ES2289791T3 - Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis. - Google Patents
Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que: el anillo Z es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, con la condición de que el grupo en la posición 4 del anillo de quinazolina no sea un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de 4, 5, 7-triazaoxindol-3-ilo y 4, 6, 7-triazaoxindol-3-ilo; R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-metilo, di(alcoxi C1-4)metilo o alcanoilo C1-4; R2 representa hidroxi, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoil C1-3-oxi, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, ciano, amino, nitro, alcanoilo C2-4, alcanoil C1-4-amino, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo, carbamoilo, N-alquil C1-4-carbamoilo, N, N-di(alquil C1-4)carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil C1-4-aminosulfonilo, N, N-di(alquil C1-4)aminosulfonilo o alquil C1-4-sulfonilamino.
Description
Derivados de oxindolilquinazolina como
inhibidores de la angiogénesis.
La presente invención se refiere a derivados de
oxindoles heteroaromáticos, a procedimientos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente
activo, a métodos para el tratamiento de estados mórbidos asociados
con angiogénesis y/o con aumento de la permeabilidad vascular, a su
uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos
para uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o que
reduzcan la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente,
tales como los seres humanos.
La angiogénesis normal desempeña un papel
importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo
embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la
función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o
patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía
diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma
de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol.
Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine
1:27-31). Se piensa que la alteración de la
permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos
tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et
al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger
et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews,
12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos
con actividad promotora in vitro del crecimiento de células
endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos
ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus
receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en
contraste con la de los FGF, es relativamente específica para
células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un
estimulador importante de la angiogénesis tanto normal como
patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology,
133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast
Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la
permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol.
Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción
del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar
como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et
al., 1993, Nature 362:841-844). El FGF básico
(bFGF) es un potente estimulador de la angiogénesis (por ejemplo,
Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun.
147:876-880), y se han encontrado niveles elevados
de FGF en el suero (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys.
Res. Commun. 180:386-392) y en la orina (Nguyen
et al., 1993, J. Natl. Cancer Inst.
85:241-242) de pacientes con cáncer.
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son
importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la
membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas
consisten característicamente en un dominio extracelular de unión a
ligando conectado, a través de un segmento en la membrana
plasmática, a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión
del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la
actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a
la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del
receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la
fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización
que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha,
se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK
distintas, definidas mediante homología de secuencias de
aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente
por el receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt o Ftl1, el
receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también
denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina
quinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, Flt y KDR,
han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries
et al., 1992, Science 255:989-991; Terman
et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,
187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores
expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el
estado de la fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y
flujos de calcio.
Se han descrito algunos compuestos de
quinazolina como inhibidores de tirosina quinasas. La Solicitud de
Patente Internacional número WO 95/23141 describe un grupo de
derivados quinazolínicos
4-heterociclil-sustituidos, útiles
en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas,
particularmente cáncer, y la Solicitud de Patente Internacional
número WO 95/15758 describe un grupo de compuestos de aril- y
heteroaril-quinazolinas que inhiben la tirosina
quinasa receptora del factor 1 estimulador de colonias.
La presente invención está basada en el
descubrimiento de compuestos que inhiben sorprendentemente los
efectos de VEGF y FGF, propiedades valiosas en el tratamiento de
enfermedades asociadas con angiogénesis y/o a aumento de
permeabilidad vascular, tales como cáncer, diabetes, psoriasis,
artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías
agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda, y enfermedades oculares con
proliferación de vasos retinianos. Los compuestos de la presente
invención poseen una potencia frente a tirosina quinasa receptora
de VEGF y frente a tirosina quinasa receptora de FGF R1 mayor que
frente a la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento
epidérmico (EGF). Además, los compuestos de la presente invención
poseen una potencia frente a tirosina quinasa receptora de VEGF y
frente a tirosina quinasa receptora de FGF R1 sustancialmente mayor
que frente a la tirosina quinasa receptora de EGF. Los compuestos
de la invención que se han ensayado poseen actividad frente a
tirosina quinasa receptora de VEGF y frente a tirosina quinasa
receptora de FGF R1, de forma que se pueden usar en una cantidad
suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora de VEGF y la
tirosina quinasa receptora de FGF R1, mientras que no demuestran
actividad significativa alguna frente a la tirosina quinasa
receptora de EGF. Los compuestos de la presente invención poseen
generalmente una potencia frente a la tirosina quinasa receptora de
VEGF mayor que frente a la tirosina quinasa receptora de FGF R1. Se
cree que los compuestos tanto con actividad frente a tirosina
quinasa receptora de VEGF como con actividad frente a tirosina
quinasa receptora de FGF R1 son particularmente valiosos en el
tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis y/o a aumento
de la permeabilidad vascular.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula I:
[en la
que:
el anillo Z es un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, con la condición de que el grupo en
la posición 4 del anillo de quinazolina no sea un grupo sustituido
o no sustituido seleccionado de
4,5,7-triazaoxindol-3-ilo
y
4,6,7-triazaoxindol-3-ilo;
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-metilo, di(alcoxi
C_{1-4})metilo o alcanoilo
C_{1-4};
R^{2} representa hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
alcanoil C_{1-3}-oxi,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano,
amino, nitro, alcanoilo C_{2-4}, alcanoil
C_{1-4}-amino, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-tio, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo o alquil
C_{1-4}-sulfonilamino; o R^{2}
se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{4}X^{1}, en el que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -NR^{5}-, alquilo C_{1-3}, alcanoilo C_{2-4}, -CONR^{6}R^{7}-, -SO_{2}NR^{8}R^{9}- o -SO_{2}R^{10}- (en los que R^{5}, R^{6} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{7}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-4}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{7}, R^{9} o R^{10}), y R^{4} representa fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
- 2)
- X^{2}-alquil C_{2-4}-X^{3}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{2} es -O- o -NR^{11}- (en el que R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y X^{3} es -O-, -NR^{12}-, -S-, -SO- o -SO_{2}- (en el que R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3});
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{4}-alquil C_{2-3}-X^{5}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{13}- (en el que R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}); y
- 4)
- alquil C_{1-3}-X^{6}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{6} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{14}- (en el que R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3});
n es un número entero de 0 a 3 cuando Z es un
anillo heterocíclico de 6 miembros, y n es un número entero de 0 a
2 cuando Z es un anillo heterocíclico de 5 miembros;
m es un número entero de 0 a 4; y
R^{3} representa hidroxi, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o
R^{15}X^{7} (en el que X^{7} representa un enlace directo,
-O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{16}CO-,
-CONR^{17}-, -SO_{2}NR^{18}-, -NR^{19}SO_{2}- o
-NR^{20}- (en los que R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y
R^{20} representan, cada uno independientemente, hidrógeno,
alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3}), y R^{15} se selecciona de uno de los
diecisiete grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquil C_{1-5}-X^{8}COR^{21} (en el que X^{8} representa -O- o -NR^{22}- (en el que R^{22} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{23}R^{24}- o -OR^{25}- (en los que R^{23}, R^{24} y R^{25}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 3)
- alquil C_{1-5}-X^{9}R^{26} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{27}CO-, -CONR^{28}-, -SO_{2}NR^{29}-, -NR^{30}SO_{2}- o -NR^{31}- (en los que R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}), y R^{26} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquil C_{1-5}-X^{10}-alquil C_{1-5}-X^{11}R^{32} (en el que X^{10} y X^{11}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{33}CO-, -CONR^{34}-, -SO_{2}NR^{35}-, -NR^{36}SO_{2}- o -NR^{37}- (en los que R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36} y R^{37} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{32} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- R^{38} (en el que R^{38} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 6)
- alquil C_{1-5}-R^{38} (en el que R^{38} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquenil C_{2-5}-R^{38} (en el que R^{38} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil C_{2-5}-R^{38} (en el que R^{38} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- R^{39} (en el que R^{39} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo o heterocíclico el cual puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{40}R^{41} y -NR^{42}COR^{43}- (en los que R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 10)
- alquil C_{1-5}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil C_{2-5}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil C_{2-5}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil C_{1-5}-X^{12}R^{39} (en el que X^{12} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}CO-, -CONR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}- o -NR^{48}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil C_{2-5}-X^{13}R^{39} (en el que X^{13} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}CO-, -CONR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil C_{2-5}-X^{14}R^{39} (en el que X^{14} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{14}CO-, -CONR^{55}-, -SO_{2}NR^{56}-, -NR^{57}SO_{2}- o -NR^{58}- (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- alquil C_{1-3}-X^{15}-alquil C_{1-3}-R^{39} (en el que X^{15} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{59}CO-, -CONR^{60}-, -SO_{2}NR^{61}-, -NR^{62}SO_{2}- o -NR^{63}- (en los que R^{59}, R^{60}, R^{61}, R^{62} y R^{63} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{1-3}-X^{15}-alquil C_{1-3}-R^{38} (en el que X^{15} y R^{38} son como se definen aquí anteriormente))]; y sales de los mismos.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula I en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y n son como se
definen aquí anteriormente; y
el anillo Z es un anillo heterocíclico de 6
miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, con la condición
de que el grupo en la posición 4 del anillo de quinazolina no sea un
grupo sustituido o no sustituido seleccionado de
4,5,7-triazaoxindol-3-ilo
y
4,6,7-triazaoxindol-3-ilo;
y sales de los mismos.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula I en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y n son como se
definen aquí anteriormente; y
el anillo Z es un anillo heterocíclico de 6
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno;
con la condición de que cuando R^{2} es un
grupo R^{4}X^{1}, X^{1} no sea alcanoilo
C_{2-4} o -SO_{2}R^{10}-, y R^{4} no sea
fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico insaturado
de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido;
y sales de los mismos.
Ventajosamente, el anillo Z es un anillo
heterocíclico aromático de 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de
nitrógeno, con la condición de que el grupo en la posición 4 del
anillo de quinazolina no sea un grupo sustituido o no sustituido
seleccionado de
4,5,7-triazaoxindol-3-ilo
y
4,6,7-triazaoxindol-3-ilo,
o Z es un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene
1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
Preferiblemente, Z es un anillo heterocíclico
aromático de 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, con
la condición de que el grupo en la posición 4 del anillo de
quinazolina no sea un grupo sustituido o no sustituido seleccionado
de
4,5,7-triazaoxindol-3-ilo
y
4,6,7-triazaoxindol-3-ilo.
Más preferiblemente, Z es un anillo
heterocíclico aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de
nitrógeno.
En un aspecto particular de la presente
invención, Z es un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, de forma que el sustituyente en
la posición 4 del anillo de quinazolina se seleccione de los grupos
7-azaoxindol-3-ilo y
5,7-diazaoxindol-3-ilo,
grupo el cual tiene (R^{2})_{n} como se define aquí
anteriormente.
Convenientemente, R^{2} representa hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-2}, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, ciano, nitro, alcanoilo
C_{2-3}, alcanoil
C_{1-3}-amino, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-tio, alquil
C_{1-3}-sulfinilo, alquil
C_{1-3}-sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})-aminosulfonilo o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, o R^{2}
se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{4}X^{1}, en el que X^{1} representa -O-, -NR^{5}-, alquilo C_{1-3}, -CONR^{6}R^{7}- o -SO_{2}NR^{8}R^{9}- (en los que R^{5}, R^{6} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{7} y R^{9} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-3}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{7} o R^{9}), y R^{4} representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo, y grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes oxo en un heteroátomo de nitrógeno anular o de azufre anular;
- 2)
- X^{2}-alquil C_{2-4}-X^{3}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{2} es -O- o -NR^{11}- (en el que R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo), y X^{3} es -O-, -NR^{12}- o -SO_{2}- (en el que R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo);
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{4}-alquil C_{2-3}-X^{5}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -NR^{13}- o -SO_{2}- (en el que R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo); y
- 4)
- alquil C_{1-3}-X^{6}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{6} es -O-, -NR^{14}- o -SO_{2}- (en el que R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo).
Ventajosamente, R^{2} representa hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-2}, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, ciano, nitro, alcanoilo
C_{2-3}, alcanoil
C_{1-3}-amino, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-tio, alquil
C_{1-3}-sulfinilo, alquil
C_{1-3}-sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})-aminosulfonilo o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino; o R^{2}
se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{4}X^{1}, en el que X^{1} representa -O-, -NR^{5}-, alquilo C_{1-3}, -CONR^{6}R^{7}- o -SO_{2}NR^{8}R^{9}- (en los que R^{5}, R^{6} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{7} y R^{9} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-3}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{7} o R^{9}), y R^{4} representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado y grupo heterocíclico el cual puede tener dos sustituyentes oxo en un heteroátomo de nitrógeno anular o de azufre anular;
- 2)
- X^{2}-alquil C_{2-4}-X^{3}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{2} es -O- o -NR^{11}- (en el que R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-2}), y X^{3} es -O-, -NR^{12}- o -SO_{2}- (en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{4}-alquil C_{2-3}-X^{5}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -NR^{13}- o -SO_{2}- (en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}); y
- 4)
- alquil C_{1-3}-X^{6}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{6} es -O-, -NR^{14}- o -SO_{2}- (en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
Preferiblemente, R^{2} representa halógeno,
alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-2},
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano,
nitro, alcanoil C_{1-3}-amino,
alquil C_{1-3}-sulfonilo,
carbamoilo, N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})aminosulfonilo o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino; o R^{2}
se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{4}X^{1}, en el que X^{1} representa -O-, -NR^{5}-, alquilo C_{1-3}, -CONR^{6}R^{7}- o -SO_{2}NR^{8}R^{9}- (en los que R^{5}, R^{6} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{7} y R^{9} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-3}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{7} o R^{9}), y R^{4} representa un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener dos sustituyentes oxo en un heteroátomo de azufre anular;
- 2)
- X^{2}-alquil C_{2-4}-X^{3}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{2} es -O- o -NR^{11}- (en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}), y X^{3} es -O-, -NR^{12}- o -SO_{2}- (en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{4}-alquil C_{2-3}-X^{5}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -NR^{13}- o -SO_{2}- (en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}); y
- 4)
- alquil C_{1-3}-X^{6}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{6} es -O-, -NR^{14}- o -SO_{2}- (en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
Más preferiblemente, R^{2} representa
halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxi
C_{1-2}, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, ciano, nitro, alcanoil
C_{1-3}-amino, alquil
C_{1-3}-sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})-carbamoilo,
aminosulfonilo, N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})aminosulfonilo o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino; o R^{2}
se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{4}X^{1}, en el que X^{1} representa -O-, -NR^{5}-, alquilo C_{1-3}, -CONR^{6}R^{7}- o -SO_{2}NR^{8}R^{9}- (en los que R^{5}, R^{6} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{7} y R^{9} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-3}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{7} o R^{9}), y R^{4} representa un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener dos sustituyentes oxo en un heteroátomo de azufre anular;
- 2)
- X^{2}-alquil C_{2-3}-X^{3}-etilo (en el que X^{2} es -O- o -NR^{11}- (en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}), y X^{3} es -O-, -NR^{12}- o -SO_{2}- (en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{4}-alquil C_{2-3}-X^{5}-metilo (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -NR^{13}- o -SO_{2}- (en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}); y
- 4)
- alquil C_{1-2}-X^{6}-alquilo C_{1-2} (en el que X^{6} es -O-, -NR^{14}- o -SO_{2}- (en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
Especialmente, R^{2} representa halógeno,
alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2},
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano,
nitro, alcanoil C_{1-3}-amino,
alquil C_{1-3}-sulfonilo,
carbamoilo, N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})aminosulfonilo o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino.
Más especialmente, R^{2} representa halógeno,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano, nitro,
alquil C_{1-3}-sulfonilo,
carbamoilo, N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo o
N,N-di(alquil
C_{1-3})aminosulfonilo.
En un aspecto particular de la presente
invención, cuando Z es un anillo heterocíclico aromático de 6
miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, con la condición
de que el grupo en la posición 4 del anillo de quinazolina no sea
un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de
4,5,7-triazaoxindol-3-ilo
y
4,6,7-triazaoxindol-3-ilo,
R^{2} no está unido a la posición 4 del anillo oxindólico
heteroaromático, salvo si R^{2} es fluoro.
En un aspecto particular adicional de la
presente invención, cuando Z es un anillo heterocíclico aromático
de 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, con la
condición de el grupo en la posición 4 del anillo de quinazolina no
sea un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de
4,5,7-triazaoxindol-3-ilo
y
4,6,7-triazaoxindol-3-ilo,
R^{2} está unido a las posiciones 5 y/o 6 del anillo oxindólico
heteroaromático, pero si R^{2} es fluoro puede estar unido a la
posición o posiciones 4, 5, 6 ó 7 del anillo oxindólico
heteroaromático.
En otro aspecto particular de la presente
invención, cuando Z es un anillo heterocíclico aromático de 6
miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, R^{2} está unido
a las posiciones 5 y/o 6 del anillo oxindólico heteroaromático,
pero si R^{2} es fluoro puede estar unido a la posición o
posiciones 4, 5, 6 ó 7 del anillo oxindólico heteroaromático.
Preferiblemente, n es un número entero de 0 a
2.
Preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno,
alcoxi C_{1-4}-metilo,
di(alcoxi C_{1-4})metilo o alcanoilo
C_{1-4}, especialmente hidrógeno.
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Preferiblemente, m es un número entero de 0 a 2,
más preferiblemente 1 a 2.
Ventajosamente, X^{7} representa -O-, -S-,
-NR^{16}CO-, -NR^{19}SO_{2}- o -NR^{20}- (en los que
R^{16}, R^{19} y R^{20} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-2} o
alcoxi C_{1-2}etilo).
Preferiblemente, X^{7} representa -O-, -S-,
-NR^{16}CO-, -NR^{19}SO_{2}- (en los que R^{16} y
R^{19} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo C_{1-2}), o NH.
Más preferiblemente, X^{7} representa -O-,
-S-, -NR^{16}CO- (en el que R^{16} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-2}), o NH.
Particularmente, X^{7} representa -O- o
-NR^{16}CO- (en el que R^{16} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-2}), más particularmente -O- o -NHCO-,
especialmente -O-.
Ventajosamente, X^{8} representa -O- o
-NR^{22}- (en el que R^{22} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Ventajosamente, X^{9} representa -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, -NR^{27}CO-, -NR^{30}SO_{2}- o
-NR^{31}-(en los que R^{27}, R^{30} y R^{31} representan,
cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{9} representa -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}- o -NR^{31}- (en el que R^{31} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Más preferiblemente, X^{9} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{31}- (en el que R^{31} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{10} y X^{11}, que pueden
ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- o -NR^{37}- (en el que R^{37} representa hidrógeno,
alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{10} y X^{11}, que pueden
ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S-, -SO_{2}-
o -NR^{37}- (en el que R^{37} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Más preferiblemente, X^{10} y X^{11}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-,
-SO_{2}- o -NH-.
Ventajosamente, X^{12} representa -O-, -S-,
-SO_{2}- o -NR^{48}- (en el que R^{48} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{12} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{48}- (en el que R^{48} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{13} representa -O-, -S-,
-SO_{2}- o -NR^{53}- (en el que R^{53} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente X^{13} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{53}- (en el que R^{53} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{14} representa -O-, -S-,
-SO_{2}- o -NR^{58}- (en el que R^{58} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{14} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{58}- (en el que R^{58} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-2}). Ventajosamente, X^{15}
representa -O-, -S-, -SO_{2}- o -NR^{63}- (en el que R^{63}
representa hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{15} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{63}- (en el que R^{63} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-2}).
R^{38} es preferiblemente pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual
puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo
C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}.
Más preferiblemente, R^{38} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino,
1-metilpiperazinilo o
1-etilpiperazinilo, grupo el cual puede tener uno o
dos sustituyentes oxo. R^{39} representa preferiblemente un grupo
piridona o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1
a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona o grupo
heterocíclico el cual puede estar sustituido como se define aquí
anteriormente.
Cuando R^{39} es un grupo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, tiene preferiblemente 1 ó 2
heteroátomos, seleccionados de O, N y S, de los cuales más
preferiblemente uno es N, y puede estar sustituido como se define
aquí anteriormente.
R^{39} es particularmente un grupo piridona,
piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridazinilo,
pirazinilo o pirimidinilo, grupo el cual puede estar sustituido
como se define aquí anteriormente, más particularmente un grupo
piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo,
especialmente un grupo piridona, piridilo, imidazolilo o
triazolilo, grupo el cual puede estar sustituido como se define aquí
anteriormente. En una realización de la invención, R^{39}
representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo
heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de O, N y S, grupo el cual puede tener hasta 2
sustituyentes, más preferiblemente hasta un sustituyente,
seleccionado del grupo de sustituyentes como se define aquí
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En la definición de R^{39}, convenientemente
los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
trifluorometilo y ciano, más convenientemente los sustituyentes se
seleccionan de cloro, fluoro, metilo, etilo y trifluorometilo.
Convenientemente, R^{3} representa hidroxi,
halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3},
ciano, amino o R^{15}X^{7} [en el que X^{7} es como se define
aquí anteriormente, y R^{15} se selecciona de uno de los
diecisiete grupos siguientes:
- 1)
- alquilo C_{1-5}, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-5} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil C_{2-3}-X^{8}COR^{21} (en el que X^{8} es como se define aquí anteriormente, y R^{21} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{23}R^{24}- o -OR^{25}- (en los que R^{23}, R^{24} y R^{25}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo));
- 3)
- alquil C_{2-4}-X^{9}R^{26} (en el que X^{9} es como se define aquí anteriormente, y R^{26} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-3}, y grupo cíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquil C_{2-3}-X^{10}-alquil C_{2-3}-X^{11}R^{32} (en el que X^{10} y X^{11} son como se definen aquí anteriormente, y R^{32} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- R^{38} (en el que R^{38} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil C_{1-4}-R^{64} (en el que R^{64} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está enlazado a alquilo C_{1-4} a través de un átomo de carbono, y grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), o alquil C_{2-5}-R^{65} (en el que R^{65} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro se selecciona independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está enlazado a alquilo C_{2-5} a través de un átomo de nitrógeno, y grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 7)
- alquenil C_{3-4}-R^{66} (en el que R^{66} representa R^{64} o R^{65} como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil C_{3-4}-R^{66} (en el que R^{66} representa R^{64} o R^{65} como se define aquí anteriormente);
- 9)
- R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquil C_{1-4}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil C_{3-4}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil C_{3-4}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil C_{2-4}-X^{12}R^{39} (en el que X^{12} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil C_{4-5}-X^{13}R^{39} (en el que X^{13} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil C_{4-5}-X^{14}R^{39} (en el que X^{14} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente); y
- 16)
- alquil C_{2-3}-X^{15}-alquil C_{1-2}-R^{39} (en el que X^{15} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{2-3}-X^{15}-alquil C_{1-2}-R^{38} (en el que X^{15} y R^{38} son como se definen aquí anteriormente)].
Ventajosamente, R^{3} representa hidroxi,
halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3},
ciano, amino o R^{15}X^{7} [en el que X^{7} es como se define
aquí anteriormente, y R^{15} se selecciona de uno de los
diecisiete grupos siguientes:
- 1)
- alquilo C_{1-4}, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-4} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil C_{2-3}-X^{8}COR^{21} (en el que X^{8} es como se define aquí anteriormente, y R^{21} representa -NR^{23}R^{24}- o -OR^{25}- (en los que R^{23}, R^{24} y R^{25}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo));
- 3)
- alquil C_{2-4}-X^{9}R^{26} (en el que X^{9} es como se define aquí anteriormente, y R^{26} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{9} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 4)
- alquil C_{2-3}-X^{10}-alquil C_{2-3}-X^{11}R^{32} (en el que X^{10} y X^{11} son como se definen aquí anteriormente, y R^{32} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- R^{38} (en el que R^{38} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil C_{1-4}-R^{67} (en el que R^{67} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-4} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}), o alquil C_{2-4}-R^{68} (en el que R^{68} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 7)
- alquenil C_{3-4}-R^{69} (en el que R^{69} representa R^{67} o R^{68} como se definen aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil C_{3-4}-R^{69} (en el que R^{69} representa R^{67} o R^{68} como se definen aquí anteriormente);
- 9)
- R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquil C_{1-4}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- 1-R^{39}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{39}but-2-en-4-ilo (en los que R^{39} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{15} sea 1-R^{39}prop-1-en-3-ilo, R^{39} esté enlazado al grupo alquenílico vía un átomo de carbón);
- 12)
- 1-R^{39}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{39}but-2-in-4-ilo (en los que R^{39} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{15} sea 1-R^{39}prop-1-in-3-ilo, R^{39} esté enlazado al grupo alquinílico vía un átomo de carbon);
- 13)
- alquil C_{2-4}-X^{12}R^{39} (en el que X^{12} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- 1-(R^{39}X^{13})but-2-en-4-ilo (en el que X^{13} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente);
- 15)
- 1-(R^{39}X^{14})but-2-in-4-ilo (en el que X^{14} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente);
- 16)
- alquil C_{2-3}-X^{15}-alquil C_{1-2}-R^{39} (en el que X^{15} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{2-3}-X^{15}-alquil C_{1-2}-R^{38} (en el que X^{15} y R^{38} son como se definen aquí anteriormente)].
Preferiblemente, R^{3} representa hidroxi,
halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3},
ciano, amino o R^{15}X^{7} [en el que X^{7} es como se define
aquí anteriormente, y R^{15} se selecciona de uno de los quince
grupos siguientes:
- 1)
- alquilo C_{1-3}, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-3} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- 2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetilureido)-propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)-propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureidopropilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-propilo, 2-(N-metilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N-metil-carbamoiloxi)propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)propilo;
- 3)
- alquil C_{2-3}-X^{9}R^{26} (en el que X^{9} es como se define aquí anteriormente, y R^{26} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{9} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-2} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 4)
- alquil C_{2-3}-X^{10}-alquil C_{2-3}-X^{11}R^{32} (en el que X^{10} y X^{11} son como se definen aquí anteriormente, y R^{32} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 5)
- R^{38} (en el que R^{38} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil C_{1-2}-R^{67} (en el que R^{67} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-2} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}), o alquil C_{2-3}-R^{68} (en el que R^{68} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 7)
- R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquil C_{1-4}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- 1-R^{39}but-2-en-4-ilo (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- 1-R^{39}but-2-in-4-ilo (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquil C_{2-4}-X^{12}R^{39} (en el que X^{12} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente);
- 12)
- 1-(R^{39}X^{13})but-2-en-4-ilo (en el que X^{13} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente);
- 13)
- 1-(R^{39}X^{14})but-2-in-4-ilo (en el que X^{14} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- etilX^{15}metilR^{39} (en el que X^{15} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente); y
- 15)
- etilX^{15}metilR^{38} (en el que X^{15} y R^{38} son como se definen aquí anteriormente)].
Más preferiblemente, R^{3} representa hidroxi,
alquilo C_{1-3}, amino o R^{15}X^{7} [en el
que X^{7} es como se define aquí anteriormente, y R^{15}
representa
2-metiltiazol-4-ilmetilo,
2-acetamidotiazol-4-ilmetilo,
1-metilimidazol-2-ilmetilo,
4-piridilmetilo,
2-(4-piridil)etilo,
3-(4-piridil)propilo,
2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo,
2-(4-oxidomorfolino)etilo,
3-(4-oxidomorfolino)propilo,
2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo,
3-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)propilo,
metilo, etilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metilsulfamoil)etilo,
(1,3-dioxolan-2-il)metilo,
2-(1,3-dioxola-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(2-hidroxietilamino)propilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
3-(1,
2,4-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,4-triazol-4-il)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 3-(4-piridiloxi)propilo, 2-(4-piridilamino)etilo, 3-(4-piridilamino)propilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo, 3-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)propilo, morfolino, N-metilpiperazinilo, piperazinilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 3-(imidazol-1-il)propilo, 3-(1,
2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolino-propilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)-propilo, 2-(metilsulfinil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo].
2,4-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,4-triazol-4-il)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 3-(4-piridiloxi)propilo, 2-(4-piridilamino)etilo, 3-(4-piridilamino)propilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo, 3-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)propilo, morfolino, N-metilpiperazinilo, piperazinilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 3-(imidazol-1-il)propilo, 3-(1,
2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolino-propilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)-propilo, 2-(metilsulfinil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo].
Especialmente, R^{3} representa hidroxi,
alquilo C_{1-3}, amino o R^{15}X^{7} [en el
que X^{7} es como se define aquí anteriormente, y R^{15}
representa metilo, etilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metilsulfamoil)etilo,
(1,3-dioxolan-2-il)metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(2-hidroxietilamino)propilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo,
3-(1,2,4-triazol-4-il)-propilo,
2-(4-piridiloxi)etilo,
3-(4-piridiloxi)propilo,
2-(4-piridilamino)etilo,
3-(4-piridilamino)propilo,
2-(2-metilimidazol-1-il)etilo,
3-(2-metilimidazol-1-il)propilo,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo,
3-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)propilo,
morfolino, N-metilpi-
perazinilo, piperazinilo, 2-N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(piperazin-1-il)-etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 3-(imidazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 2-(metilsulfinil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo.
perazinilo, piperazinilo, 2-N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(piperazin-1-il)-etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 3-(imidazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 2-(metilsulfinil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo.
Más especialmente, R^{3} representa hidroxi,
alquilo C_{1-3}, amino o R^{15}X^{7} [en el
que X^{7} es como se define aquí anteriormente, y R^{15}
representa 2-(N,N-dimetilamino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
3-(imidazol-1-il)propilo,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo,
3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo,
3-(metilsulfonil)-propilo,
2-(metilsulfinil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo.
Cuando uno de los sustituyentes de R^{3} es
R^{15}X^{7}, el sustituyente R^{15}X^{7} está
preferiblemente en la posición 6 ó 7 del anillo de quinazolina, más
preferiblemente en la posición 7 del anillo de quinazolina.
En un aspecto particular de la actual invención,
se proporcionan compuestos de la fórmula Ia:
en la
que:
R^{1}, R^{2}, el anillo Z y n son como se
definen aquí anteriormente;
R^{3a} representa hidrógeno, hidroxi, metoxi,
amino, nitro o halógeno;
R^{4a} representa hidrógeno, hidroxi,
halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-tio, -NR^{6a}R^{7a}-
(en el que R^{6a} y R^{7a}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1-3}), o un grupo
R^{8a}(CH_{2})_{ta}X^{2a} (en el que R^{8a}
es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos
heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo
heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}
y alcoxi C_{1-4}, ta es un número entero de 0 a
4, y X^{2a} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, -NR^{9a}CO-, -CONR^{10a}-,
-SO_{2}NR^{11a}-, -NR^{12a}SO_{2}- o -NR^{13a}- (en los
que R^{9a}, R^{10a}, R^{11a}, R^{12a} y R^{13a}
representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3}));
X^{1a} representa un enlace directo, -O-,
-CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{14a}CO-, -CONR^{15a}-,
-SO_{2}NR^{16a}-, -NR^{17a}SO_{2}- o -NR^{18a}- (en los
que R^{14a}, R^{15a}, R^{16a}, R^{17a} y R^{18a}
representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3});
R^{5a} se selecciona de uno de los diecisiete
grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquil C_{1-5}-X^{3a}COR^{19a} (en el que X^{3a} representa -O- o -NR^{20a}- (en el que R^{20a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{19a} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{21a}R^{22a}- o -OR^{23a}- (en los que R^{21a}, R^{22a} y R^{23a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 3)
- alquil C_{1-5}-X^{4a}R^{24a} (en el que X^{4a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{25a}CO-, -CONR^{26a}-, -SO_{2} NR^{27a}-, -NR^{28a}SO_{2}- o -NR^{29a}- (en los que R^{25a}, R^{26a}, R^{27a}, R^{28a} y R^{29a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{24a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquil C_{1-5}-X^{5a}-alquil C_{1-5}-X^{6a}R^{30a} (en el que X^{5a} y X^{6a}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{31a}CO-, -CONR^{32a}-, -SO_{2}NR^{33a}-, -NR^{34a}SO_{2}- o -NR^{35a}- (en los que R^{31a}, R^{32a}, R^{33a}, R^{34a} y R^{35a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{30a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- R^{36a} (en el que R^{36a} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 6)
- alquil C_{1-5}-R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquenil C_{2-5}-R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil C_{2-5}-R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- R^{37a} (en el que R^{37a} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo o heterocíclico el cual puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{38a}, R^{39a} y -NR^{40a}COR^{41a}- (en los que R^{38a}, R^{39a}, R^{40a} y R^{41a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 10)
- alquil C_{1-5}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil C_{2-5}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil C_{2-5}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil C_{1-5}-X^{7a}R^{37a} (en el que X^{7a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{42a}CO-, -CONR^{43a}-, -SO_{2}NR^{44a}-, -NR^{45a}SO_{2}- o -NR^{46a}- (en los que R^{42a}, R^{43a}, R^{44a}, R^{45a} y R^{46a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil C_{2-5}-X^{8a}R^{37a} (en el que X^{8a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{47a}CO-, -CONR^{48a}-, -SO_{2}NR^{49a}-, -NR^{50a}SO_{2}- o -NR^{51a}- (en los que R^{47a}, R^{48a}, R^{49a}, R^{50a} y R^{51a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil C_{2-5}-X^{9a}R^{37a} (en el que X^{9a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{52a}CO-, -CONR^{53a}-, -SO_{2}NR^{54a}-, -NR^{55a}SO_{2}- o -NR^{56a}- (en los que R^{52a}, R^{53a}, R^{54a}, R^{55a} y R^{56a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- alquil C_{1-3}-X^{10a}-alquil C_{1-3}-R^{37a} (en el que X^{10a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{57a}CO-, -CONR^{58a}-, -SO_{2}NR^{59a}-, -NR^{60a}SO_{2}- o -NR^{61a}- (en los que R^{57a}, R^{58a}, R^{59a}, R^{60a} y R^{61a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{37a} es como se define aquí anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{1-3}-X^{10a}-alquil C_{1-3}-R^{36a} (en el que X^{10a} y R^{36a} son como se definen aquí anteriormente)];
y sales de los
mismos.
Preferiblemente, R^{3a} representa hidrógeno,
amino, nitro o halógeno, pero especialmente hidrógeno.
Ventajosamente, X^{2a} representa -O-, -S-, -NR^{9a}CO-,
-NR^{12a}SO_{2}- o -NR^{13a}- (en los que R^{9a}, R^{12a}
y R^{13a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno,
alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{2a} representa -O-, -S-,
-NR^{9a}CO-, -NR^{12a}SO_{2}- (en los que R^{9a} y
R^{12a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo C_{1-2}), o NH.
Más preferiblemente, X^{2a} representa -O-,
-S-, -NR^{9a}CO- (en el que R^{9a} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-2}), o NH.
Particularmente, X^{2a} representa -O- o
-NR^{9a}CO- (en el que R^{9a} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-2}), más particularmente -O- o -NHCO-,
especialmente -O-.
Preferiblemente, ta es un número entero de 1 a
3.
Preferiblemente, R^{8a} es un grupo
seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino
y tiomorfolino, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2}
y alcoxi C_{1-2}.
Ventajosamente, R^{4a} representa hidrógeno,
hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino
o un grupo R^{8a}(CH_{2})_{ta}X^{2a} (en el
que R^{8a}, X^{2a} y ta son como se definen aquí
anteriormente).
Preferiblemente, R^{4a} es hidrógeno, hidroxi,
ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o un
grupo R^{8a}(CH_{2})_{ta}X^{2a} (en el que
R^{8a}, X^{2a} y ta son como se definen aquí anteriormente).
Más preferiblemente, R^{4a} es hidrógeno,
hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi,
etoxi o R^{8a}
(CH_{2})_{ta}X^{2a} (en el que R^{8a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}, X^{2a} es -O-, -S-, -NR^{9a}CO-, -NR^{12a}SO_{2}- (en los que R^{9a} y R^{12a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o NH, y ta es un número entero de 1 a 3).
(CH_{2})_{ta}X^{2a} (en el que R^{8a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}, X^{2a} es -O-, -S-, -NR^{9a}CO-, -NR^{12a}SO_{2}- (en los que R^{9a} y R^{12a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o NH, y ta es un número entero de 1 a 3).
Particularmente, R^{4a} representa hidrógeno,
hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, metoxi o
R^{8a}(CH_{2})_{1a}X^{2a} (en el que
R^{8a}, X^{2a} y ta son como se definen aquí anteriormente).
Más particularmente, R^{4a} representa
hidrógeno o metoxi.
R^{4a} representa especialmente metoxi.
Ventajosamente, X^{1a} representa -O-, -S-,
-NR^{14a}CO-, -NR^{17a}SO_{2}- o -NR^{18a}- (en los que
R^{14a}, R^{17a} y R^{18a} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-2} o
alcoxi C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{1a} representa -O-, -S-, -NR^{14a}CO-,
-NR^{17a}SO_{2}- (en los que R^{14a} y R^{17a} representan,
cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1-2}), o NH.
Más preferiblemente, X^{1a} representa -O-,
-S-, -NR^{14a}CO- (en el que R^{14a} representa hidrógeno
o alquilo C_{1-2}), o NH.
Particularmente, X^{1a} representa -O- o
-NR^{14a}CO- (en el que R^{14a} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-2}), más particularmente -O- o -NHCO-,
especialmente -O-.
Ventajosamente, X^{3a} representa -O- o
NR^{20a} (en el que R^{20a} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Ventajosamente, X^{4a} representa -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, -NR^{25a}CO-, -NR^{28a}SO_{2}- o
-NR^{29a}- (en los que R^{25a}, R^{28a} y R^{29a}
representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{4a} representa -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}- o -NR^{29a}- (en el que R^{29a} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Más preferiblemente, X^{4a} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{29a}-(en el que R^{29a} representa
hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{5a} y X^{6a}, que pueden
ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- o
-NR^{35a}- (en el que R^{35a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-2}-etilo). Preferiblemente, X^{5a} y X^{6a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S-, -SO_{2}- o -NR^{35a}- (en el que R^{35a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo).
-NR^{35a}- (en el que R^{35a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-2}-etilo). Preferiblemente, X^{5a} y X^{6a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S-, -SO_{2}- o -NR^{35a}- (en el que R^{35a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo).
Más preferiblemente, X^{5a} y X^{6a}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-,
-SO_{2}- o -NH-.
Ventajosamente, X^{7a} representa -O-, -S-,
-SO_{2}- o -NR^{46a}- (en el que R^{46a} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{7a} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{46a}- (en el que R^{46a} representa hidrógeno
o alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{8a} representa -O-, -S-,
-SO_{2}- o -NR^{51a}- (en el que R^{51a} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{8a} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{51a}- (en el que R^{51a} representa hidrógeno
o alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{9a} representa -O-, -S-,
-SO_{2}- o -NR^{56a}- (en el que R^{56a} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{9a} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{56a}- (en el que R^{56a} representa hidrógeno
o alquilo C_{1-2}).
Ventajosamente, X^{10a} representa -O-, -S-,
-SO_{2}- o NR^{61a} (en el que R^{61a} representa hidrógeno,
alquilo C_{1-2} o alcoxi
C_{1-2}-etilo).
Preferiblemente, X^{10a} representa -O-,
-SO_{2}- o -NR^{61a}- (en el que R^{61a} representa hidrógeno
o alquilo C_{1-2}).
R^{36a} es preferiblemente pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidiniol, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual
puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo
C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}.
Más preferiblemente, R^{36a} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino,
1-metilpiperazinilo o
1-etilpiperazinilo, grupo el cual puede tener uno o
dos sustituyentes oxo. R^{37a} representa preferiblemente un
grupo piridona o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros
con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona o
grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido como se define
aquí anteriormente.
Cuando R^{37a} es un grupo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, preferiblemente tiene 1 ó 2
heteroátomos, seleccionados de O, N y S, de los cuales más
preferiblemente uno es N, y puede estar sustituido como se define
aquí anteriormente.
R^{37a} es particularmente un grupo piridona,
piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridazinilo
o pirazinilo, grupo el cual puede estar sustituido grupo el cual
puede estar sustituido como se define aquí anteriormente, más
particularmente un grupo piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo
o triazolilo, especialmente un grupo piridona, piridilo,
imidazolilo o triazolilo, grupo el cual puede estar sustituido como
se define aquí anteriormente.
En una realización de la invención, R^{37a}
representa un grupo piridona, un grupo fenilo o grupo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de
O, N y S, grupo el cual puede tener preferiblemente hasta 2
sustituyentes, más preferiblemente hasta un sustituyente,
seleccionado del grupo de sustituyentes como se define aquí
anteriormente.
En la definición de R^{37a}, convenientemente
los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
trifluorometilo y ciano, más convenientemente los sustituyentes se
seleccionan de cloro, fluoro, metilo, etilo y trifluorometilo.
Convenientemente, R^{5a} se selecciona de uno
de los diecisiete grupos siguientes:
- 1)
- alquilo C_{1-5}, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-5} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil C_{2-3}-X^{3a}COR^{19a} (en el que X^{3a} es como se define aquí anteriormente, y R^{19a} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{21a}R^{22a}- o -OR^{23a}- (en los que R^{21a}, R^{22a} y R^{23a}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo));
- 3)
- alquil C_{2-4}-X^{4a}R^{24a} (en el que X^{4a} es como se define aquí anteriormente, y R^{24a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-3}, y grupo cíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquil C_{2-3}-X^{5a}-alquil C_{2-3}-X^{6a}R^{30a} (en el que X^{5a} y X^{6a} son como se definen aquí anteriormente, y R^{30a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil C_{1-4}-R^{62a} (en el que R^{62a} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está enlazado a alquilo C_{1-4} a través de un átomo de carbono, y grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), o alquil C_{2-5}-R^{63a} (en el que R^{63a} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro se selecciona independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está enlazado a alquilo C_{2-5} a través de un átomo de nitrógeno, y grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 7)
- alquenil C_{3-4}-R^{64a} (en el que R^{64a} representa R^{62a} o R^{63a} como se definen aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil C_{3-4}-R^{64a} (en el que R^{64a} representa R^{62a} o R^{63a} como se definen aquí anteriormente);
- 9)
- R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquil C_{1-4}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil C_{3-4}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil C_{3-4}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil C_{2-4}-X^{7a}X^{37a} (en el que X^{7a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil C_{4-5}-X^{8a}R^{37a} (en el que X^{8a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil C_{4-5}-X^{9a}R^{37a} (en el que X^{9a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente);
\newpage
- 16)
- alquil C_{2-3}-X^{10a}-alquil C_{1-2}-R^{37a} (en el que X^{10a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{2-3}-X^{10a}-alquil C_{1-2}-R^{36a} (en el que X^{10a} y R^{36a} son como se definen aquí anteriormente).
Ventajosamente, R^{5a} se selecciona de uno de
los diecisiete grupos siguientes:
- 1)
- alquilo C_{1-4}, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-4} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil C_{2-3}-X^{3a}COR^{19a} (en el que X^{3a} es como se define aquí anteriormente, y R^{19a} representa -NR^{21a}R^{22a}- o -OR^{23a}- (en los que R^{21a}, R^{22a} y R^{23a}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}-etilo));
- 3)
- alquil C_{2-4}-X^{4a}R^{24a} (en el que X^{4a} es como se define aquí anteriormente, y R^{24a} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{4a} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 4)
- alquil C_{2-3}-X^{5a}-alquil C_{2-3}-X^{6a}R^{30a} (en el que X^{5a} y X^{6a} son como se definen aquí anteriormente, y R^{30a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil C_{1-4}-R^{65a}, en el que R^{65a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-4} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}), o alquil C_{2-4}-R^{66a} (en el que R^{66a} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 7)
- alquenil C_{3-4}-R^{67a} (en el que R^{67a} representa R^{65a} o R^{66a} como se definen aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil C_{3-4}-R^{67a} (en el que R^{67a} representa R^{65a} o R^{66a} como se definen aquí anteriormente);
- 9)
- R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquil C_{1-4}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- 1-R^{37a}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{37a}but-2-en-4-ilo (en los que R^{37a} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5a} sea 1-R^{37a}prop-1-en-3-ilo, R^{37a} esté enlazado al grupo alquenílico vía un átomo de carbono);
- 12)
- 1-R^{37a}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{37a}but-2-in-4-ilo (en los que R^{37a} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5a} sea 1-R^{37a}prop-1-in-3-ilo, R^{37a} esté enlazado al grupo alquinílico vía un átomo de carbono);
- 13)
- alquil C_{2-4}-X^{7a}R^{37a} (en el que X^{7a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- 1-(R^{37a}X^{8a})but-2-en-4-ilo (en el que X^{8a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente);
- 15)
- 1-(R^{37a}X^{9a})but-2-in-4-ilo (en el que X^{9a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente);
- 16)
- alquil C_{2-3}-X^{10a}-alquil C_{1-2}-R^{37a} (en el que X^{10a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{2-3}-X^{10a}-alquil C_{1-2}-R^{36a} (en el que X^{10a} y R^{36a} son como se definen aquí anteriormente).
Preferiblemente, R^{5a} se selecciona de uno
de los quince grupos siguientes:
- 1)
- alquilo C_{1-3}, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-3} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- 2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetilureido)-propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)-propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureidopropilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-propilo, 2-(N-metilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N-metil-carbamoiloxi)propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)propilo;
\global\parskip0.900000\baselineskip
- 3)
- alquil C_{2-3}-X^{4a}R^{24a} (en el que X^{4a} es como se define aquí anteriormente, y R^{24a} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{4a} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-2} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 4)
- alquil C_{2-3}-X^{5a}-alquil C_{2-3}-X^{6a}R^{30a} (en el que X^{5a} y X^{6a} son como se definen aquí anteriormente, y R^{30a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 5)
- R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil C_{1-2}-R^{65a} (en el que R^{65a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-2} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}), o alquil C_{2-3}-R^{66a} (en el que R^{66a} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 7)
- R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquil C_{1-4}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- 1-R^{37a}but-2-en-4-ilo (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- 1-R^{37a}but-2-in-4-ilo (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquil C_{2-4}-X^{7a}R^{37a} (en el que X^{7a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente);
- 12)
- 1-(R^{37a}X^{8a})but-2-en-4-ilo (en el que x^{8a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente);
- 13)
- 1-(R^{37a}X^{9a})but-2-in-4-ilo (en el que X^{9a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- etilX^{10a}metilR^{37a} (en el que X^{10a} y R^{37a} son como se definen aquí anteriormente); y
- 15)
- etilX^{10a}metilR^{36a} (en el que X^{10a} y R^{36a} son como se definen aquí anteriormente).
Más preferiblemente, R^{5a} representa
2-metiltiazol-4-ilmetilo,
2-acetamidotiazol-4-ilmetilo,
1-metilimidazol-2-ilmetilo,
4-piridilmetilo,
-2-(4-piridil)etilo,
3-(4-piridil)propilo,
2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo,
2-(4-oxidomorfolino)etilo,
3-(4-oxidomorfolino)propilo,
2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo,
3-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)propilo,
metilo, etilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metilsulfamoil)etilo,
(1,3-dioxolan-2-il)metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(2-hidroxietilamino)propilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo,
3-(1,2,4-triazol-4-il)propilo,
2-(4-piridiloxi)etilo,
3-(4-piridiloxi)propilo,
2-(4-piridilamino)etilo,
3-(4-piridilamino)propilo,
2-(2-metilimidazol-1-il)etilo,
3-(2-metilimidazol-1-il)propilo,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo,
3-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)propilo,
morfolino, N-metilpiperazinilo, piperazinilo,
2-(N,N-dimetilamino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)-propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
3-(imidazol-1-il)-propilo,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo,
3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolino-propilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo,
2-(metilsulfinil)etilo o 2-(metil-
sulfonil)etilo.
sulfonil)etilo.
Especialmente, R^{5a} representa metilo,
etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metilsulfamoil)etilo,
(1,3-dioxotan-2-il)metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(2-hidroxietilamino)propilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo,
3-(1,2,4-triazol-4-il)propilo,
2-(4-piridiloxi)etilo,
3-(4-piridiloxi)propilo,
2-(4-piridilamino)etilo,
3-(4-piridilamino)propilo,
2-(2-metilimidazol-1-il)etilo,
3-(2-metilimidazol-1-il)propilo,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo,
3-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)propilo,
morfolino, N-metilpiperazinilo, piperazinilo,
2-(N,N-dimetilamino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
3-(imidazol-1-il)propilo,
3-(1,2,3-triazol-1-il)-propilo,
3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo,
2-tiomorfolino-etilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)-etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo,
2-(metilsulfinil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Más especialmente, R^{5a}
2-(N,N-dimetilamino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
3-(imidazol-1-il)propilo,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo,
3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo,
3-(metilsulfonil)-propilo,
2-(metilsulfinil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo.
En un aspecto adicional de la actual invención,
se proporcionan compuestos de la fórmula Ib:
en la
que:
R^{1b} representa hidrógeno;
R^{2b} representa halógeno, alquilo
C_{1-2}, alcoxi C_{1-2},
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano,
nitro, alcanoil C_{1-3}-amino,
alquil C_{1-3}-sulfonilo,
carbamoilo, N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})aminosulfonilo o alquil
C_{1-3}-sulfonil-amino;
o R^{2b} se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{66}X^{2b}, en el que X^{2b} representa -O-, -NR^{7b}-, alquilo C_{1-3}, -CONR^{8b}R^{9b}- o -SO_{2}NR^{10b}R^{11b}- (en los que R^{7b}, R^{8b} y R^{10b} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{9b} y R^{11b} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-3}, y en el que R^{6b} está enlazado a R^{9b} o R^{11b}), y R^{6b} representa un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener dos sustituyentes oxo en un heteroátomo de azufre anular;
- 2)
- X^{3b}-alquil C_{2-3}-X^{4b}metilo (en el que X^{3b} es -O- o -NR^{12b}- (en el que R^{12b} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}), y X^{4b} es -O-, -NR^{13b}- o -SO_{2}- (en el que R^{13b} es hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{5b}-alquil C_{2-3}-X^{6b}metilo (en el que X^{5b} y X^{6b}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -NR^{14b} o -SO_{2}- (en el que R^{14b} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}); y
- 4)
- alquil C_{1-2}-X^{7b}-alquilo C_{1-2} (en el que X^{7b} es -O-, -NR^{15b}- o -SO_{2}- (en el que R^{15b} es hidrógeno o alquilo C_{1-2});
nb es un número entero de 0 a 2;
el anillo Zb es un anillo heterocíclico
aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, de
tal manera que el sustituyente en la posición 4 del anillo de
quinazolina se selecciona de los grupos
7-azaoxindol-3-ilo
y
5,7-diazaoxindol-3-ilo,
grupo el cual tiene (R^{2b})_{nb} como se define aquí
anteriormente; R^{2b} está unido a las posiciones 5 y/o 6 del
anillo oxindólico heteroaromático, pero si R^{2b} es fluoro puede
estar unido a la posición o posiciones 4, 5, 6 ó 7 del anillo
oxindólico heteroaromático; R^{3b} representa hidrógeno;
R^{4b} representa hidrógeno, hidroxi, ciano,
nitro, trifluorometilo, metilo, metoxi o un grupo
R^{16b}(CH_{2})_{tb}X^{8b} (en el que
R^{16b} representa un grupo seleccionado de pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual
puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo
C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}, tb es
un número entero de 1 a 3, y X^{8b} representa -O-, -S-,
-NR^{17b}CO-, -NR^{18b}SO_{2}- (en los que R^{17b} y
R^{18b} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo C_{1-2}), o NH); X^{1b} representa -O- o
-NR^{19b}CO- (en el que R^{19b} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-2}); y
R^{5b} representa metilo, etilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-(N,N-dimetil-
sulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)etilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)-etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(2-hidroxietilamino)propilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)-propilo, 3-(1,2,4-triazol-4-il)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 3-(4-piridiloxi)propilo, 2-(4-piridilamino)etilo, 3-(4-piridilamino)propilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo, 3-(S-metil-1,2,4-triazol-1-il)propilo, morfolino, N-metilpiperazi-
nilo, piperazinilo, 2-(N,N-dimetilamino)-etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirro-
lidin-1-il)propilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 3-(imidazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)-etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 2-(metilsul-
finil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo];
sulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)etilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)-etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(2-hidroxietilamino)propilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)-propilo, 3-(1,2,4-triazol-4-il)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 3-(4-piridiloxi)propilo, 2-(4-piridilamino)etilo, 3-(4-piridilamino)propilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo, 3-(S-metil-1,2,4-triazol-1-il)propilo, morfolino, N-metilpiperazi-
nilo, piperazinilo, 2-(N,N-dimetilamino)-etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirro-
lidin-1-il)propilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 3-(imidazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)-etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 2-(metilsul-
finil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo];
y sales de los
mismos.
Los compuestos preferidos son
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(7-azaoxindol-3-il)-6-metoxi-7-(2-metoxiethoxi)quinazolina,
y
4-(7-azaoxindol-3-il)-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina
y sales de los mismos,
particularmente las sales de hidrocloruro de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos son
4-(7-azaoxindol-3-il)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(2-(imidazol-1-il)ethoxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
y
4-(4-aza-6-trifluorometiloxindol-3-il)6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
y sales de los mismos,
particularmente las sales de hidrocloruro de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos adicionales
son
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-(1,1-dioxotio-morfolino)propoxi)quinazolina,
4-(7-aza-6-clorooxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(4-morfolinobut-2-en-1-iloxi)-quinazolina,
y
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-quinazolina
y sales de los mismos,
particularmente las sales de hidrocloruro de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto particular de la invención, un
compuesto preferido es
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
y sales del mismo, particularmente las sales de hidrocloruro del
mismo.
En un aspecto particular adicional de la
invención, los compuestos preferidos son
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina,
y
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, particularmente las sales de hidrocloruro de
los mismos.
Para evitar cualquier duda, se entiende que
cuando en la presente memoria descriptiva un grupo se califica como
"anteriormente definido aquí" o "definido aquí
anteriormente", dicho grupo incluye la definición que tiene
lugar en primer lugar y la más amplia, así como cada una y todas las
definiciones preferidas para ese grupo.
En la presente memoria descriptiva, excepto que
se establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos
alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las
referencias a grupos alquilo individuales, tales como
"propilo", son específicas para la versión de cadena lineal
únicamente. Un convenio análogo se aplica a otros términos
genéricos. Excepto que se establezca de otro modo, el término
"alquilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 1 a 6 átomos
de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. El término
"alcoxi", como se usa aquí, excepto que se establezca de otro
modo, incluye grupos "alquilo"-O-, en los que "alquilo" es
como se define aquí anteriormente. El término "arilo", como se
usa aquí, excepto que se establezca de otro modo, incluye la
referencia a un grupo arílico C_{6-10} que puede
llevar, si se desea, uno o más sustituyentes seleccionados de
halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo y ciano (en los
que alquilo y alcoxi son como se han definido anteriormente). El
término "ariloxi", como se usa aquí, excepto que se establezca
de otro modo, incluye grupos "arilo"-O-, en los que
"arilo" es como se ha definido aquí anteriormente. El término
"sulfoniloxi", como se usa aquí, se refiere a grupos
alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi, en los que "alquilo" y
"arilo" son como se han definido anteriormente. El término
"alcanoilo", como se usa aquí, excepto que se establezca de
otro modo, incluye formilo y grupos alquil-C=O, en
los que "alquilo" es como se define aquí anteriormente, por
ejemplo alcanoilo C_{2} es etanoilo y se refiere a CH_{3}C=O,
alcanoilo C_{1} es formilo y se refiere a CHO. En la presente
memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el
término "alquenilo" incluye grupos alquenilo tanto de cadena
lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo
individuales, tales como 2-butenilo, son específicas
para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquenilo" se refiere
ventajosamente a cadenas de 2 a 5 átomos de carbono,
preferiblemente de 3 a 4 átomos de carbono. En la presente memoria
descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término
"alquinilo" incluye grupos alquinilo tanto de cadena lineal
como ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo
individuales, tales como 2-butinilo, son específicas
para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquinilo" se refiere
ventajosamente a cadenas de 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente
de 3 a 4 átomos de carbono.
En el contexto de la presente invención, debe
entenderse que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo
puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las
fórmulas comprendidos en esta memoria descriptiva pueden
representar solamente una de las formas tautómeras posibles. Debe
entenderse que la invención abarca cualquier forma tautómera que
inhiba la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF y
que inhiba la actividad de las tirosina quinasas receptoras de FGF
R1, y no debe limitarse meramente a una forma tautómera cualquiera
utilizada en los dibujos de las fórmulas. En particular, el grupo
oxindólico heteroaromático puede existir en al menos dos formas,
dando compuestos de las fórmulas I y II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, el anillo Z, m y n son como se definen aquí anteriormente).
Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva
pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se
entenderá que la memoria descriptiva abarca todas las formas
tautómeras posibles de los compuestos dibujados, y no sólo aquellas
formas que ha sido posible dibujar gráficamente
aquí.
Asimismo, debe entenderse que ciertos compuestos
de la fórmula I, y sus sales, pueden existir en formas solvatadas
así como en formas no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas
hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de
tales formas solvatadas que inhiban la actividad de tirosina
quinasas receptoras de VEGF e inhiban la actividad de tirosina
quinasas receptoras de FGF R1.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que
cuando X^{7} es, por ejemplo, un grupo de fórmula -NR^{16}CO-,
el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{16} es el que está
unido al anillo de quinazolina, y el grupo carbonilo (CO) está
unido a R^{15}, mientras que cuando X^{7} es, por ejemplo, un
grupo de fórmula -CONR^{17}-,el grupo carbonilo es el que está
unido al anillo de quinazolina, y el átomo de nitrógeno que lleva el
grupo R^{17} está unido a R^{15}. Se aplica un convenio similar
a los otros dos grupos atómicos enlazantes X^{7}, tales como
-NR^{19}SO_{2}- y -SO_{2}NR^{18}-. Cuando X^{7} es
-NR^{20}-,el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{20} es el
que está enlazado al anillo de quinazolina y a R^{15}. Se aplica
un convenio similar a otros grupos. Adicionalmente, debe entenderse
que cuando X^{7} representa -NR^{20}-, y R^{20} es
alcoxi(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}, el resto alquilo
C_{2-3} es el que está enlazado al átomo de
nitrógeno de X^{7}, y se aplica un convenio similar a otros
grupos.
\newpage
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que,
en un compuesto de la fórmula I, cuando R^{15} es, por ejemplo,
un grupo de fórmula
alquil(C_{1-5})X^{15}alquil(C_{1-5})R^{39},
el resto terminal alquilo C_{1-5} es el que está
enlazado a X^{15}, y, análogamente, cuando R^{15} es, por
ejemplo, un grupo de fórmula
alquenil(C_{2-5})R^{39}, el resto
alquenilo C_{2-5} es el que está enlazado a
X^{7}, y se aplica un convenio similar a otros grupos. Cuando
R^{15} es un grupo
1-R^{39}prop-1-en-3-ilo,
es al primer carbono al que está unido el grupo R^{39}, y el
tercer carbono es el que está enlazado a X^{7}, aplicándose un
convenio análogo a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que,
cuando R^{39} lleva un sustituyente aminoalquilo
C_{1-4}, el resto alquilo
C_{1-4} es el que está unido a R^{39}, mientras
que, cuando R^{39} lleva un sustituyente
alquil(C_{1-4})amino, el resto amino
es el que está unido a R^{39}, y se aplica un convenio análogo a
otros grupos.
Para evitar cualquier duda, cuando X^{1} es
alcanoilo C_{2-4}, el resto carbonilo es el que
está enlazado al grupo oxindólico heteroaromático, y el resto
alquilo es el que está enlazado a R^{4}, y se aplica un convenio
análogo a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se debe de entender
que cuando R^{2} es un grupo
X^{2}alquil(C_{2-4})X^{3}alquil(C_{1-3}),
X^{2} es el que está enlazado al grupo oxindólico
heteroaromático, y se aplica un convenio análogo a otros grupos.
Cuando R^{2} es un grupo
alquil(C_{1-2})X^{4}alquil(C_{2-3})X^{5}alquil(C_{1-3}),
el resto alquilo (C_{1-2}) es el que está
enlazado al grupo oxindólico heteroaromático, y se aplica un
convenio análogo a otros grupos.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula I como se definen aquí anteriormente, así como
a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas
serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden
ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de
adición de ácidos de los compuestos de fórmula I como se definen
aquí anteriormente, que son suficientemente básicos para formar
sales de este tipo. Tales sales de adición de ácidos incluyen, por
ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan
aniones farmacéuticamente aceptables, como sucede con los haluros de
hidrógeno (especialmente los ácidos clorhídrico o bromhídrico, de
los cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico) o con
los ácidos sulfúrico o fosfórico, o con los ácidos trifluoroacético,
cítrico o maleico. Además, cuando los compuestos de fórmula I son
suficientemente ácidos, se pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporcione un
catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases
inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal
alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal
alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de
magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Un compuesto de la fórmula I, o una sal del
mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen más
adelante en esta memoria) se pueden preparar por cualquier
procedimiento que se sabe que es aplicable para la preparación de
compuestos químicamente afines. Tales procedimientos incluyen, por
ejemplo, los ilustrados en las Publicaciones de Solicitudes de
Patentes Europeas n^{os} 0520722, 0566226, 0602851, 0635498 y
0636608. Tales procedimientos también incluyen, por ejemplo,
síntesis en fase sólida. Tales procedimientos se proporcionan como
una característica adicional de la invención, y son como se
describen aquí más adelante. Los materiales de partida necesarios
se pueden obtener por procedimientos estándares de química orgánica.
La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de
los Ejemplos no limitantes que se acompañan. Como alternativa, los
materiales de partida necesarios se pueden obtener por
procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la
pericia normal de un químico orgánico.
Así pues, los procedimientos (a) a (h) y (i) a
(viii) siguientes constituyen características adicionales de la
presente invención.
(a) Los compuestos de la fórmula I y sus sales
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(en la que R^{3} y m son como se
definen aquí anteriormente, y L^{1} es un resto desplazable), con
un compuesto de la fórmula
IV:
(en la que R^{1}, R^{2}, el
anillo Z, y n son como se definen aquí anteriormente) para obtener
de ese modo compuestos de la fórmula I y sus sales. Un resto
desplazable conveniente L^{1} es, por ejemplo, un halógeno, un
grupo alcoxi (preferiblemente alcoxi C_{1-4}),
ariloxi, alquiltio, ariltio, alcoxialquiltio o sulfoniloxi, por
ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metiltio,
2-metoxietiltio, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
La reacción se efectúa ventajosamente en
presencia de una base. Tal base es, por ejemplo, una amina básica
orgánica tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
tetrametilguanidina, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de
metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por
ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico,
hidróxido sódico o hidróxido potásico. Como alternativa, tal base
es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro
de sodio, o un amiduro de metal alcalino o de metal
alcalino-térreo, por ejemplo amiduro de sodio,
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, amiduro de
potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. La
reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte, por ejemplo un éter, tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente de hidrocarburo
aromático, tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar, tal
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona
o dimetilsulfóxido. La reacción se efectúa convenientemente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
preferiblemente en el intervalo de 20 a 90ºC.
Cuando se desee obtener la sal del ácido, la
base libre se puede tratar con un ácido, tal como un haluro de
hidrógeno, por ejemplo cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, un
ácido sulfónico, por ejemplo ácido metanosulfónico, o un ácido
carboxílico, por ejemplo ácido acético o ácido cítrico, usando un
procedimiento convencional.
(b) Un compuesto de la fórmula I y sus sales se
puede preparar desprotegiendo un compuesto de la fórmula V:
(en la que R^{2}, R^{3}, n, el
anillo Z, y m son como se definen aquí anteriormente, y P^{1}
representa un grupo protector). La elección del grupo protector
P^{1} del indol está dentro del conocimiento normal de un químico
orgánico, por ejemplo la incluida en los textos normales tales como
"Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene y R.G.M.
Wuts, 2ª Ed. Wiley 1991, incluyendo derivados N-sulfonílicos
(por ejemplo, p-toluensulfonilo), carbamatos (por
ejemplo, t-butilcarbonilo), derivados
N-alquílicos (por ejemplo, 2-cloroetilo,
bencilo) y particularmente derivados aminoacetálicos (por ejemplo,
dietoximetilo y benciloximetilo). La eliminación de tal grupo
protector se puede efectuar mediante cualquiera de los
procedimientos conocidos para tal transformación, incluyendo
aquellas condiciones de reacción indicadas en textos estándar, tales
como los indicados aquí anteriormente, o mediante un procedimiento
afín. Por ejemplo, cuando el grupo protector P^{1} es
dietoximetilo, la transformación se puede efectuar convenientemente
mediante tratamiento del derivado oxindólico heteroaromático con un
ácido (como se define aquí anteriormente en el proceso (a)),
preferiblemente en presencia de un disolvente o codisolvente
prótico, tal como agua o un alcohol, por ejemplo metanol o etanol.
Tal reacción se puede efectuar en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adicional (como se define aquí anteriormente en el
proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de 0
hasta 100ºC, convenientemente en el intervalo de 20 hasta
90ºC.
(c) Los compuestos de la fórmula I y sus sales,
en los que R^{1} es hidrógeno, también se pueden preparar
reduciendo y ciclando un compuesto de la fórmula VI:
(en la que R^{2}, R^{3}, m, el
anillo Z y n son como se definen aquí anteriormente, e Y representa
ciano, carboxi o
alcoxi(C_{1-4})carbonilo). La
reducción del grupo nitro se puede efectuar convenientemente como
se describe en el proceso (i) más adelante. Cuando Y representa
carboxi o alcoxi(C_{1-4})carbonilo,
la ciclación hasta un compuesto de la fórmula I se produce
espontáneamente después de la reducción del grupo nitro, o se puede
promover, si es necesario, calentando en un disolvente o diluyente
inerte, tal como xileno, tolueno o
N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de un
ácido (como se describe aquí anteriormente en el proceso (a)),
ventajosamente a una temperatura en el intervalo de 20 hasta 150ºC,
preferiblemente en el intervalo de 20 hasta 100ºC. Cuando Y
representa ciano, la ciclación hasta un compuesto de la fórmula I se
puede efectuar en presencia de un ácido (como se describe aquí
anteriormente en el proceso (a)) o de un ácido de Lewis, tal como
un derivado haloboránico, por ejemplo trifluoruro de boro, y un
alcohol o tiol, tal como metanol, etanol o
2-metil-2-propanotiol,
en un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí
anteriormente en el proceso (a)) y a una temperatura en el
intervalo de -20 hasta 50ºC, preferiblemente -5 hasta 10ºC, seguido
del tratamiento con un ácido acuoso (como se define aquí
anteriormente en el proceso (a)), a una temperatura en el intervalo
de 20 hasta 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 hasta
100ºC.
(d) Los compuestos de fórmula I y sus sales, en
los que al menos uno de los grupos R^{2} es hidroxi, también se
pueden preparar desprotegiendo un compuesto de la fórmula VII:
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, n, el anillo Z y m son como se definen aquí anteriormente,
P^{2} representa un grupo protector hidroxi fenólico, y p1 es un
número entero de 1 a 3 igual al número de grupos hidroxi protegidos,
y de forma que n-p1 es igual al número de
sustituyentes R^{2} que no están hidroxi protegidos). La elección
del grupo protector hidroxi fenólico P^{2} está dentro del
conocimiento normal de un químico orgánico, por ejemplo la incluida
en los textos normales tales como "Protective Groups in Organic
Synthesis" T.W. Greene y R.G.M. Wuts, 2ª Ed. Wiley 1991,
incluyendo éteres (por ejemplo, metilo, metoximetilo, alilo, bencilo
y bencilo sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de
alcoxi C_{1-4} y nitro), éteres silílicos (por
ejemplo, t-butildifenilsililo y
t-butildimetilsililo), ésteres (por ejemplo, acetato
y benzoato) y carbonatos (por ejemplo, metilo, bencilo y bencilo
sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de alcoxi
C_{1-4} y nitro). La eliminación de tal grupo
protector hidroxi fenólico se puede efectuar mediante cualquiera de
los procedimientos conocidos para tal transformación, incluyendo
aquellas condiciones de reacción indicadas en los textos
estándares, tales como las indicadas aquí anteriormente, o mediante
un procedimiento afín. Por ejemplo, cuando el grupo protector
P^{2} es bencilo, la transformación se puede efectuar
convenientemente mediante tratamiento del derivado oxindólico
heteroaromático con un ácido (como se define aquí anteriormente en
el proceso (a)), particularmente ácido trifluoroacético,
preferiblemente en presencia de un éter o tioéter, tal como
tioanisol. Tal reacción se puede efectuar en presencia de un
disolvente o diluyente inerte adicional (como se define aquí
anteriormente en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura
en el intervalo de 0 a 80ºC, convenientemente a alrededor de
40ºC.
(e) La producción de aquellos compuestos de
fórmula I y sus sales, en los que al menos un R^{3} es
R^{15}X^{7}, en el que R^{15} es como se define aquí
anteriormente, y X^{7} es -O-, -S-, -SO_{2}-, -CONR^{17}-,
-SO_{2}NR^{18}- o -NR^{20}- (en los que R^{17}, R^{18} y
R^{20} representan cada uno independientemente hidrogeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}), se puede lograr haciendo reaccionar,
convenientemente en presencia de una base (como se define aquí
anteriormente en el proceso (a)), un compuesto de la fórmula
VIII:
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, n, el anillo Z y X^{7} son como se definen aquí
anteriormente, y s es un número entero de 0 a 3) con un compuesto
de la fórmula
IX:
(IX)R^{15}-L^{1}
(en la que R^{15} y L^{1} son
como se definen aquí anteriormente), L^{1} es un resto
desplazable, por ejemplo un grupo halógeno o sulfoniloxi, tal como
un grupo bromo, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi, o L^{1} se
puede generar in situ a partir de un alcohol en condiciones
estándar de Mitsunobu ("Organic Reactions", John Wiley &
Sons Inc, 1992, vol 42, capítulo 2, David L Hughes). La reacción se
efectúa preferiblemente en presencia de una base (como se define
aquí anteriormente en el proceso (a)) y ventajosamente en presencia
de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí
anteriormente en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura
en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC, convenientemente a
alrededor de
50ºC.
(f) Los compuestos de la fórmula I y sus sales,
en los que al menos un R^{3} es R^{15}X^{7}, en el que
R^{15} es como se define aquí anteriormente, y X^{7} es -O-,
-S-, o -NR^{20}- (en el que R^{20} representa hidrogeno,
alquilo C_{1-3} o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}), se pueden preparar haciendo reaccionar
un compuesto de la fórmula X:
con un compuesto de la fórmula
XI:
(XI)R^{15}-X^{7}-H
(en los que L^{1}, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{15}, n, el anillo Z, s y X^{7} son todos
como se definen aquí anteriormente). La reacción se puede efectuar
convenientemente en presencia de una base (como se define aquí
anteriormente en el proceso (a)), y ventajosamente en presencia de
un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente
en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo
de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC, convenientemente a alrededor de
100ºC.
(g) Los compuestos de la fórmula I y sus sales,
en los que al menos un R^{3} es R^{15}X^{7}, en el que
X^{7} es como se define aquí anteriormente, y R^{15} es alquil
(C_{1-5})R^{70}, [en el que R^{70} se
selecciona de uno de los siguientes seis grupos:
- 1)
- X^{16}alquilo (C_{1-3}) (en el que X^{16} represents -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{71}CO- o -NR^{72}SO_{2}- (en los que R^{71} y R^{72}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3});
- 2)
- NR^{73}R^{74} (en el que R^{73} y R^{74}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3});
- 3)
- X^{17}alquil (C_{1-5})-X^{11}R^{32} (en el que X^{17} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{75}CO-, -NR^{76}SO_{2}- o -NR^{77}- (en los que R^{75}, R^{76}, y R^{77}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3}, y X^{11} y R^{32} son como se definen aquí anteriormente);
- 4)
- R^{65} (en el que R^{65} es como se define aquí anteriormente);
- 5)
- X^{18}R^{39} (en el que X^{18} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{78}CO-, -NR^{79}SO_{2}-, o -NR^{80}- (en los que R^{78}, R^{79}, y R^{80}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente); y
- 6)
- X^{19}alquil(C_{1-5})R^{39} (en el que X^{19} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{81}CO-, -NR^{82}SO_{2}- o -NR^{83}-(en los que R^{81}, R^{82} y R^{83} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente)];
se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula XII:
(en la que L^{1}, X^{7},
R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, el anillo Z y s son como se definen
aquí anteriormente), con un compuesto de la fórmula
XIII:
(XIII)R^{70}-H
(en la que R^{70} es como se
define aquí anteriormente) para dar un compuesto de la fórmula I o
una sal del mismo. La reacción se puede efectuar convenientemente
en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el
proceso (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el proceso
(a)), y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 hasta
150ºC, convenientemente a alrededor de
50ºC.
Los procesos (a)-(d) se prefieren con respecto a
los procesos (e)-(g).
(h) La producción de aquellos compuestos de la
fórmula I y sus sales, en los que uno o más de los
sustituyentes
(R^{3})_{m} está representado por -NR^{84}R^{85}-, en los que uno o ambos de R^{84} y R^{85} son alquilo C_{1-3}, se puede efectuar haciendo reaccionar compuestos de fórmula I, en la que el sustituyente (R^{3})_{m} es un grupo amino, con un agente alquilante, preferiblemente en presencia de una base como se define aquí anteriormente. Tales agentes alquilantes son restos alquílicos C_{1-3} que tienen un resto desplazable como se define aquí anteriormente, tales como haluros de alquilo C_{1-3}, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro de alquilo C_{1-3}. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el proceso (a)) y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 100ºC, convenientemente a alrededor de la temperatura ambiente. La producción de compuestos de fórmula I y sus sales, en los que uno o más de los sustituyentes R^{2} o R^{3} es un grupo amino, se puede efectuar reduciendo un compuesto correspondiente de la fórmula I, en la que el o los sustituyentes en la posición o posiciones correspondientes del grupo quinazolínico y/u oxindólico heteroaromático es/son un grupo o grupos nitro. La reducción se puede efectuar convenientemente como se describe en el proceso (i) en lo sucesivo. La producción de un compuesto de la fórmula I y sus sales, en los que el o los sustituyentes en la posición o posiciones correspondientes del grupo quinazolínico y/u oxindólico heteroaromático es/son un grupo o grupos nitro, se puede efectuar mediante los procesos descritos aquí anteriormente y en lo sucesivo en los procesos (a-g, (preferiblemente a, b o d-g, más preferiblemente a, b o d)) y (i-viii), usando un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (I-XXXIV), en las que el o los sustituyentes en la posición o posiciones correspondientes del anillo quinazolínico y/o bencénico del grupo oxindólico heteroaromático es/son un grupo o grupos nitro.
(R^{3})_{m} está representado por -NR^{84}R^{85}-, en los que uno o ambos de R^{84} y R^{85} son alquilo C_{1-3}, se puede efectuar haciendo reaccionar compuestos de fórmula I, en la que el sustituyente (R^{3})_{m} es un grupo amino, con un agente alquilante, preferiblemente en presencia de una base como se define aquí anteriormente. Tales agentes alquilantes son restos alquílicos C_{1-3} que tienen un resto desplazable como se define aquí anteriormente, tales como haluros de alquilo C_{1-3}, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro de alquilo C_{1-3}. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el proceso (a)) y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 100ºC, convenientemente a alrededor de la temperatura ambiente. La producción de compuestos de fórmula I y sus sales, en los que uno o más de los sustituyentes R^{2} o R^{3} es un grupo amino, se puede efectuar reduciendo un compuesto correspondiente de la fórmula I, en la que el o los sustituyentes en la posición o posiciones correspondientes del grupo quinazolínico y/u oxindólico heteroaromático es/son un grupo o grupos nitro. La reducción se puede efectuar convenientemente como se describe en el proceso (i) en lo sucesivo. La producción de un compuesto de la fórmula I y sus sales, en los que el o los sustituyentes en la posición o posiciones correspondientes del grupo quinazolínico y/u oxindólico heteroaromático es/son un grupo o grupos nitro, se puede efectuar mediante los procesos descritos aquí anteriormente y en lo sucesivo en los procesos (a-g, (preferiblemente a, b o d-g, más preferiblemente a, b o d)) y (i-viii), usando un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (I-XXXIV), en las que el o los sustituyentes en la posición o posiciones correspondientes del anillo quinazolínico y/o bencénico del grupo oxindólico heteroaromático es/son un grupo o grupos nitro.
(i) Los compuestos de fórmula III y sus sales
constituyen una característica adicional de la presente invención.
Tales compuestos en los que L^{1} es halógeno se pueden preparar,
por ejemplo, halogenando un compuesto de fórmula XIV:
(en la que R^{3} y m son como se
definen aquí
anteriormente).
Los agentes halogenantes convenientes incluyen
haluros de ácidos inorgánicos, por ejemplo cloruro de tionilo,
cloruro de fósforo (III), oxicloruro de fósforo (V) y cloruro de
fósforo (V). La reacción de halogenación se efectúa
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte,
tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de
metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o en un
disolvente de hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno; o
la reacción se puede efectuar sin la presencia del disolvente. La
reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el
intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente en el
intervalo de 40 a 100ºC.
Los compuestos de fórmula XIV y sus sales, que
constituyen una característica adicional de la presente invención,
se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
la fórmula XV:
(en la que R^{3}, s y L^{1} son
como se definen aquí anteriormente) con un compuesto de la fórmula
XI como se define aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar
convenientemente en presencia de una base (como se define aquí
anteriormente en el proceso (a)), y ventajosamente en presencia de
un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente
en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo
de, por ejemplo, 10 a 150ºC, convenientemente a alrededor de
100ºC.
Los compuestos de fórmula XIV y sus sales, en
los que al menos un R^{3} es R^{15}X^{7}, y en el que X^{7}
es -O-, -S-, -SO_{2}-, -CONR^{17}-, -SO_{2}NR^{18}- o
-NR^{20}- (en los que R^{17}, R^{18} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrogeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVI:
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(en la que R^{3}, s y X^{7} son
como se definen aquí anteriormente) con un compuesto de la fórmula
IX como se define aquí anteriormente. La reacción se puede
efectuar, por ejemplo, como se describe para el proceso (e) aquí
anteriormente. El grupo pivaloiloximetilo se puede escindir después
haciendo reaccionar el producto con una base tal como, por ejemplo,
amoníaco acuoso, trietilamina en agua, un hidróxido o alcóxido de
metal alcalino o alcalino-térreo, preferiblemente
amoníaco acuoso, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio
acuoso, en un disolvente prótico polar tal como un alcohol, por
ejemplo metanol o etanol. La reacción se efectúa convenientemente a
una temperatura en el intervalo de 20 hasta 100ºC, preferiblemente
en el intervalo de 20 hasta
50ºC.
Los compuestos de fórmula XIV y sus sales
también se pueden preparar ciclando un compuesto de la fórmula
XVII:
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\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{3} y m son como se
definen aquí anteriormente, y A^{1} es un grupo hidroxi, alcoxi
(preferiblemente alcoxi C_{1-4}) o amino), para
formar de ese modo un compuesto de fórmula XIV o una sal del mismo.
La ciclación se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto de
la fórmula XVII, en la que A^{1} es un grupo hidroxi o alcoxi,
con formamida o un equivalente de la misma eficaz para provocar la
ciclación, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula XIV o una
sal del mismo, tal como cloruro de
[3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-eniliden]dimetilamonio.
La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de formamida
como disolvente, o en presencia de un disolvente o diluyente inerte
tal como un éter, por ejemplo 1,4-dioxano. La
ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura elevada,
preferiblemente en el intervalo de 80 hasta 200ºC. Los compuestos de
fórmula XIV también se pueden preparar ciclando un compuesto de la
fórmula XVII, en la que A^{1} es un grupo amino, con ácido
fórmico o un equivalente del mismo eficaz para provocar la
ciclación, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula XIV o una
sal del mismo. Los equivalentes de ácido fórmico eficaces para
provocar la ciclación incluyen, por ejemplo, un
trialcoxi(C_{1-4})metano, por
ejemplo trietoximetano y trimetoximetano. La ciclación se efectúa
convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido
anhidro, tal como ácido sulfónico, por ejemplo ácido
p-toluenosulfónico, y en presencia de un disolvente
o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado
tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de
carbono, un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, o un
disolvente de tipo hidrocarburo aromático, tal como tolueno. La
ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura en el
intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, preferiblemente en el
intervalo de 20 a
50ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula XVII y sus sales, que
constituyen una característica adicional de la presente invención,
se pueden preparar, por ejemplo, reduciendo el grupo nitro en un
compuesto de la fórmula XVIII:
(en la que R^{3}, m y A^{1} son
como se definen aquí anteriormente), para producir un compuesto de
fórmula XVII como se define aquí anteriormente. La reducción del
grupo nitro se puede efectuar convenientemente mediante cualquiera
de los procedimientos conocidos para tal transformación. La
reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, agitando una
disolución del nitrocompuesto en hidrógeno a 1 a 4 atmósferas de
presión, en presencia de un disolvente o diluyente inerte como se
define aquí anteriormente, en presencia de un metal eficaz para
catalizar las reacciones de hidrogenación, tal como paladio o
platino. Un agente reductor adicional es, por ejemplo, un metal
activado, tal como hierro activado (producido, por ejemplo, lavando
polvo de hierro con una disolución diluida de un ácido, tal como
ácido clorhídrico). De este modo, por ejemplo, la reducción se
puede efectuar calentando el nitrocompuesto en hidrógeno a 2
atmósferas de presión, en presencia del metal activado y un
disolvente o diluyente, tal como una mezcla de agua y alcohol, por
ejemplo metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 50 a 150ºC, convenientemente a alrededor de
70ºC.
Los compuestos de la fórmula XVIII y sus sales,
que constituyen una característica adicional de la presente
invención, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula XIX:
(en la que R^{3}, s, L^{1} y
A^{1} son como se definen aquí anteriormente) con un compuesto de
la fórmula XI como se define aquí anteriormente, para dar un
compuesto de la fórmula XVIII. La reacción de los compuestos de
fórmulas XIX y XI se efectúa convenientemente en condiciones como se
describen para el procedimiento (f) aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmula XVIII y sus sales, en
los que al menos un R^{3} es R^{15}X^{7}, y en el que X^{7}
es -O-, -S-, -SO_{2}-, -CONR^{17}-, -SO_{2}NR^{18}- o
-NR^{20}- (en los que R^{17}, R^{18} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrogeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XX:
(en la que R^{3}, s, A^{1} y
X^{7} son como se definen aquí anteriormente) con un compuesto de
la fórmula IX como se define aquí anteriormente, para dar un
compuesto de la fórmula XVIII. La reacción de los compuestos de
fórmulas XX y IX se efectúa convenientemente en condiciones como se
describen para el procedimiento (e) aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmula III y sus sales, en
los que al menos un R^{3} es R^{15}X^{7}, y en el que X^{7}
es -O-, -S-, -SO_{2}-, -CONR^{17}-, -SO_{2}NR^{18}- o
-NR^{20}- (en los que R^{17}, R^{18} y R^{20} representan
cada uno independientemente hidrogeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XXI:
(en la que R^{3}, X^{7} y s son
como se definen aquí anteriormente, y L^{2} representa un resto
protector desplazable) con un compuesto de la fórmula IX como se
define aquí anteriormente, para obtener de ese modo un compuesto de
fórmula III en la que L^{1} está representado por
L^{2}.
Se usa convenientemente un compuesto de fórmula
XXI en la que L^{2} representa un grupo fenoxi que puede, si se
desea, tener hasta 5 sustituyentes, preferiblemente hasta 2
sustituyentes, seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La
reacción se puede efectuar convenientemente en condiciones como se
describen para el proceso (e) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula XXI y sus sales, que
constituyen una característica adicional de la presente invención,
se pueden preparar, por ejemplo, desprotegiendo un compuesto de
fórmula XXII:
(en la que R^{3}, P^{2},
X^{7}, s y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, con la
condición de que X^{7} no sea -CH_{2}-).
La desprotección se puede efectuar mediante técnicas bien conocidas en la bibliografía; por ejemplo, cuando P^{2} representa un grupo bencilo, la desprotección se puede efectuar mediante hidrogenolisis o mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
La desprotección se puede efectuar mediante técnicas bien conocidas en la bibliografía; por ejemplo, cuando P^{2} representa un grupo bencilo, la desprotección se puede efectuar mediante hidrogenolisis o mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
Si se desea, un compuesto de fórmula III se
puede convertir en otro compuesto de fórmula III en la que el resto
L^{1} es diferente. De este modo, por ejemplo, un compuesto de
fórmula III, en la que L^{1} es distinto de halógeno, por ejemplo
fenoxi opcionalmente sustituido, se puede convertir en un compuesto
de fórmula III en la que L^{1} es halógeno, mediante hidrólisis
de un compuesto de fórmula III (en la que L^{1} es distinto de
halógeno), para producir un compuesto de fórmula XIV como se define
aquí anteriormente, seguido de la introducción del haluro en el
compuesto de fórmula XIV, así obtenido como se define aquí
anteriormente, para producir un compuesto de fórmula III en la que
L^{1} representa halógeno.
- (ii)
- Los compuestos de fórmula IV y sus sales, que constituyen una característica adicional de la presente invención, se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos conocidos, incluyendo las referencias: "The Chemistry of Indoles" R. J. Sundberg página 341, 1970 Academic, New York; Gassman y Bergen, 1974, Jnl. Am. Chem. Soc., 96, 5508 y 5512; Quallich y Morrissey, 1993, Synthesis, 51; Cherest et al., 1989, Tetrahedron Letters, 30, 715; Marfat et al., 1987, Tetrahedron Letters, 28, 4027-4030; Robinson et al., 1991, J Org Chem 56, 4805; Publicación de Solicitud de Patente Europea número 0436333 A2; Daisley et al., Synth. Commun. 1981, 11(9), 743-749; Robinson et al., J Heterocyclic Chem. 1996, 33, 287.
En particular, los
5,7-diazaoxindoles se pueden obtener mediante una
serie de etapas, comenzando con la reacción de un diéster de
succinato con formiato de etilo en presencia de una base. Tal base
es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo un
hidruro de sodio, o un amiduro de metal alcalino o de metal
alcalino-térreo, por ejemplo amiduro de sodio,
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, amiduro de potasio
o bis(trimetilsilil)amiduro de potasio,
preferiblemente hidruro de sodio. La reacción se efectúa
preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
(como se define aquí anteriormente en el proceso (a)), tal como
benceno, xileno, tolueno, preferiblemente en tolueno, y a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 25 hasta 100ºC,
preferiblemente en el intervalo de 25 hasta 80ºC. La mezcla se hace
reaccionar entonces con una amidina, tal como una alquilamidina, en
un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol,
2-propanol, 2-pentanol,
2-metil-1-propanol,
preferiblemente en 2-propanol. La reacción se
efectúa convenientemente a la temperatura de reflujo del disolvente.
(Referencia: Biggs, J. Amer. Chem. Soc. 1959, 1849). La
halogenación del producto se efectúa entonces convenientemente en
condiciones como se describen en (i) aquí anteriormente. El
desplazamiento del átomo de cloro se puede efectuar haciendo
reaccionar el producto con un derivado de azida, tal como azida
sódica, azida trimetilsilílica, preferiblemente azida sódica, en un
disolvente aprótico dipolar (como se define aquí anteriormente en el
proceso (a)), convenientemente en
N,N-dimetilformamida. La reacción se puede efectuar
ventajosamente a una temperatura en el intervalo de 50 hasta 80ºC.
La azida resultante se reduce entonces mediante cualquiera de los
procedimientos conocidos para tal transformación. La reducción se
puede efectuar de manera similar a la descrita en (i) aquí
anteriormente. De este modo, por ejemplo, la reducción se puede
efectuar agitando la azida en presencia de un catalizador de
paladio al 10% sobre carbón, en hidrógeno a presión atmosférica, en
presencia de un disolvente o diluyente tal como un alcohol, por
ejemplo metanol, etanol o N,N-dimetilformamida, a una
temperatura en el intervalo de 15 hasta 50ºC, preferiblemente a la
temperatura ambiente. La ciclación se puede lograr entonces
calentando el producto en un disolvente inerte tal como tolueno,
xileno, éter difenílico, mezcla de Dowtherm (marca de Fluka Chemie
AG), preferiblemente éter difenílico o mezcla de Dowtherm. La
ciclación se puede efectuar convenientemente a una temperatura en
el intervalo de, por ejemplo, 100 hasta 250ºC, preferiblemente en el
intervalo de 150 hasta 200ºC.
Como alternativa (después de Seela et.
al., Liebgs Ann. Chem. 1984, 275-282 y Seela
et. al., Helvetica Chimica Acta 1994, 77, 194), los
5,7-diazaoxindoles también se pueden obtener
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Z1:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{86} representa
alquilo C_{1-3}, o cualquiera de los valores de
R^{4} (en el que R^{4} es como se define aquí anteriormente)),
con
2-ciano-4,4-dietoxibutilcarboxilato
de etilo. La reacción se realiza convenientemente en presencia de
una base, tal como un alcóxido de metal alcalino o de metal
alcalino-térreo, por ejemplo metóxido de sodio,
etóxido de sodio, metóxido de potasio o etóxido de potasio. La
reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente
tal como un alcohol, convenientemente metanol, etanol,
correspondiendo ventajosamente el alcohol al sustituyente R^{86},
por ejemplo si R^{86} es metoxi, el disolvente es ventajosamente
metanol. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura
en el intervalo de, por ejemplo, 50 hasta 200ºC, preferiblemente en
el intervalo de 50 hasta 150ºC. La azida resultante se puede tratar
entonces con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, para dar un azaindol. La halogenación del azaindol se
puede efectuar entonces con un agente halogenante (como se describe
en (i) aquí anteriormente), en un disolvente o diluyente inerte, en
un disolvente de tipo hidrocarburo aromático, o en una amina
aromática, por ejemplo la reacción se puede efectuar ventajosamente
en cloruro de metileno, diclorometano, benceno, tolueno,
N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina,
más preferiblemente en N,N-dimetilanilina. La
reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el
intervalo de, por ejemplo, 50 hasta 200ºC, preferiblemente en el
intervalo de 80 hasta 150ºC. El azaindol se puede reducir entonces
en condiciones similares a las descritas en (i) aquí anteriormente
para la reducción de un grupo nitro. Por ejemplo, la reducción se
puede lograr agitando una disolución del azaindol en hidrógeno a
presión atmosférica, en presencia de catalizador de paladio al 10%
sobre carbón, en presencia de un disolvente tal como un alcohol,
metanol o etanol, que contiene una amina tal como trietilamina,
etilamina o amoníaco, preferiblemente que contiene amoníaco,
convenientemente a una temperatura en el intervalo de 15 hasta
80ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente. La bromación del
azaindol resultante se puede efectuar entonces convenientemente
tratando el azaindol con perbromuro de bromuro de piridinio, en un
disolvente prótico tal como un alcohol, por ejemplo
2-metil-2-propanol,
a una temperatura en el intervalo de 25 a 75ºC, preferiblemente en
el intervalo de 25 a 45ºC. La reducción del producto se efectúa
entonces de manera similar a la descrita en (i) aquí anteriormente.
Por ejemplo, la reducción se puede efectuar convenientemente
agitando una disolución del producto en hidrógeno a presión
atmosférica, en presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal
como metanol, etanol o N,N-dimetilformamida, en
presencia de un catalizador de paladio al 10% sobre
carbón.
Como alternativa (después de Yamanaka et.
al., Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 81-86), los
5,7-diazaoxindoles también se pueden obtener
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Z2:
(en la que R^{87} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}, o cualquiera de los valores de R^{2}
como se definen aquí anteriormente, con la excepción de hidroxi,
amino, alcanoilo C_{2-4} y alquil
C_{1-4}-sulfinilo, R^{88}
representa bromo o yodo, y R^{89} representa alquilo
C_{1-5} o fenilo), con un trialquilestannano,
preferiblemente un tributilestannano, tal como
(2-etoxivinil)tributilestaño, en presencia
de una sal de paladio, preferiblemente
diclorobis(trifenilfosfina)paladio, en presencia de
una sal de amonio tal como cloruro de tetraetilamonio. La reacción
se puede efectuar en un disolvente aprótico dipolar (como se define
aquí anteriormente en el proceso (a)), tal como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o tetrahidrofurano,
preferiblemente en N,N-dimetilformamida o
acetonitrilo. La reacción se realiza convenientemente a una
temperatura en el intervalo de 50 hasta 200ºC, más preferiblemente
en el intervalo de 80 hasta 150ºC. La ciclación del producto se
puede efectuar calentándolo en un disolvente prótico polar, tal como
un alcohol, preferiblemente metanol o etanol, en presencia de un
ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico o
sulfúrico. La reacción se puede efectuar convenientemente a una
temperatura en el intervalo de 50 hasta 200ºC, preferiblemente en
el intervalo de 50 hasta 150ºC. La bromación del azaindol resultante
se puede efectuar entonces convenientemente como se describe aquí
anteriormente. La reducción del producto se efectúa entonces de
manera similar a la descrita en (i) aquí anteriormente. Por
ejemplo, la reducción se puede efectuar convenientemente agitando
una disolución del producto en hidrógeno a presión atmosférica, en
presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como metanol,
etanol o N,N-dimetilformamida, en presencia de
catalizador de paladio al 10% sobre
carbón.
Los 4,6-diazaoxindoles (después
de Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 81-86) se
pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Z3:
(en la que R^{90} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}, o cualquiera de los valores de R^{2}
como se definen aquí anteriormente, con la excepción de hidroxi,
amino, alcanoilo C_{2-4}, y alquil
C_{1-4}-sulfinilo, y R^{91}
representa bromo o yodo), con un trialquilestannano, preferiblemente
un tributilestannano, tal como
(2-etoxivinil)tributilestaño, en presencia de
una sal de paladio, preferiblemente
diclorobis(trifenilfosfina)paladio, en presencia de
una sal de amonio tal como cloruro de tetraetilamonio. La reacción
se puede efectuar convenientemente en un disolvente aprótico dipolar
(como se define aquí anteriormente en el proceso (a)), tal como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o tetrahidrofurano,
preferiblemente en N,N-dimetilformamida o
acetonitrilo. La reacción se realiza ventajosamente a una
temperatura en el intervalo de 50 hasta 200ºC, más preferiblemente
en el intervalo de 80 hasta 150ºC. La reducción del grupo nitro en
el producto resultante se puede lograr en condiciones similares a
las descritas en (i) aquí anteriormente. Por ejemplo, la reacción
se efectúa convenientemente agitando el producto en hidrógeno a
presión atmosférica, en presencia de un disolvente polar tal como
metanol, etanol o una mezcla de un alcohol y un disolvente clorado,
tal como cloruro de metileno, en presencia de un catalizador de
metal activado, tal como níquel Raney. La reacción se puede efectuar
convenientemente a una temperatura en el intervalo de 15 a 80ºC,
más preferiblemente a la temperatura ambiente. La ciclación del
producto se puede efectuar calentando una disolución del producto en
un alcohol, tal como metanol o etanol, que contiene un ácido
inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico
acuoso, a una temperatura en el intervalo de 50 hasta 150ºC, más
preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente. La
reacción se puede efectuar convenientemente al mismo tiempo que la
reducción del grupo nitro, y sin aislar el producto intermedio. La
bromación del azaindol resultante se puede efectuar entonces
convenientemente como se describe aquí anteriormente. La reducción
del producto se efectúa entonces de manera similar a la descrita en
(i) aquí anteriormente. Por ejemplo, la reducción se puede efectuar
convenientemente agitando una disolución del producto en hidrógeno
a presión atmosférica, en presencia de un disolvente o diluyente
inerte tal como metanol, etanol o
N,N-dimetilformamida, en presencia de catalizador de
paladio al 10% sobre
carbón.
Los 5,6-diazaoxindoles (después
de Marquet et al., Chimie Therapeutique 1968, 3, 348) se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
Z4:
(en la que R^{92} representa
alcoxi C_{1-5}, halo, amino, alquil
C_{1-5}-amino, di(alquil
C_{1-5})amino o arilamino, preferiblemente
alcoxi C_{1-5}, especialmente etoxi) con
hidrazina. La reacción se puede efectuar convenientemente en un
disolvente prótico polar, tal como metanol, etanol,
2-propanol,
3-metil-1-butanol,
preferiblemente en etanol, a una temperatura en el intervalo de 50
hasta 120ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo del
disolvente. La halogenación del producto se puede efectuar entonces
haciendo reaccionar el producto con un agente halogenante (como se
describe en (i) aquí anteriormente). La reacción se efectúa
convenientemente sin un disolvente, o en presencia de un disolvente
o diluyente inerte tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado,
tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de
carbono, o un disolvente de tipo hidrocarburo aromático, tal como
benceno o tolueno. La reacción se puede efectuar convenientemente a
una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
preferiblemente en el intervalo de 40 a 100ºC. El azaindol
resultante se puede reducir entonces de manera similar a la
descrita en (i) aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar
convenientemente en presencia de una base, tal como un alcóxido de
metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por
ejemplo etóxido de sodio o metóxido de sodio. Por ejemplo, la
reducción se puede lograr calentando una disolución del azaindol en
hidrógeno a 2 atmósferas de presión, en presencia de catalizador de
paladio al 10% sobre carbón en etanol que contiene hidróxido
sódico, convenientemente a una temperatura en el intervalo de 15
hasta 80ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente. La bromación
del azaindol resultante se puede efectuar entonces convenientemente
como se describe aquí anteriormente. La reducción del producto se
efectúa entonces de manera similar a la descrita en (i) aquí
anteriormente. Por ejemplo, la reducción se puede efectuar
convenientemente agitando una disolución del producto en nitrógeno a
presión atmosférica, en presencia de un disolvente o diluyente
inerte tal como metanol, etanol o
N,N-dimetilformamida, en presencia de catalizador de
paladio al 10% sobre
carbón.
Los 4,7-diazaoxindoles se pueden
preparar (después de Parrick et al, J. Chem. Soc. Perk I
1976, 1361) haciendo reaccionar a compuesto de la fórmula Z5:
(en la que R^{93} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5} o cualquiera de los valores para R^{2}
como se definen aquí anteriormente, con la excepción de hidroxi,
amino y alcanoilo C_{2-4}) con un ortoformiato
tal como ortoformiato de metilo u ortoformiato de etilo, en
presencia de un disolvente aprótico tal como un alcohol, por
ejemplo, metanol, 1-propanol,
2-propanol, preferiblemente metanol. La reacción se
puede efectuar convenientemente en presencia de un ácido inorgánico
tal como ácido clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico. La reacción se
puede efectuar convenientemente a una temperatura en el intervalo de
50 hasta 180ºC, preferiblemente en el intervalo de 50 hasta 150ºC.
El producto se calienta entonces en presencia de una amina o
alquilanilina, tal como dimetilamina, dietilamina, metilanilina,
etilanilina, preferiblemente metilanilina. La reacción se puede
efectuar convenientemente a una temperatura en el intervalo de 100
hasta 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 150 hasta 180ºC. El
producto se hace reaccionar entonces con un amiduro de metal
alcalino o un amiduro de metal alcalino-térreo, tal
como amiduro de sodio o amiduro de litio, preferiblemente amiduro
de sodio, en presencia de una alquilanilina tal como metilanilina,
etilanilina, preferiblemente metilanilina. La reacción se puede
efectuar convenientemente a una temperatura en el intervalo de 50
hasta 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 50 hasta 150ºC. La
bromación del azaindol resultante se puede efectuar entonces
convenientemente como se describe aquí anteriormente. La reducción
del producto se efectúa entonces de manera similar a lo descrito en
(i) aquí anteriormente. Por ejemplo, la reducción se puede efectuar
convenientemente agitando una disolución del producto en hidrógeno
a presión atmosférica, en presencia de un disolvente o diluyente
inerte, tal como metanol, etanol o
N,N-dimetilformamida, en presencia de catalizador de
paladio al 10% sobre
carbón.
Los 4,5-diazaoxindoles se pueden
preparar (después de Parrick et al, J. Chem. Soc. Perk I,
1976, 1363 y P Cook et al, J. Het. Chem. 1973, 10, 807)
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Z6:
(en la que R^{94} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5} o cualquiera de los valores para R^{2}
como se definen aquí anteriormente, con la excepción de hidroxi,
amino y alcanoilo C_{2-4}) con un derivado de
ortoformiato tal como ortoformiato de metilo u ortoformiato de
etilo, en presencia de un disovente inerte tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o
1-metil-2-pirrolidinona,
en presencia de un disolvente aprótico tal como un alcohol, por
ejemplo metanol, 1-propanol,
2-propanol, ventajosamente metanol; preferiblemente
una mezcla de N,N-dimetilformamida y metanol. La
reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de un
ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico o
sulfúrico. La reacción se puede efectuar convenientemente a una
temperatura en el intervalo de 50 hasta 180ºC, preferiblemente en el
intervalo de 50 hasta 150ºC. El producto se puede hacer reaccionar
entonces con una sal de potasio de oxalato de dietilo o dimetilo.
La reacción se puede efectuar convenientemente en un disolvente o
diluyente tal como etanol, metanol, éter o tetrahidrofurano,
preferiblemente una mezcla de etanol y éter. La reacción se puede
efectuar convenientemente a una temperatura en el intervalo de 10
hasta 40ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 hasta 30ºC. La
ciclación del producto se puede lograr entonces agitando el
producto en una disolución acuosa de ácido inorgánico concentrado,
tal como ácido clorhídrico o bromhídrico, a temperatura ambiente. La
reducción del grupo de óxido de nitrógeno se puede efectuar
entonces mediante cualquier procedimiento conocido en la
bibliografía para reducir óxido de nitrógeno (Chemistry of
Heterocyclic N-oxides, Katritsky y Lagowski,
Academic Press 1971), tal como haciendo reaccionar el producto con
cloruro de fósforo (III) o cloruro de fósforo (V), en un disolvente
clorado tal como cloruro de metileno o triclorometano, o haciendo
reaccionar el producto con anhídrido trifluoroacético en
acetonitrilo que contiene yoduro de sodio. El azaindol se prepara
entonces haciendo reaccionar el producto con una disolución acuosa
de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, en presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como
metanol, etanol, preferiblemente hidróxido de sodio en una mezcla
de agua y N,N-dimetilformamida o metanol. La
reacción se puede efectuar convenientemente a una temperatura en el
intervalo de 25 hasta 100ºC, preferiblemente en el intervalo de 25
hasta 50ºC. El producto se trata entonces con una disolución de un
ácido inorgánico concentrado o diluido, tal como ácido clorhídrico,
bromhídrico o sulfúrico, en presencia de un disovente inerte tal
como metanol, etanol, cloruro de metileno, preferiblemente una
mezcla de agua y etanol. La bromación del azaindol resultante se
puede efectuar entonces convenientemente como se describe aquí
anteriormente. La reducción del producto se efectúa entonces de
manera similar a lo descrito en (i) aquí anteriormente. Por
ejemplo, la reducción se puede efectuar convenientemente agitando
una disolución del producto en hidrógeno a presión atmosférica, en
presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal como metanol,
etanol o N,N-dimetilformamida, en presencia de
catalizador de paladio al 10% sobre
carbón.
En otro aspecto de la presente invención, los
6,7-diazaoxindoles se pueden preparar usando un
compuesto de la fórmula Z7:
(en la que R^{95} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5} o cualquiera de los valores para R^{2}
como se definen aquí anteriormente, con la excepción de hidroxi,
amino y alcanoilo C_{2-4}), en lugar de un
compuesto de la fórmula Z6 en las reacciones descritas aquí
anteriormente para la preparación de
4,5-diazaoxindoles.
En otro aspecto de la presente invención, los
5,6,7-triazaoxindoles se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula Z8:
(en la que R^{96} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}-metilo, di(alcoxi
C_{1-5})metilo, arilo, bencilo, alcoxi
C_{1-5}-carbonilo,
di(alcoxi C_{1-5})bencilo,
preferiblemente hidrógeno, bencilo o alcoxi
C_{1-5}-carbonilo) con un ácido
inorgánico tal como ácido polifosfórico en ácido fosfórico. La
reacción se puede efectuar convenientemente a una temperatura en el
intervalo de 50 hasta 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 100
hasta 150ºC. El producto se puede aislar o no antes de la ciclación.
La ciclación del producto se puede efectuar mezclando una
disolución del producto en ácido polifosfórico con una disolución
de nitrito de sodio. La reacción se puede efectuar convenientemente
en un disolvente tal como agua, y a una temperatura en el intervalo
de -5 hasta 10ºC, preferiblemente 0ºC. La halogenación del producto
ciclado se puede efectuar entonces con un agente halogenante (como
se describe en (i) aquí anteriormente), preferiblemente con cloruro
de fósforo (V). La reacción se puede efectuar convenientemente en un
disolvente o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, cloruro de
metileno, triclorometano, en un disolvente de tipo hidrcarburo
aromático, tal como, por ejemplo, benceno o tolueno, o en una amina
aromática, tal como N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina, más preferiblemente
N,N-dimetilanilina. La reacción se efectúa
convenientemente a una temperatura en el intervalo de 50 hasta
200ºC, más preferiblemente en el intervalo de 80 hasta 150ºC. El
azaindol halogenado resultante se puede reducir entonces de manera
similar a lo descrito en (i) aquí anteriormente. Por ejemplo, la
reducción se puede efectuar convenientemente agitando una
disolución del azaindol en hidrógeno a presión atmosférica, en
presencia de un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, metanol
o etanol, que contiene una amina, tal como trietilamina, etilamina
o amoníaco, preferiblemente que contiene amoníaco, en presencia de
catalizador de paladio al 10% sobre carbón, a una temperatura en el
intervalo de 15 hasta 80ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
La bromación del azaindol resultante se puede efectuar entonces
convenientemente como se describe aquí anteriormente. La reducción
del producto se efectúa entonces de manera similar a lo descrito en
(i) aquí anteriormente. Por ejemplo, la reducción se puede efectuar
convenientemente agitando una disolución del producto en hidrógeno
a presión atmosférica, en presencia de un disolvente o diluyente
inerte tal como metanol, etanol o
N,N-dimetilformamida, en presencia de catalizador de
paladio al 10% sobre
carbón.
En otro aspecto de la presente invención, los
4,5,6-triazaoxindoles se pueden preparar usando un
compuesto de la fórmula Z9:
(en la que R^{97} representa
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}-metilo, di(alcoxi
C_{1-5})metilo, arilo, bencilo, alcoxi
C_{1-5}-carbonilo,
di(alcoxi C_{1-5})bencilo,
preferiblemente hidrógeno, bencilo o alcoxi
C_{1-5}-carbonilo), en lugar de un
compuesto de la fórmula Z8 en las reacciones descritas aquí
anteriormente para la preparación de
5,6,7-triazaoxindoles.
En la preparación de azaoxindoles,
diazaoxindoles y triazaoxindoles, los sustituyentes en el grupo
oxindólico heteroaromático se pueden añadir en cualquier etapa de
la preparación, mediante cualquier procedimiento conocido como
apropiado para ese fin.
(iii) Los compuestos de fórmula V y sus sales
constituyen una característica adicional de la presente invención,
y se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula III, como se define aquí anteriormente, con un
compuesto de la fórmula XXIII:
(en la que R^{2}, n, el anillo Z
y P^{1} son como se definen aquí anteriormente). La reacción se
puede efectuar, por ejemplo, como se describe para el proceso (a)
aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmula V y sus sales también
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
XXIV:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{2}, R^{3},
L^{1}, n, el anillo Z, s y P^{1} son como se definen aquí
anteriormente) con un compuesto de la fórmula XI como se define
aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar, por ejemplo,
como se describe para el proceso (f)
anterior.
Los compuestos de fórmula V y sus sales, en los
que al menos un R^{3} es R^{15}X^{7}, y en el que X^{7} es
-O-, -S-, -SO_{2}-, CONR^{17}-, -SO_{2}NR^{18}- o
-NR^{20}- (en los que R^{17}, R^{18} y R^{20} representan,
cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XXV:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{2}, R^{3},
X^{7}, n, el anillo Z, s y P^{1} son como se definen aquí
anteriormente) con un compuesto de la fórmula IX como se define
aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar, por ejemplo,
como se describe para el proceso (e) aquí
anteriormente.
\newpage
Los compuestos de fórmula XXIV y sus sales
constituyen una característica adicional de la presente invención,
y se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula XXVI:
(en la que R^{3}, s y cada uno de
L^{1} son como se definen aquí anteriormente, y el L^{1} en la
posición 4 y el otro L^{1} en otra posición en el anillo de
quinazolina pueden ser iguales o diferentes) con un compuesto de la
fórmula XXIII como se define aquí anteriormente. La reacción se
puede efectuar por ejemplo mediante un proceso como se describe en
(a)
antes.
Los compuestos de la fórmula XXV y sus sales,
que constituyen una característica adicional de la presente
invención, se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de las
fórmulas XXII y XXIII, como se definen aquí anteriormente, en
condiciones descritas en (a) aquí anteriormente, para dar un
compuesto de la fórmula XXVII:
(en la que R^{2}, R^{3},
P^{1}, P^{2}, X^{7}, s, el anillo Z y n son como se definen
aquí anteriormente, con la condición de que X^{7} no sea
-CH_{2}-), y desprotegiendo después el compuesto de la fórmula
XXVII, por ejemplo como se describe en (i)
antes.
(iv) Los compuestos de la fórmula VI y sus sales
constituyen una característica adicional de la presente invención,
y se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III,
como se define aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula
XXVIII:
(en la que R^{2}, n, el anillo Z
e Y son como se definen aquí anteriormente). La reacción se puede
efectuar, por ejemplo, como se describe para el proceso (a) aquí
anteriormente.
(v) Los compuestos de fórmula VII y sus sales
constituyen una característica adicional de la presente invención,
y se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula III, como se define aquí anteriormente, con un compuesto
de la fórmula XXIX:
(en la que R^{1}, R^{2}, n, pl,
el anillo Z y P^{2} son como se definen aquí anteriormente). La
reacción se puede efectuar, por ejemplo, como se describe para el
proceso (a) aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmula VII y sus sales
también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula XXX:
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, L^{1}, n, pl, s, el anillo Z y P^{2} son como se
definen aquí anteriormente) con un compuesto de la fórmula XI como
se define aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar, por
ejemplo, como se describe para el proceso (f)
anterior.
Los compuestos de fórmula VII y sus sales, en
los que al menos un R^{3} es R^{15}X^{7}, y en el que X^{7}
es -O-, -S-, -SO_{2}-,
-CONR^{17}-, -SO_{2}NR^{18}- o -NR^{20}- (en los que R^{17}, R^{18} y R^{20} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI:
-CONR^{17}-, -SO_{2}NR^{18}- o -NR^{20}- (en los que R^{17}, R^{18} y R^{20} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI:
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X^{7}, n, s, pl, el anillo Z y P^{2} son como se
definen aquí anteriormente) con un compuesto de la fórmula IX como
se define aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar, por
ejemplo, como se describe para el proceso (e) aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmula XXX y sus sales se
pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
la fórmula XXVI, como se define aquí anteriormente, con un compuesto
de la fórmula XXIX como se define aquí anteriormente. La reacción
se puede efectuar, por ejemplo, mediante un proceso como se describe
en (a) antes.
Los compuestos de fórmula XXXI y sus sales se
pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas XXII
y XXIX, como se definen aquí anteriormente, en condiciones descritas
en (a) aquí anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula
XXXII:
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, P^{2}, X^{7}, pl, el anillo Z, n y s son como se
definen aquí anteriormente, con la condición de que X^{7} no sea
-CH_{2}-), y desprotegiendo después el compuesto de la fórmula
XXXII, por ejemplo como se describe en (i)
antes.
(vi) Los compuestos de fórmula VIII, como se
definen aquí anteriormente, y sus sales, constituyen una
característica adicional de la presente invención, y se pueden
obtener desprotegiendo el compuesto de fórmula XXXIII:
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, P^{2}, X^{7}, s, el anillo Z, y n son como se definen
aquí anteriormente, con la condición de que X^{7} no sea
-CH_{2}-), mediante un proceso, por ejemplo, como se describe en
(i)
antes.
Los compuestos de la fórmula XXXIII y sus sales,
que constituyen una característica adicional de la presente
invención, se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de las
fórmulas XXII y IV como se definen aquí anteriormente, en las
condiciones descritas en (a) aquí anteriormente, para dar un
compuesto de la fórmula XXXIII o una sal del mismo.
(vii) Los compuestos de la fórmula X y sus sales
constituyen una característica adicional de la presente invención,
y se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas
XXVI y IV como se definen aquí anteriormente, efectuándose la
reacción, por ejemplo, mediante un proceso como se describe en (a)
antes.
\newpage
(viii) Los compuestos de la fórmula XII, como se
definen aquí anteriormente, y sus sales, constituyen una
característica adicional de la presente invención, y se pueden
obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula
VIII, como se definen aquí anteriormente, con compuestos de la
fórmula XXXIV:
(XXXIV)L^{1}-alquilo \
C_{1-5}-L^{1}
(en la que L^{1} es como se
define aquí anteriormente), para dar compuestos de fórmula XII o sus
sales.
La reacción se puede efectuar, por ejemplo,
mediante un proceso como se describe en (e) antes.
Cuando se requiera una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la fórmula I, se puede obtener, por
ejemplo, haciendo reaccionar dicho compuesto con, por ejemplo, un
ácido, usando un procedimiento convencional, teniendo el ácido un
anión farmacéuticamente aceptable.
Muchos de los intermedios definidos aquí son
nuevos, por ejemplo, los de las fórmulas III, IV, V, VI, VII, VIII,
X, XII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV,
XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII Y XXXIII, y estos
se proporcionan como una característica más de la invención. La
preparación de estos compuestos es como se describe aquí, y/o se
realiza mediante métodos bien conocidos por la persona experta en
la técnica de la Química Orgánica.
La identificación de compuestos que inhiben
potentemente la actividad de tirosina quinasa asociada con los
receptores de VEGF, tales como Flt y/o KDR, y con receptores de FGF
R1, y que inhiben la angiogénesis y/o el aumento de permeabilidad
vascular, es deseable y es el objeto de la presente invención.
Estas propiedades se pueden evaluar, por
ejemplo, usando uno o más de los procedimientos expuestos a
continuación:
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la actividad de tirosina quinasas.
Se puede obtener ADN, que codifica dominios citoplásmicos de los
receptores de VEGF, FGF o EGF, mediante síntesis génica total
(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3),
19-25, 1987), o mediante clonación. Éstos se pueden
expresar luego en un sistema de expresión adecuado, para obtener
polipéptidos con actividad de tirosina quinasa. Por ejemplo, se ha
encontrado que los dominios citoplásmicos de receptores de VEGF, FGF
y EGF, que se obtuvieron por expresión de proteína recombinante en
células de insecto, exhiben actividad intrínseca de tirosina
quinasa. En el caso del receptor Flt de VEGF (número de acceso a
Genbank X51602), se aisló un fragmento de ADN, de 1,7 kb, que
codifica la mayor parte del dominio citoplásmico, comenzando con
metionina 783 e incluyendo el codón de terminación, descrito por
Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524), a
partir de ADNc, y se clonó en un vector de transposición de
baculovirus (por ejemplo, pAcYM1 (véase The Baculovirus Expression
System: A Laboratory Guide, L.A. King y R.D. Possee, Chapman and
Hall, 1992), o pAc360, o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen
Corporation)). Este constructo recombinante se
co-transfectó en células de insecto (por ejemplo,
Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) con ADN vírico (por ejemplo,
Pharmingen BaculoGold), para preparar baculovirus recombinante.
(Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN
recombinante, y la preparación y uso de baculovirus recombinante,
se pueden encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et
al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición,
Cold Spring Harbour Laboratory Press, y en O'Reilly et al,
1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H.
Freeman and Co, Nueva York). Para otras tirosina quinasas para uso
en ensayos, se pueden clonar y expresar de manera similar fragmentos
citoplásmicos partiendo de metionina 806 (KDR, número de acceso a
Genbank L04947), metionina 668 (receptor de EGF, número de acceso a
Genbank X00588), y metionina 399 (receptor de FGF R1, número de
acceso a Genbank X51803).
Para la expresión de la actividad de la tirosina
quinasa cFlt, se infectaron células de Sf21 con virus recombinante
de cFlt puro de placa, a una multiplicidad de infección de 3, y se
recogieron 48 horas más tarde. Las células recogidas se lavaron con
disolución salina tamponada con fosfato (PBS), enfriada en hielo
(fosfato de sodio 10 mM, pH 7,4, cloruro de sodio 138 mM, cloruro
de potasio 2,7 mM), y se resuspendieron luego en HNTG/PMSF enfriado
en hielo (Hepes 20 mM, pH 7,5, cloruro de sodio 150 mM, glicerina al
10% v/v, Triton X100 al 1% v/v, cloruro de magnesio 1,5 mM, ácido
etilenglicol-bis(\betaaminoetil
éter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA)
1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM; el PMSF se añade
inmediatamente antes de su utilización, a partir de una disolución
100 mM en metanol recientemente preparada), utilizando 1 ml de
HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó
durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC, se retiró el sobrenadante
(lote de enzima), y se guardó en partes alícuotas a -70ºC. Cada
nuevo lote de lote de enzima se tituló en el ensayo por dilución
con diluyente de enzima (Hepes 100 mM, pH 7,4, ortovanadato de sodio
0,2 mM, Triton X100 al 0,1% v/v, ditiotreitol 0,2 mM). Para un lote
típico, el lote de enzima se diluye en relación 1 a 2000 con
diluyente de enzima, y se utilizan 50 \mul de enzima diluida para
cada pocillo de ensayo.
Se preparó una disolución madre de sustrato a
partir de un copolímero aleatorio que contenía tirosina, por
ejemplo Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se guardó
como lote de 1 mg/ml en PBS a -20ºC, y se diluyó en relación 1 a
500 con PBS para recubrimiento de las placas.
En el día anterior al ensayo, se dispensaron 100
\mul de disolución de sustrato diluida en todos los pocillos de
las placas de ensayo (inmunoplacas Nunc maxisorp de 96 pocillos),
las cuales se cerraron herméticamente y se dejaron durante una
noche a 4ºC.
En el día del ensayo, se desechó la disolución
de sustrato, y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una
sola vez con PBST (PBS que contenía 0,05% v/v de Tween 20), y una
sola vez con Hepes 50 mM, pH 7,4.
Los compuestos de ensayo se diluyeron con
dimetilsulfóxido (DMSO) al 10%, y se transfirieron 25 \mul de
compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo lavadas.
Los pocillos de control "total" contenían DMSO al 10%, en
lugar de compuesto. Se añadieron 25 microlitros de cloruro de
manganeso (II) 40 mM, que contenía 8 \muM de
adenosin-5'-trifosfato (ATP), a
todos los pocillos de ensayo, excepto a los pocillos de control
"blanco", que contenían cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para
iniciar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de
enzima recientemente diluida, y las placas se incubaron a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Se desechó luego el
líquido, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se añadieron
a cada pocillo cien microlitros de anticuerpo IgG
anti-fosfotirosina de ratón (Upstate Biotechnology
Inc., producto 05-321), diluido en relación 1 a
6000 con PBST que contenía 0,5% p/v de sero-albúmina
bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a
temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces
los pocillos con PBST. Se añadieron cien microlitros de anticuerpo
anti-Ig de ratón de oveja, enlazado a peroxidasa de
rábano picante (HRP) (Amersham, producto NXA 931), diluido en
relación 1 a 500 con PBST que contenía 0,5% p/v de BSA, y las
placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de
desechar el líquido y lavar dos veces los pocillos con PBST. Se
añadieron a cada pocillo cien microlitros de disolución de
2,2'-azino-bis(ácido
3-etilbenzo-tiazolin-6-sulfónico)
(ABTS), recién preparada utilizando un comprimido de ABTS de 50 mg
(Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón de
citrato-fosfato 50 mM pH 5,0 recientemente preparado
+ 0,03% de perborato de sodio (producido con 1 cápsula de tampón de
citrato-fosfato con perborato de sodio (PCSB) (Sigma
P4922) por 100 ml de agua destilada). Las placas se incubaron
después durante 20-60 minutos a temperatura ambiente
hasta que el valor de la densidad óptica de los pocillos de control
"total", medido a 405 nm usando un espectrofotómetro de
lectura de placas, fue aproximadamente 1,0. Los valores de control
"blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se usaron
para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que
daba un 50% de inhibición de la actividad de enzima.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de las células
endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), estimulada por
factores de crecimiento.
Se aislaron células HUVEC en MCDB 131 (Gibco
BRL) + suero de ternero fetal (FCS) al 7,5% v/v, y se extendieron
en placas (en la pasada 2 a 8), en MCDB 131 + FCS al 2% v/v + 3
\mug/ml de heparina + 1 \mug/ml de hidrocortisona, a una
concentración de 1000 células/pocillo, en placas de 96 pocillos.
Después de un mínimo de 4 horas, aquéllas se dosificaron con el
factor de crecimiento apropiado (a saber, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml
o b-FGF 0,3 ng/ml) y compuesto. Se incubaron luego
los cultivos durante 4 días a 37ºC con CO_{2} al 7,5%. En el día
4, los cultivos se pulsaron con 1 \muCi/pocillo de timidina
tritiada (producto de Amersham TRA 61), y se incubaron durante 4
horas. Las células se recogieron usando un cosechador de placas de
96 pocillos (Tomtek), y se ensayaron luego para determinar la
incorporación de tritio con un contador de placas Beta. Se usó la
incorporación de radioactividad en las células, expresada como cpm,
para medir la inhibición de la proliferación celular estimulada por
el factor de crecimiento por los compuestos.
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos
para reducir el aumento acusado del peso uterino en las ratas, que
se produce a las primeras 4-6 horas después de la
estimulación con estrógenos. Se sabe desde hace mucho tiempo que
este aumento temprano del peso uterino es debido al edema provocado
por el aumento de permeabilidad de la vasculatura uterina, y en
fecha reciente Cullinan-Bove y Koos (Endocrinology,
1993, 133: 829-837) han demostrado una relación
temporal estrecha con la expresión incrementada de ARNm de VEGF en
el útero. Se ha encontrado que el tratamiento previo de las ratas
con un anticuerpo monoclonal neutralizante para VEGF reduce
significativamente el aumento acusado del peso uterino, lo que
confirma que dicho aumento de peso está mediado sustancialmente por
VEGF.
Grupos de ratas de 20 a 22 días se trataron con
una sola dosis subcutánea de benzoato de estradiol (2,5 \mug/rata)
en un disolvente, o con disolvente únicamente. Las últimas
sirvieron como controles no estimulados. Los compuestos de ensayo
se administraron por vía oral en diversos momentos antes de la
administración del benzoato de estradiol. Cinco horas después de la
administración del benzoato de estradiol, las ratas se sacrificaron
de forma incruenta, y se disecaron sus úteros, se secaron con papel
secante y se pesaron. Se comparó el aumento del peso uterino en los
grupos tratados con el compuesto de ensayo y benzoato de estradiol,
y con benzoato de estradiol solo, usando el ensayo de la t
de Student. La inhibición del efecto del benzoato de estradiol se
consideró significativa cuando p<0,05.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula I, como se define aquí anteriormente, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición se puede encontrar en una forma
adecuada para administración oral, por ejemplo como comprimido o
cápsula; para inyección parenteral (incluyendo intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular, o por infusión), por
ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril; para
administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema; o para
administración rectal, por ejemplo como un supositorio. En general,
las composiciones anteriores se pueden preparar de manera
convencional usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se
presentan ventajosamente en forma de dosis unitaria. El compuesto
se administrará normalmente a un animal de sangre caliente en una
dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de
5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal
del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg.
Se contempla una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo
de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente
1-50 mg/kg, y ésta constituye normalmente una dosis
terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un
comprimido o una cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo,
1-250 mg de ingrediente activo.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención inhiben la actividad de tirosina quinasas
receptoras de VEGF, y la actividad de tirosina quinasas receptoras
de FGF R1, y por lo tanto son de interés por sus efectos
antiangiogénicos y/o su capacidad para provocar una reducción de la
permeabilidad vascular.
Una característica adicional de la presente
invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso como medicamento, convenientemente un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como medicamento para producir un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Así pues, según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de
un medicamento para uso en la producción de un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un método para producir un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de
tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente.
Como se ha indicado anteriormente, el tamaño de
la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico
de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del
huésped tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la
enfermedad que se trate. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria
comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin
embargo, la dosis diaria se modificará necesariamente dependiendo
del huésped tratado, de la vía particular de administración y de la
gravedad de la enfermedad que se trate. De acuerdo con ello, la
dosificación óptima se puede determinar por el médico que esté
tratando a un paciente particular.
El tratamiento antiangiogénico y/o reductor de
la permeabilidad vascular, definido aquí anteriormente, se puede
aplicar como una sola terapia, o puede implicar, además de un
compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos
diferentes. Dicho tratamiento conjunto se puede efectuar mediante la
administración simultánea, secuencial o separada de los componentes
individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica,
es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de
tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología
médica, el o los otros componentes de dicho tratamiento conjunto,
además del tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la
permeabilidad vascular definido aquí anteriormente, pueden ser:
cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede
cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:
- (i)
- otros agentes antiangiogénicos que actúan por mecanismos diferentes de los definidos aquí anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de la integrina, angiostatina, endostatina, razoxina, talidomida);
- (ii)
- agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasas (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogesteronas, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas, tales como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de uroquinasa), e inhibidores de la función de factores de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, EGF, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, y el factor de crecimiento de hepatocitos, incluyendo dichos inhibidores anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasas, e inhibidores de serina/treonina quinasas);
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán).
Como se ha expuesto anteriormente, los
compuestos definidos en la presente invención son interesantes por
sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad
vascular. Es de esperar que tales compuestos de la invención sean
útiles en una gran diversidad de enfermedades, incluyendo cáncer,
diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi,
hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis
arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. En
particular, se espera que dichos compuestos de la invención frenen
ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y
recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel.
De un modo más particular, se espera que tales compuestos de la
invención inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos
primarios y recurrentes que están asociados con VEGF y/o FGF,
especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de
VEGF y/o FGF para su crecimiento y propagación, incluyendo, por
ejemplo, ciertos tumores de colon, mama, próstata, pulmones, vulva
y piel.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y la normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la
actividad de tirosina quinasas receptoras de VEGF y de la actividad
de tirosina quinasas receptoras de FGF R1 en animales de laboratorio
tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como
parte de la investigación en busca de nuevos agentes
terapéuticos.
Debe entenderse que, cuando se utiliza el
término "éter" en cualquier punto de esta memoria descriptiva,
el mismo se refiere a éter dietílico.
La invención se ilustrará a continuación en los
Ejemplos siguientes, en los cuales, excepto que se establezca de
otro modo:
- [(i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;
- (iii)
- la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido), y la cromatografía de líquidos de presión media (MPLC), se llevaron a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385), o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
- (iv)
- los rendimientos se dan únicamente para ilustración, y no son necesariamente el máximo alcanzable;
- (v)
- los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato de plancha caliente Koffler;
- (vi)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron mediante técnicas espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón), y de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; quin, quintete;
- (vii)
- los intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis de RMN;
- (viii)
- éter de petróleo se refiere a aquella fracción que hierve entre 40-60ºC;
- (ix)
- se han utilizado las abreviaturas siguientes:
- DMF
- \underbar{N},\underbar{N}-dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano]
Se añadió hidrobromuro de
7-azaoxindol (269 mg, 1,25 mmoles), (Tet. Let. 1987,
28, 4027), a una suspensión de hidruro de sodio (100 mg, 2,5
mmoles, prelavada con hexano) en una mezcla de THF (3 ml) y DMF (3
ml). Después de agitar durante 40 minutos a temperatura ambiente,
se añadió
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(169 mg, 0,5 mmoles). Después de calentar durante 1 hora a 75ºC,
los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se separó y se ajustó
hasta pH 8 con ácido clorhídrico 2M. Después de la extracción con
cloruro de metileno, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y los volátiles eliminaron por evaporación. El residuo se
disolvió en cloruro de metileno/metanol, y se añadió cloruro de
hidrógeno 3M en éter (0,5 ml). Después de la dilución con éter, el
sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(150 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,3 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,3 (m,
2H); 3,5 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,25 (t,
2H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,72 (s, 1H);
8,6-8,8 (m, 2H).
MS - ESI: 436 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 51,4 | H 5,8 | N 12,7% |
C_{23}H_{25}N_{5}O_{4} 2,3HCl 1,2H_{2}O | Requiere | C 51,1 | H 5,5 | N 12,9% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una suspensión de
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(6,0 g, 13,4 mmoles), (documento WO 96/33980), en ácido clorhídrico
6M (120 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se
enfrió hasta 0ºC y se neutralizó cuidadosamente, con enfriamiento,
mediante adición de amoníaco acuoso concentrado. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con amoníaco
acuoso diluido y agua, y se secó a vacío para dar
7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,2 g, rendimiento 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (m,
6H); 3,59 (t, 4H); 3,75 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,12
(s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 12,0 (br s, 1H).
MS - ESI: 320 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,6 | H 6,5 | N 12,7% |
C_{16}H_{21}N_{3}O_{4} 0,5H_{2}O | Requiere | C 58,5 | H 6,7 | N 12,8% |
Una disolución de
7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(990 mg, 3,1 mmoles) en cloruro de tionilo (10 ml) que contiene DMF
(0,1 ml) se calentó a 80ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar, se
añadió tolueno, y el disolvente se eliminó por evaporación. El
residuo se trituró con éter, y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y
la capa acuosa se ajustó hasta pH 7,5 con hidróxido de sodio 2M. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los
volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (1/9, seguido de 95/5). El sólido se trituró con
hexano, se recogió por filtración, y se lavó con éter para dar
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(614 mg, 58%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,12 (m,
2H); 2,50 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H);
4,27 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Se añadió una disolución de
7-azaoxindol (268 mg, 2 mmoles) en THF (3 ml) a una
suspensión de hidruro de sodio (80 mg, 2 mmoles, prelavado con THF)
en THF (4 ml). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura
ambiente, se añadió una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina
(180 mg, 0,7 mmoles) en una mezcla de THF (3 ml) y DMF (1 ml).
Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido
de 1 hora a 65ºC, los volátiles se eliminaron por evaporación. El
residuo se repartió entre agua y éter. La capa acuosa se separó y
se ajustó hasta pH 4 con ácido clorhídrico 2M. El precipitado se
recogió por filtración y se secó a vacío, después se suspendió en
cloruro de metileno/metanol (1/1), y se añadió cloruro de hidrógeno
3M en éter. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con
metanol seguido de éter, y se secó a vacío para dar
4-(7-azaoxindol-3-il)-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina
(388 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, NaOD,
D_{2}O) 3,44 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,27 (t, 2H);
6,51 (dd, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 8,05-8,15
(m, 1H); 8,45 (s, 1H); 9,3 (br s, 1H)
MS - ESI: 367 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 50,6 | H 4,7 | N 12,3% |
C_{19}H_{18}N_{4}O_{4}O,9H_{2}O 1,85HCl | Requiere | C 50,7 | H 4,8 | N 12,4% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de etilo (9,8 g, 50 mmoles),
2-bromoetil-metil-éter (8,46 ml, 90
mmoles) y carbonato de potasio (12,42 g, 90 mmoles) en acetona (60
ml) se calentó a reflujo durante 30 horas. La mezcla se dejó
enfriar, y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los
volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación, y el
residuo se trituró con hexano para dar
3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato
de etilo (11,3 g, 89%) como un sólido blanco.
p.f. 57-60ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,31 (t,
3H); 3,29 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,28
(q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H)
MS - FAB: 255 [MH]^{+}
Se añadió
3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)benzoato
de etilo (9,5 g, 37 mmoles) en porciones a ácido nítrico concentrado
agitado (75 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente, y se agitó durante otros 90 minutos. La mezcla se diluyó
con agua, y se extrajo con cloruro de metileno, se secó
(MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación. El
residuo se trituró con hexano para dar
5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato
de etilo (10,6 g, 95%) como un sólido naranja.
p.f. 68-69ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,27 (t,
3H); 3,30 (s, 3H); 3,69 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,25 (m, 2H); 4,29
(q, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H)
MS - Cl: 300 [MH]^{+}
Una mezcla de
5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato
de etilo (10,24 g, 34 mmoles), ciclohexeno (30 ml) y catalizador de
paladio al 10% sobre carbón (2,0 g), en metanol (150 ml), se calentó
a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y
se diluyó con cloruro de metileno. El catalizador se eliminó por
filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado por
evaporación. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano
para dar
2-amino-5-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-benzoato
de etilo (8,0 g) como un sólido amarillento. Se añadió formamida
(80 ml) a este producto, y la mezcla se calentó a 170ºC durante 18
horas. Se eliminó alrededor de la mitad del disolvente por
evaporación a alto vacío, y el residuo se dejó reposar toda la
noche. El producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó
con éter, y se secó para dar
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5,3 g, 62% con respecto a dos etapas) como un sólido gris.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,35 (s,
3H); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47
(s, 1H); 7,98 (s, 1H); 12,03 (br s, 1H)
MS - Cl: 251 [MH]^{+}
Se añadió DMF (0,5 ml) a una mezcla de
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5,1 g, 20 mmoles) en cloruro de tionilo (50 ml). La mezcla se
agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar, y el
cloruro de tionilo en exceso se eliminó por evaporación. El residuo
se suspendió en cloruro de metileno, y se lavó con disolución
acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con
cloruro de metileno, y los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}). El producto bruto se recristalizó en cloruro de
metileno/hexano para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina
(2,8 g, 51%) como un sólido blano fino.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,37 (s,
3H); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49
(s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS - Cl: 269 [MH]^{+}
Una suspensión de hidrobromuro de
7-azaoxindol (800 mg, 3,7 mmoles), (Tet.Let. 1987,
28, 4027), en cloruro de metileno (10 ml) se ajustó hasta pH 9 con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa
orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de
metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5), para dar
la base libre del 7-azaoxindol (238 mg, 48%).
Se añadió una disolución de
7-azaoxindol (284 mg, 2,1 mmoles), (preparada como
se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), en THF
(10 ml), a una suspensión de hidruro de sodio (112 mg, 2,8 mmoles,
prelavado con éter de petróleo) en THF (6 ml). Después de agitar
durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadió una disolución
de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(238 mg, 0,7 mmoles) en una mezcla de THF (3 ml) y DMF (1 ml).
Después de agitar durante 1 hora a 65ºC, los volátiles se eliminaron
por evaporación. El residuo se repartió entre agua y éter. La capa
acuosa se separó y se ajustó hasta pH 7 con ácido clorhídrico 2M.
Después de la evaporación de agua, el precipitado se trituró con
éter, se recogió mediante filtración, se lavó con éter, y se secó a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna,
eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5, seguido de 90/10).
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se suspendió
en cloruro de metileno/metanol (1/1), y se añadió cloruro de
hidrógeno 3M en éter. Después de eliminar el disolvente por
evaporación, el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con
éter y se secó a vacío para dar
4-(7-azaoxindol-3-il)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(150 mg, 5 1%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,25-2,35 (m, 2H);
3,1-3,2 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H);
3,5-3,6 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d,
2H); 4,35 (t, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,95 (d, 1H);
8,5-8,7 (m, 2H); 8,85 (s, 1H)
MS - ESI: 436 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 52,9 | H 5,8 | N 13,2% |
C_{23}H_{25}N_{5}O_{4} 1,2HCl 0,9H_{2}O | Requiere | C 53,0 | H 5,6 | N 13,4% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de ácido
4-hidroxi-3-metoxibenzoicoo
(4,5 g, 26,8 mmoles), cloruro de 3-morfolinopropilo
(9,5 g, 58,0 mmoles), (preparado según J. Am. Chem. Soc. 1945, 67,
736), carbonato de potasio (8,0 g, 58 mmoles), yoduro de potasio
(1,0 g, 0,22 mmoles) y DMF (80 ml) se agitó y se calentó a 100ºC
durante 3 horas. El sólido se eliminó por filtración, y los
volátiles se eliminaron del filtrado por evaporación. El residuo se
disolvió en etanol (50 ml), se añadió hidróxido de sodio 2M (50
ml), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2 horas. Después de la
evaporación, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado, se lavó con éter y después se sometió a purificación
en una columna de resina Diaion (marca de Mitsubishi) HP20SS,
eluyendo con agua y después con un gradiente de metanol (0 hasta
25%) en ácido clorhídrico (pH 2). La evaporación parcial de los
disolventes y la liofilización dio ácido
3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzoicoo
(8,65 g, 97%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, TFA)
2,17-2,24 (m, 2H); 3,10-3,16 (m,
2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01
(br d, 2H); 4,14 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,59 (dd,
1H)
MS - ESI: 296 [MH]^{+}
Se añadió lentamente ácido nítrico fumante (1,5
ml, 36,2 mmoles), a 0ºC, a una disolución de ácido
3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzoicoo
(7,78 g, 23,5 mmoles) en TFA (25 ml). Se retiró el baño de
enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se evaporó el TFA, y se añadió hielo al
residuo. El precipitado se recogió por filtración, y se lavó con
una cantidad mínima de agua, seguido de tolueno y éter. El sólido se
secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar trifluoroacetato
del ácido
5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzoicoo
(7,54 g, rendimiento 71%), que se usó sin purificación
adicional.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, TFA)
2,16-2,23 (m, 2H); 3,10-3,17 (m,
2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,66 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02
(br d, 2H); 4,23 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,61 (s, 1H)
MS - EI: 340 [M]^{+}
Se añadieron cloruro de tionilo (15 ml) y DMF
(0,05 ml) al trifluoroacetato del ácido
5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzoicoo
(7,54 g, 16,6 mmoles). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora,
el cloruro de tionilo en exceso se eliminó por evaporación y
sometiendo a destilación azeotrópica con tolueno (x2). El sólido
resultante se suspendió en THF (200 ml), y se burbujeó amoníaco a
través de la mezcla durante 30 minutos. El precipitado se eliminó
mediante filtración, se lavó con THF, y se desechó. Después de
concentrar el filtrado por evaporación, el producto cristalizó y se
recogió por filtración para dar
5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzamida
(5,25 g, rendimiento 93%) como cristales amarillos claros, que se
usaron sin purificación adicional.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, TFA)
2,17-2,24 (m, 2H); 3,11-3,18 (m,
2H); 3,31 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03
(br d, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
MS - EI: 339 [M]^{+}
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (30 ml)
a una suspensión de
5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzamida
(5,67 g, 16,7 mmoles) en metanol (150 ml), y la mezcla se calentó
hasta 60ºC. Cuando la
5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-2-nitrobenzamida
se hubo disuelto, se añadió polvo de hierro (5,6 g, 100 mmoles) en
porciones a la mezcla de reacción, que entonces se calentó a 60ºC
durante 90 minutos. Después de enfriar, los insolubles se eliminaron
por filtración a través de tierra de diatomeas, los volátiles se
eliminaron del filtrado mediante evaporación, y el residuo se
purificó en una columna de resina Diaion (marca de Mitsubishi)
HP20SS, eluyendo con agua y después con ácido clorhídrico (pH 2).
La concentración de las fracciones mediante evaporación dio un
precipitado que se recogió por filtración y se secó a vacío sobre
pentóxido de fósforo para dar
2-amino-5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzamida
como una sal de hidrocloruro (4,67 g, 75%) como cristales
beige.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, TFA)
2,22-2,28 (m, 2H); 3,12 (br t, 2H); 3,29 (t, 2H);
3,51 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,00 (br d, 2H); 4,12 (t,
2H); 7,06 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
MS - EI: 309 [M]^{+}
Se calentó a reflujo una mezcla de
2-amino-5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)benzamida
(4,57 g, 12,25 mmoles) y el reactivo de Gold (2,6 g, 15,89 mmoles)
en dioxano (35 ml) durante 5 horas. Se añadieron ácido acético
(0,55 ml) y acetato de sodio (1,0 g) a la mezcla de reacción, la
cual se calentó a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron
por evaporación. El residuo se ajustó hasta pH 7 con hidróxido de
sodio 2M, y después se purificaron en una columna de resina Diaion
(marca de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con metanol (gradiente de 0
hasta 60%) en agua. La concentración de las fracciones mediante
evaporación dio un precipitado que se recogió por filtración y se
secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar
4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(3,04 g, 78%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,10 (q,
2H); 2,48 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,72 (t, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,24
(t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,86 (br s,
1H)
MS-EI: 319 [M]^{+}
Se calentó a reflujo una mezcla de
4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(638 mg, 2 mmoles) y cloruro de tionilo (8 ml) durante 30 minutos.
El exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación y
sometiendo a destilación azeotrópica con tolueno (x2). El residuo se
suspendió en cloruro de metileno, y se añadió a la mezcla una
disolución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se
eliminó por evaporación. El residuo se trituró con éter, el sólido
se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó a vacío
para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(590 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
2,10-2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H);
3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s,
1H); 8,86 (s, 1H)
MS - ESI: 337 [MH]^{+}
Se añadió una disolución de
7-azaoxindol (170 mg, 1,27 mmoles), (preparado como
se describe para el material de partida en Ejemplo 2), en THF (3
ml), a una suspensión de hidruro de sodio (51 mg, 1,27 mmoles,
prelavado con hexano) en THF (3 ml). Después de agitar durante 30
minutos a temperatura ambiente, se añadió una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxiquinazolina
(130 mg, 0,42 mmoles) en DMF (2 ml). Después de calentar a 60ºC
durante 30 minutos, los volátiles se eliminaron por evaporación. El
residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa
acuosa se ajustó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2M. La capa acuosa
se evaporó. El residuo se suspendió en agua, y la capa acuosa se
ajustó hasta pH 9 con hidróxido de sodio 2M, y se extrajo con
cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre alúmina neutra, eluyendo con un gradiente de
cloruro de metileno/metanol (9/10 hasta 1/9). Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en cloruro de
metileno/metanol (1/1), y se añadió cloruro de hidrógeno 2M en
metanol. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo
se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío
para dar
4-(7-azaoxindol-3-il)-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-quinazolina
(33 mg, 18%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, NaOD,
D_{2}O) 1,7 (br s, 4H); 2,6 (s, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,85 (s, 3H);
4,2 (t, 2H); 6,4 (dd, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,95 (d, 1H);
8,35 (s, 1H); 9,1 (s, 1H)
MS - ESI: 406 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 48,2 | H 5,7 | N 12,7% |
C_{22}H_{23}N_{5}O_{3} 2HCl 3,7H_{2}O | Requiere | C 48,5 | H 6,0 | N 12,8% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida
(10 g, 0,04 moles), (J. Med. Chem. 1977, vol 20,
146-149), y el reactivo de Gold (7,4 g, 0,05 moles)
en dioxano (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24
horas. Se añadieron acetato de sodio (3,02 g, 0,037 moles) y ácido
acético (1,65 ml, 0,029 moles) a la mezcla de reacción, y se
calentó a reflujo durante otras 3 horas. Los volátiles se eliminaron
por evaporación, se añadió agua al residuo, el sólido se recogió
mediante filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización
en ácido acético dio
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,7 g, 84%).
Una mezcla de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,82 g, 0,01 moles), cloruro de tionilo (40 ml) y DMF (0,28 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó y
se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(3,35 g).
Se disolvió hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(3,35 g) en cloruro de metileno (250 ml), y se lavó con
hidrogenocarbonato de sodio hasta que la capa acuosa se ajustó hasta
pH 8. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó para dar
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(2,9 g, 96%).
Se añadió hidruro de sodio (400 mg de una
suspensión al 80% en aceite de parafina, 13,3 mmoles) a una
disolución de fenol (1,26 g, 13,3 mmoles) en
1-metil-2-pirrolidinona
seca (20 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos.
Se añadió después
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(1,6 g, 5,3 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC
durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar, se añadió agua, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos
combinados se lavaron entonces con disolución 2M de hidróxido de
sodio, con agua y con salmuera. La eliminación del disolvente a
presión reducida dio
7-benciloxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina
(1,6 g, 84%) como un sólido amarillento.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,98 (s,
3H); 5,37 (s, 2H); 7,25-7,6 (m, 11H); 7,60 (s, 1H);
8,54 (s, 1H)
MS - ESI: 300 [MH]^{+}
Se calentó a reflujo
7-benciloxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina
(160 mg, 0,44 mmoles) en TFA (3 ml) durante 30 minutos. El
disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se trató con
disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. El producto
precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se
secó para dar
7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina
(105 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,00 (s,
3H); 7,20 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3H);
7,4-7,55 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 10,73 (s, 1H)
MS - ESI: 269 [MH]^{+}
Se añadió hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)pirrolidina (1,27 g, 7,5
mmoles) a
7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxi-quinazolina
(1,0 g, 3,7 mmoles) y carbonato de potasio (3,9 g, 28,3 mmoles) en
DMF (30 ml). La mezcla se calentó a 110ºC durante 4 horas, y se
dejó enfriar. La mezcla se filtró, y los volátiles se eliminaron del
filtrado por evaporación. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol/amoníaco, (100/8/1) para dar un aceite que se
trituró con acetato de etilo para dar
6-metoxi-4-fenoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina
(200 mg, 15%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65 (m,
4H); 2,55 (m, 4H); 2,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,30
(m, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
MS - ESI: 366 [MH]^{+}
Una mezcla de
6-metoxi-4-fenoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina
(565 mg, 1,55 mmoles) y ácido clorhídrico 2M (5 ml) se calentó a
90ºC durante 90 minutos, y se dejó enfriar. La disolución se
neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, y el agua se
eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol/amoníaco (100/8/1) para dar
6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(440 mg, rendimiento 98%). Este material se usó sin caracterización
adicional.
Una disolución de
6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(909 mg, 3,14 mmoles) en cloruro de tionilo (12 ml) que contiene
DMF (0,5 ml) se puso a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar,
se añadió tolueno, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El
residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, y la capa
acuosa se ajustó hasta pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio. La capa
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido
de 85/15). El residuo se trituró con éter, se recogió por
filtración y se secó a vacío para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxiquinazolina
(638 mg, 66%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br
s, 4H); 2,56 (br s, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H);
7,4 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 308 [MH]^{+}
Se añadió gota a gota una disolución de
7-azaoxindol (165 mg, 1,23 mmoles), (preparado como
se describe para el material de partida en el Ejemplo 2), en DMF (3
ml), a una suspensión de hidruro de sodio (50 mg, 1,23 mmoles,
prelavado con hexano) en DMF (3 ml). Después de agitar durante 30
minutos a temperatura ambiente, se añadió
4-cloro-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina
(125 mg, 0,41 mmoles) en DMF (3 ml). La mezcla se calentó a 65ºC
durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre
cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro de metileno. El
precipitado se recogió mediante filtración, se secó y se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (8/2). Después de la evaporación del disolvente,
el sólido se disolvió en cloruro de metileno/metanol, y se añadió
cloruro de hidrógeno 2,2M en éter. Después de agitar durante 10
minutos a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por
filtración y se secó a vacío para dar
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina
(110 mg, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 3,89 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 7,29 (d, 1H);
7,31 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,92 (d, 1H);
8,5-8,6 (m, 1H); 8,65-8,70 (m, 1H);
8,71 (s, 1H); 9,22 (s, 1H)
MS - ESI: 403 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 49,3 | H 4,4 | N 16,3% |
C_{21}H_{18}N_{6}O_{3} 1,8H_{2}O 2,1 HCl | Requiere | C 49,3 | H 4,7 | N 16,4% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida
(10 g, 0,04 moles), (J. Med. Chem. 1977, vol 20,
146-149), y el reactivo de Gold (7,4 g, 0,05
moles), en dioxano (100 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante
24 horas. Se añadieron acetato de sodio (3,02 g, 0,037 moles) y
ácido acético (1,65 ml, 0,029 moles) a la mezcla de reacción, y se
calentó a reflujo durante otras 3 horas. Los volátiles se eliminaron
por evaporación, se añadió agua al residuo, el sólido se recogió
mediante filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización
en ácido acético dio
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,7 g, 84%).
Se añadió hidruro de sodio (1,44 g de una
suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles) en porciones durante
20 minutos a una disolución de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,46 g, 30 mmoles) en DMF (70 ml), y la mezcla se agitó durante
1,5 horas. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (5,65 g,
37,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se
vertió sobre hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2M (4 ml). La
capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo, los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El
residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de petróleo, el
sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar
7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(10 g, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (s,
9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m,
1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Una mezcla de
7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7 g, 17,7 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón
(700 mg) en acetato de etilo (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml)
y ácido acético (0,7 ml) se agitó en hidrógeno a presión atmosférica
durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración, y los
volátiles se eliminaron del filtrado por evaporación. El residuo se
trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para
dar
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,36 g, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s,
9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s,
1H)
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
dietilo (435 mg, 2,5 mmoles) a una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(612 mg, 2 mmoles),
2-(imidazol-1-il)etanol (280
mg, 2,5 mmoles), (J. Med. Chem. 1993, 25,
4052-4060), y trifenilfosfina (655 mg, 2,5 mmoles)
en cloruro de metileno (10 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó durante 10
minutos a 5ºC, y después durante 1 hora a temperatura ambiente. La
mezcla se vertió directamente sobre una columna de sílice y se
eluyó con cloruro de metileno/metanol (95/5) para dar
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(640 mg, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1, 19 (s,
9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02
(s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H);
8,17 (s, 1H)
MS - ESI: 423 [MNa]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,3 | H 6,4 | N 13,9% |
C_{20}H_{24}N_{4}O_{5} 0,7H_{2}O | Requiere | C 58,2 | H 6,2 | N 13,6% |
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una disolución de
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(640 mg, 1,6 mmoles) en amoníaco metanólico saturado (10 ml) se
agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se
eliminaron por evaporación, el sólido se trituró con éter, se
recogió por filtración y se secó a vacío para dar
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(412 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,89 (s,
3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H);
7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H)
MS - ESI: 287 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 57,8 | H 5,2 | N 19,3% |
C_{14}H_{14}N_{4}O_{3} 0,3H_{2}O | Requiere | C 57,7 | H 5,1 | N 19,2% |
Una mezcla de
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(412 mg, 1,44 mmoles), cloruro de tionilo (5 ml) y DMF (0,2 ml) se
calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluyó con tolueno, y
los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se
suspendió en cloruro de metileno, se enfrió hasta 0ºC, y se añadió
disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para dar
4-cloro-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina
(258 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,01 (s,
3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41
(s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS - ESI: 327 [MNa]^{+}
Se añadió gota a gota
5,7-diaza-6-metiloxindol
(1,3 g, 8,7 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (500 mg,
8,3 mmol, prelavado con hexano) en DMF (100 ml). Después de agitar
durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadió
4-cloro-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(1,6 g, 5,2 mmoles) en DMF (10 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC
durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y
se ajustó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2M. La mezcla se extrajo
con éter. La capa acuosa se basificó con hidrogenocarbonato de sodio
acuoso, y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó
con agua, con éter y se secó a vacío. El sólido se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (90/10, seguido de 80/20), para dar un sólido. El
sólido se disolvió en cloruro de metileno/metanol (1/1), y se añadió
cloruro de hidrógeno 5M en metanol (0,5 ml). La disolución se
concentró hasta un volumen total de 2 ml, y se añadió éter (15 ml).
El sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(1,29 g, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOH) 2,2 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H);
3,5 (d, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,2 (t, 2H); 7,05 (d, 1H);
7,2 (dd, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,6 (m, 1H); 9,9 (m, 1H);
12,3 (s, 1H)
MS - ESI: 421 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 51,1 | H 5,3 | N 16,1% |
C_{22}H_{24}N_{6}O_{3} 2HCl 1,2H_{2}O | Requiere | C 51,3 | H 5,6 | N 16,3% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
(3 g, 19,3 mmoles) en formamida (30 ml) se calentó a 150ºC durante
6 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo/agua 1/1 (250
ml). El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó
con agua y se secó para dar
7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,6 g, 82%).
Se añadió sodio metálico (4,4 g, 191 mmoles) a
alcohol bencílico (100 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se
agitó durante 30 minutos, y después se calentó a 80ºC durante 1
hora. La mezcla se enfrió entonces hasta 40ºC, y se añadió
7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7,8 g, 47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 130ºC durante
4 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se agitó
durante 18 horas. La disolución se paralizó con agua (800 ml), y se
acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. El
precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con
agua y éter y se secó durante 4 horas a 60ºC a alto vacío para dar
7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7,02 g, 63%).
Se suspendió
7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7,0 g, 27 mmoles) en DMF seca (50 ml), y se añadió hidruro de
sodio (1,22g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 30 mmoles).
La mezcla de reacción se dejó volver hasta la temperatura ambiente,
se añadió pivalato de clorometilo (4,75 g, 31,5 mmoles) durante 10
minutos, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción
se paralizó en agua (250 ml), la fase acuosa se ajustó hasta pH 5
con ácido clorhídrico 2M, y se extrajo con éter (3 x 300 ml). las
fases etéreas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El
residuo sólido se trituró con isohexano, se recogió por filtración
y se secó a vacío para dar
7-benciloxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(9,1 g, 90%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
7-benciloxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,0 g, 22 mmoles) en TFA (40 ml), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 3 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 18 horas. El TFA se eliminó por
evaporación, y el residuo se resuspendió en una mezcla de éter y
disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. El sólido se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y éter, y se secó a
40ºC durante 3 horas a alto vacío para dar
7-hidroxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5,42 g, 90%).
Se añadió morfolina (94 g, 1,08 moles) gota a
gota a una disolución de
3-bromo-1-propanol
(75 g, 0,54 moles) en tolueno (750 ml), y la reacción se calentó
entonces a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, y el sólido precipitado se eliminó mediante
filtración. Los volátiles se eliminaron del filtrado, y el aceite
amarillo resultante se purificó por destilación a
0,4-0,7 mmHg para dar
4-(3,-hidroxipropil)morfolina (40 g, 50%) como un aceite
incoloro.
p.e. 68-70ºC (\sim0,5
mmHg)
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,65-1,78 (m, 2H); 2,50 (t, 4H); 2,60 (t, 2H); 3,68
(t, 4H); 3,78 (t, 2H); 4,90 (br d, 1H)
Se suspendió
7-hidroxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(750 mg, 2,7 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml) a 5ºC, y se
añadieron 4-(3-hidroxipropil)morfolina (490
mg, 3,4 mmoles) y trifenilfosfina (890 mg, 3,4 mmoles). La mezcla
se agitó durante 5 minutos, y se añadió azodicarboxilato de dietilo
(590 mg, 3,4 mmoles) durante 5 minutos a 5ºC. La mezcla de reacción
se agitó a 5ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente
durante 1 hora. La disolución se purificó entonces directamente
mediante cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con
cloruro de metileno, y después acetato de etilo,
acetonitrilo/acetato de etilo (20/80), y acetonitrilo/acetato de
etilo/amoníaco (50/50/0,5). El producto purificado se trituró con
éter/isohexano, y se recogió por filtración para dar
7-(3-morfolinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(745 mg, 68%).
Se agitó
7-(3-morfolinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(680 mg, 1,6 mmoles) en amoníaco metanólico (20 ml) a 40ºC durante
6 horas, después durante 18 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó por evaporación, el residuo se trituró con
éter/isohexano y se recogió por filtración para dar
7-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(450 mg, 92%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9
(quin, 2H); 2,35 (t, 4H); 2,4 (t, 2H); 3,55 (t, 4H); 4,15 (t, 2H);
7,05 (m, 2H); 7,97 (d, 1H); 8,02 (s, 1H)
MS: 290 [MH]^{+}
Una mezcla de
7-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(500 mg, 1,7 mmoles), cloruro de tionilo (10 ml) y DMF (0,1 ml) se
calentó a reflujo durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron por
evaporación, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno.
El producto bruto se repartió entre cloruro de metileno (50 ml) y
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), y
la mezcla se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó,
y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por
evaporación para dar
4-cloro-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(425 mg, 80%).
Se suspendió hidruro de sodio (10 g de una
suspensión al 60% en aceite, 0,25 moles) en tolueno (100 ml), y se
añadió succinato de dietilo (40 g, 0,23 moles), seguido de formiato
de etilo (21 g, 0,285 moles). No pareció que tuvo lugar ninguna
reacción durante los primeros 30 minutos; después la temperatura se
elevó lentamente hasta 35ºC, momento en el cual se registró una
fuerte exotermia, elevándose la temperatura hasta 90ºC a lo largo
de unos pocos minutos. Una vez que la mezcla de reacción se hubo
enfriado hasta la temperatura ambiente, se añadió hidrocloruro de
acetamidina (21 g, 0,22 moles) en 2-propanol (250
ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 4 horas. La
mezcla de reacción se adsorbió directamente sobre 100 g de sílice, y
los disolventes se eliminaron mediante evaporación giratoria a
vacío. El polvo que fluye libremente se vertió sobre la parte
superior de una columna de cromatografía ultrarrápida,
pre-equilibrada con 5% de metanol en acetato de
etilo. La polaridad del disolvente se incrementó gradualmente hasta
15% de metanol en acetato de etilo, para dar
(2-metil-4-hidroxipirimidin-5-il)acetato
de etilo (21,3 g, 51%).
Se calentaron
(2-metil-4-hidroxipirimidin-5-il)-acetato
de etilo (19,2 g, 99 mmoles) y oxicloruro de fósforo (75 ml) a 80ºC
durante 2 horas para dar una disolución naranja. El oxicloruro de
fósforo se eliminó mediante evaporación giratoria a vacío, y el
aceite residual se repartió entre cloruro de metileno (100 ml),
hidrogenocarbonato de sodio (250 ml de una disolución saturada) y
hielo. Se añadió más hidrogenocarbonato de sodio hasta que el pH se
mantuvo a alrededor de 8 tras unos poco minutos de agitación. El
cloruro de metileno se separó, y la fase acuosa se volvió a extraer
nuevamente con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron una vez con una disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y salmuera (1/1), y se secaron por
filtración a través de un papel de filtro separador de fases
(Whatman). La eliminación de los volátiles mediante evaporación dio
(2-metil-4-cloropirimidin-5-il)acetato
de etilo (20,3 g, 96%) como un aceite naranja.
Se disolvió
(2-metil-4-cloropirimidin-5-il)acetato
de etilo (19,9 g, 93 mmoles) en DMF (150 ml), se añadió azida
sódica (6,5 g, 100 mmoles), y esta disolución se agitó a
60-70ºC durante 3 horas. La DMF se eliminó por
evaporación, y el aceite residual se suspendió en cloruro de
metileno, se lavó una vez con agua (250 ml), con salmuera (250 ml),
y se secó por filtración a través de un papel de filtro separador de
fases (Whatman). La eliminación de los volátiles mediante
evaporación dio
(4-azido-2-metilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (19,6 g, 95%) como un aceite amarillo/naranja que
cristalizó toda la noche.
Se disolvió
(4-azido-2-metilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (19,5 g, 88 mmoles) en una mezcla de etanol (100 ml) y
metanol (100 ml), y se añadió catalizador de paladio al 10% sobre
carbón (1,5 g de una suspensión al 50% en agua). La mezcla se agitó
entonces en hidrógeno a presión atmosférica, a temperatura ambiente,
durante 6 horas. Después se añadió cloruro de metileno para
disolver el producto, y el catalizador se eliminó mediante
filtración. Los disolventes se evaporaron usando un evaporador
giratorio, y el residuo se trituró con éter y se recogió por
filtración para dar
(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)acetato
de etilo como un sólido naranja (16,3 g, 95%).
Se suspendió
(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (7,2 g, 37 mmoles) en Dowtherm A (14 ml), y se calentó a
230ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
alrededor de 120ºC, se diluyó con tolueno (100 ml) y se agitó hasta
que la mezcla volvió a la temperatura ambiente. El sólido marrón
obtenido se recogió mediante filtración, se redisolvió en cloruro
de metileno y metanol, se añadió sílice (15 g), y los volátiles se
eliminaron por evaporación. El polvo que fluye libremente se colocó
sobre la parte superior de una columna de cromatografía
ultrarrápida, pre-equilibrada en cloruro de
metileno/metanol/amoníaco (100/0 5/0,5), y el producto se eluyó
usando cloruro de metileno/metanol/amoníaco (100/10/1). La
eliminación de los volátiles mediante evaporación dio
5,7-diaza-6-metiloxindol
(3,8 g, 70%).
Se añadió hidruro de sodio (83 mg, 2,1 mmoles) a
4-aza-6-trifluorometiloxindol
(360 mg, 1,8 mmoles) en DMF (7 ml), y la disolución se desgasificó
con cuidado usando alternativamente vacío y argón. Después de
agitarla durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(200 mg, 5,9 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 3), en DMF (7 ml), y la mezcla de reacción
se desgasificó nuevamente antes de calentarla a 100ºC durante 1
hora. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la DMF se eliminó
por evaporación, y el residuo se recogió en cloruro de metileno (20
ml) y metanol (20 ml). Se añadió sílice a esta disolución, y los
volátiles se eliminaron por evaporación. El polvo que fluye
libremente se colocó sobre la parte superior de una columna de
cromatografía ultrarrápida, pre-equilibrada en 100%
de cloruro de metileno. La elución se realizó usando cloruro de
metileno/metanol (un gradiente de 100/0 hasta 10/1). El producto se
trituró con metanol y se recogió por filtración para dar
4-(4-aza-6-trifluorometiloxindol-3-il)-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)quinazolina
(35 mg, 12%) como un sólido naranja.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, TFA) 2,3
(m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,0
(m, 5H); 4,3 (m, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,94
(s, 1H); 9,7 (s, 1H); 10,08 (s, 1H); 11,30 (s, 1H)
MS - ESI: 504 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (880 mg, 20 mmoles) a
malonato de dibencilo (5,5 ml, 20 mmoles) en DMF anhidra (35 ml), a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 minutos, y se
añadió
2-cloro-2-nitro-5-trifluorometil-piridina
(2,5 g, 10 mmoles, en 5 ml de DMF), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución rojo
oscuro se vertió entonces en hielo/agua, y se extrajo con éter (500
ml). La fase etérea se lavó con agua (4 x 250 ml), con salmuera, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y los volátiles se eliminaron por
evaporación para dar un aceite rojo. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida, usando isohexanos/acetato de etilo
(12/1) dio
(3-nitro-5-trifluorometil-2-piridil)malonato
de dibencilo como un sólido blanco (3,5 g, 67%).
Se disolvió
(3-nitro-5-trifluorometil-2-piridil)-malonato
de dibencilo (3,5 g, 7,4 mmoles) en DMSO, y se añadieron cloruro
de litio (620 mg, 14 mmoles) y agua (130 mg, 7,4 mmoles). La mezcla
de reacción se calentó a 100ºC durante 3 horas, después se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente. La disolución se diluyó con
acetato de etilo (500 ml), y se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando
isohexanos/acetato de etilo (17/1) dio
(3-nitro-5-trifluorometil-2-piridil)acetato
de bencilo (2,45 g, 70%) como un sólido rosado.
Se disolvió
(3-nitro-5-trifluorometil-2-piridil)-acetato
de bencilo (2,4 g, 7,1 mmoles) en ácido acético (15 ml), se añadió
polvo de hierro (1,58 g, 28 mmoles), y la mezcla se calentó a 100ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, se diluyó con metanol y acetato de etilo, y
las sales de hierro se eliminaron mediante filtración. Se añadió
sílice al filtrado, y los volátiles se eliminaron por evaporación.
El polvo que fluye libremente se colocó sobre la parte superior de
una columna de cromatografía ultrarrápida,
pre-equilibrada en cloruro de metileno, y el
producto se eluyó usando cloruro de metileno/metanol (25/1). La
eliminación de los volátiles por evaporación, la trituración del
sólido con éter y la filtración dieron
4-aza-6-trifluorometiloxindol
(376 mg, 26%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, TFA) 5,8
(s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 12,58 (s, 1H)
\newpage
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del Ejemplo 9, se hizo reaccionar
4-metilsulfanil-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(160 mg, 0,5 mmoles) con
7-aza-6-clorooxindol
(185 mg, 1,1 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), en DMSO (3 ml), para dar hidrocloruro
de
4-(7-aza-6-clorooxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(150 mg, 64%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,2-2,3 (m, 2H);
3,05-3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,75
(t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,28 (t, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,25
(dd, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,55 (br s, 1H); 8,62 (s, 1H)
MS - ESI: 440 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se calentó a reflujo una suspensión de
7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7 g, 28 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 6), en piridina (350 ml) que contiene
pentasulfuro de fósforo (12,5 g, 33 mmoles), durante 8 horas.
Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (1 litro). El
precipitado se recogió mediante filtración, y se lavó con agua. El
sólido se disolvió en hidróxido de sodio 6M, y la disolución se
filtró. El filtrado se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico
6M. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con
agua, y se secó a vacío a 60ºC para dar
7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-tiona
(7,42 g, 99%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 5,32 (s,
2H); 7,25 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,55
(d, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,5 (d, 1H)
MS - ESI: 269 [MH]^{+}
Se añadió gota gota yoduro de metilo (0,97 ml,
15,4 mmoles) a una disolución de
7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-tiona
(3,45 g, 12,9 mmoles) en THF (13 ml) que contiene hidróxido de
sodio 1M (25,7 ml). Después de agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente, la mezcla se ajustó hasta pH 7 con ácido
clorhídrico 2M. Después de diluir con agua, el sólido se recogió
mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar
7-benciloxi-4-metilsulfanilquinazolina
(3,3 g, 92%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,67 (s,
3H); 5,32 (s, 2H); 7,3-7,45 (m, 5H); 7,5 (d, 2H);
8,05 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 283 [MH]^{+}
Se calentó a reflujo una disolución de
7-benciloxi-4-metilsulfanilquinazolina
(3 g, 10,6 mmoles) en TFA (30 ml) durante 5 horas. Después de
enfriar, los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se
suspendió en agua, y se añadió hidrogenocarbonato de sodio sólido
hasta la completa disolución. Después de extraer con éter, la capa
acuosa se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2M. El
precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua,
seguido de éter, y se secó a vacío para dar
7-hidroxi-4-metilsulfanilquinazolina
(2 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,7 (s,
3H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - EI: 222 [M.]^{+}
Se suspendió
7-hidroxi-4-metilsulfanilquinazolina
(2,5 g, 13 mmoles) en cloruro de metileno (65 ml), se añadió
trifenilfosfina (4,45 g, 17 mmoles), seguido de
4-(3-hidroxipropil)morfolina (2,47 g, 17
mmoles), (Bull Soc. Chim. Fr. 1962, 1117), y azodicarboxilato de
dietilo (2,92 g, 17 mmoles) gota a gota. Después de agitar durante
1 hora, los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se
repartió entre acetato de etilo/éter (20 ml/20 ml) y cloruro de
hidrógeno 1 M (20 ml). La capa acuosa se separó y se ajustó hasta pH
9 con hidrogenocarbonato de sodio sólido. La capa acuosa se extrajo
con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó con
agua, con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se
eliminaron por evaporación, y el residuo se purificó mediante
cromatografía, eluyendo con cloruro de metileno/acetato de
etilo/metanol (6/3/1, seguido de 5/3/2 y 75/0/25), para dar
4-metilsulfanil-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(2,03 g 49%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,2-2,3 (m, 2H); 2,7 (s, 3H);
3,05-3,25 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,7
(t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,1
(d, 1H); 9,05 (d, 1H)
MS - EI: 320 [MH]^{+}
Se añadió
7-aza-6-clorooxindol
(148 mg, 0,88 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (40 mg, 1
mmol, prelavado con hexano) en DMSO (2 ml). Después de agitar
durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió
7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-metilsulfanilquinazolina
(118 mg, 0,4 mmoles). Después de calentar durante 1,5 horas a
105ºC, los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se
repartió entre acetato de etilo/éter (3 ml/3 ml) y cloruro de
amonio acuoso saturado. La emulsión se filtró. El sólido se disolvió
en cloruro de metileno/metanol, y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía,
eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90/10), y los disolventes
se eliminaron por evaporación. El sólido se disolvió en cloruro de
metileno/metanol (1/1), y se añadió cloruro de hidrógeno 3M en éter
(1 ml). Después de eliminar los volátiles, el residuo se recogió
mediante filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
hidrocloruro de
4-(7-aza-6-clorooxindol-3-il)-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(90 mg, 54%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H);
4,3 (t, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 8,0 (d, 1H);
8,5 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS - ESI: 415 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 53,9 | H 4,6 | N 12,8% |
C_{20}H_{19}N_{4}O_{4}Cl 0,92HCl | Requiere | C 53,6 | H 4,5 | N 12,5% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio
(6,3 g, 20 mmoles) a una disolución de
7-aza-6-cloroindol
(1 g, 6,6 mmoles), (Synthesis 1992, 661), en
2-metil-2-propanol
(50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5
horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó
con agua, con salmuera, y se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se
eliminaron por evaporación para dar
7-aza-6-cloro-3,3-dibromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(2,1 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 7,16 (d,
1H); 7,80 (d, 1H); 8,53 (br s, 1H)
Se añadió polvo de zinc (4,3 g, 66 mmoles) en
porciones con agitación vigorosa a una disolución de
7-aza-6-cloro-3,3-dibromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(2,17 g, 6,6 mmoles) en ácido acético glacial (40 ml). Después de
30 minutos, la suspensión se filtró, el residuo se lavó con ácido
acético, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se
suspendió en agua, y la mezcla se ajustó hasta pH 6 con
hidrogenocarbonato de sodio sólido. El sólido se recogió mediante
filtración, se lavó con agua, seguido de éter, y se secó a vacío
para dar
7-aza-6-clorooxindol
(825 mg, 75%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,57 (s,
2H); 7,03 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 11,2 (br s, 1H)
MS - EI: 168 [MH]^{+}
Se suspendió
7-hidroxi-4-metilsulfanilquinazolina
(4,8 g, 25 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 8), en cloruro de metileno (100 ml), se añadió
trifenilfosfina (8,51 g, 32,5 mmoles), seguido de
2-(2-metoxietoxi)etanol (3,9 g, 32,5 mmoles),
seguido de azodicarboxilato de dietilo (5,66 g, 32,5 mmoles) gota a
gota. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los
volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre éter
y cloruro de hidrógeno 1 M. La capa acuosa se ajustó hasta pH 7 con
hidrogenocarbonato de sodio sólido. La capa acuosa se extrajo con
una mezcla de éter y acetato de etilo (1/1). La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo (1/1)
para dar, después de la evaporación del disolvente,
7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-metilsulfanilquinazolina
(4,69 g, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,65 (s,
3H); 3,30 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,25
(t, 2H); 7,1-7,2 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,85 (s,
1H)
Se añadió
5,7-diaza-6-metiloxindol
(131 mg, 0,88 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 6), a una suspensión de hidruro de sodio
(40 mg, 1 mmol, prelavado con pentano) en DMF (3 ml). Después de
agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-quinazolina
(122 mg, 0,4 mmoles), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2
horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua, y se ajustó
hasta pH 7 con ácido clorhídrico 2M. El precipitado se recogió
mediante filtración, se lavó con éter y se secó a vacío. El sólido
se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro
de metileno/metanol (90/10, seguido de 80/20) para dar, después de
eliminar los volátiles por evaporación, un sólido naranja. El
sólido se disolvió en cloruro de metileno/metanol, y se añadieron
0,5 ml d cloruro de hidrógeno 3M en éter. Después de eliminar los
disolventes, el residuo se recogió mediante filtración, se lavó con
éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina
(40 mg, 20%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,75 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,95 (t,
2H); 7,2 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,05 (s,
1H); 9,4-9,5 (br s, 1H)
MS - ESI: 419 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 46,3 | H 4,2 | N 21,6% |
C_{20}H_{18}N_{8}O_{3} 1,5H_{2}O 2HCl | Requiere | C 46,3 | H 4,5 | N 21,6% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió trifenilfosfina (2,82 g, 10,7 mmoles)
a una disolución de
2-(1,2,3-triazol-1-il)etanol
(609 mg, 5,4 mmoles), (J. Antib. 1993,46, 177), y
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,1 g, 3,6 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 5), en cloruro de metileno (70 ml), y
después se añadió azodicarboxilato de dietilo (600 \mul, 10,7
mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente,
los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (98/2), para dar
6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4 g, 97%).
Se añadió amoníaco 5,1M en metanol (30 ml) a una
disolución de
6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,4g. 3,5 mmoles) en una disolución de metanol (30 ml). Después de
agitar toda la noche a temperatura ambiente, los volátiles se
eliminaron por evaporación, y el residuo se trituró con éter, se
recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó a vacío
para dar
6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina
(946 mg, 92%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 3,9 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 4,9 (t, 2H); 7,25 (s, 1H);
7,52 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 170 [MH]^{+}
Una disolución de
6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina
(920 mg, 3,2 mmoles) en cloruro de tionilo (10 ml) que contiene DMF
(0,9 ml) se calentó a 80ºC durante 1 hora. Después de evaporar los
volatiles, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa acuosa
se ajustó hasta pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio sólido. La capa
orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y
los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (96/4), para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)quinazolina
(693 mg, 71%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,1 (s,
3H); 4,55 (t, 2H); 4,95 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,75 (s,
1H); 7,95 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
MS - EI: 305 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 51,0 | H 4,0 | N 22,6% |
C_{13}H_{12}N_{5}O_{2}Cl | Requiere | C 51,0 | H 3,9 | N 22,9% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota, en nitrógeno,
5,7-diaza-6-metiloxindol
(105 mg, 0,70 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 6), en DMSO (2 ml), a una suspensión de
hidruro de sodio (25 mg, 0,70 mmoles; prelavado con pentano).
Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se
añadió
4-(2-metoxietilsulfanil)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2,5
horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml). El precipitado se
recogió por filtración, y se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (97/3, seguido de
95/5 y 93/7) para dar un sólido. El sólido se disolvió en
metanol/cloruro de metileno (1/1), y se añadió cloruro de hidrógeno
3,8M en éter (0,5 ml). Después de eliminar los volatiles, el
residuo se trituró con éter, se recogió mediante filtración, se
lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-quinazolina
(47 mg, 15%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,2-2,35 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 3,1
(s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,25 (d, 1H);
8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,6-9,7 (br s, 1H)
MS - ESI: 414 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 46,3 | H 13,5 | N 4,8% |
C_{19}H_{19}N_{5}O_{4}S 2,5H_{2}O 1HCl | Requiere | C 46,1 | H 14,1 | N 5,1% |
\newpage
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió gota a gota
2-bromoetilmetiléter (3,2 ml, 33 mmoles) a una
disolución de
7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-tiona
(7,4 g, 28 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 8), en DMF (275 ml) que contiene carbonato de
potasio (4,6 g, 33 mmoles). Después de agitar durante 4 horas, se
añadió agua, y el precipitado se recogió mediante filtración, se
lavó con agua, y se secó a vacío para dar
7-benciloxi-4-(2-metoxietilsulfanil)quinazolina
(8 g, 89%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,3 (s,
3H); 3,56 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 5,32 (s, 2H);
7,35-7,5 (m, 5H); 7,52 (d, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,9
(s, 1H)
MS - ESI: 327 [MH]^{+}
Se puso a reflujo una disolución de
7-benciloxi-4-(2-metoxietilsulfanil)quinazolina
(8 g, 24,5 mmoles) en TFA (80 ml) durante 5 horas. Después de
enfriar y eliminar los volátiles por evaporación, el residuo se
trituró con agua, se recogió mediante filtración, se lavó con agua
y después con acetato de etilo. El residuo se resuspendió en
cloruro de metileno, se filtró, se lavó con éter de petróleo y se
secó a vacío para dar
7-hidroxi-4-(2-metoxietilsulfanil)-quinazolina
(5,8 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 3,35 (s, 3H); 3,7 (s, 4H); 7,24 (s, 1H); 7,4 (d, 1H);
8,25 (d, 1H); 9,2 (s, 1H)
MS - ESI: 237 [MH]^{+}
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (25 g, 97,2 mmoles) en
porciones a una disolución de
3-(metilsulfanil)-1-propanol (5 ml,
48,6 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml), a la vez que se
mantiene la temperatura de la reacción a 25ºC. Después de agitar
durante 1 hora a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por
filtración, y el filtrado se diluyó con una disolución acuosa de
sulfito de sodio (6,5 g, 51,6 mmoles) en agua (200 ml). La capa
orgánica se separó, y los volátiles se eliminaron por evaporación.
El residuo blanco se trituró con acetona, y los volátiles se
eliminaron nuevamente por evaporación. El sólido se disolvió
entonces en cloruro de metileno, y se añadió óxido de aluminio
(malla 90\ring{A}). Después de dejar reposar durante 15 minutos,
el sólido se eliminó por filtración, y los volátiles se eliminaron
por evaporación para dar
3-(metilsulfonil)-1-propanol como
un aceite incoloro (4,46 g, 66%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,9-2,1 (br s, 1H); 2,15 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,2
(t, 2H); 3,85 (t, 2H)
MS - EI: 139 [MH]^{+}
Se agitó una disolución de
7-hidroxi-4-(2-metoxietilsulfanil)quinazolina
(0,1 g, 3,8 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) que contiene
trifenilfosfina (1,7 g, 6,36 mmoles),
3-(metilsulfonil)-1-propanol (0,85
g, 6 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (1,05 ml, 6,36 mmoles),
durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de evaporar el
cloruro de metileno, se añadió acetato de etilo. El precipitado se
recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó a vacío
para dar
4-(2-metoxietilsulfanil)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina
(960 mg, 71%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,2-2,35 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,3
(s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,64 (d, 2H); 3,67 (d, 2H); 4,35 (t, 2H);
7,35 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 9,1 (s, 1H)
MS - ESI: 379 [MNa]^{+}
Se añadió gota a gota
5,7-diaza-6-metiloxindol
(215 mg, 1,44 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 6), en DMSO (2,5 ml), a una suspensión de
hidruro de sodio (58 mg, 1,44 mmoles, prelavado con pentano) en
DMSO (1 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura
ambiente, se añadió
7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-metilsulfanilquinazolina
(140 mg, 0,578 mmoles), (preparada como se describe para el
material de partida en el Ejemplo 9). Después de calentar durante 2
horas a 105ºC, la mezcla se vertió sobre cloruro de
metileno/cloruro de amonio acuoso saturado (40 ml/40 ml). La capa
orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de
metileno. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y los volátiles se eliminaron por
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5, seguido de
94/6). Después de la eliminación parcial del disolvente, se añadió
cloruro de hidrógeno 3,8M en éter (1 ml). Después de eliminar los
volátiles mediante evaporación, el sólido se trituró con éter, se
recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó a vacío
para dar hidrocloruro de
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(72 mg, 28%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,7 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,65 (t, 2H);
3,85 (t, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,75 (s,
1H); 9,05 (s, 1H); 9,6-9,7 (br s, 1H)
MS-ESI: 396
[MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 53,7 | H 5,3 | N 15,8% |
C_{20}H_{21}N_{5}O_{4} 1H_{2}O 1HCl | Requiere | C 53,4 | H 5,4 | N 15,6% |
Usando un procedimiento similar al descrito para
la síntesis del Ejemplo 12, se añadió
5,7-diaza-6-metiloxindol
(167 mg, 1,1 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 6), en DMF (4 ml), a hidruro de sodio (45
mg, 1,1 mmoles) en DMF (1 ml), y la disolución se hizo reaccionar
con
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(140 mg, 0,45 mmoles) para dar, después del tratamiento, de la
purificación y de la formación de la sal de hidrocloruro, el
hidrocloruro de
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(70 mg, 32%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,7 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H);
3,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H);
9,05 (s, 1H); 9,35-9,5 (br s, 1H)
MS-ESI: 426
[MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 51,2 | H 5,6 | N 14,4% |
C_{21}H_{23}N_{5}O_{5} 1,6H_{2}O 1,05HCl | Requiere | C 51,2 | H 5,6 | N 14,2% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se suspendió
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,2 g, 3,9 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 5), en cloruro de metileno (70 ml) enfriado
a 5ºC, y se añadió 2-(2-metoxietoxi)etanol
(653 \mul, 5,5 mmoles), seguido de trifenilfosfina (1,44 g, 5,5
mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (864 \mul, 5,5 mmoles) gota
a gota. Después de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente,
los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de
metileno (1/1, seguido de 80/20), para dar, después de eliminar los
volátiles por evaporación,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-3-((pivaloiloxi)metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,6 g, 95%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,2 (s,
9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s,
3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s,
1H)
Se añadió una disolución de amoníaco saturado en
metanol (20 ml) a una disolución de
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3-((pivaloiloxi)metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,26 g, 5,5 mmoles) en una mezcla de cloruro de metileno (15 ml) y
etanol (40 ml). Después de agitar durante 24 horas a temperatura
ambiente, se añadió amoníaco en metanol (20 ml), y la agitación se
continuó durante otras 24 horas. Los volátiles se eliminaron a
vacío, y el residuo se trituró con éter, se recogió mediante
filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolin-4-ona
(975 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,25 (s,
3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,25 (t,
2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,95 (s, 1H)
MS-EI: 294 [M.]^{+}
Una disolución de
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)quinazolin-4-ona
(930 mg, 3,2 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) que contiene DMF
(150 \mul) se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. Los volátiles se
eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de
metileno, la disolución se enfrió hasta 5ºC y se ajustó hasta pH 8
mediante adición de disolución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato de
sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y los volátiles se eliminaron a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
acetato de etilo, para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(863 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,25 (s,
3H); 3,45 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35
(t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del Ejemplo 10, se añadió 7-azaoxindol
(147 mg, 1,1 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 2), en DMF (2,5 ml), a hidruro de sodio
(43,6 mg, 1,1 mmoles) en DMF (1,5 ml), y la disolución se hizo
reaccionar con
4-cloro-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(134 mg, 0,43 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 6), para dar, después del tratamiento, de
la purificación y de la formación de la sal de hidrocloruro, el
hidrocloruro de
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(147 mg, 66%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,75 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H);
7,2-7,3 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,7 (s, 1H);
8,6-8,8 (br s, 1H); 9-9,1 (br s,
1H)
MS-ESI: 406
[MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 51,8 | H 5,4 | N 13,7% |
C_{22}H_{23}N_{5}O_{3} 2H_{2}O 1,95HCl | Requiere | C 51,5 | H 5,7 | N 13,7% |
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del Ejemplo 3, se añadió 7-azaoxindol
(191 mg, 1,43 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 2), en DMSO (2 ml), a hidruro de sodio (57
mg, 1,4 mmoles) en DMSO (1 ml), y la disolución se hizo reaccionar
con
7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-metilsulfanilquinazolina
(140 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), a 110ºC durante 40 minutos, para dar,
después del tratamiento, de la purificación y de la formación de la
sal de hidrocloruro, el hidrocloruro de
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(118 mg, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H);
4,35 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,25-7,3 (m,2 H); 7,95
(d, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,65-8,8 (br s, 1H);
8,95-9,1 (br s, 1H)
MS-ESI: 381
[MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 54,2 | H 5,3 | N 12,8% |
C_{20}H_{20}N_{4}O_{4} 1,15H_{2}O 1,22HCl | Requiere | C 53,9 | H 5,3 | N 12,5% |
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del Ejemplo 3, se añadió 7-azaoxindol
(171 mg, 1,27 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 2), en DMSO (2 ml), a hidruro de sodio (51
mg, 1,3 mmoles) en DMSO (1 ml), y la disolución se hizo reaccionar
con
4-metilsulfanil-7-(4-morfolinobut-2-in-1-iloxi)quinazolina
(140 mg, 0,425 mmoles) para dar, después del tratamiento, de la
purificación y de la formación de la sal de hidrocloruro, el
hidrocloruro de
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(4-morfolinobut-2-in-1-iloxi)quinazolina
(138 mg, 57%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 3,05-3,2 (br s, 2H);
3,4-3,5 (br s, 2H); 3,65-3,8 (br t,
2H); 3,9-4,0 (br s, 2H); 4,3 (s, 2H); 5,2 (s, 2H);
7,2-7,35 (m, 3H); 7,95 (d, 1H); 8,7 (s, 1H);
8,7-8,8 (br s, 1H); 9,0-9,1 (br s,
1H)
MS-ESI: 416
[MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió gota a gota trifenilfosfina (4,09 g,
1,56 mmoles) a una disolución de
7-hidroxi-4-metilsulfanilquinazolina
(1,2 g, 6,25 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 8), en cloruro de metileno (30 ml),
seguido de
4-morfolinobut-2-in-1-ol
(1,26 g, 8,3 mmoles), (J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6184), en
cloruro de metileno (5 ml), y se añadió gota a gota azodicarboxilato
de dietilo (2,46 ml, 1,56 mmoles). Después de agitar durante 3
horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío, y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo
con cloruro de metileno/metanol (100/0, seguido de 95/5). Después
de eliminar el disolvente, el residuo se trituró con éter, se
recogió por filtración y se secó a vacío para dar
4-metilsulfanil-7-(4-morfolinobut-2-in-1-iloxi)quinazolina
(1,3 g, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,5 (t,
4H); 2,7 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 3,7 (t, 4H); 4,9 (t, 2H); 7,2 (d,
1H); 7,35 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 330
[MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del Ejemplo 3, se añadió 7-azaoxindol
(146 mg, 1,09 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 2), en DMSO (20 ml), a hidruro de sodio
(43,5 mg, 1,09 mmoles) en DMSO (0,5 ml), y la disolución se hizo
reaccionar con
4-metilsulfanil-7-(4-morfolinobut-2-en-1-iloxi)quinazolina
(120 mg, 0,36 mmoles) para dar, después del tratamiento, de la
purificación y de la formación de la sal de hidrocloruro, el
hidrocloruro de
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(4-morfolinobut-2-en-1-iloxi)-quinazolina
(100 mg, 49%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 3,05 (t, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,85 (d, 2H);
4,0 (d, 2H); 4,9 (d, 2H); 6,0 (td, 1H); 6,25 (td, 1H); 7,2 (s, 1H);
7,25-7,35 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,7 (s, 1H);
8,7-8,8 (br s, 1H); 9,0-9,1 (br s,
1H)
MS-ESI: 418
[MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 49,0 | H 5,4 | N 12,4% |
C_{23}H_{23}N_{5}O_{3} 2,5H_{2}O 2,8HCl | Requiere | C 48,9 | H 5,5 | N 12,4% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del material de partida en el Ejemplo 16, se hizo
reaccionar
4-morfolinobut-2-en-1-ol
(1,27 g, 8,13 mmoles), (J. Med. Chem. 1972, 15,
110-112), con
7-hidroxi-4-metil-sulfanilquinazolina
(1,2 g, 6,25 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 8), en cloruro de metileno (30 ml), en
presencia de trifenilfosfina (4,09 g, 1,56 mmoles) y
azodicarboxilato de dietilo (2,46 ml, 1,56 mmoles) para dar
4-metilsulfanil-7-(4-morfolinobut-2-en-1-iloxi)quinazolina
(1,15 g, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,45 (br
s, 4H); 2,7 (s, 3H); 3,05 (d, 2H); 3,7 (t, 4H); 4,7 (d, 2H); 5,9
(m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,9 (d,
1H)
MS-ESI: 332
[MH]^{+}
Se añadió una disolución de
4-azaoxindol (268 mg, 2 mmoles) en DMF (2,5 ml) a
hidruro de sodio (80 mg, 2 mmoles) en DMF (1,5 ml), y la disolución
se hizo reaccionar con
4-cloro-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(201 mg, 0,65 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 6), en DMF (2 ml). Después de agitar
durante 45 minutos a 75ºC, el disolvente se eliminó por evaporación.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo
con cloruro de metileno/metanol (93/7), para dar, después de la
evaporación del disolvente y de la formación de la sal del
hidrocloruro (como se describe en el Ejemplo 3), el hidrocloruro de
4-(4-azaoxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(93 mg, 10%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,52 (d,
2H); 3,70 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,40 (t, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,42
(dd, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,8 (t, 1H); 8,25 (m, 1H); 9,40 (s, 1H)
MS (ESI): 406 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 50,9 | H 5,6 | N 13,4% |
C_{22}H_{23}N_{5}O_{3} 2,5H_{2}O 1,9HCl | Requiere | C 50,8 | H 5,8 | N 13,5% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se suspendió hidruro de sodio (5,65 g, 130
mmoles) en DMF anhidra (100 ml), y se añadió malonato de dietilo
(19,15 ml, 130 mmoles) gota a gota durante un período de 30 minutos.
La reacción se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se
añadió
2-cloro-3-nitropiridina
(9,9 g, 62,4 mmoles) en una porción, dando un color rojo
instantáneo a la mezcla de reacción. Después de 3 horas a
temperatura ambiente, la DMF se separó por evaporación a vacío, y
el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando
mezclas de disolventes cada vez más polares, usando primeramente
isohexano y terminando con isohexano/acetato de etilo (3/2). La
evaporación del disolvente dio malonato de
2-(3-nitro-2-piridil)dietilo
(11 g, 62%) como un aceite amarillo.
MS (ESI): [MH]-281
Se disolvió malonato de
2-(3-nitro-2-piridil)dietilo
(16 g, 57 mmoles) en DMSO (250 ml). Se añadieron cloruro de litio
(4,8 g, 113 mmoles) y agua (1,02 g, 57 mmoles), y la mezcla se agitó
a 120ºC durante 5 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La
fase orgánica se lavó con salmuera (2x500 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El aceite resultante se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando como eluyente
isohexanos/acetato de etilo (1/1), para dar acetato de
2-(3-nitro-2-piridil)etilo
(11,2 g, 94%)como un aceite rojo.
Una mezcla de acetato de
2-(3-nitro-2-piridil)etilo
(10,1, 48 mmoles), cloruro de estaño (II) dihidratado (54,3 g, 240
mmoles) y acetato de etilo se agitó y se calentó a reflujo durante 5
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar toda la noche, se
filtró a través de tierra de diatomeas, y el disolvente se eliminó
por evaporación. El aceite resultante se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida, usando mezclas de disolventes cada vez
más polares, partiendo de cloruro de metileno y terminando con
cloruro de metileno/metanol (10/1). La eliminación del disolvente
mediante evaporación dio 4-azaoxindol (2,1 g,
33%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,35 (br
s, 2H); 7,15 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 10,50 (br s, 1H)
MS (ESI): [MH]+ 133
Se lavó hidruro de sodio (53 mg, 1,3 mmoles) con
pentano, y después se suspendió en DMSO anhidro (0,5 ml). Se añadió
5,7-diaza-6-propiloxindol
(234 mg, 1,3 mmoles) en disolución en DMSO (1,7 ml), y la mezcla se
agitó durante 10 minutos en argón. Después se añadió
4-metilsulfanil-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(130 mg, 0,44 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), y la mezcla de reacción se agitó a
100ºC durante 4,5 horas. El disolvente se eliminó entonces
parcialmente mediante evaporación giratoria, y el residuo se
adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida, usando cloruro de metileno/metanol (95/5) como
eluyente. El producto obtenido era ligeramente impuro, y se purificó
adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida, usando cloruro
de metileno/acetonitrilo/metanol (60/35/5) como eluyente. El sólido
obtenido se suspendió en cloruro de metileno/metanol, y se trató con
una disolución etérea de cloruro de hidrógeno. El disolvente se
eliminó por evaporación para dar hidrocloruro de
4-(5,7-diaza-6-propiloxindol-3-il)-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(125 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 0,95 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,25 (s,
3H); 3,50 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 7,1
(d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,65 (br s,
1H)
MS (ESI): 424 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 55,3 | H 6,0 | N 14,6% |
C_{22}H_{25}N_{5}O_{4} 0,7H_{2}O 1,1HCl | Requiere | C 55,3 | H 5,8 | N 14,7% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso (- 7,4
g, 200 mmoles) durante 45 minutos a través de una mezcla de
butironitrilo (10 g, 145 mmoles) y etanol absoluto (8,65 ml, 148
mmoles) enfriado hasta -5ºC. La disolución se mantuvo a la misma
temperatura durante otras 2 horas, después se mantuvo durante 3 días
en una habitación fría a 4ºC, para producir un aceite viscoso. Al
aceite viscoso se añadió una disolución de amoníaco en etanol (8%
p/p, 35 ml). La reacción dio una exotermia, y precipitó cloruro de
amonio. El precipitado se eliminó por filtración, y se añadió más
amoníaco en etanol (100 ml). La disolución incolora se agitó toda la
noche a temperatura ambiente. La disolución se concentró mediante
evaporación giratoria, después se enfrió en un baño de hielo para
dar hidrocloruro de butamidina, que se recogió por filtración y se
lavó con éter (9,88 g, 55%, sólido higroscópico).
Se lavó hidruro de sodio (2,85 g, 71 mmoles) con
pentano, y después se suspendió en tolueno (128 ml). Se añadió
succinato de dietilo (11,5 g, 66 mmoles) (fuerte exotermia),
seguido, 5 minutos más tarde, de formiato de etilo (6,6 ml, 82
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a
temperatura ambiente. Se añadieron isopropanol (70 ml) e
hidrocloruro de butamidina (8,1 g, 66 mmoles), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó por
evaporación, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (150
ml) y metanol (600 ml). Se añadió sílice, y el disolvente se
eliminó mediante evaporación giratoria. El polvo obtenido se colocó
sobre la parte superior de una columna de cromatografía
ultrarrápida, y el producto se eluyó usando cloruro de
metileno/metanol (95/5) para dar
(4-hidroxi-2-propilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (5,35 g, 36%) como un sólido blanco.
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del material de partida en el Ejemplo 6, el
(4-hidroxi-2-propilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (3 g, 13 mmoles) se convirtió en
(4-cloro-2-propilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (3,2 g, 99%).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del material de partida en el Ejemplo 6, se hizo
reaccionar
(4-cloro-2-propilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (3,2 g, 13 mmoles) con azida sódica para dar, después de
la purificación mediante cromatografía ultrarrápida (éter de
petróleo/éter, 1/1),
(4-azido-2-propilpirimidin-5-il)-acetato
de etilo (2,87 g, 88%).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del material de partida en el Ejemplo 6, se hidrogenó
(4-azido-2-propilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (2,85 g, 11,4 mmoles) a 1,2 atmósferas a temperatura
ambiente durante 1,5 horas, para dar
(4-amino-2-propilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (2,36 g, 93%).
MS (ESI): [MH]^{+} 224
Se disolvió
(4-amino-2-propilpirimidin-5-il)acetato
de etilo (1 g, 4,5 mmoles) en éter difeníilco (4 ml), y se calentó
hasta 220-240ºC en argón durante 3 horas. La
disolución parcialmente enfriada (120ºC) se diluyó con tolueno (14
ml), después se dejó volver hasta la temperatura ambiente y se
añadió éter de petróleo (50 ml). El precipitado formado se recogió
mediante filtración, se lavó con éter de petróleo y se redisolvió en
cloruro de metileno/metanol. A esta disolución se añadió sílice, y
el disolvente se eliminó mediante evaporación giratoria. El polvo
resultante se colocó sobre la parte superior de una columna de
sílice, y el producto se separó por elución, usando cloruro de
metileno/metanol (96/4) como el eluyente. La eliminación del
disolvente mediante evaporación dio
5,7-diaza-6-propiloxindol
(307 mg, 38%) como un sólido beige.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,90 (t,
3H); 1,75 (q, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,55 (s, 2H); 8,25 (s, 1H); 11,3
(br s, 1H)
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del Ejemplo 19, se añadió
4-aza-oxindol (153 mg, 1,14
mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en
el Ejemplo 18), a hidruro de sodio (123 mg, 3 mmoles) en DMSO (4
ml), y la disolución se hizo reaccionar con
4-metilsulfanil-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(223 mg, 0,76 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), para dar, después del tratamiento, de
la purificación y de la formación de la sal de hidrocloruro, el
hidrocloruro de
4-(4-azaoxindol-3-il)-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(57 mg, 16%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 3,25 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H);
4,35 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 8,0 (d, 1H);
8,9 (s, 1H); 10,1 (d, 1H)
MS (ESI): 381 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 50,8 | H 5,5 | N 11,5% |
C_{20}H_{20}N_{4}O_{4} 2,8H_{2}O 1,2HCl | Requiere | C 50,6 | H 5,7 | N 11,8% |
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del Ejemplo 19, se hizo reaccionar
5,7-diaza-6-propiloxindol
(283 mg, 1,6 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 19), con
4-metilsulfanil-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(170 mg, 0,53 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 8), para dar hidrocloruro de
4-(5,7-diaza-6-propiloxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(135 mg, 47%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 0,95 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,95 (t,
2H); 3,15 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (m, 2H);4,05
(m, 2H); 4,30 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,75 (s, 1H);
9,05 (s, 1H); 9,65 (br s, 1H)
MS (ESI): [MH]^{+} 449
Análisis elemental: | Encontrado | C 53,1 | H 6,0 | N 15,3% |
C_{24}H_{28}N_{6}O_{3} 0,8H_{2}O 2,2HCl | Requiere | C 53,1 | H 5,9 | N 15,5% |
Se suspendió hidruro de sodio (59 mg, 1,46
mmoles, 60% en aceite) en DMF (5 ml) y DMSO (1 ml). Se añadió en
una porción
5,7-diaza-6-metiloxindol
(218 mg, 1,46 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 6), y la disolución se desgasificó con
cuidado usando alternativamente vacío y argón, y se agitó durante
20 minutos a temperatura ambiente en argón. Después se añadió en una
porción
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-4-(2-metoxietilsulfanil)quinazolina
(200 mg, 0,49 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC
durante 5 horas. Para completar la reacción, la temperatura se
elevó entonces hasta 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar, se
eliminó la DMF por evaporación a vacío, y el residuo se redisolvió
usando metanol, diclorometano y trietilamina. Se añadió sílice, y el
disolvente se eliminó por evaporación. El polvo resultante se
colocó sobre la parte superior de una columna de cromatografía
ultrarrápida, pre-equilibrada con
diclorometano/trietilamina (95/5). La elución se realizó usando
mezclas de disolventes cada vez más polares, hasta
diclorometano/metanol/trietilamina (85/10/5). La eliminación del
disolvente mediante evaporación dio
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)quinazolina
(126 mg, 56%).
La sal de hidrocloruro se obtuvo añadiendo una
disolución etérea de cloruro de hidrógeno al producto en disolución
en diclorometano/metanol, seguido de la eliminación del disolvente
mediante evaporación y trituración en éter.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,30 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,70 (br s,
4H); 3,85 (br s, 4H); 4,30 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 8,8
(s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,70 (br s, 1H)
MS (ESI): 469 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 47,0 | H 5,3 | N 15,3% |
C_{22}H_{24}N_{6}O_{3} 1,5H_{2}O 1,8HClEt_{3}NHCl 0,25 | Requiere | C 47,4 | H 5,5 | N 14,7% |
\newpage
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
3-amino-1-propanol
(650 \mul, 8,4 mmoles) y vinilsulfona (1 g, 8,4 mmoles) se calentó
a 110ºC durante 45 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (95/5) para dar
3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol
(800 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,7-1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25
(s, 1H); 3,78 (t, 2H)
MS-ESI: 194
[MH]^{+}
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
dietilo (100 \mul; 0,63 mmoles) a una disolución de
7-hidroxi-4-(2-metoxietilsulfanil)quinazolina
(100 mg, 0,42 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 11),
3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol
(99 mg, 0,51 mmoles) y trifenilfosfina (167 mg, 0,63 mmoles) en
cloruro de metileno (6 ml). Después de agitar durante 4 horas, se
añadieron trifenilfosfina (167 mg, 0,63 mmoles) y azodicarboxilato
de dietilo (100 \mul, 0,63 mmoles), y la agitación se continuó
durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
acetato de etilo/metanol (100/0, seguido de 92/8). Después de
eliminar el disolvente por evaporación, el residuo se trituró con
éter, y el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para
dar
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-4-(2-metoxietilsulfanil)quinazolina
(72 mg, 41%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,05 (m,
2H); 2,7 (t, 2H); 3,0-3,1 (m, 8H); 3,42 (s, 3H); 3,6
(t, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 8,0
(d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 434
[MNa]^{+}
Se disolvió
5,7-diaza-6-metiloxindol
(440 mg, 3 mmoles), (preparado como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 6), en DMF anhidra (15 ml), la disolución se
desgasificó, y se añadió hidruro de sodio (120 mg, 3 mmoles) en una
sola porción. La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente, y dio
una disolución verde después de 5 minutos a temperatura ambiente.
La
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina
bruta se disolvió en DMF (10 ml), y la disolución se desgasificó
antes de su adición a la disolución del anión oxindólico. La mezcla
de reacción se agitó a 95ºC durante 90 minutos, se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó por evaporación.
El residuo se redisolvió en una mezcla de cloruro de
metileno/metanol/amoníaco (100/10/1), y se añadieron 2 g de sílice.
El disolvente se eliminó por evaporación nuevamente, el polvo que
fluye libremente se colocó sobre la parte superior de una columna de
sílice, y el producto se separó por elución usando el sistema de
disolvente anterior. La evaporación del disolvente dio 210 mg de la
base libre, que se convirtió a la sal de hidrocloruro usando una
disolución etérea de cloruro de hidrógeno, para dar hidrocloruro de
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)-quinazolina
(145 mg, 26%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,7 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,6 (m, 2H); 4,8 (m, 2H);
7,2 (s, 1H); 7,65 (d, 2H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (d, 2H); 8,9 (s, 1H);
9,4 (br s, 1H); 12,2 (s, 1H)
MS (ESI): 445 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 48,5 | H 4,5 | N 14,9% |
C_{23}H_{20}N_{6}O_{4} 2,7H_{2}O 2HCl | Requiere | C 48,8 | H 4,9 | N 14,9% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se suspendió 4-piridiloxietanol
(3,5 g, 25,2 mmoles), (J. Chem. Soc. Perk Trans 2, 1987, 1867), en
cloruro de metileno (75 ml) y trietilamina (2,6 g, 26 mmoles), y se
añadió cloruro de tosilo (4,7 g, 0,25 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después
se lavó con agua, y la fase orgánica se hizo pasar a través de una
columna Bond Elute (marca de Varian Associates Corp.), para eliminar
cualesquiera sales residuales. El disolvente se eliminó por
evaporación, y el residuo se trituró con éter para dar
paratoluensulfonato de 2-(4-piridiloxi)etilo
(3,94 g, rendimiento 53%).
Se disolvió
4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzamida
(26 g, 91 mmoles), (J. Med. Chem. 1977, vol 20,
146-149), en TFA, y se calentó a reflujo durante 2
horas. Después de enfriar, el TFA se eliminó por evaporación, y el
residuo se agitó con hidróxido de sodio 2M, y el material insoluble
se eliminó mediante filtración. La disolución acuosa roja se
acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, y se dejó
enfriar nuevamente hasta la temperatura ambiente antes de recoger
el producto mediante filtración. El sólido obtenido se lavó con agua
y éter, y se secó en un horno de vacío a 60ºC para dar
4-hidroxi-5-metoxi-2-nitrobenzamida
(11,04 g, 62%).
Se mezclaron
4-hidroxi-5-metoxi-2-nitrobenzamida
(1,86 g, 9,5 mmoles) y paratoluensulfonato de
2-(4-piridiloxi)etilo (3,3 g, 11,2 mmoles)
en presencia de carbonato de potasio (1,7 g, 12,3 mmoles) y DMF
anhidra (25 ml), y se calentaron a 80ºC durante 2 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar toda la noche, la DMF se eliminó por
evaporación, y el residuo se paralizó en agua (250 ml). El sólido se
recogió por filtración y se lavó con una mezcla de acetona/éter
(1/1) para dar
5-metoxi-2-nitro-4-(2-(4-piridiloxi)etoxi)benzamida
como un sólido crema (2,16 g, 68%).
Se suspendieron
5-metoxi-2-nitro-4-(2-(4-piridiloxi)-etoxi)benzamida
(2,15 g, 6,4 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón
(100 mg) en metanol (400 ml), y se colocaron en hidrógeno a presión
atmosférica. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 1
hora, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través
de tierra de diatomeas, y el disolvente se eliminó por evaporación.
El precipitado se suspendió con éter y se recogió por filtración
para dar
2-amino-5-metoxi-4-(2-(4-piridiloxi)etoxi)-benzamida
como un sólido crema (1,95 g, 99%).
La
2-amino-5-metoxi-4-(2-(4-piridiloxi)etoxi)-benzamida
(1,95 g, 6,4 mmoles) y formamida (10 ml) se calentaron a
190-200ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta 50ºC a medida que el producto precipitaba. Se
añadió agua (50 ml), y el sólido se recogió mediante filtración, se
lavó con más agua y éter, y se secó a vacío para dar
6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,99 g, 49%) como un sólido crema.
La
6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(312 mg, 1 mmoles) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (10
ml) y DMF (5 gotas) durante 1 hora, después se evaporó hasta
sequedad, y se repartió entre una disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y cloruro de metileno. La fase de
cloruro de metileno se secó por filtración a través de un papel
separador de fases, y el disolvente se eliminó por evaporación para
dar
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina
bruta, que se usó sin purificación adicional.
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del Ejemplo 23, se hizo reaccionar
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(286 mg, 1 mmoles) con cloruro de tionilo (50 ml) para dar
4-cloro-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina,
que entonces se hizo reaccionar con
5,7-diaza-6-metiloxindol
(440 mg, 3 mmoles) e hidruro de sodio (120 mg; 3 mmoles) para dar
hidrocloruro de
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina
(80 mg, 15%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,7 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 4,7 (m, 2H);
7,2 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,0 (s, 1H);
9,2 (s, 1H); 9,4 (br s, 1H); 12,2 (s, 1H)
MS (ESI): 418 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 48,8 | H 4,4 | N 18,8% |
C_{21}H_{19}N_{7}O_{3} 1,5H_{2}O 2HCl | Requiere | C 48,8 | H 4,7 | N 19,0% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se calentaron imidazol (20,4 g, 300 mmoles) y
carbonato de etileno (28,6 g, 325 mmoles) a 125ºC durante 1 hora.
Una vez que cesó el desprendimiento de CO_{2}, la mezcla de
reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se
suspendió en cloruro de metileno/metanol (10/1, 50 ml), y se colocó
sobre la parte superior de un tapón corto de sílice. La elución se
realizó usando una mezcla de disolventes cada vez más polar de
cloruro de metileno/metanol (100/10, hasta 100/15). La eliminación
del disolvente mediante evaporación dio
2-(imidazol-1-il)etanol
bruto (20,1 g, 60%).
Se disolvió un porción del
2-(imidazol-1-il)etanol bruto
(10 g, 89 mmoles) y trietilamina (10,1 g, 100 mmoles) en cloruro de
metileno (250 ml), se añadió cloruro de tosilo (17,5g, 92 mmoles)
durante 5 minutos como un sólido, dando una exotermia hasta
reflujo. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente, después se paralizó en 250 ml de cloruro de hidrógeno 1M
y 250 ml de cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con
salmuera y se secó haciéndola pasar a través de un papel separador
de fases. La eliminación del disolvente mediante evaporación, y la
purificación mediante cromatografía ultrarrápida, usando cloruro de
metileno/metanol/amoníaco (100/10/1), dio paratoluensulfonato de
2-(imidazol-1-il)etilo (10,95
g, 46%, impuro).
Se mezclaron
4-hidroxi-5-metoxi-2-nitrobenzamida
(3 g, 15,3 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 23), y paratoluensulfonato de
2-(imidazol-1-il)etilo (7 g,
impuro) en presencia de carbonato de potasio (5 g, 72 mmoles) y DMF
anhidra (20 ml), y se calentaron a 100ºC durante 3 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y la DMF
se eliminó por evaporación. El residuo se resuspendió en cloruro de
metileno/metanol/amoníaco (100/10/1), y se añadió sílice (15 g). El
disolvente se eliminó por evaporación, y el polvo resultante se
colocó sobre la parte superior de una columna de gel de sílice y se
eluyó usando en primer lugar cloruro de metileno, incrementando
lentamente la polaridad del disolvente hasta cloruro de
metileno/metanol/amoníaco (100/10/1). La eliminación del disolvente
mediante evaporación dio
4-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzamida
como un sólido crema (2,53 g, 55%).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el material de partida en el Ejemplo 23, la reducción del grupo
nitro de
4-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzamida
(2,4 g, 7,8 mmoles) dio
2-amino-4-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-5-metoxibenzamida
(2,12 g, 98%).
\newpage
Se calentaron
2-amino-4-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-5-metoxibenzamida
(2,10 g, 7,6 mmoles) y formamida (10 ml) a
190-200ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se paralizó en agua
(20 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua
y éter, y se secó a vacío para dar
7-(2-(imidazol-1-il))-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,42 g, 65%).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del Ejemplo 18, se hizo reaccionar
5-azaoxindol (130 mg, 0,97 mmoles), (Tet. 1993, 49,
2885), con
4-cloro-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(234 mg, 0,76 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 6), para dar, después del tratamiento, de
la purificación y de la formación de la sal de hidrocloruro, el
hidrocloruro de
4-(5-azaoxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(112 mg, 27%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,25 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,50 (d,
2H); 3,75 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,25
(dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,30 (s, 1H);
9,55 (d, 1H)
MS (ESI): 391 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 47,5 | H 5,4 | N 12,5% |
C_{22}H_{23}N_{5}O_{3} 3H_{2}O 2,6HCl | Requiere | C 47,7 | H 5,8 | N 12,6% |
Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en adelante
compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres
humanos:
(a) Comprimido I | mg/comprimido | |
Compuesto X | 100 | |
Lactosa Ph. Eur | 182,75 | |
Croscarmelosa de sodio | 12,0 | |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 2,25 | |
Estearato de magnesio | 3,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Comprimido II | mg/comprimido | |
Compuesto X | 50 | |
Lactosa Ph. Eur. | 223,75 | |
Croscarmelosa sódica | 6,0 | |
Almidón de maíz | 15,0 | |
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) | 2,25 | |
Estearato de magnesio | 3,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Comprimido III | mg/comprimido | |
Compuesto X | 1,0 | |
Lactosa Ph. Eur | 93,25 | |
Croscarmelosa sódica | 4,0 | |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 0,75 | |
Estearato de magnesio | 1,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Cápsula | mg/cápsula | |
Compuesto X | 10 | |
Lactosa Ph. Eur | 488,5 | |
Estearato de magnesio | 1,5 |
(e) Inyección I | (50 mg/ml) | |
Compuesto X | 5,0% p/v | |
Disolución de hidróxido de sodio IN | 15,0% v/v | |
Ácido clorhídrico 0,1N (para ajustar el pH hasta 7,6) | 4,5% p/v | |
Polietilenglicol | 400 | |
Agua para inyección | Hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Inyección II | 10 mg/ml | |
Compuesto X | 1,0% p/v | |
Fosfato de sodio BP | 3,6% p/v | |
Disolución de hidróxido de sodio 0,1N | 15,0% v/v | |
Agua para inyección | Hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Inyección III | (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6) | |
Compuesto X | 0,1% p/v | |
Fosfato de sodio BP | 2,26% p/v | |
Ácido cítrico | 0,38% p/v | |
Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v | |
Agua para inyección | Hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula I:
[en la
que:
el anillo Z es un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, con la condición de que el grupo en
la posición 4 del anillo de quinazolina no sea un grupo sustituido
o no sustituido seleccionado de
4,5,7-triazaoxindol-3-ilo
y
4,6,7-triazaoxindol-3-ilo;
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-metilo, di(alcoxi
C_{1-4})metilo o alcanoilo
C_{1-4};
R^{2} representa hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
alcanoil C_{1-3}-oxi,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano,
amino, nitro, alcanoilo C_{2-4}, alcanoil
C_{1-4}-amino, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-tio, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-4}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo o alquil
C_{1-4}-sulfonilamino; o R^{2}
se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{4}X^{1}, en el que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -NR^{5}-, alquilo C_{1-3}, alcanoilo C_{2-4}, -CONR^{6}R^{7}-, -SO_{2}NR^{8}R^{9}- o -SO_{2}R^{10}- (en los que R^{5}, R^{6} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{7}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-4}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{7}, R^{9} o R^{10}), y R^{4} representa fenilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede estar saturado o insaturado, y grupo fenilo o heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoil C_{1-3}-oxi, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxi C_{1-4}-carbonilo;
- 2)
- X^{2}-alquil C_{2-4}-X^{3}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{2} es -O- o -NR^{11}- (en el que R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y X^{3} es -O-, -NR^{12}-, -S-, -SO- o -SO_{2}- (en el que R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3});
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{4}-alquil C_{2-3}-X^{5}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{13}- (en el que R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}); y
- 4)
- alquil C_{1-3}-X^{6}-alquilo C_{1-3} (en el que X^{6} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{14}- (en el que R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3});
n es un número entero de 0 a 3 cuando Z es un
anillo heterocíclico de 6 miembros, y n es un número entero de 0 a
2 cuando Z es un anillo heterocíclico de 5 miembros;
m es un número entero de 0 a 4; y
R^{3} representa hidroxi, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, ciano, amino o
R^{15}X^{7} (en el que X^{7} representa un enlace directo,
-O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{16}CO-,
-CONR^{17}-, -SO_{2}NR^{18}-, -NR^{19}SO_{2}- o
-NR^{20}- (en los que R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y
R^{20} representan, cada uno independientemente, hidrógeno,
alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3}), y R^{15} se selecciona de uno de los
diecisiete grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquil C_{1-5}-X^{8}COR^{21} (en el que X^{8} representa -O- o -NR^{22}- (en el que R^{22} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{21} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{23}R^{24}- o -OR^{25}- (en los que R^{23}, R^{24} y R^{25}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 3)
- alquil C_{1-5}-X^{9}R^{26} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{27}CO-, -CONR^{28}-, -SO_{2}NR^{29}-, -NR^{30}SO_{2}- o -NR^{31}- (en los que R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{26} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquil C_{1-5}-X^{10}-alquil C_{1-5}-X^{11}R^{32} (en el que X^{10} y X^{11}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{33}CO-, -CONR^{34}-, -SO_{2}NR^{35}-, -NR^{36}SO_{2}- o -NR^{37}- (en los que R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36} y R^{37} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{32} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- R^{38} (en el que R^{38} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 6)
- alquil C_{1-5}-R^{38} (en el que R^{38} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquenil C_{2-5}-R^{38} (en el que R^{38} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil C_{2-5}-R^{38} (en el que R^{38} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- R^{39} (en el que R^{39} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo o heterocíclico el cual puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{40}R^{41} y -NR^{42}COR^{43}- (en los que R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 10)
- alquil C_{1-5}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil C_{2-5}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil C_{2-5}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil C_{1-5}-X^{12}R^{39} (en el que X^{12} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}CO-, -CONR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}- o -NR^{48}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil C_{2-5}-X^{13}R^{39} (en el que X^{13} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}CO-, -CONR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil C_{2-5}-X^{14}R^{39} (en el que X^{14} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{54}CO-, -CONR^{55}-, -SO_{2}NR^{56}-, -NR^{57}SO_{2}- o -NR^{58}- (en los que R^{54}, R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- alquil C_{1-3}-X^{15}-alquil C_{1-3}-R^{39} (en el que X^{15} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{59}CO-, -CONR^{60}-, -SO_{2}NR^{61}-, -NR^{62}SO_{2}- o -NR^{63}- (en los que R^{59}, R^{60}, R^{61}, R^{62} y R^{63} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define aquí anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{1-3}-X^{15}-alquil C_{1-3}-R^{38} (en el que X^{15} y R^{38} son como se definen aquí anteriormente))]; y sales de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el anillo Z es un anillo heterocíclico de 6 miembros que
contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, con la condición de que el grupo
en la posición 4 del anillo de quinazolina no sea un grupo
sustituido o no sustituido seleccionado de
4,5,7-triazaoxindol-3-ilo
y
4,6,7-triazaoxindol-3-ilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el anillo Z es un anillo heterocíclico de 6 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, con la condición de que cuando
R^{2} es un grupo R^{4}X^{1}, X^{1} no sea alcanoilo
C_{2-4} o -SO_{2}R^{10}-, y R^{4} no
sea fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico
insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es hidrógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es halógeno, alquilo
C_{1-2}, alcoxi C_{1-2},
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano, nitro,
alcanoil C_{1-3}-amino, alquil
C_{1-3}-sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})-carbamoilo,
aminosulfonilo, N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})aminosulfonilo o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino; o R^{2}
se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{4}X^{1}, en el que X^{1} representa -O-, -NR^{5}-, alquilo C_{1-3}, -CONR^{6}R^{7}- o -SO_{2}NR^{8}R^{9}- (en los que R^{5}, R^{6} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{7} y R^{9} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-3}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{7} o R^{9}), y R^{4} representa un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener dos sustituyentes oxo en un heteroátomo de azufre anular;
- 2)
- X^{2}-alquil C_{2-3}-X^{3}-metilo (en el que X^{2} es -O- o -NR^{1}- (en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}), y X^{3} es -O-, -NR^{12}- o -SO_{2}- (en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{4}-alquil C_{2-3}-X^{5}-metilo (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -NR^{13}- o -SO_{2}- (en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}); y
- 4)
- alquil C_{1-2}-X^{6}-alquilo C_{1-2} (en el que X^{6} es -O-, -NR^{14}- o -SO_{2}- (en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es hidroxi, halógeno,
nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, ciano,
amino o R^{15}X^{7} [en el que X^{7} es como se define en la
reivindicación 1, y R^{15} se selecciona de uno de los quince
grupos siguientes:
- 1)
- alquilo C_{1-3}, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-3} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- 2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetilureido)-propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)-propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureidopropilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-propilo, 2-(N-metilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N-metil-carbamoiloxi)propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)propilo;
- 3)
- alquil C_{2-3}-X^{9}R^{26} (en el que X^{9} es como se define en la reivindicación 1 y R^{26} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{9} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-2} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 4)
- alquil C_{2-3}-X^{10}-alquil C_{2-3}-X^{11}R^{32} (en el que X^{10} y X^{11} son como se definen en la reivindicación 1, y R^{32} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 5)
- R^{38} (en el que R^{38} es como se define en la reivindicación 1);
- 6)
- alquil C_{1-2}-R^{67} (en el que R^{67} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-2} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}), o alquil C_{2-3}-R^{68} (en el que R^{68} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 7)
- R^{39} (en el que R^{39} es como se define en la reivindicación 1);
- 8)
- alquil C_{1-4}-R^{39} (en el que R^{39} es como se define en la reivindicación 1);
- 9)
- 1-R^{39}but-2-en-4-ilo (en el que R^{39} es como se define en la reivindicación 1);
- 10)
- 1-R^{39}but-2-in-4-ilo (en el que R^{39} es como se define en la reivindicación 1);
- 11)
- alquil C_{2-4}-X^{12}R^{39} (en el que X^{12} y R^{39} son como se definen en la reivindicación 1);
- 12)
- 1-(R^{39}X^{13})but-2-en-4-ilo (en el que X^{13} y R^{39} son como se definen aquí anteriormente);
- 13)
- 1-(R^{39}X^{14})but-2-in-4-ilo (en el que X^{14} y R^{39} son como se definen en la reivindicación 1);
- 14)
- etilX^{15}metilR^{39} (en el que X^{15} y R^{39} son como se definen en la reivindicación 1); y
- 15)
- etilX^{15}metilR^{38} (en el que X^{15} y R^{38} son como se definen en la reivindicación 1)].
7. Un compuesto según la reivindicación 1, de la
fórmula Ia:
en la
que:
R^{1}, R^{2}, el anillo Z y n son como se
definen en la reivindicación 1;
R^{3a} representa hidrógeno, hidroxi, metoxi,
amino, nitro o halógeno;
R^{4a} representa hidrógeno, hidroxi,
halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-tio, -NR^{6a}R^{7a}-
(en el que R^{6a} y R^{7a}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1-3}), o un grupo
R_{8a}(CH_{2})_{ta}X^{2a} (en el que R^{8a}
es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos
heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo
heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}
y alcoxi C_{1-4}, ta es un número entero de 0 a
4, y X^{2a} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, -NR^{9a}CO-, -CONR^{10a}-,
-SO_{2}NR^{11a}-, -NR^{12a}SO_{2}- o -NR^{13a}- (en los
que R^{9a}, R^{10a}, R^{11a}, R^{12a} y R^{13a}
representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3}));
X^{1a} representa un enlace directo, -O-,
-CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{14a}CO-, -CONR^{15a}-,
-SO_{2}NR^{16a}-, -NR^{17a}SO_{2}- o -NR^{18a}- (en los
que R^{14a}, R^{15a}, R^{16a}, R^{17a} y R^{18a}
representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{2-3});
R^{5a} se selecciona de uno de los diecisiete
grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5}, que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquil C_{1-5}-X^{3a}COR^{19a} (en el que X^{3a} representa -O- o -NR^{20a}- (en el que R^{20a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{19a} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{21a}R^{22a}- o -OR^{23a}- (en los que R^{21a}, R^{22a} y R^{23a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 3)
- alquil C_{1-5}-X^{4a}R^{24a} (en el que X^{4a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{25a}CO-, -CONR^{26a}-, -SO_{2} NR^{27a}-, -NR^{28a}SO_{2}- o -NR^{29a}- (en los que R^{25a}, R^{26a}, R^{27a}, R^{28a} y R^{29a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{24a} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- alquil C_{1-5}-X^{6a}-alquil C_{1-5}-X^{6a}R^{30a} (en el que X^{5a} y X^{6a}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{31a}CO-, -CONR^{32a}-, -SO_{2}NR^{33a}-, -NR^{34a}SO_{2}- o -NR^{35a}- (en los que R^{31a}, R^{32a}, R^{33a}, R^{34a} y R^{35a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{30a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
- 5)
- R^{36a} (en el que R^{36a} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 6)
- alquil C_{1-5}-R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquenil C_{2-5}-R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil C_{2-5}-R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- R^{37a} (en el que R^{37a} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo o heterocíclico el cual puede llevar hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{38a}R^{39a} y -NR^{40a}COR^{41a}- (en los que R^{38a}, R^{39a}, R^{40a} y R^{41a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}));
- 10)
- alquil C_{1-5}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil C_{2-5}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil C_{2-5}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil C_{1-5}-X^{7a}R^{37a} (en el que X^{7a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{42a}CO-, -CONR^{43a}-, -SO_{2}NR^{44a}-, -NR^{45a}SO_{2}- o -NR^{46a}- (en los que R^{42a}, R^{43a}, R^{44a}, R^{45a} y R^{46a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil C_{2-5}-X^{8a}R^{37a} (en el que X^{8a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{47a}CO-, -CONR^{48a}-, -SO_{2}NR^{49a}-, -NR^{50a}SO_{2}- o -NR^{51a}- (en los que R^{47a}, R^{48a}, R^{49a}, R^{50a} y R^{51a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil C_{2-5}-X^{9a}R^{37a} (en el que X^{9a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{52a}CO-, -CONR^{53a}-, -SO_{2}NR^{54a}-, -NR^{55a}SO_{2}- o -NR^{56a}- (en los que R^{52a}, R^{53a}, R^{54a}, R^{55a} y R^{56a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{37a} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- alquil C_{1-3}-X^{10a}-alquil C_{1-3}-R^{37a} (en el que X^{10a} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{57a}CO-, -CONR^{58a}-, -SO_{2}NR^{59a}-, -NR^{60a}SO_{2}- o -NR^{61a}- (en los que R^{57a}, R^{58a}, R^{59a}, R^{60a} y R^{61a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{2-3}), y R^{37a} es como se define aquí anteriormente); y
- 17)
- alquil C_{1-3}-X^{10a}-alquil C_{1-3}-R^{36a} (en el que X^{10a} y R^{36a} son como se definen aquí anteriormente)];
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que el anillo Z es un anillo heterocíclico de 6 miembros que
contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, con la condición de que el grupo
en la posición 4 del anillo de quinazolina no sea un grupo
sustituido o no sustituido seleccionado de
4,5,7-triazaoxindol-3-ilo
y
4,6,7-triazaoxindol-3-ilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que el anillo Z es un anillo heterocíclico de 6 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, con la condición de que cuando
R^{2} es un grupo R^{4}X^{1}, X^{1} no sea alcanoilo
C_{2-4} o -SO_{2}R^{10}-, y R^{4} no
sea fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico
insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en el que R^{1} es hidrógeno.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, en el que R^{2} es halógeno, alquilo
C_{1-2}, alcoxi C_{1-2},
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano, nitro,
alcanoil C_{1-3}-amino, alquil
C_{1-3}-sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})-aminosulfonilo o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino; o R^{2}
se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{4}X^{1}, en el que X^{1} representa -O-, -NR^{5}-, alquilo C_{1-3}, -CONR^{6}R^{7}- o -SO_{2}NR^{8}R^{9}- (en los que R^{5}, R^{6} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{7} y R^{9} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-3}, y en el que R^{4} está enlazado a R^{7} o R^{9}), y R^{4} representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes oxo en un heteroátomo de azufre anular;
- 2)
- X^{2}-alquil C_{2-3}-X^{3}-metilo (en el que X^{2} es -O- o -NR^{11}- (en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}), y X^{3} es -O-, -NR^{12}- o -SO_{2}- (en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{4}-alquil C_{2-3}-X^{5}-metilo (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -NR^{13}- o -SO_{2}- (en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}); y
- 4)
- alquil C_{1-2}-X^{6}-alquilo C_{1-2} (en el que X^{6} es -O-, -NR^{14}- o -SO_{2}- (en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}).
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 11, en el que R^{3a} es hidrógeno.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 12, en el que R^{4a} es hidrógeno, hidroxi,
ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o un
grupo R^{8a}(CH_{2})_{ta}X^{2a} (en el que
R^{8a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo,
piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener
uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo
C_{1-2} y alcoxi C_{1-2},
X^{2a} es -O-, -S-, -NR^{9a}CO-, -NR^{12a}SO_{2}- (en los
que R^{9a} y R^{12a} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o NH, y ta es un
número entero de 1 a 3).
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 13, en el que X^{1a} es -O-, -S-,
-NR^{14a}CO-,
-NR^{17a}SO_{2}- (en los que R^{14a} y R^{17a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o
NH.
-NR^{17a}SO_{2}- (en los que R^{14a} y R^{17a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}), o
NH.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 14, en el que R^{5a} se selecciona de uno de
los quince grupos siguientes:
- 1)
- alquilo C_{1-3}, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-3} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- 2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetilureido)-propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)-propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureidopropilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-propilo, 2-(N-metilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N-metil-carbamoiloxi)propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)propilo;
- 3)
- alquil C_{2-3}-X^{4a}R^{24a} (en el que X^{4a} es como se define en la reivindicación 7 y R^{24a} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{4a} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-2} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 4)
- alquil C_{2-3}-X^{5a}-alquil C_{2-3}-X^{6a}R^{30a} (en el que X^{5a} y X^{6a} son como se definen en la reivindicación 7 y R^{30a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 5)
- R^{36a} (en el que R^{36a} es como se define en la reivindicación 7);
- 6)
- alquil C_{1-2}-R^{65a} (en el que R^{65a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-2} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}), o alquil C_{2-3}-R^{66a} (en el que R^{66a} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
- 7)
- R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define en la reivindicación 7);
- 8)
- alquil C_{1-4}-R^{37a} (en el que R^{37a} es como se define en la reivindicación 7);
- 9)
- 1-R^{37a}but-2-en-4-ilo (en el que R^{37a} es como se define en la reivindicación 7);
- 10)
- 1-R^{37a}but-2-in-4-ilo (en el que R^{37a} es como se define en la reivindicación 7);
- 11)
- alquil C_{2-4}-X^{7a}R^{37a} (en el que X^{7a} y R^{37a} son como se definen en la reivindicación 7);
- 12)
- 1-(R^{37a}X^{8a})but-2-en-4-ilo (en el que x^{8a} y R^{37a} son como se definen en la reivindicación 7);
- 13)
- 1-(R^{37a}X^{9a})but-2-in-4-ilo (en el que X^{9a} y R^{37a} son como se definen en la reivindicación 7);
- 14)
- etilX^{10a}metilR^{37a} (en el que X^{10a} y R^{37a} son como se definen en la reivindicación 7); y
- 15)
- etilX^{10a}metilR^{36a} (en el que X^{10a} y R^{36a} son como se definen en la reivindicación 7).
\newpage
- 16.
- Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula Ib:
en la
que:
R^{1b} representa hidrógeno;
R^{2b} representa halógeno, alquilo
C_{1-2}, alcoxi C_{1-2},
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano,
nitro, alcanoil C_{1-3}-amino,
alquil C_{1-3}-sulfonilo,
carbamoilo, N-alquil
C_{1-3}-carbamoilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
C_{1-3}-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-3})aminosulfonilo o alquil
C_{1-3}-sulfonil-amino;
o R^{2b} se selecciona de uno de los cuatro grupos siguientes:
- 1)
- R^{6b}X^{2b}, en el que X^{2b} representa -O-, -NR^{7b}-, alquilo C_{1-3}, -CONR^{8b}R^{9b}- o -SO_{2}NR^{10b}R^{11b}- (en los que R^{7b}, R^{8b} y R^{10b} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-2}, y R^{9b} y R^{11b} representan, cada uno independientemente, alquilo C_{1-3}, y en el que R^{6b} está enlazado a R^{9b} o R^{11b}), y R^{6b} representa un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener dos sustituyentes oxo en un heteroátomo de azufre anular;
- 2)
- X^{3b}-alquil C_{2-3}-X^{4b}metilo (en el que X^{3b} es -O- o -NR^{12b}- (en el que R^{12b} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}), y X^{4b} es -O-, -NR^{13b}- o -SO_{2}- (en el que R^{13b} es hidrógeno o alquilo C_{1-2});
- 3)
- alquil C_{1-2}-X^{5b}-alquil C_{2-3}-X^{6b}metilo (en el que X^{5b} y X^{6b}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -NR^{14b} o -SO_{2}- (en el que R^{14b} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}); y
- 4)
- alquil C_{1-2}-X^{7b}-alquilo C_{1-2} (en el que X^{7b} es -O-, -NR^{15b}- o -SO_{2}- (en el que R^{15b} es hidrógeno o alquilo C_{1-2});
nb es un número entero de 0 a 2;
el anillo Zb es un anillo heterocíclico
aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, de
tal manera que el sustituyente en la posición 4 del anillo de
quinazolina se selecciona de los grupos
7-azaoxindol-3-ilo
y
5,7-diazaoxindol-3-ilo,
grupo el cual tiene (R^{2b})_{nb} como se define aquí
anteriormente; R^{2b} está unido a las posiciones 5 y/o 6 del
anillo oxindólico heteroaromático, pero si R^{2b} es fluoro puede
estar unido a la posición o posiciones 4, 5, 6 ó 7 del anillo
oxindólico heteroaromático;
R^{3b} representa hidrógeno;
R^{4b} representa hidrógeno, hidroxi, ciano,
nitro, trifluorometilo, metilo, metoxi o un grupo
R^{16b}(CH_{2})_{tb}X^{8b} (en el que
R^{16b} representa un grupo seleccionado de pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual
puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo
C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}, tb es
un número entero de 1 a 3, y X^{8b} representa -O-, -S-,
-NR^{17b}CO-, -NR^{18b}SO_{2}- (en los que R^{17b} y
R^{18b} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo C_{1-2}), o NH); X^{1b} representa -O- o
-NR^{19b}CO- (en el que R^{19b} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-2}); y R^{5b} representa metilo, etilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metilsulfamoil)etilo,
(1,3-dioxolan-2-il)metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)-etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(2-hidroxietilamino)propilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
3-(1,2,4-triazol-1-il)-propilo,
3-(1,2,4-triazol-4-il)propilo,
2-(4-piridiloxi)etilo,
3-(4-piridiloxi)propilo,
2-(4-piridilamino)etilo,
3-(4-piridilamino)propilo,
2-(2-metilimidazol-1-il)etilo,
3-(2-metilimidazol-1-il)propilo,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo,
3-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)propilo,
morfolino, N-metilpiperazinilo, piperazinilo,
2-(N,N-dimetilamino)-etilo,
3-(N,N-dimetilamino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
3-(imidazol-1-il)propilo,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo,
3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo,
2-(2-metoxietoxi)-etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo,
2-(metilsulfinil)etilo o 2-(metilsulfonil)etilo].
17. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
4-(7-azaoxindol-3-il)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(2-(imidazol-1-il)ethoxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
y
4-(4-aza-6-trifluorometiloxindol-3-il)6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
y sales de los
mismos.
18. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-(1,1-dioxotio-morfolino)propoxi)quinazolina,
4-(7-aza-6-clorooxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(4-morfolinobut-2-en-1-iloxi)-quinazolina,
y
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-metilsulfonil-propoxi)-quinazolina
y sales de los
mismos.
19. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
4-(5,7-diaza-6-metiloxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-quinazolina,
y
4-(7-azaoxindol-3-il)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
y sales de los
mismos.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable.
21. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I o de una sal del mismo (según la
reivindicación 1) que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
III:
(en la que R^{3} y m son como se
definen en la reivindicación 1, y L^{1} es un resto desplazable),
con un compuesto de la fórmula
IV:
(en la que R^{1}, R^{2}, el
anillo Z, y n son como se definen en la reivindicación 1) para
obtener de ese modo compuestos de la fórmula I y sus
sales;
(b) desproteger un compuesto de la fórmula
V:
(en la que R^{2}, R^{3}, n, el
anillo Z, y m son como se definen en la reivindicación 1, y P^{1}
representa un grupo
protector);
(c) reducir y ciclar un compuesto de la fórmula
VI:
(en la que R^{2}, R^{3}, m, el
anillo Z y n son como se definen en la reivindicación 1, e Y
representa ciano, carboxi o
alcoxi(C_{1-4})carbonilo);
(d) para la preparación de aquellos compuestos
de fórmula I y sus sales en los que al menos uno de los grupos
R^{2} es hidroxi, desproteger un compuesto de la fórmula VII:
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, n, el anillo Z y m son como se definen en la reivindicación
1, P^{2} representa un grupo protector hidroxi fenólico, y p1 es
un número entero de 1 a 3 igual al número de grupos hidroxi
protegidos, y de forma que n-p1 es igual al número
de sustituyentes R^{2} que no están hidroxi
protegidos);
(e) para la preparación de aquellos compuestos
de fórmula I y sus sales en los que al menos un R^{3} es
R^{15}X^{7}, en el que R^{15} es como se define en la
reivindicación 1, y X^{7} es -O-, -S-, -SO_{2}-, -CONR^{17}-,
-SO_{2}NR^{18}- o -NR^{20}- (en los que R^{17}, R^{18} y
R^{20} representan cada uno independientemente hidrogeno, alquilo
C_{1-3} o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}), hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, n, el anillo Z y X^{7} son como se definen en la
reivindicación 1, y s es un número entero de 0 a 3) con un
compuesto de la fórmula
IX:
(IX)R^{15}-L^{1}
(en la que R^{15} es como se
define en la reivindicación 1 y L^{1} es como se definen aquí
anteriormente);
(f) para la preparación de aquellos compuestos
de la fórmula I y sus sales en los que al menos un R^{3} es
R^{15}X^{7}, en el que R^{15} es como se define en la
reivindicación 1, y X^{7} es -O-, -S-, o -NR^{20}- (en el que
R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o
alcoxi (C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}), hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
XI:
(XI)R^{15}-X^{7}-H
(en la que L^{1} y s son como se
definen aquí anteriormente, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{15},
n, el anillo Z y X^{7} son todos como se definen en la
reivindicación
1);
(g) para la preparación de aquellos compuestos
de la fórmula I y sus sales en los que al menos un R^{3} es
R^{15}X^{7}, en el que X^{7} es como se define en la
reivindicación 1, y R^{15} es alquil
C_{1-5}-R^{70}, [en el que
R^{70} se selecciona de uno de los siguientes seis grupos:
- 1)
- X^{16}alquilo (C_{1-3}) (en el que X^{16} represents -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{71}CO- o -NR^{72}SO_{2}- (en los que R^{71} y R^{72}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3});
- 2)
- NR^{73}R^{74} (en el que R^{73} y R^{74}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3});
- 3)
- X^{17}alquil (C_{1-5})-X^{11}R^{32} (en el que X^{17} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{75}CO-, -NR^{76}SO_{2}- o -NR^{77}- (en los que R^{75}, R^{76}, y R^{77}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3}, y X^{11} y R^{32} son como se definen en la reivindicación 1);
- 4)
- R^{65} (en el que R^{65} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro se selecciona independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está enlazado a alquilo C_{2-5} a través de un átomo de nitrógeno, y grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 5)
- X^{18}R^{39} (en el que X^{18} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{78}CO-, -NR^{79}SO_{2}-, o -NR^{80}- (en los que R^{78}, R^{79}, y R^{80}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define en la reivindicación 1); y
- 6)
- X^{19}alquil(C_{1-5})R^{39} (en el que X^{19} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{81}CO-, -NR^{82}SO_{2}- o -NR^{83}-(en los que R^{81}, R^{82} y R^{83} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{39} es como se define en la reivindicación 1)];
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
XII:
(en la que L^{1} y s son como se
definen aquí anteriormente, y X^{7}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n
y el anillo Z son como se definen en la reivindicación 1), con un
compuesto de la fórmula
XIII:
(XIII)R^{70}-H
(en la que R^{70} es como se
define aquí anteriormente) para dar un compuesto de la fórmula I o
una sal del
mismo.
(h) para la preparación de aquellos compuestos
de la fórmula I y sus sales en los que uno o más de los
sustituyentes (R^{3})_{m} está representado por
-NR^{84}R^{85}-, en el que uno o ambos de R^{84} y R^{85}
son alquilo C_{1-3}, hacer reaccionar los
compuestos de fórmula I, en la que el sustituyente
(R^{3})_{m} es un grupo amino, con un agente
alquilante;
para la producción de aquellos compuestos de
fórmula I y sus sales, en los que uno o más de los sustituyentes
R^{2} o R^{3} es un grupo amino, reducir un compuesto
correspondiente de fórmula I, en la que el o los sustituyentes en
la posición o posiciones correspondientes del grupo quinazolínico
y/u oxindólico heteroaromático es/son un grupo o grupos nitro;
y cuando se requiera una sal de un compuesto de
fórmula I, hacer reaccionar el compuesto obtenido con un ácido o
una base, para obtener de ese modo la sal deseada.
22. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
23. El uso de un compuesto de fórmula I, según
la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción
de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad
vascular en un animal de sangre caliente.
24. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso como medicamento.
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