UA74823C2 - Combined antitumor therapy employing drugs exerting vascular damaging effect - Google Patents
Combined antitumor therapy employing drugs exerting vascular damaging effect Download PDFInfo
- Publication number
- UA74823C2 UA74823C2 UA2002108636A UA2002108636A UA74823C2 UA 74823 C2 UA74823 C2 UA 74823C2 UA 2002108636 A UA2002108636 A UA 2002108636A UA 2002108636 A UA2002108636 A UA 2002108636A UA 74823 C2 UA74823 C2 UA 74823C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- warm
- pharmaceutically acceptable
- hours
- blooded animal
- administered
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 17
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title abstract description 15
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 title abstract description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 160
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 138
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 83
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 97
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 78
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 62
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 47
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 46
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 14
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 11
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 38
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 27
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 15
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 15
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 14
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000116710 Ferula foetidissima Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045698 antineoplastic taxanes Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до способу одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, 2 як людина, особливо, до способу лікування раку, включаючи солідну пухлину, який включає введення 206126 у поєднанні з одним з платинового протипухлинного агента, таксану або іонізуючого випромінювання; до фармацевтичної композиції, що включає 206126 та один з платинового протипухлинного агента і таксану; до комбінованого продукту, що включає 206126 та один з платинового протипухлинного агента і таксану, призначеного для застосування у терапевтичному способі лікування організму людини або тварини; до набору, 70 що включає 206126 та один з платинового протипухлинного агента і таксану; до застосування 206126 та одного з: платинового протипухлинного агента і таксану у виробництві лікарського засобу для застосування в одержанні ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої як людина, яка необов'язково піддається супровідному лікуванню іонізуючим випромінюванням; і до застосування 206126 у виробництві лікарського засобу для застосування в одержанні ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, яка 72 піддається супровідному лікуванню іонізуючим випромінюванням.The present invention relates to a method of obtaining the effect of vascular damage in a warm-blooded animal, such as a human, especially to a method of treating cancer, including a solid tumor, which includes the administration of 206126 in combination with one of a platinum antitumor agent, a taxane, or ionizing radiation; to a pharmaceutical composition including 206126 and one of a platinum anticancer agent and a taxane; to a combination product comprising 206126 and one of a platinum antineoplastic agent and a taxane for use in a therapeutic method of treating a human or animal organism; to a set of 70 comprising 206126 and one of a platinum antineoplastic agent and a taxane; to the use of 206126 and one of: a platinum antitumor agent and a taxane in the manufacture of a medicinal product for use in producing the effect of vascular damage in a warm-blooded animal, such as a human, which is optionally amenable to concomitant treatment with ionizing radiation; and to the use of 206126 in the manufacture of a medicament for use in producing the effect of vascular damage in a warm-blooded animal such as a human subject to concomitant treatment with ionizing radiation.
Далі, даний винахід відноситься до способу одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, особливо, до способу лікування раку, включаючи солідну пухлину, який включає введення 706126 у розділених дозах у поєднанні з одним з платинового протипухлинного агента, таксану або іонізуючого випромінювання; до комбінованого продукту, що включає дві або більше дози 206126 для введення у розділених дозах та один з платинового протипухлинного агента і таксану, призначеного для застосування у терапевтичному способі лікування організму людини або тварини; до набору, що включає дві або більше дози 206126 для введення у розділених дозах та один з платинового протипухлинного агента і таксану; до застосування 206126 у виробництві лікарського засобу для застосування у розділених дозах для одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, яка піддається супровідному лікуванню с одним з платинового протипухлинного агента і таксану; та до застосування 206126 у виробництві лікарського (3 засобу для застосування у розділених дозах для одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, яка піддається супровідному лікуванню іонізуючим випромінюванням.Further, the present invention relates to a method of producing a vascular damaging effect in a warm-blooded animal, such as a human, particularly to a method of treating cancer, including a solid tumor, which comprises administering 706126 in divided doses in combination with one of a platinum antineoplastic agent, a taxane, or an ionizing radiation; to a combination product comprising two or more doses of 206126 to be administered in divided doses and one of a platinum antitumor agent and a taxane intended for use in a therapeutic method of treating a human or animal organism; to a kit including two or more doses of 206126 for administration in divided doses and one of a platinum antineoplastic agent and a taxane; to the use of 206126 in the manufacture of a medicament for use in divided doses to produce a vascular damaging effect in a warm-blooded animal, such as a human, which is being treated concomitantly with one of a platinum antineoplastic agent and a taxane; and to the use of 206126 in the manufacture of a medicinal product (3 means for use in divided doses to produce the effect of vascular damage in a warm-blooded animal, such as a human, which is subjected to concomitant treatment with ionizing radiation.
Нормальний ангіогенез грає важливу роль у ряді процесів, які включають ембріональний розвиток, загоєння ран та деякі компоненти жіночої репродуктивної функції. оNormal angiogenesis plays an important role in a number of processes that include embryonic development, wound healing, and some components of female reproductive function. at
Небажаний або патологічний ангіогенез пов'язаний з хворобливими станами, що включають діабетичну Га ретинопатію, псоріаз, рак, ревматоїдний артрит, атерому, саркому Капоші та гемангіому |(Бап еї аї, 1995,Adverse or abnormal angiogenesis is associated with disease states including diabetic retinopathy, psoriasis, cancer, rheumatoid arthritis, atheroma, Kaposi's sarcoma, and hemangioma (Bap et al., 1995,
Тгепаз Рнаптасої. Зеї. 16: 57-66; БоЇКтап, 1995, Майшге Меадісіпе 1:27-31|. Утворення нової судинної мережі в со результаті ангіогенезу є основною патологічною ознакою деяких захворювань |у. Роїктап, Меж Епоіапа доигпапй ої «фTgepaz Rnaptasoi. Zeya. 16: 57-66; BoYKtap, 1995, Maishge Meadisipe 1:27-31|. The formation of a new vascular network as a result of angiogenesis is the main pathological feature of some diseases. Roiktap, Mezh Epoiapa doigpapy oi «f
Меадісіпе 333, 1757-1763 (1995)). Наприклад, для росту солідної пухлини необхідний розвиток її власної системиMeadisipe 333, 1757-1763 (1995)). For example, the growth of a solid tumor requires the development of its own system
Зо кровопостачання, що є критичним фактором для росту, оскільки забезпечує постачання киснем і поживними - речовинами; якщо дана система кровопостачання механічно перекривається, відбувається некротична загибель пухлини. Реваскуляризація також є клінічною ознакою ураження шкіри при псоріазі, інвазійного панусу у суглобах пацієнтів з ревматоїдним артритом та атеросклеротичних бляшок. Реваскуляризація сітчатки являє « собою патологічний процес, що спостерігається при дегенерації сітчатки та при діабетичній ретинопатії. З 70 Вважають, що дереваскуляризація внаслідок пошкодження новоутвореного судинного ендотелію повинна с мати сприятливий терапевтичний ефект. У міжнародній патентній заявці МЯОРСТ/ЗВО98/01977 (публікація МОУУОFrom the blood supply, which is a critical factor for growth, as it ensures the supply of oxygen and nutrients; if this blood supply system is mechanically blocked, necrotic death of the tumor occurs. Revascularization is also a clinical feature of skin lesions in psoriasis, invasive pannus in the joints of patients with rheumatoid arthritis, and atherosclerotic plaques. Revascularization of the retina is a pathological process observed in retinal degeneration and diabetic retinopathy. C 70 It is believed that vascularization due to damage to the newly formed vascular endothelium should have a beneficial therapeutic effect. In the international patent application MIAORST/ZVO98/01977 (publication of MOUUO
Із» 99/02166) описані трициклічні сполуки, які володіють характерним ефектом, що полягає у селективному пошкодженні новоутвореної судинної мережі у порівнянні з нормальним, сталим судинним ендотелієм господаря.From" 99/02166) tricyclic compounds are described, which have a characteristic effect, which consists in selective damage to the newly formed vascular network in comparison with the normal, stable vascular endothelium of the host.
Це є критерієм цінності при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з ангіогенезом, таких, як рак, діабет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоші, гемангіома, гостра та хронічна нефропатії, атерома, і артеріальний рестеноз, аутоїмунні захворювання, гостре запалення, надмірне утворення рубців і адгезія, «» ендометріоз, дисфункційна маткова кровотеча та очні захворювання з проліферацією судин сітчатки.This is a criterion of value in the treatment of disease states associated with angiogenesis, such as cancer, diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, hemangioma, acute and chronic nephropathy, atheroma, and arterial restenosis, autoimmune diseases, acute inflammation, excessive scarring and adhesion, "" endometriosis, dysfunctional uterine bleeding and eye diseases with retinal vascular proliferation.
Сполуки, які пошкоджують новоутворену судинну мережу, являють собою агенти, що пошкоджують судини бо (МОА), а також вони відомі як агенти, дія яких направлена на судини (МТА). ка 20 Одна сполука, описана у міжнародній патентній заявці |(МОРСТ/зВ898/01977 (публікація МоУУО 99/02166)|, являє собою М-ацетилколхінол-О-фосфат (також відомий як с» (55)-5-(ацетиламіно)-9,10,11-триметокси-6,7-дигідро-5Н-дибензо(а,с|Іциклогептен-3-ілдигідрофосфат); приклад 1 міжнародної патентної заявки |(МІРСТ/ЗВ98/01977 (публікація МОУУО 99/02166)), який згадується у даному описі як 206126. 29 Вважають, хоча це не обмежує винахід, що 206126 руйнує новоутворену судинну мережу, наприклад,Compounds that damage the newly formed vasculature are angiogenic agents (MOA) and are also known as angiogenic agents (MTA). ka 20 One compound described in the international patent application |(MORST/zB898/01977 (publication MoUUO 99/02166)|) is M-acetylcolquinol-O-phosphate (also known as c» (55)-5-(acetylamino) -9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo(a,c|Icyclohepten-3-yl dihydrophosphate); example 1 of the international patent application |(MIRST/ЗВ98/01977 (publication of MOUUO 99/02166)) , which is referred to herein as 206126. 29 It is believed, although not limiting, that 206126 destroys the newly formed vasculature, e.g.
ГФ) судинну мережу пухлин, таким чином ефективно припиняючи процес ангіогенезу. Даний ефект можна порівняти з дією інших відомих анти-ангіогенних агентів, які мають тенденцію бути менш ефективними у випадку вже о утвореної судинної мережі.HF) vascular network of tumors, thus effectively stopping the process of angiogenesis. This effect can be compared with the effect of other known anti-angiogenic agents, which tend to be less effective in the case of an already formed vascular network.
У міжнародній патентній заявці (МОРСТ/зВ898/01977 (публікація МОУУО 99/02166)) вказано, що: 60 "сполуки даного винаходу можуть бути введені як монотерапія або у поєднанні з іншими способами лікування. Для лікування солідних пухлин сполуки даного винаходу можуть бути введені у поєднанні з радіотерапією або у поєднанні з іншими протипухлинними речовинами, наприклад, речовинами, вибраними з інгібіторів мітозу, наприклад, вінбластину, паклітакселу та доцетакселу; алкілуючих агентів, наприклад, цисплатину, карбоплатину та циклофосфаміду, антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацилу, цитозинарабінозиду бо та гідроксисечовини; інтеркалуючих агентів, наприклад, адріаміцину та блеоміцину; ферментів, наприклад,In the international patent application (МОРСТ/зВ898/01977 (publication MOUUO 99/02166)) it is indicated that: 60 "the compounds of this invention can be administered as monotherapy or in combination with other methods of treatment. For the treatment of solid tumors, the compounds of this invention can be administered in combination with radiotherapy or in combination with other anticancer agents, for example, agents selected from mitosis inhibitors, for example, vinblastine, paclitaxel and docetaxel; alkylating agents, for example, cisplatin, carboplatin and cyclophosphamide, antimetabolites, for example, 5-fluorouracil, cytosine arabinoside, or and hydroxyurea intercalating agents such as adriamycin and bleomycin enzymes such as
аспарагінази; інгібіторів топоізомерази, наприклад, етопозиду, топотекану та іринотекану; інгібіторів тимідилатсинтази, наприклад, ралтитрекседу; модифікаторів біологічної відповіді, наприклад, інтерферону; антитіл, наприклад, едреколомабу та антигормонів, наприклад, тамоксифену. Таке комбіноване лікування можеasparaginase; topoisomerase inhibitors such as etoposide, topotecan and irinotecan; thymidylate synthase inhibitors, for example, raltitrexed; biological response modifiers, for example, interferon; antibodies such as edrecolomab and antihormones such as tamoxifen. Such combined treatment can
Включати одночасне або послідовне застосування індивідуальних компонентів лікування."Include simultaneous or sequential application of individual treatment components."
У міжнародній патентній заявці (Мо РСТ/ЗВ98/01977 (публікація МОУУО 99/02166)) ніде не констатується, що застосування якої-небудь сполуки винаходу, яка заявляється у ній, з іншими способами лікування приводить до одержання надзвичайно сприятливих ефектів.In the international patent application (Mo PCT/ZV98/01977 (publication MOUUO 99/02166)) nowhere is it stated that the use of any compound of the invention, which is claimed in it, with other methods of treatment leads to extremely favorable effects.
До теперішнього часу авторами даного винаходу несподівано виявлено, що конкретна сполука 206126, яка 7/0 Використовується у поєднанні з конкретним вибором з комбінованих терапій, представлених у міжнародній патентній заявці |(МоРСТ/ЗВО8/01977 (публікація МоУуО 99/02166)) а саме, з одним з платинового протипухлинного агента, таксану та іонізуючого випромінювання, здійснює значно кращий вплив на солідні пухлини, ніж будь-який з 206126, платинового протипухлинного агента, таксану та іонізуючого випромінювання, при роздільному використанні.Until now, the authors of the present invention have unexpectedly discovered that the specific compound 206126, which is used in combination with a specific selection of combination therapies presented in the international patent application | , with one of a platinum antitumor agent, a taxane, and ionizing radiation exerts a significantly better effect on solid tumors than either 206126, a platinum antitumor agent, a taxane, and ionizing radiation, when used separately.
Протипухлинні ефекти способу лікування даного винаходу включають, не обмежуючись ними, інгібування росту пухлини, затримку росту пухлини, регресію пухлини, зменшення пухлини, збільшення часу, необхідне для повторного росту пухлини при припиненні лікування, сповільнення розвитку захворювання. Вважають, що якщо спосіб лікування даного винаходу застосовується до теплокровної тварини, такої, як людина, що потребує лікування раку, включаючи солідну пухлину, то вказаний спосіб лікування здійснює вплив, який вимірюється, 2о наприклад, одним або більше факторами з: величини протипухлинного ефекту, швидкості відповіді, часу розвитку захворювання та ступеня виживання.The antitumor effects of the method of treatment of this invention include, but are not limited to, tumor growth inhibition, tumor growth delay, tumor regression, tumor reduction, increasing the time required for tumor regrowth upon discontinuation of treatment, slowing disease progression. It is believed that if the method of treatment of this invention is applied to a warm-blooded animal, such as a human, in need of treatment for cancer, including a solid tumor, then the specified method of treatment exerts an effect that is measured, for example, by one or more factors of: the magnitude of the antitumor effect, response rate, disease development time and survival rate.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, вважають, що ефект від способу лікування даного винаходу щонайменше є еквівалентним сумі ефектів від кожного з компонентів вказаного лікування, які використовуються окремо, тобто, від кожного з 706126 та одного з: платинового протипухлинного агента, таксану та іонізуючого счAccording to another aspect of the present invention, it is believed that the effect of the method of treatment of the present invention is at least equivalent to the sum of the effects of each of the components of the specified treatment used separately, i.e., of each of 706126 and one of: a platinum antineoplastic agent, a taxane, and an ionizing
Випромінювання, що використовуються окремо.Emissions used separately.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, вважають, що ефект від способу лікування даного винаходу (8) перевищує суму ефектів від кожного з компонентів вказаного лікування, які використовуються окремо, тобто, від кожного з 206126 та одного з: платинового протипухлинного агента, таксану та іонізуючого випромінювання, що використовуються окремо. со зо Особливо несподіваним є те, що, без зв'язку з теоретичним аналізом, 706126 у поєднанні з таксаном здійснює значно кращий вплив на солідні пухлини, ніж 206126 або таксан, які використовуються окремо. Даний с факт є особливо дивним, оскільки таксани стимулюють збирання мікротрубочок та інгібують їх деполімеризацію з со утворенням вільного тубуліну (Те Мегсок Іпдех 1996, 12 Едйоп епігу пов. 7117 апа 3458, для паклітакселу та доцетакселу, відповідно) даний ефект, як вважають, повинен бути антагоністичним по відношенню до З ушкоджуючого впливу 206126 на новоутворену судинну мережу, замість чого, при використанні 206126 у р. поєднанні з таксаном, несподівано одержують підвищений протипухлинний ефект.According to another aspect of the present invention, the effect of the method of treatment of the present invention (8) is believed to exceed the sum of the effects of each of the components of the specified treatment used separately, i.e., each of 206126 and one of: a platinum antitumor agent, a taxane, and an ionizing radiation used separately. It is particularly surprising that, independent of theoretical analysis, 706126 in combination with a taxane exerts a significantly better effect on solid tumors than either 206126 or the taxane used alone. This fact is particularly surprising, since taxanes stimulate the assembly of microtubules and inhibit their depolymerization with the formation of free tubulin (Te Megsok Ipdeh 1996, 12 Edyop epigu pov. 7117 apa 3458, for paclitaxel and docetaxel, respectively), this effect is believed to be to be antagonistic in relation to the damaging effect of 206126 on the newly formed vascular network, instead of which, when using 206126 in combination with a taxane, an increased antitumor effect is unexpectedly obtained.
Несподівано автори даного винаходу виявили, що 206126 при використанні у розділених дозах (також відомих як дробні дози) продукує більш високий протипухлинний ефект, ніж при використанні 206126 у вигляді « разової дози.Unexpectedly, the authors of this invention found that 206126 when used in divided doses (also known as fractional doses) produces a higher antitumor effect than when using 206126 in the form of a single dose.
Відповідно до даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у - с теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126:In accordance with this invention, a method of obtaining the effect of vascular damage in a warm-blooded animal, such as a human, is provided, which includes administering to said animal an effective amount of 706126:
І» СН, ! є 0; -І щ» ""МНСОоСсН шкі Е ю» СН сю» й сни? о о З // о 0О--в 60 и он б 206126 або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості однієї з наступних терапій: ї) іонізуючого випромінювання; ї) платинового протипухлинного агента; і її) таксану.I" SN, ! is 0; -I sh» ""MNSOoSsN shki E yu» SN syu» and dreams? o o Z // o 0O--in 60 i on b 206126 or its pharmaceutically acceptable salt, before, after, or simultaneously with the introduction of an effective amount of one of the following therapies: i) ionizing radiation; i) platinum anticancer agent; and her) taxane.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості 7/0. Іонізуючого випромінювання.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of 7/0. Ionizing radiation.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості платинового протипухлинного агента.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of a platinum antitumor agent.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості таксану.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of a taxane.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості однієї з наступних терапій: ї) іонізуючого випромінювання; ї) платинового протипухлинного агента; і сч її) таксану.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of one from the following therapies: i) ionizing radiation; i) platinum anticancer agent; and her) of taxane.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи о солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості іонізуючого випромінювання. с зо Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної с кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної со кількості платинового протипухлинного агента.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount ionizing radiation. According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with effective amount of platinum anticancer agent.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи « солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної ї- кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості таксану.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with effective amount of taxane.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості « 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості з с однієї з наступних терапій: ї) іонізуючого випромінювання; ;» ї) платинового протипухлинного агента; і її) таксану, де кожний з 206126, платинового протипухлинного агента і таксану може бути необов'язково введений разом -І з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.In accordance with a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of from the following therapies: i) ionizing radiation; ;" i) platinum anticancer agent; and her) a taxane, wherein each of 206126, a platinum antitumor agent and a taxane may optionally be co-administered with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження пи судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількостіAccording to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing the effect of vascular damage in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount
Го! 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості 5 онізуючого випромінювання, де 206126 може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ю ексципієнтом або носієм. сю Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості в платинового протипухлинного агента, де кожний з 206126 і платинового протипухлинного агента може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.Go! 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of ionizing radiation, where 206126 may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of a platinum antitumor agent, where each of 206126 and a platinum antitumor agent may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Ф) Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження ка судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості бо таксану, де кожний з 206126 і таксану може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.F) In accordance with the next aspect of this invention, a method of obtaining the effect of vascular damage in a warm-blooded animal, such as a human, is provided, which includes administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of a taxane, where each of 206126 and a taxane may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної 65 кількості однієї з наступних терапій: ї) іонізуючого випромінювання;According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of 65 one of the following therapies: i) ionizing radiation;
ї) платинового протипухлинного агента; і її) таксану, де кожний з 206126, платинового протипухлинного агента і таксану може бути необов'язково введений разомi) platinum anticancer agent; and her) a taxane, wherein each of 206126, the platinum antineoplastic agent and the taxane may optionally be co-administered
З фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.With a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості іонізуючого випромінювання, де 206126 може бути необов'язково введений разом з фармацевтично 7/0 прийнятним ексципієнтом або носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of an ionizing radiation, where 206126 may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості платинового протипухлинного агента, де кожний з 206126 і платинового протипухлинного агента може 7/5 бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of platinum an antitumor agent, where each of 206126 and a platinum antitumor agent may 7/5 optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості таксану, де кожний з 206126 і таксану може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of a taxane , where each of 206126 and the taxane may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється фармацевтична композиція, яка включає 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, і платиновий протипухлинний агент разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a platinum anticancer agent together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється фармацевтична композиція, яка включає с дв 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, і таксан разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або о носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising c dv 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a taxane together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбінований продукт, що включає 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, та один з платинового протипухлинного агента і таксану, призначений для терапевтичного застосування у способі лікування організму людини або тварини. со зо Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбінований продукт, що включає 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, і платиновий протипухлинний агент, призначений для с терапевтичного застосування у способі лікування організму людини або тварини. соAccording to a further aspect of the present invention, there is provided a combination product comprising 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one of a platinum antitumor agent and a taxane for therapeutic use in a method of treating a human or animal organism. According to a further aspect of the present invention, there is provided a combination product comprising 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a platinum anticancer agent for therapeutic use in a method of treating a human or animal organism. co
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбінований продукт, що включає 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, і таксан, призначений для терапевтичного застосування у « способі лікування організму людини або тварини. ї-According to a further aspect of this invention, there is provided a combination product comprising 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a taxane for therapeutic use in a method of treating a human or animal organism. uh-
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, та один з платинового протипухлинного агента і таксану.According to a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one of a platinum anticancer agent and a taxane.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, і платиновий протипухлинний агент. «According to a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a platinum anticancer agent. "
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає 206126, або його з с фармацевтично прийнятну сіль, і таксан.In accordance with a further aspect of the present invention, a kit comprising 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a taxane is provided.
Й Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: и?» а) 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, у першій дозованій формі;And In accordance with a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising: a) 706126, or its pharmaceutically acceptable salt, in the first dosage form;
Б) один з: платинового протипухлинного агента і таксану у другій дозованій формі; і с) контейнери для зберігання вказаних першої та другої дозованих форм. -І Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: а) 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, у першій дозованій формі; ве р) платиновий протипухлинний агент у другій дозованій формі; іB) one of: a platinum antitumor agent and a taxane in the second dosage form; and c) containers for storage of the specified first and second dosage forms. -I In accordance with the following aspect of this invention, a kit is presented, which includes: a) 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the first dosage form; ve p) platinum antitumor agent in the second dosage form; and
Го! с) контейнери для зберігання вказаних першої та другої дозованих форм. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: ю а) 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, у першій дозованій формі; сю Б) таксан у другій дозованій формі; і с) контейнери для зберігання вказаних першої та другої дозованих форм. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: а) 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у першій дозованій формі; (Ф, Б) один з: платинового протипухлинного агента і таксану, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом ка або носієм, у другій дозованій формі; і с) контейнери для зберігання вказаних першої та другої дозованих форм. Відповідно до наступного аспекту бор даного винаходу представляється набір, що включає: а) 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у першій дозованій формі; р) платиновий протипухлинний агент разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у другій дозованій формі; і 65 с) контейнери для зберігання вказаних першої та другої дозованих форм. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає:Go! c) containers for storage of the specified first and second dosage forms. According to the next aspect of the present invention, a kit is provided, including: a) 706126, or its pharmaceutically acceptable salt, in the first dosage form; syu B) taxane in the second dosage form; and c) containers for storage of the specified first and second dosage forms. According to a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising: a) 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in a first dosage form; (F, B) one of: a platinum anticancer agent and a taxane, together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in a second dosage form; and c) containers for storage of the specified first and second dosage forms. According to the next aspect of the present invention, a kit is provided, which includes: a) 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in a first dosage form; p) platinum anticancer agent together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in the second dosage form; and 65 c) containers for storing the specified first and second dosage forms. In accordance with the following aspect of the present invention, there is provided a kit comprising:
а) 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у першій дозованій формі; р) таксан разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у другій дозованій формі; і с) контейнери для зберігання вказаних першої та другої дозованих форм. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, та одного з: платинового протипухлинного агента і таксану, у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в одержанні ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина.a) 206126, or its pharmaceutically acceptable salt, together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in the first dosage form; p) taxane together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in the second dosage form; and c) containers for storage of the specified first and second dosage forms. According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one of: a platinum antitumor agent and a taxane, in the manufacture of a medicinal product for use in producing the effect of vascular damage in a warm-blooded animal, such as a human.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його 7/0 Фармацевтично прийнятної солі, та платинового протипухлинного агента у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в одержанні ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина.According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a 7/0 pharmaceutically acceptable salt thereof, and a platinum antitumor agent in the manufacture of a medicament for use in producing a vascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі і таксану у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в 7/5 одержанні ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина.According to the next aspect of this invention, there is provided the use of 206126, or its pharmaceutically acceptable salt and taxane in the production of a medicinal product intended for use in 7/5 obtaining the effect of vascular damage in a warm-blooded animal, such as a human.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, та одного з: платинового протипухлинного агента і таксану, у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в одержанні протиракового ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина.According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one of: a platinum antitumor agent and a taxane, in the manufacture of a medicinal product intended for use in producing an anticancer effect in a warm-blooded animal, such as a human.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, та платинового протипухлинного агента у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в одержанні протиракового ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина.According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a platinum antitumor agent in the manufacture of a medicament for use in producing an anticancer effect in a warm-blooded animal, such as a human.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, і таксану у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в сч ов одержанні протиракового ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина.According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a taxane in the manufacture of a medicinal product intended for use in the production of an anticancer effect in a warm-blooded animal, such as a human.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його (8) фармацевтично прийнятної солі, та одного з: платинового протипухлинного агента і таксану, у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в одержанні протипухлинного ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина. с зо Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, та платинового протипухлинного агента у виробництві лікарського засобу, с призначеного для застосування в одержанні протипухлинного ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина. соAccording to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (8), and one of: a platinum antitumor agent and a taxane, in the manufacture of a medicinal product intended for use in producing an antitumor effect in a warm-blooded animal, such as a human. According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a platinum antitumor agent in the manufacture of a medicament intended for use in producing an antitumor effect in a warm-blooded animal, such as a human. co
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, і таксану у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в « одержанні протипухлинного ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина. ї-According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a taxane in the manufacture of a medicament for use in producing an antitumor effect in a warm-blooded animal, such as a human. uh-
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в одержанні ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, яка піддається лікуванню іонізуючим випромінюванням. «According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for use in producing the effect of vascular damage in a warm-blooded animal, such as a human, subject to treatment with ionizing radiation. "
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його з с фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в одержанні . протиракового ефекту у теплокровної тварини, такої як людина, яка піддається лікуванню іонізуючим а випромінюванням.According to the next aspect of the present invention, the use of 206126, or its pharmaceutically acceptable salt, in the production of a medicinal product intended for use in the preparation of . anticancer effect in a warm-blooded animal such as a human being treated with ionizing radiation.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування в одержанні -І протипухлинного ефекту у теплокровної тварини/ такої, як людина, яка піддається лікуванню іонізуючим випромінюванням. о Теплокровна тварина, така, як людина, яка піддається лікуванню іонізуючим випромінюванням, означає о теплокровну тварину, таку, як людина, яку обробляють іонізуючим випромінюванням до, після або під час 5ор введення лікарського засобу, що включає 706126. Наприклад, вказана теплокровна тварина, така, як людина, о може одержувати вказане іонізуюче випромінювання протягом періоду, що складає від тижня перед до тижня 4) після введення лікарського засобу, що включає 706126.According to a further aspect of this invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicinal product intended for use in the production of -I antitumor effect in a warm-blooded animal/such as a human subject to treatment with ionizing radiation. o Warm-blooded animal, such as a human, treated with ionizing radiation means o a warm-blooded animal, such as a human, that is treated with ionizing radiation before, after, or during administration of a drug comprising 706126. For example, said warm-blooded animal, such as a person, o can receive the indicated ionizing radiation during a period of one week before to one week 4) after the administration of the medicinal product, including 706126.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, що включає введення ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одночасне, послідовне або роздільне введення ефективної кількості одного з:According to a further aspect of the present invention, there is provided a combination treatment comprising the administration of an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, and the simultaneous, sequential or separate administration of an effective amount of one of:
Ф) ї) іонізуючого випромінювання; ка ї) платинового протипухлинного агента; і її) таксану, 60 де кожний з платинового протипухлинного агента і таксану може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм; теплокровній тварині, такій, як людина, яка потребує такого терапевтичного лікування. Таке терапевтичне лікування включає ефект пошкодження судин, протираковий ефект і протипухлинний ефект.F) i) ionizing radiation; ka i) platinum antitumor agent; and her) a taxane, 60 where each of the platinum antitumor agent and the taxane may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier; a warm-blooded animal, such as a human, in need of such therapeutic treatment. Such therapeutic treatment includes the effect of vascular damage, anticancer effect and antitumor effect.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, що включає 65 введення ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одночасне, послідовне або роздільне введення ефективної кількості іонізуючого випромінювання теплокровній тварині, такій, як людина, яка потребує такого терапевтичного лікування.According to a further aspect of the present invention there is provided a combination treatment comprising administering an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, and simultaneously, sequentially or separately administering an effective amount of ionizing radiation to a warm-blooded animal such , as a person in need of such therapeutic treatment.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, що включає введення ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одночасне, послідовне або роздільне введення ефективної кількості платинового протипухлинного агента, де платиновий протипухлинний агент може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм теплокровній тварині, такій, як людина, яка потребує такого терапевтичного лікування. 70 Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, що включає введення ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одночасне, послідовне або роздільне введення ефективної кількості таксану, де таксан може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм теплокровній тварині, такій, як людина, яка потребує такого терапевтичного лікування.According to a further aspect of the present invention, there is provided a combination treatment comprising the administration of an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, and the simultaneous, sequential or separate administration of an effective amount of a platinum antitumor agent, wherein the platinum antitumor agent the agent may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier to a warm-blooded animal, such as a human, in need of such therapeutic treatment. 70 According to a further aspect of the present invention there is provided a combination treatment comprising the administration of an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, and the simultaneous, sequential or separate administration of an effective amount of a taxane, wherein the taxane may be optionally administered with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier to a warm-blooded animal, such as a human, in need of such therapeutic treatment.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості однієї з наступних терапій: ї) іонізуючого випромінювання; ї) платинового протипухлинного агента; і її) таксану.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damaging effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount one of the following therapies: i) ionizing radiation; i) platinum anticancer agent; and her) taxane.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням сч ов ефективної кількості іонізуючого випромінювання.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the administration of the effective amount of ionizing radiation.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження о судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості платинового протипухлинного агента. с зо Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості с 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням со ефективної кількості таксану.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing an ovascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of platinum anticancer agent. According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of c 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with by introducing an effective amount of taxane.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи « солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної ї- кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості однієї з наступних терапій: ї) іонізуючого випромінювання; ї) платинового протипухлинного агента; і « її) таксану. з с Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи . солідігуїгухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної и? кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості іонізуючого випромінювання.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a "solid tumor", in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the introduction of an effective amount of one of the following therapies: i) ionizing radiation; i) platinum anticancer agent; and "her) taxane. According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including solidiguiguhlin, in a warm-blooded animal, such as a person, which includes the introduction of an effective i? amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of ionizing radiation.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи -І солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з ве введенням ефективної кількості платинового протипухлинного агента. о Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи болідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної де кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з 4) введенням ефективної кількості таксану.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including -I solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the introduction of an effective amount of a platinum antitumor agent. o In accordance with a further aspect of the present invention there is provided a method of treating cancer, including a cancerous tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with 4) administration of an effective amount of taxane.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості однієї з наступних терапій:According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damaging effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount one of the following therapies:
Ф) ї) іонізуючого випромінювання; ка ї) платинового протипухлинного агента; і її) таксану, во де кожний з 206126, платинового протипухлинного агента і таксану може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.F) i) ionizing radiation; ka i) platinum antitumor agent; and her) a taxane, wherein each of 206126, a platinum antitumor agent and a taxane may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням 65 ефективної кількості іонізуючого випромінювання, де 206126 може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damaging effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the administration of 65 effective amount of ionizing radiation, where 206126 may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості платинового протипухлинного агента, де кожний з 206126 і платинового протипухлинного агента може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damaging effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount a platinum antitumor agent, where each of 206126 and a platinum antitumor agent may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб одержання ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 706126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням /о ефективної кількості таксану, де кожний з 206126 і таксану може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of producing a vascular damage effect in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the administration of an effective amount of taxane, where each of 206126 and taxane may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з /5 введенням ефективної кількості однієї з наступних терапій: ї) іонізуючого випромінювання; ї) платинового протипухлинного агента; і її) таксану, де кожний з 206126, платинового протипухлинного агента і таксану може бути необов'язково введений разомAccording to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with /5 by introducing an effective amount of one of the following therapies: i) ionizing radiation; i) platinum anticancer agent; and her) a taxane, wherein each of 206126, the platinum antineoplastic agent and the taxane may optionally be co-administered
З фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.With a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості іонізуючого випромінювання, де 706126 може бути необов'язково введений сч разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with by the introduction of an effective amount of ionizing radiation, where 706126 may optionally be administered with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи і) солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з введенням ефективної кількості платинового протипухлинного агента, де кожний з 206126 і платинового с зо протипухлинного агента може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. сAccording to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including i) a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with the introduction of an effective amount of the platinum antitumor agent, wherein each of 206126 and the platinum c zo antitumor agent may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. with
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється спосіб лікування раку, включаючи со солідну пухлину, у теплокровної тварини, такої, як людина, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, до, після, або одночасно з « зв Ввведенням ефективної кількості таксану, де кожний з 206126 і таксану може бути необов'язково введений разом ї- з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treating cancer, including a solid tumor, in a warm-blooded animal, such as a human, which comprises administering to said animal an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in divided doses, before, after, or simultaneously with administration of an effective amount of taxane, wherein each of 206126 and taxane may optionally be co-administered with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбінований продукт, що включає дві або більше частини доз 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають загальну денну дозу, для введення у розділених дозах, та один з: платинового протипухлинного агента і таксану, для « застосування у терапевтичному способі лікування організму людини або тварини. в с Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбінований продукт, що включає дві або більше частини доз 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають загальну денну ;» дозу, для введення у розділених дозах, і платиновий протипухлинний агент, для застосування у терапевтичному способі лікування організму людини або тварини.According to a further aspect of the present invention, there is provided a combination product comprising two or more dosage portions of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute a total daily dose, to be administered in divided doses, and one of: a platinum antineoplastic agent and a taxane, for " use in the therapeutic method of treating the human or animal body. In accordance with the following aspect of the present invention, there is provided a combination product comprising two or more portions of doses of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute a total daily dose; dose, for administration in divided doses, and a platinum antitumor agent, for use in a therapeutic method of treating a human or animal organism.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбінований продукт, що включає дві -І або більше частини доз 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають загальну денну дозу, для введення у розділених дозах, і таксан, для застосування у терапевтичному способі лікування о організму людини або тварини.According to a further aspect of the present invention, there is provided a combination product comprising two or more dosage portions of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute a total daily dose, for administration in divided doses, and a taxane, for use in a therapeutic method of treatment of human or animal body.
Го! Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає дві або більше 5о частини доз 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають загальну денну дозу, для о введення у розділених дозах, та один з: платинового протипухлинного агента і таксану. 4) Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає дві або більше частини доз 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають загальну денну дозу, для введення у розділених дозах, і платиновий протипухлинний агент.Go! According to a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising two or more 50 parts of doses of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute a total daily dose, for administration in divided doses, and one of: a platinum antineoplastic agent and a taxane. 4) In accordance with a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising two or more portion doses of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute a total daily dose, for administration in divided doses, and a platinum antineoplastic agent.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає дві або більше частини доз 206126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають загальну денну дозу, для (Ф, введення у розділених дозах, і таксан. ка Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: а) дві або більше частини доз 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають бр Загальну денну дозу, у перших дозованих формах, для введення у розділених дозах;In accordance with a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising two or more sub-doses of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute a total daily dose, for (F, administered in divided doses, and a taxane. In accordance with a further aspect of the present invention a set is presented, which includes: a) two or more parts of doses of 706126, or its pharmaceutically acceptable salt, which together make up the total daily dose, in the first dosage forms, for administration in divided doses;
Б) один з: платинового протипухлинного агента і таксану у другій дозованій формі; і с) контейнери для зберігання вказаних перших та другої дозованих форм. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: а) дві або більше частини доз 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають 65 Загальну денну дозу, у перших дозованих формах, для введення у розділених дозах; р) платиновий протипухлинний агент у другій дозованій формі; і с) контейнери для зберігання вказаних перших та другої дозованих форм.B) one of: a platinum antitumor agent and a taxane in the second dosage form; and c) containers for storage of the specified first and second dosage forms. According to a further aspect of the present invention, a kit is provided comprising: a) two or more portions of doses of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute 65 Total Daily Dose, in the first dosage forms, for administration in divided doses; p) platinum antitumor agent in the second dosage form; and c) containers for storage of the specified first and second dosage forms.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: а) дві або більше частини доз 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складаютьAccording to a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising: a) two or more dosage portions of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute
Загальну денну дозу, у перших дозованих формах, для введення у розділених дозах;The total daily dose, in the first dosage forms, for administration in divided doses;
Б) таксан у другій дозованій формі; і с) контейнери для зберігання вказаних перших та другої дозованих форм. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: а) дві або більше частини доз 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають 7/о загальну денну дозу, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у перших дозованих формах, для введення у розділених дозах;B) taxane in the second dosage form; and c) containers for storage of the specified first and second dosage forms. According to a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising: a) two or more portion doses of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute 7/0 of the total daily dose, together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in the first dosage forms, for administration in divided doses;
Б) один з: платинового протипухлинного агента і таксану, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у другій дозованій формі; і с) контейнери для зберігання вказаних перших та другої дозованих форм. Відповідно до наступного аспекту /5 даного винаходу представляється набір, що включає: а) дві або більше частини доз 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають загальну денну дозу, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у перших дозованих формах, для введення у розділених дозах; р) платиновий протипухлинний агент разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у другій дозованій формі; і с) контейнери для зберігання вказаних перших та другої дозованих форм. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: а) дві або більше частини доз 706126, або його фармацевтично прийнятну сіль, які разом складають загальну денну дозу, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у перших дозованих формах, с для введення у розділених дозах; р) таксан разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, у другій дозованій формі; і і) с) контейнери для зберігання вказаних перших та другої дозованих форм.B) one of: a platinum anticancer agent and a taxane, together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in a second dosage form; and c) containers for storage of the specified first and second dosage forms. According to the following aspect /5 of the present invention, there is provided a kit comprising: a) two or more portion doses of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute a total daily dose, together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in the first dosage forms, for administration in divided doses; p) platinum anticancer agent together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in the second dosage form; and c) containers for storage of the specified first and second dosage forms. According to a further aspect of the present invention, there is provided a kit comprising: a) two or more portions of doses of 706126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which together constitute a total daily dose, together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in first dosage forms, c for administration in divided doses; p) taxane together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, in the second dosage form; and i) c) containers for storage of the specified first and second dosage forms.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування, у випадку со зо введення у розділених дозах, в одержанні ефекту пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, як людина, яка піддається лікуванню іонізуючим випромінюванням. сAccording to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for use, when administered in divided doses, to produce a vasodamaging effect in a warm-blooded animal, such as a human, subject to treatment with ionizing radiation. with
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його со фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування, у випадку введення у розділених дозах, в одержанні протиракового ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина, яка « піддається лікуванню іонізуючим випромінюванням. ї-According to a further aspect of the present invention, there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for use, when administered in divided doses, in producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal, such as a human, which is "amenable to treatment ionizing radiation. uh-
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу, призначеного для застосування, у випадку введення у розділених дозах, в одержанні протипухлинного ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина, яка піддається лікуванню іонізуючим випромінюванням. «According to a further aspect of the present invention there is provided the use of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for use, when administered in divided doses, in producing an antineoplastic effect in a warm-blooded animal, such as a human, which is subject to treatment with ionizing radiation . "
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, що включає в с введення у розділених дозах ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одночасне, послідовне або з роздільне введення ефективної кількості одного з: ї) іонізуючого випромінювання; ї) платинового протипухлинного агента; і -І її) таксану, де кожний з платинового протипухлинного агента і таксану може бути необов'язково введений разом з о фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм; о теплокровній тварині, такій, як людина, яка потребує такого терапевтичного лікування. Таке терапевтичне лікування включає ефект пошкодження судин, протираковий ефект і протипухлинний ефект. о Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, що включає 4) введення у розділених дозах ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одночасне, послідовне або роздільне введення ефективної кількості іонізуючого випромінювання теплокровній тварині, такій, як людина, яка потребує такого терапевтичного лікування.According to a further aspect of the present invention, there is provided a combination treatment comprising the administration in divided doses of an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, and simultaneous, sequential or divided administration of an effective amount of one from: i) ionizing radiation; i) platinum anticancer agent; and -I her) a taxane, where each of the platinum antitumor agent and the taxane may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier; of a warm-blooded animal, such as a human being, in need of such therapeutic treatment. Such therapeutic treatment includes the effect of vascular damage, anticancer effect and antitumor effect. o In accordance with a further aspect of the present invention, there is provided a combination treatment comprising 4) administration in divided doses of an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, and simultaneous, sequential or separate administration of an effective amount of an ionizing radiation to a warm-blooded animal, such as a human, in need of such therapeutic treatment.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, що включаєAccording to a further aspect of the present invention, there is provided a combination treatment comprising:
Ф) введення у розділених дозах ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, ка необов'язково разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одночасне, послідовне або роздільне введення ефективної кількості платинового протипухлинного агента, де вказаний платиновий бо протипухлинний агент може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм теплокровній тварині, такій, як людина, яка потребує такого терапевтичного лікування.F) administration in divided doses of an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, and simultaneous, sequential or separate administration of an effective amount of a platinum antitumor agent, where said platinum or antitumor agent may be optional necessarily administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier to a warm-blooded animal, such as a human, in need of such therapeutic treatment.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, що включає введення у розділених дозах ефективної кількості 206126, або його фармацевтично прийнятної солі, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одночасне, послідовне або 65 роздільне введення ефективної кількості таксану, де вказаний таксан може бути необов'язково введений разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм теплокровній тварині, такій, як людина, яка потребує такого терапевтичного лікування.According to a further aspect of the present invention there is provided a combination treatment comprising the administration in divided doses of an effective amount of 206126, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, and the simultaneous, sequential or divided administration of an effective amount of a taxane, wherein said taxane may optionally be administered together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier to a warm-blooded animal, such as a human, in need of such therapeutic treatment.
Як указано вище, способи комбінованого лікування даного винаходу, визначені у даному описі, представляють інтерес завдяки їх ефектам пошкодження судин. Вважають, що такі способи комбінованогоAs indicated above, the methods of combined treatment of this invention, defined in this description, are of interest due to their effects on vascular damage. It is believed that these methods are combined
Лікування даного винаходу можуть застосовуватися для профілактики та лікування широкого ряду хворобливих станів, при яких має місце небажаний ангіогенез, включаючи рак, діабет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркомуThe treatments of this invention can be used for the prevention and treatment of a wide variety of disease states in which unwanted angiogenesis occurs, including cancer, diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, sarcoma
Капоші, гемангіому, гостру і хронічну нефропатії, атерому, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гостре запалення, ендометріоз, дисфункційна маткова кровотеча та очні захворювання з проліферацією судин сітчатки. Зокрема, вважають, що такі способи комбінованого лікування даного винаходу будуть вигідно 70 уповільнювати ріст первинних і рецидивних солідних пухлин, наприклад, ободової кишки, молочної залози, простати, легень та шкіри.Kaposi's disease, hemangioma, acute and chronic nephropathy, atheroma, arterial restenosis, autoimmune diseases, acute inflammation, endometriosis, dysfunctional uterine bleeding and eye diseases with proliferation of retinal vessels. In particular, it is believed that such methods of combined treatment of this invention will beneficially slow the growth of primary and recurrent solid tumors, for example, of the colon, breast, prostate, lung and skin.
Комбіноване лікування даного винаходу, визначене у даному описі, може бути здійснене шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення окремих компонентів вказаного лікування. Комбіноване лікування, визначене у даному описі, може застосовуватися як монотерапія, або може включати хірургічне /5 Втручання на додаток до комбінованого лікування даного винаходу. Хірургічне втручання може включати стадію часткової або повної резекції пухлини до, у процесі, або після введення комбінованого лікування з використанням 206126, описаного у даному документі.The combined treatment of this invention, defined in this description, can be carried out by simultaneous, sequential or separate administration of individual components of the indicated treatment. The combined treatment defined in this description may be used as monotherapy, or may include surgical intervention in addition to the combined treatment of the present invention. The surgical intervention may include the stage of partial or complete resection of the tumor before, during, or after the introduction of the combination treatment using 206126 described in this document.
Композиції, описані у даному документі, можуть знаходитися у формі, придатній для перорального введення, наприклад, у вигляді таблетки або капсули, для назального введення, або введення шляхом інгаляції, наприклад, у вигляді порошку або розчину, для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну або інфузію), наприклад, у вигляді стерильних розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення, наприклад, у вигляді мазі або крему, для ректального введення, наприклад, у вигляді свічки, або спосіб введення може являти собою безпосередню ін'єкцію у пухлину, або регіональну чи локальну доставку. В інших втіленнях даного винаходу 206126 при комбінованому лікуванні може бути сч об доставлений ендоскопічним способом внутрішньотрахеально, у місце пошкодження, через шкіру, внутрішньовенно, підшкірно, інтраперитонеально або всередину пухлини. В основному, композиції, описані у і) даному документі, можуть бути одержані традиційним способом з використанням традиційних ексципієнтів.The compositions described herein may be in a form suitable for oral administration, e.g., as a tablet or capsule, for nasal administration, or for administration by inhalation, e.g., as a powder or solution, for parenteral injection (including intravenous , subcutaneous, intramuscular, intravascular, or infusion), for example, in the form of a sterile solution, suspension, or emulsion, for local administration, for example, in the form of an ointment or cream, for rectal administration, for example, in the form of a suppository, or the method of administration may be is a direct injection into the tumor, or regional or local delivery. In other embodiments of the present invention, 206126 in combination treatment can be delivered endoscopically intratracheally, to the site of damage, through the skin, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or inside the tumor. Basically, the compositions described in i) of this document can be prepared in a traditional way using traditional excipients.
Композиції даного винаходу переважно представлені у вигляді дозованої лікарської форми. 706126 звичайно вводять теплокровній тварині у разовій дозі в інтервалі 10-500мг на квадратний метр площі с зо тіла тварини, наприклад, приблизно 0,3-15мг/кгс для людини. Разова доза передбачається в інтервалі, наприклад, 0,3-15мг/кг, переважно, 0,5-5мг/кг, що звичайно є терапевтично ефективною дозою. Дозована с лікарська форма, така, як таблетка або капсула, звичайно містить, наприклад, 25-250мг активного інгредієнта. соThe compositions of this invention are preferably presented in the form of a dosage form. 706126 is usually administered to a warm-blooded animal in a single dose in the range of 10-500mg per square meter of the animal's body area, for example, approximately 0.3-15mg/kg for humans. A single dose is assumed to be in the range, for example, 0.3-15mg/kg, preferably 0.5-5mg/kg, which is usually a therapeutically effective dose. A dosage form, such as a tablet or capsule, usually contains, for example, 25-250 mg of the active ingredient. co
Переважно, застосовується денна доза, що знаходиться в інтервалі 0,5-5мг/кг.Preferably, a daily dose in the range of 0.5-5 mg/kg is used.
Розділені дози, які також називаються дробними дозами, означають, що загальну дозу, яка повинна бути - з5 введена теплокровній тварині, такій, як людина, протягом будь-якого одноденного періоду (наприклад, протягом ча одного 24-годинного періоду від опівночі до опівночі), розділяють на дві або більше частини загальної дози і дані частини вводять з інтервалом часу між кожними частинами, що складає приблизно 0-10 годин, переважно, приблизно 1-6 годин, більш переважно, приблизно 2-4 годин. Частини загальної дози можуть бути приблизно рівними, або нерівними. «Divided doses, also called fractional doses, mean that the total dose to be administered to a warm-blooded animal, such as a human, during any one-day period (for example, during a single 24-hour period from midnight to midnight) , divided into two or more parts of the total dose and these parts are administered with a time interval between each part, which is about 0-10 hours, preferably, about 1-6 hours, more preferably, about 2-4 hours. Parts of the total dose may be approximately equal or unequal. "
Переважно, загальну дозу розділяють на дві частини, які можуть бути приблизно рівними, або нерівними. з с Тимчасові інтервали між дозами, наприклад, можуть бути вибрані з: приблизно 1 години, приблизно 1,5 . години, приблизно 2 годин, приблизно 2,5 годин, приблизно З годин, приблизно 3,5 годин, приблизно 4 годин, и? приблизно 4,5 годин, приблизно 5 годин, приблизно 5,5 годин і приблизно 6 годин.Preferably, the total dose is divided into two parts, which may be approximately equal or unequal. with c Time intervals between doses, for example, can be selected from: about 1 hour, about 1.5 . hours, approximately 2 hours, approximately 2.5 hours, approximately 3 hours, approximately 3.5 hours, approximately 4 hours, and? about 4.5 hours, about 5 hours, about 5.5 hours, and about 6 hours.
Тимчасові інтервали між дозами можуть складати будь-яку кількість (включаючи не цілі значення) хвилин, 0-600 хвилин, переважно, 45-375 хвилин включно. Якщо вводять більше двох доз, тимчасові інтервали між -І кожною парою доз можуть бути приблизно рівними, або нерівними.Time intervals between doses can be any number (including non-integer values) of minutes, 0-600 minutes, preferably 45-375 minutes inclusive. If more than two doses are administered, the time intervals between each pair of doses may be approximately equal or unequal.
Переважно, дві дози одержують з інтервалом часу між ними, який є більшим або рівним 1 годині, і менше 6 о годин.Preferably, two doses are given with a time interval between them that is greater than or equal to 1 hour and less than 6 hours.
Го! Більш переважно, дві дози одержують з інтервалом часу між ними, який є більшим або рівним двом годинам, і 5ор менше 5 годин. ю Ще більш переважно, дві дози одержують з інтервалом часу між ними, який є більшим або рівним двом 4) годинам, і менше або рівним 4 годинам.Go! More preferably, two doses are given with a time interval between them that is greater than or equal to two hours, and 5or less than 5 hours. Even more preferably, the two doses are administered with a time interval between them that is greater than or equal to two 4) hours and less than or equal to 4 hours.
Особливо, загальну дозу розділяють на дві частини, які можуть бути приблизно рівними, або нерівними, з інтервалом часу між дозами, що перевищує або є рівним приблизно двом годинам і меншим або рівним приблизно 4 годинам. Більш конкретно, загальну дозу розділяють на дві частини, які можуть бути приблизно рівними, з інтервалом часу між дозами, що перевищує або є рівним приблизно двом годинам і меншим абоIn particular, the total dose is divided into two parts, which may be approximately equal or unequal, with a time interval between doses greater than or equal to approximately two hours and less than or equal to approximately 4 hours. More specifically, the total dose is divided into two parts, which may be approximately equal, with a time interval between doses greater than or equal to about two hours and less or
Ф) рівним приблизно 4 годинам. ка Для уникнення незрозумілості термін "приблизно" в описі інтервалів часу означає наведений час плюс або мінус 15 хвилин, таким чином, наприклад, приблизно 1 годину означає від 45 до 75 хвилин, приблизно 1,5 години бо означає від 75 до 105 хвилин. В інших місцях термін "приблизно" має своє звичайне словникове значення.F) equal to approximately 4 hours. For the avoidance of doubt, the term "approximately" in the description of time intervals means the specified time plus or minus 15 minutes, thus, for example, approximately 1 hour means 45 to 75 minutes, approximately 1.5 hours means 75 to 105 minutes. Elsewhere, the term "approximately" has its ordinary dictionary meaning.
Платинові протипухлинні агенти включають цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин та (5Р-4-3)-(цис-аміндихлор|2-метилпіридинІплатину(Н), відомий також як 700473.Platinum antineoplastic agents include cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, and (5P-4-3)-(cis-aminodichloro|2-methylpyridine)Iplatinum(H), also known as 700473.
Таксани включають паклітаксел та доцетаксел.Taxanes include paclitaxel and docetaxel.
Платинові протипухлинні агенти і таксани можуть дозуватися відповідно до відомих способів введення та 65 дозування.Platinum antineoplastic agents and taxanes can be dosed according to known methods of administration and dosage.
Наприклад, цисплатин можна вводити у вигляді однократної внутрішньовенної інфузії протягом періоду, що складає 6-8 годин, у дозі 40-120мг/м2, кожні 3-4 тижні. Альтернативно, наприклад, цисплатин можна вводити у вигляді однократної внутрішньовенної інфузії протягом періоду, що складає 6-8 годин, у дозі 15-20мг/м 2, щодня, до 5 днів, кожні 3-4 тижні.For example, cisplatin can be administered as a single intravenous infusion over a period of 6-8 hours, at a dose of 40-120mg/m2, every 3-4 weeks. Alternatively, for example, cisplatin can be administered as a single intravenous infusion over a period of 6-8 hours, at a dose of 15-20 mg/m2, daily for up to 5 days, every 3-4 weeks.
Наприклад, карбоплатин можна вводити у вигляді однократної короткочасної внутрішньовенної інфузії протягом періоду, що складає 15-60 хвилин, у дозі 250-400мг/м2, кожні 4 тижні.For example, carboplatin can be administered as a single short-term intravenous infusion over a period of 15-60 minutes at a dose of 250-400mg/m2 every 4 weeks.
Наприклад, оксаліплатин можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 2-6 годин, у дозі, що складає приблизно 85мг/м?7, кожні 2 тижні.For example, oxaliplatin can be administered by intravenous infusion over 2-6 hours, at a dose of approximately 85 mg/m?7, every 2 weeks.
Наприклад, паклітаксел можна вводити у вигляді інфузії протягом періоду, що складає приблизно 24 години, у дозі 135-200мг/м2, кожні З тижні. Альтернативно, наприклад, паклітаксел можна вводити у вигляді інфузії протягом періоду, що складає приблизно З години, у дозі 135-225мг/м 2 кожні З тижні. Альтернативно, наприклад, паклітаксел можна вводити у вигляді інфузії протягом періоду, що складає приблизно 1 годину, у дозі 80-100мг/м2, кожний тиждень, протягом декількох тижнів. Альтернативно, наприклад, паклітаксел можна /5 Вводити у вигляді інфузії протягом періоду, що складає приблизно 96 годин, у дозі 120-14Омг/м2, кожні З тижні.For example, paclitaxel can be administered as an infusion over a period of approximately 24 hours at a dose of 135-200 mg/m2 every 3 weeks. Alternatively, for example, paclitaxel can be administered as an infusion over a period of approximately 3 hours at a dose of 135-225 mg/m 2 every 3 weeks. Alternatively, for example, paclitaxel can be administered as an infusion over a period of approximately 1 hour at a dose of 80-100mg/m2 every week for several weeks. Alternatively, for example, paclitaxel can be /5 Administered as an infusion over a period of approximately 96 hours at a dose of 120-14Omg/m2 every 3 weeks.
Доцетаксел може дозуватися відповідно до відомих способів введення та дозування. Наприклад, доцетаксел можна вводити у вигляді інфузії протягом періоду, що складає 1 годину, у дозі 55-100мг/м2, кожні З тижні.Docetaxel can be dosed according to known methods of administration and dosage. For example, docetaxel can be administered as an infusion over a period of 1 hour at a dose of 55-100 mg/m2 every 3 weeks.
В окремих втіленнях даного винаходу іонізуюче випромінювання, що застосовується, може являти собою рентгенівське-випромінювання, у-випромінювання або Д-випромінювання.In some embodiments of the present invention, the ionizing radiation used may be X-rays, y-radiation or D-radiation.
Використовують дози іонізуючого випромінювання, відомі для застосування у клінічній радіотерапії.Doses of ionizing radiation known for use in clinical radiotherapy are used.
Радіаційна терапії, що використовується, включає, наприклад, застосування у-променів, рентгенівських-променів і/або направлену доставку випромінювання від радіоактивних ізотопів. Інші форми факторів, що руйнують ДНК, такі, як мікрохвилі та УФ-випромінювання, також включені у даний винахід.Radiation therapy used includes, for example, the use of γ-rays, X-rays and/or targeted delivery of radiation from radioactive isotopes. Other forms of DNA-damaging agents, such as microwaves and UV radiation, are also included in the present invention.
Найбільш ймовірно, що всі вказані фактори викликають широкий спектр руйнування ДНК, попередників ДНК при «М реплікації та репарації ДНК і при збиранні та підтримці хромосом. Наприклад, дози рентгенівських-променів (5) можуть складати 1,8-2,0 бу щодня 5 днів на тиждень, протягом 5-6 тижнів. Звичайно загальна фракціонована доза знаходиться в інтервалі 45-60 (зу. Однократні підвищені дози, наприклад, 5-10 су, можуть бути введені як частина курсу радіотерапії. Однократні дози можна вводити під час операції. Може використовуватися гіперфракціонована радіотерапія, відповідно до якої невеликі дози рентгенівських-променів вводять регулярно Ге) протягом періоду часу, наприклад, 0,1 Су за годину протягом декількох днів. Інтервали дозування для сч радіоїзотопів широко варіюють та залежать від напівжиття ізотопу, сили і типу випромінювання, що випускається, а також від поглинання його клітинами. сIt is most likely that all of these factors cause a wide range of DNA damage, DNA precursors during DNA replication and repair, and during chromosome assembly and maintenance. For example, doses of X-rays (5) can be 1.8-2.0 bu every day 5 days a week for 5-6 weeks. Typically, the total fractionated dose is in the range of 45-60 (zu. Single elevated doses, such as 5-10 su, may be administered as part of a course of radiotherapy. Single doses may be administered during surgery. Hyperfractionated radiotherapy may be used, whereby small doses X-rays are injected regularly Ge) over a period of time, for example, 0.1 Su per hour for several days. Dosing intervals for ch radioisotopes vary widely and depend on the half-life of the isotope, the strength and type of radiation emitted, as well as its absorption by cells. with
Як стверджується вище, величина дози кожної терапії, яка необхідна для терапевтичного або « профілактичного лікування конкретного хворобливого стану, неминуче варіює в залежності від хазяїна, що піддається лікуванню, способу введення і тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню. Відповідно, - оптимальний дозований режим може бути визначений практикуючим лікарем, який лікує якого-небудь конкретного пацієнта. Наприклад, для того, щоб зменшити токсичність, може бути необхідно або бажано зменшити вищезазначені дози компонентів комбінованого лікування. «As stated above, the dose of each therapy required for the therapeutic or prophylactic treatment of a particular disease state will inevitably vary depending on the host to be treated, the route of administration, and the severity of the disease being treated. Accordingly, - the optimal dosage regimen can be determined by a practicing physician who treats a particular patient. For example, in order to reduce toxicity, it may be necessary or desirable to reduce the above doses of the components of the combination treatment. "
Даний винахід відноситься до поєднань іонізуючого випромінювання, цисплатину або паклітакселу, або доцетакселу, з 206126, або з сіллю 206126. Солями, які застосовуються у фармацевтичних композиціях, є - с фармацевтично прийнятні солі, але при одержанні 206126 та його фармацевтично прийнятних солей можуть и застосовуватися інші солі. Такі солі можуть бути утворені неорганічною або органічною основою, яка дає ,» фармацевтично прийнятний катіон. Такі солі неорганічних або органічних основ включають, наприклад, сіль лужного металу, таку, як сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, таку, як сіль кальцію або магнію, сіль амонію, або, наприклад, сіль метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, піперидину, морфоліну або -і трис-(2-гідроксиетил)аміну. ї» 706126 може бути одержаний відповідно до наступного способу.The present invention relates to combinations of ionizing radiation, cisplatin, or paclitaxel, or docetaxel, with 206126, or with a salt of 206126. The salts used in pharmaceutical compositions are pharmaceutically acceptable salts, but in the preparation of 206126 and its pharmaceutically acceptable salts, they can also be used other salts. Such salts may be formed with an inorganic or organic base that provides a pharmaceutically acceptable cation. Such salts of inorganic or organic bases include, for example, an alkali metal salt, such as sodium or potassium salt, an alkaline earth metal salt, such as calcium or magnesium salt, an ammonium salt, or, for example, a methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine salt, morpholine or tris-(2-hydroxyethyl)amine. и" 706126 can be obtained according to the following method.
М-Ацетилколхінол (З30,0г, 83,9 моль) розчиняють в ацетонітрилі в інертній атмосфері та через шприц додають (ее) 1,2,3-триазол (14,67г, 212,4 моль). Додають ди-трет-бутилдіетилфосфорамідит (37,7г, 151,4 моль) і реакційну 7 50 суміш перемішують приблизно при 202 до завершення утворення проміжного складного ефіру фосфіту.M-Acetylcolquinol (30.0 g, 83.9 mol) is dissolved in acetonitrile in an inert atmosphere and (ee) 1,2,3-triazole (14.67 g, 212.4 mol) is added via syringe. Add di-tert-butyldiethylphosphoramidite (37.7g, 151.4 mol) and the reaction mixture is stirred at about 202 until the formation of the intermediate phosphite ester is complete.
Додають гідропероксид кумену (24,4г, 159,2 моль) приблизно при 1092С і реакційну суміш перемішують до сю завершення окислення. Додають бутилацетат (5Омл) та розчин гідроксиду натрію (25О0мл 1М розчину), реакційну суміш перемішують і водну фазу відкидають. Органічний розчин промивають розчином гідроксиду натрію (2х250мл 1М розчину) та насиченим розчином хлориду натрію. Трифтороцтову кислоту (95,3г, 836 моль) додають приблизно при 1520. Реакційну суміш переганяють при атмосферному тиску, 2706126 кристалізують іCumene hydroperoxide (24.4 g, 159.2 mol) is added at approximately 1092C and the reaction mixture is stirred until oxidation is complete. Add butyl acetate (50 ml) and sodium hydroxide solution (2500 ml of 1 M solution), stir the reaction mixture and discard the aqueous phase. The organic solution is washed with a solution of sodium hydroxide (2 x 250 ml of a 1M solution) and a saturated solution of sodium chloride. Trifluoroacetic acid (95.3 g, 836 mol) is added at about 1520. The reaction mixture is distilled at atmospheric pressure, 2706126 is crystallized and
Ф! виділяють при температурі навколишнього середовища.F! are released at ambient temperature.
Нижченаведені тести використовуються для демонстрації активності 206126 у поєднанні з цисплатином, де паклітакселом або іонізуючим випромінюванням. 206126 у поєднанні з цисплатином 6о а) Пухлинна модель СамтThe following tests are used to demonstrate the activity of 206126 in combination with cisplatin, paclitaxel, or ionizing radiation. 206126 in combination with cisplatin 6o a) Tumor model Samt
На пухлинній моделі мишачої аденокарциноми СамТ, яка вирощена у самок мишей СВА (НІЇ, 5.А. еї аї., Іпі.On the tumor model of mouse adenocarcinoma SamT, which was grown in female SVA mice (NIII, 5.A. ei ai., Ipi.
У. Сапсег 63, 119-123, 1995), поєднання 206126 і цисплатину приводить до значного поліпшення затримки росту у порівнянні з кожним агентом окремо. () Перше дослідження бо Дози одного 206126 вводять на 0, 2 і 4 день, використовуючи дробний дозований режим, що включаєU. Sapseg 63, 119-123, 1995), the combination of 206126 and cisplatin leads to a significant improvement in growth retardation compared to each agent alone. () The first study bo Doses of one 206126 are administered on days 0, 2, and 4 using a fractional dosing regimen that includes
10Омг/кг 206126, потім 2-годинний інтервал та ще 100мг/кг 206126; дози вводять інтраперитонеально (і.п.).10mg/kg 206126, then 2-hour interval and another 100mg/kg 206126; doses are administered intraperitoneally (i.p.).
Тільки цисплатин (Оаміа Виї І абогайгіев) вводять на 0 день у дозі 5мг/кг і.п.Only cisplatin (Oamia Viyi I Abogaigiev) is administered on day 0 at a dose of 5 mg/kg i.p.
Комбіноване лікування складається з:Combined treatment consists of:
О День: 10Омг/кг 206126 іп., потім 2-годинний інтервал і ще 1О0Омг/кг 206126 і.п.; та 5мг/кг цисплатину дають за 10 хвилин до першої дози 206126. 2 і 4 День: 100мг/кг 206126 і.п., потім 2-годинний інтервал і ще 10Омг/кг 206126 і.п.O Day: 10Omg/kg 206126 i.p., then a 2-hour interval and another 1O0Omg/kg 206126 i.p.; and 5mg/kg of cisplatin is given 10 minutes before the first dose of 206126. 2 and 4 Day: 100mg/kg of 206126 i.p., then a 2-hour interval and another 10Omg/kg of 206126 i.p.
Розраховують час збільшення середнього геометричного значення діаметра пухлини, виміряного у трьох напрямах, на Змм, результати наведені у таблиці 1 та на фігурі 1. даю 00000100 ваваяктява 00001000 івCalculate the time of increase of the geometric mean value of the diameter of the tumor, measured in three directions, per Zmm, the results are shown in Table 1 and Figure 1. I give 00000100 vavayaktyava 00001000 iv
Затримка росту пухлини, викликана поєднанням 206126 і цисплатину значно (О-тест Мен-Уїтні (Мапп-М/піпеуTumor growth retardation caused by the combination of 206126 and cisplatin was significantly (Mann-Whitney O-test (Mapp-M/pipe
О-езі)) перевищує затримку, викликану тільки цисплатином (Р«е0,01), або тільки 206126 (Р«0,01). Затримка росту, викликана поєднанням, перевищує суму затримок росту, викликаних окремими компонентами. її) Друге дослідженняO-ezi)) exceeds the delay caused by cisplatin alone (P<0.01) or only 206126 (P<0.01). The growth delay caused by the combination is greater than the sum of the growth delays caused by the individual components. her) The second study
Дози тільки 206126 вводять на 0, 4, 7 і 11 день, використовуючи дробний дозувальний режим, що включає 10Омг/кг 206126 і.п., потім 2-го динний інтервал і ще 100мг/кг 206126 і.п. сч ре Тільки цисплатин вводять на 0 і 7 день у дозі 5мг/кг і.п.Doses of only 206126 are administered on days 0, 4, 7, and 11 using a fractional dosing regimen that includes 10 mg/kg of 206126 i.p., then a 2-day interval and another 100 mg/kg of 206126 i.p. only cisplatin is administered on day 0 and 7 at a dose of 5 mg/kg i.p.
Комбіноване лікування складається з: оCombined treatment consists of: o
О ї 7 Дні: 10Омг/кг 206126 іп., потім 2-годинний інтервал і ще 1ООмг/кг 206126 ілп.; цисплатин дають за 10 хвилин до першої дози 206126.On 7 Days: 10Omg/kg 206126 ip., then a 2-hour interval and another 1OOmg/kg 206126 ip.; cisplatin is given 10 minutes before the first dose of 206126.
З, 7 і 10 Дні: 10Омг/кг 206126 і.п., потім 2-годинний інтервал і ще 100Омг/кг 206126Ї.п. с 30 Розраховують час збільшення середнього геометричного значення діаметра пухлини, виміряного у трьох напрямах, на Змм, результати наведені у таблиці 2 і на фігурі 2. с со «Days 3, 7 and 10: 10 Омг/kg 206126 i.p., then a 2-hour interval and another 100 Омг/kg 206126Й.p. c 30 Calculate the time of increase of the geometric mean value of the diameter of the tumor, measured in three directions, per Zmm, the results are shown in table 2 and figure 2. с со «
ЗБ же 00000100 вжеааклтака 00001000 лльтвіє 00000000 вана тяивотьх 00031985 « т0 Затримка росту пухлини, викликана поєднанням 206126 і цисплатину значно перевищує затримку, викликану 8 с тільки цисплатином (Р«0,01), або тільки 206126 (Р«е0,01). Затримка росту, викликана поєднанням, перевищує з» суму затримок росту, викликаних окремими компонентами лікування.Tumor growth delay caused by the combination of 206126 and cisplatin significantly exceeds the delay caused by cisplatin alone (P«0.01) or only 206126 (P«e0.01). The growth delay caused by the combination exceeds the sum of the growth delays caused by the individual components of the treatment.
Б) Пухлинна модель Сам 6B) Tumor model Sam 6
На другій пухлинній моделі, Саш б, підтверджують перевагу поєднання 206126 і цисплатину - 15 (цисплатину(ІІ)діаміну дихлорид - Зідта Р-4394). Голим мишам з відсутнім тимусом імплантують підшкірно 1х105 людських пухлинних клітин Саіш 6 (одержаних з Американської колекції типів культур (Атегісап Туре Сийиге ьч СоПесіоп), 10801 Опімегейу Вошіемага, Мапаззаз, МА 20110-2209, Мо за каталогом НТВ-56) і пухлинам дають рости доти, доки вони не досягнуть приблизно Омм у діаметрі. со Потім групи з 10 мишей, які несуть пухлини, обробляють наступним чином: ко 20 Тільки 206126 вводять і.п. у дозі 10Омг/кг на 0, 1, 2, 3, 4 дні.In the second tumor model, Sash b, the superiority of the combination of 206126 and cisplatin - 15 (cisplatin(II) diamine dichloride - Zidta P-4394) is confirmed. Thymus-absent nude mice are implanted subcutaneously with 1 x 105 Saish 6 human tumor cells (obtained from the American Type Culture Collection (Ategisap Toure Siyige y SoPesiop), 10801 Opimegeiu Woshiemaga, Mapazzaz, MA 20110-2209, Mo catalog NTV-56) and the tumors are allowed to grow until they reach about an ohm in diameter. Then groups of 10 tumor-bearing mice are treated as follows: ko 20 Only 206126 are injected i.p. in a dose of 10Omg/kg on days 0, 1, 2, 3, 4.
Тільки цисплатин вводять і.п. у дозі 4мг/кг на 0 день. с» У і і 4мг/ (в) 2706126 і і випадку поєднання, цисплатин вводять і.п. у дозі 4мг/кг на 0 день, а вводять і.п. у дозі 10Омг/кг на 1, 2, 3, 4 і 5 дні. Результати показані на Фіг.3.Only cisplatin is administered i.p. in a dose of 4 mg/kg on day 0. c» In i and 4mg/ (c) 2706126 and in case of combination, cisplatin is administered i.p. in a dose of 4 mg/kg on day 0, and administered i.p. in a dose of 10 Omg/kg on days 1, 2, 3, 4 and 5. The results are shown in Fig.3.
Поєднання цисплатину і 206126 дає затримку росту (час досягнення двократного збільшення початкового об'єму), що складає 20,5 днів у порівнянні з контрольними пухлинами. Дана затримка значно (р«0,05 - О-тестThe combination of cisplatin and 206126 results in a growth delay (time to double initial volume) of 20.5 days compared to control tumors. This delay is significant (p«0.05 - O-test
ГФ) Мен-Уїтні) перевищує затримку, викликану тільки 206126 (10,1 днів), або тільки цисплатином (6,0 днів). кю Затримка росту, викликана поєднанням, перевищує суму затримок росту, викликаних окремими компонентами лікування. с) Пухлинна модель саркоми КНТ 60 На моделі мишачої саркоми КНТ (Ііпдушп Її, В.5. еї аї, Іпбї 9. Кадіайоп Опсоіоду Віої. Рпуз 42, 899-903, 1998) пухлини обробляють або тільки цисплатином 1Омг/кг і.п., або 1Омг/кг цисплатину плюс 206126 (10-10Омг/кг і.п.), цисплатин дають за 1 годину до 206126. Вплив лікування на виживання пухлинних клітин оцінюють через 24 години шляхом вирізування пухлини, роз'єднання клітин і визначення числа колоній, які утворилися через 10-14 днів. Потім визначають фракцію, що вижила, у порівнянні з необробленими клітинами. Результати показані на 65 Фіг,HF) Maine-Whitney) exceeds the delay caused by 206126 alone (10.1 days) or cisplatin alone (6.0 days). kyu The growth delay caused by the combination exceeds the sum of the growth delays caused by the individual components of the treatment. c) Tumor model of CNT sarcoma 60 In the mouse model of CNT sarcoma (Iipdushp Yya, V.5. ei ai, Ipbi 9. Kadiayop Opsoiodu Vioi. Rpuz 42, 899-903, 1998) tumors are treated either only with cisplatin 1Omg/kg i.p. ., or 1Omg/kg of cisplatin plus 206126 (10-10Omg/kg i.p.), cisplatin is given 1 hour before 206126. The effect of treatment on tumor cell survival is evaluated after 24 hours by excision of the tumor, dissociation of cells and determination of the number colonies formed after 10-14 days. The surviving fraction is then determined in comparison with untreated cells. The results are shown in Fig. 65,
Тільки цисплатин приводить до загибелі приблизно 9895 клітин (заштрихована область на Фіг.4) і даний ефект посилюється у дозо-залежній манері у присутності 206126.Cisplatin alone causes the death of approximately 9895 cells (shaded area in Fig. 4) and this effect is enhanced in a dose-dependent manner in the presence of 206126.
Середній процент виживання клітин при 20, 50 і 1ООмг/кг складає 0,4, 0,011 та 0,001295, відповідно, і, отже, дані дози збільшують загибель клітин у порівнянні з одним цисплатином у 5, 182 і 1667 разів відповідно. 206126 у поєднанні з іонізуючим випромінюванням а) Пухлинна модель СамМмтThe mean percent cell survival at 20, 50, and 100 mg/kg is 0.4, 0.011, and 0.001295, respectively, and thus these doses increase cell death compared with cisplatin alone by 5-, 182-, and 1667-fold, respectively. 206126 in combination with ionizing radiation a) Tumor model SamMmt
Активність поєднання 206126 і випромінювання досліджують також на пухлинній моделі СаМмт. Пухлини обробляють або тільки випромінюванням (15 су на 0 і 7 дні), тільки 206126 (однократна доза 206126 125мг/кг 70 іп. на 0, 1,2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ї 11 дні), або поєднанням обох (15 бу на 0 ії 7 дні, 206126 125мг/кг і.п. на 0,1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ї 11 дні). У дні, коли випромінювання і 206126 вводять разом, обробку випромінюванням проводять через З години після введення 206126. Випромінювання вводять шляхом вміщення мишей у свинцеві бокси так, щоб тільки задня частина спини, яка несе пухлину, зазнавала впливу горизонтального пучка рентгенівських-променів (Зпеїдоп апа НІН, ВОС, 35, 795-808, 1997). Мишей опромінюють /5 рентгенівськими-променями 240КВ з інтенсивністю дози 3,6 бу/хв.The activity of the combination of 206126 and radiation is also being investigated in the CaMmt tumor model. Tumors are treated either only with radiation (15 su on days 0 and 7), only with 206126 (a single dose of 206126 125 mg/kg 70 ip. on days 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, and 11), or a combination of both (15 bu on days 0 and 7, 206126 125 mg/kg i.p. on days 0.1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 and 11). On days when radiation and 206126 are administered together, the radiation treatment is administered 3 hours after the administration of 206126. Radiation is administered by placing the mice in lead boxes so that only the posterior portion of the tumor-bearing back is exposed to the horizontal beam of X-rays (Zpeidop apa NIN, VOS, 35, 795-808, 1997). Mice are irradiated with /5 x-rays of 240 kV with a dose intensity of 3.6 bu/min.
Розраховують час збільшення середнього геометричного значення діаметра пухлини, виміряного у трьох напрямах, на Змм, результати наведені у таблиці З та на фігурі 5. дит 00000010 вевовлятехяявіся 10000000 льш є 00010000 вт мм меCalculate the time of increase of the geometric mean value of the diameter of the tumor, measured in three directions, by Zmm, the results are shown in Table C and Figure 5.
Б оB o
Затримка росту пухлини, викликана поєднанням 206126 та випромінювання значно перевищує затримку, викликану тільки випромінюванням (Р «0,05), або тільки 7206126 (Р«0,01). Затримка росту, викликана поєднанням, перевищує суму затримок росту, викликаних окремими компонентами. с 20 В) Пухлинна модель саркоми КНТTumor growth delay caused by the combination of 206126 and radiation significantly exceeds the delay caused by radiation alone (P<0.05) or 7206126 alone (P<0.01). The growth delay caused by the combination is greater than the sum of the growth delays caused by the individual components. c 20 B) Tumor model of CNT sarcoma
Мишачу саркому КНТ, вирощену у мишах СЗН, також використовують для підтвердження переваги с поєднання 206126 і випромінювання. Пухлини обробляють або тільки випромінюванням (однократна доза 0, 5, со 10, 15 або 20 су), 206126 10Омг/кг імп., або випромінюванням через годину після 206126 10Омг/кг і.п. Вплив або тільки випромінювання, тільки 206126, або їх поєднання, на виживання пухлинних клітин оцінюють через 24 «І з години шляхом вирізування пухлини, роз'єднання клітин та визначення числа колоній, які утворилися через 10-14 М днів. Потім визначають фракцію, що вижила у порівнянні з необробленими клітинами. Результати показані наA murine CNT sarcoma grown in SZN mice has also been used to confirm the superiority of the combination of 206126 and radiation. Tumors are treated either with radiation alone (a single dose of 0, 5, so 10, 15 or 20 su), 206126 10Omg/kg imp., or with radiation one hour after 206126 10Omg/kg i.p. The effect of either only radiation, only 206126, or their combination, on the survival of tumor cells is evaluated after 24 hours by cutting out the tumor, dissociating the cells and determining the number of colonies that formed after 10-14 M days. The surviving fraction is then determined in comparison with untreated cells. The results are shown on
Фіг.б.Fig. b
Тільки 206126 (100мг/кг) приводить до загибелі приблизно 97-9895 пухлинних клітин і збільшує рівень загибелі пухлини при всіх З дозах випромінювання, що тестуються. Поєднання 206126 з дозами випромінювання « 20 5, 10 або 15 бу приводить до 100-200-кратного збільшення клітинної загибелі (один 206126 при відсутності -в с випромінювання збільшує загибель клітин у 40 разів у порівнянні з контролем) - таблиця 4. з 47 616601 ї. со тю 161611 й шклин 2 4 54 4 6 236 65 - 4 4 -Only 206126 (100mg/kg) causes the death of approximately 97-9895 tumor cells and increases the rate of tumor death at all radiation doses tested. The combination of 206126 with radiation doses of 20 5, 10 or 15 bu leads to a 100-200-fold increase in cell death (one 206126 in the absence of radiation increases cell death 40 times compared to the control) - table 4. of 47 616601 eat so tyu 161611 and glass 2 4 54 4 6 236 65 - 4 4 -
МО-не визначено сю» 206126 у поєднанні з паклітакселом а) Пухлинна модель Раби 29 Для третьої пухлинної моделі 5х10? клітин Раби (сквамозні клітини карциноми глотки людини) імплантують уMO-not determined syu" 206126 in combination with paclitaxel a) Tumor model Raby 29 For the third tumor model 5x10? Raba cells (squamous cells of human pharyngeal carcinoma) are implanted in
ГФ) задню частину спини самок мишей ЗСІЮО віком 12-16 тижнів. Коли пухлини розвиваються, їх видаляють та 7 розрізають на маленькі фрагменти, що приблизно складають 1їмм?. Дані фрагменти імплантують підшкірно іншим мишам 5СІЮ. Коли дані пухлини розвиваються (діаметр приблизно складає бмм), мишей обробляють або однократною дозою тільки 206126 (125мг/кг і.п.), однократною дозою одного паклітакселу (Тахоі-ВМ5) (15 або бо ЗОмг/кг і.п.), або поєднанням однократної дози паклітакселу (15мг/кг і.п.) та 206126 (125мг/кг і.п), причому паклітаксел дають за 15 хвилин до 206126. Розраховують час збільшення середнього геометричного значення діаметра пухлини, виміряного у трьох напрямах, на Змм, результати наведені у таблиці 5 і на фігурі 7. бо Протипухлинні ефекти 206126 та паклітакселу на пухлинах Раби дит 00000010 веб во ва ввтовяя я 10000000GF) back part of the back of 12-16-week-old ZSIUO female mice. When tumors develop, they are removed and 7 cut into small fragments, approximately 1mm?. These fragments are implanted subcutaneously in other 5SIU mice. When these tumors develop (diameter is approximately 1 mm), mice are treated either with a single dose of only 206126 (125 mg/kg i.p.), with a single dose of one paclitaxel (Tahoi-BM5) (15 or 30 mg/kg i.p.), or a combination of a single dose of paclitaxel (15mg/kg i.p.) and 206126 (125mg/kg i.p.), and paclitaxel is given 15 minutes before 206126. The time to increase the geometric mean value of the tumor diameter, measured in three directions, is calculated by Zmm , the results are shown in Table 5 and Figure 7. Antitumor effects of 206126 and paclitaxel on tumors
Затримка росту пухлини, викликана поєднанням 206126 та паклітакселу значно перевищує затримку, викликану тільки 206126 (Р«0,05). Затримка росту, викликана поєднанням, перевищує суму затримок росту, /о /Викликаних окремими компонентами лікування.Tumor growth delay caused by the combination of 206126 and paclitaxel significantly exceeds the delay caused by 206126 alone (P<0.05). The growth delay caused by the combination exceeds the sum of the growth delays caused by the individual treatment components.
Аналіз виживання клітинCell survival assay
Активність 206126, що вводиться у дробних дозах, може бути продемонстрована за допомогою нижченаведеного аналізу виживання клітин.The activity of 206126 administered in fractional doses can be demonstrated by the following cell survival assay.
Виживання клітин іп мімо вимірюють за допомогою аналізу, що виключає (09. СНаріїп еї аї.,, АпіісапсегCell survival is measured using an exclusion assay (09.
Кезеагсі 19: 189-196 (1999)).Kezeagsi 19: 189-196 (1999)).
Для кожного з наведених нижче аналізів а) і Б), фракцію пухлинних клітин, що вижила, визначають наступним чином:For each of the following analyzes a) and B), the surviving fraction of tumor cells is determined as follows:
Пухлини видаляють приблизно Через 18 годин після обробки, зважують і піддають дезагрегації протягом 1 години при 372С у суміші ферментів, що містить Імг/мл пронази, О,5мг/мл ДНКази та О,5мг/мл колагенази. За 2о Допомогою гемоцитометра рахують виключені за трипановим синім клітини та життєздатні клітини висівають у відповідних концентраціях з одержанням приблизно 50 колоній/чашку після інкубації іп міго. Для забезпечення росту клітин СаМТ, що вижили, використовують сильно опромінені живильні клітини (клітини У79) у концентрації 25000/мл. Дані розраховують як фракцію, що вижила, на грам пухлини. а) Пухлинна модель СамтТ: ефект інтервалу дозування сTumors are removed approximately 18 hours after treatment, weighed and subjected to disaggregation for 1 hour at 372C in an enzyme mixture containing 1mg/ml pronase, 0.5mg/ml DNase and 0.5mg/ml collagenase. At 2 o With the help of a hemocytometer, trypan blue-excluded cells are counted and viable cells are seeded at the appropriate concentrations to obtain approximately 50 colonies/dish after ip migo incubation. To ensure the growth of the surviving SaMT cells, highly irradiated feeder cells (U79 cells) are used at a concentration of 25,000/ml. Data are calculated as surviving fraction per gram of tumor. a) Tumor model of SamtT: effect of dosing interval p
На пухлинній моделі мишачої аденокарциноми СамтТ, яка вирощена у самок мишей СВА |НІЇ, 5.А. еї аї., Ти.On the tumor model of murine adenocarcinoma SamtT, which was grown in female mice SVA|NII, 5.A. Hey, you.
У. Сапсег 63, 119-123, 1995), введення 206126 у розділених дозах приводить до поліпшеного протипухлинного о) ефекту, який вимірюють по фракції пухлинних клітин, що вижила, у порівнянні з 706126, введеному в однократній дозі. Див. фігуру 8.U. Sapseg 63, 119-123, 1995), administration of 206126 in divided doses leads to an improved antitumor o) effect, which is measured by the fraction of tumor cells that survived, in comparison with 706126, administered in a single dose. See figure 8.
Методологія со зо Однократна доза 706126 вводять в однократній дозі 200мг інтраперитонеально (і.п.) у фізіологічному розчині, що містить с невелику кількість 195 карбонату натрію, який додається для полегшення розчинення 206126. соThe methodology of the single dose of 706126 is administered in a single dose of 200 mg intraperitoneally (i.p.) in a physiological solution containing a small amount of 195 sodium carbonate, which is added to facilitate the dissolution of 206126.
Розділені дози 706126 вводять, використовуючи дробний дозувальний режим, що включає 1ООмг/кг 206126, потім « тимчасовий інтервал і ще 1О0Омг/кг 206126; дози вводять інтраперитонеально (і.п.) у фізіологічному розчині, ча який містить невелику кількість 195 карбонату натрію, що додається для полегшення розчинення 206126.Divided doses of 706126 are administered using a fractional dosing schedule that includes 100mg/kg of 206126, followed by a time interval and another 100mg/kg of 206126; doses are administered intraperitoneally (i.p.) in physiological saline containing a small amount of 195 sodium carbonate added to facilitate dissolution 206126.
Тимчасові інтервали, що використовуються, складають 1,2, З, 4 і 6 годин.Time intervals used are 1, 2, 3, 4 and 6 hours.
Фракцію, що вижила, на грам пухлини визначають, як описано вище, і наносять на графік, як показано на фігурі 8. «The surviving fraction per gram of tumor is determined as described above and plotted as shown in Figure 8.
Дві дози по 10Омг/кг, розділені 2, З або 4 годинами, є значно більш ефективними на даній моделі, ніж -о с однократна доза 200мг/кг.Two doses of 10 mg/kg separated by 2, 3 or 4 hours are significantly more effective in this model than a single dose of 200 mg/kg.
Б) Пухлинна модель Самт: ефект інтервалу дозування та співвідношень дробних доз :з» На пухлинній моделі мишачої аденокарциноми СамТ, яка вирощена у самок мишей СВА |НІЇ, 5. А. еї аї., Іпі.B) Samt tumor model: effect of dosage interval and ratio of fractional doses: with» On the tumor model of murine adenocarcinoma SamT, which is grown in female mice SVA |NII, 5. A. ei ai., Ipi.
У. Сапсег 63, 119-123, 1995), введення 206126 у розділених дозах з інтервалом у 2 години приводить до поліпшеного протипухлинному ефекту, який вимірюють по фракції пухлинних клітин, що вижила, у порівнянні з -І 706126, введеному в однократній дозі. Даний ефект варіює в залежності від співвідношення першої та другої доз, які складають загальну дозу. Див. фігуру 9. ве Методологія о Однократна доза 706126 вводять в однократній дозі 200мг інтраперитонеально (і.п.) у фізіологічному розчині, що містить ю невелику кількість 195 карбонату натрію, який додається для полегшення розчинення 206126. сю Розділені дози 706126 вводять, використовуючи дробні дозувальні режими, що включають: ї) 25мг/кг 206126, потім 2-годинний інтервал і додатково 175мг/кг 2706126; 5Б її) БОмг/кг 206126, потім 2-годинний інтервал і додатково 150мг/кг 706126; ії) 10Омг/кг 206126, потім 2-годинний інтервал і додатково 100мг/кг 206126; (Ф; їм) 150мг/кг 206126, потім 2-годинний інтервал і додатково 50мг/кг 206126; ка М) 175мг/кг 206126, потім 2-годинний інтервал і додатково 25мг/кг 206126.U. Sapseg 63, 119-123, 1995), administration of 206126 in divided doses with an interval of 2 hours leads to an improved antitumor effect, which is measured by the fraction of tumor cells that survived, in comparison with -I 706126, administered in a single dose. This effect varies depending on the ratio of the first and second doses, which make up the total dose. See Figure 9. Methodology o A single dose of 706126 is administered as a single dose of 200 mg intraperitoneally (i.p.) in saline containing a small amount of 195 sodium carbonate, which is added to facilitate dissolution of 206126. Divided doses of 706126 are administered using fractional dosing devices. regimens including: i) 25mg/kg 206126, then 2-hour interval and additionally 175mg/kg 2706126; 5B her) BOmg/kg 206126, then a 2-hour interval and additionally 150mg/kg 706126; ii) 10mg/kg of 206126, then a 2-hour interval and additionally 100mg/kg of 206126; (F; im) 150mg/kg 206126, then 2-hour interval and additionally 50mg/kg 206126; ka M) 175mg/kg 206126, then 2-hour interval and additionally 25mg/kg 206126.
Всі дози вводять інтраперитонеально (і.п.) у фізіологічному розчині, що містить невелику кількість 190 60 карбонату натрію, який додається для полегшення розчинення 206126.All doses are administered intraperitoneally (i.p.) in saline containing a small amount of 190 60 sodium carbonate, which is added to facilitate dissolution of 206126.
Протипухлинний ефект, який вимірюють по фракції пухлинних клітин, що вижила, одержаний при введенні 206126 у розділених дозах, перевищує ефект від однократної дози 206126, що складає 2О0Омг/кг. Дане перевищення ефекту є значним, якщо розділені дози 206126 вводять відповідно до наведених вище пунктів Її), ії) або ім). Найкращий ефект спостерігається при рівних розділених дозах, тобто, відповідно до наведеного 65 Вище пункту її).The antitumor effect, which is measured by the fraction of tumor cells that survived, obtained with the introduction of 206126 in divided doses, exceeds the effect of a single dose of 206126, which is 2O0Omg/kg. This excess of the effect is significant if divided doses of 206126 are administered according to the above points Her), iii) or im). The best effect is observed with equal divided doses, i.e., in accordance with paragraph 65 above).
Claims (29)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0014908A GB0014908D0 (en) | 2000-06-20 | 2000-06-20 | Combination therapy |
| PCT/GB2001/001317 WO2001074368A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-03-27 | Combination therapies with vascular damaging activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74823C2 true UA74823C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=9893907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002108636A UA74823C2 (en) | 2000-06-20 | 2001-03-27 | Combined antitumor therapy employing drugs exerting vascular damaging effect |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB0014908D0 (en) |
| UA (1) | UA74823C2 (en) |
-
2000
- 2000-06-20 GB GB0014908A patent/GB0014908D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-27 UA UA2002108636A patent/UA74823C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0014908D0 (en) | 2000-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6906048B2 (en) | N-acetylcolchinol-O-phosphate combination therapies with vascular damaging activity | |
| EP1551409B1 (en) | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with gemcitabine and optionally ionising radiation in the treatment of cancer | |
| AU2001242581A1 (en) | Combination therapies with vascular damaging activity | |
| US20220265592A1 (en) | Use of bipolar trans carotenoids with chemotherapy and radiotherapy for treatment of cancer | |
| TWI222863B (en) | Synergistic pharmaceutical compositions comprising anthracycline derivatives and anticancer agents | |
| UA74823C2 (en) | Combined antitumor therapy employing drugs exerting vascular damaging effect | |
| AU2004255023B2 (en) | Combination therapy | |
| RU2268729C2 (en) | Combined therapies using of angiogenesis damaging activity | |
| SK13902002A3 (en) | A vascular damaging agent, a kit comprising said agent and use of the agent | |
| RU2279277C2 (en) | Therapy with divided dosages of agents of vasculodestroying activity | |
| JP2006527753A (en) | Composition comprising ZD6126 in combination with 5-FU, CPT-11 or 5-FU and CPT-11 having vascular damage effects for the treatment of colorectal cancer and the like | |
| EP1562610B1 (en) | Combination therapy with gemcitabine and zd6126 | |
| ZA200207114B (en) | Combination therapies with vascular damaging activity. | |
| AU2001245665A1 (en) | Tumor radiosensitization and/or chemopotentiation using isocoumarin derivatives |