MXPA01003468A

MXPA01003468A - Derivados de quinazolina

Info

Publication number: MXPA01003468A
Application number: MXPA/A/2001/003468A
Authority: MX
Inventors: Laurent Francois Andre Hennequin; Georges Pasquet
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-10-08
Filing date: 2001-04-04
Publication date: 2001-12-04

Abstract

La invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula (I) en donde:el anillo C es una porción heterocíclica de 5-6 miembros;z es -0-, -NH-, -S- o -CH2;R15 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoximetilo de C1-4, di (alcoxi de C1-4)metilo, alcanoilo de C1-4, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo de C2-5, alquinilo de C2-5, carboxi, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7, alquilo de C1-3, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado a partir de fenilo, bencilo, fenilalquilo de C2-4 y un grupo heterocíclico de 5-6 miembros;n es un número entero de 0 a 5;m es un número entero de 0 a 3;R 2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alquilsulfanilo de C1-3, -NR3R4 (en donde R3 y R4 que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-3) , o R5 X1- (en donde X1 representa un enlace directo, -CH2- o un grupo enlazador de heteroátomo, y R5 es una cadena alquilo, alquenilo o alquin ilo opcionalmente sustituida por, por ejemplo hidroxi, amino, nitro, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de piridona, fenilo y un anillo heterocíclico, cuya cadena alquilo, alquenilo o alquinilo pueden tener un grupo enlazador de heteroátomo, o R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de piridona, fenilo y un anillo heterocíclico, y sales de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reducción de permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, procesos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas, que contienen un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingredientes activos y compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos inhiben los efectos de VEGF, una propiedad del valor en el tratamiento de un número de estados de enfermedad incluyendo cáncer y artritis reumatoide.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados quinazolina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen como un ingrediente activo, métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos. La angiogénesis normal juega un papel principal en una variedad de procesos incluyendo desarrollo embriónico, curación de herida y varios componentes de función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada con estados de enfermedad incluyendo retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi, y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). La alteración de permeabilidad vascular es pensada para jugar un papel en los procesos fisiológicos normales y patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12: 303-324). Varios polipéptidos con un crecimiento de célula endotelial in vitro que promueven la actividad han sido identificados incluyendo, factores de crecimiento de fibroblasto acídico y básico (aFGF & bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento del VEGF, en contraste con aquella de las FGFs, es relativamente específica hacia células endoteliales. Evidencia reciente indica que el VEGF es un estimulador importante de angiogénesis normal y patológica (Jake an et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36:139-155) y permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) . El antagonismo de la acción de VEGF por secuestro de VEGF con anticuerpo puede resultar en la inhibición de crecimiento tumoral (Kim et al. 1993 Nature 362: 841-844) . El FGF básico (bFGF) es un estimulador potente de angiogénesis (por ejemplo, Hayek et al, 1987, Bochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) y niveles elevados de FGFs han sido encontrados en el suero (Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:386-392) y orina (Nguyen et al, 1993, J. Nati. Cáncer. Inst. 85:241-242) o pacientes con cáncer. Las tirosina quinasas receptoras (RTKs) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana de plasma 'de las células. Estas moléculas de transmembrana en forma característica consisten de un dominio extracelular que enlaza al ligando conectado a través de un segmento en la membrana de plasma a un dominio de tirosina quinasa intracelular. El enlace del ligando al receptor resulta en la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor que conduce a fosforilación de residuos de tirosina en el receptor y otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de tirosina inicia una cascada de señalización conduciendo a una variedad de respuestas celulares. A la fecha, por lo menos diecinueve distintas subfamilias de RTK, definidas por homología de secuencia de aminoácido, han sido identificadas. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa como fms . Flt o Fltl, el receptor que contiene el dominio de inserto de quinasa, KDR (también mencionado como Flk-1) y otro receptor de tirosina quinasa como f s, Flt4. Dos de estos RTKs relacionados, Flt y KDR, han sido mostrados para unir VEGF con la alta afinidad (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Temían et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). El enlace de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas ha sido asociado con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio. La presente invención se basa en el descubrimiento de compuestos que inhiben sorprendentemente los efectos de VEGF, una propiedad del valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada tal como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación y adhesiones de cicatrización excesiva, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal. Los compuestos de la presente invención generalmente poseen potencia muy elevada contra tirosina quinasa del receptor VEGF que contra tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) . Los compuestos de la invención que han sido probados poseen actividad contra la tirosina quinasa del receptor VEGF de manera que pueden ser usados en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa del receptor VEGF mientras que no demuestran actividad significativa contra la tirosina quinasa del receptor EGF. Los compuestos de la presente invención generalmente poseen potencia muy alta contra la tirosina quinasa del receptor VEGF que contra la tirosina quinasa del receptor FGF Rl . Los compuestos de la invención que han sido probados poseen actividad contra la tirosina quinasa del receptor VEGF de manera que pueden ser usados en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa del receptor VEGF mientras que no se demuestra actividad significativa contra la tirosina quinasa del receptor FGF Rl .

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula 1 : n (i) en donde : el anillo C es una porción heterocíclica de 5-6 miembros que puede estar saturada o insaturada, que puede ser aromática o no aromática, y que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, N y S; Z es -O-, -NH-, -S- o -CH2-; R1 representa hidrógeno, alquilo de C?_4, alcoximetilo de C?- , di (alcoxi de C?_ ) metilo, alcanoilo de C?-4, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo de C2_s, alquinilo de C2-5, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterociclilo de. 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionado independientemente a partir de O, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y puede estar saturado (enlazado a través de un anillo de carbono o átomo de nitrógeno) o insaturado (enlazado a través de un anillo de átomo de carbono) , y cuyo grupo fenilo, bencilo o heterocíclico puede soportar uno o más anillos de átomo de carbono arriba de 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_3, alcoxi de C?_3, alcanoiloxi de C?-3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoilo de C2_4, alcanoilamino de C?-4, alcoxicarbonilo de C?_4, alquilsulfanilo de C?_ , alquilsulfinilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?_4, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C1-.4, N,N-di (alquilo de C?_4) carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo de C?_4, N,N-di (alquilo de C1-4)-aminosulfonilo, alquilsulfonilamino de C1- , y un grupo heterocíclico saturado seleccionado a partir de morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinil imidazolidinilo y pirazolidinilo, cuyo grupo heterocíclico saturado puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?-3, alcoxi de C3.--3, alcanoiloxi de C?_3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo de C1-4, y sustituyentes adicionales en el grupo fenilo, bencilo o heterociclico pueden ser seleccionados a partir de alquilamino de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, aminoalquilo de. C1-4, haloalquilo de C?_4, hidroxialcoxi de C?_4 y carboxi; y adicionalmente R1 puede representar carboxi, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3--alquilo de C1-3, o " enilalquilo de C2-4 en donde la porción fenilo puede soportar hasta 5 sustituyentes seleccionados a partir de la lista definida en lo anterior para un anillo fenilo que está enlazado directamente al anillo C; n es un número entero de 0 a 5; m es un número entero de 0 a 3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de C?-3, alcoxi de C1-3, alquilsulfañilo de C?_3, -NR3R4 (en donde R3 y R4, que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-3) , o R5X1- (en donde X1 representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -S02-, -NR6CO-, -CONR7-, -S02NR8-, -NR9S02-, o -NR10- (en donde R6, R7, R8, R9 y R1D cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) y R5 se selecciona a partir de uno de los siguientes diecisiete grupos : 1) hidrógeno o alquilo de C1-5 que puede estar sin sustituir o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, fluoro y amino, y adicionalmente cloro y bromo: 2) alquilo de C?_5X2COR11 (en donde X2 representa -O-o -NR12- (en donde R12 representa hidrógeno, alquilo de C?-3, o alcoxi de C?-3-alquilo de_C2_3) y R11 representa alquilo de C1-.3, -NR13R14 o -OR15 (en donde R13, R14 y R15 pueden ser el mismo o diferente cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-3, o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3, o alquilo de C4_5) ) ; 3) alquilo de C?_5X3R16 (en donde X3 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -0C0-, -NR17CO-, -CONR18-, -S02NR19-, -NR20SO2-o -NR21- (en donde R17, R18, R19, R20 y R21 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo- de C1-.3, o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) y R16 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionado independientemente a partir de O, S y N, cuyo grupo alquilo de C1-3 puede soportar 1 6 2 sustituyentes seleccionados .a partir- de oxo, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C?_4 y cuyo grupo cíclico puede soportar 1 6 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C_-_ y alcoxi de C_~4, y sustituyentes posibles adicionales para el grupo cíclico son cianoalquilo de C?-4 y alcoxicarbonilo de C?- ) ; 4) alquilo de C?-5X4-alquilo de C?-5X5R22 (en donde X4 y X5 que pueden ser el mismo o diferente son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23CO-, -CONR24-, -S02NR25-, -NR26S02- o -NR 27 'en donde R' 23 L_^24 R/: R 26 y Re¬ cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) y R22 representa hidrógeno o alquilo de C1-3 o R22 representa alcoxi de C?-3-alquilo de C2-3) ; 5) R28 (en donde R28 es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado a través de carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionado independientemente a partir de O, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C?-4, alcoxi de C?-4, alcoxi de C?-4-alquilo de C?_4 y alquilsulfonilo de C?_4-alquilo de C?-4, y un sustituyente posible adicional es alcoxicarbonilo de C?_4); 6) alquilo de C1-5R28 (en donde R28 es como se definió en lo anterior) ; 7) alquenilo de C2-sR28 (en donde R28 es como se definió en lo anterior) ; 8) alquinilo de C2_sR28 (en donde R28 es como se definió en lo anterior) ; 9) R29 (en donde R29 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico .aromático de 5-6 miembros (enlazado a través de carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S, cuya piridona, fenilo o grupo heterocíclico aromático puede portar hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono seleccionado a partir de hidroxi, halógeno, amino, alquilo de C?_4, alcoxi de C1- , hidroxialquilo de C?_4, aminoalquilo de C?_4, alquilamino de C?_4, hidroxialcoxi de C1-4, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR30R31 y -NR32COR33 (en donde R30, R31, R32 y R33, que puede ser el mismo o' diferente, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C?-4 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2-3) ) ; ) alquilo de C?_5R29 (en donde R29 es como se definió en lo anterior) ; 11) alquenilo de C2_5R29 (en donde R29 es como se definió en lo anterior) ; 12) alquinilo de C2_5R29 (en donde R29 es como se definió en lo anterior) ; 13) alquilo de C?_5X6R29 (en donde X6 representa -O-, -S-, -SO-,-S02-, -NR34CO-, -CONR35- -S02NR36-, -NR3 S02- o -NR38- (en donde R34, R35, R36, R ,37 y R cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C _3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) y R29 es como se definió en lo anterior) ; 14) alquenilo de C2_5X7R29 (en donde X7 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR39CO-, -CONR40-, -S02NR41-, -NR42S02- o -NR ,4"3- (en donde R", R", R"\ R"-y R >4"3 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) y R29 es como se definió en lo anterior) ; 15) alquinilo de C2_X8R29 (en donde X8 representa -0-, -3-, -SO-, -S02-, -NR4 CO-, -CONR45- -S02NR46-, -NR7S02- o -NR ,4"8- (en donde R44, R ,4"5, R ,446D, R ,4"7 y R ,4"8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2-3) y R29 es como se definió en lo anterior) ; 16 ) alquilo de C1-3X9 alquilo de C1-3R29 ( en donde Xs representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR49CO-, -CONR50-, -S02NR51-, -NR52S02- o -NR53- (en donde R49, R50, R51, R52 y R53 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C _3-alquilo de C2_3) y R29 es como se definió en lo anterior) ; y 17) alquilo de C?_3X9-alquilo de C?-3R28 (en donde X9 y R28 son como se definieron en lo anterior) , y R5 adicionalmente puede ser seleccionado a partir del grupo: 18) alquilo de C?_3R54alquilo de d-3X9R55 (en donde X9 es como se definió anteriormente y R54 y R55 son cada uno independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo alquilo de C1-.3 puede soportar 1 _ ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi de C?_4 y cuyo grupo cíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_ , hidroxialquilo de C?_4, alcoxi de C?_4, cianoalquilo de C?_4 y alcoxicarbonilo de C?_ ) , con la condición de que R54 no puede ser hidrógeno; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de C?_5, alquenilo de C2-5 o alquinilo de C2-5 en R5XX- puede soportar uno o más susti'tuyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino; y sales del mismo, y pro-fármacos del mismo, por ejemplo esteres, amidas y sulfuros, preferiblemente esteres y amidas, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tal como humanos . Preferiblemente, el anillo C es una porción heteroaromática de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de 0, N y S. " Más preferiblemente el anillo C es una porción heteroaromática de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de 0, N y S. Especialmente el anillo C es pirazolilo. Particularmente el anillo C es pirazolilo en donde el sustituyente en la posición 4 del anillo pirazolilo es hidrógeno . Preferiblemente Z es -0- o -S-, especialmente -0- . En otra modalidad preferida de la invención, Z es -0-, o -NH-. Preferiblemente R1 representa un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente a partir de 0, S y N (enlazado a través de un anillo de átomo de carbono) , cuyo grupo fenilo, bencilo o heteroaromático puede estar sustituido como se definió en lo anterior. Los grupos heteroaromáticos de 5-6 miembros preferidos contienen uno o dos átomos de N (por ejemplo, pirrol, piridina, pirazol, imidazol, pirimidina, pirazina y piridazina) , dos átomos de N y un átomo de S (por ejemplo, 1,2,5- y 1, 3, 4-tiadiazol) , un átomo de N y un átomo de O (por ejemplo, oxazol, isoxazol y oxazina) , un átomo de N y uno de S (por ejemplo, tiazol e isotiazol) y un átomo de O o uno de S (furano y tiofeno) . Más preferiblemente, R1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N (enlazados a través de un anillo de átomo de carbono) , cuyo grupo fenilo o heteroaromático es opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. Especialmente R1 es fenilo opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. En otra modalidad preferida de la invención, R1 es un grupo fenilo, tienilo o furilo, cuyo grupo fenilo, tienilo, o furilo está opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. En otra modalidad preferida de la invención R1 es un grupo fenilo o furilo cuyo grupo fenilo o furilo está opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. Preferiblemente los sustituyentes en un anillo de átomo de carbono disponible en R1 se seleccionan independientemente a partir de halógeno, alquilo de C?_2, alcoxi de C?_2, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo de C2_3, alcanoilamino de C?_3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilsulfanilo de C1-3, alquilsulfinilo de C1-3, alquilsulfonilo de C?-3, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_3, N,N-di (alquilo de C1-3) carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo de C1-3, N, N-di (alquilo de C1-3)-aminosulfonilo, alquilsulfonilamino de C1-3, y un grupo heterocíclico saturado seleccionado a partir de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo y piperidino cuyo grupo heterociclico saturado puede estar sustituido como se definió en lo anterior. Más preferiblemente, los sustituyentes en un anillo de átomo de carbono disponible en R1 se selecdonan independientemente a partir de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo de C2-3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilsulfinilo de C1-3, alquilsulfonilo de C1-3, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C1-3, N,N-di (alquilo de C1-3) carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo de C1-3, N, N-di (alquilo de C1-3) aminosulfonilo, y un grupo heterocíclico saturado seleccionado a partir de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, y piperidino cuyo grupo heterocíclico saturado no está sustituido. En otra modalidad preferida más de la invención, los sustituyentes en un anillo de átomo de carbono disponible en R1 se seleccionan independientemente de alquilo de C?_2, alcoxi de C?_2, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo de C2_3, alcoxicarbonilo de C?_3, alquilsulfinilo de C?_3, alquilsulfonilo de C?-3, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_3, N,N-di (alquilo de C1-.3) carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo de C?_3, N, N-di (alquilo de C?_3) -aminosulfonilo, y un grupo heterocíclico saturado seleccionado a partir de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo y piperidino cuyo grupo heterocíclico saturado no está sustituido. Preferiblemente n es 1. Preferiblemente m es un número entero de 0 a 2, más preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 2. Ventajosamente X1 representa -O-, -S-, -NR6CO-, -NRyS02- -NR 10 (en donde Rc R3 y R 10 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?-2) . Preferiblemente, X1 representa -O-, -S-, -NR6CO-, -NR9S02- (en donde R6 y R9 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_2) o NH . Más preferiblemente X1 representa -O-, -S-, -NR6CO-(en donde R6 representa hidrógeno o alquilo de C?_2) o NH . Particularmente X1 representa -O- o -NR6CO- (en donde R6 representa hidrógeno o alquilo de C?-2) más particularmente -O- o -NHCO-, especialmente -O- . Ventajosamente X2 representa -O-, -NR12 (en donde R12, representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxietilo de Ci- ..) - Ventajosamente X3 representa -0-, -S-, -S02-, -NR17C0-, -NR20SO2- o -NR21- (en donde R17, R20 y R21 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?-2) . Preferiblemente X representa -O-, -S-, -SO-, -S02- -NR 21 (en donde R representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?_2) Más preferiblemente X3 representa -O- o -NR21- (en donde R ,21 representa hidrógeno o alquilo de C?-2) . Ventajosamente X4 y X5 que pueden ser el mismo o diferente cada uno representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, o -NR27-(en donde R27 representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxietilo de C?_2) . Preferiblemente X4 y X5 que pueden ser el mismo o diferente cada uno representa -O-, -S- o -NR27- (en donde R27 representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?_2) . Más preferiblemente X4 y X5 que pueden ser el mismo o diferente cada uno representa -O- o -NH- . Ventajosamente X6 representa -O-, -S- o -NR38- (en donde R38 representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C1-2) . Preferiblemente 'X6 representa -0- o -NR38- (en donde R >38 representa hidrógeno o alquilo de C?-2) Ventajosamente X7 representa -O-, -S- o -NR)44"3- (en donde R ,43 representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?_2) • Preferiblemente X7 representa -0- o -NR43- (en donde R43 representa hidrógeno o alquilo de C?_2) . Ventajosamente X representa -0-, -S- o -NR 48 (en donde R ,48 representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?_2) . Preferiblemente X representa -O- o -NR 48- (en donde R representa hidrógeno o alquilo de C?-2) Ventajosamente X representa -0-, -S- o -NR ,53- (en donde R53 representa hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?_2) . Preferiblemente X9 representa -0- o -NR53- (en donde R53 representa hidrógeno o alquilo de C?-2) . Preferiblemente R28 es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino o tiomorfolino (enlazado preferiblemente a través de nitrógeno) cuyo grupo puede portar 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_3, hidroxialquilo de C-3, alcoxi de C1-3, alcoxi de C?_3, alcoxi de C?_2-alquilo de C?_3 y alquilsulfonilo de C?-2-alquilo de C1-3. Preferiblemente R29 representa un grupo piridona o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, N y S, cuyo grupo piridona o grupo heterocíclico puede estar sustituido como se definió en lo anterior. En donde R29 es un grupo heterocíclico aromático de -6 miembros, preferiblemente tiene 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados de 0, N y S, de los cuales más preferiblemente uno es N, y puede estar sustituido como se definió en lo anterior. R29 es particularmente un grupo piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo o piridazinilo, cuyo grupo puede estar sustituido como se definió en lo anterior, más particularmente un grupo piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo, especialmente un grupo piridona, piridilo, imidazolilo o triazolilo, cuyo grupo puede estar sustituido como se definió en lo anterior. . En una modalidad de la invención R29 representa un grupo piridona, fenilo o heterocíclico aromático de 5-6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S, cuyo grupo puede preferiblemente portar hasta 2 sustituyentes, más preferiblemente hasta un sustituyente, seleccionado a partir del grupo de sustituyentes como se definió en lo anterior. En la definición de R29, sustituyentes convenientemente se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de C?-4, alcoxi de C?_4 y ciano, más convenientemente los sustituyentes se seleccionan de cloro, fluoro, metilo y etilo . Preferiblemente R54 es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionado independientemente de O, S, y N cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. Más preferiblemente R54 es un grupo heterocíclico saturado de 6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionado independientemente de O, S y N cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. _ En una modalidad de la presente invención R54 es un piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. Preferiblemente R55 es alquilo de C?_3 o un grupo heterodclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionado independientemente de 0, S y N, cuyo grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente como se definió en lo anterior. Más preferiblemente R55 es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente a partir de O, S y N, cuyo grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente como se definió en lo anterior. Especialmente R55 es un grupo seleccionado de morfolino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo y tiomorfolino cuyo grupo está opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. Convenientemente R representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci_3, ciano, amino o R5X1- [en donde X1 es como se definió en lo anterior y R5 se selecciona a partir de uno de los siguientes diecisiete grupos : 1) alquilo de C?_5 que puede estar sustituido o sin sustituir con uno o más átomos de fluoro, o alquilo de C2_s que puede estar sustituido o sin sustituir con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino; 2) alquilo de C2-3X2COR1;l (en donde X2 es como se definió en lo anterior y R11 representa alquilo de C?_3, -NR13R14 o -OR15 (en donde R13, R14 y R15 que pueden ser el mismo o diferente son cada uno alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C1-2) ) ; 3) alquilo de C2_4X3R15 (en donde X3 es como se definió anteriormente y R16 representa hidrógeno, alquilo de C?-3, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionado independientemente a partir de O, S, y N, cuyo grupo alquilo de C?_3 puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi de C1-3 y cuyo grupo cíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_4, hidroxialquilo de C1-4 y alcoxi de C1--4) ; 4) alquilo de C2-3X4-alquilo de C2_3X5R22 (en donde X4 y X son como se definió en lo anterior y R representa hidrógeno o alquilo de C?_3) ; 5) alquilo de C1-5R56 (en donde R56 es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionado independientemente a partir de 0, S y N, cuyo grupo heterocíclico está enlazado a alquilo de C?_s a través de un átomo de carbono y cuyo grupo heterocíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4-alquilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?-4-alquilo de C1-4) o alquilo de C2-5R57 (en donde R57 es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos del cual uno es N y el otro se selecciona independientemente a partir de O, S y N, cuyo grupo heterocíclico está enlazado a alquilo de C2-5 a través de un átomo de nitrógeno y cuyo grupo heterocíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4-alquilo de C1-4 y alquilsulfonilo de C1-4-alquilo de C1-4) ; 6) alquenilo de C3-4R58 (en donde R58 representa R56 o R57 como se definió en lo anterior) ; 7) alquinilo de "C3-4R58 (en donde R58 representa R56 o R57 como se definió en lo anterior) ; ) R29 (en donde R29 es como se definió en lo anterior) ; 9 ) alquilo de C?_sR29 ( en donde R29 es como se definió en lo anterior) ; 10) alquenilo de C3_5R29 'en donde R29 es omo se definió en lo anterior) ; 11) alquinilo de C3-5R 29 en donde R ,29 es como se definió en lo anterior) ; 12) alquilo de C?_5X6X29 (en donde X6 y R29 son como se definieron en lo anterior) ; 13) alquenilo de C4-5X7R29 (en donde X7 y R29 son como se definieron en lo anterior) ; 14) alquinilo de C4_5X8R29 (en donde X8 y R29 son como se definieron anteriormente] 15) alquilo de C2_3X -alquilo de C?_2R29 'en donde X" y R ,29 son como se definieron en lo anterior) ; 16] R 28 (en donde R28 se define como en lo anterior) 17) alquilo de C2_3X9-alquilo de C?_2R28 (en donde X9 y R28 son como se definieron en lo anterior) ; y adicionalmente R5 puede ser seleccionado a partir de un grupo: 18) alquilo de C2_3R -alquilo de C?-2X 9pR55 (en donde X9, R54 y R55 son como se definieron en lo anterior) ; y adicionalmente en donde ' cualquier grupo alquilo de C1-5, alquenilo de C2-5 o alquinilo de C2-5 en R5X1- puede soportar uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno y amino] . Ventajosamente R2 representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo de C?_3, ciano, amino, o R5X1-[en donde X1 es como se definió en lo anterior y R5 se selecciona a partir de uno de los siguientes diecisiete grupos : 1) alquilo de C?_4 que puede estar sustituido o sin sustituir con uno o más átomos de fluoro, o alquilo de C2_ que puede estar sustituido o sin sustituir con 1 ó 2 grupos seleccionados a partir de hidroxi y amino; 2) alquilo de C2_3X2COR1:L (en donde X2 es como se definió en lo anterior y R11 representa -NR13R14 o -OR15 (en donde R13, R14 y R15 que puede ser el mismo o diferente son cada uno alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?-2) ) ; 3) alquilo de C2_4X3R16 (en donde X3 es como se definió en lo anterior y R 6 es un grupo seleccionado a partir de alquilo de C?_3, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo cuyo grupo está enlazado a X3 a través de un átomo de carbono y cuyo grupo alquilo de C?_3 puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C?-2 y cuyo grupo ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo puede portar un sustituyente seleccionado a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?-2, hidroxialquilo de C?-2 y alcoxi de C?-2) ; 4 ) alquilo de C2-3X4-alquilo de C2_3X5R22 ( en donde X4 y X5 son como se definieron en lo anterior y R22 representa hidrógeno o alquilo de C?_3) ; 5) alquilo de C?-R59 (en donde R59 es un grupo seleccionado a partir de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1, 3-dioxolan-2-ilo, 1, 3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1, 3-ditian-2-ilo, cuyo grupo está enlazado a alquilo de C1-.4 a través de un átomo de carbono y cuyo grupo puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_3, hidroxialquilo de C?-3, alcoxi de C1-3, alcoxi de C?_2, alquilo de C?_3 y alquilsulfonilo de C?-2-alquilo de C1-3) o alquilo de C2-4R60 (en donde R60 es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino cuyo grupo puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C?_3, alcoxi de C1-3, alcoxi de C?-2-alquilo de C1-3 y alquilsulfonilo de C?-2-alquilo de C1-3) ; 6 ) alquenilo de C3-4R ,61 ( en donde R 61 representa R ,59 o R ,60 como se definieron en lo anterior) ; 7) alquinilo de C3-4R61 (en donde R61 representa R59 o R como se definió en lo anterior) ; R29 (en donde R29 es como se definió en lo anterior) 9) alquilo de C1-4R29 (en donde R es como se definió en lo anterior) ; 10) 1-R29 prop-l-en-3-ilo o l-R 293-but-2-en-4-ilo , en donde R29 es como se definió en lo anterior con la condición de que cuando R5 sea 1-R29 prop-l-en-3-ilo, R29 esté enlazado al grupo alquenilo a través de un átomo de carbono) ; 11) l-R29prop-l-in-3-ilo o l-R29-but-2-in-4-ilo (en donde R29 es como se definió en lo anterior con la condición de que cuando R5 sea l-R29prop-l-in-3-ilo, R29 esté enlazado al grupo alquinilo a través de un átomo de carbono) ; 12) alquilo de C?_5X6R29 (en donde X6 y R29 son como se definieron en lo anterior) ; 13) 1- (R29X7)but-2-en-4-ilo (en donde X7 y R29 son como se definieron en lo anterior) ; 14) 1- (R29X8)but-2-in-4-ilo (en donde X8 y R29 son como se definieron en lo anterior) ; 15) alquilo de C2_3X9-alquilo de C^ 29 (en donde X9 y R29 son como se definieron en lo anterior) ; y 16) R28 (en donde R28 es como se definió _" -anteriormente) ; y 17) alquilo de C2-3X9-alquilo de C?_2R28 (en donde X9 y R28 son como se definieron anteriormente) ; y adicionalmente R5 puede ser seleccionado a partir de un grupo: 18) alquilo de • C2-3R54-alquilo de C?_2X9R55 (en donde X , R y R ,55 son como se definieron en lo anterior) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de C?_5, alquenilo de C2-5 o alquinilo de C2-5 en R5X1- puede soportar uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno y amino] . Preferiblemente R2 representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-3, ciano, amino o R5X1-[en donde X1 es como se definió en lo anterior y R5 se selecciona a partir de uno de los siguientes quince grupos: 1) alquilo de C?_3 que puede estar sustituido o sin sustituir con uno o más átomos de fluoro, alquilo de C2_3 que puede estar sustituido o sin sustituir con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidroxi y amino; 2) 2- (3, 3-dimetilureido) etilo, 3- (3, 3-dimetil-ureido) ropilo, 2- (3-metilureido) etilo, 3-(3-metil-ureido) propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureidopropilo, 2- (N, N-dimetilcarbamoiloxi) etilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoiloxi) -propilo, 2- (N-metilcarbamoiloxi) etilo, 3- (N-metilcarba-moiloxi) propilo, 2- (carbamoiloxi ) etilo, 3- (carbamoilo-xi) ropilo; 3) alquilo de C2_3X3R16 (en donde X3 es como se definió en lo anterior y R16 es un grupo seleccionado a partir de alquilo de C?_2, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo cuyo grupo está enlazado a X3 a través de un átomo de carbono y cuyo grupo alquilo de C?_2 puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno y alcoxi de C?_2 y cuyo grupo ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo puede portar un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_2, hidroxialquilo de C?-2 y alcoxi de C?_2) ; 4) alquilo de C2-3X4-alquilo de C2-3X5R22 (en donde X4 y X5 son como se definieron anteriormente y R22 representa hidrógeno o alquilo de C?_2) ; 5) alquilo de C?_2R59 (en donde R59 es un grupo seleccionado a partir de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1, 3-dioxolan-2-ilo, 1, 3-dioxan-2-ilo, 1.3-ditiolan-2-ilo y 1 , 3-ditian-2-ilo, cuyo grupo está enlazado a alquilo de C?_2 a través de un átomo de carbono y cuyo grupo puede portar un sustituyente seleccionado a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcoxi de C?-3-alquilo de C1-3, y alquilsulfonilo de C?_2-alquilo de C1-3) o alquilo de C2-3R60 (en donde R60 es un grupo seleccionado a partir de morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo cuyo grupo puede portar un sustituyente seleccionado a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcoxi de C?_2, alquilo de C?_3 y alquilsulfonilo de C?_2-alquilo de C?_3) ; R 29 en donde R es como se definió en lo anterior ) ; 7 ) alquilo de C1-4R29 ( en donde R29 es como se definió en lo anterior) ; 8) l-R29but-en-4-ilo (en donde R29 es como se definió en lo anterior) ; 9) l-R29but-2-in-4-ilo (en donde R29 es como es como se definió en lo anterior) ; 10) alquilo de C?_5X6R29 (en Aonde X5 y R29 son como se definieron en lo anterior) ; 11) l-(R29X7)but-2-en-4-ilo (en donde X7 y R29 son como se definieron en lo anterior) ; 12) l-(R ,2Z93vX8°)but-2-in-4-ilo (en donde Xa y R 29 son como se definieron en lo anterior) ; 13) etilX9metilR29 (en donde X9 y R29 son como se definieron en lo anterior) ; 14) R28 (en donde R28 es como se definió anteriormente); y 15) etilX9metilR28 (en donde X9 y R28 son como se definieron en lo anterior) ; y adicionalmente R5 puede ser seleccionado a partir de un grupo: 16) etilR54metilX9R55 (en donde X9, R54 y R55 son como se definieron en lo anterior) , y adicionalmente cualquier grupo alquilo de C1-.5, alquenilo de C2-5 o alquinilo de C2_s en R5X1- puede soportar uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno y amino] . Más preferiblemente, R2 representa alquilo de C1-3, amino o R5X1- [en donde X1 es como se definió en lo anterior y R representa metilo, etilo, Más preferiblemente R2 representa alquilo de C?_3, amino o R5X1- [donde X1 es como se definió en lo anterior y R5 representa metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2- (metilsulfinil) etilo, 2-(metilsulfonil) etilo, 2- (N,N-dimetilsulfamoil) etilo, 2- (N-metilsulfamoil) etilo, 2-sulfamoiletilo, 2- (N, N-dimetil-amino) etilo, 3- (N,N-dimetilamino) propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetil . 3-piperidinopropilo, 2- (metilpiperidino) etilo, 3- (metilpiperidino) propilo, 2- (etilpiperidino) etilo, 3- (etilpiperidino) propilo, 2-((2-metoxietil) piperidino) etilo, 3- ( (2-metoxietil ) piperidin) -propilo, 2- ( (2-metilsulfonil) etilpiperidin) etilo, 3-((2-metilsulfonil) etilpiperidin) propilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2- (piperidin-3-il) etilo, 2- (piperidin-4-il) etilo, 3- (piperidin-3-il) propilo, 3- (piperidin-4-il) propilo, 2- (metilpiperidin-3-il) etilo, 2- (metilpiperidin-4-il) etilo, 3- (metilpiperidin-3-il) propilo, 3- (metilpiperi-din-4-il) propilo, 2- (etilpiperidin-3-il) etilo, 2- (etilpiperi-din-4-il) etilo, 3- (etilpiperidin-3-il) propilo, 3-(etililpi-peridin-4-il) propilo, 2- ( (2-metoxietil}piperidin-3-il) etilo, 2- ( (2-metoxietil) piperidin-4-il) etilo, 3- ( (2-metoxietil) i-peridin-3-il) propilo, 3- ( (2-metoxietil) piperidin-4-il) pro-pilo, 2- ( (2-metililsulfoniletil) piperidin-3-il) etilo, 2-((2-metilsulfoniletil) piperidin-4-íl) etilo, 3- ( (2-metilsulfonil-etil) piperidin-3-il) ropilo, 3-( ( 2-metilsulfoniletil) piperi-din-4-il) propilo, l-isopropilpiperidin-2-ilmetilo, 1-isopro-pilpiperidin-3-ilmetilo, l-isopropilpiperidin-4-ilmetilo, 2-(l-isopropilpiperidin-2-il) etilo, 2- ( l-isopropilpiperidin-3-il) etilo, 2- (l-isopropilpiperidin-4-il) etilo, 3- (1-isopropil-piperidin-2-il) ropilo, 3- (l-isopropilpiperidin-3-il) propilo, 3- (l-isopropilpiperidin-4-il) propilo, 2- (piperazin-1-il) etilo, 3- (piperazin-l-il)propilo, 2- (pirrolidin-1-il) etilo, 3- (pirrolidin-1-il) propilo, (1, 3-dioxolan-2-il) metilo, 2- (1, 3-dioxolan-2-il) etilo, 2- (2-metoxietil-amino) etilo, 2- (2-hidroxietilamino) etilo, 3- (2-metoxietil-amino) propilo, 3- (2-hidroxietilamino) propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-il-metilo, l-metilimidazol-2-ilmetilo, 2- (imidazol-1-il) etilo, 2- (2-metilimidazol-l-il) etilo, 2- (2-etilimidazol-l-il) etilo, 3- (2-metililimidazol-1-il) ropilo, 3- (2-etilimidazol-l-il) propilo, 2- (1,2,3-triazol-1-il) etilo, 2- ( 1, 2 , 3-triazol-2-il ) etilo, 2-(l,2,4-triazol-1-il) etilo, 2- (1, 2, 4-triazol-4-il ) etilo, 4-piridilmetilo, 2- (4-piridil) etilo, 3- (4-piridil ) propilo, 2-(4-piridiloxi) etilo, 2- ( 4-piridilamino) etilo, 2- ( 4-oxo-l , 4-dihidro-1-piridiletilo, ' 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2- (2-metoxietoxietilo, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilo, 3- (metilsulfinil) propilo, 3- (metilsulfonil) propilo, 2- (5-metil-1, 2, 4-triazol-l-il) etilo, morfolino, 2-((N-(l-metilimidazol-4-ilsulfonil) -N-metil) amino) etilo, 2- ( (N- (3-morfolinopropilsulfonil) -N-metil) amino) etilo, 2- ( (N-metil-N-4-piridil) amino) etilo o ' 3- ( 4-oxidomorfolino) propilo, y adicionalmente R5 puede representar 2- (2-metoxietiloxi) etilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 1- (2-metilsulfoniletil) piperi-din-4-ilmetilo, 1- (2-pirrolidiniletil) piperidin-4-ilmetilo, 1- (3-pirrolidinilpropil) piperidin-4-ilmetilo, l-(2-piperi-diniletil) piperidin-4-ilmetilo, 1- (3-piperidinilpropil) -piperidin-4 -ilmetilo, 1- (2-morfolinoetil) piperidin-4-ilme-tilo, 1- (3-morfolinopropil) piperin-4-ilmetilo, 1- (2-tiomorfo-linoetil) piperidin-4-ilmetilo, 1- (3-tiomorfolinopropil) pi-peridin-4-ilmetilo, 1- (2-azetidiniletil) piperidin-4-ilmetilo o 1- (3-azetidinilpropil) piperidinilmetilo. En otro aspecto R2 representa metoxi, 2-metiloxietoxi . 2- (2-metoxietoxi ) etoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metililsulfonilpropoxi, 2- (tetrahi-dropiran-4-iloxi) etoxi, 3- ( tetrahidropiran-4-iloxi) propoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) -propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2- (imidazol-1-il) etoxi, 3- (imidazol-1-il) propoxi, 2- (1 , 1-dioxotiomorfo-lino)etoxi, 3- ( 1 , 1-dioxotiomorfolino) propoxi, 2-(l,2,3-triazol-1-il) etoxi, 3- ( 1, 2, 3-triazol-l-il) propoxi, 2- (N-metoxiacetil-N-metilamino) etoxi, 3- (N-metoxiacetil-N-metil-a ino) propoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 4- (pirrolidin-1-il) but-2-en-iloxi, 2- (2-oxopirrolidin-l-il) etoxi, 3- (2-oxopirrolidin-1-il) propoxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) etoxi, 2- (2- (4-metililpiperazin-l-il) etoxi) etiloxi, 2-piperidino-etoxi, 3-piperidinopropoxi, 2- (metilpiperidino) etoxi , 3- (metilpiperidino) propoxi, 2- (etilpiperidino) etoxi, 3-(etilpiperidino) ropoxi, 2- ( (2-metoxietil) piperidino) etoxi, 3- ( (2-metoxietil) piperidino) propoxi, 2- ( (2-metilsulfonil) -etilpiperidino) etoxi, 3- ( (2-metilsulfonil ) etilpiperidino) -propoxi, pipendin-3-ilmetoxi , piperidin-4-ilmetoxi , 2- (piperin-3-il) etoxi, 2- (piperidin-4-il) etoxi , 3- (piperidin-3-il) propoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, 2- (metilpiperidin-3-il) etoxi, 2- (metilpiperidin-4-il) etoxi, 3- (metilpiperidin-3-il) propoxi, 3- (metilpiperidin-4-il) propoxi, 2- (etilpiperidin-3-il) etoxi, 2- (etilpiperidin-4-il) etoxi, 3- (etilpiperidin-3-il) ropoxi, 3- (etilpiperidin-4-il) propoxi, 2- ( (2-metoxi-etil) piperidin-3-il) etoxi, 2- ( (2-metoxietil ) piperidin-4-il) etoxi, 3- ( (2-metoxietil) piperidin-3-il) propoxi, 3-((2-metoxietil) piperidin-4-i1) propoxi, 2- ( (2-metilsulfoniletil) -piperidin-3-il) etoxi, 2- ( (2-metilsulfoniletil) iperidin-4-il) etoxi, 3- ( (2-metilsulfoniletil) piperidin-3-il) propoxi, 3- ( (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-il) propoxi, 1-isopropil-piperidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpiperidin-3-ilmetoxi, 1-isopropilpiperidin-4-ilmetoxi, 2- (l-isopropilpiperidin-2-il) etoxi, 2- (l-isopropilpiperidin-3-il) etoxi, 2-(l-isopropilpiperidin-4-il) etiloxi, 3- (l-isopropilpiperidin-2-il)propoxi, 3- ( l-isopropilpiperidin-3-il ) propoxi o 3-(l-isopropilpiperidin-4-il) propoxi, y adicionalmente R2 puede representar 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-pirrolidiniletil) piperidin-4-ilmetoxi , l-(3-pirrolidinilpropil) piridin-4-ilmetoxi . 1- (2-piperidinil-etil) piperidin-4-ilmetoxi . 1- (3-piperidinilpropil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-morfolinoetil) piperidin-4-ilmetoxi, l-(3-morfolinopropil) piperidin-4-il-metoxi, 1- (2-tiomorfolino-etil) piperidin-4-ilmetoxi . 1- (3-tiomorfolinopropil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-azetidiniletil) piperidin-4-ilmetoxi o l-(3-azetidinilpropil) piperidin-4-ilmetoxi . En otro aspecto R2 representa 2-metoxietoxi, 2-(2-metoxietoxi) etoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2- (tetrahidropiran-4-iloxi ) etoxi, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi) propoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2-morfolinoetoxi-3-morfolinopropoxi, 2- (imidazol-1-il) etoxi, 3- (imidazol-1-il) ropoxi 2- (1, 1-dioxotiomorfolino) etoxi, 3- (1,1-dioxotiomorfolino) propoxi, 2- ( 1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi, 3- (1,2,3-triazol-l-il) ropoxi, 2- (N-metoxiacetil-N-metilamino) -etoxi, 3- (N-metiloxiacetil-N-metilamino) propoxi . N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 4- (pirrolidin-1-il) but-2-en-iloxi, 2- (2-oxop?rrolidin-l-il) etoxi, 3- (2-oxopirrolidin-l-il ) propoxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) etoxi, 2- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(metilpiperidino) etoxi, 3- (metilpiperidino) propoxi, 2-(etilpiperidino) etoxi, 3- (etilpiperidino) propoxi, 2-((2-metoxietil) piperidino) etoxi, 3- ( (2-metoxietil ) piperidino) -propoxi 2- ( (2-metilsulfonil) etilpiperidino) etoxi, 3-((2-metilsulfonil) etilpiperidino) propoxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2- (piperidin-3-il) etoxi, 2- (piperidin-4-il) etoxi, 3- (piperidin-3-il) propoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, 2- (metilpiperidin-3-il) etoxi, 2- (metilpiperidin-4-il) etoxi, 3-metilpiperidin-3-il) propoxi, 3- (metilpiperidin-4-il) propoxi , 2- (etilpiperidin-3-il ) etoxi, 2- (etilpiperidin-4-il) etoxi, 3- (etilpiperidin-3-il) propoxi, 3- (etilpiperidin-4-il) propoxi, 2- ( (2-metoxietil) piperin-3-il) etoxi, 2-((2-metoxietil) piperidin-4-il) etoxi, 3- ( (2-metoxietil ) piperidin-3-il) propoxi, 3- ( (2-metoxietil) piperidin-4-il ) propoxi , 2-((2-metilsulfoniletil) piperidin-3-il) etoxi, 2- ( (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-il) etoxi,' 3- ( (2-metilsulfoníletil) piperidin-3-il) propoxi, 3- ( (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-il) propoxi, l-isopropilpiperidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpiperidin-3-ilmetoxi, l-isopropilpiperidin-4-ilmetoxi , 2- ( 1-isopropil-piperidin-2-il) etoxi, 2- (l-isopropilpiperidin-3-il) etoxi, 2-(l-isopropilpiperidin-4-il) etoxi, 3- ( l-isopropilpiperidin-2-il) propoxi, 3- (l-isopropilpiperidin-3-il) propoxi o 3-(l-isopropilpiperidin-4-il) propoxi y adicionalmente R2 puede representar 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi , 1-metilpi-peridin-4-ilmetoxi, 1- (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-pirrolin-iletil) piperidin-4-ilmetoxi, l-(3-pirrolidinilpropil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-piperidinil-etil) -piperidin-4-ilmetoxi, 1- (3-piperidinilpropil ) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-morfolinoetil ) piperidin-4-ilmetoxi, l-(3-morfolinopropil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- ( 2-tiomorfolinoetil) -piperidin-4-ilmetoxi, 1- (3-tiomorfolinopropil) piperidin-4-ilmetlloxi, 1- (2-azetidiniletil) piperidin-4-ilmetoxi o l-(3-azetidinilpropil) piperidin-4-ilmetoxi . Donde uno de los sustituyentes R2 es R5X1- el sustituyente R5X1- está preferiblemente en la posición 6 ó 7 del anillo quinazolina, más preferiblemente en la posición 7 del anillo quinazolina. Cuando uno de los sustituyentes R2 está en la posición 6 del anillo quinazolina éste es preferiblemente halógeno, alquilo de C?_3, alcoxi de C?_3, alquilsulfañilo de C?-3 o ' NR3R4 (en donde ' R3 y R4 son como se definieron anteriormente) . Otro valor preferido de R2 en la posición 6 del anillo quinazolina es hidrógeno. Cuando uno de los sustituyentes R2 está en la posición 6 del anillo quinazolina éste es más preferiblemente alcoxi de C1-3, especialmente metoxi. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de la fórmula la: (la) en donde : el anillo C, R1, R2, n y Z son como se definieron en lo anterior con la condición de que R2 no sea hidrógeno; y R2a representa halógeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C?_3, alquiltio de C1-3, -NR3aR4a (en donde R3a y R4a que pueden ser el mismo o diferente, cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-3) , o R5a (CH2) zaXla (en donde R5a es un grupo heterocíclico - saturado de 5 ó 6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente a partir de O, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C?_ y alcoxi de C?_4, za es un número entero de 0 a 4 y Xla representa un enlace directo, -0-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-. -NR6aC0-, -C0NR7a-, -S02NR8a-, -NR9aS02- o -NR10a- (en donde R6a, R7a, R8a, R9a, y R10a cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2-3) ; o R2a representa hidrógeno) ; y sales del mismo, y profármacos del mismo por ejemplo, esteres, amidas y sulfuros, preferiblemente esteres y amidas, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos . Ventajosamente Xla representa -0-, -S-, -NR6aC0-, -NR9aS02- o -NR10a- (en donde R6a, R9a y R10a cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_2, o alcoxietilo de C?-2) . Preferiblemente Xla representa -O-, -S-, -NR6aC0-, -NR9aS02- (en donde R6a y R9a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?_2) o NH . Más preferiblemente Xla representa -0-, -S-, -NR6aC0- (en donde R6a representa hidrógeno o alquilo de C?-2) o NH, Particularmente Xla representa -O- o -NR6aC0- (en donde R6 representa hidrógeno o alquilo de C?_2) , más particularmente -0- o -NHCO-, especialmente -O- .

Preferiblemente za es un número entero de 1 a 3. Preferiblemente R5a es un grupo seleccionado a partir de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino cuyo grupo puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_2, hidroxialquilo de C?_2 y alcoxi de C?_2. Ventajosamente R2a representa alquilo de C?_3, alcoxi de C?_3, amino o R5a (CH2) zaXla (en donde R5a, Xla y za son como se definieron anteriormente). Otro valor ventajoso de R2a es hidrógeno , Preferiblemente R2a es metilo, etilo, metoxi, etoxi o R5a (CH2) zaXiaa (en donde R ,5oaa, Xrl?aa y za son como se definieron anteriormente) . Otro valor preferido de R2a es hidrógeno. Más preferiblemente, R2a es metilo, etilo, metoxi, etoxi o R5a (CH2) zaXla (en donde R5a es un grupo seleccionado a partir de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, cuyo grupo puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?-2, hidroxialquilo de C?_2 y alcoxi de C?_2, Xla es -O-, -S-, -NR6aC0-, -NR9 S02- (en donde R6a y R9a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C?-2) o NH, y za es un número entero de 1 a 3) . Otro valor más preferido de R2a es hidrógeno. Particularmente R2a representa metilo, metoxi o R5a (CH2) zaXla (en donde R5a, Xla y za son como se definieron en lo anterior) . Más particularmente, R2a representa metoxi. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de la fórmula Ib: (Ib) en donde : el anillo C, R1, R2, R2a y n son como se definieron en lo anterior con la condición de que R2 no sea hidrógeno; y Zb sea -0- o -S-; _y sales del mismo, y profármacos del mismo por ejemplo, esteres, amidas y sulfuros, preferiblemente esteres y amidas, en la fabricación" de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos. Preferiblemente Zb es -0- . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula II ai) en donde : el anillo C, R1, R2, R2a, Zb y n son como se definieron anteriormente con la condición de que R2 no tenga ninguno de los siguientes valores: hidrógeno, alquilo de C?_5 sustituido o sin sustituir, halógeno, alcoxi de C?_5, fenoxi o fenilalcoxi de y sales del mismo, y profármacos del mismo por ejemplo esteres, amidas y sulfuros, preferiblemente esteres y amidas . Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen 4- (5-bencilpirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfoli-nopropoxi) quinazolina, 7- (2-metoxietoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5-butilpirazol-3-iloxi ) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5-propilpirazol-3-iloxi ) quinazolina, 4- (5-metoxime-tilpirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5- (pent-3-en-1-il) pi-razol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4-(5- (3-piridil) pirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- ( 5-isobutilpi-razol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina y 4- (5- (2-ciclopentiletil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfo-linopropoxi) quinazolina y sales del mismo especialmente sales clorhidrato del mismo y profármacos del mismo por ejemplo, esteres, amidas y sulfuros. Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen 4- (5- (4-metoxifenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (5- ( 4-metoxifenil) -pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propo-xi) quinazolina, 6-metoxi-7- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -4- ( 5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5- (3-furil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6,7-dimetoxi-4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5- (2-fluorofenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi ) -4- (5- (3-nitrofenil) pirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfo-linopropoxi) -4- (5- (4-nitrofenil) pirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5- (4-piridil) pirazol) -3-iloxi) quinazolina, 7- (2- (imidazol-1-il) etoxi ) -6-metoxi-4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina y 4- (5- (4-fluorofenil) -pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina y sales del mismo, especialmente sales clorhidrato del mismo y profármacos del mismo por ejemplo, esteres, amidas y sulfuros. Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen 4- (5- (4-clorofenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) -4- (5-fenilpira-zol-3-iloxi) quinazolina y 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) -4- (5- (4-metoxifenil) pirazol-3-íloxi) quinazolina y sales del mismo, especialmente sales clorhidrato del mismo y profármacos del mismo por ejemplo, esteres, amidas y sulfuros. De acuerdo con otro aspecto especialmente preferido de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado de: 6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi ) -4- (5-fenilpirazol-3-ilamino) quinazolina y 6, 7-dimetoxi-4- (5-fenilpiperazol-3-iloxi) quinazolina o una sal del mismo, o un profármaco del mismo por ejemplo, un éster o amida, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos. "De acuerdo a otro aspecto más preferido de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado de: 6-metoxi-4- (5- ( 4-metoxifenil ) pirazol-3-ilamino) -7-( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (5- (4-clorofenil) pirazol-3-ilamino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina y 6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -4- (5- (4-metilfenil) pirazol-3-ilamino) quinazolina, o una sal del mismo, o un profármaco del mismo por ejemplo un éster o amida, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos . De acuerdo con otro aspecto preferido de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado de: 6, 7-dimetoxi-4- ( 5-fenilpirazol-3-ilamino) quinazolina, 4- (5- (3, 4-diclorofenil) pirazol-3-ilamino) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -4- (5- (3-trifluorometilfenil ) pira-zol-3-ilamino) quinazolina y 4- (5-ciclopropil) pirazol-3-ilamino) -ß-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina o una sal del mismo, o un profármaco del mismo por ejemplo un éster o amida, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos . Otro grupo especialmente preferido de compuestos de la presente invención incluye 4- (5- (4-metoxifenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (5- (4 -metoxifenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3- ( 4 -metil-piperazin-1-il) propoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (2- (2-metoxi-etoxi) etoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi ) quinazolina, 4- (5- (3-furil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- ( 3-morfolinopropoxi ) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 7- (2- (imidazol-1-il) etoxi ) -6-metoxi-4- ( 5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5- ( 4-clorofenil) irazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il ) propoxi-4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) -4- (5-fenil-pirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- ( 5- (4-metoxifenil ) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (1, 2, 3-triazol-1-il) etoxi) quinazolina, y 4- (5- (4 -metoxifenil) pirazol-3-iloxi-6-metoxi-7- (1- (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, y sales del mismo especialmente sales clorhidrato del mismo y profármaco del mismo por ejemplo esteres y amidas. Otro grupo más preferido de compuestos de la presente invención incluye 7- (2-metoxietoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- ( 5- (2-fluorofenil ) pira-zol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5- (3-nitrofenil)pirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5- (4-nitrofenil) pirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfo-linopropoxi) -4- (5- (4-piridil) pirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5- (4-fluorofenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolino-propoxi) quinazolina, y 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) -4- (5- (4-metoxifenil) pirazol-3-iloxi) quinazolina, y sales del mismo especialmente sales clorhidrato del mismo y profármacos del mismo por ejemplo esteres y amidas. Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye 4- (5-bencilpirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfoli-nopropoxi) quinazolina, 4- (5-butilpirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5-propilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5-metoxime-tilpirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi ) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi ) -4- (5— (pent-3-en-l-il) pirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5- (3-piridil)pirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5-isobutilpirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- ( 3-morfolinopropoxi ) qui-nazolina, 4- (5- (2-ciclopentiletil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 4- (5- (3, 4-dimetoxifenil) -pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinoxipropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5- (pent-3-en-l-il)pirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolino-propoxi) -4- (5- (2-feníletil) pirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5-etilpirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinpropoxi) quinazo-lina y 4- (5- (4-metoxifenil) irazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-metilsulfonilpropoxi) quinazolina, y sales del mismo especialmente sales clorhidrato del mismo y profármacos del mismo por ejemplo esteres y amidas. Para evitar duda se entenderá que donde en esta especificación un grupo es calificado por "anteriormente definido" o "definido en lo anterior" el grupo abarca la primera definición que ocurre y más amplia así como también cada uno y todas de las definiciones preferidas para aquel grupo . En esta especificación a menos que se establezca de otra manera el término "alquilo" incluye grupos de alquilo de cadena lineal y ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. A menos que se establezca de otra manera el término "alquilo" ventajosamente se refiere a cadenas con 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. El término "alcoxi" como se usa en la presente, a menos que se establezca de otra manera incluye grupos "alquilo" -O- en los cuales "alquilo" es como se definió en lo anterior. El término "arilo" como se usa en la presente, a menos que se establezca de otra manera incluye referencia a un grupo arilo de Cß-io ue puede, si se desea, portar uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo y ciano, (en donde alquilo y alcoxi son como se definieron en lo anterior) . El término "ariloxi" como se usa en la presente a menos que se establezca de otra manera incluye grupos "arilo" -O- en los cuales "arilo" es como se definió en lo anterior. El término "sulfoniloxi" como se usa en la presente, se refiere a grupos alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi en los cuales "alquilo" y "arilo" son como se definieron en lo anterior. El término "alcanoilo" como se usa en la presente, a menos que de otra manera se establezca incluye grupos formilo y alquiloC=0 en los cuales "alquilo" es como se definió en lo anterior, por ejemplo, alcanoilo de C2 es etanoilo y se refiere a CH3C=0, alcanoilo de Ci es formilo y se refiere a CHO. En esta especificación a menos que se establezca de otra manera el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales tales como 2-butenilo son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. A menos que se establezca de otra manera, el término "alquenilo" ventajosamente se refiere a cadenas con 2-5 átomos de carbono, preferiblemente 3-4 átomos de carbono. En esta especificación a menos que se establezca de otra manera el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo individuales tales como 2-butinilo son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. A menos que se establezca de otra manera, el término "alquinilo" ventajosamente se refiere a las cadenas con 2-5 átomos de carbono, preferiblemente 3-4 átomos de carbono. Para evitar la duda, se entenderá que donde R2 tiene un valor de alquilo de C?_5 sustituido o sin sustituir, éste ha sido seleccionado a partir de alquilo de C?_3 o de R5X1- en donde R5 ha sido seleccionado a partir del grupo 1) como se definió en lo anterior y donde X1 tiene el valor -CH2-o es un enlace directo. Con la presente invención se entenderá que un compuesto de la fórmula 1, o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos formulados dentro de esta especificación pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas. Se entenderá que la invención abarca cualquier forma tautomérica que inhibe la actividad de tirosina quinasa del receptor VEGF y no se limita simplemente a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos formulados. Los dibujos formulados dentro de esta especificación pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas y se entenderá que la especificación abarca todas las formas posibles tautoméricas de los compuestos no extraídos justo a aquellas formas que han sido posibles para mostrarse gráficamente en la presente.

Se apreciará que los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos pueden poseer un átomo de carbono asimétrico. Tal átomo de carbono asimétrico es también implicado en el tautomerismo descrito anteriormente, y se entenderá que la presente invención abarca cualquier forma quiral (incluyendo mezclas enantioméricas y racémicas) así como también cualquier forma tautomérica que inhibe la actividad de tirosina quinasa del receptor VEGF, y no se limita simplemente a cualquier forma tautomérica o forma quiral utilizada dentro de los dibujos formulados. Se entenderá que la invención abarca toda la óptica y diastereómeros que inhiben la actividad de quinasa de tirosina del receptor VEGF. Se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula I y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención abarca todas las formas solvatadas que inhiben la actividad de tirosina quinasa del receptor VEGF. Para evitar cualquier duda, se entenderá que cuando X1 es por ejemplo, un grupo de la fórmula -NR6CO-, éste es el átomo de nitrógeno soportando el grupo R6 que está unido al anillo quinazolina y al grupo carbonil (CO) está unido a R5, mientras cuando X1 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula -CONR7-, éste es el grupo carbonilo que está unido al anillo quinazolina y el átomo de nitrógeno que soporta el grupo R7 está unido a R5. Una convención similar se aplica a los otros dos grupos de enlace de átomo X1 tal como -NR9SO-, y -S02NR8- . Cuando X1 es -NR - éste es el átomo de nitrógeno soportando el grupo R10 que está unido al anillo quinazolina y a R5. Una convención análoga se aplica a otros grupos. Se entenderá adicionalmente que cuando X1 representa -NR10- y R10 es alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3, éste es la porción de alquilo de C2-3 que está unida al átomo de nitrógeno de X1 y una convención análoga se aplica a otros grupos . Para evitar cualquier duda, se deberá entender que en un compuesto de la fórmula I, cuando R5 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula alquilo de C?_5X9-alquilo de C?_5R29, ésta es la porción de alquilo de C?_5 terminal que está enlazada a X1, similarmente cuando R5 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula de alquenilo de C2-sR28, ésta es la porción del alquenilo de C2_5, que está enlazada a X1 y una convención análoga se aplica a otros grupos. Cuando R5 es un grupo 1-R29prop-l-en-3-ilo, éste es el primer átomo de carbono al cual el grupo R29 está unido y éste es el tercer carbono que está enlazado a X1 y una convención análoga se aplica a otros grupos . Para evitar cualquier duda, se deberá entender que cuando R29 porta un sustituyente aminoalquilo de C?_ ésta es la porción de alquilo de C?_4 que está unida a R29 mientras que cuando R porta un sustituyente alquilamino de C?_4 ésta es la porción amino que está unida a R29 y una convención análoga se aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, se deberá entender que cuando R28 porta un sustituyente alcoxi de C?_4-alquilo de C?_ , ésta es la porción alquilo de C?_ que está unida a R28 y una convención análoga se aplica a otros grupos. La presente invención se relaciona a los compuestos de la fórmula I como se definieron en lo anterior así como también a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I y sus sales f rmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden, por ejemplo, incluir sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I como se definieron en lo anterior, que son suficientemente básicas para formar tales sales. Tales sales de adición de ácido incluyen por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos produciendo aniones farmacéuticamente aceptables tales como haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico del cual el ácido clorhídrico es particularmente preferido) o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, donde los compuestos de la fórmula I son suficientemente acídicos, las sales farmacéuticamente aceptables pueden estar formadas con una base inorgánica u orgánica que produce un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen por ejemplo, una sal de metal "álcali, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Un compuesto de la fórmula I, o sal del mismo," y otros compuestos de la invención (como se definen más adelante) pueden ser preparados por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procesos incluyen, por ejemplo, aquellos ilustrados en las Solicitudes de Patente Europea Nos. 0520722, 0566226, 0602851, y 0635498 y en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. de Publicación WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/42187 y WO 98/13354. Tales procesos también incluyen, por ejemplo, síntesis desfase sólida. Tales procesos se proporcionan como un aspecto adicional de la invención y son también descritos más adelante. Los materiales de partida necesarios pueden ser obtenidos por procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de tales "materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos no limitantes anexos.

Alternativamente, los materiales de partida necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro de la experiencia ordinaria de un farmacéutico orgánico. Así, los siguientes procesos (a) a (f) y (i) a (vi) constituyen aspectos adicionales de la presente invención. Síntesis de los Compuestos de la Fórmula 1 (a) Los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula III: (III) (en donde R2 y m son como se definieron en lo anterior y L1 es una porción desplazable) con un compuesto de la fórmula IV: (IV) (en donde el anillo C, R1, Z y n son como se definieron anteriormente) para obtener compuestos de la fórmula I y sales de los mismos. Una porción desplazable conveniente L1 es por ejemplo, un halógeno, alcoxi (preferiblemente alcoxi de C1-4) , grupo ariloxi, alquilsulfañilo, arilsulfañilo, alcoxialquilsulfanilo o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metilsulfañilo, 2-metoxietilsulfañilo, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi . La reacción es ventajosamente efectuada en la presencia de una base. Tal base es, por ejemplo, una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, tetrametilguanidina o por ejemplo, un metal álcali o carbonato" o hidróxido de metal alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, - hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Alternativamente, tal base es, por ejemplo, un hidruro de metal álcali, por ejemplo, hidruro de sodio, o un metal álcali o amida de metal alcalinotérreo, por ejemplo, amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, amida de potasio o bis (trimetilsilil ) amida de potasio. La reacción es preferiblemente efectuada en la presencia- de un solvente o diluyente inerte, por ejemplo, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción es convenientemente efectuada a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 10 a 150°C, preferiblemente en el rango de 20 a 90°C. Cuando es deseada para obtener la sal acida, la base libre puede ser tratada con un ácido tal como un haluro de ácido, por ejemplo, cloruro ácido, ácido sulfúrico, un ácido sulfónico, por ejemplo, ácido metansulfónico, o un ácido carboxílico, por ejemplo, ácido acético o cítrico, utilizando un procedimiento convencional. (b) La producción de aquellos compuestos de la fórmula I y sales de los mismos en donde por lo menos R2 es RX1 en donde R5 es como se definió en lo anterior y X1 es -O-, -S-, -OCO- o -NR10- (en donde R10 independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?- o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) puede lograrse por la reacción, convenientemente en la presencia de una base (como se definió en lo anterior en el proceso (a) ) de un compuesto de la fórmula V: iR )" (V) (en donde el anillo C, Z, R1, R2 y n son como se definieron en lo anterior y X1 es como se definió en lo anterior en esta sección y s es un número entero de 0 a 2 ) con un compuesto de la fórmula VI: R5-Lx (VI) (en donde R5 y L1 son como se definieron en lo anterior) , L1 es una porción desplazable por ejemplo un grupo halógeno o sulfoníloxi tal como un grupo bromo, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi, o L1 puede ser generado in situ a partir de un alcohol bajo condiciones estándares Mitsunobu ("Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc, 1992, vol 42, capítulo 2, David L Hughes) . La reacción es preferiblemente efectuada en la presencia de una base (como se definió en lo anterior en el proceso (a)) y ventajosamente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (como se definió en lo anterior en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el rango de por ejemplo, 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 50°C. (c) Los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos en donde por lo menos uno de R2 es R5X1 en donde R5 es como se definió en lo anterior y X1 es -0-, -S-, -0C0- o -NR10- (en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) puede ser preparado por la reacción de un compuesto de la fórmula VII: (VII) con un compuesto de la fórmula VIII: R5-Xx-H (VIII) (en donde L1, R1, R2, R5, el anillo C, Z, n y s son todos como se definieron en lo anterior y X1 es como se definió en lo anterior en esta sección) . La reacción puede convenientemente ser efectuada en la presencia de una base (como se definió anteriormente en el proceso (a)) y ventajosamente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (como se definió en lo anterior en el proceso (a)), ventajosamente a temperatura en el rango de, por ejemplo 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 100°C. (d) Los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos, en donde por lo menos uno de R2 es R5X1, en donde X1 es como se definió en lo anterior y R es alquilo de C?_sR , en donde R62 se selecciona a partir de uno de los siguientes nueve grupos : 1) X10-alquilo de C?_3 (en donde X10 representa -O-, S02-. - o -NR ,644S02- (en donde R 63 ,64 S-, - -NR 3C0 y R que pueden ser el mismo o diferente son cada uno hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) ; 2) NR65R66 (en donde R65 y R66 que puede ser el mismo o diferente son cada uno hidrógeno, alquilo de C1-.3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) ; 3) Xualquilo de C?_5X5R22 (en donde X11 representa -O-, -S-, -S02-, -NR67CO-, -NR68S02- o -NR69- (en donde R67, R68 y R69 que pueden ser el mismo o diferente de cada hidrógeno, alquilo de C_3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) y X5 y R22 son como se definieron anteriormente) ; 4) R28 (en donde R28 es como se definió en lo anterior) ; 5) X12R29 (en donde X12 representa -O-, -S-, -S02-, -NR70CO-, -NR71S02-, o -NR72- (en donde R70, R71 y R72 que puede ser el mismo o diferente de cada hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2.-3) y R29 es como se definió en lo anterior) ; 6) X -alquilo de C1-5R .29, preferiblemente X 13-alquilo de C1-3R29 (en donde X13 representa -O-, -S-, -S02-, -NR73CO-, -NR7 S02- -NR 75 [en donde R73, R74 y R75 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_ o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) y R29 es como se definió en lo anterior) ; 7) R29 (en donde R29 es como se definió en lo anterior) ; 8) X14alquilo de C?-3R28 (en donde R14 representa -0-, -S-, -S02-, -NR76C0-, -NR77S02- o -NR78- (en donde R76, R77 y R78 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3-alquilo de Cz-3) y R28 es como se definió anteriormente) ; y 9) R54-alquilo de C?_3X9R55 (en donde R54, R55 y X9 son como se definieron en lo anterior) ; pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX: (IX) (en donde L1, X1, R1, R2, el anillo C, Z, n y s son como se definieron en lo anterior) con un compuesto de la fórmula X: R62-H (X) (en donde R62 es como se definió anteriormente) para dar un compuesto de la fórmula I o una sal de mismo. La reacción puede convenientemente ser efectuada en la presencia de una base (como se definió en • lo anterior en el proceso (a) ) y ventajosamente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (como se definió en lo anterior en el proceso (a) ) , y a una temperatura en el rango de, por ejemplo 0 a 159°C, convenientemente de aproximadamente 50 °C. El proceso (a) es preferido sobre los procesos (b) , (c) y (d) . (e) La producción de aquellos compuestos de la formula I y sales del mismo en donde uno o más sustituyentes (R )m es representado por -NR79R80, donde uno (y el otro es hidrógeno) o ambos de R79 y R80 son alquilo de C _3, pueden ser efectuados por la reacción de compuestos de la fórmula I en donde el sustituyentes (R2)m es un grupo amino y un agente de alquilación, preferiblemente en la presencia de una base como se definió en lo anterior. Tales agentes de alquilación son porciones alquilo de C?~3 que soportan una porción desplazable como se definió en lo anterior tal como haluros de alquilo de C?-3, por ejemplo, cloruro de alquilo de C?_3, bromuro o yoduro. La reacción es preferiblemente efectuada en la presencia de un solvente o diluyente inerte (como se definió en lo anterior en el proceso (a) ) y a una temperatura en el rango de, por ejemplo 10 a 100°C, convenientemente a aproximadamente la temperatura ambiente. La producción de compuestos de la fórmula I y sales del mismo en donde uno o más de los sustituyentes R es un grupo amino puede ser efectuada por la reducción' de un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo quinazolina es/son un o unos grupos nitro. La reducción puede convenientemente ser efectuada por el procesos descrito en lo anterior (i) más adelante. La producción de un compuesto de la fórmula I y sales de los mismos en donde el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo quinazolina es/son grupos nitro que pueden ser efectuados por los procesos descritos en lo anterior y más adelante en los procesos (a-d) y (i-v) usando un compuesto seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I-XXII) en donde los sustituyentes a las posiciones correspondientes del grupo quinazonalina es/son grupos nitro. (f) Los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos en donde X1 es -SO-, o -S02- pueden ser preparados por oxidación a partir del compuesto correspondiente en donde X1 es -S-, o -SO- (cuando X1 es -S02- es requerido en el producto final). Las condiciones de oxidación convencionales y reactivos para tales reacciones son bien conocidas por los farmacéuticos expertos. Síntesis de Intermediarios (i) Los compuestos de la fórmula III y sales de los mismos en los cuales L1 es halógeno pueden por ejemplo ser preparados halogenando un compuesto de la fórmula XI : (XI) en donde R y m son como se definieron en lo anterior) . Los agentes de halogenación convenientes incluyen haluros de ácido inorgánicos, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro fosforoso (II ) , oxicloruro fosforoso (V) y cloruro fosforoso (V) . La reacción de halogenación puede ser efectuada en la presencia de un solvente o diluyente inerte tal como por ejemplo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o un solvente de hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, o la reacción puede ser efectuada sin la presencia de un solvente. La reacción es convenientemente efectuada a una temperatura en el rango de, por ejemplo 10 a 150°C, preferiblemente en el rango de 40 a 100°C. Los compuestos de la fórmula XI y sales de los mismos pueden, por ejemplo, ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XII: (Xü) (en donde R2, s y L1 son como se definieron en lo anterior) con un compuesto de la fórmula VIII como se definió en lo anterior. La reacción puede convenientemente ser efectuada en la presencia de una base (como se definió en lo anterior en el proceso (a)) y ventajosamente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (como se definió en lo anterior en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el rango de, por ejemplo 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula XI y sales de los mismos, en donde por lo menos uno de R2 es R5X1 y en donde X1 es -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CO-, -CONR7-, -S02NR8- o -NR10- (en donde R7, R8 y R10 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) , puede por ejemplo, también ser preparado por la reacción de un compuesto de la fórmula XIII: (XIII) (en donde R y s son como se definieron en lo anterior y X1 es como se definió en lo anterior en esta sección) con un compuesto de la fórmula VI como se definió en lo anterior. La reacción puede por ejemplo ser efectuada como se describió por el proceso (b) en lo anterior. El grupo pivaloiloximetilo puede luego ser desdoblado haciendo reaccionar el producto con una base tal como por ejemplo, amoniaco acuoso, trietilamina en agua, un metal álcali o un hidróxido o alcóxido de metal alcalinotérreo, preferiblemente amoniaco acuoso, hidróxido de sodio acuoso, o hidróxido de potasio acuoso, en un solvente prótico polar tal como un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol. La reacción es convenientemente efectuada a una temperatura en el rango de 20 a 100°C, preferiblemente en el rango de 20 a 50°C. Los compuestos de la fórmula XI y sales de los mismos pueden ser preparados ciclizando un compuesto de la fórmula XIV: (XIV) (en donde R y m, son como se definieron en lo anterior, y A1 es un hidroxi, alcoxi (preferiblemente, alcoxi de C?_4) o grupo amino) , según para formar un compuesto de la fórmula XI o sal del mismo. La ciclización puede ser efectuada haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIV, en donde A1 es un grupo hidroxi, o alcoxi, con formamida o un equivalente del mismo efectivo para provocar dclización según un compuesto de la fórmula XI o sal del mismo es obtenida, tal como cloruro de [3- (dimetilamino) -2-azaprop-2-eniliden] dimetilamonio . La ciclización es convenientemente efectuada en la presencia de formamida como solvente o en la presencia de un solvente o diluyente inerte tal como un éter por ejemplo, 1,4-dioxan. La ciclización es convenientemente efectuada a una temperatura elevada, preferiblemente en el rango de 80 a 200°C. Los compuestos de la fórmula XI pueden también ser preparados ciclizando un compuesto de la fórmula XIV, donde A es un grupo amino, con ácido fórmico o un equivalente del mismo efectivo para provocar ciclización según un compuesto de la fórmula XI o sal del mismo es obtenida. Los equivalentes de ácido fórmico efectivos para provocar ciclización incluyen por ejemplo, tri-alcoximetano de C?-4, por ejemplo, trietoximetano y trimetoximetano . La ciclización es convenientemente efectuada en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido anhidro, tal como ácido sulfónico por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, y en la presencia de un solvente o diluyente inerte tal como por ejemplo, un solvente halogenado tal como cloruro de metíleno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como dietiléter o tetrahidrofurano, o un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno. La ciclización es convenientemente efectuada a una temperatura en el rango, por ejemplo de 10 a 100°C, preferiblemente en el rango de 20 a 50°C. Los compuestos de la fórmula XIV y sales de los mismos pueden por ejemplo, ser preparados por la reducción del grupo nitro en un compuesto de la fórmula XV: O (XV) (en donde R2, m y A1 son como se definieron en lo anterior) para producir un compuesto de la fórmula XIV como se definió en lo anterior. La reducción del grupo nitro puede convenientemente ser efectuada por cualquiera de los procedimientos conocidos por tal transformación. La reducción puede ser llevada a cabo, por ejemplo, agitando una solución del compuesto nitro bajo hidrógeno de 1 a 4 presiones atmosféricas en la presencia de un solvente o diluyente inerte como se definió en lo anterior en la presencia de un metal efectivo para catalizar reacciones de hidrogenación tales como paladio o platino. Un agente de reducción adicional es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido por ejemplo lavando polvo de hierro con una solución diluida de un ácido tal como ácido clorhídrico) . Así, por ejemplo, la reducción puede ser efectuada calentando el compuesto nitro bajo hidrógeno a 2 presiones atmosféricas en la presencia de un metal activado y un solvente o diluyente tal como una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura en el rango por ejemplo de 50 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 70°C. Los compuestos de la fórmula XV y sales de los mismos- pueden por ejemplo, ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula XVI: (XVI) (en donde R2, s, L1 y A1 son como se definieron en lo anterior) con un compuesto de la fórmula VIII como se definió en lo anterior para dar un compuesto de la fórmula XV. La reacción de los compuestos de las fórmulas XVI y VIII es convenientemente efectuada bajo condiciones como se describieron por el proceso (c) en lo anterior. Los compuestos de la fórmula XV y sales del mismo en donde por o menos uno de R2 es R5X1 y en donde X1 es -O-, -S-, -S02-, -CO-, -CONR7-, -S02NR8- o -NR10- (en donde R7, R8, y R10 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2-3) , puede por ejemplo, también ser preparado por la reacción de un compuesto de la fórmula XVII: (XVII) [en donde R2, s y A1 son como se definieron en lo anterior y X1 es como se definió en lo anterior en esta sección) con un compuesto de la fórmula VI como se definió en lo anterior para producir un compuesto de la fórmula XV como se definió en lo anterior. La reacción de los compuestos de las fórmulas XVII y VI es convenientemente efectuada bajo condiciones como se describió por el proceso (b) en lo anterior. Los compuestos de la fórmula III y sales de los mismos en donde por lo menos uno de R2 es R5X1 y en donde X1 es -CH2- puede ser preparado por ejemplo como se describió anteriormente a partir de un compuesto de la fórmula XV (en la cual R2 es -CH3) o XIII (en la cual HX1- es -CH3) , por bromuración o cloración radical para dar un grupo -CH2Br o -CH2C1 que puede entonces reaccionar con un compuesto de la fórmula R5-H bajo condiciones estándares para tales reacciones de sustitución. Los compuestos de la fórmula III y sales de los mismos, en donde por lo menos uno de R2 es R5X1 y en donde X1 es un enlace directo puede ser preparado por ejemplo como se describió anteriormente a partir de un compuesto de la fórmula XI, en donde el grupo R5 es ya presente en lo compuestos intermediarios (por ejemplo en un compuesto de la fórmula XV) usados para preparar el compuesto de la fórmula XI. Los compuestos de la fórmula III y sales de los mismos en donde por lo menos uno de R2 es R5X1 y en donde X1 es -NR6C0- o -NR9S02- puede ser preparado por ejemplo a partir de un compuesto de la fórmula XIII en donde XH1- es un grupo -NHR6- o -NHR9- (preparado por ejemplo a partir de un grupo amino (funcionalizado al final si es necesario) por reducción de un grupo nitro) que es reactivo con un cloruro ácido o compuesto de cloruro de sulfonilo de la fórmula R5C0C1 o RC02C1. Los compuestos de la fórmula III y sales de los mismos en donde por lo menos R2 es R5X1 y en donde X1 es -O-, -S-,-S02-,-0C0-, -CONR7-, -S02NR6- o -NR10- (en donde R7, R8 y R10 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?-3, o alcoxi de C?_3-alquilo de C2-3) , puede también ser preparado por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII: (XVIII) (en donde R2 y s son como se definieron en lo anterior) , X1 es como se definió en lo anterior en esta sección y L2 representa una porción de protección desplazable) con un compuesto de la fórmula VI como se definió en lo anterior, con esto para obtener un compuesto de la fórmula III en la cual L1 es representada por L2. Un compuesto de la fórmula XVIII es convenientemente usado en el cual L2 representa un grupo fenoxi, que puede si se desea, llevar hasta 5 sustituyentes, preferiblemente hasta 2 sustituyentes, seleccionados a partir de halógeno, nitro y ciano. La reacción puede ser convenientemente efectuada bajo condiciones como se describen por el proceso (b) en lo anterior. Los compuestos de la fórmula XVIII y sales de los mismos pueden por ejemplo ser preparados por la desprotección de un compuesto de la fórmula XIX: L2 (XIX) (en donde R2, s y L2 son como se definieron en lo anterior, P1 es un grupo de protección y X1 es como se definió en lo anterior en la sección describiendo compuestos de la fórmula XVIII) . La elección del grupo de protección P1 está dentro del conocimiento estándar de un farmacéutico orgánico, por ejemplo, aquellos incluidos en textos estándares tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991, incluyendo derivado de N-sulfonilo (por ejemplo, p-toluensulfonilo) , carbamatos (por ejemplo, t-butilcarbonilo) , derivados de N-alquilo (por ejemplo, 2-cloroetilo, bencilo) y derivados de acetala ino (por ejemplo, benciloximetilo) . La remoción de tal grupo de protección puede ser efectuada por cualquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación, incluyendo aquellas condiciones de reacción indicadas en textos estándares tales como aquellos indicados en lo anterior, o por un procedimiento relacionado. La desprotección puede ser efectuada por técnicas bien conocidas en la literatura, por ejemplo, en donde P representa una desprotección del grupo bencilo que puede ser efectuada por hidrogenólisis o por tratamiento con ácido trifluoroacético. - Un compuesto de la fórmula III puede ser si se desea convertido sobre otro compuesto de la fórmula III en el cual la porción L1 es diferente. Así por ejemplo, un compuesto de la fórmula III en donde L1 es diferente del halógeno, por ejemplo opcionalmente fenoxi sustituido, puede ser convertido a un compuesto de la fórmula III en la cual L es halógeno por hidrólisis de un compuesto de la fórmula III (en la cual L1 es diferente del halógeno) para producir un compuesto de la fórmula XI como se definió en lo anterior, seguido por la introducción de haluro al compuesto de la fórmula XI, así obtenida como se definió en lo anterior, para producir un compuesto de la fórmula III, en la cual L1 representa halógeno. (ii) Los compuestos de la fórmula IV y sales de los mismos en donde el anillo C es pirazolilo puede ser preparado por ejemplo haciendo reaccionar hidrazina con ya sea un compuesto de la fórmula R2-C=C-C02-alquilo de C?_4 (Al-Jallo et al, J. Het. Chem. 1976, 13, 455), o un compuesto de la fórmula R2-C (O) -CH2-C (O) -O-alquilo de C1-4. En ambos casos la reacción puede ser efectuada calentando el compuesto cetoéster en un diluyente o solvente inerte tal como metanol, etanol, isopropanol, isopentanol (preferiblemente etanol) en la presencia de hidrato de hidrazina. La reacción es efectuada a una temperatura en el rango de 25-150°C, preferiblemente 50-100°C. (iii) Los compuestos de la fórmula V como se definió en lo anterior y sales de los mismos pueden estar hechos por desprotección del compuesto de la fórmula XX: (XX) (en donde el anillo C, Z, R-^R2, P1, n y s son como se definieron en lo anterior y X1 es como se definió en lo anterior en la sección describiendo compuestos de la fórmula V) por un proceso por ejemplo como se describe anteriormente en (i) . Los compuestos de la fórmula XX y sales de los mismos pueden estar hechos haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas XIX y IV como se definen en lo anterior, bajo las condiciones descritas en (a) en lo anterior, para dar un compuesto de la fórmula XX o sal de los mismos . (i) Los compuestos de la fórmula VII y sales de los mismos pueden estar hechos haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XXI: (XXI) (en donde R2, s y cada L1 son como se definieron en lo anterior y L1 en la posición 4 y el otro L1 en una posición adicional en el anillo quinazolina puede ser el mismo o diferente) con un compuesto de la fórmula IV como se definió en lo anterior, la reacción por ejemplo, siendo efectuada por un proceso como se describió en (a) anterior. (v) Los compuestos de la fórmula IX como se definió en lo anterior y sales de los mismos pueden por ejemplo estar hechos por la reacción de compuestos de la fórmula V como se definió en lo anterior con compuestos de la fórmula XXII: L1-alquilo de C1-5-L1 (XXII) (en donde L1 s como se definió en lo anterior) para dar compuestos de la fórmula IX o sales de los mismos. La reacción puede ser efectuada por ejemplo por un proceso como se describió en (b) anterior. (vi) Los compuestos intermediarios en donde X1 es -SO- o -S02-pueden ser preparados por oxidación a partir del compuesto correspondiente en el cual X1 es -S- o -SO- (cuando X1 es -S02- es requerido en el producto final) . Las condiciones de oxidación convencionales y reactivos para tales reacciones son bien conocidos a los farmacéuticos experimentados. Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I es requerida, ésta puede ser obtenida, por ejemplo, por reacción de tal compuesto con, por ejemplo, un ácido usando un procedimiento convencional, el ácido teniendo un anión farmacéuticamente aceptable. Muchos de los intermediarios definidos aquí por ejemplo, aquellos de las fórmulas" V, VII, IX y XX son novedosos y estos se proporcionan como un aspecto adicional de la invención. La preparación de estos compuestos es como se describió en la presente y/o es por métodos bien conocidos a personas expertas en la técnica de farmacéuticos orgánicos. La identificación de los compuestos que potencialmente inhiben la actividad de tirosina quinasa asociada con receptores de VEGF tales como Flt y/o DKR y que inhibe angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada si se desea y es el sujeto de la presente invención. Estas propiedades pueden ser evaluadas, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos establecidos posteriormente: (a) Prueba de Inhibición de Tirosina quinasa del Receptor In Vitro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la tirosina quinasa. El ADN que codifica los dominios citoplásmicos del receptor VEGF, FGF o EGF pueden ser obtenidos por síntesis del gen total (Edwards M, international Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) o por clonación. Estos puede luego ser expresados en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de tirosina quinasa. Por ejemplo, los dominios citoplásmicos del receptor VEGF, FGF, y EGF, que se obtienen por expresión de proteína recombinante en células de insecto, se encontraron para exponer la actividad de la tirosina quinasa intrínseca. En el caso del receptor VEGF Flt (Genbank acceso número X51602) , un fragmento de ADN 1.7 kb codifica más del dominio citoplásmico, comenzando con metionina 783 e incluyendo el codón de terminación, descrito por Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se aisló a partir de ADNc y se clonó en un vector de transposición de baculovirus (por ejemplo, pAcYMI (ver The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. king and R.D. Possee, Chapman and Hall, 1992) o pAc360 o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation) ) . Esta construcción recombinante se co-transfirió en células de insecto (por ejemplo, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21) ) con ADN viral (por ejemplo, Pharmingen BaculoGold) para preparar baculovirus recombinantes. (Detalles de los métodos para ensamble de moléculas de ADN recombinantes y la preparación y uso de baculovirus recombinantes pueden ser encontrados" en textos estándares por ejemplo, Sambrook et al., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vector - A Laboratory Manual, W. h. Freeman and Co . New Yok) . Para otras tirosinas quinasas para uso en ensayos, los fragmentos citoplásmicos se inician a partir de metionina 806 (KDR, Genbank acceso número L04947 ), metionina 668 (receptor EGF, Genbank acceso número X00588) y metionina 399 (receptor FGF R'l, Genbank acceso número X51803) puede ser clonado y expresado en una manera similar. Para expresión de la actividad de cFlt tirosina quinasa, las células "Sf21 se infectaron con virus recombinante cFlt de placas puras a una multiplicidad de infección de 2 y cosechada 48 horas después. Las células cosechadas se lavaron con solución salina amortiguada de fosfato de hielo frío (PBS) (10 mM de fosfato de sodio pH 7.4, 138 mM de cloruro de sodio, 2.7 mM de cloruro de potasio) luego se volvió a suspender en HNTG/PMSF de hielo frío (20 mM de Hepes pH- 7.5, 150 mM de cloruro de sodio, 10% de v/v de glicerol, 1% de v/v de Tritón XlOO, 1.5 mM de cloruro de magnesio, lmM de ácido etilenglicol-bis (ßaminoetiléter)N,N,N' , N ' -tetraacético (EGTA), lmM de PMSF (fluoro de fenilmetilsulfonilo) ; el PMSF se agregó justo antes de usarse a partir de una solución de 100 mM preparada recientemente en metanol) usando 1 ml de HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó durante 10 minutos a 13,000 rpm a 4°C, el sobrenadante (existencia de enzima) se removió y almacenó en alícuotas a -70°C. Cada nuevo lote de enzima en existencia se tituló en el ensayo por dilución con diluyente de enzima (100 mM de Hepes H 7.4, 0.2 mM de ortovanadato de sodio, 0.1% de v/v de Tritón XlOO, 0.2 mM de ditiotreitol) . Para un lote típico, la enzima en existencia se diluye 1 en 20000 con diluyente de enzima y 50 µl de enzima diluida se una para cada pozo de ensayo. Una existencia de una solución de substrato se preparó a partir del copolímero aleatorio que contiene tirosina, por ejemplo Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899) , se almacenó como 1 mg/ml de existencia en PBS a -20°C y se diluyó 1 en 500 con PBs para recubrimiento de placa. En el día antes del ensayo, se diluyeron 100 µl de la solución de substrato se dispensó en todos los pozos de placas de ensayo (inmunoplacas de 96 pozos Nunc maxisorp) que se sellaron y dejaron durante la noche a 4°C. En el día del ensayo la solución del substrato se desechó y los pozos de placa de ensayo se lavaron una vez con PBST (PBS que contiene 0.05% de v/v de Tween 20) y una vez con 50 mM de Hepes pH7.4. Los compuestos de prueba se diluyeron con 10% de dimetiisulfóxido (DMSO) y 25 µl del compuesto diluido se transfirieron a pozos en las placas de ensayo lavadas. Los pozos de control "totales" contienen 10% de DMSO en lugar del compuesto. Veinticinco microlitros de 40 mM de cloruro de manganeso (II) que contiene 8 µM de adenosina-5 ' -trifosfato (ATP) se agregó a todos los pozos de prueba excepto los pozos de control "blancos" que contienen cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para iniciar las reacciones se agregó 50 µl de enzima diluida reciente a cada pozo y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. El líquido se desecho entonces y los pozos se lavaron dos veces con PBST. Un ciento de microlitros de anticuerpo de anti-fosfotirosina IgG de ratón (Upstate Biotechnology inc. producto 05-321), diluido 1 en 6000 con PBST que contiene 0.5% de p/v de albúmina de suero bovino (BSA) , se agregó a cada pozo y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavando los pozos dos veces con PBST. Un ciento de microlitros de peroxidasa de rábano (HRP) -enlaza anticuerpo Ig anti-ratón de oveja (producto Amersham NXA 931) , diluido 1 en 500 con PBST que contiene 0.5% de p/b de BSA, se agregó y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavando los pozos dos veces con PBST. Un ciento de microlitros de solución de ácido 2 , 2 ' azo-bis ( 3-etilbenztiazolin-6-sulfónico) (ABTS) , preparado recientemente usando una tableta de 50 mg de ABTS (Boehringer 1204 521) en 50 ml preparado recientemente de amortiguador de fosfato-citrato 50mM pH 5.0 + 0.03% de perborato de sodio (hecho con 1 amortiguador de fosfato-citrato con cápsula de perborato de sodio (PPCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada), se agregó a cada pozo. Las placas se incubaron después durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de densidad óptica de los pozos de control "total", se midieron a 405 nm usando un espectrofotómetro de lectura de placa, fue aproximadamente 1.0. Los valores de control "Blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el rango de dilución del compuesto de prueba que da 50% de inhibición de actividad enzimática. (b) Ensayo de Proliferación HUVEC In Vitro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación estimulada por el factor de crecimiento de células endoteliales de vena umbilical (HUVEC) . Las células HUVEC se aislaron en MCDB 131 (Gibco BRL) + 7.5% v/v de suero de ternera fetal (FCS) y se laminaron fuera (en el pasaje 2 a 8) . En MCDB 131 + 2% de v/v de FCS + 3 µg/ml de heparina + 1 µg/ml de hidrocortisona, a una concentración de 1000 células/pozos en 96 placas de pozos. Después de un mínimo de 4 horas se dosificaron con el factor de crecimiento apropiado (es decir, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml o b-FGF 0.3 ng/ml) y el compuesto. Los cultivos se incubaron entonces durante 4 días a 37 °C con 7.5% de C02. En el día 4 los cultivos se pulsaron con lµCi/pozo de timidina titulada (producto Amersham TRA 61) e incubaron durante 4 horas. Las células se cosecharon usando un cosechador de placa de 96 pozos (Tomtek) y el ensayo para la incorporación de tritio con un contador de placa Beta. La incorporación de radioactividad en células, expresada como cpm, se usó para medir la inhibición de la proliferación de célula estimulada por el factor de crecimiento por los compuestos. (c) Ensayo de Edema Uterino de Rata In Vivo Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para reducir el incremento agudo en peso uterino en ratas que ocurre en las primeras 4-6 horas siguiendo la estimulación de estrógeno. Este incremento tempranamente en peso uterino ha sido conocido grandemente debido al edema provocado por permeabilidad incrementada de la vasculatura uterina y recientemente Cullinan-Bove and Koos (Endocrinology, 1993, 133:829-837) demostró una relación temporal cercana con la expresión incrementada de VEGF de ARNm en el útero. Se ha encontrado que el tratamiento anterior de las ratas con un anticuerpo monoclonal neutralizado a VEGF significativamente reduce el incremento agudo en el peso uterino, que confirma que el incremento en peso está sustancialmente mediado por VEGF. Los grupos de 20 a 22 días de ratas se trataron con una dosis subcutánea única de benzoato de oestradiol (2.5 µg/rata) en un solvente, o solvente único. El último sirvió como controles no estimulados. Los compuestos de prueba se administraron oralmente varias veces antes de la administración del benzoato de oestradiol. Cinco horas después de la administración del benzoato de oestradiol las ratas se sacrificaron humanamente y su útero se disecó, se secó y pesó. El incremento en el peso uterino en grupos tratados con el compuesto de prueba y benzoato de oestradiol y con benzoato de oestradiol único se comparó usando una prueba T Student La inhibición del efecto del benzoato de oestradiol se consideró significante cuando p<0.0.5. De acuerdo a un' aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se definió en lo anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en la forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, por inyección parenteral (incluyendo intravenosa subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) por ejemplo, como una solución estéril, suspensión o emulsión, por administración tópica por ejemplo, como un ungüento o crema o por administración rectal por ejemplo, como un supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden ser preparadas en una manera convencional utilizando excipientes convencionales . Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de unidad de dosis. El compuesto será normalmente administrado a un animal de sangre caliente a una unidad de dosis dentro del rango de 5-5000 mg por área corporal de metro cuadrado del animal, es decir, aproximadamente 0.1-100 mg/kg. Una unidad de dosis en el rango, por ejemplo de 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg es concebido y este normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de unidad de dosis tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente por ejemplo, 1-250 mg del ingrediente activo. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en lo anterior para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la tirosina quinasa del receptor VEGF y son por lo tanto de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o su capacidad para provocar una reducción en la permeabilidad vascular. ' Un aspecto adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento, convenientemente un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para producir un efecto de reducción de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de reducción de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano . De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto de reducción de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en la necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable como se definió en lo anterior . Como se estableció anteriormente el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Por consiguiente, la dosis óptima puede ser determinada por el médico que trata cualquier paciente particular. El_ tratamiento antiangiogénico y/o la reducción de permeabilidad vascular definidos en lo anterior pueden ser aplicados como una sola terapia o pueden implicar, en adición a un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o 'tratamientos distintos. Tal tratamiento conjunto puede ser logrado en forma de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es normal la práctica para usar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica los otros componentes de tal tratamiento conjunto en adición al tratamiento antiangiogénico y/o reducción de permeabilidad vascular definidos en lo anterior pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico: (i) otros agentes antiangiogénicos que trabajan por diferentes mecanismos a partir de aquellos definidos en lo anterior (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función avß3 de integrina, angiostatina, razoxina, talidomida) ; (ii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno) , progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano) , antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina luprolida) , inhibidores de testosterona 5a-dihidroreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de métaloproteinasa como marimastato e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor del crecimiento (tal como factores de crecimiento que incluyen por ejemplo, plaquetas derivadas del factor de crecimiento y factor de crecimiento de hepatocito tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa) ; y (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usó en oncología médica, tal como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metrotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, purino y análogos de adenosina, citosina arbinosida) ; antibióticos antitumor (por ejemplo, antraciclinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino) ; agentes de alquilación (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas tiotepa) , agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides como vincristina y taxoides como taxol, taxótero) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecano) . Como se estableció anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o reducción de permeabilidad vascular. Tales compuestos de la invención se esperan ser útiles en un amplio rango de estados de enfermedad incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, atroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación y adhesiones de cicatrices excesivas, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal. En particular, tales compuestos de la invención se esperan para el crecimiento ventajosamente lento de tumores primarios y sólidos recurrentes de, por ejemplo, el colon, seno, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, tales compuestos de la invención se esperan para inhibir el crecimiento de aquellos tumores principales y sólidos recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes en VEGF para su crecimiento y expansión, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores de colon, seno, próstata, pulmón, vulva y piel. En adición a su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad de tirosina quinasa del receptor VEGF en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos. . Se deberá entender que cuando el término "éter" es usado donde quiera en esta especificación se refiere a dietiléter. La invención será ahora ilustrada en los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria in vacuo y los procedimientos tratados se llevaron a cabo después de la remoción de los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que están en el rango de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (iii) la cromatografía en columna (por procedimiento instantáneo) y medio de cromatografía líquida de presión (MPLC) se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o Merck Líchroprep RP-18 (Art. 9303) sílice de fase inversa obtenida a partir de E. Merck, Darmstadt, Alemania; (iv) Los rendimientos son dados por ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo factible; (v) los puntos de fusión no son correctos y se determinaron usando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62, en un aparato de baño de aceite o un aparato de placa caliente Koffler; (vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron por resonancia magnética nuclear (generalmente protón) (NMR) y técnicas espectrales de masa; los valores de cambio químico de resonancia magnética de protón se midieron en la escala pico y las multiplicidades pico se mostraron como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuarteto, quin, quinteto; (vii) los intermediarios en general no son caracterizados completamente y la pureza se evalúa por cromatografía de capa fina (TLC) , cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o NMR. (viii) el éter de petróleo se refiere a aquella fracción en ebullición entre 40-60°C (ix) las siguientes abreviaturas han sido usadas: DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido TFA ácido trifluoroacético NMP l-metil-2-pirrolidinona THF tetrahidrofurano HPLC RT tiempo de retención Ejemplo 1 Se agregó en porciones durante 10 minutos 3-Fenil-4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (160 mg, 1 mmoles). (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), a una suspensión de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmoles, previamente lavado con THF) en DMF (3 ml) bajo nitrógeno. Después de la agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente se agregó 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (112 mg, 05 mmoles) y la mezcla se calentó durante 20 minutos a 60°C. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido por 90/10) . Los volátiles se eliminaron por evaporación, el sólido residual se disolvió en cloruro de metileno y se agregó 3M (1 ml) de cloruro ácido etéreo. Después de la remoción del solvente por evaporación, el residuo se tituló con éter, se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar 6, 7-dimetoxi-4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) uinazolina (145 mg, 75%) Espectro 1R NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 3.98 (s, 3H) ; 3.99 (s, 3H); 6.66 (s, 1H)'; 7.33 (t, 1H) ; 7.43 (t, 2H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.62 (s, 1H) ; 7.73 (d, 1H) : 8.9 (s, 114) MS - ESI: 349 [MH] El material de partida se preparó como sigue: Se agitaron una mezcla de ácido dimetoxiantranílico (19.7 g) y formamida (10 ml) y se calentaron a 190°C durante 5 horas. La mezcla se permitió enfriar a aproximadamente 80°C y se agregó agua (50 ml) . La mezcla se permitió entonces permanecer a temperatura ambiente durante 3 horas . El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (3.65 gj. A una porción (2.06 g) del material así obtenido se agregó cloruro de tionilo (20 ml) y DMF (1 gota) y la mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. Se removió exceso de cloruro de tionilo por evaporación y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y el solvente se removió por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando mezclas incrementadamente polares de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente para dar 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina 80.6 g, 27%). Ejemplo 2 Se agregó 3-bencil-4 , 5-dihidro-lfí-pirazol-5-ona (174 mg, 1 mmoles) (J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 1980, 1618-1621) a una suspensión de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmoles, se lavó previamente con pentano) en DMF (3 ml ) bajo nitrógeno. Después de agitarse durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (135 mg, 0.4 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se dividió entre acetato de etilo y agua. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, seguido por etanol, éter y se secó bajo vacío para dar 4- (5-bencilpirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -quinazolina (150 mg, 79%) . Espectro XH NMR: (DMS0d6; CF3C00D) 2.35-2.45 (m, 2H) ; 3.1 5-3.3 (m, 2H) ; 3.45 (t, 2H) ; 3.65 (d, 2H) ; 3.75 (t, 2H) ; 4.10 (s, 3H) ; 4.11 (s, 2H) ; 4.15 (d, 2H) ; 4.45 (d, 2H) ; 6.12 (s, 1H) ; 7.3-7.5 (m, 5H) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.75 (s, 1H) ; 9.05 (s, 1H) MS - ESI: 476 [MH]+ El material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico (4.5 g, 26.8 moles), cloruro de 3-morfolnopropilo (9.5 g, 58.0 mmoles), (preparada de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736), carbonato de potasio (8.0 g, 58 mmoles), yoduro de potasio (1.0 g, 0.22 mmoles) y DMF (80 ml) se agitó y calentó a 100°C" durante 3 horas. El sólido se removió por filtración y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) , hidróxido de sodio 2M (50 ml) se agregó y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de la evaporación parcial, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se lavó con éter y luego se sometió a purificación en una columna de resina HP20SS Diaion (marca comercial de Mitsubishi) , eluyendo con agua y luego con un gradiente de metanol (0 a 25%) en ácido clorhídrico (pH2) . La evaporación parcial de los solventes y la liofilización dio ácido 3-metoxi-4- (3-morfolinopropoxi) benzoico (8.65 g, 97%) . Espectro XH NMR: (DMS0d6, ; TFA) 2.17-2.24 (m, 2H) ; 3.10-3.16 (m, 2H) ; 3.30 (t, 2H) ; 3.52 (d, 2H); 3.71 (t, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.01 (br d, 2H) : 4.14 (t, 2H) ; 7.08 (d, 1H) ; 7.48 (d, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) MS - ESI: 296 [MH]+ Se agregó lentamente ácido nítrico fumante (1.5 ml, 36.2 mmoles) a 0°C a una solución de ácido 3-metoxi-4- (3-morfolinopropoxi) benzoico (7.78 g, 23.5 mmoles) en TFA (25 ml) . El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA se removió por evaporación y se agregó hielo al residuo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con un mínimo de agua seguida por ' tolueno y éter. El sólido se secó bajo vacío sobre pentóxido fosforoso para dar ácido 5-metoxi-4- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzoico (7.54 g) el cual se usó sin purificación adicional. Espectro XH NMR: (DMSOd.; TFA) 2.16-2.23 (m, 2H) 3.10-3.17 (m, 2H) ; 3.30 (t, 2H) ; 3.52 (d, 2H) ; 3.66 (t, 2H) 3.93 (s, 3H) ; 4.02 (br d, 2H) ; 4.23 (t, 2H) ; 7.34 (s, 1H) 7.61 (s, 1H) MS - El; 340 [M] + Se agregaron cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (0.05 ml) a ácido 5-metoxi-4- (3-morfolinopropoxi ) -2-nitrobenzoico (7.54 g) . La mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora, se removió el exceso de cloruro de tionilo por evaporación y azeotropando con tolueno (x2). El sólido resultante se suspendió en THF (200 ml) y el amoniaco se burbujeo a través de la mezcla durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración y lavó con THF. Después de la concentración del filtrado por evaporación, el producto se cristalizó y se recolectó por filtración para dar 5-metoxi-4- (3-morfolinopropoxi ) -2-nitrobenzamida (5.25 g) como cristales amarillos claros los cuales se usaron sin purificación adicional. Espectro 1H NMR: (DMS0d6; TFA) 2.17-2.24 (m, 2H) 3.11-3.18 (m, 2H) ; 3.31 (t, 2H) ; 3.53 (d, 2H) ; 3.67 (t, 2H) 3.93 (s, 3H) ; 4.03 (br d, 2H) ; 4.21 (t, 2H) ; 7.17 (s, 1H) 7.62 (s, 1H) MS - El: 339 [M]+ Se agregó ácido clorhídrico concentrado (30 ml) a una suspensión de 5-metoxi-4- (3-morfolinopropoxi ) -2-nitrobenzamida (5.67 g) en metanol (150 ml) y la mezcla se calentó a 60°C. Cuando la 5-metoxi-4- (3-morfolinopropoxi ) -2-nitrobenamida se ha disuelto, se agregó en porciones polvo de hierro (5.6 g, 100 mmoles) a la mezcla de reacción que se calentó entonces durante 90 minutos. Después del enfriamiento, los materiales insolubles se removieron por filtración a través de tierra diatomácea, los materiales volátiles se removieron a partir del filtrado por evaporación y el residuo se purificó en una columna de resina Diaion HP20SS, eluyendo con agua y luego con ácido clorhídrico (pH2) . La concentración de las fracciones por evaporación dio un precipitado el cual se recolectó por filtración y se secó bajo vacío sobre pentóxido fosforoso para dar 2-amino-5-metoxi-4- (3-morfolinpropoxi) benzamida como una sal de clorhidrato (4.67 g, 75%) como cristales beige . Espectro 1H NMR: (DMS0d6; TFA) 2.22-2.28 (m, 2H) 3.12 (br t, 2H) ; 3.29 (t, 2H) ; 3.51 (d, 2H) ; 3.75 (t, 2H) 3.87 (s, 3H) ; 4.00 (br d, 2H) ; 4.12 (t, 2H) ; 7.06 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) MS - El : 309 [M]+ Se calentó a reflujo una mezcla de 2-amino-5-metoxi-4- (3-morfolinopropoxi) benzamida (4.57 g, 12.25 mmoles) y reactivo Gold (2.6 g, 15.89 mmoles) en dioxano (35 ml) durante 5 horas. Se agregaron ácido acético (0.55 ml) y acetato de sodio (1.0 g) a la mezcla de reacción la cual se calentó durante 3 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se ajustó a pH7 con hidróxido de sodio 2M y luego se purificó en una columna de resina Diaion (marca comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con metanol (gradiente de 0 a 60%) en agua. La concentración de las fracciones por evaporación da un precipitado el cual se recolectó por filtración y se secó bajo vacío sobre pentóxido fosforoso para dar 4-hidroxi-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (3.04 g, 78%) como un sólido blanco . Espectro 1H NMR: (CDC13) 2.10 (q, 2H) ; 2.48 (m, 4H) ; 2.56 (t, 2H) ; 3.72 (t, 4H) ; 4.00 (s, 3H) ; 4.24 (t, 2H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.60 (s, 1H) ; 8.00 (s, 1H) ; 10.86 (br s, 1H) MS - El: 319 [M] + Se calentó a reflujo durante 30 minutos una mezcla de 4-hidroxi-6-metoxi-7- (3-morfolinpropoxi) quinazolina (638 mg, 2 mmoles) y cloruro de tionilo (8 ml) . Se removió por evaporación el exceso de cloruro de tionilo y se azeotropó con tolueno (x2) . El residuo se suspendió en cloruro de metileno y una solución acuosa al 10% de carbonato ácido de sodio se agregó a la mezcla. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y el solvente se removió por evaporación. El residuo se tituló con éter, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (590 mg, 87%) . Espectro H NMR: (CDC13) 2.10-2.16 (m, 2H) ; 2.48 (br, s, 4H) ; 2.57 (t, 2H) ; 3.73 (t, 4H) ; 4.05 (s, 3H) ; 4.29 (t, 2H) ; 7.36 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 8.86 (s, 1H) MS - ESI: 337 [MH]+ Ejemplo 3 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito por el Ejemplo 2, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- ( 3- orfolinopropoxi) quinazolina (169 mg, 0.5 mmoles) (preparado como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2), con 3-fenil-4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (200 mg, 1.25 mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), en la presencia de hidruro de sodio (50 mg, 1.25 mmoles, se lavó previamente con pentano) en DMF (3 ml) para dar 6-metoxi-7- (3-morfolinpropoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi ) quinazolina como una base libre. La base libre se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/metano (1/1) y ácido clorhídrico 3M en metanol se agregó. Los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar clorhidrato de 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina (115 mg, 43%) .

Espectro XH NMR: (DMS0d6; CF3C00D) 2.3-2.4 (m, 2H) ; 3.15 (t, 2H) ; 3.3-3.4 (m, 2H) ; 3.55 (d, 2H) ; 3.75 (t, 2H) ; 4.01 (d, 2H) ; 4.05 (s, 3H) ; 4.38 (t, 2H) ; 6.7 (s, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.5 (t, 2H); 7.55 (s, 1H) ; 7.7 (s, 1H) ; 7.8 (d, 2H) ; 8.91 (s, 1H) MS - El: 461 [M.]+ Análisis elemental: Encontrado C 53.0 H 5.8 N 12.3 C25H27N504 0.7H202 HCl Requerido C 53.1 H 5.7 N 12.9% Ejemplo 4 _ Usando un procedimiento análogo a aquel descrito por el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolina (134 mg, 05 mmoles) con 3-fenl-4,5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (160 mg, 1_ mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), en la presencia de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmoles, se lavaron previamente con THF) en DMF (3 ml) para dar 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina como una base libre. La base libre se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/metanol (1/1) y ácido clorhídrico 3M en metanol se agregó. Los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar el clorhidrato de 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina 8155 g, 72%) . Espectro X? NMR: (DMS0d6; CF3C00D) 3.38 (s, 3H) ; 3.85 (t, 2H); 4.09 (s, 3H) ; 4.43 (t, 2H) ; 6.74 (s, 1 H) ; 7.42 (t, 1 H) ; 7.51 (t, 2H) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.76 (s, 1 H) ; 7,82 (d, 2H) ; 9.1 5 (s, 1 H) MS - El: 392 [M.]~ Análisis elemental: Encontrado C 56.0 H 5.3 N 12.3 C2?H20N4O4 1.6H20 0.75 HCl Requerido C 56.2 H 5.4 N 12.5% El material de partida se preparó como sigue: Se calentó a reflujo durante 30 horas una 'mezcla de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de etilo (9.8 g, 50 mmoles), metiléter de 2-bromoetilo (8.46 ml, 90 mmoles) y carbonato de potasio (12.42 g, 90 mmoles) en acetona (60 ml) . La mezcla se permitió enfriar y los sólidos se removieron por filtración. Los materiales volátiles se removieron a partir del filtrado por evaporación y el residuo se tituló con hexano para dar 3-metoxi-4- (2-metoxietoxi) benzoato de etilo (11.3 g, 89%) como un sólido blanco. p.f. 57-60°C Espectro XH NMR: (DMSOd6) 1.31 (t, 3H); 3.99 (s, 3H) ; 3.32 (s, 3H) ; 3.68 (m, 2H) 4.16 (m, 2H) ; 4.28 (q, 214); 7.06 (d, 1H) 7.45 (d. 1H) ; 7.56 (dd, 1H) MS - FAB: 255 [MH]+ Se agregó en porciones 3-metoxi-4- (2-metoxietoxi) benzoato de etilo (9.5 g, 37 mmoles) a una concentración agitada de ácido nítrico (75 ml) a 0°C. la mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno, se secó (MgS04) y el solvente se removió por evaporación. El residuo se tituló con hexano para dar 5-metoxi-4- (2-metoxietoxi ) -2-nitrobenzoato de etilo (10.6 g, 95%) como un sólido anaranjado, p.f. 68.69°C. Espectro 1H NMR: (DMSOd.) 1.27 (t, 3H); 3.30 (s, 3H) ; 3.69 (m, 2H) ; 3.92 (s, 3H) ; 4.25 (m, 2H); 4.29 (9, 214); 7.30 (s, 1H) ; 7.65 (s, 1H) MS - Cl: 300 [MH]+ Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de 5-metoxi-4- (2-metoxietoxi) -2-nitrobenzoato de etilo (10.24 g, 34 mmoles), ciciohexeno (30 ml ) y catalizador de paladio en carbono al 10% (2.0 g) en metanol (150 ml) . La mezcla de reacción se permitió enfriar y diluir con cloruro de metileno. El catalizador se removió por filtración y los materiales volátiles se removieron a partir del filtrado por evaporación. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar 2-amino-5-metoxi-4- (2-metoxietoxi) benzoato de etilo (8.0 g) como un sólido color amarillo pálido. Se agregó formamida (80 ml) a este producto y la mezcla se calentó a 170°C durante 18 horas. Aproximadamente la mitad del solvente se removió por evaporación bajo alto vacío y el residuo se dejó permanecer durante la noche.

El producto sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó para dar 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) - 3, 4-dihidroquinazolina-4-ona (5.3 g, 62% sobre dos etapas) como un sólido gris. Espectro H NMR: (DMS0d6) 3.35 (s, 3H) ; 3.74 (m, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 4.26 (m, 2H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.47 (s, 1H) ; 7.98 (s,'l}l); 12.03 (br s, 1 H) MS - Cl: 351 [MH]+ Se agregó DMF (0.5 ml) a una mezcla de 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (5.1 g, 20 mmoles) en cloruro de tionilo (50 ml) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 3 horas, se permitió enfriar y el exceso de cloruro de tionilo se removió por evaporación. El residuo se suspendió en cloruro de metileno y se lavó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y los extractos combinados se secaron (MgS04) . El producto sin purificar se recristalizó a partir de cloruro de metileno/hexano para dar 4-cloro-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolina (2.8 g, 51%) como un sólido blanco fino. Espectro XH NMR: (DMS0d6) 3.37 (s, 3H) ; 3.77 (m, 2H) ; 4.01 (s, 3H) ; 4.37 (m, 2H) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.49 (s, 1H) ; 8.88 (s, 1H) MS - Cl: 269 [MH]+ Se agregó en porciones durante 10 minutos 3- (4-fluorofenil) -4 , 5-dihidro-lJí-pirazol-5-ona (222 mg, 1.25 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (50 mg, 1.25 mmoles, se lavó previamente con hexano) en DMF (3 ml ) bajo nitrógeno. Después del enfriamiento durante 20 minutos a temperatura ambiente, se agregó 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (169 mg, 0.5 mmoles), (preparado como se describió por_ el material de partida en el Ejemplo 2), y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con solución de cloruro de amonio acuoso y se agregó éter. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno/metanol (1/1) y cloruro ácido etéreo 4M (0.5 ml) se agregó. Después de la remoción del solvente por evaporación, el sólido se tituló con éter, se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar clorhidrato de 4- (5- (4-fluorofenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (115 mg, 48%) . Espectro 1H NMR: (DMS0d6; CF3C00D) 2.3-2.4 (m, 2H) ; 3.1-3.2 (m, 2H) ; 3.35 (t, 2H) ; 3.55 (d, 2H) ; 3.75 (t, 2H) ; 4.02 (d, 2H) ; 4.04 (s, 3H) ; 4.35 (t, 2H) ; 6.71 (s, 1H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.53 (s, 1 H) ; 7.67 (s, 1 H) ; 7.83 (dd, 2H); 8.86 (s, 1 H) MS - ESI: 480 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 52.7 H 5.4 N 12.5 C25H26N5O4F 1.2H20 1.9HC1 Requerido C 52.6 H 5.3 N 12.3% El material de partida se preparó como sigue: A una solución de 4-fluorobenzoil acetato de metilo (588mg, 3 mmoles), (Clark, J. Chem. Soc. 1971, 1945) en etanol (6 ml) se agregó hidrato de hidrazina (150 mg, 3 mmoles) . Después de la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, se agregó éter. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 3- (4-fluorofenil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (504 mg, 94%) . Espectro aH NMR: (DMS0d5; CF3C00D) 6.2 (d, 0.25H, protón enólico parcialmente intercambiado); 7.35 (t, 2H) ; 7.8-7.9 (m, 2H) MS - El: 178 [M.]+ Análisis elemental: Encontrado C 60.8 H 4.0 N 15.9 C9H7N20F Requerido C 60.8 H 4.0 N 15.7% Ejemplo 6 Se agregó en porciones durante 10 minutos 3-Fenil-4 , 5-dihidro-l£_-pirazol-5-ona (270 mg, 1.68 mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324) a una suspensión de hidruro de sodio (70 mg, 1.68 mmoles, se lavó previamente con pentano) en DMF (3 ml ) bajo nitrógeno. Después de la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó 4-cloro-7- (2-metoxietoxi) quinazolina (160 mg, 0.67 mmoles) y la mezcla se calentó durante 1 hora a 60°C. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol/cloruro de metileno (5/95) . Los materiales volátiles se removieron por evaporación, el sólido residual se disolvió en cloruro de metileno y se agregó cloruro ácido etéreo 3M (0.5 ml) . Después de la remoción del solvente por evaporación, el residuo se tituló con éter, se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar el clorhidrato de 7- (2-metoxietoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina (120 mg, 46%) . Espectro XH NMR: (DMS0d6; CF3C00D) 3.36 (s, 3H) ; 3.8 (t, 2H) ; 4.4 (t, 2H) ; 6.7 (s, 1H) ; 7.4 (t, 1H) ; 7.4-7.55 (m, 4H) ; 7.8 (d, 2H) ; 8.35 (d, 1H) ; 8.94 (s, 1H) MS - ESI: 363 [MH] + Análisis elemental: Encontrado C 62.5 H 4.9 N 14.3 C2oH?8N4?3 0.6HC1 Requerido C 62.2 H 4.9 N 14.5% El material de partida se preparó como sigue: Se calentó a 150°C durante 6 horas una solución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (3 g, 19.3 mmoles) en formamída (30 ml) . La mezcla de reacción se vació en hielo/agua 1/1 (250 ml) . El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 7-fluoro- 3, 4-dihidroquinazolin-4-oná (2.6 g, 82%). Se agregó cuidadosamente sodio (400 mg, 17 mmoles) a 2-metoxietanol (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se agregó 7-Fluoro-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (750 mg, 4.57 mmoles) a la solución resultante y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió y vació en agua (250 ml) . La mezcla se acidificó a pH4 con ácido clorhídrico concentrado. El producto sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y luego con éter, y se secó bajo vacío para dar 7- (2-metoxietoxi) -3, 4-dihdiroquinazolin-4-ona (580 mg, 58%). Una solución de 7- (2-metoxietoxi ) -3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona (500 mg, 2.2 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (0.1 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar clorhidrato de 4-cloro-7- (2-metoxietoxi) quinazolina como un sólido color crema (520 mg, 83%) . Una suspensión de clorhidrato de 4-cloro-7- (2-metoxietoxi) quinazolina (500 mg, 1.8 inmoles) en una mezcla de agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) se diluyó con solución saturada de carbonato ácido de sodio. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y evaporó para dar 4-cloro-7- (2-metoxietoxi) quinazolina (345 mg, 80%). Ejemplo 7 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito por el Ejemplo 6, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (2- (imidazo-1-il) etoxi) quinazolina (0.2 g, 0.66 mmoles) con 3-fenil-4, 5-dihidro-l_f-pirazol-5-ona (260 mg, 1.6 mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324) en DMF (3 ml) que contiene hidruro de sodio (65 mg, 1.6 mmoles) para dar, después de la purificación clorhidrato de 7- (2- (imidazol-1-il) etoxi) -6-metoxi-4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina (100 mg, 28%). Espectro XH NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 4.05 (s, 3H) ; 4.70 (t, 2H) ; 4.79 (t, 2H) ; 6.7 (s, 1H) ; 7.4 (1, 1H) ; 7.5 (t, 2H) ; 7.57 (s, 1H) ; 7.7 (s, 1H) ; 7.73 (s, 1H) ; 7.8 (d, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 8.91 (s, 1 H) ; 9.22 (s, 1 H) MS - ESI: 429 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 50.6 H 4.5 N 15.3 C23H20 6O3 1.5H20 2.5 HCl Requerido C 50.5 H 4.7 N 15.4% El material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0.04 moles), (preparada de acuerdo con J. Med. Chem. 1977, volumen 20, 146-149), y reactivo Gold (7.4 g, 0.05 moles) en dioxano (100 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 24 horas. Se agregaron acetato de sodio (3.02 g, 0.037 moles) y ácido acético (1.65 ml, 0.029 moles) a la mezcla de reacción y ésta se calentó durante 3 horas adicionales . Los materiales volátiles se removieron por evaporación, se agregó agua al residuo, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de ácido acético dio 7-benciloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidroquinazolin-4-ona (8.7 g, 84%) . Se agregó en porciones durante 20 minutos hidruro de sodio (1.44 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles) "a" una solución de 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazoln-4-ona (8.46 g, 30 mmoles) en DMF (70 ml) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Se agregó en gotas pivalato de clorometilo (5.65 g, 37.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se vació en hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2M (4 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSÜ4) , y el solvente se removió~por evaporación. El residuo se tituló con una mezcla de éter y éter de petróleo, el sólido se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar 7-benciloxi-6-metoxi-3- ( (pivaloíloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (10 g, 84%) . Espectro XH NMR: (DMSOd.) 1.11 (s, 9H) ; 3.89 (s, 3H) ; S.3 (s, 2H) ; 5.9 (s, 2H) ; 7.27 (s, 1H) ; 7.35 (m, 1H) ; 7.47 (t, 2H) ; 7.49 (d, 2H) ; 7.51 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) etil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17.7 mmoles) y catalizador de paladio en carbono al 10% (700 mg) en acetato de etilo (250 ml) , DMF (50 ml) , metanol (50 ml) y ácido acético (0.7 ml) se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 40 minutos. El catalizador se removió por filtración y el solvente se removió a partir del filtrado por evaporación. El residuo se tituló con éter, se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar 7-hidroxi-6-metoxi-3- ( (pivoloiloxi)metil) -3, 4-hidroquinazolin-4-ona (4.36 g, 80%) . Espectro 1H NMR: (DMSOd.) 1.1 (s, 9H) ; 3.89 (s, 3H) ; 5.89 (s, 2H) ; 7.0 (s, 1H) ; 7.48 (s, 1H) ; 8.5 (s, 114) Se agregó en gotas azodicarboxilato de dietilo (435 mg, 2.5 mmoles) a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3- ( (pivaloiloi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (612 mg, 2 mmoles), 2- (imidazol-1-il) etanol (280 mg, 2.5 mmoles), (J.

Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060), y trifenilfosfina (655mg, 2.5 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a 5°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 5°C y luego 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vació directamente en una columna de sílice y se eluyó con cloruro de metileno/metanol (95/5) para dar 7- (2- (imidazol-1-il) etoxi ) -6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (640 mg, 80%) . Espectro XH NMR: (CDC13) 1.19 (s, 9H) ; 3.98 (s, 3H); 4.34 (m, 2H) ; 4.45 (m,2H); 5.94 (s, 2H) ; 7.09 (s, 111); 7.07 (s, 1 H) ; 7.11 (s, 1 H) ; 7.64 (s, 1 H) ; 7.67 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H) MS - ESI: 423 [MNa]+ Análisis elemental: Encontrado C 58.3 H 6.4 N 13.9 C2oH24N405 0.7H2O Requerido C 58.2 H6.2 N 13.6% Una solución de 7- (2-imidazol-l-il) etoxi) -6-metoxi-3-( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (640 mg, 1.6 mmoles) en amoniaco metanólico saturado (10 ml ) se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se removieron por evaporación, el sólido se tituló con éter, se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para * dar 7- (2- (imidazol-1-il) etoxi) -6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (412 mg, 90%). Espectro 1H NMR: (DMSOd6) 3.89 (s,3H); 4.4-4.5 (m 4H) ; 6.9 (s, 1H) ; 7.16 (s, 1H) ; 7.28 (s, 1H) ; 7.47 (s, 1H) ; 7.7 (s* 1H) ; 7.99 (s, 1H) MS - ESI: 287 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 57.8 H 5.2 N 19.3 C14H14N4O3 0.3H2O Requerido C 57.7 H 5.1 N 19.2% Una mezcla de 7- (2- (imidazol-1-il) etoxi) -6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (412 mg, 1.44 mmoles), cloruro de tionilo (5 ml) y DMF (0.2 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluyó con tolueno y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se suspendió en cloruro de metileno, se enfrió a 0°C y se agregó una solución de carbonato ácido de sodio. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar 4-cloro-7- (2- (imidazol-1-il) etoxi) -6-metoxiquinazolina (258 mg, 59%). Espectro XH NMR: (DMS0d6) 4.01 (s, 3H) ; 4.47 (m, 2H); 4.53 ( , 2H) ; 6.89 (s, 1H) ; 7.27 (s, 1H) ; 7.41 (s, 1H) ; 7.49 (s, 1H); 7.70 (s, 1H) ; 8.88 (s, 1H) MS - ESI: 327 [MNa]+ Ejemplo 8 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito por el Ejemplo 6, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (2- ( 2-metoxietoxi) etoxi) quinazolina (156 mg, 0.5 mmoles) con 3-fenl-4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (200 mg, 1.25 mmoles), (J.

Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), en DMF (3 ml ) que contiene hidruro de sodio (50 mg, 1.25 mmoles) para dar, después de la purificación clorhidrato de 6-metoxi-7- (2- (2-metoxietoi) etoxi) -4- (5- enilpirzol-3-iloxi) quinazolina (180 mg, 75%) . Espectro 1R NMR: (DMS0d6; CF3C00D) 3.27 (s,3H); 3.52 (t, 2H) ; 3.68 (t, 2H) ; 3.9 (t, 2H) ; 4.04 (s, 3H); 4.38 (t, 2H) ; 6.72 (s, 1H) ; 7.4 (t, 1H) ; 7.48 (tc 2H) ; 7.51 (s, 1H) ; 7.67 (s, 1H) ; 7.8 (d. 2H) ; 8.9 (s,lH) MS - ESI: 437 [MH] +- Análisis elemental: Encontrado C 57.5 H 5.8 N 11.7 C23H24N4?5 0.5H2O 0.85HC1 Requerido C58.0 H 5.5 N 11.8% El material de partida se preparó como sigue: Se agregó en gotas azodicarboxilato de dietilo (864µl, 5.5 mmoles) a una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.2 g, 3.9 mmoles) (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 7), trifenilfosfina (1.44 g, 5.5 inmoles) y 2- (2-metoxietoxi) etanol (653µl, 5.5 mmoles) en cloruro de metileno (70 ml) enfriado a 0°C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente y el solvente se removió por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/cloruro de metileno (50/50 seguido por 80/20) . El sólido purificado se suspendió en éter, se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar 6-metoxi-7- (2- (2-mtoxietoxi) etoxi) -3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.70 g, 100%). Espectro XH NMR: (DMSOd.) 1.13 (s, 9H) ; 3.26 (s, 3H) ; 3.5 ( , 2H) ; 3.65 (m, 2H) ; 3.85 (m, 2H) ; 3.91 (s, 3H) ; 4.3 (m, 2H) ; 5.9 (s, 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.S (s, 1H) ; 8.4 (s, 1H) Se agregó amoniaco metanólico saturado (20 ml) a una solución de 7- (2- (2-metoxietoxi) etoxi ) -3- ( (pivaloiloxi) etil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.26 g, 5.5 mmoles) en una mezcla de etanol (40 ml) y cloruro de metileno (15 ml) . La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y se agregó amoniaco metanólico adicional (20 ml) . La mezcla se agitó durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se tituló con éter, se recolectó por filtración, se secó bajo vacío para dar 6-metoxi-7- (2- (2-metoxietoxi ) etoxi ) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (975 mg, 78%). Espectro XH NMR: (DMSOd6) 3.25 (s, 3H) ; 3.45 (t, 2H) ; 3.6 (t, 2H) ; 3.8 (t, 2H) ; 3.9 (s, 3H) ; 4.2 (t, 2H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.45 (s, 1H) ; 8.0 (s, 1H) MS - El: 294 [M.]+ Una solución de 6-metoxi-7- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -3, 4-dihiroquinazolin-4-ona (930 mg, 3.16 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (150 µl) se calentó a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla se permitió enfriar y los materiales volátiles se removieron por evaporación y azeotropando con tolueno. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y 5% de solución de carbonato ácido de sodio acuoso se -agregó hasta que la capa acuosa fue pH8. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS?4) y el solvente se removió por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para dar 4-cloro-6-metoxí-7- (2-metoxietoxi) etoxi) quinazolina (863 mg, 87%). Espectro XH NMR: (DMSOd6) 3.24 (s, 3H) ; 3.47 (m, 2H) ; 3.62 (m, 2H) ; 3.84 (t, 2H) ; 4.01 (s, 3H) ; 4.25 (t, 2H) ; 7.41 (s, 1 H) ; 7.49 (s, 1 H) ; 8.88 (s, 1H) Ejemplo 9 Se agregó hidruro de sodio (40 mg, 1 mmoles, se lavó previamente con THF) a una suspensión de 3- (3, 4-dimetoxifenil) -4 , 5-dihidro-l_?-pirazol-5-ona (220 mg, mmoles) en DMF (3 ml) bajo nitrógeno. Después de la agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente, 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (134 mg, 0.4 mmoles) (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2), se agregó y la mezcla se calentó durante 30 minutos a 60°C. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (1/1/0 seguido por 5/4/1) . Los materiales volátiles se removieron por evaporación y el sólido residual se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 4- (5- (3,4-dimetoxi enil)pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolnopropoxi) quinazolina (120 mg, 57%) . Espectro XH NMR: (DMS0d6) 1.95-2.05 (m, 2H) ; 2.4-2.6 (m, 6H) ; 3.6 (t, 4H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.02 (s, 3H) ; 4.3 (t, 2H) ; 6.65 ( s , 1H) ; 7.05 (d, 1H) ; 7.35 (d, 1H) ; 7.42 (d, 2H) ; 7.55 (s, 1H); 8.65 (s, 1H) MS - ESI: 522 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 61.5 H 6.1 N 13.0 C27H3?N506 0.2H2O 0.12Et2O Requerido C 61.8 H 6.1 N 13.1% El material de partida se preparó como sigue: Se agitó durante 30 minutos una solución de 3,4-dimetoxibenzoilacetato de etilo (lg, 4 mmoles), (Heterocycles 1979, 13, 239) , en etanol (5 ml) conteniendo hidrato de hidrazina (192µl, 4 mmoles) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente seguida durante 40 minutos siendo calentada a reflujo. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a la mitad del volumen y el éter (10 ml) se agregó. Después de la titulación, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 3- (3, 4-dimetoxifenil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (521 mg, 60%) . Espectro tE NMR: (DMSOd6) 3.76 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 5.81 (s, 1H) ; 6.96 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) ; 7.25 (d, 1H) MS - ESI: 221 [MH]+ Ejemplo 10 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolina (134 mg, 0.5 mmoles) (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 4), con 3- (4-metoxifenil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (190 mg, 1 mmoles) en la presencia de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmoles, se lavó previamente con THF) en DMF (3 ml) para dar 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) -4- (5- (4-metoxifenil) pirazol-3-iloxi) quinazolina (125 mg, 59%) . Espectro 1ñ NMR: (DMSOd6) 3.36 (s, 3H) ; 3.8 (t, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.01 (s, 3H) ; 4.35 (t, 2H) ; 6.6 (s, 1H) ; 7.05 (d, 2H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H) ; 8.65 (s, 1H) MS - ESI: 423 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 61.0 H 5.2 N 13.0 C22H22N405 0.5H2O Requerido C 61.2 H 5.4 N 13.0% El material de partida se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito por la síntesis de 3- (3, 4-dimetoxifenil) -4 , 5-dihidro-li_-pirazol-5-ona en el Ejemplo 9. Se hizo reaccionar etil-4-metoxibenzoilacetato (1 g, 4.5 mmoles) con hidrato de hidrazina (218µl, 4.5 mmoles) para dar 3- (4-metoxifenil) -4, 5-dihidro-li_"-pirazol-5-ona (570 mg, 67%) . Espectro XH NMR: (DMSOd.) 3.77 (s, 3H) ; 5.77 (s, 1H) ; 6.96 (d, 2H) ; 7.60 (d, 2H) MS - ESI: 191 [MH]+ Ejemplo 11 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9, 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (134 mg, 0.4 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2), se hizo reaccionar con 3- ( 3-piridil ) -4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (161 mg, 1 mmoles) en la presencia de hidruro de sodio (40 mg, 1 mmoles, se lavó previamente con THF) en DMF (3 ml) para dar " 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5- (3-piridil)pirazol-3-iloxi) uinazolina (110 mg, 59%) . Espectro XH NMR: (DMSOd6) 1.95-2.05 (m, 2H) ; 2.4 (br s, 4H) ; 2.5 (t, 2H) ; 3.6 (t, 4H) ; 4.02 (s, 3H); 4.28 (t, 2H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.55 (m, 1H) ; 7.6 (s, 1H); 8.3 (d, 1H) ; 8.6 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 9.05 (s, 1H) MS - ESI: 463 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 62.2 H 5.7 N 18.0 C24H26N604 Requerido C 62.3 H 5.7 N 18.2% El material de partida se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9. Se trató etil-2- (3-piridilcarbonil) acetato (1 g, 5.18 mmoles) con hidrato de hidrazina (251µl, 5.2 mmoles) para dar 3-(3-piridil) -4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (413 mg, 50%). Espectro XH NMR: (DMSOd6) 6.0 (br s, 1H) ; 7.4 (m, 1H) ; 8.05 (m, 1H) ; 8.5 (d. 1H) ; 8.92 (s, 1H) ; 9.7-10 (br s, 1H) MS (ESI); 162 [MH]+ Ejemplo 12 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (140 mg, 0.415 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2), con 3- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (202 mg, 1.04 mmoles) en la presencia de hidruro de sodio (41.5 mg, 1.04 mmoles, se lavó previamente con THF) en DMF (2.5 ml) para dar 4- (5- (4-clorofenil)pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) uinazolina (150 mg, 73%). Espectro 1R NMR: (DMSOd6) 1.95-2.05 (m, 2H) ; 2.4 (br s, 4H) ; 2.5 (t, 2H) ; 3.6 (t, 4H) ; 4.0 (s, 3H) ; 4.25 (t, 2H) ; 6.76 (s, 1H) ; 7.42 (s, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.6 (d, 2H) ; 7.85 (d, 2H) ; 8.65 (s, 1H) MS (ESI); 496 [MH]+ El material de partida se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9. Se trató acetato de etil-4-clorobenzoilo (734 mg, 3.24 mmoles) con hidrato de hidrazina (157µl, 3.24 mmoles) para dar 3- (4-clorofeñil) -4 , 5-dihidro-l__-pirazol-5-ona (244 mg, 39%). Espectro XH NMR: (DMS0d6) 5.9 (br s, 1H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.7 (d, 2H) ; 9.7-10 (br s, 1H) MS (ESI); 195 [MH]+ Ejemplo 13 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (200 mg, 0.59 mmoles) (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2), con 3- (4-piridil) -4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5- ona (240 mg, 1.5 mmoles) en la presencia de hidruro de sodio • (59 mg, 1.5 mmoles, se lavó previamente con THF) en DMF (3 ml) pa a dar 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5- (4- piridil) pirazol-3-iloxi) quinazolina (130 mg, 48%). Espectro 1ñ NMR: (DMSOd6) 1.95-2.05 (m, 2H) ; 2.4 (br s, 4H) ; 2.45 (t, 2H) ; 3.6 (t, 4H) ; 4.0 (s, 3H) ; 4.25 (t, 2H) ; 6.95 (s, 1H) ; 7.4 (s, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.8 (d, 2H) ; 8.62 (s, 1H) ; 8.68 (d, 2H) MS (ESI); 463 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 61.2 H 5.9 N 17.8 C24H26N604 0.5H2O Requerido C 61.1 H 5.8 N 17.8 % El material de partida se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9. Se trató isonicotinoilacetato de etilo (1 g, 5.2 mmoles) con hidrato de hidrazina (251µl, 5.2 mmoles) en etanol (5 ml) para dar 3- ( 4-piridil) -4 , 5-dihidro-líf-pirazol-5-ona (714 mg, 86%) . Espectro XH NMR: (DMS0d6) 5.9-6.2 (br s, 1H) ; 7.63 (d, 2H) ; 8.6 (br s, 2H)~ MS (ESI); 162 [MH]+ Ejemplo 14 Se agregó en porciones 3-Fenil-4 , 5-dihidro-lH- pirazol-5-ona (182 mg, 1.14 mmoles), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324) a una suspensión de hidruro de sodio (46 mg, 1.14 mmoles, se lavó previamente con pentano) en DMF (3 ml) . Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó 4-cloro-6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) quinazolina (200 mg, 0.57 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 60°C. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se pasó a través de una columna ISOLUTE (marca comercial IST) SPE. La columna se lavó completamente con metánol. El producto se recubrió a partir de la columna lavada con una mezcla de una solución de 0.1M de amoniaco en cloruro de metileno/metanol (1/1). Los materiales volátiles se removieron por evaporación y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina (206 mg, 76%). Espectro XH NMR: (DMS0d6; CF3C00D) 2.3-2.4 (m, 2H) ; 2.98 (s, 3H) ; 3.3-3.6 (m, 5H) ; 3.6-4.0 (m, SH) ; 4.04 (s, 3H) ; 4.38 (t, 2H) ; 6.75 (s, 1H) ; 7.42 (s, 1H) ; 7.5 (t, 2H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.7 (s, 1H) ; 7.85 (d, 2H) ; 8.9 (s, 1H) MS (ESI); 475 [MH]+ El material de partida se preparó como sigue: Se agregó l-bromo-3-cloropropano (0.97 ml, 9.8 mmoles) a una solución de 7-hidroxi-6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.5 g, 8.17 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 7), en DMF (40 ml) conteniendo carbonato de potasio (2.8 g, 20 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y evaporó para dar 7- (3-cloropropoxi) -6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil ) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (3.10 g, 100%) . Espectro XR NMR: (DMS0d6) 1.12 (s, 9H) ; 2.15 (t, 2H) ; 3.8 (t, 2H) ; 3.9 (s, 3H) ; 4.25 (t, 2H) ; 5.9 (s, 2H) ; 7.2 (s, 1 H) ; 7.5 (s, 1H) ; 8.36 (s, 1H) MS (ESI); 383 [MH]+ Una solución de 7- (3-cloropropoxi) -6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (3 g, 7.84 mmoles) en 1-metilpiperazina (30 ml) se calentó a 100°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se dividió entre cloruro de amonio saturado y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido por 90/10) . Los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar 6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (3.24 g, 92%) .

Una solución de 6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi) -3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (3.1 g, 7 mmoles) en amoniaco 5M en metanol (60 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los materiales volátiles se removieron por evaporación y el residuo se tituló con éter, se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.1 g, 91%) . Espectro XH NMR: (DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 2H) ; 2.2 (s, 3H) ; 2.2-2.5 (m, 10 H) ; 3.85 (s, 3H) ; 4.15 (t, 2H) ; 7.1 (s, 1 H) ; 7.45 (s, 1 H) ; 7.95 (s, 1H) MS (ESI) ; 331 [MH]+ Una solución de 6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.05 g, 6.2 mmoles) en cloruro de tionilo (30 ml) conteniendo DMF (500 µl) se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y carbonato ácido de sodio acuoso saturado y la capa acuosa se ajustó a pH8 con carbonato ácido de sodio sólido. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se tituló con éter, se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l- il) propoxi) quinazolina (1.4 g, 65%). Espectro 1H NMR: (DMS0d6) 2.1 (m, 2H) ; 2.2 (s, 3H) ; 2.3-2.5 (m, 10H) ; 4.05 (s, 3H) ; 4.3 (t, 2H) ; 7.4 (s, 1H) ; 7.45 (s, 1H) ; 8.88 (s, 1H) Ejemplo 15 Una solución de 3-amino-5- (4-metoxifenil) -4í_- pirazol (74 mg, 0.39 mmoles), (Síntesis, 1984, 3, 276), en isopropanol (3.5 ml) se agregó a 4-cloro-6-metoxi-7- ( (1- metilpiperidin-4-il) metoxi) quinazolina (110 mg, 0.34 mmoles) seguida por cloruro ácido en isopropanol 5M (78µl, 0.39 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Después del enfriamiento a 5°C, el precipitado se - recolectó por filtración lavando con isopropanol, seguido por éter y se secó bajo vacío a 60°C para dar clorhidrato de 4- (5- (4-metoxifenil)pirazol-3-ilamino) -6-metoxi-7- ( (1- metilpiperidin-4-il)metoxi) quinazolina (133 mg, 72%). Espectro XH NMR: (DMS0d6. CH3C00D) 1.6-1.75 (m, 2H) ; 2.05 (d, 2H) ; 2.1-2.2 (m, 1H) ; 2.75 (s, 3H) ; 3.05 (t, 2H) ; 3.5 (d, 2H) ; 3.8 (s, 3H) ; 4.02 (s, 3H) ; 4.1 (d, 2H) ; 7.06 (d, 2H) ; 7 08 (s, 1H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.37 (d, 2H); 8.15 (s, 1H) . 8.92 (s, 1H) MS - ESI: 475 [MH]+ HPLC RT = 2.5 minutos. El material de partida se preparó como sigue: Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (41.7 g, 0.19 moles) en acetato de etilo (75 ml) se agregó en porciones a una solución de 4-piperidincarboxilato de etilo (30 g, 0.19 moles) en acetato de etilo (150 ml) se enfrió a 5°C, mientras se mantenía la temperatura en el rango de 0-5°C. Después del enfriamiento durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua (300 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua (200 ml) , ácido clorhídrico 0.1M (200 ml) , carbonato ácido de sodio saturado (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgS04) , y los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar el 4- (1-ter-butiloxicarbonilpiperidin) carboxilato de etilo (48 g, 98%) . Espectro XH NMR: (CDC13) 1.25 (t, 3H) ; 1.45 (s, 9H) ; 1.55-1.70 (m. 2H) ; 1.8-2.0 (d, 2H) ; 2.35-2.5 (m. 1H) ; 2.7-2.95 (t, 2H) ; 3.9-4.1(br s, 2H) ; 4.15 (q, 2H) Una solución de hidruro de aluminio de litio 1M en THF (133 ml, 0.133 moles) se agregó en porciones a una solución de 4- (1-ter-butiloxicarbonilpiperidin) carboxilato de etilo (48 g, 0.19 moles) en THF seco (180 ml) enfriado a 0°C. Después de la agitación a 0°C durante 2 horas, se agregó agua (30 ml) seguida por hidróxido de sodio 2M (10 ml) . El precipitado se filtró a través de tierra diatomacea y se lavó con acetato dé etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) , y los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar 4-hidroximetil-l-ter-butiloxicarbonilpiperidina (36.3 g, 89%) . Espectro 1H NMR: (CDC13) 1.05-1.2 (m, 2H) ; 1.35-1.55(m, 10H) ; 1.6-1.8(m, 2H) ; 2.6-2.8(t, 2H) ; 3.4-3.6(t, 2H) ; 4.0-4.2(br s, 2H) MS (El) : 215 [M.] + Se agregó 1, 4-diazabiciclo [2.2.2 ] octano (42.4 g, 0.378 moles) a una solución de 4-hidroximetil-l-ter-butiloxicarbonilpiperidina (52.5 g, 0.244 moles) en metiléter de ter-butilo (525 ml) . Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a 5°C y se agregó en porciones durante 2 horas una solución de cloruro de toluensulfonilo (62.8 g, 0.33 mmoles) en metiléter de ter-butilo (525 ml) mientras se mantenía la temperatura a 0°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó éter de petróleo (1 1) . El precipitado se removió por filtración. Los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar un sólido. El sólido se disolvió en éter y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0.5M (2x 500 ml) , agua, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar 4- (4-metilfenilsulfoniloximetil) -1-ter-butiloxicarbonil-piperidina (76.7 g, 85%). Espectro 1R NMR: (CDC13) 1.0-1.2(m, 2H) ; 1.45(s, 9H) ; 1.65(d, 2H) ; 1.75-1.9(m, 2H) ; 2.45(s, 3H) ; 2.55-2.75(m, 2H) ; 3.85(d, 1H) ; 4.0-4.2(br s, 2H) ; 7.35(d, 2H) ; 7.8(d, 2H) MS (ESI): 392 [MNa]+ Se agregó 4- (4-Metilfenilsulfoníoximetil) -1-ter-butiloxicarbonilpiperidina (40 g, 0.11 moles) a una suspensión de 3-metoxi-4-hidroxibenzoato de etilo (19.6 g, 0.1 moles) y carbonato de potasio (28 g, 0.2 moles) en DMF seco (200 ml) . Después de la agitación a 95°C durante 2.5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El aceite resultante se cristalizó a partir de éter de petróleo y la suspensión se almacenó durante la noche (a 5°C) . El sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó bajo vacío para dar 3-metoxi-4- (1-ter-butiloxicarbonilpipridin-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (35 g, 89%) . p.f. 81-83°C. Espectro XH NMR: (CDC13) 1.2-1.35(m 2H) ; 1.4(t, 3H) ; 1.48(s, 9H) ; 1.8-1.9(d, 2H) ; 2.0-2.15 (m, 2H) ; 2.75(t, 2H); 3.9(d, 2H) ; 3.95(s, 3H) ; 4.05-4.25(br s, 2H) ; 4.35(q^ 2H) ; 6.85(d, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.65 (d, 1H) MS (ESI) : 416 [MNa]+ Análisis elemental: Encontrado C 63.4 H 8.0 N 3.5 C24H31N06 0.3H2O _ Requerido C 63.2 H 8.0 N 3.5% Se agregó formaldehído (12 M, 37% en agua, 35 ml, 420 mmoles) a una solución de 3-metoxi-4- ( 1-ter-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (35 g, 89 mmoles) en ácido fórmico (35 ml) . Después de la agitación a 95°C durante 3 horas, los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se agregó cloruro ácido 3M en éter (40 ml, 120 mmoles) . Después de la dilución con éter, la mezcla se tituló hasta que se formó un sólido. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío durante la noche a 50°C para dar 3-metoxi-4- ( 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (30.6 g, cantidad) . Espectro XH NMR: (DMS0d6) 1.29 (t, 3H) ; 1.5-1.7 (m, 2H) ; 1.95(d, 2H); 2.0-2.15 (br s, 1H) ; 2.72(s, 3H) ; 2.9-3.1(m. 2H) : 3Í35-3.5(br s, 2H) ; 3.85(s, 3H) ; 3.9-4.05(br s, 2H) ; 4.3(q. 2H) ; 7.1 (d, 1H) ; 7.48(s, 1H) ; 7.6 (d, 1H) MS (ESI) : 308 [MH]+ Una solución de 3-metoxi-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (30.6 g, 89 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml) se enfrió a 0-5°C. Se agregó TFA (37.5 ml) seguido por la adición en porciones durante 15 minutos de una solución de ácido nítrico 24M humeante (7.42 ml , 178 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) . Después de completar la adición, la solución se permitió calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los materiales volátiles se removieron bajo vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) . La solución se enfrió a 0-5°C y se agrego éter. El precipitado se recolectó por filtración, y se secó bajo vacío _a 50°C. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 ml) y cloruro ácido 3M en éter (30 ml) se agregó seguido por éter (500 ml) . El sólido se recolectó por filtración y se secó bajo vacío a 5_0°C para dar 3-metoxi-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi ) -6-nitrobenzoato de etilo (28.4 g, 82%) . Espectro ? NMR: (DMS0d6) 1.3 (t, 3H) ; 1.45-1.65 (m, 2H) ; 1.75-2.1 (m, 3H) ; 2.75 (s, 3H) ; 2.9-3.05 (m, 2H) ; 3.4-3.5 (d, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.05 (d, 2H) ; 4.3 (q, 2H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.66 (s, 1H) MS (ESI) : 353 [MH]+ Una suspensión de 3-metoxi-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -6-nitrobenzoato de etilo (3.89 g, 10 mmoles) en metanol (80 ml) conteniendo 10% de platino en carbón activado (50% de humedad) (389 mg) se hidrogenó a 1.8 presión atmosférica hasta que la incorporación del hidrógeno cesó. La mezcla se filtró y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se disolvió en agua (30 ml ) y se ajustó a pHIO con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/éter (1/1) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con acetato de etilo/éter y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y los materiales volátile.s se removieron por evaporación. El sólido resultante se tituló en una mezcla de éter/éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó bajo vacío a 60°C para dar 6-amino-3-metoxi-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (2.58 g, 80%) . p.f. 111-112°C. Espectro 1R NMR: (CDC13) 1.35 (t, 3H) ; 1.4-1.5 (m, 2H) ; 1.85 (m, 3H) ; 1.95(t, 2H) ; 2.29(s, 3H) ; 2.9(d, 2H); 3.8(s, 3H) ; 3.85(d, 2H) ; 4.3(q, 2H) ; 5.55(br s, 2H) ; 6.13(s, 1H) ; 7.33(s, 1H) MS (ESI) : 323 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 62.8 H 8.5 N 8.3 C?7H26N204 0.2H2O Requerido C 62.6H 8.2 N 8.6% Un solución de 6-amino-3-metoxi-4- ( 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (16.1 g, 50 mmoles) en 2-metoxietanol (160 ml) conteniendo acetato de formamidina (5.2 g, 50 mmoles) se calentó a 115°C durante 2 horas. Se agregó en porciones acetato de formamidina (10.4 g, 100 mmoles) durante 30 minutos durante 4 horas. El calentado se prolongó durante 30 minutos después de la última adición. Después del enfriamiento, los materiales volátiles se removieron bajo vacío. El sólido se disolvió en etanol (100 ml) y cloruro de metileno (50 ml) . El precipitado se removió por filtración y el filtrado se concentró a un volumen final de 100 ml . La suspensión se enfrió a 5°C y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con etanol frío seguido por éter y se secó bajo vacío durante la noche a 60°C para dar 6-metoxi-7- ( (l-metilpiperidin-4-il) metoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (12.7 g, 70%). Espectro *H NMR: (DMS0d6) 1.25-1.4 (m, 2H) ; 1.75 (d, 2H) ; l-9(t, 1H) ; 1.9(s, 3H) ; 2.16(s, 2H) ; 2.8(d, 2H) ; 3.9(s, 3H) ; 4.0(d, 2H) ; 7.11(s, 1H) ; 7.44(s, 1H) ; 7.97(s, 1H) MS (ESI) : 304 [MH]+ Una solución de 6-metoxi-7- ( (l-metilpiperidin-4-il)metoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (2.8 g, 9.24 mmoles) en cloruro de tionilo (28 ml) conteniendo DMF (280 µl) se llevó a reflujo a 85°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, los materiales volátiles se removieron por evaporación. El precipitado se tituló con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó bajo vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno y se agregó carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar 4-cloro-6-metoxi-7- ( ( 1-metilpiperidin-4-il) metoxi) quinazolina (2.9 g, 98%) . Espectro XH NMR: (DMS0d6) 1.3-1.5 (m, 2H) ; 1.75-1.9 (m, 3H) ; 2.0(t, 1H) ; 2.25(3, 3H) ; 2.85 (d, 2H) ; 4.02(s, 3H); 4.12 (d, 2H) ; 7.41(s, 1H) ; 7.46(s, 1H) ; 8.9(s, 1H) MS (ESI) : 322 [MH]+ Ejemplos 16-20 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- ( ( 1-metilpiperidin-4-il) metoxi) quinazolina (110 mg, 0.34 moles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 15) con pirazol de amino apropiado para dar, como sales clorhidratadas, los compuestos descritos en la Tabla 1 aquí más adelante. Tabla 1 Condiciones HPLC: columna: gel TSK Super ODS 2 mm; 4.6 mm x 5 cm; eluyente: gradiente 0-100% de acetonitrilo/agua (1% de ácido acético) durante 7 minutos; temperatura de columna 50°C; velocidad de flujo = 14 ml/minuto; detección; UV a 254 nm. Notas 1) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- ( ( 1-metilpíperidin-4-il)metoxi) quinazolina con 3-amino-5- (4-clorofenil) -4H-pirazol (76 mg) . (Síntesis, 1984, 3, 276), para dar el Ejemplo 16. Espectro XH NMR: (DMSOd6, CD3COOD) 1.55-1.75 (m, 2H) , 2.0-2.1(d, 2H) , 2.15-2.25(m, 1H) , 2.78(s, 3H) , 3.05(t, 2H) , 3.5(d, 2H),4.0(s, 3H) , 4.1(d, 2H) , 7.29(s, 1H), 7.38(s, lH),7.58(d, 2H) , 7.84(d, 2H) , 8.3(s, 1H) , 8.9(s, 1H) 2) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- ( ( 1-metilpiperidin-4-il ) metoxi ) quinazolina con 3-amino-5- ( 3 , 4-diclorofenil) -4i?-pirazol (89 mg) , (Síntesis, 1984, 3, 276) para dar el Ejemplo 17. Espectro XH NMR: (DMSOd6, CD3C00D) 1.55-1.7 (m, 2H) , 2.05 (d, 2H), 2.15-2.25(m, 1H) , 2.78(s, 3H) , 3.02(t, 2H), 3.5(d, 2H) , 4.01(s, 3H), 4.1(d, 2H),7.36(s, 2H) , 7.7-7.8(m, 2H) , 8.11(s, 1H) , 8.28(s, 1H) , 8.92(s, 1H) 3) Se hizo reaccionar 4-Cloro-6-metoxi-7- ( ( 1-piperidin-4-il) metoxi) quinazolinal con 3-amino-5- (4-metilfenil) -4H-pirazol (68 mg) . (Síntesis, 1984, 3, 276), para dar el Ejemplo 18. Espectro XH NMR: (DMSOd6,' CD3COOD) 1.55-1.7 (m, 2H) , 2.03 (d, 2H) , 2.1-2.2(11-, 1H) , 2.36(s, 3H) , 2.77(s, 3H), 3.02(t, 2H), 3.5(d, 2H), 4.02(s, 3H) , 4.10(d, 2H) , 7.23(s, 1H) , 7.32(d, 2H) , 7.40(s, lH),7.70(d, 2H) , 8.31(s, 1H), 8.9(s, 1H) 4) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- ( (1-metilpiperidin-4-il) metoxi) quinazolina con 3-amino-(3-trifluorometilfenil) -4H-pirazol (89 mg) (WO 98/25907), para dar el Ejemplo 19. Espectro XH NRM : (DMSOd6, CD3COOD) 1.6-1.7 (m, 2H) , 2.05 (d, 2H) , 2.15-2.25 ( , 1H) , 2.77 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H) , 3.5(d, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.11 (d, 2H),7.42 (d, 1H) , 7.76 (br s, 2H) , 8.1 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) 5) Se hizo reaccionar 4-Cloro-6-metoxi-7- ( (1-metilpiperidin-4-il) metoxi) quinazolina con 3-amino-5-ciclopropil-4Jí-pirazol (48 mg) para dar el Ejemplo 20. Espectro 1H NMR: (DMSOd6, CD3COOD) 0.7 (d,2H), 1.05 (d, 2H) , 1.6-1.8 (m, 2H) , 1.9-2.2 (m, 3H) , 2.8 (s, "3H) , 3.05 (t, 2H) , 3.5 (d, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.1 (d, 2H) , 6.6 (s, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H) Ejemplo 21 Una solución de 4-cloro-6-metoxi-7- ( (1-metilpiperidin-4-il) metoxi) quinazolina (161 mg, 0.5 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 15), y 3-amino-5-fenil-4í_-pirazol (91 mg, 0.57 mmoles) en isopropanol (5 ml) conteniendo cloruro ácido 5M en isopropanol (110 µl, 0.55 mmoles) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, el precipitado se recolectó por filtración y se lavó con isopropanol seguido por éter. El sólido se dividió entre carbonato ácido de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El sólido se disolvió en cloruro de metileno/metanol y cloruro ácido 5M en éter se agregó. Los materiales volátiles se removieron bajo vacío y el sólido se secó bajo vacío para dar el clorhidrato de 6-metoxi-7- ( (l-metilpiperidin-4-il)metoxi-4- (5-fenilpirazol-3-ilamino) quinazolina (160 mg, 72%) . MS - ESI: 445 [MH]+ Espectro XH NMR: (DMSOd6) 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.0-2.1 (d, 2H) , 2.1-2.-2 (m, 1H) , 2.75 (s, 3H) , 3.0 ( , 2H) , 3.45 (m, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 4.1 (d, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 7.45-7.55 (m, 3H) , 7.8 (d, 2H) , 8.3 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 52.2 H 6.3 N 14.4 C25H28N602 2.2H20 2.4HC1 Requerido C 52.5 H 6.1 N 14.7% Ejemplo 22 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (224 mg, 1 mol) (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 1), con 3-amino-5-fenil-4i_-pirazol' (183 mg, 1.16 moles) para dar clorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- (5- enilpirazol-3-ilamino) qu±nazol±na (328 mg, 94%) MS - ESI: 348 [MH]+ Espectro tR NMR: (DMS0d6, CF300D) 4.0 (s, 6H) , 7.28 (s, 1H) , 7.35 (s. 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.53 (t, 2H) . 7.81 (d, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 54.0 H 4.7 N 16.5 C?9H?7N502 0.5H2O 1.8HC1 Requerido C 54.1 H 4.7 N 16.6% Ejemplo 23 Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (150 mg, 0.44 moles) (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2) y 3- (3-furil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (80 mg, 0.53 moles) en DMF (2 ml) conteniendo carbonato de potasio (92 mg, 0.67 moles) se calentó a 100°C durante 2.5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó ( gSÜ4) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido por metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (1/4/5), seguido por metanol/cloruro de metileno (1/9) para dar clorhidrato de 4- (5- (3-furil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (155 mg, 77%). Espectro 1 H NMR: (DMS0d6, CF3C00D) 2.25-2.35 ( , 2H) , 3.2 (t, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H) . 3.65 (t, 2H) , 4.03 (d. 2H) , 4.1 (s, 3H) . 4.4 (t, 2H) . 6.5 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.55 (s. 1H) . 7.7 (s, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 8.15(s, 1H) MS - ESI: 4.52 [MH]+ El material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, 3-furoilacetato de etilo (845 mg, 4.64 mmoles) se hizo reaccionar con hidrazina (0.25 ml, 5.16 mmoles) para dar 3- (3-furil) -4,5-dihidro-lJÍ-pirazol-5-ona (230 mg, 30%) MS-ES1: 151 [MH]+ Espectro ?R NMR: (DMS0d6 CF3C00D) 6.15 (s. 0.5H parcialmente intercambiado), 6.96 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) Ejemplos 24-31 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 23, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2) , con la pirazolona apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla I aquí más adelante. Tabla II Ejemplo Peso Rendimiento I. |MH]4 Notas No. obtenido % 111" Notas 1) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con 3- (2-fluorofenil) -4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (95 mg) para dar el Ejemplo 24. Espectro tR NMR: (DMS0d6, CF3C00D) 2.05-2.4 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.35 (t, 2H) . 3.55 (d, 2H) . 3.7 (t, 2H) , 4..05 (d. 2H) . 4.1 (s, 3H), 4.4 (t, 2H) . 6.65 (s, 1H) , 7.3-7.4 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) . 7.7 (s, 1H) , 7.9 (t. 1H), 8.98 (s, 1H) El material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 2-fluorobenzoil acetato de etilo con hidrazina para dar 3- (2-fluorofenil) -4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (975 mg, 48%) . MS - ESI: 179 [MH]+ Espectro 1H NMR: (DMSOd6, CF3COOD) 6.1 (s. 0.5H, parcialmente intercambiado), 7.3-7.45 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H) , 7.8-7.9 (t, 1H) 2) se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con 3- (3-nitrofenil) -4 , 5-dihidro-lií-pirazol-5-ona (109 mg) para dar el ejemplo 25. Espectro ?R NMR: (DMS0d6, CF3C00D) 2.25-2.4 (m, 2H)~, 3.1-3.25 (t, 2H) , 3.4 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H), 3.7 (1, 2H) , 4.05 (d, 2H) , 4.1 (s, 3H) , 4.4 (t, 2H) , 7.0 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.8 (t, 2H) , 8.25 (d, 2H) , 8.7 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) El material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 3-nitrobenzoil acetato de etilo con hidrazina para dar 3- (3-nitrofenil) -4, 5-dihidro-lfl-pirazol-5-ona (765 mg, 72%) . MS - ESI: 205 [M.]+ Espectro XH NMR: (DMS0d6, CF3COOD) 6.32 (s 0.5H parcialmente intercambiado), 7.8 (t, 1H) , 8.2-8.3 (m, 2H), 8.64(s, 1H) 3) Se hizo reaccionar 4-Cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con 3- (4-nitrofenil) -4 , 5- dihidro-li_-pirazol-5-ona (109 mg) para dar el Ejemplo 26. Espectro XH NMR: (DMS0d6. CF3C00D) 2.2-2.4 (m. 2H) , 3.1-3.2 (m. 2H) . 3.3-3.4 (m, 2H) , 3.55 (d. 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.02 (d. 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.35 (t, 2H) , 7.0 (s, 1H) , 7.5 (s, 1H), 7.68 (s, 1H) , 8.1 (d, 2H) , 8,35 (d. 2H) 8,82 (s, 1H) El material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-nitrobenzoil acetato de etilo con hidrazina para dar 3- (4-nitrofenil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol- 5-ona (630 mg, 60%) . MS - ESI: 205 [M.]+ Espectro XH NMR: (DMSOd6, CF3C00D) 6.21 (s, 0.5H parcialmente intercambiado), 8.03 (d, 2H) , 8.31 (d, 2H) 4) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con 3-propil-4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (67 mg) para dar el Ejemplo 27. Espectro tR NMR: (DMSOd6, CF3COOD) 0.95 (t, 3H) , 1.65 (q, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H) , 2.62 (t, 2H) , 3.15 (t, 2H) ," 3.3-3.4 (m, 2H) , 3.58 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.05 (d, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.4 (t, 2H) , 6.05 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 9.0 (s, 1H) El material de partida se preparó como sigue: _ Usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar propilcarbonilacetato de etilo con hidrazina para dar 3-propil- , 5-dihidro-l_?-pirazol-5-ona (345 mg, 53%) . MS - ESI: 127 [MH]+ Espectro 1R NMR: (DMSOd6, CF3COOD) 0.95 (t, 3H) , 1.65 (q, 2H) , 2.6 (t, 2H) , 5.8 (s, 0.5 H parcialmente intercambiado) 5) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinoropoxi) quinazolina con 3- (pent-3-en-l-il) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (46 mg) para dar el Ejemplo 28. Espectro X NMR: (DMSOd6 CF3COOD) 1.6 y 1.65 (2d, 3H) , 2.2-2.4 (m, 4H) , 2.7 (t, 2H), 3.15 (t, 2H) , 3.4 (t, 2H) , 3.6 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.05 (d, 2H) , 4.4 (t, 2H) , .5.4-5.5 (m, 2H) , 6.05 (m, 1H), 7.5 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.9 (br s, 1H) . 6) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con 3- (metoximetil ) -4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (38 mg) , (DE2644588), para dar el Ejemplo 29. Espectro 1H NMR: (DMSOd6, CF3COOD) 2.3-2.4 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H), 3.3 (s, 3H) , 3.35 (t, 2H) . 3.55 (d, 2H) , 3.65 (t, 2H), 4.02 (s, 3H) , 4.05 (d, 2H) , 4.4 (t, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 6.20 (s. 1H) , 7.5 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 8.70 (br s, 1H) 7) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con 3-etil-4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (34 mg) , (Org. Synth. 1976, 55, 73), para dar el Ejemplo 30. Espectro XH NMR: DMSOd6, CF3COOD) : 1.25 (t, 3H) , 2.3 (m, 2H) , 2.68 (q, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.55 (d. 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.07 (d, 2H) , 4.35 (t, 2H) , 6.05 (s, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H) 8) Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con 3- (2-feniletil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (100 mg) para dar el Ejemplo 31. Espectro XH NMR: (DMSOd6, CF3COOD) : 2.3 (m, 2H) , 3.0 (s, 4H), 3.2 (t, 2H), 3.35 (t, 2H) , 3.6 (d, 2H), 3.7 (t, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.1 (d. 2H) , 4.4 (t, 2K) , 6.05 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H) , 7.5 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H) El material de partida se preparó como sigue: Usando un procedimiento análogo a aquel descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar propilcarbonilacetato de 2-feniletilo (1 g, 4.8 moles) con hidrazina para dar 3- (2-feniletil ) -4 , 5-dihiro-líí-pirazol-5-ona (741 mg, 82%). MS - ESI: 189 [MH] + Espectro XH NMR: (DMSOd6) 2.75 (m, 2H) , 2.9 (m. 2H),~ 5.25 (s. 1H) , 7.1-7.25 (m, 3H) , 7.25-7.35 (m, 2H) Ejemplo 32 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- ( (1-metilpiperidin-4-il)metoxi) quinazolina (140 g, 0.435 moles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 15), con 3- (4-metoxifenil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (100 mg, 0.52 moles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 10), para dar 6-metoxi-7- ( (l-metilpiperidin-4-il)metoxi) -4- (5- (4-metoxifenil) pirazol-3-il) quinazolina (174mg, 84%). MS - ESI: 476 [MH]+ Espectro H NMR: (DMSOd6 CF3COOD) 1.55-1.75 (m, 2H), 2.05 (d, 2H) , 2.1-2.3 (m, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.1 (s, 3H) , 4.25 (d. 2H), 6.6 (s. 1H) . 7.07 (d, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 9.1 (br s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 64.6 H 6.1 N 14.7 C26H29N5?4 0.4H2O Requerido C 64.7 H 6.2 N 14.5% Ejemplo 33 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 23, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (2- (1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi) quinazolina (160 mg, 0.52 moles) con 3- { 4-metoxifenil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (120 mg, 0.63 moles), (preparada cómo se describió por el material de partida en el Ejemplo 10), para dar 4- (5- (4-metoxifenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (1,2, 3-triazol-l-il) etoxi) quinazolina (105 mg, 44%). MS - ESI: 460 [MH]+ Espectro ^? NMR: (DMSOd6 CF3COOD) 3.84 (s, 3H) , 4.07 (s. 3H) , 4.78 (t, 2H), 5.02 (t, 2H) , 6.6 (s, 1H) , 7.07 (d, 2H) , 7.6 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.26 (s. 1H) , 9.17 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 58.5 H 4.6 N 20.8 C23H2? 7?4 0.6H20 Requerido C 58.7 H 4.8 N 20.9% El material de partida se preparó como sigue: Se agregó trifenilfosfina (2.82 g, 10.7 mmoles) a una solución de 2- (1, 2 , 3-triazol-l-il ) etanol (609mg, 5.4 mmoles) . (J. Antib. 1993, 46, 177) , y 7-hidroxi-6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.1 g, 3.6 mmoles) , (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 7), en cloruro de metileno (70 ml), azodicarboxilato de dietilo (600 µl, 10.7 mmoles) se agregó entonces. Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, los materiales volátiles se removieron por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2) para dar 6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -7- (2-1, 2, 3-triazol-1-il) etoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (4 g, 97%) . Se agregó amoniaco en metanol 5.1M (30 ml ) a una solución de 6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -7- (2- ( 1, 2 , 3-triazol-1-íl) etoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.4 g, 3.5 mmoles) en una solución de metanol (30 ml) . Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, los materiales volátiles se removieron por evaporación y el residuo se tituló con éter, se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 6-metoxi-7- (2- ( 1 , 2 , 3-triazol-l-il) etoxi) quinazolina (946 mg, 92%) . Espectro 1R NMR: (DMS0d6, CF3C00D) 3.9 (s, 3H) ; 4.6 (t, 2H) ; 4.9 (t, 2H) ; 7.25 (s. 1H) ; 7.52 (s, 1H) ; 7.77 (s. 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.9 (s. 1H) MS - ESI: 170 [MH]+ Una solución de 6-metoxi-7- (2- ( 1 , 2 , 3-triazol-l-il) etoxi) quinazolina (920 mg, 3.2 mmoles) en cloruro de tionilo (10 ml) conteniendo DMF (0.9 ml) se calentó a 80°C durante 1 hora. Después de la evaporación de los materiales volátiles, el residuo fue azeótropo con tolueno. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se ajustó a pH8 con carbonato ácido de sodio sólido. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS?4) , y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (96/4) para dar 4-cloro-6-metoxi-7- (2- (1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi) quinazolina (693 mg, 71%) . Espectro 1H NMR: (CDC13) 4.1 (s, 3H) ; 4.55 (t, 2H) ; 4.95 (t, 2H) ; 7.3 (s, 1H) ; 7.4 (s, 1H) ; 7.75 (s, 1H) ; 7.95 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) MS - El: 305 [MH] + Análisis elemental: Encontrado C 51.0 H 4.0 N 22.6% C?3H?2N502Cl Requerido C 51.0 H 39 N 22.9% Ejemplo 34 Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7- ( 1- (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina 8115 mg, 0.28 moles) y 3- (4-metoxifenil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-ona (65 mg, 0.33 moles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 10), en DMF (1.5 ml ) conteniendo carbonato de potasio (60 mg, 0.42 moles) se calentó a 100°C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, se agregó agua. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno/metanol y se agregó pentano. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con pentano y se secó bajo vacío para dar 4- (5- (4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (1- (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (120 mg, 75%) . " MS - ESI: 568 [M]+ Espectro XR NMR: (DMSOd6 CF3COOD) 1.3-1.4 (m, 2H) , 1.8-1.9 (m, 3H) , 2.0 (1,' 2H) , 2.7 (t, 2H) . 2.95 (d, 2H) , 3.05 (s, 3H), 3.25-3.3 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 4.1 (d, 2H),0 6.6 (s, 1 H) , 7.05(d. 2H) , 7.4(s, 1H) , 7.05(s, 1H) , 7.7 (d, 2H) . 8.6(s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 57.1 H 5.9 N 12.1 C28N33 5?6S 0.6H2O Requerido C 58.1 1-1 6.0 N 12.1% El material de partida se preparó como sigue: Una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (6.12 g, 20 mmoles) , (prepaxada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 7) y carbonato de potasio (5.52 g, 40 mmoles) en DMF (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 4- (4-metilfenilsulfoniloximetil) -1-ter-butiloxicarbonilpiperidina (8.86 g, 24 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 15) se agregó y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vació en agua/hielo (400 ml, 1/) conteniendo ácido clorhídrico 2M (10 ml) . El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío sobre pentóxido fosforoso. El sólido se tituló en una mezcla de éter/pentano (1/1) se recolectó por filtración y se secó para dar 6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -7- (( 1-ter-butiloxicarbonilpiperidin-4-il) metoxi ) -3, 4-dihdiroquinazolin-4-ona (7.9 g, 78.5%). Espectro ?R NMR: (DMSOd6) 1.1 (s, 9H) ; 1.1-1.3 (m, 2H) ; 1.42 (s, 9H) ; 1.73 (d, 2H) ; 1.93-2.1 (br s, 1H) ; 2.65-2.9(br s, 21-1); 3.9(s, 3H) ; 3.9-4.1(m, 4H) ; 5.9 (s, 2H) ; 7.2(s. 1H) ; 7.5(s, 1H) : 8.35(s, 1H) MS (ESI) : 326 [MNa]+ Una solución de 6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -7-( ( l-ter-butiloicarbonilpiperidin-4-il) metoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (7.9 g, 16 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml) conteniendo cloruro ácido 5.5M en isopropanol (80 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó éter y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío a 60°C para dar clorhidrato de 6-metoxi-7- ( (piperidin-4-il) metoxi) -3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (6.9 g, 100%) . Espectro 1H NMR: (DMSOd6 CF3COOD) 1.13 (s, 9H) ; 1.5-1.7 (m, 2H) ; 2.0(d, 2H) ; 2.2-2.3(br s, 1H): 3.0(t, 2H) ; 3.4(d, 2H) ; 3.94 (s, 3H) ; 4.15 (d, 2H) ; 5.97 (s, 2H); 7.3 (s, 1H) ; 7.6 (s, 1H) ; 8.65 (s, 1H) MS (ESI) : 404 [MH]+ Se agregaron carbonato de potasio (280 mg, 2 mmoles) y metilvinilsulfona (0.4 ml, 2.1 mmoles) a una solución de clorhidrato de 6-metoxi-7- ( (piperidin-4-il) metoxi) -3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (0.88 g, 2 mmoles) y trietilamina (0.3 ml, 2.1 mmoles) en metanol (10 ml) y cloruro de metileno (10 ml) . Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, los materiales volátiles se removieron bajo vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y evaporó para dar 6-metoxi-7- ( (1- (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-il) etoxi) -3-( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (0.55 g, 54%) . Espectro XH NMR: (DMS0d6) 1.09 (s, 9H) ; 1.25-1.4(m, 2H) ; 1.7-1.9 (m, 3H) ; 2.0 (t. 2H) ; 2.7 (1. 2H); 2.95 (d, 2H) ; 3.02 (s, 3H) ; 3.25-3.45 (m, 2H) ; 3.9 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H) ; 5.9 (s, 2H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.49 (s. 1H) ; 8.35 (s, 1H) MS (ESI) : 510 [MH]+. Se agregó hidróxido de sodio acuoso 2M (180 µl, 0.35 mmoles) a una suspensión de 6-metoxi-7- ( (1- (2-metilsulfonietil) piperidin-4-il) metoxi) -3- ( (pivaloiloxi) etil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (90 mg, 0.18 mmoles) en metanol (3 ml) . Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se ajustó a pHIO con ácido clorhídrico 2M. Los materiales volátiles se removieron bajo vacío y el residuo se suspendió en agua, se filtró, se lavó con agua seguida por éter y se secó bajo vacío a 60°C para dar 6-metoxi-7- ( ( 1- (2-metilsulfoniletil) iperidin-4-il) metoxi) -3,4-dihidroquinazolin-4-ona (55 mg, 79%). Espectro XH NMR: (DMS0d6) 1.2-1.4 (m. 2H) ; 1.7-1.85 (m, 3H) ; 2.0 (t, 2H) ; 2.7 (t, 2H) ; 2.9 (d, 2H) : 3.02 (s, 3H) : 3.3-3.5 (m, 2H); 3.9 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H) ; 7.11 (s, 1H) : 7.45 (s, 1H) ; 7.97 (s, 1H) MS (ESI) : 396 [MH]+ Una solución de 6-metoxi-7- ( ( 1- (2-metilsulfonietil) piperidin-4-i1 ) metoxi) -3, 4-dihiroquinazolin-4-ona (335 mg, 0.85 mmoles) en cloruro de tionilo (5 ml) conteniendo DMF (50 µl) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento, los materiales volátiles se removieron bajo vacío y el residuo se tituló con éter y se filtró. El sólido se suspendió en cloruro de metileno y se agregó carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSÜ ) y se evaporó. El residuo se tituló con éter, se filtró y secó bajo vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7- ( (1- (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (335 mg, 95%). Espectro ?R NMR: (DMSOd6) 1.25-1.45 (m, 2H) ; 1.75-1.90 (m, 3H) ; 2.0 (t, 2H) ; 2.7 (t, 2H) ; 2.92 (d, 2H) ; 3.03 (s, 3H) ; 3.2-3.35 (m, 2H) ; 4.0 (s, 3H) ; 4.1 (d, 2H) , 7.40 (s, 1 H) ; 7.45 (s, 1H) ; 8.9 (s, 1H) MS (ESI) : 414 [M] + Ejemplo 35 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar la 4-cloro-6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) quinazolina (350 mg, 1 mol) (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 14) con 3- ( 4-metoxifenil) -4 , 5-dihidro-lfí-pirzol-5-ona (380 mg, 2 moles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 10), para dar 4- (5- (4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-1-il)propoxi) quinazolina (215 mg, 43%) . MS - ESI: 505 [MH]+ Espectro ?H NMR: (DMS0d6, CD3COOD) , (60°C) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.45 (t, 2H), 3.55-3^.7 (m, 8H) , 3.8 (s, 3H) . 4.05 (s, 3H) , 4.4 (t, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 7.05 (d, 2H) , 7.55 (s, 1H), 7.75 (d. 2H) , 7.75 (s. 1H) , 8.9 (s, 1H) Ejemplo 36 Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (150 mg, 0.44 moles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2) , y 3-isobutil-4, 5-dihidro-l_?-pirazol-5-ona (75 mg, 0.53 moles), (Org. Synth. 1976, 5J5, 73) en DMF (2 ml ) conteniendo carbonato de potasio (92 mg, 0.67 moles) se calentó a 100°C durante 2.5 horas. Después del enfriamiento, se agregó agua y la capa acuosa se ajustó a pH 6.5 con ácido clorhídrico 2M. Se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno' (1/1) seguido por metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (1/4/5) y por metanol/cloruro de metileno (1/9) para dar 4- (5-isobutilpirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (85 mg, 43%) . MS - ESI: 441 [MH]+ Espectro H NMR (DMSOd6 CF3COOD) 0.91 (d, 6H) , 1.9 ( , 1H) , 2.2-2:4 (m, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.55 (d, 9H), 3.7 (t, 2H) , 4.03 (d, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.35 (t, 9H) . 6.02 (s. 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.7 (s. 1H) . 9.1 (s, 1H) Ejemplos 37-38 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (150 mg, 0.44 moles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2), con la pirazolona apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla III más adelante. Tabla III 1) Se hizo reaccionar 4-Cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con 3-butil-4 , 5-dihidro-li?- pirazol-5-ona (75 mg) , (Síntesis, 1982, 12, 1100), para dar el Ej emplo 37. Espectro XH NMR: (DMSOd6, CF3COOD) : 0.9 (t, 3H) , 1.3-1.45 (m. 2H), 1.55-1.7 (m, 2H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 0.6 (t, 2H) , 3.2 (t, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.7 (t,2H), '4.02 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 4.35 (t, 2H) , 6.0 (s, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 7.66 Ts. 1H) , 8.95 (s, 1H) _2) Se hizo reaccionar 4-Cloro-6-metoxi-7- (3- morfolinopropoxi) quinazolina con 3- (2-ciclopentiletil ) -4 , 5- dihidro-l_T-pirazol-5-ona (96 mg) para dar el Ejemplo 38. Espectro XH NMR: (DMSOd6, CF3COOD) : 1.05-1.2 (m, 2H) , 1.4-1.9 (m, 11H) , 2.3 (br s, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 3.15 (br s, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.0 (s, 3H) , "4.02 (d, 2H), 4.35 (br s, 2H) , 6.0 (s.lH), 7.5 (s, 1H) . 7.65 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H) El material de partida se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 3-ciclopentilpropionilo (0.64 ml, 4.16 mmoles) a una solución de 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan- 4,6-diona (500 mg, 3.47 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (10 ml ) . Después del enfriamiento a 0°C, se agregó en porciones piridina (0.56 ml , 6.94 mmoles) . Después de agitar durante 1 hora a 0°C y 2 horas a temperatura ambiente la mezcla se vació en agua (20 ml) conteniendo ácido clorhídrico concentrado (0.5 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS0 ) y los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar 5- (3- ciclopentilpropionil) -2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 ,6-diona (900 - mg, 96%) . Espectro XH NMR: (CDC13) 1.0-1.2 ( , 4H) , 1.45-1.9 (m, 11H) , 2.35-2.55 (m, 2H) , 3.1 (t, 2H) Una solución de 5- (3-ciclopentilpropionil ) -2 , 2- dimetil-1, 3-dioxan-4 , 6-diona (900 mg, 3.3 mmoles) en etanol _ (5 ml) conteniendo hidrazina (0.43 ml, 8.84 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos seguida por la agitación durante 2 horas a 75°C. Los materiales volátiles se removieron bajo vacío y el residuo se tituló con éter. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter y se _seco "bajo vacío para dar 3- (2-ciclopentiletil ) -4 , 5-dihidro- lH-pirazol-5-ona (250 mg, 42%) . MS - ESI: 181 [MH]+ Espectro XH NMR: (DMS0d6, CF3COOD) 1.0-1.2 (m, 2H) , 1.4-1.8 (m, 9H) , 2.6 (t, 2H) , 5.8 (s, 0.5H] parcialmente intercambiado) Ejemplo 39 Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 34, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7- (3- metilsulfonilpropoxi ) quina'zolina (150 mg, 0.45 moles) con 3- (4-metoxifenil) -4 , 5-dihidro-li?-pirazol-5-ona (105 mg, 0.54 moles) , (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 10), para dar 4- (5- (4-metoxifenil)pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-me ilsulfonilpropoxi) uinazolina (220 mg, 91%) . MS - ESI: 485 [MH]+ Espectro 1H NMR (DMS0d6, CF3C00D) : 2.35 (m. 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.35 (t, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.1 (s, 3H) . 4.4 (t, 2H) . 6.6 (s. 1H), 7.05 (d. 2H) , 7.53 (s, 1H), 7.7 (d, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 56. H 5.3 N 11.6 C23H24N406S, 0.1 H20 Requerido C 56.8 H 5.0 N 11.5% El material de partida se preparó como sigue: Se agregó trifenilfosfina (8.9 g, 35.2 mmoles) a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi ) metil) -3, 4-dihiroquinazolin-4-ona (6 g, 19.6 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 7), en cloruro de metileno (150 ml) . Esta se siguió por la adición de 3-metilsulfonilpropanol (3.5 g, 25.4 mmoles) y dietilazodicarboxilato (5.55 ml, 35.2 mmoles) en porciones. La reacción se completó una vez que la reacción comenzó a ser homogénea. La sílice se agregó y los materiales volátiles se removieron por evaporación. El polvo de flujo libre se colocó en la parte superior de la columna de cromatografía instantánea pre-equilibrada con acetato de etilo (100%) . La elución se hizo usando acetato de etilo (100%) seguido por cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (60/35/5) . Los materiales volátiles se removieron por evaporación para dar 6-metoxi-7- (3-metilsulfonilpropoxi) -3- ( (pivaloiloxi) metil ) -3, -dihidroquinazolin-4-ona (7.58 g, 91%) como un sólido blanco. Espectro *H NMR: (CDC13) 1.2 (s, 9H); 2.4-2.5 (m, 2H) ; 3.0 (s, 3H) ; 3.25-3.35 (t, 2H) ; 5.95(s, 1H) : 7.1 (s, 1H) ; 7.65 (s, 1H) ; 8.2 (s, 1H) Se suspendió 6-metoxi-7- (3-metilsulfonilpropoxi) -3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17 mmoles) en metanol e hidróxido de sodio 2M (3.3 ml , 6.6 mmoles) se agregó con agitación continua. La mezcla de reacción comenzó homogénea después de 15 minutos. Después de 45 minutos se agregó agua (7 ml ) y la mezcla de reacción se ajustó a pHIO con ácido clorhídrico 2M. El precipitado (un sólido blanco) se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido fosforoso bajo vacío para dar 6-metoxi-7- (3-metilsulfonilpropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g, 90%) . Espectro XR NMR: (DMS0d6) 2.2-2.3 (m, 2H); 3.05 (s, 3H) ; 3.35 (t. 2H) ; 3.9 (s, 3H) ; 4.25 (t, 2H) : 7.15 (s, 1H) : 7.5 (s. 1H) ; 8.0 (s, 1H) Se suspendió 6-metoxi-7- (3-metilsulfonilpropoxi ) -3, 4-dihdiroquinazolin-4-ona (3.6 g, 11.5 mmoles) en cloruro de tionilo (40 ml) . Se agregó DMF (1.8 ml) bajo argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. El cloruro de tionilo se eliminó por varias destilaciones azeotrópicas usando tolueno. El residuo sólido se suspendió en hielo/agua y una solución saturada de carbonato ácido de sodio se agregó para ajustar la mezcla a pH7. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en un desecador al vacío sobre pentóxido fosforoso para dar 4-cloro-6-metoxi-7- (3-metilsulfonilpropoxi) quinazolina (3.35 g, 88%). Espectro ?R NMR: (DMS0d6) 2.2-2.3 (m, 2H) ; 3.05 (s. 3H)- 3.3-3.4 (m. 2H) ; 4.01 (s, 3H); 4.4 (1. 2H) ; 7.41 (s, 1H) ; 7.47 (s, 1H) ; 8.88 (s, 1H) Ejemplo 40 Las siguientes formas de dosis farmacéuticas representativas ilustradas que contienen el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas (de aquí en adelante el compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscaramelosa sódica 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v pasta] 2.25 Estearato de magnesio 3.0 :b] Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscaramelosa sódica 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscaramelosa sódica 4.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v pasta) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Estearato de magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 1N 15.0% p/v Acido clorhídrico 0. ÍN (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección a 100% (f ) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0. ÍN 15.0% v/v Agua para inyección a 100% (g) Inyección III Img/ml, amortiguado a pH6 Compuesto X 0.1% p/v Fosfato de sodio BP 2.26% p/v Acido cítrico 0.38% p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección 100% Nota Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas entéricas por medios convencionales, por ejemplo, para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso de un compuesto de la fórmula I ) en donde : el anillo C es una porción heterocíclica de 5-6 miembros que puede estar saturada o no saturada, que puede ser aromática o no aromática, y que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, N y S; Z es -O-, -NH-, -S- o -CH2-; R1 representa hidrógeno, alquilo de C?_ , alcoximetilo de C?_ , di (alcoxi de C?-4) metilo, alcanoilo de C?-4, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo de C2_5, alquinilo de C2-5, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterociclilo de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionado independientemente a partir de O, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y puede estar saturado (enlazado a través de un anillo de carbono o átomo de nitrógeno) o no saturado (enlazado a través de un anillo de átomo de carbono) , y cuyo grupo fenilo, bencilo o heterocíclico puede soportar uno o más anillos de átomo de carbono arriba de 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_3, alcoxi de C?_3, alcanoiloxi de C?_3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoilo de C2-4, alcanoilamino de C?_4, alcoxicarbonilo de C?_4, alquilsulfañilo de C?_4, alquilsulfinilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?_4, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_4, N,N-di (alquilo de C?_4) carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo de C?_ , N, N-di (alquilo de C?_4) aminosulfonilo, alquilsulfonilamino de C?_ , alquilamino de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, aminoalquilo de C?_ 4, haloalquilo de C1-4, hidroxialcoxi de C1-4, carboxi y un grupo heterocíclico saturado seleccionado a partir de morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilimidazolidinilo y pirazolidinilo, cuyo grupo heterocíclico saturado puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcanoiloxi de C1-3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo de C_4; y adicionalmente R1 puede representar carboxi, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3_7-alquilo de C1-3, o fenilalquilo de C2-4 en donde la porción fenilo puede soportar hasta 5 sustituyentes seleccionados a partir de la lista definida aquí anteriormente para un anillo fenilo que está enlazado i directamente al anillo C; n es un número entero de 0 a 5; m es un número entero de 0 a 3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de C?-3, alcoxi de C?_3, alquilsulfanilo de C?_3, -NR3R4 (en donde R3 y R4, que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa hidrógeno o alquilo de C?_3) , o R5X1- (en donde X1 representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -S02-, -NR6CO-, -CONR7-, -S02NR8-, -NR9S02-, o -NR10- (en donde R6, R7, R8, R9 y R10 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3-alqulo de C2_3) y R5 se selecciona a partir de uno de los siguientes dieciocho grupos : I) hidrógeno o alquilo de C?_5 que puede estar sin sustituir o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino; II) alquilo de C?-5X2C0R1:L (en donde X2 representa -O- o -NR12- (en donde R12 representa hidrógeno, alquilo de C?_ 3, o alcoxi de C?-3-alquilo de C2-3) y R11 representa alquilo de '1-3 r -NR13R14 -OR 15 ( en donde R13 , R14 y R15 pueden ser el mismo o diferente, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C?_3, alquilo de C_5 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2-3) ) ; III) alquilo de C1-5X R (en donde X3 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C0-, -NR17CO-, -CONR18-, -S02NR19-, -NR20S02- o -NR21- (en donde R17, R18, R19, R20 y R21 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de C?-3, o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) y R16 representa hidrógeno, alquilo de C1-.3, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionado independientemente a partir de O, S y N, cuyo grupo alquilo de C-3 puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C1-4 y cuyo grupo cíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 y alcoxi de C1-4, cianoalquilo de C?_4 y alcoxicarbonilo de C?_4) ; IV) alquilo de C?_5X4-alquilo de C?_5X5R22 (en donde X4 y X5 que pueden ser el mismo o diferente son cada uno -O-, -S—, -SO-, -S02-, -NR23CO-, -CONR24-, -S02NR25-, -NR26S02- o -NR27- (en donde R23, R24, R25, R26 y R27 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3-alqu?lo de C2-3) ; y R 22 representa hidrogeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) ; V) R28 (en donde R28 es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado a través de carbono o nitrógeno) con 1-2' heteroátomos, seleccionado independientemente a partir de 0, S y N, cuyo grupo heterocíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C?_4, alcoxi de C?_4/ alcoxi de C1-4-alquilo de C?_4 y alquilsulfonilo de C?_4-alquilo de C1-4, y alcoxicarbonilo de C1-4) ; VI alquilo de Ci-sR28 (en donde R28 es como se definió en la presente) ; VII) alquenilo de C2-sR28 (en donde R28 es como se definió en la presente)'; .. VIII) alquinilo de C2_5R28 (en donde R28 es como se definió en la presente) ; IX) R29 (en donde R29 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado a través de carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S, cuya piridona, fenilo o grupo heterocíclico aromático puede portar hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono seleccionado a partir de hidroxi, halógeno, amino, alquilo de C?_4, alcoxi de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C?-4, hidroxialcoxi de C?_4, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR ,3J0UDR3J1I y (en donde R , R31, R32 y R , que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2-3) ) ; X) alquilo de ' C1-5R (en donde R 29 es como se definió en la presente) ; XI) alquenilo de C2_5R29 (en donde R29 es como se definió en la presente) ; XII) alquinilo de C2-sR29 (en donde R29 es como se definió en la presente) ; XIII) alquilo de C?_5X6R29 (en donde X6 representa -O-, -S-, -SO-,-S02-, -NR34CO-, -CONR35-, -S02NR36-, -NR37S02- o -NR38- (en donde R34, R35, R36, R37 y R38 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) y R29 es como se definió en la presente) ; XIV) alquenilo de C2-5X7R29 (en donde X7 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR39CO-, -CONR40-, -S02NR41-, -NR42S02- o -NR ,4"3- (en donde R", R"u, RM\ R"-y R ,4"3 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) y R29 es como se definió en la presente) ; XV) alquinilo de C2_5X8R29 (en donde X8 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR4CO-, -CONR45-, -S02NR46-, -NR47S02- o -NR48- (en donde R44, R45, R46, R47 y R48 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2- ) y R29 es como se definió en la presente) ; XVI ) alquilo de C?-3X9-alquilo de C?_3R29 ( en donde X9 representa -O- , -S- , -SO- ," -S02- , -NR49CO- , -CONR50- , -S02NR51- , -NR52S02- o -NR53- ( en donde R49, R50 , R51, R52 y R53 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) y R29 es como se definió en la presente) ; y XVII) alquilo de C?_3X9-alquilo de C1-3R28 (en donde X9 y R28 son como se definieron en la presente) , y XVIII) alquilo de C?_3R54-alquilo de d-3X9R55 (en donde X9 es como se definió en la presente y R54 y R55 son cada uno independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo de C1-.3, ciclopentilo, ciciohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, cuyo grupo alquilo de C?_3 puede soportar 1 6 2 sustituyentes seleccionados a partir de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi de C?-4 y cuyo grupo cíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_4, hidroxialquilo de C?_4, alcoxi de C1-4, cianoalquilo de C?_ y alcoxicarbonilo de C1-4) , con la condición de que R54 no pueda ser hidrógeno; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de C1-5, alquenilo de C2-s o alquinilo de C2_s en R5X1- pueda soportar uno o más sustítuyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino; o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para uso én la producción de un efecto antiangíogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos .

2. El uso de un compuesto de la fórmula la: (la) en donde : el anillo C, R1, R2, n y Z son como se definieron de conformidad con la reivindicación 1, con la condición de que R2 no es hidrógeno; y R2a representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-3, alcoxi de C?-3, alquiltio de C?_3, -NR3aR4a (en donde R3a y Ra, que pueden ser el mismo o diferentes, cada uno representa hidrógeno, o alquilo de C?_3) , o R5a (CH2) -zaXla (en donde Ra es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente a partir de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_4, hidroxialquilo de C?_4 y alcoxi de C?-4, za es un número entero de 0 a 4, y Xla representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6a-CO-, -CONR7a-, -S02NR8a-, NRsaS02- , o -NR , 1i0uaa- ( en donde R 6oa, R ,7a , R ,8a , R , 9yaa y R , 1l0uaa cada uno independientemente xepresenta hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de Ci-j-alquilo de C2_3) ; o una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reducción de permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos .

3. El uso de un compuesto de la fórmula Ib: (Ib) en donde : el anillo C, R1, R2 y n son como se definieron de conformidad con la reivindicación 1, con la condición de que R2 no es hidrógeno, R2a es como se definió en la reivindicación 2; y Zb es -0- o -S-; o una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reducción de permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos.

4. Un compuesto de la fórmula II pn en donde : el anillo C, R1, R2 y n son como se definieron de conformidad con la reivindicación 1, con la condición de que R2 no tiene cualquiera de los siguientes valores: hidrógeno, alquilo de C?_5 sustituido o sin sustituir, halógeno, alcoxi de C?_5, fenoxi o fenialcoxi de C1-5; Ra es como se definió en la reivindicación 2; y Zb es como se definió en la reivindicación 3; o una sal del mismo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Zb es -O- .

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o reivindicación 5, caracterizado porque R 2a es metoxi .

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-6, caracterizado porque el anillo C es una porción heteroaromática de 5 miembros la cual contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, N y S.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-7, caracterizado porque R1 es un grupo fenilo o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de 0, S y N (enlazado a través de un anillo de átomo de carbono) , cuyo grupo fenilo o heteroaromático está opcionalmente sustituido como se definió en la reivindicación 1.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-8, caracterizado porque R2 representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo de C?-3, ciano, amino o R5X1-[en donde X1 es como se definió en la reivindicación 1, y R5 se selecciona a partir de uno de los siguientes dieciocho grupos: I) alquilo de C?_5 que puede estar sustituido o no sustituido con uno o más átomos de fluoro, o alquilo de C2-5 que puede estar sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino; II) alquilo de C2-3X2COR1:L (en donde X2 es como se definió en la presente anteriormente y R11 representa alquilo de C1-3, -NR13R14 o -OR15 (en donde R13, R14 y R15 que pueden ser el mismo o diferentes " son cada uno alquilo de C1-2 o alcoxietilo de C1-2) ) ; III) alquilo de C2_4X3R16 (en donde X3 es como se definió en la reivindicación 1 y R16 es un grupo seleccionado alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo cuyo grupo está unido a X3 a través de un átomo de carbono y cuyo grupo alquilo de C1-3 puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi de C?_2 y cuyo grupo ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo o grupo piperidinilo puede soportar un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_2, hidroxialquilo de C?_2 y alcoxi de C?_2) ; IV) alquilo de C2-3X4alquilo de C2-3X5R22 (en donde X4 y X5 son como se definió en la reivindicación 1, y R22 representa hidrógeno o alquilo de C1-.3) ; V) alquilo de C?_4R59 (en donde R59 es un grupo seleccionado a partir de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1, 3-dioxolan-2-ilo, 1, 3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1, 3-ditian-2-ilo, cuyo grupo es unido a alquilo de C?_4 a través de un átomo de carbono y cuyo grupo puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxi de C?_3r alcoxi de C?_2, alquilo de C?_3 y alquilsulfonilo de C?_2alquilo de C1-3) o alquilo de C2_4R60 (donde R60 es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino cuyo grupo puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcoxi de C?-2alquilo de C1-3, Y alquilsulfonilo de C?_2alquilo de C1-3; VI) alquenilo de C3-4R61 (en donde R61 representa R59 o R ,60 como se definió en aquí] VII) alquinilo de C3-4R ,61 (en donde Rb representa R ,59 o R ,60 como se definió aquí) VIII) R29 (en donde R29 es como se definió en la reivindicación 1) IX) alquilo de C1-4R29 ( en donde R29 es como se definió en la reivindicación 1); X) 1-R29 prop-l-en-3-ilo o l-R9-but-2-en-4-ilo (en donde R .29 es como se definió en la reivindicación 1 con la condición de que cuando R5 es 1-R29 prop-l-en-3-ilo, R29 está unido al grupo alquenilo a través de un átomo de carbono) ; -XI) l-R9prop-l-in-3-ilo o l-R29-but-2-in-4-ilo (en donde R29 es como se definió en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R5 es l-R29prop-l-in-3-ilo, R29 está unido al grupo alquinilo a través de un átomo de carbono) ; XII) alquilo de C?_5X6R29 (en donde X6 y R29 son como se definieron en la reivindicación 1); XIII) 1- (R29X7)but-2-en-4-ilo (en donde X7 y R29 son "como se definieron en la reivindicación 1); XIV) 1- (R29X8)but-2-in-4-ilo (en donde X8 y R29 son como se definieron en la reivindicación 1); XV) alquilo de C2-3Xs-alquilo de C?-2R,2S9 (en donde X' R ,29 son como se definieron en la reivindicación 1); XVI) R28 (en donde R28 es como se definió en la reivindicación 1); XVII) alquilo de C2_3X -alquilo de C?_2R¿b (en donde X y R ,28 son como se definieron en la reivindicación 1); y XVIII) alquilo de C2-3R ,54-alquilo de C?-2X 9Rt_55 (en donde X9, R54 y R55 son como se definieron en la reivindicación 1) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo alquilo de C?_5, alquenilo de C2_s o alquinilo de C2-s en R5X1_ puede soportar uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno y amino] .

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-9, caracterizado porque R2 representa 2-metoxietoxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) etoxi, 3- (tetrahidropiran-4-iloxi) propoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2- (imidazol-1-il) etoxi, 3- (imidazol-1-il) propoxi 2- (1, 1-dioxotiomorfolino) etoxi, 3- ( 1, 1-dioxotiomorfolino) propoxi, 2-(l,2,3-triazol-l-il)etoxi, 3-(l/2,3-triazol-l-il) propoxi, 2- (N-metoxiacetil-N-metilamino) etoxi, 3- (N-metoxiacetil-N-metilamino) propoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi," 4- (pirrolidin-1-il) but-2-en-iloxi, 2- (2-oxopirrolidin-l-il) etoxi, 3- (2-oxopirrolidin-l-il)propoxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) etoxi, 2- (2- (4-metilpipera-zin-l-il) etoxi) etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2- (metilpiperidino) etoxi, 3- (metilpiperidino) propoxi, 2-(etilpiperidino) etoxi, 3- (etilpiperidino) propoxi, 2-((2-metoxietil) piperidino) etoxi, 3- ( (2-metoxietil) piperidino) -propoxi, 2- ( (2-metilsulfonil) etilpiperidino) etoxi, 3-((2-metilsulfonil) etilpiperidino) propoxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2- (piperidin-3-il) etoxi, 2- (piperidin-4-il) etoxi, 3- (piperidin-3-il) propoxi, 3- (piperidin -il) propoxi, 2- (metilpiperidin-3-il) etoxi, 2- (metilpiperidin-4-il) etoxi, 3- (metilpiperidin-3-il) propoxi, 3- (metilpiperidin-4-il) propoxi, 2- (etilpiperidin-3-il) etoxi, 2- (etilpiperidin-4-etoxi, 3- (etilpipridin-3-il) propoxi, 3- (etilpiperidin-4-il-propoxi, 2- ( (2-metoxietil) piperidin-3-il) etoxi, 2-((2-metoxietil) piperidin-4-il) etoxi, 3- ( (2-metoxietil) piperidin-3-il)propoxi, 3- ( (2-metoxietil) piperidin-4-il) propoxi, 2-((2-metilsulfoniletil) piperidin-3-il) etoxi, 2- ( (2-metilsulfonil-etil) piperidin-4-il) etoxi, 3- ( (2-metilsulfoniletil) piperidin-3-il) propoxi, 3- ( (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-il) propoxi, l-isopropilpiperidin-2-ilmetilo, l-isopropilpiperidin-3-il-metilo, l-isopropilpiperidin-4-ilmetilo, 2- ( 1-isopropil-piperidin-2-il) etilo, 2- (l-isopropilpiperidin-3-il) etilo, 2- (l-isopropilpiperidin-4-ii) etilo, 3- (l-isopropilpiperidin-2-il) propilo, 3- (l-isopropilpiperidin-3-il) propilo, 3-(l-isopropilpiperidin-4-il) propilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, l-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-metilsul-foniletil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-pirrolidiniletil) -piperidin-4-ilmetoxi, 1- (3-pirrolidinilpropil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-piperidiniletil) piperidin-4-ilmetoxi, l-(3-piperidinilpropil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-morfolinoetil) -piperidin-4-ilmetoxi, 1- (3-morfolinopropil) piperidin-4-ilmeto-xi, 1- (2-tiomorfolinoetil) piperidin-4-ilmetoxi, l-(3-tiomor-folinopropil) iperidin-4-ilmetoxi, 1- (2-azetidiniletil) -piperidin-4-ilmetoxi o 1- (3-azetidinilpropil) piperidin-4-ilmetoxi .

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona a partir de: 4- (5- (4-metoxifenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- ( 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (5- (4-metoxifenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-(4-metilpiperazin-l-il) propoxi) quinazolina, 6- (metoxi-7- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5- (3-furil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxí ) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 7- (2- (imidazol-1-il) etoxi) -6-metoxi-4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina; 4- (5- (4-clorofenil) pirazol-3-iloxi-6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina; 4- (5- ( 4-metoxifenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi) quinazolina, y 4- (5- (4-metoxifenil) pirzol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (1- (2-metilsulfoniletil) piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, y sales del mismo.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona a partir de: 7- (2-metoxietoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5-fluorofenil) pirazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi ) -4- (5- (3-nitrofenil) irazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfo-linopropoxi) -4- (5- (4-nitrofenil) pirazol-3-iloxi) quinazolina, 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) -4- (5- (4-piridinil ) pirazol-3-iloxi) quinazolina, 4- (5- (4-fluorofenil) irazol-3-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, y 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) -4- (5- (4-metoxifenilo) pirazol-3-iloxi) quinazolina, y sales de los mismos.

13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -4- (5-fenilpirazol-3-ilamino) quinazolina y 6, 7-dimetoxi-4- (5-fenilpirazol-3-iloxi) quinazolina o una sal de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reducción de permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos.

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, caracterizado en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

15. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, el cual comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula III: (III) (en donde R2 y m son como se definieron en la reivindicación 1 y L+l es una porción desplazable) , con un compuesto de la fórmula IV: (IV) (en donde el anillo C, R1, Z y n son como se definieron en la reivindicación 1) ; (b) los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos en donde por lo menos uno de R2 es R5X1 en donde R5 es como se definió en la reivindicación 1 y X1 es -0-, -S-, -C0-o -NR10- (en donde R10 independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula V: (V) (en donde el anillo C, Z, R1, R2 y n son como se definieron, en la reivindicación 1, y X1 es como se definió aquí en esta sección y s és un número entero de 0 a 2) con un compuesto de la fórmula VI: R5-L1 (VI) (en donde R es como se definió en la reivindicación 1, y L+l es como se definió aquí); (c) los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos en donde por lo menos R2 es R5X1 en donde R5 es como se definió en la reivindicación 1, y X1 es -O-, -S-, -0C0-, o -NR10- (en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C?_3, o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula VII: (VII) con un compuesto de la fórmula VIII: R5-X1-H (VIII) (en donde R1, R2, R5, el anillo C, Z y n son como se definieron en la reivindicación 1, y s y L1 son como se definieron aquí y X1 es como se definió aquí en esta sección) ; (d) los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos en donde por lo menos R2 es R5X1 en donde X1 es como se definió en la reivindicación 1 y R5 es alquilo de C?_5R62 en donde R62 se selecciona a partir de uno de los siguientes nueve grupos : I) X10-alquilo de C?-3 (en donde X10 representa -O-, -S-, -S02-, -NR63CO- o -NR6S02- (en donde R53 y R64 que pueden ser el mismo o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2_3) ; II) NR65R66 (en donde R65 y R66 que pueden ser el mismo o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2_3) ; III) Xnalquilo de C?-5R22 (en donde X11 representa -O-, -S- -SO2-, -NR 6°7',C0-, -NR68S02- o -NR69- ]en donde R67, R68 y R ,"69 que pueden ser el mismo o diferentes de cada hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2-3) y X5 y R22 son como se en la reivindicación 1); IV) R28 (en donde R28 es como se definió en la reivindicación 1); V) (en donde X12 representa -O-, -S-, -NR70CO-, -NR ,7,1J-S,02-,o -NR ,7"21- (en donde R ,7,0?, R71 y R ,7'2 que puede ser el mismo o diferente de cada hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de _C?_3-alquilo de C2_3) R es como se definió en la reivindicación 1 ) ; vi : X -alquilo de C?_5R ,29, preferiblemente X 13-alquilo de C1-3R ( en donde X 13 representa -O- , -S- , -S02- , -NR73CO- , -NR74S02- o -NR 75 ' en donde R 73 R74 y R75 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C2-3) y R29 es como se definió en la reivindicación 1) ; VI) R29 (en donde R29 es como se definió reivindicación 1) VIII) de C1-3R ,28 (en donde R1* representa -O- -s-, -S02- -NR76C0-, -NR77S02- o -NR 78 [en donde R76, R77 y R78 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3-alquilo de C2-3) y R28 es como se definió en la reivindicación 1); y IX) R54-alquilo de C1-3R55 (en donde R54, R55 y X9 son como se definieron en la reivindicación 1); pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX: (IX) (en donde X1, R1, R2, el anillo C, Z y n son como se definieron en la reivindicación 1, y s y L1 son como se definieron aquí) con un compuesto de la fórmula X: R62-H (X) (en donde R ,62 es como se definió aquí) ; (e) compuestos de la fórmula I y sales de los mismos en donde uno o más de los sustituyentes (R2)m está representado por -NR79R80, donde uno (y el otro es hidrógeno) o ambos de R79 y R80 son alquilo de C?_3 pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula I en donde el sustituyente (R2)m es un grupo amino y un agente de alquilación; (f) los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos en donde X1 es -SO- o -S02-, pueden ser preparados por oxidación a partir del compuesto correspondiente en el cual X1 es -S- o -S0-; y cuando una sal de un compuesto de la fórmula I es requerida, la reacción del compuesto obtenido con un ácido o base para obtener la sal deseada.

16. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

17. Un método para producir un efecto antiangiogénico y/o reducción de permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I como se definió en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. RESUMEN La invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula (I) en donde: el anillo C es una porción heterocíclica de 5-6 miembros; z es -0-, -NH-, -S- o -CH2-; R1 es hidrógeno, alquilo de C?_4, alcoximetilo de C?_4, di (alcoxi de C?_4) metilo, alcanoilo de C?- , trifluorometilo, ciano, amino, alquilo de C2_5, alquinilo de C2_5, carboxi, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3_7, alquilo de C?-3, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado a partir de fenilo, bencilo, fenilalquilo de C2-4 y un grupo heterocíclico de 5-6 miembros; n es un número entero de 0 a 5; m es un número entero de 0 a 3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-.3, alcoxi de C?_3, alquilsulfañilo de C1-3, -NR3R4 (en donde R3 y R4, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo de C?_3) , o R5X1- (en donde X1 representa un enlace directo, -CH2- o un grupo enlazador de heteroátomo, y R5 es una cadena alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida por, por ejemplo hidroxi, amino, nitro, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de piridona, fenilo y un anillo heterocíclico, cuya cadena alquilo, alquenilo o alquinilo pueden tener un grupo enlazador de heteroátomo, o R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de piridona, fenilo y un anillo heterocíclico, y sales de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reducción de permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, procesos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas, que contienen un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingredientes activos y compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos inhiben los efectos de VEGF, una propiedad del valor en el tratamiento de un número de estados de enfermedad incluyendo cáncer y artritis reumatoide.