JP5563950B2

JP5563950B2 - 組合せ療法

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Publication number: JP5563950B2
Application number: JP2010238996A
Authority: JP
Inventors: ウェッジ，スティーブン・ロバート; リャン，アンダーソン・ジョーゼフ
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2003-02-13
Filing date: 2010-10-25
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2024-02-11
Also published as: AU2004212255B2; CA2514227A1; NO331486B1; SI1592423T1; US20110086870A1; EP1592423A2; KR20110006699A; JP2014065750A; DE602004032310D1; EP1592423B1; HK1084032A1; NO20053649D0; WO2004071397A3; MXPA05008583A; CY1111565T1; NO20053649L; ATE506062T1; US20060142316A1; CA2514227C; DK1592423T3

Description

本発明は、電離放射線で処置されていてもよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用（antiangiogenic effect）および／または血管透過性低減作用の生成方法、具体的には、癌、特に、充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、５−ＦＵと組み合わせたＺＤ６４７４の投与；ＣＰＴ−１１と組み合わせたＺＤ６４７４の投与；並びに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１と組み合わせたＺＤ６４７４の投与の内の一つを含む方法；医薬組成物であって、ＺＤ６４７４および５−ＦＵ；ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１；並びにＺＤ６４７４および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つを含む医薬組成物；ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＺＤ６４７４および５−ＦＵ；ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１；並びにＺＤ６４７４および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つを含む組合せ製品；キットであって、ＺＤ６４７４および５−ＦＵ；ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１；並びにＺＤ６４７４および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つを含むキット；電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４および５−ＦＵ；ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１；並びにＺＤ６４７４および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの使用に関する。

正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒およびいくつかの雌性生殖機能成分を含めた種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連していた（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、正常および病理学的双方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが識別された。その受容体の限定発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦの場合とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異性である。最近の立証は、ＶＥＧＦが、正常および病理学的双方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激剤であるということを示している。ＶＥＧＦの隔離によるＶＥＧＦ作用の抗体との拮抗は、腫瘍成長の抑制を引き起こすことがありうる（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越えた生化学的シグナルの伝達に重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連通した細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体上および他の細胞内分子上双方のチロシン残基のリン酸化に至る受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応答に至るシグナリングカスケードを開始する。これまでに、アミノ酸配列相同性によって規定された少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが識別された。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４によって構成されている。これら関連したＲＴＫの内のＦｌｔ−１およびＫＤＲの二つは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが分かった（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞中で
発現されたこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質およびカルシウムフラックスのチロシンリン酸化状態の変化に関連していた。

ＶＥＧＦは、血管形成（vasculogenesis）および血管新生（angiogenesis）に不可欠の刺激物質である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走、および引き続きの毛細管を形成する細胞の組織化を誘発することによって血管萌芽性表現型を誘発する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.）。更に、ＶＥＧＦは、有意の血管透過性（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001）を誘発して、病理学的血管新生に特徴的である高透過性未成熟血管網の形成を促
進する。

ＫＤＲ単独の活性化は、内皮細胞の増殖、遊走および生存を含めたＶＥＧＦへの主要な表現型応答の全ておよび血管透過性の誘発を促進するのに充分であるということが分かった（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。

ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５４号およびＷＯ０１／３２６５１号に記載されている。ＷＯ９８／１３３５４号およびＷＯ０１／３２６５１号には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する活性を有すると同時に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して若干の活性を有する化合物が記載されている。本発明の化合物ＺＤ６４７４は、ＷＯ９８／１３３５４号の広く一般的な開示の範囲内であり、ＷＯ０１／３２６５１号に例示されている。

ＷＯ９８／１３３５４号ＷＯ０１／３２６５１号

Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66 Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31 Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837 Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324 Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155 Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024 Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844 De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991 Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586 Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989 Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998 Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996 Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995 Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001 Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999 Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001 ;; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001

ＷＯ０１／３２６５１号には、その発明の化合物が、「単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達せられてよい」ということが述べられている。次に、ＷＯ０１／３２６５１号は、続けて、外科手術、放射線療法、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカン（irinotecan）（ＣＰＴ−１１）を含めた多数のタイプの化学療法薬を含めたこのような共同処置の実施例を記載している。ＷＯ０１／３２６５１号には、そこにある発明のいずれかの化合物の他の処置での使用が、驚くべき有益な作用を生じるであろうということはどこにも述べられていない。

意外にも且つ驚くべきことに、本発明者は、ここで、組合せ療法の具体的な選択肢、すなわち、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つと組み合わせて用いられるこの化合物ＺＤ６４７４は、単独で用いられたＺＤ６４７４；５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内のいずれか一つより有意に優れた抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用を生じるということを発見した。本発明の一つの側面により、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つと組み合わせて用いられるＺＤ６４７４は、単独で用いられたＺＤ６４７４；５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内のいずれか一つより有意に優れた抗癌作用を生じる。本発明の一つの側面により、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つと組み合わせて用いられるＺＤ６４７４は、単独で用いられたＺＤ６４７４；５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内のいずれか一つより有意に優れた充実性腫瘍への作用を生じる。本発明の一つの側面により、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つと組み合わせて用いられるＺＤ６４７４は、単独で用いられたＺＤ６４７４；５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内のいずれか一つより有意に優れた結腸直腸癌での作用を生じる。

本発明の処置方法の抗癌作用には、抗腫瘍作用、応答速度、疾患進行への時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の抑制、腫瘍成長遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、処置中断時の腫瘍の再成長への増加した時間、疾患進行の緩速化が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法を、充実性腫瘍を伴うまたは伴わない癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与する場合、この処置方法は、例えば、抗腫瘍作用の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存率の内の一つまたはそれを超えるものによって測定されるような作用を生じるであろうと考えられる。

本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４としても知られる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン：

またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の
（ａ）５−ＦＵ；
（ｂ）ＣＰＴ−１１；および
（ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１
の内の一つの前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の結腸直腸癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの前に、の後に、またはと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの前に、の後に、またはと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの前に、の後に、またはと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の結腸直腸癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの前に、の後に、またはと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩および５−ＦＵを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩およびＣＰＴ−１１を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩および５−ＦＵを含む組合せ製品を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩およびＣＰＴ−１１を含む組合せ製品を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含む組合せ製品を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩および５−ＦＵを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩およびＣＰＴ−１１を含むキットを提供する。

本発明のもう一つの側面により、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の５−ＦＵ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。

本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中のＣＰＴ−１１；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。

本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の５−ＦＵ；
（ｃ）第三単位剤形中のＣＰＴ−１１；および
（ｄ）それら第一、第二および第三剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。

本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の５−ＦＵ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。

本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＣＰＴ−１１；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。

本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の５−ＦＵ；
（ｃ）第三単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＣＰＴ−１１；および
（ｄ）それら第一、第二および第三剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。

本発明のもう一つの側面により、
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および
（ａ）５−ＦＵ；
（ｂ）ＣＰＴ−１１；および
（ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１
の内の一つの使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および
（ａ）５−ＦＵ；
（ｂ）ＣＰＴ−１１；および
（ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１
の内の一つの使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および
（ａ）５−ＦＵ；
（ｂ）ＣＰＴ−１１；および
（ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１
の内の一つの使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、癌が結腸直腸癌であるヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および
（ａ）５−ＦＵ；
（ｂ）ＣＰＴ−１１；および
（ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１
の内の一つの使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩の投与、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の５−ＦＵの投与を含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４および５−ＦＵは、同時に、逐次的にまたは別々に、任意の順序で投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。

本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩の投与、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＣＰＴ−１１の投与を含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１は、同時に、逐次的にまたは別々に、任意の順序で投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。

本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩の投与、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の５−ＦＵの投与、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＣＰＴ−１１の投与を含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１は、同時に、逐次的にまたは別々に、任意の順序で投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。

本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達せられてよい。本明細書中に定義の組合せ処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の組合せ処置に加えて、外科手術または放射線療法、または追加の化学療法薬を伴ってよい。外科手術は、部分的なまたは完全な腫瘍切除のステップを、本明細書中に記載のＺＤ６４７４での組合せ処置の投与前、投与中または投与後に含んでよい。

本発明の組合せ処置での任意の使用のための他の化学療法薬には、本明細書中に援用されるＷＯ０１／３２６５１号に記載のものが含まれる。このような化学療法薬は、ＷＯ０１／３２６５１号に述べられたような主な５種類の治療薬：
（ｉ）血管標的指向薬（vascular targeting agent）を含めた他の抗血管新生薬；
（ii）細胞増殖抑制薬；
（iii）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（iv）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））；および
（ｖ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬および／または抗新生物薬およびそれらの組合せにわたっていてよく；そして他の種類の薬剤は、
（vi）アンチセンス療法；
（vii）遺伝子治療アプローチ；および
（ix）免疫療法アプローチである。

ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよび電離放射線；またはＺＤ６４７４、ＣＰＴ−１１および電離放射線；またはＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の複合的な組合せの投与は、単独で用いられたＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線によって達せられる作用よりも大きい、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよび電離放射線；またはＺＤ６４７４、ＣＰＴ−１１および電離放射線；またはＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の複合的な組合せの投与は、ＺＤ６４７４および５−ＦＵの組合せで達せられる作用よりも大きい、ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１の組合せで達せられる作用よりも大きい、そしてＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の組合せで達せられる作用よりも大きい、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよび電離放射線；またはＺＤ６４７４、ＣＰＴ−１１および電離放射線；またはＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の複合的な組合せの投与は、ＺＤ６４７４および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい、５−ＦＵおよび電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい、ＣＰＴ−１１および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい、そして５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。

本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

本発明により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含む方法を提供する。

具体的には、充実性腫瘍を伴う癌は、結腸直腸癌である。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４および５−ＦＵは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４および５−ＦＵは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４および５−ＦＵは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を伴う癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量の５−ＦＵの前に、の後に、またはと同時に、有効量のＣＰＴ−１１の前に、の後に、またはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、の後に、またはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１は各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。

本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩および５−ＦＵの使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩およびＣＰＴ−１１の使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩および５−ＦＵの使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩およびＣＰＴ−１１の使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の使用を提供する。

具体的には、ヒトなどの温血動物は、結腸直腸癌を有する。
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩および５−ＦＵの使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩およびＣＰＴ−１１の使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の使用を提供する。

本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩の投与、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の５−ＦＵの投与、および有効量の電離放射線の投与を含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよび電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、任意の順序で投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。

本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩の投与、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＣＰＴ−１１の投与、および有効量の電離放射線の投与を含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４、ＣＰＴ−１１および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、任意の順序で投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。

本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩の投与、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の５−ＦＵの投与、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＣＰＴ−１１の投与、および有効量の電離放射線の投与を含み、ここにおいて、ＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、任意の順序で投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。

電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＺＤ６４７４と、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つを含む薬剤または組合せ処置の投与前に、投与後にまたは投与と同時に、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、ヒトなどのその温血動物に、ＺＤ６４７４と、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つを含む薬剤または組合せ処置の投与の１週間前〜１週間後の期間内に与えられてよい。これは、ＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線が、別々にまたは逐次的にいずれかの順序で投与されてよいしまたは同時に投与されてよいということを意味する。その温血動物は、ＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および放射線の各々の作用を同時に経験することができる。

本発明の一つの側面により、電離放射線は、一つのＺＤ６４７４と、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの前に、または一つのＺＤ６４７４と、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの後に投与する。

本発明の一つの側面により、電離放射線は、任意のＺＤ６４７４と、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの前に、または全てのＺＤ６４７４と、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つの後に投与する。

本発明の一つの側面により、ＺＤ６４７４は、温血動物に、その動物が電離放射線で処置された後に投与する。
上述のように、本発明の組合せ処置、すなわち、本明細書中に定義のような、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つと組み合わされた、電離放射線を伴ってよいＺＤ６４７４は、それらの抗血管新生作用および／または血管透過作用について興味深い。血管新生および／または増加した血管透過性は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患（加齢性横斑変性を含めた）を含めた広範囲の疾患状態に存在する。本発明の組合せ処置は、癌およびカポージ肉腫などの疾患の予防および処置に特に有用であると考えられる。具体的には、本発明の組合せ処置は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。より詳しくは、本発明のこのような組合せ処置は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた、ＶＥＧＦに関連した任意の形の癌を抑制すると考えられるし、そして更に、例えば、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚の若干の腫瘍を含めた腫瘍の成長を抑制すると考えられる。

本発明の一つの側面により、本発明のこのような組合せ処置は、結腸直腸癌における原発性および二次性（再発性）の腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。
本発明の別の側面において、電離放射線を伴ってよいＺＤ６４７４と、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つは、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍の成長を抑制すると考えられる。

本発明の別の側面において、電離放射線を伴ってよいＺＤ６４７４と、５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の内の一つは、ＶＥＧＦおよびＥＧＦ双方に関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦおよびＥＧＦに有意に依存している腫瘍の成長を抑制すると考えられる。

本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられたこの処置の成分各々の、すなわち、単独で用いられたＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線各々の作用の相加に少なくとも均等であると考えられる。

本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられたこの処置の成分各々の、すなわち、単独で用いられたＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線各々の作用の相加より大きいと考えられる。

本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、相乗作用であると考えられる。
本発明により、組合せ処置は、例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定されるような作用が、組合せ処置の成分の一つまたはその他をその慣用的な用量で投与時に達成可能な作用より治療的に優れている場合、相乗作用を与えると定義される。例えば、組合せ処置の作用は、単独で用いられたＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１、または電離放射線で達成可能な作用より治療的に優れている場合、相乗的である。更に、組合せ処置の作用は、単独で用いられたＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１、または電離放射線に応答しない（または不充分にしか応答しない）患者群において有益な作用が得られる場合、相乗的である。更に、組合せ処置の作用は、成分の内の一つがその慣用的な用量で投与され且つ一つまたは複数の他の成分が減用量で投与され、そして例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定されるような治療的作用が、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に達成可能な作用に均等である場合、相乗作用を与えると定義される。特に、相乗作用は、ＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１、または電離放射線の慣用的な用量が、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、各々の成分の慣用的な用量を用いた場合に起こるものより少ないおよび／または厄介でない副作用を伴う以外は応答持続期間を損なうことなく、減少することができる場合に存在すると考えられる。

本明細書中に記載の組成物は、経口投与に適する形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、鼻腔投与または吸入による投与用に、例えば、散剤または液剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内（intravascular）または注入を含めた）用に、例え
ば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、直腸投与用に、例えば、坐剤としてあってよいし、または投与経路は、腫瘍中への直接注射、または局所デリバリー（regional delivery）若しくは限局デリバリー（local delivery）によってよい。本発明の他の態様において、組合せ処置の内のＺＤ６４
７４は、内視鏡的に、鞘内に、病巣内に、経皮で、静脈内に、皮下に、腹腔内にまたは腫瘍内に送達することができる。概して、本明細書中に記載の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。本発明の組成物は、好都合には、単位剤形で与えられる。

ＺＤ６４７４は、通常は、温血動物に、その動物の平方メートルの体表面積につき１０〜５００ｍｇの範囲内、例えば、ヒトの場合、約０．３〜１５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろう。例えば、約０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられるが、通常は、これが治療的有効量である。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、２５〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。

ＣＰＴ−１１は、イリノテカン（irrinotecan）としても知られている。ＣＰＴ−１１は、いずれか既知の投与経路および投与量によって投与されてよい。
例えば、ＣＰＴ−１１は、静脈内注入として３５０ｍｇ／ｍ^２で、３週間毎に３０〜９０分間にわたって投与されてよい。

ＣＰＴ−１１は、カンプトテシン（canptothecin）の半合成誘導体であり、in vivo において活性代謝産物ＳＮ−３８へと代謝される。
５−ＦＵは、５−フルオロウラシルである。５−ＦＵは、いずれか既知の投与経路および投与量によって投与されてよい。

例えば、５−ＦＵは、５００ｍｌの５％デキストロース溶液または５００ｍｌの０．９％塩化ナトリウム溶液中に希釈された１５ｍｇ／ｋｇの静脈内１日注入として、静脈内注入によって、４０滴／分の速度で４時間にわたって；または３０〜６０分間にわたって注入される；または２４時間にわたる１日連続注入として与えられてよい。５−ＦＵのその１日用量は、１ｇを超えないように推奨される。５−ＦＵは、通常は、これら方法の内の一つで毎日、１２〜１５ｇが与えられるまで与えられるが、これが、５−ＦＵの１過程を構成する。５−ＦＵの過程の間に４〜６週間おくことは、通常の慣例である。或いは、５−ＦＵは、静脈内注射により、１２ｍｇ／ｋｇの用量で３日続けて投与後、６ｍｇ／ｋｇを５日目、７日目および９日目に、すなわち、引き続き１日おきに３回の後、５〜１５ｍｇ／ｋｇの維持量を静脈内注射によって週１回投与されてよい。或いは、５−ＦＵは、静脈内注射により、１５ｍｇ／ｋｇの用量で、患者の処置期間に週１回与えられてよい。５−ＦＵは、動脈内に局所灌流として５〜７．５ｍｇ／ｋｇで２４時間連続注入によって投与されてもよい。５−ＦＵは、経口によって、１５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または１５ｍｇ／ｋｇの用量で連続６日間の後、１５ｍｇ／ｋｇを週１回投与されてもよい。

５−ＦＵは、一般的には、ロイコボリン（leucovorin）と一緒に投与される。疑わしさを免れるために、本発明の組合せ処置には、ロイコボリンを伴ってまたは伴うことなく与えられる場合の５−ＦＵの使用が含まれる。

ロイコボリンは、いずれか既知の投与経路および投与量によって投与されてよい。例えば、ロイコボリンは、経口投与されてよい。５−ＦＵと組み合わせて用いられる場合、ロイコボリンは、好都合には、カルシウムロイコボリンとして投与され、静脈内に与えられる。例えば、カルシウムロイコボリンは、２００ｍｇ／ｍ^２の用量で緩速静脈内注射によって与えられた直後に、５−ＦＵを３７０ｍｇ／ｍ^２の初期用量で静脈内注射によって与えることができる。ロイコボリンの注射は、溶液のカルシウム含量のために、３〜５分間にわたるより速く与えられるべきではない。この処置は、連続５日間毎日繰り返される。その後の過程は、２１〜２８日の無処置間隔後に与えられてよい。

或いは、次の投薬方式を用いてよい。５００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリンを、毎週２時間注入で６週間与え、５００ｍｇ／ｍ^２の５−ＦＵを、その６週間中の途中に静脈内ボーラス（iv bolus）として与える。

或いは、次の投薬方式を用いてよい。２００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリンを、静脈内に２時間注入によって与えた後、４００ｍｇ／ｍ^２の５−ＦＵを静脈内ボーラス後、６００ｍｇ／ｍ^２の５−ＦＵを静脈内に２２時間注入によって与え、連続２日間繰り返す。そのサイクルを、２週間毎に繰り返す。

或いは、５−ＦＵは、カペシタビン（capecitabine）（Xeloda^ＴＭ）、テガフル（tegafur）またはＴＳ−１として経口投与されてよい。カペシタビンは、５−ＦＵの経口投与
された前駆物質として機能する比較的非細胞毒性のフルオロピリミジンカルバメートである。カペシタビンは、いずれか既知の投与量によって投与されてよい。例えば、１２５０ｍｇ／ｍ^２の用量を、経口によって１日２回（２５００ｍｇ／ｍ^２の１日用量に相当する）、１４日間与えた後、７日の休止期間をおくことができる。

本発明の組合せ処置には、５−ＦＵについて、（全身的にまたは腫瘍内で５−ＦＵに変換されるプロドラッグおよび前駆体を含めた）任意の形で与えられた場合の、任意の投与経路によって投与された場合の、およびロイコボリンを伴ってまたは伴うことなく与えられた場合の使用が含まれる。

本発明の組合せ処置には、ＣＰＴ−１１またはＳＮ−３８について、（全身的にまたは腫瘍内でＳＮ−３８に変換されるプロドラッグおよび前駆体を含めた、およびリポソーム製剤を含めた）任意の形で与えられた場合の、任意の投与経路によって投与された場合の使用が含まれる。

放射線療法は、臨床的放射線療法における既知の慣例にしたがって投与されてよい。電離放射線の投与量は、臨床的放射線療法での使用について知られているものであろう。用いられる放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線、および／または放射線同位体からの放射線の指向送達（directed delivery）の使用が含まれるであろう。マイクロ波およびＵＶ
照射などのＤＮＡ損傷性因子の他の形も、本発明に包含される。例えば、Ｘ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量において、週５日で５〜６週間投与されてよい。通常は、全分割線量が、４５〜６０Ｇｙの範囲内であろう。より大きい単回線量、例えば、５〜１０Ｇｙを、ある放射線療法過程の一部分として投与してよい。単回線量は、手術中に投与されてよい。高分割放射線療法を用いてよく、それによって、小さい線量のＸ線が、一定時間にわたって定期的に、例えば、０．１Ｇｙ／時が何日間にもわたって投与される。放射性同位体の線量範囲は、広く異なり、その同位体の半減期、放射される放射線の強さおよびタイプ、および細胞による吸収量に依存する。

上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる各々の療法の用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。例えば、組合せ処置の成分の上述の用量を、毒性を減少させるために減少させることは、必要でありうるしまたは望ましいことがありうる。

本発明の組合せ処置は、ＺＤ６４７４および５−ＦＵ；ＺＤ６４７４およびＣＰＴ−１１；ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；ＺＤ６４７４、５−ＦＵおよび電離放射線；ＺＤ６４７４、ＣＰＴ−１１および電離放射線；ＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線を含む。その場合の薬剤は、別々にまたは逐次的に、任意の順序で投与されてよいし、または同時に投与されてよい。

本発明は、５−ＦＵまたはＣＰＴ−１１、または５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１と、ＺＤ６４７４とのまたはＺＤ６４７４の塩との組合せを含む。
医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、ＺＤ６４７４およびその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。このような塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。

ＺＤ６４７４は、例えば、実施例（ａ）〜（ｃ）のいずれかによって詳しく説明される次の方法のいずれかによって製造することができるが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行い、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度でおよびアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手した Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）またはMerck Lichroprep ＲＰ−１８（Art. ９３０３）逆相シリカ上で行った；
（iv）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）融点は未補正であるが、Mettler ＳＰ６２自動融点装置、油浴装置または Koffler ホットプレート装置を用いて決定した。

（vi）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般的には、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトルの技法によって確かめた；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重性は、次のように示される：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線；ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ試験機において２４℃で実験した。

（vii）中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価した；
（viii）次の略語を用いた：
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＮＭＰ１−メチル−２−ピロリジノン。

方法（ａ）
３７％ホルムアルデヒド水溶液（５０μｌ，０．６ｍｍｏｌ）およびその後、水素化シアノホウ素ナトリウム（２３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール（１．４ｍｌ／１．４ｍｌ）混合物中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１３９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度で１時間撹拌後、水を加え、そして揮発物を真空下で除去した。残留物を水で研和し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。その固体を、中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）で、次に塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（５０／４５／５）で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を、真空下で蒸発させた。得られた白色固体を、塩化メチレン／メタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）中に溶解させ、エーテル中の３Ｎ塩化水素（０．５ｍｌ）を加えた。揮発物を真空下で除去した。固体をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（１２０ｍｇ，６９％）を生じた。

ＭＳ−ＥＳＩ：４７５〜４７７［ＭＨ］^＋
プロトン化された形の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩のＮＭＲスペクトルは、二つの形ＡおよびＢの約９：１のＡ：Ｂ比での存在を示している。

出発物質を、次のように製造した。
２−プロパノール（２００ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（８．３５ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ９７／２２５９６号の実施例１に記載のように製造される）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．６５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら４時間加熱した。得られた沈殿を濾過によって集め、２−プロパノールで、次にエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（９．４６ｇ，７８％）を生じた。

ＴＦＡ（９０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（９．４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら５０分間加熱した。その混合物を冷却させ、氷上に注いだ。得られた沈殿を濾過によって集め、メタノール（７０ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を、濃アンモニア水溶液でｐＨ９〜１０に調整した。その混合物を蒸発によって濃縮して、最初の容量の半分にした。得られた沈殿を濾過によって集め、水で、次にエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．６６ｇ，８２％）を生じた。

温度を０〜５℃の範囲内に維持しながら、酢酸エチル（７５ｍｌ）中のジ炭酸ジ−tert−ブチル（４１．７ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液を、５℃で冷却された酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の４−ピペリジンカルボン酸エチル（３０ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。周囲温度で４８時間撹拌後、その混合物を水（３００ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、逐次的に、水（２００ｍｌ）、０．１Ｎ水性塩酸（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ，９８％）を生じた。

ＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムの溶液（１３３ｍｌ，０．１３３ｍｏｌ）を、０℃で冷却された乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌後、水（３０ｍｌ）を加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。沈殿を、珪藻土を介する濾過によって取り出し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を、水で、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（３６．３ｇ，８９％）を生じた。

１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ，０．３７８ｍｏｌ）を、tert−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５２．５ｇ，０．２４４ｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度で１５分間撹拌後、その混合物を５℃に冷却し、そして tert−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）中のトルエンスルホニルクロリド（６２．８ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を０℃に維持しながら少量ずつ２時間にわたって加えた。周囲温度で１時間撹拌後、石油エーテル（１ｌ）を加えた。沈殿を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて、固体を生じた。その固体をエーテル中に溶解させ、そして逐次的に、０．５Ｎ水性塩酸（２ｘ５００ｍｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（７６．７ｇ，８５％）を生じた。

炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５４６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。周囲温度で１０分間撹拌後、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（６３６ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９５℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を、冷却された水（２０ｍｌ）上に注いだ。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（６６５ｍｇ，７９％）を生じた。

ＴＦＡ（３ｍｌ）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（６７３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。周囲温度で１時間撹拌後、揮発物を真空下で除去した。残留物を、水／エーテルの混合物で研和した。有機層を分離した。水性層を、再度エーテルで洗浄した。水性層を、２Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整した。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。固体を、エーテル／石油エーテル（１／１）混合物で研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（３９０ｍｇ，７０．５％）を生じた。

方法（ｂ）
３７％水性ホルムアルデヒド（３．５ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（３５ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．４９ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）（上の方法（ａ）の出発物質について記載のように製造される）の溶液に加えた。９５℃で４時間加熱後、揮発物を真空下で除去した。残留物を水中に懸濁させ、その混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えることによってｐＨ１０．５に調整した。その懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２．６１ｇ，８８％）を生じた。

方法（ｃ）
イソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（１１０μｌ，０．６８ｍｌ）を含有するイソプロパノール（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流しながら１．５時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過によって集め、イソプロパノールで、次にエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（３０４ｍｇ，９０％）を生じた。

プロトン化された形の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩のＮＭＲスペクトルは、二つの形ＡおよびＢの約９：１のＡ：Ｂ比での存在を示している。

別のＮＭＲ読みについて、ＮＭＲ管中の遊離塩基を放出するために、若干の固体炭酸カリウムを、上記の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩のＤＭＳＯ溶液中に加えた。次に、ＮＭＲスペクトルを再度読み取り、一つの形だけを下記のように示した。

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（遊離塩基）の試料は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（上記のように製造される）から、次のように生じた。

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン塩酸塩（５０ｍｇ）を、塩化メチレン（２ｍｌ）中に懸濁させ、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その塩化メチレン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、揮発物を蒸発によって除去して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（遊離塩基）を生じた。そのようにして生じた遊離塩基のＮＭＲは、一つの形だけを下記のように示す。

別のＮＭＲ読みについて、若干のＣＦ_３ＣＯＯＤを、上記の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（遊離塩基）のＮＭＲＤＭＳＯ溶液中に加え、ＮＭＲスペクトルを再度読み取った。そのようにして得られた４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリントリフルオロ酢酸塩のプロトン化された形のスペクトルは、二つの形ＡおよびＢの約９：１のＡ：Ｂ比での存在を示している。

出発物質を、次のように製造した。
１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（４０ｇ，０．１１ｍｏｌ）（上の方法（ａ）の出発物質について記載のように製造される）を、乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（１９．６ｇ，０．１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｇ，０．２ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。９５℃で２．５時間撹拌後、その混合物を周囲温度に冷却し、水と酢酸エチル／エーテルとに分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた油状物を石油エーテルから結晶化させ、懸濁液を５℃で一晩貯蔵した。固体を濾過によって集め、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸エチル（３５ｇ，８９％）を生じた。

ホルムアルデヒド（１２Ｍ，水中３７％，３５ｍｌ，４２０ｍｍｏｌ）を、ギ酸（３５ｍｌ）中の４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸エチル（３５ｇ，８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。９５℃で３時間撹拌後、揮発物を蒸発によって除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解させ、そしてエーテル中の３Ｍ塩化水素（４０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。エーテルで希釈後、その混合物を、固体が形成されるまで研和した。その固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、真空下において５０℃で一晩中乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３０．６ｇ，定量的）を生じた。

塩化メチレン（７５ｍｌ）中の３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３０．６ｇ，８９ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃に冷却した。ＴＦＡ（３７．５ｍｌ）を加えた後、塩化メチレン（１５ｍｌ）中の発煙２４Ｎ硝酸（７．４２ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって滴加した。添加完了後、その溶液を暖め、周囲温度で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却し、エーテルを加えた。沈殿を濾過によって集め、真空下において５０℃で乾燥させた。固体を塩化メチレン（５００ｍｌ）中に溶解させ、そしてエーテル（３０ｍｌ）中の３Ｍ塩化水素を加えた後、エーテル（５００ｍｌ）を加えた。固体を濾過によって集め、真空下において５０℃で乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル（２８．４ｇ，８２％）を生じた。

活性炭（５０％湿潤）（３８９ｍｇ）上の１０％白金を含有するメタノール（８０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル（３．８９ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１．８気圧において、水素の吸収が止まるまで水素化した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、水（３０ｍｌ）中に溶解させ、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整した。その混合物を酢酸エチル／エーテル（１／１）で希釈し、有機層を分離した。水性層を、酢酸エチル／エーテルで更に抽出し、有機層を一緒にした。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、エーテル／石油エーテルの混合物中で研和し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下において６０℃で乾燥させて、６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（２．５８ｇ，８０％）を生じた。

酢酸ホルムアミジン（５．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含有する２−メトキシエタノール（１６０ｍｌ）中の６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（１６．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃で２時間加熱した。酢酸ホルムアミジン（１０．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を、３０分毎に少量ずつ４時間にわたって加えた。加熱は、最後の添加後３０分間延長した。冷却後、揮発物を真空下で除去した。固体を、エタノール（１００ｍｌ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解させた。沈殿を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、１００ｍｌの最終容量とした。その懸濁液を５℃に冷却し、固体を濾過によって集め、冷エタノールで、次にエーテルで洗浄し、真空下において６０℃で一晩乾燥させて、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２．７ｇ，７０％）を生じた。

ＤＭＦ（２８０μｌ）を含有する塩化チオニル（２８ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で還流しながら１時間加熱した。冷却後、揮発物を蒸発によって除去した。沈殿をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を塩化メチレン中に溶解させ、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２．９ｇ，９８％）を生じた。

或いは、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンは、次のように製造することができる。
水素化ナトリウム（１．４４ｇの鉱油中６０％懸濁液，３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ，３０ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ９７／２２５９６号の実施例１に記載のように製造される）の溶液に、少量ずつ２０分間にわたって加え、その混合物を１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして氷／水（４００ｍｌ）および２Ｎ塩酸（４ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、エーテルおよび石油エーテルの混合物で研和し、固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ，８４％）を生じた。

酢酸エチル（２５０ｍｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）および酢酸（０．７ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）および１０％木炭上パラジウム触媒（７００ｍｇ）の混合物を、水素下において大気圧で４０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発によって濾液から除去した。残留物をエーテルで研和し、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０％）を生じた。

トリフェニルホスフィン（１．７ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．５３ｇ，５ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で加えた後、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１．２９ｇ，６ｍｍｏｌ）（上の方法（ａ）の出発物質について記載のように製造される）と、塩化メチレン（５ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（１．１３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、反応混合物をシリカカラム上に注ぎ、酢酸エチル／石油エーテル（１／１の後、６／５、６／４および７／３）で溶離した。予想される生成物を含有する画分の蒸発は、油状物をもたらし、それは、ペンタンでの研和後に結晶化した。その固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３２ｇ，９２％）を生じた。

ＴＦＡ（５ｍｌ）を含有する塩化メチレン（２３ｍｌ）中の７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．３２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物を濾過した。その沈殿を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をトルエンと一緒に共沸させ、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７ｇ，９２％）を生じた。

３７％ホルムアルデヒド水溶液（５０１μｌ，６ｍｍｏｌ）の後、水素化シアノホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）混合物中の６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．２１ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして揮発物を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで研和し、得られた固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．０２ｇ，８２％）を生じた。

メタノール中の飽和アンモニア溶液（１４ｍｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．３８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度で２０時間撹拌後、その懸濁液を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した。その溶液を濾過した。濾液を真空下で乾燥させ、残留物をエーテルで研和し、濾過によって集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９１０ｍｇ，８３％）を生じた。

次の試験を用いて、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１と組み合わせたＺＤ６４７４の活性を示した。

ヌードマウスにおけるヒトＬＳ−１７４Ｔ結腸腫瘍異種移植片
０．２ｍｌの血清不含 Roswell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ）−１６４０培地中の１０^７個のＬＳ−１７４Ｔ腫瘍細胞を、１０匹の無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）マウスの側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。腫瘍サイズが７００〜１０００ｍｍ^３に達した時（３〜４週間）、腫瘍を外科的に切除し、そしてそれらのより小さい腫瘍断片（２０〜３０ｍｇ）を、１２０匹のヌードマウスの右側腹部ｓ．ｃ．に植え込んだ。腫瘍が１００〜２００ｍｍ^３の体積に達した時（移植後１４〜６日目）、マウスを無作為にグループに分け（１３〜１５匹／群）、処置を開始した。

（ａ）５−ＦＵ＋ＺＤ６４７４
□対照群（群１）には、生理食塩水（５−ＦＵのビヒクル）の０日目および７日目の２回の静脈内（ｉ．ｖ．）注射と組み合わせた、ＺＤ６４７４ビヒクルの連続１４日間（０〜１３日目）毎日の経口（ｐ．ｏ．）投与を行った。

□群２について、処置は、生理食塩水（５−ＦＵのビヒクル）の０日目および７日目のの２回のｉ．ｖ．注射と組み合わせた、ＺＤ６４７４単独の２５ｍｇ／ｋｇ／投与で連続１４日間（０〜１３日目）毎日のｐ．ｏ．投与から成った。ＺＤ６４７４は、１％ポリソルベート８０（すなわち、脱イオン水中の１％（ｖ／ｖ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート溶液）中の懸濁液として調製した。

□群３には、ＺＤ６４７４ビヒクルの連続１４日間（０〜１３日目）毎日のｐ．ｏ．投与と組み合わせた、５−ＦＵの７５ｍｇ／ｋｇ／注射で０日目および７日目の２回のｉ．ｖ．注射を行った。

□群４には、５−ＦＵの７５ｍｇ／ｋｇ／注射で０日目および７日目の２回のｉ．ｖ．注射と組み合わせた、ＺＤ６４７４の２５ｍｇ／ｋｇ／投与で連続１４日間（０〜１３日目）毎日のｐ．ｏ．投与を行った。

ＺＤ６４７４の投与容量は、１０．０ｍｌ／ｋｇ（２０ｇのマウスにつき２００μｌ）であった。５−ＦＵの注射容量は、１０．０ｍｌ／ｋｇ（２０ｇのマウスにつき２００μｌ）であった。

腫瘍体積（ｍｍ^３）は、両側Vernier カリパス測定によって少なくとも週２回評価したが、長さを、腫瘍を横切る最長径とし、幅は、対応する垂直線として、式（π／６）ｘ（長さｘ幅）ｘ（（長さｘ幅）の平方根）を用いて計算した。処置開始からの成長抑制は、対照群と被処置群との間の腫瘍体積の差の比較によって評価した。全てのマウスについて、腫瘍が２，０００ｍｍ^３に達した時に、研究を止めた。全てのマウスについて、研究終結時に、腫瘍を切除し、重量を記録した。

５−ＦＵとＺＤ６４７４との組合せは、５−ＦＵ単独よりも有意に大きい腫瘍成長抑制を生じた（片側二標本ｔ検定（one-tailed two-sample t test）により、１３日目にＰ＝０．０１８）。

５−ＦＵとＺＤ６４７４との組合せは、ＺＤ６４７４単独よりも有意に大きい腫瘍成長抑制を生じた（片側二標本ｔ検定により、１３日目にＰ＝０．０２７）。
５−ＦＵとＺＤ６４７４との組合せは、ＺＤ６４７４単独（３３％）または５−ＦＵ単独（４０％）より大きい腫瘍退縮（６２％）を生じた。

（ｂ）ＣＰＴ−１１＋ＺＤ６４７４
□対照群（群１）には、生理食塩水（ＣＰＴ−１１のビヒクル）の０日目および７日目の２回の静脈内（ｉ．ｖ．）注射と組み合わせた、ＺＤ６４７４ビヒクルの連続１４日間（０〜１３日目）毎日の経口（ｐ．ｏ．）投与を行った。対照群は、若干の腫瘍体積が大きすぎる（約２ｃｍ^３）と考えられたので、この期間を超えて継続しなかった。

□群２について、処置は、生理食塩水（ＣＰＴ−１１のビヒクル）の０日目、７日目および１４日目の３回のｉ．ｖ．注射と組み合わせた、ＺＤ６４７４単独の２５ｍｇ／ｋｇ／投与で連続２１日間（０〜２０日目）毎日のｐ．ｏ．投与から成った。ＺＤ６４７４は、１％ポリソルベート８０（すなわち、脱イオン水中の１％（ｖ／ｖ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート溶液）中の懸濁液として調製した。

□群３には、ＺＤ６４７４ビヒクルの連続２１日間（０〜２０日目）毎日のｐ．ｏ．投与と組み合わせた、ＣＰＴ−１１の２０ｍｇ／ｋｇ／注射で０日目、７日目および１４日目の３回のｉ．ｖ．注射を行った。

□群４には、５−ＦＵの２０ｍｇ／ｋｇ／注射で０日目、７日目および１４日目の３回のｉ．ｖ．注射と組み合わせた、ＺＤ６４７４の２５ｍｇ／ｋｇ／投与で連続２１日間（０〜２０日目）毎日のｐ．ｏ．投与を行った。

ＺＤ６４７４の投与容量は、１０．０ｍｌ／ｋｇ（２０ｇのマウスにつき２００μｌ）であった。ＣＰＴ−１１の注射容量は、１０．０ｍｌ／ｋｇ（２０ｇのマウスにつき２００μｌ）であった。

腫瘍体積（ｍｍ^３）は、両側Vernier カリパス測定によって少なくとも週２回評価したが、長さを、腫瘍を横切る最長径とし、幅は、対応する垂直線として、式（π／６）ｘ（長さｘ幅）ｘ（長さｘ幅）の平方根を用いて計算した。処置開始からの成長抑制は、対照群と被処置群との間の腫瘍体積の差の比較によって評価した。全てのマウスについて、腫瘍が２，０００ｍｍ^３に達した時に、研究を止めた。全てのマウスについて、研究終結時に、腫瘍を切除し、重量を記録した。

ＺＤ６４７４（２５ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．，０〜２０日目）、ＣＰＴ−１１（２０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．，０日目、７日目および１４日目）またはその組合せで処置されたマウスについて、２０日目の平均腫瘍体積は、それぞれ、４７５ｍｍ^３、５５２ｍｍ^３および３３６ｍｍ^３であった。

類似の実験を用いて、この動物モデルでＺＤ６４７４、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の組合せを調べることができる。
類似の実験を用いて、この動物モデルでＺＤ６４７４、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の組合せを調べることができる。

Claims

ヒトを含む温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるための医薬組成物であって、ＺＤ６４７４としても知られる、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン：

またはその薬学的に許容しうる塩、
並びに
（ａ）５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ；および
（ｂ）５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵおよびイリノテカンすなわちＣＰＴ−１１
の内の一つを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む前記医薬組成物。
ヒトを含む温血動物での抗癌作用の生成に用いる、請求項１記載の医薬組成物。
ヒトを含む温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いる、請求項１記載の医薬組成物。
電離放射線で処置されているヒトを含む温血動物での抗癌作用の生成に用いる、請求項１記載の医薬組成物。
癌が、結腸直腸癌である、請求項２または４に記載の医薬組成物。
ヒトを含む温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性低減作用の生成に用いるためのキットであって、
ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、
並びに
（ａ）５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ；および
（ｂ）５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵおよびイリノテカンすなわちＣＰＴ−１１
の内の一つを含む、前記キット。
ヒトを含む温血動物の癌を処置するためのキットであって、
ＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩、
並びに
（ａ）５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ；および
（ｂ）５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵおよびイリノテカンすなわちＣＰＴ−１１
の内の一つを含む、前記キット。
ヒトを含む温血動物の癌を処置するための医薬組成物であって、
有効量のＺＤ６４７４またはその薬学的に許容しうる塩を含み、
有効量の
（ａ）５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ；および
（ｂ）５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵおよびイリノテカンすなわちＣＰＴ−１１
の内の一つの投与の前に、上記（ａ）および（ｂ）の内の一つの投与の後に、または上記（ａ）および（ｂ）の内の一つの投与と同時に、該動物に投与する、
前記医薬組成物。