KR101089462B1 - Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 고형 종양 질병의 억제 및/또는 치료에 항침입제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
Figure 112005023347345-pct00015
(상기 화학식에서, Z는 O, S, SO, SO2, N(R2) 또는 C(R2)2 기이고, 각 R2 기는 수소 또는 (1-8C)알킬이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각 R1 기는 할로게노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시 및 명세서에 정의된 다른 의미 중 임의의 하나에서 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 각 R3 기는 할로게노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시 및 명세서에 정의된 다른 의미 중 임의의 하나에서 선택됨)

Description

ＳＲＣ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES AS SRC TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 항종양 활성을 가지고, 따라서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 특정 새로운 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 퀴나졸린 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 치료 방법에서의 이의 용도, 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식 질병에 대한 현재 다수의 치료 방법은 DNA 합성을 저해하는 화합물을 이용한다. 상기 화합물은 일반적으로 세포에 대해 독성이지만, 종양 세포와 같이 빠르게 분열하는 세포에 대해 상기 독성 효과가 유용할 수 있다. DNA 합성의 억제 이외의 메커니즘으로 작용하는 항종양제에 대한 대안 접근법은 강화된 작용 선택성을 나타낼 가능성을 가진다.
최근 DNA 일부가 종양 유전자(즉, 활성화되어 악성 종양 세포의 형성을 유도하는 유전자)로 형질전환되어 세포가 암성이 될 수 있다는 것을 발견하였다(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). 몇몇 상기 종양 유전자는 성장 인자에 대해 수용체인 펩티드의 생성을 유도한다. 이어서 성장 인자 수용체 복합체의 활성이 세포 증식의 증가를 유도한다. 예를 들어, 몇몇 종양 유전자가 티로신 키나제 효소를 코딩하고, 또한 특정 성장 인자 수용체가 티로신 키나제 효소임이 알려져 있다. (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13). 확인된 티로신 키나제의 제1 그룹은 상기 바이러스 종양 유전자(예를 들어, pp60v-Src 티로신 키나제(다르게는 v-Src로 알려짐), 및 정상 세포에서 상응하는 티로신 키나제, 예를 들어 pp60c-Src 티로신 키나제(다르게는 c-Src로 알려짐))에서 발생하였다.
수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 생화학적 신호의 전달에 중요하다. 이들은 세포 막에 놓여 있고, 상피세포 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인 및 단백질 중 티로신 아미노산을 포스포릴화하여 세포 증식에 영향을 주는 키나제로서 기능하는 세포내 부분을 갖는 대형 효소이다. 상이한 수용체 티로신 키나제에 결합하는 성장 인자의 패밀리를 기준으로 다양한 클래스의 수용체 티로신 키나제가 알려져 있다(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73). 분류는 수용체 티로신 키나제의 EGF 패밀리를 포함하는 클래스 I 수용체 티로신 키나제(예, EGF, TGFα, Neu 및 erbB 수용체), 수용체 티로신 키나제의 인슐린 패밀리를 포함하는 클래스 Ⅱ 수용체 티로신 키나제(예, 인슐린 및 IGF1 수용체 및 인슐린 연관 수용체(IRR)) 및 수용체 티로신 키나제의 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 패밀리를 포함하는 클래스 Ⅲ 수용체 티로신 키나제(예, PDGFα, PDGFβ 및 콜로니 자극 인자 1 (CSF1) 수용체)를 포함한다.
또한 특정 티로신 키나제는 세포내에 위치하고 종양 세포 운동성, 산포 및 침입성 및 이어서 전이성 종양 성장에 영향을 주는 것과 같은 생화학적 신호의 전달에 관여하는 비-수용체 티로신 키나제의 클래스에 속한다고 알려져 있다. (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASE BJ., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 and Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71,435-478). Src 패밀리(예, Src, Lyn 및 Yes 티로신 키나제), Abl 패밀리(예, Abl 및 Arg) 및 Jak 패밀리(예, Jak 1 및 Tyk 2)를 비롯한 비-수용체 티로신 키나제의 다양한 클래스가 알려져 있다.
비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리는 정상 세포에서 매우 잘 조절되고, 세포외 자극의 부재시 비활성 형태를 유지한다고 알려져 있다. 그러나, 몇몇 Src 패밀리 구성원(예를 들어, c-Src 티로신 키나제)은 위장암, 예를 들어, 결장암, 직장암 및 위암(Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 and Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), 및 유방암 (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810)과 같은 보통의 인간 암에서 (정상 세포 수준과 비교시) 흔히 유의적으로 활성을 띈다. 비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리는 폐의 선암 및 편평 세포 암을 비롯한 비소세포폐암(NSCLC)(Mazurenko et al.. European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), 방광암(Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), 식도암(Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8), 전립선암, 난소암(Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) 및 췌장암(Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8)과 같은 다른 보편적인 인간암에 또한 위치한다. 비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리에 대해 다른 인간 종양 조직을 시험해 보면, 이의 일반적인 유병율이 확인될 것이라 기대된다.
또한 c-Src 비-수용체 티로신 키나제의 주역할은 예를 들어, 병소 부착 키나제 및 팍실린을 비롯한 다수의 세포질 단백질과의 상호 작용을 통해 병소 부착 복합체의 조립을 조절하는 것이라고 알려져 있다. 또한, c-Src는 세포 운동성을 촉진하는 액틴 세포골격을 조절하는 신호 경로와 커플링한다. 유사하게, 인테그린 매개 신호 전달 및 캐더린-의존 세포-세포 결합의 분열에 있어서 c-Src, c-Yes 및 c-Fyn 비-수용체 티로신 키나제는 중요한 역할을 한다(Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 and Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). 국소화 종양이 혈류로의 전이 단계를 거쳐 다른 조직으로의 침입 및 전이성 종양 성장의 개시를 진행하기 위해 필수적으로 세포 운동성이 필요하다. 예를 들어, 국소화 종양에서 퍼진 침입성 전이성 질병으로의 결장 종양 진행은 c-Src 비-수용체 티로신 키나제 활성과 서로 관련있다(Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 and Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).
따라서 상기 비-수용체 티로신 키나제의 억제제는 종양 세포의 운동성의 선택적 억제제, 및 전이성 종양 성장의 억제를 유도하는 포유류 암세포의 전이성 및 침입성의 선택적 억제제로서 가치있다고 인정되어 왔다. 특히 상기 비-수용체 티로신 키나제의 억제제는 고형 종양 질병의 억제 및/또는 치료에 사용하기 위한 항침입제로서 중요하다.
본 발명자는 특정 퀴나졸린 유도체가 놀랍게도 효과있는 항종양 활성을 보유한다는 것을 발견하였다. 본 발명에 개시된 화합물이 단일 생물학 과정에서의 효과에 의해서만 약리학적 활성을 보유함을 뜻하지 않기 때문에, 이 화합물들은 전이성 종양 세포의 침입성 및 이동 능력을 유도하는 신호 변환 단계에 관여하는 비-수용체 티로신에 특이적인 단백질 키나제 중 하나 이상의 억제 방법으로 항종양 효과를 제공한다고 생각된다. 특히, 본 발명의 화합물은 비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리의 억제, 예를 들어 c-Src, c-Yes 및 c-Fyn 중 하나 이상의 억제 방법에 의해 항종양 효과를 제공하는 것이라 생각된다.
또한 c-Src 비-수용체 티로신 키나제 효소는 파골세포-유도 뼈 재흡수의 조절에 관여한다고 알려져 있다(Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 and Missbach et al., Bone, 1999, 24, 437-49). 따라서 c-Src 비-수용체 티로신 키나제의 억제제는 골다공증, 파젯씨 병, 뼈의 전이성 질병 및 종양 유도 고칼슘혈증과 같은 골질환의 예방 및 치료에서 중요하다.
본 발명의 화합물은 염증성 질병(예, 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질환), 섬유성 질병(예, 간경변 및 폐 섬유증), 사구체 신염, 다발성 경화증, 건선, 피부의 과민 반응, 혈관 질병(예, 아테롬성 동맥 경화증 및 재협착증), 알레르기성 천식, 인슐린-의존 당뇨병, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신증과 같이 다양한 비악성 질병에서 발생하는 비조절 세포 증식을 억제하는 데 또한 유용하다.
일반적으로 본 발명의 화합물은, 예를 들어 c-Src 및/또는 c-Yes의 억제에 의해 비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리에 대해 효능있는 억제 활성을 보유하는 반면, 수용체 티로신 키나제(예, EGF 수용체 티로신 키나제 및/또는 VEGF 수용체 티로신 키나제)와 같은 다른 티로신 키나제 효소에 대해서는 효능이 떨어지는 억제 활성을 보유한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은, VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해서보다 비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리(예, c-Src 및/또는 c-Yes)에 대해 실질적으로 더 우수한 효능을 보유한다. 예를 들어 c-Src 및/또는 c-Yes를 억제하기 충분한 양으로 사용할 수 있는 상기 화합물은 비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리(예, c-Src 및/또는 c-Yes)에 대해 충분한 효능을 보유하는 반면, VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해서는 거의 활성을 나타내지 않는다. 상기 활성을 가지는 몇몇 화합물이, 예를 들어 인간 에테르-아-고-고-관련-유전자(hERG) 코딩된 칼륨 채널 분석에서, 칼륨 채널 차단제로서 작용한다고 알려졌기 때문에 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 최소화하는 것이 유리하다. 상기 활성은 생체 내에서의 심전도(ECG) 변화를 일으킬 수 있다.
하기에서 정의되는 항암 치료는 단독 요법으로 적용할 수 있거나, 또는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 외에, 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 거의 모든 약물이 인간에서 어느 정도, 일반적으로는 신장에 의해 더 쉽게 배출되는 덜 지용성인 화합물로 신진대사된다는 것이 잘 알려져 있다. 많은 약물 대사 효소가 간세포의 소포체(균질화로 마이크로솜을 형성함)에서 발견된다. 간은 약물 대사의 주요 부위인데, 이는 간세포(hepatocyte)가 특히 고농도의 약물 대사 효소를 함유하고 있기 때문이다. 시토크롬 P450은 간 마이크로솜에서 발견되는 동질효소의 패밀리이다. 6개의 특이적인 P450 동질효소, 즉, P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 3A4는 통상적으로 사용되는 약물 대부분의 대사를 책임진다. 조합 화학요법은 조합의 성분 약물 중 하나 이상이 시토크롬 P450 3A4(하기의 CYP 3A4)에 의해 대사되는 경우, 문제가 될 수 있다. 상기 성분은 CYP 3A4에 대한 기질일 수 있거나, 또는 상기 동질효소의 유도인자 또는 억제제일 수 있다. 상기 효과는 조합 요법의 다른 성분의 약물동력학에 영향을 줄 수 있다.
본 발명자는 본 발명의 특정 화합물이 상기 P450 동질효소, 특히 CYP 3A4에 의한 대사에 영향을 덜 받는 이로운 특성을 가진다는 것을 입증하였다. 따라서, 조합 항암 요법으로 상기 화합물을 매우 안전하게 투여하는 것이 가능하다.
본 발명자는 또한 본 발명의 특정 화합물이 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해 활성을 거의 보유하지 않고, CYP 3A4와 같은 P450 동질효소에 의해 대사되는 경향을 거의 보이지 않거나, 그러한 경향이 없는 이중 이점을 입증하였다.
암 치료에 유용한 퀴나졸린 유도체의 범위는 국제 특허 출원 WO 01/94341에 설명되어 있다. 비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리에 대해 억제 활성을 보유하는 화합물이 설명되어 있다. 상기 명세서에는 특정 5-치환된 4-(2,3-메틸렌디옥시아닐리노)퀴나졸린을 비롯한 특정 5-치환된 퀴나졸린 유도체가 개시되어 있다. 상기 명세서에는 임의의 4-(2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)퀴나졸린 유도체는 개시되어 있지 않다.
암 치료에 유용한 4-(2,3-메틸렌디옥시아닐리노)퀴나졸린 유도체의 범위는 국제 특허 출원 WO 02/16352에 설명되어 있다. 비-수용체 티로신 키나제의 Src 패밀리에 대해 억제 활성을 보유하는 화합물이 설명되어 있다. 상기 명세서에는 임의의 4-(2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)퀴나졸린 유도체는 개시되어 있지 않다.
본 발명의 한 측면에 따라서, 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염이 제공된다:
Figure 112005023347345-pct00001
상기 화학식에서,
Z는 O, S, SO, SO2, N(R2) 또는 C(R2)2 기이고, 여기서 동일하거나 상이할 수 있는 각 R2 기는 수소 또는 (1-8C)알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 이소시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
Q1-X1-
(상기 식에서, X1은 직접 결합이거나 O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 및 N(R4)C(R4)2 중에서 선택 되고, 여기서 R4는 수소 또는 (1-8C)알킬이고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되거나, 또는 (R1)m은 (1-3C)알킬렌디옥시이며,
R1 치환기 내 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄의 인접 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH 및 C≡C 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 임의로 분리되고, 여기서 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 또는 삽입기가 N(R5)인 경우, R5는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있으며,
R1 치환기 내 임의의 CH2=CH- 기 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에서 할로게노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터, 또는 하기 화학식:
Q2-X2-
(상기 식에서, X2는 직접 결합이거나 CO 및 N(R6)CO 중에서 선택되고, 여기서 R6은 수소 또는 (1-8C)알킬이고, Q2는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하며,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X3-Q3
(상기 식에서, X3은 직접 결합이거나 O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬이고, Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 (1-3C)알킬렌디옥시로부터, 또는 하기 화학식:
-X4-R8
(상기 식에서, X4는 직접 결합이거나 O 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임)의 기로부터, 또는 하기 화학식:
-X5-Q4
(상기 식에서, X5는 직접 결합이거나 O, N(R10) 및 CO 중에서 선택되고, 여기서 R10은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, Q4는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로서, 할로게노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유함)의 기 중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며,
R1 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R3 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X6-R11
(상기 식에서, X6은 직접 결합이거나 O 및 N(R12) 중에서 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임)의 기로부터, 또는 하기 화학식:
-X7-Q5
(상기 식에서, X7은 직접 결합이거나 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(R13)2O, C(R13)2S 및 N(R13)C(R13)2 중에서 선택되며, 여기서 R13은 수소 또는 (1-8C)알킬이고, Q5는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로서, 할로게노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고, Q5 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유함)의 기 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기에서 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염이 제공된다:
상기 화학식에서, Z는 O, S, SO, SO2, CH2 또는 NH이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 이소시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
Q1-X1-
(상기 식에서, X1은 직접 결합이거나 O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, S02N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 및 N(R4)C(R4)2 중에서 선택 되고, 여기서 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되거나, 또는 (R1)m은 (1-3C)알킬렌디옥시이며,
R1 치환기 내 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄의 인접 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, S02N(R5), N(R5)SO2, CH=CH 및 C≡C 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 임의로 분리되고, 여기서 R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 삽입기가 N(R5)인 경우, R5는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있으며,
R1 치환기 내 임의의 CH2=CH- 기 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에서 할로게노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터, 또는 하기 화학식:
Q2-X2-
(상기 식에서, X2는 직접 결합이거나 CO 및 N(R6)CO 중에서 선택되고, 여기서 R6은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q2는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X3-Q3
(상기 식에서, X3은 직접 결합이거나 O, S, SO, SO2, N(R7), CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S 및 N(R7)C(R7)2 중에서 선택되고, R7은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하며,
R1 치환기 내 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 (1-3C)알킬렌디옥시로부터, 또는 하기 화학식:
-X4-R8
(상기 식에서, X4는 직접 결합이거나 O 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임)의 기로부터, 또는 하기 화학식:
-X5-Q4
(상기 식에서, X5는 직접 결합이거나 O, N(R10) 및 CO 중에서 선택되고, 여기 서 R1은 수소 또는 (1-6C)알킬이며, Q4는 할로게노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하며,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유하며;
n은 O, 1, 2 또는 3이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각 R3 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설파모일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X6-R11
(상기 식에서, X6은 직접 결합이거나 O 및 N(R12) 중에서 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-6C)알킬이며, R11은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(16C)알킬임)의 기로부터, 또는 하기 화학식:
-X7-Q5
(상기 식에서, X7은 직접 결합이거나 O, S, SO, SO2, N(R13), CO, CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(R13)2O, C(R13)2S 및 N(R13)C(R13)2 중에서 선택되며, 여기서 R13은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q5는 할로게노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 가지는, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이고, Q5 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유함)의 기 중에서 선택된다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기(예, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸), 및 (3-7C)시클로알킬 기(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸), 및 (3-7C)시클로알킬-(1-2C)알킬 기(예, 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 2-시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 및 2-시클로헥실에틸)를 포함한다. 그러나 "프로필"과 같은 개별 알킬 기를 언급할 때는 직쇄 형태만을 특정하는 것이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬 기를 언급할 때는 분지쇄 형태만을 특정하는 것이며, "시클로펜틸"과 같은 개별 시클로알킬 기를 언급할 때는 5원 고리만을 특정하는 것이다. 유사한 규정을 다른 용어에 적용하는데, 예를 들어 (1-6C)알콕시는 (3-6C)시클로알킬옥시 기 및 (3-5C)시클로알킬-(1-2C)알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 2-시클로프로필에톡시, 시클로부틸메톡시, 2-시클로부틸에톡시 및 시클로펜틸메톡시를 포함하고; (1-6C)알킬아미노는 (3-6C)시클로알킬아미노 기 및 (3-5C)시클로알킬-(1-2C)알킬아미노 기, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필메틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 2-시클로부틸에틸아미노 및 시클로펜틸메틸아미노를 포함하고; 디-[(1-6C알킬]아미노는 디-[(3-6C)시클로알킬]아미노 기 및 디-[(3-5C)시클로알킬-(1-2C)알킬]아미노 기, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노, N-시클로헥실-N-에틸아미노, N-시클로프로필메틸-N-메틸아미노, N-(2-시클로프로필에틸)-N-메틸아미노 및 N-시클로펜틸메틸-N-메틸아미노를 포함한다.
상기 정의된 화학식 Ⅰ의 특정 화합물에 관한 한, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적 활성형 또는 라세미형으로 존재할 수 있고, 본 발명은 본 발명의 정의에 상기한 활성을 보유하는 광학적 활성형 또는 라세미형을 포함하는 것으로 이해된다. 광학적 활성형의 합성은 당업자에게 잘 알려진 유기 화학 표준 기법, 예를 들어 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미형의 분리로 수행할 수 있다. 유사하게, 상기한 활성은 하기에서 언급할 표준 실험 기법을 사용하여 평가할 수 있다.
상기 언급한 라디칼에 대한 적절한 값은 하기에 제시하는 것을 포함한다.
'Q'기 (Q1∼Q5) 중 임의의 하나가 아릴인 경우 이에 대한, 또는 'Q'기 내 아릴 기에 대한 적절한 값은, 예를 들어 페닐 또는 나프틸로, 바람직하게는 페닐이다.
'Q'기 (Q1 또는 Q3) 중 임의의 하나가 (3-7C)시클로알킬인 경우 이에 대한, 또는 'Q'기 내 (3-7C)시클로알킬 기에 대한 적절한 값은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸이고, 'Q'기 (Q1 또는 Q3) 중 임의의 하나가 (3-7C)시클로알케닐인 경우 이에 대한, 또는 'Q'기 내 (3-7C)시클로알케닐 기에 대한 적절한 값은, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐이다.
'Q'기 (Q1∼Q5) 중 임의의 하나가 헤테로아릴인 경우 이에 대한, 또는 'Q'기 내 헤테로아릴 기에 대한 적절한 값은, 예를 들어 산소, 질소 및 황에서 선택된 최 대 5개의 고리 헤테로원자를 가진 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 비시클릭 고리로서, 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조퓨라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐 또는 나프티리디닐이다.
'Q'기 (Q1∼Q5) 중 임의의 하나가 헤테로시클릴인 경우 이에 대한, 또는 'Q'기 내 헤테로시클릴 기에 대한 적절한 값은, 예를 들어 산소, 질소 및 황에서 선택된 최대 5개의 헤테로원자를 가진 비방향족 포화 또는 부분 포화 3∼10원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리로서, 예를 들어 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐, 바람직하게는 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하는 상기 기에 대한 적절한 값은, 예를 들어 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
'Q'기가 헤테로아릴-(1-6C)알킬인 경우 이에 대한 적절한 값은, 예를 들어 헤테로아릴메틸, 2-헤테로아릴에틸 및 3-헤테로아릴프로필이다. 본 발명은, 예를 들어 헤테로아릴-(1-6C)알킬 기보다, 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 기가 존재하는 경우, 'Q'기에 대해 상응하는 적절한 값을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 고리의 2번 위치에 수소 원자가 존재하는 것으로 이해된다. 따라서, R1 치환기는 퀴나졸린 고리의 5번, 6번, 7번 또는 8번 위치에만 위치할 수 있는데, 즉 2번 위치는 비치환 상태로 남는다. 또한 화학식 Ⅰ 중 2,3-메틸렌디옥시피리딜 기 상에 존재할 수 있는 R3 기는 이의 5원 또는 6원 고리 부분 상에 위치할 수 있는데, 즉 R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딜 기 내의 피리딜 고리 또는 메틸렌 기 상에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딜 기의 메틸렌 기 부분에 위치하는 메틸 기일 수 있는데, 즉 피리딜 기 상의 2번 및 3번 위치는 에틸리덴디옥시기를 보유한다. 바람직하게, 화학식 Ⅰ 중 2,3-메틸렌디옥시피리딜 기 상에 존재하는 임의의 R3 기는 이의 피리딜 고리 상에 존재한다. 또한, 복수의 R3 기가 존재하는 경우, R3 기는 동일하거나 상이할 수 있다고 이해된다.
'R'기 (R1∼R13) 중 임의의 하나 또는 R1 또는 R3 치환기 내의 다양한 기에 대한 적절한 값은 다음을 포함한다:
할로게노에 대해: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-8C)알킬에 대해: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로 부틸, 시클로펜틸 및 2-시클로프로필에틸;
(1-6C)알킬에 대해: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸;
(2-8C)알케닐에 대해: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐에 대해: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시에 대해: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-6C)알케닐옥시에 대해: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시에 대해: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오에 대해: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐에 대해: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐에 대해: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
(1-6C)알킬아미노에 대해: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노에 대해: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸 아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐에 대해: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일에 대해: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에 대해: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일에 대해: 아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴;
(2-6C)알카노일옥시에 대해: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노에 대해: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노에 대해: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬설파모일에 대해: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일에 대해: N,N-디메틸설파모일;
(1-6C)알칸설포닐아미노에 대해: 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노에 대해: N-메틸메탄설포닐아미노 및N-메틸에탄설포닐아미노;
(3-6C)알케노일아미노에 대해: 아크릴아미도, 메타크릴아미도 및 크로톤아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노에 대해: N-메틸아크릴아미도 및 N-메틸 크로톤아미도;
(3-6C)알키노일아미노에 대해: 프로피올아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노에 대해: N-메틸프로피올아미도;
아미노-(1-6C)알킬에 대해: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬에 대해: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬에 대해: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
할로게노-(1-6C)알킬에 대해: 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸,1-클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3,3-디플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬에 대해: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬에 대해: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
시아노-(1-6C)알킬에 대해: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬에 대해: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸 및 2-아세트아미도에틸; 및
(1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬에 대해: 메톡시카르보닐아미노메틸,에톡시카르보닐아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸.
(R1)m이 (1-3C)알킬렌디옥시 기인 경우 이에 대해, 또는 R1 치환기 내 (1-3C)알킬렌디옥시 기에 대해 적절한 값은, 예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시, 이소프로필리덴디옥시 또는 에틸렌디옥시이고, 이의 산소 원자는 인접 고리 위치를 차지한다.
상기 정의한 바와 같이, R1 기가 화학식 Q1-X1-의 기를 형성하고, 예를 들어, X1이 OC(R4)2 연결기인 경우, 퀴나졸린 고리에 부착된 것은 OC(R4)2 연결기의 산소 원자가 아니라 탄소 원자이며, 산소 원자는 Q1 기에 부착되어 있다. 유사하게, 예를 들어 R1 치환기 내의 CH3 기가 화학식 -X3-Q3 의 기를 보유하고, 예를 들어, X3가 C(R7)20 연결기인 경우, CH3기에 부착되어 있는 것은 C(R7)20 연결기의 산소 원자가 아니라 탄소 원자이며, 산소 원자는 Q3 기에 연결되어 있다. 유사한 규정을 화학식 Q2-X2- 및 -X7-Q5 기의 부착에 적용한다.
상기 정의한 바와 같이, R1 치환기 내 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄의 인접 탄소 원자들은 O, CON(R5) 또는 C≡C과 같은 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 임의로 분리될 수 있다. 예를 들어, 2-모르폴리노에톡시기 내 에틸렌 쇄 내로의 C≡C기의 삽입은 4-모르폴리노부트-2-이닐옥시 기를 발생시키고, 예를 들어, 3-메톡시프로폭시 기 내 에틸렌 쇄 내로의 CONH 기의 삽입은 예를 들어, 2-(2-메톡시아세트아미도)에톡시 기를 발생시킨다.
상기 정의한 바와 같이, R1 치환기 내 임의의 CH2=CH- 기 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 기 또는 HC≡ 위치에서 화학식 Q2-X2-의 기와 같은 치환기를 임의로 보유하며, 상기 식에서 X2는 예를 들어 NHCO이고, Q2는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 기인 경우, 형성된 적절한 R1 치환기는 예를 들어, N-[헤테로시클릴-(1-6C)알킬]카르바모일비닐 기(예, N-(2-피롤리딘-1-일에틸)카르바모일비닐) 또는 N-[헤테로시클릴-(1-6C)알킬]카르바모일에티닐 기(예, N-(2-피롤리딘-1-일에틸)카르바모일에티닐)을 포함한다.
상기 정의한 바와 같이, R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기를 임의로 가지는 경우, 상기 각 CH2 기 상에 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환기가 적절하게 존재하고, 상기 각 CH3 기 상에 1개, 2개 또는 3개의 상기 치환기가 적절하게 존재한다.
상기 정의한 바와 같이, R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기가 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하기에서 정의한 치환기를 임의로 보유하는 경우, 형성된 적절한 R1 치환기는 예를 들어, 히드록시-치환된 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시 기(예, 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시), 히드록시-치환된 아미노-(2-6C)알콕시 기(예, 3-아미노-2-히드록시프로폭시), 히드록시-치환된 (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시 기(예, 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시), 히드록시-치환된 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시 기(예, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시), 히드록시-치환된 헤테로시클릴-(1-6C)알킬아미노 기(예, 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노), 히드록시-치환된 아미노-(2-6C)알킬아미노 기(예, 3-아미노-2-히드록시프로필아미노), 히드록시-치환된 (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알킬아미노 기(예, 2-히드록시-3-메틸아미노프로필아미노), 히드록시-치환된 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알킬아미노 기(예, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노), 히드록시-치환된 (1-6C)알콕시 기(예, 2-히드록시에톡시), (1-6C)알콕시-치환된 (1-6C)알콕시 기(예, 2-메톡시에톡시 및 3-에톡시프로폭시), (1-6C)알킬설포닐-치환된 (1-6C)알콕시 기(예, 2-메틸설포닐에톡시) 및 헤테로시클릴-치환된 (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 기(예, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸 및 3-모르폴리노프로필아미노메틸)를 포함한다.
상기 정의한 바와 같이, R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기가 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 상기 정의한 바와 같은 치환기를 임의로 보유하는 경우, 상기 임의의 치환기는 R1 치환기 내의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기에 존재할 수 있는 상기 정의한 치환기 내 CH2 기 또는 CH3 기 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, R1이 (1-8C)알킬 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 경우, 상기 (1-8C)알킬 기는 상기 정의된 치환기 중 어느 하나에 의해 CH2 기 또는 CH3 기 상에 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, R1이 예를 들어 (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 기로 치환된 헤테로아릴 기를 포함하는 경우, (1-6C)알킬아미노 기의 말단 CH3 기는, 예를 들어 (1-6C)알킬설포닐 기 또는 (2-6C)알카노일 기로 또한 치환될 수 있다. 예를 들어, R1이 5-[N-(2-메틸설포닐에틸)아미노메틸]티엔-2-일 기가 되도록, R1 기는 N-(2-메틸설포닐에틸)아미노메틸 기로 치환된 티에닐기와 같은 헤테로아릴 기일 수 있다. 또한, 예를 들어, R1이 예를 들어 (2-6C)알카노일 기에 의해 질소 원자 상에 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 기와 같은 헤테로시클릴 기를 포함하는 경우, (2-6C)알카노일 기의 말단 CH3 기 또한, 예를 들어 디-[(1-6C)알킬]아미노 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, R1 기는 N-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일 기 또는 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일 기일 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 적절한 약학적 허용 염은, 예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물의 산 부가 염(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산 부가 염)이거나; 또는, 예를 들어, 충분히 산성인 화학식 Ⅰ의 화합물의 염(예, 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염)이다.
특히 본 발명의 신규 화합물은, 예를 들어 달리 언급하지 않는다면, Z, m, R1, n 및 R3 각각은 상기 정의된 의미 또는 하기의 (a)∼(o) 중 임의의 하나를 갖는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염을 포함한다:
(a) Z는 O, S, SO, SO2, CH2 또는 NH이고;
(b) Z는 O이고;
(c) Z는 NH이고;
(d) m은 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R1 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (3-6C)알케노일아미노, N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노, (3-6C)알키노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노로부터, 또는 하기 화학식:
Q1-X1-
(상기 식에서, X1은 직접 결합이거나 O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO 및 OC(R4)2에서 선택되고, 여기서 R4는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택되고,
R1 치환기 내 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄의 인접 탄소 원자들은 O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO, CH=CH 및 C≡C 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 임의로 분리되고, 여기서 R5는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 삽입기가 N(R5)인 경우, R5는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있으며,
R1 치환기 내 임의의 CH2=CH- 기 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에서 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터, 또는 하기 화학식:
Q2-X2-
(상기 식에서, X2는 직접 결합이거나 CO 또는 N(R6)CO이고, 여기서 R6은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q2는 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하며,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노기, 또는 히드록시, 아미노, 옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터, 또는 하기 화학식:
-X3-Q3
(상기 식에서, X3은 직접 결합이거나 O, N(R6), CON(R7), N(R7)CO 및 C(R7)2 중에서 선택되고, 여기서 R7은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q3은 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하며,
R1 치환기 내 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일 및 (1-3C)알킬렌디옥시로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하거나, 또는 하기 화학식:
-X4-R8
(상기 식에서, X4는 직접 결합이거나 O 및 N(R9) 중에서 선택되고, 여기서 R9는 수소 또는 (1-6C)알킬이고, R8는 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임)의 기로부터, 및 하기 화학식:
-X5-Q4
(상기 식에서, X5는 직접 결합이거나 O, N(R10) 및 CO 중에서 선택되고, 여기서 R10은 수소 또는 (1-6C)알킬이고, Q4는 할로게노, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 가지는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임)의 기로부터 선택된 1개의 치환기를 임의로 보유하며,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
(e) m은 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각 R1 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 부트-3-에닐, 펜트-4-에닐, 헥스-5-에닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-5-이닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 알릴옥시, 부트-3-에닐옥시, 펜트-4-에닐옥시, 헥스-5-에닐옥시, 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 부트-3-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 헥스-5-이닐옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도, 아크릴아미도 및 프로미올아미도로부터, 또는 하기 화학식,
Q1-X1-
(상기 식에서, X1은 직접 결합이거나 O, NH, CONH, NHCO 및 OCH2 중에서 선택되고, Q1은 페닐, 벤질, 시클로프로필메틸, 2-티에닐, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-이미다졸-1-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 2-(1,2,3-트리아졸릴)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸릴)프로필, 2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸릴)프로필, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)에틸, 3-(2-, 3- 또는 4-피리딜)프로필, 테트라히드로푸란-3-일, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-, 3- 또는4-호모피페리디닐, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐메틸, 모르폴리노메틸, 피페리디노메틸, 3- 또는 4-피페리디닐메틸, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 3-피페리딘-3-일프로필, 2-피페리딘-4-일에틸, 3-피페리딘-4-일프로필, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에틸, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로필, 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)부틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 4-피페라진-1-일부틸, 2-호모피페라진-1-일에틸 또는 3-호모피페라진-1-일프로필임)의 기로부터 선택되고,
R1 치환기 내 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄의 인접 탄소 원자들은 O, NH, N (Me), CONH, NHCO, CH=CH 및 C≡C 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 임의로 분리되고,
R1 치환기 내 임의의 CH2=CH- 기 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에서 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필 또는 4-디메틸아미노부틸로부터, 또는 하기 화학식:
Q2- X2-
(상기 식에서, X2는 직접 결합이거나 CO, NHCO 또는 N(Me)CO이고, Q2는 피리딜, 피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필 또는 4-피페라진-1-일부틸임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하며,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 기, 또는 히드록시, 아미노, 옥소, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, 아세톡시, 아세트아미도 및 N-메틸아세트아미도로부터, 또는 하기 화학식:
-X3-Q3
(상기 식에서, X3은 직접 결합이거나 O, NH, CONH, NHCO 및 CH20 중에서 선택되고, Q3은 피리딜, 피리딜메틸, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하며,
R1 치환기 내 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 알릴, 2-프로피닐, 메톡시, 메틸설포닐, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 보유하거나, 또는 하기 화학식:
-X4-R8
(상기 식에서, X4는 직접 결합이거나 O 및 NH 중에서 선택하고, R8은 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 아미노메틸, 2-아미노메틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸, 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸 또는 tert-부톡시카르보닐아미노메틸임)의 기로부터, 및 하기 화학식:
-X5-Q4
(상기 식에서, X5는 직접 결합이거나 O, NH 및 CO 중에서 선택되고, Q4는 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필로서, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 가짐)의 기로부터 선택된 1개의 치환기를 임의로 보유하고,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
(f) m은 1이고 R1 기는 5번, 6번 또는 7번 위치에 위치하거나, 또는 m은 2이고 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 5번 및 7번 위치 또는 6번 및 7번 위치에 위치하고, 각 R1은 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 부트-3-에닐옥시, 펜트-4-에닐옥시, 헥스-5-에닐옥시, 부트-3-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 헥스-5-이닐옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 시클로프로필메톡시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 피리드-2-일메톡시, 피리드-3-일메톡시, 피리드-4-일메톡시, 2-피리드-2-일에톡시, 2-피리드-3-일에톡시, 2-피리드-4-일에톡시, 3-피리드-2-일프로폭시, 3-피리드-3-일프로폭시, 3-피리드-4-일프로폭시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에톡시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)부톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 4-피롤리딘-1-일부틸아미노, 피롤리딘-3-일아미노, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 4-모르폴리노부틸아미노, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 4-피페리디노부틸아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 4-피페라진-1-일부틸아미노, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노 또는 3-호모피페라진-1-일프로필아미노 중에서 선택되며,
R1 치환기 내 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄의 인접 탄소 원자들은 O, NH, N(Me), CH=CH 및 C≡C 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 임의로 분리되고,
R1이 비닐 기 또는 에티닐 기인 경우, R1 치환기는 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에서 N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일, N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필 및 4-디메틸아미노부틸로부터, 또는 하기 화학식:
Q2-X2-
(상기 식에서, X2는 직접 결합이거나 NHCO 또는 N(Me)CO이고, Q2는 이미다졸릴메틸, 2-이미다졸릴에틸, 3-이미다졸릴프로필, 피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필 또는 4-피페라진-1-일부틸임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하며,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 기, 또는 히드록시, 옥소, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, 아세톡시, 아세토아미도 및 N-메틸아세토아미도 중에서 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고, R1 치환기 내 피롤리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필로 임의로 N-치환되고, 상기 치환기 중 마지막 8개는 각각 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하며,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하고;
(g) m은 1이고 R1 기는 7번 위치에 위치하거나, 또는 m은 2이고 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 6번 및 7번 위치에 위치하고, 각 R1은 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세토아미도, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시 및 3-호모피페리딘-1-일프로폭시 중에서 선택되며,
R1 치환기 내 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄의 인접 탄소 원자들은 O, NH, CH=CH 및 C≡C 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 임의로 분리되고,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로 기, 또는 히드록시, 옥소, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노 및 아세톡시 중에서 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의로 N-치환되며,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
(h) m은 1이고 R1 기는 5번 위치에 위치하거나, 또는 m은 2이고 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 5번 및 7번 위치에 위치하고, 각 R1은 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세토아미도, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 중에서 선택되며,
R1 치환기 내 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄의 인접 탄소 원자들은 O, NH, CH=CH 및 C≡C 중에서 선택된 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 임의로 분리되고,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로 기, 또는 히드록시, 옥소, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노 및 아세톡시 중에서 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의로 N-치환되며,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
(i) m은 2이고 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 6번 및 7번 위치에 위치하고, 6번 위치의 R1 기는 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 중에서 선택되고, 7번 위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피 페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시 중에서 선택되며,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로 기, 또는 히드록시, 옥소, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노 및 아세톡시 중에서 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의로 N-치환되며,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
(j) m은 2이고 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 5번 및 7번 위치에 위치하고, 5번 위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 중에서 선택되고, 7번 위치의 R1 기는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시 중에서 선택되며,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로 기, 또는 히드록시, 옥소, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노 및 아세톡시 중에서 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의로 N-치환되며,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
(k) n은 0이고;
(l) n은 1 또는 2이고 동일하거나 상이할 수 있는 R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 및/또는 6번 위치에 위치하고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 및 (1-6C)알콕시 중에서 선택되며;
(m) n은 1 또는 2이고 동일하거나 상이할 수 있는 R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 및/또는 6번 위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 이소프로 페닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되며;
(n) n은 0 또는 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 또는 6번 위치, 특히 5번 위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되며; 및
(o) n은 1이고 R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.
또한 특히 본 발명의 신규 화합물은 예를 들어, 달리 언급하지 않는다면, Z, m, R1, n 및 R3 각각은 상기 정의된 의미 중 임의의 하나를 가지며, 하기 (A) 또는 (B)의 조건을 만족하는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염을 포함한다:
(A) R1 치환기는 퀴나졸린 고리의 5번, 6번 및/또는 7번 위치에만 위치할 수 있다. 즉 2번 및 8번 위치는 비치환으로 남는다.
(B) R1 치환기는 퀴나졸린 고리의 6번 및/또는 7번 위치에만 위치할 수 있다. 즉 2번, 5번 및 8번 위치는 비치환으로 남는다.
특히 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염으로서,
Z는 O 또는 NH이고;
m은 1이고 R1 기는 5번, 6번 또는 7번 위치에 위치하거나, 또는 m은 2이고 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 5번 및 7번 위치 또는 6번 및 7번 위치에 위치하고, 각 R1은 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 부트-3-에닐옥시, 펜트-4-에닐옥시, 헥스-5-에닐옥시, 부트-3-이닐옥시, 펜트-4-이닐옥시, 헥스-5-이닐옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 시클로프로필메톡시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 피리드-2-일메톡시, 피리드-3-일메톡시, 피리드-4-일메톡시, 2-피리드-2-일에톡시, 2-피리드-3-일에톡시, 2-피리드-4-일에톡시, 3-피리드-2-일프로폭시, 3-피리드-3-일프로폭시, 3-피리드-4-일프로폭시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에톡시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)부톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 4-피롤리딘-1-일부틸아미노, 피롤리딘-3-일아미노, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 4-모르폴리노부틸아미노, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 4-피페리디노부틸아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 4-피페라진-1-일부틸아미노, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노 또는 3-호모피페라진-1-일프로필아미노 중에서 선택되며,
R1 치환기 내 임의의 (2-6C)알킬렌 쇄의 인접 탄소 원자들은 O, NH, N (Me), CH=CH 및 C≡C 중에서 선택되는 기의 상기 쇄 내로의 삽입에 의해 임의로 분리되고,
R1이 비닐 기 또는 에티닐 기인 경우, R1 치환기는 말단 CH2= 또는 HC≡ 위치에서 N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일, N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필 및 4-디메틸아미노부틸로부터, 또는 하기 화학식:
Q2-X2-
(상기 식에서, X2는 직접 결합이거나 NHCO 또는 N(Me)CO이고, Q2는 이미다졸릴메틸, 2-이미다졸릴에틸, 3-이미다졸릴프로필, 피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜프로필, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-모르폴리노부틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필 또는 4-피페라진-1-일부틸임)의 기로부터 선택된 치환기를 임의로 보유하며,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 기, 또는 히드록시, 옥소, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, 아세톡시, 아세트아미도 및 N-메틸아세트아미도 중에서 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 페닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 또는 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필로 임의로 N-치환되고, 상기 치환기 중 마지막 8개는 각각 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
n은 0 또는 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 또는 6번 위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 2이고 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 6번 및 7번 위치에 위치하고, 6번 위치의 R1 기는 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 중에서 선택되고, 7번 위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시 중 에서 선택되며,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로 기, 또는 히드록시, 옥소, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노 및 아세톡시 중에서 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의로 N-치환되고,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
n은 0 또는 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 또는 6번 위치에 위치하고, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 2이고, 제1 R1 기는 6-메톡시 기이고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-3-일)에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에톡시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-메틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)부톡시, 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]에톡시, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 4-클로로부톡시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 3-피리딜메톡시 및 2-시아노피리드-4-일메톡시 중에서 선택되며;
n은 0 또는 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 또는 6번 위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 2이고 제1 R1 기는 6-메톡시 기이고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2- 모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시 및 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시 중에서 선택되고;
n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 6번 위치에 위치하고, 클로로 및 브로모 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 기는 5번 및 7번 위치에 위치하고. 5번 위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 중에서 선택되고, 7번 위치의 R1 기는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 4-모르폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시 중에서 선택되며,
R1 치환기 내 임의의 CH2 기 또는 CH3 기는 상기 각 CH2 기 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 클로로 기, 또는 히드록시, 옥소, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노 및 아세톡시 중에서 선택된 치환기를 임의로 보유하고,
R1 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하고, R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘- 3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸로 임의로 N-치환되고,
R1 상의 치환기 내 임의의 헤테로시클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유하며;
n은 0 또는 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 또는 6번 위치에 위치하고, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 1이고, R1 기는 5번 위치에 위치하고 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 테트라히드로티엔-3-일옥시, 1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일옥시, 테트라히드로티오피란-4-일옥시, 1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일옥시, N-메틸아제티딘-3-일옥시, N-에틸아제티딘-3-일옥시, N-이소프로필아제티딘-3-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 3-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-3-일옥시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, N-알릴피페리딘-4-일옥시, N-프로프-2-이닐피페리딘-4-일옥시, N-아세틸피페리딘-4-일옥시, N-메틸설포닐피페리딘-4-일옥시, N-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 중에서 선택되거나,
또는 m은 2이고, 제1 R1 기는 5번 위치에 위치하고 상기 바로 열거한 치환기의 군에서 선택되며, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-3-일)에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에톡시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-메틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)부톡시, 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]에톡시, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 4-클로로부톡시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 3-피리딜메톡시 및 2-시아노피리드-4-일메톡시 중에서 선택되며;
n은 0 또는 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 또는 6번 위치에 위치하고, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 1이고, R1 기는 5번 위치에 위치하고 프로폭시, 이소프로폭시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, N-메틸피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 3-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-3-일옥시, 4-피페리디닐옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, N-알릴피페리딘-4-일옥시, N-프로프-2-이닐피페리딘-4-일옥시, N-아세틸피페리딘-4-일옥시, N-메틸설포닐피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, N-메틸피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, N-메틸피페리딘-4-일메톡시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 중에서 선택되거나,
또는 m은 2이고, 제1 R1 기는 5번 위치에 위치하고, 상기 열거한 치환기의 군에서 선택되며, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-3-일)에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)에톡시, 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-메틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)부톡시, 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]에톡시, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 4-클로로부톡시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 3-피리딜메톡시 및 2-시아노피리드-4-일메톡시 중에서 선택되며;
n은 0 또는 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 또는 6번 위치에 위치하고, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 1이고, R1 기는 5번 위치에 위치하고 프로폭시, 이소프로폭시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 4-피페리디닐옥시 및 N-메틸피페리딘-4-일옥시 중에서 선택되거나,
또는 m은 2이고, 제1 R1 기는 5번 위치에 위치하고 상기 바로 열거한 치환기의 군에서 선택되며, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시 및 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시 중에서 선택되며;
n은 0 또는 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 또는 6번 위치에 위치하고 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 2이고, 제1 R1 기는 5번 위치에 위치하고 이소프로폭시 및 테트라히드로피란-4-일옥시 중에서 선택되고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]에톡시 및 3-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]프로폭시 중에서 선택되며;
n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 위치에 위치하고 클로로 및 브로모 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 2이고, 제1 R1 기는 5번 위치에 위치하고 이소프로폭시 및 테트라히드로피란-4-일옥시 중에서 선택되고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시 및 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시 중에서 선택되며;
n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 위치에 위치하고 클로로 및 브로모 중에서 선택된다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 2이고, 제 R1 기는 5번 위치에 위치하고 이소프로폭시 및 테트라히드로피란-4-일옥시 중에서 선택되고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 중에서 선택되며;
n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 위치에 위치하고 클로로 기이다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서,
Z는 NH이고;
m은 2이고, 제1 R1 기는 5번 위치에 위치하고 이소프로폭시 및 테트라히드로 피란-4-일옥시 중에서 선택되고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-피페리디노에톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시. 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시, 및 2-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]에톡시 중에서 선택되며;
n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 위치에 위치하고 클로로 기이다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서:
Z는 NH이고;
m은 2이고, 제1 R1 기는 5-이소프로폭시 기이고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-피페리디노에톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시 및 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시 중에서 선택되며;
n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 위치에 위치하고 클로로 기이다.
또한 본 발명의 특정 화합물은 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염으로서:
Z는 NH이고;
m은 2이고, 제1 R1 기는 5-이소프로폭시 기이고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시 및 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시 중에서 선택되며;
n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 위치에 위치하고 클로로 기이다.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어 하기의 실시예 3, 및 실시예 6(1)∼6(7)에서 기재된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체이다.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어,
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시-7-[3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-[3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시-7-{3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린 및 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시-7-[2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린 중에서 선택된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염이다.
또한 본 발명의 추가의 특정 화합물은, 예를 들어,
7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시}-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-[2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-[3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2-모르폴리노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 중에서 선택된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염이다.
또한 본 발명의 추가의 특정 화합물은, 예를 들어,
7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시}-5-이소프로폭시퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(2-피페리디노에톡시)퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸 렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-[2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린 및 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-{2-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]에톡시}-5-이소프로폭시퀴나졸린 중에서 선택된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염이다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용할 수 있다고 알려진 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 상기 공정은, 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 제조하기 위해 사용하는 경우, 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고 하기의 대표적인 공정 변형으로 예시되며, 달리 언급하지 않는다면, m, R1, Z, n 및 R3은 상기 정의된 의미 중 임의의 하나를 가진다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 얻을 수 있다. 상기 출발 물질의 제조는 하기의 대표적인 공정 변형과 함께, 및 첨부한 실시예에서 기술된다. 대안으로 필요한 출발 물질은 유기 화학 분야의 업자에게 알려져 있는, 예시된 유사한 절차로 얻을 수 있다.
(a) Z가 O, S 또는 N(R2) 기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 생성을 위하여, 하기 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린과 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키고, 그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단으로 제거한다.
Figure 112005023347345-pct00002
(상기 식에서, L은 치환가능기이고, m 및 R1은 앞서 정의된 의미 중 임의의 하나를 가지며, 단, 필요한 경우 임의의 작용기를 보호함)
Figure 112005023347345-pct00003
(상기 식에서, Z는 O, S 또는 N(R2)이고, n, R3 및 R2는 상기 정의된 의미 중 임의의 하나를 가지며, 단, 필요한 경우 임의의 작용기를 보호함)
적절한 산의 존재 하에 또는 적절한 염기의 존재 하에 상기 반응을 편리하게수행할 수 있다. 적절한 산은 예를 들어, 염산 또는 브롬산과 같은 무기산이다. 적절한 염기는 예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 유기 아민 염기, 또는 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 또는 예를 들어, 알칼리 금속 아미드(예, 헥사메틸디실라잔나트륨), 또는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물(예, 수소화나트륨)이다.
적절한 치환가능기 L은, 예를 들어, 할로게노, 알콕시, 아릴옥시 또는 설포닐옥시 기(예, 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기)이다. 상기 반응은 적절한 비활성 용매 또는 희석제(예, 알코올 또는 에스테르(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트), 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔), 또는 이극성 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드))의 존재 하에 편리하게 수행한다. 상기 반응은 예를 들어, 0∼250℃, 바람직하게는 0∼120℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행한다.
통상적으로, 화학식 Ⅱ의 퀴나졸린은 비양성자성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에, 편리하게는 염기(예, 탄산칼륨 또는 헥사메틸디실라잔나트륨)의 존재 하에, 예를 들어, 0∼150℃, 바람직하게는 0∼70℃ 범위의 온도에서 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체는 유리 염기의 형태로 상기 공정에서 얻을 수 있거나, 또는 대안으로 화학식 H-L의 산과의 염의 형태로 얻을 수 있다(여기서, L은 상기 정의된 의미를 가짐). 염에서 유리 염기를 얻는 것이 바람직한 경우, 상기 염은 적절한 염기(예를 들어, 유기 아민 염기(예, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔) 또는 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨))로 처리할 수 있다.
보호기는 문제의 기의 보호를 위해 적절한 것으로, 문헌에서 설명되거나 당업자에게 알려진 기 중 임의의 하나에서 일반적으로 선택할 수 있고, 통상적인 방법으로 도입될 수 있다. 보호기는 문제의 보호기의 제거를 위해 적절한 것으로, 문헌에서 설명되거나 당업자에게 알려진 임의의 통상적인 방법으로 제거할 수 있으며, 상기 방법은 분자 내 어느 곳에서 기의 최소 방해로 보호기를 제거하는 데 효과적이도록 선택된다.
보호기의 구체적인 예는 편의를 위해 하기에서 제공하며, 저급(lower) 알킬에서의 "저급"은, 예를 들어 적용된 기가 바람직하게 1∼4개의 탄소 원자를 가지는 것을 의미한다. 이러한 예는 모든 것을 포함하는 것은 아님을 이해할 것이다. 보호기의 제거를 위한 방법의 구체적인 예는 하기에서 제공하며, 마찬가지로 이들 역시 모든 것을 포함하는 것은 아니다. 구체적으로 언급하지 않은 보호기의 용도 및 탈보호 방법 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 아릴지방족 알코올 또는 에스테르-형성 실란올(바람직하게 1∼20개의 탄소 원자를 함유하는 상기 알코올 또는 실란올)의 잔기일 수 있다. 카르복시 보호기의 예는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬 기(예를 들어, 이소프로필 및 tert-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬 기(예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시-저급 알킬 기(예를 들어, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬 기(예를 들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬 기(예를 들어, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴 기(예를 들어, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬 기(예를 들어, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐 기(예를 들어, 알릴)를 포함한다. 카르복실 보호기의 제거를 위해 특히 적절한 방법은 예를 들어, 산-, 염기-, 금속- 또는 효소적으로 촉진된 분해를 포함한다.
히드록시 보호기의 예는 저급 알킬 기(예를 들어, tert-부틸), 저급 알케닐 기(예를 들어, 알릴); 저급 알카노일 기(예를 들어, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들어, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 기(예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐 기(예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴(예를 들어, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬(예를 들어, 벤질) 기를 포함한다.
아미노 보호기의 예는 포르밀, 아릴-저급 알킬 기(예를 들어, 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-4-아니실메틸 및 푸릴메틸 기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들어, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐 기(예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예를 들어, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들어, 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기를 포함한다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하기 위한 적절한 방법은, 예를 들어, 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 산-, 염기-, 금속- 또는 효소적으로 촉진된 가수분해, 벤질과 같은 기에 대한 수소화 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 광분해를 포함한다
독자는 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March, published by John Wiley & Sons 1992, for general guidance on reaciton conditions and reagents] 및 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by T. Green et al., also published by John Wiley & Son, for general guidance on protecting groups]를 참조한다.
화학식 Ⅱ의 퀴나졸린 출발 물질은 국제 특허 출원 WO 01/94341 및 WO 02/16352에 개시된 것과 같은 통상적인 절차로 얻을 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 Ⅳ의 1,4-디히드로퀴놀린-4-온을 염화티오닐, 염화포스포릴 또는 사염화탄소와 트리페닐포스핀의 혼합물과 같은 할로겐화 제제와 반응시키고, 그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거할 수 있다.
Figure 112005023347345-pct00004
(상기 식에서, m 및 R1은 상기 정의된 의미 중 임의의 하나를 가지며, 단, 필요한 경우 임의의 작용기를 보호함)
얻은 4-클로로퀴나졸린은, 필요한 경우, 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매의 존재하에 펜타플루오로페놀과의 반응에 의해 4-펜타플루오로페녹시퀴나졸린으로 전환될 수 있다.
4-아미노-2,3-메틸렌디옥시피리딘 출발 물질(예를 들어, Z가 NH인 경우 화학식 Ⅲ)은 실시예에서 예시한 것과 같은 통상적인 절차로 얻을 수 있다. 상응하는 4-히드록시- 및 4-메르캅토-2,3-메틸렌디옥시피리딘 출발 물질(Z가 각각 O 또는 S인 경우 화학식 Ⅲ)은 통상적인 절차로 얻을 수 있다.
(b) 하나 이상의 R1 기가 화학식 Q1-X1- (식 중, Q1은 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 기 또는 임의로 치환된 알킬 기이고, X1은 산소 원자임)의 기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 생성을 위하여, 편리하게 적절한 탈수제의 존재하에 하기 화학식 Ⅴ의 퀴나졸린과 적절한 알코올(필요한 경우, 임의의 작용기를 보호함)을 커플링하고, 그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거한다.
Figure 112005023347345-pct00005
(상기 식에서, m, R1, Z, n 및 R3은 상기 정의된 의미 중 임의의 하나를 가지며, 단, 필요한 경우 임의의 작용기를 보호함)
적절한 탈수제는, 예를 들어 카르보디이미드 제제(예, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) 또는 아조 화합물(예, 디에틸 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트)과 포스핀(예, 트리페닐포스핀)의 혼합물이다. 상기 반응은 적절한 비활성 용매 또는 희석제(예를 들어, 할로겐화 용매 (예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소))의 존재하에 및 예를 들어, 10∼150℃, 바람직하게는 상온 또는 그 부근의 온도 범위에서 편리하게 수행한다.
반응은 적절한 비활성 용매 또는 희석제(예를 들어, 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소)의 존재하에 및 예를 들어, 10∼150℃, 바람직하게는 상온 또는 그 부근의 온도 범위에서 편리하게 수행한다.
(c) R1 기가 (1-6C)알콕시 또는 치환된 (1-6C)알콕시 기 또는 (1-6C)알킬아미노 또는 치환된 (1-6C)알킬아미노 기를 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 생성을 위하여, 편리하게는 상기한 바와 같은 적절한 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅵ의 퀴나졸린 유도체와 적절한 알코올 또는 아민을 반응시키고, 그 후 존재하는 임의의 보호기를 통상적인 수단에 의해 제거한다.
Figure 112005023347345-pct00006
(상기 식에서, L은 상기 정의된 치환가능기이고, Z, n 및 R3은 상기 정의된 의미 중 임의의 하나를 가지며, 단, 필요한 경우 임의의 작용기를 보호함)
반응은 상기 정의된 적절한 비활성 희석제 또는 담체의 존재하에 및 0∼150℃, 바람직하게는 50℃ 또는 그 부근의 온도 범위에서 편리하게 수행한다.
(d) R1이 아미노-치환된 (1-6C)알콕시 기(예, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 또는 3-디메틸아미노프로폭시 기)인 화학식 Ⅰ의 화합물의 생성을 위하여, R1이 할로게노-치환된 (1-6C)알콕시 기인 화학식 Ⅰ의 화합물과 질소 함유 헤테로시클릴 화합물 또는 적절한 아민을 반응시킨다.
반응은 상기 정의된 적절한 비활성 희석제 또는 담체의 존재하에 및 10∼180℃, 바람직하게는 60∼120℃ 온도 범위 내에서 편리하게 수행한다.
(e) R1이 아미노-히드록시-이치환된 (1-6C)알콕시 기(예, 2-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로폭시 또는 3-[N-알릴-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시)인 화학식 Ⅰ의 화합물의 생성을 위하여, R1 기가 에폭시-치환된 (1-6C)알콕시 기를 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물과 헤테로시클릴 화합물 또는 적절한 아민을 반응시킨다.
반응은 상기 정의된 적절한 비활성 희석제 또는 담체의 존재 하 및 10∼150℃, 바람직하게는 상온 또는 그 부근의 온도 범위에서 편리하게 수행한다.
(f) Z가 SO 또는 SO2 기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 생성을 위하여, Z가 S 기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 산화시킨다.
황 원자의 부분 또는 완전 산화를 위한 통상적인 산화제 및 반응 조건은 유기 화학 분야의 업자에게 잘 알려져 있다.
(g) R1 기가 N-아실화된 헤테로시클릭 기를 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성하기 위하여, 편리하게 상기 정의된 적절한 염기의 존재 하에, R1 기가 비치환된 NH 기를 가지는 헤테로시클릴 기를 함유하는 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체를 아실화시킨다.
적절한 아실화 제제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이의 예는 실시예에서 예시된다. 예를 들어, R1 기가 비치환된 NH 기를 가지는 피페리디닐 또는 피페라지닐 기를 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을, 통상적인 조건하에 임의로 치환된 카르복실산 또는 이의 반응 유도체와 반응시킬 수 있다.
임의로 치환된 카르복실산의 적절한 반응 유도체는, 예를 들어, 카르복실산 할라이드; 카르복실산 아미드; 혼합된 무수물(예, 카르복실산과 클로로포르메이트(예, 이소부틸 클로로포르메이트)의 반응으로 형성된 무수물); 카르보디이미드(예, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드)와 카르복실산 반응의 생성물; 아조 화합물(예, 디에틸 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트)과 포스핀(예, 트리페닐포스핀)의 혼합물과 카르복실산 반응의 생성물; 또는 우로늄염(예, 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V))과 카르복실산 반응의 생성물이다. 예를 들어, 적절한 아미노-치환된 카르복실산은 N,N-디메틸글리신이고, 이의 적절한 반응 유도체는 2-디메틸아미노아세틸 클로라이드이다.
반응은 상기 정의된 적절한 비활성 희석제 또는 담체의 존재하에 및 10∼150℃, 바람직하게는 상온 또는 그 부근의 온도 범위에서 편리하게 수행한다.
화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용 염(예, 산 부가 염)이 필요한 경우, 상기 염은, 예를 들어, 통상적인 절차를 사용하여 적절한 산과 상기 퀴나졸린 유도체의 반응으로 얻을 수 있다.
본원에 정의된 다수의 중간체는 신규한 것으로, 이는 본 발명의 추가 특징으로 제공된다. 예를 들어, Z는 O, S, 또는 N(R2)이고, n, R3 및 R2는 상기 정의된 의미 중 임의의 하나를 가지는 하기 화학식 Ⅲ의 다수의 화합물은 신규 화합물이다. 예를 들어, 4-아미노-2,3-메틸렌디옥시피리딘 출발 물질(예를 들어, Z가 NH인 경우의 화학식 Ⅲ의 화합물)을 실시예에서 예시한 통상적인 절차로 얻을 수 있지만, 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 같은 화합물은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되는 신규 화합물이다.
화학식 Ⅲ
Figure 112005023347345-pct00007
생물학적 분석
하기 분석은 c-Src 티로신 키나제 억제제로서, c-Src 형질감염된 섬유아세포 증식의 시험관 내 억제제로서, A549 인간 폐 종양 세포 이동의 시험관 내 억제제로서, A549 조직 이종이식의 누드 마우스에서 생체 내 성장 억제 인자로서, 및 hERG-코딩된 칼륨 채널의 시험관 내 억제를 위해, 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해 사용할 수 있다.
(a) 시험관 내 효소 분석
효소 c-Src 키나제에 의한 티로신을 함유하는 폴리펩티드 기질의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력은 통상적인 엘리사 분석을 사용하여 평가하였다.
기질 용액[아지드화나트륨 0.2 ㎎/㎖를 함유하는 인산완충식염수(PBS) 중 폴리아미노산 폴리(Glu, Tyr) 4:1 (시그마 카탈로그 번호 P0275) 20 ㎍/㎖ 용액 100 ㎕]을 다수의 넝크(Nunc) 96-웰 면역플레이트 (카탈로그 번호 439454)의 각 웰에 첨가하고, 플레이트는 밀봉하여 4℃에서 16시간 동안 저장하였다. 기질 용액의 초과량은 버리고, 소 혈청 알부민(BSA; PBS 중 5% 용액 150 ㎕)의 분액은 각 기질로 코팅된 분석 웰로 옮기고, 비특이적인 결합을 막기 위해 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 흡수시켜 건조하기 전에, 분석 플레이트 웰을 0.05% v/v Tween 20을 함유하는 PBS(PBST) 및 Hepes pH7.4 완충액(50 mM, 300 ㎕/웰) 순으로 세척하였다.
각 시험 화합물은 디메틸 설폭시드에 용해시키고, 증류수로 희석시켜 일련의 희석액을 얻었다(100 μＭ∼0.001 μＭ). 시험 화합물 각 희석액의 일부(25 ㎕)sms 세척한 분석 플레이트의 웰로 옮겼다. "총" 대조군 웰은 화합물 대신 희석된 DMSO를 함유하였다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP; 40 μM)를 함유하는 염화마그네슘 수용액(80 mM)의 분액(25 ㎕)을 ATP 없이 염화마그네슘을 함유하는 "블랭크" 대조군 웰을 제외한 모든 시험 웰에 첨가하였다.
활성 인간 c-Src 키나제(Sf9 곤충 세포에서 발현하는 재조합 효소; Upstate Biotechnology Inc.에서 얻음. 제품 14-117)를, 100 mM Hepes pH 7.4 완충액, 0.2 mM 소듐 오르소바나데이트, 2 mM 디티오트레이톨 및 0.02% BSA를 포함하는 효소 희석제를 이용하여 1:10,000의 율(factor)로 사용 직전 희석시켰다. 반응을 시작하기 위해, 새로 희석한 효소의 분액(50 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트는 상온에서 20분간 배양하였다. 각 웰의 상층액은 버리고, 상기 웰은 PBST로 2회 세척하였다. 마우스 IgG 항-포스포티로신 항체(Upstate Biotechnology Inc. 제품 05-321; 100 ㎕)는 0.5% w/v BSA를 함유하는 PBST를 사용하여 1:6000의 율로 희석하고 각 웰에 첨가하였다. 플레이트는 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 상층액은 버리고, 각 웰 은 PBST(x4)로 세척하였다. 고추냉이 퍼옥시다제(HRP)와 관련된 양 항-마우스 Ig 항체(아머샴 카탈로그 번호 NXA 931; 100 ㎕)를, 0.5% w/v BSA를 함유하는 PBST를 이용하여 1:500의 율로 희석하고, 각 웰에 첨가하였다. 플레이트는 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 상층액은 버리고, 웰은 PBST(x4)로 세척하였다.
PCSB 캡슐(시그마 카탈로그 번호 P4922)을 증류수(100 ㎖)에 용해시켜 0.03% 과붕산나트륨을 함유하는 포스페이트-시트레이트 pH5 완충액(50 mM)을 얻었다. 이 완충액의 분액(50 ㎖)을 2,2'-아지노비스(3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산) (ABTS; 베링거 카탈로그 번호 1204 521)의 50 mg 정제와 혼합하였다. 생성된 용액의 분액(100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트 판독 분광광도계를 사용하여 405 nm에서 측정한 "총" 대조군 웰의 흡광도가 약 1.0이 될 때까지, 플레이트를 상온에서 20∼60분 동안 배양하였다. 효소 활성의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하기 위해 "블랭크" (ATP 없음) 및 "총" (화합물 없음) 대조군 값을 사용하였다.
(b) 시험관 내 c-Src 형질감염된 NIH 3T3 (c-src 3T3) 섬유아세포 증식 분석
이 분석은 인간 c-Src의 활성 돌연변이체(Y530F)로 안정하게 형질감염된 미 국립보건원(NIH) 마우스 3T3 섬유아세포의 증식을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하였다.
문헌[Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73]에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, NIH 3T3 세포를 인간 c-Src의 활성 돌연변이체(Y530F)로 형질감염시켰다. 생성된 c-Src 3T3 세포는 Dulbecco's modified Eagle's 배지(DMEM; 시그마)와 0.9% 염화나트륨 수용액 중 0.5% 태아 소 혈청(FCS), 2 mM 글루타민, 100 단위/㎖ 페닌실린 및 O.1 ㎎/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 분석 배지를 각각 함유하는 96-웰 조직-배양-처리된 깨끗한 분석 플레이트(Costar)에 통상적으로 웰 당 1.5 x 104 세포로 접종(seed)하였다. 상기 플레이트는 습한(7.5% C02: 95% 대기) 배양기에서 밤새 37℃에서 배양하였다.
시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 1O mM 저장 용액을 형성하였다. 저장 용액의 분액은 상기한 DMEM 배지로 희석시키고, 적절한 웰에 첨가하였다. 연속 희석으로 일정 범위의 시험 농도를 얻었다. 시험 화합물을 첨가하지 않은 대조군 웰이 각 플레이트 상에 포함되었다. 상기 플레이트는 습한(7.5% C02: 95% 대기) 배양기에서 밤새 37℃에서 배양하였다.
BrdU 표지제(베링거 만하임 카탈로그 번호 647 229)는 0.5% FCS를 함유하는 DMEM 배지 중 1:100의 율로 희석시키고, 분액(20 ㎕)은 각 웰에 첨가하여 10 μＭ의 최종 농도를 얻었다. 플레이트는 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배지를 따라냈다. 변성 용액(FixDenat 용액, 베링거 만하임 카달로그 번호 647 229; 50 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트는 상온에서 45분간 플레이트 진탕기 상에 두었다. 상층액을 따라내고, 웰은 PBS(웰당 200 ㎕)로 세척하였다. 항-BrdU-퍼옥시다제 용액(베링거 만하임 카탈로그 번호 647 229)은 1% BSA 및 0.025% 건조 탈지유(Marvel(등록상표명), Premier Beverages, Stafford, GB)를 함유하는 PBS 중 1:100의 율로 희석시키고, 생성된 용액의 분액(100 ㎕)은 각 웰에 첨가하였다. 플레이트는 상온에서 90분간 플레이트 진탕기 상에 두었다. 웰은 비-결합 항체 접합체의 제거를 확실히 하기 위해 PBS(x5)로 세척하였다. 플레이트는 흡수시켜 건조하고, 테트라메틸벤지딘 기질 용액(베링거 만하임 카탈로그 번호 647 229; 100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 10∼20분 동안, 플레이트를 플레이크 진탕기 상에서 부드럽게 진탕시키고, 이 과정에서 색이 발현되었다. 웰의 흡광도는 690 nm에서 측정하였다. 각 시험 화합물의 농도 범위에서 세포 증식 억제의 범위를 결정하고, 항-증식성 IC50 값을 유도하였다.
(c) 시험관 내 미세액적 이동 분석
이 분석은 부착성 포유류 세포주(예를 들어, 인간 종양 세포주 A549)의 이동을 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정한다.
10% FCS, 1% L-글루타민 및 0.3% 아가로스(Difco 카탈로그 번호 0142-01)를 함유하는 RPMI 배지(시그마)를 수조에서 37℃로 가온하였다. 2% 수성 아가 저장 용액을 오토클레이브하고, 42℃에서 저장하였다. 사용 직전에 아가 용액의 분액(1.5 ㎖)을 RPMI 배지(10 ㎖)에 첨가하였다. A549 세포(수탁 번호 ATCC CCL185)를 배지 중 2 x 107 세포/㎖의 농도로 현탁시키고, 37℃의 온도에서 유지하였다.
세포/아가로스 혼합물의 액적(2 ㎕)은 피펫으로 바닥이 평평한 비-조직-배양-처리된 미량역가 플레이트(Bibby Sterilin 카탈로그 번호 642000) 다수의 96웰 미량역가의 각 웰 중심으로 옮겼다. 아가로스-함유 액적의 겔화를 촉진하기 위해 플레이트를 잠시 얼음 위에 놓았다. 4℃로 냉각시킨 배지의 분액(90 ㎕)을, 미세액적 을 교란하지 않도록 주의하면서, 각 웰로 옮겼다. 시험 화합물은, 상기한 RPMI 배지를 사용하여 DMSO 중 1O mM 저장 용액으로 희석시켰다. 희석된 시험 화합물의 분액(10 ㎕)은, 미세액적을 교란하지 않도록 주의하면서, 다시 웰에 옮겼다. 플레이트는 37℃에서 약 48시간 동안 습한(7.5% CO2: 95% 대기) 배양기 내에서 배양하였다.
이동은 시각적으로 평가하였고, 이동 거리는 아가 액적의 가장자리에서 본래의 자리까지 측정하였다. 이동 억제 IC50은 시험 화합물 농도에 대해 평균 이동 측정값을 플롯하여 유도하였다.
(d) 생체 내 A549 이종이식편 성장 분석
이 시험은 무흉선 누드 마우스(Alderley Park nu/nu 종)에서 종양으로 자라는 A549 인간 암종의 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. 마트리겔 중 전체 약 5 x 106 A549 세포(Beckton Dickinson 카탈로그 번호 40234)를 각 시험 마우스 좌측 옆구리에 피하 주입하고, 생성된 종양은 약 14일간 성장시켰다. 종양 크기는 캘리퍼스를 사용하여 주 2회 측정하였고, 이론 부피값을 계산하였다. 동물을 선택하여 거의 동일한 평균 종양 부피의 대조군 및 치료군을 구성하였다. 시험 화합물은 1% 폴리소르베이트 비히클 중 볼-밀링 현탁액으로 제조하였고, 약 28일 동안 1일 1회 경구 투여하였다. 종양 성장에 대한 효과를 평가하였다.
(e) hERG-코딩된 칼륨 채널 분석
이 분석은 hERG-코딩된 칼륨 채널을 통해 흐르는 꼬리 전류를 저해하기 위한 시험 화합물의 능력을 측정한다.
hERG-코딩된 채널을 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포는 10% 태아 소 혈청(Labtech International; 제품 번호 4-101-500), 10% M1 무혈청 보충물(Egg Technologies; 제품 번호 70916) 및 0.4 ㎎/㎖ 제네티신 G418 (시그마-알드리치; 카탈로그 번호 G7034)로 보충한, 이글스 최소 필수 배지(EMEM; 시그마-알드리치 카탈로그 번호 M2279)에서 성장시켰다. 각 실험 하루 또는 이틀 전에, 표준 조직 배양 방법을 사용하여 아큐타제(Accutase)(TCS 바이오로지컬스)로 조직 배양 플라스크로부터 세포를 분리하였다. 이어서 상기 세포를 12 웰 플레이트의 웰에 놓여있는 유리 커버글라스에 놓고, 2 ㎖의 성장 배지로 덮었다.
기록된 각 세포에 대해, 세포를 함유하는 유리 커버글라스는 상온(∼20℃)에서 용액기 용액(하기 참조)을 함유하는 Perspex 챔버 바닥에 놓았다. 상기 챔버는 역상, 위상차 현미경 단에 고정시켰다. 챔버에 커버글라스를 놓자마자, 용액기 용액을 ∼2 ㎖/분의 속도로 2분간 중력-이송 저장고에서 챔버로 관류하였다. 2분 후, 관류를 정지하였다.
P-97 마이크로피펫 풀러(Sutter Instrument Co.)를 사용하여 보로실리케이트 유리 튜브(GC120F, Harvard Apparatus)로 만든 패치 피펫을 피펫 용액으로 채웠다(하기 참조). 상기 피펫은 은/염화은 와이어를 거쳐 패치 클램프 증폭기(Axopatch 200B, Axon Instruments)의 헤드스테이지에 연결하였다. 상기 헤드스테이지 그라운드는 접지전극에 연결하였다. 이는 0.85% 염화나트륨으로 구성된 3% 아가에 매립된 은/염화은 와이어로 구성되었다.
패치 클램프 기법의 전체 세포 구성으로 세포를 기록하였다. -80 mV(증폭기로 설정)의 유지 전위에서 일련의 저항 및 용량 조절의 적절한 조정으로 행한 "브레이크-인"에 이어서, 유지 전위(-80 mV)를 맞추고 전압 프로토콜을 전하기 위해 전기생리학 소프트웨어(Clampex, Axon Instruments)를 사용하였다. 이 프로토콜을 15초마다 적용하고, +40 mV까지 1초 단계, 이어서 -50 mV까지 1초 단계로 구성되었다. 각 부여된 전압 프로토콜에 대한 전류 반응은 1 kHz에서 증폭기로 저주파 통과 여과되었다. 이어서 아날로그 내지 디지털 변환기를 갖는 증폭기로부터 상기 아날로그 신호를 디지털화하여, 온라인으로 여과 신호를 얻었다. 이어서 디지털화 신호는 Clampex 소프트웨어(Axon Instruments)를 실행하는 컴퓨터 상에서 포착하였다. 유지 전위 및 +40 mV까지의 단계 도중, 전류는 1 kHz에서 샘플화하였다. 이어서 샘플링 속도는 전압 프로토콜의 나머지 부분에 대해 5 kHz로 설정하였다.
용액기 및 피펫 용액의 조성, pH 및 삼투압을 하기의 표에 기재하였다.
염 피펫 (mM) 용액기 (mM)
NaCl - 137
KCl 130 4
MgCl2 1 1
CaCl2 - 1.8
HEPES 10 10
글루코스 - 10
Na2ATP 5 -
EGTA 5 -
매개변수 피펫 용액기
pH 7.18-7.22 7.40
pH 조절에 사용된 것 1 M KOH 1 M NaOH
삼투압 (mOsm) 275-285 285-295
+40 mV∼-50 mV 단계에 이어 hERG-코딩된 칼륨 채널 꼬리 전류의 진폭을 Clamper 소프트웨어(Axon Instruments)에 의해 온라인으로 기록하였다. 꼬리 전류 진폭이 안정화된 후, 시험 물질에 대한 운반체를 함유하는 용액기 용액을 세포에 적용하였다. 운반체 적용은 꼬리 전류 진폭에 대해 유의적인 효과를 제공하지 않기 때문에, 이어서 화합물에 대한 누적 농도 효과 곡선을 구성하였다.
시험 화합물 각 농도의 효과는 소정 농도의 시험 화합물 존재하의 꼬리 전류 진폭을 비히클 존재하의 꼬리 전류 진폭의 백분율로서 나타내어 정량화하였다. 시험 화합물 효능(IC50)은 표준 데이터 맞춤 패키지를 사용하여 4개의 매개변수 힐 방정식에 농도 효과를 구성하는 억제값(%)을 맞추어 결정하였다. 최대 시험 농도에서 보이는 억제 농도가 50%를 초과하지 않는 경우, 효능값은 생성되지 않았으며, 상기 농도에서의 억제값(%)을 인용하였다.
시토크롬 P450 동질효소 분석은 통상적인 수단으로 수행할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 약리활성 특성이 예상한대로 구조적 변화에 따라 다양할 수 있더라도, 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물이 보유하는 활성은 상기 시험 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상에서 하기의 농도 또는 용량에서 입증될 수 있다:
시험 (a): 예를 들어, 0.001∼10 μＭ 범위에서의 IC50;
시험 (b): 예를 들어, 0.01∼20 μＭ 범위에서의 IC50;
시험 (c): 예를 들어, 0.1∼25 μＭ 범위에서의 활성;
시험 (d): 예를 들어, 1∼200 mg/kg/day 범위에서의 활성.
일반적으로, 실시예로서 하기에 제공되는 화학식 Ⅰ의 다수의 특정 화합물은 상기 시험 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상에서 하기의 농도 또는 용량에서 활성을 보유한다:
시험 (a): 예를 들어, 0.001∼0.1 μＭ 범위에서의 IC50;
시험 (b): 예를 들어, 0.01∼1 μＭ 범위에서의 IC50;
시험 (c): 예를 들어, 0.1∼1 μＭ 범위에서의 활성;
시험 (d): 예를 들어, 1∼200 mg/kg/day 범위에서의 활성.
본 발명의 시험 화합물에 대한 유효 용량에서 생리학적 비허용 독성은 시험 (d)에서 관찰되지 않았다. 따라서 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염이 하기 정의된 투여량 범위에서 투여되는 경우, 부적당한 독성 효과는 예상되지 않는다.
본 발명의 추가 특성에 따라, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁제, 에멀션, 분산 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서로서), 국소용(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁제로서), 흡입 투여용(예를 들어, 초미립 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취분 투여용(예를 들어, 초미립 분말로서) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수용액 또는 유성 용액, 또는 직장 투약을 위한 좌약으로서)에 대해 적절한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업자에게 잘 알려져 있는 통상적인 약학 부형제를 사용하여 통상적인 절차로 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미료, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
단일 제형을 생산하기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특히 투여 경로에 따라 물론 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여를 하기 위한 제형은 총 조성물의 약 5 중량%∼약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 통상적인 양의 부형제와 혼합된, 예를 들어, 0.5 mg∼0.5 g의 활성제(더 적절하게는 0.5 mg∼100 mg, 예를 들어 1 mg∼30 mg)를 일반적으로 함유할 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 치료 또는 예방 목적으로의 투여량 크기는 병태의 성질과 심각성, 동물 또는 환자의 나이와 성별 및 투여 경로에 따라, 공지된 의학 원리에 따라 당연히 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용할 때, 예를 들어, 0.1 mg/kg∼75 mg/kg 체중 범위의 1일 투여량이 투여되도록, 필요한 경우 투여량을 나누어 일반적으로 투여할 것이다. 일반적으로 비경구 경로를 사용하는 경우 소량의 투여량을 투여할 것이다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 예를 들어, 0.1 mg/kg∼30 mg/kg 체중 범위의 투여량을 일반적으로 사용할 것이다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 0.05 mg/kg∼25 mg/kg 체중 범위의 투여량을 사용할 것이다. 그러나 특히 정제형으로의 경구 투여가 바람직하다. 통상적으로, 단위 제형은 본 발명의 화합물을 약 0.5 mg∼0.5 g 함유할 것이다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위해 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
상기한 바와 같이, c-Src 비-수용체 티로신 키나제의 주 역할은 국소 종양이 혈류로 전이되고, 다른 조직을 침입하고, 전이성 종양 성장을 개시하는 단계를 통해 진행하는 데 반드시 필요한 세포 운동성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 본 발명자는 본 발명의 퀴나졸린 유도체가 전이 종양 세포의 침입성 및 이동 능력을 유도하는 신호 변환 단계에 관여하는 하나 이상의 비-수용체 티로신 특이적인 단백질 키나제(예, c-Src 키나제)를 억제함으로써 얻어진다고 생각되는, 유효한 항종양 활성을 보유한다는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 항종양제, 특히 전이성 종양 성장의 억제를 유도하는 포유류 암 세포의 운동성, 전이 및 침입성의 선택적인 억제제로서 유효하다. 특히, 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 고형 종양 질병의 억제 및/또는 치료에서 항침입제로서 유효하다. 특히, 본 발명의 화합물은 전이성 종양 세포의 침입성 및 이동 능력을 유도하는 신호 변환 단계에 관여하는 다수의 비-수용체 티로신 키나제(예, c-Src 키나제) 중 하나 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것이라 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으 로는 효소 c-Src의 억제로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것이라 예상되는데, 즉, 본 화합물은 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 c-Src 효소 억제 효과를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 종양 질병의 예방 또는 치료에 유용할 것이라 예상된다.
따라서 본 발명의 상기 측면에 따라, 고형 종양 질병의 억제 및/또는 치료에 항침입제로서 사용하기 위해 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특성에 따라, 고형 종양 질병의 억제 및/또는 치료에 항침입제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특성에 따라, 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 고형 종양 질병의 치료를 요하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양 질병의 억제 및/또는 치료에 의해 항침입 효과를 생성하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특성에 따라, 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 고형 종양 질병의 치료를 요하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양 질병을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 전이성 종양 세포의 침입성 및 이동 능력을 유도하는 신호 변환 단계에 관여하는 비-수용체 티로신 키나제(예, c-Src 키나제)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특성에 따라, 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는, 전이성 종양 세포의 침입성 및 이동 능력을 유도하는 신호 변환 단계에 관여하는 비-수용체 티로신 키나제(예, c-Src 키나제)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, c-Src 키나제 억제 효과를 제공하는 용도를 위한 약제의 제조에 있어서의, 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염의 용도를 제공한다.
상기 정의한 항암 치료는 단독 요법으로 적용하거나, 본 발명의 퀴나졸린 유도체 외에 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법은 하기의 항종양제에 대한 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 다른 항침입제(예, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(ⅱ) 알킬화제(예, cis-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 겨자, 멜팔란, 클로람뷰실, 부설판 및 니트로소우레아); 대사길항물질(예, 항엽산제(예, 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아)); 항종양 항생물질(예, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및 택솔과 택소테어와 같은 택소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예, 에토포시드와 같은 에피포도필로톡신 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캠프토테신)과 같은 의학 종양학에 사용되는 것과 같은, 항증식성/항종양성 약물 및 이의 조합;
(ⅲ) 항에스트로겐(예, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 이오독시펜), 항안드로겐(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제(예, 피나스테리드)와 같은 세포 증식 억제제;
(iv) 성장 인자 기능의 억제제로서, 예를 들어 상기 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예, 항-erbB2 항체 trastuzumab[HerceptinTM] 및 항-erbB1 항체 cetuximab[C225]), 파네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제), 예를 들어 상피세포 성장 인자 패밀리의 억제제(예, N-(3-클로로-4-플루오로페닐-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(gefitinib, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)과 같은 EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제), 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함;
(v) 혈관 내피세포 성장 인자의 효과를 억제하는 화합물(예, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 bevacizumab[AvastinTM], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 기작에 의해 작용하는 화합물(예, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)과 같은 신생혈관형성 억제제;
(ⅵ) 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO　00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물 및 콤브레타스타틴 A4와 같은 혈관 손상제;
(ⅶ) 안티센스 요법, 예를 들어, ISIS 2503, 항-ras 안티센스와 같이, 상기 열거된 표적에 작용하는 요법;
(ⅷ) 예를 들어, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 치환하는 접근법, 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕 타제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT(유전자 유도 효소 프로드럭 요법) 접근법 및 복수의 약물 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대해 한자 내성을 증가시키는 접근법을 포함하는, 유전자 요법 접근법; 및
(ix) 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 이용한 형질감염과 같이 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 사이토카인-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법을 포함하는, 면역치료 접근법.
상기 조합 치료는 치료제 각각의 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 방법으로 수행할 수 있다. 상기 조합 생성물은 상기 정의한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 허용된 투여량 범위 내의 다른 약학적 활성제를 사용한다.
본 발명의 상기 측면에 따라, 암의 조합 치료를 위해 상기 정의한 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체 및 상기 정의한 추가 항종양제를 포함하는 의약품을 제공한다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 주로 온혈 동물(인간 포함)에서 사용하기 위한 치료제로서 유용하다 하더라도, 상기 화합물은 c-Src의 효과를 억제하기 위해 요구되는 어떠한 용도에도 유용하다. 따라서 상기 화합물은 새로운 생물학적 시험의 개발 및 새로운 약리활성제의 탐색에 사용하기 위한 약리활성 기준으로서 유용하다.
이하에서는 본 발명을 하기 실시예를 통해 예시할 것이다. 다음은 실시예에 대한 일반적인 설명이다:
(i) 조작은 상온, 즉, 달리 언급하지 않는다면, 17∼25℃의 범위 및 아르곤과 같은 비활성 가스의 대기하에서 수행함;
(ⅱ) 증발은 진공 속에서 회전 증발로 수행하고, 후처리 절차는 여과로 잔여 고체를 제거한 후 수행함;
(ⅲ) 컬럼 크로마토그래피(순간 절차에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 [E. Merck, Darmstadt, Germany]에서 입수한 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카 상에서 수행하거나, 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 C18 역상 실리카, 예를 들어 Dynamax C-18 60Å 예비 역상 컬럼 상에서 수행함;
(iv) 표시된 수율은 반드시 얻을 수 있는 최대치인 것은 아님;
(v) 일반적으로, 화학식 Ⅰ의 최종 생성물은 충분한 미량분석치를 가지고, 이의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기법으로 확인함; 고속원자충격(FAB) 질량 스펙트럼 데이터는 플랫폼 분광계를 사용하여 얻고, 적절한 경우, 양이온 데이터나 음이온 데이터를 수집함; NMR 화학적 이동값은 델타 스케일 상에서 측정함[400 MHz의 장의 세기에서 작동하는 Jeol JNM EX 400 분광계, 300 MHz의 장의 세기에서 작동하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 300 MHz의 장의 세기에서 작동하는 Bruker AM300 분광계를 사용하여 양성자 자기 공명 스펙트럼을 측정함]; 다음의 약어를 사용함: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음;
(ⅵ) 중간체는 일반적으로 충분히 특성화되지 않으며, 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석으로 평가함;
(ⅶ) 융점은 보정하지 않았고, Mettler SP62 자동식 융점 기구 또는 오일-용액기 기구를 사용하여 측정함; 화학식 Ⅰ의 최종 생성물에 대한 융점은 단독으로 또는 혼합물로 사용되는, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산과 같은 통상적인 유기 용매로부터의 결정화 이후 측정함;
(ⅷ) 산 부가 염(예, 1염산염 또는 2염산염)으로서 특정 화합물을 얻는 경우, 염의 화학량론은 화합물 내 염기성 기의 수 및 성질을 기초로 하였고, 일반적으로 염의 정확한 화학량은, 예를 들어 원소 분석 데이터로 결정하지 않음;
(xi) 하기 실시예에서 퀴나졸린 고리 4번 위치의 아미노 기 상에 치환기를 설명하는 경우, 하기의 화학 명명법, 즉 '2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일'을 사용하는 반면, 특허 명세서의 상세한 설명 및 청구항 부분에서는, 상기 기를 종종 '2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기'로 기재함; 불확실함을 피하기 위해, 상기 각 용어는 하기 화학식의 기를 나타내는 것으로 이해해야 함;
Figure 112005023347345-pct00008
(x) 하기의 약어를 사용함:
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
THF 테트라히드로푸란
DMA N,N-디메틸아세트아미드
실시예 1
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린
헥사메틸디실라잔나트륨(THF 중 1 M 용액; 0.734 ㎖)을 0℃로 냉각시킨 DMF(4 ㎖) 중 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘(0.12 g) 용액에 첨가하고, 15분간 상기 혼합물을 교반하였다. 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린의 일부(0.1 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물은 교반하고 상온으로 가온하였다. 상기 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 염화메틸렌과 포화 염화암모늄 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물과 염화메틸렌 및 아세토니트릴의 극성 점증 혼합물을 차례로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 포말로서 표제 화합물을 얻었다(0.11 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CD3CO2D) 2.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 423 및 425.
출발 물질로서 사용한 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘은 다음과 같이 제조하였다:
브로모클로로메탄(20 ㎖)을 5-클로로-2,3-디히드록시피리딘(30 g), 세슘 카르보네이트(100 g) 및 DMF(300 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물은 교반하고 90℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물은 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액은 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체로서 5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘을 얻었다(4.7 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 6.25 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
디이소프로필아민(8.2 ㎖) 및 THF(100 ㎖)의 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 24 ㎖)을 적가하였다. 혼합물은 -70℃에서 추가 20분 동안 교반하였다. THF(40 ㎖) 중 5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘(4.2 g) 용액을 10분간 첨가하고, 반응 혼합물은 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로 무수 이산화탄소 가스를 30분간 버블링하였다. 생성된 반응 혼합물은 상온으로 가온하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 유기 용매는 증발시켰다. 잔류물은 1 N 염산 수용액을 첨가하여 pH2로 산성화하였다. 생성된 고체는 분리하고, 물과 디에틸 에테르로 차례로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 이로써 5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-카르복실산(3.6 g)을 얻었다; 13C NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 103, 120, 121, 138, 140, 158, 163.
상기와 같이 얻은 물질, 디페닐포스포릴 아지드(3.6 ㎖), 무수 tert-부탄올(13.5 ㎖), 트리에틸아민(4.2 ㎖) 및 1,4-디옥산(63 ㎖)의 혼합물을 교반하고 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상은 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일카르바메이트(3.8 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 6.2 (s, 2H), 7.7 (s, 1H), 9.2 (s, 1H).
상기와 같이 얻은 물질을 염화메틸렌(35 ㎖)에 용해시키고, 용액은 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물은 상온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 얼음 물로 희석시키고, 혼합물 온도를 0℃로 유지하면서 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH7로 중화하였다. 생성된 혼합물은 염화메틸렌으로 추출하고, 추출물은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 디에틸 에테르의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘(2 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 6.1 (s, 2H), 6.2 (s, 2H), 7.45 (s, 1H); 13C NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 100, 112, 125, 136, 138, 157; 질량 스펙트럼: M+H+ 173.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
암모늄 포르메이트(45 g)를 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(국제 특허 출원 WO 02/16352, 이의 실시예 1; 20 g), 10% 탄소 담체 팔라듐 촉매(3.3 g) 및 DMF(530 ㎖)의 교반 혼합물에 1.25시간 동안 부분 적가하고, 반응 혼합물은 추가 30분 동안 교반하였다. 촉매는 여과로 제거하고 용매는 증발시켰다. 이로써 7-히드록시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.65 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.9 (s, 3H), 7.0 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.9 (s, 1H).
상기와 같이 얻은 물질, 아세트산 무수물(63 ㎖) 및 피리딘(7.5 ㎖)의 혼합물을 4.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물은 16시간 동안 상온에 두었다. 얼음과 물의 교반 혼합물(400㎖)로 상기 혼합물을 부었다. 생성된 침전물은 분리하고, 진공 하에서 건조시켰다. 퀴나졸린 4번 위치의 아세테이트 기의 가수분해가 불완전하다는 것이 분석에서 드러났다. 따라서 혼합물은 90℃에서 15분간 물(150 ㎖)과 피리딘(몇 액적)으로 추가 가수분해하였다. 생성된 혼합물은 상온으로 냉각시키고, 고체는 여과로 수거하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이로써 7-아세톡시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7.4 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
상기와 같이 얻은 물질의 일부(2 g), 염화티오닐(32 ㎖) 및 DMF(5 액적)의 혼합물을 교반하고 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물은 상온으로 냉각시키고, 염화티오닐의 초과량은 증발시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 증발시켰다. 생성된 잔류물은 염화메틸렌(15 ㎖)으로 희석하고, 메탄올 및 포화 수산화암모늄 수용액의 10:1 혼합물(80 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 교반하고 80℃로 10분간 가열하였다. 상기 혼합물은 상온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물은 희석 염산 수용액을 첨가하여 중화하였다. 생성된 침전물은 여과로 수거하고, 진공 하에 35℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 이로써 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.65 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.8 (s, 1H).
디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(2.3 g)를 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.65 g), 3-클로로프로판올(0.7 ㎖), 트리페닐포스핀(2.6 g) 및 염화메틸렌(100 ㎖)의 교반 혼합물에 몇 분간 부분 적가하고, 반응 혼합물은 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물은 증발시켜 약 30 ㎖의 부피로 농축시키고, 잔류물은 용리액으로서 석유 에테르(비점 40∼60℃) 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체로서 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(2 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.4 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
실시예 2
7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린을 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반응시켜 92% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CD3CO2D) 4.05 (s, 3H), 4.1 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 409 및 411.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
1,2-디클로로에탄(400 ㎖)을 7-히드록시-6-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(국제 특허 출원 WO 02/16352, 실시예 2, 이의 노트 [4]; 85 g), 탄산칼륨(77 g) 및 DMF(400 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물은 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액은 증발시키고, 얻은 고체는 물로 세척하고, 50℃에서 5산화인으로 건조시켰다. 얻은 물질은 용리액으로서 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체로서 7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(65.6 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2 (s, 9H), 3.9 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 369 및 371.
상기와 같이 얻은 물질 및 메탄올(1.6 L) 중 암모니아 가스의 포화 용액의 혼합물을 이틀간 상온에서 교반하였다. 용매는 원부피의 약 1/4이 되도록 증발시켜 농축하고, 침전물은 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이로써 백색 고체로서 7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(44 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.9 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 255 및 257.
얻은 물질 일부(5 g), 염화티오닐(28 ㎖) 및 DMF(0.7 ㎖)의 혼합물을 교반하고 1.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 염화티오닐의 초과량은 증발시키고, 톨루엔을 첨가하여 증발시켰다. 잔여 고체는 얼음과 물의 혼합물에 현탁시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 차례로 첨가하여 pH7.5로 염기화시켰다. 생성된 고체는 여과로 수거하고, 물과 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 5산화인으로 건조시켰다. 얻은 물질은 용리액으로서 염화메틸렌 및 아세토니트릴의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(3.06 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.95 (t, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.5 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 273 및 275.
실시예 3
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시-7-[3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린(0.08 g), 1-프로프-2-이닐피페라진(0.047 g), 요오드화칼륨(0.01 g) 및 DMA(2 ㎖)의 혼합물을 교반하고 80℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 염화메틸렌과 포화 염화암모늄 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌과 메탄올의 19:1 혼합물 및 염화메틸렌과 포화 메탄올 암모니아 용액의 9:1 혼합물을 차례로 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 고무는 디에틸 에테르 하에 분쇄하였다. 이로써 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.066 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 2.3 (m, 2H), 3.2-3.6 (br m, 10H), 3.75 (s, 1H), 3.95 (br s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 511 및 513.
출발 물질로서 사용한 1-프로프-2-이닐피페라진은 다음과 같이 제조하였다:
0℃로 냉각시킨 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(50 g), 탄산칼륨(74.2 g) 및 아세토니트릴(2 L)의 교반 혼합물에 브롬화프로파길(톨루엔 중 80% 용액; 40 ㎖)을 10분간 적가하였다. 혼합물은 1.5시간 동안 교반하고 상온으로 가온하였다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일로서 tert-부틸 4-프로프-2-이닐피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(45.5 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.4 (s, 9H), 2.2 (s, 1H), 2.45 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.45 (m, 4H).
상기와 같은 얻은 물질의 염화메틸렌(100 ㎖) 용액을 1,4-디옥산(4 M, 450 ㎖) 중 염화수소 가스의 용액에 천천히 첨가하였다. 약간의 발열 반응이 관찰되었고, 이산화탄소 가스로 형성된 침전물이 방출되었다. 혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 염화메틸렌에 현탁시켰다. 메탄올 중 암모니아 가스 용액(7 M, 110 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 15분간 상온에서 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 정치시키자 결정화된 오일이 얻어졌다. 이로써 1-프로프-2-이닐피페라진(23 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.2 (s, 1H), 2.5 (br s, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.25 (s, 2H).
실시예 4
7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반응시켜 37% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 479 및 481.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(0.338 g)를 4-클로로-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(국제 특허 출원 WO 01/94341, 실시예 15, 이의 노트 [10]; 0.25 g), 2-클로로에탄올(0.073 ㎖), 트리페닐포스핀(0.385 g) 및 염화메틸렌(15 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물은 증발시켜 약 5 ㎖의 부피로 농축시키고, 잔류물은 용리액으로서 석유 에테르(비점 40∼60℃) 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고체로서 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다(0.17 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
실시예 5
7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-5-이소프로폭시퀴나졸린을 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반 응시켜 86% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 3.9 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 437 및 439.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-5-이소프로폭시퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(28.9 g)를 0℃로 냉각시킨 7-벤질옥시-5-히드록시-3-피발로일옥시메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(국제 특허 출원 WO 01/94341, 실시예 15, 이의 노트 [8]; 30 g), 이소프로판올(7.3 ㎖), 트리페닐포스핀(32.95 g) 및 염화메틸렌(350 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고체로서 7-벤질옥시-5-이소프로폭시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(23.8 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.89 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
암모늄 포르메이트(48.4 g)를 7-벤질옥시-5-이소프로폭시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(23.8 g), 10% 탄소상 팔라듐(2.8 g) 및 DMF(300 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물은 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 상기와 같이 얻은 물질은, pH를 pH7로 조정한 물에서 분쇄하였다. 이와 같이 얻은 고체는 여과로 수거하고, 물과 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 5산화인으로 건조시켰다. 이로써 백색 고체로서 7-히드록시-5-이소프로폭시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(15.9 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3 (d, 6H), 4.57 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.8 (s, 1H).
상기와 같이 얻은 물질, 아세트산 무수물(34 ㎖) 및 피리딘(0.62 ㎖)의 혼합물을 70℃로 30분간 가열하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각시키고, 아세트산 무수물의 초과량은 증발시켰다. 이와 같이 얻은 백색 고체를 고온수(80℃, 250 ㎖)에 첨가하고, 혼합물은 강하게 교반하고 80℃로 20분간 가열하였다. 혼합물은 상온으로 냉각시키고, 고체는 분리하고 5산화인으로 건조시켰다. 이로써 7-아세톡시-5-이소프로폭시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(17.86 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.97 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
상기와 같이 얻은 물질의 일부(5.4 g), 트리페닐포스핀(10.8 g), 사염화탄소(12 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(50 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물은 상온으로 냉각시키고, 용매는 증발시켰다. 잔류물은 1,4-디옥산(250 ㎖) 중 암모니아 가스 0.5 M 용액에 용해하고, 혼합물은 70℃로 10분간 가열하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 얼음-물 용액기에서 냉각하였다. 염화메틸렌과 물을 첨가하고, 수성층은 희석 수성 염산을 첨가하여 pH7로 만들었다. 혼합물은 여과하였다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 포말로서 4-클로 로-7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린을 얻었으며, 이는 추가 정제하지 않고 사용하였다.
디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(7.9 g)를 상기와 같이 얻은 4-클로로-7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린, 2-클로로에탄올(1.5 ㎖), 트리페닐포스핀(8 g) 및 염화메틸렌(200 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물은 증발시켜 농축하고, 잔류물은 용리액으로서 석유 에테르(비점 40∼60℃) 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-5-이소프로폭시퀴나졸린(2.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (d, 6H), 3.9 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H).
실시예 6
실시예 3에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 7-할로알콕시퀴나졸린을 적절한 헤테로시클릭 화합물과 반응시켜 하기 표 1에 기재된 화합물을 얻었다. 달리 언급하지 않는다면, 표 1에 기재된 각 화합물은 유리 염기로서 얻었다.
[표 1]
Figure 112005023347345-pct00009
화합물 번호
& 노트		 (R1)m
(R3)n
[1] 6-메톡시-7-[3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시] 5-클로로
[2] 6-메톡시-7-{3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시} 5-클로로
[3] 6-메톡시-7-[2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시] 5-클로로
[4] 5-테트라히드로피란-4-일옥시-7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시] 5-클로로
[5] 5-테트라히드로피란-4-일옥시-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시} 5-클로로
[6] 5-이소프로폭시-7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시] 5-클로로
[7] 5-이소프로폭시-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시} 5-클로로
[8] 6-(2-모르폴리노에톡시)-7-메톡시 5-클로로
[9] 6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-7-메톡시 5-클로로
[10] 6-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-7-메톡시 5-클로로
[11] 6-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-7-메톡시 5-클로로
[12] 6-{2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시}-7-메톡시 5-클로로
[13] 6-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7-메톡시 5-클로로
[14] 6-(3-모르폴리노프로폭시)-7-메톡시 5-클로로
[15] 6-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]-7-메톡시 5-클로로
[16] 6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-7-메톡시 5-클로로
[17] 6-{3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시}-7-메톡시 5-클로로
[18] 5-테트라히드로피란-4-일옥시-7-[2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시] 5-클로로
[19] 5-테트라히드로피란-4-일옥시-7-(2-모르폴리노에톡시) 5-클로로
[20] 5-테트라히드로피란-4-일옥시-7-(3-모르폴리노프로폭시) 5-클로로
[21] 5-테트라히드로피란-4-일옥시-7-[3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시] 5-클로로
[22] 5-이소프로폭시-7-(2-피페라진-1-일에톡시) 5-클로로
[23] 5-이소프로폭시-7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시} 5-클로로
[24] 5-이소프로폭시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 5-클로로
[25] 5-이소프로폭시-7-(2-피페리디노에톡시) 5-클로로
[26] 5-이소프로폭시-7-(2-모르폴리노에톡시) 5-클로로
[27] 5-이소프로폭시-7-[2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시] 5-클로로
[28] 5-이소프로폭시-6-{2-[(3RS,4SR)-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일]에톡시} 5-클로로
[29] 6-{2-[(3RS,4SR)-3,4-에틸리덴디옥시피롤리딘-1-일]에톡시}-5-이소프로폭시 5-클로로
[30] 5-이소프로폭시-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시] 5-클로로
[31] 5-이소프로폭시-7-(3-모르폴리노프로폭시) 5-클로로
[32] 7-(3-모르폴리노프로폭시) 5-클로로
[33] 7-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시] 5-클로로
[34] 6-메톡시-7-[2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시] 수소
[35] 6-메톡시-7-[3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시] 수소
노트
[1] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 및 1-이소부티릴피페라진이었다. 반응 혼합물은 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 용리액으로서 물과 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물(1% 아세트산을 함유)을 사용하는 C18 역상 실리카 컬럼(Waters Symmetry 컬럼, 실리카 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기와 같이 얻은 물질은 염화메틸렌에 용해하고, 이온 교환 수지(디에틸아미노폴리스티렌 수지, 4 당량)를 첨가하고, 혼합물은 30분간 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 생성된 잔류물은 펜탄 하에 분쇄하여 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 51% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.1 (d, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.1 (br s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.7 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543 및 545.
출발 물질로서 사용한 1-이소부티릴피페라진은 다음과 같이 제조하였다:
염화이소부티릴(3.25 ㎖)을 0℃로 냉각시킨 1-벤질피페라진(5 g), 트리에틸아민(4.35 ㎖) 및 염화메틸렌(75㎖)의 교반 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌과 에틸 아세테이트 3:2 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일로서 1-벤질-4-이소부티릴피페라진을 얻었다(5.95 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.1 (d, 6H), 2.45 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 7.3 (m, 5H); 질량 스펙트럼: M+H+ 247.
상기와 같이 얻은 물질, 시클로헥센(70 ㎖), 탄소 담체 팔라듐 옥시드 촉매(20%; 1.1 g) 및 에탄올(120 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 촉매는 여과로 제거하고, 용매는 증발시켜 고체로서 1-이소부티릴피페라진을 얻었다(3.7 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.05 (d, 6H), 2.75 (m, 1H), 2.8 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.55 (m, 2H).
[2] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진이었다. 반응 혼합물은 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 용리액으로서 물과 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물(1% 아세트산 함유)을 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼(Waters Symmetry 컬럼, 실리카 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기와 같이 얻은 물질은 염화메틸렌에 용해시키고, 이온 교환 수지(디에틸아미노폴리스티렌 수지, 4 당량)를 첨가하고, 혼합물은 30분간 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 생성된 잔류물은 펜탄 하에 분쇄하여 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 72% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 2.7 (m, 4H), 2.95 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.1 (br s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 555 및 557; 원소 분석: 실측치 C, 51.8; H, 5.0; N, 14.8; C24H26ClF3N604 이론치 C, 51.9; H, 4.7; N, 15.1%.
출발 물질로서 사용한 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진은 다음과 같이 제조하였다:
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(8.2 g)를 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(6 g), 탄산칼륨(5.77 g) 및 아세토니트릴(30 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 석유 에테르(비점 40∼60℃) 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고체로서 tert-부틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(8.1 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.6 (m, 4H), 2.95 (q, 2H), 3.4 (m, 4H).
1.5시간 동안 에틸 아세테이트(50 ㎖) 중 tert-부틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸피페라진-1-카르복실레이트(8 g)의 용액을 통해 염화수소 가스를 버블링하였다. 이산화탄소 가스로서 형성된 침전물이 방출되었다. 침전물은 여과로 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이로써 1-(2,2,2-트리플루 오로에틸)피페라진 히드로클로라이드(7 g)를 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 2.85 (m, 4H), 3.1 (m, 4H), 3.35 (q, 2H).
상기와 같이 얻은 물질을 염화메틸렌에 현탁시키고, 포화 메탄올 암모니아 용액 (20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 20분간 상온에서 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 진공 하에 상온에서 증발시켰다. 이로써 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진을 얻었으며, 이는 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
[3] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시퀴나졸린 및 1-프로프-2-이닐피페라진이었다. 필요한 생성물은 52% 수율로 얻었고, 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3C02D) 3.3 (br s, 4H), 3.6 (br s, 4H), 3.75 (br s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.65 (t, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 497 및 499; 원소 분석: 실측치 C, 56.3; H, 5.4; N, 16.2; C24H25ClN604 0.7H20 이론치 C, 56.6; H, 5.2; N, 16.5%.
[4] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및 1-아세틸피페라진이었다. 반응 혼합물은 80℃로 3시간, 이어서 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 용리액으로서 물과 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물(1% 아세트산 함유)을 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼(Waters Symmetry 컬럼, 실리카 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유기 용매는 증발시키고, 수성상의 pH는 7.5로 조정하였다. 용액은 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물은 디에텔 에테르 하에 분쇄하여 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 45% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 571 및 573; 원소 분석: 실측치 C, 55.3; H, 5.4; N, 13.9; C27H31ClN606 1H2O 이론치 C, 55.1; H, 5.7; N, 14.3%.
[5] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및 (3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘이었다. 반응 혼합물은 80℃로 3시간, 이어서 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 용리액으로서 물과 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물(1% 아세트산 함유)을 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼(Waters Symmetry 컬럼, 실리카 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유기 용매는 증발시키고, 수성상의 pH는 7.5로 조정하였다. 용매는 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물은 디에틸 에테르 하에 분쇄하여 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 69% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.3 (t, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.2 (s, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 558 및 560; 원소 분석: 실측치 C, 56.5; H, 5.3; N, 12.5; C26H28ClN5O7 0.2Et20 이론치 C, 56.2; H, 5.3; N, 12.2%.
출발 물질로서 사용한 (3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘은 다음과 같이 제조하였다:
에틸 아세테이트(125 ㎖) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(Boc20, 78.95 g)의 용액을 0℃로 냉각시킨 3-피롤린(25 g; 피롤리딘을 함유하는 65% 순도) 및 에틸 아세테이트(125 ㎖)의 교반 혼합물에 적가하였다. 첨가 도중의 반응 온도는 5∼10℃로 유지하였다. 생성된 반응 혼합물은 밤새 상온으로 가온하였다. 반응 혼합물은 물, 0.1 N 염산 수용액, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수 순으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 이로써 무색 오일로서 tert-부틸 3-피롤린-1-카르복실레이트 [NMR: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 4.1 (d, 4H), 6.75 (m, 2H)] 및 tert-부틸 피롤리딘-1-카르복실레이트 [NMR: (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.8 (br s, 4H), 3.3 (br s, 4H)]의 2:1 혼합물을 얻었다.
반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 아세톤(500 ㎖) 중 상기와 같이 얻은 물질의 혼합물의 용액을 N-메틸모르폴린-N-옥시드(28.45 g), 사산화오스뮴(1 g) 및 물(500 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물은 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액은 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 석유 에테르(비점 40∼60℃) 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로, 및 또한 염화메틸렌과 메탄올의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일로서 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(34.6 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 2H).
DMF(400 ㎖) 중 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(34.6 g)의 용액을 0∼5℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.375 mol)은 부분 적가하였다. 반응 혼합물은 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디브로모메탄(15.6 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 5℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물은 상온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. DMF는 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 석유 에테르(비점 40∼60℃) 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 무색 오일로서 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(19.77 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 3.35 (m, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (s, 1H).
이소프로판올(150 ㎖) 중 냉각시킨 염화수소 5 M 용액을 얼음 용액기에서 냉각시킨 염화메틸렌(500 ㎖) 중 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-카르복실레이트(19.7 g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르 하에서 분쇄하였다. 침전물은 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 이로써 베이지색 고체로서 (3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘 히드로클로라이드를 얻었다(13.18 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.1 (s, 1H).
상기와 같이 얻은 물질을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 포화 메탄올 암모니아 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 상온에서 10분간 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 용매는 진공 하에 상온에서 증발시켰다. 이로써 (3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘을 얻었으며, 이것은 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
[6] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린 및 1-아세틸피페라진이었다. 반응 혼합물은 85℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 89% 수율로 얻었고, 하기 특성의 데이터를 나타내었다; 융점 208∼210℃; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.6 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 529 및 531; 원소 분석: 실측치 C, 57.0; H, 5.7; N, 15.7; C25H29ClN605 이론치 C, 56.8; H, 5.5; N, 15.9%.
[7] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린 및 (3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘이었다. 반응 혼합물은 95℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 용리액으로서 물과 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물(1% 아세트산 함유)을 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼(Waters Symmetry 컬럼, 실리카 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유기 용매는 증발시키고, 수성상의 pH는 7로 조정하였다. 용액은 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물은 디에틸 에테르 하에서 분쇄하여 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 64% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 516 및 518; 원소 분석: 실측치 C, 54.7; H, 5.2; N, 13.2; C24H26ClN506 0.5H20 이론치 C, 54.9; H, 5.2; N, 13.3%.
[8] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린(이의 제조 방법은 하기 실시예 7에서 설명함) 및 모르폴린이었다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 필요한 생성물은 69% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 3.3 (m, 4H), 3.5 (t, 2H), 3.95 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.6 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (s, 2H), 8.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460 및 462; 원소 분석: 실측치 C, 53.45; H, 4.8; N, 14.5; C21H22ClN5O5 0.55H20 이론치 C, 53.7; H, 5.0; N, 14.9%.
[9] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린 및 1-메틸피페라진이었다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 Waters X-Terra 실리카 컬럼(C18 역상, 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm; Waters Inc., Milford, MA01757, USA) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 탄산암모늄 완충액(수중 2 g/L) 및 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물로 용출하였다. 적절한 분획을 수거하고, 유기 용매는 증발시키고, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 이로써 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 29% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 2.7 (s, 3H), 3.25-3.35 (br m, 10H), 4.05 (s, 3H), 4.45 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 473 및 475; 원소 분석: 실측치 C, 54.9; H, 5.3; N, 17.1; C22H25ClN604 0.4H20 이론치 C, 55.0; H, 5.4; N, 17.5%.
[10] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린 및 피롤리딘이었다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 필요한 생성물은 41% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 2.15 (m, 4H), 3.3-3.6 (br s, 4H), 3.7 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.65 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 444 및 446; 원소 분석: 실측치 C, 55.0; H, 5.0; N, 14.9; C21H22ClN504 0.7H20 이론치 C, 55.25; H, 5.2; N, 15.3%.
[11] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린 및 1-아세틸피페라진이었다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 필요한 생성물은 51% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 2.15 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.55 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); 질량 스펙트 럼: M+H+ 501 및 503.
[12] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린 및 (3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘이었다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 필요한 생성물은 73% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 2.95 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.55 (t, 2H), 4.8 (m, 3H), 5.2 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 488 및 490.
[13] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린(이의 제조 방법은 하기 실시예 8에서 설명함) 및 피롤리딘이었다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 필요한 생성물은 50% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 2.1 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 3.0-3.8 (br s, 4H), 3.4 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 3H), 6.1 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 458 및 460; 원소 분석: 실측치 C, 57.3; H, 5.4; N, 14.5; C22H24ClN5O4 0.15H20 이론치 C, 57.4; H, 5.3; N, 15.2%.
[14] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린 및 모르폴린이었다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 필요한 생성물은 72% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474 및 476.
[15] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린 및 1-아세틸피페라진이었다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 필요한 생성물은 39% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 6H), 3.8 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 515 및 517.
[16] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린 및 1-아세틸피페라진이었다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 필요한 생성물은 27% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 2.3 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 487 및 489.
[17] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린 및 (3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘이었다. 반응 혼합물은 95℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 용리액으로서 물과 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물(1% 아세트산 함유)을 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼(Waters Symmetry 컬럼, 실리카 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유기 용매는 증발시키고, 수성상의 pH는 7로 조정하였다. 용액은 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물은 디에틸 에테르 하에 분쇄하여 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 57% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 2.3 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.6 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 4.8 (m, 3H), 5.2 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 502 및 504.
[18] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2-클로로에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및 1-프로프-2-이닐피페라진이었다. 반응 혼합물은 80℃로 3시간, 이어서 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 Waters X-Terra 실리카 컬럼(C18 역상, 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 탄산암모늄 완충액(수중 2 g/L) 및 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물로 용출하였다. 적절한 분획을 수거하고, 유기 용매는 증발시키고, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 이로써 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 54% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CD3CO2D) 1.85 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.5-3.0 (m, 10H), 3.15 (s, 1H), 3.3 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 567 및 569; 원소 분석: 실측치 C, 55.9; H, 5.6; N, 14.0; C28H31ClN6O5 2H20 이론치 C, 55.8; H, 5.85; N, 13.9%.
[19] 상기 노트 [18]에서 설명한 상세 조건을 사용하여, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2-클로로에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 모르폴린과 반응시켜, 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 48% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CD3CO2D) 1.8 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.9 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.45 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 530 및 532; 원소 분석: 실측치 C, 51.8; H, 5.8; N, 12.1; C25H28ClN506 2.5H20 이론치 C, 52.2; H, 5.8; N, 12.2%.
[20] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-클로로프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(하기 실시예 9에서 설명함) 및 모르폴린이었다. 요구 생성물은 30% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었 다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CF3CO2D) 2.05 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.9 (m, 2H), 4.2 (m, 6H), 5.0 (m, 1H), 6.3 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 544 및 546.
[21] 반응물은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-클로로프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및 1-프로프-2-이닐피페라진이었다. 반응 생성물은 용리액으로서 물과 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물(1% 아세트산 함유)을 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼(Waters Symmetry 컬럼, 실리카 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유기 용매는 증발시키고, 수성상의 pH는 9로 조정하였다. 용액은 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물은 펜탄 하에서 분쇄하여 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 48% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CD3CO2D) 1.85 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.5-2.8 (br m, 10H), 3.15 (s, 1H), 3.3 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.45 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 581 및 583.
[22] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린 및 피페라진이었다. 필요한 생성물은 30% 수율 로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 2.6 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.95 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 487 및 489; 원소 분석: 실측치 C, 55.4; H, 5.5; N, 16.4; C23H27ClN604 0.1Et2O 0.6H20 이론치 C, 55.65; H, 5.8; N, 16.6%.
[23] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진이었다. 반응 혼합물은 85℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기와 같이 얻은 물질은 디에틸 에테르 하에서 분쇄하여 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 67% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.5 (d, 6H), 2.5-2.7 (br m, 12H), 3.65 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 531 및 533; 원소 분석: 실측치 C, 55.4; H, 6.05; N, 15.2; C25H31ClN6O5 O.1Et20 0.5H20 이론치 C, 55.7; H, 6.1; N, 15.35%.
[24] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린 및 피롤리딘이었다. 반응 혼합물은 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물은 용리액으로서 물과 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물(1% 아세트산 함유)을 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼(Waters Symmetry 컬럼, 실리카 5 μ, 직경 19 mm, 길이 100 mm) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유기 용매는 증발시키고, 수성상의 pH는 9로 조정하였다. 용액은 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물은 펜탄 하에 분쇄하여 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 62% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 1.85 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 472 및 474; 원소 분석: 실측치 C, 58.3; H, 5.4; N, 14.7; C23H26ClN504 이론치 C, 58.5; H, 5.55; N, 14.8%.
[25] 상기 노트 [24]에서 설명한 상세 조건을 사용하여, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2-클로로에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 피페리딘과 반응시켜 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 52% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (m, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.65 (m, 4H), 2.5 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 486 및 488; 원소 분석: 실측치 C, 59.3; H, 5.9; N, 14.4; C24H28ClN504 이론치 C, 59.3; H, 5.8; N, 14.4%.
[26] 상기 노트 [24]에서 설명한 상세 조건을 사용하여, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2-클로로에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 모르폴린과 반응시켜 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 57% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 2.6 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 488 및 490; 원소 분석: 실측치 C, 56.6; H, 5.4; N, 14.2; C23H26ClN505 이론치 C, 56.6; H, 5.4; N, 14.35%.
[27] 상기 노트 [24]에서 설명한 상세 조건을 사용하여, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2-클로로에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 1-프로프-2-이닐피페라진과 반응시켜 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 41% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 2.25 (s, 1H), 2.65 (br m, 8H), 2.9 (t, 2H), 3.3 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 525 및 527; 원소 분석: 실측치 C, 59.3; H, 5.4; N, 15.85; C26H29ClN604 이론치 C, 59.5; H, 5.6; N, 16.0%.
[28] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린 및 (3RS,4SR)-3,4-디메톡시피롤리딘이었다. 필 요한 생성물은 78% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CD3CO2D) 1.45 (d, 6H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.3 (s, 6H), 3.75 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.45 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 532 및 534; 원소 분석: 실측치 C, 56.0; H, 5.6; N, 12.85; C25H30ClN506 0.3H20 이론치 C, 56.25; H, 5.7; N, 13.1%.
출발 물질로서 사용한 (3RS,4SR)-3,4-디메톡시피롤리딘은 다음과 같이 얻었다:
DMF(20 ㎖) 중 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(1 g)의 용액을 0∼5℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.433 g)은 부분 적가하였다. 반응 혼합물은 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸(0.675 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 상온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 석유 에테르(비점 40∼60℃) 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일로서 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-디메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(1.06g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (s, 6H), 3.5 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.85 (m, 2H).
이소프로판올(3 ㎖) 중 냉각된 염화수소 5 M 용액을 얼음 용액기에서 냉각시킨 염화메틸렌(25 ㎖) 중 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-디메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트(1 g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시켰다. 이로써 오일로서 (3RS,4SR)-3,4-디메톡시피롤리딘 히드로클로라이드를 얻었다(0.72 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.1 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (s, 6H), 4.0 (m, 2H), 9.3 (br s, 1H), 9.5 (br s, 1H).
상기와 같이 얻은 물질은 염화메틸렌에 용해시키고, 7 M 메탄올 암모니아 용액(0.2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 상온에서 5분간 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 용매는 진공 하에 상온에서 증발시켰다. 이로써 (3RS,4SR)-3,4-디메톡시피롤리딘을 얻었고, 이는 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
[29] 펜탄이 아니라 디에틸 에테르 하에 생성물을 분쇄하는 것을 제외하고 상기 노트 [24]에서 설명한 상세 조건을 사용하여, 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2-클로로에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 (3RS,4SR)-3,4-에틸리덴디옥시피롤리딘과 반응시켜 하기 특성의 데이터를 나타내는 필요한 생성물을 67% 수율로 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (d, 3H), 1.55 (d, 6H), 2.3 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.25 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 530 및 532; 원소 분석: 실측치 C, 56.7; H, 5.5; N, 12.9; C25H28ClN506 O.1Et20 이론치 C, 56.8; H, 5.4; N, 13.0%.
출발 물질로서 사용한 (3RS,4SR)-3,4-에틸리덴디옥시피롤리딘은 다음과 같이 얻었다:
염화메틸렌(15 ㎖) 중 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.5 g)의 용액은 0∼5℃로 냉각시키고, 아세트알데히드 디메틸아세탈(0.782 ㎖) 및 4-톨루엔술폰산(0.025 g)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 석유 에테르(비점 40∼60℃) 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일로서 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-에틸리덴디옥시피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(0.484 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.4 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.0 (q, 1H).
이소프로판올(4 ㎖) 중 냉각된 염화수소 5 M 용액을 얼음 용액기에서 냉각시킨 염화메틸렌(25 ㎖) 중 tert-부틸 (3RS,4SR)-3,4-에틸리덴디옥시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.475 g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르 하에 분쇄하였다. 침전물은 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 이로써 (3RS,4SR)-3,4-에틸리덴디옥시피롤리딘 히드로클로라이드를 얻었다(0.28 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CD3CO2D) 1.35 (d, 3H), 3.1 (d, 2H), 3.4 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.9 (q, 1H).
상기와 같이 얻은 물질은 염화메틸렌에 용해시키고, 7 M 메탄올 암모니아 용액(0.2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 상온에서 5분간 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 용매는 진공 하에 상온에서 증발시켰다. 이로써 (3RS,4SR)-3,4-에틸리덴디옥시피롤리딘을 얻었고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
[30] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)퀴나졸린 및 1-메틸피페라진이었다. 필요한 생성물은 74% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3 및 CD3CO2D) 질량 스펙트럼: M+H+ 501 및 503; 원소 분석: 실측치 C, 57.5; H, 6.5; N, 16.0; C24H29ClN604 0.23H20 이론치 C, 57.8; H, 6.1; N, 16.2%.
[31] 반응물은 7-(3-클로로프로폭시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린(이의 제조 방법은 하기 실시예 12에서 설명함) 및 모르폴린이었다. 필요한 생성물은 30% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.15 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 502 및 504; 원소 분석: 실측치 C, 57.3; H, 5.65; N, 13.6; C24H28ClN505 이론치 C, 57.4; H, 5.6; N, 13.95%.
[32] 반응물은 7-(3-클로로프로폭시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)퀴나졸린(이의 제조 방법은 하기 실시예 13에서 설명함) 및 모르폴린이었다. 필요한 생성물은 45% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 2.3 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 444 및 446; 원소 분석: 실측치 C, 57.0; H, 5.1; N, 15.7; C21H22ClN504 이론치 C, 56.8; H, 5.0; N, 15.8%.
[33] 반응물은 7-(3-클로로프로폭시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)퀴나졸린 및 1-아세틸피페라진이었다. 필요한 생성물은 34% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 2.05 (s, 3H), 2.3 (s, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.6 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.3 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 485 및 487; 원소 분석: 실측치 C, 56.9; H, 5.4; N, 16.6; C23H25ClN604 0.15Et20 이론치 C, 57.1; H, 5.4; N, 16.9%.
[34] 반응물은 7-(2-클로로에톡시)-4-(2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)퀴나졸린(이의 제조 방법은 하기 실시예 14에서 설명함) 및 1-프로프-2-이닐피페라 진이었다. 반응 혼합물의 냉각 및 용매의 증발 후, 잔류물은 물 하에 분쇄하고, 생성된 침전물은 분리하고, 물과 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 필요한 생성물은 60% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.26 (s, 1H), 2.8-2.6 (m, 8H), 2.97 (t, 2H), 3.3 (s, 2H); 4.03 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
[35] 반응물은 7-(3-클로로프로폭시)-4-(2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)퀴나졸린(이의 제조 방법은 하기 실시예 15에서 설명함) 및 1-프로프-2-이닐피페라진이었다. 필요한 생성물은 57% 수율로 얻었고 하기 특성의 데이터를 나타내었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.13 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.6 (m, 1OH), 3.31 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
실시예 7
6-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린을 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반응시켜 59% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.95 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 409 및 411.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
6-아세톡시-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(국제 특허 출원 WO 96/15118, 이의 실시예 39; 8 g), 염화티오닐(80 ㎖) 및 DMF(0.8 ㎖)의 혼합물을 교반하고 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물은 상온으로 냉각시키고, 염화티오닐은 증발시켰다. 상기와 같이 얻은 물질은 톨루엔에 현탁시키고 증발 건조시켰다(2회). 생성된 잔류물은 염화메틸렌(5 ㎖)으로 희석시키고, 메탄올 및 포화 수산화암모늄 수용액의 10:1 혼합물(290 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 80℃에서 5분간 가열하였다. 용매는 증발시키고, 고체 잔류물은 수중에 현탁시켰다. 혼합물의 염기도는 희석 염산 수용액을 첨가하여 pH7로 조정하였다. 생성된 고체는 여과로 수거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 5산화인으로 건조시켰다. 이로써 4-클로로-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(6.08 g)을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 사용하였다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 4.05 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.8 (s, 1H).
4-클로로-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(1 g), 2-클로로에탄올(0.382 ㎖), 트리페닐포스핀(1.74 g) 및 염화메틸렌(30 ㎖)의 교반 혼합물에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(1.53 ㎖)를 수 분간 부분 적가하고, 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 백색 고체로서 4-클로로-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린을 얻었다(1.06 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.95 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.45 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
실시예 8
6-(3-클로로프로폭시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린을 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반응시켜 58% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.4 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 423 및 425.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
4-클로로-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(1.2 g), 3-클로로프로판올(0.572 ㎖), 트리페닐포스핀(2.1 g) 및 염화메틸렌(30 ㎖)의 교반 혼합물에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(1.84 g)를 수 분간 부분적가하고, 반응 혼합물은 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기와 같이 얻은 물질은 디에틸 에테르 하에 분쇄하였다. 생성된 고체는 진공 하에서 분리하고 건조시켰다. 이로써 백색 고체로서 4-클로로-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린을 얻었다(0.84 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.4 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
실시예 9
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-클로로프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반응시켜 78% 수율로 표제 화합물을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 493 및 495.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조에 대해 실시예 4의 한 부분에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-히드록시-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(2.5 g)을 3-클로로프로판올과 반응시켰다. 이로써 21% 수율로 필요한 출발 물질을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H).
실시예 10
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2,4-디메톡시벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-(2,4-디메톡시벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린을 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반응시켜 75% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.5 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 525 및 527.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(2,4-디메톡시벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
5℃로 냉각시킨 DMF(500 ㎖) 중 이소프로판올(30 g) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액; 40 g)을 부분 적가하였다. 혼합물은 상온으로 가온하고 60분간 교반하였다. 5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(국제 특허 출원 WO 01/94341; 90 g)을 첨가하고, 혼합물은 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1 ℓ)에 붓고, 강하게 교반하면서 빙초산을 첨가하여 혼합물을 pH5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 분리하고, 물과 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이로써 7-플루오로-5-이소프로폭시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(79 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.31 (s, 6H), 4.73 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 223.
7-플루오로-5-이소프로폭시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(61 g), 2,4-디메톡시벤질 알코올(138 g), 칼륨 tert-부톡시드(185 g) 및 THF(1.5 ℓ)의 혼합물을 교반하고 18시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 용매는 증발시키고, 염화메틸렌(400 ㎖)과 물(600 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 냉각하면서, 2 N 수성 염산을 첨가하여 2-상 혼합물을 중화하였다. 혼합물은 여과하고, 유기상은 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르 하에 분쇄하였다. 이로써 7-(2,4-디메톡시벤질옥시)-5-이소프로폭시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(68 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.28 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.88 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 371.
상기와 같이 얻은 물질의 일부(4 g), 산염화인(1.98 g), 디이소프로필에틸아민(3.6 g) 및 염화메틸렌(100 ㎖)의 혼합물을 교반하고 75℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물은 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물은 1시간 동안 진공 하에 건조시키고, 용리액으로서 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 20:3 혼합물을 사용하여 실리 카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고체로서 4-클로로-7-(2,4-디메톡시벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린을 얻었다(2.63 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.78 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 389.
실시예 11
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린
트리플루오로아세트산(4.5 ㎖)을 염화메틸렌(9 ㎖) 중 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2,4-디메톡시벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린(0.53 g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물은 상온에서 30분간 교반하였다. 용매는 증발시켜 필요한 화합물의 디-트리플루오로아세트산 염(0.618 g)을 얻었다. 상기 염의 일부를 염화메틸렌(2 ㎖)에 용해시키고, 7 M 메탄올 암모니아 용액을 첨가하였다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 이로써 표제 화합물을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 375 및 377.
실시예 12
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-클로로프로폭시)-5-이소프로폭시퀴나졸린
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-히드록시-5-이소프로폭 시퀴나졸린 디-트리플루오로아세트산 염(0.615 g), 1,3-디클로로프로판(0.38 ㎖), 탄산칼륨(0.56 g) 및 DMF(6 ㎖)의 혼합물을 교반하고 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 고체는 여과하여 걸러내고, 여과액은 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 24:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 얻었다(0.32 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 2.3 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H).
실시예 13
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린을 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반응시켜 89% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 2.25 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.0 (s, 1H).
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다:
수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액; 2.92 g)을 0℃로 냉각시킨 1,3-프로판디올(5.3 ㎖) 및 DMF(20 ㎖)의 교반 혼합물에 45분간 부분 적가하였다. 생성된 혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반한 뒤 60℃에서 가열하였다. 7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(국제 특허 출원 WO 01/04102, 실시예 2, 이의 노트 [12]; 2 g)을 첨가하고, 반응 혼합물은 교반하고 115℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 2 N 수성 염산을 사용하여 pH5.9로 산성화시켰다. 생성된 침전물은 여과로 수거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 5산화인으로 건조시켰다. 상기와 같이 얻은 고체는 디에틸 에테르로 세척하고 다시 진공 하에서 건조시켰다. 이로써 7-(3-히드록시프로폭시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.9 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.6 (br s, 2H), 7.1 (m, 2H), 8.05 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 221.
7-(3-히드록시프로폭시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1 g), 1,2-디클로로에탄(50 ㎖), 트리페닐포스핀(5.24 g) 및 사염화탄소(2.9 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 초기에는 염화메틸렌을 사용하고, 이어서 염화메틸렌 및 메탄올의 최대 9:1 혼합물까지 용매의 극성을 점점 증가시켜 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린(1.23 g; 생성물 몰 당 0.6 몰의 트리페닐포스핀 옥시드를 함유함)을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 393 및 395.
실시예 14
7-(2-클로로에톡시)-4-(2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시퀴나졸린
헥사메틸디실라잔나트륨(THF 중 1 M 용액 ; 2 ㎖)을 0℃로 냉각시킨 4-아미노-2,3-메틸렌디옥시피리딘(0.138 g), 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(0.272 g) 및 THF(5 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 상온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응은 빙초산(0.12 ㎖)의 첨가로 켄칭하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 염화메틸렌과 수산화암모늄 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층은 수거하고 적은 부피로 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였고 침전물이 형성되었다. 생성된 고체는 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 이로써 표제 화합물을 얻었다(0.245 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.97 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 7.13 (br d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 375.
출발 물질로서 사용한 4-아미노-2,3-메틸렌디옥시피리딘은 다음과 같이 제조하였다:
디브로모메탄(31.5 ㎖)을 2,3-디히드록시피리딘(33 g), 탄산칼륨(62 g) 및 NMP(200 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 교반하고 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물은 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액은 디에틸 에테르(5 x 100 ㎖)와 물(200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 합하고, 진공 하에 약 20 ㎖ 의 부피로 농축시켰다. 석유 에테르(비점 40∼60℃; 300 ㎖)를 첨가하고, 용액은 염수로 세척하였다. 유기층은 분리하고 증발시켰다. 이로써 액체로서 2,3-메틸렌디옥시피리딘을 얻었다(5.1 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 6.05 (s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).
출발 물질 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘의 제조에 대하여 실시예 1 부분의 두 번째 단락에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2,3-메틸렌디옥시피리딘을 이산화탄소 가스와 반응시켜 80% 수율로 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-카르복실산을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 6.24 (s, 2H), 7.13 (d, 1H); 7.63 (d, 1H).
출발 물질 제조에 대하여 실시예 1 부분의 세 번째 단락에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-카르복실산을 디페닐포스포릴 아지드 및 무수 tert-부탄올과 반응시켜 62% 수율로 tert-부틸 2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일카르바메이트를 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 239.
출발 물질의 제조에 대하여 실시예 1 부분의 마지막 단락에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일카르바메이트를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 80% 수율로 4-아미노-2,3-메틸렌디옥시피리딘을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 3.98 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 7.44 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 139.
실시예 15
7-(3-클로로프로폭시)-4-(2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시퀴나졸린
실시예 14에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 4-아미노-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반응시켜 68% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.26 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 7.15 (br d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 389.
실시예 16
7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-(2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-클로로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(0.113 g)을 4-아미노-2,3-메틸렌디옥시피리딘(0.036 g)과 반응시켰다. 반응 혼합물은 빙초산(0.031 g)으로 켄칭하고 메탄올로 희석하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 물과 아세토니트릴의 극성 점감 혼합물(1% 아세트산 함유)을 사용하여 C18 역상 실리카 컬럼(Waters Symmetry 컬럼, 실리카 5 μ, 직경 20 mm, 길이 100 mm) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기와 같이 얻은 물질은 7 M 메탄올 암모 니아 용액으로 희석하였다. 혼합물은 증발시키고 상기와 같이 얻은 물질은 염화메틸렌에 용해시켰다. 용액은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 53% 수율로 포말로서 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.02 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 537.
출발 물질로서 사용한 7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-클로로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
5℃로 냉각시킨 DMF(10 ㎖) 중 4-히드록시테트라히드로피란(0.78 g) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액; 0.6 g)을 부분 적가하였다. 혼합물은 상온으로 가온하고 15분간 교반하였다. 5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(국제 특허 출원 WO 01/94341; 0.9 g)을 첨가하고, 혼합물은 상온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, 강하게 교반하면서 빙초산 아세트산을 첨가하여 혼합물을 pH5로 산성화시켰다. 생성된 고체는 분리하고, 물과 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이로써 7-플루오로-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.1 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.75 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 8.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 265.
이전 반응을 반복한 뒤, 7-플루오로-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5.3 g), 2-피페라진-1-일에탄올(3.9 g), 칼륨 tert-부톡시드(6.7 g) 및 THF(200 ㎖)의 혼합물을 교반하고 3시간 동안 가열 환류시켰다. 칼륨 tert-부톡시드의 제2 부분(6.7 g)을 첨가하고, 혼합물은 추가 12시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물은 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액은 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌과 7 M 메탄올 암모니아 용액의 극성 점증 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기와 같이 얻은 물질은 디에틸 에테르 하에서 분쇄하였다. 이로써 7-(2-피페라진-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5.2 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.2-4.0 (m, 14H), 4.59 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 375.
아세트산 무수물(1.51 ㎖)을 7-(2-피페라진-1-일에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5 g) 및 물(20 ㎖)의 교반 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물은 상온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르 하에서 분쇄하였다. 생성된 고체는 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이로써 7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5.5 g)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 및 CF3CO2D) 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 3.0-4.2 (m, 13H), 4.56 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
상기와 같이 얻은 물질의 일부(0.416 g), 트리페닐포스핀(0.655 g), 사염화탄소(0.34 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)의 혼합물을 교반하고 70℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 7 M 메탄올 암모니아 용액의 극성 점증 혼합물(1%∼3% 메탄올 암모니아 용액을 가지는 용매 구배)을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고체로서 7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-클로로-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린을 얻었다(0.35 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.0 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 435 및 437.
실시예 17
7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-(2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린
실시예 16에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-클로로-5-이소프로폭시퀴나졸린을 4-아미노-2,3-메틸렌디옥시피리딘과 반응시켜 55% 수율로 표제 화합물을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 495.
출발 물질로서 필요한 7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-클로로-5-이소프로폭시퀴나졸린은 출발 물질의 제조에 대하여 실시예 16의 한 부분에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여 다음과 같이 제조하였다.
5,7-디플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 이소프로판올과 반응시켜 73% 수율로 7-플루오로-5-이소프로폭시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.31 (s, 6H), 4.73 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 223.
상기와 같이 얻은 물질을 2-피페라진-1-일에탄올과 반응시켜 63% 수율로 5-이소프로폭시-7-(2-피페라진-1-일에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.45 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.4-3.0 (m, 10H), 4.2 (t, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.9 (s, 1H).
상기와 같이 얻은 물질은 반응 용매로서 물이 아니라 염화메틸렌을 사용하여 아세트산 무수물의 초과량과 반응시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 15분간 교반하였다. 혼합물은 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층은 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 아 세토니트릴과 디에틸 에테르의 혼합물 하에 분쇄하였다. 이로써 70% 수율로 7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-5-이소프로폭시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 9.9 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 375.
상기와 같이 얻은 물질을 사염화탄소 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-클로로-5-이소프로폭시퀴나졸린을 68% 수율로 얻었고, 이는 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 18
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-{2-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]에톡시}-5-이소프로폭시퀴나졸린
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린(0.2 g)을 0℃로 냉각시킨 2-디메틸아미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드(0.097 g), 트리에틸아민(0.15 ㎖) 및 염화메틸렌(5 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 2-디메틸아미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드(0.097 g) 및 트리에틸아민(0.057 ㎖)의 각 제2 부분을 첨가하고, 반응물은 상온에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. 염화메틸렌(50 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 포화 중탄산나트륨 수용액 으로 2회 추출하였다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 염화메틸렌 및 메탄올의 9:1 혼합물로 시작하여 염화메틸렌, 메탄올 및 포화 메탄올 암모니아 용액의 90:8:2 혼합물을 마지막으로, 극성 점증 용매 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 포말로서 표제 화합물을 얻었다(0.155 g); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.55 (d, 6H), 2.3 (s, 6H), 2.6 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 3.1 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 572 및 574; 원소 분석: 실측치 C, 55.1; H, 6.1; N, 16.8; C27H34ClN705 0.75H20 이론치 C, 55.4; H, 6.1; N, 16.7%.
실시예 19
7-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시퀴나졸린
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여, DMF(2 ㎖) 중 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘(0.193 g) 용액을 DMF(2 ㎖) 중 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.048 g) 교반 현탁액에 첨가하고, 혼합물은 상온에서 15분간 교반하였다. DMF(4 ㎖) 중 7-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린[국제 특허 출원 WO 02/16352(이의 실시예 2의 노트 [24]); 0.38 g] 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트과 염수 사이에 분배시켰다. 유기상은 황산마그 네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 염화메틸렌 및 메탄올의 49:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.24g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.29 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 4.0 (m, 7H), 8.12 (br s, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.37 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 544 및 546.
실시예 20
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린
트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 염화메틸렌(10 ㎖) 중 7-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시퀴나졸린(0.253 g) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시켰다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물은 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 7 M 메탄올 암모니아 용액을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(Isolute SCX 컬럼)로 정제하였다. 이로써 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.187 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.25 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 6.17 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 444 및 446.
실시예 21
4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-[N-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일메톡시]-6-메톡시퀴나졸린
디이소프로필에틸아민(0.118 ㎖)을 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(0.15 g), N,N-디메틸글리신(0.042 g), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.154 g) 및 DMF(3 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 용액은 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 7 M 메탄올 암모니아 용액의 100:3 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.051 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.11-1.36 (m, 2H), 1.83 (d, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.61 (t, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.12 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (m, 3H), 4.4 (d, 1H), 6.19 (br s, 2H), 7.19 (br s, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.39 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 529 및 531.
실시예 22
7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린
7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린(24 g), 1-아세틸피페라진(21 g), 요오드화칼륨(18 g) 및 DMA(500 ㎖)의 혼합물을 교반하고 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 염화메틸렌(1 ℓ)과 물(500 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층은 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 극성 점증 혼합물(20:1 혼합물∼10:1 혼합물)을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매 증발 후, 상기와 같이 얻은 물질은 디에틸 에테르 하에서 분쇄하였다. 이로써 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(26.2 g); 융점 208∼210℃.
출발 물질로서 사용한 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다:
반응 혼합물 온도를 약 3℃로 유지하면서, 4-클로로-7-(2,4-디메톡시벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린(32 g), 4-아미노-5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리딘(15.6 g) 및 THF(430 ㎖)의 얼음 냉각된 혼합물에 헥사메틸디실라잔나트륨(THF 중 1 M 용액, 164 ㎖)을 1시간 동안 적가하였다. 첨가 마지막에, 반응 혼합물은 상온으로 가온하고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 아세트산(9.4 ㎖)과 물(250 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 염화메틸렌과 물 사이에 분배시키고, 수성상의 염기도는 3 N 염산 수용액을 첨가하여 7.5로 조정하였다. 유기상은 분리하고, 수성상은 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고체는 에틸 아세테이트 하에 분쇄하였다. 이로써 백색 고체로서 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2,4-디메톡시벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린을 얻었다(38 g); 질량 스펙트럼: M+H+ 525 및 527.
염화메틸렌(560 ㎖) 중 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2,4-디메톡시벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린(37.7 g)의 얼음 냉각된 용액에 트리에틸실란(70 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(48 ㎖)을 차례로 첨가하고, 생성된 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매는 고진공 하에서 증발시켰다. 생성된 고체는 에틸 아세테이트 하에서 분쇄하였다. 상기와 같이 얻은 물질을 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 이로써 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린의 디-트리플루오로아세트산 염(37.4 g)을 얻었고, 이는 더 정제하지 않고 사용하였다.
탄산칼륨(34.6 g)은 4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린 디-트리플루오로아세트산 염(49 g), 1,2-디클로로에탄(440 ㎖) 및 DMF(245 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 교반하고 90℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 탄산칼륨의 추가 부분(7 g)을 첨가하고, 혼합물은 90℃에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각시키고, 고체는 여과하여 걸러내고 염화메틸렌으로 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하고 증발시켰다. 생성된 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌 및 메탄올의 극성 점증 혼합물(50:1 혼합물∼20:1 혼합물)을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로 써 백색 고체로서 7-(2-클로로에톡시)-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린을 얻었다(37.1 g); 질량 스펙트럼: M+H+ 437 및 439.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112011005591501-pct00010
    상기 화학식에서,
    Z는 NH이고;
    m은 2이고, 제1 R1 기는 5번 위치에 위치하고 이소프로폭시 및 테트라히드로피란-4-일옥시 중에서 선택되고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]에톡시 및 3-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]프로폭시 중에서 선택되며;
    n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일 기의 5번 위치에 위치하고, 클로로 및 브로모 중에서 선택된다.
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  11. 제1항에 있어서,
    m은 2이고, 제1 R1 기는 5번 위치에 위치하고 이소프로폭시 및 테트라히드로피란-4-일옥시 중에서 선택되고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시 및 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시 중에서 선택되며;
    n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일기의 5번 위치에 위치하고, 클로로 및 브로모 중에서 선택되는 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염.
  12. 제1항에 있어서,
    m은 2이고, 제1 R1 기는 5번 위치에 위치하고 이소프로폭시 및 테트라히드로피란-4-일옥시 중에서 선택되고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시 및 2-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]에톡시에서 선택되며;
    n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일기의 5번 위치에 위치하고, 클로로기인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염.
  13. 제1항에 있어서,
    m은 2이고, 제1 R1 기는 5-이소프로폭시기이고, 제2 R1 기는 7번 위치에 위치하고 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시 및 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시 중에서 선택되며;
    n은 1이고, R3 기는 2,3-메틸렌디옥시피리딘-4-일기의 5번 위치에 위치하고, 클로로기인 것인 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염.
  14. 제1항에 있어서,
    7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시}-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-[2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-[3-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)프로폭시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(2-모르폴리노에톡시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 및
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린
    중에서 선택된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염.
  15. 제1항에 있어서,
    7-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]-4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(2-피페라진-1-일에톡시)퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시}-5-이소프로폭시퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(2-피페리디노에톡시)퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-[2-(4-프로프-2-이닐피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린,
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-5-이소프로폭시-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린 및
    4-(5-클로로-2,3-메틸렌디옥시피리드-4-일아미노)-7-{2-[4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일]에톡시}-5-이소프로폭시퀴나졸린
    중에서 선택된 화학식 Ⅰ의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적 허용 산 부가 염.
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