MXPA02012943A - Compuestos de cinolina. - Google Patents

Compuestos de cinolina.

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MXPA02012943A
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Laurent Francois And Hennequin
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuesto de la formula (I) en donde ya sea que alguno de G1, G2, G3, G4 y G5, es nitrogeno y los otros 4 son -CH-, o G1, G2, G3, G4 y G5 son todas -CH-; Z es -O-, -NH-, -S-, -H2, o un enlace directo; Z esta enlazada a cualquiera de G1, G2, G3 y G4 la cual es un atomo sin carbono; n es un entero de 4 a 5; cualquiera de los substituyentes de R1 puede estar unido a cualquier atomo de carbono libre del indol, azaindol o un grupo indazol; m es un entero de 4 a 3; Ra representa hidrogeno; Rb representa hidrogeno u otro valor como se ha definido aqui; R1 representa hidrogeno, ozo, hidroxi, halogeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4, aminoalquilo de C1-C4, alquil de C1-C3- aminoalquilo de C1-C4, di (alquilo de C1-C3) aminoalquilo de C1-C4, alquilo de C1-C5 (anillo B) en donde el anillo B se selecciona de acetidinilo, hidronidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, morfolino y tiomorfolino; R2 representa hidrogeno, alcoxi, halogeno, ciano, nitro, difluorometilo, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, alquilo de C1-C3-sulfanilo, -NR3R4 (en donde R3 y R4 que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrogeno o alquilo de C1-C3), o R5X1- (en donde R5 y X1 son como se ha definido aqui) y sus sales; la invencion tambien se refiere a procesos para preparar estos compuestos, a composiciones farmaceuticas que contiene un compuesto de la formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y al uso de un compuesto de la formula I en la preparacion de medicamentos pata la obtencion de un efecto que reduce la permeabilidad antiangiogenica y/o vascular en animales de sangre caliente. Los compuesto de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables inhiben los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de un cierto numero de enfermedades incluyendo el cancer y la artritis reumatoide.

Description

COMPUESTOS DE CINOLINA La presente invención se refiere a derivados de cinolina, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos como ingrediente activo, a los métodos para el tratamiento de los estados de enfermedades asociados con la angiogenesis y/o a la permeabilidad vascular increment da, a su uso como medicamentos y a su empleo en la obtención de los medicamentos para emplearse en la producción de efectos antiangiogénicos y/o en la reducción e ia permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como los humanos. La angiogenesis tiene un papel importante en una variedad de procesos incluyendo el desarrollo embriónico, la curación de heridas y componentes variados de la función reproductiva de la mujer. La angiogenesis patológica e indeseable ha sido asociada con enfermedades que incluyen la retinopatia diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi, y hemangioma (Fan y col., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Medicina Natural 1: 27-31) . La alteración de la permeabilidad vascular se piensa que tiene un papel tanto en los procesos fisiológicos patológicos como en los normales (Cullinan-Bove y col, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger y col., 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12: 303-324) . Los varios polipéptidos con actividad de iniciación de crecimiento celular endotelial in vitro ha sido identificada incluyendo, los factores de crecimiento fibroblás ticos básicos (aFCF & bFCF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) . Por virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento de FCEV, en contrasta s los de FCFs, es relativamente especifico hacia las células endoteliales. Evidencia reciente indica que el FCEV es un estimulador importante de tanto la angiogenesis patológica como de la normal (Jakeman y col, 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch y col, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment 36:139-155) y la permeabilidad vascular (Connolly y col, 1989, J.Biol. Chem. 264: 20017-2002 ). El antagonismo de la acción de FCEV mediante la acción secuestrante de FCEV con el anticuerpo puede resultar en la inhibición del crecimiento del tumor (Kim y col, 1993, Nature 362: 841-844) . El FCF (bFCF) es un estimulador potente de la angiogenesis (por ejemplo Hayek y col., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) y eleva los niveles de FCFs que han sido encontrados en el suero (Fuiímoto y col, 1991. Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:836-392) y en la orina (Nguyen y col, 1993, J. Nati. Cáncer .Inst.85: 241-242) de los pacientes con cáncer. Las quinasas de tirosma de receptor (QTRs) son importantes en la transmisión de las señales bioquímicas a través de la membrana de plasma de las células. Estas moléculas de transmembrana característicamente consisten de un dominio de enlace- 11 gando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma a un dominio de qumasa de tirosma mtracelular . El enlazamiento del ligando al receptor resulta en la estimulación de la actividad de la quinasa de tirosma asocí ada- receptor la cual conduce para la fosforilación de los residuos de la tirosma en tanto el receptor y en otras moléculas mt racelular es . Estos cambios en la fos foril i z ación de tirosma inician una cascada de señalización que conducen a una variedad de respuestas celulares. En la actualidad, al menos 19 sub-familias de QTR distintas, definidas por la homología de la secuencia de los aminoácidos, han sido identificados. Una de estas sub-familias está en el presente comprendida por el receptor de la quinasa de tirosina similar a fms, Fit o Fltl, el receptor que contiene el dominio insertado en la quinasa, RDQ (también referido para como el Klk-1) , y otro receptor de quinasa de tirosina similar a fms, Flt4. Dos de estos QTRs relacionados, Fit y RDQ, han sido mostrados para enlazar a FCEV con afinidad elevada (De Vries y col, 1992, Science 255:989-991; Terman y col., 1992, Biochem Biophys. res. Comm. 1992, 187: 1579-1586) . El enlazamiento de FCEV a estos receptores expresados en las células heterólogas han sido asociadas con los cambios en el estado de fosforilación de tirosina de las proteinas celulares y de los flujos de calcio. La presente invención se basa en el descubrimiento de los compuestos que sorprendentemente inhiben los efectos de FCEV, una propiedad de valor en el tratamiento de los estados enfermos asociados con la angiogenesis y/o la permeabilidad vascular incrementada tal como el cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma y nefropatias crónica y aguda, ateroma, restenosis arterial, enfermedades antiinmunes, inflamación aguda, formación de cicatrices excesivas y adhesiones, limfoedemá, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales. Los compuestos de la presente invención generalmente poseen potencia más elevada contra la quinasa del receptor de tirosina de FCEV que contra la quinasa de tirosina del receptor de (FCE) del factor de crecimiento epidérmico. Los compuestos de la invención los cuales han sido probados poseen actividad contra la quinasa de tirosina de receptor de FCEV tal que pueden ser usados en una cantidad suficiente para inhibir la quinasa de tirosina del receptor de FCEV mientras que se demuestra que no hay actividad significativa contra la quinasa de tirosina del receptor de (FCE) . Los compuestos de la presente invención generalmente tienen potencia más elevada contra la quinasa de tirosina del receptor de FCEV que contra la quinasa del receptor de tirosina de FCF Rl . Los compuestos de la invención que han sido probados tienen actividad contra la quinasa de tirona de receptor de FCEV tal que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir la quinasa del receptor de tirosina de FCEV mientras que se demuestra que no hay actividad significativa contra la quinasa de tirosina del receptor de FCF Rl .
De conformidad a un aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmul a I : en donde : ya sea que cualquiera de uno de Gi, G_, G , G.¡ y Gz es nitrógeno y los otro cuatro son -CH-, o G: , G_ , G¡, G, y Gr son todos -CH-; Z es -O-, -NH-, -S-, -CH2- o un enlace directo; z se enlaza a una cualquiera de Gi, G2, G3 y G4 el cual es un átomo de carbono libre; n es un entero de 0 a 5, cualquiera de los substituyentes de R1 se puede unir a cualquiera de los átomos de carbono libre del grupo de indol, azaindol o indazol, tales átomos de carbono libres pueden ser G * , G¿ , Gj, G4 o G^ o pueden estar en la posición 3 del grupo de indol, azaindol o indazol; m es un entero de 0 a 3; R3 representa hidrógeno; Rc representa hidrógeno, alquilo de Ci-,, alcoxi de C;-4-alquilo de C?- / alquilamino de C?_. alquilo de C;-,, di-alquilamino de ( C?-3 ) alquilo de C1- , alquenilamino de Cj-5-alquilo de C1-4, alquinilamino de C2-5-alquilo de C1-4, alquilo de Ci-sfanillo A), en donde el anillo A se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomor fol ino, y en donde el anillo de A puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C:-„ alquenilo de C/-5, alquinilo de C^-5, hidroxi, oxo, halógeno, ciano, cianoalquilo de C;-4, alquilsulfonilo de C1-4 y alcanoilo de C1 - ; R1 representa hidrógeno, oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_4, alcoxi de C?-4, alcoxi de Ci-^alquilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de Ci-3alquilo de C1-4, dialquilamino de C;-5) alquilo de C..«, alquilo de C1-5 (anillo B) ,' en donde el anillo B se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpipera zinilo, N-et ilpiper azinilo , morfolino y tiomor fol ino ; R representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluro etilo, alquilo de C?-3 alcoxi de C?-3, alquilsulfanilo de C?-3, -NR3R4 (en donde R3 y R4 que pueden ser los mismo di ferentes cada uno representan hidrógeno, o alquilo de C.-<) o R Xx- ( en donde X1 representa un enlace directo, -0-, CH -, 00(0)-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6C(0), -S0-NR1- -NR'SO 2 / •NR 10 en donde R°, R' Rc Ry y R 19 cada uno representan hidrógeno, alquilo de C - o alcoxi de C?-3alquilo de Cj_3), y R" se selecciona de uno de los siguientes 22 grupos: 1) hidrógeno, oxir aniloalqui lo de C1-4, o alquilo de Ci-: el cual puede estar msubs ti tuido o el cual puede estar insubstituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, bromo y amino; 2) alquilo de d-5X2C ( 0 ) R1 (en donde X2 representa -O-, o -NR12 (en donde R1" representa hidrógeno, alquilo de C1--5 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R11 representa alquilo de C1-3, -NR13R14, o -0R15 (en donde R13, Ri4 y R15 los cuales son los mismos o diferentes cada uno representan hidrógeno, alquilo de Ci-: o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) ) ; 3) alquilo de C?-cX3R16 (en donde XJ representa - 0-, -S-, -SO-, -S02, -0C(0) -, -NR17C(0)-, C(0)NR18-, -S02R19, -NR20S02 o -NR21 (en donde R17, Rltí, R19, R20 y R21 cada uno representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R, 16 representa hidrógeno, alquilo de C?-3, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S, y N en donde el grupo alquilo de C?-3 puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C.-, y el cual grupo cíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de de C1-4, alcoxi de Ci-jalquilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?-4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C?- , aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C1-4 di- ( al qui lamino de C1-4), alquilamino de C?-jalcox? de C *. - ^ , di ( al qui lamino de C?- ) alcoxi de C1-4 y un grupo - ( -O- ) £ alqui lo de ( C1-4 ) gani lio D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y n, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4) ) ; alquilo de C?-5X4alqui lo de C?- XJR" en donde X4 y X que pueden ser los mismo o diferentes son cada uno -O-, -S-, -SO-, S02-, -NR-' 5C ( O) - . , C(0)NR-4-, -S02NR2', -NR2ÍS02 o -NR2"- (en donde R23, R'4, R"5, R26 y R27 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?-3, alcoxi de C?-3alquilo de Ci-j) y R~2 representan hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?- alquilo de C2- ) ; 5) R28 (en donde R23 es un grupo heterociclico de 4-. 5- o 6-miembros (enlazado mediante un carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados de 0,S, y N el cual grupo heterociclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-4, alquilo de C;-4hidroxialquilo de C?- , alcoxi de C?- / alcoxi de C?-4alquilo de C?- , alquilsulfonilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?- alquilo de C?-4, alcoxicarbonilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C1-4, di -( alquilamino de C1-4), alquilamino de C?-4alquilo de C1-4, di-(alquilamino de C1-4) alquilo de C1-4, alquilamino de C?- alcoxi de C?-4, di- ( alquil amino de Ci-4)alcoxi de C1-4, y un grupo -( -O- ) t ( alquilo de C?- ) :,ani lio D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6- miembros con 1-2 he eroátomos, seleccionados de O, S, y N, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes de alquilo de C?- ) ) , 6) alquilo de C1-5R28 (en donde R29 es como se ha definido antes) 7) alquenilo de C^ - zR ,2'18 en donde R ,2"8 es como se ha definido antes); 8) alquinilo de C -5 0 en donde R" es como se ha definido antes); 9) R25 8 en donde R29 representa un grupo de piridona, un grupo fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5-6-miembros (enlazado mediante el átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde el grupo heterociclico aromático, o fenilo, o piridona, el cual puede tener hasta 5 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno,- amino, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C1-4, hidroxialcoxi de C1-4, carboxi, tri flurome tilo, ciano, -C ( O ) NR30R31 , NR32C (O) R33 en donde R 30 ,31 R32 y R33 los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C 1-4 alquilo de C2-3- (-0-) t (alquilo de C?-4)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1 -2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N en donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4) ) ; 10) alquilo de C?- R2j (en donde R2^ es como se ha definido antes) ; 11) alquenilo de C2-5R25 (en donde R29 es como se ha definido antes) ; 12) alquinilo de C2-5R29 (en donde R29 es como se ha definido antes); 13) alquilo de C?-sX°R29 (en donde Xo representa -O-, -SO-, -SO2- -NR34C(0)-, -C (O) NR25-, SO.NR36, -NR37SO: o -NR38 (en donde R34, R35, R36 y R38 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de Ci-jalquilo de C2-3) y R29 es como se ha definido antes) ; 14) alquenilo de C2-SX7R2J (en done X7 representa -O-, -S-, SO-, -SO2-, -NR39C(0)-, -C(0)NR40-, S02NR41, -NR42S02- O -NR43 (en donde R39, R40, R4 x , y R43 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R2D es como se ha definido antes) ; 15) alquinilo de C2-5X8R2;< (en donde X8 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44C(0) -, -C(0)NR45, SO ,NR46- R' SO: -NR 48 en donde R45, R46 y R , 48 cada uno independientemente representan alquilo de C?- , o alcoxi de C?_3 o alcoxi de Ci-3alquilo de C2d y R2"" es como se ha definido antes) ; 16) alquilo de C?-4X9alqui lo de C1-4R29 (en donde X9 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR49C(0)-, C(0)NR50, -S02NR51-. -NR52S02- o -NR53(en done R49, R50, R51, R52 y R53 cada uno representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3alqu?lo de C2-3) y 2" es como se ha definido antes; 17) alquilo de 1 o de C1-4R28 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; 18) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alquilamino de C1-4), aminosulfonilo, N-alquilaminosul foni lo de C?- y N, N-di ( al quilo de C1-4 ) aminosul fonilo ; 19) alquinilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o puede estar substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de CL-4, N, N-di ( alqui lamino de C?-4), aminosulfonilo, N- lquilaminosul foni lo de C1-4; y N, N-di ( alquilo de C1-4 ) ; aminosul foni lo ; 20) alquenilo de C2-sX9alqui lo de C1-4R28 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; 21) alquinilo de C2-5X9alqui lo de C1-4R28 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; y 22) alquilo de C1-4R54 (alquilo de C1-4 ) q (X9 ) rR55 (en donde X9 es como se ha definido antes, q es 0 o 1, r es 0 o 1, y Rj4 y R5" son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo, un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N en donde el grupo alquilo de C1-3 puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C1-4 y el grupo cíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?-4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C?-4, aminoalquilo de C1- , alquilamino de C1-4, di(alquilo de C?-4)amino, alquilamino de C?- alquilo de C1-4, di (alquilamino de C1-4) alquilo de C1.4, alquilamino de C?-4alcoxi de C?-4, dialquilamino de C?-4alcoxi de C?.-4 y un grupo -( -O- ) f ( alquilo de C?- )ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6- iembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4) con la condición de que R54 no puede ser hidrógeno) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo de alquilo de C1-5,. alquenilo de C2-5 o alquinilo de C2-s en R5XX puede tener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino); o una sal de mismo, o una prodroga del mismo, por ejemplo un éster o una amida, en la obtención de un medicamento para usarse en la producción de un efecto antiantiogénico y/o para la reducción de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tal como los humanos. De conformidad a otro .aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en donde : Z es -0-, -NH-, -S-, -CH2- o un enlace directo, Z se enlaza al anillo de benz del grupo de indol en cualquiera de las posiciones 4-, 5-, 6-, o 7- del grupo de indol; n es un entero de 0 a 5, cualquiera de los substituyente de R1 se pueden unir a cualquiera de los átomos de carbono libre del grupo de indol, tal como los átomos de carbono libres en las posiciones 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7- del grupo de indol; m es un entero de 0 a 3; Ra representa hidrógeno; Rb representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-, -alquilo de C?-4, di ( al quil amino de C?-3)alquilo de C?-4, -alquilo de Ci-5 (anillo A) en donde el Anillo A se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, morfolino y tio orfolino; RJ representa -hidrógeno, oxo, hidroxi halógeno , alquilo de C?-4alcoxi de C?. , alcoxi de C?-4alquilo de C1-4, alquilamino de Ci- -alquilo de C1-4, di ( alquil amino de C?-3)alquilo de C?-4, -alquilo de Ci-5 (anillo B) en donde el Anillo B se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, morfolino y tiomorfolino; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, t ri f luro e tilo , alquilo de C?- , alcoxi de C1-3, alquilsulfanilo de C?-3, -NR3R4 (en donde R3 y R4 los cuales son los mismo o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-3, o R5XX (en donde X1 representa un enlace directo, -O-, CH2-, o C(O)-. -CÍO)-, -S-, SO-, -SO2-, -NR6C(0), -C(0)NR7, -S02NR8-, -NR3S02 o -NR10 (en donde R6, R , R8 , R9 y R10 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y Re se selecciona de uno de los siguientes 22 grupos: 1) hidrógeno, oxir aniloalquilo de C?- , o alquilo de C1-5 el cual puede estar insubstituido o el cual puede estar insubstituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, bromo y amino; 2) alquilo de d-5X C ( O) R1 L (en donde X2 representa -O-, o -NRi2 (en donde R12 representa hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R11 representa alquilo de C1-3, -NR13R14, o -OR15 (en donde R13, R14 y R15 los cuales son los mismos o diferentes cada uno representan hidrógeno, alquilo de C1-5 o alcoxi de Ci-jalquilo de C2.3) ) ; 3) alquilo de C?-sX3R15 (en donde X3 representa -o-, •S- -so-, -so- -OC (O) - -NR -"">C, (O) - C (O) NR 18 SO2R1', -NR-°SO. o -NR 2¿ 11 (en donde R 17 , R18, R1 R ,2¿0u y R21 cada uno representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y Rld representa hidrógeno, alquilo de Ci-j, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N en donde el grupo alquilo de C?_3 puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C1-4 y el cual grupo cíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-4, alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C?- , alcoxi de C?-4, alcoxi de C?-4alquilo de C?-4, alcoxi de C?-4alquilo de C?-4, alquilsulfonilo de C?-4alquilo de C?-4, alcoxicarbonilo de C?-4, aminoalquilo de C?-4, alquilamino de C?-4 di- ( al quilamino de C1-4), alquilamino de C?-4alcoxi de C1-4, di ( alqui lamino de C?-4)alcoxi de C1-4 y un grupo -( -O- ) t-alquilo de (C1-4 ) ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4) ) ; 4) alquilo de Ci -:X4 alqui lo de C;-5X5R22 ( en donde X4 y X5 que pueden ser los mismos o diferentes son cada uno -O-, -S-, -SO-, S02-, NR23C(0)-., -C(0)NR24-, -S02NR25, -NR26S02 o -NR27-(en donde R23, R24, R25, R2C y R27 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?-3/ alcoxi de C?-3alquilo de C1-3) y R 22 representan hidrógeno, alquilo de C1-3 alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) ; 5) R28 (en donde R28 es un grupo heterociclico de 4-. 5- o 6-miembros (enlazado mediante un carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados de 0,S, y N el cual grupo heterociclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?_4, alquilo de Ci-4hidroxialquilo de C?-4 alcoxi de C?-4, alcoxi de C?-4alquilo de C?_4, alqui 1 sul fonilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?-4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C1-4, di -( alquilamino de C -4), alquilamino de C?-4alquilo de C?-4, di- (alquilamino de C?-4)alquilo de C1-4, alquilamino de C?- alcoxi de C?- , di- ( alqui 1 amino de Ci-4) alcoxi de C1-4, y un grupo - (-0-) f (alquilo de C?-4)ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6- miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados de O, S, y N, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes de alquilo de C1-4 ) ) , 6) alquilo de C1-5R23 (en donde R28 es como se ha definido antes) 7) alquenilo de C2-5R28 (en donde R28 es como se ha definido antes); 8) alquinilo de C -:R28 (en donde R28 es como se ha definido antes); 9) R¿ 9 (en donde R29 representa un grupo de piridona, un grupo fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5-6-miembros (enlazado mediante el átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde el grupo heterociclico aromático, o fenilo, o piridona, el cual puede tener hasta 5 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C1-4, hidroxialcoxi de C1-4, carboxi, tri flurometilo, ciano, -C ( O ) NR30R31 , NR32C(0)R33 (en donde R30, R31, R32 y R33 los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C?-4, alcoxi de C?-4alquilo de C2-3- ( -O- ) £ ( alqui lo de C?-4)3 anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1 -2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N en donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4)); 10) alquilo de C1-5R29 (en donde R29 es como se ha definido antes); 11) alquenilo de C2-5R (en donde R 29 es como se ha definido antes); 12) alquinilo de C2-sR2a (en donde R , 2¿9a es como se ha definido antes); 13) alquilo de C?-sXcR29 (en donde X6 representa o-, -so-, -so- -NR ,3°4"C O)-, -C (0) NR 3"5 S02NR ,3-6 NR37SO: o -NR 38 en donde R 34 R 35 R 36 R38 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-j) y R29 es como se ha definido antes); 14) alquenilo de C2-5X R29 (en done X7 representa •O-, -S-, SO-, -SO2-, -NR39C(0)-, -C(0)NR40- S02NR 1 -NR42S02- o -NR43 en donde R 39 R 4 o R 1 y R ,43 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2- ) y R29 es como se ha definido antes); 15 alquinilo de C2-5X 8p R29 en donde Xc representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR 4, C(0 C (0) NR 45 S02NR46-, -NR47S02- o -NR48- en donde R44 R45, R46 y R48 cada uno independientemente representan alquilo de C1-3, o alcoxi de C1-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R29 es como se ha definido antes) ; 16 alquilo de C ?-4XJalquilo de C ,29 1-4J en donde X9 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR49C(0)-, C(0)NR50, -S02NR51-. -NR52S02- o -NR53(en done R49, R50, R51, R52 y R53 cada uno representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de Ci-?alquilo de Ct-j) y R" ' es como se ha definido antes; 17) alquilo de C?- X9al qui lo de C1-4R28 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; 18) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alquilamino de C1-4), aminosulfonilo, N-alquilaminosul foni lo de C1-4 y N, N-di ( al quilo de C1-4) aminosulfonilo; 19) alquinilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o puede estar substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C?-4, N, N-di ( alqui lamino de C1-4), aminosulfonilo, N-alquilaminosul fonilo de C?-4; y N, N-di (alquilo de C1-4 ) ; aminosul foni lo ; 20 alquenilo de C2-5X 'alquilo de C?- R" en donde X9 y R28 son como se han definido antes 21 alquinilo de C2-5X alquilo de C,-4R" en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; y 2 2 a l qu i l o de C ? - 4 RJ ( a l qu i l o de C i - X R ' - (en donde X" es como se ha definido antes, q es 0 o 1, r es 0 o 1, y R54 y R55 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo, un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S, y N en donde el grupo alquilo de Ci-j puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C?-4 y el grupo cíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C?- alquilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?- alquilo de C?-4, alcoxicarbonilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquilam'ino de C1-4, di (alquilo de C-,-4) amino, alquilamino de C?-4alquilo de C?-4, di ( al qui lamino de C?-4)alquilo de C?.4, alquilamino de C?- alcoxi de C1-4,. dialquilamino de C1_4alcoxi de C1- y un grupo -( -O- ) f ( alquilo de C?-4)ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo .heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C?-4)con la condición de que R54 no puede ser hidrógeno); y adicionalmente en donde cualquier grupo de alquilo de C1-5, alquenilo de C2-5 o alquinilo de C2-- en R5XL puede tener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino) ; o una sal del mismo, o una prodroga del mismo por ejemplo un éter o una amida, en la obtención de un medicamento para el empleo en la producción de un efecto antiangiogénico y/o del efecto de reducción de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tal como los humanos. De preferencia Z es -O-, -NH-,-S- o un enlace directo. Más preferiblemente Z es -O-, -NH-, o -S-, Particularmente Z es -O-, -NH-, o especialmente -O- . Preferiblemente z esta enlazado a un grupo de indol, azaindol o indazol en la posiciones 5- o 6-del grupo de indol, azaindol o indazol. Más preferiblemente Z se enlaza al grupo de indol, azaindol o indazol en la posición 5- del grupo de indol, azaindol o indazol. Preferiblemente Z se une a un grupo de indol en la posición 5- o 6- del grupo de indol. Más preferiblemente Z se enlaza a un grupo de indol en la posición 5 del grupo de indol. Preferiblemente Rb representa hidrógeno, alquilo de C?-2, alqueni lamino de C2-3alquilo de . C2-3, al quinilamino de C2-3alquilo de C2-3 o alquilo de C2-4 (anillo A) en donde el anillo A se selecciona de piperidinilo y piperazinilo y en donde el anillo A puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C?_2, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, hidroxi, ciano, cianoalquilo de C?-2, alquilsulfonilo de C?- , y alcanoilo de C?-2. Más preferiblemente RL representa hidrógeno, metilo, al quenil amino de C2-3alquilo de C2-3, al quinilamino de C2-3alquilo de C2-3 o alquilo de C2-3 (anillo A), en donde el anillo A se selecciona de 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilsulfonilpiperazin-l-ilo, 4 - cianopipera zin- 1-ilo , -cianomet ilpiper azin- 1-ilo, 4- (prop-2 -en- 1- il ) pipera zin- 1-ilo , 4 - ( prop-2 -in-l-il)piperazin-l-ilo y 4-hidroxipiperidino. Particularmente Rb es hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno. Ventajosamente R1 representa hidrógeno, oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C?-4, aminoalquilo de C?-4, alquilaminoalquilo de C1-4, di-(alquilo de Ci-3 ) aminoal quilo de C1-4, alquilo de C1-5 (anillo B) en donde el anillo B se selecciona de a zetidin- 1- ilo, pi rrolidin- 1- i lo , piperidin- 1- ilo , pipera zin- 1- i lo , N-metilpipera zin- 1-ilo , N-e tilpipera zin- 1- i lo , morfolino, y tiomorfolino. Particularmente R1 representa metilo, etilo, tri flurometilo o halógeno. Especialmente R1 representa metilo, flúor, cloro o bromo, más especialmente metilo o flúor. Preferiblemente n es un entero de 0 a 3. Más preferiblemente n es 0, 1 ó 2. De conformidad a un aspecto de la presente invención Gi es nitrógeno, G2, G3, G4 y G5 es -CH- que forma una fracción de azaindol el cual puede tener uno o más substituyentes R1 como se ha definido antes.
De conformidad a otro aspecto de la presente invención G5 es nitrógeno, Gi, G2, G3 y G4 son -CH-, que forma una fracción de indazol el cual puede tener uno o más substituyentes R1 como se ha definido antes.
De conformidad a otro aspecto de la presente invención Gi, G2, G3, G y G5 son todos -CH- que forman una fracción del indol el cual puede tener uno o más substituyentes de R1 como se define antes. En una modalidad de la invención la fracción del indol, azaindol o indazol opcionalmente substituido de la fórmula 11 : en donde R1, R , Gi, G2, G3, G4 y G5 y n son como se han definido antes; se selecciona de las fracciones de indol: 4 - fluoro- 2 -me ti lindol - 5-i lo , 2 -me ti lindol - 5-ilo , 2-me tilindol- 6- ilo , 2 , 3-dime tilindol-5- i lo , 1-me tilindol-5- ilo, 1 , 2-dimetilindol -5-ilo , 4-fluoroindol-5 -i lo , 6- f luoroindol- 5-ilo , e indol-5-ilo, las fracciones de azaindol: lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-5 -i lo y 2-metil- ÍH- [ 2 , 3-b ] piridin- 5-ilo y la fracción de indazol: lH-indazol-5-ilo . Las fracciones de indol son preferidas sobre las fracciones de azaindol e indazol. En otra modalidad de la invención, la fracción del indol substituido opcionalmente de la fórmula II1: en donde R1 , Rb y n son como se han definido antes; se selecciona de 4 - fluor-2 -me tilindol- 5 -ilo , 2-me ti lindol -5- i lo, 2 -met i lindol- 6- ilo , 2,3-dime tilindol- 5-ilo, l-metilindol-5-ilo, 1,2-dimeti lindol- 5- ilo, 4 - fluoroindol-5-ilo , 6-f luoroindol- 5 -i lo e indol-5-ilo. Particularmente la fracción de indol opcionalmente substituido de la fórmula II1 se selecciona de 4 - fluoro-2 -me ti lindol- 5-i lo, 4-f luoroindol-5-ilo , 6- f luoroindol- 5- ilo , más especialmente de 4- fluor-2-me tilindol- 5-ilo .
Preferiblemente m es un entero de 0 a 2 , más preferiblemente 2. Venta osamente X1 representa un enlace directo de -O-, -S-, -NR6C(0), -NR9S02 o NR10- (en donde Rd, R5 y R10 cada uno representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxietilo de C?-2) . Preferiblemente X1 representa un enlace directo de-O-, -S-, -NRdC(0), -NR9S02 (en donde R6 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-2) o NH . Más preferiblemente X1 representa -O-, -S-, NR6C(0)- (en donde R6 representa hidrógeno, o alquilo de C1-2) o NH . Particularmente X1 representa -O-, o NRc'C(0)- en donde Rd representa hidrógeno o alquilo de C?-2), más particularmente -O-, o -NHC (O), especialmente -O-, De conformidad a otro aspecto de la presente invención X1 representa -O-, o un enlace directo. Ventajosamente X2 representa -O-, NR12 (en donde R12 representa hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxietilo de C1-2 ) . Ventajosamente X3 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR17C(0), -NR20SO2 o -NR21 (en donde R17, R20 y R21 cada uno representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C?-2.
Preferiblemente X representa -O-, -S-, -SO-, SO>- -NR' en donde R" representa hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C?-2) . Más preferiblemente X3 representa -O-, -NR21 (en donde R21 representa hidrógeno o alquilo de C?-2) . De conformidad a otro aspecto de la presente invención X3 representa -0-, -S02-, NR20SO2- o -NR21 (en donde R ,2¿0? y R ,21i cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C?-2) . Ventajosamente X4 y X5 los cuales son los mismo o diferentes representa cada uno -0-, -S-. -SO-, -S02-, o NR27 (en donde R27 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, alcoxietilo de C1-2) . Preferiblemente X4 y X5 los cuales pueden ser los mismo o diferentes, cada uno representan -0-, -S-, o NR27 (en donde R27 representa hidrógeno, alquilo de Ci-2 o alcoxietilo de C?-2) . Más preferiblemente X4 y X5 los cuales son los mismos o diferentes cada uno representan -0-, o -NH-, Especialmente X4 y X£ cada una representan -0- Venta j osament e Xo representa -0-, -S-, o NR38- (en donde R38 representa hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C1-2) . Preferiblemente Xo representa -0-, -NR38 (en donde R33 representa hidrógeno o alquilo de C?-2) Especialmente X6 representa -0-, Ventajosamente X7 representa -0-, -S-, o -NR4 - (en donde R43 representa hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C?-2) . Preferiblemente X7 representa -0-, -NR43- (en donde R43 representa hidrógeno o alquilo de C?-2) . Ventajosamente X8 representa -0-, -S-, o -NR48 (en donde R48 representa hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C?-2) . Preferiblemente X8 representa -0-, -NR48 (en donde R48 representa hidrógeno o alquilo de C?-2) . Ventajosamente X9 representa -O-., -S-, o -NR53 (en donde R53 representa hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxietilo de C?-2) . Preferiblemente X9 representa -0-, -NR53- (en donde R53 representa hidrógeno, alquilo de C?-2) . De conformidad a otro aspecto de la presente invención X9 representa -0-, -CONR50 o NR53 - (en donde R50 y R53 cada uno independientemente representan hidrógeno, o alquilo de C?-3) . Convenientemente R28 es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino, tiomorfolino el cual puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-3, alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C?- , alcoxi de C1-3, alcoxi de C?-2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de Ci-2alquilo de C1-3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilamino de C1-3 , di ( alquilamino de C?-3), alquilamino de d-3alquilo de C?-3, di ( alquilamino de C?-3)alquilo de Ci-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C1-3, di ( alquilamino de C1-3 ) aminoalcoxi de C?-3, y un grupo -( -0- ) t ( alquilo de C?-3)ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, orfolino o tiomorfolino el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-3. Ventajosamente R28 pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino el cual puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-3, alquilo de C?_3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C 1 _ 3 , alcoxi de C?-3alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C?-3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilamino de C1-3, di- ( alqui 1 amino de C?_3), alquilamino de C?-3alquilo de C1-3, di- ( alquil amino de C1-3) alquilo de C?_3, alquilamino de C?-3alcoxi de C1-3, di ( alquil amino de C?-3alcoxi de C1-3) y un grupo -(-0- )t(alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo de D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpiper azinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino. En una modalidad de la presente invención R28 es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, o tiomorfolino el cual grupo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo de -( -0- ) t ( alquilo de C?-3)anillo D (en donde f es 0 o 1 , g es 0 o 1 , y el anillo de D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino) . Particularmente R'8 pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, el cual grupo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-3. alquilo de C?-3, hidroxialquilo de C?-3, alcoxi de C?-3alquilo y alquilsulfonilo de Ci- alquilo de C?-2. De conformidad a otro aspecto de la presente invención, preferiblemente R28 es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, el cual grupo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?_3. alquilo de C?-3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C?-3alquilo y alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C?-3. En donde R29 es un grupo heterociclico aromático de 5-6 miembros , el cual preferiblemente tienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0; N y s, de los cuales uno más preferido es N, y puede estar substituido como se ha definido antes. R29 particularmente es un grupo de piridona, fenilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, o piridazinilo el cual puede estar substituido como se ha definido antes, más particularmente un grupo de piridino, piridilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo, especialmente un grupo de piridona, piridilo, imidazolilo o triazolilo, el cual puede estar substituido como se ha definido antes. En una modalidad de la invención R29 representa una piridona, fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5- o 6-miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S el cual grupo puede tener hasta 2 substituyentes, más preferiblemente hasta un substituyentes seleccionado de un grupo de los substituyentes como se ha definido antes. En la definición de R 29 los substituyentes convenientemente son seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, ciano y un grupo -(-0- ) t (alquilo de C?-3)ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de Ci- En la definición de R29, más convenientemente los substituyentes son seleccionados de cloro, flúor, metilo, etilo y un grupo -( -0- ) t ( alquilo de Ci-3)ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpipera zinilo , piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino) . De conformidad a otra modalidad de la presente invención en la definición de R29 convenientemente los substituyentes son seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 y ciano, más convenientemente, los substituyentes son seleccionados de cloro, flúor, metilo y etilo. Ventajosamente R54 y R55 son cada uno independientemente un grupo heterociclico de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2- heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, y N, el cual grupo cíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-3, alquilo de C?-3, hidroxialquilo de C?.3, alcoxi de C?-3, alcoxi de C -2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C?-3, alcoxicarbonilo de C?-3 y un grupo - ( -O- ) t ( l quilo de C?-3)anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0. o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N , el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C?-3) . Preferiblemente R54 y R55 son cada uno independientemente pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino el cual puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-3, alquilo de C?-3, hidroxialquilo de C?- , alcoxi de C?-3, alcoxi de Ci-2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de Ci-3, alcoxicarbonilo de C?_3 y un grupo -( -O- ) t ( alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino, y tiomorfolino, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4) . Más preferiblemente R54 y R55 son cada uno seleccionados de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, el cual grupo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-3, alquilo de C?-3, hidroxialquilo de C?-3, alcoxi de C?-3, alcoxi de C?-2alquilo de C1-3, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C1-3, alcoxicarbonilo de C?-3 y un grupo -( -O- ) f ( alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino, y tiomorfolino,) . Particularmente R54 y R55 son cada uno seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, el cual grupo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de un grupo -( -0- ) f ( alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino, y tiomor fol ino , ) . Más particularmente R54 y R son seleccionados de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino el cual está insubstituido. Convenientemente R2 representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, tri flurometi lo , alquilo de C?-3, amino, o R5XX [en donde X1 es como se ha definido antes, y R5 se selecciona de uno de los siguientes 22 grupos: 1) hidrógeno, oxiraniloalquilo de C?-4, o alquilo de C?-5 el cual puede estar insubstituido o el cual puede estar substituido con uno o más grupos seleccionados de, flúor, cloro, bromo o alquilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o substituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino; 2) alquilo de C2-3X2C ( O) R11 (en donde X2 es como se ha definido antes y R11 representa alquilo de C1-3, -NR13R14, o -OR15 (en donde R13, R14 y R15 los cuales son los mismos o diferentes cada uno representan hidrógeno, alquilo de C1-5 o alcoxietilo de C?-_; 3) alquilo de C2-4X3R16 (en donde X3 es como se ha definido antes y R16 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-mie bros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N en donde el grupo alquilo de C?-3 puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C?-3 y el cual grupo cíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-4, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C?-4, alcoxi de C?-4alquilo de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?-4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, alquilamino de C1-4 di- (alquilamino de C1-4), alquilamino de C?-4alquilo de C1-4, di ( al quilamino de C?-4alquilo de C1-4, alquilamino de C?-4alcoxi de C1-4, di ( alquilamino de C1-4) alcoxi de C1-4 y un grupo - ( -O- ) talquilo de ( C?-4 ) ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4) ) ; 4 ) a l qui l o de C 2 - 3X4 a l qui l o de C 2 - X 5R2 ¿ ( e n donde X y X son como se han definido antes y R22 representan hidrógeno, alquilo de C?-39; R 28 en donde R" es como se ha definido antes , 6) alquilo de C1-5R56 (en donde R56 es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterociclico se enlaza al alquilo de C1-5 a través de un átomo de carbono y el grupo heterociclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilo de Ci- hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcoxi de C?_ alquilo de C?- , alquilsulfonilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?_ 4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, alquilamino de C1-4, di -( alquilamino de C1-4), alquilamino de C?-4alquilo de C1-4, di- (alquilo de C1-4 ) aminoal qui lo de C1-4, alquilamino de Ci-4alcoxi de C1-4, di- ( alquilamino de C?- alcoxi de C1-4 y un grupo -( -O- ) t ( alquilo de C?-4)g anillo D, en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, N, en -donde el grupo cíclico tiene uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4)) o alquilo de C2-5R57 (en donde R57 es un grupo heterociclico de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro puede estar seleccionado independientemente de 0, S, y N, en donde el grupo heterociclico se enlaza al alquilo de C2-5 a través del átomo de nitrógeno y el grupo heterociclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?-4, alquilsulfonilo de C?.4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, alquilamino de C1-4, di ( al quilamino de C1-4), alquilamino de C?-4alquilo de C1-4, di ( al quilamino de C?-4alquilo de C?-4, alquilamino de C?-4alcoxi de C?-4, dialquilamino de C?-4alcoxi de C1-4 y un grupo -( -O- ) f ( alquilo de C?-4)ganillo D ( en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, y N en donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de Ci- 4 7) alquenilo de C3-4R58 ( en donde R ,5380 representa R5d o R57 como se han definido antes), 8) alquinilo de C3-4R58 (en donde R58 representa R56 o R57 como se han definido antes) ; 9) R29 (en donde R29 es como se ha definido antes ) ; 10) alquilo de C1-5R29 (en donde R29 es como se ha definido antes) ; 11) alquenilo de C3-5R29 (en donde R29 es como se ha definido antes); 12) alquinilo de C3-5R2;' (en donde R29 es como se ha definido antes) ; 13) alquilo de C1-5R29 (en donde R29 es como se ha definido antes) ; 14) alquenilo de C4-sX R29 (en donde X7 y R29 es como se ha definido antes); 15) alquinilo de C4-5X8R29 (en done X8 y R29 es como se ha definido antes); 16) alquilo de C2-3X3al qui lo de C1-3R29 (en donde X9 y R29 es como se ha definido antes) ; 17) alquilo de C2-3X9alqui lo de C1-3R28 (en donde X9 y R28 es como se ha definido antes; 18) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alquilamino de C1-4), aminosulfonilo, N-alquilaminosul foni lo de C1-4 y N, N-di ( alquilo de C1- ) aminosul fonilo ; 19) alquinilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o puede estar substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alqui lamino de C1-4), aminosulfonilo, N- alquilaminosul fonilo de C1-4; y N, N-di ( alquilo de C1-4 ); aminosul foni lo y N, N-di ( al quilo de C1-4 ) aminosul fonilo ; 20) alquenilo de C2-5X9alquilo de C1-3R28 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; 21) alquinilo de C2-5X9alqui lo de C1-4R"8 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; y 22) alquilo de C1-3R54 (alquilo de C1-4 ) q (X9 ) rR55 (en donde X9, q, r, R54 y R55 son como se han definido antes); y adicionalmente en donde cualquiera de un grupo de alquilo de C1-5, alquenilo de C2-5 o alquinilo de C2-5 en R5X1 puede tener uno o más substituyentes seleccionados hidroxi, halógeno y amino] Ventajosamente R2 representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, t r i f lurome tilo , alquilo de C?-3, amino o R5XX -[en donde X1 es como se ha definido antes, y R5 se selecciona de uno de los siguientes 22 grupos: 1) alquilo de C1-4, el cual puede estar insubstituido o el cual puede estar substituido con uno o más grupos seleccionados de, flúor, cloro, bromo o alquilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o substituido por uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino; 2) alquilo de C2- X C(0)R 11 en donde X es como se ha definido antes y R 11 representa alquilo de C1-3, -NR13R14, o -OR15 (en donde R13, R14 y R15 los cuales son los mismos o diferentes cada uno representan alquilo de C1-5 o alcoxietilo de C?-2; 3) alquilo de C2-4X3 16 (en donde X3 es como se ha definido antes y R16 es un grupo seleccionado de, alquilo - de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo y tetrahidropiranilo, en donde el grupo alquilo de C1-3 puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C1-3 y el cual grupo ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo el cual puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-3, alquilo de C?-3, hidroxialquilo de C?-3, alcoxi de C?_3, alcoxi de C?-2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C?-3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilamino de C?-3 di- ( al quilamino de C1-3), alquilamino de C?-3alquilo de C1-4, di ( alquilamino de C?-3alquilo de C1-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C1-3, di ( alquil amino de C1-3) alcoxi de C1-3 y un grupo -( -O- ) tal quilo de ( C1-4 ) anil lo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4) ) ; 4) alquilo de C2-3X4alqui lo de C2-3X5R22 ( en donde X4 y X5 son como se han definido antes y R22 representan hidrógeno, alquilo de C?-39; 5) R28 (en donde R28 es como se ha definido antes , 6) alquilo de Ci-sR59 (en donde R59 es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidin- 1-ilo , azetidinilo, 1 , 3-dioxol an-2-ilo, 1 , 3 -dioxolan-2 -ilo , 1,3-tiolan-2-ilo y 1 , 3 -di tian- 2 -ilo el cual se enlaza al alquilo de C1-5 a través de un átomo de carbono y el grupo heterociclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-3, alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C -3, alcanoilo de C1-2, alcoxi de C?-2alquilo de C1-3, alquilsulfonilo de C1-2, alquilsulfonilo de Ci-2alquilo de C1-3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilamino de C?-3, di -( alquilamino de C?-3), alquilamino de C?-3alquilo de C?-3, di- (alquilo de C1-3 ) aminoal qui lo de C1-3, alquilamino de Ci-3alcoxi de C1-3, di- ( alqui 1 amino de C?-3alcoxi de C1-3 y un grupo -( -0- ) f ( alquilo de C1-4) g anillo D, en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino en donde el grupo cíclico tiene uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-3)) o alquilo de C2-4Rd0 (en donde R60 es un grupo es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin- 1-i lo , pirrolidin- 1-ilo, y piperidino en donde el grupo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-3, alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcanoilo de C1-2, alcoxi de d-2alquilo de C1-3, alquilsulfonilo de C?-2, alquilsulfonilo de Ci-2alquilo de C1-3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilamino de C1-3, di ( al quilamino de C1-3), alquilamino de C?-3alquilo de C1-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C1-3, dialquilamino de C?-3alcoxi de C1-3 y un grupo -( -0- ) f ( alquilo de C?-4)g anillo D ( en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino en donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-3 ) ) ; 7) alquenilo de C3-4R51 (en donde Rdl representa R59 o R60 como se han definido antes), ) alquinilo de C3-4R~ en donde R 61 representa R o R ,60 como se han definido antes) ; 9) R23 (en donde R~" es como se ha definido antes) ; 10) alquilo de C?-4R29 (en donde R29 es como se ha definido antes) ; 11) l-R29prop-l-en-3-ilo o l-R29but-2- en- 4 -i lo (en donde R29 es como se ha definido antes, con la condición de cuando R5 es l-R29prop- 1- en- 3-ilo R29 se enlaza al grupo alquenilo mediante un átomo de carbono) ; 12) l-R29prop-l-en-3-ilo o l-R29but-2-en- 4 - ilo (en donde R29 es como se ha definido antes, con la condición de cuando R5 es l-R29prop- 1-en- 3-ilo R29 se enlaza al grupo alquenilo mediante un átomo de carbono ) ; 13) alquilo de C?-5X6R29 (en donde X6 y R29 son como se han definido antes; 14) 1- (R29X7) but-2-en-4-ilo (en donde X7 y R29 son como se han definido antes) ; 15) 1- (R29X8) but-2-in-4-ilo (en donde X3 y R29 es como se ha definido antes) ; 16) alquilo de C2-3X9alquilo de C1-3R29 (en done X9 y R29 es como se ha definido antes) ; 17) alquilo de C2-3X9alqui lo de C1-3R28 (en donde X9 y R28 es como se ha definido antes); 18) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más de los átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alquilamino de C1-4), aminosulfonilo, N-alquilaminosul fonilo de C1-4 y N, - ( dial quilo de C1-4) aminosulfonilo; 19) alquinilo de C2-5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alquilamino de C1-4), aminosulfonilo, N- alquilaminosul fonilo de C1-4 y N, N-di ( alquilo de C1-4 ) aminosul fonilo; 20) alquenilo de C2-4X9alqui lo de C1-3R28 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; 21) alquinilo de C2-4X9alquilo de C?-¡R28 (en donde X J y R28 son como se han definido antes) ; 22) alquilo de C?-3R54 ( alqui lo de C1-3 ) g (X9 ) rR55 (en donde X9, q, r, R54 y R55 como se han definido antes); y y adicionalmente en donde cualquier grupo de alquilo de C1-5 , al quenilo de C2-5, o alquinilo de C2-5 en R5X: pueden tener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino] Preferiblemente R2 representa hidroxi, halógeno, nitro, tri flurometilo , alquilo de C?_3, ciano, amino o R5X1- [en donde X1 es como se ha definido antes y R5 se selecciona de uno de los siguientes 20 grupos: 1) alquilo de C?-3 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de flúor, cloro, y bromo o alquilo de C2-3 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino; 2) 2- (3, 3-dimetilureido) etilo, 3-(3,3-dimetilur eido ) propilo , 2 -( 3-me tilureido ) etilo , 3-(3-me t ilureido ) propi lo , 2-ureidoetilo , 3 -ureidopropi lo , 2 - (N, N-dimetilcarbamoiloxi ) etilo , 3- ( N, N-dimetilcarbamoiloxi) propilo, 2- (N-me tilcarbamoi lo ) etilo , 3-(N-me tilcarbamoiloxi ) propilo, 2- ( carbamoi loxi ) e ti lo , 3- ( carbamoi loxi ) propilo , o 2 - (N-me t il-N- (butoxicarbonil ) amino ) etilo ; 3) alquilo de C2-3X3R16 (en donde X3 es como se ha definido antes y R16 es un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, y tetrahidropiranilo, el cual grupo se enlaza a X3 a través de un átomo de carbono y en donde el grupo alquilo de C1-3 puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, y alcoxi de C1-2, y en donde el grupo ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidino o tetrahidropiranilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-2, alquilo de C?-2, hidroxialquilo de C?-2, alcoxi de Ci-f, alcoxi de Ci- alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de Ci-s , alcoxicarbonilo de C?-2, alquilamino de C?-3, di- (alquilamino de C?-3), alquilamino de C?-3alquilo de Ci-3, di ( alquilamino de C?-3)alquilo de C?-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C?-3, di ( alquilamino de C?-3) alcoxi de C?-3 y un grupo - ( -O- ) t ( al qui lo de C?-3)ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpiperazinilo , piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino); 4) alquilo de C2-3X4 alqui lo de C2- X5R22 (en donde X4 y X5 son como se han definido antes y R22 representa hidrógeno o alquilo de C?-2); 5) R28 (en donde R28 es como se ha definido antes) ; 6) alquilo de CI-3RJJ (en donde R"" es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, 1,3-dioxolan- 2-ilo, 1 , 3-dioxan-2- ilo, 1 , 3-di tiolan-2-ilo y 1 , 3-di tian-2 -ilo , en donde el grupo se enlaza al alquilo de C?-3 a través de un átomo de carbono y en donde puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de Ci- 2, alquilo de C?-2, hidroxialquilo de C?-2, alcoxi de C1-2, alcanoilo de C?-2, alcoxi de C?-2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C1-2, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C1-3, alcoxicarbonilo de C?-2, alquilamino de C?-3, di (alquilo de C?-3) amino, alquilamino de C?-3alquilo de C1.3, di (alquilamino de C?-3)alquilo de C?-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C1-3, di ( alquil amino de Ci-3)alcoxi de C?-2 y un grupo -( O- ) t ( alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpipera zinilo , piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino) o alquilo de C2-3R60 (en donde R60 es un grupo seleccionado de morfolino y tiomorfolino, aze tidin- 1-i lo , pirrolidin-1-ilo, piperazin- 1 -ilo y piperidinilo el cual puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-_, alquilo de C1-2, hidroxialquilo de C?-2, alcoxi de C1-2, alcanoilo de C?-2, alcoxi de C?-2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C1-2, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C?-3, alcoxicarbonilo de C?- , alquilamino de C1-3, di ( alquil amino de C1-3), alquilamino de C?-3alquilo de C1-3, di (alquilo de C?-3alquilamino de C?-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C1-3, di ( alquilamino de C1-3) alcoxi de C1-3 y un grupo - (-0-) t (alquilo de C?-3)ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpiperazini lo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino) ) ; R 29 en donde R" J es como se ha definido antes 8) alquilo de C1-4R (en donde R" es como se ha definido antes) : 9) l-R29-but-2-en-4-ilo (en donde R29 es como se ha definido antes) ; 10) l-R29but-2-in-4-ilo (en donde R29 es como se ha de finido ante s ) 11) alquilo de C?-3X6R29 (en donde X6 y R29 son como se han definido antes); 12) 1- (R29X7) but-2-en-4-ilo (en donde X7 y R29 son como se han definido antes) : 13) 1- (R29X8) but-2-in-4-ilo (en donde X8 y R29 son como se han definido antes); 14) alquilo de C2-3X9alquilo de C?-3R ,Z29 en donde X y R29 son como se han definido antes) ; 15) alquilo de C2-3X9alquilo de C?-3R ,¿28 en donde X9 y R29 son como se han definido antes); 16) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-dialquilamino de C1-4, aminosulfonilo, N-alquilaminosul fonilo de C1-4, y N , N-di alqui laminosul fonilo de C1-4; 17) alquinilo de C2-5 el cual puede estar substituido o insubstituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-dialquilamino de C1-4, aminosulfonilo, N-alquilaminosul fonilo de C1-4, y N , N-di alquilaminosul fonilo de C1-4, 18) alquenilo de C2-3X5alqui lo de C1-3R28 (en donde X9 y R son como se han definido antes) ; 19) alquinilo de C2-3X9alqui lo de C1-3R28 en donde X ' R"J son como se han definido antes) ; y 2 0 al qui l o de C 1-3R , 5 4 ( a l qui l o de Cl-3) (XJ ~R 55 ( en donde X9, q, r, R54 y R55 son como se han definido antes ) y adicionalmente en donde el grupo de alquilo de C1-5, alquenilo de C2-5 y alquinilo de C2-5 en R5XX puede tener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino] Más preferiblemente R2 representa hidroxi, alquilo de C1-3, amino o R5XX [en donde X1 es como se ha definido antes y R5 representa metilo, etilo, bencilo, tri flurome tilo , 2 , 2 , 2- tri f luoroetilo , 2-hidroxie t ilo , 3-hidroxipropi lo , 2-me toxie tilo , 3-metoxipropilo, 2- (me til sul finil ) etilo , 2- (metilsul fonil ) etilo, 2 - ( e til sul finil ) eti lo , 2- (etilsul fonil) etilo, 2- (N, N-dime til sul famo i 1 ) etilo, 2- (N-metilsulfamoil ) etilo, 2- sul famoi letilo , 2- (metilamino ) etilo, 3- (metilamino ) propilo , 2- ( etilamino ) etilo, 3- ( etilamino ) propilo , 3-(N,N-dimetilamino ) propilo, 2- (N, N-diet ilamino ) etilo, 3- (N, N-dietil amino) propilo, 2- (N-metil-N-me til sul fonil amino) etilo, 3- (N-metil -time tilsulfonilamino ) propilo, 2 -mor folinoe tilo , 3-mor folinopropilo , 2 -piper idinoe ti lo , 3-piperidinopropilo, 2 - (metí lpiperidino ) e ti lo , 3- (metilpiperidino ) propilo , 2- ( etilpiper idino ) e tilo , 3- ( e tilpiperidino ) propi lo , 2-((2-me toxie ti l)piperidino)etilo, 3- ( ( 2-me toxie ti 1 ) piper idino ) propi lo , 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo, 3- ( ( 2-metil sul fonil) etilpiperidino) propilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4 -i lme tilo , 2- (piperidin-3-il)etilo, 2 - (piperidin-4-il ) etilo , 3- (piperidin-3-il)propilo, 3- (piper idin- 4 -i 1 ) propilo , 2 - (piperidin-2-il)etilo, 3- (piperidin-2 -il ) propilo , time tilpiperidin- 3-il) metilo, (l-,etilpiperidin-4-il)metilo, 2 - ( 4 -hidroxipiperidino ) etilo , 3-(4-hidroxipiperidino) propilo, ( 1-cianome tilpiperidin- 3-il)metilo, ( 1-ci anome tilpiperidin- 4 - il ) me tilo, 2- (me tilpiperidin- 3-il) etilo, 2- (metilpiperidin-4- il)etilo, 2- ( l-cianometilpiperidin-3-i 1 ) etilo, 2-(l- ci ano e tilpiperidin- 4-il ) etilo, 3-(metilpiperidin-3-il)propilo, 3- (me tilpiperidin- 4 -il ) propilo , 3-(l-cianometilpiperidin-3-il ) propilo, 3. (1-cianometilpiperidin- -il) propilo, 2- (etilpiperidin-3-il)etilo, 2- ( etilpiperidin-4-il ) etilo, 3- (etilpiperidin-3-il)propilo, 3-(etilpiperidin-4-il)propilo, ( ( 2-metoxi eti 1 ) piperidin- 3-i 1 ) meti lo , (( 2-metoxietil) piperidin- 4-il ) metilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il) etilo, 2- ( ( 2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo, 3- ( ( 2-me toxie ti l)piperidin-3-il)propilo, 3- ( ( 2-metoxietil)piperidin-4-il) propilo, ( 1- ( 2-me tilsul fonil etil ) piperidin-3-il ) me tilo , (l-(2-me tilsul fonil etil) piperidin- 4-il) me tilo, 2- ( (2-me tilsul fonil etil )piperidin-3-il) eti lo, 2- ( (2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il) etilo, 3- ( ( 2 -metilsulfoniletil)piperidin-3-il)propilo, 3- ( (2-me tilsul foniletil ) piperidin- 4 -il ) propi lo , 1-isopropilpiperidin-2- ilme ti lo, 1-isopropilpiperidin- 3-ilmetilo, 1-isopropi lpiper idin- 4 -ilme tilo , 2-(l-isopropilpiperidin-2- il ) e ti lo , • 2-(l-isopropilpiperidin-4-il)etilo, 3- ( 1-i sopropilpiperidin—3- il ) propi lo , , 3-(l- isopropilpiperidin-3-il)propilo, 3- ( 1 -i sopropilpiperidin-4-il) propilo, 2- ( piperidin- 4-iloxi)etilo, 3- (piperidin-4 -iloxi ) propilo, 2- (l-ci anorne ti 1) piperidin- 4 -i loxi) etilo, 3- (1-cianometil) piperidin-4-iloxi) propilo, 2- (1- (2-cianoetilpiperidin- 4- iloxi) etilo, 3- (1- (2-cianoetil ) piperidin- 4 -iloxi ) propilo, 2- (piperazin-1-il) etilo, - 3- (piperazin-1-il) propilo, (pirrolidin-2 -il)metilo, 2- ( pirrolidin- 1 -il ) eti lo, 3- (pirrolidin- 1-il)propilo, ( 2 -oxo- te t rahidro-2H-pirrolidin- 5-il) metilo, 5- (R) -2 -oxo- tetrahidro- 2H-pirrol idin- 5-il)metilo, (5S) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, ( 1 , 3-dioxolan- 2-il ) metilo, 2-(l,3-dioxolan-2-il) etilo, 2- ( N- ( 2-metoxi etil ) -N-me tilamino ) etilo , 2- ( 2-hidroxie tilamino ) etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3- ( N- ( 2 -me toxi e til ) -time tilamino ) propilo , 3- ( 2-hidroxie tilamino ) propilo , 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-ace tamidotiazol-4-i lme ti lo, l-metilimidazol-2-ilmetilo, 2- (imidazol- 1-il) etilo, 2- (2-metilimidazol-l-il) etilo, 2 - ( 2 -etilimida zol- 1-il)etilo, 3- ( 2 -eti 1 imidazol- 1 -il ) propi lo , 2-(2-l,2,3-tr iazol- 1 -il ) etilo, 2 - ( 1 , 2 , 3 - triazol - 2 - il ) e tilo, 2- ( 1 , 2 , 4-triazol-4-il ) etilo, 4 -piridilme tilo , 2-(4-pi ridil ) etilo , 3- ( 4 -piridi 1 ) propilo , 3-piridi lmet ilo , 2- (3-piridil) etilo, 3- ( 3-p iridil ) propi lo , 2-(4- piridiloxi ) etilo, 2 -( 4-piridi lamino ) etilo, 2-(4-oxo- 1 , 4 -dihidro- 1-piridil) etilo, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il)etilo, 3- ( 2-oxo-imida zol idin- 1-il ) propi lo , 2-tiomor fol inoe ti lo, 3-tiomor folinopropi lo, 2-(l,l-dioxotiomorfolino ) etilo, 3-(l,l-dioxotiomorfolino ) propilo , 2 -( 2-metoxi etoxi ) etilo , 2- ( 4 -metilpipera zin- 1-il) etilo, 3- ( 4 -me tilpiper a zin- 21-il)propilo, 2 - ( 4-cianome ti 1 ) piperazin- 1-il ) e ti lo, 3- ( 4 , cianometilpiperazin- l-il)propilo, 2 - ( 4-ace tilpiperazin- 1-il ) eti lo , 3- ( 4 -ace tilpipera zin- 1-il)propilo, 2- (4-metilsulfonilpiperazin-l-il) etilo, 3- ( 4 -me ti lsulfonilpiperazin-l-il)propilo, 3- (me tilsul fini 1 ) propilo , 3- (me tilsul fonil ) propi lo , 3- ( e tilsul finil ) propilo , 3- ( eti 1 sul fonil ) propilo , 2-(5-metil-1, 2 , 4 -triazol- 1 -il ) etilo, morfolino, 2-((N-(l-me til imidazol-4-ilsul fonil) -N-metil) amino) etilo, 2- ( (N- ( 3'-mor fol inopropilsulfonil) -N-metil) amino) etilo, 2- ( (N-metil-N-4-piridil) amino) etilo, 3-(4-oxidomorfolino )propilo, 2 - ( 2- ( 4 -me tilpiperazin- 1-il ) etoxi ) etilo, 3- ( 2- ( 4-me tilpiperazin- 1-il ) etoxi ) propilo , 2 - ( 2 -mor folinoe toxi ) et ilo , 3-(2-morfolinoetoxi ) propilo, 2- (tetrahidropiran-4-iloxi)etilo, 3- ( te trahidropi ran- 4 -iloxi ) propilo, 2- ( (2-pirrolidin-l-il)etil) carbamoil ) vinilo , 3- ( ( 2-pirrolidin- 1- il ) etil ) carbamoi 1 ) prop- 2 - en- 1-i lo , l-(2- pirrolidiniletil) piperidin- 4-ilme tilo, 1- (3-pirrolidinilpropil) piperidin- 4-il) me ti lo, 1- (2-piperidinil etil ) piperidin- 4 -i lmetilo, 1- (3-piperidinilpropil ) piperidin-4-ilmetilo, 1 _ (2-mor folinoe til ) piperidin-4-ilmetilo, 1- (3-mor folinopropil ) piperidin- 4 -i lmetilo , 1- (2-tiomor fol inoetil) piperidin- 4- ilmetilo, 1- (3-tiomor folinopropil ) piperidin- -ilmetilo, 1- (2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1- (3-azetidinilpropil) piperidin- 4- ilmetilo, 2- (1- (2-pirrolidinil )piperidin-4-il) etilo, 2- (1- (3-pirrolidinil) piperidin-4-il) etilo, 2- (1- (2-piperidiniletil)piperidin-4-il) etilo, 2- (1- (3-piperidinopropil) piperidin-4-il) etilo, 2- (1- (2-mor folinoetil )piperidin-4-il) etilo, 2- (1- (3-mor folinopropil) piperidin- 4-il) etilo, 2- (1- (2-tiomor folinoe til ) piperidin- 4-il) etilo, 2- (1- (3-tiomor fol inopropil) piperidin- 4-il) etilo, 2- (1- (2-azetidinil)piperidin-4-il) etilo, 2- (1- (3-azetidini lpropi 1 ) piperidin- 4- i 1 ) etilo , 3-mor folino-2-hidroxipropilo, ( 2R) - 3 -mor folino-2-hidroxipropilo, ( 2 S ) - 3-morfol ino- 2 -hidroxipropilo, 3-piperidino-2-hidroxipropilo, ( 2R) -3-piperidino-2-hidroxipropilo, ( 2 S ) - 3 -piperidino-2 -hidroxipropilo, 3 -pirrol idin- 1-il -2 -hidroxipropilo, ( 2R) - 3 -pir rol idin—1-il ) 2 - hidroxipropilo, (2S) -3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, 3- (1-metilpiperazin-l-il) -2 -hidroxipropilo) , 2R) -3- (l-metilpiperazin-4-il) -2-hidroxipropilo, ( 2S ) - 3- ( 1-metilpiperazin-4-il ) -2 -hidroxipropilo, 3- (N, N-di etil amino) -2-hidroxipropilo, (2R) -3- (N,N-dietilamino) -2-hidroxipropilo, (2S)-3- (N, N-diet ilamino ) -2 -hidroxipropilo, 3- ( i sopropi lamino) -2 -hidroxipropilo, (2R) -3- ( i sopropi lamino ) -2 -hidroxipropilo, ( 2 S ) - 3 - (i sopropi lamino) -2 -hidroxipropilo, 3- (N, N-di isopropil amino )-2-hidroxipropilo, (2R) -3- (N, N-di isopropilamino ) 2 -hidroxipropilo o (2S) -3- (N,N-di i sopropi lamino- 2 -hidroxipropilo] . Particularmente R' representa alquilo de C?_3 amino o R5XX - [en donde X1 es como se ha definido antes y R5 representa etilo, bencilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2- tri fluoroetilo , 2 -hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-me toxie tilo, 3-me toxipropilo, 2- (metilsul finil ) etilo, 2- (me tilsul fonil ) etilo , 2-(etilsulf inil) etilo, 2- ( etilsul fonil ) etilo, 2- (N, N-dime til sul famoi 1 ) e ti lo , 2- (N-me tilsul famoi 1 ) etilo , 2-sul famoi 1 eti lo , 2- ( met ilamino ) eti lo, 3- (me tilamino ) propilo, 2- ( etilamino ) etilo , 3- ( etilamino ) propi lo , 2- (N, N-dime tilamino ) propilo, 2-(N, N-dietilamino ) etilo, 3- (N, N-dieti lamino ) propi lo, 2- (N-metil-N-metilsul fonilamino) etilo, 3- (N-metil-N; me tilsul fonilamino ) propi lo, 2-mor folinoeti lo , 3-mor folinopropilo, 2 -piperidinoe ti lo , 3-piperidinopropi lo, 2 - (me ti lpiperidino ) e ti lo , 3- (metilpiperidino ) propilo ) 2- ( etilpiperidino ) etilo, 3- ( etilpiperidino ) propilo, 2-((2-metoxietil)piperidino) etilo, 3- ( ( 2-metoxietil)piperidino)propilo, 2 - ( ( 2-metilsulfonil) etilpiperidino) etilo, 3- ( ( 2-me tilsul fonil ) etilpiperidino ) propilo, piperidin-3-ilmetilo, piper idin-4-i lme tilo, 2- (piperidin-3-il)etilo, 2 -( piperidin- 4 - il ) etilo , 3- (piperidin- 3-il)propilo, 3- (piper idin-4 -il ) propilo , 2 - (piperidin-2-il)etilo, 3- ( piperidin-2 -il ) propilo , (1-me tilpiperidin- 3-il ) metilo, ( 1-me tilpiperidin-4-il)metilo, 2- ( 4-hidroxipiperidino ) e tilo , 3-(4-hidroxipiperidino) propilo, ( l-cianometilpiperidin-3-il)metilo, ( 1-ci anometilpiperidin- 4 - il ) met ilo, 2-( (me tilpiperidin- 3-il ) eti lo , 2 - (me tilpiperidin- 4-il)etilo, 2- ( l-cianometilpiperidin-3-il ) etilo , 2-(l-ci anometilpiperidin- -il) etilo, 3-(metilpiperidin-3-il)propilo, 3- (me tilpiperidin- 4 -il ) propilo , 3-(l-cianometilpiperidin-3-il)propilo, 3- ( 1-ci anometilpiperidin- -il) propilo, 2- (etilpiperidin-3-il)etilo, 2 -( etilpiperi din- 4-il ) etilo, 3- (etilpiperidin- 3-il) propilo, 3- (etilpiperidin-4-il)propilo, ( ( 2-metoxietil ) piperidin- 3-i 1 ) metilo, ((2-metoxietil)piperidin-3-il) etilo, 2- ( ( 2-me toxie til )piperidin-4-il) etilo, 3- ( ( 2-me toxietil ) piperazin- 3-il ) propilo, 3-((2-metoxietil) piperidin- 4-il) propilo, ( 1- ( 2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metilo, ( 1- ( 2-metilsul fonil etil) piperidin- 4-il) me tilo, 2- ( (2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il) etilo, 2- ( ( 2-me tilsul fonil etil ) piper idin- 4 -il ) etilo , 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)propilo, 3- ( (2-me tilsul fonil etil) piperidin- 4-il) propi lo, 1-isopropilpiperidin-2 -i lme ti lo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-i sopropilpiper idin- 4-ilmetilo , 2-(l-isopropilpiperidin-2- il ) e ti lo , 2-(l-isopropilpiperidin-3-il)etilo, 2- ( 1-isopropilpiperidin-4-il)etilo, 3- ( 1-isopropilpiperidin-2-il)propilo, 3- ( 1-isopropilpiperidin-3-il) propilo, 3-( isopropi lpiper idin- 4 -il ) propi lo , 2 - ( piperidin-4 -iloxi)etilo, 3- (piper idin- -iloxi ) propi lo, 2-(l-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3 - ( 1-cianometil )piperidin-4-iloxi)propilo, 2- ( 1- ( 2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3- ( 1- ( 2-ci anoetil ) piperidin- 4 -iloxi ) propilo , 2 - (piperazin- 1- il)etilo, 3- (piperazin- 1-il ) propilo, (pir rolidin-2-il)metilo, 2 -( pirrol idin- 1-il ) etilo , 3- (pir rolidin- 1-il) propilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il) metilo, 5 (R) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, ( 5S ) - ( 2 -oxo- te trahidro-2H-pi r rolidin- 5-il)metilo, ( 1 , 3-dioxolan- 2-il ) meti lo, 2-(l,3-dioxolan-2-il) etilo, 2- (2-metoxietilamino) etilo, 2- (N- ( 2 -me toxi etil ) -N-me ti lamino ) etilo , 2 - ( 2-hidroxietil amino) etilo, 3- ( 2 -me toxie ti lamino ) propilo, 3- (N- ( 2-metoxie til ) -N-me til amino ) propi lo, 3-(2-hidroxi eti lamino) propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilme tilo, l-metilimidazol-2-ilmetilo, 2- ( imidazol-1-il ) et ilo , 2 - ( 2 -me ti limida zol-l-il)etilo, 2- ( 2-etilimidazol-l-il ) etilo, 3-(2-me tilimidazol - 1 -i 1 ) propi lo , 3 - ( 2 -eti limidazol- 1-il)propilo, 2- ( 1, 2, 3- tria zol - 1-il ) etilo, 2-(l,2,3-triazol-2-il) etilo, 2- ( 1 , 2 , 4 - triazol- 1- il ) e tilo, 2- ( 1 , 2 , 4-triazol-4-il ) etilo, 4 -pi r idilme tilo , 2-(4-piridil ) etilo, 3- ( 4 -piridi 1 ) propi lo , 3-piridi lme tilo , 2- (3-piridil) etilo, 3- ( 3-piridil ) propilo , 2-(4-piridiloxi ) etilo, 2- ( 4 -piridi lamino ) etilo , 2- (4-oxo-1, -dihidro-l-piridil) etilo, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il)etilo, 3- ( 2 -oxo-imida zol idin- 1-il ) propi lo , 2-tiomor folinoetilo , 3- tiomor folinopropi lo, 2-(l,l-dioxotiomorfolino ) eti lo , 3-(l,l- dioxotiomorfolino ) propilo , 2- ( 2-me toxi etoxi ) etilo, 2- ( -me tilpiperazin- 1-il) etilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propilo, 2 - ( 4 -ci anomet ilpiperazin- 1- il ) e ti lo , 3- (4-cianometilpiperazin-l-il)propilo, 2 - ( 4 -ace tilpiperaz in- 1-il ) etilo , 3- ( 4 -ace tilpiperazin- 1-il)propilo, 2- (4-metilsulfonilpiperazin-l-il) etilo, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-l-il)propilo, 3- (meti 1 sul fini 1 ) propi lo , 3- (me tilsul fonil ) propilo , 3- ( e tilsul f inil ) propilo , 3- ( eti 1 sul fonil ) propilo , 2-(5-metil-1, 2 , 4- triazol- 1-il ) etilo, morfolino, 2-((N-(l-metil imida zol -4 -ilsul fonil) -N-metil ) mino) etilo, 2- ( ( N- ( 3 -mor folinopropilsulfonil) -N-metil) amino) etilo, 2- ( ( N-me til-N-4-piridil) amino) etilo, 3-(4-oxidomorfolino )propilo, 2-(2-(4-metil?iperazin-l-il ) etoxi ) etilo , 3 -( 2- ( -me tilpiperazin- 1-il ) etoxi ) propilo, 2 -( 2 -mor folinoe toxi ) etilo , 3-(2-morfolino-etoxi ) propilo , 2- ( tet r ahidropiran- 4 -iloxi) etilo, 3- ( tetrahidropi ran- 4 -iloxi ) propilo , 2- ( (2-pirrolidin-l-il) etil) carbamoil ) inilo , 3- ( ( 2-pi rrolidin- 1-il ) etil ) carbamoil ) pro-2 -en- 1-ilo, l-(2-pirrol idinil etil) piperidin- 4- i 1metil o , 1 - ( 3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo, 1 - ( 2 -piperidiniletil) piper idin- 4 -i lmetilo, 1- ( 3-piperidinilpropil) piperidin- 4 -ilmetilo , 1- ( 2-mor folinoetil ) piperidin- 4 -i lmetilo , l-(3- mor folinopropi 1 ) piperidin-4-ilmetilo, 1- (2-tiomor fol inoetil) piperidin- 4 -ilmetilo, 1- (3-mor fol inopropil ) piperidin- 4 -i lmetilo, 1- (2-tiomor fol inoetil ) piperidin- 4 -ilmetilo, 1- (3-tiomor fol inopropil) piperidin- 4 -i lme tilo, 1- (2-azetidino) etil) piperidin-4-ilmetilo, 1- (3-azetidinilpropil) piperidin- - ilmetilo , 2- •d- (2-pirrolidinil etil) piperidin- 4-il) etilo, 2- •d- (3-pirrolidinilpropil) piperidin- 4-il) etilo, 2- •d- (2-piperidinoetil) piperidin-4-il) etilo, 2- (í- (3-piperidinilpropil) piperidin- 4-il) etilo, 2- (í- (2-mor fol inoetil)piperidin-4-il) etilo, 2- (1- (3-mor folinopropi l)piperidin-4-il) etilo, 2- (1- (2-tiomor fol inoetil)piperidin-4-il) etilo, 2- (í- (3-tiomor fol inopropil) piperidin- 4-il) etilo, 2- (í- (2-azetidinil)piperidin-4-il) etilo, 2- (1- (3-azetidinilpropil) piperidin-4-il) etilo, 3 -mor folino, 2 -hidroxipropilo, (2R) - 3-mor folino-2-hidroxipropilo, ( 2 S ) -3 -mor fol ino- 2 -hidroxipropil o , 3 -piperidino- 2-hidroxipropilo, ( 2R) - 3-piperidino-2-hidroxipropi lo , ( 2 S ) -3-piperidino-2 -hidroxipropilo, 3-pirrolidin-l-il -2 -hidroxipropilo, (2R)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, (2S)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, 3-(l-metilpiperazin-4-ilo)-2-hidroxipropilo, ( 2R) - 3 - ( 1 -me ti lpipera zin- 4 -il ) -2- hidroxipropilo, ( 2S) -3- (1-me tilpiperazin- 4-il) -2-hidroxipropilo, 3- (N, N-di eti lamino) -2 -hidroxipropilo, ( 2R) - 3- (N, N-die tilamino ) -2 -hidroxipropilo, (2S) -3- (N, N- dietil amino )-2-hidroxipropilo, 3- ( i sopropilamino ) -2-hidroxipropilo , (2R)-3- (i sopropi lamino) -2 -hidroxipropilo, (2S)-3- (i sopropi lamino) -2 -hidroxipropilo, 3- (N,N-dii sopropilamino) -2 -hidroxipropilo, 2R -3- (N, N-dii sopropilamino ) -2 -hidroxipropilo o 2S -3- (N,N-di i sopropilamino) -2 -hidroxipropilo] Más particularmente R2 representa alquilo de C?-3, amino o R5X1 -[ en donde X1 es como se ha definido antes, y R5 representa etilo, trifluorometilo, 2,2,2-tr i fluoroetilo, 2-hidroxie tilo , 3-hidroxipropilo, 2-metoxipropilo, 2 - (me til sul finil ) etilo , 2- (metilsul fonil ) etilo, 2 -( e tilsul finil ) etilo , 2- (etilsul fonil) etilo, 2- (N, N-dime til sul famoil ) ETILO, 2- (N-metilsul famoil ) etilo , 2-sul famoi le tilo , 2- (me tilamino ) eti lo , 3 -( 3 -me ti lamino ) propilo , 2- ( etilamino ) etilo , 3 -( etilamino ) propilo , 2-(N,N-dimetilamino ) propilo , 2 -( N, N-diet ilamino ) eti lo, 3- (N, N-dietilamino ) propilo, 2- (N-metil-N-metilsul fonilamino ) etilo, 3- (N-metil-N-me tilsul fonilamino ) propi lo , 2-mor folinoetilo, 3-mor folinopropilo, 2 -piperidinoe tilo, 3- piperidinopropi lo , 2- (me t i lpiper idino ) e ti lo , 3- (metilpiperidino ) propilo , 2 -( etilpiperidino ) etilo, 3- ( etilpiperidino ) propi lo, 2-((2-metoxietil)piperidino)etilo, 3- ( ( 2-me toxie ti 1 ) piperidino ) propi lo , 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo, 3- ( ( 2 -me til sul fonil) etilpiperidino) propilo, piperidin-3-ilmetilo, piper idin- 4-i lme tilo , 2 - (piperidin- 3-il)etilo, 2 -( piperidin- 4 - il ) etilo , 3- (piperidin- 3-il)propilo, 3- ( piper idin- 4 -il ) propi lo , 2 - ( piperidin-2-il)etilo, 3- (piperidin-2-il ) propilo , (1-metilpiperidin-3-il ) metilo, ' ( l-metilpiperidin- -il)metilo, 2- ( 4 -hidroxipiperidino ) e tilo, 3-(4-hidroxipiperidino) propilo, ( 1-ci anometilpiperidin- 3-il)metilo, ( 1 -cianomet ilpipe r idin- 3- i 1 ) me ti lo , (1-ci anorne ti lpiperidin-4-il) meti lo, 2-(metilpiperidin-3-il)etilo, 2 - (me t ilpiperidin- -il ) e tilo, 2-(l-cianometilpiperidin-3-il) etilo, 2- ( 1-cianometi lpiperidin-4-il) etilo, 3- (metilpiperidin-3-il)propilo, 3- ( (me t ilpiperidin-4 - i 1 ) propilo , 3-(l-ci anometilpiperidin- 3-il) propilo, 3- ( 1-ci anorne ti lpiperidin- 4-il) propilo, 2- (etilpiperidin-3-il)etilo, 2- ( e tilpiperi din-4 -il ) etilo, 3-( etilpiperidin- 3-il ) propilo, ' 3- ( e tilpiperidin- 4-il)propilo, (( 2 -metoxi eti 1 ) piperidin- 3-i 1 ) me tilo , ((2-metoxietil)piperidin-4-il)metilo, 2- ( ( 2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo, 2- ( ( 2-me toxie ti l)piperidin-4-il) etilo, 3- ( ( 2 -me toxie ti l)piperidin-3-il)propilo, 3- ( ( 2 -me toxieti 1 ) piper idin- 4 -il ) propilo , (l-(2-me tilsul foniletil)piperidin-3-il)metilo, ( 1 - ( 2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo, 2 - ( (2-me tilsul fonil etil )piperidin-3-il) eti lo, 2- ( ( 2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il) etilo, 3- ( ( 2 -me tilsul fonil etil ) piperidin- 3 -il ) propilo, 3-((2-metil sul fonil etil) piperidin- 4-il) propi lo, 1-i sopropi lpiperidin- 2 -ilmeti lo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1 -i sopropi lpiperidin- -ilmetilo , 2-(l-isopropilpiperidin-2-il)etilo, 2- ( 1-isopropilpiperidin- 3- il ) e ti lo , 2-(l-isopropilpiperidin-4-il) etilo, 3- ( 1-isopropilpiperidin-2-il) propilo, 3- ( 1-isopropilpiperidin-3-il)propilo, 3- ( 1 -i sopropilpiperidin-4-il) propilo, 2- ( piperidin- 4-iloxi)etilo, 3- (piperidin-4 -iloxi ) propilo , 2-(l-( cianometil )piperidin-4-iloxi) etilo, 3- ( 1-cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo, 2- ( 1 - ( 2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3- ( 1 - ( 2-cianoetil) piperidin- 4 -iloxi) propi lo, 2- ( piperazin- 1-il)etilo, 3- ( pipera zin- 1- il ) propilo, (pirrolidin-2- il)metilo, 2- ( pirrol idin- 1 -i 1 ) etilo, 3- (pir rolidin- 1-il) propilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il) etilo, 5 (R) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il) etilo, (5S)-2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, ( 1 , 3-dioxolan- 2-il ) metilo , 2-(l,3-dioxolan- 2 -il ) e tilo, 2- ( 2 -me toxieti 1 amino ) e tilo, 2- (N- (2-metoxietil) -N- etilamino) etilo, 2 - ( 2 -metoxietilamino) etilo, 2- ( N- ( 2-me toxieti 1 ) -time tilamino ) etilo , 2- ( 2-hidroxietilamino ) e tilo, 3-(2-me toxietilamino ) propilo, 3- (N- ( 2 -me toxi etil ) -time tilamino ) propilo, 3- ( 2 -hidroxietilamino ) propi lo , 2- (1,2, 3-triazol-l-il) etilo, 2-(l,2,3-triazol-2-iDetilo, 2- ( 1, 2, 4-triazol-l-il) etilo, 2-(l,2,4-tr iazol- -il ) e t i lo , 4 -pi ridilme ti lo , 2-(4-pi ridil ) etilo , 3- ( 4 -pir idi 1 ) propilo , 3-piridi lme tilo, 2- ( 3-piridil ) etilo, 3- ( 3-p iridil ) propilo , 2-(4-pi ridiloxi ) etilo, 2- ( 4-piridi lamino ) etilo , 2- (4-oxo-1, 4 -dihidro- 1-piridil) etilo, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il)etilo, 3- ( 2-oxo-imidazol idin- 1-il ) propi lo, 2-tiomor fol inoe ti lo , 3- tiomor folinopropi lo , 2-(l,l-dioxotiomor folino ) eti lo , 3-(l,l-dioxotiomorfolino ) propilo , 2 -( 2 -metoxi etoxi ) etilo , 2-(4-metilpiperazin-l-il) etilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propilo, 2 - ( 4 - ci anometi lpiperazin- 1- il ) e tilo , 3-( 4 -cianome tilpiperazin- 1 - il ) propilo , 2-(4- acetilpiperazin-1-il) etilo, 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propilo, 2- (4-metilsulfonilpiperazin-l-il) etilo, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-l-il)propilo, 3- (metil sul fini 1 ) propilo, 3- (me ti 1 sul fonil ) propilo , 3- ( e tilsul f inil ) propilo , 3- ( eti 1 sul fonil ) propi lo , 2-(5-me til- 1 , 2 , 4 -triazol- 1 -il ) etilo, morfolino, 2-((N-(3-mor fol inopropil sulfonil) -N-metil ) amino) etilo, 2 - ( ( N-metil-N-piridil) amino ) etilo , 3- ( 4-oxidomor folino ) propoxi, 2— (2- (4 -me tilpiperazin- 1-il) etoxi) etilo, 3- (2- (4-me tilpiperazin- 1-il ) etoxi ) propilo , 2 -( 2 -mor folinoe toxi ) etilo , 3-(2-mor fol ino etoxi )propilo, 2- (tetrahidropiran-4-iloxi) etilo, 3- ( tetrahidropi ran-4 -iloxi ) propilo , 2- ( (2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoil ) vinilo, 3- ( ( 2 - (pirrolidin- 1-il ) etil ) carbamoil ) prop-2 -en- 1-ilo , ' 1- (2-pirrolidinetil)piperidin-4-ilmetilo, 1- (3-pi rrolidinpropi 1) piperidin-4-ilmetilo, 1- (2-piperidiniletil) piperidin- 4 -i lmetilo , 1- (3-piperidinilpropil) piperidin- 4 -ilmetilo, 1- (2-mor folinoetil ) piperidin- 4 -i lmetilo, 1- (3-mor fol inopropil ) piperidin- 4 -i lmetilo, l-(2-tiomor fol inoetil) piperidin- 4 -ilmetilo, 1- (3-tiomor fol inopropil) piperidin- 4 -ilmetilo, l-(2-azetidiniletil) piperidin-4-i lmetilo , 1- (3-azetidinilpropil) piperidin- 4 -ilmetilo, 1- (2- pirrolidiniletil) piperidin- 4-il) eti lo, 2- ( 1- ( 3-pirrolidinilpropil) piperidin- 4 -i lme tilo, 2- (1- (2-piperidiniletil)piperidin-4-il)etilo, 2- ( 1- ( 3-piperidinilpropil)piperidin-4-il)etilo, 2- ( 1 - ( 2-morfolinoe til )piperidin-4-il) etilo, 2 - ( 1 - ( 3-morfolinopropil)piperidin-4-il) etilo, 2- ( 1- ( 2-tiomorfolinoe ti l)piperidin-4-il) etilo, 2- ( 1 - ( 3-tiomor fol inopropil )piperidin-4-il) etilo, 2 - ( 1 - ( 2-azetidiniletil) piperidin- 4-il) etilo, 2- ( 1- ( 3-azetidinilpropil) piperidin- 4-il) etilo, 3-morfolino-2-hidroxipropilo, ( 2R) - 3 -mor folino-2-hidroxipropilo, ( 2 S ) -3 -mor fol ino-2 -hidroxipropilo, 3-piperidino-2-hidroxipropilo, ( 2R) -3-piperidino-2 -hidroxipropilo, ( 2 S ) -3-piperidino-2-hidroxipr.'pllo, 3-pirrolidin-l-il -2 -hidroxipropilo, (2R)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, (2S)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, 3- ( 1-me ti lpipera zin- 4-il) -2-hidroxipropilo, (2R) -3- ( 1 -meti lpiperazin- 4-il) -2-hidroxipropilo, (2S ) -3- (l-metilpiperazin-4-il) -2-hidroxipropilo, 3- (N, N-dietilamino) -2-hidroxipropilo, (2R) -3- (N, N-dietilamino) -2-hidroxipropilo, (2S ) -3-(N, N-dietilamino )-2-hidroxipropilo, 3- (isopropilamino)-2-hidroxipropilo, ( 2R) - 3- ( i sopropilamino )-2-hidroxipropilo, ( 2 S ) -3- ( i sopropi lamino) -2 -hidroxipropilo, 3- ( N, N- di i sopropilamino) -2 -hidroxipropilo, (2R) -3- (N,N-di i sopropi lamino) -2 -hidroxipropilo o (2S) -3- (N,N-di i sopropi lamino) -2 -hidroxipropilo] . En otro aspecto R3 representa etoxi, tr i flurome toxi , 2 , 2 , 2- tri fluoroetoxi , 2-hidroxietoxi , 3-hidroxipropoxi 2-me toxietoxi , 3-metoxipropoxi , 2- (me til sul finil ) etoxi , 2 -( (me til sul foni 1 ) etoxi , 2- ( e tilsul finil ) etoxi , 2 -( eti 1 sul fonil ) etoxi , 2-N-me til sul f amoi 1 ) etoxi , 2- sul famoil etoxi , 2- (me tilamino ) etoxi , 3- (metilamino ) propoxi , 2- ( etilamino ) etoxi , 3- ( etilamino ) propoxi , 2-(N,N-dimetilamino ) etoxi , 3- (N, N-dimetilamino ) propoxi , 2- (N-me til-N-me ti lsul fonil amino ) etoxi, 3- (N-metil-N-me til sul foni 1 amino ) propoxi , 2-mor folinoetoxi , 3-mor folinopropoxi , 2 -piperidinoe toxi , 3-piperidinopropoxi , 2- (metilpiperidino) etoxi) , 3- (metilpiperidino) propoxi 2- (etilpiperidino) etoxi, 3- (etilpiperidino) propoxi, 2- 2-me toxi etil) piperidino) etoxi, 3-( (2-metoxietil) piperidino) propoxi, 2- ( ( (2-meti lsul fonil) etilpiperidino) etoxi, 3- ( (2-meti lsul fonil) etilpiperidino) propoxi piperidin- 3-ilmetoxi, piper idin- 4 -i lme toxi , 2- ^piperidin-3-il) etoxi, 2 - ( piperidin-4 - il ) e toxi , 3- (piperidin-3-il)propoxi, 3- (piperidin-4 -il ) propoxi , 2- (piperidin- 2-il)etoxi, 3- (piperidin-2-il ) propoxi , (1-metilpiperidin- 3-il) metoxi, ( 1-me tilpiperidin- 4 -il)metoxi, 2- ( 4 -hidroxipiperidino ) e toxi , 3-(4-hidroxipiperidino) propoxi, ( 1-cianome tilpiperidin- 3-il)metoxi, , ( 1-cianome tilpiperidin-4 - il ) e toxi , 2- (metilpiperidin-3-il) etoxi, 2- (metilpiperidin-4-il)etoxi, 2- ( 1 -cianomet ilpiper idin- 3-i 1 ) etoxi , 2-(l-cianoetilpiperidin-4-il) etoxi, 3- (metilpiperidin- 3-il)propoxi, 3- (met ilpiperidin- 4 -il ) propoxi , 3-(l-cianometilpiperidin- 3-il) propoxi, 3- ( 1-cianometilpiper idin- 4-il) propoxi, 2- (etilpiperidin-3-il)etoxi, 2- ( etilpiperi din- 4 -il ) etoxi , 3- (etilpiperidin-3-il) propoxi, 3- (etilpiperidin-4-il)propoxi, ( ( 2-me toxi eti 1 ) piperidin-3-il ) metoxi , ((2-metoxietil)piperidin-4-il)metoxi, 2- ( ( 2-metoxietil)piperidin-3-il)etoxi, 2 - ( ( 2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi, 3- ( ( 2 -me toxie ti l)piperidin-3-il)propoxi, 3- ( ( 2 -metoxietil)piperidin-4-il)propoxi, (l-(2-metilsul foniletil ) piperidin- 3-il ) etoxi , (l-(2-metilsul fonil etil) piperidin- 4-il) metoxi , 2- ( ( 2 -me tilsul foniletil) piperidin- 3-il) etoxi, 2- ( ( 2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etoxi, 3- ( (metilsulfoniletil)piperidin-3-il) propoxi, 3- ( (2-metilsul foniletil )piperidin-4-il)propox?,l- isopropilpiperidin-2- ilmetoxi , 1- i sopropi lpiperidin- 3-ilmetoxi, 1-isopropilpiperidin- 4 -ilmetoxi , 2-(l- isopropilpiperidin-2-il) etoxi, 2 - ( 1- isopropilpiperidin-3-il)etoxi, 2 - ( 1- i sopropilpiperidin-4 - il ) e toxi , 3-(l- isopropilpiperidin-2-il) propoxi, 3- ( 1-isopropilpiperidin-3-il) propoxi, 3- ( 1-isopropilpiperidin- 4-il) propoxi, 2- (piperidin-4-iloxi) etoxi, 3- (piper idin- 4 -iloxi ) propoxi , 2-(l-cianome ti 1 ) piperidin- 4 -iloxi ) etoxi , 3-(l- ( cianometil )piperidin-4-iloxi)propoxi, 2- ( 1- ( 2-cianoetil)piperidin-4-iloxi, 3- ( 1- ( 2-cianoetil) piperidin- 4 -iloxi) propoxi, 2- ( pipera zin- 1-il)etoxi, 3- ( pipera zin- 1- il ) propoxi , (pir rolidin-2-il)metoxi, 2- ( pirrol idin- 1 -il ) etoxi , 3- (pir rolidin- 1-il) propoxi, ( 2 -oxo- tetrahidro- 2H-pirrol idin- 5-il) metoxi, 5 (R) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi, ( 5S ) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi, ( 1 , 3-dioxolan-2 -il ) e toxi , ( 1 , 3-dioxol an-2-il)metoxi, 2- ( 1 , 3-dioxol an-2 - il ) e toxi , 2-(2-metoxieti lamino ) etoxi , 2-(N- (2-metoxietil)-time tilamino ) etoxi , 2- ( 2-hidroxie til amino ) etoxi , 3-(2-me toxietilamino )propoxi, 3- (N- ( 2 -metoxi etil ) -time tilamino ) propoxi , 3- ( 2-hidr oxietilamino ) propoxi , 2-( 1- ( 1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi, 2 - ( 1 , 2 , 3- triazol-2- iDetoxi, 2- ( 1, 2, 4-triazol-l-il) etoxi, 2-(l,2,4-triazol-4 -il ) etoxi , 4 -pi ridilmetoxi , 2-(4-piridil ) etoxi , 3- ( 4-piridi 1 ) propoxi , 3-pi ridi lme toxi , 2- ( 3-piridil ) etoxi , 3- ( 3-piridil ) propoxi , 2-(4-pi ridiloxi ) etoxi , 2 -( 4 -pir idi lamino ) etoxi , 2- (4-oxo-1, 4-dihidro-l-piridil) etoxi, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il)etoxi, 3- ( 2-oxo-imida zol idin- 1-il ) propoxi , 2-tiomor folinoetoxi , 3- tiomor folinopropoxi , 2-(l,l-dioxotiomorfolino ) etoxi , 3-(l,l-dioxotiomor folinopropoxi , 2- ( 2 -metoxietoxi ) etoxi , 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 2 - ( 4 - ci anomet ilp iperazin- 1- il ) e toxi , 3- (4-cianometilpiperazin-l-il)propoxi, 2 - ( 4 -acetilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-acetilpiperazin-l-il)propoxi, 2 - ( 4-metilsul fonilpipera zin- 1- il ) etoxi , 3-(4-metilsulfonilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (me til sul f inil ) propoxi , 3- (me tilsul fonil ) propoxi , 3- ( e tilsul f inil ) propoxi , 3- ( eti lsul fonil ) propoxi , 2-(5-metil-l,2,4-triazol-l-il)etoxi, 2- ( (N- (3-mor folinopropil sul fonil ) -N-me til ) amino ) etoxi , 2-( (time til-N-4-piridil) amino) etoxi, 3- ( 4-oxidomor folino ) propoxi , 2-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (2- ( -me i lp iperazin- 1-il ) etoxi)propoxi, 2 -( 2 -mor folinoe toxi ) etoxi , 3-(2-mor folinoetoxi ) propoxi , 2 - ( te trahidropiran-4 - iloxi)etoxi, 3- ( tetrahidropi ran-4-iloxi ) propoxi , 2- ( (2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoil ) vinilo, 3- ( ( 2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoil ) -prop-2-en-l -iloxi, 1- (2-pirrolidinetil) piperidin-4-ilmetoxi, 1- (3 pirrolidinilpropil) piperidin- 4 -i lmetoxi, 1- (2 pirrolidinil etil) piperidin- 4 -ilmetoxi, 1- (3 pirrolidinilpropil) piperidin- 4 -ilmetoxi , 1- (2 piperidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1- (3 piperidinilpropil) piperidin- 4 -ilmetoxi , 1- 2 mor folinoe til ) piperidin-4 -i lmetoxi, 1- 3 mor fol inopropil ) piperidin- -i lmetoxi, 1- 2 tiomor fol inoetil) piperidin-4- ilmetoxi , 1- 3 tiomor fol inopropil ) piperidin- 4 -ilmetoxi, 1- 2 azetidiniletil) piperidin- 4 -ilmetoxi, 1- 3 azetidinilpropil) piperidin-4-ilmetoxi, 2- (1- 2 pirrol idinil etil) piperidin- 4-il) etoxi, 2- (1- 3 pirrolidinilpropil) piperidin- 4-il) etoxi, 2- (1- 2 piperidiniletil)piperidin-4-il)etoxi, 2- (1- 3 piperidinilpropil) piperidin- 4-il) etoxi, 2- (1- 2 mor folinoetil )piperidin-4-il) etoxi, 2- (1- 3 mor fol inopropil )piperidin-4-il) etoxi, 2- (1- 2 tiomor fol inoetil)piperidin-4-il) etoxi, 2- (i-( 3 tiomor fol inopropil) piperidin-4-il) etoxi, 2- (i- ( 2 azetidinil) piperidin-4-il ) etoxi, 2- (i- ( 3 azetidinilpropil ) piperidin- 4-il ) etoxi , 3-mor folino-2 - hidroxipropoxi, ( 2R) - 3 -mor fol ino-2 -hidroxipropoxi, ( 2S ) - 3 -mor fol ino- 2 -hidroxipropoxi, 3-piperidino-2-hidroxipropoxi, (2R) -3 -piperidino- 2 -hidroxipropoxi, ( 2S ) - 3 -piperidino-2 -hidroxipropoxi, 3-pirrolidin-l-il -2 -hidroxipropoxi, (2R) -3-pirrolidin-l-ilo-2-hidroxipropoxi, (2S)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropoxi, 3- (1-metilpiperazin- 4-il) -2-hidroxipropoxi, 2R)-3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropoxi, 2S) -3- (l-metilpiperazin-4-il) -2-hhiiddrrooxxiipprrooppooxxii,, 3- (N, N-die til amino ) -2 -hidroxipropoxi , (2R) -3- (N, N-di etilamino) -2-hidroxipropoxi, (2S ) -3- (N, N-dietilamino ) -2 -hidroxipropoxi, 3- ( i sopropi lamino) -2 -hidroxipropoxi, (2R)-3- (i sopropi lamino) -2 -hidroxipropoxi, (2S)-3- (i sopropi lamino) -2 -hidroxipropoxi, 3- (N, N-di i sopropi lamino) -2 -hidroxipropoxi, 2R -3- (N,N-diisopropilamino ) -2-hidroxipropoxi o 2S. -3- (N,N-di i sopropi lamino) -2 -hidroxipropoxi . De conformidad a otro aspecto de la presente invención R2 representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, tri flurome tilo, alquilo de C?-3, amino, o R5X1-[en donde X1 es como se ha definido antes y R5 se selecciona de uno de los siguientes 22 grupos: 1) oxiranilalquilo de C?- o alquilo de C1-4 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de flúor, cloro y bromo, o alquilo de C2-5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, y amino; 2) alquilo de C2-3X2C ( 0) R11 ( en donde X2 es como se ha definido antes y R11 representa alquilo de C?-3, NR13R14 o -OR15 ( en donde R13, R14 y R15 los cuales son los mismo o diferentes, cada uno alquilo de C1-4) ) ; 3) alquilo de C2- X3Rl6 ( en donde X3 es como se ha definido antes y Rld representa hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo, o un grupo heterociclico de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S, y N, en donde el grupo alquilo de C1-3 puede tener 1 6 2 substituyentes seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C?-3 en donde el grupo cíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilo de C?- , hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C?-4, alquilsulfonilo de Ci-4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, alquilamino de C1-4, di- ( alqui lamino de C1-4), alquilamino de C?_ 4alquilo de C1-4, di ( alquil amino de C?-4alquilo de C1-4, alquilamino de C?-4alcoxi de C?_4 , di ( al quilamino de Ci-4-alcoxi de C1-4 y un grupo -( -0- ) f ( alquilo de C?-4)g anillo D ( en donde f es 0 o a, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5-o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, s, y N, en donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de alquilo de C1-4)); 4) alquilo de C -3X4 alqui lo de C2-3X5R22 (en donde X4 y X5 son cada uno como se han definido antes y R22 representa hidrógeno o alquilo de C?-4>; 5) R28 (en donde R28 es como se ha definido antes); 6) alquilo de C?-sR5d (en donde R56 es un grupo heterociclico de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S. y N en donde el grupo heterociclico se enlaza al alquilo de C1-5 a través de un átomo de carbono, y el grupo heterociclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilo de C1-4, hidroxi lalquilo de C?-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C?_4, alquilsulfonilo de C?-4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C?-4, alquilamino de C1-4. , di ( alquilamino de C1-4), alquilamino de d-4alquilo de C1-4, di ( alquilamino de C1-4) alquilo de C1-4, alquilamino de C?-4alcoxi de C1-4, di ( alquil amino de C?-4) alcoxi de C?-4 y un grupo -(-0-)f(alquilo de Cidg anillo D (en donde f es 0 o 1, g es O o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N, en donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C?-4)) o alquilo de C2-5R57 (en donde R57 es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, del cual uno es N y el otro se puede seleccionar independientemente de 0, S y N, en donde el grupo heterociclico se enlaza a través del átomo de nitrógeno y en donde el grupo heterociclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C1-4, alquilsulfonilo de Ci-4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, alquilamino de C1-4, di ( alquilamino de C?-4alquilo de C1-4, alquilamino de C?-4alcoxi de Cl-4, di ( alquilamino de C?- alcoxi de C1-4 y un grupo -(-0-)f (alquilo de C?-4)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5-, o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N en donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes de alquilo de C1-4) ) ; 7) alquenilo de C3-.4R58 (en donde R58 represente R56 o R , 5"7 como se han definido antes alquinilo de C3-4R" en donde R representa R~ 56 57 como se han definido antes) ; R29 (en donde R29 es como se ha definido antes) ; 10) alquilo de C1-5 R29 en donde R ,2"9 es como se ha definido antes); 11) alquenilo de C3-5R ,29 en donde R' es como se ha definido antes) ; 12) alquinilo de C3-5R ,29 en donde R29 es como se ha definido antes) ; 13) alquilo de C1-5 X5 2 en donde X5 y R29 son como se han definido antes) ; 14) alquenilo de C4.-sX7R29 (en donde X7 y R29 son como se han definido antes) ; 15) alquinilo de C4-5X8R29 (en donde X8 y R29 son como se han definido antes); 16) alquilo de C2-3X9alquilo de C1-3R29 (en donde X9 y R29 son como se han definido antes) ; 17) alquilo de C2-3X9alquilo de C1-3R28 (en donde X9 y R29 son como se han definido antes); 18) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alquilamino de C1-4) , aminosulfonilo, N-alquilaminosul fonilo de C?- , y N, tl-di ( alquil aminosul fonilo de C1-4); 19) alquinilo de C2-5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alquil amino de C?-4), aminosulfonilo, N-alquilaminosul fonilo de C1-4 y N, N-di ( alquilo de C?_ 4 ) aminosul fonilo ; 20) alquenilo de C2-5X9alqui lo de C1-3R28 (en donde X9 y R ,28 son como se han definido antes) ; 21) alquinilo de C2-5X9alquilo de C1-3R28 en donde XJ y R28 son como se han definido antes) ; y 22) alquilo de C?-3R54 (alquilo de C?-3)q (X9)rR55 (en donde X9, r, r, y R55 son como se han definido antes); y adicionalmente en donde cualquiera del grupo de alquilo de C1-5, alquenilo de C2-s y alquinilo de C2-5 en R5X1- pueden tener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, y amino] . De conformidad a otro aspecto de la presente invención, ventajosamente R2 representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo alquilo de C?_ 3, amino o R5X1 -[en donde X1 es como se ha definido antes y R5 se selecciona de uno de los siguientes 22 grupos : 1) alquilo de C1-4 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de flúor, cloro, y bromo o alquilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino; 2) alquilo de C2-3X2 C(0)R11 (en donde X2 es como se ha definido antes y R 11 representa -NR 13 R1' -OR 15 en donde R 13 R 14 y R , 15 los cuales son los mismo diferentes son cada uno alquilo de C1-4 o alcoxietilo de C1-4) ) ; 3) alquilo de C2-3X R16 (en donde X3 es como se ha definido antes y R16 es un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, azetidinilo, y tetrahidropiranilo, en donde el grupo alquilo de C1-3 el cual puede tener 1 o substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alcoxi de C?-2 y en donde el grupo ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-3, alquilo de C?_3, hidroxialquilo de C?-3, alcoxi de C1-3, alcoxi de Ci-3alquilo de C1-3, alquilsulfonilo de C?-3alquilo de Ci-3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilamino de C?-3, di ( alquil amino de C1-3), alquilamino de C?-3alquilo de C1-3, di ( alquilamino de C1-3) alquilo de C1-3, alquilamino de de C?-3, di ( alquilamino de Ci- 3) alcoxi de C?_3 y un grupo ( -0- ) f ( alquilo de C?_3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, en donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-3) ; 4) alquilo de C2-3X4 alqui lo de C2-3X5R22 (en donde X4 y X5 es como se han definido antes y R22 representa hidrógeno o alquilo de C?- ); 5) R28 ( en donde R2 8 e s como s e ha de f i ni do ant e s ) ; 6) alquilo de C?-4R59 (en donde R~ 5 9' es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidin- 1-ilo , azetidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1 , 3-dioxan-2- ilo, 1 , 3-di tiolan-2-ilo, y 1 , 3-di tian-2-ilo, en donde el grupo se enlaza al alquilo de C1-4 a través del átomo de carbono y en donde puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-3' alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C?-3, alcoxi de C?-3, alcoxi de C?-3alquilo de C1-3, alquilsulfonilo de Ci- 2alquilo de C?-3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilamino de C1-3, di ( alqui lamino de C?-3), alquilamino de Ci-3alquilo de C?_3, di ( alqui 1 amino de C?-3alquilo de C1-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C?-3, di ( alquil amino de Ci-3) alcoxi de C?-3, y un grupo -( -0- ) t ( alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, el donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-3) ) o alquilo de C2-4R60 (en donde Rd0 es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin_1-ilo, pirrol idin- 1 -ilo , piper a zin- 1-ilo y piperidino en donde el grupo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, cianoalquilo de C1-3, alquilo de C?-3, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de C1-3,, alcoxi de C?-2alquilo de C1-3, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C1-3, alcoxicarbonilo de C1-3, alquilamino de C1-3, di -( alqui lamino de C?-3), alquilamino de C?-3alquilo de C?-3, di ( alquil amino de C?-3alquilo de C?-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C?-3, di ( alquilamino de C?-3)alcoxi de C1-3 y un grupo- (-0-)f(alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, el donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de •1-3 7) alquenilo de C3-4 R 61 en donde R representa R 59 ,60 como se han definido antes a l qui ni l o de C 3 -4 R1 en donde R 61 r ep r e s ent a R 59 R ,6a0u como se han definido antes) ; 9) R2 en donde R J es como se ha definido antes 10) alquilo de C1-4R ,29 en donde R 29 es como se ha definido antes); 11 1-R 29 prop-l-en-3-ilo l-R ,2"9but-2-en-4-ilo (en donde R" es como se ha definido antes con la condición de cuando R es 1-R 29,pro- 1- en- 3-ilo, R ,29 se enlaza al grupo alquenilo mediante un átomo de carbono ; 12) 1-R29 prop-l-en-3-ilo o l-R29but-2-en- 4 -ilo en donde R 29 es como se ha definido antes con la condición de cuando R5 es l-R29pro- l-en-3-i lo, R29 se enlaza al grupo alquinilo mediante un átomo de carbono ; 13) alquilo de C?-5X6R29 (en donde X5 y R29 son como se han definido anctes); 14) 1- (R29X7) but-2-en-4-ilo (en donde X7 y R29 son como se han definido antes); 15) 1- (R29X8) but-2-en-4-ilo (en donde X8 y R29 son como se han definido antes); 16) alquilo de C2.3X alquilo de C?-3R 29 en donde X9 R son como se han definido antes); 17) alquilo de C2-3X9alquilo de C?_3R28 (en donde X9 y R29 son como se han definido antes); 18) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquilamino de C?-4, N , N-di ( alquilamino de C1-4), aminosulfonilo, N- ( alquilaminosul fonilo de C?_4, y N, N-di- ( alquilaminosul fonilo de C1-4); 19) alquinilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquilamino de C1-4, N,N-di ( alquilamino de C?-4), aminosulfonilo, N-( alquilaminosul fonilo de C1- , y N,N-di-( alquilaminosul fonilo de C1-4); 20) alquenilo de C2-4X9 alquilo de C1-3R28 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; 21) alquinilo de C2-4X9 alquilo de C1-3R28 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes) ; 22) alquilo de C 1-3R- alquilo de C?_3) R55 en donde X , q, r, y R y R son como se han definido a tes) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo de alquilo de C?-5 , al quenilo de C2-5 o alquinilo de C2-5 en R5X1-puede tener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, y amino] . De conformidad a otro aspecto de la presente invención, preferiblemente R2 representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo de C?-3. ciano, amino, o R5X1- [en donde X1 es como se ha definido antes y R5 se selecciona de uno de los siguientes 20 grupos: 1) alquilo C?-'3 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o mas grupos seleccionados de flúor, cloro y bromo o alquilo de C2-3 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o mas grupos seleccionados de hidroxi y amino; 2) 2- (3, 3-dimetilureido) etilo, 3-(3,3-dimetilureidopropilo, 2- ( 3-metilureido ) etilo , 3-(3-metilureido) propilo, 2-ureidoetilo , 3 -ureidopropilo, 2- (N, N-dimeti lcarbamoiloxi ) etilo, 3- (N, N-dime tilcarbamoiloxi )propilo, 2- ( time tilcarb amoi loxi) etilo, 3- (N-me ti 1 carb amoi loxi ) propilo, o 2- (N-me til -N- ( butoxicarboni 1 ) amino ) etilo; 3) alquilo C2.3 X Rld (en donde X3 es como se ha definido antes y R16 es un grupo seleccionado de alquilo de C?-3, ciclopentilo , ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidinilo y tetrahidropiranilo el cual se enlaza a X3 a través de un átomo de carbono y en donde el grupo alquilo de C?-3 puede tener uno o dos substituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno y alcoxi de C?-3 y en donde el grupo ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidinilo y tetrahidropiranilo puede tener un subs ti tuyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?_2, alquilo de C?-2, hidroxialquilo de C?-2, alcoxi de C?-2, alcoxi de Ci-2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C?-2, alquilo de Ci-3, alcoxicarbonilo de C1-2 , al quilamino de C?-3, di-(alquilamino de C1-3 , alquilamino de C1-3 alquilo de Ci-3 , di- ( alquilamino de C?-3) alquilo de C?-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C?-3 , di- ( alquilamino de C?-3)alcoxi de C1-3, y un grupo -( -O- ) t ( alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino) ) ; 4) alquilo de C2-? X4 alquilo de C2-3X5R22 (en donde X4 y X5 son como se han definido antes y R22 representa hidrógeno o alquilo de C i -2 ) ; 5) R28 (en donde R28 es como se ha definido antes); 6) alquilo de C?-3R59 (en donde R59 es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo , l-3-dioxan-2 - ilo, 1 , 3-di tiolan-2-ilo y 1 , 3-di tian-2-ilo ; en donde el grupo se enlaza al alquilo de C?-3,a través de un átomo de carbono y el grupo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de Ci-2, alquilo de C?-2, hidroxialquilo de C?-2, alcoxi de Ci-2, alcoxi de C?-2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de Ci-2, alquilo de C?-3 , al coxicarbonilo de C?-2, alquilamino de C?-3, di- ( alquilamino de C1-3, alquilamino de C?-3 alquilo de C?-3 , di- ( alqui lamino de C?-3)alquilo de Ci-3 , alquilamiho de C?-3alcoxi de C?-3, di- ( alquil amino de C?-3) alcoxi de C?-3,y un grupo -( -O- ) t ( alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinoL y tiomorfolino)) o alquilo de C2-3 R60 (en donde R60 es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, aze tidin- 1-ilo, pirrolidin- 1-ilo, pipera zin- 1-ilo y piperidino en donde el grupo puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-2, alquilo de C?-2, hidroxialquilo de C1-2, alcoxi de C?-2, alcoxi de C?-2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de Ci-2, alquilo de C?_3 , alcoxicarbonilo de C?-2 , alquilamino de C1-3, di- ( alqui lamino de C?-3, alqui lamino de C1-3 alquilo de C1-3 , di- ( alqui lamino de C?-3)alquilo de Ci-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C1-3, di- ( alquil amino de C?- ) alcoxi de C?-3,y un grupo -( -O- ) f ( alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterociclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpiper azinilo, piperidino, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino) ) ; 7) R 29 (en donde R ,29 es como se ha definido antes) 8) alquilo de C1-4 R 29 en donde R 29 es como se ha definido antes); 4 ilo en donde R 29 es como se ha definido antes); 10) 1 -R29but- 2 -in 4 ilo (en donde R ,2¿9J es como se ha definido antes); 11) alquilo de C?-3XdR29 (en donde X6 y R29 son como se ha definido antes) ; 12 1-(R29X7 )but-2-en 4 ilo (en donde X7 y R ,22-9 son como se ha definido antes) ; 13) 1- (R'^X' but-2-in ilo (en donde X y R" son como se ha definido antes) ; 14) alquilo de C2-3X9alquilo de C1-3R29 en donde X' R son como se ha definido antes 15) alquilo de C2_3X alquilo de C1-3R 2í en donde X" R son como se ha definido antes) ; 16) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o substituido con 1 o más átomos de flúor o con 1 o 2 grupos seleccionados de hidroxi, flúor, aminoalquilamino de C1-4 , N, N-dialquilamino de C1-4 , aminosul fonilo , N-al quil aminosul fonilo de C?-4,y N, N-dialquilaminosul fonilo de C?-4; 17) alquinilo de C2-s,el cual puede estar insubstituido o substituido con 1 o más átomos de flúor o con 1 o 2 grupos seleccionados de hidroxi, flúor, aminoalquilamino de C1-4 , N, N-dialquilamino de C1-4 , aminosul fonilo , N-alquil aminosul fonilo de C?-4,y N, N-dialquilaminosul foni lo de C?-4; 18) alqueniloC2-3X9 alquilo de C1-3R28 (en donde X9 y R28 son como se han definido antes); 19) alquiniloC2.3X9 alquilo de C1-3R28 en donde X9 y R2Í son como se han definido antes) y 20) alquilo de C ?-3R54 ( alquilo de C?-3 ) q (X* ) rR 55 en donde X , r, R y R 55 son como se han definido antes ) ; y adicionalmente en donde cualquier grupo de alquilo de C1-5 , alqueni lo de C2-5, alquinilo de C2-5 en R5XX puede tener 1 o mas substituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno y amino] . De conformidad a otro aspecto de la presente invención, mas preferiblemente R2 representa hidroxi, alquilo de C?-3, amino o R5X1-[en donde X1 es como se ha definido antes y R5 representa metilo, etilo, bencilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2- tri f luoroetil , 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropi lo , 2-me toxie tilo , 3-me toxipropilo , 2- (me til sul finil ) etilo, 2- (metil sul fonil ) etilo, 2 -( etil sul finil ) eti lo, 2- (etilsulfonil) etilo, 2 -J_N, N- dime til sul famoi 1 ) etilo, 2 - (N-me ti 1 sul famoil ) etilo , 2-sul famoi letilo , 2- (me tilamino ) etilo, 3- (me tilamino ) propilo , 2- ( etilamino ) etilo, 3- ( etilamino ) propilo , 2-(N,N-dimeti lamino) etilo, 3- ( N, N- dime til amino) propilo, 2- (N, N-dietilamino) etilo, 3- ( N, N-dietilamino) propilo, 2- (N-metil-N-me tilsul fonilamino ) propilo , 2-mor folinoetilo, 3-mor folinopropilo, 2-piperidinoetilo , 3-piperidinopropilo , 2- (metilpiperidino ) etilo , 3- (me tilpiperidino ) propi lo, 2- (etilpiperidino) etilo, 3- (etilpiperidino) propilo, 2-((2-metoxietil)piperidino)etilo, 3-((2-me toxietil ) piperidino ) propi lo , 2-((2- metilsulfonil)etilpiperidino)etilo, 3- ( ( 2-me tilsul fonil) etilpiperidino) propilo) , piperidin- 3- il-metilo, piperidin- 4 -i lme tilo, 2- (piperidin-3- il)etilo, 2 -( piperidin- 4 - il ) etilo , 3- (piperidin-3- il)propilo, 3- (piperidin-4 -il ) propilo, 2 - (piperidin-2-il)etilo, 3- ( piperidin-2-il ) propilo , time tilpiperidin- 3-il) metilo, (l-metilpiperidin-4-i)metilo, ( 1-cianometilpiperidin- 3-il ) metilo , (1-cianometi lpiperidin- 4-il) meti lo, 2- (metilpiperidin-3-il)etilo, 2- (met ilpiperidin- 4-il ) eti lo, 2-(l-ci anometilpiperidin- 3-il ) etilo, 2- ( 1-cianometilpiperidin-4-il) etilo, 3- (metilpiperidin-3-il)propilo, 3- (metilpiperidin- -il ) propilo , 3-(l-cianome ti lpiperidin-3-il)propilo, 3- ( 1-cianometilpiperidin-4 -il ) propilo, 2- ( e tilpiperidin- 3-il)etilo, 2- ( e tilpiperidin- 4 -il ) etilo, 3- (e tilpiperidin- 3-il) propi lo, 3- (etilpiperidin-4-il)propilo, ( ( 2-metoxi eti,l ) piperidin- 3-il ) me ti lo , ((2-metoxietil) piperidin- 4-il) me tilo, 2- ( (2-me toxie ti l)piperidin-3-il) etilo, 2- ( (2-me toxie ti l)piperidin-4-il) etilo, 3-( (2-metoxi etil ) piperidin- 3-il ) propilo, 3- ( (2-me toxi etil) piperidin- 4-il) propi lo, d-(2-metil sul foniletil) piperidin- 3-il) metilo , 1- (2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il) meti lo , 2- ( (2- me ti lsul fonil etil) piperidin- 3-il) etilo, 2- ( (2-metilsul foniletil) piperidin-4-il) etilo, 3- ( (2-meti lsulfoniletil)piperidin-3-il)propilo, 3- ( (2-metilsul foniletil)piperidin-4-il)propilo, 1-isopropilpiperidin-2- ilme ti lo , 1-i sopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropi lpiper idin- 4-ilme tilo , 2-(l-i sopropi lpiperidin-2-il) etilo, 2- ( 1-isopropilpiperidin-3-il)etilo, 3- ( 1-isopropilpiperidin-4-il) propilo, 2- ( piperidin- 4-iloxi)etilo, 3- (piperidin-4 -iloxi ) propilo, 2-(l- ( cianometil )piperidin-4-iloxi) etilo, 3- ( 1- (cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo, 2 - ( 1 - ( 2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3- ( 1 - ( 2 -cianoetil) piperidin- 4 -i loxi) propi lo, 2- ( pipera zin- 1-il)etilo, 3- (pipera zin- 1-il ) propilo, (pir rolidin-2-il)metilo, 2- ( pirrol idin- 1-il ) etilo, 3- (pirrolidin- 1-il) propilo, 2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il) metilo, 5- (R) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, 5-(S)-( -oxo- tet rahidro-2H-pirrolidin- 5-il ) metilo , ( 1 , 3-dioxol an-2 -i 1 ) metilo, 2 - ( 1 , 3 -dioxolan-2-il)etilo, 2- (2-metoxietilamino) etilo, 2-(N-(2-metoxietil) -N-metilamino ) e t il o , 2- ( 2-hidroxietilamino) etilo, 3- (2-metoxietilamino) propilo, 3- (N- (2 -metoxietil) -N-me ti lamino)propilo, 3- ( 2-hidroxietilamino ) propilo , 2 -metil tia zol-4-i lmeti lo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, 1 -metil imida zol -2- ilmetilo, 2 -( imida zol- 1-il ) etilo , 2 - ( 2-me ti limida zol-il)etilo, 2- (2-etilimidazol-l-il) etilo, 3-(2-metilimidazol- l-il)propilo, 3-(2-etilimidazol-l-iDpropil, 2- ( 1, 2, 3- triazol - 1-il ) etilo, 2-(l,2,3-triazol-2-il) etilo, 2- ( 1 , 2 , 4 - triazol -il ) e t ilo , 2- ( 1, 2, 4-triazol-4-il ) etilo, 4 -pi ridilme tilo , 2-(4-pi ridil ) etilo, 3- ( 4 -pir idi 1 ) propi lo , 2-(4-pi ridiloxi ) etilo , 2- ( 4-pir idilamino ) etilo , 2-(4-oxo-1 , 4 -dihidro- 1-pi ridil ) eti lo , 2- ( 2-oxo-imidazolidin- 1-il)etilo, 3- ( 2-oxo-imida zol idin- 1- il ) propi lo , 2-tiomor fol inoe ti lo, 3- tiomor folinopropi lo , 2- (1,1-dioxotiomorfolino ) etilo , 3-(l,l-dioxotiomorfolino ) propilo, 2 - (metoxietoxi ) etilo, 2- ( -metilpiperazin-1-il ) etilo, 3- ( 4 -me tilpiperazin- 1-il)propilo, 3- (me ti 1 sul finil ) propilo , 3- (metil sul foni 1 ) propilo , 3- ( e tilsul finil ) propilo, 3- (etilsulfonil)propilo, 2- (5-metil-l, 2, 4-triazol-l-il)etilo, morfolino, 2 - ( ( N- ( 1-meti limidazol-4-il-sulfonil) -N-metil) amino) etilo, 2-((N-(3-morfolinopropil sul fonil) -N-metil) amino) etilo, 2- ( (ime til-N- 4 -piridil) amino) etilo, 3-(4-oxidomor folino) propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) etilo, 3- (2- (4-me tilpiperazin- 1-il ) etoxi ) propilo, 2 -( 2 -mor folinoe toxi ) etilo , 3-(2- mor fol inoetoxi) propilo, 2-(3-tetrahidropiran-4-iloxi)etilo, 3- ( te trahidropi ran- 4 -iloxi ) propilo, 2- ( (2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoil ) vi ilo, 3- ( ( 2- ( pirrol idin- 1-il) etil) carbamoil )prop-2-en-l-ilo, 1- ( 2 -pirrol idinileti 1 ) piperidin- 4 -ilme ti lo , l-(3-pirrolidinpropil) piperidin- 4- ilmetilo, 1 - ( 2-piperidiniletil) piperidin- 4 -i lmetilo, 1- ( 3-piperidinilpropil) piperidin- 4 -ilmeti lo, 1- ( 2-morfolinoe til )piperidin-4-ilmetilo, 1 - ( 3-mor folinoetil ) piperidin- 4 -i 1-me tilo , l-(2-tiomorfolinoetil ) piperidin- 4- il-meti lo, 1- ( 3-tiomor fol inoetil ) piperidin- 4- il-metilo, 1- ( 2-azetidini le ti 1 ) piperidin- 4-il-me tilo o l-(3-azetidinilpropil)piperidin-4-il-metilo, 3 -mor fol ino-2-hidroxipropi lo , ( 2R ) - 3-mor folino-2-hidroxipropilo, ( 2 S ) -3 -mor fol ino-2 -hidroxipropilo, 3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2R) -3 -piperidino- 2 -hidroxipropi lo, ( 2 S ) -3 -piperidino- 2 -hidroxipropi lo, 3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, (2R) -3 -pirrolidin- l-il-2-hidroxipropilo, ( 2S )- 3 -pir rolidin- l-il-2-hidroxipropilo, 3 - ( 1-metilpiperazin- 4-il ) -2-hidroxipropilo, (2R)-3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, (2S) -3- (l-metilpiperazin-4-il) -2-hidroxipropilo, 3- (N, N-di etil amino) -2 -hidroxipropi lo, 3- ( isopropilamino) -2-hidroxipropilo ) , (2R)-3- (isopropi lamino ) -2 -hidroxipropi lo, (2S)-3- ( i sopropi lamino )-2-hidroxipropi lo, 3- (N, N-dii sopropilamino ) -2 -hidroxipropi lo, 2R -3- (N, N-di i sopropi lamino) -2 -hidroxipropilo, 2S -3- (N,N-diisopropi lamino ) -2 -hidroxipropilo ] . De conformidad a otro aspecto de la presente invención R2 representa alquilo de C?-2, amino o R5XX- [en donde X1 es como se ha definido antes y R5 representa etilo, bencilo, trifluorometilo, 2,2,2-tri fluoroetilo, 2 -hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-me toxipropilo, 2- (me til sul finil ) etilo , 2- (metil sul fonil ) etilo, 2 -( etil sul fonil ) eti lo, 2- (etilsulfinil) etilo, 2 -( eti 1 sul fonil ) etilo, 2-(N,N-dimetil sul famoi 1 ) etilo , 2- (N-me tilsul famoil ) etilo, 2-sul famoil etilo , 2- (me tilamino ) eti lo , 3- (metilamino ) propilo, 2- ( etilamino ) etilo , 3- ( etilamino ) propilo, 2- (N, N-dime ti lamino ) e ti lo , 3- ( N, N- dimet ilamino )propilo, 2- ( N, N-dime tilamino ) propilo, 2- (N, -dietilamino ) etilo , 3- ( N, -dietilamino ) propilo, 2- (N-metil-N-me til sul fonil amino) etilo, 3- (N-metil-N-me til sul fonilamino ) propilo, 2 -mor folinoetilo , 3-mor folinopropilo , 2 -piperidinoe ti lo, 3-piperidinopropilo, 2- ( metilpiperidino ) etilo, 3-(metilpiperidino ) propilo , 2 -( etilpiperidino ) etilo, 3- (etilpiperidino) propi lo, 2- ( (2-metoxietoxi ) piperidino) etilo, 3- ( (2-metoxietil) piperidino) propilo, 2- ( (2-me ti lsul fonil) etilpiperidino) etilo, 3- ( (2-me ti lsul fonil) etilpiperidino) propilo, piperidin-3-ilmetilo, piper idin- 4 -i lme tilo , 2- piperidin- 3-il) etilo, 2- (piperidin-4-il) etilo, 3- piperidin- 3-il)propilo, 3- (piperidin-4 -il ) propilo, 2- (piperidin-2-il)etilo, 3- (piperidin-2 -il ) propilo, (1-metilpiperidin- 3-il ), etilo , ( 1-me ti lpiperidin- 4 -il)metilo, ( 1 -cianomet ilpiperidin- 3-i 1 ) me ti lo , (1-ci anometilpiperidin- 4 -il) metilo, 2-(metilpiperidin-3-il)etilo, 2- (me tilpiperidin- 4 -il ) etilo, 2- (cianometilpiperidin-3-il)etilo, 2-(l-ci anometi lpiper idin- 4 -il ) etilo , 3- (metilpiperidin- 3-il)propilo, 3- (met ilpiperidin-4-il ) propilo , 3-(l-cianometil)piperidin-3-il)propilo, 3-(l-ci anometilpiperidin- 4 -il) propilo, 2- (etilpiperidin-3-il)etilo, 2- ( etilpiperidin-4-il ) etilo, 3- ( e tilpiperidin- 3-il ) propi lo , 3- ( etilpiperidin-4-il)propilo, ( ( 2-me toxieti 1 ) piperidin-3-i 1 ) meti lo, ( ( 2 -metoxie ti l)piperidin-4-il)metilo, 2- ( ( 2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo, 2- ( ( 2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-me toxietil ) piperidin- 3-il ) propilo, 3-((2- metoxietil )piperidin-4-il) propilo, ( 1- ( 2- metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metilo, ( 1- ( 2- metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo, 2 - ( ( 2 - metilsul foniletil) piperidin-3-il) etilo, 2 - ( ( 2 - metilsulfoniletil)piperidin-4-il) etilo, 3- ( (2- metilsulfoniletil)piperidin-3-il) propilo, 3- ( (2- metilsulfoniletil) piperidin- 4-il) propilo, 1- isopropilpiperidin-2-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin- 3-ilmetilo, 1 -i sopropi lpiper idin- 4 -ilmetilo , 2-(l- isopropilpiperidin-2-il e ti lo , 2-(l- isopropilpiperidin-3-il etilo, 2-(l- isopropilpiperidin-4-il etilo , 3-(l- isopropilpiperidin-2-il propi lo , 2- (1- isopropilpiperidin-3-il propi lo, 3-(l- isopropilpiperidin-4-il propilo, 2- ^piperidin-4- il) etilo, 3- (piperidin-4- iloxi) propilo, 2-(l- cianometi l)piperidin-4-iloxi) etilo, 3-íl- cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo, 2 - ( 1 - ( 2- cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3- ( 1- ( 2-jcianoetil)piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(piperazin-l- il)etilo, 3- ( pipera zin- 1- il ) propilo, (pirrolidin-2- il)metilo, 2- ( pirrolidin- 1 -il ) etilo , 3- (pir rolidin- 1- il) propi lo, ( 2 -oxo- tetrahidro- 2 H-pirrolidin- 5 - il) metilo, 5 (R) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5- il)metilo, ( 5S ) - ( 2-oxo- te trahidro-2H-pirrolidin-5- il)metilo, ( 1 , 3—dioxol an- 2 -il ) e ti lo , 2-(l,3-dioxolan-2-il ) etilo, 2 -( 2 -me toxie tilamino ) etilo, 2- (N- (2-metoxietil)-N-metil amino) etilo, 2- ( 2-hidroxietilamino) etilo, 3- ( 2 -me toxie tilamino ) propilo, 3- (N- ( 2-metoxietil-N-metilamino) propilo, 3- (2-hidroxi eti lamino) propilo, 2 -meti ltia zol- 4-i lmetilo, 2- acetami doti azol-4-ilmetilo, l-metilimidazol-2-ilmetilo, 2- ( imida zol- 1-il ) et ilo , 2 - ( 2-meti limidazol-l-il)etilo, 2- (2-etilimidazol-l-il) etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il ) propi lo, 3- ( 2-etil imidazol-21-iDpropilo, 2- (1, 2, 3- tria zol - 1-il ) etilo, 2-(l,2,3-triazol-2-il) etilo, 2- ( 1 , 2 , 4 - triazol- 1- il ) e tilo , 2- ( 1, 2, 4-triazol-4-il) etilo, 2 - ( 4-piridi 1 ) etilo , 3-(4-piridil ) propilo , 2- ( 4-pir idiloxi ) etilo, 2-(4-piridilamino ) etilo, 2- ( 4 -oxo- 1 , 4-dihidro- 1-pi ridi 1 ) etilo , 2- ( 2 -oxo-imidazolidin- 1- il ) e tilo , 3-(2-oxo-imidazolidin-l-il)propilo, 2-tiomor fol inoe tilo, 3- tiomor folinopropi lo , 2-(l,l-dioxotiomorfolino ) eti lo , 3-(l,l-dioxotio orfolino ) propilo , 2 -( 2-me toxi etoxi ) etilo , 2-(4 -metilpiperazin- 1-il) etilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propilo, 3- (metilsul finil ) propilo, 3- (metilsul fonil ) propilo, 3- ( etil sul finil ) propilo , 3-(etilsulfonil)propilo, 2- (5-metil-1, 2, 4-triazol-l-il)etilo, morfolino, 2 - ( (N- ( 1-metilimidazol -4 - sulfonil) -N-metil) amino) etilo, 2- ( (N- ( 3-mor fol inopropil sulfonil) -N-metil) amino) etilo, 2- ( (time til-N- 4 -piridil ) a ino ) eti lo , 3- ( 4 -oxidomor folino )propilo, 2 - ( 2- ( 4 -me tilpiperazin- 1-il) etoxi) etilo, 3-(2-(4-metilpiperazin-l-il ) etoxi ) propilo , 2 -( 2 -mor folinoe toxi ) etilo , 3-(2-mor folino ) etoxi) propi lo, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo, 3- ( tetrahidropi ran-4-iloxi ) propilo, 2- ( (2-pirrolidin-l-il)etil) carbamoil ) vinilo, 3- ( ( 2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoil )prop-2-en-l-ilo, 1- ( 2 -pirrolidinetil)piperidin-4 -ilmetilo, 1- ( 3-pirrolidinilpropil) piperidin- 4-ilmetilo, 1- ( 2-piperidiniletil) piperidin- 4 -i lmetilo, 1 - ( 3-piperidinilpropil) piperidin- 4 -ilmetilo, 1- ( 2-mor folinoe til ) piper idin- 4 -i lme tilo, l-(3-mor fol inopropil )piperidin-4-ilmetilo, 1- ( 2-tiomor fol inoetil ) piperidin- 4-ilmetilo, 1- ( 3-tiomor fol inopropil ) piperidin- 4 -i lmeti lo , 1- ( 2-azetidini leti 1 ) piperidin- 4 - ilmetilo o l-(3-aze tidinilpropil ) piperidin- 4-ilme tilo, 3-mor folino-2-hidroxipropilo, ( 2R) - 3 -mor fol ino- 2 -hidroxipropi lo, ( 2 S ) - 3 -mor fol ino- 2 -hidroxipropi lo , 3-piperidin-2-hidroxipropilo , (2R) -3—3-piperidino-2 -hidroxipropi lo , ( 2 S ) -3-piperidino-2 -hidroxipropilo, 3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, (2R)-3-pirrolidin-l-il-2- hidroxipropilo, (2S)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, 3- (l-metilpiperazin-4-il) -2 -hidroxipropilo, 2R) -3- (l-metilpiperazin-4-il) -2-hidroxipropilo, 2S ) -3- ( 1-metilpiperazin- 4-il) -2-hidroxipropilo, 3- (N, N-die til amino ) -2-hidroxipropilo , ( 2R) -3-N, N-dietilamino ) -2 -hidroxipropi lo, (2S)-3-( N, N-die ti lamino ) -2-hidroxipropilo, 3- ( i sopropilamino ) -2 -hidroxipropi lo, (2R) -3- ( i sopropi lamino ) -2-hidroxipropilo, (2S)-3- (i sopropilamino ) -2 -hidroxipropi lo, 3- (N, N-di isopropilamino ) -2-hidroxipropilo , 2R) -3- (N, N-di i sopropi lamino) -2 -hidroxipropi lo, o 2S) -3- (N,N-di i sopropi lamino) -2 -hidroxipropi lo] . De conformidad a otro aspecto de la presente invención, más particularmente R3 representa alquilo de C?-3, amino o R5X1- [en donde XI es como se ha definido antes y R5 representa etilo, tri flurometilo, 2 , 2 , 2 ,- tri fluoroetilo, 2-hidroxie t ilo, 3-hidroxipropilo , 2-me toxietilo , 3-me toxipropilo , 2- (metil sulfinil ) etilo, 2- (metilsul fonil ) etilo, 2 -( etil sul finil ) eti lo, 2- (etilsulfonil) etilo, 2- ( N, N-dime til sul famoi 1 ) etilo, 2- (N-metilsul famoil ) etilo, 2 -sul famoi letilo , 2- (metilamino ) , 3- (me til amino ) propilo, 2-( etilamino ) etilo, 3- ( eti lamino ) propilo , 2-(N,N- dimetilamino ) etilo , 3- ( N, N-dimetilamino ) propilo , 2- (N, N-dietilamino) etilo, 3- (N, N-dietilamino) propilo, 2- (N-metil-N-me tilsul famoilamino ) etilo, 3- (N-metil-N-me tilsul fonil amino ) propi lo, 2-morfolinoetilo , 3-mor fol inopropilo , 2 -piper idinoe tilo , 3-piperidinopropi lo, 2 - (meti lpiperidino ) eti lo, 3- (metilpiperidino ) propilo , 2- ( etilpiperidino ) etilo, 3- ( etilpiperidino) propilo, 2- ( (2-metoxietil) piperidino) etilo, 3-( (2-metoxietil) piperidino) propilo, 2-( (2-me ti lsul fonil) etilpiperidino) etilo, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidin) propilo, piperidin- 3-ilmetilo, piper idin- -i lme tilo , 2- (piperidin-3-il) etilo, 2- (piperidin- -il) etilo, 3- (piperidin- 3-il)propilo, 3- (piper idin-4 -propilo ) , 2- (piperidin-2-il)etilo, 3- (piperidin-2-il ) propilo, (1 metilpiperidin- 3-il)metilo, (1. m tilpiperidin- 4 il)metilo, ( 1-cianomet ilpiperidin-3-il ) meti lo , (1 cianometilpiperidin-4-il)metilo, 2- (metilpiperidin- 3 il)etilo, 2- (me tilpiperidin- 4-il ) etilo, 2-(l ci anorneti lpiperidin-3-il) etilo, 2-(l cianometilpiperidin-4 -il ) etilo, 3- (metilpiperidin-3 il)propilo, 3- (meti lpiperidin-4-il ) propilo , 3-(l cianometilpiperidin-3-il) propilo, 3- ( 1 cianometilpiper idin-4 -il ) propilo, 2- ( e tilpiperidin-3 il)etilo, 2- ( e tilpiperi din- 4 -il ) etilo, 3- (etilpiperidin- 3-il) propilo, 3- (etilpiperidin-4-il)propilo, ( ( 2-me toxi eti 1 ) piper idin- 3-i 1 ) me tilo , ((2-metoxietil)piperidin-4-il)metilo, 2- ( ( 2-me toxie ti 1 ) piperidin- 3-il ) etilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il) etilo, 3- ( ( 2-metoxietil)piperidin-3-il) propilo, 3- ( ( 2-metoxietil)piperidin-4-il) propilo, ( 1- ( 2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metilo, ( 1- ( 2-me tilsul foniletil ) piperidin- 4 -il ) metilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il) etilo, 2- ( ( 2-me til sul fonil etil) piperidin- 4-il) eti lo, 3- ( ( 2-me tilsul foniletil)piperidin-3-il)propilo, 3- ( (2-me tilsul fonil etil) piperidin- 4-il) propi lo, 1-isopropilpiperidin-2-ilme ti lo , 1- isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropi Ipiper idin- 4-ilme tilo , 2-(l-isopropilpiperidin-2-il) etilo, 2- (isopropilpiperidin-3-il)etilo, 2- ( 2-i sopropilpiperidin-4- il ) eti lo, 3-(l-isopropilpiperidin- 3-il) propilo, 3-( i sopropi Ipiperidin- 3 -il ) propilo , 3-(l-isopropilpiperidin- 4-il) propilo, 2- (piperidin-4-iloxi)et?lo,3-(piperidin-4-iloxi)propilo, 2 - ( 1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3- ( 1-cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo, 2- ( 1 - ( 2-cianoetil ) piper idin-4 -iloxi ) etilo, 3-(l-((2- cianoetil)piperidin-4-iloxi) propilo, 2- ( pipera zin- 1-il)etilo, 3- (piperazin-1-il ) propilo, (pirrolidin-2-il)metilo, 2 -( pirrolidin- 1-il ) etilo , ( 3-pir rolidin- 1-il) propilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, 5 ( R) —2-oxo- te trahidro-2H-pirrolidin- 5-il) metilo, (5S) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, ( 1 , 3-dioxolan- 2-il ) metilo , 2-(l,3-dioxolan-2-il ) etilo, 2 - ( 2 -me toxietilamino ) e tilo, 2- (N- ( 2-metoxietil ) -N-meti lamino ) etilo, 2- (2-hidroxietilamino) etilo, 3- ( 2 -metoxieti lamino ) propi lo, 3- (N- (2-metoxietil)-N-metilamino) propilo, 3- ( 2-hidroxie tilamino )propilo, 2-(l,2,3-triazol-l-il)etilo, 2- ( 1, 2, 3- tr iazol-2-il ) etilo, 2-(l,2,4-triazol-1-il) etilo, 2- ( 1 , 2 , 4 -triazol- 4-il ) etilo, 4-piridilmetilo, 2- ( 4 -pir idil ) e tilo , 3-(4-piridil ) propilo , 2- ( 4-pir idiloxi ) etilo, 2-(4-piridilamino)etilo, 3-(4-oxo-l,4-dihidro-l-pi ridil ) etilo , 2- ( 2 -oxo-imidazolidin- 1-il ) e tilo , 3- (2-oxo-imidazolidin-l-il)propilo, 2-tiomorfol inoeti lo , 3- tiomor fol inopropi lo , 2-(l,l-dioxotiomorfolino ) eti lo , 3-(l,l-dioxotiomorfolino ) propilo, 2- ( 2-metoxietoxi ) etilo, 2- ( 4 -metilpiperazin- 1-il) etilo, 3- (metilpiperazin- 1-il)propilo, 3- (metil sul finil ) propilo, 3-(metilsulfonil ) propilo, 3 -( e til sul finil ) propilo, 3- (etilsulfonil)propilo, 2- (5-metil-l, 2, 45-triazol-l-il)etilo, morfolino, 2-((N-(3-mor fol inopropil sulfonil) -N-metil) amino) etilo, 2 - ( (time til-N- 4 -piridil)amino)etilo, 3- ( 4 -oxidomorfolino) propilo, 2 -( 2- ( 4 -me tilpiperazin- 1-il) etoxi) etilo, 3 - ( 2- ( 4 -me tilpiperazin- 1-il ) etoxi ) propil o, 2 -( 2 -mor folinoe toxi ) etilo , 3-)2-morfolinoetoxi ) propilo, 2- ( te trahidropiran-4 -iloxi)etilo, 3- ( tetrahidropi ran- -iloxi ) propilo , 2- (( 2- (pirrolidin- 1 | -il ) etil ) carbamoil ) vinilo, 3-((2- (pirrolidin-1-il) etil) carbamoil )prop-2-en-l-ilo, 1- (2-pirrol idinil etil )piperidin-4-ilme ti lo, 1- ( 3-pirrolidinilpropil) piperidin- 4 -ilmetilo, 1 - ( 2-piperidiniletil) piperidin- 4 -i lmetilo, 1 - ( 3-piper idinilpropil ) piperidin-4 -ilmeti lo , l-(2-morfolinoe til )piperidin-4-ilmetilo, 1- ( 3- or fol inopropil )piperidin-4-ilmetilo, 1- ( 2-tio or fol inoetil)piperidin-4-ilmetilo, 1- ( 3-tiomor fol inopropil)piperidin-4-ilmet?lo, 1 - ( 2-azetidini letil ) piperidin- 4 - ilmetilo o l-(3-azetidinil) propil) piperidin- 4 -ilmetilo , 3 -mor folino-2 -hidroxipropilo, ( 2R) - 3 -mor fol ino- 2 -hidroxipropi lo, (2S) -3-morfolino-2-hidroxipropilo, 3-piperidino-2-hidroxipropilo, ( 2R) -3 -piperidino- 2 -hidroxipropi lo, ( 2 S ) -3 -piperidino- 2 -hidroxipropi lo, 3 -pirrol i din- 1-il- 2-hidroxipropilo, (2R)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, (2S) -3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropilo, 3- (l-metilpiperazin-4-il) -2-hidroxipropilo, 2R)-3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, (2S)-3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, 3- ( N, N- die til amino) -2 -hidroxipropi lo, (2 ) -3- (N, N-dietilamino) -2-hidroxipropilo, (2S ) -3- (N, N-dietilamino ) -2 -hidroxipropilo, ( 2S ) -3- ( i sopropi lamino ) -2-hidroxipropilo, 3- (N, N-di isopropil amino) -2-hidroxipropilo, (2R) -3- (N, N-di isopropil amino )-2-hidroxipropilo, (2S) -3- (N,N-di i sopropi lamino) -2 -hidroxipropi lo] . En otro aspecto de la invención R2 representa etoxi, tr i flurome toxi , 2 , 2 , 2- tri fluorometoxi , 2-hidroxie toxi , 3 -hidroxipropoxi , 2 -me toxie toxi , 3-me toxipropoxi , 2 - (me til sul finil ) etoxi , 2- (metilsul foni 1 ) etoxi , 2 -( e til sul finil ) etoxi , 2- (etilsulfonil) etoxi, 2-(N, -dime tilsul famoi 1 ) etoxi , 2- (N-me ti lsul famoil ) etoxi, 2-sul famoi letoxi, 2- (metilamino ) etoxi , 3- (metilamino ) propoxi , 2- ( etilamino ) etoxi , 3- ( etilamino ) propoxi , 2-(N,N-dimetilamino ) etoxi , 3- (N, N-dimetilamino ) propoxi , 2- (N, N-dietilamino) etoxi- 3- (N, N-di etil amino)propoxi, 2- (N-metil-N-me tilsul fonilamino ) etoxi, 3- (N-metil-N-metilsulfonilamino ) propoxi , 2-morfolinoetoxi , 3- mor folinopropoxi , 2 -piperidinoe toxi , 3-piper idinopropoxi , 2 - (me ti lpiperidino ) e toxi , 3- (metilpiperidino ) propoxi , 2- ( etilpiperidino ) etoxi , 3- ( etilpiperidino ) propoxi, 2-((2-me toxietil ) piperidino ) etoxi , 3-((2-me toxieti l)piperidino)propoxi, 2- ( ( 2-me tilsul fonil)etilpiperidino)etoxi, 3- ( ( 2-metoxietil)piperidino)propoxi, 2- ( ( 2-metilsulfonil)etilpiperidino)etoxi, 3- ( ( 2-me ti lsul fonil) etilpiperidino) propoxi, piperidin-3-ilmetoxi, piper idin- 4-ilme toxi , 2- (piperidin- 3-il) etoxi, 2- (piperidin-4-il) etoxi, 3- (piperidin-3-il)propoxi, 3- (piper idin-4 -il ) propoxi , 2 - (piperidin-2-il)etoxi, 3- (piperidin-2-il ) propoxi , (1-metilpiperidin-3-il ) metoxi , ( l-cianometilpiperidin-3-il) etoxi, ( l-cianometilpiperidin-4-il ) metoxi , 2-(metilpiperidin-3-il) etoxi, 2- (metilpiperidin- 4-il)etoxi, 2- ( 1 -cianometilpiperidin- 3-i 1 ) e toxi , 2-(l-ci a ometi Ipiper idin-4 -il) etoxi, 3- (metilpiperidin- 3-il)propoxi, 3- (me tilpiperidin- 4 -il ) propoxi , 3-(l-cianometilpiperidin-3-il) propoxi, 3- ( 1-cianometilpiperidin- 4-il) propoxi, 2- (etilpiperidin-3-il)etoxi, 2 -( etilpiperi din- 4-il ) etoxi , 3-(e tilpiperidin- 3-il) propoxi, 3- (etilpiperidin-4-il)propoxi, (( 2-metoxie toxi ) piperidin-3-i 1 ) metoxi , ((2-metoxietil)piperidin-4-il)metoxi, 2- ( ( 2-me toxie ti l)piperidin-3-il)etoxi, 2- ( ( 2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi, 3- ( ( 2-metoxietil)piperidin-3-)propoxi, 3- ( ( 2-me toxie ti 1 ) piperidin- 4 -i 1 ) propoxi , (l-(2-me tilsul foniletil) piperidin-3-il) metoxi , ( 1 - ( 2-metil sulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi, 2- ( (2-metilsul fonil etil) piperidin- 3-il) etoxi, 2- ( ( 2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etoxi, 3- ( ( 2-metilsulfoniletil ) piperidin-3 -il ) propoxi , 1-i sopropi lpiperi din- 2- ilmetoxi , 1-isopropilpiperidin-3-ilmetoxi, 1 -isopropi Ipiper idin- 4-ilmetoxi , 2-(l-i sopropi Ipiperi din- 2-il) etoxi, 2- ( 1-isopropilpiperidin-3-il) etoxi, 2- ( 1-i sopropilpiperidin-4 - il ) e toxi , 3- ( i sopropilpiperidin-2- il) propoxi, 3- (l-isopropilpiperidin-2-il) propoxi, 3- (1-isopropilpiperidin- 3-il) propoxi, 3 - ( 1-isopropilpiperidin-4-il) propoxi, 2- (piperidin-4-iloxi) etoxi, 3- (piperidin- 4 -iloxi ) propoxi , 2-(l-(( cianometil ) piperidin-4-iloxi ) etoxi , 3-(l- ( cianometil )piperidin-4-iloxi)propoxi, 2- ( 1- ( 2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etoxi, 3- ( 1- ( 2-cianoetil)piperidin-4-iloxi) propoxi, 2- (piperazin- 1-il) etoxi, 3- ( pipera zin- 1- il ) propoxi , (pir rolidin-2-il)metoxi, 2 - (pirrol idin- 1 -il ) etoxi , 3- (pir rolidin- 1- 12 il) propoxi, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5- íl) metoxi, 5 (R) - (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrol?din-5-il) metoxi, ( 5S ) - ( 2-oxo- tetrahidro- 2H-pirrolidin- 5-?l)metoxi, ( 1 , 3-dioxolan- 2 -il ) me toxi , 2-(l,3-dioxolan-2-il ) etoxi , 2- ( 2 -me toxietilamino ) e toxi , 2- (N- (2-metoxietil) -N-me ti lamino ) etoxi, 2- ( 2-hidroxi eti lamino) etoxi, 3- (2 -metoxi eti lamino) propoxi, 3- (N- (2-metoxietil)-N-me til amino) propoxi, 3- ( 2-hidroxietilamino)propoxi, 2-(l,2,3-triazol-l-il)etoxi, 2- ( 1, 2, 3- triazol-2 -il ) etoxi, 2-(l, 2,4-4-il)etoxi, 4 -pir idi lme toxi , 2 - ( 4 -piridi 1 ) etoxi , 3-(4-pi ridil ) ropoxi , 2 - ( 4-pir idiloxi ) e toxi , 2-(4-pi ridi lamino ) etoxi, 2-(4-oxo-l,4-dihidro-l-pi ridil ) etoxi , 2- ( 2-oxo-imida zolidin- 1 -il ) propoxi , 2-tiomor folinoe toxi , 3- tiomor folinopropoxi , 2-(l,l-dioxotiomorfolino ) etoxi , 3-(l,l-dioxotiomorfolino ) propoxi , 2- ( 2-metoxi etoxi ) etoxi , 2- ( 4 -me t i Ipiper a z in-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (me til sul f inil ) propoxi , 3- (me tilsul foni 1 ) propoxi , 3 -( e til sul f inil ) propoxi , 3- ( etil sul fonil) propoxi, 2- ( 5-me til- 1,2, 4 -triazol- 1-i 1 ) e toxi , 2-( (N-( 3 -mor fol inopropil sul fonil) -time til ) amino ) etoxi , 3 - ( 4 -oxidomor fol ino ) propoxi , 2-(2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi) etoxi, 3- ( 2- ( 4-metilpiperazin- 1-il ) etoxi ) propoxi , 2-(2- mor folinoetoxi ) etoxi , 3- ( 2 -mor folinoetoxi ) propoxi , 2- (tetrahidropiran-4-iloxi) etoxi, 3- ( (tetrahidropiran-4- iloxi ) propoxi, 2- ((2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoil) vinilo, 3-((2-(pirrolidin-l-il ) etilo ) carbamoil ) prop-2 -en- 1-iloxi , l-(2-pirrol idinil etil) piperidin- 4- ilmetoxi , 1 - ( 3-pirrolidinilpropil) piperidi n—4-iloximetilo, 1 - ( 2 -pirrol idinil etil) piperidin- 4 -ilmetoxi, 1- ( 3-piperidinilpropil) piperidin- 4 -ilmetoxi , 1- ( 2-morfolinoetil ) piperidin-4 -ilmetoxi , l-(3-mor folinopropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1- ( 2 -tiomor fol inoetil)piperidin-4-ilmetoxi, 1 - ( 3-tiomor fol inopropil )piperidin-4-metoxi, 1- ( 2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1 - ( 3-az etidini lpropi 1 ) piperidin- 4- ilmetoxi , 3-mor folino-2-hidroxipropoxi, ( 2R) -3 -mor fol ino-2 -hidroxipropoxi, ( 2 S ) - 3 -mor fol ino-2 -hidroxipropoxi, 3-piperidino-2-hidroxipropoxi , (2R) - 3-piperidino-2 -hidroxipropoxi , (2S) -3 -piperidino- 2 -hidroxipropoxi, 3 -pirrol idin- 1-il -2-hidroxipropoxi , (2R)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropoxi, (2S)-3-pirrolidin-l-il-2-hidroxipropoxi, 3- (1-metilpiperazin- 4-il) -2-hidroxipropoxi, 2R)-3-(l-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropoxi, 2S) -3- (1-meti Ipipera zin- 4-il) -2-hidroxipropoxi, 3- (N, N-die til amino ) -2-hidroxipropoxi , (2R) -3- (N, N-dietilamino) -2-hidroxipropoxi, (2S)-3-( N, N-dietilamino ) -2-hidroxipropoxi , 3- (isopropilamino) -2-hidroxipropoxi, ( 2R) - ( 3-isopropilamino) -2-hidroxipropoxi, ( 2S ) - 3- ( isopropilamino ) -2 -hidroxipropoxi , (3-(N,N-di isopropil amino) -2 -hidroxipropoxi, ( 2R) -3- (N, N-diisopropilamino ) -2 -hidroxipropoxi , o ( 2 S ) - 3- (N, N-di isopropil amino) -2 -hidroxipropoxi . cuando uno de los substituyentes de R2 es R5X1, el substituyentes de R5X1 está preferiblemente en la posición 5- o 7- del anillo de cinolina, más preferiblemente en la posición 7 del anillo de cinolina . Cuando uno de los substituyentes de R2 está en la posición 6- del anillo de cinolina , este es preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-3, ciano, alcoxi de C1-3, alquilsulfanilo de C?- , o -NR3R4 (en donde R3 y R4 son como se han definido antes) . Cuando uno de los substituyentes de R2 está en la posición 6- del anillo de cinolina , este es de preferencia hidrógeno, alcoxi de C1-3, ciano, tr i f lurometilo , alquilsulfanilo de C1-3, flúor, cloro, bromo o nitro . Cuando uno de los substituyentes de R2 está en la posición 6- del anillo de cinolina es particularmente hidrógeno, metoxi o ciano. Cuando uno de los substituyentes de R2 está en la posición 6- del anillo de cinolina es especialmente metoxi . En otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula la : la) en donde Ra , R , R , R , n y m son como se han definido antes y Za es -O-, -NH-, o -S-, o una sal del mismo, o una prodroga del mismo, por ejemplo un éster o una amida, en la obtención de un medicamento para usarse en la producción de un efecto antiantiogénico y/o de reducción de la permeabilidad vascular, en animales de sangre caliente, tales como los humanos. En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula Ib: en donde Ra , Rb, R1 , R2, n, y m son como se han definido antes y Zb representa -O-, -N-; o una sal del mismo, o una prodroga del mismo, por ejemplo un éster o una amida, en la obtención de un medicamento para usarse en la producción de un efecto antiantiogénico y/o en la reducción de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tal como los humanos. En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el empleo de los compuestos de la fórmula la como se ha definido antes, con la condición de cuando R2 está en la posición 7- del anillo de cinolina, no puede tener ningún valor seleccionado de hidrógeno, metilo, metoxi, y cloro; o una sal del mismo o una prodroga del mismo, por ejemplo un éster y una amida, en la obtención de un medicamento para usarse en la producción de un efecto antiantiogénico y/o de reducción de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tal como los humanos . De conformidad a otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula la como se ha definido antes, y las sales del mismo , y las prodrogas del mismo, por ejemplo esteres, amidas, y sulfuros, de preferencia los esteres y las amidas . De conformidad a otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I1 como se ha definido antes, y las sales del mismo, y las prodrogas del mismo por ejemplo los esteres amidas y sulfuros, de preferencia los esteres y las amidas . De conformidad a otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula la como se ha definido antes, y las sales del mismo, y las prodrogas del mismo, por ejemplo los esteres, amidas y sulfuros, de preferencia los esteres y las amidas . De conformidad a otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula Ib como se ha definido antes, y las sales del mismo, y las prodrogas del mismo por ejemplo, los esteres, amidas y sulfuros, de preferencia los esteres y las amidas . De conformidad a otro aspecto de la presente invención se proporcionan los compuestos de la fórmula Ib como se ha definido antes con la condición de cuando R2 está en la posición 7- del anillo de cinolina no puede tener un valor seleccionado de hidrógeno, metilo, metoxi, y cloro; y las sales del mismo, y las prodrogas del mismo, por ejemplo los esteres, amidas y sulfuros, de preferencia los esteres y las amidas. Los compuestos preferidos de la invención incluyen : 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- ( 3- (pirrolidin-l-il)propoxi) cinolina, 7- (3- ( 1 , 1- di oxo tiomor folin) propoxi) -4- (4-fluro-2- e tilindol-5- iloxi ) -6-metoxicinolina, 4-(4-fluor-2-metilindol-5-iloxi)-7-(R)-(2-hidroxi-3- (piperidin- 1-il) propoxi) -6-metoxicinolina, y 4- ( 4- fluor-2-me tilindol- 5-iloxi) -6-metoxi-7- (piperidin- 4-ilmetoxi ) cinol ina y las -• sales de los mi smos . Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen: 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-me toxi- 7- ( 3- (pirrolidin-l-il) propoxi) cinolina, 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (piperidin- 4 -ilmetoxi) cinolina, 4- ( 4-fluo r-2-me tilindol- 5 -i loxi) -7-(R)-(2-hidroxi-3- (piperidin-l-il) propoxi) -6-me toxi cinolina. 4- ( 4- fluro-2-me tilindol- 5-i loxi) -6-metoxi-7- (1-me tilpiperidin- -ilmetoxi) cinolina, 7-benciloxi-4- ( - fluor-2-me tilindol- 5- iloxi) - 6-metoxi cinolina, 4- (4-fluoro- 2 -metilindol- 5- iloxi) -7-(R)-(2-hidroxi-3- (pirrolidin- 1-il) propoxi ) -6-metoxicinolina, 4- (4-fluor-2-metilindol-5-il) oxi-6-metoxi-7- (3- ( 4- e tilpiperazin- 1-il) propoxi) cinolina, 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3-piperidin- 1-il ) propoxi ) cinolina , y las sales de los mismos. Para la aclaración de toda duda, se entenderá que en esta descripción, un grupo está calificado por " definido antes" o "antes definido" al grupo que comprende la primera descripción y la definición más amplia asi también como todas las definiciones preferidas para tal grupo. En esta descripción, sin que se mencione de otra manera, el término "alquilo" incluye los grupos de alquilo de cadena recta o de cadena ramificada pero las referencias a los grupos de alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena recta solamente. Un término análogo aplica a otros términos genéricos. Sin que se mencione de otra manera el término "alquilo" se refiere ventajosamente a las cadenas con 1-6 átomos de carbono, de preferencia de 1-4 átomos de carbono. El término "alcoxi" como se usa en la presente, sin que se mencione de otra manera incluye los grupos de -0-alquilo , en donde el "alquilo" es como se ha de finido antes . El término "arilo" como se usa en la presente, sin que se mencione de otra manera incluye la referencia al grupo de arilo de C6-?o el cual, puede si se desea, tener uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, triflurometilo y ciano (en donde el alquilo y el alcoxi son como se han definido antes) . El término "ariloxi" como se usa en la presente, al menos que se mencione de otra manera incluye los grupos -0-"arilo" en donde "arilo" es como se ha definido antes. El término "sul foniloxi" como se usa en la presente, se refiere a los grupos alquilsulfoniloxi y arilsul foniloxi en donde el "alquilo" y el "arilo" son como se han definido antes.
El término "alcanoilo" como se usa en la presente sin que se mencione de otra manera, incluye formilo y los grupos alquilo C=0 en donde el "alquilo" es como se ha definido antes, por ejemplo alcanoilo de C2 que es etanoilo y se refiere al CH3C= O, alcanoilo de Ci que es el formilo y se refiere a CHO. En esta descripción al menos que se mencione de otra manera, el término "alquenilo" incluye los grupos de alquenilo de cadena recta y de cadena ramificada, aunque las referencias a los grupos de alquenilo individuales son tale como 2-butenilo que son específicos para la versión de la cadena recta solamente. Al menos que se mencione de otra manera, el término "alquenilo" ventajosamente se refiere a las cadenas con 2-5 átomos de carbono, de preferencia de 3-4 átomos de carbono. En está descripción sin que se mencione de otra manera, el término "alquinilo" incluye los grupos de alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada aunque las referencias a los grupos de alquinilo individuales tales como 2-butinilo son especificas para la versión de cadena recta solamente . Sin que se mencione de otra manera, el término "alquinilo" ventajosamente e refiere a las cadenas con 2-5 átomos de carbono, de preferencia de 3-4 átomos de carbono. Sin que se mencione de otra manera, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo de alquilo como se define antes, el cual tiene uno o más átomos de halógeno, tal como por ejemplo el tri flurometilo . Para no tener ninguna duda, en donde R2 tiene un valor de alquilo de C1-5 substituido o insubstituido, R2 ha sido seleccionado de alquilo de C1-3 o de un grupo R5XX en donde X1 es un enlace directo o -CH2-, y R5 es alquilo de C1.5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, bromo y amino. Dentro de la presente invención se entenderá que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo puede tener el fenómeno del tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas dentro de la descripción pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas. Se entenderá que la invención la cual comprende cualquier forma tautómerica la cual inhibe la actividad de la qumasa de tirona de receptor de FCEV y no se limitará a solamente a cualquiera de una de las formas tautoméricas utilizadas en los dibujos de las fórmulas, los dibujos de las formulas dentro de la descripción pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas y se entenderá que la descripción comprende todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos dibujas sin ajustarse a las formas las cuales han sido posibles mostrar gráficamente en la presente. Se apreciará que los compuestos de la fórmula I o una sal del mismo poseen un átomo de carbono asimétrico. Tan carbono asimétrico está también comprendido dentro del tautomerismo antes descrito, y se entenderá que la presente invención comprende cualquier forma quiral (incluyendo tanto los enantiómeros puros, las mezclas racémicas y escalémicas) asi como también cualquier forma tautómerica la cual inhiba la actividad de la quinasa de tirosina de receptor de FCEV, y no se limitará a cualquiera de una de las formas tautoméricas o de las formas quiral utilizadas dentro de los dibujos de las fórmulas. Se entenderá que la invención comprende todos los diastereómeros y formas ópticas los cuales inhiben la actividad de la quinasa de tirosina del receptor de FCEV. Además se entenderá que los nombres de los compuestos quirales (R,S) denotan cualquier mezcla racémica o escalémica mientras que (R) y (S) denotan los enantiómeros . En la ausencia de (R,S) , (R) o (S), en el nombre se entenderá que el nombre se refiere a cualquier mezcla racémica o escalémica, en donde una mezcla escalémica contiene los enantiómeros R y S en cualquier proporción relativa y una mezcla racémica contienen los enantiómeros R y S en una proporción de 50:50. También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales del mismo pueden existir en una forma solvatada asi como también en una forma no solvatada, tal como por ejemplo las formas hidratas. También se entenderá que la invención comprende todas las formas solvatadas que inhiban la actividad de la quinasa de tirosina del receptor de FCEV. Para aclarar cualquier duda, se entenderá que cuando X1 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula -NR6C(0)-, el átomo de nitrógeno que está en el grupo Rd se une al anillo de cinolina y el grupo de carbonilo (C(0) ) se une a R5, con lo cual cuando X1 es por ejemplo , un grupo de la fórmula -C(0)NR7, es le grupo de carbonilo el cual se enlaza al anillo de cinolina y el átomo de nitrógeno que tiene el grupo R7 se une a R5. Un comentario similar se aplica a otros de los átomos de X1 que se enlazan a los grupos tales como -NRyS02 y -S02NR - Cuando X1 es -NR ,10 es el átomo de nitrógeno que tiene el grupo R 10 el cual se enlaza al anillo de cinolina y a R5. Un comentario análogo se aplica a otros grupos. Además se entenderá que X1 que representa -NR10 y-R10 es alcoxi de Ci-3alquilo de C2-3 , la fracción de alquilo de C2-3 se une al átomo de nitrógeno y el átomo de X1 y un comentario análogo se aplica a otros grupos. Para aclarar cualquier duda, se entenderá que en un compuesto de la fórmula I, cuando R5 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula alquilo de Ci-3X9alquilo de C?-3R J es la fracción de alquilo de C1-3 terminal la cual se enlaza a X1, similar cuando R5 es, por ejemplo un grupo de la fórmula alquenilo de C2-5R28 ,es la fracción del alquenilo de C2-5 la cual se enlaza a X1 y comentario análogo se aplica a los otros grupos. Cuando R5 es un grupo l-R 9prop- 1- en- 3-ilo es el primer carbono al cual el grupo R29 se une y es el tercer carbono el cual se enlaza a X1 y un comentario análogo se aplica a otros grupos. Para no tener ninguna duda, se entenderá que en los compuestos de la fórmula I, cuando R5 es, por ejemplo , R28 y R28 es un anillo de pirrolidinilo, el cual tiene un grupo -( -O- ) f ( alquilo de C?-4)g anillo D, es el -O- o el alquilo de C?- el cual se enlaza al anillo de pirrolidinilo, sin que f y g sean ambos 0 cuando está en el anillo D el cual se enlaza al anillo de pirrolidinilo y un comentario análogo se aplica a otros grupos. Para aclara cualquier duda, se entenderá que cuando R29 tiene un substituyentes de aminoalquilo de C1-4 es la fracción del alquilo de C?-4 la cual se une a R29 , con lo cual cuando R29 tiene un substituyente de alquilamino de C1-4 es la fracción de amino la cual se une a R ^ y un comentario similar se aplica a otros grupos . Para la aclaración de cualquier duda, se entenderá que cuando R28 tiene un substituyente de alcoxi de C?-4alquilo de Ct-4 es la fracción de alquilo de C1-4 la cual se une a R28 y un comentario análogo se aplica a otros grupos. Para la aclaración de cualquier duda, se entenderá que cuando R1 es el alquilo de C1-5 (anillo B) es la cadena de alquilo la cual se une al grupo indol y el anillo B se une a la cadena de alquilo y un comentario similar se puede aplicar a otros grupos. Para no tener ninguna duda, se entenderá que cuando Rb es alquenilamino de C2-5alquilo de C1.4, es el grupo de alquilo de C1-4 el cual se enlaza al átomo de nitrógeno del anillo de 5-miembros y un proceso análogo se aplica a otros grupos. La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como se ha definido antes asi como también a sus sales del mismo, las sales para el uso en las composiciones farmacéuticas serán las sales farmacéuticamente aceptables, aunque otra sales también pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención, pueden, por ejemplo, incluir las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I, como se ha definido antes, las cuales son suficientemente básicas para formar tales sales. Tales sales de adición de ácido incluyen por ejemplo las sales con los ácidos orgánicos e inorgánico con lo cual se obtienen los aniones aceptables farmacéuticamente tales como con los halogenuros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o ácido bromhidrico de los cuales el ácido clorhídrico es particularmente preferido), o conocido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácido trifluoroacético, ácido cítrico o maléico. Además, cuando los compuestos de la fórmula I son suficientemente ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formadas con una base orgánica o inorgánica, con lo cual se obtienen un catión aceptable farmacéuticamente. Tales sales con las1 bases orgánicas o inorgánicas incluyen por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino terreo tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio, o por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2 -hidroxi etil) amina. Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se han definido antes) se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido para ser aplicable a la preparación de los compuestos relacionados químicamente. Tales procedimientos, incluyen por ejemplo, aquellos ilustrados en la Publicación de la Solicitud de patente Internacional No. WO 97/34876 y en la Publicación de la Solicitud de la Patente Internacional No. WO 00/47212 (Solicitud No. PCT GB00/00373) . Tales procedimientos también incluyen, por ejemplo, la síntesis de fase sólida- Tales procedimientos son proporcionados como una modalidad adicional de la invención y son como se describen después. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante los procedimientos estándar de la química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos que se acompañan no limitativos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios son obtenidos mediante los procedimientos análogos a aquellos ilustrados los cuales caen dentro del conocimiento general de la química orgánica. Por lo tanto, los siguientes procedimientos (a) a (f) e (i) a (vi) forman una modalidad adicional de la presente invención. Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I (a) Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula III: (en donde Ra , R2 y m son como se han mencionado antes y L1 es una fracción desplazable), con un compuesto de la fórmula IV: IV) (en donde Rb , R1 , d, G , G3, G4 , G , Z y n son como se han mencionado antes), para obtener los compuestos de la fórmula I y sus sales. Una fracción desplazable conveniente de L1 es, por ejemplo, un halógeno, un grupo de alcoxi (de preferencia alcoxi de C1-4), ariloxi, alquilsulfonilo, ar ilsul foni lo , alcoxialquilsul fañilo , o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo de cloro, bromo, metoxi, fenoxi, me tilsul f añilo , 2 -me toxi sul fañilo, metanosulfoniloxi, o tolueno-4-sul foniloxi . La reacción ventajosamente se efectúa en la presencia de una base- Cuando Z es -O-, tal base es, por ejemplo una base de una amina orgánica, tal como por ejemplo piridina, 2 , 6- lutidina , colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, time tilmorfolina o diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec- 7-eno, te trametilguanidina o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o alcalino terreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Alternativamente, tal base es por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o una amida de metal alcalino o alcalino terreo, por ejemplo amida de sodio, bis ( trimetilsilil ) amida de sodio, amida de potasio o bi s ( trimetilsilil ) amida de potasio. La reacción de preferencia se lleva a cabo en la presencia de un disolvente o diluyente inerte , por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, un disolvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno o un disolvente aprótico bipolar tal como N , N-dimetil formamida, N, N-dimetilacetamida , time tilpirrolidin-2 -ona o sulfóxido de dimetilo. La reacción es convenientemente efectuada a la temperatura en el rango de por ejemplo 10 a 150°C, de preferencia en el rango de 20 a 110°C. Cuando Z es _NH-, la reacción se efectúa ventajosamente en la presencia de ya sea un ácido o una base. Tal ácido es por ejemplo, un ácido inorgánico anhidro, tal como ácido clorhídrico en la presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un alcohol o un éster tal como metanol, etanol, 2-propanol, 2-pentanol. Cuando se desea obtener la sal del ácido, la base libre se puede tratar con un ácido, tal como un halogenuro de ácido por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, un ácido sulfónico, por ejemplo ácido metano sulfónico, o un ácido carboxilico, por ejemplo ácido acético o ácido cítrico, usando un procedimiento convencional. (b) La producción de los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos en donde al menos una de R2 es R5X l en donde R5 es como se ha definido antes y X es -O- -s- -OC (O) - -NR 10 en donde R 1i0? independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de Ci- 3alquilo de C2-3, ), que puede ser logrado mediante la reacción, convenientemente en la presencia de una base (como e ha definido antes en el procedimiento (a) de un compuesto de la fórmula V: en donde Ra , Rb, Z, Gi, G2, G3, G4 , G5, R1 , R2 y n son como se han definido antes y X1 es como se ha definido antes en esta sección y s es un entero de 0 a 2 ) con un compuesto de la fórmula VI: R^L1 :v? (en donde R5 y L1 son como se han definido antes), L1 es una fracción desplazable por ejemplo un halógeno o un grupo de sulfoniloxi tal como bromo, metanosulfoniloxi o un grupo de tolueno-4-sulfoniloxi, o L1 puede ser generado in situ, partiendo de un alcohol bajo las condiciones de Mitsunobu ("Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc, 1992, vol 42, capitulo 2, David L Hughes) . La reacción es preferiblemente efectuada en la presencia de una base (como se define antes) en el procedimiento (a)) y ventajosamente en la presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se ha definido antes) en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el rango de por ejemplo 109 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 50°C. (c) Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos en donde al menos una de R2 es R5X en donde R5 es como se ha definido antes, y X1 es -O-, S-, -OC(O)- o NR10 (en donde. R10 representa hidrógeno, alquilo de C?-3, o alcoxi de C?-3alquilo de C?-3) que se puede representar por la reacción de un compuesto de la fórmula VI I : con un compuesto de la fórmula VIII R5-Xx-H (VIII) en donde L1, Ra, R1 , R2, R5, Gi, G2, G3, G4, G5, Z, n y s son todos como se han definido antes y X1 es como se ha definido en esta sección) . La reacción puede convenientemente ser efectuada en la presencia de una base (como se ha definido antes en el procedimiento (a)) y ventajosamente en la presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se ha definido antes en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el rango, por ejemplo de 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 100°C. (d) Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos en donde al menos una de R2 es R5XX en donde X1 es como se ha definido antes y R5 es alquilo de C1-5 R62, en donde R°2 se selecciona de uno de los siguiente nueve grupos: 1) X10alquilo de C?-3 (en donde X10 representa -0-, -S-, -S02-, -NRd3C(0), o -NR 4S02( en donde R63 y R64 los cuales son los mismos o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) ; 2) NR65R65 (en donde R65 y R66 los cuales son los mismos o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3al quilo de C2.3); X alquilo de Ci-sX^R"" (en donde R 11 representa 0- -S-, -SO2- -NR6 C 0)-, -NROBS02- NR 69 (en donde R° ' , R°°, y R69 los cuales son los mismos o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de C?_2 o alcoxi de Ci- 3alqui lo de C2-3. y x- y R"2 son como se han definido antes) ; R 28 (en donde R es como se ha definido antes) ; 5) X12R29 ( en donde X12 representa -0-, -S-, -S02-, - NR70C (0) , -NR71S02- -NR72 ( en donde R70, R71 y R72 los cuales son los mismos o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R29 es como e ha definido antes) y 6) X13alquilo de C1-3R29 ( en donde X13 representa -0-, -S-, S02, -NR73C(0)-, NR7 SO o -NR75- ( en donde R73, R"1 y R'3 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C1-3 ro alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R29 es como se ha definido antes) ; 7) R29 en donde R" J es como se ha definido antes 8) X 1i3Ja. lquilo de C1-4R en donde X 13 y R son como se han definido antes) y R 54 (alquilo de C 55 1-4 (X- -R- (en donde q, X- R ,5344 y R55 son como se han definido antes) ; pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IX: (IX (en donde L1, X1, Ra , Rb, R1 , R2 , Gi, G2, G3, G4 , G5, Z , n y s son como se han definido antes) con un compuesto de la fórmula X: R62-H : ? ) (en donde R , 62 es como se ha definido antes) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula I o una sal del mi smo . La reacción puede convenientemente ser efectuada en la presencia de una base (como se ha definido antes en el proceso (a) ) y ventajosamente en la presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se ha definido antes en el proceso (a) ) y a una temperatura en el rango, de por ejemplo 0 a 150 ° C , convenientemente a aproximadamente 50°C. Los procedimientos (a) y (b) son preferidos a los procedimientos (c) y (d) . El procedimiento (a) es preferido a los procedimientos (b), (c), y (d) . (e) La producción de estos compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos en donde uno o más de los substituyentes (R2)ra esta representado por -NR76R77, en donde uno ( y el otro es hidrógeno) o ambos de R76 y R77 son alquilo de C?-3 se puede efectuar por la reacción de los compuestos de la fórmula I en donde el substituyente (R2)m es un grupo amino y un agente de alquilación, de preferencia en la presencia de una base como se ha definido antes. Tales agentes de alquilación son las fracciones de alquilo de C?-3 que tienen una fracción desplazable como se ha definido antes tal como los halogenuros de alquilo de C?-3 por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?.3. La reacción de preferencia se efectúa en la presencia de un disolvente o diluyente inerte ( como se ha definido antes en el procedimiento (a)) y a una temperatura en el rango de por ejemplo 10 a 100°C, convenientemente a aproximadamente la temperatura ambiente . La producción de los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos en donde uno o más de los substituyentes de R2 es un grupo de amino se puede efectuar mediante la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde los substituyentes en las posiciones correspondientes del grupo de la cinolina es/ son los grupos de nitro, la reducción puede convenientemente se efectuada como se describe en el proceso (i) mencionado después. la producción de un compuesto de la fórmula I o las sales de los mismos en donde los substituyentes a las posiciones correspondientes del grupo de la cinolina es/son grupos de nitro puede ser efectuado por los procedimientos descritos antes y después en los procesos (a-d) y (i-v), usando un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (I-XXII) en las cuales los substituyentes en las posiciones correspondientes del grupo de la cinolina es/son un grupo de nitro) . (f) Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos en donde X1 es -SO- o -S02-, pueden ser preparados mediante la oxidación del compuesto correspondiente en donde X1 es -S-, o -SO- (cuando X1 es-SO?- es requerido en el producto final) . Las condiciones de la oxidación- convencional y los reactivos para tales reacciones son bien conocidas para aquellos expertos en la técnica química.
Síntesis de los compuestos intermedios (i) Los compuestos de la fórmula III y las sales de los mismos en donde L1 es halógeno puede ser por ejemplo preparado mediante la halogenación de un compuesto de la fórmula XI: en donde Ra, R y m son como se han definido antes) Convenientemente los agentes de halogenación incluyen los halogenuros de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo, cloruro de fósforo (III), oxicloruro de fósforo (V) y cloruro de fósforo (V) . La reacción de halogenación se puede efectuar en la presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano, o tetracloruro de carbono, o un disolvente de hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, o la reacción se puede efectuar sin la presencia de un disolvente. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el rango , de por ejemplo 10 a 150°C, de preferencia en el rango de 40 a 100°C. Los compuestos de la fórmula XI y las sales de los mismos puede, por ejemplo, ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XII : (en donde Ra , R2 y L1 son como se han definido antes) con un compuesto de la fórmula VIII como se ha definido antes. La reacción se puede efectuar convenientemente en la presencia de una base ( como se ha definido antes en el proceso (a) ) y ventajosamente en la presencia de un disolvente o diluyente inerte ( como se ha definido en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el rango, por ejemplo de 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 110°C. Los compuestos de la fórmula XI y las sales de los mismos, se pueden preparar mediante la ciclización de un compuesto de la fórmula XIII: (en donde R" y m son como se han definido antes) con lo cual se forma un compuesto de la fórmula XI o una sal del mismo. La ciclización puede convenientemente ser efectuada en la presencia de un ácido mineral u orgánico, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, o ácido acético o una mezcla de los mismos, de preferencia a una temperatura en el rango de 20° a 100°C, especialmente a 50-80°C o si se desea bajo condiciones controladas del pH, ventajosamente a un pH de 4.0 a 8.5. De preferencia el pH de la solución se mantiene dentro del rango de 6.5 a 8.0. El pH deseado es convenientemente obtenido mediante el uso de una base inerte o por el uso de una solución acuosa de tal base. Las bases las cuales pueden ser usadas incluyen los carbonatos, bicarbonatos hidróxidos de metal alcalino o las aminas orgánicas tal como por ejemplo piridina o las aminas terciarias tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 2 , 6-lutidina , colidina, 4-dimetilaminopir idina , o meti lmorfolina [por ejemplo como se describe en la Patente de USA No. 4,620.000 (L.R.Denes) o DD 258809 (Hirsch y col.)] Los compuestos de la fórmula XIII y las sales de los mismos, pueden por ejemplo ser preparados mediante la reacción de diazoación de un compuesto de la fórmula XIV: (en donde R" y son como se han definido antes) . La reacción de diazoación convenientemente se efectúa por el uso de un nitrito de metal alcalino, tal como nitrito de sodio, en la presencia de un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico o en la presencia de un ácido orgánico tal como el ácido acético o en la presencia de una mezcla de tales ácidos. La reacción de diazoación es ventajosamente efectuada a una temperatura en el rango de entre el punto de congelación de la mezcla de reacción y 20°C, de preferencia de 0 a 20 ° C . De preferencia los compuestos de la fórmula XI son preparados mediante la reacción de diazoación y la ciclización in situ del compuesto resultante de la fórmula XIII por ejemplo como se describe por Borsch W. y Herbert A. Annalen der Chemie, Vol 546, p-293-303. Los compuestos de la fórmula XIV y las sales de los mismos, pueden por ejemplo ser preparadas por la reducción de un grupo nitro en un compuesto de la fórmula XV: XV) (en donde R y m son como se han definido antes) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula XIV como se ha definido antes o una sal del mismo. La reducción del grupo nitro puede convenientemente ser efectuada por cualquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación, la reducción puede ser llevada a cabo, por ejemplo, por la hidrogenación del compuesto nitro en la presencia de un disolvente o diluyente inerte como se ha definido antes en la presencia de un metal efectivo para catalizar las reacciones de hidrogenación tal como paladio o platino. Un reactivo de reducción adicional es por ejemplo, un metal activado tal como fierro activado (producido por ejemplo por el lavado del polvo de fierro con una solución diluida de un ácido tal como el ácido clorhídrico) . Por lo tanto, por ejemplo, la reducción se puede efectuar mediante el calentamiento del compuesto nitro y el metal activado en la presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura en el rango de por ejemplo 50 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 70°C. Cuando la reducción se efectúa en la presencia de un fierro activado, esto se produce ventajosamente in situ, convenientemente por el uso del fierro, generalmente polvo de fierro, en la presencia de ácido acético/agua y preferiblemente a aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula XV y las sales de los mismos pueden por jemplo ser producidos por la reacción de un compuesto de la fórmula XVI (XVI) (en donde R2 , s y Ll son como se han definido antes) con un compuesto de la fórmula VIII como se ha definido antes , con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula XV como se ha definido antes, o una sal del mismo. La reacción de los compuestos de la fórmula XVI y VIII es convenientemente efectuada bajo las condiciones como se describen para el proceso ( c ) anterior . Los compuestos de la fórmula XVI y las sales de los mismos pueden por ejemplo ser preparados por la nitración de un compuesto de la fórmula XVII: (en donde R2 , s y L1 son como se han definido antes) con lo cual se forma un compuesto de la fórmula XVII como se ha definido antes o una sal del mismo. La nitración es convenientemente efectuada en la presencia de ácido nítrico el cual puede ser diluido o concentrado, pero es preferible a aproximadamente 70% de ácido nítrico. La nitración se efectúa convenientemente en el rango de 0 a 20°C. la nitración también se puede efectuar en la presencia de un catalizador de ácido de Lewis tal como cloruro de estaño ( IV) . Cuando un catalizador del ácido de Lewis se usa, la reacción se efectúa ventajosamente a una temperatura más baja, convenientemente en el rango de -50 a 0°C. de preferencia a aproximadamente -30°C, preferiblemente en la presencia de cloruro de metileno . Los. compuestos de la fórmula -XV, como se han definido antes, y las sales de los mismos pueden por ejemplo ser preparados mediante la nitración de los compuestos de la fórmula XVII en donde la- fracción L1 se reemplaza por R2. La nitración es efectuada convenientemente como se describe anteriormente. Los compuestos de la fórmula XII, como se ha definido antes, y las sales de los mismos, pueden por ejemplo ser preparados a partir de los compuestos de las fórmulas XIII y XIV, en las cuales los grupos R2 son reemplazados por la fracción L1, la reacción se puede efectuar mediante los procedimientos como se describen anteriormente para la preparación de los compuestos de las fórmulas XIII y XIV. Los compuestos de la fórmula XIV en la cual el grupo R7 se reemplaza por la fracción L1 pueden ser preparados por la reducción del grupo nitro en los compuestos de la fórmula XVI, la reducción puede ser efectuada como se ha mencionado antes. Los compuestos de la fórmula III y las sales de los mismos en donde al menos una de R2 es R5X: y en done X1 es -O-, -SD-, -S02-, -OC(O), -C(0)NR7-, -S02NR8 -NR 10 en donde R' R 10 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?-2 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) pueden también ser preparados por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVIII: ;xv??i) (en donde R3 , R2 y s son como se han definido antes, X1 es como se ha definido antes en esta sección y L2 representa una fracción de protección desplazable), con un compuesto de la fórmula VI como se ha definido antes, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula III en donde L1 está representado por L2. Un compuesto de la fórmula XVIII es convenientemente usada en la cual L2 representa un grupo de cloro o un grupo de fenoxi, el cual puede si se desea llevar hasta 5 substituyentes, de preferencia hasta 2 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La reacción puede ser convenientemente efectuada bajo condiciones como se describe en el proceso (b) anterior. Los compuestos de la fórmula XVIII y las sales de los mismos pueden por ejemplo ser preparados mediante la desprotección de un compuesto de la fórmula XIX: V (en donde Ra , R" , s y L son como se han definido antes, P1 es un grupo de protección y X1 es como se ha definido antes en la sección que se describen a los compuestos de la fórmula XVIII) . La selección del grupo de protección P1 está dentro del conocimiento de la química orgánica, por ejemplo aquellos incluidos en los textos estándar tales como"Protec tive Groups in Organic Síntesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2a- Ed. Wiley 1991 , incluyendo los derivados de N-sulfonilo (por ejemplo p-toluenosul fonil ) , carbamatos (por ejemplo t-butil carbonilo), derivados de N-alquilo (por ejemplo 2 -cloroetilo , bencilo) y los derivados de aminoacetal (por ejemplo benciloximetilo) . La eliminación de tal grupo de protección se puede efectuar por cualquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación, i incluyendo las condicione de reacción indicadas en los textos estándar tales como las indicadas anteriormente, o mediante procedimientos relacionados. La desprotección se puede efectuar mediante las técnicas bien conocidas en la literatura, por ejemplo, en donde P1 representa un grupo de bencilo, la desprotección se puede efectuar mediante la hidrogenólisis o por el tratamiento con ácido trifluoroacético. Un compuesto de la fórmula III puede si se desea convertirse en otro compuesto de la fórmula III en la cual la fracción de L1 es diferente, por lo tanto, por ejemplo un compuesto de la fórmula III en donde L1 es diferente a halógeno, por ejemplo fenoxi opcionalmente substituido, se puede convertir a un compuesto de la fórmula III en donde L1 es halógeno mediante la hidrólisis de un compuesto de la fórmula III (en donde L1 es diferente a halógeno) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula XI como se ha definido antes, seguido por la introducción de un halogenuro al compuesto de la fórmula XI, asi obtenido como se ha definido antes, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula III en la cual L1 representa halógeno. (ii) Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tal como por ejemplo, aquellos descritos en "índoles Part I", "índoles Part II", 1972 John Wiley & Sons Ltd e "índoles Part III", 1979, John Wiley & Sons Ltd, editado por W.J. Houlihan. Los compuestos de la fórmula IV pueden ser preparados por cualquiera de los métodos descritos en los Ejemplos después mencionados. Los compuestos de la fórmula IV pueden ser preparados por cualquiera de los procedimientos descritos en la Publicación de la Solicitud de la Patente Internacional No. WO 00/47212, el contenido completo de la misma se incluye en la presente solo como referencia, con la referencia particular al procedimiento descrito en WO 00/47212 en los Ejemplos 48, 182, 237, 242, 250 y 291. Por ejemplo el azoindol de 2-metil- lH-pirrol [ 2 , 3- b ] piridin- 5-ol puede ser preparado de conformidad a los métodos descritos en el Ejemplo de Referencia 1 después mencionado. (iii) Los compuestos de la fórmula V como se han definido anteriormente, y las sales de los mismos, se pueden obtener mediante la desprotección de los compuestos de la fórmula XX: ;xx) (en donde Ra , Rb, Z, R1, R2 , Gi, G2, G3, G4 , G5, P1, n y s son como se han definido antes y X1 es como se ha definido antes en la sección descrita de los compuestos de la fórmula (V), mediante un procedimiento por ejemplo como se describe en (i) anterior . Los compuestos de la fórmula XX y las sales de los mismos se pueden obtener mediante la reacción de los compuestos de las fórmula XIX y IV como se ha definido antes, bajo las condiciones descritas en (a) anteriores, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula XX o una sal del mismo. (iv) Los compuestos de la fórmula VII y las sales de los mismos se pueden obtener mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XXI: (en donde Ra, R2 , s y cada una de las L1 son como se han definido antes y L1 en la posición 4- y la otra L1 es una posición adicional al anillo de cinolina que puede ser el mismo o diferente) con un compuesto de la fórmula IV como se ha definido antes, la reacción por ejemplo estando efectuada mediante un procedimiento como se describe en (a) anterior. v) Los compuestos de la fórmula IX como se ha definido antes y las sales de los mismos, pueden por ejemplo obtenerse mediante la reacción de los compuestos de la fórmula V como se ha definido antes con los compuestos de la fórmula XXII: L^alquilo de C1-5-L1 ;XXII) (en donde L1 es como se ha definido antes) con lo cual se obtienen los compuestos de la fórmula IX o las sales de los mismos. La reacción se puede efectuar por ejemplo mediante un procedimiento como se describe en (b) anterior. (vi) Los compuestos intermedios en donde X1 es -SO- o -SO2- pueden ser preparados mediante la oxidación del compuesto correspondiente en el cual X1 es -S- o -SO- (cuando X1 es -S02- es requerido en el producto final) . Las condicione de oxidación convencionales y los reactivos para tales reacciones son bien conocidas ene. arte de la química. Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I es requerida, se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto, con por ejemplo, un ácido usando un procedimiento convencional, el ácido teniendo el anión aceptable farmacéuticamente. La mayoría de los compuestos intermedios definidos en la presente, por ejemplo, aquellos de las fórmulas IV, V, VII, IX, y XX son novedosos y son proporcionados como una modalidad adicional de la invención. La preparación de estos compuestos es como se describe en la presente y/o es mediante los métodos bien conocidos para aquellas personas expertas en la técnica la química orgánica. La identificación de los compuestos los cuales inhiben potencialmente la actividad de la quinasa de la tirosina del receptor asociado con los receptores de FCEV tales como Fit y/o el RDQ y el cual inhibe la angiogenesis y/o incrementa la permeabilidad vascular es deseable y es el objeto de la presente invención. Estas propiedades pueden ser ensayadas , por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos mencionados abajo: (a) Prueba de Inhibición de la Quinasa de Tirosina del Receptor In Vitro.
Este ensayo determina la habilidad de un [55 compuesto de prueba para inhibir la actividad de la quinasa de tirosina. El ADN codifica los dominios citoplásmicos del receptor FCEV, ECF o FCF que se pueden obtener mediante la síntesis del gene total (Edwards M. internacional Biotechnology Lab 53), 19-25, 1987) o por la clonación. Estos pueden luego ser luego expresados en un sistema de expresión adecuado para obtener el polipéptido con la actividad de la quinasa de tirosina. Por ejemplo los dominios citoplásmicos de receptor de FCEV, FCF y ECF, los cuales son obtenidos mediante la expresión de la proteina recombinante en las células de los insectos, que se encuentran que tienen la actividad de la quinasa de tirosina intrínseca. En el caso del FCEV del receptor Fit (número de acceso del Genbank X51602), un fragmente del ADN de 1.7 kb codifica la mayoría de los dominios citoplásmicos comenzando con la metionina 783 e incluyendo el codón de terminación descrito por Shibuya y col (Oncogene, 1990, 5:519-524), que fue aislado del cADN y clonado en un vector de transposición de baculovirus (por ejemplo pAcYMl (ver El Baculovirus Expresión System: A Laboratory Guide, L.A. King y R.D. Posee, Chapman and Hall 1992) o pAc360 o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation) ) . Este constructor recombinante es co- transfectado en las células de insecto (por ejemplo espodoptera frugiperda 21 (Sf21)) con el ADN viral (por ejemplo Pharmingen BaculoGold) para preparar los baculovirus recombinantes. (Los detalles de los métodos para la construcción de las moléculas del ADN recombinante y la preparación y el uso de los baculovirus recombinante puede ser encontrados en los textos estándar por ejemplo Sambrook y col, 1989, Molecular cloning- A Laboratory Manual, 2° edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press y O'Really y col, 1992, Baculovirus Expresión Vectors- A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New Cork) . Para otras quinasas de tirosina para usarse en los ensayos, los fragmentos citoplásmicos inician de la metionina 806 (KDR, número de acceso del GenBank L04947), la metionina 668 (receptor ECF número de acceso del GenBank X00588) y la metionina 399 (receptor FCF Rl numero de acceso del GenBank X51803) pueden ser clonados y expresados en una manera similar . Para la expresión de la actividad de la quinasa de tirosina cFlt, las células Sf21 son infectadas con un virus recombinante cFlt de placa pura en una multiplicidad de infección de 3 y se cultivo 48 después. Las células cultivadas son lavadas con una solución salina regulada de fosfato enfriada con hielo (PBS) (10 mM de fosfato de sodio pH 7.4, 138mM de cloruro de sodio, 2.7mM de cloruro de potasio) luego se vuelve a suspender en HNTG/PMSF enfriada con hielo (20mM de Hepes pH 7.5, 150 mM de cloruro de sodio, glicerol al 10% v/v, Tritón XlOO al 1% v/v, 1.5 mM de cloruro de magnesio, lmM de N, N, N ', N ' -ácido tetracético de bis ( ßaminoe ti le ter ) -e tilenoglicol (EGTA), lmM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsul fonilo) ; el PMSF se adiciona justo antes de usarse a partir de la solución lOmM recién preparada en metanol) usando 1 ml HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifuga por 10 min a 13,000 rpm a 4 °C, el sobrenadante (cepa de la enzima) se elimina y se almacena en alicuotas a -70°C cada nuevo lote de la cepa de la enzima se valora en el ensayo mediante la dilución con el diluyente de la enzima (100 mM Hepes pH 7.4, 0.12 mM de ortovanadato de sodio, tritón XlOO al 0.1% v/v, 0.2 mM de ditiotreitol) para cada lote típico la cepa de la enzima se diluye 1 en 2000 con el diluyente de la enzima y 50µL de la enzima diluida se usa para cada uno de los huecos de ensayo. Una cepa de la solución del substrato se prepara a partir de un copolimero aleatorio que contiene tirosina, por ejemplo poli (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), almacenado como 1 mg/ml de la cepa en PBS a -20°C y se diluye 1:500 con PBS para revestir la placa . En el dia antes del ensato 100 µL de la solución del substrato diluido se dispensa en todos los huecos de las placas de ensayo ( inmunoplacas de 96 huecos Nun Maxisorp) las cuales son selladas y se dejan durante la noche a 4°C. En el dia del ensayo la solución del substrato se descarga y los huecos de las placas de ensayo se lavan 1 vez con PBST (PBS conteniendo Tween 20 al 0.05% v/v) y una vez con 50mM de Hepes pH 7.4. Los compuestos de prueba son diluidos con sulfóxido de dimetilo al 10% (DMSO y 25 µL del compuesto diluido se transfiere a los huecos en las placas de ensayo lavadas. Los huecos de control "total" contienen DMSO al 10% en lugar del compuesto. 25 µL de 40mM de cloruro de manganeso (II) contienen 8 µM de adenosina- 5 ' -tri fos fato (ATP) se adicionan a todos los huecos de prueba excepto a los huecos de control "blanco" los cuales contienen el cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para iniciar la reacción 50µL de la enzima recientemente diluida se adiciona a cada uno de los orificios y las placas se incuban a la temperatura ambiente por 20 min. El liquido luego se descarga y los huecos se lavan dos veces con PBST. 100 µL del anticuerpo de anti - fos fotirosina IgG ratón (Upstate Biotechnology Inc. product 05-321), diluido 1 en 6000 con PBST contiene albúmina de suero de bovino al 0.05% p/v (BSA), se adiciona a cada uno de los huecos y las placas se incuban por 1 hora a la temperatura ambiente antes de descargar el liquido y se lavan los huecos 2 veces con PBST. 100 µL del anticuerpo Ig anti-ratón de oveja enlazada-peroxidasa de cola de caballo (PCC), (producto Amersham NXA 931), diluida 1 en 500 con PBST que contiene BSA al 0.5% p/v, se adiciona y las placas son incubadas por una hora a la temperatura ambiente antes de descargar el liquido y lavar los huecos 2 veces con PBST. 100 µL de la solución del ácido 2 , 2 ' -azino-bis- ( 3-etilbenztiazolina-6-sulfónico) (ABTS) recién preparada usando una tableta de 50 mg de ABTS (Boehringer 1024 521) en 50 ml de la solución reguladora citrato- fos fato de 50mM recién preparada de pH 5.0 + 0.03% de perborato de sodio (se hace con una solución reguladora de citrato de fosfato con una cápsula de perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922 por 100 mL de agua destilada) que se adiciona a cada uno de los, huecos. Las placas luego son incubadas por 20- 60 min a la temperatura ambiente hasta un valor de densidad óptica de los huecos de control "total" medidas a 405 nm usando un Espectrofotómetro de lectura de placa que es aproximadamente 1.0. Los valores de control (sin compuesto) "total" y del "blanco" (sin ATP) son usados para determinar el rango de dilución del compuesto de prueba el cual da 50% de inhibición de la actividad de la enzima.
Ensayo de proliferación de HUVEC In vitro Este ensayo determina la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación estimulada del factor de crecimiento de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) . Las células HUVEC son aisladas en MCDB 131 (Gibco BRL + 7-5 % c/v del suero de bovino fetal (FCS) y son colocas en placas (en el paso 2 a 8) , en MCDB 131+ 2 % v/v de FCS + 3 µg/ml de heparina + 1 µg/ml de hidrocortisona, a una concentración de 1000 células/hueco en placas con 96 huecos. Después de un minimo de 4 horas son dosificadas con el factor de crecimiento apropiado (por ejemplo FCEV 3ng/ml, FCE 3ng/ml 1 b.FCF 0.3ng/ml) y el compuesto. El cultivo luego se incubó por 4 dias a 37°C con 7.5% de C02. En el 'dia del cultivo son colocadas con 1 µgCi/hueco de la timidita tritiada (Producto de Amersham TRA 61) y se incuban por 4 horas. Las células son cultivadas usando un cultivador con placa con 96 huecos (Tomtek) y se ensayan para la incorporación de tritio con el contador de placa beta. La incorporación de la radioactividad en las células, se expresan como cpm. que son usadas para medir la inhibición del la proliferación de las células estimuladas por el factor de crecimiento mediante los compuestos c)Modelo de la enfermedad de un Tumor sólido In Vivo Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento del tumor sólido. Los xenoinjertos de CaLu-6 del tumor son establecidos en el flanco de ratones un/ un Suizos atimicos hembras , mediante la inyección subcutánea de 1 x 106 de células CaLu-6/ratón en 100 µl de una solución de Matrigel al 50 % (v/v) en suero del medio de cultivo libre. 10 dias después del implante celular, los ratones son colocados en grupos de 8-10 de manera que se logre volúmenes promedio de grupos comparables. Los tumores son medidos usando medidores vernier y los volúmenes son calculados como: (1 x w) x ( 1 x w) x (p/6) , en donde 1 es el diámetro más largo y w es el diámetro perpendicular al más largo. Los compuestos de prueba son administrados oralmente una vez al dia por un minimo de 21 dias, y los animales de control reciben el compuesto diluido. Los tumores son medidos dos veces a la semana. La cantidad de la inhibición de crecimiento se calcula mediante la comparación del volumen del tumor promedio del grupo de control contra el grupo de tratamiento usando una prueba T de estudiante y/o la prueba de Suma de Mann-Whitney. El efecto inhibitorio del tratamiento del compuesto se considera significante cuando p< 0.05. De conformidad a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula I como se define antes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador aceptable farmacéuticamente . La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para la inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo como una solución estéril, suspensión o emulsión, para la administración tópica por ejemplo como un ungüento o crema o para la administración rectal por ejemplo como un supositorio. En general las composiciones anteriores pueden ser preparadas en una manera convencional usando los excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención están presentadas ventajosamente en una forma de dosis unitaria. El compuesto normalmente se administra a animales de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del rango de 5-5000 mg por área de cuerpo por m2 del animal, por ejemplo aproximadamente 0.1-lOOmg/kg. Una dosis unitaria en el rango, por ejemplo l-100mg/kg, de preferencia de l-50mg/kg es comprendida y esto normalmente proporciona una dosis efectiva terapéuticamente. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula usualmente contiene, por ejemplo l-250mg del ingrediente activo.
De conformidad a un aspecto adicional de la invención presente, se proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es como se ha definido antes para usarse en un método para el tratamiento de un cuerpo animal o humano por terapia. Nosotros hemos encontrado que los compuestos de la presente inhibición inhiben la actividad de la quinasa de la tirosina del receptor de FCEV y son por lo tanto de interés para su efecto anti-ant iogénico y/o su habilidad para causar una reducción en la permeabilidad vascular. Un aspecto adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento, convenientemente un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento para la producción de un efecto ant i-antiogénico y/o el efecto de reducción de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tal como el humano. Por lo tanto, de conformidad a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la obtención de un medicamento para usarse en la producción del efecto antiantiogénico y/ de la reducción de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tal como un humano . De conformidad aun aspecto más de la invención se proporciona un método para la producción de un efecto anti-antiogénico y/o la reducción de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido antes. Como se ha mencionado antes, la cantidad de la dosis requerida para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un estado enfermo en particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la via de la administración y la severidad de la enfermedad que se esté tratando. Preferiblemente la dosis diaria esta en el rango de l-50mg/kg es la que se emplea. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la via en particular de la administración, y la severidad de la enfe-rmedad que de que se trate. De conformidad a la dosis óptima puede ser determinada por el doctor quien este tratando a cualquier paciente en particular. El tratamiento ant i-antigénico y/o de la reducción de la permeabilidad vascular definido ante, se puede aplicar como una sola terapia o puede comprender en adición a un compuesto de la invención, una o más de otras substancias y/o de otros tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede ser logrado mediante la via de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento, en el campo de la oncología médica es práctica normal usar una combinación de formas diferentes de tratamiento para cada uno de los pacientes con cáncer. en la oncología médica los otros compuestos de tal tratamiento conjunto en adición al tratamiento anti-antiogénico y/ de la reducción de la permeabilidad vascular definido antes puede ser: cirugía, radioterapia, o quimioterapia, tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico: (i) otros agentes anti- antiogénicos que trabajan mediante mecanismos diferentes de aquellos definidos anteriormente (por ejemplo limonide, los inhibidores de la función de vß de integrin, angioes t atin, razoxin, talidomida) e incluyendo agentes de blanco vasculares (por ejemplo fosfato de combres ta tin, y los agentes de daño vascular descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente internacional No. WO 99/02166 descripción completa, el cual documento se incorpora en la presente solo como referencia (por ejemplo O-fosfato de N- acetilcolchinol ) , y en la Publicación de la Solicitud de la Patente Internacional No. WO 00/40529 de la exposición completa, documento que solo se incorpora como referencia) ; (ii) agentes citostáticos tales como los anti- estrógenos (por ejemplo la tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), proges tógenos (por ejemplo acetato de magestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo anastrazol, letrazol, vorazol, exemestano), antiproges tógenos , antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona ), agonistas de LHRH y antagonistas (por ejemplo acetato de goserelina, luprolide), inhibidores de 5a- dihidroreductas a de testosterona (por ejemplo finas teride ) , agentes ant i- invasores (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa similar a marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de la uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tal como los factores de crecimiento que incluyen por ejemplo las plaquetas derivadas del factor de crecimiento y el factor de crecimiento de hepatocito tales inhibidores incluyen los anticuerpos del factor de crecimiento, los anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, los inhibidores de la quinasa de tirosina y los inhibidores de la serina/quinasa de treonina) ; y iii) las drogas antiproli ferativa/antineopl ás ticas y las combinaciones de las mismas, como se usan en la oncología médica, tal como los anti-metaboli tos (por ejemplo los antifolatos similares a metotrexato, fluorpir imidinas similares a 5 - fluoruracilo , análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos contra los tumores (por ejemplo antracicl inas similares a la doxorubicina, daunomicina, epirubicina, e indarubicina, C- mitomicina, dactinomicina, mi tramicina ) ; derivados del platino (por ejemplo cisplatino , carboplatino ) ; agentes de quelación (por ejemplo nitrógeno ustard, melphalan, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitroureas, tiotepa); agentes antimicóticos (por ejemplo alcaloides vinca similares a la vincristine, y taxoides similares a taxol, taxotere); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas similares al etopósido y tenipósido, amsacrina, hipotecan, y también irinotecan); también las enzimas (por ejemplo asparaginasa) ; e inhibidores de la sintasa de timidilato (por ejemplo ral ti trexed) ; y tipos adicionales de los agentes quimioterapéuticos incluyen: (iv) modificadores de respuesta biológica (por ejemplo interferon); y (v) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab) . Por ejemplo, tal tratamiento conjunto puede ser logrado por via de la administración simultánea, secuencial o separada de un compuesto de la fórmula I como se ha definido antes, y un agente de blanco vascular descrito en WO 99/02166 tal como .O-fosfato de O-acetilcolchinol (Ejemplo 1 de WO 99/02166) . Como se ha mencionado antes, los compuestos definidos en la presente invención son de interés para los efectos anti-angiogénicos y/o de reducción de la permeabilidad vascular. Tales compuestos de la invención se espera que sean útiles en un rango amplio de los estados de enfermedades que incluyen el cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda y crónica, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación de cicatrices excesivas y adhesiones, linfodema, endometriosis, sangrado uterino dis funcional , y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinales . En particular, tales compuestos de la invención se esperan que reduzcan ventajosamente el crecimiento de los tumores sólidos recurrentes y primarios de por ejemplo, el colón, mama, próstata, pulmón y piel. Más particularmente , tales compuestos se espera para que inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales están asociados con FCEV, especialmente con aquellos tumores los cuales son dependientes significativamente son FCEV para su crecimiento y esparcirse , incluyendo por ejemplo ciertos tumores del colón, mama, próstata, pulmón, vulva y piel. En adición a su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y en la estandarización de los sistemas in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad de la quinasa de tirosina del receptor de FCEV en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratones, y ratas, como parte de la investigación para los nuevos agentes terapéuticos. también se entenderá que el término "éter" se usa en esta descripción para referirse al éter de di eti lo . la invención ahora se ilustrará mediante los siguientes Ejemplos no limitativos en los cuales, al menos que se mencione de otra manera: (i) la evaporación se lleva a cabo en un evaporador giratorio al vacio y los procesos de trabajo se llevan a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales tales como los agentes de secado mediante fi 1 tración (ii) las operaciones se llevan a cabo a la temperatura ambiente, esto es el rango de 1(- 25°C y bajo una atmósfera de gas inerte tal como el argón; (iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento rápido) y la cromatografía de liquido a presión media (MPLA) se realiza en silice de Kieselgel de Merck (Art. 9385) o en silice de fase reversa de Lichroprep RP-18 (Art.9303) de E. Merck, Darmstadt, Alemania; (iv) los rendimientos solo se dan para ilustración y no son necesariamente los máximos obtenibles; (v) los puntos de fusión están sin corregir y se determinan usando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62, un aparato de baño en aceite o un aparato de placa caliente de Koffler (vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula I son confirmados mediante resonancia magnética nuclear (generalmente de protón) RMN y las técnicas de espectro de masa; los valores de los cambios químicos de resonancia magnética de protón son medidos en la escala de delta y la multiplicidad de picos son mostrados como sigue: s, singulete, d, doblete, t, triplete, m, multiplete, br, amplia, q. cuartete, quin, quintete; (vii) los compuestos intermedios no están generalmente caracterizados completamente y la pureza se ensaya mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alta realización (HPLC), infra-rojo (IR) y análisis de RMN; (viii) La HPLC se corre dos veces bajo condiciones di ferentes : 1) en una columna de 4.6mm x 5cm de TSK Gel super ODS de 2µM, eluyendo con un gradiente de metanol agua (que contiene ácido acético al 1%) de 20 a 100% en 5 minutos, el régimen de flujo de 1.4ml/minuto . Detección: U.V. a 254 ni y detecciones de emisión de luz; 2) en una columna de 4.6 mm x 5 cm de TSK Gel Super de ODS 2µM, eluyendo con un gradiente de metanol en agua ( que contienen ácido acético al 1%) de 0 a 100% en 7 minutos. El régimen de flujo es de 1- 4ml/minuto . La detección de U.V. a 254 nm y las detecciones de la emisión de luz. (ix) el éter de petróleo se refiere a la fracción de ebullición de entre 40-60°C (x) las siguientes abreviaciones han sido usadas : - DMF N, -dimetil formamida DMSO sulfóxido de dimetilo TFA ácido trifluoroacético NMP 1-met i 1- 2 -pir rol i dmona THF tetrahidrofurano HMDS 1,1,1,3,3,3, -hexame tildi silazano, HPLC RT tiempos de retención de HPLC DEAD azodicarboxilato de dietilo DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimet ilaminopi r idina .
Ejemplo 1 Una suspensión de 4- cloro- 6-metoxi-7- ( 3-pi rrolidin- 1-il ) propoxi ) cinolina (60mg, 0.187 mmol), 4- fluor-5-hidroxi-2-metilindol (46mg, 0.28mmol) y carbonato d cesio (121mg, 0.37mmol) en DMA (2ml) se calientan a 100°C por 2 horas. Los volátiles se eliminan bajo vacio y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con metanol/cloruro de metileno (5/95) seguido por metanol saturado con amoniaco/ cloruro de metileno (5/95) . Las fracciones que contienen el producto esperado son combinadas y evaporadas. El residuo se tritura con una mezcla de pentano/é t er . El sólido se filtra, se lava con pentano y se seca al vacio con lo cual se obtiene 4- (4 -fluor-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- (3-pirrolidin-1-il ) propoxi) cinolina (32g, 38%) Espectro *H RMN: (DMSOds, CFíCOOD) 1.85-2.0 (m,2H), 2.0-2.2 (m,2H); 2.25 -2.4 (m, 2 H ) , 2.45 (s,3H), 3.02-3.18 (m,2H), 3.32-3.45 (m,2H), 3.68(m,2H) 4.16(s,3H), 4.46 (t,2H), 6.35 (s, 0.5H, intercambio parcialmente); 7.15 (dd,lH), 7.3 (d,lH), 7.78 (s,lH) 7.84 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) . MS-ESI: 451 [MH]+ El material de partida se prepara como sigue: A una suspensión de hidruro de sodio (5.42g, 226mmol) (preparada con pentano) en THF (lOOml.) enfriada a 10°C se le adiciona acetoacetato de etilo (29.4g, 226mmol) mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 15°C. Después de completar la adición, la mezcla se agita además por 15 minutos y se enfria a 5°C. Una solución de 1 , 2 , 3- tri fluor-4-nitrobenceno (20g, 113mmol) en THF (150ml.) se readiciona mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla luego se deja que llegue a la temperatura ambiente y se agita por 24 horas. Los volátiles son eliminados bao vacio y el residuo se d'ivide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. la capa orgánica se lava con agua, salmuera, y se seca (MgS04) , y se evapora. El residuo se disuelve en ácido clorhídrico concentrado (650ml)y ácido acético (600ml.) y la mezcla se somete al reflujo por 15 horas. Después del enfriamiento, los volátiles son eliminados bajo vacio y el residuo se divide entre carbonato ácido de sodio acuoso (5%) y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con carbonato ácido de sodio, agua, salmuera, se seca (MgS04) y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (75/25) con lo cual se obtiene 3-ace tilmetil- 1 , 2 -di f luor- 4 -ni trobenceno (17.5g, 72%) Espectro X RMN: (CDC1.) 2.4(s,3H), 4.25(s,2H), 7.25 (dd, ÍH) , 8.0 (dd, ÍH) . Una solución de 3-ace tilmetil- 1 , 2 -di fluor-4-nitrobenceno (500mg, 2.3mmol) en cloruro de metileno (5ml) que contiene montmor illoni ta K10 (lg) en ortoformiato de trimetilo (5ml) se agita por 24 horas a la temperatura ambiente. El sólido se filtra, se lava con cloruro de metileno y el filtrado se evapora con lo cual se obtiene 1 , 2-di f luor-3- ( 2 , 2-di e toxipropi 1 ) - -ni trobenceno (534mg, 88%) . Espectro 1 K RMN: (CDC13) 1.2(s,3H), 3.2(s,6H), 3.52(s,2H), 7.18 (dd,lH), 7.6 (m,lH) . A una solución de alcohol bencílico (221mg, 2.05mmol) en DMA ( 1.5ml ) se adiciona hidruro de sodio al 60% (82mg, 2.05mmol) . La mezcla se agita por 1 hora a la temperatura ambiente. Una solución de 1,2-difluor-3- (2, 2-dimetoxipropil) -4-nitrobenceno (534mg, 2.05mmol) en DMA ( 1.5ml ) se le adiciona y la mezcla se agita por 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se diluye con ácido clorhídrico ÍN (lOml.) y s extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se evapora y el residuo se disuelve en THF (2ml) y ácido clorhídrico 6N ( 0.3ml ) se le adiciona. La mezcla se agita por 1 hora a la temperatura ambiente y los disolventes se eliminan bajo vacio. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se evapora. El sólido se tritura con éter, se filtra, se lava con éter y se seca bajo vacio con lo cual se obtiene 3 -ace tilmetil- l-benciloxi-4-nitrobenceno (350mg, 56%) . Espectro XH RMN: (CDC13) 2.35 (s,3H), 4.25 (s,2H),5.25 (s,2H), 7.0 (dd,lH), 7.32-7.5 (m5H), 8.9 (dd,lH) .
Una solución de 3 -ace ti 1- l-benciloxi-2- fluor-4-nitrobenceno (300mg, 0.99mmol) en etanol (lOml) y ácido acético ( lml .9 que contiene paladio sobre carbono al 10% 830mg), se hidrogena a 2 atmósferas de presión por 2 horas. la mezcla se filtra y el filtrado se evapora. el residuo se disuelve en acetato de etilo y la capa orgánica se lava con carbonato ácido de sodio acuoso , salmuera y se evapora con lo cual se obtiene 4 - f luor- 5-hidroxi-2-metilindol. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7), con lo cual se obtiene 4- flúor- 5-hidroxi-2-meti lindol (63mg, 30%) . MS-ESI: 166 [MH]+ Espectro l E RMN: (DMS0d6) 2.35 (s,2H), 6.05 (s,lH), 6.65(dd,lH), 8.75(s,lH), 10.9(s,lH) . Espectro 3C RMN: (DMSOd.) 13.5, 94.0, 106.0, 112, 118.5 (d), 132 ( d ) , 136 (d), 136.5; 142.5 ( d ) . Alternativamente el 4 - fluor- 5 -hidroxi-2-metilindol se prepara como sigue: A una solución de 2 - fluor-4 -ni t roani sol (9.9g, 58mmol) y 4-clorofenoxiacetonitrilo (10.7 g, 64mmol) en DMF (50ml) enfriada a - 15 ° C se le adiciona tert-butóxido de potasio (14.3g, 127mmol) en DMF (124ml) . Después de la agitación por 30 minutos a -15°C, la mezcla se vacia en ácido clorhídrico ÍN. La mezcla se extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con hidróxido de sodio ÍN, salmuera, se seca con (MgS04) y se evapora. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones que contienen el compuesto esperado se combinan y se evaporan. El residuo se disuelve en etanol (180ml) y ácido acético (24ml), que contiene paladio sobre carbono al 10% (600mg) y la mezcla se hidrogena bajo 3 atmósferas de presión por 2 horas. La mezcla se filtra, y los volátiles son eliminados bajo vacio. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa y se lava con carbonato ácido de sodio saturado seguido por salmuera, se seca (MgSÜ4) y se evapora. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con cloruro de metileno con lo cual se obtiene una mezcla de 4- fluor-5 -metoxiindol y 6-fluor-5-metoxiindol 85.64g, 59%) en una proporción de 1 / 2. Espectro XH RMN: (DMS0d6) 3.85 (s,3H), 6.38 (s,lH, 6-fluor), 6.45 (s,lH, 4-fluor) 6.9- 7.4 (m,3H) Una solución de 4- fluor- 5-me toxiindol y 6-fluor-5-me toxiindol en una proporción de 1/2 (496mg, 3 mmol), bicarbonato de di-terbutilo (720mg, 3.3mmol), en acetonitrilo (12ml) que contiene DMAP (18mg, 0.15 mmol) se agita a la temperatura ambiente por 24 horas. Los volátiles se disuelven en acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico ÍN, seguidor agua, salmuera, se seca (MgS04) y se evapora, con lo cual se obtiene una mezcla de 4- fluor- 5-metoxi- 1-tert-butoxicarbonilindol y 6- flúor- 5 -metoxi- 1-tert-butoxicarboni lindol en una proporción de 1/2 (702mg, 88%) .
Espectro l E RMN: (DMSOd-)1.65 (s,9H),3.9 (s,3H), 6.6 (d,lH, 6-fluor), 6.72 (d,lH, 4-fluor), 7.2 (t,lH, 6-fluor), 7.4 (d,lH, 4-fluor), 7.62 (d,lH, 6-fluor), 7.68 (d,lH, 4-fluor), 7.78 (s,lH, 4-fluor), 7.85 (s, ÍH, 6-fluor) . A una solución de 4- fluor-5-metoxi - 1- tert-butoxicarbonilindol - y 6- fluor- 5 -me toxi- 1- tert-butoxicarboni lindol en una proporción de 1/2 (8.1g, 30.5mmol) en THF (lOOml) enfriada a -65°C se le adiciona tert-butil litio (1.7M) (23ml, 35.7 mmol) . Después de la agitación por 4 horas a -70°C, se le adiciona yoduro de metilo (8.66g, 61 mmol) y la mezcla se deja para que alcance la temperatura ambiente. Se le adiciona agua y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca con (MgS04) y se evapora y se usa directamente para la siguiente etapa. El producto crudo se disuelve en cloruro de metileno (lOOml) y TFA (25ml) se le adiciona. Después de la agitación por 1 hora a la temperatura ambiente, los volátiles se eliminan bajo vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y la capa orgánica se lava con hidróxido de sodio ÍN, seguido por agua, salmuera, se seca con (MgS04) y se evapora, el residuo se purifica en una columna de'' cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) con lo cual se obtienen 6- flúor- 5-me toxi-2 -me tilindol (1.6g) y 4-fluor-5-metoxi-2-metilindol (0.8g, 48%) . 6- flúor- 5 -metoxi- 2 -me til indol : MS-ESI: 180 [MH]+ Espectro :H RMN: (DMS0d6) 2.35 (s,3H), 3.8 (s,3H), 6.05 (s,lH), 7.1 (?, 1H) , 7.12(s, ÍH), 10.8 (s,lH) . 4- flúor- 5 -metoxi-2 -me tilindol : MS-ESI : 180 [MH] + Espectro XH RMN: (DMS0d< 2.35 (s,3H), 3.8 (s,3H), 6.15 (s,lH), 6.9(t,lH), 7.05 (d, ÍH), 11.9 (s,lH). A una solución de 4 - flúor- 5 -me tox?-2 -metilindol (709 mg, 3.95 mmol) en cloruro de metileno ( 9ml ) enfriada a -30°C se le adiciona una solución de tribromuro de boro (2.18g, 8.7 mmol) en cloruro de metileno ( lml ) . Después de la agitación por 1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla se vacía en agua, y se diluye con cloruro de metileno. El pH de la capa acuosa se ajusta a 6. La capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera. se seca con (MgS0 ) y se evapora. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) con lo cual se obtiene 4-fluor-5-hidroxi-2-metilindol (461mg, 70%) . MS-ESI: 166 [MH]+ Espectro 1 RMN: (DMS0dd) 2.35 (s,3H), 6.05 (s,lH), 6.65 (dd,lH), 6.9 (d,lH), 8.75 (s,lH), 10.9 (s,lH) Espectro 13C RMN: (DMSOd6) 13.5, 94.0, 106.0, 112, 118.5 (d) , 132 (d), 136(d), 136.5 , 142.5(d) . Alternativamente el 4 - fluor- 5 -hidroxi-2 -metilindol se puede preparar como sigue: Una solución de metóxido de sodio J (preparado recientemente de sodio (1.71g) y metanol (35ml)) se le adiciona a una solución de 1 , 2-di fluor-3- ( 2 , 2-dimetoxipropi 1 ) - 4 -ni t robenceno (16.2g, 62mmol, (preparado como se describe antes), en metanol (200ml.) se enfria a 45°C. la mezcla se deja que llegue a la temperatura ambiente y se agita por 3 días. Los volátiles se eliminan bajo vacio y el residuo se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N (lml) . la capa orgánica se concentra a un volumen total de lOOml y THF (100ml.9 y ácido clorhídrico (25ml) se le adiciona. La mezcla se agita por 1 hora a la temperatura ambiente, los volátiles son eliminados bajo vacio y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04)y se evapora. el residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) con lo cual se obtiene 3- acetilmeti 1-2- flúor- 1-metoxi- 4 -nitrobenceno (12.7g, 90%) . MS-ESI: 250 (MNa]+ Espectro lE RMN: (CDC1,) 2.38 (s,3H), 4.0 (s,3H), 4.25 (s,2H), 7.0 (dd,lH), 8.05 (d,lH) . A una solución de 3-ace ti lmet il-2- flúor- 1-me toxi-4-ni trobenceno (11.36g, 50mmol) en acetona (200ml.) se le adiciona acetato de amonio acuoso 4M (700ml) seguido por una solución de tricloruro de titanio (en agua al 15%, 340 ml ) en porciones. La mezcla se agita por 10 minutos a la temperatura ambiente y la mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con hidróxido de sodio acuoso al 0.5N seguido por agua, salmuera, se seca (MgS04) y los volátiles se eliminan bajo vacio. Ei residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno con lo cual se obtiene 4 - fluor- 5-metoxi-2-metilindol (8.15g, 90%) . Espectro XH RMN: (DMSO)2.35 (s,3H), 3.8 (s,3H), 6.1 (S,1H), 6.85 (dd,lH), 7.02 (d,lH) . La división del 4 - fluor- 5-me toxi-2 -me t i lmdol con tribromuro de boro con lo cual se obtiene 4-fluor-5-hidroxi-2 -me ti 1 indol es descrito antes. La pirrolidina (50g, 700mmol), 3-cloropropanol (58.5ml, 700mmol) y carbonato de potasio (145g, 1.05 mol) se someten al reflujo en acetonitrilo (ÍL) por 20 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, el precipitado se filtra y se enjuaga con acetonitrilo. El disolvente se evapora y el residuo aceitoso se purifica mediante la destilación bajo vacio con lo cual se obtiene 3- (pirrolidin- 1-il ) propan-1-ol (62. lg, 69%) . Espectro *H RMN: (CDC13) 1.75 (m,6H), 2.55 (m,4H), 2.75 (t,2H), 3.85 (t,2H), 5.50 (br, s, ÍH) . A una solución de 4 -cloro-7 -hidroxi- 6- e toxicinolina (300mg, 1.42 mmol), trifenilfosfina (747 mg, 2.85mmol) y 3- ( pi rrolidin- 1 -il ) propan- l-ol (276 mg, 2.1 mmol) en cloruro de metileno (12ml.) se le adiciona azodicarboxilato de dietilo (449 µl, 2.85 mmol), en porciones y la mezcla se agita por 2 horas a la temperatura ambiente. Los volátiles son eliminados bajo vacío y el residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con cloruro de meti leno/me tanol (90/109, seguido por cloruro de me til eno/me tanol saturado con amoniaco (89/10/1 seguido por 85/10/5. Las fracciones que contienen el producto esperado son combinadas y se evaporan con lo cual se obtiene 4 -cloro- 6-me toxi-7- ( 3-pirrolidin- 1-il ) propoxi ) cinolina (80mg, 18%) . Espectro XH RMN: (DMSOd,-, CF5COOD) 1.8-2.9 (m,2H), 2.0-2.15 (m,2H), 2.3 (t,2H), 3.05-3.15 (m,2H), 3.4 (t,2H), 3.7 (m,2H), 4.15 (s,3H), 4.45 (t,2H), 7.45 (s, ÍH) , 7.9 (s, ÍH) , 9.5 (s, ÍH) . Espectro de masa: 322 [MH]+ Una solución de clorhidrato de 7 -benciloxi- 4 -cloro- 6-metoxicinolina (3.06g, 9 mmol) en TFA (30ml) se calienta al reflujo por 5 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se suspenden en agua y se ajusta el pH a 7 con solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada. El sólido resultante se filtra, se lava con agua y éter y se seca bajo vacio con lo cual se obtiene 4-cloro-7-hidroxi- 6-metoxicinol ina como un sólido amarillo (1.78g, 94%) . Una solución de 4-cloro-7 -hidroxi- 6- me toxicinolina (400mg) se disuelve en cloruro de metileno (15ml) , y se lava con carbonato ácido de sodio saturada. La capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca con (MgS04) y se evapora con lo cual se obtiene 4 -cloro-7-hidroxi- 6-me toxicinolina como la base libre (300mg) . El material de partida el clorhidrato de 7-benciloxi -4 -cloro- 6-metoxicinol ina , se obtiene mediante el calentamiento de una solución de 7-benciloxi - 4 -hidroxi- 6-metoxicinolina (llg, 39mmol) en cloruro de tionilo (180ml), que contiene DMF ( lml ) al reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento, el exceso del cloruro de tionilo se elimina mediante evaporación y se somete a azeotropía con tolueno. El residuo se tritura con éter, se filtra, se lava con éter y se seca al vació con lo cual se obtiene el clorhidrato de 7-benciloxi- 4-cloro- 6-me toxicinol ina como un sólido en crema (13.6g, cuantitativo) . El material de partida de 7-benciloxi, 4-hidroxi-6-metoxicinolina se obtiene por la adición en porciones de una solución de nitrito de sodio (4.9g, 0.072 mol) en agua (lOml.) a una solución de 2-amino-4 -benciloxi- 5 -me toxiacetona (16.3g, 0.06 mol) en ácido acético (250ml) y ácido sulfúrico al 70% (7.3ml) . Después de la agitación por 30 minutos, se le adiciona trietilamina (25ml) y la agitación se continúa por 6 horas. Después de ajustar el pH a 3.2, con solución de hidróxido de sodio acuosa 2M, el sólido se filtra, se lava con agua, y se seca bajo vacio con lo cual se obtiene 7 -benciloxi- 4 -hidroxi - 6- e toxicinolma (12.76g, 75 t ) como un sólido café, p. de f. 262-264°C. El material de partida de 2- amino-4 -benciloxi-5-metoxiacetofenona se obtiene mediante la adición de fierro en polvo (520mg, 9.3mmol) a una solución de 2-ni tro- 4 -benci loxi-5-metoxiace tofenona (lg, 3.3mmol) en ácido acético (5ml) que se calienta a 100°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfria a la temperatura ambiente y se diluye con agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca con (MgS04) y el disolvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida, usando éter de petróleo/acetato de etilo (3/1), como fluyente, con lo cual se obtiene 2 -amino- 4 -benciloxi- 5 -me toxiacetofenona (629mg, 70%) como un sólido amarillo . p. de f. 139-141°C. El material de partida de 2-ni tro-4-benciloxi-5-me toxiacetofenona se obtiene mediante la adición de una suspensión de cloruro de estaño (IV) (15.8ml, 0.13mmol) y ácido nítrico al 69.5% (9.1ml, 0.2mmol) en cloruro de metileno (llOml) en porciones en un periodo de 20 minutos, a una solución de 4-benciloxi-3-metoxiace to fenona (28.9g, O.llmol) en cloruro de metileno (400ml.) enfriada a - 35 ° C . Después de la agitación por 20 minutos a -25°C, la mezcla se calienta a la temperatura ambiente y se vacia en hielo/agua (1 litro) . Después de la extracción con cloruro de metileno, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca con (MgS04) y el disolvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida usando éter de pe tróleo/ acetato de etilo (7/3) como eluyente con lo cual se obtiene 2-ni tro- 4 -benciloxi- 5-me toxiacetofenona (27g, 76%) como un sólido amarillo, p. de f. 134-136°C. El material de partida -benciloxi-3-me toxiacetofenona , se obtiene mediante el calentamiento. De una solución de 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona (20g, 0.12mol), bromuro de bencilo (15.7ml, 0.13mol) y carbonato de potasio (49.8g, 0.36mol) en DMF (400ml) a 40°C durante la noche.
Después del enfriamiento, la mezcla se diluye con agua, se acidifica a aproximadamente pH 3 y se extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca con (MgS04) y el disolvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida usando éter de pe tróleo /ace tato de etilo (8/2 seguido por 65/35) como eluyente, con lo cual se obtiene 4 -benci loxi- 3-me toxiacetof enona (30.3g, 99%) . p. de f. 86-88°C.
Ejemplo 2 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, la 1 , 4 -cloro- 6-metoxi- 7-82- 82-metoxietoxi ) etoxi ) cinolina (lOOmg, 0.32mmol) (lOOmg, 0.32mmol) se hace reaccionar con 4 - f luor- 5-hidroxi-2-metilindol (64mg, 0.38 mmol) preparado como se describe para el material de partida del Ejemplo 1) con lo cual se obtiene 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) cinolina (26mg, 19%) .
Espectro XH RMN: (DMSOd- 2.45 (s,3H), 3.25 (s,3H), 3.5 (m,2H), 3.65 (m,2H), 3.9 (m,2H), 4.04 (s,3H), 4.4 (m,2H), 6.3 (S,1H), 7.07 (dd,lH), 7.24 (d,lH), 7.55 (s, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 8.3 (s, ÍH) . MS-ESI: 442 [MH]+ El material de partida de 4 -cloro- 6-me toxi-7- ( 2- ( 2-metoxietoxi ) etoxi ) cinolina se obtiene mediante la adición de trifenilfosfina (995mg, 3.8mmol), seguido por el dietilenoglicol (271µl, 2.2 mmol), y azodicarboxilato de dietilo (598 µl, 3.8 mmol), en porciones, a una suspensión de -cloro- 7-hidroxi- 6-me toxicinolina (0.4g, 1.9mmol) (preparado como se describe para el material de partida del ejemplo 1), en cloruro de metileno (12ml) bajo nitrógeno y se enfría a 10°C. Después de la agitación por 1 hora, el disolvente se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía rápida usando cloruro de me tileno/ace tato de etilo (5/5 seguido por 4/6) como el eluyente, con lo cual se obtiene -cloro- 6-me toxi-7- ( 2 -( 2-me toxie toxi ) etoxi ) cinolina (366mg, 91%) .
Ejemplo 3 Una mezcla de 7-benciloxi- 4-cloro- 6-metoxi cinolina (2g, 6.66mmol) (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo i) , el 4- cloro-5-hidroxi-2-metilindol (1.32g., 7.99mmol) (preparado como se describe en el material de partida en el Ejemplo 1) y carbonato de cesio (3.2g, 9.98 mmol) en DMF (40ml) se calientan a 95°C por 1.5 horas. Se le adiciona 4 - fluor-5-hidroxi-2-me tilindol (82mg, 0.5mmol) . La mezcla se agita por 1.5 horas, a 115°C. La mezcla se enfria, el sólido se filtra y el filtrado se evapora bajo vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna, eluyendo don cloruro de met ileno/ ace tato de etilo (90/10, seguido por 80/20), seguido por cloruro de me tileno/acetato de etilo/metanol (80/18/2) . Las fracciones que contienen el producto esperado, son combinadas y evaporadas y el residuo se tritura con éter /pentano (1/1) . El sólido se filtra, se lava con pentano y se seca bajo vacio, con lo cual se obtiene 7-benciloxi-4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxicinolina 81. lg, 39%) . Espectro :H RMN: (DMSOd6) 2.43 (s,3H), 4.04(s,3H), 5.4 (s,2H), 6.3(s,lH), 7.08 (dd, ÍH), 7.25 (d,lH), 7.35 -7.5 (m,3H), 7.55 (d,2H), 7.57 (s,lH), 7.9 (s,lH), 8.33 (s, ÍH) . MS-ESI: 430 [MH]+ Ejemplo 4 Una solución de 7 -benciloxi-4 - ( 4- ( 4- fluor-2 -me tilindol-5- iloxi )- 6-me toxicinolina (500mg, 1.17 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 3), formiato de amonio (740mg, 11.7 mmol) paladio sobre carbono al 10% (lOOml) y agua (700 µl) en DMF (lOml) se agita por 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre tierras diatomáceas y el filtrado se evapora bajo vacio. El residuo se tritura con una mezcla de éter y pentano (1/1) . El sólido se filtra, se lava con pentano y se seca bajo vacío, con lo cual se obtiene 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -7-hidroxi-6-metoxicinolina (300mg, cuantitativo) Espectro XH RMN: (DMSOd ) 2.45 (s,3H), 4.09 (s,3H), 6.32 (br, s ÍH), 7.07 (dd, ÍH), 7.25 (d,lH), 7.55 (s,lH), 7.62 (s,lH), 8.28 (s,lH). MS-ESI : 340 [MH]+ Ejemplo 5 Bajo nitrógeno una suspensión de 4 - ( 4- fluor-2- e ti lindol- 5- iloxi ) -7 -hidroxi- 6 -metoxi cinolina (lOOmg, 0.295mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 4), 3- ( 1 , 1-dioxot iomor folino ) - 1-propanoltosil ato (1.23mg, 0.354mmol) y carbonato de potasio (8 lmg, 0.59mmol) en DMF ( 6ml ) , se agita por 2.5 horas a 100°C. La mezcla se vacía en agua, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca con (MgS04) y se evapora. El residuo se tritura .con una mezcla de éter/pentano (1/1), se lava con pentano y se seca bajo vacío, con lo cual se obtiene 7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino) propoxi) -4- ( 4 -fluor-2 -meti lindol -5-iloxi) -6-metoxicinolina (63mg, 42%) . Espectro XH RMN: (DMSOd6) 2-0 (m,2H), 2.4 (s,3H), 2.7 (m,2H), 2.95 (br,s 4H), 3.15 (br, s 4H), 4.1 (s,3H), 4.35 (m,2H)m 6.4 (s,lH), 7.05 (dd,lH), 7.3 (d,lH), 7.55 (s,lH), 7.75 (s,lH), 7.97 (s,lH), 8.35 (s,lH), 11.5 (br, s, ÍH) . MS-ESI: 515 [MH]+ El material de partida se prepara como sigue: Una mezcla de 3 -amino- 1 -propanol (650 µl, 8.4 mmol) y sulfota de vinilo (lg, 8.4 mmol) se calientan a 110°C, por 45 minutos. La mezcla se deja enfriar y se purifica mediante columna de cromatografía, eluyendo con cloruro de me ti leno/metanol (95/5), con lo cual se obtiene 3- ( 1 , 1-dioxotiomorfolino ) propan- 1-ol (800mg, 90%) . Espectro XH RMN: (CDClj) 1-7-1.8 (m,2H), 2.73 (t,2H), 3.06 (br, s, 8H), 3.46 (s,lH), 3.78 (t,2H) . MS-ESI: 194 [MH]+ El 3- ( 1 , 1-dioxotiomor folino- 1 -propanol (12g, 62 mmol) se disuelve en éter de tert-butilo (400ml) . esta solución se enfria a 0°C, antes de la adición de DABCO ( 1, 4-diazabiciclo [2.2.2 ] octano , 13.93g, 124mmol), seguido por la adición en porciones de cloruro de tosilo (17.8g, 93mmol) . La mezcla de reacción se agita por 1 hora a 0°C, y por 3 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el residuo se vacía en cloruro de metileno. Las sales orgánicas se eliminan mediante filtración y el filtrado se purifica mediante cromatografía rápida usando metanol/cloruro de metileno como el eluyente (5/95) . La evaporación de los disolventes y la trituración con éter, se obtiene 3-(l,l-dioxotiomorfolino ) -1-propanol tosilato (9.44g, 44%), como un sólido blanco. Espectro XH RMN: (DMSOd^) 1.75 (m,2H), 2.-45 (m,5H), 2.75 (m,4H), 3.9 (m,4H), 4.10 (t,2H), 7.50 (d,2H), 7.85 (d, 2H) .
Ejemplo 6 Una solución de 7-(l-tert-butoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi) -4- (4-fluor-2-me tilindol- 5- iloxi )- 6-metoxicinolina (lOOmg, 0.186mmol) en cloruro de metileno ( 3ml ) que contiene TFA ( lml ) se agita a la temperatura ambiente por 2 horas. Los volátiles son eliminados al vacio. el residuo se divide entre agua y cloruro de metileno y el pH de la capa acuosa se ajusta a 13 con hidróxido de sodio acuoso 6N. La capa orgánica se separa, se lava con agua salmuera, se seca con (MgS? ) y se evapora. El residuo se tritura con éter/pentano (1/1) .el sólido se filtra, se lava con pentano y se seca bajo vacio con lo cual se obtiene 4- (4-fluor-2- metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) cinolina (50mg, 62%) . Espectro XH RMN: (DMSOdß) 1.15 -1.3 (m,2H) , 1.78 (d,2H) , 1.9-2.05 (m, lH) , 2.45 (s, 3H) , 2.5-2.65 (m,2H) , 3.0 (d,2H) , 4.04 (s, 3H) , 4.1 (d,2H) , 6.3 (s, lH) , 7.05 (dd, lH) , 7.25 (d, lH) , 7.55 (s, lH) , 7.75 (s, lH) , 8.23 (s, ÍH) . MS-ESI: 436 [MH]+ El material de partida se prepara como sigue: Mientras que se mantiene la temperatura en el rango de 0-5°C, una solución de bicarbonato de di-tert-butilo (41.7g, 0.19mmol) en acetato de etilo (75ml), se le adiciona en porciones a una solución de 4-piperidinocarboxilato de etilo (30g, 0.19mmol) en acetato de tilo ( 150ml ) enfriada a 5°C. Después de la agitación por 48 horas a la temperatura ambiente, la mezcla se vacia en agua (300ml) . La capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con agua (200ml) ácido clorhídrico acuoso 0. ÍN, (200ml.), carbonato ácido de sodio saturado (200ml) y salmuera (200ml), se seca con (MgS04 ) y se evapora, con lo cual se obtiene 4-(l-tert -butoxicarbonil ) piper idina carboxilato de etilo (48g, 98%) . Espectro lH RMN: (CDC13) 1.25 (t,3H), 1.45 (s,9H), 1.55-1.70 (m,2H), 1.8-2.0 (d,2H), 2.35-2.5 (m,lH), 2.7-2.95 (t,2H), 3.9-4.1 (br,s, 2H), 4.15 (q,2H) . Una solución de hidruro de aluminio y litio 1M en THF (133ml, 0.133mmol) se adiciona a una solución de carboxilato de 4 -( 1- t er t -butoxi carbonil ) piperidina ) de etilo (48g 0.19mol) en THF anhidro (180ml) enfriado a 0°C. Después de la agitación a 0°C, por 2 horas, se le adiciona agua (30ml) , se sigue con hidróxido de sodio 2N (lOml) . el precipitado se elimina mediante filtración a través de tierras diatomáceas y se lava con acetato de etilo. el filtrado se lava con agua, salmuera, se seca con (MgS?4> y se evapora con lo cual se obtiene 1- ( tert-butoxi carbonil) -4-hidroximetilpiperidina (36.3 g, 89%) . MS-ESI: 215 [MH]+ Espectro :H RMN: (CDC13) 1.05-1-2 (m,2H), 1.35-1.55 (m,10H), 1.6-1.8 (m,2H), 2.6-2-8 (t,2H), 3.4-3.6 (t, 2H) , 4.0-4.2 (br, s 2H) . 1, 4-azabiciclo [2.2.2] octano (42.4g, 0.378mol) se adiciona a una solución de 1- ( t ert-butoxicarbonil )- 4-hidroxime tilpiperidina (52.5g, 0.244mol) en t ert -bu t i l metil éter (525ml) . Después de la agitación por 15 minutos a la temperatura ambiente, la mezcla se enfría a 5°C y una solución de cloruro de tolueno sulfonilo (tert-butil metil éter (525ml) se adiciona en porciones en 2 horas manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la agitación por 1 hora a la temperatura ambiente, se le adiciona éter de petróleo (ÍL) . El precipitado se elimina mediante filtración. El filtrado se evapora con lo cual se obtiene un sólido. El sólido se disuelve en éter, y se lava sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0.5N (2 x 500ml), agua, carbonato ácido de sodio saturado, y salmuera se seca con (MgS0 ), y se evapora con lo cual se obtiene 1- ( tert -butoxicarbonil ) -4- (metil fenil sul foniloxime ti 1 ) piperidin { 1 6 . I g , 85%) . MS-ESI: 392 [MH]+ Espectro :H RMN: (CDC13) 1.0-1.2 (m,2H), 1.45 (s,9H), 1.65 (d,2H), 1.75 - 1.9 (m, 2H ) , 2.45 (s,3H), 2.55-2.75 (m,2H), 3.85 (d,lH), 4.0-4.2 (br,s, 2H), 7.35 (d,2H), 7.8 (d, 2H) . Bajo nitrógeno una mezcla de 4- ( 4- fluor-2-metilindol-5-iloxi) -7 -hidroxi- 6-metoxi cinolina (150mg, 0.44mmol), (preparada como se describe en el ejemplo 4), 1- tert-butoxicarbonil ) -4- ( 4-me tilsul fononiloximet il ) piper idina (196mg, 0.53 mmol) y carbonato de potasio (12mg, 0.88mmol) en DMF ( 6ml ) se agita a 100°C por 2.5 horas. La mezcla se filtra, y el filtrado se evapora bajo vacío. el residuo se purifica mediante columna de cromatografía, eluyendo con cloruro de metileno seguido por cloruro de me ti leno/metanol (99/1 y 95/5) .Las fracciones que contienen el producto esperado se combinan y se evapora. El residuo se tritura con una mezcla de pentano/éter (1/1) y el sólido se filtra, se lava con pentano y se seca bajo vació con lo cual reobtiene 7- (1- ( tert-butoxicarbonil) pipepdin-4-il)metoxi-4- (4-fluoro-2 -meti lindol- 5 -íloxi) - 6 -metoxi cinolina ( 10 Omg, 42%) . Espectro XH RMN: (DMSOd.) 1.2-1.3 (m,2H), 1.41 (s,9H), 1.85 (d,2H), 2.1 (m,lH), 2.42 (s,3H), 2.8 (m,2H), 4.0 (m,2H), 4.05 (s,3H), 4.15 (d,2H), 6.3 (s,lH), 7.06 (dd, ÍH) , 7.25 (d,lH), 7.55 (s,lH), 7.75 (s,lH), 8.3 (s, ÍH) . MS-ESI: 537 [MH]+ Ejemplo 7 Bajo nitrógeno, una solución de 7-(R)-(2,3-epoxipropoxi) -4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxicinolina (llOmg, 0.278mmol) y piperidina (83 µl,, 0.835 mmol) en DMF (2ml) se agita a 60°C por 3 horas. Los volátiles son eliminados bajo vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno seguido por cloruro de metileno/me tanol (95/5) y cloruro de me tileno/metanol saturado con amoniaco (95/5 seguido por 90/10) . Las fracciones que contienen el producto esperado son combinadas y evaporadas. El residuo se tritura con éter, se filtra, se lava con éter y se seca bajo vacío con lo cual se obtiene 4-84-fluor-2- metilindol-5-iloxi) -7- (R) - (2-hidroxi-3-piperidin-l-il ) propoxi) -6-metilcinolina (65mg, 49%) . Espectro XH RMN: (DMS0d6 CF3C00D) 1.35- 1.5 (m, ÍH ) , 1.65- 1.9 (m,5H), 2.45 (s,3H), 2.9-3.1 (m,2H), 3.2-3.4 (m,2H), 3.5-3.6 (m,2H), 4.15 (s,3H), 4.35 (br s, 2H), 4.52 (m,lH), 6.3(s,0.3H parcialmente intercambiado), 7.1 (dd,lH), 7.3 (d,lH), 7.8 (s, ÍH), 7.85 (s,lH), 8.72 (s, ÍH) . MS-ESI: 481 [MH]+ El material de partida se prepara como sigue: Bajo nitrógeno una suspensión de 4 - ( 4- fluor-2-meti lindol -5- i loxi) -7 -hidroxi -6-metoxi cinolina (150 mg, 0.442 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo 4), 2 -( R) - glicidil tosilato (121 mg, 0.53 mmol) y carbonato de potasio (183 mg, 1.32 mmol) en DMA (3 ml ) se agitan a 60°C por 3 horas. La mezcla luego se vacía en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con amoniaco acuoso, seguido por agua, salmuera, se seca con (MgS0 ) y se evapora. El residuo se tritura con éter se filtra, se lava con éter y se seca bajo vacio con lo cual se obtiene 7-(R)-(2,3-epoxipropoxi)-4-(4-fluor-2-me tilindol- 5- iloxi )- 6-metoxicinol ina (115 mg, 66%) . Espectro XH RMN: (DMSOd6) 2.45(s,3H), 2.8(dd,lH), 2.92 (dd, lH) , 3.5 (m, lH) , 4.05 (s, 3H) , 4.1 (dd, lH) , 4.6Í (dd, lH) , 6.3 (s, ÍH) , 7.1 (dd, lH) , 7.25 (d, lH) , 7.5Í (s, lH) , 7.8 (s, lH) , 8.35 (s, lH) . MS-ESI: 396 [MH]+ Ejemplo 8 Una mezcla de 7-(l-(tert-butoxicarbonil)p?peridin-4-il-metoxi)-4-cloro-6-me toxicinolina (204 mg, 8.5 mmol) , 5-hidroxi-2-metilindol (81 mg ) y carbonato de cesio (326 mg, 1 mmol) en DMF (2.5 ml ) se agita a 90°C por 2 horas.
Después del enfriamiento la mezcla se filtra, se lava, con DMF y los volátiles se eliminan bajo vacio. El producto crudo se disuelve en cloruro de metileno (4 ml ) que contiene TFA (1.5 ml ) y se agita a la temperatura ambiente por 1 hora. Los volátiles se eliminan bajo vacio. El residuo se divide entre cloruro de metileno e hidróxido de sodio acuoso ÍN. La capa orgánica se separa se seca con (MgS04) se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de cloruro de me til eno/me tanol saturado con amoniaco (5/95 a 15/85) . Las fracciones que contienen el producto esperado se combinan y se evaporan. El residuo se tritura con éter de dietilo y el precipitado se filtra, se lava con éter y se seca bajo vacio con lo cuál se obtiene 7-(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4 -ilmetoxi) -6-metoxi-4- (2-metilindol-5-il ) cinolina (42 mg, 20%) . Espectro :H RMN: (DMSOd CF3COOD) 1.58-1.7 (m,2H), 2.05 (d,2H), 2.3 (m,lH), 2.45 (s,3H), 3.02 (m,2H), 4.18 (s,3H), 4.3 (d,2H), 6.22 (s, 0.5H, intercambiado parcialmente), 7.05 (d,lH), 7.5 (m,2H), 7.75 (s,lH), 7.82 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) . MS : 419.6 [MH]+ El material de partida se prepara como sigue: DEAD (1.46 g, 8.38 mmol) se adiciona a una suspensión de 4-cloro-7 -hidroxi- 6-me toxicinolina (1.47g, 6.98 mmol), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), 1- ( t ert -butoxicarboni 1 )- 4 -hidroxime ti lpiperidina (1.65g, 7.68 mmol), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 6), y trifenilfosfina (2.74g) en cloruro de metileno (40ml) . La mezcla se agita por una hora a la temperatura ambiente, luego se vacia en silice y se eluye con un gradiente de acetato de etilo en cloruro de metileno (30/70 a 50/70) . Las fracciones que contienen el producto esperado se combinan y se evaporan con lo cual se obtiene 7- ( ert-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi) -4-cloro- 6-me toxicinol ina (561 mg, 58%) . MS-ESI: 408.5 y 410.5 [MH]+ Una solución de tribromuro de boro (32.5 ml , 341mmol) en cloruro de metileno (60ml) se adiciona en porciones a una solución de 5-metoxi-2 -me til indol (25g, 155mmol), en cloruro de metileno (250ml) enfriado a -45°C. Después de la agitación por 15 min a -30°C, la mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita por una hora. Se le adiciona cloruro de metileno (300ml) en porciones y la mezcla se enfría a 0°C. Se le adiciona agua en porciones y la mezcla se ajusta a pH 6 con hidróxido de sodio 4N. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y las capas orgánicas se combinan se lavan con agua, salmuera, se secan con (MgS?4> y los volátiles se eliminan por evaporación. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/9 seguido por 15/85) con lo cuál se obtiene 5 -hidroxi-2-meti lindol (21.2g, 93%) . Ejemplo 9 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 8, 7 -( 1 - ter -butoxi carboni lpiperidin-4-ilmetoxi ) - 4 -cloro- 6-metoxicinolina (204mg, 0.5 mmol) se hace reaccionar con 6-hidroxi-2-metilindol (lOOmg, 0.55 mmol), con lo cuál se obtiene 7-(l-(tert-butoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi) -6-metoxi-4- ( 2 -me tilindol- 6- iloxi ) cinol ina . El producto crudo luego se trata con TFA con lo cual se obtiene 6-metoxi-4-(2-metilindol-6-iloxi) -7- (piperidin-4-ilmetoxi) cinolina (lO g, 4%) .
Espectro XH RMN: (DMS0dc) 1.5-1.6 (m,2H) , 2.05 (d,2H) , 2.25 (m, lH) , 2.45 (s, 3H) , 2.5-2.6 (m,2H) , 2.98 (t,2H) , 4.05 (s,3H) , 4.25 (d,2H) , 6.22 (s, lH) , 6.9 (dd, lH) , 7.22 (s, lH) , 7.55 (s, lH) , 7.8 (s, lH) , 8.4 (s, ÍH) . MS : 418.5 [MH] + Ejemplo 10 A una solución de 4 - ( 4- f luor-2-me ti lindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (piper idin- 4 -i lmetoxi) cinolina (170mg, 0.31 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 6) en cloruro de metileno ( 6ml ) y metanol (3ml), se adiciona una solución de acetato de sodio (25mg, 0.31 mmol) . Ácido acético (22ml) y formaldehido (50 ml ) (37%) se le adicionan. La mezcla se agita por 5 min y el borohidruro triacetato de sodio (lOOmg), (0.46 mmol) se adiciona en porciones. La mezcla se agita a la temperatura ambiente por 1 hora. Los volátiles se eliminan bajo vacío y el residuo se disuelve en agua y el pH se ajusta a 10 con hidróxido de sodio acuoso 2N. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con (MgSÜ4) y se evapora. El residuo se tritura con éter de dietilo, se filtra, se lava con éter y se seca bajo vacio con lo cuál se obtiene 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi ) cinolina (75 mg, 43%) . Espectro ?E RMN: (DMSOdr) 1.4-1.5 (m,2H), 1.75 (d, 2H) , 1.7-1.8 (m, ÍH) , 1.9(dd,2H), 7.26(d,lH), 7.57(s,lH), 7.76(s,lH), 8.34(s,lH), 11.5 (br s, ÍH) . MS : 449.5 [MH]+ Ejemplo 11 Una solución de 7 - ( R) - ( 2 , 3-epoxipropoxi ) - 4- ( 4-fluor-2 -metilindol-5- iloxi ) - 6-metoxi cmolina (400mg, lmmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), y pirrolidina (0.42ml) en DMF (lOml) se agitan a 70°C por 2 horas. Después del enfriamiento los volátiles se eliminan bajo vacío y la mezcla se vacía en sílice y se eluye con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido por 90/10) seguido por cloruro de metileno/metanol saturado con amoníaco (95/5 seguido por 90/10) . Las fracciones que contienen el producto esperado se combinan y evaporan con lo cuál se obtiene 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -7- (R) - (2-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il) propoxi) -6-metoxicinolina (200mg, 43%) . Espectro XH RMN: (DMSOd.-) 1.87 -2.1 ( m, 4 H ) , 2.4(s,3H), 3.1-3.2 (m,2H), 3.3- 3. 5 (m, 2H ) , 3.65 (m,2H), 4.18 (s,3H), 4.35(br s, 2H), 4.35-4.45 (m,lH), 6.3(s,0.3H intercambiado parcialmente), 7.1 (dd,lH), 7.3 (d,lH), 7.8 (s,lH), 8.82 (s,lH), 8.7 (s,lH) . MS : 467 [MH]+ Ejemplo 12 Una suspensión de 4-cloro- 6-metoxi-7- ( 3-(pirrolidin-il ) propoxi ) cinolina (200 mg, 0.62mmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), 5-hidroxiindol (lOOmg, 0.75 mmol), y carbonato de potasio (129mg,0.93 mmol) en DMF (3ml) se agitan a 100°C por 3 horas. Después del enfriamiento los volátiles son eliminados bajo vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol saturado con amoníaco (98/2 a 90/10) . Las fracciones que contienen el producto esperado son combinadas y se evaporan con lo cuál se obtiene 4-(indol-5-iloxi) -6-metoxi -7- (3-pirrolidin-l-il) propoxi) cinolina (40mg, 15%) . Espectro :H RMN: (DMSOd6) 1.72(br s, 4H), 2.05(m,2H), 2.5(m,4H), 2.6 (dd,2H), 4.05(s,3H), 4.32(dd,2H), 6.5 (br s, lH) , 7.05 (dd, lH) , 7.45-7.6 (m,4H) , 7.75 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) . S : 419.5 [MH]+ Ejemplo 13 DEAD ( 0.19ml , 1.2mmol), se adiciona en porciones a una solución de 4 -( 4- flúor- 2 -me tilindol- 5-i loxi ) -7-hidroxi- 6-metoxicinol ina (0.2g, O.ßmmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 4), 4-(2-hidroxietoxi ) piridina (0.125g, 0.9mmol), (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1967) y trifenilfosfina (0.31g, 1.2mmol) , en DMF (4ml) . Después de la agitación por 2 horas a la temperatura ambiente, los volátiles se eliminan bajo vacio, con lo cuál se obtiene un aceite que cristaliza en reposo. El sólido se tritura con cloruro de metileno, se filtra se lava con cloruro de metileno y se seca bajo vacío con lo cual se obtiene 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (4-piridiloxi) etoxi) cinolina (90mg, 33%) .
Espectro XH RMN: (DMSOd?) 2.45(s,3H), 4.08(s,3H), 4.6 (m,2H), 4.7(m,2H), 6.32(s,lH), 7.05- 7.12 (m, 3H ) , 7.26 (d,lH), 7.6(s,lH), 7.9(s,lH), 8.36(s,lH), 8.45(d,2H) .
MS : 461.5 [MH]+ Ejemplo 14 Una solución de 4 -hidroxipiperidina (0.5g, 4.95mmol), y 7- ( 3-bromopropoxi ) -4- ( 4 - fluor-2-me tilindol-5- iloxi )- 6-me toxicinolina (0.3g, 0.65mmol) en DMF (4ml), se agita a 60°C por 30 min. Los volátiles se eliminan bajo vacío y el residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido por acetato de etilo/metanol /cloruro de metileno (4/1/5) seguido por cloruro de metileno/metanol saturado con amoniaco (9/1) . Las fracciones que contienen el producto esperado se combinan y se evaporan con lo cuál se obtiene 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -7- (3- (4-hidroxipiperidin-1-il) propoxi) -6-metoxicinolina (25mg, 8%) . MS : 481.6 [M+H]+ El material de partida se prepara como sigue: DEAD (0.47ml, 2.95mmol), se adiciona en porciones a una solución de 4 - ( 4 - f luor-2-me t ilindol-5- i loxi ) -7-hidroxi- 6-metoxicinolina (0.5g, 1.47mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 4), 3-bromopropan- l-ol (0.2ml, 2,21mmol) y trifenilfosfina (0.78g, 2.95mmol) en DMF (lOml) . La mezcla se agita por 1 hora a la temperatura ambiente y los volátiles se eliminan bajo vacío. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) . Las fracciones que contienen el producto esperados se combinan y se evaporan con lo cuál ' se obtiene 7- ( 3-bromopropoxi ) -4- ( 4 - fluor-2-me tilindol- 5- iloxi )- 6-metoxicinolina (0.6g, 88%), (pureza aproximadamente 80%); (contaminada por algo de óxido de trifenilfosfina) . Espectro XH RMN: (DMSOd6) 2.4(m,2H), 2.42(s,3H), 3.75(dd,2H), 4.05(s,3H), 4.4 (m,2H), 6.32(s,lH), 7.08 (dd,lH), 7.28(d,lH), 7.55(mn,lH), 7.8 (s,lH), 8.35 (s, ÍH) . MS : 460-462 [M+H] + Ejemplo 15 El azodicarboxilato de dietilo (0.95ml, O.ßmmol), se adiciona en porciones a una suspensión de 4-(4-fluor-2-metilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-me toxicinolina (O.lg, 0.3mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 4), 3 - ( 4 -cianome tilpiperazin-1-il ) propan- l-ol (0.85g, 0.45mmol) y trifenilfosfina (0.155 g, 0.6mmol) en cloruro de metileno (2.5ml) . La mezcla se agita por 30 min a la temperatura ambiente.
Más 3- ( 4 -cianometilpiperazin- 1-il ) propan- l-ol (0.85g, 0.45mmol), trifenilfosfina (0.155g, 0.6mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.095ml, 0.6mmol) se adicionan la mezcla se agita por 30 min y los volátiles son eliminados bajo vacío. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1), seguido por metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (5/45/50 seguido por 10/40/50 y 10/0/90) las fracciones que contienen el producto esperado se combinan y se evaporan con lo cuál se obtiene 7- (3- (4 -cianometilpiperazin-1-il ) propoxi-4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxicinolina (0.035g, 24%) .
Espectro 1H RMN: (DMSOd? CFjCOOD) 2.3-2.4 (m,2H), 2.45(s,3H), 2.55-2.7 (m, 2H) , 3.0 - 3.2 (m, 4H ) , 3.4(m,2H), 3.6-3.75 (m, 2H) , 3.95 (s,2H), 4.2 (s,3H), 4.42 (m,2H), 6.35(s,0.5H parcialmente intercambiado), 7.08(dd,lH), 7.3(d,lH), 7.8(s,lH), 7.9 (s,lH), 8.75 (s,lH) . MS : 505.6 [M+H]+ El material de partida se prepara como sigue: Una solución de 1-piperazinocarboxaldehí do (25g, 0.219mol), 3-bromo- 1 -propanol (33.5g, 0.241mol), y carbonato de potasio (38g, 0.273 mol) en metanol (33ml) se calientan al reflujo por 5 horas. Después del enfriamiento, el sólido se filtra, se lava con metanol y el filtrado se evapora. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se lava con una cantidad pequeña de agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con (MgS04>, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90/10 seguido por 80/20) con lo cual se obtiene 4 - ( 3-hidroxipropil ) - 1-piperazinocarboxaldehí do (4.5g, 12%) . Espectro :H RMN: (DMS0d«) 1.55-1.7 (m,2H), 2.2-2.4(m,6H), 3.3-3.5 (m, 6H) , 4.45(br s, 1H), 8.0 (s,lH) . Una solución de 4 - ( 3-hidroxipropi 1 ) - 1-piperazinocarboxaldehi do (4.45g) en metanol (lOml), y ácido clorhídrico acuoso 4N (15ml) se agitan a la temperatura ambiente por 3 horas. Los volátiles se eliminan bajo vacío y el residuo se divide entre triclorometano e hidróxido de sodio acuoso (40%) . La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca con (MgS04) y se evapora con lo cual se obtiene 3- (piperazin- 1-il ) propan- l-ol (2.35g) . Una solución de 3- ( pipera zin- 1- i 1 ) propan- l-ol (0.93g, 6.45mmol), cloroace toni t ri lo (0.58g, 7.75mmol), carbonato de potasio (1.79g, 12.9mmol) y yoduro de sodio (0.32g, 1.95mmol) en DMF (lOml), se agitan a la temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles son eliminados bajo vacío y el residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) con lo cual se obtiene 3 -( cianome tilpiperazin- 1-il ) propan-1-ol (0.84g,71%). Espectro XH RMN: (DMSOdß) 1.5- 1.65 ( m, 2H ) , 2.25-2.6 (m,10H), 3.45 (t,2H), 3.7(s,2H), 4.45(br s, 1H) . MS : 184 [M+H]+ Ejemplo 16 Bajo nitrógeno el azodicarboxilato de dietilo ( 0.19ml ) , (1.2mmol), se adiciona a una suspensión de 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -7-hidroxi-6-me toxicinolina (0.2g, O.dmmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 4), en DMF (4ml), que contiene trifenilfosfina ( 0.3 lg, 1.2mmol ) , y 3-(4-ace tilpiperaz in- 1-il ) propan- 1 -ol ( 0.15g, 0.9mmol ) . Después de la agitación por 2 horas a la temperatura ambiente, los volátiles son eliminados bajo vacío. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con cloruro de metileno, seguido por acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido por metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (1/4/5) seguido por metanol/cloruro de metileno (1/9) . Las fracciones que contienen el producto esperado se combinan y se evaporan con lo cuál se obtiene 7- (3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi) -4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxicinolina (O.llg, 37%) . Espectro l E RMN: (DMSOd- CFjCOOD) 2.07 (s,3H), 2.4(m,2H), 2.44(s,3H), 2.85 - 3.25 (m, 3H ) , 3.3-3.5 (m,2H), 3.6(d,2H), 4.1 (d,2H), 4.17 (s,3H), 4.45-4.55 (m,3H), 6.34(s,0.5H intercambiado parcialmente), 7.2(dd, ÍH) , 7.79(s,lH), 7.84 (s,lH), 7.84 (s,lH), 8.75 (s, ÍH) . MS : 508 [M+H]+ El material de partida se prepara como sigue: Una suspensión de 1-ace ti lpiperaz ina (3.85g, 0.03mol), y 3-bromopropan- l-ol (4ml) que contiene carbonato de potasio (8.3g, 60mmol), en acetonitrilo (30ml) se agitan a 80°C por 5 horas. El sólido se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con etanol/cloruro de metileno (1/9 seguido por 3/7), con lo cuál se obtiene 3- ( 4 -ace tilpiperazin- 1- il ) propan- l-ol (3.15g, 56%) . Espectro l E RMN: (CDC1 ) 1.75 (m,2H), 2.05 (s,3H), 2.4-2.5 (m, 4H) , 2.6 (t,2H), 3.45 (t,2H), 3.6(m,2H), 3.8 (t, 2H) , 4.6 (br s, ÍH) . MS : 187.4 [M+H] + Ejemplo 17 OH Usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 16, 4 - ( 4 - fluor- 2-met ilindol-5- i loxi ) -7-hidroxi- 6-metoxicinol ina (0.2g, 0.6mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 4), se hace reaccionar con 1 -( 3-hidroxipropil )- 4 -metilpiperazina (0.14g, 0.9mmol), con lo cual se obtiene 4 - (4-fluor-2-metilindol -5 -iloxi) oxi- 6-metoxi- 7- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi) cinolina . (80mg, 28%).
Espectro !H RMN: (DMSOd,, CFjCOOD) 75°C) 2.35 (s,3H), 2.98 (s,3H), 3.42(m,2H), 3.6(m,3H), 4.19(s,3H), 4.5 (m,2H), 6.35 (br s, 0.3H intercambiado parcialmente), 7.15 )m,lH), 73 (d,lH), 7.8 (s,2H), 8.65 (s,lH) . MS : 480.6 [M+H] + El material de partida se prepara como sigue: El 3-bromopropan- 1- il ( 2 Oml , 20mmol) se adiciona en porciones a una solución de 1-me tilpiperazina (29ml, 26mmol) en etanol (200ml) . El carbonato de potasio (83g, 60mmol) se le adiciona a la mezcla y se somete al reflujo por 20 horas. Después del enfriamiento, el sólido se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se tritura con éter, el filtrado se evapora. El residuo se destilas a aproximadamente 60-70°C, bajo aproximadamente 0.2mm de Hg, con lo cual se obtiene 1- ( 3 -hidroxipropil ) -4 -metilpiperazina (17g, 53% ) . Espectro XH RMN: (CDC13) 1.72 (m,2H), 2.3 (s,3H), 2.2-2.8 (m,8H), 2.6 (t,2H), 3.8 (t,2H), 5.3 (br s, ÍH) .
Ejemplo 18 O" 8 Una suspensión de 4 - ( 4- f luor-2 -me t i lindol-5-iloxi ) -7-hidroxi- 6-me toxi cinol ina (0.2g, O.ßmmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 4), 1-83-cloropropil ) piperidina (0.12g, 0.72mmol), y carbonato de potasio (0.125g, 0.9mmol), en DMF (5ml) se agitan a 95°C, por 2 horas. Después del enfriamiento, el precipitado se filtra. El filtrado se diluye con cloruro de metileno y se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (1/4/5), seguido por el metano/cloruro de metileno (1/9), seguido metanol saturado con amoniaco/cloruro de metileno (1/9) . las fracciones que contienen el producto esperada se combinan y se evapora, con lo cual se obtiene 4-(4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3- (piperidin-l-il) propoxi) cinolina (27mg, 10%) Espectro XH RMN: (DMSOd?, CF3COOD) 1.35-1.5 (m,lH), 1.6-1.8 (m,3H), 1.8-1.9 (m,2H), 2.32 (m,2H), 2.45 (s,3H), 2.95 (dd,2H), 3.3(m,2H), 3.55 (d,2H), 4.18 (s,3H), 4.45 (m,2H), 6.35 (s,lH), 7.15 (dd,lH), 7.3 (d,lH), 7.78 (s,lH), 8.75 (s,lH), 8.75 (s,lH) . MS : 465.6 [M+H] + Ejemplo 19 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, 4 - ( 4 - f luor- 2 -metilindol-5- i loxi ) -7-hidroxi- 6-metoxicinol ma (0.2g, 0.6mmol) , (preparada como se describe en el Ejemplo 4), se hace reaccionar con 1- ( 2-hidroxietil ) pirrolidina (O.llml, 0.9mmol) con lo cual se obtiene 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) cinolina (30mg, 12%) . Espectro XH RMN: (DMSOd*,, CF3COOD) 1.8-2.0 (br s, 2H), 2.1 (br, s 2H), 2.45 (s,3H), 3.12 (br s , 2H), 3.7 (br, s, 2H), 3.82 (s,2H), 4.17 (s,3H), 4.7 (br,, 2H), 6.35 (s, O .5H intercambiado parcialmente), 7.15 (dd,lH), 7.3 (d,lH), 7.8 (s,lH), 8.75 (s,lH) . MS : 437.5 [M+H]+ Ejemplo 20 Usando nitrógeno, el azodicarboxilato de dietilo (0.19ml, 1.2mmol) se le adiciona en porciones a una suspensión de 4 -84- fluor-2-met ilindol-5- i loxi ) -7-hidroxi- 6-metoxicinol ina (0.2g, 0.6 mmol), (preparada como se describe en el ejemplo 4), trifenilfosfina (0.31g, 1.2 mmol) y 3- ( 4-met il sul fonilpiperazin- 1-il)prop-l-ol (0.2g, 0.9 mmol) en DMF (4ml) . la mezcla se agita por 2 horas a la temperatura ambiente. El cloruro de metileno se le adiciona y la mezcla se vacia en silice y se eluye con acetato de tilo /cloruro de metileno (1/1) seguido por metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (1/4/4), seguido por metanol/cloruro de metileno (1/9) . Las fracciones que contienen al producto esperado son combinadas y se evapora. El residuo se tritura con éter de dietilo y se filtra, el sólido se lava con éter bajo vacío con lo cual se obtiene 4- ( 4-fluor-2-metilindol-5-il) oxi) - 6-metoxi -7- (3- ( 4-metil sulfonilpiperazin-1-il ) propoxi) cinolina ( 90mg, Espectro l K RMN: (DMSOd.- , CF C00D) 2.3-2.4 (m,2H), 2.45 (s,3H), 3.05(s,3H), 3.1-3-3 (m,4H), 3.45 (m,2H), 3.7-3.85 (m,4H), 4.07 (s,3H), 4.45 (t,2H), 6.35 (s, 0.5H, intercambiado parcialmente), 7.15 (dd,lH), 7.32 (d,lH), 7.8 (s,lH), 7.85 (s,lH), 8.75 (s,lH) . MS : 544.5 [M+H]+ El material de partida se prepara como sigue: El cloruro de sulfonilo (996 µl, 12.5 mmol), se adiciona en porciones a una solución de 1-bencilpiperazina (2g, 11.3 mmol), y trietilamina (1.74ml, 12.5 mmol), en cloruro de metileno (30ml.) se enfria a 0°C. Después de la agitación por 1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla se divide entre agua y cloruro de metileno. la capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca con (MgS0 ) y se evapora, el residuo se purifica mediante columna de cromatografía, eluyendo con cloruro de me tileno/ ace t ato de etilo (7/3), con lo cual se obtiene 1-bencil - 4 -metil sul fonilpiperazina 82.5g, 87%) . Espectro lE RMN: (CDC13) 2.6 (m,4H), 2.8 (s,3H), 3.6 (s, 2H) , 7.25-7.4 (m, 5H) . MS : 255 [M+H] + Una suspensión de l-bencil-4-me til sul fonilpiperazina (2.5g, 9.8 mmol) y ciciohexano (30ml) en etanol (70ml), que contiene hidróxido de paladio al 29% sobre carbono (500mg) se agita a 80°C por 4 horas, la mezcla se enfría, se filtra y el filtrado se evapora, con lo cual se obtiene 1-meti 1 sul fonilpiperazina (1.58g, 98%) . Espectro XH RMN: (CDCI3) 2.8 (s,3H), 4.0 (m,4H), 3.2 (m, 4H) . MS : 165.3 [M+H] + Una suspensión de 1 -me ti lsul foni Ipiper azina (1.58g, 96 mmol), 3-bromo- 1-propanol (1.13ml, 12mmol), y carbonato de potasio ( 1.73g, 12mmol ) , en acetonitrilo (lOml.) se agita a 40°C, por 4 horas, seguido por 2 horas a 70°C. La mezcla se enfría, se filtra y el filtrado se evapora bajo vacío. el residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo don cloruro de metileno/metanol (97/3 seguido por 95/5) con lo cual se obtiene 3-(4-- metilsulfonilpiperazin- 1- i 1 ) propan-1-ol (1.95g, 91%) . Espectro ?E RMN: (CDC13) 1.8 (m,2H), 2.7 (m,6H), 2.8 (s,3H), 3.3 (m,4H), 3.82 (t,2H), 4.5 (br s, ÍH) MS : 223.4 [M+H]+ Ejemplo 21 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, 4- ( 4 - flúor- 2 -me tilindol- 5- i loxi ) -7- hidroxi- 6-metoxicinol ina (0.2g, 0.6 mmol), (preparada como en el ejemplo 4), se hace reaccionar con 4- (2- hidroxietil ) piperidina (O.llg, 0.9mmol), (Zhur. Obshchei. Kim, 1958, 28, 103-110), con lo cual se obtiene 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (2- (4-piridil) etoxi) cinolina (0.15g, 57%) .
Espectro :H RMN: (DMS0d6) 2.45 (s,3H), 3.25 (t,2H), 4.05 (s,3H), 4.6 (t,2H), 6.32 (s, ÍH), 7.1 (dd,lH), 7.28 (d,lH), 7.45 (d,2H), 7.57 (s,lH), 7.85 (s,lH), 8.35 (s, ÍH) , 8.55 (d, 2H) . MS : 455.5 [M+H] + Ejemplo 22 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, 4 -84 - fluoro-2 -me t ilindol-5-iloxi ) -7-hidroxi- 6-metoxicinolma (0.2g, 0.5mol), (preparada como se describe en el Ejemplo 4), se hace reaccionar con 3- ( hidroximetil ) piridina (60 µl, 0.9mmol), con lo cual se obtiene 4- (4 -fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3-piridilmetoxi) cinolina (80mg, 32%) Espectro 1 H RMN: (DMSOd )2.45 (s,3H), 4.08 (s,3H), 5.5 (s,2H), 6.32 (s,lH), 7.1 (dd, ÍH), 7.28 (d,lH), 7.5 (dd,lH), 7.6 (s,lH), 7.95 (s,lH), 8.0 (d,lH), 8.35 (S,1H), 8.62 (d, ÍH), 8.8 (s,lH) .
MS 431 [M+H] Ejemplo 23 Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (después referido como el compuesto X), para uso profiláctico o terapéutico en humano. (a)tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph . Eur 182.75 Croscarmelosa de sodio 12.0 Pasta de almidón de maíz 2.25 (5% p/v de la pasta) Estearato de magnesio 3.0 (b; Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph . Eur 223.75 Croscarmelosa de sodio 6.0 Almidón de Maiz 15.0 Pol ivini Ipi rrol idona 2.25 (5% p/v de la pasta) Estearato de magnesio 3.0 (c Tableta III mg/tableta Compuesto XI .0 1.0 Lactosa Ph . Eur 93.25 Croscarmelosa de sodio 4.0 Pasta de almidón de maiz 0.75 (5% p/v de la pasta) Estearato de magnesio 1.0 ( d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph . Eur . 488.5 Estearato de magnesio 1.5 (e) Inyección I ( 50mg/ml Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio ÍN 15.0% v/v Ácido clorhídrico 0. ÍN (para ajustar el pH a 7.6) Polietileno glicol 4.5 p/v Agua para hacer la inyección al 100% ( f ) Inyección 11 lOmg/ml Compuesto X 1.0 % p/v Fosfato de sodio BP 3.6 % p/v Sol. de hidróxido de sodio 0. ÍN 15.0 % v/v Agua para hacer la inyección al 100! ( g Inyección III (lmg/ml regulada a pH6) Compuesto X 0.1% p/v Fosfato de sodio BP 2.26 % p/v Ácido cítrico 0.38% p/v Polietileno glicol 400 3.5% p/v Agua para hacer la inyección al 100% Nota Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas 8 (a)- (c) pueden ser revestida entéricamente mediante los medios convencionales, por ejemplo para proporciona un revestimiento de ftalato de acetato de celulosa .
Ejemplo de Referencia 1 2-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-5-ol A una solución de 5-me toxi- lH-pirrol [ 2 , 3-b] [piridina (920mg, 6.2mmol) (Heterocycles 50 (2), 1065-1080, 1999) en cloruro de metileno 820ml) se le adiciona cloruro de bencil tri etanolamonio (37mg, 0.16 mmol), seguido por polvo de hidróxido de sodio (771mg, 19.2mmol) . La mezcla se enfría a 0°C, y el cloruro de bencilsulfonilo (991 µl, 7.77mmol) se le adiciona en porciones. La mezcla se agita a 0°C, por 15 minutos seguido por 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre tierras diatomáceas y el filtrado se evapora al vacio. el residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80, seguido por 30/70) . las fracciones que contienen el producto esperado, se combinan y se evaporan con lo cual se obtiene 5-metoxi-l- ( fenilsulfonil) -lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (1.59g, 94%) . Espectro 1 K RMN: ( DMSOd-, ) 3.86 (s,3H), 6.79 (d,lH), 7.6-7.7 (m,3H), 7.72 (dd,lH), 7.88 (d,lH), 8.02-8.12 (m, 3H) . MS : 289.47 [M+H]+ Una solución de 5-metoxi- 1- ( fenil sul fonil )- 1H-pirrol [2, 3-b] piridina (900mg, 3.12 mmol) en THF (22.5ml) se le adiciona en porciones a una solución de diisopropilamida de litio (preparada a partir de nBu-Li (2.5 M en hexano); 2.5ml), y diisopropilamina (874 µl) en THF 813.5ml) enfriada a -25°C y la mezcla se agita por 30 minutos. Luego se le adiciona yoduro de metilo (215 µl, 3.44 mmol), en THF ( 9ml ) , en porciones, y la mezcla se agita por 10 minutos a - 25°C, y se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita por 15 minutos. La mezcla se vacía en hielo/agua. La mezcla luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca con (MgSÜ4), se filtra, y se evapora, el residuo se purifica mediante columna de cromatografía, se eluye con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80 seguido por 30/70) . Las fracciones que contienen el producto esperado, son combinadas y se evaporan con lo cual se obtiene 5-me toxi-2-me til-1- (fenilsulfonil) -ÍH. pirrol [2, 3-b]piridina (805mg, 85%) . Espectro l K RMN: (DMSOd?)2.-7 (s,3H), 3.82 (s,3H), 6.51 (d,lH), 7.49 (d,lH), 7.59 (dd,2H), 7.7 (m,lH), 8.0-8.1 (m, 3H) . MS : 303.5 [M+H] + Una solución de 5-me toxi -2-metil- 1- (fenilsulfonil ) -lH-pirrol [2, 3-b] piridina (950mg, 3.14 mmol) e hidróxido de sodio acuoso al 40% (106ml), en metanol (160ml), se calienta al reflujo por 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se vacía en agua fría y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca con (MgSÜ4), se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) . Las fracciones que contienen el producto esperado se combinan y se evaporan con lo cual se obtiene 5-metoxi-2-metil-lH-pirrol [ 2 , 3-b] piridina (462mg,91%] Espectro ? E RMN: (DMSOd6) 2.38 (s,3H), 6.06 (d,lH), 7.39 (d, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) . MS : 163.3 [M+H]+ Una solución del tribromuro de boro (64 µl, 0.68mmol) en cloruro de metileno (200 µl), se le adiciona a una solución de 5-me toxi-2 -me til- lH-pir rol [ 2 , 3-b ] piridina (50mg, 0.308mmol) en cloruro de metileno (4ml), enfriada a -30°C. La mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita por un tiempo adicional de 3 horas. La mezcla se vacía en hielo. El pH se ajusta a 6.2 con hidróxido de sodio 6N seguido por ácido clorhídrico 2N. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, seguido por salmuera, y se seca con (MgS04), se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía, eluyendo con cloruro de metileno seguido por cloruro de me tileno/metano (98/2, seguido por 95/5) . Las fracciones que contienen el producto esperado son combinada y se evaporan, con lo cual se obtiene 2-metil-lH-pirrol [2,3-b]piridin-5-ol (45mg, cuantitativo ) . Espectro :H RMN: (DMSOd6) 2.4 (s, 3H) , 5.96 (s,lH) , 7.12 (d, lH) , 7.69 (d, lH) , 8.9 (s, lH) , 11.07 (br s, 1H) MS : 149.2 [M+H]+

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. -Un compuesto de la fórmula I en donde : ya sea que cualquiera de uno de Gi, G2, G3, G4 y G5 es nitrógeno y los otro cuatro son -CH-, o Gi, G2, G3, G4 y G5 son todos -CH-; Z es -0-, -NH-, -S-, -CH2- o un enlace directo; z se enlaza a una cualquiera de Gi, G2, G3 y G4 el cual es un átomo de carbono libre; n es un entero de 0 a 5, cualquiera de los substituyentes de R1 se puede unir a cualquiera de los átomos de carbono libre del grupo de indol, azaindol o indazol, tales átomos de carbono libres pueden ser Gi, G2, G3, G4 o G5 o pueden estar en la posición 3 del grupo de indol, azaindol o indazol; m es un entero de 0 a 3; Ra representa hidrógeno; R representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-jalquilo de C1-4, di-alquilamino de ( C1- ) alquilo de C1-4, alquenilamino de C:-5-alqui lo de C1-4, alquinilamino de C2_5-alquilo de C1-4, alquilo de Ci-sfanillo A), en donde el anillo A se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino, y en donde el anillo de A puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, hidroxi, oxo, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilsulfonilo de C1-4 y alcanoilo de C 1.4 ; R1 representa hidrógeno, oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C?-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de Ci-3alquilo de C1-4, dialquilamino de C?-3)alquilo de C1-4, alquilo de C1-5 (anillo B), en donde el anillo B se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, morfolino y tiomorfolino; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, tr i flurometilo, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alquilsulfanilo de C1-3, -NR3R4 (en donde R3 y R4 que pueden ser los mi smo o di ferentes cada uno representan hidrógeno, o alquilo de C?-3) o R X - ( en donde X1 representa un enlace directo, -O-, CH2-, 0C(0)-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR6C(0), -C(0)NR7, -SO^NR- •NR^SO^ -NR 10 ( en donde R R' R" R- R 13 cada uno representan hidrógeno, alquilo de C?_3 alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) , y R5 se selecciona de uno de los siguientes 22 grupos: 1) hidrógeno, oxir aniloalqui lo de C?-4, o alquilo de C?-5 el cual puede estar insubstituido o el cual puede estar insubstituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, bromo y amino ; 2) alquilo de C?-EX2C ( 0) R11 (en donde X2 representa" -0- , o -NR12 (en donde R12 representa hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de Ci-,al quilo de C_-3) y R11 representa alquilo de C?-3, -NR13R14, "o -OR15 (en donde Ri R 14 R15 los cuales son los mismos o diferentes cada uno representan hidrógeno, alquilo de C?-_. o alcoxi de Ci-3alquilo de C2-3 ) ) ; 3) alquilo de C?-rX R1"1 (en donde X3 representa -0-, -S-, -SO-, -S02, -00(0)-, -NR17C(0)-, C(0)NR18-, -S02R19, - NR2 0 S O ; o -NR2 1 ( e n donde R1 7 , R1 8 R19, R20 y R21 cada uno representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de Ci-<alquilo de C2- ) y Rld representa hidrógeno, alquilo de C?-3, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S, y N en donde el grupo alquilo de d-3 puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C?-4 y el cual grupo cíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?- , alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?-4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C1-4 di- (alquilamino de C1-4) , alquilamino de C?-4alcoxi de Ci- 4, di ( alqui lamino de C?-() alcoxi de C1-4 y un grupo -(-0-)talquilo de (C1-4) 3anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y n, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-1) ) ; 4) alquilo de C1-5X4 al quilo de C -5X5R22 ( en donde X4 y X5 que pueden ser los mismo o diferentes son cada uno -0-, -S-, -SO-, S02-, -NR 3C(0)-., -C(0)NR24-, -S02NR £, -NR26S02 o -NR27- (en donde R2 i , R " , R25, R26 y R27 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?-3, alcoxi de C?-3alquilo de C?-3) y R22 representan hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de Ci-3 al quilo de C2-3) ; 5) R28 (en donde R28 es un grupo heterocíclico de 4-. 5- o 6-miembros (enlazado mediante un carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados de 0,S, y N el cual grupo heterocíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C1-4, alquilo de Ci-4hidroxial quilo de C1-4, alcoxi de C?-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, alquilsulfonilo de C?-4, alquilsulfonilo de C?-4alquilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C1-4, di- (alquilamino de C1-4), alquilamino de C?-4alquilo de Ci-4, di- ( alquilamino de C?-4) alquilo de C1-4, alquilamino de C?-4alcoxi de C1-4, di- ( alqui lamino de C1-4) alcoxi de C1-4, y un grupo -( -O- ) t ( lquilo de C?-4)ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 4-, 5- o 6- miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados de O, S, y N, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes de alquilo de C1-4)), 6) alquilo de C?-5R 8 (en donde R28 es como se ha definido antes) 7) alquenilo de C2-5R' en donde R es como se ha definido antes); 8) alquinilo de C2-5R28 (en donde R28 es como se ha definido antes) ; 9) R2 8 en donde R"0 representa un grupo de piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6-miembros (enlazado mediante el átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde el grupo heterocíclico aromático, o fenilo, o piridona, el cual puede tener hasta 5 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, aminoalquilo de C?-4, alquilamino de C1-4, hidroxialcoxi de C1-4, carboxi, triflurometilo, ciano, -C ( O) NR30R31 , -NR3 C(0)R33 (en donde R30, R31, R32 y R33 los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C?-4alquilo de C2-3- ( -O- ) t ( alquilo de Ci-4)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterociclico saturado de 4-, 5-o 6-miembros con 1 -2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N en donde el grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1-4)); 10) alquilo de C1-5R29 (en donde R29 es como se ha definido antes) ; 11) alquenilo de C2-5R23(en donde R29 es como se ha definido antes) ; 12) alquinilo de d-íR "" (en donde R2S es como se ha definido antes) ; 13) alquilo de C?-5Xd 25 (en donde X6 representa -O-, - SO-, -S02- -NRJ"C(0)-, -C (O) NRi5-, S02NR ,36 , -NR i 3J7'S,02 o -NR38 (en donde R34, R35, R36 y R38 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R29 es como se ha definido antes); 14) alquenilo de C2-sX R29 (en done X7 representa -O-, -S-, SO-, -SO2-, -NR39C(0)-, -C(0)NR40-, -S02NR41, -NR42S02- o -NR43 (en donde R39, R40, R41, y R43 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C:-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R29 es como se ha definido antes) ; 15) alquinilo de C2-5X8R29 (en donde X8 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44C(0)-, -C(0)NR45, -S02NR46-, - NR 7S02- o -NR48- en donde R ,4" R ,45 R 46 y R ,48 cada uno independientemente representan alquilo de C?-3, o alcoxi de C1-3 o alcoxi de C?- alquilo de C2-3) y R 29 es como se ha definido antes) ; 16) alquilo de C?-4X3alquilo de C1-4R29 (en donde X9 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR49C(0)-, C(0)NR50, -SO2NR -. -NRS2S02- o -NR33(en done R ,49 R50 R51 R52 y Rb 3 cada uno representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de de C2-3) y R 29 es como se ha definido antes; 17) alquilo de C?-4X alquilo de C1-4R (en donde XJ y R28 son como se han definido antes) ; 18) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alquilamino de C1-4), aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo de C?-4 y N, N-di ( alqui lo de Ci-4 ) aminosulfonilo; 19) alquinilo de C2-5 el cual puede estar insubstituido o puede estar -substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-di ( alqui lamino de C1-4), aminosulfonilo, N-alquilaminosul fonilo de C1-4; y N , N-di (alquilo de C1-4 ); aminosul fonilo ; 20 alquenilo de C2-5Xyalqui lo de C1-4R 23 en donde X' R' son como se han definido antes) ; 21) alquinilo de C2-5X alquilo de Ci. ,28 en donde X9 R son como se han definido antes) ; y 22) alquilo de C1-4R 54 alquilo de C 1-4 X- -R 55 ( en donde X9 es como se ha definido antes, q es 0 o 1, r es 0 o 1, y R54 y R55 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciciohexilo, un grupo heterocíclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S, y N en donde el grupo alquilo de C?-3 puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxi, hidroxi, halógeno, y alcoxi de C?-4 y el grupo cíclico puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-4, alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C?- , alcoxi de C?-4, alcoxi de C?-4alquilo de C?-4, alquilsulfonilo de Ci-4alquilo de C?-4, alcoxicarbonilo de C1-4, aminoalquilo de C?-4, alquilamino de C1-4, di(alquilo de C?-4)amino, alquilamino de C?- alquilo de C1-4, di ( alquilamino de C1-4) alquilo de C1.4, alquilamino de C?-4alcoxi de C1-4, dialquilamino de C?-4alcoxi de Ci-, y un grupo -(-0-) t (alquilo de C1-4)ganillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 4-, 5- o 6-miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, el cual grupo cíclico puede tener uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C?- )con la condición de que R54 no puede ser hidrógeno); y adicionalmente en donde cualquier grupo de alquilo de C1-5, alquenilo de C2-5 o alquinilo de C2-5 en R5X puede tener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino) ;o una sal del mismo, 2. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, en donde Z es -O-, o -NH- 3. -Un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde Gi, G2, G3, G4,- y Gs son todas -CH- las cuales pueden estar substituidas como se menciona en la reivindicación 1. 4. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 3, en donde la fracción del indol substituida opcionalmente de la fórmula II1 en donde R1, Rb y n son como se han definido en la reivindicación 1, el cual se selecciona de 4-fluor-2-me tilindol- 5- ilo , 2-metilindol- 5-ilo , 2 -me til indol- 6-ilo, 2 , 3-dimetilindol-5-ilo, 1-metilindol- 5-ilo, 1,2-dimetilindol- 5-ilo, 4 - fluoroindol -5-ilo , 6-fluoroindol - 5 -i lo e indol-5-ilo. 5. -Un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Rb es hidrógeno. 6. -Un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 representa metilo, etilo, tri flurome ti lo o halógeno. 7. -Un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 representa hidroxi, halógeno, nitro, tr i flurome t i lo , alquilo de C?-3, ciano, amino o Rd1- [en donde X1 es como se ha definido antes y R5 se selecciona de uno de los siguientes 20 grupos: 1) alquilo de C?-3 el cual puede estar insubstituido • substituido con uno o más grupos seleccionados de flúor, cloro, y bromo o alquilo de C2-3 el cual puede estar insubstituido o substituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino ; 2) 2- ( 3, 3-dimetilureido) etilo, 3-(3,3-dimetilur eido ) propi lo , 2 - ( 3-meti lureido ) e tilo , 3-(3-me tilureido ) propilo , 2-ureidoetilo , 3 -ureidopropi lo , 2- (N, N-dimetilcarbamoiloxi ) etilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoi loxi ) propilo , 2- (N-metilcarbamoilo) etilo, 3-(N-me til carbamoi loxi ) propilo , 2 -( carbamoi loxi ) eti lo, 3- ( carbamoi loxi ) propi lo , o 2 - (N-me t il-N- ( butoxicarboni 1) amino) etilo ; 3) alquilo de C2-3x" l (en donde X3 es como se ha definido antes y Rld es un grupo seleccionado de alquilo de C1- , ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, y tetrahidropiranilo, el cual grupo se enlaza a X3 a través de un átomo de carbono y en donde el grupo alquilo de C?-3 puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, y alcoxi de C1-2, y en donde el grupo ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidino o tetrahidropiranilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?-2, alquilo de C?-2, hidroxialquilo de C?__, alcoxi de C _2, alcoxi de Ci-2alquilo de C1-3, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C?_ 3, alcoxicarbonilo de C?-2, alquilamino de C?-3, di- (alquilamino de C?-3), alquilamino de C?-3alquilo de C?_ 3, di ( alquilamino de C1-3) alquilo de C1-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C1-3, di ( alqui lamino de C1-3) alcoxi de C1-3 y un grupo -O- ) t (alquilo de C 1-3 anillo D en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpiperazini lo , piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino) ; 4) alquilo de C2-3X4 alqui lo de C2-2XrjR2 (en donde X4 y XJ son como se han definido antes y R22 representa hidrógeno o alquilo de d 5) R- en donde R~ es como se ha definido antes 6) alquilo de C?-3 'J (en donde R' ' es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, 1,3-dioxolan- 2 -ilo , 1 , 3-dioxan-2 - ilo, 1 , 3 -di tiolan-2 -ilo y 1 , 3-ditian-2-ilo, en donde el grupo se enlaza al alquilo de C?-¡ a través de un átomo de carbono y en donde puede tener 1 o 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?_ 2 , alquilo de C?-_, hidroxialquilo de C?- , alcoxi de C?-2, alcanoilo de C?-2, alcoxi de C?-_alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C?- , alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C?-3, alcoxicarbonilo de C?-2, alquilamino de C?-3, di (alquilo de C?-3) amino, alquilamino de C?-3alquilo de C?. , di ( lquilamino de Ci-j) alquilo de C?-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C?_3, di ( alquil amino de Ci-3)alcoxi de C?-2 y un grupo -( O- ) t ( alquilo de C?-3)g anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpipera zinilo , piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino) o alquilo de C -3R" (en donde R ,60 es un grupo seleccionado de morfolino y tiomorfolino, aze tidin- 1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin- 1 -ilo y piperidinilo el cual puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo de C?- , alquilo de C?_2, hidroxialquilo de C?-2, alcoxi de C?-2, alcanoilo de C?_2, alcoxi de C?-2alquilo de C?-3, alquilsulfonilo de C?-2, alquilsulfonilo de C?-2alquilo de C?-3, alcoxicarbonilo de Ci-^, alquilamino de C?-3, di ( alquil amino de C?-3), alquilamino de C?-3alquilo de C?-3, di (alquilo de Ci-jalquila ino de C?-3, alquilamino de C?-3alcoxi de C1-3, di ( al qui lamino de C1-3) alcoxi de C1-3 y un grupo - ( -O- ) t ( lqui lo de C1-3) ^anillo D (en donde f es 0 o 1, g es 0 o 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, me tilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino) ) ; 7) R29 (en donde R2 es como se ha definido antes); 8) alquilo de C?-4R29 (en donde R29 es como se ha de finido antes ) : 9) 1 -R2 J-but-2-en- 4-i lo (en donde R2j es como se ha definido antes); 10) l-R29but-2-in- 4 -ilo (en donde R29 es como se ha definido antes) 11) alquilo de C?-3X6R29 (en donde X6 y R29 son como se han definido antes); 12) 1- (R29X7) but-2-en-4-ilo (en donde X7 y R29 son como se han definido antes) : 13) 1- (R 9X8) but-2-in-4-ilo (en donde X8 y R29 son como se han definido antes) ; 14) alquilo de C2-3X9alqui lo de C1- R29 (en donde X3 y R 29 son como se han definido antes) 15) alquilo de C2-3X alqui lo de C1-3R28 (en donde X9 y R2y son como se han definido antes); 16) alquenilo de C2-5 el cual puede estar insustituido o substituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-dialquilamino de C1-4, aminosulfonilo, N-alquilaminosul fonilo de C1-4, y N , N-dialquilaminosul fonilo de C1-4; 17) alquinilo de C -5 el cual puede estar substituido o insubstituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, flúor, amino, alquilamino de C1-4, N, N-dialquilamino de C?-4, aminosulfonilo, N-alquilaminosul foni 1 o de C1-4, y N , N-di alquil aminosul fonilo de C1-4, 18) alquenilo de C2-3X9alqui lo de C1-3R28 (en donde X9 y R29 son como se han definido antes) ; 19) alquinilo de C2-3X9alqui lo de C1-3R28 (en donde X9 y R ,2¿9 son como se han definido antes 20) alquilo de C?-3R ( alqui lo de 55 Ci 1--3 :?') r en donde XJ , q, r, R ,5D4<i y R ,5D5D son como se han definido en la reivindicación 1) y adicionalmente en donde cualquier grupo de alquilo de Ci-r, alquenilo de C2-5 o alquinilo de C2-5 en R^X1- puede tener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino ] . 8. -Un compuesto de conformidad a cualquiera de la reivindicaciones 1 a 6, en donde una de los substituyentes de R2 es R5XX- en donde R5 y X1 son como se han definido en la reivindicación 1, y el substituyente de R5X: . está en la posición 7- del anillo de cinolina. 9. -Un compuesto de conformidad a la reivindicación 7, en donde uno de los substituyentes de R2 es R5XX- en donde Rs y X1 son como se han definido en la reivindicación 7, y el substituyente R5X1 está en la posición 7- del anillo de cinolina. 10. -Un compuesto de conformidad a las reivindicaciones 8 o 9, en donde el substituyente R2 en la posición 6- del anillo de cinolina es hidrógeno, metoxi, o ciano. 11. -Un compuesto seleccionado de: 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- ( 3-(pirrolidin- 1-il) propoxi) cinolina, 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7-(piperidin- 4 -ilmetoxi) cinolina, 4-(4-fluor-2-metilindol-5-iloxi)-7-(R)-(2-hidroxi-3- (piperidin- 1-il) propoxi) -6- e toxicinolina. 4- (4-fluro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- ( 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi ) cinolina, 7-benciloxi-4- ( - fluor-2-meti lindol- 5-iloxi) - 6-metoxicinolina, 4- (4-fluoro- 2 -metilindol- 5- i loxi) -7-(R)-(2-hidroxi-3- (pirrolidin-1-il) propoxi) -6 -metoxi cinolina, 4- (4-fluor-2-metilindol-5-il) oxi-6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi ) cinolina, 4- (4-fluor-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7- (3-piperidin- 1-il ) propoxi ) cinol ina , o una sal del mismo. 12. -Un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. 13. -Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, el cual comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula III: (en donde Ra , R2 y m son como se han definido en la reivindicación 1, y L1 es una fracción desplazable), con un compuesto de la fórmula IV: iv; (en donde Rr , R1 , G4, G_, G3, G4 , G5, Z y n son como se han definido en la reivindicación 1); (b) un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo en donde al menos una de R2 es R5X: en donde R5 es como se ha definido en la reivindicación 1, y X1 es -0-, -S-, -OC(0)- o -NR10- (en donde R10 independientemente representa hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) puede ser preparado por la reacción de un compuesto de la fórmula V: (V) (en donde Ra , Rb, Z, Gi, G2, G3, G , G5, R1, R2 y n son como se ha definido en la reivindicación 1, y X1 es como se ha definido en esta sección y s es un entero de 0 a 2 ) con un compuesto de la fórmula VI: R5-Lx (VI (en donde R5 es como se ha definido en la reivindicación 1, y L1 es como se ha definido antes); (c) un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, en donde al menos una de R2 es R5X1 en donde Rs es como se define en la reivindicación 1, y X1 es -O-, -S-, -OC(O)-, o -NR10 (en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2- puede ser preparado por la reacción de un compuesto de la fórmula VII: on un compuesto de la fórmula VIII R -Xx-H VIII (n donde R Rb, R R2, R5, Gi, G2, G3, G4 , G5, Z y n son como se han definido en la reivindicación 1, y L1 y s son como se ha definido antes y X1 es como se ha definido en esta sección); (d) un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, en donde al menos una de R2 es R5XX en donde X1 es como se ha definido en la reivindicación 1, y R" es alquilo de C1-5R"", en donde R'l se selecciona de uno de los siguientes 9 grupos : 1) X alquilo de C?_3 (en donde X 10 representa -O-, S-, -SO2-, -NR63C(0), o -NR:4S0 ( en donde R53 y R64 los cuales son los mismos o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de ?-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) ; 2) NR65R66 (en donde R5S y R66 los cuales son los mismos o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) ; 3) Xualquilo de Ci-sX^R (en donde R11 representa O-, -S-, -SO2-, -NRd7C(0)-, -NRf8S02- o NR69 (en donde R67, R58, y R69 los cuales son los mismos o diferentes son cada uno hidrógeno, alquilo de C1- o alcoxi de Ci-3alquilo de C2-3) y X5 y R22 son como se han definido antes) ; 4) R-8 en donde R"" es como se ha definido antes) 5) Xl2R¿J ( en donde X12 representa -O-, -S-, -SO^-, - NR70C(O), -NR 1S02- o -NR72 ( en donde R70, R71 y R72 los cuales son los mismos o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R29 es como e ha definido antes) y X 1i3Jalquilo de C; iR" en donde X representa -O-, S- so- -NR ,73JC (O) -, NR 4Sd o -NR7 - en donde R 73 10 R "* y R ,7'5D cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3alquilo de C2-3) y R29 es como se ha definido antes) ; 7) R 29 ( en donde R~" es como se ha definido antes 8) X 1i3Ja. lquilo de C1-4R en donde X -13 y R 28 son como 15 se han definido antes) y 9) R5 (alquilo de C1-4 ) q ( X9 ) r 55 (en donde q, r, X3 , R54 y R55 son como se han definido en la reivindicación pueden ser preparados mediante la reacción de un 20 compuesto de la fórmula IX: • 25 L -Alquilo de (en donde X , R R , R', R~, G., G2, G3, G4 , G5, Z y n son como se han definido en la reivindicación 1, y L1 y son como se han definido en la presente) con un compuesto de la fórmula X: R --H (X) (en donde R°2 es como se ha definido en la presente) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo. (e) un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, en donde uno o más de los substi uyentes de (R-)m está representado por -NR7í"R , en donde uno ( y el otro es hidrógeno) o ambos de R76 y R77 son alquilo de C?-3, puede ser efectuado por la reacción de un compuesto de la fórmula I en donde el substituyente (R")m es un grupo amino, y un agente de alquilación; (f) un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo en donde X1 es -SO-, o -S02- puede ser preparado por la oxidación del compuesto correspondiente en donde X1 es -S-, o -SO- (en donde X1 es -S02-, es requerido en el producto final); o cuando una sal de un compuesto de la fórmula I se requiere, la reacción de un compuesto obtenido con un ácido o una base, con lo cual se obtiene la sal deseada . 14. -Una composición farmacéutica el cual comprende un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador aceptable farmacéuticamente. 15. -El uso de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la obtención de un medicamento para usarse en la producción de un efecto anti-antiogénico y/o en el efecto de reducción de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano. RESUMEN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en donde cualquiera de Gi, G2, G3, G4 y G5 es nitrógeno, y los otros cuatro son -CH-, o Gi, G2, G3, G4 y G5 son todos -CH-, Z es -O-, -NH-, S-, -CH2- o un enlace directo; Z está enlazado a cualquiera de Gi, G2, G3 y G4 el cual es un átomo de carbono libre; n es un entero de 0 a 5, cualquiera de los substituyentes de R1 puede estar unido a cualquiera de de los átomos de carbono libre del grupo de indol, azaindol o indazol, m es un entero de 0 a 3, Ra representa hidrógeno, Rb representa hidrógeno o cualquier otro substituyente como se ha definido antes, R1 representa hidrógeno, oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C _4, alcoxi de C?-4, alcoxi de C?-4alquilamino de C?_4, alquilamino de C?_4alquilo de C?-4, di ( alquilamino de C?-4)alquilo de C?-4, alquilo de C?-4 (anillo B), en donde el anillo B se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, morfolino y tiomorfolino, R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano , nitro, triflurometilo, alquilo de C?_4# alcoxi de C?_4, alquilsulfanilo de C?_4, -NR3R4 (en donde R3 y R4 pueden ser los mismo o diferentes, y cada uno representan hidrógeno, alquilo de C?-4 o R5X1, en donde R5 y X1 son como se han definido antes y sales de los mismos, a los procedimientos para la obtención de tales compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, y a los compuesto útiles de la fórmula I en la obtención de los medicamentos para la obtención de un efecto anti-antiogénico y/o el efecto de reducción de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben los efectos de FCEV , una propiedad de valor en el tratamiento en un número de enfermedades incluyendo el cáncer y la artritis reumatoide.
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