단계에서 군을 나누었다.
군을 나눈 다음날부터 연속 9일간 1일 1회, 하기 표 1에 표시된 용량으로, 폴린산칼슘 단독 ; 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합제(테가푸르 : 기메라실 : 오테라실칼륨(몰비) = 1 : 0.4 : 1) ; 이 배합제에 폴린산칼슘을 가한 배합제 ; 테가푸르 및 우라실의 배합제(테가푸르 : 우라실(몰비) = 1 : 4) ; 이 배합제에 폴린산칼슘을 가한 배합제,의 각각을 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)용액에 가용화 또는 현탁한 것을 마우스에 경구투여 하였다.
군을 나눈 때의 수치에 대한 군을 나눈 후 10일째의 종상체적의 비를 상대 종상체적으로서 산출하고, 또한 약제투여군의 상대 종상체적과 대조군의 상대 종상체적으로부터 종상증식 억제율(%)을 구하였다.
한편, 투여 개시 10일 후의 마우스 체중으로부터, 군을 나눈 날의 마우스 체중과의 차이를 산출하고, 이를 약제에 의한 전신독성을 나타내는 지표로 하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 또, 실험에 있어서는 폴린산칼슘을 사용하였지만, 표에서는 폴린산으로 환산한 투여량을 나타낸다.
약제 투여량(mg/kg/day) 폴린산투여량(mg/kg/day) 상대 종상체적(Mean±SD) 종상증식억제율(％） 체중변화(g)
없음 0 0 2.38 - -0.5
없음 0 20.0 2.24 6.1 -0.8
테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 8.3+2.4+8.1 0 1.76 ＊ 26.1 -1.7
테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 8.3+2.4+8.1 20.0 1.35 ＊＃ 43.3 -3.1
테가푸르+우라실 20.0+44.8 0 1.91 ＊ 19.7 -1.1
테가푸르+우라실 20.0+44.8 20.0 1.83 ＊ 23.3 -2.6
* ; P < 0.05, 대조 투여군(약제 비투여군)과의 비교
# ; p < 0.05, 테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 단독투여군과의 비교
실시예 2
마우스 대장암 Colon38주의 약 2 mm 각의 단편을 웅성 누드마우스 C57BL/6 계통의 배후피하에 이식했다. 이들 마우스를 평균 종상체적(=장경[ｍｍ]×단경[ｍｍ]2)이 약 150 mm3이 된 단계에서 군을 나누었다.
군을 나눈 다음날부터 연속 9일간 1일 1회, 하기 표 2에 표시된 용량으로, 폴린산칼슘 단독 ; 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합제(테가푸르 : 기메라실 : 오테라실칼륨(몰비) = 1 : 0.4 : 1) ; 이 배합제에 폴린산칼슘을 가한 배합제 ; 테가푸르 및 우라실의 배합제(테가푸르:우라실(몰비) = 1 : 4) ; 이 배합제에 폴린산칼슘을 가한 배합제,의 각각을 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 용액에 가용화 또는 현탁한 것을 마우스에 경구투여 하였다.
군을 나눈 때의 수치에 대한 군을 나눈 후 12 일째의 종상체적의 비를 상대 종상체적으로서 산출하고, 또한 약제투여군의 상대 종상체적과 대조군의 상대 종상체적으로부터 종상증식 억제율(%)을 구하였다.
한편, 투여 개시 10일 후의 마우스 체중으로부터, 군을 나눈 날의 마우스 체중과의 차이를 산출하고, 이를 약제에 의한 전신독성을 나타내는 지표로 하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다. 또, 실험에 있어서는 폴린산칼슘을 사용하였지만, 표에서는 폴린산으로 환산한 투여량을 나타낸다.
약제 투여량(mg/kg/day) 폴린산투여량(mg/kg/day) 상대 종상체적(Mean±SD) 종상증식억제율（％） 체중변화(g)
없음 0 0 9.49 - 0.4
없음 0 40.0 8.78 7.5 0.7
테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 8.7+2.5+8.5 0 1.52 ＊ 84.0 0.9
테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 8.7+2.5+8.5 40.0 0.86 ＊＃ 91.0 0.7
테가푸르+우라실 15.1+33.8 0 2.60 ＊ 72.6 0.7
테가푸르+우라실 15.1+33.8 40.0 2.34 ＊＃ 75.3 0.6
* ; P < 0.05, 대조 투여군(약제 비투여군)과의 비교
# ; p < 0.05, 테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 또는 테가푸르+우라실의 단독투여 무리와의 비교
표 1 및 표 2로부터 분명한 것 처럼, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합제와 폴린산칼슘을 병용함으로써, 독성을 크게 상승시키지 않으면서, 당해 배합제를 단독으로 사용한 경우와 비교하여 항종양활성을 현저하게 증대시킬 수 있다. 또한 이 경우의 항종양 효과는, 테가푸르 및 우라실의 배합제와 폴린산칼슘을 병용했을 때와 비교하여 매우 컸다.
실시예 3
인간 대장암 KM20C주의 약 2 mm 각의 단편을 웅성 누드마우스(BALB/cA-nu)의 배후피하에 이식했다. 종상체적(=장경[ｍｍ]×단경[ｍｍ]2)의 평균치가 약 200 mm3이 된 단계에서 군을 나누었다.
군을 나눈 다음날부터 연속 14일간 1일 1회, 하기 표 3에 표시된 용량으로, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합제(테가푸르 : 기메라실 : 오테라실칼륨(몰비) = 1 : 0.4 : 1)로, 폴린산칼슘을 가한 배합제를 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 용액에 용해 또는 현탁한 것을 마우스에 경구투여 하였다.
군을 나눈 때의 수치에 대한 군을 나눈 후 15 일째의 종상체적의 비를 상대 종상체적으로서 산출하고, 또한 약제투여군의 상대 종상체적과 대조군의 상대 종상체적으로부터 종상증식 억제율(%)을 구하였다.
한편, 투여 개시 15일 후의 마우스 체중으로부터, 군을 나눈 날의 마우스 체중과의 차이를 산출하고, 이를 약제에 의한 전신독성을 나타내는 지표로 하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다. 또, 실험에 있어서는 폴린산칼슘을 사용하였지만, 표에서는 폴린산으로 환산한 투여량을 나타낸다.
약제 투여량(mg/kg/day) 폴린산투여량(mg/kg/day) 상대 종상체적(Mean ±SD) 종상증식 억제율(％） 체중변화(g)
없음 0 0 4.75 ±0.69 - -0.3
없음 0 20.0 4.50 ±1.25 5.4 -0.6
테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 5.7+1.7+5.6 0 3.48 ±0.35 ＊ 26.9 -1.8
테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 5.7+1.7+5.6 2.5 3.31 ±0.38 ＊ 30.5 -1.1
테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 5.7+1.7+5.6 5.0 2.85 ±0.30 ＊＃ 40.0 -2.3
테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 5.7+1.7+5.6 10.0 2.61 ±0.28 ＊＃ 45.0 -2.2
테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 5.7+1.7+5.6 20.0 2.55 ±0.25 ＊＃ 46.4 -1.8
* ; P < 0.01, 대조 투여군(약제 비투여군)과의 비교,
# ; p < 0.01, 테가푸르+기메라실+오테라실칼륨 단독투여군과의 비교
인간 대장암 KM20C주를 사용하여 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합제의 항종양 효과에 대한 폴린산칼슘의 증강 작용을 나타내는 용량검토 결과, 2.5 mg/kg/day의 용량에 있어서도 효과증강을 보이는 경향이 나타났고, 5 mg/kg/day의 용량에 있어서 명확한 효과증강 작용이 확인되었다.
이하, 본 발명의 항종양 효과 증강제 및 항종양제의 처방예를 게시한다.
처방예 1
폴린산 100 mg
유당 170 mg
결정 셀룰로오스 77 mg
스테아린산마그네슘 3 mg
-----------------------------------------------------------------------
1 캅셀당 350 mg
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 캅셀제를 조제했다.
처방예 2
폴린산칼슘 200 mg
유당 340 mg
옥수수전분 450 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 10 mg
----------------------------------------------------------------------
과립제 1000 mg
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 과립제를 조제했다.
처방예 3
폴린산 500 mg
유당 240 mg
옥수수전분 250 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 10 mg
----------------------------------------------------------------------
세립제 1000 mg
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 세립제를 조제했다.
처방예 4
폴린산 50 mg
유당 90 mg
결정 셀룰로오스 30 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
탈크(talc) 3 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 10 mg
----------------------------------------------------------------------
1 정당 185 mg
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 정제를 조제했다.
처방예 5
폴린산칼슘 200 mg
주사용 증류수 적당량
----------------------------------------------------------------------
1 캅셀당 5 ml
통상의 방법에 의해, 상기 배합 비율로 주사제를 조제했다.
처방예 6
테가푸르 50 mg
기메라실 14.5 mg
오테라실칼륨 49 mg
폴린산 250 mg
유당 280 mg
옥수수전분 298 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 10 mg
-----------------------------------------------------------------------
1 포당 951.5 mg
통상의 방법에 의해, 상기 배합 비율로 과립제를 조제했다.
처방예 7
테가푸르 25 mg
기메라실 7.25 mg
오테라실칼륨 24.5 mg
폴린산 75 mg
유당 51 mg
결정 셀룰로오스 28 mg
스테아린산 마그네슘 5 mg
-----------------------------------------------------------------------
1 캅셀당 215.75 mg
통상의 방법에 의해, 상기 배합 비율로 캅셀제를 조제했다.
처방예 8
테가푸르 20 mg
기메라실 5.8 mg
오테라실칼륨 19.6 mg
폴린산 51 mg
유당 51 mg
결정 셀룰로오스 15 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
옥수수전분 14 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 10 mg
-----------------------------------------------------------------------
1 정당 190.4 mg
통상의 방법에 의해, 상기 배합 비율로 정제를 조제했다.
처방예 9
테가푸르 200 mg
기메라실 58 mg
오테라실칼륨 196 mg
폴린산 512 mg
위테프졸 W-35 1034 mg
-----------------------------------------------------------------------
1 개당 2000 mg
통상의 방법에 의해, 상기 배합 비율로 좌제를 조제했다.

Claims (13)

  1. 항종양 효과 증강을 위하여 유효한 양의 폴린산 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하며,
    치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효한 양의 기라메실 및 부작용 억제를 위한 유효한 양의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양제의 항종양활성을 증강시키는
    항종양 효과 증강제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 항종양제가, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 테가푸르 : 기메라실 : 오테라실 = 1 : 0.4 : 1의 몰비로 함유하는
    항종양 효과 증강제.
  3. 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실, 부작용 억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는
    항종양제.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 항종양제는, 테가푸르, 기메라실, 오테라실칼륨, 및 폴린산과 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분으로 된 유효성분을 각각 단독 또는 임의의 조합으로 포함하는 두개 이상의 별개의 제제로 된 제제형태 또는 전 유효성분을 함유하는 하나의 제제로 된 제제형태인
    항종양제.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서,
    상기 항종양제는, 유효성분 비율이, 테가푸르 1 몰에 대하여, 기메라실 0.1 ~ 5 몰, 오테라실칼륨 0.1 ~ 5 몰, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 0.01 ~ 10 몰인
    항종양제.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 항종양제는, 유효성분의 몰비가, 테가푸르 : 기메라실 : 오테라실칼륨 : 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분 = 1 : 0.4 : 1 : 0.01 ~ 10 인
    항종양제.
  7. 제 3항에 있어서,
    상기 항종양제는, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3 성분을 유효성분으로 하는 배합제제와, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 유효성분으로 하는 제제로 이루어진 제제형태인
    항종양제.
  8. (a) 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실, 및 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물, 및
    (b) 당해 항종양 조성물의 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 함유하는 조성물
    로 이루어진 포유동물에서의 암치료를 위한 의약조성물의 조합으로 된
    키트.
  9. 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실, 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨, 및 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산과 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 포유동물에 투여하는 것으로 이루어진
    포유동물의 암치료방법.
  10. 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는, 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실 및 부작용 억제를 위한 유효량의 오데라실칼륨을 함유하는
    포유동물에서의 항종양제 투여시 항종양 효과를 보다 증강시키는 방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 방법은, 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실 및 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양제의 투여와 동시에 또는 투여 전후 4시간 이내에, 폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 환자에게 투여하는
    방법.
  12. 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실 및 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양제의 항종양활성을 증강시키는 항종양 효과 증강제를 제조하기 위한,
    폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분의
    사용.
  13. 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위한 유효량의 기메라실 및 부작용억제를 위한 유효량의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양제의 제조에 있어서, 증강된 항종양 작용을 갖는 항종양제를 제조하기 위한,
    폴린산 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 성분의
    사용.
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