PT873319E - Derivados de quinazolina - Google Patents

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PT873319E
PT873319E PT96941787T PT96941787T PT873319E PT 873319 E PT873319 E PT 873319E PT 96941787 T PT96941787 T PT 96941787T PT 96941787 T PT96941787 T PT 96941787T PT 873319 E PT873319 E PT 873319E
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quinazoline
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hydroxy
mmol
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PT96941787T
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Andrew Peter Thomas
Marcel Jean-Jacques
F A Hennequin Laurent
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE QUINAZOLINA” A presente invenção diz respeito a derivados de quinazolina, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm enquanto ingrediente activo, aos métodos para o tratamento de doenças associadas à angiogénese e/ou à elevada permeabilidade vascular e à sua utilização para a preparação de medicamentos utilizáveis para a produção de efeitos antiangiogénicos e/ou redutores da permeabilidade vascular em animais de sangue quente, tais como os seres humanos. s A angiogénese normal desempenha um papel importante em diversos processos, incluindo o desenvolvimento embriónico, o tratamento e cura de feridas e em diversos componentes da função reprodutora feminina. A angiogénese indesejável ou patológica tem sido associada a doenças, incluindo a retinopatia diabética, a psoríase, os cancros, a artrite reumatóide, o ateroma, o sarcoma de Kaposi e o hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31) . Pressupõe-se que a alteração da permeabilidade vascular desempenha uma função tanto nos processos fisiológicos normais como nos patológicos (Cullinan-Bove et ai., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Câncer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Foram já identificados diversos péptidos com actividade promotora do crescimento das células endoteliais in vitro, incluindo os factores acidicos ou básicos do crescimento dos fibroblastos (FaCF e FbCF, respectivamente o mesmo que aFGF e bFGF em inglês) e o factor do crescimento endotelial vascular (FCEV, o mesmo que VEGF em inglês) Devido à expressão restrita dos seus receptores, a actividade de factor de crescimento do FCEV, ao contrário da dos FCF, é relativamente especifica para as células endoteliais. Provas evidentes vieram indicar que o FCEV é um estimulador importante tanto da angiogénese normal como da angiogénese patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1 L· Lr ^^ 1995, Breast Câncer Research and Treatment, 36:139-155) e da também da permeabilidade vascular (Connollu et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). 0 antagonismo da acção do FCEV, por sequestro do FCEV com anticorpos, pode resultar na inibição do crescimento tumoral (Kim et al., 1993, Nature 362:841-844).
As tirosina-quinases dos receptores (TQR, o mesmo que RTK em inglês) sâo importantes para a transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plásmica das células. Estas moléculas trans-membranares são constituídas de forma característica por um domínio extracelular ligando-ligando ligado através de um segmento na membrana plásmica a um domínio intracelular da tirosina-quinase. A ligação do ligando ao receptor resulta na estimulação da actividade da tirosina-quinase associada ao receptor o que origina a fosforilação de resíduos tirosina tanto no receptor como noutras moléculas intracelulares. Estas alterações na fosforilação da tirosina dão início a uma cascada sinalizadora que pode originar uma grande variedade de respostas celulares. Até à data, foram já identificados pelo menos 90 subfamílias distintas de TQR, definidos por homologia da sequência de aminoácidos. Uma destas subfamílias é constituída actualmente pelo receptor da tirosina-quinase de tipo fms, o Flt ou o Fltl, pelo receptor que contém o domínio de inserção da quinase, o RDQ (o mesmo que KDR em inglês) (também designado por Flk-1) e por outro receptor da tirosina-quinase de tipo fms, o Flt4. Foi já demonstrado que dois destes TQR afins, o Flt e o RDQ, ligam o FCEV com elevada afinidade (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579--1586). A ligação do FCEV a estes receptores expressa em células heterólogas tem sido associada às alterações no estado da fosforilação da tirosina das proteínas celulares e dos fluxos de cálcio.
Os inibidores da tirosina-quinase dos receptores, em particular os inibidores da tirosina-quinase dos receptores FCE, estão descritos nos pedidos de patentes de invenção europeias n.— 0520722 e 0635498 e nos pedidos de patentes de invenção internacionais publicados com os n.— WO 96/30347 e WO 96/15118. O pedido de patente de invenção internacional publicado com o n.° WO 96/09294 descreve compostos 2 que inibem as tirosina-quinases dos receptores, tais como c-erbB2, c-src, p561ck, FCE-R, FCPD-R e zap70. O pedido de patente de invenção internacional publicado com o n.° WO 95/21613 descreve moduladores da transdução do sinal da tirosina-quinase, em particular moduladores da tirosina-quinase dos receptores FCEV.
Os compostos que possuem uma boa actividade contra a tirosina--quinase dos receptores do factor de crescimento epidermal (FCE) estão descritos na Patente Europeia n° 0566226. A presente invenção tem por base a verificação de compostos que inibem surpreendentemente os efeitos do FCEV, propriedade esta que é valiosa para o tratamento de doenças associadas à angiogénese e/ou a uma elevada permeabilidade vascular, tais como cancro, diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangiõma, nefropatias crónicas e agudas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunitárias, inflamação aguda e doenças oculares com proliferação dos vasos da retina. Os compostos da presente invenção possuem um poder contra a tirosina-quinase dos receptores dos FCEV mais elevado do que contra a tirosina-quinase dos receptores FCE. Além disso, os compostos da presente invenção possuem um poder contra o FCEV substancialmente superior ao que possuem contra a tirosina-quinase dos receptores FCE ou contra a tirosina-quinase do receptor FCE RI. Assim, os compostos da invenção que foram testados possuem uma tal actividade contra a tirosina-quinase dos receptores FCEV que podem ser utilizados numa quantidade suficiente para inibir a tirosina--quinase dos receptores FCEV e simultaneamente não demonstram nenhuma actividade contra a tirosina-quinase dos receptores FCE ou a tirosina-quinase do receptor FCE RI.
De acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção proporciona um derivado de quinazolina de fórmula I:
(D 3 Γ [em que: Υ1 representa -Ο-, -S-, -CH2-, -SO-, -SO?-, -NR5C0-, -CONR6-, -S02NR7-, -NR8S02- ou -NR9- (em que R5, R6, R7, R8 e R9 podem representar independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (C]-C3) -alquilo (C2--C3)); R1 representa hidrogénio, hidroxi, halogénio, nitro, trifluoro-metilo, ciano, alquilo (C1-C3) / alcoxi (C1-C3), alquil (C1-C3)-tio ou NR10Rn (em que cada R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, representa hidrogénio ou alquilo(C1-C3)); R2 representa hidrogénio, hidroxi, halogénio, alquilo (C1-C3), alcoxi(C1-C3), trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; m é um inteiro entre 1 e 5; R3 representa hidroxi, halogénio, alquilo(C1-C3), alcoxi (Ci-—C3), alcanoiloxi(C1-C3), trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; R4 é seleccionado entre um dos oito grupos seguintes: 1) X1 (em que X1 representa um grupo piridona, um grupo fenilo ou um grupo heterociclico aromático pentagonal ou hexagonal com 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N e S, podendo tais grupos piridona, fenilo ou heterociclico suportar até 5 substituintes seleccionados entre halogénio, amino, alquilo(C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4) -amino, hidroxi-alcoxi (C1-C4), carboxi, ciano, -C0NR12R13 e -NR14COR15 (em que cada R12, R13, R14 e R15, os quais podem ser iguais ou diferentes, representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi (C1-C3) -alquilo (C2-C3) ); 2) alquil (C1-C5)-X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 3) alcenil (C2-C5) -X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 4) alquinil (C2-Cs)-X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 5) alquil (Ci-Cs)-Y2X7 (em que Yz representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OCO-, -NR16CO- -CONR17-, -S02NR18-, NR19S02- ou -NR20- (em que cada R16, R17, R18, R19 e R20 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (C1-C3)-alquilo (C2-C3) ) e X1 possui as significações definidas antes) ; 4
6) alcenil (C2-C5)-Y3X* (em que YJ representa -0-, -S-, -S0-, -S02-, -OCO-, -NR21CO- -CONR22-, -SOrNR23-, NR24S02- ou -NR25- (em que cada R21, R22, R23, R24 e R‘5 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (C1-C3)-alquilo (C2-C3)) e X1 possui as significações definidas antes); 7) alquinil (C2-C5)-Y4XJ (em que Y4 representa -0-, -S-, -S0-, —so2-, -oco-, -nrZ6co- -conr27-, -so2nr28-, nr29S02- ou -nr30- (em que cada R26, R27, R28, R29 e R30 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (C1-C3) -alquilo (C2-C3) ) e X1 possui as significações definidas antes); e 8) alquil (C1-C3)-Y5-alquil (C1-C3)-X1 (em que Y5 representa -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR31C0-, -CONR32-, -SO2NR33-, NR34S02- OU -NR35- (em que cada R31, R32, R33, R34 e R35 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (C1-C3) -alquilo (C2-C3)) e X1 possui as significações definidas antes); Z representa -NH-, -0-, -S- ou -CH2-; desde que, quando R4 é seleccionado entre um dos conjuntos 1), 2) e 5) anteriores e X1 representa fenilo insubstituído ou fenilo substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados entre halogénio, alquilo(Ca-C4) e alcoxi(C1-C4), então m representa um número inteiro entre 3 e 5 e/ou Z representa -O-, -S- ou -CH2-]; e os seus sais.
Vantajosamente, Y1 representa -O-, -S-, -CH2-, -NR5C0-, -NR8S02- ou -NR9- (em que cada R5, R8 e R9 representa independentemente hidrogénio, alquilo (Ci-C2) ou alcoxi (Ci-C2)-etilo) .
De preferência, Y1 representa -O-, -S-, -CH2-, -NR5CO-, -NR8S02- ou -NH- (em que cada R5 e R8 representa independenteroérite hidrogénio, alcjuilo (Ci-C2) ou alcoxi (Ci-C2) -etilo) .
Mais preferencialmente, Y1 representa -O-, -S-, -CH2- ou -NH-e em especial -0-.
De acordo com outra variante da presente invenção, Y1 representa -0-, -NR5C0- ou -NR8S02- (em que cada R5 e R8 representa independentemente hidrogénio ou alquilo (Ci-C2)) .
De acordo com outra variante da presente invenção, Y1 representa -NHCO-. 5
De acordo com uma variante da invenção R1 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), alquil (C1-C3)-tio ou NR10Rn (em que R10 e Rn possuem as significações definidas antes) . No entanto, de forma conveniente, R1 representa hidrogénio, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (03-03), alcoxi (C1-C3) ou amino.
Vantajosamente, R1 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo(C1-C3), alcoxi (C1-C3) ou amino.
De preferência, R1 representa hidrogénio, hidroxi, metilo, etilo, metoxi ou etoxi, mais preferencialmente hidrogénio, hidroxi, metilo ou metoxi, em particular hidrogénio, metilo ou metoxi e especialmente metoxi.
De acordo com outra variante da presente invenção, R1 representa hidrogénio, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi ou etoxi.
Vantajosamente, R2 representa hidrogénio, halogénio, amino ou nitro.
De preferência, R2 representa hidrogénio, cloro ou nitro, mas especialmente hidrogénio.
De acordo com uma variante da presente invenção, R3 representa hidrogénio, halogénio, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo, ciano, amino ou nitro.
Vantajosamente, de acordo com outra variante da presente invenção, um dos substituintes R3 é meta-hidroxi e o outro ou cada um dos outros é seleccionado ente halogénio e metilo.
De acordo com outra variante da invenção, o grupo fenilo que suporta (R3)m satisfaz à fórmula lia:
(Ua) (em que:
Ra representa hidrogénio, metilo, flúor ou cloro; 6 U *
Rb representa hidrogénio, metilo, metoxi, bromo, flúor ou cloro;
Rc representa hidrogénio ou hidroxi;
Rd representa hidrogénio, flúor ou cloro, em especial hidrogénio ou flúor) .
De acordo com outra variante da invenção, o grupo fenilo que suporta (R3)m satisfaz de preferência â fórmula lia, em que:
Ra representa hidrogénio, flúor ou cloro;
Rb representa hidrogénio, metilo, metoxi, bromo, flúor ou cloro e em especial hidrogénio, metilo ou cloro;
Rc representa hidrogénio ou hidroxi; e
Rd representa hidrogénio; desde que cada um de Ra, Rb e Rc não represente hidrogénio.
De preferência, o grupo fenilo que suporta (R3)m é o grupo 3--hidroxi-4-metilfenilo, o grupo 2-flúor-5-hidroxi-4-metilfenilo, o grupo 2-flúor-4-bromofenilo, o grupo 2-flúor-4-cloro-5-hidroxi-fenilo ou o grupo 4-cloro-2-fluorofenilo.
De acordo com um aspecto particular da presente invenção, o grupo fenilo que suporta (R3)ro é o grupo 3-hidroxi-4-metilfenilo, mas especialmente é o grupo 2-flúor-5-hidroxi-4-metilfenilo.
De acordo com outra variante da presente invenção, o grupo fenilo que suporta (R3)ra é o grupo 4-cloro-2-fluorofenilo.
Vantajosamente, Y2 representa -O-, -S-, -S0-, -S02-, -NR16CO-, -NR19S02- ou -NR20- (em que cada R16, R19 e R20 representa independentemente hidrogénio, alquilo (Ci-C2) ou alcoxi (Ci-C2) -etilo) .
De preferência, Y2 representa -O-, -S-, -S0-, -S02- ou -NR20-(em que R20 representa hidrogénio, alquilo (Ci—C2) ou alcoxi (Ci-C2) --etilo).
Mais preferencialmente, Y2 representa -S-, -O- ou -NR20- (em que R20 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C2)), mas mais preferencialmente representa -O- ou -NR20- (em que R20 possui as significações definidas antes).
Vantajosamente, Y3 representa -O-, -S-, -S0-, -S02-, -NR21CO-, -NR24S02- ou -NR25- (em que cada R21, R24 e R25 representa indepen dentemente hidrogénio, alquilo (Ci~C2) ou alcoxi (Ci~C2) -etilo) . 7
Lc, ^ \ r
De preferência, Y3 representa -0-, -S-, -S0-, -S02- ou -NR25-(em que R25 representa hidrogénio, al qui lo (Cj-C3) ou alcoxi (Cj-C;)--etilo).
Mais preferencialmente, Y3 representa -0- ou -NR25- (em que R25 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C2) ) .
Vantajosamente, Y4 representa -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR26C0-, -NR29S02- ou -NR30- (em que cada R26, R29 e R30 representa indepen dentemente hidrogénio, alquilo (Ci-C2) ou alcoxi (Ci-C2)-etilo) .
De preferência, Y4 representa -0-, -S-, -S0-, -S02- ou -NR30-(em que R30 representa hidrogénio, alquilo (Ci-C2) ou alcoxi (Ci~C2) --etilo).
Mais preferencialmente, Y4 representa -0- ou -NR30- (em que R30 representa hidrogénio ou alquilo(Ci—C2)) .
Vantajosamente, Y5 representa -0-, -S-, -S0-, -S02- ou -NR35-(em que R35 representa hidrogénio, alquilo (Ci-C2) ou alcoxi (Ci~C2) --etilo),
De preferência, Y5 representa -O-, -S- ou -NR35- (em que R35 representa hidrogénio, alquilo (Ci-C2) ou alcoxi (Ci-C2)-etilo) .
De preferência m representa 2 ou 3.
Por exemplo, Z pode representar -NH- ou -0-, mas de preferência Z representa -NH-.
De preferência, X1 representa um grupo piridona ou um grupo heterocíclico aromático pentagonal ou hexagonal com 1 a 3 hetero-átomos seleccionados entre O, N e S, podendo tal grupo piridona ou tal grupo heterocíclico ser substituído conforme definido antes.
Quando X1 representa um grupo heterocíclico aromático pentagonal ou hexagonal este possui de preferência 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre O, N e S, sendo N o mais preferível, e pode ser substituído conforme definido antes.
De um modo particular, X1 representa um grupo piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo ou piridazinilo, o qual pode ser substituído conforme definido antes, mais particularmente representa um grupo piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo ou triazolilo e especialmente um grupo piridona, piridilo, imidazolilo ou triazolilo, o qual pode ocr substituído conforme definido antes. 8
I (Γ ^
Quando R4 representa um grupo alquil (Q-Cs) -X1, alcenil (C2-G,) -X1, alquinil (C^-Cs)-X1 ou alquil (C1-C3)-Y5-alquil (C1-C3) -X1 e X1 representa um grupo heterocíclico aromático hexagonal que possui átomos de azoto, então esse grupo está vantajosamente ligado ao radical alquilo, alcenilo ou alquinilo através de um átomo de carbono de X1, grupo esse em que um átomo de azoto está em posição para em relação ao átomo de carbono ligado ao radical alquilo, alcenilo ou alquinilo. Se desejado, o radical alquilo(C1-C5) pode ser -(CH2)n-·
Quando R4-Y1 é X1-(CH2) n-Y1- e n é um inteiro entre 0 e 5, então Y1 representa -0-, -NH-, -S- ou -CH2- e X1 representa um grupo heterocíclico aromático hexagonal que possui átomos de azoto, então esse grupo está vantajosamente ligado a -(CH2)n-Y1-, alcenilo ou alquinilo através de um átomo de carbono de X1, grupo esse em que um átomo de azoto está em posição para em relação ao átomo de carbono ligado a -(CH^n-Y1-.
Num outro exemplo interessante, X1 representa pirimidina que pode ser substituída conforme definido antes.
De acordo com outra variante da invenção, X1 representa um grupo piridona, fenilo ou um grupo heterocíclico aromático pentagonal ou hexagonal com 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N e S, podendo tal grupo suportar de preferência até 2 substituintes e mais preferencialmente até 1 substituinte seleccionado entre o grupo de substituintes definidos antes.
Para a definição de X1, os substituintes adequados são seleccionados entre halogénio, alquilo (C1-C4), alcoxi(C1-C4) e ciano e mais convenientemente os substituintes são seleccionados entre cloro, flúor, metilo e etilo.
De forma conveniente, R4 é seleccionado entre um dos oito grupos seguintes: 1) X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 2) alquil (C1-C5)-X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 3) alcenil (C3-C5)-X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 9
ί V
L·, ^ 4) alquinil(C3-C5)-X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 5) alquil (C1-C5)-Y2X* (em que Y2 e X1 possuem as significações definidas antes); 6) alcenil (C3-C5)-Y^1 (em que Y3 e X1 possuem as significações definidas antes); 7) alquinil (C3-C5)-Y^X1 (em que Y" e X1 possuem as significações definidas antes); e 8) alquil (C2-C3)-Y5-alquil (C1-C2)-X1 (em que Y5 e X1 possuem as significações definidas antes).
Vantajosamente, R4 é seleccionado entre um dos oito grupos seguintes: 1) X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 2) alquil (C1-C5)-X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 3) l-Xxprop-l-eno-3-ilo, l-X1but-2-eno-4-ilo, l-Xxbut-l-eno--3-ilo, l-X1pent-2-eno-4-ilo ou 2-Xxpent-3-eno-5-ilo (em que X1 possui as significações definidas antes, desde que, quando R4 é 1--Xxprop-l-eno-3-ilo, X1 esteja ligado ao grupo alcenilo através de um átomo de carbono); 4) l-Xxprop-l-ino-3-ilo, l-Xxbut-2-ino-4-ilo, l-Xxbut-l-ino--3-ilo, l-Xxpent-2-ino-4-ilo ou 2-X1pent-3-ino-5-ilo (em que X1 possui as significações definidas antes, desde que, quando R4 é 1--Xxprop-l-ino-3-ilo, X1 esteja ligado ao grupo alquinilo através de um átomo de carbono); 5) alcfuil (C1-C5)-Y2Xx (em que Y2 e X1 possuem as significações definidas antes); 6) 1- (XxY3)prop-l-eno-3-ilo, 1- (XxY3) but-2-eno-4-ilo, l-(XxY3)but--l-eno-3-ilo, 1-(XxY3) pent-2-eno-4-ilo ou 2-(XxY3) pent-3-eno-5-ilo (em que Y3 e X1 possuem as significações definidas antes); 7) 1-(xV)prup-l-ino-3-ilo, 1-(xV)bUt-2-ino-4-ilo, 1- (XV)but--l-ino-3-ilo, 1- (XxY4)pent-2-ino-4-ilo ou 2- (xVjpent-S-ino-S-ilo (em que Y4 e X1 possuem as significações definidas antes); e 8) alquil (C2-C3)-Y5-alquil (Ci-C2)-Xx (em que Y5 e X1 possuem as significações definidas antes). 10 r u
De preferência, R4 é seleccionado entre um dos oito grupos seguintes: 1) X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 2) alquil (Cj-Cs)-X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 3) l-X1but-2-eno-4-ilo (em que X1 possui as significações definidas antes); 4) 1-Χ^υί-2-ΐηο-4-ί1ο (em que X1 possui as significações definidas antes); 5) alquil (Ci-C5)-Y^1 (em que Y2 e X1 possuem as significações definidas antes); 6) 1- (Χ*Υ3) but-2-eno-4-ilo (em que Y3 e X1 possuem as significações definidas antes); 7) 1-(X3Y4) but-2-ino-4-ilo (em que Y4 e X1 possuem as significações definidas antes); e 8) etil-Y^metil-X1 (em que Y5 e X1 possuem as significações definidas antes).
Mais preferencialmente, os compostos de fórmula (I) satisfazem à fórmula (Ia):
(la) (em que R1, R2, RJ, m, X1, Y1 e Z possuem as significações definidas antes, n representa um inteiro entre 0 e 5 e Y6 representa uma ligação directa, -O-, -S-, -S0-, -S02-, -NR36CO-, -CONR37-, -SO2NR38-, -NR39S02- ou -NR40- (em que cada R36, R3\ R38, ’ R39 e R40 representa independenLemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi ((Ji--C3) -alquilo (C2-C3) ) .
Vantajosamente, Y6 representa uma ligação directa, -O-, -S-, -S0-, -S02- ou -NR40- (em que R40 representa hidrogénio, alquilo (Ci-C2) ou alcoxi (Ci-C2) -etilo. 11
De preferência, Y° representa uma ligação directa, -0-, -S- ou -ΝΗ-.
Mais preferencialmente, Y6 representa uma ligação directa. Vantajosamente, n representa um inteiro entre 0 e 3 e de preferência entre 1 e 3.
Assim, por exemplo, numa variante particular da invenção, os compostos de fórmula I satisfazem à fórmula Ia, em que: [Y1 representa -O-, -NH-, -S- ou -CH2-; n representa um inteiro entre 0 e 5; X1 representa um grupo fenilo ou um grupo heterociclico aromático pentagonal ou hexagonal com 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 0, N e S, podendo tal grupo heterociclico ou fenilo suportar até 5 substituintes seleccionados entre halogénio, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (Cj-Cí) , hidroxi-alcoxi (C1-C4), carboxi, ciano, -CONR41R42 e -NR43COR44 (em que cada R41, R42, R43 e R44, que podem ser iguais ou diferentes, representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4)); R1 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo (C!-C3) , alcoxi(C1-C3) , alquil (C1-C3)-tio ou -NR45COR46 (em que cada R45 e R46, que podem ser iguais ou diferentes, representa hidrogénio ou alquilo(Ci~C3)) ; R‘ representa hidrogénio, hidroxi, halogénio, alquilo(Ci-C3), alcoxi(Ci-C3), trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; M representa um inteiro entre 1 e 5; RJ representa hidroxi, halogénio, alquilo(C1-C3), alcoxi(Ci-C3), alcanoiloxi(Ci-C3), trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; Z representa -NH- ou -0-; e Yb representa uma ligação directa; desde que quando X1 representa um grupo fenilo insubstituído ou fenilo substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados entre halogénio, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , então m representa um inteiro entre 3 e 5 ou Z representa -0-]; e os seus sais.
Os compostos preferidos da presente invenção são: 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)--quinazolina; 12 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(3-tienilmetoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(2-piridiloxi) -etoxi)--quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (2-[N-metil-N- (4-piridil) ]--aminoetoxi)-quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7-[2- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l--piridil) -etoxi]-quinazolina; 7-(4-cianobenziloxi)-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-me-toxiquinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7- (3-(2-metilimidazol-l-il) --propoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((2-metil-4-piridil)--metoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-propoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(l-metilimidazol-2-il-tio)-propoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7- (3-(4-piridiloxi)-propoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiltio)-etoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(3-piridiloxi)-etoxi)--quinazolina; 7-benziloxi-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-quinazolina; 7-benziloxi-4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino-6-metoxi-7-((2-metiltiazol--4-il)-metoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7- ((3-tienil)-metoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N- (piridazina--4-il)-amino)-etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(6-metil-pirimidina-4-il)-amino)-etoxi)-quinazolina; 13 L-z, ^ 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (3, 5-dimetil-[l .2.4]-triazol-4--il)-etoxi)-6-metoxiquinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -7- {2- (2,4-dimetilimidazol-l-il) --etoxi)-6-metoxiquinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (2,5-dimetilimidazol-l-il) --etoxi)-6-metoxiquinazolina; 4- (3-hidroxianilino) -7- (2-imidazol-l-il) -etoxi) -6-metoxiquinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (2- (1,2,4-triazol-4-il) --etoxi) -quinazolina; 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -7- (2- ([1.2.4]-triazol-l-il) -etoxi) -6--metoxiquinazolina e os seus sais, em especial os seus sais cloridrato.
Os compostos seguintes da presente invenção são especialmente preferidos: 4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (4-piridilmetoxi) -quinazolina; 4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (2-piridilmetoxi) -quinazolina; 4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (l-metilimidazol-2-il-metoxi)-quinazolina; 4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (2-metiltiazol-4-il-metoxi)-quinazolina; 7- (2-acetamidotiazol-4-ilmetoxi) -4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -6--metoxiquinazolina; 4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (4-piridilpropoxi) -quinazolina; 4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (4-piridilpropoxi) -quinazolina; 4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (4-piridilmetoxi) --quinazolina; 7-benziloxi-4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxiquinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (2- (4-piridiloxi) -etoxi) --quinazolina; 14 ι L~i ^^ 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7-[2- (4-oxo-l, 4-di-hidro-l--plridil) -eLoxiJ-quinazolina; 7-benziloxi-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilfenoxi)-6-metoxi-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-((2-metiltiazol--4-il)-raetoxi)-quinazolina; 4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino) -7- (4-piridilmetoxi) -quina-zolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (imidazol-l-il) -etoxi) -6-metoxi-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-((1-metilimida-zol-2-il)-metoxi)-quinazolina; ν 7- ((2-acetamidotiazol-4-il) -metoxi) -4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metil-anilino)-6-metoxiquinazolina; 7-benziloxi-4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(4-piridil) -propoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-(3-(4-piridil)--propoxi)-quinazolina; 4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-(2-(imidazol-l-il)-etoxi)--6-metoxiquinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-7-(2-(imidazol-l-il)-etoxi)--6-metoxiquinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)--etoxi)-quinazolina; 4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (3-tienilmetoxi) --quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)-etoxi)--quinazolina; 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-((l-metilbenzimidazol-2--il)-metoxi)-quinazolina; 7- ((2-cloro-6-metil-4-piridil)-metoxi)-4-(2-flúor-5-hidroxi-4--metilanilino) -6-metoxiquinazolina; 15 I'-' Lc, 4- (4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7- ((4-piridil) -metoxi) -quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((4-piridil)-metoxi)-qui-nazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(2-metilimidazol-l-il) --etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-((4-piridil)--metoxi)-quinazolina; 4-((2-cloro-4-piridil)-metoxi)-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metil-anilino)-6-metoxiquinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(l-metilimidazol-2-il-tio)-etoxi)-quinazolina; 7-(3,4-difluorobenziloxi)-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)--6-metoxiquinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-((1-metilimida-zol-2-il)-metoxi)-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-((l-metilimidazol-2-il)--metoxi)-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-l-il)--etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-((3-tienil)--metoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)--etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(1,2, 4-triazol-l-il)--etoxi)-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-((4-piridil)-carboxamido)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(N-(4-piridil)-amino)--etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(l-metilimidazol-2--il)-etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-((2-ciano-4-piridil)-metoxi)-6--metoxiquinazolina; 16 p L-^ ^—ç· e os seus sais, em especial os seus sais cloridrato, de entre os quais são particularmente preferíveis os seguintes: 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)-etoxi)--quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7-[2- (4-oxo-l, 4-di-hidro-l--piridil) -etoxi]-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(imidazol-l-il)-etoxi)-6-metoxi-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(4-piridil)-propoxi) --quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)-etoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((4-piridil) -metoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(2-metilimidazol-l-il) --etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(l-metilimidazol-2-il-tio)-etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(1,2, 4-triazol-l-il)--etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(N-(4-piridil)-amino)--etoxi)-quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(l-metilimidazol-2--il)-etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-((2-ciano-4-piridil)-metoxi)-6--metoxiquinazolina; e os seus sais, em especial os seus sais cloridrato.
Outro composto interessante é a 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)--6-metoxi-7-(4-pirimidinilmetoxi)-quinazolina e os seus sais, em especial os seus sais cloridrato.
Para que não reste qualquer dúvida, faz-se observar que quando se qualifica um grupo como “definido antes”, na presente memória descritiva, o referido grupo abrange a definição que ocorreu em primeiro lugar e a mais ampla e ainda cada uma e todas as definições preferidas para esse grupo. 17
V r
Na presente memória descritiva, o termo “alquilo” designa os grupos alquilo tanto de cadeia linear como ramificada, mas as referências feitas a grupos alquilo individuais, tais*. como “propilo”, são especificas apenas das versões de cadeia linear. Aplica-se uma convenção análoga a oútros termos genéricos. Salvo se especificado de outro modo, o termo “alquilo” refere-se vantajosamente a cadeias com 1 a 6 átomos de carbono e de preferência com 1 a 4 átomos de carbono. Salvo quando indicado de outro modo, o termo “alcoxi”, tal como aqui utilizado, designa grupos “alquil”-0-, em que o termo “alquilo” possui as significações definidas antes. Salvo quando indicado de outro modo, o termo “arilo”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo arilo (C6-Ci0), o qual pode suportar, se desejado,· um ou vários substituintes seleccionados entre halogénio, alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo e ciano (em que alquilo e alcoxi são tal como definido antes). Salvo quando indicado de outro modo, o termo “ariloxi”, tal como aqui utilizado, designa grupos “aril”-0-, em que o termo “arilo” possui as significações definidas antes. 0 termo “sulfoniloxi”, tal como aqui utilizado, refere-sé a grupos alquilsulfoniloxi e aril-sulfoniloxi em que “alquilo” e “arilo” são tais como definidos antes. Salvo quando indicado de outro modo, o termo “alcanoílo”, tal como aqui utilizado, designa grupos alquilC=0, em que o termo “alquilo” possui as significações definidas antes, por exemplo, etanoilo refere-se a CH3C=0. Na presente memória descritiva, salvo quando indicado de outro modo, o termo “alcenilo”, designa os grupos alcenilo tanto de cadeia linear como ramificada, mas as referências feitas a grupos alcenilo individuais, tais como 2-butenilo, são especificas apenas para a versão de cadeia linear. Salvo quando indicado de outro modo, o termo “alcenilo” refere-se vantajosamente a cadeias com 2 a 6 átomos de carbono, de preferência com 4-5 átomos de carbono. Na presente memória desçritiva, salvo quando indicado de outro modo, o termo “alquinilo” designa os grupos alquinilo tanto de cadeia linear como ramificada, mas as referências feitas a grupos alquinilo individuais, tais como 2-butinilo, são especificas apenas para a versão de cadeia linear. Salvo quando indicado de outro modo, o 18
termo “alcenilo” refere-se vantajosamente a cadeias com 2 a 6 átomos de carbono, de preferência com 4-5 átomos de carbono.
Na fórmula I, tal como anteriormente definido, o hidrogénio irá estar presente nas posições 2 e 8 do grupo quinazolina.
No âmbito da presente invenção, faz-se observar que a quinazolina de fórmula I ou um seu sal pode exibir o fenómeno de tautomerismo e que os desenhos das fórmulas na presente memória descritiva podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas. Faz-se observar que a invenção abrange todas as formas tautoméricas que inibam a actividade da tirosina-quinase dos receptores FCEV e não se limita apenas a qualquer uma das formas tautoméricas utilizadas nos desenhos das fórmulas.
Faz-se também observar que determinadas quinazolinas de fórmula I e os seus sais podem existir sob as formas solvatadas e não solvatadas tais como, por exemplo, as formas hidratadas. Faz-se observar que a invenção abrange todas as formas solvatadas que inibem a actividade da tirosina-quinase dos receptores FCEV.
Para que não reste qualquer dúvida, faz-se observar que quando Y1 representa, por exemplo, um grupo de fórmula -NR5CO-, é o átomo de azoto que suporta o grupo R5 que está ligado ao anel quinazolina, estando o grupo carbonilo (CO) ligado a R4, pelo que quando Y1 representa, por exemplo, um grupo de fórmula -CONR6-, é o grupo carbonilo que está ligado ao anel quinazolina, estando o átomo de azoto que suporta o grupo R6 ligado a R4. Aplica-se uma convenção idêntica aos dois outros grupos Y1 de ligação aos átomos, tais como -NR8S02- e -S02NR7-. Quando Y1 representa -NR9- é o átomo de azoto que suporta o grupo R9 que está ligado ao anel quinazolina e a R4. Aplica-se uma convenção idêntica a outros grupos. Também se faz observar que quando Y1 representa -NR9- e R9 representa alcoxi (Ci-C3) --alquilo (C2-C3) é o radical alquilo (C2-C3) que está ligado ao átomo de azoto de YJ, aplicando-se uma convenção idêntica a outros grupos.
Para que não reste qualquer dúvida, faz-se observar que num composto de fórmula I em que R4 representa, por exemplo, um grupo de fórmula alquil (Ci-Q,)-Y5-alquil (C1-C5) -X1, é o radical alquilo (Ci-C5) 19
terminal que está ligado a Y1; de um modo análogo, quando R4 representa, por exemplo, um grupo de fórmula alcenil (C2-C5) -X1, é o radical alcenilo (C2-C5) que está ligado a Y1, aplicando-se a outros grupos uma convenção idêntica. Quando R4 representa um grupo 1-X^rop-l-eno-S-ilo é ao primeiro carbono que o grupo X1 está ligado e é o terceiro carbono que está ligado a Y1; de um modo idêntico, quando R4 representa um grupo 2-X1peiit-3-eno-5-ilo, é ao segundo carbono que está ligado o grupo X1 e é o quinto carbono que está ligado a Y1, aplicando-se a outros grupos uma convenção análoga.
Para que não reste qualquer dúvida, faz-se observar que, quando X1 suporta um substituinte amino-alquilo(C1-C4), é o radical alquilo (C1-C4) que está ligado a X1 ao passo que, quando X1 suporta um substituinte alquil (C1-C4) -amino, é o radical amino que está ligado a X1, aplicando-se uma convenção idêntica a outros grupos. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I conforme definidos antes e aos seus sais. Os sais utilizáveis em composições farmacêuticas devem ser sais farmaceuticamente aceitáveis, mas há outros sais que também podem ser úteis para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem compreender, por exemplo, os sais de adição de ácidos dos compostos de fórmula I, conforme definidos antes, que são suficientemente básicos para formar tais sais. Tais sais de adição de ácidos compreendem os sais obtidos com ácidos inorgânicos, por exemplo, cora halogenetos de hidrogénio (especialmente o ácido clorídrico ou bromídrico, entre os quais é praticamente preferível o ácido clorídrico) ou com ácido sulfúrico ou fosfórico, e também os sais obtidos com ácidos orgânicos que forneçam aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, ácido trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso, quando os compostos de fórmula I são suficientemente acídicos, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com uma substância inorgânica ou base orgânica que proporcione um catião farmaceuticamente aceitável. Tais sais compreendem, por exemplo, um sal de um metal alcalino, tal como um sal de sódio ou potássio, um sal de um metal alcalino-terroso, tal como um sal de cálcio ou 20 j-· u, ^^ de magnésio, um sal de amónio ou ainda, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)-amina. É possível preparar um composto de fórmula I, ou um seu sal, e outros compostos da invenção (conforme adiante definidos) por qualquer processo sobre o qual se saiba que é aplicável à preparação de compostos quimicamente afins. Tais processos compreendem, por exemplo, os ilustrados nos pedidos de patente de invenção europeia com os n.— 0520722, 0566226, 0602851 e 0635498. Tais processos constituem outra variante da invenção e encontram-se adiante descritos. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A preparação de tais materiais de partida está descrita nos exemplos não limitativos subsequentes. Em alternativa, os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos idênticos aos ilustrados, os quais fazem parte das técnicas habituais dominadas pelos especialistas em química orgânica.
Sendo assim, os processos (a) a (g) e (i) a (v) seguintes constituem outras variantes da presente invenção.
Síntese de compostos de fórmula I (a) Os compostos de fórmula I e os seus sais podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula III:
ΠΙΙ) (em que R1, R2, R4 e Y1 possuem as significações definidas antes e L1 é um grupo removível), com um composto de fórmula IV: 21 Γ
ZH (IV) (em que Z, R3 e m possuem as significações definidas antes) para se obter compostos de fórmula I e os seus sais. Um grupo removível L1 conveniente é, por exemplo, um grupo halogénio, alcoxi (de preferência alcoxi (Ci~C4)), ariloxi ou sulfoniloxi, por exemplo, cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metano-sulfoniloxi ou tolueno-4--sulfoniloxi.
Efectua-se a reacção vantajosamente na presença quer de um ácido quer de uma base. Um tal ácido é, por exemplo, um ácido inorgânico anidro, tal como o ácido clorídrico. Uma tal base é, por exemplo, uma amina orgânica, tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou então, por exemplo, um carbonato ou um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Em alternativa, uma tal base é, por exemplo, um hidreto de um metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio, ou uma amida de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, por exemplo, amida de sódio ou bis (trimetilsilil)-amida de sódio. De preferência, efectua-se a reacção na presença de um solvente ou diluente inerte, por exemplo, um alcanol ou um éster, tal como metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etilo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono, um éLer, Lai como tetra-hldrofurano ou i,4-dioxano, um solvente aromático, tal como tolueno, ou um solvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidina--2-ona ou dimetilsulfóxido. A reacção é efectuada convenientemente 22
a uma temperatura compreendida num intervalo, por exemplo, entre 10°C e 150°C e de preferência no intervalo entre 20°C e 80°C. 0 composto da invenção pode ser obtido por este processo sob a forma de uma base livre ou em alternativa pode ser obtido sob a forma de um sal com o ácido de fórmula H-L1, em que L1 possui as significações definidas antes. Quando é desejável obter uma base livre a partir do sal é possível tratar o sal com uma base, conforme definido antes, utilizando um procedimento convencional. (b) Quando o grupo de fórmula Ilb:
(Ilb) (em que R3 e m possuem as significações definidas antes) representa um grupo fenilo que suporta um ou vários grupos hidroxi, é possível preparar um composto de fórmula I e os seus sais efectuando a desprotecção de um composto de fórmula V:
(V) (em que Y1, m, R1, R2, R3, R4 e Z possuem as significações definidas antes, P representa um grupo fenólico de protecção ao hidroxi e p’ representa um inteiro entre 1 e 5 igual ao número de grupos hidroxi protegidos e tal que m-p’ seja igual ao número de substituintes R3 que não são grupos hidroxi protegidos). A escolha do grupo P fenólico de protecção ao hidroxi faz parte do conhecimento convencional de um especialista em química orgânica, 23 por exemplo, os que estão incluídos em textos convencionais, tais como “Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene e R.G.M. Wuts, 2a Ed. Wiley 1991, incluindo éteres (por exemplo, metilico, metoximetílico, alílico e benzílico), éteres sililicos (por exemplo, t-butil-difenilsililico e t-butil-dimetilsililico), ésteres (por exemplo, acetato e benzoato) e carbonatos (por exemplo, de metilo e benzilo). É possível remover um tal grupo fenólico de protecção ao hidroxi por meio de qualquer um dos procedimentos conhecidos para uma tal transformação, incluindo as condições de reacçâo indicadas em textos convencionais, tais como os indicados antes, ou por meio de um procedimento congénere. De preferência, as condições de reacção são tais que o derivado hidroxi é produzido sem reacções indesejadas noutros locais com os compostos de partida ou os produtos. Por exemplo, quando o grupo P de protecção é acetato, a transformação pode ser efectuada convenientemente por tratamento do derivado de quinazolina com uma base, conforme definida antes e incluindo a amónia e os seus derivados mono- e di-alquilados, de preferência na presença de um solvente ou co-solvente prótico, tal como água ou um álcool, por exemplo, metanol ou etanol. Uma tal reacção pode ser efectuada na presença de um solvente ou diluente inerte, conforme definido antes, e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C e convenientemente a cerca de 20°C. (c) É possível preparar os compostos de fórmula I e seus sais em que o substituinte Y1 é -0-, -S- ou -NR9- por reacção, convenientemente na presença de uma base tal como definida antes, de um composto de fórmula VI:
24 (VI) (em que Yl, m, R1, R", RJ e Z possuem as significações definidas antes) com um composto de fórmula VII: R4-L1 (VII) (em que R4 e L1 possuem as significações definidas antes); L1 representa um grupo removível, por exemplo, um halogénio ou um grupo sulfoniloxi, tal como bromo ou um grupo metano-sulfoniloxi. De preferência, efectua-se a reacçao na presença de uma base (tal como definido antes no processo (a) ) e vantajosamente num solvente ou diluente inerte (conforme definido antes no processo (a)), vantajosamente a uma temperatura compreendida no intervalo, por exemplo, entre 10°C e 150°C e convenientemente a 50°C ou a uma temperatura próxima. (d) Os compostos de fórmula I e os seus sais podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula VIII:
(VIII) com um composto de fórmula IX: R4-Y1-H (IX) (em que L1, R1, R2, R3, R4, Z, m e Y1 possuem as significações definidas antes). A reacção pode ser efectuada convenientemente na presença de uma base (conforme definido antes no processo (a)) e vantajosamente num solvente ou diluente inerte (conforme definido antes no processo (a)), vantajosamente a uma temperatura compreendida no intervalo, por exemplo, . entre 10°C e 150°C e convenientemente a 100°C ou a uma temperatura próxima. 25 (p ^ ^t (e) É possível preparar compostos de fórmula I e os seus sais, em que R4 representa alquil (Ci-C5) -X2 [em que X2 é seleccionado entre um dos três grupos seguintes: 1) X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 2) Y7X7 (em que Y7 representa -0-, -S-, -S02-, -NR47CO-, NR48S02- ou -NR49- (em que cada R47, R48 e R49 representa independentemente hidrogénio, alquilo (Ci-C3) ou alcoxi (Ci-C3) -alquilo (C2-C3)) e X1 possui as significações definidas antes); e 3) Y®-alquil (Ci-C3)-X1 (em que Y8 representa -O-, -S-, -SQ-NR^CO-, NR51S02- ou -NR52- (em que cada R50, R51 e R52 representa independentemente hidrogénio, alquilo (Ci~C3) ou alcoxi (Ci~C3) -alquilo (C2-—C3)) e X1 possui as significações definidas antes)]; fazendo reagir um composto de fórmula X:
(X) (em que L1, Y1, R1, R2, RJ, Z e m possuem as significações definidas antes e R53 representa alquilo(Ci-C5)) com um composto de fórmula XI: X2-H (XI) (em que X2 possui as significações definidas antes) para se obter um composto de fórmula I. É possível efectuar a reacção convenientemente na presença de uma base (conforme definido antes no processo (a)) e vantajosamente na presença de um solvente ou diluente inerte (conforme definido antes no processo (a)) e a uma temperatura compreendida no intervalo, por exemplo, entre 0°C e 150°C, convenientemente a cerca de 50°C. 26
(f) Os compostos de fórmula I e os seus sais em que o substituinte R1 é representado por NR^R11, em que um ou ambos de R10 e Rn são alquilo (C1-C3), podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula I em que o substituinte R1 é um grupo amino com um agente de alquilação, de preferência na presença de uma base, tal como definida antes. Tais agentes de alquilação são radicais alquilo(C1-C3) que suportam um radical removível, conforme definido antes, tal como os halogenetos de alquilo (C1-C3), por exemplo, cloreto, brometo ou iodeto de alquilo (C1-C3) . De preferência, efectua-se a reacção na presença de um solvente ou diluente inerte (conforme definido antes no processo (a)) e a uma temperatura compreendida no intervalo, por exemplo, entre 10°C e 100°C, convenientemente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. (g) Os compostos de fórmula I e os seus sais em que um ou vários dos substituintes R1, R2 ou R3 é um grupo amino podem ser preparados por redução de um correspondente composto de fórmula I em que o(s) substituinte(s) na(s) posição(ões) correspondente(s) do anel quinazolina e/ou fenilo é/são grupo(s) nitro. A redução pode ser efectuada convenientemente conforme descrito adiante no processo (i). É possível preparar um composto de fórmula I e os seus sais, em que o(s) substituinte(s) na(s) posição(Ões) correspondente(s) do anel quinazolina e/ou fenilo é/são grupo(s) nitro, pelos processos descritos anterior e subsequentemente nas alíneas (a-e) e (i-v), utilizando um composto quinazolina seleccionado entre os compostos de fórmulas (I-XXVII) em que o(s) substituinte(s) na(s) posição(ões) correspondente (s) do anel quinazolina e/ou fenilo é/são grupo(s) nitro. Síntese de intermediários 27 1
Os compostos de fórmula III e os seus sais constituem outra 2 variante da presente invenção. Tais compostos, em que L1 é halogénio, 3 podem ser preparados, por exemplo, por halogenação de um composto de fórmula XII:
*1 ΝΗ (XII) (em que Rl, Rz, R4 e Y1 possuem as significações definidas antes).
Como agentes de halogenação adequados refere-se os halogenetos de ácidos inorgânicos, por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de fósforo (III), oxicloreto de fósforo (V) e cloreto de fósforo (V) . A reacçâo de halogenação é efectuada convenientemente na presença de um solvente ou diluente inerte, por exemplo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono, ou um solvente hidrocarbonado aromático, tal como benzeno ou tolueno. Efectua-se a reacção convenientemente a uma temperatura compreendida no intervalo, por exemplo, entre 10°C e 150°C e de preferência entre 40°C e 100°C.
Os compostos de fórmula XII e os seus sais, que constituem outra variante da presente invenção, podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula XIII:
(XIII) (em que R1, R2 e L1 possuem as significações definidas antes) com um composto de fórmula IX, conforme definido anteo. A reacção pode ser efectuada convenientemente na presença de uma base (conforme definida antes no processo (a)) e vantajosamente na presença de um solvente ou diluente inerte (conforme definido antes no processo (a)), vantajosamente a uma temperatura compreendida no intervalo, 28 u por exemplo, entre 10°C e 150°C e convenientemente a 100°C ou a uma temperatura aproximada.
Os compostos de fórmula XII e os seus sais também podem ser preparados por ciclização de um composto de fórmula XIV: R2
(XIV) (em que R1, R2, R4 e Y1 possuem as significações definidas antes e A1 representa um grupo hidroxi, alcoxi (de preferência alcoxi (C1-C4) ou amino), formando-se assim um composto de fórmula XII ou um seu sal. A ciclização pode ser efectuada por reacção de um composto de fórmula XIV, em que A1 representa um grupo hidroxi ou alcoxi, com formamida ou um seu equivalente eficaz para provocar a ciclização, obtendo-se assim um composto de fórmula II ou um seu sal, tal como o cloreto de [3- (dimetilamino)-2-azaprop-2-enilideno]--dimetilamónio. A ciclização é efectuada convenientemente na presença de formamida como solvente ou na presença de um solvente ou diluente inerte, tal como um éter, por exemplo, 1,4-dioxano. A ciclização é efectuada convenientemente a uma temperatura elevada, de preferência compreendida no intervalo entre 80°C e 200°C. Os compostos de fórmula XII também podem ser preparados por ciclização de um composto de fórmula XIV, em que A1 representa um grupo amino, com ácido fórmico ou um seu equivalente eficaz para provocar a ciclização, obtendo-se assim um composto de fórmula II ou um seu sal. Como equivalentes do ácido fórmico eficazes para provocar a ciclização refere-se, por exemplo, um tri-alcoxi (Ci-CJ -metano, por exemplo, trietoximetano e trimetoximetano. A ciclização é efectuada convenientemente na presença de uma quantidade catalítica de um ácido anidro, tal como um ácido sulfónico, por exemplo, ácido p- 29
-tolueno-sulfónico, e de um solvente ou diluente inerte, por exemplo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono, um éter, tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, ou um solvente hidrocarbonado aromático, tal como o tolueno. Efectua-se a ciclização convenientemente a uma temperatura compreendida no intervalo, por exemplo, entre 10°C e 100«C, de preferência entre 20°C e 50°C.
Os compostos de fórmula XIV e os seus sais, que constituem outra variante da presente invenção, podem ser preparados, por exemplo, por redução de um grupo nitro num composto de fórmula XV:
(XV) (em que R1, R2, R4, Y1 e A1 possuem as significações definidas antes) para se obter um composto de fórmula XIV conforme definido antes. A redução do grupo nitro pode ser efectuada convenientemente por qualquer um dos procedimentos conhecidos para tal transformação. A redução do grupo nitro pode ser efectuada convenientemente por qualquer um dos procedimentos conhecidos para tal transformação. A redução pode ser efectuada, por exemplo, por hidrogenação de uma solução do composto nitrado na presença de um solvente ou diluente inerte, conforme definido antes, na presença de um catalisador de um metal, tal como o paládio ou a platina. Um outro agente redutor é, por exemplo, um metal activado, tal como o ferro activado (produzido, por exemplo, por lavagem de pó de ferro com uma solução diluída de um ácido, tal como o ácido clorídrico) . Assim, por exemplo, a redução pode ser efectuada por aquecimento de uma mistura de um composto nitrado e do metal activado na presença de um solvente ou diluente, tal como uma mistura de água e álcool, por 30 exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura compreendida no intervalo, por exemplo, entre 50°C e 150°C e convenientemente a 70°C ou a uma temperatura próxima.
Os compostos de fórmula XV e os seus sais, que constituem outra variante da presente invenção, podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula XVI:
O (XVI) (em que R1, R2, L1 e A1 possuem as significações definidas antes) com um composto de fórmula IX, conforme definido antes, para se obter um composto de fórmula XV. A reacção dos compostos de fórmulas XVI e IX é efectuada convenientemente nas condições descritas antes para o processo (d).
Os compostos de fórmula XV e os seus sais também podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula XVII:
o (XVII) (em que R1, R2, Y1 e A1 possuem as significações definidas antes, desde que Y1 não seja -CH2-) com um composto de fórmula VII, tal como definida antes, para se obter um composto de fórmula XV conforme anteriormente definido. A reacção dos compostos de fórmulas 31 - u XVII e VII é efectuada convenientemente nas condições descritas antes para o processo (c).
Os compostos de fórmula III e os seus sais também podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula XVIII: *> R* *> L‘ I R\ HY1^ V (XVIII) (em que R1, R2 e Y1 possuem as significações definidas antes, desde que Y1 não represente -CH2-, e L2 representa um grupo de protecção removível) com um composto de fórmula VII, tal como definido antes, para se obter um composto de fórmula III em que L·1 •é representado por L2.
Utiliza-se convenientemente um composto de fórmula XVIII em que L2 representa um grupo fenoxi, o qual pode suportar, se desejado, um máximo de 5 substituintes, de preferência um máximo de 2 substituintes, seleccionados entre halogénio, nitro e ciano. A reacção pode ser efectuada convenientemente nas condições descritas antes para o processo (c).
Os compostos de fórmula XVIII e os seus sais, conforme definido antes, podem ser preparados, por exemplo, por desprotecção de um composto de fórmula XIX:
32 (XIX) Γ L·, (em que R1, R2, P, Y1 e L2 possuem as significações definidas antes, desde que Y1 não represente -(%-) . A desprotecção pode ser efectuada por técnicas bem conhecidas na literatura, por exemplo, quando P representa um grupo benzilo, é possível efectuar a desprotecção por hidrogenólise ou por tratamento com ácido trifluoroacético.
Se desejado, é possível converter um composto de fórmula III noutro composto de fórmula III em que o radical L1 seja diferente. Assim, por exemplo, é possível converter um composto de fórmula III em que L1 não representa halogénio, por exemplo, representa fenoxi facultativamente substituído, num composto de fórmula III em que L1 representa halogénio, por hidrólise de um composto de fórmula III (em que L1 não representa halogénio) para se obter um composto de fórmula XII, conforme definido antes, seguindo-se a introdução de halogeneto no composto de fórmula XII, assim obtido tal como definido antes, para se obter um composto de fórmula III em que L1 representa halogénio. (ii) Os compostos de fórmula V e os seus sais constituem outra variante da presente invenção e podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula III, conforme definido antes, com um composto de fórmula XX: (R3)nvpl
(em que RJ, m, p’, P e Z possuem as significações definidas antes). A reacção pode ser efectuada, por exemplo, conforme descrito no processo (a) anterior.
Os compostos de fórmula V e os seus sais também podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XXI: 33 νΐ p L·, ^
(χχΐ) (em que R1, R2, L1, Z, R3, m, p’ e P possuem as significações definidas antes) com um composto de fórmula IX, tal como ante~-riormente definido. A reacção pode ser efectuada, por exemplo, conforme descrito no processo (d) anterior.
Os compostos de fórmula V e os seus sais também podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XXII:
(XXII) (em que R1, R2, R3, Y1, Z, P e p’ e P possuem as significações definidas antes, desde que Y1 não represente -CH2-) com um composto de fórmula VII, conforme definido antes. A reacção pode ser efectuada, por exemplo, conforme descrito no processo (c) anterior.
Os compostos de fórmula XXI e os seus sais podem ser preparados, por exemplo por reacção de um composto de fórmula XXIII: R3 L'
N 34 (XXIII) (em que R1, R2 e L1 possuem as significações definidas antes e L1 nas posições 4 e 7 pode ser igual ou diferente) com um composto de fórmula XX, tal como anteriormente definido. A reacção pode ser efectuada, por exemplo, por um processo idêntico ao descrito antes em (a).
Os compostos de fórmula XXII e os seus sais podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmulas XIX e XX, conforme definidos antes, nas condições descritas antes em (a), para se obter um composto de fórmula XXIV:
(XXIV) (em que R1, R2, R3, P, Z, Y1, p’ e m possuem as significações definidas antes, desde que Y1 não represente -CH2~) e subsequente desprotecção do composto de fórmula XXIV, por exemplo, conforme descrito anteriormente em (i). (iii)Os compostos de fórmula VI e os seus sais, conforme definido antes, podem ser preparados por desprotecção do composto de fórmula XXV:
35 (XXV)
V Γ (em que R1, R2, RJ, P, Z, Y1 e m possuem as significações definidas antes) por um processo, por exemplo, idêntico ao descrito antes em (i).
Os compostos de fórmula XXV e os seus sais podem ser preparados por reacção de compostos de fórmulas XIX e IV, conforme definido antes, nas condições descritas anteriormente em (a), para se obter um composto de fórmula XXV ou um seu sal. (iv) Os compostos de fórmula VIII e os seus sais, conforme definido antes, podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmulas XXIII e IV, conforme definido antes. A reacção pode ser efectuada por um processo idêntico ao descrito antes em (a). (v) Os compostos de fórmula X, conforme definido antes, e os seus sais, podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula VI, conforme definido antes, com um composto de fórmula XXVI: L1-R53-L1 (XXVI) (em que L1 e R53 possuem as significações definidas antes) para se obter um composto de fórmula X. A reacção pode ser efectuada, por exemplo, por um processo idêntico ao descrito antes em (c) .
Os compostos de fórmula X e os seus sais também podem ser preparados, por exemplo, por desprotecção de um composto de fórmula XXVII:
(xxvii) (em que L1, R53, Y1, R1, R2, R"*, P, m e p’ possuem as significações definidas antes) por um processo, por exemplo, conforme descrito antes em (b) . 36 ^^
Os compostos de fórmula XXVII e os seus sais podem ser preparados, por exemplo, por reacção dos compostos de fórmulas XXII e XXVI, conforme definido antes, nas condições descritas antes em (c) .
Quando se pretende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I, este pode ser obtido, por exemplo, por reacção do referido composto, por exemplo, com um ácido, recorrendo a um procedimento convencional.
Muitos dos intermediários aqui definidos são novos, por exemplo, os de fórmulas III, V, XII, XIV e XV, e por tal motivo constituem outra variante da invenção.
Os intermediários de fórmulas VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV e XXVII também constituem outra variante da invenção. É desejável efectuar a identificação de compostos que inibem potencialmente a actividade da tirosina-quinase associada aos receptores FCEV, tais como Flt e/ou KDR, e que inibem a angiogénese e/ou a elevada permeabilidade vascular, constituindo assim o assunto da presente invenção. Estas propriedades podem ser determinadas, por exemplo, utilizando um ou vários dos procedimentos a seguir descritos. (a) Teste da inibição da tirosina-quinase dos receptores in vitro
Este teste determina a capacidade de um composto de ensaio para inibir a actividade da tirosina-quinase. O ADN que codifica os domínios citoplásmicos do receptor do FCEV ou do factor de crescimento epidermal (FCE) pode ser obtido por síntese genética total (Edwards M. International Biotechnology Lab. 5(3), 19-25, 1987) ou por clonagem. É possível exprimi-lo depois num sistema de expressão adequado para se obter polipeptido com actividade da tirosina-quinase. Por exemplo, descobriu-se que os domínios citoplásmicos do receptor FCEV ou FCE, que foram obtidos por expressão de proteínas recombinantes em células de insectos, revelam actividade intrínseca da tirosina-quinase. No caso do receptor Flt de FCEV (com o número X51602 de admissão na instituição ‘Genebank’) , 37
isolou-se um fragmento de ADN de 1,7 kb, que codifica a maior parte do domínio citoplásmico, com início na metionina 783 e incluindo o codão de terminação, descrito por Shibuya et al. (Oncogene, 1990, 5: 519-524), a partir de ADNc e clonou-se num vector de translocação de baculovírus (por exemplo, pAcYMl (ver ‘The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide’, L.A. King e R.D. Possee, Chapman e Hall, 1992) ou pAc360 ou pBlueBacHis (fornecido por ‘Invitrogen Corporation’)). Este arquétipo recombinante foi co-transfectado para dentro de células de insectos (por exemplo, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) com ADN virai (v.g., ‘Pharmingen BaculoGold’) para preparar baculovírus recombinantes. (É possível encontrar pormenores sobre os métodos para o dispositivo de moléculas de ADN recombinantes e sobre a preparação e utilização de baculovírus recombinantes em textos convencionais, por exemplo, Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2a edição, Cold Spring Harbour Laboratory Press e 0’Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co., Nova Iorque). Quanto a outras tirosina-quinases para utilização em ensaios, é possível clonar e exprimir de um moo idêntico os fragmentos citoplásmicos com início na metionina 806 (KDR, com o número L04 947 de admissão no ‘Genbank’) e metionina 668 (receptor FCE, com o número X00588 de admissão no ‘Genbank’) .
Para a expressão da actividade da tirosina-quinase de cFlt, infectou-se células Sf21 com vírus recombinante de cFlt puro de placas, com uma multiplicidade de infecção de 3, e efectuou-se a colheita ao fim de 48 horas. Lavou-se as células recolhidas com uma solução salina tamponada com fosfato (STF) arrefecida com gelo (fosfato de sódio 10 mM a pH 7,4, NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM) e depois preparou-se nova suspensão em HNTG/FPMS arrefecido com gelo (Hepes 20 mM a pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol a 10% v/v, Triton X100 a 1% v/v,
MgCl2 1,5 mM, ácido etileno-glicol-bis (β-éter aminoetílico)-Ν,Ν,Ν’,Ν’--tetracético (EGTA) 1 mM, FPMS 1 mM (fluoreto de fenilmetil-sulfonilo); adiciona-se o FPMS no momento antes da utilização a 38 ^-Ç. partir de uma solução 100 mM recentemente preparada em metanol), utilizando 1 mL de HNTG/FPMS por cada 10 milhões de células. Centrifugou-se a suspensão durante 10 minutos a 13000 r.p.m. e a 4°C, removeu-se o sobrenadante (reserva de enzimas) e guardou-se em aliquotas a -70°C. Cada novo lote de enzima de reserva foi titulado no ensaio por diluição com diluente enzimático (Hepes 100 mM a pH 7,4, Na3V04 0,2 mM, Triton X100 a 0,1% v/v, ditiotreitol 0,2 mM) . Para um lote típico, dilui-se a enzima de reserva à razão de 1 em 2000 com diluente de enzimas e utiliza-se 50 pL de enzima diluída para cada cavidade de ensaio.
Preparou-se uma reserva de solução de substrato a partir de tirosina que continha copolímeros aleatórios·, por exemplo, Poly (Glu, Ala, Tir) 6:3:1 (Sigma P3899), guardou-se como solução na concentração de 1 mg/mL em STF à temperatura de -20°C e diluiu-se à razão de 12 em 500 com STF para o revestimento da placa.
No dia anterior ao do ensaio, distribuiu-se em todas as cavidades das placas de ensaio (imunoplacas de 96 cavidades ‘Nunc maxisorp’) 100 pL de solução de substrato diluído, sendo as placas fechadas e mantidas em repouso de um dia para o outro a 4°C.
No dia do ensaio eliminou-se a solução de substrato e lavou-se as cavidades da placa de ensaio uma vez com STFT (STF contendo Tween 20 a 0,05% v/v) e uma vez com Hepes 50 mM a pH 7,4.
Diluiu-se os compostos de ensaio com 10% de dimetilsulfóxido (DMSO) e transferiu-se 25 'L de composto diluído para as cavidades nas placas de ensaio lavadas. As cavidades de contraprova “total” continham 10% de DMSO em vez de composto. Adicionou-se a todas as cavidades de ensaio 25 pL de MnCl2 40 mM contendo adenosina-5’-trifosfato (ATP) 8 μΜ, excepto às cavidades de contraprova “virgens” que continham MnCl2 sem ATP. Para dar início Às reacções, adicionou-se a cada cavidade 50 'L de enzima reccntcmcntc diluída e incubou se as placas à temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois eliminou-se o líquido e lavou-se as cavidades duas vezes com STFT. Adicionou-se a cada cavidade 100 pL de anti-anticorpo fosfotirosina da IgG de 39
V I murganho (produto 05-321 de ‘Upstate Bioetchnology Inc.’), diluído de 1 para 6000 com STFT contendo albumina do soro de bovino (ASB) a 0,5% p/v, e incubou-se as placas durante 1 hora à temperatura ambiente antes de se eliminar o liquido e de se lavar as cavidades duas vezes com STFT. Adicionou-se 100 pL de anti-anticorpo de Ig de murganho ligado na ovelha com peroxidase de Armoracia rusticana (PAR, o mesmo que HRP em inglês) (produto NXA 931 de ‘Amersham’), diluído de 1 para 500 com STFT contento ASB a 0,5% p/v, e incubou-se as placas durante 1 hora à temperatura ambiente antes de se eliminar o líquido e de se lavar as cavidades duas vezes com STFT. Adicionou-se a cada cavidade 100 pL de uma solução de 2,2’-azino-bis (ácido 3-etilbenztiazolina-6-sulfónico) (ABTS), recentemente preparada utilizando um comprimido de ABTS de 50 mg (Boehringer 1204 52) em 50 mL de tampão citrato de fosfato 50 mM a pH 5,0 + perborato de sódio a 0,03% (preparado com 1 cápsula de tampão citrato e fosfato com perborato de sódio (CFPS) (Sigma P4922) por cada 100 mL de água destilada). Depois incubou-se as placas durante 20-60 minutos à temperatura ambiente até que o valor da densidade óptica das cavidades de contraprova “total”, medido a 405 nm utilizando um espectrofotómetro de leitura de placas, era aproximadamente 1,0. Os valores de contraprova “virgem” (sem ATP) e “total” (sem composto) foram utilizados para determinar a taxa de diluição do composto de ensaio que proporcionava 50% de inibição da actividade enzimática. (b) Ensaio de Proliferação de CEVUH in vitro
Este ensaio determina a capacidade de um composto de ensaio para inibir a proliferação estimulada por factores de crescimento das células endoteliais da veia umbilical humana (CEVUH).
Isolou-se células CEVUH em MCDB 131 (Gibco BRL) + soro fetal de vitela (SFV) a 7,5% v/v e foram colocadas (à passagem 2 para 8) em MCDB 131 + SFV a 2% v/v + heparina na concentração de 3 μg/mL + hidrocortisona na concentração de 1 pg/mL, numa concentração de 1000 células/cavidade em placas de 96 cavidades. Após um período mínimo de 4 horas, efectuou-se o doseamento com o factor de cresci- 40 f L-io mento adequado (isto é, FCEV na concentração de 3 ng/mL; FCE na concentração de 3 ng/mL ou FCE-b na concentração de 0,3 ng/mL) e com composto. Depois incubou-se as culturas durante 4 dias a 37°C com 75% de C02. Ao 4o dia as culturas foram estimuladas com 1 pCi/ /cavidade de timidina tritiada (produto TRA 61 de ‘Amersham’) e cfectuou-se a incubação durante 4 horas. Procedeu-se à colheita das células utilizando um dispositivo de colheita de placas de 96 cavidades (Tomtek) e depois determinou-se a incorporação de titrio com um contador de placas β. A incorporação da radioactividade nas células, expressa em cpm, foi utilizada para medir a inibição provocada pelos composto da proliferação celular estimulada por factores de crescimento. (c) Ensaio do edema uterino em ratos in vivo
Este teste mede a capacidade dos compostos para reduzir o aumento agudo do peso uterino em ratos, que ocorre nas primeiras 4 a 6 horas após um estimulo com estrogénio. Já há muito tempo que este aumento prematuro do peso uterino se deve ao edema provocado pela elevada permeabilidade da vasculatura uterina e recentemente Cullinan-Bove e Koos (Endocrinology, 1993, 133: 829-837) demonstraram a existência de uma relação temporal estreita com a elevada expressão de ARNm de FCEV no útero. Descobriu-se que o tratamento prévio dos ratos com um ácido monoclonal neutralizador do FCEV reduz significativamente o aumento agudo do peso uterino, confirmando que o aumento do peso é substancialmente mediado pelo FCEV.
Efectuou-se o tratamento de grupos de ratos, com uma idade compreendida entre 20 e 22 dias, administrando por via subcutânea uma dose única de benzoato de estradiol (2,5 μg/rato) num solvente ou apenas solvente. Estes últimos actuaram como contraprovas não estimuladas. Administrou-se os compostos de ensaio por via oral cm momentos diversos antes da administração do benzoato de estradiol. Ao fim de 5 horas após a administração do benzoato de estradiol os ratos foram humanamente sacrificados, tendo os seus úteros sido dissecados, contrastados e pesados. O aumento do peso uterino em 41
L· t grupos tratados com composto de ensaio e benzoato de estradiol e só com benzoato de estradiol foram comparados, recorrendo ao teste t de Student. A inibição do efeito do benzoato de estradiol foi considerada significativa quando p<0,05.
De acordo com outro aspecto a invenção, esta proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido antes, em associação com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode assumir uma forma adequada para administração oral, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula, para injecção pa-rentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou por infusão) enquanto solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica enquanto unguento ou creme ou para administração rectal enquanto supositório. Geralmente, as composições anteriores podem ser preparadas de um modo convencional, utilizando excipientes convencionais.
As composições da presente invenção apresentam-se vantajosamente em formas de dosagem unitária. O composto irá ser administrado normalmente a um animal de sangue quente numa dose unitária compreendida no intervalo entre 5-5000 mg por metro quadrado de superfície corporal do animal, isto é, aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Uma dose unitária no intervalo, por exemplo, de 1-100 mg/kg, de preferência 1-50 mg/kg, é desejável e normalmente proporcionam uma dose tera-peuticamente eficaz. Uma forma de dosagem unitária, tal como um comprimido ou uma cápsula, irá conter geralmente, por exemplo, entre 1 mg e 250 mg de ingrediente activo.
De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido antes, para utilização num método para o tratamento terapêutico de seres humanos ou animais.
Verificou-se agora que os compostos da presente invenção inibem a acLividade da tirosina-quinase dos receptores FCEV e assim são importantes pelos seus efeitos antiangiogénicos e/ou pela sua capacidade para provocar uma redução da permeabilidade vascular.
Sendo assim, de acordo com este seu aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I, ou de um seu 42 sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento utilizável na produção de um efeito antiangiogénico e/ou redutor da permeabilidade vascular num animal de sangue quente, tal como um ser humano.
De acordo com outra das suas variantes, a invenção proporciona um método para a produção de efeito antiangiogénico e/ou redutor da permeabilidade vascular num animal de sangue quente, tal como um ser humano, que necessite de tal tratamento, o qual consiste em administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido antes.
Conforme referido antes, o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de úma dada doença irá variar necessariamente em função do paciente tratado, da via de administração e da gravidade da doença que se pretende tratar. De preferência, utiliza-se uma dose diária compreendida no intervalo entre 1 e 50 mg/kg. No entanto, a dose diária irá variar necessariamente em função do paciente tratado, da via de administração e da gravidade da doença que se pretende tratar. Em consequência, a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico assistente de cada paciente. O tratamento antiangiogénico e/ou redutor da permeabilidade vascular definido antes pode ser aplicado como terapia isolada ou pode compreender, para além de um composto da invenção, um ou vários tratamentos e/ou substâncias diferentes. Um tal tratamento conjunto pode ser conseguido por administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Na área de oncologia médica é prática normal utilizar uma combinação de formas diferentes de tratamento para cada paciente com cancro. Em oncologia médica o(s) outro (s) componente(s) de tal tratamento conjunto, para além do tratamento antiangiogénico e/ou redutor da permeabilidade vascular definido antes, podem incluir: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. A quimioterapia pode englobar três categorias principais de agentes terapêuticos: 43 u
(P (i) outros agentes antiangiogénicos que funcionam por mecanismos diferentes dos aqui definidos (por exemplo, linomida, inibidores da função ανβ3 da integrina, angiostatina, razoxina, talidomida); (ii) agentes citostáticos, tais como anti-estrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno) ; progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrazole, letrazole, vorazole,' exemesstano), antiprogestogénios, antiandrogénios (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserrelia, luprolida), inibidores da testosterona-5a-di-hidro-reductase (por exemplo, finasetrida), agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores das metaloproteinases, tal como o marimastat, e inibidores da função de receptor activador do plasminogénio da uroquinase) e inibidores da função dos factores de crescimento (tais factores de crescimento compreendem, por exemplo, FCE, FCF, factor derivado das plaquetas e factor de crescimento dos hepatócitos; tais inibidores compreendem os anticorpos dos factores de crescimento, os anticorpos dos receptores dos factores de crescimento, os inibidores da tirosina-quinase e os inibidores da quinase de serina/treonina); e (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas combinações, tal como utilizado em oncologia médica, tais como os antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, tal como o metotrexato, fluoropirimidinas, tais como análogos de 5-fluorouracilo, purina e adenosina, arabinósido de cisteína); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, tais como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, bussulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosureias, tiotepa) ; agentes anti-mitóticos (por exemplo, alcaloides vinca, tais como a vincristina, e taxóides, tais como taxol, taxotere); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etopósido e tenipósido, amsacrina, topotecano). 44 [: U)—t
Conforme referido antes, os compostos definidos na presente invenção são importantes devido aos seus efeitos antiangiogénico e/ou redutor da permeabilidade vascular. Prevê-se que tais compostos da invenção sejam úteis para um amplo espectro de doenças incluindo cancro, diabetes, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias crónicas e agudas, ateroma, restenose arterial, doenças auto imunitárias, inflamação aguda e doenças oculares com proliferação dos vasos da retina. Em particular, prevê-se que tais compostos da invenção reduzam vantajosamente o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes, por exemplo, do cólon, mama, próstata, pulmões e pele. Mais particularmente, prevê-se que tais compostos da invenção inibam o crescimento desses tumores, sólidos primários e recorrentes que estão a-ssociados ao FCEV, especialmente os tumores que são significativamente dependentes do FCEV no que respeita ao seu crescimento e disseminação, incluindo, por exemplo, determinados tumores do cólon, mama, próstata, pulmões, vulva e pele.
Para além da sua utilização terapêutica, os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis como ferramentas farmacológicas para o desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio para a avaliação dos efeitos dos inibidores da actividade da tirosina-quinase dos receptores em animais de laboratório, tais como cães, gatos, coelhos, macacos, ratos e murganhos, enquanto parte constituinte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
Faz-se observar que o termo “éter”, tal como utilizado em qualquer circunstância na presente memória descritiva, designa o éter etílico.
Seguidamente ilustrar-se-á a invenção através dos exemplos não limitativos apresentados, nos quais, salvo quando indicado de outro modo: [ (i) as operações de evaporação foram efectuadas por evaporação rotativa in vacuo e os procedimentos de transformação foram efectuados após a remoção por filtração dos sólidos residuais, tais como os agentes de secagem; 45 U, ^ (ii) as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 18°C e 25°C, e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como o árgon; i (iii) a cromatografia em coluna (pelo procedimento intermitente) e a cromatografia em líquido de médio rendimento (CLMR) foram realizadas em sílica ‘Kieselgel’ da Merck (art. 9385) ou em sílica de fase inversa ‘Lichroprep RP-18’ da Merck (Art. 9303), fornecida por E. Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) os rendimentos são apresentados apenas a título ilustrativo e não são necessariamente os máximos que podem ser obtidos; (v) os pontos de fusão são valores não corrigidos e foram determinados utilizando um aparelho automático de pontos de fusão ‘Mettler SP62’, um aparelho de banho de óleo ou um aparelho de placa quente ‘Koffler’; (vi) as estruturas dos produtos finais de fórmula I forma confirmadas por técnicas de ressonância magnética nuclear (geralraente do protão (RMN) e de espectros de massa; os valores de desvio químico da ressonância magnética do protão foram medidos na escala delta (δ) e as multiplicidades dos picos são identificadas do modo seguinte: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; lr, largo; q, quarteto; (vii) de um modo geral, os intermediários não foram completamente caracterizados e a pureza foi determinada por análise por cromatografia em camada fina (CCF), cromatografia em líquido de elevado rendimento (CLER), infravermelhos (IV) ou RMN; (viii) foram utilizadas as abreviaturas seguintes: DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido NMP l-metil-2-pirrolidinona THF tetra-hidroturano ATF ácido trifluoroacético]. 46
Exemplo 1 A uma solução de 93 mg (0,2 mmol) de 4-(3-acetoxi-4-metilani-lino)-6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-quinazolina numa mistura de 6 mL de metanol e 3 mL de cloreto de metileno adicionou-se, à temperatura ambiente, 0,3 mL (0,6 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M. Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente, evaporou-se parcialmente os solventes, adicionou-se água ao resíduo e acidificou-se a solução com ácido clorídrico 0,1M para pH 6. Removeu-se por filtração o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para se obter 67 mg (87%) do cloridrato de 4-(3--hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (4-piridilmetoxi) -quinazolina. p.f. : 249°Ç-251°C.
Espectro de ΚΜΝ-’Η: (DMS0-d6) 2,13 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 5,40 (s, 2H); 7,05 (s lr, 2H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,51 (d, 2H) ; 7,92 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,63 (d, 2H); 9,34 (s, 1H); 9,47 (s lr, 1H) EM - IEM: 389 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 61,4 H 5,3 N 12,8 C22H2oN4O3*l,8H2O*0,2HCl Calculado C 61,7 H 5,6 N 13,1% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma mistura de 10 g (0,04 mol) de 2-amino-4-benzi-loxi-5-metoxibenzamida (J. Med. Chem., 1977, vol. 20, 146-149) e 7,4 g (0,05 mol) de reagente de Gold em 100 mL de dioxano, agitou-se e aqueceu-se ao refluxo durante 24 horas. Acrescentou-se à mistura de reacção 3,02 g (0,037 mol) de acetato de sódio e 1,65 mL (0,029 mol) de ácido acético e aqueceu-se durante mais 3 horas. Evaporou-se a mistura, adicionou-se água ao resíduo, removeu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se (MgS04) . A recristalização a partir de ácido acético proporcionou 8,7 g (84%) de 7-benziloxi--6-metoxi -3, 4-rii -hldro-qni nazo.lina-4-ona .
Preparou-se uma mistura de 2,82 g (0,01 mol) de 7-benziloxi-6--metoxi-3,4-di-hidro-quinazolina-4-ona, 40 mL de cloreto de tionilo e 0,28 mL de DMF, agitou-se e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Evaporou-se a mistura, retomou-se o resíduo em tolueno e evaporou-se ί' L·^ ^^ \Ι * até à secura para se obter 3,45 g do cloridrato de 7-benziloxi-4--cloro-6-metoxiquinazolina.
Preparou-se uma mistura de 2,18 g (6,47 mmol) do cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina, 1,32 g (8 mmol) de 3-acetoxi-4--metilanilina e 50 mL de isopropanol, agitou-se e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente. Removeu-se por filtração o precipitado e lavou-se com isopropanol e éter para se obter 2,69 g (89%) do cloridrato de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-7-benziloxi-6-metoxiquinazolina.
Preparou-se uma mistura de 2,68 g (5,75 mmol) do cloridrato de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-7-benziloxi-6-metoxiquinazolina e 0,27 g de catalisador de paládio a 10% sobre carvão em 50 mL de metanol, 12 mL de DMF e 50 mL de triclorometano e agitou-se à temperatura ambiente, em atmosfera de hidrogénio (1,5 atmosferas), durante 30 minutos. Removeu-se por filtração o catalisador e evaporou-se o filtrado. Triturou-se com éter o sólido residual, removeu-se por filtração e secou-se sob vácuo a 50°C para se obter 2,1 g (100%) de cloridrato de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquina-zolina. A uma solução de 375 mg (1 mmol) do cloridrato de 4-(3--acetoxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina em 16 mL de DMF adicionou-se, à temperatura ambiente, 415 mg (3 mmol) de carbonato de potássio e 278 mg (1,1 mmol) de bromidrato de 4--(bromometil)-piridina (J. Org. Chem. 1958, 23, 575). Aqueceu-se a mistura de reacção a 60°C durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5), para se obter 93 mg (22%) de 4--(3-acetoxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-quinazolina. p.f.:201°C-202°C.
Espectro de ΡΜΝ-’Η: (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 5,40 (s, 2H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,51 (d, 2H) ; 7,62 48 ι — L·, ^
V (s, 1H); 7,65 (d, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 8,47 (s, 1H), 8,63 (d, 2H) ; 9, 53 (s, 1H) . EM - IEM: 453 [MNa]~, 431 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 65,4 H 5,5 N 12,7 C24H22N4O4*0, 6H20 Calculado C 65,3 H 5,3 N 12,7% A 3-acetoxi-4-metilanilina, utilizada como composto de partida, foi preparada do modo seguinte: a uma mistura de 2,5 g {16,3 mmol) de 2-metil-5-nitrofenol e 24,5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M adicionou--se, à temperatura ambiente, 1,9 mL (20,3 mmol) de anidrido acético. Agitou-se a mistura durante 40 minutos, removeu-^se o sólido por filtração e extraiu-se o sólido com acetato de etilo. Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSOJ e evaporou-se para se obter 3,1 g (100%) de 2-acetoxi-4-nitrotolueno. Preparou-se uma mistura de 3,1 g (15,9 mmol) deste material e 0,12 g de catalisador de paládio a 10% sobre carvão em 50 mL de acetato de etilo e agitou-se à temperatura ambiente, em atmosfera de hidrogénio, durante 2 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado para se obter 2.45 g (94%) de 3-acetoxi-4-metilanilina.
Exemplo 2
Utilizando um procedimento idêntico ao descrito para o material de partida no exemplo 1, fez-se reagir 750 mg de cloridrato de 4--(3-acetoxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina com 378 mg de bromidrato de 3-(bromometil)-piridina (Can. J. Chem. 1978, 56, 3068) para se obter 293 mg (34%) de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-6--metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-quinazolina. p. f . ; 113°C-115°C.
Espectro de ΕΜΝ-’Η: (DMSO-d6) 2,09 (s, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 5,32 (s, 2H) ; 7,27 (d, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,43-7, 46 (m, 1H) ; 7,58 (s, 1H) ; 7, 59-7, 63 (m, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7, 89-7,92 (m, 1H) ; 8.45 (s, 1H); 8,57 (dd, 1H); 8,71 (d, 1H); 9,48 (s, 1H). 49 Γ ^ EM - ΙΕΜ: 453 [MNa]~, 431 [ΜΗ]'
Análise elementar: Encontrado C 64,4 H 5,7 N 11,7 024ΗΣ;Ν404·0,85H20 Calculado C 64,7 H 5,4 N 12,6%
Exemplo 3 0 composto sintetizado no Exemplo 2 foi ainda submetido a uma clivagem básica do grupo de protecção ao acetoxi, utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, para se obter 215 mg (83%) de 4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi) --quinazolina. p.f. : 258°C-259°C.
Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 5,34 (s, 2H) ; 7,05 (s, 2H); 7,32 (s, 1H) ; 7,35 (s, 1H); 7,46-7,49 (m, 1H) ; 7,88 (s, 1H); 7,93-7,95 (m, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,60 (dd, 1H); 8,74 (d, 1H); 9,33 (s, 1H); 9,35 (s, 1H). EM - IEM: 411 [MNa]', 389 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 59,2 H 5,5 N 12,6 C2zHZoN4C>3<3H200,07HC1 Calculado C 59,4 H 5,9 N 12,6%
Exemplo 4
Submeteu-se 170 mg (0,39 mmol) de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)--6-metoxi-7-(2-piridilmetoxi)-quinazolina a uma clivagem básica do grupo de protecção ao acetoxi, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, para se obter 58 mg (38%) do cloridrato de 4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (2-piridilmetoxi) -quinazolina. p.f. : 236°C-238°C.
Espectro de ΚΜΝ-'Η: (DMS0-d6) 2,30 (s, 3H); 3,97 (s, 3H) ; 5,34 (s, 2H) ; 7,02 (s, 2H) ; 7,23 (s, 1H) ; 7,33 (s, 1H) ; 7,36-7,39 (m, 1H) ; 7,56 (d, 1H); 7, 84-7,88 (m, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 8,39 (s, 1H) ; 8,91 (d, 1H); 9,32 (s, 2H). EM - IEM: 389 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 55,8 H 5,5 N 11,8 50 C22H20N<03*3H200,75HC1 Calculado C 56,2 H 5,7 N 11,9% material de partida foi preparado do modo seguinte: ^4'tilizando um procedimento idêntico ao descrito para o material de partida no exemplo 1, fez-se reagir 376 mg de cloridrato de 4--(3-acetoxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina com 328 mg de cloridrato de 2-(clorometil)-piridina para se obter 170 mg (40%) de 4- (3-acetoxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(2-piridilmetoxi)--quinazolina.
Espectro de RMN-XH: (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H); 2,34 (s, 3H) ; 4,00 (s, 3H); 5,37 (s, 2H), 7,29 (s, 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,39-7,42 (m, 1H) ; 7,58-7, 66 (m, 3H)/ 7,87-7,90 (m, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,47 (s, 1H) ; 8,64 (d, 1H); 9,52 (s, 1H) .
Exemplo 5
Submeteu-se 496 mg (1,15 mmol) de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)--6-metoxi-7-(pirimidina-4-ilmetoxi)-quinazolina a uma clivagem básica do grupo de protecção ao acetoxi, utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1, para se obter 278 mg (62%) de 4-(3-hidroxi--4-metilanilino) -6-metoxí-7- (pirimidina-4-ilmetoxi) -quinazolina. p.f. : 290°C-291°C.
Espectro de ΒΜΝ-^: (DMSO-d6) 2,13 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 5,43 (s, 2H) ; 7,05 (s, 2H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,67 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,89 (d, 1H); 9,24 (s, 1H) ; 9,36 (S, 1H). EM - IEM: 390 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 58,8 H 5,4 N 16,3 C2iH19N503«2,2H20 Calculado C 58,8 H 5,5 N 16,3% O material de partida foi preparado do modo seguinte: utilizando um procedimento idêntico ao descrito para o material de partida no exemplo 1, fez-se reagir 560 mg de cloridrato de 4-- (3-acetoxi-4-metilanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, na presença de iodeto de potássio catalítico, com 375 mg de 4-(clorometil)--pirimidina para se obter 496 mg (74%) de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)--6-metoxi-7-(pirimidina-4-ilmetoxi)-quinazolina. 51
Lc, ^
Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6) 2,13 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,03 (s, 3H) ; 5,44 (s, 2H) , 7,27 (s, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7, 62-7, 68 (m, 3H) ; 7,93 (s, 1H); 8,47 (s, 1H) ; 8,89 (d, 1H) ; 9,24 (d, 1H) ; 9,54 (s, 1H) . A 4-(clorometil)-pirimidina foi sintetizada do modo seguinte.
Preparou-se uma mistura de 2 g (21,2 mmol) de 4-metil-pirimidina, 4,26 g (31,9 mmol) de N-clorossucclnimida e 500 mg de peróxido de dibenzoilo em 100 mL de tetracloreto de carbono e aqueceu-se a 80°C durante 2 horas. Após o arrefecimento, filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia intermitente, utilizando cloreto de metileno como eluente, para se obter 1 g (37%) de 4-(clorometil)-pirimidina com o aspecto de um óleo cor-de-laranja.
Exemplo 6
Preparou-se uma solução de 400 mg (1,06 mmol) de cloridrato de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada tal como descrito para o material de partida no exemplo 1), 354 mg (2,12 mmol) de cloridrato de 2-clorometil-l-metilimidazol e 585 mg de carbonato de potássio em 15 mL de DMF e aqueceu-se a 60°C durante 15 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente, repartiu--se a mistura de reacção entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Diluiu-se o resíduo com 20 mL de metanol e acrescentou-se 1 mL de hidróxido de sódio 2M. Depois de se agitar durante 1 hora, diluiu-se a mistura de reacção com 20 mL de água e adicionou-se 3 mL de ácido clorídrico 2M. Removeu-se por filtração o sólido resultante, lavou--se com água e secou-se sob vácuo para se obter 150 mg (29%) de cloridrato de 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(1-metilimidazol--2-ilmetoxi)-quinazolina. p.f. : 257°C-260°C.
Espectro de (MN-1!!: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,03 (s, 3H); 5,68 (s, 2H) ; 7,02 (dd, 1H) ; 7,16 (s, 2H) ; 7,64 (s, 1H) ; 7,72 (s, 1H); 7,80 (s, 1H) ; 8,42 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) ; 9,7 (s, 1H) ; 11,38 (s, 1H) . 52
EM - ΙΕΜ: 392 [ΜΗ]'
Análise elementar: Encontrado C 51,7 H 5,5 N 14,2
CziHziNsC^l, 65H201, 9HC1 Calculado C 51,4 H 5, 4 N 14,3%
Exemplo 7
Preparou-se uma solução de 400 mg (1,06 irano.1.) de cloridrato de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada tal como descrito para o material de partida no exemplo 1), 390 mg (2,12 mmol) de cloridrato de 4-clorometil-2-metiltiazol, 438 mg de carbonato de potássio e 40 mg de iodeto de potássio em 15 mL de DMF e aqueceu-se a 60°C durante 15 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Diluiu-se o resíduo com 10 mL de metanol e acrescentou-se 2 mL de hidróxido de sódio 2M. Depois de se agitar durante 1 hora, diluiu-se a mistura de reacção com 20 mL de água e adicionou-se 3 mL de ácido clorídrico 2M. Removeu-se por filtração o sólido' resultante, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para se obter 300 mg (59%) de cloridrato de 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6--metoxi-7-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)-quinazolina. p.f.:243°C-245°C.
Espectro de ΚΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H) ; 2,7 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H), 5,35 (s, 2H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,16 (d, 1H) ; 7,58 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) ; 9,5-9,8 (s lr, 1H), 11,3 (s, 1H). EM - IEM: 409 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 51,9 H 5,0 N 11,6 S 6,8
CziH2oN403S*1H20·!, 7HC1 Calculado C 51,6 H 4,9 N 11,5 S 6,6%
Exemplo 8 A uma solução de 200 mg (0,45 mmol) de 4-(3-acetoxi-4-metil-anilino)-6-metoxi-7-(3-tienilmetoxi)-quinazolina em 20 mL de cloreto de metileno/metanol (1/1) adicionou-se 0,67 mL (1,35 mmol) de uma 53 L·, ^—ç.
V Γ solução aquosa de hidróxido de sódio 2M. Agitou-se a mistura durante 35 minutos à temperatura ambiente, evaporou-se os solventes, juntou--se água ao resíduo e extraiu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura e depois secou-se (MgS04) e evaporou-se para se obter um sólido branco. Depois dissolveu-se este sólido numa solução saturada de ácido clorídrico em 10 iuL de metanol e ayitou-se durante 10 minutos. Filtrou-se o produto sólido e secou-se sob vácuo para se obter 127 mg (66%) de cloridrato de 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(3-tienil- metoxi)-quinazolina. p.f. : 246°C-248°C.
Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 5,32 (s, 2H) ; 6,98 (dd, 1H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,14 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,40 (s, 1H); 7,61 (dd, 1H) ; 7,70 (d, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8,74 (s, 1H) ; 9,60 (s, 1H) . EM - IEM: 394 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 58,3 H 4,8 N 9,4 S 7,3 Cl 7,5 02ιΗ19Ν3035·0, 2H2O0, 95HC1 Calculado C 58, 4 H 4, 8 N 9, 7 S 7, 4 Cl 7,8% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Utilizando um procedimento análogo ao descrito para o material de partida no exemplo 1, fez-se reagir 400 mg de cloridrato de 4--(3-acetoxi-4-metilanilino)'7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, na presença de iodeto de potássio catalítico, com 168 mg de 3-clorometiltiofeno (Journal of Chemical Society, 1958, 4202) para se obter 210 mg (46%) de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(3-tienilmetoxi)--quinazolina. p.f. : 201°C-203°C.
Espectro de RMN-1H: (DMS0'd6) 2,11 (s, 3H) ; 2,32 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H), 5,27 (s, 2H); 7 -7,66 (m, 4H) ; 7,85 EM - IEM: 436 [MH]' ,23 (dd, 1H); (s, 1H) / 8,46 7,28 (d, (s, III); 1H); 7,32 (s, 9,49 (s, III). 1H); 7,58- Análise elementar: Encontrado C 63,0 H 5,2 N 9,1 S 7,3 C23H21N3O«S*0, 3H20 Calculado C 62,7 H 5, 0 N 9,5 S 7,3% 54 Γ
Exemplo 9
Submeteu-se 220 mg (0,44 mmol) de 7- (2-acetamidotiazol-4-il-metoxi)-4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina a uma clivagem básica do grupo de protecção ao acetoxi, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 8, para se obter 41 mg (19%) de cloridrato de 7- (2-acetamidotiazol-4-ilmetoxi) -4-(3-hidroxi-4-metil-anilino)-6-metoxiquinazolina. p.f. : 202°C-204°C.
Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 5,31 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 8,22 (s, 1H) ; 8,80 (s, 1H) ; 9,68 (s lr, 1H) . EM - IEM: 452 [MH]’
Análise elementar: Encontrado C 47,1 H 4,7 N 12,5 S 5,8 Cl 12,2 C22H2iN504S*2H2O2HCl Calculado C 47, 2 H 4,9 N 12, 5 S 5, 7 Cl 12,7% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Utilizando um procedimento análogo ao descrito para o material de partida no exemplo 1, fez-se reagir 400 mg de cloridrato de 4-- (3-acetoxi-4-metilanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, na presença de iodeto de potássio catalítico, com 252 mg de 2-acetamido-4--clorometiltiazol para se obter 220 mg (42%) de 7-(2-acetamidotiazol--4-ilmetoxi)-4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina. Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMS0-d6) 2,13 (s, 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; 5,24 (s, 2H) ; 7,24-7,31 (m, 2H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,63-7,66 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,50 (s, 1H). EM - IEM: 494 [MH]'.
Exemplo 10
Submeteu-se 342 mg (0,76 mmol) de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)--7- (3,5-dlmeLilisoxazol-4-llmetoxi) -6-metoxiqulnazolina a uma clivagem básica do grupo de protecção ao acetoxi, utilizando um procedimento, idêntico ao descrito no exemplo 8, para se obter 209 mg (62%) de cloridrato de 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-7-(3,5-dimetilisoxazol--4-ilmetoxi)-6-metoxiquinazolina. 55
J j- ^ ^t p.f. : 252°C-254°C.
Espectro de ΡΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,52 (s, 3H); 4,03 (s, 3H) ; 5,23 (s, 2H); 7,03 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,67 (s, 1H) . EM - IEM: 407 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 59,1 H 5,4 N 12,6 Cl 8,0 C22H22N4O4*0, 25Hz01HC1 Calculado C 59,1 H 5,3 N 12,5 Cl 7,9% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. Utilizando um procedimento análogo ao descrito para o material de partida no exemplo 1, fez-se reagir 400 mg de cloridrato de 4-- (3-acetoxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, na presença de 16 g de iodeto de potássio, com 177 mg de 4-clorometil-3,5-di-metilisoxazol para se obter 342 mg (72%) de 4-(3-acetoxi-4-metil- anilino) -7- (3, 5-dimetilisoxazol-4-ilmetoxi) -6-metoxiquinazolina. Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,18 (s, 3H); 2,33 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H); 2,46 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,98 (s, 2H) ; 7,00 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1H); 7,22-7,25 (m, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,43 (dd, 1H) ; 7,51 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H) .
Exemplo 11
Preparou-se uma solução de 400 mg (1,06 mmol) de cloridrato de 4- (3-acetoxi-4-metilanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada tal como descrito para o material de partida no exemplo 1), 410 mg (2,1 mmol) de cloridrato de 4-(3-cloropropil)-piridilo, 438 mg de carbonato de potássio e 40 mg de iodeto de potássio em 15 mL de DMF e aqueceu-se a 60°C durante 15 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (MySO/i) e evaporou-se. Dilulu-se o resíduo com 20 mL de metanol e acrescentou-se 2 mL de hidróxido de sódio 2M. Depois de se agitar durante 1 hora, diluiu-se a mistura de reacção com 20 mL de água e adicionou-se 1 mL de ácido clorídrico 2M. Removeu-se por filtração o sólido resultante e purificou-se por CLER em C18 preparativa, 56
utilizando um gradiente de metanol/água (entre 0% e 80%) como eluente. Após a evaporação do metanol adicionou-se 0,3 mL de ácido clorídrico concentrado e evaporou-se a solução até à secura. Depois de se triturar com acetona, removeu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 305 mg (59%) de cloridrato de 4-- (3-Mdroxi-4-metilanili.no) -6-metoxi-7- (4-piridilpropoxi) -quinazolina. p.f. :278°C-282°C.
Espectro de ΗΜΝ-’Η: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 2,3 (m, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,24 (t, 2H) ; 6,98 (dd, 1H) ; 7,15 (m, 2H) ; 7,44 (s, 1H); 7,96 (d, 2H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H) ; 8,81 (d, 2H) ; 9,7 (s lr, 1H); 11,34 (s, 1H). EM - IEM: 417 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 57,3 H 5,4 N 11,0 C24H24N403»0,7H201, 95HC1 Calculado C 57, 6 H 5, 5 N 11,2% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Adicionou-se 1,6 mL de cloreto de tionilo a uma solução de 2 g (14,5 mmol) de 4-piridina-propanol em 20 mL de triclorometano arrefecido para 0°C. Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura ambiente e durante 1 hora a 60°C, evaporou-se o solvente e triturou--se o resíduo com éter para se obter cloridrato de 4-(3-cloro-propil)-piridilo com o aspecto de um sólido branco.
Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H) ; 3,02 (t, 2H) ; 3,69 (t, 2H) ; 7,96 (d, 2H) ; 8,84 (d, 2H) .
Exemplo 12
Preparou-se uma solução de 410 mg (1,00 mmol) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxi-quinazolina, 480 mg (2,5 mmol) de cloridrato de 4-(3-cloropropil)--piridilo, 480 mg de carbonato de potássio e 40 mg de iodeto de potássio em 15 mL de DMF e aqueceu-se a 60°C durante 15 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica 57
u com salmoura, secou-se (MgSOJ e evaporou-se. Diluiu-se o resíduo com 10 mL de metanol e acrescentou-se 2 mL de hidróxido de sódio 2M. Depois de se agitar durante 1 hora, diluiu-se a mistura de reacção com 20 mL de água e adicionou-se 0,5 mL de ácido clorídrico 2M. Removeu-se por filtração o sólido resultante e purificou-se por CLER em C18 preparativa, utilizando um gradiente de metanol/água (entre 0% e 80%) como eluente. Após a evaporação do metanol adicionou-se 0, 3 mL de ácido clorídrico concentrado e evaporou-se a solução até à secura. Depois de se triturar com acetona, removeu--se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 243 mg (48%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino) -6-nvetoxi--7-(4-piridilpropoxi)-quinazolina. p.f.: 246°C-248°C.
Espectro de ΕΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 2,30 (m, 2H) ; 3,09 (t, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,26 (t, 2H); 6,90 (d, 1H) ; 7,11 (d, 1H) ; 7,41 (s, 1H); 7,94 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,80 (d, 2H); 9,7 (s lr, 1H); 11,46 (s, 1H). EM - IEM: 435 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 55,3 H 5,3 N 10,2 Cl 13,0 C24H23N4O3F*0,9Η20·1,95HC1 Calculado C 55,3 H 5,2 N 10,7 Cl 13,3% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma solução de 3 g (13 mmol) de carbonato de (4--flúor-2-metil-5-nitrofenil)-metilo (preparado conforme descrito em EP .0307777 A2) em 60 mL de etanol contendo 300 mg de óxido de platina(IV) e agitou-se em ambiente de hidrogénio a 0,3 atmosferas durante 1 hora. Após a filtração e a evaporação do solvente isolou--se 2, 6 g (100%) de 2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilina com o aspecto de um sólido.
Espectro de RMN-1]·!: (CDC13) 2,07 (s, 3H) ; 3,87 (ο, 3H) / 6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H) .
Preparou-se uma solução de 800 mg (2,4 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 1) e 570 mg (2,89 mmol) de 2- 58 i .
t -flúor-5-metoxicarboniloxi-4-meti-lanilina em 20 mL de isopropanol e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente filtrou-se o sólido, lavou-se com isopropanol e secou-se sob vácuo para se obter 1,0 g (87%) de cloridrato de 7--benziloxi-4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-6-metoxi-quinazolina.
Espectro de RMN-1!!: (DMSO-d6: CF3COOD) 2,2 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H) ; 7,3-7,55 (m, 8H); 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Preparou-se uma solução de 700 mg (1,45 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4- (2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino) -6-metoxi-quinazolina em 10 mL de DMF, 10 mL de metanol e 10 mL de tri-clorometano contendo 100 mg de paládio a 10% sobre carvão e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante 1 hora. Após a filtração e a evaporação do solvente triturou-se o resíduo com éter, filtrou-se e secou-se sob vácuo para se obter 570 mg (98%) de cloridrato de 4--(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxi-quinazolina.
Espectro de RMN-1!!: (DMS0-d6) 2,23 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H); 4,01 (s, 3H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 8,20 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H). EM - IEM: 374 [MH]-.
Exemplo 13
Aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas uma solução agitada de 35 mg (0,1 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi) -quinazolina e 15 mg (0,1 mmol) de 2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilina numa mistura de 2 mL de ácido clorídrico etéreo e 5 mL de isopropanol. Recolheu-se por filtração o produto precipitado, lavou-se com acetona e secou-se sob vácuo para se obter 23 mg (47%) de cloridrato de 4-(2-Flúor-5--hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-quinazolina. p.f. : 257°C-260°C.
Espectro de ΚΜΝ-1!!: (DMS0-d6) 2,15 (s, 3H) ; 4,08 (s, 3H) ; 5,60 (s, 2H) ; 6,90 (d, 1H) ; 7,07 (d, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,93 (d lr, 2H) ; 8,74 (s, 1H) ; 8,89 (d lr, 2H) ; 9,62 (s lr, 1H) ; 11,46 (s , 1H) . 59 p Lc, ^—^· EM - ΙΕΜ: 407 [ΜΗ]'
Análise elementar: Encontrado C 52,8 Η 4,6 N 10,9 C22H19N403F«1H20*2HC1 Calculado C 53,1 H 4,6 N 11,3% A cloroquinazolina de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se hidreto de sódio (400 mg de uma suspensão a 80% em óleo de parafina, 13,3 mmol) a uma solução de 1,26 g (13,3 mmol) de fenol em 20 mL de N-metilpirrolidona e agitou-se a mistura durante 10 minutos.
Depois acrescentou-se 1,6 g (4,7 mmol) de cloridrato de 7--benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 1) e aqueceu-se a mistura de reacção a 110°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 100 mL). A seguir lavou-se os extractos combinados com uma solução de hidróxido de sódio 2M, água e salmoura. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 1,6 g (95%) de 7-benziloxi-6--metoxi-4-fenoxiquinazolina com o aspecto de um sólido amarelado. Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H) ; 5,37 (s, 2H) ; 7,25-7,6 (m, 11H); 7,60 (s, 1H); 8,54 (s, 1H). EM - IEM: 359 [MH]'
Aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos uma quantidade de 160 mg (0,44 mmol) de 7-benziloxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina em 3 mL de ATF. Removeu-se o solvente por evaporação e tratou-se o resíduo com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio. Recolheu-se por filtração o produto precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter 105 mg (88%) de 7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina. Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6) 4,00 (s, 3H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,25-7,35 (m, 3H); 7,4-7,55 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 10,73 (s, 1H). EM - IEM: 269 [MH]'.
Preparou-se uma mistura de 95 mg (0,35 mmol) de 7-hidroxi-6--metoxi-4-fenoxiquinazolina, 120 mg (0,74 mmol) de cloridrato de 4--clorometil-piridina e 200 mg (1,4 mmol) de carbonato de potássio em 5 mL de DMF e aqueceu-se a 80°C durante 2 horas. Deixou-se a 60 L-i ^^ mistura de reacção arrefecer, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 mL). Depois lavou-se com água os extractos combinados e secou-se (MgS04) . Removeu-se o solvente por evaporação e triturou-se o resíduo com uma mistura de acetato de etilo/hexano para se obter 44 mg (35%) de 6-metoxi-4-fenoxi-7--(4-piridilmetoxi)-quinazolina com o aspecto de um sólido branco. Espectro de ΚΜΝ^Η: (DMSO-d6) 4,02 (s, 3H) ; 5,47 (s, 2H) ; 7,25-7,35 (m, 3H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,4-7,55 (m, 4H) ; 7,62 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H) ; 8, 63 (dd, 2H). EM - IEM: 360 [MH]'.
Preparou-se uma solução de 200 mg (0,56 mmol) de 6-metoxi-4--fenoxi-7- (4-piridilmetoxi) -quinazolina em 15 mL de ácido clorídrico 2M e aqueceu-se ao refluxo durante 90 minutos. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção e neutralizou-se para pH 6-7 com uma solução aquosa de amónia. Extraiu-se com metanol/cloreto de metileno (1:9) o produto precipitado e secou-se (MgS04) a solução do extracto. A remoção do solvente por evaporação proporcionou 90 mg (57%) de 6--metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona com o aspecto deu m sólido cinzento.
Espectro de ΚΜΝ^Η: (DMSO-d6) 3,93 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 7,18 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,50 (m, 2H) ; 8,04 (s, 1H) / 8,62 (m, 2H) . EM - IEM: 284 [MH]".
Adicionou-se 0,1 mL de oxitricloreto de fósforo a uma mistura de 81 mg (0,29 mmol) de 6-metoxi-7- (4-piridilmetoxi) -3,4-di-hidro-quinazolina-4-ona e 0,1 mL de N,N-dimetilanilina em 5 mL de tolueno e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Removeu-se os produtos voláteis por evaporação e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de amónia. Separou-se o extracto orgânico, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, evoluindo através de misturas cada vez mais polares, até uma mistura de metanol/ /cloreto de metileno (1/9), para se obter 40 mg (41%) de 4-cloro-6--metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-quinazolina. 61 t
Espectro de RMN-'Η: (DMSO-d6) 4,04 (s, 3H) ; 5,47 (s, 2H) ; 7,46 (s, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,53 (s, 1H); 8,60 (d, 2H); 8,85 (s, 1H). EM - IEM: 302 [MH]'. A anilina de partida foi preparada do modo seguinte.
Adicionou-se 6,8 mL (88 mmol) de cloroformato de metilo, ao longo de 30 minutos, a uma solução de 10 g (79 mmol) de 4-flúor-2--metilfenol numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 6% à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas e depois extraiu-se com 100 mL de acetato de etilo. Lavou-se o extracto de acetato de etilo com 100 mL de água, secou-se (MgSCh) e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 11,4 g (78%) de carbonato de 4-flúor-2-metilfenilmetilo com o aspecto de um óleo.
Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,14 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 7,05 (m, 1H); 7,1-7,25 (m, 2H).
Preparou-se uma mistura de 6 mL de ácido nítrico concentrado e 6 mL de ácido sulfúrico concentrado e adicionou-se lentamente a uma solução de 11,34 g (62 mmol) de carbonato de 4-flúor-2-metilfenil-metilo em 6 mL de ácido sulfúrico concentrado, de tal forma que a temperatura da reacção se manteve abaixo de 50°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas, depois adicionou-se gelo fundente e recolheu-se por filtração o produto precipitado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/hexano, evoluindo através de misturas cada vez mais polares, até uma mistura de metanol/clofeto de metileno (1/9), para se obter 2,5 g (22%) de 4-flúor-2-metil-5-nitrofenol com o aspecto de um sólido.
Espectro de ΗΜΝ-’Η: (DMSO-d6:CD3COOD) 2,31 (s, 3H) ; 7,38 (d, 1H) ; 7, 58 (d, 1H) . EM - IEM: 171 [MH]'.
Preparou-se uma mistura de 2,1 g (13 mmol) de 4-flúor-2-metil--5-nitrofenol, 1 g (18 mmol) de pó de ferro e 1,5 g (10 mmol) de sulfato de ferro (II) em 40 mL de água e manteve-se ao refluxo durante 4 62 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer, neutralizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M e extraiu-se com 100 mL de acetato de etilo. Secou-se o extracto de acetato de etilo (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 0,8 g (47%) de 2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilina com o aspecto de um sólido. Espectro de ΡΜΝ^Η: (DMSO-d6) 1,94 (s, 3H) ; 4,67 (s, 2H) ; 6,22 (d, 1H) ; 6,65 (d, 1H) ; 8,68 (s, 1H) . EM - IEM: 142 [MH]".
Exemplo 14
Preparou-se uma solução de 259 mg (0,54 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-6-metoxi-quinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 12) em 15 mL de metanol contendo 1,6 mL de hidróxido de sódio 1M e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a adição de 15 mL de água, acrescentou-se 1 mL de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após a evaporação do metanol filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para se obter 192 mg (80%) de cloridrato de 7-benziloxi-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)--6-metoxiquinazolina. p.f.:294°C-298°C.
Espectro de RMN-1H: (DMS0-d6) 2,2 (s, 3H) ; 4,05 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,35-7,5 (m, 4H) ; 7,55-7,6 (m, 2H) ; 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 11,35 (s , 1H). EM - IEM: 406 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 62,3 H 4,9 N 9,3 C23H2ON3O3F*0, 16H20*1HC1 Calculado C 62,1 H 4,8 N 9,5%
Exemplo 15
Preparou-se uma mistura de 200 mg (0,63 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 120 mg (0,61 mmol) de cloridrato de 2-(2-cloroetoxi)-piridina e 260 mg (1,9 mmol)m de 63 í carbonato de potássio em 25 mL de DMF e aqueceu-se a 90°C durante 16 horas. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se (MgS04) o extracto e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de acetato de etilo/metanol (desde 100/0 em crescendo até 90/10), para se obter 20 mg (7%) de 4-(4--cloro-2-fluoroanilina)-6-metoxi-7-(2-(2-piridiloxi)-etoxi)-quina-zolina com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Espectro de ΡΜΝ^Η: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 4,42 (t, 2H); 6,22 (t, 1H) ; 6,40 (d, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,71 (d, 1H); 7,85 (t, 1H) ; 8,55 (d, 1H) ; 9,62 (s, 1H) . EM - IEM: 441 [MH]' O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma solução de 1,34 g (4 mmol) de cloridrato de 7--benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 1) e 444 pL (4 mmol) de 4-cloro--2-fluoroanilina em 40 mL de isopropanol e manteve-se ao refluxo durante 1,5 horas. Após o arrefecimento recolheu-se por filtração o precipitado, lavou-se com isopropanol e com éter e secou-se sob vácuo para se obter 1,13 g (64%) de cloridrato de 7-benziloxi-4-(4--cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina. p.f. : 239°C-242°C.
Espectro de ΒΜΝ-^Η: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H) ; 5,36 (s, 2H) ; 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H). EM - IEM: 410 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 59,2 H 4,3 N 9,4 C22H17N3C1F02*1HC1 Calculado C 59,2 H 4,1 N 9,41%
Preparou-se uma solução de 892 mg (2 mmol) de cloridrato de 7--benziloxi-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina em 10 mL de ATF e manteve-se ao refluxo durante 50 minutos. Após o arrefecimento verteu-se a mistura sobre gelo. Recolheu-se por filtração 64 1
U t o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de metanol e alcalinizou-se para pH 11 com uma solução aquosa de amónia. Após a concentração por evaporação, recolheu-se o produto sólido por filtração, lavou-se com água e com éter e secou-se sob vácuo para se obter 460 mg (72%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina com o aspecto de um sólido amarelo, p.f. : 141°C-143°C.
Espectro de RMN-1!!: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H) ; 7,05 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H). EM - IEM: 320-322 [MH]*
Adicionou-se 0,55 mL (7,55 mmol) de cloreto de tionilo a uma solução de 700 mg (5,04 mmol) de 2-(2-hidroxietoxi)-piridina (J. Org. Chem. 1977, 42, 1500) em 20 mL de triclorometano a 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 5°C, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 1 hora. Removeu-se os produtos voláteis por evaporação e por destilação azeotrópica com tolueno para se obter 970 mg (99%) de cloridrato de 2-(2-cloroetoxi)-piridina. Espectro de ΚΜΝ^Η: (DMS0-d6) 3,90 (t, 2H); 4,20 (t, 2H) ; 6,22 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,64 (d, 1H). EM - IEM: 158 [MH]*.
Exemplo 16
Adicionou-se 5,5 g (21 mmol) de trifenilfosfina e depois 1,49 g (9,8 mmol) de 2-[jN-metil-N- (4-piridil) ]-aminoetanol (preparado conforme descrito em EP 0359389 Al) a uma solução agitada de 2,23 g (7 mmol) de 4- (4-cloro-2-f luoroanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida do exemplo 15) em 60 mL de cloreto de metileno sob uma atmosfera de azoto. Depois adicionou--se gota a gota 3,65 g (2 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Juntou-se 200 mL de acetato de etilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheu-se por filtração o produto sólido, lavou-se com acetato de etilo, secou-se sob vácuo e finalmente purificou-se por cromatoqrafia em coluna, efectuando a 65
eluição com cloreto de metileno/metanol (a 75/25 seguindo-se 60/40 e 50/50), para se obter um sólido branco. Dissolveu-se o produto purificado em cloreto de metileno/metanol e removeu-se por filtração os produtos insolúveis. Adicionou-se ao filtrado 10 mL de ácido clorídrico etéreo (solução 3M) e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se por filtração o produto sólido e secou-se sob vácuo para se obter 2,75 g (75%) do cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2--[N-metil-N- (4-piridil) ]-aminoetoxi) -quinazolina com o aspecto de um sólido branco, p.f.:222°C-227°C.
Espectro de ΡΜΝ-^: (DMSO-d6:CF3COOD) 3,29 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,16 (t, 2H) ; 4,48 (t, 2H) ; 7,05 (s lr, 1H) ; 7,37 (s, 2H) ; 7,42 (d, 1H); 7,58 (t, 1H) ; 7,65 (dd, 1H) ; 8,18 (s, 1H) ; 8,28 (s lr, 2H) ; 8,86 (s, 1H). EM - IEM: 454 [MH]+
Análise elementar: Encontrado C 51,2 H 4,8 N 12,9 C23H2iN5O2ClF*0,9H2O*2HCl Calculado C 50,9 H 4,6 N 12,9%
Exemplo 17
Preparou-se uma mistura de 300 mg (0,94 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 15), 155 mg (0,79 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetoxi)-piridina e 260 mg (1,9 mmol) de carbonato de potássio em 20 mL de NMP, aqueceu-se a 90°C durante 2 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 18 horas. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol (desde 100/0 a aumentar até 95/5), para se obter 20 mg (7%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2--(4-piridiloxi)-quinazolina. p.f. : 200°C-202°C. 66 ρ ^ ^1
Espectro de βΜΝ-^: (DMSO-d6) 3,90 (s, 3H) ; 4,50 (s, 4H) ; 7,04 (d, 2H); 7,26 (s, 1H) ; 7,33 (dd, 1H) ; 7,5-7,6 (m, 2H) ; 7,80 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H); 8,39 (d, 2H) / 9,52 (s, 1H) . EM - IEM: 441 [MH]\ O material de partida foi preparado do modo seguinte. Adicionou-se 0,75 mL (10 mmol) de cloreto de tionilo a uma solução de 0,9 g (6,5 mmol) de 4-(2-hidroxietoxi)-piridina (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867) em 20 mL de triclorometano a 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 5°C, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 2 horas. Removeu-se os produtos voláteis por evaporação e por destilação azeotrópica com tolueno para se obter 1,3 g (100%) de cloridrato de 4— (2— -cloroetoxi)-piridina.
Espectro de RMN-1!!: (DMSO-d6) 4,03 (t, 2H) ; 4,62 (t, 2H) ; 7,58 (d, 2H); 8,77 (d, 2H). EM - IEM: 158 [MH]".
Exemplo 18
Preparou-se uma mistura de 300 mg (0,94 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 15), 175 mg (1,11 mmol) de 1-(2-cloroetil)-1,2-di-hidro-2-piridona (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3635) e 260 mg (1,9 mmol) de carbonato de potássio em 30 mL de DMF, aqueceu-se a 80°C durante 3 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 18 horas. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol/ /trietilamina (desde 100/0/0 a aumentar até 70/30/0,5), para se obter 50 mg (12%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-[2-(2--oxo-1,2-di-hidro-l-piridil) -etoxij-quinazolina. 67 p.f. : 209°C-211°C.
Espectro de ΒΜΝ^Η: (DMSO-rL) 3, 94 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 4, 41 (t, 2H); 6,22 (dd, 1H); 6,40 (d, 1H) ; 7,14 (s, 1H) ; 7 , 35 (dd, 1H) ; 7,42 (ddd, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,80 (s, 1H) ; 8, 35 (s, 1H); 9,53 (s, 1H). EM - IEM: 441 [MH]'.
Exemplo 19
Adicionou-se 220 mg (1,44 mmol) de 1-(3-hidroxipropil)-1,4-di--hidro-4-piridona em 4 mL de cloreto de metileno e em seguida 720 mg (2,86 mmol) de 1,1’-(azodicarbonil)-dipiperidina a uma solução agitada de 300 mg (0,94 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6--metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 15) e 0,69 mL (2,8 mmol) de tributilfosfina em 20 mL de cloreto de metileno, sob uma atmosfera de azoto à temperatura de 5°C. Agitou-se a mistura a 5°C durante 3 horas, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 18 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSQt) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol/trietilamina (desde 100/0/0 a aumentar até 70/30/0,5), para se obter 48 mg (11%) de 4-(4-cloro-2-fluoro-anilino) -6-metoxi-7-[3- (4-oxo-l, 4-di-hidro-l-piridil) -propoxi]--quinazolina. p.f . : > 250°C.
Espectro de RMN-'Η: (DMSO-d6) 3,56 (m, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 3,54 (t, 2H) ; 4,38 (t, 2H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,5-7,65 (m, 5H) ; 8,43 (s, 1H) ; 8, 65-8,75 (m, 4H) . EM - IEM: 455 [MH]'. O material de partida foi preparado do modo seguinte. 68
Adicionou-se hidreto de sódio (946 mg de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 19,7 mmol) a uma solução de 1,88 g (19,7 mmol) de 4-hidroxipiridina em 50 mL de DMF e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Acrescentou-se 4,0 g (17,9 mmol) de 2-(3-bromopropoxi)--tetra-hidropirano (J. Chem. Soc. 1963, 3440) e aqueceu-se a mistura de reacção a 100°C durante 3 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol (desde 100/0 a aumentar até 95/5), para se obter 1,5 g (35%) de l-[3-(tetra-hidropirano-2-iloxi)-propil]-l, 4-di-hidro--4-piridona.
Espectro de RMN-1!!: (DMS0-d6) 1, 35-1,75 (m, 6H) ; 1,95 (t, 2H) ; 3,35-3,5 (m, 2H) ; 3,65-3,8 (m, 2H) ; 4,12 (t, 2H) ; 4,57 (s, 1H) ; 6,95 (s, 2H) ; 7,94 (s, 2H) .
Preparou-se uma solução de 0,75 g (3,16 mmol) de l-[3-(tetra--hidropirano-2-iloxi)-propil]-l, 4-di-hidro-4-piridona em 8 mL de ácido acético, 4 mL de THF e 4 mL de água e aqueceu-se a 50°C durante 4 horas. Removeu-se os produtos voláteis por evaporação para se obter 480 mg (99%) de 1-(3-hidroxipropil)-1,4-di-hidro-4-piridona com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-d6) 1,9-1,95 (m, 2H) ; 1,97-2,05 (m, 2H) ; 4,0-4,1 (m, 2H) ; 6,91 (m, 2H) ; 8,36 (m, 2H) . EM - IEM: 154 [MH]".
Exemplo 20
Adicionou-se 221 mg (1,6 mmol) de 1- (2-hidroxietil)-1,4-di--hidro-4-piridona a uma solução agitada de 230 mg (0,7 mmol) de 4--(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 15) e 0,53 mL (2,1 mmol) de tributilfosfina em 20 mL de cloreto de metileno, sob uma atmosfera de azoto à temperatura de 5°C. Adicionou-se progressi- 69 vamente 552 mg (2,2 mmol) de 1,1’- (azodicarbonil) -dipiperidina, ao longo de 10 minutos, agitou-se a mistura a 5°C durante 2 horas, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 18 horas. Diluiu-se a mistura com éter, removeu-se por filtração os produtos insolúveis e removeu-se o solvente do filtrado, por evaporação. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água, separou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em acetona e adicionou-se 1,2 mL de ácido clorídrico etéreo (solução 3M) . Deixou-se a mistura em repouso durante 15 minutos, recolheu-se por filtração o produto precipitado, lavou-se com éter e secou-se para se obter 54 mg (16%) de cloridrato de 4- (4-cloro-2-fluoroanili.no) -6-metoxi-7-[2- (4-oxo-l,4-di-hidro-l--piridil) -etoxi]-quinazolina.
Espectro de RMN-1!!: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 4,63 (dd, 2H) ; 4,83 (dd, 2H) ; 7,42 (d, 1H); 7,50 (s, 1H) ; 7,56 (d, 1H) ; 7,6-7,65 (m, 3H); 8,39 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,80 (s, 2H). EM - IEM: 441 [MH]". O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se hidreto de sódio (1,27 g de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 26,4 mmol) a uma solução de 2,5 g (26 mmol) de 4--hidroxipiridina em 50 mL de DMF e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Acrescentou-se 5,0 g (23,9 mmol) de 2-(2-bromoetoxi)--tetra-hidropirano (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) e aqueceu-se a mistura de reacção a 80°C durante 3 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se (MgSCL) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol (desde 100/0 a aumentar até 97/3), para se obter 1,5 g (28%) de 1—[2— (tetra-hidropirano-2-iloxi) -etil]-l, 4-di-hidro--4-piridona. 70
V r
Espectro de ΓΙΜΝ-^: (DMSO-d6) 1,39-1,68 (m, 6H) ; 3,39-3,44 (m, 1H) ; 3, 64-3,78 (m, 2H); 3,86-3,92 (m, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,64 (s, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 8,36 (d, 2H) .
Preparou-se uma solução de 500 mg (2,23 mmol) de 1—[2—(tetra--hidropirano-2-iloxi)-etil]-l, 4-di-hidro-4-piridona em 4 mL de ácido acético, 2 mL de THE e 1 mL de água e aqueceu-se a 45°C durante 4 horas. Removeu-se os produtos voláteis por evaporação para se obter 221 mg (71%) de 1-(2-hidroxietil)-1,4-di-hidro-4-piridona com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Espectro de RMN_1H: (DMS0-d6) 3,70 (t, 2H) ; 4,06 (t, 2H) ; 6,95 (d, 2H); 8,37 (d, 2H).
Exemplo 21
Preparou-se uma solução de 132 mg (0,4 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 1) e 96 mg (0,48 mmol) de 2--flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilfenol em 2 mL de piridina e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, removeu-se o solvente por evaporação e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/éter (70/30) . Deixou--se o sólido resultante cristalizar a partir de cloreto de metileno e metanol para se obter 120 mg (64%) de 7-benziloxi-4-(2-flúor-5--hidroxi-4-meti1fenoxi)-6-metoxiquxnazolina.
Espectro de RMN-1!!: (DHS0-d6) 2,15 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,48--7,56 (m, 3H); 7,58 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,65 (s lr, 1H). EM - IEM: 454 [MH]“
Análise elementar: Encontrado C b/,8 H 4,9 N 6,9 C23H19N204F.O, 1H20 Calculado C 67,7 H 4,7 N 6,9% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. 71 p ^—ç*
Preparou-se uma mistura de 8 g (35 mmol) de carbonato de (4--flúor-2-metil-5-nitrofenil)-metilo (EP 0307777 A2) e 174 mg de óxido de platina(IV) em 100 mL de etanol e 70 mL de acetato de etilo e agitou-se em ambiente de hidrogénio à pressão de 1,3 atmosferas durante 1,5 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de terras de diatomáceas e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com éter do petróleo/acetato de etilo (7/3), para se obter 6,56 g (94%) de 2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilina com o aspecto de um óleo que cristalizou.
Espectro de ΗΜΝ-^: (CDC13) 2,09 (s, 3H); 3,66 (s lr, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 6,54 (d, 1H) ; 6,83 (d, 1H) .
Preparou-se uma solução de 1,63 g (23 mmol) de nitrito de sódio em 19 mL de água e 48 g de gelo e adicionou-se gota a gota a uma solução de 3,93 g (20 mmol) de 2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4--metilanilina em 48 mL de ácido sulfúrico a 35% a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 30 minutos e acrescentou-se uma solução de 467 g (1,93 mol) de tri-hidrato do nitrato de cobre(II) em 780 mL de água e em seguida juntou-se 2,65 g (18 mmol) de óxido de cobre(II). Extraiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com éter do petróleo/acetato de etilo (8/2), para se obter 2,13 g (53%) de 2-flúor-5-metoxicarbonil-oxi-4-metilfenol com o aspecto de um sólido amarelo.
Espectro de ΚΜΝ-^: (CDC13) 2,13 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 5,11 (s lr, 1H); 6,78 (d, 1H) ; 6,93 (d, 1H) .
Exemplo 22
Preparou-se uma solução de 470 mg (1 mmol) de cloridrato de 4--(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxi-quinazolina, 368 mg (2 mmol) de cloridrato de 4-clorometil-2-metil-tiazol, 414 mg (3 mmol) de carbonato de potássio e 40 mg de iodeto de potássio em 15 mL de DMF e aqueceu-se a 60°C durante 24 horas. 72 L·. \ Γ
Deixou-se a mistura arrefecer e repartiu-se entre acetato de etilo c água. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, secou-se (MgSCM e removeu-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em 15 mL de metanol, acrescentou-se 2 mL de hidróxido de sódio 1M e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se 0,5 mL de ácido clorídrico concentrado. Removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por CLER de fase inversa, efectuando a eluição com um gradiente (0%—70%) de metanol em água. Adicionou-se 0,3 mL de ácido clorídrico concentrado às fracções combinadas de produto puro e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo com acetona, recolheu-se por filtração, lavou--se com acetona e secou-se sob vácuo a 55°C para se ofcjter 225 mg (48%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi--7-((2-metiltiazol-4-il)-metoxi)-quinazolina.
Espectro de Ríflí-1!!: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H) ; 2,69 (s, 3H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,7 (s lr, 1H) ; 5, 34 (s, 2H) ; 6,91 (d, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 7,60 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 11,5 (s, 1H). EM - IEM: 427 [MH]'. O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma mistura de 3 g (13 mmol) de carbonato de (4--flúor-2-metil-5-nitrofenil)-metilo (EP 0307777 A2) e 300 mg de óxido de platina (IV) em 60 mL de etanol e agitou-se em ambiente de hidrogénio a 0,3 atmosferas durante 1 hora. Removeu-se o catalisador por filtração através de terras de diatomáceas e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 2,6 g (100%) de 2-flúor-5-metoxi-carboniloxi-4-metilanilina com o aspecto de um sólido.
Espectro de ΗΜΝ^Η: (CDC13) 2,07 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).
Preparou se uma solução de 800 mg (2,4 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 1) e 570 mg (2,89 mmol) de 2--flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilina em 20 mL de isopropanol e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Deixou-se a mistura 73
arrefecer até à temperatura ambiente, recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com isopropanol e secou-se sob vácuo para se obter 1,0 g (77%) de cloridrato de 7-benziloxi-4-(2-f liíor--5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN-XH: (DMSO-d6: CF3COOD) 2,2 (s, 3H); 3,85 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H) ; 7,3-7,55 (m, 8H) ; 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H) . EM - IEM: 464 [MH]*.
Preparou-se uma solução de 700 mg (1,4 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino) -6-metoxiquinazolina e 100 mg de paládio a 10% sobre carvão em 10 mL de DMF, 10 mL de metanol e 10 mL de triclorometano e agitou-se em ambiente de hidrogénio à pressão de< 1 atmosfera durante 1 hora. Removeu-se o catalisador por filtração através de terras de diatomáceas e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 570 mg (98%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metil-anilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6) 2,23 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (s, 3H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 8,20 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H). EM - IEM: 374 [MH]'.
Exemplo 23
Preparou-se uma mistura de 350 mg de cloridrato de 4-cloro-7--(4-piridilmetoxi)-quinazolina e 155 mg (1,1 mmol) de 2-flúor-5--hidroxi-4-metilanilina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 13) em 15 mL de isopropanol e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e purificou-se por CLER de fase inversa, utilizando um qradiente (0%-75%) de metanol em água. Adicionou-se 0,5 mL de ácido clorídrico concentrado às fracções combinadas de produto puro e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 140 mg (28%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-(4-piridilmetoxi) -quinazolina. 74 -p-
Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H) ; 5,69 (s, 2H) ; 6,19 (d, 1H) ; 7,1 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7, 66 (dd, 1H) ; 8, 06 (d, 2H) ; 8,84 (s, 1H); 8,86 (d, 1H); 8,90 (d, 2H); 9,7 (s lr, 1H); 11,71 (s, 1H) . EM - IEM: 377 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 50,9 H 4,9 N 11,1 C21H17N402F«2,4H20*2HC1 Calculado C 51,2 H 4,9 N 11,4% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. Adicionou-se hidreto de sódio (0,72 g de uma suspensão a 60% em óleo mineral, 18 mmol) a uma solução de 4 g (36 mmol) de 4--hidroximetilpiridina em 30 mL de THF e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 15 minutos. Acrescentou-se 1 g'(6 mmol) de 7-flúor--3,4-di-hidroquinazolina-4-ona (J. Chem. Soc. Secção B 1967, 449), removeu-se o THF por evaporação e aqueceu-se a mistura a 120°C durante 30 minutos. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer, diluiu-se com 40 mL de água e ajustou-se para pH 8 com ácido clorídrico concentrado. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante lavou-se com água e depois com éter e secou-se sob vácuo para se obter 1,12 g (71%) de 7-(4-piridilmetoxi)-3,4-di-hidroquina-zolina-4-ona.
Espectro de ΗΜΝ-'Η: (DMS0-d6) 5,35 (s, 2H) ; 7,15-7,22 (m, 2H) ; 7,5 (d, 2H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ; 8,6 (d, 2H) .
Preparou-se uma solução de 230 mg (1,26 mmol) de 7— (4— -piridilmetoxi)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona, 1 gota de DMF e 10 mL de cloreto de tionilo e aqueceu-se a 60°C durante 1 hora. Removeu--se os produtos voláteis por evaporação, triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 435 mg (98%) de cloridrato de 4-cloro-7-(4--piridilmetoxi)-quinazolina.
Espectro de ΚΜΝ-'Η: (DMSO-ds) 5,7 (s, 2H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H); 8,1-8,2 (m, 3H), 8,62 (s, 1H); 9,0 (d, 2H). EM - IEM: 272 [MH]' 75 Γ
Exemplo 24
Pxeparou-se uma solução de 378 mg (1,5 mmol) de 1, 1’-(azo-dicarbonil)-dipiperidina em 5 mL de cloreto de metileno e adicionou--se gota a gota a uma suspensão de 160 mg (0,5 mmol) de 4-(4-cloro--2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 303 mg (1,5 mmol) de tributilfosfina e 67 mg (0,6 mmol) de 2-(imidazol-l-il)-etanol (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) em 8 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 60 mg (1 mmol) de ácido acético e removeu-se o solvente por evaporação. Fez-se adsorver o resíduo sólido em sílica e purificou-se por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (9/1 e depois 8/2). Dissolveu-se o sólido branco resultante em cloreto de metileno/metanol e adicionou--se uma solução de ácido clorídrico 5M em isopropanol. Removeu-se o solvente por evaporação, triturou-se o sólido com éter, filtrou-se, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 180 mg (74%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(imidazol-l-il)--etoxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de ΚΜΝ-'Η: (DMSO-ds) 4,01 (s, 3H) ; 4,62 (t, 2H) ; 4,76 (t, 2H); 7,44 (dd, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,22 (s, 1H). EM - IEM: 414 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 48,3 H 4,1 N 14,0 C2oH17N502C1F*0, 4H202HC1 Calculado C 48,6 H4,0 N 14,21 O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma solução de 1,2 g (3,6 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 1) e 444 pL (4 mmol) de 4--Cloro-2-fluoroanllina em 40 mL de isopropanol e aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, recolheu--se por filtração o precipitado, lavou-se com isopropanol e com éter e secou-se sob vácuo para se obter 1,13 g (71%) de cloridrato de 7--benziloxi-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina. 76
p.f. : 239°C-242°C.
Espectro de ΚΜΝ^Η: (DMSO-d,-J 4,0 (s, 3H) ; 5,36 (s, 2H) ; 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H). EM - IEM: 410 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 59,2 H 4,3 N 9,4 % C^H^NsChClF-HCl Calculado C 59,2 H 4,1 N 9,4%
Preparou-se uma solução de 892 mg (2 mmol) de cloridrato de 7--benziloxi-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina em 10 mL de ATF e manteve-se ao refluxo durante 50 minutos. Deixou-se a mistura arrefecer e depois verteu-se sobre gelo. Recolheu-se por filtração o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de metanol e alcalinizou--se para pH 11 com uma solução aquosa de amónia. Concentrou-se a mistura por evaporação, recolheu-se por filtração o produto sólido resultante, lavou-se com água e com éter e secou-se sob vácuo para se obter 460 mg (72%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6--metoxiquinazolina com o aspecto de um sólido amarelo, p.f. :141°C-143°C.
Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H) ; 7,05 (s, 1H) ; 7,35. (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H). EM - IEM: 320 [MH]".
Exemplo 25
Preparou-se uma mistura de 448 mg (1,4 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) e 676 mg (4,9 mmol) de carbonato de potássio em 10 mL de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se 310 mg (1,68 mmol) de cloridrato de 4-clorometil-2-metiltiazol e aqueceu-se a mistura a 70°C durante 3,5 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo sólido 77 L-^ ^ por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com uma mistura de cloreto de metileno/acetonitrilo/metanol (50/45/5 e depois 50/40/10). Dissolveu-se o sólido purificado resultante em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 5M em isopropanol (1 mL) . A evaporação parcial originou a precipitação de um sólido branco. Recolheu-se este sólido por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 240 mg (35%) de cloridrato de 4-- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ((2-metiltiazol-4-il) -metoxi) --quinazolina.
p.f. : 220°C-225°C
Espectro de RMN-XH: (DMSO-d6) 2,68 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H) ; 7,46 (dd, 1H) ; 7,54 (s, 1H) ; 7,61 (t, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ,· 7,71 (s, 1H); 8,26 (s, 1H) ; 8,83 (s, 1H) . EM - IEM: 431 [MH]"
Análise elementar: C2oHi6N402ClFS*0, 3H201,5HC1
Encontrado C 49,3 H 4,0 N 11,3 Calculado C 48,9 H 3,7 N 11,4%
Exemplo 26
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 25, combinou-se 224 mg (0,7 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7--hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) e 140 mg (0,8 mmol) de cloridrato de 2-clorometil-l-metilimidazol para se obter 150 mg (44%) de cloridrato de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ((1-metilimidazol--2-il)-metoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN-XH: (DMSO-d6) 3,94 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 5,69 (s, 2H); 7,44 (dd, 1H) ; 7,6 (t, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H) ; 7,81 (d, 1H) ; 8,46 (s, 1H) ; 8,81 (s, 1H) . EM - IEM: 414 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 48,7 H 4,6 N 13,6 C2OH17N5O2ClFS*0,5H202HC1 Calculado C 48,8 H 4,3 N 13,7% 0,25isopropanol 78 r u
Exeinplo 27
Preparou-se uma mistura de 470 mg (1 mmol) de cloridrato de 4-- (2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxi-quinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 22), 335 mg (2 mmol) de cloridrato de 2-clorometil-l--metilimidazol, 414 mg (3 mmol) de carbonato de potássio e 20 mg de iodeto de potássio em 15 mL de DMF e aqueceu-se a 60°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgSCL) e removeu-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o produto impuro em 20 mL de metanol, acrescentou-se 1 mL de hidróxido de sódio 1M e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se 0,5 mL de ácido clorídrico concentrado e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o produto impuro por cromatografia de fase inversa, efectuando a eluição com metanol/água (1/1) . Adicionou-se 0,3 mL de ácido clorídrico concentrado às fracções combinadas que contêm o produto puro e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 100 mg (21%) de cloridrato de 4-(2-flúor--5-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- ((l-metilimidazol-2-il) -metoxi) --quinazolina.
Espectro de RMN-JH: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H); 5,70 (s, 2H) ; 6,92 (d, 1H) / 7,12 (d, 1H) / 7,63 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,83 (s, 1H) ; 8,43 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,7 (s lr, 1H); 11,62 (s lr, 1H). EM - IEM: 410 [MH]\
Exemplo 28
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 27, combinou-se 470 mg (1,14 mmol) de cloridrato de 4-(2-flúor-5--mctoxicarboniloxi-4-metilanilino) -7-hidroxi-6-metoxi qi.ii nazol i na (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 22) e 381 mg (1,68 mmol) de 2-acetamido-4-clorometiltiazol para se obter 135 mg (25%) de 7- ((2-acetamidotiazol-4-il) -metoxi) -4-(2-flúor--5-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxiquinazolina. 79 ç- L·,
Espectro de ΗΜΝ-'Η: (DMSO-d6:CF3COOD) 2,16 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 4,00 (s, 3H) ; 5,33 (s, 2H) ; 6,91 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,33 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,82 (s, 1H). EM - IEM: 470 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 51,5 H 4,5 N 13,8
Ci2H2ONsO4FS«0,4H2O0,95HC1 Calculado C 51,7 H 4,3 N 13,7%
Exemplo 29
Preparou-se uma suspensão de 169 mg (0,5 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 1) e 97 mg (0,6 mmol) de 4--clòro-2-flúor-5-hidroxianilina (EP 061741 A2) em 5 mL de isopropanol e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com isopropanol e éter e secou-se sob vácuo para se obter 197 mg (85%) de cloridrato de 7-benziloxi--4- (4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino) -6-metoxiquinazolina.
Espectro de ΚΜΝ^Η: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H) ; 5,36 (s, 2H) ; 7,15 (d, 1H); 7,4-7,5 (m, 4H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,54 (d, 2H) ; 8,23 (s, 1H) ; 8,23 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,6 (s, 1H); 11,39 (s lr, 1H). EM - IEM: 426 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 57,1 H 4,2 N 8,9 C22H17N303C1F*0, 15H20*1HC1 Calculado C 56,8 H 4,0 N 9,0% 0,4isopropanol
Exemplo 30
Adicionou-se 1,06 g (4,2 mmol) de 1,1’-(azodicarbonil)-dipiperidina em 15 mL de cloreto de metileno gota a gota a uma solução de 448 mg (1,4 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 848 mg (4,2 mmol) de tributilfosfina e 322 mg (2,4 mmol) de 4-- (3-hidroxipropil)-piridina em 15 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 126 mg (2,1 mmol) de ácido acético e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, 30 efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5). Triturou-se o produto purificado com éter, recolheu-se o sólido resultante e dissolveu-se em 20 mL de cloreto de metileno.
Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 5M em isopropanol (0,7 mL) , diluiu-se a solução com 5 mL de isopropanol e concentrou--se por evaporação até um volume total de 4 mL. Adicionou-se éter, recolheu-se por filtração o sólido resultante, lavou-se com éter, e secou-se sob vácuo para se obter 520 mg (73%) de cloridrato de 4- - (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (3- (4-piridil) -propoxi) -qui-nazolina.
Espectro de ΡΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,30 (m, 2H) ; 3,09 (t, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,27 (t, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,44 (d, 1H) ; 7,59 (t, 1H) ; 7,67 (dd, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,82 (d, 2H). EM - IEM: 439 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 53,6 H 4,8 N 10,7
Cr3H2oN402ClF*0,5H202HC1 Calculado C 53,1 H 4,6 N 10,6% 0,1isopropanol
Exemplo 31
Adicionou-se 1,5 mL (3 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M a uma solução de 1,28 g (2,5 mmol) de 4-(4-cloro-2--flúor-5-metoxicarboniloxianilino)-6-metoxi-7-(3-(4-piridil)-propoxi)--quinazolina em 13 mL de metanol e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e ajustou-se a mistura para pH 7 com ácido clorídrico 2M. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se sob vácuo. Dissolveu-se este sólido em 30 mL de cloreto de metileno e 5 mL de metanol e juntou-se uma solução de ácido clorídrico 5 M em isopropanol (2,5 mL) . Diluiu-se a solução com isopropanol e concentrou-se sob vácuo até um volume total de 10 mL. Recolheu-se por filtração o oólido resultante, lavou-se com isopropanol e depois com éter e secou-se sob vácuo para se obter 924 mg (70%) de cloridrato de 4- - (4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino) -6-metoxi-7- (3- (4-piridil) -propoxi) --quinazolina. 81
Lc. ^
Espectro de RMN-‘H: (DHSO-d6) 2,3 (t, 2H) ; 3,12 (t, 2H) ; 4,0 (s, 311) ; 4,28 (t, 2H) ; 7,18 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,95 (d, 2H) ; 8,32 (s, 1H) ; 8,82 (s, 1H) ; 8,84 (d, 2H) ; 10,65 (s, 1H) ; 11,65 (s lr, 1H). EH - IEM: 455 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 51,9 H 4,5 N 10,7 C23H2oN403C1F«0,55H201,9HC1 Calculado C 51,5 H 4,7 N 10,5% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Adicionou-se 2,52 g (10 mmol) de 1,1’- (azodicarbonil) -dipiperidina em 10 mL de cloreto de metileno gota a gota a uma solução de 1,38 g (3,5 mmol) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metil-anilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 22), 2 g (10,5 mmol) de tributilfosfina e 720 mg (5,25 mmol) de 4-(3-hidroxipropil)--piridina em 25 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação e triturou-se o resíduo com éter do petróleo. Recolheu--se por filtração o produto sólido e purificou-se por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5), para se obter 1,2 g (67%) de 4-(4-cloro-2-flúor-5-metoxi-carboniloxianilino)-6-metoxi-7-(3-(4-piridil)-propoxi)-quinazolina. Espectro de ΗΜΝ-^Ι: (DMS0-d6) 2,18 (m, 2H); 2,84 (t, 2H); 3,90 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,2 (t, 2H) ; 7,21 (s, 1H); 7,3 (d, 2H) ; 7,72- -7,82 (m, 3H); 8,41 (s, 1H); 8,47 (d, 2H); 9,67 (s, 1H). EM - IEM: 513 [MH]'.
Exemplo 32
Adicionou-se 0,3 mL (6 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M a uma solução de 257 mg (5,5 mmol) de 4-(2-flúor-5-metoxi carboniloxi-4-metilanilino)-7-(2-(imidazol-l-il)-etoxi)-6-metoxi-quinazolina em 5 mL de metanol e agitou-se a mistura durante 1 hora a 40°C. Adicionou-se água e 0,6 mL de ácido clorídrico 1M e 82
u
concentrou-se a mistura para metade do seu volume por evaporação. Recolheu-se por filtração o sólido resultante, dissolveu-se em cloreto de metileno/metanol e juntou-se uma solução de ácido clorídrico 7 M em isopropanol (0,4 mL). Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, triturou-se o resíduo sólio com éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 160 mg (60%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)- 7-(2- (imidazol--1-il) -etoxi) -6-metoxiquinazolina.
p. f.: 195°C-220°C 3H) ; 4,63 (t, (s, 1H); 7,72 9,20 (s, 1H); *>
Espectro de RMN-XH: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H) ; 4,0 (s, 2H) ; 4,76 (t, 2H) ; 6,90 (d, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,76 (s, 1H) ; 9,7 (s, 1H); 11,4 (s lr, 1H). EM - IEM: 410 [MH]'
Análise elementar: C2iH2oN503F»0, 3H201,9HC1
Encontrado C 52, 3 H 5,1 N 13,7
Calculado C 52,3 H 4,9 N 14,1% 0,22isopropanol 0 material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se 160 mg (1,4 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 261 mg (0,76 mmol) de cloridrato de 4-(2-flúor-5--metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiguinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 22), 367 mg (1,4 mmol) de trifenilfosfina e 94 mg (0,84 mmol) de 2--(imidazol-l-il)-etanol (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) em 5 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se 42 mg (0,7 mmol) de ácido acético e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se o sólido por filtração, secou-se sob vácuo e purificou-se por cromatografia, efectuando a elnição com cloreto de metileno/metanol (9/1 e depois 8/2), para se obter 250 mg (76%) de 4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-(2-(imidazol-l-il)--etoxi)-6-metoxiquinazolina. 83 r'
Exemplo 33
Adicionou-se uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (560 pL, 0,56 mmol) a uma suspensão de 186 mg (0,28 mmol) de 4-(4-cloro-5-difenil-t-butilsililoxi-2-fluoroanilino)-7-(2-(imidazol--1-il)-etoxi)-6-metoxiquinazolina em 5 mL de THF e agitou-se a mistura a 40°C durante 1 hora. Adicionou-se água e removeu-se o solvente orgânico por evaporação. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se azeotropicamente com etanol. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 5M em isopropanol (0,5 mL). Removeu--se por evaporação os produtos voláteis, dissolveu-se o resíduo em 1 mL de isopropanol e adicionou-se éter. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 110 mg (78%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-flúor-5--hidroxianilino) -7- (2- (imidazol-l-il) -etoxi) -6-metoxiquinazolina. Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6) 4,01 (s, 3H) ; 4,63 (t, 2H) ; 4,75 (t, 2H) ; 7,17 (d, 1H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,51 (d, 1H) ; 7,72 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H); 8,36 (s, 1H) ; 8,79 (s, 1H) / 9,21 (s, 1H) ; 10,63 (s lr, 1H); 11,6 (s lr, 1H). EM - IEM: 430 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 45,7 H 3,9 N 12,8 C2oH17N503C1F*1H202HC1 Calculado C 45,8 H 4,1 N 13,1% 0, 09isopropanol*0, 09cloreto de metileno 0 material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma mistura de 2,35 g (7 mmol) de 7-benziloxi-4--(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxiquinzolina (preparada conforme descrito no exemplo 29), 1,2 g (17,5 mmol) de imidazol, 2,1 g (7,7 mmol) de cloreto de t-butil-difenilsililo e 20 mg (0,16 mmol) de 4-(dimetilamino)-piridina em 10 mL de EMF e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 100 mL de água e 30 mL de acetato de etilo, recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se sob vácuo para se obter 2 g 84 j— L-c, ^^ (43%) de 7-benziloxi-4-(4-cloro-5-difenil-t-butil-sililoxi-2-fluoro-anil. ino) -6-metoxiquinazolina.
Espectro de ΚΜΝ-'Η: (DMSO-d6) 1,09 (s, 9H); 3,86 (s, 3H) ; 5,25 (s, 2H) ; 7,04 (d, 1H) ; 7,23 (s, 1H) ; 7,32-7,5 (m, 11H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7,65-7,72 (m, 5H); 8,1 (s, 1H); 9,25 (s lr, 1H). EM - IEM: 663 [MH]'.
Preparou-se uma mistura de 2 g (3 mmol) de 7-benziloxi-4-(4-cloro--5-difenil-t-butil-sililoxi-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina e 400 mg de catalisador de paládio a 10% sobre carvão em 20 mL de DMF, 20 mL de metanol e 20 mL de acetato de etilo e agitou-se em ambiente de hidrogénio, a uma pressão de 1,7 atmosferas, durante 2 horas. - Removeu-se o catalisador por filtração e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5 e depois 90/10). Triturou-se com éter o produto purificado, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 1,56 g (95%) de 4-(4-cloro-5-difenil-t-butilsililoxi-2-fluoroanilino)-7--hidroxi-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6) 1,09 (s, 9H) ; 3,87 (s, 3H) ; 7,00 (s, 1H); 7,07 (d, 1H) ; 7,4-7,5 (m, 6H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,7 (m, 4H); 8,04 (s, 1H); 9,15 (s lr, 1H); 10,34 (s lr, 1H).
Adicionou-se 174 mg (1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 288 mg (0,5 mmol) de 4- (4-cloro-5-difenil-t-butil-sililoxi-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 262 mg (1 mmol) de trifenilfosfina e 62 mg (0,55 mmol) de 2-(imidazol-l-il)-etanol (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) em 5 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou--se 30 mg (0,5 mmol) de ácido acético e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 186 mg (55%) de 4-(4-cloro-5-difenil-t-butilsililoxi-2-fluoroanilino)-7--(2-(imidazol-l-il)-etoxi)-6-metoxiquinazolina. EM - IEM: 668 [MH]'. 35 v t Γ
Exemplo 34
Preparou-se uma suspensão de 300 mg (0,63 mmol) de 4-(2-flúor--5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (2- (4-piridil) -etoxi) --quinazolina e 0,38 mL (0,76 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M em 6 mL de metanol e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água e ajustou-se a mistura para pH 7 com ácido clorídrico 2M. Recolheu-se por filtração o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 5M em isopropanol (0,5 mL) . Diluiu-se à mistura com isopropanol e removeu-se os solventes cloreto de metileno e metanol por evaporação. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com cloreto de metileno e secou-se sob vácuo para se obter 270 mg (94%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-hidroxi-4--metilanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)-etoxi)-quinazolina. Espectro de RMN-1!!: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H) ; 3,5 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,57 (t, 2H) ; 6,89 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,98 (d, 2H) ; 8,24 (s, 1H) ; 8,78 (s, 1H); 8,81 (d, 2H); 9,7 (s lr, 1H) ; 11,38 (s lr, 1H). EM - IEM: 421 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 55,5 H 5,3 C23H21N4O3F*0,3H201HC1 Calculado C 55,6 H 5,1 0,3isopropanol O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se 244 mg (1,4 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 261 mg (0,7 mmol) de cloridrato de 4-(2-flúor-5--metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 22), 367 mg (1,4 mmol) de trlfenilfosfina e 104 mg (0,84 iiuuol) de 2-(4-piridil)-etanol (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110) em cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação. Preparou--se uma suspensão do resíduo em éter e depois decantou-se o éter. 86 (— ^—ç»
Purificou-se o óleo impuro resultante por cromatografia em coluna, efectnando a eluição com cloreto de metileno/metanol (90/10) , para se obter 300 mg (90%) de 4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metil-anilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)-etoxi)-quinazolina.
Espectro de βΜΝ-^: (DMS0-dê) 2,18 (s, 3H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,84 (s, 3H); 3,92 (s, 3H) ; 4/44 (t, 2H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,40 (d, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,49 (d, 2H); 9,51 (s, 1H). EM - IEM: 501 [MNa]'.
Exemplo 35
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 34, tratou-se 220 mg (0,47 mmol) de 4- (2-flúor-5-meÇoxicarboniloxi-4--metilanilino)-6-metoxi-7-(3-tienilmetoxi)-quinazolina com 0,47 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M para se obter 180 mg (86%) de 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(3-tienil-metoxi)-quinazolina.
Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 5,34 (s, 2H) ; 6,89 (d, 1H) ; 7,15 (d, 1H) ; 7,27 (d, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,65 (dd, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,7 (s lr, 1H). EM - IEM: 412 [MH]‘
Análise elementar: Encontrado C 55,5 H 4,5 N 9,0 C2iH18N3O3FS*0, 2H201HC1 Calculado C 55,9 H 4,4 N 9,2% 0,09isopropanol O material de partida foi preparado do modo seguinte. Utilizando um procedimento análogo ao descrito para o material de partida no exemplo 34, combinou-se 261 mg (0,7 mmol) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi--6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 22) com 96 mg (0,84 mmol) de 3-tiofenometanol para se obter, após a purificação por cromatografia intermitente, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (98/2), 220 mg (67%) de 4- (2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-- (3-tieni.lTnpfnxi ) -quinazolina . 87 Γ
Espectro de RMN-‘H: (DMSO-d6) 2,18 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,93 (s, 3H) ; 5,27 (s, 2H) ; 7,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,32 (s, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,59 (dd, 1H) ; 7,66 (s, 1H) ; 7,81 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 9, 53 (s, 1H) . EM - IEM: 492 [MNa]'
Exemplo 36
Preparou-se uma mistura de 187 mg (0,75 mmol) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 22), 147 mg (0,75 mmol) de 4-bromometilbenzo-nitrilo e 173 mg (1/25 mmol) de carbonato de potássio em 5 mL de f DMF e aqueceu-se a 50°C durante 1 hora. Adicionou-se 5 mL de metanol e 138 mg (1 mmol) de carbonato de potássio e agitou-se a mistura a 65°C durante 2 horas. Removeu-se o solvente por evaporação, acrescentou-se água ao resíduo e ajustou-se a mistura para pH 7 com ácido clorídrico 2M. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se sob vácuo. Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /metanol (95/5). Triturou-se o produto purificado com éter, recolheu--se por filtração e secou-se. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/isopropanol e adicionou-se uma solução 5 M de ácido clorídrico em isopropanol (0,5 mL). Concentrou-se a mistura por evaporação, recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com cloreto de metileno e secou-se sob vácuo para se obter 60 mg (25%) de cloridrato de 7-(4-cianobenziloxi)-4-(2-flúor-5--hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina. p. f. : 265°C-270°C.
Espectro de ΚΜΝ^Η: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 5,47 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (d, 2H) ; 7,93 (d, 2H) ; 8,23 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 9,67 (s, 1H) ; 11,24 (s lr, 1H) . EM - IEM: 431 [MH]" 88
Análise elementar: Encontrado C 61,2 Η 4,5 N 11,7 C,:jlIi?N4O.tF*0, ÍH^OIHCI Calculado C 61,5 H 4,3 N 12,0%
Exemplo 37
Adicionou-se gota a gota 315 pL (2 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 319,5 mg (1 mmol) de 4-(4-cloro_2- -fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 524 mg (2 mmol) de trifenilfosfina e 160 mg (1,25 mmol) de 2-(4-piridil)-etanol (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110) em 7 mL de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e removeu-se o solvente por evaporação. "Triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se o sólido por filtração e purificou-se por croma-tografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /acetonitrilo/metanol (85/10/5). Dissolveu-se o sólido purificado numa mistura de 50 mL de cloreto de metileno e 50 mL de metanol e adicionou-se ácido clorídrico 5M em isopropanol (0,5 mL) . Após a diluição com 20 mL de isopropanol, concentrou-se a mistura por evaporação. Recolheu-se por filtração o sólido precipitado e secou- -se sob vácuo para se obter 125 mg (25%) de cloridrato de 4-(4-
-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)-etoxi)-quinazolina. p. f. : 189°C-191°C
Espectro de RMN-1!!: (DMSO-d6:CF3COOD) 3,55 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,64 (t, 2H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,62 (t, 1H) ; 7,67 (dd, 1H); 8,16 (d, 2H); 8,17 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,94 (d, 1H). EM - IEM: 425 [MH]-.
Análise elementar: Encontrado C 52,0 H 4,3 N 11,1 C22H18N402C1F*0, 5H201, 95HC1 Calculado C 52,3 H 4,2 N 11,1%
Exemplo 38
Adicionou-se 328 mg (2 mmol) de cloridrato de 3-(clorometil)--piridina a uma mistura 319,5 mg (1 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito 89 L·, para o material de partida no exemplo 24), 442 mg (3,2 mmol) de carbonato de potássio e 33 mq (0,2 mmol) de iodeto de potássio em 25 mL de DMF à temperatura ambiente e aqueceu-se a mistura de reacção a 80°C durante 2,5 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e removeu--se os produtos voláteis por evaporação. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de 19 mL de acetato de etilo e 1 mL de metanol e removeu-se por filtração os produtos insolúveis. Removeu-se o solvente depois filtrado por evaporação e purificou-se o resíduo por croma-tografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /acetonitrilo/metanol (50/45/5). Dissolveu-se o produto purificado em cloreto de metileno quente e adicionou-se uma solução etérea saturada de ácido clorídrico. Concentrou-se a mistura para metade do seu volume por evaporação, recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se sob vácuo a 70°C para se obter 103 mg (25%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-Fluoroanilino)-6-metoxi-7-( (3-piridil) --metoxi)-quinazolina.
p. f. : 216°C-221°C
Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-de) 4,03 (s, 3H) ; 5,48 (s, 2H) ; 7,47 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7· -7,8 (m, 2H) , 8,25 (d, 1H); 8,35 (s, 1H) ; 8,75 (d, 1H) ; 8,84 (s, 1H) ; 8,90 (s, 1H) ; 11,65 (s lr, 1H). EM - IEM: 411 [MH]'. Análise elementar: Encontrado C 51,9 H 4,2 N 11,4 C2iH16N<O2C1F*0, 8Η20·1, 6HC1 Calculado C 52,2 H 4,0 N 11,6%
Exemplo 39
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 38, fez-se reagir 319,5 mg (1 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7--hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) com 310 mL (1,9 mmol) de cloridrato de 2-(clorometil)-piridina para se obter 146 mg (33%) de 4-- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ((2-piridil) -metoxi) -quinazolina . 90
p. f. : 215°C-218°C (s, 2H) ; 7, 3 (s (S,. 1H) ; 7,90 (t H 3,9 N 13,1 H 4,1 N 13,3%
Espectro de RMN-'Η: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H) ; 5,4 1H); 7,32-7,42 (m, 2H); 7,52-7,62 (m, 3H); 7,85 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,65 (d, 1H) ; 9,6 (s, 1H) . EM - IEM: 411 [MH]~
Análise elementar: Encontrado C 59,7 C2iH16N402ClF.0,5H2O Calculado C 60,1
Exemplo 40
Adicionou-se gota a gota 128 pL (1,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 250 mg (0,78 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 410 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina e 147 mg (1,15 mmol) de 2-(l-metilimidazol-2--il)-etanol (EP 0675112 Al) em 4 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se mais 143 mg (0,52 mmol) de trifenilfosfina e 85 |iL (1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Recolheu-se o produto sólido por filtração e lavou-se com cloreto de metileno. Dissolveu-se o sólido numa mistura de 25 mL de cloreto de metileno e 25 mL de metanol e adicionou-se 2 mL de uma solução de ácido clorídrico etéreo 2,9 M. Concentrou-se a mistura por evaporação, recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 133 mg (34%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)--6-metoxi-7-(2-(l-metilimidazol-2-il)-etoxi)-quinazolina.
p. f.: 224°C-229°C
Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-dç) 3,62 (t, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H); 4,59 (t, 2H); 7, 43 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7, 6 (t, 1H); 7,6-7,7 (m, 3H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,78 (s, 1H) ; 11,75 (s lr, 1H) . EM - IEM: 428 [MH]'. Análise elementar: Encontrado C 48, 8 H 4,4 N 13,4 C2iHi9N502ClF*lH2O2HCl Calculado C 48, 6 H 4,5 N 13,5% 91 Γ
Exemplo 41
Preparou-se uma mistura de 319,5 mg (1 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no Exemplo 24), 414 mg (3 mmol) de carbonato de potássio, 16 mg (0,1 mmol) de iodeto de potássio e 257 mg (2 mmol) de 4-clorometilpirimidina em 20 mL de DMF e aqueceu--se a 80°C durante 2 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo. Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5). Preparou-se uma suspensão do sólido branco purificado em 25 mL de metanol -e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 7,5 M em metanol (20 mL) . Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com metanol e com pentano e secou-se sob vácuo para se obter 172 mg (42%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino) -6--metoxi-7-((pirimidina-4-il) -metoxi)-quinazolina.
p.f.: 237°C-239°C
Espectro de ΡΜΝ^Η: (DMSO-d6:CF3COOD) 4,07 (s, 3H) ; 5,53 (s, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,46 (dd, 1H) ; 7,65 (t, 1H) ; 7, 68-7,72 (m, 2H), 8,26 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,91 (d, 1H); 9,25 (s, 1H). EM - IEM: 412 [MH]".
Análise elementar: Encontrado C 49,5 H 3,6 N 14,1 C2oHi5N502ClF»0,5H20«l,85HCl Calculado C 49,2 H 3,7 N 14,3% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma solução de 2 g (12,2 mmol) de 4-metilpirimidina, 4,26 g (31,9 mmol) de N-clorossuccinimida e 500 mg (2,1 mmol) de peróxido de benzoílo em 100 mL de tetracloreto de carbono e aqueceu--se a 80°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, removeu--se por filtração os produtos insolúveis e removeu-se o solvente do filtrado por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno, para se obter 257 mg (10%) de 4-clorometilpirimidina. 92 r u t
Exemplo 42
Adicionou-se 900 pL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M a uma solução de 290 mg (0,6 mmol) de 4-(3-acetoxi-4-metil-anilino)-6-metoxi-7-((l-metilbenzimidazol-2-il)-metoxi)-quinazolina em 15 mL de metanol e 12 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 25 minutos à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo sólido por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (97/3 e 95/5). Preparou-se uma suspensão do sólido branco purificado em 20 mL de metanol e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 7,5M em metanol (2 equivalentes). Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com metanol e depois com pentano e secou-se sob vácuo a 50°C para se obter 106 mg (37%) de cloridrato de 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6--metoxi-7- ((l-metilbenzimidazol-2-il) -metoxi) -quinazolina.
Espectro de RMN-^H: (DMSO-d6:CF3COOD) 2,17 (s, 3H) ; 4,04 (s, 3H)/ 4,15 (s, 3H) ; 6,01 (s, 2H) ; 7,0 (dd, 1H) ; 7,11 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H); 7,6-7,75 (m, 3H) ; 7,89 (d, 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 8,27 (s, 1H) ; 8, 86 (s, H). EM - IEM: 469 [MNa]'. O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma solução de 2,5 g (19 mmol) de 1-metilbenzimidazol (J. Chem. Soc. 1929, 2820-2828) e 2 g de paraformaldeído e aqueceu-se a 165°C durante 30 minutos. Adicionou-se mais 1 g de paraformaldeído e manteve-se sob aquecimento durante mais 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e purificou-se por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno e depois com cloreto de metileno/metanol (95/5), para se obter 1,34 g (45%) de 2-hidroxi-metil-l-metilbenzimidazol.
Espectro de RMN-1!·!: (DMSO-d6) 3,84 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H); 5,57 (s lr, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). EM - IEM: 185 [MNa]'. 93 Γ u t
Preparou-se uma solução de 1,1 g (6,7 mmol) de 2-hidroximetil--1 -metilbenzimidazol em 10 mL de cloreto de tionilo, agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois aqueceu-se ao refluxo durante 15 minutos. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5), para se obter 506 mg (36%) de 2-clorometil-l-metilbenzimidazol.
Espectro de RM*)-^: (DMSO-d6:CF3COOD) 4,07 (s, 3H) ; 5,38 (s, 2H) ; 7,6-7,7 (m, 2H) ; 7,9 (d, 1H) ; 8,05 (dd, 1H) . EM - IEM: 181 [MH]'.
Preparou-se uma mistura de 240 mg (0,64 mmol) de cloridrato de 4- (3-acetoxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 1), 310 mg (2,25 mmol) de carbonato de potássio, 10 mg (0,064 mmol) de iodeto de potássio e 153 mg (0,7 mmol) de 2-clorometil-l--metilbenzimidazol em 12 mL de DMF e aqueceu-se a 65°C durante 3 horas. Adicionou-se mais 90 mg (0,41 mmol) de 2-clorometil-l--metilbenzimidazol e 165 mg (1,2 mmol) de carbonato de potássio e manteve-se sob aquecimento durante mais 2 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo com água, recolheu-se o produto sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 292 mg (95%) de 4-(3-acetoxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-((1-metil-benzimidazol-2-il) -metoxi) -quinazolina. EM - IEM: 506 [MNa]~.
Exemplo 43
Adicionou-se /UU pL (1,4 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M a uma suspensão de 360 mg (0,7 mmol) de 7--((2-cloro-6-metil-4-piridil)-metoxi)-4-(2—flúor-5-metoxicarbonil-oxi-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina em 10 mL de metanol arrefecido 94 LZj ^^ para 5°C e depois agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação, diluiu-se o resíduo com 10 mL de água e ajustou-se a mistura para pH 7 com ácido clorídrico 1M. Recolheu-se por filtração o sólido resultante, lavou-se com água e éter e secou-se sob vácuo. Dissolveu-se este sólido em 5 mL de metanol e adicionou-se uma solução 7M de ácido clorídrico em metanol (3 mL) . Recolheu-se por filtração o precipitado, lavou-se com metanol e secou-se sob vácuo para se obter 273 mg (74%) de cloridrato de 7-((2-cloro-6-metil-4-piridil)-metoxi)-4-(2--flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de ΕΜΝ^Η: (DMSO-d6:CF3COOD) 2,18 (s, 3H) ; 2,50 (s, 3H) ; 4,04 (s, 3H) ; 5,4-2 (s, 2H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,35 (s,-. 1H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,81 (s, 1H). EM - IEM: 455 [MH]".
Análise elementar: Encontrado C 49,8 H 4,8 N 10,0 C23H20N403C1F·!, 5ΗζΟ·1, 9HC1 Calculado C 50,1 H 4,6 N 10,2% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Preparou-se uma solução de 2 g (12 mmol) de ácido 2-cloro-6--metil-4-piridina-carboxílico em 100 mL de etanol e 10 mL de ácido sulfúrico concentrado e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com salmoura, secou-se (MgSOJ e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo/éter do petróleo (1/9), para se obter 2 g (86%) de 2-cloro-6-metil-4-piridina-carboxilato de etilo.
Espectro de ΡΜΝ-'Η: (CDC13) 1,41 (t, 3H) ; 2,6 (s, 3H) ; 4,40 (q, 2H) ; 7,03 (s, 1H) ; 7,69 (s, III). EM - IEM: 200 [MH]".
Análise elementar: Encontrado C 54,4 H 5,3 N 7,0 C9H10N02C1 Calculado C 54,1 H 5,0 N 7,0% 95 jj~ 1«^ ^^
Adicionou-se 350 mg (9,26 mmol) de hidreto de alumínio e lítio progressivamente a uma solução de 1,85 g (9,26 mmol) de 2-cloro-6--metil-4-piridina-carboxilato de etilo em 40 mL de THF arrefecido a 0°C. Agitou-se a mistura durante 15 minutos a 0°C e adicionou-se 2 mL de ácido acético. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água e ajustou-se o pH da camada aquosa para 7,5 com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio a 5%. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu--se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo/éter do petróleo (35/65), para se obter 1,28 g (88%) de 2-cloro-4-hidroxi-metil-6-metilpiridina.
Espectro de ΚΜΝ-αΗ: (CDC13) 1,92 (t, 1H) ; 2,53 (s, 3H) ; 4,70 (d, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,16 (s, 1H). EM - IEM: 157 [MH]“.
Análise elementar: Encontrado C 53,1 H 5,3 N 8,7 C7H8N0C1 Calculado C 53,3 H 5,1 N 8,9%
Adicionou-se gota a gota 296 pL (1,88 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 350 mg (0,94 mmol) de cloridrato de 4--(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxi-quinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 22), 492 mg (1,88 mmol) de trifenilfosfina e 178 mg (1,12 mmol) de 2-cloro-4-hidroximetil-6-metilpiridina em 30 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação e purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo/cloreto de metileno (75/25). Triturou-se o produto purificado com éter, recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 373 mg (78%) de 7-((2--cloro-6-mctil-4-piridil)-metoxi)-4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4--metilanilino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de ΚΜΝ-^: (DMS0-d6) 2,15 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,35 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,58 (s, 1H). 96
V
EM - ΙΕΜ: 513 [ΜΗ]'.
Exemplo 44
Preparou-se uma mistura de 112 mg (0,35 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 138 mg (1 mmol) de carbonato de potássio e 59 mg (0,36 mmol) de 4- (clorometil) -piridina em 2 mL de DMF e aqueceu-se a 80°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /metanol (95/5), para se obter 115 mg (80%) de 4-(4-cloro-2*-fluoro-fenoxi)-6-metoxi-7-((4-piridil)-metoxi)-quinazolina. S0-d6) 4,03 (s, 3H) ; (d, 2H) ; 7,58 (t, 8, 65 (d, 2H). Encontrado C 59,5 Calculado C 59,2 ,46 (s, 2H) ; 7,45 (d, ); 7,62 (s, 1H); 7 ,72 H 3,9 N 9,6 H 3,9 N 9,9% p. f.: 197°C-198°C Espectro de ΗΜΝ^Η: (Dl 1H); 7,49 (s, 1H) ; 7,í (dd, 1H); 8,58 (s, 1H); EM - IEM: 412 [MH]'. Análise elementar: C2:H15N303C1F*0, 8H20 0 material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se 264 mg (1,8 mmol) de 4-cloro-2-flúor-fenol a uma solução de 506 mg (1,5 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro--6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 1) em 8 mL de piridina e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 45 minutos. Removeu-se o solvente por evaporação e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico 0,1M, com água e com salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou--se o resíduo sólido com éter do petróleo, recolheu-se o produto impuro por filtração e purificou-se por cromatografia intermitente, efectuando a eluição com cloreto de metileno/éter (9/1), para se 97 p U, ^
obter 474 mg (77%) de 7-benziloxi- (4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-quinazolina com o aspecto de um sólido creme, p.f.: 179°C-180°C
Espectro de RMN-’H: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H) / 5,36 (s, 3H) ; 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H) ; 8,6 (s, 1H) . EM - IEM: 411 [MH]'.
Análise elementar: Encontrado C 63,4 H 4,1 N 6,8 C22H16ClFN2O3*0, 06H2<>0, 05CH2C12 Calculado C 63,6 H 3,9 N 6,7%
Preparou-se uma solução de 451 mg (1,1 mmol) de 7-benziloxi--(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina em 4,5 mL de ATF e aqueceu-se ao refluxo durante’ 3 horas. Diluiu-se a mistura com tolueno e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Triturou--se o resíduo com cloreto de metileno, recolheu-se por filtração, lavou-se cora éter e secou-se sob vácuo para se obter 320 mg (90%) de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina. Espectro de ΚΜΝ-Ή: (DMS0-d6) 4,0 (s, 3H) ; 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H) ; 7,57 (s, 1H) ; 7,72 (dd, 1H) ; 8,5 (s, 1H) . EM - IEM: 321 [MH]'.
Exemplo 45
Preparou-se uma mistura de 320 mg (1 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 414 mg (3 mmol) de carbonato de potássio, 4 0 mg de iodeto de potássio e 250 mg (1,5 mmol) de cloridrato de 4-(clorometil)-piridina em 15 mL de DMF e aqueceu-se a 60°C durante 2 horas. Deixou-se a"mistura arrefecer e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Preparou-se uma suspensão do resíduo em 20 mL de etanol e adicionou-se 0,5 mL de ácido clorídrico concentrado. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e destilou-se azeo-tropicamente o resíduo sólido com tolueno. Deixou-se o produto 98 ρ ^ ^t sólido recristalizar a partir de isopropanol para se obter 335 mg (70%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-{(4--piridil)-metoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN-lH (DMSO-df) : 4,1 (s, 3H); 5,69 (s, 2H) ; 7,46 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H) ; 7,62 (t, 1H) ; 7,69 (dd, 1H) ; 8,03 (d, 2H) ; 8,55 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,93 (d, 2H). EM - IEM: 411 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 51,0 H 3,9 N 11,2 C2iH16N402ClF*0,5H201,95HC1 Calculado C 51,4 H 3,9 N 11,4%
Exemplo 46
Adicionou-se gota a gota 261 mg (1,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 160 mg (0,5 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 393 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina e 125 mg (0,7 mmol) de 2-(N-(2, 6-dimetil-4-piridil) --N-metilamino)-etanol em 5 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 10 gotas de metanol, verteu-se a mistura numa coluna de óxido de alumínio neutro e separou-se o produto por eluição com cloreto de metileno/acetonitrilo/metanol (60/35/35). Triturou-se o sólido purificado com éter e recolheu-se por filtração. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se 1 mL de uma solução etérea de ácido clorídrico. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 270 mg (61%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N--metilamino)-etoxi)-6-metoxiquinazolina.
p.f.: 208°C-212°C
Espectro de RMN-1H (DMSO-dç: CFaCOOD) : 2,52 (s, 6H); 3,26 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,12 (t, 2H) ; 4,46 (t, 2H) ; 6, 8 (s lr, 1H) ; 7, 1 (s lr, H); 7,38 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7, 62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H) ; 8,18 (s, 1H); 8,89 (s, 1H). EM - IEM: 482 [MH]' 99 LZj ^^
Análise elementar: Encontrado C 52,2 H 5,2 N 12,2 C2SH2£Ns02C.1 F.1 HcO*2HC1 Calculado C 52,4 H 5,1 N 12,2% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Preparou-se uma solução de 849 mg {6 mmol) de 4-cloro-2,6-di-metilpiridina (J. Het. Chem. 1990, 1841) em 1,35 g (18 mmol) de 2--(metilamino)-etanol e 3 gotas de ácido clorídrico etéreo 3M e
aqueceu-se a 140°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer e diluiu-se com água. Removeu-se por filtração os produtos insolúveis e verteu-se o filtrado aquoso sobre uma suspensão de 50 g de sulfato de magnésio em 100 mL de acetato de etilo. Removeu-se por filtração os materiais insolúveis, secou-se o filtrado (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo sólido com éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo a 50°C para se obter 960 mg (90%) de 2- (N- (2,6-dimetil-4-piridil) -N-metil-amino)-etanol. p. f.: 139°C-144°C
Espectro de ΗΜΝ^Η (CDC13) : 2,4 (s, 6H) ; 3,0 (s, 3H) ; 3,51 (t, 2H) ; 3,81 (t, 2H); 6,26 (s, 2H). EM - IEM: 181 [MH]'.
Exemplo 47
Adicionou-se gota a gota 261 mg (1,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 160 mg (0,5 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 393 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina e 97 mg (0,7 mmol) de 2-(N-(4-piridil)-amino)--etanol em 8 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com 5 mL de acetato de etilo, recolheu-se o produto sólido por filtração e purificou-se por cromatografia através de uma coluna de óxido de alumínio, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetonitrilo/ /metanol (60/35/5). Triturou-se o sólido purificado com éter e 100 p L·, ^^ recolheu-se por filtração. Dissolveu-se o sólido numa mistura de cloreto de metileno/metanol e adicionou-se 0,5 mL de uma solução etérea de ácido clorídrico. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, preparou-se uma suspensão do resíduo sólido em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 95 mg (37%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoro-anilino)-6-metoxi-7-(2-(N-(4-piridil)-amino)-etoxi)-quinazolina. Espectro de RMN-1H (DMSO-d6:CF3COOD) : 3,87 (t, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 4,43 (t, 2H); 6,97 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,46 (dd, 1H) ; 7,66 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,89 (s, ÍH). EM - IEM: 440 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 50,0 H 4,3 N 13,2 C22H19N502C1F«0, 8H20*2HC1 Calculado C 50,0 H 4,3 N 13,2% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Utilizando um procedimento análogo ao descrito para o material de partida no exemplo 46, tratou-se 3 g (20 mmol) de 4-cloro-piridina com 6,1 g (0,1 mmol) de aminoetanol para se obter 400 mg (25%) de 2-(N-(4-piridil)-aminoetanol. p. f.: 110oC-lll°C.
Espectro de ΗΜΝ^Η (CDC13) : 3,3 (m, 2H) ; 3,81 (m, 2H); 4,94 (s lr, 1H); 6,44 (d, 2H); 8,13 (d, 2H). EM - IEM: 138 [MH]".
Exemplo 48
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 47, tratou-se 116 mg (0,7 mmol) de 3-(N-metil-N-(4-piridil)-amino)--propanol com 160 mg (0,5 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7--hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) para se obter 150 mg (55%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N--(4-piridil)-amino)-propoxi)-quinazolina. 101
p. f. : 243°C-248°C.
Espectro de RMN-*H (DMSO-d6:CF3COOD) : 2,2 (t, 2H) ; 3,21 (t, 3H) ; 3,82 (t, 2H) ; 4,0 (s, 3H) ; 4,31 (t, 2H) ; 6,95 (s Ir, 1H) ; 7,2 (s lr, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,3 (s lr, 2H) ; 8,87 (s, 1H) . EM - IEM: 468 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 51,4 H 5,1 N 12,9 C24H23N502C1F·!, 2Η20·1,95HC1 Calculado C 51,4 H 4,9 N 12,5% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Utilizando um procedimento análogo ao descrito para o material de partida no exemplo 4 6, aqueceu-se 885 mg (59 mmol) de 4-cloro- piridina e 2,1 g (0,23 mmol) de 3- (metilamino) -propanol (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1545-1548) durante 8 horas para se obter 979 mg (61%) de 3-(N-metil-N-(4-piridil)-amino)-propanol.
Espectro de RMN-XH (CDCl3:CD3COOD) : 1,8-1,9 (m, 2H) ; 3,6 (s, 3H) ; 3,6-3,75 (m, 4H) ; 6,8 (s lr, 2H) ; 8,30 (d, 2H) . EM - IEM: 166 [MH]'.
Exemplo 49
Adicionou-se gota a gota 261 mg (1,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 160 mg (0,5 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 393 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina e 88 mg (0,7 mmol) de 1-(2-hidroxietil)-2-metil-imidazol (Chem. Abs. 1964, 60, 2949) em 8 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com 8 mL de éter e recolheu-se o produto sólido por filtração. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se 0,5 mL de uma solução etérea de ácido clorídrico 3M. Recolheu-se por filtração o precipitado resulLanLe, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 180 mg (72%) de cloridrato de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(2-metilimidazol-l-il)-etoxi)-quinazolina. 102 p ^^
Espectro de ΒΜΝ-’η (DMSO-d6:CF3COOD) : 2,79 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,59 (t, 2H> ; 4,7? (t, 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,60 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,23 (s, 1H) ; 8,89 (s, 1H) . EM - IEM: 428 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 47,9 H 4,7 N 13,3 C2iHi9N502ClF«l,4H2O2,1HC1 Calculado C 47,6 H 4,6 N 13,2%
Exemplo 50
Adicionou-se gota a gota 295 pL (1,8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 102 mg (0,81 mmol) de 1-(3-hidroxi-propil)-imidazol (EP 0060696 Al), 200 mg (0,62 mmol) de 4-(4-cloro--2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) e 492 mg (1,8 mmol) de trifenilfosfina em 4 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetonitrilo/metanol (60/35/5). Dissolveu-se o sólido purificado em cloreto de metileno/ /metanol e adicionou-se 2 mL de uma solução etérea de ácido clorídrico 5M. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, preparou-se uma suspensão do resíduo sólido em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 114 mg (36%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(3--(imidazol-l-il)-propoxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6:CF3COOD) : 2,5 (m, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H); 4,45 (t, 2H) ; 7,39 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,20 (s, 1H). EM - IEM: 428 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 48,2 H 4,5 N 13,2 C2iH]9N502C1F*1,2H2O1, 9HC1 Calculado C 48,6 H 4,5 N 13,5% 103
Li )......"** Γ
Exemplo 51
Adieionou-se 98 mg (0,23 mmol) de 7-(2-bromoetoxi)-4-(4-cloro--2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina a uma solução de 40 mg (0,34 mmol) de 4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-tiol e 36 mg (0,32 mmol) de t-butóxido de potássio em 1 mL de DMF e aqueceu-se a mistura a 40°C durante 30 minutos. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer e repartiu-se entre cloreto de amónio e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com um gradiente de cloreto de metileno/metanol (95/50 até 80/20). Triturou-se o produto sólido purificado com éter e recolheu-se por filtração. Dissolveu--se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se 0,5 mL de ácido clorídrico etéreo 3M. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de cloreto de metileno e éter. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 90 mg (79%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-metil--4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-etoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN-1!! (DMSO-d6:CF3COOD) : 3,78 (s, 3H) ; 3,8 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,57 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 9,68 (s, 1H). EM - IEM: 461 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 43,7 H 3,9 N 14,9 C2oHi8N602ClFS*lH202HCl Calculado C 43,5 H 4,0 N 15,2% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se 725 mg (4 mmol) de 1,2-dibromoetano progressivamente, em quantidades de 70 pL de 30 em 30 minutos, a uma mistura de 320 mg (1 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6--metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida em exemplo 24) e 552 mg (4 mmol) de carbonato de potássio em 5 mL de DMF aquecida a 35°C. Agitou-se a mistura durante mais 30 104 p L·, ^ minutos depois de se completar a adição e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo com éter do petróleo/éter, recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 200 mg (47%) de 7-(2-bromoetoxi)-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-quinozalina.
Espectro de RMN-1}! (DMSO-d6) : 3,89 (t, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,51 (t, 2H); 7,23 (s, 1H) ; 7,35 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,57 (s, 1H). EM - IEM: 428 [MH]'.
Exemplo 52
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 51, tratou-se 98 mg (0,23 mmol) de 7- (2-bromoetoxi)-4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 51) com 40 mg (0,35 mmol) de 5-mercapto-l-metiltetrazol para se obter 50 mg (44%) de cloridrato de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(l-metiltetrazol-5-il-tio)-etoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6:CF3COOD) : 3,8 (t, 2H) ; 3,97 (s, 6H) ; 4,57 (t, 2H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,46 (dd, 1H) ; 7,2 (t, 1H) ; 7,70 (dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Encontrado C 45,1 H 3,7 N 19,3 Calculado C 45,0 H 3,8 N 19,3% EM - IEM: 462 [MH]+ Análise elementar: Ci9H^N7O2ClFS*0, 5H201HC1
Exemplo 53
Adicionou-se gota a gota 295 pL (1,8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 131 mg (0,93 mmol) de 2-metil-l-(3--hidroxipropil)-imidazol (EP 0060696 Al), 492 mg (1,8 mmol) de tri-fenilfosfina e 200 mg (0,62 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7--hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o 105 material de partida no exemplo 24) em 4 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais 43 mg (0,31 mmol) de 2-metil-l-(3-hidroxipropil)--imidazol, 82 mg (0,31 mmol) de trifenilfosfina e 50 pL (0,31 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e agitou-se a mistura durante mais 3 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (93/7). Dissolveu-se o sólido purificado em cloreto de metileno e adicionou-se 2 mL de uma solução etérea de ácido clorídrico 3M. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, preparou-se uma suspensão do resíduo sólido em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 104 mg (32%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoro-anilino) -6-metoxi-7- (3- (2-metilimidazol-l-il) -propoxi) - quinazolina. Espectro de RMN-1!! (DMSO-d6:CF3COOD) : 2,4 (t, 2H) ; 2,60 (s, 3H); 4,0 (s, 3H) ; 4,3-4,4 (m, 4H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,46 (dd, 1H) ; 7,58 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,88 (s, 1H). EM - IEM: 442 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 49,8 H 5,0 N 12,5 C22H2iN50zClF*lH2O2HCl Calculado C 50,1 H 5,0 N 12,7%
Exemplo 54
Preparou-se uma solução de 135 mg (0,3 mmol) de hidrato do cloridrato de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (2- (metilamino) --etoxi)-quinazolina e 66 mg (0,6 mmol) de 2-cloropirimidina em 2 mL de N,N-diisopropilamina e aqueceu-se ao refluxo ao refluxo durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer e triturou-se com éter. Recolheu-se o produto sólido por filtração e purificou-se por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5). Deixou-se o óleo purificado cristalizar a partir de éter e recolheu-se o sólido por filtração. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico etéreo 3M. Diluiu-se a suspensão com éter, 106 recolheu-se o produto sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 52 mg (33%) de cloridrato de 4-(4--cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(pirimidina-2-il)--amino)-etoxi)- quinazolina.
Espectro de RMN-’Η (DMSO-d6:CF3COOD) : 3,36 (s, 3H) ; 3,9 (s, 3H) ; 4,22 (t, 2H) ; 4,51 (t, 2H) ; 6,94 (t, 1H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,46 (d, 1H); 7,63 (t, 1H) ; 7,66 (dd, 1H) ; 8,08 (s, 1H) ; 8,62 (d, 2H) ; 8,9 (s, 1H) . EM - IEM: 455 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 49,8 H 4,4 N 15,9 C22H2oN602C1F*1,1H201,5HC1 Calculado C 49,9 H 4,5 N 15,9% O material de partida foi preparado do modo seguinte'. Preparou-se uma solução de 4,52 g (20 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo em 10 mL de THF, adicionou-se a uma solução de 1,5 g (20 mmol) de 2-(metilamino)-etanol em 10 mL de água e 10 mL de THF e agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Removeu-se os solventes orgânicos por evaporação e repartiu-se o resíduo entre água e éter. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ácido clorídrico 0,1M e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 3 g (85%) de 2-(N-metil-N--t-butoxicarbonilamino)-etanol com o aspecto de um óleo.
Espectro de ΚΜΝ^Η (CDC13) : 1,46 (s, 9H) ; 2,92 (s, 3H) ; 3,39 (t, 2H); 3,74 (t, 2H). EM - IEM: 176 [MH]'.
Preparou-se uma solução de 116 mg (0,7 mmol) de 2-(N-metil-N--t-butoxicarbonilamino)-etanol em 1 mL de cloreto de metileno e adicionou-se a uma suspensão de 160 mg (0,5 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-mtoxiquinazolina (preparada conforme descrito para υ material de partida no exemplo 24) e 393 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina em 5 mL de cloreto de metileno. Depois adicionou-se 261 mg (1,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Verteu--se a mistura de reacção numa coluna de sílica e efectuou-se a t
U eluição com um gradiente de cloreto de metileno/acetonitrilo/ /metanol (70/30/0 até 70/20/10). Submeteu-se o produto parcialmente purificado a outra purificação por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com um gradiente de cloreto de metileno/éter/ /metanol (60/40/0 até 60/10/30). Deixou-se o óleo puro cristalizar a partir de éter, recolheu-se por filtração e lavou-se com éter para se obter 450 mg (63%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi--7-(2- (N-metil-N-t-butoxicarbonilamino)-quinazolina. p. f. : 194°C-196°C.
Espectro de ΚΜΝ-^ (CDC13) : 1,46 (s, 9H) ; 3,05 (s. Ir, 3H) ; 3,72 (s lr, 2H); 4,02 (s, 3H) ; 4,27 (s lr, 2H) ; 7,0 (s, 1H) ; 7,2-7,3 (m, 3H); 8,54 (t, 1H); 8,69 (s, 1H). EM - IEM: 499 [MNa]'
Análise elementar: Encontrado C 57,2 H 5,7 N 11,5 C23H26N404C1F*0,3H20 Calculado C 57,3 H 5,6 N 11,6%
Adicionou-se 4 mL de ATF a uma solução de 390 mg (0,82 mmol) de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-t-butoxi-carbonilamino)-quinazolina em 4 mL de cloreto de metileno e agitou--se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se tolueno e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Dissolveu--se o resíduo em cloreto de metileno e adicionou-se 1 mL de ácido clorídrico etéreo 3M. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 290 mg (79%) de hidrato do cloridrato de 4- (4-cloro-2-fluoro-anilino)-6-metoxi-7-(2-(metilamino)-etoxi)-quinazolina.
Espectro de ΗΜΝ-^ (DMSO-de:CF3COOD) : 2,74 (s, 3H); 3,53 (t, 2H) ; 4,05 (s, 3H); 4,53 (t, 2H); 7,46 (d, 1H); 7,47 (s, 1H) ; 7,6-7,7 (m, 2H); 8,24 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) . EM - IEM: 377 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 45,8 H 5,0 N 12,0 C18Hi8N402C1F*1,1Hz02HC1 Calculado C 46,0 H 4,8 N 11,9% 108
Exemplo 55
Adicionou-se 36 mg (0,2 mmol) de cloreto de isonicotinoilo a uma suspensão de 90 mg (0,1 mmol) de hidrato do cloridrato de 4-(4--cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(metilamino)-etoxi)-quinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 54) em 3 mL de cloreto de meti leno e depois adicionou-se gota a gota 80 mg (0,8 mmol) de trietilamina. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois removeu-se o solvente por evaporação. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou--se (MgSOJ e removeu-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se 0,5 mL de uma solução de ácido clorídrico etéreo 3M. Diluiu-se a suspensão com éter, recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 75 mg (67%) de cloridrato de 4-(4--cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(4-piridilcarbonil)--amino)-etoxi)- quinazolina.
Espectro de ΗΜΝ-^ (DMSO-d6:CF3COOD: 95°C) : 3,1 (s, 3H) ; 3,8-3,9 (s lr, 2H) ; 4,1 (s, 3H) ; 4,4-4,6 (s lr, 2H) ; 7,4-7,45 (m, 2H) ; 7,55 (dd, 1H) ; 7,65 (t, 1H) ; 7,9-8,0 (s lr, 2H) ; 8,28 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H); 8,95 (s, 2H). EM - IEM: 482 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 51,7 H 4,6 N 12,0 C24H21N503C1F*1H201,7HC1 Calculado C 51,5 H 4,6 N 12,3%
Exemplo 56
Preparou-se uma mistura de 100 mg (0,4 mmol) de 7-(4-piridil-tio)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona, 20 mL de cloreto de tionilo e 0,1 mL de DMF e aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Removeu--se por evaporação os produtos voláteis e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno. Adicionou-se ao resíduo sólido uma solução de 53 mg (0,04 mmol) de 3-hidroxi-4-metilanilina em 10 mL de isopropanol e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, recolheu-se por filtração o 109 precipitado, lavou-se com isopropanol e secou-se para se obter 103 mg (73%) de cloridrato de 4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -7- (4-piridiltio) --quinazolina.
Espectro de RMN-'Η (DMSO-d6) : 2,17 (s, 3H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 7,17 (d, 1H); 7,19 (s, 1H) ; 7,64 (d, 2H); 8,00 (d, 1H); 8,20 (s, 1H) ; 8,66 (d, 2H) ; 8,92 (s, 1H) ; 9,05 (d, 1H) . EM - IEM: 361 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 53,2 H 4,6 N 11,8 C2oH16N4OS*1H202HC1 Calculado C 53,2 H 4,4 N 12,4% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Preparou-se uma solução de 3 g (19,3 mmol) de ácido 2-amino-4--fluorobenzóico em 30 mL de formamida e aqueceu-se a 150°C durante 6 horas. Verteu-se a mistura de reacção sobre 250 mL de água/gelo a 1/1. recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter 2,6 g (82%) de 7-flúor-3,4-di--hidroquinazolina-4-ona.
Adicionou-se hidreto de sódio (3,3 g de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 69 mmol) a uma solução de 8,12 g (73 mmol) de 4--mercaptopiridina em 100 mL de THF e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se 1,5 g (9 mmol) de 7-flúor-3,4-di-hidroquina-zolina-4-ona e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 4 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (97/3), para se obter 500 mg (6%) de 7-(4-piridiltio)-3,4-di-hidroquinazolina-4--ona.
Espectro de RMN-Ή: (DMSO-d6) 7,24 (d, 2H) ; 7,54 (dd, 1H) ; 7,70 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,14 (s, 1H) ; 8,44 (s, 2H). EM - IEM: 256 [MH]". 110 4— t—
Exemplo 57
Preparou-se uma mistura de 118 mg (0,7 mmol) de 4-cloro-2--flúor-3-hidroxianilina (EP 061741 A2) e 200 mg (0,7 mmol) de 4--cloro-6-metoxi-7-((4-piridil)-metoxi)-quinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 13) em 10 mL de isopropanol e 5 mL de ácido clorídrico etéreo, aqueceu-se a 80°C durante 12 horas e deixou-se a mistura arrefecer. Recolheu-se por filtração o produto purificado, lavou-se com isopropanol e secou-se para se obter 110 mg (31%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-flúor-5--hidroxianilino)-6-metoxi-7-((4-piridil)-metoxi)-quinazolina. Espectro de ΚΜΝ-'Η (DMS0-d6) : 3,96 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,38 (d, 1H) ; 7,48 (d, 2H) ; 7,82 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H); 8,58 (d, 2H); 9,48 (s, 1H). EM - IEM: 427 [MH]'.
Exemplo 58
Preparou-se uma mistura de 150 mg (0,47 mmol) de 7-((2-cloro-4-piridil)-metoxi)-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona, 0,2 mL de cloreto de fosforilo e 0,2 mL de N, N-dimetilanilina em 5 mL de tolueno e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Adicionou-se ao resíduo sólido uma solução de 67 mg (0,47 mmol) de 2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 13) em 10 mL de isopropanol e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e recolheu-se por filtração o produto purificado, lavou-se com acetona e secou-se para se obter 70 mg (30%) de cloridrato de 7-((2-cloro-4-piridil)--metoxi)-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxiquinazolina. p. f. : 245oC-250°C
Espectro de ΚΜΝ^Η (DMS0-d6) : 2,30 (s, 3H) ; 4,10 (s, 3H) ; 5,45 (s, 2H) ; 6,90 (d, 1H) ; 7,10 (d, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,65 111 Γ (s, 1Η); 8,25 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,60 (s lr, 1H); 11,30 (s, 1H). EM - IEM: 441 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 53,7 H 4,0 N 10,9 C22Hi8N403FC1*1H20«1HC1 Calculado C 53,4 H 4,3 N 11,3% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se 0,3 mL de cloreto de oxalilo a uma mistura de 950 mg (6 mmol) de ácido 4-(2-cloropiridina)-carboxilico e 0,05 mL de DMF em 20 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, adicionou-se 10 mL de etanol ao resíduo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Juntou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 25 mL). Combinou-se os extractos, secou-se (MgSOJ e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 700 mg (63%) de 4-(2-cloropiridina-)-carboxilató de etilo com o aspecto de um óleo castanho.
Espectro de RMN-*H: (DMSO-d6) 1,30 (t, 3H=) ; 4,37 (q, 2H) ; 7,80 (m, 2H); 8,60 (d, 1H).
Adicionou-se hidreto de alumínio e litio (5 mL de uma solução 1 M em éter, 5 mmol) gota a gota a uma solução agitada de 700 mg (3,8 mmol) de 4- (2-cloropiridina)-carboxilato de etilo em 10 mL de éter a 0°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e adicionou-se éter húmido e uma solução de hidróxido de sódio 2M (2 mL). Removeu-se por filtração os materiais insolúveis, separou-se a camada orgânica e extraiu-se a fase aquosa com éter (3 x 25 mL) . Combinou-se os extractos, secou-se (MgSOJ e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 180 mg (33%) de 2-cloro-4-hidroxi-metil-piridina com o aspecto de um óleo castanho que cristalizou em repouso.
Espectro de ΡΜΝ-’Ή: (DMSO-ds) 4,55 (s, 2H) ; 5,50 (s lr, 1H) ; 7,32 (d, 1H); 7,20 (s, 1H) ; 8,30 (d, 1H) .
Preparou-se uma mistura de 180 mg (1,25 mmol) de 2-cloro-4--hidroximetil-piridina e 0,2 mL de cloreto de tionilo em 10 mL de 112 t r tolueno e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis para se obter 180 mg (0,9 mmol) do cloridrato de 2-cloro-4-clorometilpiridina. Adicionou-se a este produto impuro uma mistura de 268 mg (1 mmol) de 7-hidroxi-6--metoxi-4-fenoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 13), 680 mg (5 mmol) de carbonato de potássio e 10 mL de DMF e aqueceu-se a mistura a 90°c durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-se com água (x3) e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 260 mg (66%) de 7-((2-cloro-4-pindil)-metoxi)-6--metoxi-4-fenoxiquinazolina no estado sólido.
Espectro de RMN-1!! (DMSO-d6) : 4,00 (s, 3H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,30 (m, 3H); 7,42 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H) / 7,60 (s, 1H); 7,62 (s, 1H) ; 8,44 (d, 1H); 8,52 (s, 1H). EM - IEM: 394 [MH]".
Preparou-se uma mistura de 260 mg (0,7 mmol) de 7-((2-cloro-4--piridil)-metoxi)-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina e 15 mL de ácido clorídrico 2M e aqueceu-se a 85°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e ajustou-se para pH 6-7 com uma solução de hidrogeno--carbonato de sódio. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se para se obter 160 mg (76%) de 7-((2-cloro-4--piridil)-metoxi)-6-metoxi-3, 4-di-hidro-quinazolina-4-ona.
Espectro de ΚΜΝ-Ή (DMSO-ds) : 3,90 (s, 3H) ; 5,36 (s, 2H) ; 7,18 (s, 1H); 7,45 (m, 2H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,59 (s, 1H) ; 8,42 (d, 1H) . EM - IEM: 318 [MH]".
Exemplo 59
Preparou-se uma mistura de 950 mg (3 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 765 mg (3 mmol) de 2-bromo-4-bromometilpiridina e 2,38 g (17 mmol) de carbonato de potássio em 10 mL de DMF e aqueceu-se a 80°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, verteu-se sobre água e extraiu-se 113 L· ^
com acetato de etilo. Secou-se (MgSO.,) os extractos combinados, removeu-se o solvente por evaporação e destilou-se azeotropicamente com tolueno. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo/hexano, recolheu-se por filtração o produto sólido, lavou-se com acetato de etilo/hexano e secou-se para se obter 647 mg (44%) de 7-((2-bromo--4-piridil) -metoxi) -4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxiquinazolina. p.f.: 210°C-212°C
Espectro de ΚΜΝ-Ή (DMSO-de) : 3,98 (s, 3H) ; 5,40 (s, 2H) ; 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H) ; 7,50 (s, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,74 (s, 1H); 7,86 (s, 1H) ; 8,35 (s lr, 1H) ; 8,42 (d,. 1H) ; 9,56 (s, 1H) . EM - IEM: 489 [MH]'.
Análise elementar: Encontrado C 52,0 H 3,2 N 11,2 C2iHi5N402BrClF Calculado C 51,5 H 3,1 N 11,4% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Preparou-se uma mistura de 12,2 g de 2-bromo-4-metilpiridina, 30 g de N-bromossuccinimida e 100 mg de 2,2’-azobis (2-metilpropio-nitrilo) em 200 mL de tetracloreto de carbono e aqueceu-se ao refluxo durante 2,5 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e removeu--se por filtração o material insolúvel. Removeu-se por evaporação o solvente do filtrado e purificou-se o resíduo por filtração através de um almofada de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/ /hexano (10/1), para se obter 2-bromo-4-bromometilpiridina.
Espectro de RMN-1H (DMSO-ds) : 4,65 (s, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,42 (s, 1H); 7,760 (s, 1H) ; 8,35 (d, 1H) . EM - IEM: 250 [MH]'.
Exemplo 60
Preparou-se uma mistura de COO mg (2 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 620 mg (3 mmol) de cloridrato de 4-clorometil-2-cianopiridina e 1,0 g (7 mmol) de 114 p ^^
carbonato de potássio em 8 mL de DMF e aqueceu-se a 80°C durante 30 minutos. Deixou-se a mistura arrefecer, verteu-se sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se (MgSOJ os extractos combinados, removeu-se o solvente por evaporação e destilou-se azeotro-picamente com tolueno. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo/ /hexano, recolheu-se por filtração o produto sólido, purificou-se por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo, e submeteu-se a nova cromatografia, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (99/1) . Deixou-se o produto purificado recristalizar a partir de acetato de etilo/hexano para se obter 35 mg (4%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanili.no)-7-((2-ciano-4-piridil)-metoxi)--6-metoxiquinazolina. p. f. : 209°C-213°C
Espectro de RMN-XH (DMSO-d6) : 3,98 (s, 3H) ; 5,44 (s, 2H) ; 7,26 (s, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H) ; 7,58 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,60 (s, 1H) . EM - IEM: 436 [MH]'.
Análise elementar: Encontrado C 60,3 H 3,4 N 16,1
CzíH-.sNsOjCIF Calculado C 60, 6 H 3,5 N 16,1% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se fluoreto de tetrabutil-amónio (9 mL de uma solução 1 M em THF, 9 mmol) a uma solução de 1,4 g (5,6 mmol) de 2--ciano-4-dimetil-t-butil-sililoximetilpiridina (J. Het. Chem., 1993, 30, 631) em 15 mL de THF e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secou-se (MgSCL) os extractos combinados e removeu-se o oolvcnte por evaporação para se obter 0,55 g (73%) de 2-ciano-4-hidroximetilpiridina.
Espectro de RMN-1H (DMSO-dç) : 4,65 (s, 2H); 5,70 (t, 1H) ; 7,70 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,75 (d, 1H). 115
Preparou-se uma mistura de 0,51 g (3,8 mmol) de 2-ciano-4--hidroximetilpiridina e 0,6 mL de cloreto de tionilo em 20 mL de tolueno e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu--se por evaporação os produtos voláteis e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno para se obter 620 mg (86%) de cloridrato de 4-clorometil-2-cianopiridina.
Espectro de ΚΜΝ-’Η (DMSO-d6) : 4,75 (s, 2H) ; 7,75 (dd, 1H) ; 8,05 (s, 1H); 8,34 (d, 1H).
Exemplo 61
Preparou-se uma mistura de 190 mg (0,4 mmol) de 7-((6-cloro-2--oxo-1,2-di-hidropirid-4-il)-metoxi)-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazo-lina-4-ona, 5 mL de cloreto de tionilo e 0,1 mL de DMF e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno. Adicionou-se ao resíduo sólido uma solução de 1 mL de 4-cloro-2--fluoroanilina em 15 mL de isopropanol e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, recolheu--se por filtração o produto precipitado, lavou-se com isopropanol e secou-se para se obter 110 mg (41%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)--7-((6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidropirid-4-il) -metoxi)-6-metoxiquinazo-lina. p. f.: 271°C-273°C (decomp.)
Espectro de RMN-1!! (DMS0-d6) : 4,08 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 6,70 (s, 1H) ; 7,00 (s, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,60 (m, 2H) ; 8,30 (s, 1H); 8,75 (s, 1H). EM - IEM: 4 61 [MH]". O material de partida foi preparado do modo seguinte. Preparou-se uma mistura de 1,72 g (16 mmol) de 2,6-dicloro-4--hidroximetilpiridina e 5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 40% em 50 mL de metanol e aqueceu-se ao refluxo durante 24 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e 116 p ^f removeu-se o solvente dos extractos por evaporação. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de acetato de etilo/hexano para se obter 490 mg (28%) de 2-cloro-4-hidroximetil-6-metoxipiridina. Espectro de RMN-’Η (DMSO-d6) : 3,80 (s, 3H) ; 4,45 (d, 2H) ; 5,45 (t, 1H); 6,70 (s, 1H); 7,15 (s, 1H).
Adicionou-se 1,0 mL de cloreto de tionilo a uma solução de 0,9 g (5,2 mmol) de 2-cloro-4-hidroximetil-6-metoxipiridina em 10 mL de tolueno e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno e secou-se sob vácuo para se obter 0,88 g (74%) de cloridrato de 2-cloro-4-clorometil-6-metoxi-piridina.
Espectro de RMN-1!! (DMSO-d6) : 3,85 (s, 3H) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,90 (s, 1H); 7,15 (s, 1H) .
Preparou-se uma mistura de 1,1 g (4,1 mmol) de 7-hidroxi-6--metoxi-4-fenoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 13), 0,88 g (3,9 mmol) de cloridrato de 2--cloro-4-clorometil-6-metoxipiridina e 2,0 g (14 mmol) de carbonato de potássio em 20 mL de DMF e aqueceu-se a 80°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-se com água, recolheu-se por filtração 0o produto precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter 1,38 g (79%) de 7-((2-cloro-6-metoxi-4-piridil)-metoxi)-6--metoxi-4-fenoxiquinazolina.
Espectro de ΚΜΝ^Η (CDC13) : 3,95 (s, 3H) ; 4,04 (s, 3H) ; 5,20 (s, 2H); 6,70 (s, 1H) ; 6,95 (s, 1H) ; 7,18 (m, 3H) ; 7,30 (t, 1H) ; 7,40 (t, 2H) ; 7,58 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H) . EM - IEM: 424 [MH]*.
Preparou-se uma mistura de 400 mg (0,95 mmol) de 7-((2-cloro--6-metoxi-4-piridil)-metoxi)-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina e 20 mL de ácido clorídrico 2M e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e ajustou-se para pH 6-7 com uma solução aquosa de amónia. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para se obter 190 mg (60%) de 7-((6-cloro-2-oxo-l,2-di-hidropirid-4-il)-metoxi)-6-metoxi-3,4--di-hidroquinazolina-4-ona. 117 t
Exemplo 62
Adicionou-se 0,6 mL de cloreto de tionilo a uma solução de 0,59 g (4,2 mmol) de 4-hidroximetil-2-metoxipiridina em 10 mL de tolueno e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno e secou-se sob vácuo para se obter 0,50 g (2,6 mmol) de cloridrato de 4-clorometil-2-metoxi piridina impura que foi utilizada directamente. Depois adícionou--se este produto a uma mistura de 420 mg (1,3 mmol) de 4-(4-cloro--2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) e 1,0 g (7 mmol) de carbonato de potássio em 8 mL de DMF e aqueceu-se a mistura resultante a 75°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-se com água, recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter 140 mg (25%) de 4-(4--cloro-2-fluoroanilino) -7- ((2-metoxi-4-piridil) -metoxi) -6-metoxi-quinazolina. p. f. : 202°C-204°C.
Espectro de RMN-1!! (DMSO-de) : 3,85 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H); 6,88 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H) ; 7,54 (dd, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,35 (s, 1H) ; 9,58 (s lr, 1H). EM - IEM: 441 [MH]".
Análise elementar: Encontrado C 59,9 H 4,1 N 12,4 C22H18N403C1F Calculado C 59,9 H 4,1 N 12,7% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma mistura de 1,0 g (6 mmol) de 2-hidroxi--piridina-4-carboxilato de etilo (Chem. Abs. 1957, 8740c), 1 mL de iodeto de metilo e 1,64 g de carbonato de prata (I) em 20 mL de tolueno e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, removeu-se os produtos insolúveis por filtração através de terras de diatomáceas e lavou-se a camada com acetato de etilo. Lavou-se o filtrado com água, secou-se (MgS04) e removeu-se 118 ο solvente por evaporação para se obter 0,93 g (86%) de 2-metoxi--piridina-4-carboxilatn de etilo com o aspecto de um óleo amarelo. Espectro de RMN-‘H (CDC13) : 1,30 (t, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,30 (q, 2H); 7,24 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 8,20 (d, 1H) . EM - IEM: 182 [MH]'.
Preparou-se uma solução de 0,93 g (5 mmol) de 2-metoxi-piridina-4-carboxilato de etilo em 5 mL de éter, adicionou-se a 0,3 g (8 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 10 mL de éter arrefecido para 0°c e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se água, filtrou-se a mistura através de terras de diatomáceas e lavou-se a camada com acetato de etilo. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo, lavou-se os extractos combinados com salmoura, secou-se (MgSCh) e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 0,64 g (89%) de 4-hidroximetil-2-metoxipiridina com o aspecto de um óleo amarelo.
Espectro de RMN-’Η (CDC13) : 3,86 (s, 3H) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,65 (s, 1H); 6,76 (d, 1H) ; 8,05 (d, 1H) . EM - IEM: 140 [MH]'.
Exemplo 63
Adicionou-se 0,3 mL de cloreto de tionilo a uma solução de 240 mg (1,9 mmol) de 4-hidroximetil-2-metilpiridina em 10 mL de tolueno e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno e secou-se sob vácuo para se obter cloridrato de 4-clorometil-2-metilpiridina impura que foi utilizada directamente. Depois adicionou-se este produto a uma mistura de 510 mg (1,6 mmol) de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -7-hidroxi-6--metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) e 1,4 g (10 mmol) de carbonato de potássio em 8 mL de DMF durante 90 horas. Diluiu-se a mistura com água, recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter 290 mg (43%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)- 119 Γ -6-metoxi-7-((2-metil-4-piridil) -metoxi) -quinazolina, da qual se deixou recristalizar uma amostra a partir do acetato de etilo/hexano. p.f.: 221°C-224°C.
Espectro de RMN-:H (CDC13) : 2,50 (s, 3H) ; 4,00 (s, 3H) ; 5,20 (s, 2H) ; 6,98 (s, 1H) ; 7,15 (d, 1H) ; 7,2 (m, 4H) / 8,45 (m, 2H) ; 8,60 (s, 1H) .
Análise elementar: Encontrado C 61,7 H 4,2 N 13,2 C2jH18N402C1F Calculado C 62,2 H 4,3 N 13,2% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se 1,9 g (15 mmol) de cloreto de oxalilo a 1,7 g (10 mmol) de ácido 2-cloro-6-metil-piridin£-4-carboxílico em 30 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 2 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e adicionou-se 20 mL de metanol ao resíduo. Agitou-se a mistura durante 1 hora e removeu-se por evaporação os produtos voláteis para se obter 1,85 g (100%) de 2-cloro-6-metil-piridina-4-carboxilato de metilo com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Espectro de RMN-lH (CDCI3) : 2,55 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,60 (s, 1H) . EM - IEM: 186 [MH]'.
Preparou-se uma mistura de 1,8 g (10 mmol) de 2-cloro-6-metil--piridina-4-carboxilato de metilo e 200 mg de catalisador de paládio a 10% sobre carvão em 100 mL de metanol e agitou-se em ambiente de hidrogénio à pressão de 5 atmosferas. Removeu-se o catalisador por filtração e removeu-se por evaporação os produtos voláteis do filtrado. Tratou-se o resíduo com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e extraiu-se com éter (3x30 mL) . Secou-se (MgSO^) os extractos combinados e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 000 mg (53%) de 2-metil-piridina-4-carboxilato de metilo com o aspecto de um óleo.
Preparou-se uma solução de 800 mg (6 mmol) de 2-metil--piridina-4-carboxilato de metilo em 5 mL de éter, adicionou-se a 340 mg (9 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 10 mL de éter 120 Γ u arrefecido para 5°C e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou--se água, filtrou-se a mistura através de terras de diatomáceas e lavou-se a camada com acetato de etilo. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo, lavou-se com salmoura os extractos combinados, secou-se (MgSOJ e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 240 mg (38%) de 4-hidroximetil-2-metilpiridina com o aspecto de um óleo amarelo.
Espectro de ΜΊΝ^Η (CDC13) : 2,48 (s, 3H); 5,44 (s, 2H) ; 7,00 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 8,40 (d, 1H). EM - IEM: 124 [MH]'.
Exemplo 64 ^
Preparou-se uma mistura de 350 mg (0,9 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 203 mg (0,95 mmol) de cloridrato de 2-(2-cloroetiltio)-1-metilimidazol e 303 mg (2,2 mmol) de carbonato de potássio em 20 mL de NMP e aqueceu-se a 90°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgSOJ e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 90/10), para se obter 75 mg (17%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6--metoxi-7-(2- (1-metilimidazol-2-iltio) -etoxi)-quinazolina no estado sólido.
Espectro de RMN-1H (DMS0-d6) : 3,46 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,39-4,44 (m, 4H); 7,13 (dd, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,49-7,60 (m, 2H) ; 7,79 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H) ; 9,51 (s, 1H) . EM - IEM: 460 [MH]'.
Análise elementar: Encontrado C 52,8 H 4,0 N 14,3 C2iHi3N502ClFS*lH20 Calculado C 52,8 H 4,4 N 14,7% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. 121 Γ
Adicionou-se 3 g (37 nunol) de 2-cloroetanol a uma solução de 3,45 g (30 mmol) de 2-mercapto-l-metilimidazol em 30 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se (MgS04) os extractos combinados e removeu-se o solvente por evaporação para se obter 3,9 g (82%) de 2-(2-hidroxietiltio)-1-metilimidazol.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) : 3,04 (t, 2H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,54 (t, H); 5,00 (s, 1H); 6,87 (s, 1H) ; 7,20 (s, 1H) .
Adicionou-se 1,41 mL (19 mmol) de cloreto de tionilo lentamente a uma solução de 1,81 g (11 mmol) de 2-(2-hidroxietiltio)-1-metilimidazol em 20 mL de triclorometano a 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 5°C e depois durante 3 horas à temperatura ambiente. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno para se obter 1,5 g (77%) de cloridrato de 2-(2-cloroetiltio)-1-metilimidazol.
Espectro de RM*!-1!! (DMS0-d6) : 3,58 (t, 2H) ; 3,78 (s, 3H); 3,80 (t, H); 7,78 (d, 1H); 7,83 (d, 1H).
Exemplo 65
Adicionou-se 0,55 mL (7,5 mmol) de cloreto de tionilo a uma solução de 770 mg (5 mmol) de 1-(3-hidroxipropil)-1,2-di-hidro-2--piridona em 15 mL de triclorometano a 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 5°C e depois durante 2 horas à temperatura ambiente. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno e secou-se sob vácuo para se obter 500 mg de 1-(3-cloropropil)-1,2-di-hidro-2-piridona impura, a qual foi utilizada directamente. Depois adicionou-se uma parte deste produto (206 mg, 1,2 mmol) a uma mistura de 350 mg (1,0 mmol) de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) e 303 mg (2,2 mmol) de carbonato de potássio em 20 mL de NMP e aqueceu--se a mistura de reacção a 90°C durante 2 horas. Deixou-se a 122 p L·, ^^
mistura arrefecer, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 95/5), para se obter 194 mg (50%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(2--oxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-propoxi)-quinazolina no estado sólido, p. f. : 216°C-218°C
Espectro de ΗΜΝ-'Η (DMS0-d6) : 2,18 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,06 (t, 2H) ; 4,15 (t, 2H) ; 6,18 (t, 1H) ; 6,38 (d, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,30-7,42 (m, 2H); 7,50-7,64 (m, 3H); 7,79 (s, 1H) ; 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H) . EM - IEM: 455 [MH]'.
Análise elementar: Encontrado C 59,4 H 4,6 N 12,1 C23H2oN403C1FS*0,5h20 Calculado C 59,6 H 4,6 N 12,1% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. Adicionou-se hidreto de sódio (1,31 g de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 27 mmol) a uma solução de 2,35 g (24 mmol) de 2--hidroxipiridina em 50 mL de DMF e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se 5,0 g (22,5 mmol) de 2-(3-bromopropoxi)--tetra-hidropirano (J. Chem. Soc. 1963, 3440), aqueceu-se a mistura a 100°C durante 3 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com água e extraiu--se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos combinados com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação.
-K
Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 97/3), para se obter 1,6 g (30%) de 1-(3-(2-tetra-hidro-piraniloxi)-propil)-1,2-di-hidro-2-piridona; espectro de RMN-1H: (DMS0-d6) 1,39-1,75 (m, 6H) ; 1,85 (m, 2H) ; 3,24-3,42 (m, 3H); 3,58-3,74 (m, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,52 (s, 1H) ; 6,18 (t, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,60 (dd, 1H) ; EM - IEM: 238 [MH]' 123
I L-Cj ^ e 1,43 g (27%) de ?-(3-(2-tetra-hidropiraniloxi)-propiloxi)-piridina. Espectro de RMN-'H: (DMSO-d6) 1,38-1,70 (m, 6H) ; 1,90 (xn, 2H) ; 3,30 (m, 3H); 3,34-3,50 (m, 2H); 3,62-3,80 (m, 2H) ; 4,30 (t, 2H); 4,52 (s, 1H) ; 6,78 (d, 1H) ; 6,92 (dd, 1H) ; 7,64 (m, 1H) ; 8,15 (dd, 1H) . EM - IEM: 238 [MH]'.
Preparou-se uma solução de 1,0 g (4,5 mmol) de 1-(3-(2-tetra--hidropiraniloxi)-propil)-l,2-di-hldro-2-piridona em 8 mL de ácido acético, 4 mL de THF e 2 mL de água e aqueceu-se a 50°C durante 4 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e destilou--se o resíduo azeotropicamente com tolueno para se obter 680 mg (99%) de 1-(3-hidroxipropil·)-1,2-di-hidro-2-piridona com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Espectro de ΗΜΝ-’Η: (DMSO-d6) 1,74 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,58 (s, 1H); 6,18 (dd, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,60 (dd, 1H).
Exemplo 66
Adicionou-se 0,80 mL (11 mmol) de cloreto de tionilo a uma solução de 1,25 g (7,3 mmol) de 2-(3-hidroxipropiltio)-1-metilimidazol em 25 mL de triclorometano a 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 5°C e depois durante 2 horas à temperatura ambiente. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno e secou-se sob vácuo para se obter 1,0 g de 2-(3- -cloropropiltio)-1-metilimidazol impuro, o qual foi utilizado directamente. Depois adicionou-se uma parte deste produto (226 mg, 1,0 mmol) a uma mistura de 350 mg (1,0 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) e 303 mg (2,2 mmol) de carbonato de potássio em 20 mL de NMP c aqueceu-se a mistura de reacção a 90°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgSCM e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia 124
U,
em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/ /metanol (100/0 aumentando até 95/5), para se obter 29 mg (6%) de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (3- (l-metilimidazol-2-iltio) --propoxi)-quinazolina. p.f.: 199°C-201°C
Espectro dc RMN-1!! (DMSO-dc) : 2,22 (m, 2H) ; 3,44 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H); 4,10 (m, 4H) ; 7,10 (d, 2H); 7, 30 (dd, 1H); 7, 50- -7, 60 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H) . EM - IEM: 474 [MH]'. Análise elementar: Encontrado C 50,9 H 4,8 N 13,2 C22H2iN502ClFS*2, 5H20 Calculado C 50,9 H 5,1 N 13,5% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se hidreto de sódio (0,95 g de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 20 mmol) a uma solução de 2,26 g (19 mmol) de 2--mercapto-l-metilimidazol em 100 mL de DMF e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se 5,0 g (22,5 mmol) de 2-(3-bromo-propoxi)-tetra-hidropirano (J. Chem. Soc. 1963, 3440), aqueceu-se a mistura a 100°C durante 3 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos combinados com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 97/3), para se obter 2,5 g (55%) de l-metil-2-(3-(2-tetra--hidropiraniloxi)-propiltio)-imidazol.
Espectro de ΗΜΝ^Η: (DMSO-dê) 1,38-1,72 (m, 6H); 1,80 (m, 2H) ; 3,0 (t, 2H); 3,36-3,43 (m, 2H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,62-3,78 (m, 2H) ; 4,50 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,21 (s, 1H).
Preparou-se uma solução de 2,0 g (7,8 mmol) de l-metil-2-(3--(2-tetra-hidropiraniloxi)-propiltio)-imidazol em 8 mL de ácido acético, 4 mL de THF e 2 mL de água e aqueceu-se a 50°C durante 4 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e destilou-se 125
o resíduo azeotropicamente com tolueno para se obter 1,3 g (100%) de 2-(3-hidroxipropiltio)-1-metilimidazol com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Espectro de ΚΜΝ-'Η: (DMSO-d6) 1,68 (m, 2H) ; 2,98 (t, 2H) ; 3,42 (t, 2H); 3,57 (s, 3H) ; 4,10 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,20 (d, 1H) .
Exemplo 67
Preparou-se uma mistura de 350 mg (1,0 mmol) de 4- (4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 206 mg (1,0 mmol) de cloridrato de 4-(3-cloropropoxi)-piridina e 303 mg (2,2 mmol) de carbonato de potássio em 20 mL de NMP e aqueceu-se a 90°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-sè com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgSCL) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 95/5), para se obter 257 mg (56%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanili.no)-6--metoxi-7- (3- (4-piridiloxi) -propoxi) -quinazolina. p. f. : 138°C-140°C
Espectro de RMN-JH (DMS0-d6) : 2,25 (m, 2H); 3,92 (s, 3H) ; 4,24 (t, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,98 (dd, 2H) ; 7,20 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,55 (dd, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,32-8,38 (m, 3H); 9,50 (s, 1H). EM - IEM: 455 [MH]'.
Análise elementar: Encontrado C 58,4 H 4,7 N 11,8 C23H2oN403C1FS*1H20 Calculado C 58,4 H 4,7 N 11,8% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. Preparou-se uma mistura de 7 g (47 mmol) de 4-cloropiridina, 17,9 g (235 mmol) de etileno-glicol e 4,67 g (195 mmol) de hidróxido de sódio em 80 mL de DMSO e aqueceu-se a 100°C durante 24 horas. Removeu-se a maior parte do solvente por evaporação e diluiu-se o resíduo com gelo fundente. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato 126 p L·, ^^ de etilo, cómbinou-se os extractos, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 97/3), para se obter 3,2 g (45%) de 4-(3--hidroxipropoxi)-piridina.
Adicionou-se 2,2 mL (30 mmol) de cloreto de tionilo lentamente a uma solução de.3,1 g (20 mmol) de 4-(3-hidroxipropoxi)-piridina em 40 mL de triclorometano a 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 5°C e depois durante 2 horas à temperatura ambiente. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, destilou-se o resíduo azeotro-picamente com tolueno e secou-se sob vácuo para se obter 3,81 g (91%) de cloridrato de 4-(3-cloropropoxi)-piridina no estado sólido. Espectro de ΗΜΝ-1!! (DMSO-d6) : 2,22 (m, 2H) ; 3,80 (t, 2H) ; 4,42 (t, 2H) ; 7,55 (d, 2H) ; 8,72 (d, 2H) . EM - IEM: 172 [MH]*.
Exemplo 68
Preparou-se uma mistura de 350 mg (1,0 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 252 mg (1,2
mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetiltio)-piridina e 454 mg (3,3 mmol) de carbonato de potássio em 30 mL de NMP e aqueceu-se a 90°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgS0<) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 75/25), para se obter 13 mg (3%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6--metoxi-7-(2-(4-piridiltio)-etoxi)-quinazolina. p. f. : 182°C-186°C
Espectro de ΡΜΝ-'Η (DMS0-d6) : 3,58 (t, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,40 (t, 2H) ; 7,20 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,50-7,60 (m, 2H); 7,80 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H) ; 8,38 (d, 2H) ; 9,57 /s, 1H) . EM - IEM: 457 [MH]'. 127 0 material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-cc hidreto de sódio (890 mg de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 19 mmol) a uma solução de 2,34 g (21 mmol) de 4--mercaptopiridina em 75 mL de DMF e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se 4,0 g (19 mmol) de 2-(2-bromoetoxi)-tetra--hidropirano (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187), aqueceu-se a mistura a 100°C durante 3 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos combinados com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 97/3), para se obter 2,8 g (56%) de 4- (2-tetra-hidropirano-2--iloxi)-etiltio)-piridina.
Espectro de RMN-1!!: (DMSO-d6) 1,35-1,64 (m, 6H) ; 3,35-3,82 (m, 3H) ; 4,60 (s, 1H); 7,30 (dd, 2H); 8,33 (dd, 2H).
Preparou-se uma solução de 2,73 g (11 mmol) de 4-(2-tetra--hidropirano-2-iloxi)-etiltio)-piridina em 8 mL de ácido acético, 4 mL de THF e 2 mL de água e aqueceu-se a 50°C durante 4 horas. Removeu--se por evaporação os produtos voláteis e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno para se obter 1,39 g (79%) de 4-(2--hidroxietiltio)-piridina com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Espectro de RMN-XH: (DMSO-d6) 3,10 (t, 2H); 3,60 (q, 2H); 5,00 (t, 1H); 7,22 (d, 2H); 8,30 (d, 2H).
Adicionou-se 0,98 mL (13,5 mmol) de cloreto de tionilo lentamente a uma solução de 1,39 g (9,0 mmol) de 4-(2-hidroxietil-tio)-piridina em 25 mL de triclorometano a 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 5°C e depois durante 2 horas à temperatura ambiente. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno e secou-se sob vácuo para se obter 500 mg (26%) de cloridrato de 4-(2-cloroetiltio)-piridina no estado sólido.
Espectro de ΕΜΝ-^ (DMS0-d6) : 3,65 (t, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 7,90 (d, 2H) ; 8,60 (d, 2H) . 128 EM - ΙΕΜ: 174 [MH]\
Exemplo 69
Preparou-se uma mistura de 350 mg (1,0 ipmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 234 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetoxi)-piridina e 456 mg (3,3 mmol) de
carbonato de potássio em 20 mL de NMP e aqueceu-se a 90°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, diluiu-se com água e extraiu--se com acetato de etilo. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 95/5), para se obter 95 mg (20%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(3--piridiloxi)-etoxi)-quinazolina. p.f.: 188°C-190°C
Espectro de RMN-1!! (DMSO-de) : 3,90 (s, 3H) ; 4,45 (m, 4H); 7,24 (s, 1H); 7,18 (dd, 1H) ; 7,42-7,60 (m, 3H) ; 7,80 (s, 1H) ; 8,20 (d, 1); 8,35 (s, 2H) ; 9,50 (s, 1H) . EM - IEM: 441 [MH]’.
Análise elementar: Encontrado C 55,0 H 3,9 N 11,8 C22Hi8N403ClF*2H20 Calculado C 55,4 H 4,6 N 11,7% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se hidreto de sódio (1,02 g de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 42 mmol) a uma solução de 2,01 g (21 mmol) de 3--hidroxipiridina em 50 mL de DMF e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se 4,0 g (19 mmol) de 2-(2-bromoetoxi)-tetra--hidropirano (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187), aqueceu-se a mistura a 100°C durante 3 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos combinados com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. 129 ρ ^ ^ΐ
Purificou-se ο resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com misturas de cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 97/3), para se obter 2,28 g (48%) de 3-(2-tetra-hidropirano-2--iloxi)-etoxi)-piridina.
Espectro de ΚΜΝ-’Η: (DMSO-d6) 1,38-1,65 (m, 6H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,65-3,79 (m, 2H); 3,85-3,95 (m, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,62 (s, 1H) ; 7,30 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1H). EM - IEM: 224 [MH]'.
Preparou-se uma solução de 1,54 g (7 inmol) de 3-(2-tetra-hidropirano-2-iloxi)-etoxi)-piridina em 8 mL de ácido acético, 4 mL de THF e 2 mL de água e aqueceu-se a 50°C durante 4 horas. Removeu--se por evaporação os produtos voláteis e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno para se obter 820 mg (86%) de 3-(2--hidroxietoxi)-piridina com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Espectro de ΚΜΝ^Η: (DMSO-d6) 3,70 (t, 2H) ; 4,05 (t, 2H); 4,85 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H) ; 8,24 (d, 1H).
Adicionou-se 0,89 mL (12 mmol) de cloreto de tionilo lentamente a uma solução de 1,13 g (8 mmol) de 3-(2-hidroxietoxi)--piridina em 20 mL de triclorometano a 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 5°C e depois durante 2 horas à temperatura ambiente. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno e secou-se sob vácuo para se obter 300 mg (19%) de cloridrato de 3-(2-cloroetoxi)-piridina no estado sólido. Espectro de RMN-1H (DMS0-ds) : 3,99 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,82 (dd, 1H) ; 8,05 (dd, 1H) ; 8,42 (d, 1H) ; 8,62 (s, 1H) .
Exemplo 70
Adicionou-se 170 mg (1,2 mmol) de 2-flúor-5-hidroxi-4-metil-anílina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 13) a uma solução de 307 mg (1 mmol) de cloridrato de 7--benziloxi-4-cloroquinazolina em 5 mL de 2-pentanol e agitou-se a mistura a 120°C durante 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com 130 isopropanol e depois com éter e secou-se sob vácuo a 70°C para se obter 331 mg (80%) de cloridrato de 7-bonziloxi-4-(2-flúor-5-hidroxi--4-metilanilino)-quinazolina.
Espectro de ΙΜΝ-'Η (DMSO-d6) : 2,16 (s, 3H) ; 5,36 (s, 2H) ; 6,88 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,3-7,65 (m, 7H) ; 8,68 (d, 1H) ; 8,82 (s, 1H) ; 9,68 (s, 1H); 11,4 (s, 1H) . EM - IEM: 376 [MH]'. H 4,8 N 10,0 H 4,7 N 10,2%
Análise elementar: C22H18N302F*1H20
Encontrado C 63,7 Calculado C 64,2
0 material de partida foi preparado do modo seguinte. Adicionou-se 368 mg (16 mmol) de sódio a 10 mL (96 mmol) de álcool benzilico e aqueceu-se a mistura a 148°C durante 30 minutos. Juntou-se 656 mg (4 mmol) de 7-flúor-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona (J. Chem. Soc. Secção B 1967, 449) e manteve-se a mistura a 148°C durante 24 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer, verteu--se a solução sobre 170 mL de água e ajustou-se o pH da mistura aquosa para 3 com ácido clorídrico concentrado. Recolheu-se por filtração o precipitado, lavou-se com água e éter e secou-se sob vácuo para se obter (390 mg (89%) de 7-benziloxi-3,4-di-hidro-quinazolina-4-ona com o aspecto de um sólido branco, p. f. : 267°C-269°C
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6:CF3C00D) : 5,32 (s, 2H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H) . EM - IEM: 252 [MH]'.
Análise elementar: Encontrado C 71,4 H 4,9 N 10,7 C15Hi2N202*0, 04H20 Calculado C 71,2 H 4,8 N 11,1%
Preparou-se uma misLura de 000 mg (3,17 mmol) de 7-benz.i 1 nxi--3,4-di-hidroquinazolina-4-ona e 100 pL de DMF em 20 mL (0,27 mmol) de cloreto de tionilo e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Removeu-se por evaporação o cloreto de tionilo em excesso, destilou--se o resíduo azeotropicamente com tolueno e secou-se sob vácuo 131 π~ U, ^^
para se obter 835 mg (86%) de 7-benziloxi-4-cloroquinazolina com o acpccto de um sólido creme, p.f. : 1310O132°C
Espectro de ΗΜΝ-’Η (DMSO-d6:CF3COOD) : 5,32 (s, 2H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H). EM - IEM: 270 [MH]'.
Exemplo 71
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 70, tratou-se 307 mg (1 mmol) de 7-benziloxi-4-cloroquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 70) com 193 mg (1,2 mmol) de 4-cloro-2-f lúor-5-hidroxianil-i,na (EP 061741 A2) para se obter 407 mg (94%) de cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-cloro-2--flúor-5-hidroxianilino)-quinazolina.
p.f.: 253°C-257°C
Espectro de ΚΜΝ-Ή (DMSO-d6) : 5,37 (s, 2H) ; 7,16 (d, 1H) ; 7,32-7,5 (m, 4H) ; 7,54 (s, 1H) ; 7,56 (d, 2H) ; 7,59 (dd, 1H) ; 8,73 (d, 1H) ; 8,86 (s, 1H) ; 10,63 (s lr, 1H) ; 11,6 (s lr, 1H) . EM - IEM: 396 [MH]*
Análise elementar: Encontrado C 57,8 H 3,8 N 9,7 C21HlbN3O2ClF*0, 3H20*1HC1 Calculado C 57,6 H 3,8 N 9,6%
Exemplo 72
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 36, tratou-se 224 mg (0,6 mmol) de cloridrato de 4- (2-flúor-5-metoxi-carboniloxi-4-metilanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 22) com 149 mg (0,72 mmol) de 4-bromometil-l,2-difluorobenzeno para se obter 90 mg (31%) de cloridrato de 7-(3,4-difluorobenziloxi)-4-(2-flúor-5-hicLroxi-4 -motilanilino) -6-metoxá.quÍnazolina.
Espectro de ΗΜΝ-'Η (DMSO-de) : 2,17 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 5,33 (s, 2H) ; 6,88 (d, 1H) ; 7,11 (d, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,41 (m, 1H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7,62 (m, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H) / 9,68 (s, 1H) ; 11,15 (s, 1H). 132 Γ u,
Encontrado C 58,0 H 4, 3 N 8, 7 Calculado C 58,3 H 4,1 N 8,8% EM - ΙΕΜ: 442 [ΜΗ]' Análise elementar: C23Hi8N3O3F3*0,9H2O0, 08HC1
Exemplo 73
Adicionou-se fluoreto de tetrabutil-amónio (563 μΐ. de uma solução 1 M em THF, 0,62 mmol) a uma solução de 207 mg (0,31 mmol) de 4-(4-cloro-5-difenil-t-butil-sililoxi-2-fluoroanilino)-6-metoxi--7-((l-metilimidazol-2-il)-metoxi)-quinazolina em 5 mL de THF arrefecido para 5°C e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Dissolveu-se o sólido em cloreto cie metileno/metanol e adicionou-se uma solução 5M de ácido clorídrico em isopropanol (0,3 mL) . Removeu-se o solvente por evaporação, preparou-se nova suspensão do resíduo sólido em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 99 mg (63%) de cloridrato de 4-(4-doro-2-flúor-5-hidroxianilino) --6-metoxi-7-((l-metilimidazol-2-il)-metoxi)-quinazolina.
Espectro de BMN-1H (DMSO-d6) : 3,93 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 5,67 (s, 2H) ; 7,16 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,58 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,78 (s, H); 8,31 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,58 (s, 1H); 11,35 (s lr, 1H). EM - IEM: 430 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 45,8 H 4,3 N 12,9 C2oHi7N503ClF*l,4H20*2HCl Calculado C 45,5 H 4,2 N 13,3% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se gota a gota 219 pL (1,4 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 400 mg (0,7 mmol) de 4-(4-cloro-5-di-fenil-t-bUtÍlSlliloxi-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiguÍnazolÍna (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 33), 82 mg (1,4 mmol) de 2-hidroximetil-l-metilímidazol (J. Chem.
Soc. 1927, 3128-3136) e 365 mg (1,4 mmol) de trifenilfosfina em 12 mL de cloreto de metileno arrefecido para 0°C. Agitou-se a mistura 133
V Γ durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionou-se mais 68 mg (0, G9 mmol) de 2-hidroximetil-1-metilimidazol, 91 mg (0,34 mmol) de trifenilfosfina e 54 pL (0,34 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (94/6) para se obter 116 mg (25%) de 4-(4-cloro-5--difenil-t-butilsililoxi-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ((1-metilimidazol--2-il)-metoxi)- quinazolina.
Espectro de RrtN-!H (CDC13) : 1,16 (s, 9H) ; 3,75 (s, 3H); 3,93 (s, 3H) ; 5,28 (s, 2H) ; 6,84 (s, 1H) ; 6,91 (s, 1H) ; 7,02 (s, 1H) ; 7,17 (d, 1H); 7,32-7,48 (m, 8H); 7,78 (2d, 4H); 8,08 (s, 1H); 8,18 (d, 1H) .
Exemplo 74
Preparou-se uma mistura de 400 mg (0,98 mmol) de 4-(2-flúor-5--metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxiquinazolina, 210 mg (1,25 mmol) de cloridrato de 2-clorometil-l-metilimidazol, 580 mg (4,2 mmol) de carbonato de potássio e 17 mg (0,1 mmol) de iodeto de potássio em 20 mL de DMF e agitou-se a 65°C durante 4,5 horas e depois durante 17 horas à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo sólido por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (97/3), para se obter 258 mg de um sólido amarelo. Dissolveu-se este sólido em 5 mL de metanol e adicionou-se 660 pL (0,66 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M. Agitou-se a mistura durante 15 minutos, depois juntou-se água e ajustou-se o pH da mistura para 7 com ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo, lavou-se com água e salmoura o extracto orgânico combinado, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou--se o resíduo por cromatografia intermitente, efectuando a eluição 134 L· com cloreto de metileno/metanol (95/5). Dissolveu-se o produto sólido purificado em metanol e adicionou-se uma solução metanólica de ácido clorídrico (1,5 mL de uma solução 7,5M) . Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, preparou-se uma suspensão do resíduo sólido em pentano, recolheu-se por filtração, lavou-se com pentano e secou-se sob vácuo para se obter 105 mg (44%) de cloridrato de 4- (2-flúor-5-hidroxi-4-ínetilanilino) -7- ((l-metilimidazol--2-il)-metoxi)-quinazolina.
Espectro de ΙΙΜΝ-'Η (DMSO-d6) : 2,16 (s, 3H) ; 3,92 (s, 3H) ; 5,71 (s, 2H); 6,90 (d, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,64 (d, 1H) ; 7,71 (s, 1H); 7,78 (s, H); 8,77 (d, 1H) ; 8,82 (s, 1H) ; 9,7 (s lr, 1H) ; 11,45 (s lr, 1H). 'j EM - IEM: 380 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 52,2 H 5,0 N 15,1 C2oH18N502F*0,9H201,8HC1 Calculado C 52,1 H 4,7 N 15,2%
O material de partida foi preparado do modo seguinte. Adicionou-se 368 mg (16 mmol) de sódio a 10 mL (96 mmol) de álcool benzílico e aqueceu-se a mistura a 148°C durante 30 minutos. Juntou-se 656 mg (4 mmol) de 7-f lúor-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona (J. Chem. Soc. Secção B 1967, 449) e manteve-se a mistura a 148°C durante 24 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer, verteu--se a solução sobre 170 mL de água e ajustou-se o pH da mistura aquosa para 3 com ácido clorídrico concentrado. Recolheu-se por filtração o precipitado, lavou-se com água e éter e secou-se sob vácuo para se obter 890 mg (89%) de 7-benziloxi-3, 4-di-hi'dro-quinazolina-4-ona com o aspecto de um sólido branco, p. f. : 267°C-269°C
Espectro de RMN-1H (DMS0-dç:CF3COOD) : 5,32 (s, 2H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H). EM - IEM: 252 [MH]'.
Análise elementar: Encontrado C 71,4 H 4,9 N 10,7 C15Hi2N2O2*0,04H2O Calculado C 71,2 H 4,8 N 11,1% 135
t
Preparou-se uma mistura de 800 mg (3,17 mmol) de 7-benziloxi--3,4-di-hidroquinazolina-4 -ona e 100 μL de DMF em 20 mL (0,27 mmol) de cloreto de tionilo e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Removeu-se por evaporação o cloreto de tionilo em excesso, destilou--se o resíduo azeotropicamente com tolueno e secou-se sob vácuo para se obter 835 mg (86%) de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-quinazolina com o aspecto de um sólido creme, p.f.: 131°C-132°C
Espectro de ΒΜΝ^Η (DMSO-d6:CF3COOD) : 5,32 (s, 2H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H). EM - IEM: 270 [MH]'.
Adicionou-se 883 mg (4,4'mmol) de 2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 12) a uma solução de 1 g (3,7 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloroquinazolina em 15 mL de 2-pentanol a 120°C e depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, recolheu-se por filtração o precipitado, lavou-se com isopropanol e depois com éter e secou-se sob vácuo para se obter 1,65 g (97%) de cloridrato de 7-benziloxi-4-(2-flúor--5-metoxicarbonilo-4-metilanilino)-quinazolina com o aspecto de um sólido creme, p.f.: 219°C-220°C
Espectro de RMN-lH (DMSO-d6) : 2,22 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 5,37 (s, 2H) ; 7,30-7,60 (m, 9H); 8,60 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,2 (s, 1H) . EM - IEM: 434 [MH]'.
Análise elementar: Encontrado C 60,1 H 4,9 N 8,5 C24H2oN3O4F*1HC1*0,5H2O Calculado C 60,2 H 4,6 N 8,8%
Em ambiente de hidrogénio, à pressão de 1,5 atmosferas, agitou 3o 1,53 g (3,25 mmol) de cloridrato de 7-benziloxi-4-(2--flúor-5-metoxicarbonilo-4-metilanilino)-quinazolina e 180 mg de catalisador de paládio a 10% sobre carvão numa mistura de 75 mL de metanol, 6 mL de DMF e 30 mL de triclorometano durante 45 minutos. Removeu-se o catalisador por filtração através de terras de 136
ΐ
diatomáceas e removeu-se o solvente do filtrado por evaporação. Triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 1,23 g (84%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxiquinazolina com o aspecto de um sólido cor-de-laranja. p. f. : 205°C-210°C
Espectro de ΒΜΝ-^ (DMSO-d6) : 2,22 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 7,24 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H) ; 7,45 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 11,40 (s, 1H); 11,76 (s, 1H). EM - IEM: 344 [MH]'.
Exemplo 75
Adicionou-se gota a gota 244 mg (1,4 irimol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 261 mg (0,7 mmol) de 4-(2-flúor-5--metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 22), 367 mg (1,4 mmol) de trifenilfosfina e 95 mg (0,84 mmol) de 2--(1,2,4-triazol-l-il)-etanol (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) em 5 mL de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionou-se mais 184 mg (0,84 mmol) de trifenilfosfina, 63 mg (0,56 mmol) de 2-(1,2,4-triazol-l-il)-etanol e 122 mg (0,7 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Agitou-se a mistura durante mais 2,5 horas e removeu-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em 5 mL de metanol e adicionou-se 2 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M. Agitou-se a mistura durante 20 minutos e repartiu-se a mistura entre éter e água. Acidificou-se a camada aquosa para pH 7 com ácido clorídrico 2M, recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se sob vácuo. Dissolveu-se o sólido resultante em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se uma solução 5M de ácido clorídrico em isopropanol (0,5 mL) . Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, preparou-se nova suspensão do sólido em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 180 mg (56%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-hidroxi-4--metilanilino) -7-(2-(1,2,4-triazol-l-il)-etoxi)-quinazolina. 137 i .
Espectro de RMN-‘H (DMSO-d6) : 2,16 (s, 3H); 3,97 (s, 3H) ; 4,59 (t, 211) ; 4,74 (t, 2H) ; 6,9 (d, 1H) ; 7,10 (d, 1H) ; 7,37 (s, 1H) ; 8,03 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,62 (s, 1H) ; 8,79 (s, 1H) ; 9,7 (s lr, 1H) ; 11,4 (s, 1H). EM - IEM: 411 [MH]'
Análise elementar:
Encontrado C 53,2 H4,8 N 18,4 C2oHi9N603F*0,lH201,2HCl Calculado C 52,7 H 4,5 N 18,4%
Exemplo 76
Adicionou-se fluoreto de tetrabutil-amónio (608 μΐ, de uma solução 1 M em THF, 0,67 mmol) a uma solução de 224 mg (0,33 mmol) de 4-(4-cloro-5-difenil-t-butil-Sililoxi-2-fluoroanilino)-6-metoxi--7-((3-tienil)-metoxi)-quinazolina em 5 mL de THF arrefecido para 5°C. Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se água. Removeu-se o THF por evaporação. Recolheu-se por filtração o precipitado e secou-se azeotropicamente com etanol. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se uma solução 5M de ácido clorídrico em isopropanol. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Preparou-se uma suspensão do resíduo em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 132 mg (85%) de cloridrato de 4--(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-((3-tienil)-metoxi) --quinazolina.
p. f. : 277°C-281°C
Espectro de ΚΜΝ-'Η (DMSO-d6) : 3,99 (s, 3H) ; 5,34 (s, 2H) ; 7,„15 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,61 (m, 1H)/ 7,75 (s, 1H); 8,22 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) ; 10,59 (s, 1H) ; 11,38 (s lr, 1H) .
Encontrado C 51,0 H 3,5 N 8,9 EM - IEM: 432 [MH]' Análise elementar: C2oHi5N3O3ClFS*0, lHzOlHCl Calculado C 51,1 H 3,5 N 8,9% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. 138 | L-Cj ^
Adicionou-se gota a gota 274 μL (1,7 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 400 mg (0,7 mmol) de 4-(4-cloro-5-di-fenil-t-butilsililoxi-2-fluoroanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 33), 119 mg (1 mmol) de 3-tiofenometanol e 456 mg (1,7 mmol) de trifenilfosfina em 12 mL de cloreto de metileno arrefecido para 0°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/éter (95/5). Triturou-se o produto purificado com éter do petróleo/acetato de etilo (8/2), recolheu-se o produto sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 223 mg (47%) de 4-(4-cloro-5-difenil-t-butilsililoxi-2-fluoroanilino)-6--metoxi-7- ( (3-tienil)-metoxi)- quinazolina.
Espectro de ΗΜΝ^Η (DMSO-d6) : 1,09 (s, 9H) ; 3,85 (s, 3H) ; 5,23 (s, 2H) ; 7,04 (d, 1H) ; 7,21 (d, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,4-7,5 (m, 6H) ; 7,58 (m, 2H); 7,62-7,75 (m, 6H); 8,1 (s, 1H); 9,22 (s lr, 1H).
Exemplo 77
Adicionou-se gota a gota 274 mg (1,7 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 400 mg (0,7 mmol) de 4-(4-cloro-5--metoxicarboniloxi-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 33), 456 mL (1,7 mmol) de trifenilfosfina e 128 mg (1 mmol) de 2--(4-piridil)-etanol (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110) em 12 mL de cloreto de metileno arrefecido para 0°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (97/3), para se obter 41G mg de um sólido branco. Dissolveu-se uma parte deste sólido (390 mg) em 6 mL de THF, arrefeceu-se a solução para 0°C, juntou-se fluoreto de tetrabutilamónio (1,1 mL de uma solução 1M em THF, 1,1 mmol) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água, removeu-se o solvente por evaporação e 139 (--L-Cj ^ \l ' recolheu-se por filtração o precipitado resultante. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se uma solução 5M de ácido clorídrico em isopropanol (0,5 mL) . Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, preparou-se nova suspensão do sólido em isopropanol, recolheu-se por filtração, lavou-se com isopropanol e éter e secou-se sob vácuo para se obter 123 mg (42%) de cloridrato de 4- (4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino) -6-metoxi-7- (2- (4-piridil) --etoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN-JH (DMSO-d6:CD3COOD) . 3, 49 (t, 2H) ; 3,99 (s, 3H)/ 4,6 (t, 2H); 7,16 (d, 1H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,51 (d, 1H); 8,05 (s lr, 2H); 8,19 (s, 1H)/ 8,84 (s, 1H); 8,86 (s lr, 2H). EM - IEM: 441 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 50,4 H 4,7 N 10,0 C22H18N403C1F·!, 1H20*1,8HC1 Calculado C 50,5 H 4,5 N 10,4%
Exemplo 78
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 77, tratou-se 300 mg (0,52 mmol) de 4-(4-cloro-5-difenil-t-butilsililoxi--2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparado conforme descrito para o material de partida no exemplo 33) com 100 mg (0,87 mmol) de 4-hidroximetil-2-metiltiazol para se obter 132 mg (52%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino) -6-metoxi--7-((2-metiltiazol-4-il)-metoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) : 2,68 (s, 3H) ; 4,00 (s, 3H) ; 5,35 (s, 2H) ; 7,17 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,56 (s, 1H) ; 7,72 (s, 1H) ; 8,29 (s, 1H); 8,83 (s, 1H) ; 10,63 (s lr, 1H); 11,58 (s, 1H) . EM - IEM: 447 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 48,2 H 3,7 N 11,2 C2oH16N403C1FS*0, 6H201,2HC1 Calculado C 47,9 H 3,7 N 11,2% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. Preparou-se uma solução de 1,84 g (10 mmol) de 4-clorometil-2--metiltiazol em 9 mL de água e 2 mL de ácido clorídrico concentrado 140 t r e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, ajustou-se o seu pH para 5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e salmoura, secou-se (MgSCL) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (97/3), para se obter 800 mg (54%) de 4-hidroxi-metil-2-metiltia2ol.
Espectro de RMN-1}! (CDC13) : 2,72 (s, 3H) ; 2,92 (s lr, 1H) ; 4,73 <s, 2H); 7,03 (s, 1H).
Exemplo 79
Adicionou-se gota a gota 197 jiL (1,2 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 200 mg (0,6 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 107 mg (0,93 mmol) de 3-tiofenometanol e 328 mg (1,2 mmol) de trifenilfosfina em 6 mL de cloreto de metileno arrefecido para 0°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e removeu-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se a solução cora água e salmoura, secou-se (MgSCL) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo (4/6). Dissolveu-se o óleo resultante em éter e adicionou-se uma solução 5M de ácido clorídrico em isopropanol (1 mL) . Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com éter e secou--se sob vácuo para se obter 59 mg (20%) de cloridrato de 4-(4--cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((3-tienil)-metoxi)-quinazolina. Espectro de ΚΜΝ^Η (DMSO-d6) : 3,99 (s, 3H) ; 5,34 (s, 2H) ; 7,25 (d, 1H); 7,43 (d, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,58-7, 63 (m, 2H) ; 7,7 (dd, 1H) ; 7,72 (dd, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,78 (s, 1H) . EM - IEM: 416 [MH]' Análise elementar: Encontrado C 53, 5 H 3, 7 N 9, 0 C2oH15N302C1FS»0, 95HC1 Calculado C 53, 3 H 3, 6 N 9, 3% 141 \
ί
U
Exemplo 80
Preparou-se uma mistura de 250 mg (0,78 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 164 mg (0,86 mmol) de 2-acetamido-4-clorometiltiazol e 216 mg (1,5 mmol) de carbonato de potássio e agitou-se a 40°C durante 7 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água e ajustou-se o pH da camada aquosa para 7 com ácido clorídrico 2M. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5). Dissolveu--se o sólido purificado numa mistura de cloreto de metileno e metanol e adicionou-se uma solução 5M de ácido clorídrico em isopropanol (1,0 mL) . Removeu-se por evaporação os produtos voláteis para se obter um sólido, o qual se triturou com éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 96 mg (24%) de cloridrato de 7-((2-acetamidotiazol-4-il) -metoxi)-4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina.
p. f. : 194°C-202°C
Espectro de RM!!-^ (DMSO-d6) : 2,14 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 5,31 (s, 2H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,60 (t, 1H) ; 7,68 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,81 (s, 1H). EM - IEM: 474 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 46,9 H 3,8 N 13,2 C21H17N503C1FS·!, 1H201,1HC1 Calculado C 47,3 H 3,8 N 13,1%
Exemplo 81
Adicionou-se gota a gota 295 pL (1,8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 300 mg (0,93 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada con£oj.iue descrito para o material de partida no exemplo 24), 159 mg (1,4 mmol) de 2-(1,2,4-triazol-l-il)-etanol (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) e 492 mg (1,8 mmol) de trif enilfosf ina em 10 mL de cloreto de 142
V
metileno. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e adicionou-se mais 246 mg (0,9 mmol) de trifenilfosfina e 147 μΐ> (0,9 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com cloreto de metileno e éter e secou-se sob vácuo. Preparou-se uma suspensão deste sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se uma solução 5M de ácido clorídrico em isopropanol (1,0 mL) . Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e triturou-se o resíduo com éter. Recolheu-se por filtração o sólido resultante, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 219 mg (52%) de cloridrato de 4--(4-cloro-2-fluoroani1ino)-6-metoxi-7-(2-(1,2,4-triazol-l-il)-etoxi)--quinazolina.
p.f.: 169°C-174°C
Espectro de RMN-aH (DMSO-d6) : 3,99 (s, 3H) ; 4,60 (t, 2H) ; 4,74 (t, 2H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,59 (t, 1H) ; 7,67 (dd, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,41 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 8,83 (s, 1H) . EM - IEM: 415 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 47,0 H 4,3 N 16,5
CispHieNgOzCIF·!, 6H201HC1 Calculado C 47,0 H 4,4 N 16,4%
Exemplo 82
Adicionou-se gota a gota 295 pL (1,8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 119 mg (0,93 mmol) de 1-(3-hidroxi-propil)-[1.2.4]-triazol (EP 0060696 Al), 200 mg (0,62-mmol) de 4-(4--cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) e 492 mg (1,8 mmol) de trifenilfosf ina em 4 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Purificou-se a mistura por cromatografia em coluna, efectuando a eluiçâo com cloreto de meti-leno/acetonitrilo/metanol (60/32/8) . Triturou-se o produto purificado com uma mistura de pentano e éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter um 143 ^- L-Cj ^ sólido branco. Dissolveu-se este sólido em cloreto de metileno/ /metanol e adicionou-se ácido clorídrico etéreo (1 mL de uma solução 5M). Removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Preparou-se uma suspensão do resíduo sólido em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 121 mg (39%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi--7-(3-(1,2,4-triazol-l-il)-propoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN-'H (DMSO-d6:CF3COOD) : 2,44 (t, 2H); 4,0 (s, 3H) ; 4,3 (t, 2H); 4,5 (t, 2H); 7,32 (s, 1H) ; 7,47 (dd, 1H) ; 7,62 (t, 1H)/ 7,70 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,41 (s, 1H) ; 8,87 (s, 1H); 9,10 (s, 1H) . EM - IEM: 429 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 47,8 H 4,2 N 16,6 C2oHi8N602ClF*0,2H20*2HCl Calculado C 47,5 H 4,1 N 16,6%
Exemplo 83
Adicionou-se gota a gota 209 mg (1,2 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 128 mg (0,4 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 314 mg (1,2 mmol) de trifenilfosfina e 80 mg (0,52 mmol) de 2-(N-metil-N-(piridazina-4--il)-amino)-etanol em 5 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente por evaporação, triturou-se o resíduo com éter recolheu-se por filtração o sólido resultante. Purificou-se o sólido por cro-matografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /metanol (9/1 seguindo-se 8/2) para se obter um sólido branco. Dissolveu-se este sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se ácido clorídrico etéreo (0,5 mL de uma solução 5M) . Rcmovcu-se por evaporação os produtos voláteis, triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 110 mg (60%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7-(N-metil-N-(piridazina-4-il)-amino)-etoxi)--quinazolina. 144
Espectro de ΗΜΝ^Η (DMSO-d*) : 3,11 (s, 3H) ; 4,37 (t, 2H) ; 6,85 (dd, 1H) ; 7,21 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 8,90 (d, 1H); 9,57 (s, 1H) . Análise elementar: Encontrado C22H2oN602C1F·!, 5H202,15HC1 Calculado 3H) ; 3,89 (t, (s, 1H); 7,35 8,36 (s, 1H) ; C 47,2 H 4,6 C 47,2 H 4,5 ^^ 2H) ; 3,94 (s, (dd, 1H); 7,55 8,59 (d, 1H); N 14,7 N 15,0% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma solução de 1,11 g (5 mmol) de 4-bromo-3,6--dicloro-piridazina (J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1974, 696) e 0,75 g {10 mmol) de 2-(metilamino)-etanol em 10 mL de isopropanol e aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos. Removeu-se o solvente por evaporação, repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água e ajustou-se o pH da solução aquosa para 9 com carbonato de potássio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou--se o resíduo com éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 1 g (90%) de 2-(N-(3,6-dicloropiridazina-4-il)--N-metilamino)-etanol.
Espectro de ΒΜΝ-’Η (CDC13) : 2,1 (s lr, 1H) ; 3,09 (s, 3H) ; 3,71 (t, H) ; 3,93 (t, 2H) ; 6,8 (s, 1H) . EM - IEM: 221 [MH]'.
Preparou-se uma mistura de 444 mg (2 mmol) de 2-(N-(3, 6-di-cloropiridazina-4-il)-N-metilamino)-etanol e 150 mg de catalisador de paládio a 10% sobre carvão em 15 mL de etanol, 5 mL de metanol e 15 mL de amónia aquosa e agitou-se em ambiente de hidrogénio, à pressão de 3 atmosferas, durante 4 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e removeu-se o solvente do filtrado por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, removeu-se por filtração o material insolúvel e removeu-se o solvente do filtrado por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de óxido de alumínio neutro, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5 seguindo-se 90/10). Triturou-se o produto purificado com éter do petróleo, recolheu-se o produto 145 ( - Lz ^ sólido por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 275 mg (91%) de 2-(N-metil-N-(piridazina-4-il)-amino)-etanol.
Espectro de RMN-'Ή (CDC13) : 3,06 (s, 3H) ; 3,57 (t, 2H) ; 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d, 1H). EM - IEM: 153 [MH]'.
Exemplo 84
Adicionou-se 560 μΐ» (1,1 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M a uma solução de 250 mg (0,56 mmol) de 4— (2— -flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-((4-piridil)-carboxa-mido)-quinazolina em 7 mL de metanol arrefecido para 0°C e agitou--se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com água e ajustou-se o valor do seu pH para 6 com ácido clorídrico 2M. Recolheu-se por filtração o sólido resultante, lavou-se com água e secou-se sob vácuo. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se uma solução isopropanólica de ácido clorídrico (0,7 mL de uma solução 5M) . Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, triturou-se o resíduo sólido com éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 241 mg (93%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5--hidroxi-4-metilanilino) -7- ((4-piridil) -carboxamido) -quinazolina. EM - IEM: 390 [MH]".
Espectro de RMN-1H: (DMSO-d6:CF3COOD) 2,2 (s, 3H) ; 6,94 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 8,18 (d, 1H) ; 8,53 (d, 2H); 8, 68 (s, 1H); 8,77 (d, 1H) ; 8,94 (s, 1H) ; 9,20 (d, 2H). Análise elementar: Encontrado C 52,0 H 4,3 N 14,3 Cr]H16N502F·!, 2H201, 95HC1 Calculado C 52,3 H 4,3 N 14,5% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. Preparou-se uma mistura de 5 g (26 mmol) de 7-nitro-3,4-di--hidroquinazolina-4-ona (J. Chem. Soc. 1950, 1104-1111) em 50 mL de cloreto de tionilo e 1 mL de DMF e aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Removeu-se o cloreto de tionilo em excesso por evaporação 146 ρ· L·, ^^ e destilou-se azeotropicamente o resíduo com tolueno. Preparou-se uma suspensão do resíduo em éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 6,4 g (100%) de cloridrato de 4--cloro-7-nitroquinazolina.
Espectro de ΡΜΝ-^ (DMS0-d6) : 8,26 (dd, 1H) ; 8,36 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H). EM - IEM: 209 [MH]'.
Preparou-se uma solução de 2,46 g (10 mmol) de cloridrato de 4-cloro-7-nitroquinazolina e 2,2 g (11 mmol) de 2-flúor-5-metoxi-carboniloxi-4-metilanilina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 12) em 25 mL de isopropanol e aqueceu--se a 50°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer, recolheu--se por filtração o sólido precipitado e deixou-se recristalizar a partir de cloreto de metileno/metanol/isopropanol para se obter 1,8 g (45%) de cloridrato de 4-(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metil-anilino)-7-nitroquinazolina com o aspecto de um sólido amarelo. Espectro de ΗΜΝ-'Η (DMSO-de) : 2,21 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 7,40 (d, 1H); 7,46 (d, 1H) ; 8,49 (dd, 1H) ; 8,63 (s, 1H) ; 8,84 (s, 1H) ; 8,89 (d, 1H). EM - IEM: 373 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 50,0 H 3,6 N 13,8
Ci7H13N405F*lHCl Calculado C 50,0 H 3,5 N 13,7%
Preparou-se uma mistura de 5,3 g (13 mmol) de cloridrato de 4--(2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino)-7-nitroquinazolina e 1 g de catalisador de paládio a 10% sobre carvão em 100 mL de etanol, ácido clorídrico etanólico (1,8 mL de uma solução 7M) e 20 mL de metanol e agitou-se em ambiente de hidrogénio, à pressão de 1,7 atmosferas, durante 75 minutos. Removeu-se o catalisador por filtração através de terras de diatomáceas, lavou-se muito bem a camada com cloreto de ineLileno, metanol e éter e rcmovcu-se o solvente do filtrado por evaporação para se obter 4,8 g (97%) de cloridrato de 7-amino-4- (2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanilino) --quinazolina com o aspecto de um sólido amarelo. 147
Espectro de RMN-'H (DMSO-de) : 2,22 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 6,77 (s, 1H); 7,08 (dd, 1H>; 7,15 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,03 (s, 1H) . EM - IEM: 343 [MH]'.
Preparou-se uma solução de 0,45 g (1,2 mmol) de cloridrato de 7-amino-4- (2-flúor-5-metoxicarboniloxi-4-metilanili.no) -quinazolina e 296 mg (1,66 mmol) de cloridrato do cloreto de isonicotinoílo em 15 mL de piridina e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se mais 84 mg (0,46 mmol) de cloridrato do cloreto de isonicotinoílo e agitou-se a mistura a 40°C durante 2 horas. Removeu--se por evaporação os produtos voláteis e diluiu-se a mistura com água. Ajustou-se o pH da mistura aquosa para 7 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com salmoura os extractos combinados, secou-se (MgS0„) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou--se o resíduo por cromatografia intermitente, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5 seguindo-se 92/8). Triturou--se o sólido purificado com éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 264 mg (49%) de 4--(2—flúor-5-metoxicarbonilòxi-4-metilanilino)-7-((4-piridil)-carbo-xamido)-quinazolina.
Espectro de ΗΜΝ-'Η (DMSO-d6) : 2,19 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 7,31 (d, 1H); 7,45 (d, 1H) ; 7,92 (d, 2H) ; 7,98 (d, 1H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,43 (d, 1H); 8,47 (s, H); 8,83 (d, 2H); 9,78 (s lr, 1H); 10,89 (s lr, 1H).
Exemplo 85
Adicionou-se 77 mg (0,53 mmol) de 4-cloro-2-fluoroanilina a uma solução de 140 mg (0,35 mmol) de cloridrato de 4-cloro-6--metoxi-7-(2-(N-metil-N-(6-metilpirimidina-4-il)-amino)-etoxi)--quinazolina em 5 mL de isopropanol e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Removen-se o solvente por evaporação e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia 148
(I intermitente, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5). Dissolveu-se o sólido purificado em cloreto de metileno/ /metanol e adicionou-se. ácido clorídrico etéreo (1 mL de uma solução 5M). Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 75 mg (39%) de cloridrato de 4-(4--cloro-2-f luoroanilino) -6-metoxi-7- (2- (N-metil-N- (6-metilpirimidina--4-il)-amino)-etoxi)-quinazolina.
Espectro de ΗΜΝ-'Η (DMSO-d6:CF3COOD) : 2,46 e 2,47 (2s, 3H) ; 3,35 e 3,42 (2s, 3H); 3,97 e 3,98 (2s, 3H) ; 4,2 (s lr, 1H) ; 4,3 (s lr, 1H) ; 4,5 (s lr, 2H); 7,05 e 7,3 (2s, 1H) ; 7,4 e 7,5 (m, 2H); 7,62 (t, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 8,25 (s lr, 1H) ; 8,8 e 8,9 (2s, 2H) . EM - IEM: 469 [MH]\ O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se hidreto de sódio (1,44 g de uma suspensão a 60% em óleo mineral, 36 mmol) progressivamente, ao longo de 20 minutos, a uma solução de 8,46 g (30 mmol) de 7-benziloxi-3, 4-di-hidro-quinazolina-4-ona (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 70) em 70 mL de DMF e agitou-se a mistura durante 1,5 horas. Adicionou-se gota a gota 5,65 g (37,5 mmol) de pivalato de clorometilo e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com 100 mL de acetato de etilo e verteu-se sobre 400 mL de gelo/água e 4 mL de ácido clorídrico 2M. Separou-se a camada orgânica, extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo, lavou-se com salmoura os extractos combinados, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo com uma mistura de éter e éter do petróleo, recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 10 g (84%) de 7-benziloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)--3,4-di-hidroquinazolina-4-ona.
Espectro de ΚΜΝ-^: (DMSO-d6) 1,11 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,3 (s, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,47 (t, 2H) ; 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H) ; 8,34 (s, 1H) . p ^—ç*
Preparou-se uma mistura de 7 g (17,7 mmol) de 7-benziloxi-6--metoxi-3- ((pivaloiloxi) -metil) -3,4-di-hidroquinazolina-4-ona e 700 mg de catalisador de paládio a 10% sobre carvão em 250 mL de acetato de etilo, 50 mL de DMF, 50 mL de metanol e 0,7 mL de ácido acético e agitou-se em ambiente de hidrogénio, à pressão atmosférica, durante 40 minutos· Removeu-se o catalisador por filtração e removeu-se o solvente do filtrado por evaporação. Triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 4,36 g (80%) de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)--metil)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona.
Espectro de Rífll-1!! (DMSO-ds) : 1,1 (s, 9H) ; 3,89 (s, 3H) ; 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Adicionou-se gota a gota 679 mg (3,9 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 918 mg (3 mmol) de 7-hidroxi-6--metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3, 4-di-hidroquinazolina-4-ona, 1 g (3,9 mmol) de trifenilfosfina e 682 mg (3,94 mmol) de 2-(N-metil-N-- (t-butilcarbonil)-amino)-etanol, preparado conforme adiante descrito, em 20 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se mais 105 mg (0,6 mmol) de 2-(N-metil-N-(t-butilcarbonil)-amino)-etanol, 786 mg (3 mmol) de trifenilfosfina e 522 mg (3 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura para metade do seu volume por evaporação e purificou-se por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/éter (7/3 aumentando até 1/1) para se obter 1,3 g (98%) de 6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(t-butilcarbonil)-amino)-etoxi)--3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona.
Espectro de ΚΜΝ^Η (CDC13) : 1,2 (s, 9H) ; 1,45 (s, 9H) ; 3,05 (s lr, 3H); 3,72 (s lr, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (s lr, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s lr, 1H); 7,6 (s, 1H) ; 8,2 (s, 1H) .
Preparou-se uma solução de 1,39 g (3 mmol) de 6-metoxi-7-(2--(N-metil-N-(t-butilcarbonil)-amino)-etoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil) --3,4-di-hidroquinazolina-4-ona em 4 mL de cloreto de metileno e 4 mL de ATF e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou--se tolueno e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. 150
L-Z,
Triturou-se o resíduo com éter e recolheu-se por filtração o sólido resultante. Dissolveu-se o sólido em água, adicionou-se hidrogeno--carbonato de sódio e extraiu-se a mistura aquosa com cloreto de metileno. Secou-se (MgSCM o extracto orgânico e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo com éter e recolheu--se o sólido por filtração para se obter 800 mg (73%) de 6-metoxi--7- ( (2-metilamino) -etoxi) -3- ((pivaloiloxi) -nieLil) -3, 4-di-hidroquina-zolina-4-ona.
Espectro de ΡΜΝ^Η: (DMSO-d6:CF3COOD) 1,13 (s, 9H) ; 2,72 (s, 3H) ; 3,45 (s lr, 2H) ; 3,95 (s, 3H); 4,5 (t, 2H); 5,94 (s, 2H) ; 7,31 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,47 (s, 1H) . EM - IEM: 364 [MH]'.
Preparou-se uma solução de 363 mg (1 mmol) de 6-metoxi-7-((2--metilamino) -etoxi) -3- ((pivaloiloxi) -metil) -3,4-di-hidroquinazolina--4-ona e 257 mg (2 mmol) de 4-cloro-6-metilpirimidina (J. Het. Chem., 1969, 6, 879) em 2 mL de N,N-diisopropiletilamina e aqueceu--se ao refluxo durante 30 minutos. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis e repartiu-se o resíduo entre ácetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSOd e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5), para se obter 365 mg (80%) de 6-metoxi-7- - (2- (N-metil-N- (6-metilpirimidina-4-il) -amino) -etoxi) -3- ( (pivaloiloxi) --metil)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona.
Espectro de ΚΜΝ-1!! (CDCl3) : 1,19 (s, 9H) ; 2,36 (s, 3H) ; 3,18 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,09 (t, 2H) ; 4,34 (t, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 6,3 (s, H); 7,14 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). EM - IEM: 456 [MH]'.
Preparou-se uma solução de 365 mg (0,8 mmol) de 6-metoxi-7- (2- - (N-metil-N- (6-metilpirimidina-4-il) -amino) -etoxi) -3- ( (pivaloiloxi) --metil)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona em amónia metanólica (30 mL de uma solução 3M) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se 151 —·' (—^ ί \ com éter e secou-se sob vácuo para se obter 250 mg (92%) de 6--metoxi-7-(2-(N-metil-N-(6-metilpirimidina-4-il)-amino)-etoxi)-3,4--di-hidroquinazolina-4-ona.
Espectro de ΚΜΝ-'Η: (DMSO-d6:CF3COOD) 2,44 (s, 3H) ; 3,32 e 3,39 (2s, 3H) ; 3,86 e 3,87 (2s, 3H) ; 4,12 (t, 1H) ; 4,25 (t, 1H) ; 4,42 (m, 2H); 7,02 e 7,23 (2s, 1H) ; 7,24 (t, 1H) ; 7,50 (s, 1H) ; 8,55 e 8,8 (2m, 1H); 8,78 e 8,80 (2s, 1H). EM - IEM: 342 [MH]'.
Preparou-se uma mistura de 250 mg (0,73 mmol) de 6-metoxi-7-- (2- (N-metil-N- (6-metilpirimidina-4-il) -amino) -etoxi) -3,4-di-hidro-quinazolina-4-ona em 5 mL de cloreto de tionilo e 0,1 mL de DMF e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com tolueno e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Triturou--se o resíduo com cloreto de metileno/éter, recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 260 mg (90%) de cloridrato de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(6-metilpirimidina--4-il)-amino)-etoxi)-quinazolina 0 2-(N-metil-N-(t-butilcarbonil)-amino)-etanol foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma solução de 4,52 g (20 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo em 10 mL de THF e adicionou-se a uma solução de 1,5 g (20 mmol) de 2- (N-metilamino) -etanol numa mistura de 10 mL de água e 10 mL de THF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, removeu-se o THF por evaporação e repartiu-se o resíduo aquoso entre éter e água. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, secou-se (MgS04) e evaporou-se para se obter 3 g (85%) de 2-(N-metil-N-(t-butilcarbonil)-amino)-etanol.
Espectro de ΗΜΝ^Η (CDCl3) : 1,46 (s, 9H)2,92 (s, 3H) ; 3,39 (t, 2H); 3,75 (t, 2H). EM - IEM: 176 [MH]'.
Exemplo 86
Adicionou-se gota a gota 295 pL (1,8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 200 mg (0,62 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme 152 Γ u descrito para o material de partida no exemplo 24), ^ 114 mg (0,81 mmol) de 2-(3, 5-dimetil-[l .2.4]-triazol-4-i 1)-etanol (EP 0329357 Al) e 492 mq (1,8 mmol) de trifenilfosfina em 4 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/ /metanol e adicionou-se ácido clorídrico etéreo (2 mL de uma solução 4,5M). Removeu-se por filtração os produtos voláteis, preparou-se uma suspensão do resíduo em éter, recolheu-se por filtração, lavou--se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 184 mg (54%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(3,5-dimetil-[1.2.4]--triazol-4-il)-etoxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de ΕΜΝ^Η (DMSO-d6:CF3COOD) : 2,78 (s, 6H) ; 4,03 (s, 3H) ; 4,57 (t, 2H) ; 4,75 (t, 2H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,46 (d, 1H) ; 7,64 (t, 1H); 7,66 (d, 1H) ; 8,3 (s, EM - IEM: 443 [MH]' 1H); 8,87 (S, 1H) . Análise elementar: Encontrado C O co H 4,6 N 16,1 C2iH2oN602ClF.lH201, 85HC1 Calculado C 47,7 H 4,6 N 15,9%
Exemplo 87
Adicionou-se gota a gota 295 μΕ (1,8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução da mistura a 75/25 de 2-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-etanol e 2- (2, 5-dimetilimidazol-l-il) -etanol (114 mg, 0,81 mmol), 200 mg (0,62 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7--hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24) e 492 mg (1,8 mmol) de trifenilfosfina em 4 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais 49 mg (0,18 mmol) de trifenilfosfina, 26 mg (0,18 mmol) da mistura de imidazoliletanol e 29 μη (0,18 mmol) de azodicaiboxilato de dietilo e agitou-se a mistura durante 1 hora. Recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com cloreto de metileno e secou-se sob vácuo. Dissolveu-se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se ácido clorídrico etéreo (1,5 mL de uma solução 4,5M). 153
V Γ
Removeu-se por filtração os produtos voláteis, preparou-se uma suspensão do residuo em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 159 mg (48%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (2,5-dimetilimidazol-l--il)-etoxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de ΚΜΝ^Η (DMSO-d6:CF3COOD) : 2,23 e 2,43 (2s, 3H) ; 2,73 e 2,76 (2s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,6 (s lr, 2H); 4,6 e 4,75 (m, 2H) ; 7,3-7,5 (m, 3H) ; 7,61 (t, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 8,24 (s, 1H) ; 8,88 (s, 1H) . EM - IEM: 442 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 49,9 H 4,6 N 13,3
CzzHziNaOzCIF·!, 1H201,85HC1 Calculado C 50,1 H 4,8 N 13,3% O material de partida foi preparado do modo seguinte. Adicionou-se 1,5 g (15,6 mmol) de 2,4-dimetilimidazol progressivamente a uma suspensão de hidreto de sódio (936 mg de uma suspensão em óleo mineral, 23 mmol) em 8 mL de DMF e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Acrescentou-se 1,66 mL (23 mmol) de 2-bromoetanol e agitou-se a mistura a 100°C durante 16 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e adicionou--se ao residuo 1 mL de ácido clorídrico concentrado. Triturou-se o sólido resultante com cloreto de metileno, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo. Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna através de alumina neutra, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (93/7 seguindo-se 90/10), para se obter 650 mg (29%) de uma mistura a 75/25 de 2-(2,4-dimetilimidazol-l-il)-etanol e 2-(2,5-dimetilimidazol-l-il)-etanol.
Exemplo 88
Adicionou-se gota a gota 236 pL (1,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 160 mg (0,5 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 393 mg (1,5 mmol) 154 Γ u de trifenilfosfina e 86 mg (0,7 mmol) de 2-(3-piridil)-etanol (J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1663) em 6 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Verteu--se a mistura directamente numa coluna de sílica e efectuou-se a eluiçâo com cloreto de metileno/acetonitrilo/metanol (60/35/5). Dissolveu-se o sólido purificado em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se ácido clorídrico etéreo (1,5 mL de uma solução 4,5M).
Removeu-se por filtração os produtos voláteis, preparou-se uma suspensão do resíduo em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 154 mg (52%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxí-7- (2- (3-piridil) --etoxi)-quinazolina.
Espectro de ΚΜΝ^Η (DMSO-d6:CF3COOD) : 3,45 (t, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,56 (t, 2H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,46 (d, 1H) ; 7,61 (t, 1H) ; 7,67 (d, 1H); 8,13 (t, 1H); 8,19 (s, 1H) ; 8,71 (d, 1H) ; 8,88 (s, 1H) ; 8,9 (d, 1H); 9,01 (s, 1H) . EM - IEM: 425 [MH]"
Análise elementar: Encontrado C 52,7 H 4,3
Cr2HieN402ClF*0, 8Hr01,8HC1 Calculado C 52,3 H 4,3
Exemplo 89
Adicionou-se gota a gota 236 pL (1,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 160 mg (0,5 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 393 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina e 96 mg (0,7 mmol) de 2-(6-metil-2-piridil)--etanol (J. Chem. Soc. A, 1971, 388) em 6 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura directamente numa coluna de sílica e efectuou--se a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5). Dissolveu-se o sólido purificado em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se ácido clorídrico etéreo (1,5 mL de uma solução 4,5M). Diluiu-se a mistura com éter e recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 97 mg (34%) de 155 ρ ^ cloridrato de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (2- (6-metil-2- -piridil)-etoxi)-quinazolina.
Espectro de ΗΜΝ-'Η (DMSO-d6:CF3COOD) : 2,78 (s, 3H) ; 3,64 (t, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,67 (t, 2H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,48 (s lr, 1H) ; 7,62 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,94 (d, 1H) ; 8,19 (s, 1H) ; 8,48 (t, 1H); 8,88 (s, 1H). EM - IEM: 439 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 52,7 H 4,5 N 10,7 C23H2oN402C1F*1H201,8HC1 Calculado C 52,9 H 4,6 N 10,7%
Exemplo 90
Preparou-se uma mistura de 49 mg (0,16 mmol) de 4-cloro-7-(2-- (imidazol-l-il) -etoxi)-6-metoxiquinazolina e 21 mg (0,19 mmol) de 3-hidroxianilina em 3 mL de isopropanol e ácido clorídrico isopropanólico (0,2 mL de uma solução 5M) e agitou-se a 80°C durante 1 hora. Recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com isopropanol e com éter e secou-se sob vácuo para se obter 56 mg (93%) de cloridrato de 4-(3-hidroxianilino)-7-(2-(imidazol-l-il)--etoxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de ΗΜΝ-'Η (DMSO-d6:CF3COOD) : 4,01 (s, 3H) ; 4,64 (t, 2H) ; 4,78 (t, 2H) ; 6,71 (d, 1H) ; 7,1 (m, 2H) ; 7,28 (t, 1H) ; 7,41 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,83 (s, 1H) ; 8,21 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,22 (s, 1H) . EM - IEM: 378 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 52,7 H 4,9 N 15,1 C2oHi9N5O3*0, 6H20«1,85HC1 Calculado C 52,7 H 4,9 N 15,4¾ O material de partida foi preparado do modo seguinte. Adicionou-se gota a gota 435 mg (2,5 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma suspensão de 612 mg (2 mmol) de 7-hidroxi-6--metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 85), 280 mg (2,5 mmol) de 2-(imidazol-l-il)-etanol (J. Med. Chem. 1993, 25, 156 p Lei ^^ 4052-4060) e 655 mg (2,5 mmol) de trifenilfosfina em 10 mL de cloreto dc motileno a 5°C. Agitou-se a mistura durante 10 minutos a 5°C e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura directamente numa coluna de sílica e efectuou-se a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5) para se obter 640 mg (80%) de 7- (2- (im.idazol-1-il) -etoxi) -6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) -metil) --3,4-di-hidroquinazolina-4-ona.
Espectro de ΗΜΝ-'Η (CDC13) : 1,19 (s, 9H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,34 (m, 2H) ; 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H) ; 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H) ; 7,67 (s, ΪΗ); 8,17 (s, 1H) . EM - IEM: 423 [MNa]~
Análise elementar: “· Encontrado C 58,3 H 6,4 N 13,9 C2oH24N405*0,7H2O Calculado C 58,2 H 6,2 N 13,6%
Preparou-se uma solução de 640 mg (1,6 mmol) de 7-(2-(imidazòl--1-il) -etoxi) -6-metoxi-3- ((pivaloiloxi) -metil) -3,4-di-hidroquinazolina--4-ona em 10 mL de uma solução saturada de amónia metanólica e agi*tou-se durante 15 horas à temperatura ambiente. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, triturou-se o sólido com éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 412 mg (90%) de 7-(2- (imidazol-l-il)-etoxi)-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazo-lina-4-ona.
Espectro de ΗΜΝ^Η (DMSO-d6) : 3,89 (s, 3H) ; 4,4-4,5 (m, 4H) ; 6,9 (S, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H) ; 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H) ; 7,99 (s, 1H). EM - IEM: 287 [MH]'
Análise elementar: Encontrado C 57,8 H 5,2 N 19,3
Ci4Hi4N4O3*0,3H20 Calculado C 57,7 H 5,1 N 19,2%
Preparou-se uma mistura de 412 mg (1,44 mmol) de 7-(2-- (imidazol-l-il)-etoxi)-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona, 5 mL de cloreto de tionilo e 0,2 mL de DMF e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com tolueno e removeu-se por 157 evaporação os produtos voláteis. Preparou-se uma suspensão do resíduo em cloreto de metileno, arrefeceu-se para 0°C e adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se sob vácuo para se obter 258 mg (59%) de 4-cloro-7-(2-(imidazol-l-il)-etoxi)-6--metoxiquinazolina.
Espectro de RMN-1 2!! (DMSO-ds) : 4,01 (s, 3H) ; 4,47 (m, 2H) ; 4,53 (m, 2H) ; 6,89 (s, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,41 (s, 1H) ; 7,49 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H). EM - IEM: 327 [MNa]~.
Exemplo 91 158 1
Adicionou-se gota a gota 220 pL (1,4 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 150 mg (0,47 mmol) de 4-(4-cloro-2- -fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 24), 64 mg (0,56 mmol) de 2-(1,2,4-triazol-4-il)-etanol e 369 mg (1,4 mmol) de tri- fenilfosfina em 5 mL de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se mais 16 mg (0,14 mmol) de 2-(1,2,4-triazol-4-il)-etanol, 37 mg (0,14 mmol) de trifenilfosfina e 22 pL (0,14 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente.
Recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com cloreto de metileno e com metanol e secou-se sob vácuo. Dissolveu- -se o sólido em cloreto de metileno/metanol e adicionou-se ácido 2 clorídrico etéreo (1,5 mL de uma solução 2,2M). Removeu-se por filtração os produtos voláteis, preparou-se uma suspensão do resíduo em éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo para se obter 93 mg (40%) de cloridrato de 4-(4--cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(1,2,4-triazol-4-il)-etoxi)--quinazolina.
Espectro de RMN-JH (DMSO-ds:CF3COOD) : 4,02 (s, 3H) ; 4,66 (t, 2H) ; 4,85 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H) ; 8,11 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 9,55 (s, 2H) .
EM - ΙΕΜ: 415 [ΜΗ]
Análise elementar: Encontrado C 45,9 H 3,7 N 17,1 C19H16N602C1F*0,5H202HC1 Calculado C 45,9 H 3,9 N 16,9% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. Preparou-se uma solução de 1 g (7 mmol) de azina de N,N--dimetilformamida (J. Chem. Soc. C. 1967, 1664), 45 mg de ácido p--tolueno-sulfónico e 4,3 g (70 mmol) de etanolamina em 15 mL de benzeno e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, removeu-se o solvente por evaporação e purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (90/10 e depois 85/15), para se..,obter 328 mg (41%) de 2-(1,2,4-triazol-4-il)-etanol.
Espectro de ΚΜΝ^Η (CDC13) : 3,97 (t, 2H); 4,11 (t, 2H) ; 4,9 (s lr, 1H); 8,06 (s, 2H). EM - IEM: 113 [MH]'
Exemplo 92
Adicionou-se 480 mg (1,9 mmol) de 1,1’- (azodicarbonil)-dipiperidina progressivamente a uma mistura de 200 mg (0,63 mmol) de 4-(4-cloro--2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 150 pL (0,95 mmol) de 3-benziloxipropanol e 459 pL (1,86 mmol) de tributilfosfina em 20 mL de cloreto de metileno a 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a 5°C e depois durante 18 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com éter e agitou-se durante 15 minutos. Removeu-se por filtração os produtos insolúveis e os voláteis foram removidos do filtrado por evaporação. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água, separou-se a camada orgânica, secou-se (MgDO^) e removcu-oc o solvente por evaporação. Adicionou-se ao resíduo uma solução 1M de ácido clorídrico etéreo, reduziu-se o volume da solução resultante por evaporação, recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se para se obter 90 mg (31%) de 159 cloridrato de 7-(3-benziloxipropoxi)-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6--metoxiquinazolina.
Espectro de ΡΜΝ^Η: (CDC13) 2,12 (t, 2H) ; 3,62 (t, 2H) ; 4,00 (t, 3H) ; 4,28 (t, 2H) ; 4,45 (s, 2H) ; 7,21-7,38 (m, 6H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,60 (t, 1H); 7,64 (dd, 1H) ; 8,22 (s, 1H) ; 8,80 (s, 1H) . EM - IEM: 4 68 [MH]“.
Exemplo 93
Adicionou-se 840 mg (3 mmol) de 1, Γ- (azodicarbonil) -dipiperidina progressivamente a uma mistura de 315 mg (1 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 250 mg (1,4 mmol) de 4-hidroximetil-2-piridinacarboxilato de etilo (J. Het. Chem. 1993, 30, 631-635) e 800 μΐ, (3 mmol) de tributilfosfina em 50 mL de cloreto
de metileno a 0°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas, removeu-se por filtração os produtos insolúveis, lavou-se o filtrado com água e salmoura, secou-se (NasSOí) e removeu-se o solvente por evaporação- Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (10:0 aumentando até 9:1). Deixou-se o produto purificado recristalizar a partir de cloreto de metileno/hexano para se obter 285 mg (60%) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino) -7-(2--etoxicarbonilpirid-4-il) -metoxi-6-metoxiquinazolina. p.f.: 212°C-214°C
Espectro de ΗΜΝ-^ (DMSO-d6) : 1,30 (t, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,35 (q, 2H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,14 (s, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,5-7,6 (m, 2H) ; 7,85 (s, 1H); 8,15 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,75 (d, 1H) 9,55 (s, 1H) .
Análise elementar: Encontrado C 58,9 H 4,4 N 12,0 C24H2oC1FN404»0, 5H20 Calculado C 58,7 H 4,4 N 11,5%
Exemplo 94
Adicionou-se 1,68 g (6 mmol) de 1,1’-(azodicarbonil)-dipiperidina progressivamente a uma mistura de 640 mg (2 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 385 mg (2,8 mmol) de 160 (- ^ ^—t 4-hidroximetil-2-(metilamino)-piridina e 1,6 mL (6 mmol) de tri-butilfosfina em SO mL de cloreto de metileno a 0°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas, removeu--se por filtração os produtos insolúveis, lavou-se o filtrado com água e salmoura, secou-se (Na2SOJ e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (10:0 aumentando até 9:1). Dissolveu-se o produto purificado em acetona/metanol e adicionou-se uma solução 1M de ácido clorídrico etéreo. Recolheu--se por filtração o precipitado resultante e secou-se para se obter 395 mg (45%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-- (metilamino) -pirid-4-il) -metoxi-6-metoxiquinazolina. 'tt
Espectro de ΚΜΝ-Ηί (DHSO-d6) : 2,95 (d, 3H) ; 4,05 (s, 3H) ; 5,42 (s, 2H) ; 6,90 (d, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,58 (t, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,75 (s, 1H) ; 9,06 (s lr, 1H); 11,83 (s lr, 1H). EM - IEM: 440 [MH]'. O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma mistura de 1,0 g (7 mmol) de 2-cloro-4--hidroximetilpiridina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 58) e metilamina (30 mL de uma solução a 30% em etanol) e aqueceu-se num tubo de Carius durante 16 horas a 200°C. Deixou-se a mistura arrefecer e repartiu-se entre uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgS04) e removeu--se por evaporação os produtos voláteis. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo, para se obter 440 mg (46%) de 4-hidroximetil-2-(metilamino)--piridina com o aspecto de um óleo amarelo.
Espectro de RMN-1H (DMSO-d6) : 2,72 (d, 3H) ; 4,35 (d, 2H) ; 5,15 (t, 1H); 6,30 (d lr, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,38 (s, 1H); 7,85 (d, 1H). 161 ¢- L·, ^
Exemplo 95
Adicionou-se 1,68 g (6 mmol) de 1,1’- (azodicarbonil)-dipiperidina progressivamente a uma mistura de 640 mg (2 mmol) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 426 mg (2,8 mmol) de 4-hidroximetil-2- (dimetilamino)-piridina e 1,6 mL (6 mmol) de tri-butilfosfina em 50 mL de cloreto de metileno a 0°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas, removeu-se por filtração os produtos insolúveis, lavou-se o filtrado com água e salmoura, secou-se (Na2S04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (100:0 aumentando até 95:5). Dissolveu-se ·ο produto purificado em acetona/metanol e adicionou-se uma solução 1M de ácido clorídrico etéreo. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se para se obter 305 mg (30%) de cloridrato de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2--(dimetilamino)-pirid-4-il)-metoxi-6-metoxiquinazolina. p.f. : 290°C
Espectro de ΗΜΝ^Η (DMSO-d6) : 3,05 (s, 6H) ; 4,05 (s, 3H) ; 5,45 (s, 2H) ; 6,95 (d, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,42 (dd, 1H) ; 7,56 (t, 2H) ; 7,62 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H) ; 8,55 (s, 1H) ; 9,80 (s, 1H) ; 11,95 (s lr, 1H) . EM - IEM: 454 [MH]*
Análise elementar: Encontrado C 47,2 H 4,9 N 12,1 C23H21C1FN502*3HC1*H20 Calculado C 47,6 H 4,5 N 12,1% O material de partida foi preparado do modo seguinte.
Preparou-se uma mistura de 1,0 g (7 mmol) de 2-cloro-4--hidroximetilpiridina (preparada conforme descrito para o material de partida no exemplo 58) e dimetilamina (30 mL de uma solução a 30% em etanol) e aqueceu-se num tubo de Carius durante 16 horas a 200°C. Deixou-se a mistura arrefecer e repartiu-se entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSCM e removeu-se por 162
evaporação os produtos voláteis. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia ©m coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo, para se obter 1 g (94%) de 4-hidroximetil-2-(dimetilamino)-piridina com o aspecto de um óleo amarelo.
Espectro de ΕΜΝ^Η (DMSO-d6) : 3,00 (s, 6H); 4,40 (d, 2H) ; 5,20 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,96 (d, 1H). EM - IEM: 153 [MH]*.
Exemplo 96
Preparou-se uma mistura de 180 mg (1,3 mmol) de 4-(3-hidroxi-prop-2-eno-l-il)-piridina e 0,3 ml de cloreto de tionilo em 10 mL de tolueno e agítou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis para se obter 180 mg (0,94 mmol) de cloridrato de 4-(3-hidroxiprop-2-eno-l-il)-piridina impuro. Adicionou-se este produto a uma mistura de 500 mg (1,6 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina e 500 mg (4,9 mmol) de carbonato de potássio em 20 mL de DMF e agitou-se a mistura a 100°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (100/0 aumentando até 95/5) e depois por CLER em C18 de fase inversa, efectuando a eluição com metanol/água (30/70 aumentando até 50/50), para se obter 15 mg (4%) de 4-(4-cloro-2--fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(pirid-4-il)-prop-2-eno-l-iloxi)-qui-nazolina.
Espectro de ΕΜΝ^Η (DMS0-d6) : 4,00 (s, 3H) ; 5,05 (d, 2H) ; 6,93 (d, 1H); 7,11 (td, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,40-7,43 (m, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,65 (d, 1H) ; 7,00 (m, 211); 8,05 (α, 1H) / 8,70 (s lr, 2H) . EM - IEM: 437 [MH]'. 0 material de partida foi preparado do modo seguinte. 163 (Ρ
Adicionou-se n-butil-lítio (25 mL de uma solução 1,6 M em liexano, 40 iranol) gota a gota a uma suspensão agitada de 7,74 g (20 mmol) de brometo de 2-hidroxietiltrifenilfosfónio em 50 mL de THF a -70°C, deixou-se a mistura aquecer para -30°C e agitou-se durante 2 horas. Adicionou-se à solução resultante 2,16 g (20 mmol) de 4--piridinacarboxaldeído, agitou-se a mistura durante 1 hora a -30°C e depois arrefeceu-se para -70°C. Acrescentou-se n-butil-lítio (12,5 mL de uma solução 1,6 M em hexano, 20 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a -70°C durante 1 hora. Extinguiu-se a mistura com isopropanol e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3x50 mL). Lavou-se os extractos combinados com salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo, para se obter 4 — (3— -hidroxiprop-2-eno-l-il)-piridina. EM - IEM: 136 [MH]'.
Exemplo 97
Preparou-se uma suspensão de 214 mg (0,7 mmol) de 4-cloro-7--(2-(1,2,4-triazol-l-il)-etoxi)-6-metoxiquinazolina, 160 mg (0,84 mmol) de 4-bromo-2-fluoroanilina em ácido clorídrico isopropanolico (1 mL de uma ' solução 5M) e 5 mL de isopropanol e aqueceu-se a 80°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer, recolheu-se por filtração o precipitado, lavou-se com isopropanol e depois com éter e secou-se sob vácuo a 70°C para se obter 55 mg (15%) de 4-(4-bromo--2-fluoroanilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-l-il)-etoxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de ΙΙΜΝ^Η (DMSO-d6) : 3,99 (s, 3H) ; 4,62 (t, 2H) ; 4,75 (t, 2H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,5-7,7 (m, 2H) ; 7,81 (d, 1H) ; 8,04 (s, 1H) ; 8,24 (s, 1H); 8,63 (s, 1H) ; 8,84 (s, 1H) ; 11,52 (s, 1H) . EM - IEM: 4 59 [MH]' 164
Análise elementar: Encontrado C 41,8 H 3,4 N 15,6 C1?H;6BrFN6Oz*0,8Hi.01,9HC1 Calculado C 42,0 H 3, 6 N 15,5% 0 material de partida foi preparado do modo seguinte.
Adicionou-se gota a gota 1,1 mL (7 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 1,7 g (5,55 mmol) de 7-hidroxi-6--metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona, 791 mg (7 mmol) de 2-(1,2,4-triazol-l-il)-etanol (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) e 1,8 g (7 mmol) de trifenilfosfina arrefecida para 5°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Verteu-se a mistura directamente numa coluna de sílica e efectuou-se a eluição com cloreto de metileno/ /metanol (95/5) para se obter 1,64 g (74%) de 6-metoxi-3--((pivaloiloxi)-metil)-7-(2-(1,2,4-triazol-l-il)-etoxi)-3,4-di-hidro-quinazolina-4-ona.
Espectro de RM!*-1!! (DMSO-d6:CF3COOD) : 1,11 (s, 9H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,57 (t, 2H) ; 4,74 (t, 2H) ; 5,92 (s, 2H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,51 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,02 (d, 1H). EM - IEM: 424 [MNa]~
Análise elementar: Encontrado C 56,5 Η 6> 0 N 17,6
Ci9H23N505 Calculado C 56,9 H 5,8 N 17%
Preparou-se uma solução de 1,6 g (4 mmol) de 6-metoxi-3-((pivaloiloxi) -metil)-7-(2-(1,2, 4-triazol-l-il)-etoxi)-3, 4-di-hidroqui-nazolina-4-ona em 25 mL de uma solução saturada de amónia metanólica e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 dias. Removeu-se por evaporação os produtos voláteis, triturou-se o resíduo sólido com éter, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo para se obter 1,11 g (98%) de 6-metoxi-7-(2-(1,2,4-triazol-l-il)-etoxi)-3,4-di--hidroquliiazolina-4-ona.
Espectro de RMN-‘H (DMSO-dg) : 3,84 (s, 3H) ; 4,51 (t, 2H) ; 4,65 (t, 2H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,44 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,99 (s, 1H) ; 8,55 (s, 1H). F.M - TF.M: 287 [M]' 165 u, }^>
Análise elementar: C tNç,03
Encontrado C 53,9 H 4,6 N 24,6 Calculado C 54,4 H 4,6 N 24,4%
Preparou-se uma solução de 1,11 g (3,86 mmol) de 6-metoxi-7-- (2-(1,2,4-triazol-l-il)-etoxi)-3,4-di-hidroquinazolina-4-ona e 0,6 mL de DMF em 15 mL de cloreto de tionilo e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer, adicionou-se tolueno e removeu-se por evaporação os produtos voláteis. Repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água e ajustou-se o pH da camada aquosa para 8,5 com uma solução aquosa saturada de hidrogeno--carbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol (95/5). Triturou-se o sólido purificado com éter, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e depois com éter e secou-se sob vácuo para se obter 756 mg (65%) de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1,2,4-triazol-l-il)-etoxi)-quinazolina. Espectro de ΚΜΝ^Η (DMS0-d5) : 3,97 (s, 3H) ; 4,65 (dd, 2H) ; 4,70 (dd, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,99 (s, 1H) ; 8,57 (s, 1H) ; 8,89 (s, 1H) . EM - IEM: 306 [MH]'.
Exemplo 98
Seguidamente são ilustradas formas de dosagem farmacêutica representativas que contêm o composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (doravante designado por composto X), para utilização terapêutica ou profiláctica em seres humanos: (a) Comprimido I mg/comprimido
Composto X ............................................. 100
Lactose Ph. Eur.......................................... 182,75
Croscarmelose sódica ................................... 12,0
Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v)................ 2,25
Estearato de magnésio .................................. 3,0 166 (b) Comprimido II mg/comprimido
Composto X ............................................. 50
Lactose Ph. Eur......................................... 223,75
Croscarmelose sódica ................................... 6, 0
Amido de milho.......................................... 15,0
Polivinil-pirrolidona (pasta a 5% p/v).................. 2,25
Esteara to de magnésio .................................. 3,0 (c) Comprimido III mg/comprimido
Composto X ............................................ 1,0
Lactose Ph. Eur......................................... 93,25
Croscarmelose sódica ................................... 4,0
Pasta de amido de milho (pasta á 5% p/v)................ 0,75
Estearato de magnésio ......................,............ 1,0 (d) Cápsula mg/cápsula
Composto X ............................................. 10
Lactose Ph. Eur......................................... 488,5
Estearato de magnésio .................................. 1,5 (e) Injecção I (50 mg/mL)
Composto X ............................................. 5,0% p/v
Solução de hidróxido de sódio IN....................... 15,0% v/v
Ácido clorídrico 0, IN (para ajustar o pH para 7,6)
Polietileno-glicol 400................................... 4,5% p/v Água para injecção até 100% (f) Injecção II (10 mg/mL)
Composto X ............................................. 1,0% p/v
Fosfato de sódio BP..................................... 3,6& p/v
Solução de hidróxido de sódio IN....................... 15,0% v/v Água para injecção até 100% 167 (1 nig/iiiL, tamponada para pHG) .................. 0,1% p/v ................... 2,26% 3,5% p/v (g) Irrjecção 111
Composto X ...........
Fosfato de sódio BP. . p/v Ácido cítrico......... p/v
Polietileno-glicol 400 Água para injecção até 100%
Nota
As formulações anteriores podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos entericamente por meios convencionais, por exemplo, por forma a possuírem um revestimento de ftalato do acetato de celulose.
Lisboa, 23 de Outubro de 2001
O AGF.NTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
168

Claims (13)

  1. u ^—t REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de quinazolina de fórmula I: R'
    (R3) m R- R^-Y1 d) [em que: Y1 representa -0-, -S-, -CH 2-, -S0-, -S02-, -NR5C0-, -C0NRc -, -S02NR7-, -NR8S02- ou -NR9- (em que cada R5, R6, R7, R8 e R9 representa independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C3) ou alcoxi (Ci--C3) -alquilo (C2-C3)) ; R1 representa hidrogénio, hidroxi, halogénio, nitro, trifluoro-metilo, ciano, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3), alquil (C1-C3)-tio ou NR10Rn (em que cada R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C3)); R2 representa hidrogénio, hidroxi, halogénio, alquilo(C1-C3) , alcoxi(C1-C3), trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; m é um inteiro entre 1 e 5; R3 representa hidroxi, halogénio, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) , alcanoiloxi(C1-C3), trifluorometilo, ciano, amino ou nitro; R4 é seleccionado entre um dos oito grupos seguintes: 1) X1 (em que X1 representa um grupo piridona, um grupo fenilo ou um grupo heterociclico aromático pentagonal ou hexagonal com 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N e S, podendo tais grupos piridona, fenilo ou heterociclico suportar até 5 substituintes seleccionados entre halogénio, amino, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , hidroxi-alquilo (Ci-C4) , amino- -alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4)-amino, hidroxi-alcoxi (C1-C4) , carboxi, ciano, -CONR12R13 e -NR14COR15 (em que cada R12, R13, R14 e R15, os quais podem ser iguais ou diferentes, representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi (C1-C3) -alquilo (C2-C3)) ; 1 r L t L—^ ^t 2) alquil (Cj-Csí-X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 3) alcenil (Cj-Cs). "X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 4) alquinil (C2-C5) -X1 (em que X1 possui as significações definidas antes); 5) alquil (C1-C5)-Y2X3 (em que Y2 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OCO-, -NR16C0- -C0NR17-, -S02NR18-, -NR19S02- ou -NR20- (em que cada R16, R17, R18, R19 e R20 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (C1-C3)-alquilo (C2-C3) ) e X1 possui as significações definidas antes); 6) alcenil (C2-C5)-Y^1 (em que Y3 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OCO-, -NR21C0- -CONR22-, -S02NR23-, -NR24S02- ou -NR25- (em que cada R21, R22, R23, R24 e R25 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (C1-C3)-alquilo (C2-C3) ) e X1 possui as significações definidas antes); 7) alquinil (C2-C5)-Y4X1 (em que Y4 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OCO-, -NR26CO- -CONR27-, -S02NR28-, -NR29S02- ou -NR30- (em que cada R26, R27, R28, R29 e RJ° representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (Ci~C3)-alquilo (C2-C3) ) e X1 possui as significações definidas antes); e 8) alquiMCi-CsJ-Y^alquiKCi-C^-X1 (em que Y5 representa -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31C0-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34S02- ou -NR35-(em que cada R31, R32, R33, R34 e Rj5 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (C1-C3)-alquilo (C2-C3) ) e X1 possui as significações definidas antes); Z representa -NH-, -0-, -S- ou -CH2~; desde que, quando R4 é seleccionado entre um dos grupos 1), 2) e 5) anteriores e X1 representa fenilo insubstituído ou fenilo substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados entre halogénio, alquilo(C1-C4) e alcoxi (C1-C4), então m representa um número inteiro entre 3 e 5 e/ou Z representa -0-, -S- ou -CH2-]; e os seus sais. 2 2. Derivado de quinazolina de acordo com a reivindicação 1, em que R representa hidrogénio, hidroxi, metilo, etilo, metoxi ou etoxi.
  2. 3. Derivado de quinazolina de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que R2 representa hidrogénio.
  3. 4. Derivado de quinazolina de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que o grupo fenilo que suporta (R3)m satisfaz à fórmula:
    (Ila) (em que: Ra representa hidrogénio, metilo, flúor ou cloro; Rb representa hidrogénio, metilo, metoxi, bromo, flúor ou cloro; Rc representa hidrogénio ou hidroxi; e Rd representa hidrogénio, flúor ou cloro.
  4. 5. Derivado de quinazolina de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que Z representa NH.
  5. 6. Derivado de quinazolina de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que Y1 representa -O-, -S-, -CH2-, -NR5C0-, -NR1 2S02- ou NH- (cm que cada R5 e R2 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C!-C2) ou alcoxi (C!-C2) -etilo. 3 1 Derivado de quinazolina de acordo com uma qualquer das 2 reivindicações anteriores, em que o radical X1 no grupo R4
    representa um grupo piridona ou um grupo heterocíclico aromático pentagonal ou hexagonal com 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N e S, podendo tal grupo piridona ou heterocíclico, se desejado, ser substituído conforme definido na reivindicação 1.
  6. 8. Derivado de quinazolina de acordo com a reivindicação 7, em que o radical X1 representa um grupo piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo ou piridazinilo, o qual pode, se desejado, ser substituído conforme definido na reivindicação 1.
  7. 9. Derivado de quinazolina de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que R4 representa o grupo X^Y6-(CH2) n-/ em que Y6 representa uma ligação directa, -O-, -S- ou -NH-, n representa um inteiro entre 1 e 3 e X1 possui as significações definidas numa qualquer das reivindicações 1, 7 e 8.
  8. 10. Derivado de quinazolina de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre: 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)-etoxi)--quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7-[2- (4-oxo-l, 4-di-hidro-l--piridil) -etoxi]-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(imidazol-l-il) -etoxi)-6-metoxi-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(4-piridil)-propoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)-etoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro- 2 fluoroanilino)-6-metoxi-7-((4-piridil)-metoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(2-metilimidazol-l-il)--etoxi)-quinazolina; 4 | — L-^ γ 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (2- (l-metilimidazol-2-il-tio) -etoxi) -quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(1,2,4-triazol-l-il)--etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(N-(4-piridil)-amino) --etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-/-(2-(l-metilimidazol-2--il)-etoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-((2-ciano-4-piridil)-metoxi)-6--metoxiquinazolina; e os seus sais.
  9. 11. Derivado de quinazolina de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre: 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)--quinazolina; 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(2-piridilmetoxi)--quinazolina; 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(l-metilimidazol-2-il-metoxi)-quinazolina; 4- (3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(2-metiltiazol-4-il-metoxi)-quinazolina; 7- (2-acetamidotiazol-4-ilmetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6--metoxiquinazolina; 4- (3-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (4-piridilpropoxi) -quinazolina; 4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (4-piridilpropoxi) --quinazolina; 4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)--quinazolina; 7-benziloxi-4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino) -6-metoxiquina-zolina; 7-benziloxi-4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilfenoxi) -6-metoxiquinazo-lina; 4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-((2-metiltiazol--4-il)-metoxi)-quinazoli na; 5 t |- L·. 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-(4-piridilmetoxi)-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-((l-metilimidazol--2-il)-metoxi)-quinazolina; 7-((2-acetamidotiazol-4-il)-metoxi)-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metil-anilino)-6-metoxiquinazolina; 7-benziloxi-4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxiquinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-(3-(4-piridil)--propoxi)-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-(2-(imidazol-l-il)-etoxi)--6-metoxiquinazolina; * i 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-7-(2-(imidazol-l-il)-etoxi)--6-metoxiquinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)--etoxi)-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(3-tienilmetoxi)--quinazolina; 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-((l-metilbenzimidazol-2--il)-metoxi)-quinazolina; 7-((2-cloro-6-metil-4-piridil)-metoxi)-4-(2-flúor-5-hidroxi-4--metilanilino)-6-metoxiquinazolina; 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-((4-piridil)-metoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-((4-piridil)--metoxi)-quinazolina; 7-((2-cloro-4-piridil)-metoxi)-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metil-anilino)-6-metoxiquinazolina; 7-(3,4-difluorobenziloxi)-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)--6-metoxiquinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-((1-metilimida-zol-2-il)-metoxi)-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-((l-metilimidazol-2-il)--metoxi)-quinazolina; 6 ? ί_ Ί 4-(2—flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-l-il)--etoxi)-quinazoli na; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-((3-tienil)--metoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridil)--etoxi)-quinazolina; 4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-7-((4-piridil)-carboxamido) --quinazolina; e os seus sais.
    Derivado de quinazolina de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre: 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)--quinazolina; 4-(3-hidroxi-4-metilanilino)-6-metoxi-7-(3-tienilmetoxi)--quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(2-piridiloxi)-etoxi)--quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (2-[N-metil-N- (4-piridil) ]--aminoetoxi)-quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7-[2- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l--piridil) -etoxi]-quinazolina; 7- (4-cianobenziloxi) -4- (2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino) -6-meto-xiquinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(2-metilimidazol-l-il) --propoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-((2-metil-4-piridil)--metoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(2-oxo-l, 2-di-hidro-l--piridil)-propoxi)-quinazolina; 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(l-metilimidazol-2-il-tio)-propoxi)-quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(3-(4-piridiloxi)-propoxi)--quinazolina; 7 p U ^ 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiltio)-etoxi)--quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(3-piridiloxi)-etoxi) --quinazolina; 7-benziloxi-4-(2-flúor-5-hidroxi-4-metilanilino)-quinazolina; 7-benziloxi-4-(4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino)-quinazolina; 4- (4-cloro-2-flúor-5-hidroxianilino-6-metoxi-7-((2-ruetiltiazol--4-il)-metoxi)-quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( (3-tienil) -metoxi) -quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (2- (N-metil-N- (piridazina-4--il)-amino)-etoxi)-quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(6-metil-pirimidina-4-il)-amino)-etoxi)-quinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -7- (2- (3,5-dimetil-[l .2.4]-triazol-4-il) --etoxi)-6-metoxiquinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(2,4-dimetilimidazol-l-il)--etoxi)-6-metoxiquinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(2,5-dimetilimidazol-l-il)--etoxi)-6-metoxiquinazolina; 4-(3-hidroxianilino)-7-(2-imidazol-l-il)-etoxi)-6-metoxiquinazolina; 4- (4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(2-(1,2,4-triazol-4-il)--etoxi)-quinazolina; 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -7- (2- ([1.2.4]-triazol-l-il) -etoxi) -6--metoxiquinazolina e os seus sais.
  10. 13. Derivado de quinazolina de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 14. Processo para a preparação de um derivado de quinazolina de fórmula I ou de um seu sal (tal como definido na reivindicação 1), o qual compreende; 8 ç~ ^^ (a) a reacção de um composto de fórmula III:
    (III) (em que R1, R2, R4 e Y1 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e L1 é um grupo removível) , com um composto de fórmula IV:
    ZH (IV) (em que Z, RJ e m possuem as significações definidas na reivindicação 1) para se obter compostos de fórmula I e os seus sais; (b) para a preparação de compostos de fórmula I e os seus sais em que o grupo de fórmula Ilb:
    (11b) (em que RJ e m possuem as significações definidas na reivindicação 1) representa um grupo fenilo que suporta um ou vários grupos hidroxi, a desprotecção de um composto de fórmula V: 9 .3
    (V) (em que Y1, m, R1, R2, R3, R4 e Z possuem as significações definidas na reivindicação 1, P representa um grupo fenólico de protecção ao hidroxi e p' representa um inteiro entre 1 e 5 igual ao. número de grupos hidroxi protegidos e tal que m-p1 e seja igual ao número de substituintes R que não são grupos hidroxi protegidos); (c) para a preparação dos compostos de fórmula I e do seus sais, em que o súbstituinte Y1 é -O-, -S- ou -NR9- (em que R9 possui as significações definidas na reivindicação 1), a reacção de um composto de fórmula VI:
    (VI) (em que Y1, m, R1, R2, RJ e Z possuem as significações definidas na reivindicação 1) com um composto de fórmula VII: R4-L3 (VII) (em que R4 possui as significações definidas na reivindicação 1 e L1 possui as significações aqui definidas); (d) a reacção de um composto de fórmula VIII: 10
    (VIII) (em que R1, R2, R3, Z e m possuem as significações definidas na reivindicação 1 e L1 possui as significações aqui definidas) com um composto de fórmula IX: R^-Y1-!! (IX) (em que R4, e Y1 possuem as significações definidas na reivindicação 1); (e) para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, em que R4 representa alquil (C1-C5) -X2 [em que X2 é seleccionado entre um dos três grupos seguintes: 1) X1 (em que X1 possui as significações definidas na reivindicação 1); 2) Υ'Χ1 (em que Y7 representa -O-, -S-, -SQz-, -NR47CO-, -NR48SQz-ou -NR49- (em que cada R47, R48 e R49 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (Ci-C3) -alquilo (C2-C3) ) e X1 possui as significações definidas na reivindicação 1); e 3) Y®-alquil (Ci-C3)-X1 (em que Y8 representa -0-, -S-, -SO2-, -NR^CO-, NR5iS02- ou -NR52- (em que cada R50, R51 e R52 representa independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C3) ou alcoxi (C1-C3)--alquilo (C2-C3)) e X1 possui as significações definidas na reivindicação 1);] a reacção de um composto de fórmula X: 11
    t
    (RJ) m (X) (em que Y1, R1, R2, R3, Z e m possuem as significações definidas na reivindicação 1, L1 é tal como aqui definido e R53 representa alquilo (C1-C5)) com um composto de fórmula XI: X2-H (XI) (em que X2 é tal como aqui definido) para se obter um composto de fórmula I; (f) para a preparação dos compostos de fórmula I e dos seus sais em que o substituinte R1 é representado por NR10R1J, em que um ou ambos de R10 e R11 são alquilo (Ci~C3), a reacção dos compostos de fórmula I em que o substituinte R1 é um grupo amino com um agente de alquilação; (g) para a preparação dos compostos de fórmula I e dos seus sais em que um ou vários dos substituintes R1, R2 ou R3 é um grupo amino, a redução de um correspondente composto de fórmula I em que o(s) substituinte(s) na(s) posição(ões) correspondente(s) do anel quinazolina e/ou fenilo é/são grupo (s) nitro; e quando se pretende um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina de fórmula I, a reacção do composto obtido com um ácido ou com uma base para assim se obter o sal farmaceuticamente aceitável desejado.
  12. 15. Composição farmacêutica que incorpora como ingrediente activo um derivado de quinazolina de tõrmula I, tal como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente ou veiculo ' farmaceuticamente aceitável. 12 .V
  13. 16. Utilização de um composto de fórmula I ou dc um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento utilizável para a produção de um efeito antiangiogénico e/ou redutor da permeabilidade vascular num animal de sangue quente, tal como um ser humano. Lisboa, 23 de Outubro de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    V 13
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