JP2004505966A - シンノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式I(式中、G1、G2、G3、G4およびG5のいずれか一つは窒素であり且つ他の四つは−CH−であるか、またはG1、G2、G3、G4およびG5は全て−CH−であり;Zは、−O−、−NH−、−S−、−CH2−または直接結合であり;Zは、フリー炭素原子であるG1、G2、G3およびG4のいずれか一つに連結していて;nは、0〜5の整数であり;置換基R1のいずれかは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく;mは、0〜3の整数であり;Raは水素であり;Rbは、水素または本明細書中に定義の別の意味であり;R1は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環B)であり、ここにおいて、環Bは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され;R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニル、−NR3R4(式中、R3およびR4は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはC1−3アルキルである)またはR5X1−(式中、R5およびX1は、本明細書中に定義の通りである)である)を有する化合物およびそれらの塩、このような化合物の製造方法、式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含有する医薬組成物、および温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるための薬剤の製造における式Iの化合物の使用に関する。これら式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、癌および慢性関節リウマチを含めた多数の疾患状態の処置において価値のある性質である、VEGFの作用を阻害する。
Description
【0001】
本発明は、シンノリン誘導体、それらの製造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、血管新生および/または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤としてのそれらの使用および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【0002】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、および雌性生殖機能のいくつかの成分を含めた種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関係している(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57−66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27−31)。血管透過性の変化は、正常および病理学的両方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる(Cullinan−Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829−837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303−324)。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子(aFGF&bFGF)および血管内皮増殖因子(VEGF)を含めた、in vitro 内皮細胞成長促進活性を有する数種類のポリペプチドが識別されている。その受容体の制限された発現によって、VEGFの増殖因子活性は、FGFの場合とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の確証により、VEGFは、正常および病理学的両方の血管新生(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848−859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139−155)および血管透過性(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017−20024)の重要な刺激物質であるということが示されている。VEGFの隔離によるVEGF作用の抗体と拮抗は、腫瘍成長の阻害を引き起こすことがありうる(Kim et al, 1993, Nature 362: 841844)。塩基性FGF(bFGF)は、血管新生の強力な刺激物質であり(例えば、Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876−880)、上昇したレベルのFGFが、癌患者の血清(Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386−392)および尿(Nguyen et al, 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241−242)中で見出されている。
【0003】
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の原形質膜を越える生化学シグナルの伝達において重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントによって細胞内チロシンキナーゼドメインに連結した細胞外リガンド結合ドメインから成る。リガンドの受容体への結合は、その受容体上および他の細胞内分子上両方のチロシン残基のリン酸化をもたらす受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。これまでに、アミノ酸配列相同性によって定義される少なくとも19種類の異なったRTKサブファミリーが識別されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、fms様チロシンキナーゼ受容体FltまたはFlt1、キナーゼインサートドメイン含有受容体KDR(Flk−1とも称される)および別のfms様チロシンキナーゼ受容体Flt4によって構成されている。これら同類のRTKの内の二つ、すなわち、FltおよびKDRは、VEGFを高親和性で結合することが分かっている(De Vries et al, 1992, Science 255: 989−991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579−1586)。異種細胞中で発現されるこれら受容体へのVEGFの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウムフラックスの変化に関連している。
【0004】
本発明は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、リンパ水腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生および/または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置において価値のある性質である、驚くべきことにVEGFの作用を阻害する化合物の発見に基づいている。本発明の化合物は、概して、上皮増殖因子(EGF)受容体チロシンキナーゼに対するよりもVEGF受容体チロシンキナーゼに対して高い力価を有する。試験された本発明の化合物は、VEGF受容体チロシンキナーゼに対して、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害する十分な量でそれらを用いることができるような活性を有するが、EGF受容体チロシンキナーゼに対して有意の活性を示さない。本発明の化合物は、概して、FGF R1受容体チロシンキナーゼに対するよりもVEGF受容体チロシンキナーゼに対して高い力価を有する。試験された本発明の化合物は、VEGF受容体チロシンキナーゼに対して、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害する十分な量でそれらを用いることができるような活性を有するが、FGF R1受容体チロシンキナーゼに対して有意の活性を示さない。
【0005】
本発明の一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式I
【0006】
【化8】
【0007】
[式中、G1、G2、G3、G4およびG5のいずれか一つは窒素であり且つ他の四つは−CH−であるか、またはG1、G2、G3、G4およびG5は全て−CH−であり;
Zは、−O−、−NH−、−S−、−CH2−または直接結合であり;Zは、フリー炭素原子であるG1、G2、G3およびG4のいずれか一つに連結していて;
nは、0〜5の整数であり;
置換基R1のいずれかは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく、このようなフリー炭素原子は、G1、G2、G3、G4またはG5であってよいし、またはインドール基、アザインドール基またはインダゾール基の3位にあってよく;
mは、0〜3の整数であり;
Raは水素であり;
Rbは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、C2−5アルケニルアミノC1−4アルキル、C2−5アルキニルアミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環A)であり、ここにおいて、環Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、そして環Aは、C1−4アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルおよびC1−4アルカノイルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよく;
R1は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環B)であり、ここにおいて、環Bは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニル、−NR3R4(式中、R3およびR4は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはC1−3アルキルである)またはR5X1−
(式中、X1は、直接結合、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6C(O)−、−C(O)NR7−、−SO2NR8−、−NR9SO2−または−NR10−(ここにおいて、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R5は、次の22種類の基、
(1)水素、オキシラニルC1−4アルキルまたはC1−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C1−5アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、−O−または−NR12−(ここにおいて、R12は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R11は、C1−3アルキル、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−5アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である);
(3)C1−5アルキルX3R16
(式中、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NR17C(O)−、−C(O)NR18−、−SO2NR19−、−NR20SO2−または−NR21−(ここにおいて、R17、R18、R19、R20およびR21は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR23C(O)−、−C(O)NR24−、−SO2NR25−、−NR26SO2−または−NR27−(ここにおいて、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R22は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(6)C1−5アルキルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(7)C2−5アルケニルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)C2−5アルキニルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(9)R29
(式中、R29は、ピリドン基、フェニル基、またはO、NおよびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)5〜6員芳香族複素環式基であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)NR30R31、−NR32C(O)R33(ここにおいて、R30、R31、R32およびR33は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)および基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される5個までの置換基を有していてよい);
(10)C1−5アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C2−5アルケニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)C2−5アルキニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR34C(O)−、−C(O)NR35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−または−NR38−(ここにおいて、R34、R35、R36、R37およびR38は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C2−5アルケニルX7R29
(式中、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR39C(O)−、−C(O)NR40−、−SO2NR41−、−NR42SO2−または−NR43−(ここにおいて、R39、R40、R41、R42およびR43は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C2−5アルキニルX8R29
(式中、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44C(O)−、−C(O)NR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−または−NR48−(ここにおいて、R44、R45、R46、R47およびR48は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR29
(式中、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49C(O)−、−C(O)NR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−または−NR53−(ここにおいて、R49、R50、R51、R52およびR53は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(20)C2−5アルケニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−5アルキニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−4アルキルR54(C1−4アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9は、本明細書中の前に定義の通りであり、
qは0または1であり、
rは0または1であり、そして
R54およびR55は、各々独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基より選択され、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよく、但し、R54は水素ではあり得ないという条件付きである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)である]
を有する化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0008】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式I1
【0009】
【化9】
【0010】
[式中、Zは、−O−、−NH−、−S−、−CH2−または直接結合であり;Zは、インドール基の4位、5位、6位または7位のいずれかにおいてインドール基のベンゾ環に連結していて;
nは、0〜5の整数であり;
置換基R1のいずれかは、インドール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく、このようなフリー炭素原子は、インドール基の2位、3位、4位、5位、6位または7位にあってよく;
mは、0〜3の整数であり;
Raは水素であり;
Rbは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環A)であり、ここにおいて、環Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され;
R1は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環B)であり、ここにおいて、環Bは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニル、−NR3R4(式中、R3およびR4は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはC1−3アルキルである)またはR5X1−
(式中、X1は、直接結合、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6C(O)−、−C(O)NR7−、−SO2NR8−、−NR9SO2−または−NR10−(ここにおいて、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R5は、次の22種類の基、
(1)水素、オキシラニルC1−4アルキルまたはC1−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C1−5アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、−O−または−NR12−(ここにおいて、R12は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R11は、C1−3アルキル、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−5アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である);
(3)C1−5アルキルX3R16
(式中、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NR17C(O)−、−C(O)NR18−、−SO2NR19−、−NR20SO2−または−NR21−(ここにおいて、R17、R18、R19、R20およびR21は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR23C(O)−、−C(O)NR24−、−SO2NR25−、−NR26SO2−または−NR27−(ここにおいて、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R22は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(6)C1−5アルキルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(7)C2−5アルケニルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)C2−5アルキニルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(9)R29
(式中、R29は、ピリドン基、フェニル基、またはO、NおよびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)5〜6員芳香族複素環式基であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)NR30R31、−NR32C(O)R33(ここにおいて、R30、R31、R32およびR33は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)および基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される5個までの置換基を有していてよい);
(10)C1−5アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C2−5アルケニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)C2−5アルキニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR34C(O)−、−C(O)NR35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−または−NR38−(ここにおいて、R34、R35、R36、R37およびR38は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C2−5アルケニルX7R29
(式中、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR39C(O)−、−C(O)NR40−、−SO2NR41−、−NR42SO2−または−NR43−(ここにおいて、R39、R40、R41、R42およびR43は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C2−5アルキニルX8R29
(式中、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44C(O)−、−C(O)NR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−または−NR48−(ここにおいて、R44、R45、R46、R47およびR48は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR29
(式中、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49C(O)−、−C(O)NR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−または−NR53−(ここにおいて、R49、R50、R51、R52およびR53は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(20)C2−5アルケニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−5アルキニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−4アルキルR54(C1−4アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9は、本明細書中の前に定義の通りであり、
qは0または1であり、
rは0または1であり、そして
R54およびR55は、各々独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基より選択され、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよく、但し、R54は水素ではあり得ないという条件付きである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)である]
を有する化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0011】
好ましくは、Zは、−O−、−NH−、−S−または直接結合である。
より好ましくは、Zは、−O−、−NH−または−S−である。
具体的には、Zは、−O−または−NH−、特に、−O−である。
【0012】
好ましくは、Zは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基の5位または6位においてインドール基、アザインドール基またはインダゾール基に連結している。
【0013】
より好ましくは、Zは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基の5位においてインドール基、アザインドール基またはインダゾール基に連結している。
【0014】
好ましくは、Zは、インドール基の5位または6位においてインドール基に連結している。
より好ましくは、Zは、インドール基の5位においてインドール基に連結している。
【0015】
好ましくは、Rbは、水素、C1−2アルキル、C2−3アルケニルアミノC2−3アルキル、C2−3アルキニルアミノC2−3アルキルまたは−C2−4アルキル(環A)であり、ここにおいて、環Aは、ピペリジニルおよびピペラジニルより選択され、そして環Aは、C1−2アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、シアノC1−2アルキル、C1−2アルキルスルホニルおよびC1−2アルカノイルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい。
【0016】
より好ましくは、Rbは、水素、メチル、C2−3アルケニルアミノC2−3アルキル、C2−3アルキニルアミノC2−3アルキルまたは−C2−3アルキル(環A)であり、ここにおいて、環Aは、4−アセチルピペラジン−1−イル、4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル、4−シアノピペラジン−1−イル、4−シアノメチルピペラジン−1−イル、4−(プロプ−2−エン−1−イル)ピペラジン−1−イル、4−(プロプ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イルおよび4−ヒドロキシピペリジノより選択される。
【0017】
具体的には、Rbは、水素またはメチル、特に、水素である。
有利には、R1は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環B)であり、ここにおいて、環Bは、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、N−メチルピペラジン−1−イル、N−エチルピペラジン−1−イル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される。
【0018】
具体的には、R1は、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲノである。
特に、R1は、メチル、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特に、メチルまたはフルオロである。
【0019】
好ましくは、nは、0〜3の整数である。
より好ましくは、nは、0、1または2である。
本発明の一つの側面により、G1は窒素であり且つG2、G3、G4およびG5は−CH−であり、本明細書中の前に定義の1個またはそれを越える置換基R1を有していてよいアザインドール部分を形成している。
【0020】
本発明のもう一つの側面により、G5は窒素であり且つG1、G2、G3およびG4は−CH−であり、本明細書中の前に定義の1個またはそれを越える置換基R1を有していてよいインダゾール部分を形成している。
【0021】
本発明のもう一つの側面により、G1、G2、G3、G4およびG5は全て−CH−であり、本明細書中の前に定義の1個またはそれを越える置換基R1を有していてよいインドール部分を形成している。
【0022】
本発明の一つの態様において、式II
【0023】
【化10】
【0024】
(式中、R1、Rb、G1、G2、G3、G4およびG5およびnは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する置換されていてよいインドール、アザインドールまたはインダゾールの部分は、
インドール部分:
4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル、2−メチルインドール−5−イル、2−メチルインドール−6−イル、2,3−ジメチルインドール−5−イル、1−メチルインドール−5−イル、1,2−ジメチルインドール−5−イル、4−フルオロインドール−5−イル、6−フルオロインドール−5−イルおよびインドール−5−イル、
アザインドール部分:
【0025】
【化11】
【0026】
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルおよび2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、および
インダゾール部分:
【0027】
【化12】
【0028】
1H−インダゾール−5−イル
より選択される。これらインドール部分は、アザインドール部分およびインダゾール部分より好適である。
【0029】
本発明のもう一つの態様において、式II1
【0030】
【化13】
【0031】
(式中、R1、Rbおよびnは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する置換されていてよいインドール部分は、4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル、2−メチルインドール−5−イル、2−メチルインドール−6−イル、2,3−ジメチルインドール−5−イル、1−メチルインドール−5−イル、1,2−ジメチルインドール−5−イル、4−フルオロインドール−5−イル、6−フルオロインドール−5−イルおよびインドール−5−イルより選択される。
【0032】
具体的には、式II1の置換されていてよいインドール部分は、4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル、4−フルオロインドール−5−イルおよび6−フルオロインドール−5−イル、特に、4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルより選択される。
【0033】
好ましくは、mは、0〜2の整数、より好ましくは、1または2、最も好ましくは、2である。
有利には、X1は、直接結合、−O−、−S−、−NR6C(O)−、−NR9SO2−または−NR10−(ここにおいて、R6、R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0034】
好ましくは、X1は、直接結合、−O−、−S−、−NR6C(O)−、−NR9SO2−(ここにおいて、R6およびR9は、各々独立して、水素またはC1−2アルキルである)またはNHである。
【0035】
より好ましくは、X1は、−O−、−S−、−NR6C(O)−(ここにおいて、R6は水素またはC1−2アルキルである)またはNHである。
具体的には、X1は、−O−または−NR6C(O)−(ここにおいて、R6は水素またはC1−2アルキルである)、より具体的には、−O−または−NHC(O)−、特に、−O−である。
【0036】
本発明のもう一つの側面により、X1は−O−または直接結合である。
有利には、X2は、−O−またはNR12(ここにおいて、R12は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0037】
有利には、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR17C(O)−、−NR20SO2−または−NR21−(ここにおいて、R17、R20およびR21は、各々独立して、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0038】
好ましくは、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0039】
より好ましくは、X3は、−O−または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素またはC1−2アルキルである)である。
本発明のもう一つの側面により、X3は、−O−、−SO2−、−NR20SO2−または−NR21−(ここにおいて、R20およびR21は、各々独立して、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0040】
有利には、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR27−(ここにおいて、R27は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0041】
好ましくは、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−、−S−または−NR27−(ここにおいて、R27は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0042】
より好ましくは、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−または−NH−である。
具体的には、X4およびX5は、各々−O−である。
【0043】
有利には、X6は、−O−、−S−または−NR38−(ここにおいて、R38は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
好ましくは、X6は、−O−または−NR38−(ここにおいて、R38は、水素またはC1−2アルキルである)である。
【0044】
具体的には、X6は−O−である。
有利には、X7は、−O−、−S−または−NR43−(ここにおいて、R43は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0045】
好ましくは、X7は、−O−または−NR43−(ここにおいて、R43は、水素またはC1−2アルキルである)である。
有利には、X8は、−O−、−S−または−NR48−(ここにおいて、R48は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0046】
好ましくは、X8は、−O−または−NR48−(ここにおいて、R48は、水素またはC1−2アルキルである)である。
有利には、X9は、−O−、−S−または−NR53−(ここにおいて、R53は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0047】
好ましくは、X9は、−O−または−NR53−(ここにおいて、R53は、水素またはC1−2アルキルである)である。
本発明のもう一つの側面により、X9は、−O−、−CONR50−または−NR53−(ここにおいて、R50およびR53は、各々独立して、水素またはC1−2アルキルである)である。
【0048】
好都合には、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0049】
有利には、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0050】
本発明の一つの態様において、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0051】
具体的には、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキルおよびC1−2アルキルスルホニルC1−3アルキルより選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0052】
本発明のもう一つの側面により、好ましくは、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキルおよびC1−2アルキルスルホニルC1−3アルキルより選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0053】
R29が5〜6員芳香族複素環式基である場合、それは、好ましくは、O、NおよびSより選択される、より好ましくは、一つがNである1個または2個のヘテロ原子を有し、本明細書中の前に定義のように置換されていてよい。
【0054】
R29は、具体的には、ピリドン基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基またはピリダジニル基であって、本明細書中の前に定義のように置換されていてよいもの、より具体的には、ピリドン基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基またはトリアゾリル基、特に、ピリドン基、ピリジル基、イミダゾリル基またはトリアゾリル基であって、本明細書中の前に定義のように置換されていてよいものである。
【0055】
本発明の一つの態様において、R29は、ピリドン基、フェニル基、またはO、NおよびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員芳香族複素環式基であり、この基は、好ましくは、本明細書中の前に定義の置換基の群より選択される2個までの置換基、より好ましくは、1個までの置換基を有していてよい。
【0056】
R29の定義中、好都合には、置換基は、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される。
【0057】
R29の定義中、より好都合には、置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチルおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される。
【0058】
本発明のもう一つの態様により、R29の定義中、好都合には、置換基は、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびシアノより選択され、より好都合には、置換基は、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルより選択される。
【0059】
有利には、R54およびR55は、各々独立して、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニルおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい。
【0060】
好ましくは、R54およびR55は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニルおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい。
【0061】
より好ましくは、R54およびR55は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニルおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい。
【0062】
具体的には、R54およびR55は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、この基は、基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい。
【0063】
より具体的には、R54およびR55は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノであって未置換である基より選択される。
【0064】
好都合には、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の22種類の基、
(1)オキシラニルC1−4アルキルまたはC1−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C2−3アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R11は、C1−3アルキル、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、C1−4アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である);
(3)C2−4アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−3アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−5アルキルR56
(式中、R56は、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、炭素原子によってC1−5アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)または
C2−5アルキルR57
(式中、R57は、一つがNであり且つ他がO、SおよびNより独立して選択されてよい1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、窒素原子によってC2−5アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(7)C3−4アルケニルR58
(式中、R58は、本明細書中の前に定義のR56またはR57である);
(8)C3−4アルキニルR58
(式中、R58は、本明細書中の前に定義のR56またはR57である);
(9)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)C1−5アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C3−5アルケニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)C3−5アルキニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C4−5アルケニルX7R29
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C4−5アルキニルX8R29
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(20)C2−5アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−5アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0065】
有利には、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の22種類の基、
(1)C1−4アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C2−3アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R11は、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、C1−4アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である);
(3)C2−4アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−2アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、アゼチジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−4アルキルR59
(式中、R59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルおよび1,3−ジチアン−2−イルより選択される基であり、この基は、炭素原子によってC1−4アルキルに連結していて、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)またはC2−4アルキルR60
(式中、R60は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である);
(7)C3−4アルケニルR61
(式中、R61は、本明細書中の前に定義のR59またはR60である);
(8)C3−4アルキニルR61
(式中、R61は、本明細書中の前に定義のR59またはR60である);
(9)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)C1−4アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)1−R29プロプ−1−エン−3−イルまたは1−R29ブト−2−エン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、R5が1−R29プロプ−1−エン−3−イルである場合、R29は炭素原子によってアルケニル基に連結しているという条件付きである);
(12)1−R29プロプ−1−イン−3−イルまたは1−R29ブト−2−イン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、R5が1−R29プロプ−1−イン−3−イルである場合、R29は炭素原子によってアルキニル基に連結しているという条件付きである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)1−(R29X7)ブト−2−エン−4−イル
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)1−(R29X8)ブト−2−イン−4−イル
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(20)C2−4アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−4アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0066】
好ましくは、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、シアノ、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の20種類の基、
(1)C1−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピルまたは2−(N−メチル−N−(ブトキシカルボニル)アミノ)エチル;
(3)C2−3アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であって、炭素原子によってX3に連結している基であり、このC1−3アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−2アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−2アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−3アルキルR59
(式中、R59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルおよび1,3−ジチアン−2−イルより選択される基であって、炭素原子によってC1−3アルキルに連結している基であり、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)、またはC2−3アルキルR60
(式中、R60は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である);
(7)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)C1−4アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(9)1−R29ブト−2−エン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)1−R29ブト−2−イン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C1−3アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)1−(R29X7)ブト−2−エン−4−イル
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)1−(R29X8)ブト−2−イン−4−イル
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(17)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(18)C2−3アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(19)C2−3アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(20)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0067】
より好ましくは、R2は、ヒドロキシ、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(4−ヒドロキシピペリジノ)エチル、3−(4−ヒドロキシピペリジノ)プロピル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−エチルイミダゾール−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル、3−(2−エチルイミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、3−ピリジルメチル、2−(3−ピリジル)エチル、3−(3−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、2−(1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0068】
具体的には、R2は、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(4−ヒドロキシピペリジノ)エチル、3−(4−ヒドロキシピペリジノ)プロピル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−エチルイミダゾール−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル、3−(2−エチルイミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、3−ピリジルメチル、2−(3−ピリジル)エチル、3−(3−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、2−(1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0069】
より具体的には、R2は、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(4−ヒドロキシピペリジノ)エチル、3−(4−ヒドロキシピペリジノ)プロピル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、3−ピリジルメチル、2−(3−ピリジル)エチル、3−(3−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチルまたは1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、2−(1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0070】
もう一つの側面において、R2は、エトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−メトキシエトキシ、3−メトキシプロポキシ、2−(メチルスルフィニル)エトキシ、2−(メチルスルホニル)エトキシ、2−(エチルスルフィニル)エトキシ、2−(エチルスルホニル)エトキシ、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エトキシ、2−(N−メチルスルファモイル)エトキシ、2−スルファモイルエトキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、3−(メチルアミノ)プロポキシ、2−(エチルアミノ)エトキシ、3−(エチルアミノ)プロポキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロポキシ、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エトキシ、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−(メチルピペリジノ)エトキシ、3−(メチルピペリジノ)プロポキシ、2−(エチルピペリジノ)エトキシ、3−(エチルピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エトキシ、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロポキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−(ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(ピペリジン−2−イル)エトキシ、3−(ピペリジン−2−イル)プロポキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ、2−(4−ヒドロキシピペリジノ)エトキシ、3−(4−ヒドロキシピペリジノ)プロポキシ、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メトキシ、2−(メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(エチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(エチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メトキシ、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メトキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メトキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメトキシ、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメトキシ、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロポキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ、(ピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メトキシ、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ、2−(2−メトキシエチルアミノ)エトキシ、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エトキシ、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロポキシ、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロポキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エトキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エトキシ、4−ピリジルメトキシ、2−(4−ピリジル)エトキシ、3−(4−ピリジル)プロポキシ、3−ピリジルメトキシ、2−(3−ピリジル)エトキシ、3−(3−ピリジル)プロポキシ、2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ、2−(4−ピリジルアミノ)エトキシ、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エトキシ、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロポキシ、2−チオモルホリノエトキシ、3−チオモルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エトキシ、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(メチルスルフィニル)プロポキシ、3−(メチルスルホニル)プロポキシ、3−(エチルスルフィニル)プロポキシ、3−(エチルスルホニル)プロポキシ、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エトキシ、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エトキシ、3−(4−オキシドモルホリノ)プロポキシ、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エトキシ、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロポキシ、2−(2−モルホリノエトキシ)エトキシ、3−(2−モルホリノエトキシ)プロポキシ、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、2−(1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシである。
【0071】
本発明のもう一つの側面により、好都合には、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の22種類の基、
(1)オキシラニルC1−4アルキルまたはC1−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C2−3アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R11は、C1−3アルキル、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、C1−4アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である);
(3)C2−4アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−3アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−5アルキルR56
(式中、R56は、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、炭素原子によってC1−5アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)または
C2−5アルキルR57
(式中、R57は、一つがNであり且つ他がO、SおよびNより独立して選択されてよい1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、窒素原子によってC2−5アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(7)C3−4アルケニルR58
(式中、R58は、本明細書中の前に定義のR56またはR57である);
(8)C3−4アルキニルR58
(式中、R58は、本明細書中の前に定義のR56またはR57である);
(9)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)C1−5アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C3−5アルケニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)C3−5アルキニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C4−5アルケニルX7R29
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C4−5アルキニルX8R29
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(20)C2−5アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−5アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0072】
本発明のもう一つの側面により、有利には、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の22種類の基、
(1)C1−4アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C2−3アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R11は、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、C1−4アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である);
(3)C2−4アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−2アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、アゼチジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−4アルキルR59
(式中、R59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−1−イル、アゼチジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルおよび1,3−ジチアン−2−イルより選択される基であり、この基は、炭素原子によってC1−4アルキルに連結していて、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)または
C2−4アルキルR60
(式中、R60は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である);
(7)C3−4アルケニルR61
(式中、R61は、本明細書中の前に定義のR59またはR60である);
(8)C3−4アルキニルR61
(式中、R61は、本明細書中の前に定義のR59またはR60である);
(9)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)C1−4アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)1−R29プロプ−1−エン−3−イルまたは1−R29ブト−2−エン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、R5が1−R29プロプ−1−エン−3−イルである場合、R29は炭素原子によってアルケニル基に連結しているという条件付きである);
(12)1−R29プロプ−1−イン−3−イルまたは1−R29ブト−2−イン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、R5が1−R29プロプ−1−イン−3−イルである場合、R29は炭素原子によってアルキニル基に連結しているという条件付きである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)1−(R29X7)ブト−2−エン−4−イル
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)1−(R29X8)ブト−2−イン−4−イル
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(20)C2−4アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−4アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0073】
本発明のもう一つの側面により、好ましくは、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、シアノ、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の20種類の基、
(1)C1−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピルまたは2−(N−メチル−N−(ブトキシカルボニル)アミノ)エチル;
(3)C2−3アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であって、炭素原子によってX3に連結している基であり、このC1−3アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−2アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−2アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−3アルキルR59
(式中、R59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルおよび1,3−ジチアン−2−イルより選択される基であって、炭素原子によってC1−3アルキルに連結している基であり、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)、またはC2−3アルキルR60
(式中、R60は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1 −3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である);
(7)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)C1−4アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(9)1−R29ブト−2−エン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)1−R29ブト−2−イン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C1−3アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)1−(R29X7)ブト−2−エン−4−イル
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)1−(R29X8)ブト−2−イン−4−イル
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(17)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(18)C2−3アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(19)C2−3アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(20)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0074】
本発明のもう一つの側面により、より好ましくは、R2は、ヒドロキシ、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−エチルイミダゾール−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル、3−(2−エチルイミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチルまたは1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0075】
本発明のもう一つの側面により、具体的には、R2は、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−エチルイミダゾール−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル、3−(2−エチルイミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチルまたは1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0076】
本発明のもう一つの側面により、より具体的には、R2は、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチルまたは1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0077】
もう一つの側面において、R2は、エトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−メトキシエトキシ、3−メトキシプロポキシ、2−(メチルスルフィニル)エトキシ、2−(メチルスルホニル)エトキシ、2−(エチルスルフィニル)エトキシ、2−(エチルスルホニル)エトキシ、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エトキシ、2−(N−メチルスルファモイル)エトキシ、2−スルファモイルエトキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、3−(メチルアミノ)プロポキシ、2−(エチルアミノ)エトキシ、3−(エチルアミノ)プロポキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロポキシ、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エトキシ、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−(メチルピペリジノ)エトキシ、3−(メチルピペリジノ)プロポキシ、2−(エチルピペリジノ)エトキシ、3−(エチルピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エトキシ、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロポキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−(ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(ピペリジン−2−イル)エトキシ、3−(ピペリジン−2−イル)プロポキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メトキシ、2−(メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(エチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(エチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メトキシ、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メトキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メトキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメトキシ、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメトキシ、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロポキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ、(ピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メトキシ、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ、2−(2−メトキシエチルアミノ)エトキシ、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エトキシ、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロポキシ、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロポキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エトキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エトキシ、4−ピリジルメトキシ、2−(4−ピリジル)エトキシ、3−(4−ピリジル)プロポキシ、2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ、2−(4−ピリジルアミノ)エトキシ、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エトキシ、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロポキシ、2−チオモルホリノエトキシ、3−チオモルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エトキシ、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(メチルスルフィニル)プロポキシ、3−(メチルスルホニル)プロポキシ、3−(エチルスルフィニル)プロポキシ、3−(エチルスルホニル)プロポキシ、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エトキシ、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エトキシ、3−(4−オキシドモルホリノ)プロポキシ、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エトキシ、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロポキシ、2−(2−モルホリノエトキシ)エトキシ、3−(2−モルホリノエトキシ)プロポキシ、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである。
【0078】
置換基R2の一つがR5X1−である場合、この置換基R5X1−は、好ましくは、シンノリン環の5位または7位、より好ましくは、シンノリン環の7位にある。
【0079】
置換基R2の一つがシンノリン環の6位にある場合、それは、好ましくは、水素、ハロゲノ、C1−3アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニルまたは−NR3R4(式中、R3およびR4は、本明細書中の前に定義の通りである)である。
【0080】
置換基R2の一つがシンノリン環の6位にある場合、それは、より好ましくは、水素、C1−3アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルキルスルファニル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはニトロである。
【0081】
置換基R2の一つがシンノリン環の6位にある場合、それは、具体的には、水素、メトキシまたはシアノである。
置換基R2の一つがシンノリン環の6位にある場合、それは、特に、メトキシである。
【0082】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ia
【0083】
【化14】
【0084】
(式中、Ra、Rb、R1、R2、nおよびmは、本明細書中の前に定義の通りであり、Zaは、−O−、−NH−または−S−である)
を有する化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0085】
本発明の更にもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ib
【0086】
【化15】
【0087】
(式中、Ra、Rb、R1、R2、nおよびmは、本明細書中の前に定義の通りであり、Zbは、−O−または−NH−である)
を有する化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0088】
本発明の更にもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の通りであるが、但し、シンノリン環の7位にあるR2は、水素、メチル、メトキシおよびクロロより選択されるいずれの意味も有することはあり得ないという条件付きである式Ibの化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0089】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Iの化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0090】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式I1の化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0091】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Iaの化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0092】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ibの化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0093】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の通りであるが、但し、シンノリン環の7位にあるR2は、水素、メチル、メトキシおよびクロロより選択されるいずれの意味も有することはあり得ないという条件付きである式Ibの化合物;およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0094】
本発明の好ましい化合物には、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン、
7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリンおよび
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン、
およびそれらの塩が含まれる。
【0095】
本発明のより好ましい化合物には、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン、
7−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル)オキシ−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン、
およびそれらの塩が含まれる。
【0096】
不正確さを避けるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義の(hereinbefore defined)」または「本明細書中の前に定義される(hereinbefore defined)」によって限定されている場合、この基は、最初に存在する且つ最も広範な定義、更には、その基に好ましい各々のおよび全ての定義を包含するということが理解されるべきである。
【0097】
本明細書中において、特に断らない限り、「アルキル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定する。類似した慣例が他の包括的用語に当てはまる。特に断らない限り、「アルキル」という用語は、有利に、1〜6個の炭素原子、好ましくは、1〜4個の炭素原子を含む鎖を意味する。本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語には、特に断らない限り、「アルキル」−O−基が含まれ、ここにおいて、「アルキル」は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる「アリール」という用語には、特に断らない限り、C6−10アリール基であって、所望ならば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい基(ここにおいて、アルキルおよびアルコキシは、本明細書中の前に定義の通りである)の意味が含まれる。本明細書中で用いられる「アリールオキシ」という用語には、特に断らない限り、「アリール」−O−基が含まれ、ここにおいて、「アリール」は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる「スルホニルオキシ」という用語は、アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここにおいて、「アルキル」および「アリール」は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる「アルカノイル」という用語には、特に断らない限り、ホルミル基およびアルキルC=O基が含まれ、ここにおいて、「アルキル」は本明細書中の前に定義の通りであり、例えば、C2アルカノイルはエタノイルであり且つCH3C=Oを意味し、C1アルカノイルはホルミルであり且つCHOを意味する。本明細書中において、特に断らない限り、「アルケニル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルケニル基が含まれるが、2−ブテニルのような個々のアルケニル基の意味は、直鎖型だけを特定する。特に断らない限り、「アルケニル」という用語は、有利に、2〜5個の炭素原子、好ましくは、3〜4個の炭素原子を含む鎖を意味する。本明細書中において、特に断らない限り、「アルキニル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルキニル基が含まれるが、2−ブチニルのような個々のアルキニル基の意味は、直鎖型だけを特定する。特に断らない限り、「アルキニル」という用語は、有利に、2〜5個の炭素原子、好ましくは、3〜4個の炭素原子を含む鎖を意味する。特に断らない限り、「ハロアルキル」という用語は、例えば、トリフルオロメチルのような、1個またはそれを越えるハロゲノ基を有する本明細書中の前に定義のアルキル基を意味する。
【0098】
いずれの不正確さも避けるために、R2が、置換または未置換のC1−5アルキルの意味を有する場合、R2は、C1−3アルキルより、または基R5X1(式中、X1は直接結合または−CH2−であり、R5は、C1−5アルキルであって、未置換であってよいしまたはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいものである)より選択されている。
【0099】
本発明の範囲内において、式Iの化合物またはその塩が、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の図式が、可能な互変異性体の内の一つだけでありうるということが理解されるべきである。本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれの互変異性体も包含し、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体に制限されるものではないということが理解されるべきである。本明細書中の図式は、可能な互変異性体の内の一つだけでありうるが、本明細書が、本明細書中で図示することが可能であった正確な形で示されていない化合物の可能な互変異性体を全て包含するということが理解されるべきである。
【0100】
式Iの化合物またはそれらの塩が、不斉炭素原子を有するかもしれないということは理解されるであろう。このような不斉炭素原子は、上記の互変異性にも関与しており、本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれのキラルな形(両方の純粋な鏡像異性体、スカレミック(scalemic)混合物およびラセミ混合物を含めた)も、更には、いずれの互変異性体も包含し、そして図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体またはキラルな形に制限されるものではないということが理解されるべきである。本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する光学異性体およびジアステレオマーを全て包含するということが理解されるべきである。更に、キラル化合物の名称において、(R,S)はいずれのスカレミック混合物またはラセミ混合物も示すが、(R)および(S)は鏡像異性体を示すということが理解されるべきである。名称中に(R,S)、(R)または(S)が不存在の場合、この名称がいずれのスカレミック混合物またはラセミ混合物も示すということは理解されるはずであり、この場合、スカレミック混合物はRおよびS鏡像異性体をいずれかの相対的な比率で含有し、ラセミ混合物はRおよびS鏡像異性体を50:50の比率で含有する。
【0101】
式Iの若干の化合物およびそれらの塩が、例えば、水和した形のような溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するこのような溶媒和の形を全て包含するということが理解されるべきである。
【0102】
いずれの不正確さも避けるために、X1が、例えば、式−NR6C(O)−を有する基である場合、それは、シンノリン環に付いている基R6を有する窒素原子であり、カルボニル(C(O))基はR5に付いているが、X1が、例えば、式−C(O)NR7−を有する基である場合、それは、シンノリン環に付いているカルボニル基であり、基R7を有する窒素原子はR5に付いているということが理解されるべきである。同様の慣例が、−NR9SO2−および−SO2NR8−のような他の二つの原子X1結合基に当てはまる。X1が−NR10−である場合、それは、シンノリン環およびR5に連結している基R10を有する窒素原子である。類似した慣例が他の基に当てはまる。更に、X1が−NR10−であり、R10がC1−3アルコキシC2−3アルキルである場合、それは、X1の窒素原子に連結しているC2−3アルキル部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0103】
いずれの不正確さも避けるために、式Iの化合物において、R5が、例えば、式C1−3アルキルX9C1−3アルキルR29を有する基である場合、それは、X1に連結している末端のC1−3アルキル部分であり、同様に、R5が、例えば、式C2−5アルケニルR28を有する基である場合、それは、X1に連結しているC2−5アルケニル部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。R5が基1−R29プロプ−1−エン−3−イルである場合、それは、基R29が付いている第一炭素であり、そしてそれは、X1に連結している第三炭素であり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0104】
いずれの不正確さも避けるために、式Iの化合物において、R5が、例えば、R28であり、R28が、基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環Dを有するピロリジニル環である場合、それが、ピロリジニル環に連結している環Dである場合に、fおよびgは両方とも0であるという場合を除いて、それは、ピロリジニル環に連結している−O−またはC1−4アルキルであるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0105】
いずれの不正確さも避けるために、R29が置換基C1−4アミノアルキルを有する場合、それは、R29に付いているC1−4アルキル部分であるが、R29が置換基C1−4アルキルアミノを有する場合、それは、R29に付いているアミノ部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0106】
いずれの不正確さも避けるために、R28が置換基C1−4アルコキシC1−4アルキルを有する場合、それは、R28に付いているC1−4アルキル部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0107】
いずれの不正確さも避けるために、R1が−C1−5アルキル(環B)である場合、それは、インドール基に連結しているアルキル鎖であり、環Bは、そのアルキル鎖に付いているということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0108】
いずれの不正確さも避けるために、RbがC2−5アルケニルアミノC1−4アルキルである場合、それは、5員環の窒素原子に連結しているC1−4アルキル基であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0109】
本発明は、本明細書中の前に定義の式Iの化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容し得る塩であろうが、他の塩は、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用でありうる。本発明の薬学的に許容し得る塩には、例えば、このような塩を形成するように十分に塩基性である本明細書中の前に定義の式Iの化合物の酸付加塩が含まれてよい。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素(特に、塩酸または臭化水素酸、特に、塩酸が好ましい)とのまたは硫酸またはリン酸との、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸とのような、薬学的に許容し得る陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、式Iの化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容し得る塩は、薬学的に許容し得る陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩が含まれる。
【0110】
式Iの化合物またはその塩および本発明の他の化合物(以下に定義される)は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの工程によっても製造することができる。このような工程には、例えば、国際特許出願公開WO97/34876号および国際特許出願公開WO00/47242号(出願PCT/GB00/00373号)に詳しく説明されているものが含まれる。このような工程には、例えば、固相合成も含まれる。このような工程は、本発明のもう一つの特徴として提供され、以下に記載の通りである。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、添付の非制限実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲内である、詳しく説明されたものに類似した手順によって入手可能である。
【0111】
したがって、次の工程(a)〜(f)および(i)〜(vi)は、本発明のもう一つの特徴を構成する。
【0112】
式Iの化合物の合成
(a)式Iの化合物およびそれらの塩は、式III
【0113】
【化16】
【0114】
(式中、Ra、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りであり、L1は置換可能部分である)
を有する化合物と、式IV
【0115】
【化17】
【0116】
(式中、Rb、R1、G1、G2、G3、G4、G5、Zおよびnは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物とを反応させて式Iの化合物およびそれらの塩を得ることによって製造することができる。好都合な置換可能部分L1は、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ(好ましくは、C1−4アルコキシ)基、アリールオキシ基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、アルコキシアルキルスルファニル基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、メチルスルファニル基、2−メトキシエチルスルファニル基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
【0117】
この反応は、塩基の存在下で有利に行われる。Zが−O−である場合、このような塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、テトラメチルグアニジンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムアミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。この反応は、好ましくは、不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、またはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。この反応は、好都合には、例えば、10〜150℃の範囲内、好ましくは、20〜110℃の範囲内の温度で行われる。
【0118】
Zが−NH−である場合、この反応は、酸かまたは塩基の存在下で有利に行われる。このような酸は、例えば、プロトン性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、2−ペンタノールのようなアルコールまたはエステルの存在下における塩酸などの無水無機酸である。
【0119】
酸性塩を得ることが望まれる場合、遊離塩基を、慣用法を用いて、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、またはカルボン酸、例えば、酢酸またはクエン酸などの酸で処理することができる。
【0120】
(b)少なくとも一つのR2がR5X1であり、ここにおいて、R5が本明細書中の前に定義の通りであり、X1が、−O−、−S−、−OC(O)−または−NR10−(式中、R10は、独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である式Iの化合物およびそれらの塩の製造は、好都合には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下における、式V
【0121】
【化18】
【0122】
(式中、Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2およびnは、本明細書中の前に定義の通りであり、X1は、本明細書中の前のこの項に定義の通りであり、そしてsは0〜2の整数である)
を有する化合物と、式VI
R5−L1 (VI)
(式中、R5およびL1は本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物との反応によって達成することができるが、L1は置換可能部分、例えば、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−4−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ基またはスルホニルオキシ基であり、またはL1は、標準的な Mitsunobu 条件(”Organic Reactions”, John Wiley & Sons Inc, 1992, vol 42, chapter 2, David L Hughes)下においてアルコールから現場で生じることができる。この反応は、好ましくは、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下において、有利には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜150℃の範囲内の温度で、好都合には、約50℃で有利に行われる。
【0123】
(c)少なくとも一つのR2がR5X1であり、ここにおいて、R5が本明細書中の前に定義の通りであり、X1が、−O−、−S−、−OC(O)−または−NR10−(式中、R10は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である式Iの化合物およびそれらの塩は、式VII
【0124】
【化19】
【0125】
を有する化合物と、式VIII
R5−X1−H (VIII)
(式中、L1、Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4、G5、Z、nおよびsは全て、本明細書中の前に定義の通りであり、X1は、本明細書中のこの項に定義の通りである)
を有する化合物との反応によって製造することができる。この反応は、好都合には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下において、有利には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜150℃の範囲内の温度で、好都合には、約100℃で有利に行われる。
【0126】
(d)少なくとも一つのR2がR5X1であり、ここにおいて、X1が本明細書中の前に定義の通りであり、R5がC1−5アルキルR62であり、ここにおいて、R62が、次の9種類の基
(1)X10C1−3アルキル
(式中、X10は、−O−、−S−、−SO2−、−NR63C(O)−または−NR64SO2−(ここにおいて、R63およびR64は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である);
(2)NR65R66
(式中、R65およびR66は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである);
(3)X11C1−5アルキルX5R22
(式中、X11は、−O−、−S−、−SO2−、−NR67C(O)−、−NR68SO2−または−NR69−(ここにおいて、R67、R68およびR69は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
X5およびR22は、本明細書中の前に定義の通りである);
(4)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(5)X12R29
(式中、X12は、−O−、−S−、−SO2−、−NR70C(O)−、−NR71SO2−または−NR72−(ここにおいて、R70、R71およびR72は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は本明細書中の前に定義の通りである);および
(6)X13C1−3アルキルR29
(式中、X13は、−O−、−S−、−SO2−、−NR73C(O)−、−NR74SO2−または−NR75−(ここにおいて、R73、R74およびR75は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は本明細書中の前に定義の通りである);
(7)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)X13C1−4アルキルR28
(式中、X13およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(9)R54(C1−4アルキル)q(X9)rR55
(式中、q、r、X9、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択される式Iの化合物およびそれらの塩は、式IX
【0127】
【化20】
【0128】
(式中、L1、X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z、nおよびsは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物と、式X
R62−H (X)
(式中、R62は、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物とを反応させて、式Iの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。この反応は、好都合には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下において、有利には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜150℃の範囲内の温度で、好都合には、約50℃で行われる。
【0129】
工程(a)および(b)は、工程(c)および(d)より好適である。
工程(a)は、工程(b)、(c)および(d)より好適である。
【0130】
(e)一つまたはそれを越える置換基(R2)mが−NR76R77によって表され、但し、R76およびR77の一方(もう一方は水素である)または両方がC1−3アルキルである式Iの化合物およびそれらの塩の製造は、置換基(R2)mがアミノ基である式Iの化合物およびアルキル化剤の反応によって、好ましくは、本明細書中の前に定義の塩基の存在下で行うことができる。このようなアルキル化剤は、C1−3アルキルハライド、例えば、C1−3アルキルクロリド、ブロミドまたはヨージドのような、本明細書中の前に定義の置換可能部分を有するC1−3アルキル部分である。この反応は、好ましくは、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜100℃の範囲内の温度で、好都合には、ほぼ周囲温度で行われる。一つまたはそれを越える置換基R2がアミノ基である式Iの化合物およびそれらの塩の製造は、シンノリン基の該当する1個または複数の位置の1個または複数の置換基がニトロ基である式Iの該当する化合物の還元によって行われてよい。この還元は、好都合には、以下の工程(i)に記載のように行うことができる。シンノリン基の該当する1個または複数の位置の1個または複数の置換基がニトロ基である式Iの化合物およびその塩の製造は、本明細書中の前におよび以下の工程(a〜d)および(i〜v)に記載の工程により、シンノリン基の該当する1個または複数の位置の1個または複数の置換基がニトロ基である式(I〜XXII)の化合物より選択される化合物を用いて行うことができる。
【0131】
(f)X1が−SO−または−SO2−である式Iの化合物およびそれらの塩は、X1が−S−または−SO−である(X1が−SO2−である場合、最終生成物中で必要とされる)該当する化合物から、酸化によって製造することができる。このような反応に慣用的な酸化条件および試薬は、熟練した化学者に周知である。
【0132】
中間体の合成
(i)L1がハロゲノである式IIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XI
【0133】
【化21】
【0134】
(式中、Ra、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物をハロゲン化することによって製造することができる。
好都合なハロゲン化剤には、無機酸ハライド、例えば、塩化チオニル、塩化リン(III)、オキシ塩化リン(V)および塩化リン(V)が含まれる。このハロゲン化反応は、不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒などの存在下で行ってよいし、またはこの反応は、溶媒の不存在下で行ってよい。反応は、好都合には、例えば、10〜150℃の範囲内、好ましくは、40〜100℃の範囲内の温度で行われる。
【0135】
式XIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XII
【0136】
【化22】
【0137】
(式中、Ra、R2、sおよびL1は、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物とを反応させることによって製造することができる。この反応は、好都合には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下において、有利には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜150℃の範囲内の温度で、好都合には、約110℃で行うことができる。
【0138】
式XIの化合物およびそれらの塩は、式XIII
【0139】
【化23】
【0140】
(式中、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物を環化することによって式XIの化合物またはその塩を形成することによっても製造することができる。この環化は、好都合には、鉱酸または有機酸、例えば、硫酸、塩酸または酢酸、またはそれらの混合物の存在下において、好ましくは、20〜100℃の範囲内、特に、50〜80℃の温度で、または所望ならば、pH調節条件下、有利には、4.0〜8.5のpHで行うことができる。好ましくは、その溶液のpHは、6.5〜8.0の範囲内で維持される。所望のpHは、好都合には、不活性塩基の使用によってまたはこのような塩基の水溶液の使用によって得られる。用いることができる塩基には、アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩または水酸化物、または有機アミン、例えば、ピリジン、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたはメチルモルホリンのような第三級アミンなどが含まれる[例えば、米国特許第4,620,000号(L.R. Denes)またはDD258809号(Hirsch et al.)に記載の通り]。
【0141】
式XIIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XIV
【0142】
【化24】
【0143】
(式中、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物のジアゾ化によって製造することができる。このジアゾ化は、好都合には、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩の使用により、塩酸または硫酸のような鉱酸の存在下または酢酸のような有機酸の存在下、またはこのような酸の混合物の存在下で行われる。ジアゾ化は、反応混合物の凝固点〜20℃の範囲内、好ましくは、0〜20℃の温度で有利に行われる。
【0144】
好ましくは、式XIの化合物は、例えば、Borsch W. and Herbert A. Annalen der Chemie, Volume 546, p293−303 によって記載のように、得られた式XIIIの化合物のジアゾ化および現場での環化によって製造する。
【0145】
式XIVの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XV
【0146】
【化25】
【0147】
(式中、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物中のニトロ基を還元して、本明細書中の前に定義の式XIVの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。このニトロ基の還元は、好都合には、このような変換について知られているいずれの手順によっても行うことができる。この還元は、例えば、本明細書中の前に定義の不活性溶媒または希釈剤の存在下、パラジウムまたは白金のような水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下におけるニトロ化合物溶液の水素化によって行うことができる。更に別の還元剤は、例えば、活性鉄(例えば、塩酸などの酸の希薄溶液で鉄粉を洗浄することによって製造される)のような活性金属である。したがって、例えば、還元は、ニトロ化合物および活性金属を、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールと水との混合物のような溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、50〜150℃の範囲内の温度まで、好都合には、約70℃で加熱することによって行うことができる。
【0148】
この還元を活性鉄の存在下で行う場合、これは、現場で有利に、好都合には、鉄、概して鉄分の使用により、酢酸/水の存在下において、好ましくは、約100℃で行われる。
【0149】
式XVの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVI
【0150】
【化26】
【0151】
(式中、R2、sおよびL1は、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物とを反応させて、本明細書中の前に定義の式XVの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。式XVIとVIIIの化合物の反応は、好都合には、本明細書中の前の工程(c)について記載の条件下で行われる。
【0152】
式XVIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVII
【0153】
【化27】
【0154】
(式中、R2、sおよびL1は、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物をニトロ化することによって、本明細書中の前に定義の式XVIIの化合物またはその塩を形成することによって製造することができる。このニトロ化は、好都合には、希薄であってよいしまたは濃厚であってよいが、好ましくは、約70%の硝酸の存在下で行われる。ニトロ化は、好都合には、0〜20℃の範囲内の温度で行われる。このニトロ化は、塩化スズ(IV)のようなルイス酸触媒の存在下で行われてもよい。ルイス酸触媒を用いる場合、反応は、好ましくは、塩化メチレンの存在下において、より低音で、好都合には、−50〜0℃の範囲内、好ましくは、約−30℃で有利に行われる。
【0155】
本明細書中の前に定義の式XVの化合物およびそれらの塩は、例えば、L1部分がR2によって置き換えられている式XVIIの化合物のニトロ化によって製造することができる。このニトロ化は、好都合には、本明細書中の前に記載のように行われる。
【0156】
本明細書中の前に定義の式XIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、1個または複数の基R2がL1部分によって置き換えられている式XIIIおよびXIVの化合物から製造することができ、これら反応は、式XIIIおよびXIVの化合物からの式XIの化合物の製造について上に記載の工程によって行うことができる。基R2がL1部分によって置き換えられている式XIVの化合物は、式XVIの化合物中のニトロ基の還元によって製造することができ、この還元は、本明細書中の前に定義のように行うことができる。
【0157】
少なくとも一つのR2がR5X1であり、そしてX1が、−O−、−S−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)NR7−、−SO2NR8−または−NR10−(ここにおいて、R7、R8およびR10は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である式IIIの化合物およびそれらの塩は、式XVIII
【0158】
【化28】
【0159】
(式中、Ra、R2およびsは、本明細書中の前に定義の通りであり、X1は、本明細書中のこの項に定義の通りであり、そしてL2は置換可能な保護部分である)
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIの化合物とを反応させることによって、L1がL2で示される式IIIの化合物を得ることによっても製造することができる。
【0160】
好都合には、L2が、クロロ基、またはフェノキシ基であって、所望ならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノより選択される5個までの置換基、好ましくは、2個までの置換基を有していてよい基である式XVIIIの化合物を用いる。この反応は、好都合には、本明細書中の前の工程(b)について記載の条件下で行うことができる。
【0161】
式XVIIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XIX
【0162】
【化29】
【0163】
(式中、Ra、R2、sおよびL2は、本明細書中の前に定義の通りであり、P1は保護基であり、X1は、式XVIIIの化合物を記載している本明細書中のこの項に定義の通りである)
を有する化合物を脱保護することによって製造することができる。保護基P1の選択肢は、有機化学者の標準的な知識の範囲内であり、例えば、N−スルホニル誘導体(例えば、p−トルエンスルホニル)、カルバメート(例えば、t−ブチルカルボニル)、N−アルキル誘導体(例えば、2−クロロエチル、ベンジル)およびアミノアセタール誘導体(例えば、ベンジルオキシメチル)を含めた、”Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991 などの標準的な教本に含まれるものである。このような保護基の除去は、本明細書中の前に示されているような標準的な教本に示されている反応条件を含めた、このような変換について知られているいずれの手順によっても、または関連の手順によって行うことができる。脱保護は、参考文献で周知の技法によって行うことができ、例えば、P1がベンジル基である場合、脱保護は、水素化分解によってまたはトリフルオロ酢酸での処理によって行うことができる。
【0164】
式IIIの一つの化合物は、所望ならば、L1部分が異なっている別の式IIIの化合物に変換することができる。したがって、例えば、L1がハロゲノ以外、例えば、置換されていてよいフェノキシである式IIIの化合物を、式III(L1はハロゲノ以外である)の化合物の加水分解によって、L1がハロゲノである式IIIの化合物に変換して、本明細書中の前に定義の式XIの化合物を生じた後、このようにして本明細書中の前に定義のように得られた式XIの化合物にハライドを導入して、L1がハロゲンである式IIIの化合物を生じることができる。
【0165】
(ii)式IVの化合物は、例えば、”Indoles Part I”、”Indoles Part II”, 1972 John Wiley & Sons Ltd および”Indoles Part III” 1979, John Wiley & Sons Ltd, edited by W. J. Houlihan に記載の方法のような、当該技術分野において知られているいずれの方法によっても製造することができる。式IVの化合物は、以下の実施例に記載のいずれの方法によっても製造することができる。式IVの化合物は、本明細書中にそのまま援用される国際特許出願公開WO00/47212号に記載のいずれの工程によっても製造することができ、それら工程の具体的な論及は、WO00/47212号の実施例48、182、237、242、250および291に記載されている。例えば、アザインドール2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オールは、以下の参考例1に記載の方法によって製造することができる。
【0166】
(iii)本明細書中の前に定義の式Vの化合物およびそれらの塩は、式XX
【0167】
【化30】
【0168】
(式中、Ra、Rb、Z、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、P1、nおよびsは、本明細書中の前に定義の通りであり、X1は、式Vの化合物を記載している本明細書中の前のこの項に定義の通りである)
を有する化合物を、例えば、上の(i)に記載の工程によって脱保護することにより製造することができる。
【0169】
式XXの化合物およびそれらの塩は、本明細書中の前に定義の式XIXとIVの化合物を、本明細書中の前の(a)に記載の条件下で反応させて、式XXの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。
【0170】
(iv)式VIIの化合物およびそれらの塩は、式XXI
【0171】
【化31】
【0172】
(式中、Ra、R2、sおよび各L1は、本明細書中の前に定義の通りであり、シンノリン環上の4位のL1および更に別の位置の他のL1は、同じであってよいしまたは異なっていてよい)
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式IVの化合物とを反応させることによって製造することができ、この反応は、例えば、上の(a)に記載の工程によって行われる。
【0173】
(v)本明細書中の前に定義の式IXの化合物およびそれらの塩は、例えば、本明細書中の前に定義の式Vの化合物と、式XXII
L1−C1−5アルキル−L1 (XXII)
(式中、L1は本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物とを反応させて、式IXの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。この反応は、例えば、上の(b)に記載の工程によって行うことができる。
【0174】
(vi)X1が−SO−または−SO2−である中間体化合物は、X1が−S−または−SO−である(X1が−SO2−である場合、最終生成物中で必要とされる)該当する化合物から、酸化によって製造することができる。このような反応に慣用的な酸化条件および試薬は、熟練した化学者に周知である。
【0175】
式Iの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用法を用いた、この化合物と、例えば、酸であって薬学的に許容しうる陰イオンを有する酸との反応によって得ることができる。
【0176】
本明細書中に定義の多数の中間体、例えば、式IV、V、VII、IXおよびXXを有するものは新規であり、これらは、本発明のもう一つの特徴として提供される。これら化合物の製造は、本明細書中に記載の通りでありおよび/または当有機化学業者に周知の方法による。
【0177】
Fltおよび/またはKDRのようなVEGF受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害するおよび血管新生および/または増加した血管透過性を阻害する化合物の識別は、望まれるし且つ本発明の課題である。これら性質は、例えば、下記の一つまたはそれを越える手順を用いて評価することができる。
【0178】
(a)in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
この検定は、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。
VEGF、FGFまたはEGF受容体細胞質ドメインをエンコードしているDNAは、全遺伝子合成(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19−25, 1987)によってまたはクローニングによって得ることができる。次に、これらを適当な発現系中で発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得ることができる。例えば、VEGF、FGFまたはEGF受容体細胞質ドメインは、昆虫細胞中での組換えタンパク質の発現によって得られたが、これらは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。VEGF受容体Flt(Genbank 受託番号X51602)の場合、細胞質ドメインの大部分をエンコードしていて、メチオニン783で始まり、そして終止コドンを含めた、Shibuya et al(Oncogene, 1990, 5: 519−524)によって記載された1.7Kb DNAフラグメントを、cDNAから単離し、そしてバキュロウイルストランスプレースメント(transplacement)ベクター(例えば、pAcYM1(The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 を参照されたい)またはpAc360またはpBlueBacHis(Invitrogen Corporation から入手可能))中にクローン化した。この組換え構築物を、昆虫細胞(例えば、Spodoptera frugiperda 21(Sf21))中に、ウイルスDNA(例えば、Pharmingen BaculoGold)と一緒に同時トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを製造した。(組換えDNA分子の組み立て方法および組換えバキュロウイルスの製造および使用方法の詳細は、標準的な教本、例えば、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning − A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O’Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors − A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York で見出されうる)。検定で用いるための他のチロシンキナーゼについて、メチオニン806(KDR,Genbank 受託番号L04947)、メチオニン668(EGF受容体,Genbank 受託番号X00588)およびメチオニン399(FGF R1受容体,Genbank 受託番号X51803)から出発する細胞質フラグメントを、同様にクローン化し且つ発現させることができる。
【0179】
cFltチロシンキナーゼ活性の発現について、Sf21細胞を、プラーク純粋cFlt組換えウイルスに3の感染多重度で感染させ、48時間後に採取した。採取された細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(10mMリン酸ナトリウムpH7.4,138mM塩化ナトリウム,2.7mM塩化カリウム)で洗浄後、氷冷HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5,150mM塩化ナトリウム,10%v/vグリセロール,1%v/v Triton X100,1.5mM塩化マグネシウム,1mMエチレングリコールビス(βアミノエチルエーテル)N,N,N’,N’−四酢酸(EGTA)、1mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド);このPMSFは、メタノール中の新たに調製される100mM溶液から使用直前に加えられる)中に、1000万個の細胞につき1mlのHNTG/PMSFを用いて再懸濁させた。この懸濁液を4℃において13,000rpmで10分間遠心分離し、上澄み(酵素原液)を取り出し、小分けして−70℃で貯蔵した。新しいバッチの酵素原液各々を、この検定において、酵素希釈剤(100mM Hepes pH7.4,0.2mMオルトバナジン酸ナトリウム,0.1%v/v Triton X100,0.2mMジチオトレイトール)での希釈によって滴定した。典型的なバッチについて、酵素原液を酵素希釈剤で1/2000に希釈し、50μlの希薄酵素を各検定ウェルに用いる。
【0180】
基質溶液の原液は、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えば、ポリ(Glu,Ala,Tyr)6:3:1(Sigma P3899)から調製し、PBS中の1mg/ml原液として−20℃で貯蔵し、そしてプレートコーティング用にPBSで1/500に希釈した。
【0181】
検定の前日、100μlの希薄基質溶液を、密閉され且つ4℃で一晩放置された検定プレート(Nunc maxisorp 96ウェルイムノプレート)の全ウェル中に分配した。
【0182】
検定当日、この基質溶液を棄て、検定プレートウェルを、PBST(0.05%v/v Tween 20を含有するPBS)で1回および50mM Hepes pH7.4で1回洗浄した。
【0183】
試験化合物を10%ジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈し、そして25μlの希釈された化合物を、洗浄された検定プレート中のウェルに移した。「全」対照ウェルには、試験化合物の代わりに10%DMSOを入れた。8μMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)を含有する25μlの40mM塩化マンガン(II)を、ATP不含の塩化マンガン(II)が入った「ブランク」対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。反応を開始するために、50μlの新たに希釈された酵素を各ウェルに加え、これらプレートを室温で20分間インキュベートした。次に、液体を棄て、これらウェルをPBSTで2回洗浄した。0.5%w/vウシ血清アルブミン(BSA)を含有するPBSTで1/600に希釈された100μlのマウスIgG抗ホスホチロシン抗体(Upstate Biotechnology Inc. 製品05−321)を各ウェルに加え、これらプレートを室温で1時間インキュベート後、液体を棄て、これらウェルをPBSTで2回洗浄した。0.5%w/v BSAを含有するPBSTで1/500に希釈された100μlの西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヒツジ抗マウスIg抗体(Amersham 製品NXA931)を加え、プレートを室温で1時間インキュベート後、液体を棄て、ウェルをPBSTで2回洗浄した。100μlの2,2’−アジノビス(3−エチルベンズチアゾリン−6−スルホン酸)(ABTS)溶液を、50mlの新たに調製された50mMリン酸−クエン酸緩衝液pH5.0+0.03%過ホウ酸ナトリウム(100mlの蒸留水につき1個の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸クエン酸緩衝液(PCSB)カプセル(Sigma P4922)で製造される)中に1個の50mgABTS錠(Boehringer 1204 521)を用いて新たに調製し、各ウェルに加えた。次に、プレート読み取り用分光光度計を用いて405nmで測定される「全」対照ウェルの光学濃度値が約1.0になるまで、プレートを室温で20〜60分間インキュベートした。「ブランク」(ATP不含)および「全」(化合物不含)対照値を用いて、酵素活性の50%阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【0184】
(b) In Vitro HUVEC増殖検定
この検定は、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖因子に刺激された増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【0185】
HUVEC細胞を、MCDB131(Gibco BRL)+7.5%v/vウシ胎児血清(FCS)中で単離し、そして96ウェルプレート中のMCDB131+2%v/vFCS+3μg/mlヘパリン+1μg/mlヒドロコルチゾン中に、1000個/ウェルの細胞濃度で平板培養した(2〜8継代)。少なくとも4時間後、それらに、適当な増殖因子(すなわち、3ng/mlのVEGF、3ng/mlのEGFまたは0.3ng/mlのb−FGF)および化合物を投与した。次に、これら培養物を37℃において7.5%CO2で4日間インキュベートした。4日目に、これら培養物に、1μCi/ウェルのトリチウム化チミジン(Amersham 製品TRA61)を暴露し、4時間インキュベートした。96ウェルプレートハーベスター(Tomtek)を用いて細胞を採取後、Beta プレートカウンターでトリチウムの取込みについて検定した。cpmとして表される放射能の細胞中への取込みを用いて、増殖因子に刺激される細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
【0186】
(c) In Vivo 充実性腫瘍疾患モデル
この試験は、充実性腫瘍成長を阻害する化合物の能力を測定する。
CaLu−6腫瘍異種移植片を、雌無胸腺スイスnu/nuマウスの側腹部において、血清不含培地中の Matrigel の50%(v/v)溶液100μl中の1x106個/マウスのCaLu−6細胞の皮下注射によって樹立した。細胞移植後10日目に、マウスを8〜10の群に配分して、比較しうる群平均体積になるようにした。副尺付きカリパスを用いて腫瘍を測定し、体積を(lxw)x((lxw)x(π/6)として計算したが、ここにおいて、lは最長直径であり、wは、その最長に垂直な直径である。試験化合物を、1日1回少なくとも21日間経口投与したが、対照動物には化合物希釈剤を与えた。腫瘍を週に2回測定した。成長阻害レベルは、処置群に対する対照群の平均腫瘍体積の比較により、スチューデントT検定および/または Mann−Whitney Rank Sum Test を用いて計算した。化合物処置の阻害作用は、p<0.05の場合に有意と見なした。
【0187】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【0188】
この組成物は、経口投与に適した形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射に(静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた)、例えば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に、例えば、坐剤としてあってよい。概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
【0189】
本発明の組成物は、単位剤形で有利に与えられる。化合物は、通常、温血動物に、5〜5000mg/平方メートル(動物の体表面積)、すなわち、約0.1〜100mg/kgの範囲内の単位用量で投与されるであろう。例えば、1〜100mg/kg、好ましくは、1〜50mg/kgの範囲の単位用量が考えられ、これは、通常、治療的有効量を提供する。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常は、例えば、1〜250mgの活性成分を含有するであろう。
【0190】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための本明細書中の前に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【0191】
本発明者は、本発明の化合物が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するので、それらの抗血管新生作用および/または血管透過性の減少を引き起こすそれらの能力について興味深いということを発見した。
【0192】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、好都合には、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じる薬剤として用いるための式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【0193】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【0194】
本発明のもう一つの特徴により、抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じる方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0195】
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量のサイズは、処置される宿主、投与経路および処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の1日用量を用いる。しかしながら、この1日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路および処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最適の投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【0196】
本明細書中の前に定義の抗血管新生および/または血管透過性減少の処置は、単独療法として用いてよいし、または本発明の化合物に加えて、1種類またはそれを超える他の物質および/または処置を伴ってよい。このような共同処置は、この処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは個別の投与によって行ってよい。医学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置する異なった処置形態の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書中の前に定義の抗血管新生および/または血管透過性減少の処置に加えたこのような共同処置の一つまたは複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法は、3種類の主要な治療薬カテゴリー、
(i)本明細書中の前に定義されたものとは異なった機構によって作用する他の抗血管新生薬(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンギオスタチン(angiostatin)、ラゾキシン(razoxin)、サリドマイド)であって、血管ターゲッティング薬(例えば、コンブレタスタチンリン酸(combretastatin phosphate)、およびその文書の開示がそのまま本明細書中に援用される国際特許出願公開WO99/02166号(例えば、N−アセチルコルチノール−O−リン酸)およびその文書の開示がそのまま本明細書中に援用される国際特許出願公開WO00/40529号に記載された血管損傷性薬)を含めたもの;
(ii)細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エクセメスタン(exemestane))、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド(luprolide))、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗浸潤薬(例えば、マリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および増殖因子機能の阻害剤(このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる)のようなもの;および
(iii)医学腫瘍学において用いられる抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン(epirubicin)およびイダルビシン(idarubicin)のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂薬(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン(amsacrine)、トポテカン(topotecan)、そして更にイリノテカン(irinotecan);更に、酵素(例えば、アスパラギナーゼ);およびチミジル酸シンターゼ阻害剤(例えば、ラルチトレキセド(raltitrexed))のようなもの
にわたっていてよく;そして追加の化学療法薬タイプには、
(iv)生体応答調節剤(例えば、インターフェロン);および
(v)抗体(例えば、エドレコロマブ(edrecolomab))
が含まれる。
【0197】
例えば、このような共同処置は、本明細書中の前に定義の式Iの化合物と、N−アセチルコルチノール−O−リン酸のようなWO99/02166号に記載された血管ターゲッティング薬(WO99/02166号の実施例1)との同時の、逐次的なまたは個別の投与によって達せられてよい。
【0198】
上述のように、本発明において定義される化合物は、それらの抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用について興味深い。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、リンパ水腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態において有用であると考えられる。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を有利に遅らせると考えられる。より詳しくは、本発明のこのような化合物は、VEGFに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚の若干の腫瘍を含めた、それらの成長および拡散についてVEGFにかなり依存している腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【0199】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でのVEGF受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【0200】
「エーテル」という用語が本明細書中のどこで用いられていても、それがジエチルエーテルを意味するということが理解されるべきである。
ここで、本発明を次の非制限実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
(i)蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行い、処理手順は、乾燥剤のような残留固体の濾過による除去後に行った;
(ii)作業は、周囲温度で、すなわち、18〜25℃の範囲内で、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手される Merck Kieselgel シリカ(製品9385)または Merck Lichroprep RP−18(製品9303)逆相シリカ上で行った;
(iv)収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達成しうる最大値ではない;
(v)融点は補正されていないが、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置または Koffler ホットプレート装置を用いて決定した;
(vi)式Iの最終生成物の構造は、核(概して、プロトン)磁気共鳴(NMR)および質量スペクトル技術によって確認した;プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定したが、ピーク多重性は、次の、s,一重線;d,二重線;t,三重線;m,多重線;br,幅広q,四重線,quin,五重線として示す;
(vii)中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)またはNMRの分析によって評価した;
(viii)HPLCは、2種類の異なった条件下で行った。
【0201】
(1)TSK Gel スーパーODS 2μM 4.6mmx5cmカラム上において、20〜100%の水中メタノール(1%酢酸を含有する)勾配で5分で溶離する。流速1.4ml/分。検出:254nmでのU.V.検出および光散乱検出。
【0202】
(2)TSK Gel スーパーODS 2μM 4.6mmx5cmカラム上において、0〜100%の水中メタノール(1%酢酸を含有する)勾配で7分で溶離する。流速1.4ml/分。検出:254nmでのU.V.検出および光散乱検出。
【0203】
(ix)石油エーテルとは、40〜60℃で沸騰する留分を意味する。
(x)次の略語を用いている。
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
NMP 1−メチル−2−ピロリジン
THF テトラヒドロフラン
HMDS 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン
HPLC RT HPLC保持時間
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
【0204】
実施例1
【0205】
【化32】
【0206】
4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(60mg,0.187mmol)、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(46mg,0.28mmol)および炭酸セシウム(121mg,0.37mmol)のDMA(2ml)中懸濁液を、100℃で2時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、メタノール/塩化メチレン(5/95)で、次に、アンモニアを飽和したメタノール/塩化メチレン(5/95)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ペンタン/エーテルの混合物で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(32mg,38%)を生じた。
【0207】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.85−2.0(m,2H);2.0−2.2(m,2H);2.25−2.4(m,2H);2.45(s,3H);3.02−3.18(m,2H);3.32−3.45(m,2H);3.68(m,2H);4.16(s,3H);4.46(t,2H);6.35(s,0.5 H;部分的に交換される);7.15(dd,1H);7.3(d,1H);7.78(s,1H);7.84(s,1H);8.73(s,1H)
MS−ESI:451[MH]+
出発物質を次のように製造した。
【0208】
10℃で冷却されたTHF(100ml)中の水素化ナトリウム(5.42g,226mmol)(ペンタンで予洗される)の懸濁液に、アセト酢酸エチル(29.4g,226mmol)を、15℃未満の温度を維持しながら加えた。添加完了後、その混合物を更に15分間撹拌し、5℃に冷却した。1,2,3−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(20g,113mmol)のTHF(150ml)中溶液を、5℃未満の温度を維持しながら加えた。次に、その混合物を周囲温度まで暖め、24時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと2N水性塩酸とに分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を濃塩酸(650ml)および酢酸(600ml)中に溶解させ、混合物を15時間還流させた。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水性炭酸水素ナトリウム(5%)と酢酸エチルとに分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(75/25)で溶離して精製して、3−アセチルメチル−1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(17.5g,72%)を生じた。
【0209】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.4(s,3H);4.25(s,2H);7.25(dd,1H);8.0(dd,1H)
【0210】
モンモリロナイトK10(1g)を含有する塩化メチレン(5ml)およびオルトギ酸トリメチル(5ml)中の3−アセチルメチル−1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(500mg,2.3mmol)の溶液を、周囲温度で24時間撹拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させて、1,2−ジフルオロ−3−(2,2−ジメトキシプロピル)−4−ニトロベンゼン(534mg,88%)を生じた。
【0211】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.2(s,3H);3.2(s,6H);3.52(s,2H);7.18(dd,1H);7.6(m,1H)
【0212】
ベンジルアルコール(221mg,2.05mmol)のDMA(1.5ml)中溶液に、60%水素化ナトリウム(82mg,2.05mmol)を加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌した。1,2−ジフルオロ−3−(2,2−ジメトキシプロピル)−4−ニトロベンゼン(534mg,2.05mmol)のDMA(1.5ml)中溶液を加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。その混合物を1N塩酸(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残留物をTHF(2ml)中に溶解させ、6N塩酸(0.3ml)を加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、3−アセチルメチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(350mg,56%)を生じた。
【0213】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.35(s,3H);4.25(s,2H);5.25(s,2H);7.0(dd,1H);7.32−7.5(m,5H);8.0(dd,1H)
【0214】
10%木炭上パラジウム(30mg)を含有する酢酸(1ml)およびエタノール(10ml)中の3−アセチルメチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(300mg,0.99mmol)の溶液を、2気圧で2時間水素化した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、蒸発させて、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールを生じた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離して精製して、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(63mg,30%)を生じた。
【0215】
MS−ESI:166[MH]+
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.35(s,3H);6.05(s,1H);6.65(dd,1H);6.9(d,1H);8.75(s,1H);10.9(s,1H)
13C NMRスペクトル:(DMSOd6)13.5;94,0;106,0;112;118.5(d);132(d);136(d);136.5;142.5(d)
【0216】
或いは、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールを次のように製造してよい。
【0217】
−15℃に冷却されたDMF(50ml)中の2−フルオロ−4−ニトロアニソール(9.9g,58mmol)および4−クロロフェノキシアセトニトリル(10.7g,64mmol)の溶液に、DMF(124ml)中のカリウム tert−ブトキシド(14.3g,127mmol)を加えた。−15℃で30分間撹拌後、その混合物を、冷却された1N塩酸上に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、10%木炭上パラジウム(600mg)を含有する酢酸(24ml)およびエタノール(180ml)中に溶解させ、混合物を3気圧で2時間水素化した。その混合物を濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製して、4−フルオロ−5−メトキシインドールおよび6−フルオロ−5−メトキシインドールの1/2比率の混合物(5.64g,59%)を生じた。
【0218】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)3.85(s,3H);6.38(s,1H,6−フルオロ);6.45(s,1H;4−フルオロ);6.9−7.4(m,3H)
【0219】
DMAP(18mg,0.15mmol)を含有するアセトニトリル(12ml)中の、1/2比率の4−フルオロ−5−メトキシインドールおよび6−フルオロ−5−メトキシインドール(496mg,3mmol)、ジ炭酸ジ−tertブチル(720mg,3.3mmol)の溶液を、周囲温度で24時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1N塩酸で、次に、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、4−フルオロ−5−メトキシ−1−tert−ブトキシカルボニルインドールおよび6−フルオロ−5−メトキシ−1−tert−ブトキシカルボニルインドールの1/2比率の混合物(702mg,88%)を生じた。
【0220】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.65(s,9H);3.9(s,3H);6.6(d,1H,6−フルオロ);6.72(d,1H,4−フルオロ);7.2(t,1H,6−フルオロ);7.4(d,1H,4−フルオロ);7.62(d,1H,6−フルオロ);7.68(d,1H,4−フルオロ);7.78(s,1H,4−フルオロ);7.85(s,1H,6−フルオロ)
【0221】
−65℃で冷却されたTHF(100ml)中の1/2比率の4−フルオロ−5−メトキシ−1−tert−ブトキシカルボニルインドールおよび6−フルオロ−5−メトキシ−1−tert−ブトキシカルボニルインドール(8.1g,30.5mmol)の溶液に、tert−ブチルリチウム(1.7M)(23ml,35.7mmol)を加えた。−70℃で4時間撹拌後、ヨウ化メチル(8.66g,61mmol)を加え、その混合物を周囲温度まで暖めた。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、そして次の工程に直接用いた。
【0222】
その粗生成物を、塩化メチレン(100ml)中に溶解させ、TFA(25ml)を加えた。周囲温度で1時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を1N水酸化ナトリウムで、次に水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離して精製して、6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール(1.6g)および4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール(0.8g,48%)を生じた。
【0223】
6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール:
MS−ESI:180[MH]+
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.35(s,3H);3.8(s,3H);6.05(s,1H);7.1(s,1H);7.12(s,1H);10.8(s,1H)
4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール:
MS−ESI:180[MH]+
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.35(s,3H);3.8(s,3H);6.15(s,1H);6.9(t,1H);7.05(d,1H);11.0(s,1H)
【0224】
−30℃で冷却された塩化メチレン(9ml)中の4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール(709mg,3.95mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(2.18g,8.7mmol)の塩化メチレン(1ml)中溶液を加えた。周囲温度で1時間撹拌後、その混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで希釈した。水性層のpHを6に調整した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離して精製して、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(461mg,70%)を生じた。
【0225】
MS−ESI:166[MH]+
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.35(s,3H);6.05(s,1H);6.65(dd,1H);6.9(d,1H);8.75(s,1H);10.9(s,1H)
13C NMRスペクトル:(DMSOd6)13.5;94,0;106,0;112;118.5(d);132(d);136(d);136.5;142.5(d)
【0226】
或いは、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールは、次のように製造してよい。
【0227】
ナトリウムメトキシドの溶液(ナトリウム(1.71g)およびメタノール(35ml)から新たに調製される)を、5℃で冷却されたメタノール(200ml)中の1,2−ジフルオロ−3−(2,2−ジメトキシプロピル)−4−ニトロベンゼン(16.2g,62mmol)(上記のように調製される)の溶液に加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、3日間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと2N塩酸(1ml)とに分配した。有機層を濃縮して100mlの全量とし、THF(100ml)および6N塩酸(25ml)を加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離して精製して、3−アセチルメチル−2−フルオロ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(12.7g,90%)を生じた。
【0228】
MS−ESI:250[MNa]+
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.38(s,3H);4.0(s,3H);4.25(s,2H);7.0(dd,1H);8.05(d,1H)
【0229】
3−アセチルメチル−2−フルオロ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(11.36g,50mmol)のアセトン(200ml)中溶液に、4M水性酢酸アンモニウム(700ml)を、次に三塩化チタンの溶液(水中15%,340ml)を滴加した。その混合物を周囲温度で10分間撹拌し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を0.5N水性水酸化ナトリウムで、次に水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性物質を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製して、4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール(8.15g,90%)を生じた。
【0230】
1H NMRスペクトル:(DMSO)2.35(s,3H);3.8(s,3H);6.1(s,1H);6.85(dd,1H);7.02(d,1H)
【0231】
4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールを生じるための4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドールの三臭化ホウ素での開裂を上に記載する。
【0232】
ピロリジン(50g,700mmol)、3−クロロプロパノール(58.5ml,700mmol)および炭酸カリウム(145g,1.05mol)を、アセトニトリル(1l)中で20時間還流させた。周囲温度まで冷却したら、沈殿を濾去し、アセトニトリルですすぎ洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残留する油状物を真空下の蒸留によって精製して、3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(62.1g,69%)を生じた。
【0233】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.75(m,6H);2.55(m,4H);2.75(t,2H);3.85(t,2H);5.50(br s,1H)
【0234】
4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(300mg,1.42mmol)、トリフェニルホスフィン(747mg,2.85mmol)および3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(276mg,2.1mmol)の塩化メチレン(12ml)中溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(449μl,2.85mmol)を滴加し、その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(90/10)で、次に、塩化メチレン/メタノール/アンモニアを飽和したメタノール(89/10/1、次に85/10/5)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(80mg,18%)を生じた。
【0235】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.8−2.0(m,2H);2.0−2.15(m,2H);2.3(t,2H);3.05−3.15(m,2H);3.4(t,2H);3.7(m,2H);4.15(s,3H);4.45(t,2H);7.45(s,1H);7.9(s,1H);9.5(s,1H)
質量スペクトル:322[MH]+
【0236】
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシシンノリン塩酸塩(3.06g,9mmol)のTFA(30ml)中溶液を、還流しながら5時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を水中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整した。得られた固体を濾去し、水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリンを黄色固体(1.78g,94%)として生じた。
【0237】
4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリンの溶液(400mg)を塩化メチレン(15ml)中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン遊離塩基(300mg)を生じた。
【0238】
出発物質7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシシンノリン塩酸塩は、DMF(1ml)を含有する塩化チオニル(180ml)中の7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(11g,39mmol)の溶液を還流しながら1時間加熱することによって得た。冷却後、過剰の塩化チオニルを蒸発によって除去し、トルエンと一緒に共沸させた。残留物をエーテルで研和し、濾去し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシシンノリン塩酸塩をクリーム色固体(13.6g,定量的)を生じた。
【0239】
出発物質7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリンは、酢酸(250ml)および70%硫酸(7.3ml)中の2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノン(16.3g 0.06mol)の溶液への、亜硝酸ナトリウム(4.9g,0.072mol)の水(10ml)中溶液の滴加によって得た。30分間撹拌後、トリエチルアミン(25ml)を加え、撹拌を6時間続けた。2M水酸化ナトリウム水溶液でpH3.2に調整後、固体を濾去し、水、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(12.76g,75%)を褐色固体として生じた。
m.p.262−264℃
【0240】
出発物質2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノンは、粉末鉄(520mg,9.3mmol)を、100℃で加熱された酢酸(5ml)中の2−ニトロ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノン(1g,3.3mmol)の溶液に加えることによって得た。30分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈した。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル/酢酸エチル(3/1)を溶離剤として用いて精製して、2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノン(629mg,70%)を黄色固体として生じた。
m.p.139−141℃
【0241】
出発物質2−ニトロ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノンは、−35℃で冷却された塩化メチレン(400ml)中の4−ベンジルオキシ−3−メトキシアセトフェノン(28.9g,0.11mol)の溶液への、塩化スズ(IV)(15.8ml,0.13mol)および69.5%硝酸(9.1ml,0.2mol)の塩化メチレン(110ml)中懸濁液の20分間にわたる滴加によって得た。
【0242】
−25℃で20分間撹拌後、混合物を周囲温度まで加温し、氷/水(1リットル)上に注いだ。塩化メチレンで抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル/酢酸エチル(7/3)を溶離剤として用いて精製して、2−ニトロ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノン(27g,76%)を黄色固体として生じた。
m.p.134−136℃
【0243】
出発物質4−ベンジルオキシ−3−メトキシアセトフェノンは、4−ヒドロキシ−3−メトキシアセトフェノン(20g,0.12mol)、臭化ベンジル(15.7ml,0.13mol)および炭酸カリウム(49.8g,0.36mol)のDMF(400ml)中溶液を40℃で一晩加熱することによって得た。冷却後、混合物を水で希釈し、約pH3まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル/酢酸エチル(8/2、次に65/35)を溶離剤として用いて精製して、4−ベンジルオキシ−3−メトキシアセトフェノン(30.3g,99%)を生じた。
m.p.86−88℃
【0244】
実施例2
【0245】
【化33】
【0246】
実施例1に記載されたのに類似した手順を用いて、1,4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)シンノリン(100mg,0.32mmol)を、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(64mg,0.38mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)シンノリン(26mg,19%)を生じた。
【0247】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H);3.25(s,3H);3.5(m,2H);3.65(m,2H);3.9(m,2H);4.04(s,3H);4.4(m,2H);6.3(s,1H);7.07(dd,1H);7.24(d,1H);7.55(s,1H);7.79(s,1H);8.3(s,1H)
MS−ESI:442[MH]+
【0248】
出発化合物4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)シンノリンは、窒素下で且つ10℃に冷却された塩化メチレン(12ml)中の4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.4g,1.9mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(995mg,3.8mmol)を、次にジエチレングリコール(271(l,2.2mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(598(l,3.8mmol)を滴加することによって得た。1時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって塩化メチレン/酢酸エチル(5/5、次に4/6)を溶離剤として用いて精製して、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)シンノリン(366mg,91%)を生じた。
【0249】
実施例3
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシシンノリン(2g,6.66mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(1.32g,7.99mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)および炭酸セシウム(3.2g,9.98mmol)のDMF(40ml)中混合物を、95℃で1.5時間加熱した。4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(82mg,0.5mmol)および炭酸セシウム(3.2g,9.98mmol)を加えた。その混合物を115℃で1.5時間撹拌した。混合物を冷却し、固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/酢酸エチル(90/10、次に80/20)で、次に塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(80/18/2)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させ、残留物をエーテル/ペンタン(1/1)で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(1.1g,39%)を生じた。
【0250】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.43(s,3H);4.04(s,3H);5.4(s,2H);6.3(s,1H);7.08(dd,1H);7.25(d,1H);7.35−7.5(m,3H);7.55(d,2H);7.57(s,1H);7.9(s,1H);8.33(s,1H)
MS−ESI:430[MH]+
【0251】
実施例4
7−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(500mg,1.17mmol)(実施例3に記載のように製造される)、ギ酸アンモニウム(740mg,11.7mmol)、10%木炭上パラジウム(100mg)および水(700μl)のDMF(10ml)中溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。その混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をエーテルおよびペンタン(1/1)の混合物で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(300mg,定量的(quant.))を生じた。
【0252】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H);4.09(s,3H);6.32(br s,1H);7.07(dd,1H);7.25(d,1H);7.55(s,1H);7.62(s,1H);8.28(s,1H)
MS−ESI:340[MH]+
【0253】
実施例5
【0254】
【化34】
【0255】
窒素下において、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(100mg,0.295mmol)(実施例4に記載のように製造される)、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノールトシラート(123mg,0.354mmol)および炭酸カリウム(81mg,0.59mmol)のDMF(6ml)中懸濁液を、100℃で2.5時間撹拌した。その混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をエーテル/ペンタン(1/1)の混合物を研和し、濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(63mg,42%)を生じた。
【0256】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.0(m,2H);2.4(s,3H);2.7(m,2H);2.95(br s,4H);3.15(br s,4H);4.1(s,3H);4.35(m,2H);6.4(s,1H);7.05(dd,1H);7.3(d,1H);7.55(s,1H);7.75(s,1H);7.97(s,1H);8.35(s,1H);11.5(br s,1H)
MS−ESI:515[MH]+
出発物質は次のように製造した。
【0257】
3−アミノ−1−プロパノール(650μl,8.4mmol)およびビニルスルホン(1g,8.4mmol)の混合物を、110℃で45分間加熱した。その混合物を冷却させ、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離して精製して、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロパン−1−オール(800mg,90%)を生じた。
【0258】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.7−1.8(m,2H);2.73(t,2H);3.06(br s,8H);3.25(s,1H);3.78(t,2H)
MS−ESI:194[MH]+
【0259】
3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノール(12g,62mmol)を、tert−ブチルメチルエーテル(400ml)中に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した後、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン,13.93g,124mmol)を加え、次にトシルクロリド(17.8g,93mmol)を少量ずつ加えた。その反応混合物を0℃で1時間および周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレン中に入れた。有機塩を濾過によって除去し、濾液をフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/塩化メチレン(5/95)を溶離剤として用いて精製した。溶媒の蒸発およびエーテルでの研和は、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノールトシラート(9.44g,44%)を白色固体として生じた。
【0260】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.75(m,2H);2.45(m,5H);2.75(m,4H);3.0(m,4H);4.10(t,2H);7.50(d,2H);7.85(d,2H)
【0261】
実施例6
【0262】
【化35】
【0263】
TFA(1ml)を含有する塩化メチレン(3ml)中の7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(100mg,0.186mmol)の溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水と塩化メチレンとに分配し、水性層のpHを6N水性水酸化ナトリウムで13に調整した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をエーテル/ペンタン(1/1)で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン(50mg,62%)を生じた。
【0264】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.15−1.3(m,2H);1.78(d,2H);1.9−2.05(m,1H);2.45(s,3H);2.5−2.65(m,2H);3.0(d,2H);4.05(s,3H);4.1(d,2H);6.3(s,1H);7.05(dd,1H);7.25(d,1H);7.55(s,1H);7.75(s,1H);8.32(s,1H)
MS−ESI:436[MH]+
出発物質は次のように製造した。
【0265】
温度を0〜5℃の範囲内に維持しながら、ジ炭酸−tert−ジブチル(41.7g,0.19mol)の酢酸エチル(75ml)中溶液を、5℃で冷却された酢酸エチル(150ml)中の4−ピペリジンカルボン酸エチル(30g,0.19mol)の溶液に少量ずつ加えた。周囲温度で48時間撹拌後、その混合物を水(300ml)上に注いだ。有機層を分離し、逐次的に、水(200ml)、0.1N水性塩酸(200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボン酸エチル(48g,98%)を生じた。
【0266】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.25(t,3H);1.45(s,9H);1.55−1.70(m,2H);1.8−2.0(d,2H);2.35−2.5(m,1H);2.7−2.95(t,2H);3.9−4.1(br s,2H);4.15(q,2H)
【0267】
THF中の1M水素化アルミニウムリチウム溶液(133ml,0.133mol)を、0℃で冷却された乾燥THF(180ml)中の4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボン酸エチル(48g,0.19mol)の溶液に少量ずつ加えた。0℃で2時間撹拌後、水(30ml)を加え、次に2N水酸化ナトリウム(10ml)を加えた。珪藻土を介する濾過によって沈殿を取り出し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン(36.3g,89%)を生じた。
【0268】
MS(EI):215[M.]+
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.05−1.2(m,2H);1.35−1.55(m,10H);1.6−1.8(m,2H);2.6−2.8(t,2H);3.4−3.6(t,2H);4.0−4.2(br s,2H)
【0269】
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(42.4g,0.378mol)を、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン(52.5g,0.244mol)の tert−ブチルメチルエーテル(525ml)中溶液に加えた。周囲温度で15分間撹拌後、その混合物を5℃に冷却し、そしてトルエンスルホニルクロリド(62.8g,0.33mmol)の tert−ブチルメチルエーテル(525ml)中溶液を少量ずつ2時間にわたって、温度を0℃で維持しながら加えた。周囲温度で1時間撹拌後、石油エーテル(1l)を加えた。沈殿を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて固体を生じた。その固体をエーテル中に溶解させ、そして逐次的に、0.5N水性塩酸(2x500ml)、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(76.7g,85%)を生じた。
【0270】
MS(ESI):392[MNa]+
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.0−1.2(m,2H);1.45(s,9H);1.65(d,2H);1.75−1.9(m,2H);2.45(s,3H);2.55−2.75(m,2H);3.85(d,1H);4.0−4.2(br s,2H);7.35(d,2H);7.8(d,2H)
【0271】
窒素下において、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(150mg,0.44mmol)(実施例4に記載のように製造される)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(196mg,0.53mmol)および炭酸カリウム(122mg,0.88mmol)のDMF(6ml)中混合物を、100℃で2.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン/メタノール(99/1および95/5)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をペンタン/エーテル(1/1)の混合物で研和し、固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(100mg,42%)を生じた。
【0272】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.2−1.3(m,2H);1.41(s,9H);1.85(d,2H);2.1(m,1H);2.42(s,3H);2.8(m,2H);4.0(m,2H);4.05(s,3H);4.15(d,2H);6.3(s,1H);7.06(dd,1H);7.25(d,1H);7.55(s,1H);7.75(s,1H);8.3(s,1H)
MS−ESI:537[MH]+
【0273】
実施例7
【0274】
【化36】
【0275】
窒素下において、7−(R)−(2,3−エポキシプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(110mg,0.278mmol)およびピペリジン(83μl,0.835mmol)のDMF(2ml)中溶液を、60℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン/メタノール(95/5)および塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノール(95/5、次に90/10)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン(65mg,49%)を生じた。
【0276】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.35−1.5(m,1H);1.65−1.9(m,5H);2.45(s,3H);2.9−3.1(m,2H);3.2−3.4(m,2H);3.5−3.6(m,2H);4.15(s,3H);4.35(br s,2H);4.52(m,1H);6.3(s,0.3 H,部分的に交換される);7.1(dd,1H);7.3(d,1H);7.8(s,1H);7.85(s,1H);8.72(s,1H)
MS−ESI:481[MH]+
出発物質は次のように製造した。
【0277】
窒素下において、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(150mg,0.442mmol)(実施例4に記載のように製造される)、2−(R)−グリジジルトシラート(121mg,0.53mmol)および炭酸カリウム(183mg,1.32mmol)のDMA(3ml)中懸濁液を、60℃で3時間撹拌した。次に、その混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水性アンモニア、次に水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−(R)−(2,3−エポキシプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(115mg,66%)を生じた。
【0278】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H);2.8(dd,1H);2.92(dd,1H);3.5(m,1H);4.05(s,3H);4.1(dd,1H);4.68(dd,1H);6.3(s,1H);7.1(dd,1H);7.25(d,1H);7.58(s,1H);7.8(s,1H);8.35(s,1H)
MS−ESI:396[MH]+
【0279】
実施例8
【0280】
【化37】
【0281】
7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−クロロ−6−メトキシシンノリン(204mg,0.5mmol)、5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(81mg)および炭酸セシウム(326mg,1mmol)のDMF(2.5ml)中混合物を、90℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、DMFで洗浄し、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物を、TFA(1.5ml)を含有する塩化メチレン(4ml)中に溶解させ、周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を塩化メチレンと1N水性水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノールの勾配(5/95〜15/85)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で研和し、沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシ−4−(2−メチルインドール−5イル)シンノリン(42mg,20%)を生じた。
【0282】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.58−1.7(m,2H);2.05(d,2H);2.3(m,1H);2.45(s,3H);3.02(m,2H);4.18(s,3H);4.3(d,2H);6.22(s,0.5H,部分的に交換される);7.05(d,1H);7.5(m,2H);7.75(s,1H);7.82(s,1H);8.6(s,1H)
MS:419.6[MH]+
出発物質は次のように製造した。
【0283】
DEAD(1.46g,8.38mmol)を、4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(1.47g,6.98mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン(1.65g,7.68mmol)(実施例6に出発物質について記載のように製造される)およびトリフェニルホスフィン(2.74g)の塩化メチレン(40ml)中懸濁液に加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌後、シリカ上に注ぎ、そして酢酸エチルの塩化メチレン中の勾配(30/70〜50/50)で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、7−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−4−クロロ−6−メトキシシンノリン(561mg,58%)を生じた。
【0284】
MS(ESI):408.5および410.5[MH]+
三臭化ホウ素(32.5ml,341mmol)の塩化メチレン(60ml)中溶液を、−45℃で冷却された塩化メチレン(250ml)中の5−メトキシ−2−メチルインドール(25g,155mmol)の溶液に少量ずつ加えた。−30℃で15分間撹拌後、その混合物を周囲温度まで加温し、1時間撹拌した。塩化メチレン(300ml)を少量ずつ加え、混合物を0℃に冷却した。水を少量ずつ加え、混合物を4N水酸化ナトリウムでpH6に調整した。有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/塩化メチレン(1/9、次に15/85)で溶離して精製して、5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(21.2g,93%)を生じた。
【0285】
実施例9
【0286】
【化38】
【0287】
実施例8に記載されたのに類似した手順を用いて、7−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−4−クロロ−6−メトキシシンノリン(204mg,0.5mmol)を、6−ヒドロキシ−2−メチルインドール(100mg,0.55mmol)と反応させて、7−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシ−4−(2−メチルインドール−6−イルオキシ)シンノリンを生じた。次に、この粗生成物をTFAで処理して、6−メトキシ−4−(2−メチルインドール−6−イルオキシ)−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン(10mg,4%)を生じた。
【0288】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.5−1.6(m,2H);2.05(d,2H);2.25(m,1H);2.45(s,3H);2.5−2.6(m,2H);2.98(t,2H);4.05(s,3H);4.25(d,2H);6.22(s,1H);6.9(dd,1H);7.22(s,1H);7.55(s,1H);7.8(s,1H);8.4(s,1H)
MS:418.5[MH]+
【0289】
実施例10
【0290】
【化39】
【0291】
塩化メチレン(6ml)およびメタノール(3ml)中の4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン(170mg,0.31mmol)(実施例6に記載のように製造される)の溶液に、酢酸ナトリウム溶液(25mg,0.31mmol)を加えた。酢酸(22ml)およびホルムアルデヒド(37%)(50ml)を加えた。その混合物を5分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセテートナトリウム(100mg,0.46mmol)を少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水中に溶解させ、そのpHを2N水性水酸化ナトリウムで10に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピぺリジン−4−イルメトキシ)シンノリン(75mg,43%)を生じた。
【0292】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.4−1.5(m,2H);1.75(d,2H);1.7−1.8(m,1H);1.9(dd,2H);2.2(s,3H);2.5(s,3H);2.85(d,2H);4.06(s,3H);4.14(d,2H);6.33(s,1H);7.1(dd,1H);7.26(d,1H);7.57(s,1H);7.76(s,1H);8.34(s,1H);11.5(br s,1H)
MS:449.5[MH]+
【0293】
実施例11
【0294】
【化40】
【0295】
7−(R)−(2,3−エポキシプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(400mg,1mmol)(実施例7に出発物質について記載のように製造される)およびピロリジン(0.42ml)のDMF(10ml)中溶液を、70℃で2時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、混合物をシリカ上に注ぎ、塩化メチレン/メタノール(95/5、次に90/10)で、次に塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノール(95/5、次に90/10)で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン(200mg,43%)を生じた。
【0296】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.87−2.1(m,4H);2.4(s,3H);3.1−3.2(m,2H);3.3−3.45(m,2H);3.65(m,2H);4.18(s,3H);4.35(br s,2H);4.35−4.45(m,1H);6.3(s,0.3H,部分的に交換される);7.1(dd,1H);7.3(d,1H);7.8(s,1H);8.82(s,1H);8.7(s,1H)
MS:467[MH]+
【0297】
実施例12
【0298】
【化41】
【0299】
4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(200mg,0.62mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)、5−ヒドロキシインドール(100mg,0.75mmol)および炭酸カリウム(129mg,0.93mmol)のDMF(3ml)中懸濁液を、100℃で6時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノール(98/2〜90/10)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−(インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(40mg,15%)を生じた。
【0300】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.72(br s,4H);2.05(m,2H);2.5(m,4H);2.6(dd,2H);4.05(s,3H);4.32(dd,2H);6.5(br s,1H);7.05(dd,1H);7.45−7.6(m,4H);7.75(s,1H);8.38(s,1H)
MS:419.5[MH]+
【0301】
実施例13
【0302】
【化42】
【0303】
DEAD(0.19ml,1.2mmol)を、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)、4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン(0.125g,0.9mmol),(J. Chem. Soc. Perkin II,1987,1867)およびトリフェニルホスフィン(0.31g,1.2mmol)のDMF(4ml)中溶液に滴加した。周囲温度で2時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去して油状物を生じ、これを放置して結晶化させた。その固体を塩化メチレンで研和し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)シンノリン(90mg,33%)を生じた。
【0304】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.45(s,3H);4.08(s,3H);4.6(m,2H);4.7(m,2H);6.32(s,1H);7.05−7.12(m,3H);7.26(d,1H);7.6(s,1H);7.9(s,1H);8.36(s,1H);8.45(d,2H)
MS:461.5[M+H]+
【0305】
実施例14
【0306】
【化43】
【0307】
4−ヒドロキシピペリジン(0.5g,4.95mmol)および7−(3−ブロモプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(0.3g,0.65mmol)のDMF(4ml)中溶液を、60℃で30分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)で、次に酢酸エチル/メタノール/塩化メチレン(4/1/5)、次に塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノール(9/1)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン(25mg,8%)を生じた。
MS:481.6[M+H]+
出発物質は次のように製造した。
【0308】
DEAD(0.47ml,2.95mmol)を、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.5g,1.47mmol)(実施例4に記載のように製造される)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.2ml,2.21mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.78g,2.95mmol)のDMF(10ml)中溶液に滴加した。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、7−(3−ブロモプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(0.6g ,88%)(純度約80%;若干のトリフェニルホスフィンオキシドで汚染されている)を生じた。
【0309】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.4(m,2H);2.42(s,3H);3.75(dd,2H);4.05(s,3H);4.4(m,2H);6.32(s,1H);7.08(dd,1H);7.28(d,1H);7.55(mn,1H);7.8(s,1H);8.35(s,1H)
MS:460−462[M+H]+
【0310】
実施例15
【0311】
【化44】
【0312】
アゾジカルボン酸ジエチル(0.095ml,0.6mmol)を、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.1g,0.3mmol)(実施例4に記載のように製造される)、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.085g,0.45mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.155g,0.6mmol)の塩化メチレン(2.5ml)中懸濁液に滴加した。その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。追加の3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.085g,0.45mmol)、トリフェニルホスフィン(0.155g,0.6mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.095ml,0.6mmol)を加えた。その混合物を30分間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)で、次にメタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(5/45/50、次に10/40/50および10/0/90)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、7−(3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(0.035g,24%)を生じた。
【0313】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)2.3−2.4(m,2H),2.45(s,3H),2.55−2.7(m,2H),3.0−3.2(m,4H),3.4(m,2H),3.6−3.75(m,2H),3.95(s,2H),4.2(s,3H),4.42(m,2H),6.35(s,0.5 H 部分的に交換される),7.08(dd,1H),7.3(d,1H),7.8(s,1H);7.9(s,1H),8.75(s,1H)
MS:505.6(M+H)+
出発物質は次のように製造した。
【0314】
1−ピペラジンカルボキシアルデヒド(25g,0.219mol)、3−ブロモ−1−プロパノール(33.5g,0.241mol)および炭酸カリウム(38g,0.273mol)のメタノール(33ml)中溶液を、還流しながら5時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解させ、少量の水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(90/10、次に80/20)で溶離して精製して、4−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラジンカルボキシアルデヒド(4.5g,12%)を生じた。
【0315】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.55−1.7(m,2H),2.2−2.4(m,6H),3.3−3.5(m,6H),4.45(br s,1H),8.0(s,1H)
【0316】
メタノール(10ml)および4N水性塩化水素(15ml)中の4−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラジンカルボキシアルデヒド(4.45g)の溶液を、周囲温度で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をトリクロロエタンと水性水酸化ナトリウム(40%)とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(2.35g)を生じた。
【0317】
3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.93g,6.45mmol)、クロロアセトニトリル(0.58g,7.75mmol)、炭酸カリウム(1.79g,12.9mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.32g,1.93mmol)のDMF(10ml)中溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離して精製して、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.84g,71%)を生じた。
【0318】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.5−1.65(m,2H),2.25−2.6(m,10H),3.45(t,2H),3.7(s,2H),4.45(br s,1H)
MS:184(M+H)+
【0319】
実施例16
【0320】
【化45】
【0321】
窒素下において、アゾジカルボン酸ジエチル(0.19ml,1.2mmol)を、トリフェニルホスフィン(0.31g,1.2mmol)および3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.15g,0.9mmol)を含有するDMF(4ml)中の4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)の懸濁液に滴加した。周囲温度で2時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、次に酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、次にメタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(1/4/5)、次にメタノール/塩化メチレン(1/9)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、7−(3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(0.11g,37%)を生じた。
【0322】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)2.07(s,3H),2.4(m,2H),2.44(s,3H),2.85−3.25(m,3H),3.3−3.5(m,3H);3.6(d,2H);4.1(d,2H);4.17(s,3H);4.45−4.55(m,3H);6.34(s,0.5 H,部分的に交換される),7.2(dd,1H),7.35(d,1H),7.79(s,1H),7.84(s,1H),8.75(s,1H)
MS:508(M+H)+
出発物質は次のように製造した。
【0323】
アセトニトリル(30ml)中の炭酸カリウム(8.3g,60mmol)を含有する3−ブロモプロパン−1−オール(4ml)および1−アセチルピペラジン(3.85g,0.03mol)の懸濁液を、80℃で5時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、エタノール/塩化メチレン(1/9、次に3/7)で溶離して精製して、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(3.15g,56%)を生じた。
【0324】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.75(m,2H),2.05(s,3H),2.4−2.5(m,4H),2.6(t,2H),3.45(t,2H),3.6(m,2H),3.8(t,2H),4.6(br s,1H) MS:187.4(M+H)+
【0325】
実施例17
【0326】
【化46】
【0327】
実施例16に記載されたのに類似した手順を用いて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)を、1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルピペラジン(0.14g,0.9mmol)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル)オキシ−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(80mg,28%)を生じた。
【0328】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD 75°C)2.35(m,2H),2.45(s,3H),2.98(s,3H),3.43(m,2H),3.6(m,8H),4.19(s,3H),4.5(m,2H),6.35(br s,0.3H 部分的に交換される),7.15(m,1H),7.3(d,1H),7.8(s,2H),8.65(s,1H)
MS:480.6(M+H)+
出発物質は次のように製造した。
【0329】
3−ブロモプロパン−1−オール(20ml,20mmol)を、1−メチルピペラジン(29ml,26mmol)のエタノール(200ml)中溶液に滴加した。炭酸カリウム(83gr,60mmol)を加え、その混合物を20時間還流させた。冷却後、固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、濾過し、蒸発させた。残留物を約0.2mm Hg下において約60〜70℃で蒸留して、1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルピペラジン(17g,53%)を生じた。
【0330】
1H NMRスペクトル:(CDCl3 )1.72(m,2H);2.3(s,3H);2.2−2.8(m,8H);2.6(t,2H);3.8(t,2H);5.3(br s,1H)
【0331】
実施例18
【0332】
【化47】
【0333】
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)、1−(3−クロロプロピル)ピペリジン(0.12g,0.72mmol)および炭酸カリウム(0.125g,0.9mmol)のDMF(5ml)中懸濁液を、95℃で2時間撹拌した。冷却後、沈殿を濾過した。濾液を塩化メチレンで希釈し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、メタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(1/4/5)、次にメタノール/塩化メチレン(1/9)、次に、アンモニアを飽和したメタノール/塩化メチレン(1/9)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(27mg,10%)を生じた。
【0334】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.35−1.5(m,1H),1.6−1.8(m,3H),1.8−1.9(m,2H),2.32(m,2H),2.45(s,3H),2.95(dd,2H),3.3(m,2H),3.55(d,2H),4.18(s,3H),4.45(m,2H),6.35(s,1H),7.15(dd,1H),7.3(d,1H),7.78(s,1H),7.82(s,1H),8.75(s,1H)
MS:465.6(M+H)+
【0335】
実施例19
【0336】
【化48】
【0337】
実施例15に記載されたのに類似した手順を用いて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)を、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(0.11ml,0.9mmol)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)シンノリン(30mg,12%)を生じた。
【0338】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.8−2.0(br s,2H),2.1(br s,2H),2.45(s,3H),3.12(br s,2H),3.7(br s,2H),3.82(s,2H),4.17(s,3H),4.7(br s,2H),6.35(s,0.5H 部分的に交換される),7.15(dd,1H),7.3(d,1H),7.8(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H)
MS:437.5(M+H)+.
【0339】
実施例20
【0340】
【化49】
【0341】
窒素下において、アゾジカルボン酸ジエチル(0.19ml,1.2mmol)を、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)、トリフェニルホスフィン(0.31g,1.2mmol)および3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.2g,0.9mmol)のDMF(4ml)中懸濁液に滴加した。その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。塩化メチレンを加え、混合物をシリカ上に注ぎ、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、次にメタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(1/4/4)、次にメタノール/塩化メチレン(1/9)で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル)オキシ−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(90mg,28%)を生じた。
【0342】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)2.3−2.4(m,2H),2.45(s,3H),3.05(s,3H),3.1−3.3(m,4H),3.45(m,2H),3.7−3.85(m,4H),4.07(s,3H),4.45(t,2H),6.35(s,0.5H,部分的に交換される),7.15(dd,1H),7.32(d,1H),7.8(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H)
MS:544.5(M+H)+
出発物質は次のように製造した。
【0343】
メタンスルホニルクロリド(966μl,12.5mmol)を、0℃で冷却された乾燥塩化メチレン(30ml)中の1−ベンジルピペラジン(2g,11.3mmol)およびトリエチルアミン(1.74ml,12.5mmol)の溶液に滴加した。周囲温度で1時間撹拌後、その混合物を水と塩化メチレンとに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/酢酸エチル(7/3)で溶離して精製して、1−ベンジル−4−メチルスルホニルピペラジン(2.5g,87%)を生じた。
【0344】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.6(m,4H),2.8(s,3H),3.3(m,4H),3.6(s,2H),7.25−7.4(m,5H)
MS:255(M+H)+
【0345】
20%炭素上水酸化パラジウム(500mg)を含有するエタノール(70ml)中の1−ベンジル−4−メチルスルホニルピペラジン(2.5g,9.8mmol)およびシクロヘキサン(30ml)の懸濁液を、80℃で4時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させて、1−メチルスルホニルピペラジン(1.58g,98%)を生じた。
【0346】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.8(s,3H),4.0(m,4H),3.2(m,4H)
MS:165.3(M+H)+
【0347】
1−メチルスルホニルピペラジン(1.58g,9.6mmol)、3−ブロモ−1−プロパノール(1.13ml,12mmol)および炭酸カリウム(1.73g,12mmol)のアセトニトリル(10ml)中懸濁液を、40℃で4時間、次に70℃で2時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(97/3、次に95/5)で溶離して精製して、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(1.95g,91%)を生じた。
【0348】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.8(m,2H),2.7(m,6H),2.8(s,3H),3.3(m,4H),3.82(t,2H),4.5(br s,1H)
MS:223.4(M+H)+
【0349】
実施例21
【0350】
【化50】
【0351】
実施例20に記載されたのに類似した手順を用いて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)を、4−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(0.11g,0.9mmol)(Zhur. Obshchei. Khim. 1958,28,103−110)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジル)エトキシ)シンノリン(0.15g,57%)を生じた。
【0352】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H),3.25(t,2H),4.05(s,3H),4.6(t,2H),6.32(s,1H),7.1(dd,1H),7.28(d,1H),7.45(d,2H),7.57(s,1H),7.85(s,1H),8.35(s,1H),8.55(d,2H)
MS:445.5(M+H)+
【0353】
実施例22
【0354】
【化51】
【0355】
実施例20に記載されたのに類似した手順を用いて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.5mol)(実施例4に記載のように製造される)を、3−(ヒドロキシメチル)ピリジン(60μl,0.9mmol)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピリジルメトキシ)シンノリン(80mg,32%)を生じた。
【0356】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H),4.08(s,3H),5.5(s,2H),6.32(s,1H),7.1(dd,1H),7.28(d,1H),7.5(dd,1H),7.6(s,1H),7.95(s,1H),8.0(d,1H),8.35(s,1H),8.62(d,1H),8.8(s,1H)
MS:431(M+H)+
【0357】
実施例23
次は、ヒトの治療的または予防的使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩(以下、化合物X)を含有する代表的な医薬剤形を詳しく説明する。
【0358】
(a)錠剤I mg/錠剤
化合物X 100
ラクトース,ヨーロッパ薬局方 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(b)錠剤 II mg/錠剤
化合物X 50
ラクトース,ヨーロッパ薬局方 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
トウモロコシデンプン 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(c)錠剤 III mg/錠剤
化合物X 1.0
ラクトース,ヨーロッパ薬局方 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
(d)カプセル剤 mg/カプセル剤
化合物X 10
ラクトース,ヨーロッパ薬局方 488.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
(e)注射剤I (50mg/ml)
化合物X 5.0%w/v
1N水酸化ナトリウム溶液 15.0%w/v
0.1N塩酸(pHを7.6に調整する)
ポリエチレングリコール400 4.5%w/v
100%までの注射用水
(f)注射剤 II (10mg/ml)
化合物X 1.0%w/v
リン酸ナトリウムBP 3.6%w/v
0.1N水酸化ナトリウム溶液 15.0%w/v
100%までの注射用水
(g)注射剤 III (1mg/ml,pH6に緩衝化)
化合物X 0.1%w/v
リン酸ナトリウムBP 2.26%w/v
クエン酸 0.38%w/v
ポリエチレングリコール400 3.5%w/v
100%までの注射用水
【0359】
上の製剤は、薬学的技術において周知の慣用方によって得ることができる。錠剤(a)〜(c)は、慣用的な手段によって、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えるように腸溶コーティングされてよい。
【0360】
参考例1
2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オール
【0361】
【化52】
【0362】
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(920mg,6.2mmol)(Heterocycles 50,(2)1065−1080,1999)の塩化メチレン(20ml)中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(37mg,0.16mmol)を、次に水酸化ナトリウム粉末(771mg,19.2mmol)を加えた。その混合物を0℃に冷却し、ベンジルスルホニルクロリド(991μl,7.77mmol)を滴加した。その混合物を、0℃で15分間、次に周囲温度で2時間撹拌した。珪藻土を介して混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(20/80、次に30/70)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.69g;94%)を生じた。
【0363】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)3.86(s,3H);6.78(d,1H);7.6−7.7(m,3H);7.72(dd,1H);7.88(d,1H);8.02−8.12(m,3H)
MS:289.47[M+H]+
【0364】
5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(900mg,3.12mmol)のTHF(22.5ml)中溶液を、−25℃で冷却されたTHF(13.5ml)中のリチウムジイソプロピルアミド(nBu−Li(ヘキサン中2.5M)から製造される;2.5ml)およびジイソプロピルアミン(874μl)の溶液に滴加し、その混合物を30分間撹拌した。次に、THF(9ml)中のヨウ化メチル(215μl,3.44mmol)を滴加し、混合物を−25℃で10分間撹拌し、周囲温度まで暖め、15分間撹拌した。次に、その混合物を氷/水上に注いだ。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(20/80、次に30/70)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、5−メトキシ−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(805mg,85%)を生じた。
【0365】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.7(s,3H);3.82(s,3H);6.51(d,1H);7.49(d,1H);7.59(dd,2H);7.7(m,1H);8.0−8.1(m,3H)
MS:303.5[M+H]+
【0366】
5−メトキシ−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(950mg,3.14mmol)および40%水性水酸化ナトリウム(106ml)のメタノール(160ml)中溶液を、還流しながら30分間加熱した。冷却後、その混合物を、冷却された水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、5−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(462mg,91%)を生じた。
【0367】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.38(s,3H);3.8(s,3H);6.06(d,1H);7.39(d,1H);7.82(d,1H)
MS:163.3[M+H]+
【0368】
三臭化ホウ素(64μl,0.68mmol)の塩化メチレン(200μl)中溶液を、−30℃で冷却された塩化メチレン(4ml)中の5−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(50mg,0.308mmol)の溶液に加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、更に3時間撹拌した。混合物を氷上に注いだ。そのpHを、6N水性水酸化ナトリウムで、次に2N水性塩化水素で6.2に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン/メタノール(98/2、次に95/5)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オール(45mg,定量的)を生じた。
【0369】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.4(s,3H);5.96(s,1H);7.12(d,1H);7.69(d,1H);8.9(s,1H);11.07(br s,1H)
MS:149.2[M+H]+
本発明は、シンノリン誘導体、それらの製造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、血管新生および/または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置方法、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤としてのそれらの使用および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【0002】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、および雌性生殖機能のいくつかの成分を含めた種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関係している(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57−66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27−31)。血管透過性の変化は、正常および病理学的両方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる(Cullinan−Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829−837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303−324)。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子(aFGF&bFGF)および血管内皮増殖因子(VEGF)を含めた、in vitro 内皮細胞成長促進活性を有する数種類のポリペプチドが識別されている。その受容体の制限された発現によって、VEGFの増殖因子活性は、FGFの場合とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の確証により、VEGFは、正常および病理学的両方の血管新生(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848−859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139−155)および血管透過性(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017−20024)の重要な刺激物質であるということが示されている。VEGFの隔離によるVEGF作用の抗体と拮抗は、腫瘍成長の阻害を引き起こすことがありうる(Kim et al, 1993, Nature 362: 841844)。塩基性FGF(bFGF)は、血管新生の強力な刺激物質であり(例えば、Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876−880)、上昇したレベルのFGFが、癌患者の血清(Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386−392)および尿(Nguyen et al, 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241−242)中で見出されている。
【0003】
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の原形質膜を越える生化学シグナルの伝達において重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントによって細胞内チロシンキナーゼドメインに連結した細胞外リガンド結合ドメインから成る。リガンドの受容体への結合は、その受容体上および他の細胞内分子上両方のチロシン残基のリン酸化をもたらす受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。これまでに、アミノ酸配列相同性によって定義される少なくとも19種類の異なったRTKサブファミリーが識別されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、fms様チロシンキナーゼ受容体FltまたはFlt1、キナーゼインサートドメイン含有受容体KDR(Flk−1とも称される)および別のfms様チロシンキナーゼ受容体Flt4によって構成されている。これら同類のRTKの内の二つ、すなわち、FltおよびKDRは、VEGFを高親和性で結合することが分かっている(De Vries et al, 1992, Science 255: 989−991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579−1586)。異種細胞中で発現されるこれら受容体へのVEGFの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウムフラックスの変化に関連している。
【0004】
本発明は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、リンパ水腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生および/または増加した血管透過性に関連した疾患状態の処置において価値のある性質である、驚くべきことにVEGFの作用を阻害する化合物の発見に基づいている。本発明の化合物は、概して、上皮増殖因子(EGF)受容体チロシンキナーゼに対するよりもVEGF受容体チロシンキナーゼに対して高い力価を有する。試験された本発明の化合物は、VEGF受容体チロシンキナーゼに対して、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害する十分な量でそれらを用いることができるような活性を有するが、EGF受容体チロシンキナーゼに対して有意の活性を示さない。本発明の化合物は、概して、FGF R1受容体チロシンキナーゼに対するよりもVEGF受容体チロシンキナーゼに対して高い力価を有する。試験された本発明の化合物は、VEGF受容体チロシンキナーゼに対して、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害する十分な量でそれらを用いることができるような活性を有するが、FGF R1受容体チロシンキナーゼに対して有意の活性を示さない。
【0005】
本発明の一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式I
【0006】
【化8】
【0007】
[式中、G1、G2、G3、G4およびG5のいずれか一つは窒素であり且つ他の四つは−CH−であるか、またはG1、G2、G3、G4およびG5は全て−CH−であり;
Zは、−O−、−NH−、−S−、−CH2−または直接結合であり;Zは、フリー炭素原子であるG1、G2、G3およびG4のいずれか一つに連結していて;
nは、0〜5の整数であり;
置換基R1のいずれかは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく、このようなフリー炭素原子は、G1、G2、G3、G4またはG5であってよいし、またはインドール基、アザインドール基またはインダゾール基の3位にあってよく;
mは、0〜3の整数であり;
Raは水素であり;
Rbは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、C2−5アルケニルアミノC1−4アルキル、C2−5アルキニルアミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環A)であり、ここにおいて、環Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、そして環Aは、C1−4アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルおよびC1−4アルカノイルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよく;
R1は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環B)であり、ここにおいて、環Bは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニル、−NR3R4(式中、R3およびR4は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはC1−3アルキルである)またはR5X1−
(式中、X1は、直接結合、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6C(O)−、−C(O)NR7−、−SO2NR8−、−NR9SO2−または−NR10−(ここにおいて、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R5は、次の22種類の基、
(1)水素、オキシラニルC1−4アルキルまたはC1−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C1−5アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、−O−または−NR12−(ここにおいて、R12は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R11は、C1−3アルキル、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−5アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である);
(3)C1−5アルキルX3R16
(式中、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NR17C(O)−、−C(O)NR18−、−SO2NR19−、−NR20SO2−または−NR21−(ここにおいて、R17、R18、R19、R20およびR21は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR23C(O)−、−C(O)NR24−、−SO2NR25−、−NR26SO2−または−NR27−(ここにおいて、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R22は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(6)C1−5アルキルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(7)C2−5アルケニルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)C2−5アルキニルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(9)R29
(式中、R29は、ピリドン基、フェニル基、またはO、NおよびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)5〜6員芳香族複素環式基であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)NR30R31、−NR32C(O)R33(ここにおいて、R30、R31、R32およびR33は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)および基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される5個までの置換基を有していてよい);
(10)C1−5アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C2−5アルケニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)C2−5アルキニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR34C(O)−、−C(O)NR35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−または−NR38−(ここにおいて、R34、R35、R36、R37およびR38は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C2−5アルケニルX7R29
(式中、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR39C(O)−、−C(O)NR40−、−SO2NR41−、−NR42SO2−または−NR43−(ここにおいて、R39、R40、R41、R42およびR43は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C2−5アルキニルX8R29
(式中、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44C(O)−、−C(O)NR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−または−NR48−(ここにおいて、R44、R45、R46、R47およびR48は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR29
(式中、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49C(O)−、−C(O)NR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−または−NR53−(ここにおいて、R49、R50、R51、R52およびR53は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(20)C2−5アルケニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−5アルキニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−4アルキルR54(C1−4アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9は、本明細書中の前に定義の通りであり、
qは0または1であり、
rは0または1であり、そして
R54およびR55は、各々独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基より選択され、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよく、但し、R54は水素ではあり得ないという条件付きである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)である]
を有する化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0008】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式I1
【0009】
【化9】
【0010】
[式中、Zは、−O−、−NH−、−S−、−CH2−または直接結合であり;Zは、インドール基の4位、5位、6位または7位のいずれかにおいてインドール基のベンゾ環に連結していて;
nは、0〜5の整数であり;
置換基R1のいずれかは、インドール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく、このようなフリー炭素原子は、インドール基の2位、3位、4位、5位、6位または7位にあってよく;
mは、0〜3の整数であり;
Raは水素であり;
Rbは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環A)であり、ここにおいて、環Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され;
R1は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環B)であり、ここにおいて、環Bは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニル、−NR3R4(式中、R3およびR4は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはC1−3アルキルである)またはR5X1−
(式中、X1は、直接結合、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6C(O)−、−C(O)NR7−、−SO2NR8−、−NR9SO2−または−NR10−(ここにおいて、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R5は、次の22種類の基、
(1)水素、オキシラニルC1−4アルキルまたはC1−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C1−5アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、−O−または−NR12−(ここにおいて、R12は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R11は、C1−3アルキル、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−5アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である);
(3)C1−5アルキルX3R16
(式中、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NR17C(O)−、−C(O)NR18−、−SO2NR19−、−NR20SO2−または−NR21−(ここにおいて、R17、R18、R19、R20およびR21は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR23C(O)−、−C(O)NR24−、−SO2NR25−、−NR26SO2−または−NR27−(ここにおいて、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R22は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(6)C1−5アルキルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(7)C2−5アルケニルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)C2−5アルキニルR28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(9)R29
(式中、R29は、ピリドン基、フェニル基、またはO、NおよびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)5〜6員芳香族複素環式基であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)NR30R31、−NR32C(O)R33(ここにおいて、R30、R31、R32およびR33は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)および基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される5個までの置換基を有していてよい);
(10)C1−5アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C2−5アルケニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)C2−5アルキニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR34C(O)−、−C(O)NR35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−または−NR38−(ここにおいて、R34、R35、R36、R37およびR38は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C2−5アルケニルX7R29
(式中、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR39C(O)−、−C(O)NR40−、−SO2NR41−、−NR42SO2−または−NR43−(ここにおいて、R39、R40、R41、R42およびR43は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C2−5アルキニルX8R29
(式中、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44C(O)−、−C(O)NR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−または−NR48−(ここにおいて、R44、R45、R46、R47およびR48は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR29
(式中、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49C(O)−、−C(O)NR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−または−NR53−(ここにおいて、R49、R50、R51、R52およびR53は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(20)C2−5アルケニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−5アルキニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−4アルキルR54(C1−4アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9は、本明細書中の前に定義の通りであり、
qは0または1であり、
rは0または1であり、そして
R54およびR55は、各々独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基より選択され、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよく、但し、R54は水素ではあり得ないという条件付きである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)である]
を有する化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0011】
好ましくは、Zは、−O−、−NH−、−S−または直接結合である。
より好ましくは、Zは、−O−、−NH−または−S−である。
具体的には、Zは、−O−または−NH−、特に、−O−である。
【0012】
好ましくは、Zは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基の5位または6位においてインドール基、アザインドール基またはインダゾール基に連結している。
【0013】
より好ましくは、Zは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基の5位においてインドール基、アザインドール基またはインダゾール基に連結している。
【0014】
好ましくは、Zは、インドール基の5位または6位においてインドール基に連結している。
より好ましくは、Zは、インドール基の5位においてインドール基に連結している。
【0015】
好ましくは、Rbは、水素、C1−2アルキル、C2−3アルケニルアミノC2−3アルキル、C2−3アルキニルアミノC2−3アルキルまたは−C2−4アルキル(環A)であり、ここにおいて、環Aは、ピペリジニルおよびピペラジニルより選択され、そして環Aは、C1−2アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、シアノC1−2アルキル、C1−2アルキルスルホニルおよびC1−2アルカノイルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい。
【0016】
より好ましくは、Rbは、水素、メチル、C2−3アルケニルアミノC2−3アルキル、C2−3アルキニルアミノC2−3アルキルまたは−C2−3アルキル(環A)であり、ここにおいて、環Aは、4−アセチルピペラジン−1−イル、4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル、4−シアノピペラジン−1−イル、4−シアノメチルピペラジン−1−イル、4−(プロプ−2−エン−1−イル)ピペラジン−1−イル、4−(プロプ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イルおよび4−ヒドロキシピペリジノより選択される。
【0017】
具体的には、Rbは、水素またはメチル、特に、水素である。
有利には、R1は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環B)であり、ここにおいて、環Bは、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、N−メチルピペラジン−1−イル、N−エチルピペラジン−1−イル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される。
【0018】
具体的には、R1は、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲノである。
特に、R1は、メチル、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特に、メチルまたはフルオロである。
【0019】
好ましくは、nは、0〜3の整数である。
より好ましくは、nは、0、1または2である。
本発明の一つの側面により、G1は窒素であり且つG2、G3、G4およびG5は−CH−であり、本明細書中の前に定義の1個またはそれを越える置換基R1を有していてよいアザインドール部分を形成している。
【0020】
本発明のもう一つの側面により、G5は窒素であり且つG1、G2、G3およびG4は−CH−であり、本明細書中の前に定義の1個またはそれを越える置換基R1を有していてよいインダゾール部分を形成している。
【0021】
本発明のもう一つの側面により、G1、G2、G3、G4およびG5は全て−CH−であり、本明細書中の前に定義の1個またはそれを越える置換基R1を有していてよいインドール部分を形成している。
【0022】
本発明の一つの態様において、式II
【0023】
【化10】
【0024】
(式中、R1、Rb、G1、G2、G3、G4およびG5およびnは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する置換されていてよいインドール、アザインドールまたはインダゾールの部分は、
インドール部分:
4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル、2−メチルインドール−5−イル、2−メチルインドール−6−イル、2,3−ジメチルインドール−5−イル、1−メチルインドール−5−イル、1,2−ジメチルインドール−5−イル、4−フルオロインドール−5−イル、6−フルオロインドール−5−イルおよびインドール−5−イル、
アザインドール部分:
【0025】
【化11】
【0026】
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルおよび2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、および
インダゾール部分:
【0027】
【化12】
【0028】
1H−インダゾール−5−イル
より選択される。これらインドール部分は、アザインドール部分およびインダゾール部分より好適である。
【0029】
本発明のもう一つの態様において、式II1
【0030】
【化13】
【0031】
(式中、R1、Rbおよびnは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する置換されていてよいインドール部分は、4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル、2−メチルインドール−5−イル、2−メチルインドール−6−イル、2,3−ジメチルインドール−5−イル、1−メチルインドール−5−イル、1,2−ジメチルインドール−5−イル、4−フルオロインドール−5−イル、6−フルオロインドール−5−イルおよびインドール−5−イルより選択される。
【0032】
具体的には、式II1の置換されていてよいインドール部分は、4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル、4−フルオロインドール−5−イルおよび6−フルオロインドール−5−イル、特に、4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルより選択される。
【0033】
好ましくは、mは、0〜2の整数、より好ましくは、1または2、最も好ましくは、2である。
有利には、X1は、直接結合、−O−、−S−、−NR6C(O)−、−NR9SO2−または−NR10−(ここにおいて、R6、R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0034】
好ましくは、X1は、直接結合、−O−、−S−、−NR6C(O)−、−NR9SO2−(ここにおいて、R6およびR9は、各々独立して、水素またはC1−2アルキルである)またはNHである。
【0035】
より好ましくは、X1は、−O−、−S−、−NR6C(O)−(ここにおいて、R6は水素またはC1−2アルキルである)またはNHである。
具体的には、X1は、−O−または−NR6C(O)−(ここにおいて、R6は水素またはC1−2アルキルである)、より具体的には、−O−または−NHC(O)−、特に、−O−である。
【0036】
本発明のもう一つの側面により、X1は−O−または直接結合である。
有利には、X2は、−O−またはNR12(ここにおいて、R12は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0037】
有利には、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR17C(O)−、−NR20SO2−または−NR21−(ここにおいて、R17、R20およびR21は、各々独立して、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0038】
好ましくは、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0039】
より好ましくは、X3は、−O−または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素またはC1−2アルキルである)である。
本発明のもう一つの側面により、X3は、−O−、−SO2−、−NR20SO2−または−NR21−(ここにおいて、R20およびR21は、各々独立して、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0040】
有利には、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR27−(ここにおいて、R27は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0041】
好ましくは、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−、−S−または−NR27−(ここにおいて、R27は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0042】
より好ましくは、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−または−NH−である。
具体的には、X4およびX5は、各々−O−である。
【0043】
有利には、X6は、−O−、−S−または−NR38−(ここにおいて、R38は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
好ましくは、X6は、−O−または−NR38−(ここにおいて、R38は、水素またはC1−2アルキルである)である。
【0044】
具体的には、X6は−O−である。
有利には、X7は、−O−、−S−または−NR43−(ここにおいて、R43は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0045】
好ましくは、X7は、−O−または−NR43−(ここにおいて、R43は、水素またはC1−2アルキルである)である。
有利には、X8は、−O−、−S−または−NR48−(ここにおいて、R48は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0046】
好ましくは、X8は、−O−または−NR48−(ここにおいて、R48は、水素またはC1−2アルキルである)である。
有利には、X9は、−O−、−S−または−NR53−(ここにおいて、R53は、水素、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である。
【0047】
好ましくは、X9は、−O−または−NR53−(ここにおいて、R53は、水素またはC1−2アルキルである)である。
本発明のもう一つの側面により、X9は、−O−、−CONR50−または−NR53−(ここにおいて、R50およびR53は、各々独立して、水素またはC1−2アルキルである)である。
【0048】
好都合には、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0049】
有利には、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0050】
本発明の一つの態様において、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0051】
具体的には、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキルおよびC1−2アルキルスルホニルC1−3アルキルより選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0052】
本発明のもう一つの側面により、好ましくは、R28は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはチオモルホリノであって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキルおよびC1−2アルキルスルホニルC1−3アルキルより選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である。
【0053】
R29が5〜6員芳香族複素環式基である場合、それは、好ましくは、O、NおよびSより選択される、より好ましくは、一つがNである1個または2個のヘテロ原子を有し、本明細書中の前に定義のように置換されていてよい。
【0054】
R29は、具体的には、ピリドン基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基またはピリダジニル基であって、本明細書中の前に定義のように置換されていてよいもの、より具体的には、ピリドン基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基またはトリアゾリル基、特に、ピリドン基、ピリジル基、イミダゾリル基またはトリアゾリル基であって、本明細書中の前に定義のように置換されていてよいものである。
【0055】
本発明の一つの態様において、R29は、ピリドン基、フェニル基、またはO、NおよびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員芳香族複素環式基であり、この基は、好ましくは、本明細書中の前に定義の置換基の群より選択される2個までの置換基、より好ましくは、1個までの置換基を有していてよい。
【0056】
R29の定義中、好都合には、置換基は、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される。
【0057】
R29の定義中、より好都合には、置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチルおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される。
【0058】
本発明のもう一つの態様により、R29の定義中、好都合には、置換基は、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびシアノより選択され、より好都合には、置換基は、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルより選択される。
【0059】
有利には、R54およびR55は、各々独立して、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニルおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい。
【0060】
好ましくは、R54およびR55は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニルおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい。
【0061】
より好ましくは、R54およびR55は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニルおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい。
【0062】
具体的には、R54およびR55は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、この基は、基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい。
【0063】
より具体的には、R54およびR55は、各々、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノであって未置換である基より選択される。
【0064】
好都合には、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の22種類の基、
(1)オキシラニルC1−4アルキルまたはC1−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C2−3アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R11は、C1−3アルキル、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、C1−4アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である);
(3)C2−4アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−3アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−5アルキルR56
(式中、R56は、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、炭素原子によってC1−5アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)または
C2−5アルキルR57
(式中、R57は、一つがNであり且つ他がO、SおよびNより独立して選択されてよい1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、窒素原子によってC2−5アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(7)C3−4アルケニルR58
(式中、R58は、本明細書中の前に定義のR56またはR57である);
(8)C3−4アルキニルR58
(式中、R58は、本明細書中の前に定義のR56またはR57である);
(9)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)C1−5アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C3−5アルケニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)C3−5アルキニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C4−5アルケニルX7R29
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C4−5アルキニルX8R29
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(20)C2−5アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−5アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0065】
有利には、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の22種類の基、
(1)C1−4アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C2−3アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R11は、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、C1−4アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である);
(3)C2−4アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−2アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、アゼチジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−4アルキルR59
(式中、R59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルおよび1,3−ジチアン−2−イルより選択される基であり、この基は、炭素原子によってC1−4アルキルに連結していて、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)またはC2−4アルキルR60
(式中、R60は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である);
(7)C3−4アルケニルR61
(式中、R61は、本明細書中の前に定義のR59またはR60である);
(8)C3−4アルキニルR61
(式中、R61は、本明細書中の前に定義のR59またはR60である);
(9)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)C1−4アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)1−R29プロプ−1−エン−3−イルまたは1−R29ブト−2−エン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、R5が1−R29プロプ−1−エン−3−イルである場合、R29は炭素原子によってアルケニル基に連結しているという条件付きである);
(12)1−R29プロプ−1−イン−3−イルまたは1−R29ブト−2−イン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、R5が1−R29プロプ−1−イン−3−イルである場合、R29は炭素原子によってアルキニル基に連結しているという条件付きである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)1−(R29X7)ブト−2−エン−4−イル
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)1−(R29X8)ブト−2−イン−4−イル
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(20)C2−4アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−4アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0066】
好ましくは、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、シアノ、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の20種類の基、
(1)C1−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピルまたは2−(N−メチル−N−(ブトキシカルボニル)アミノ)エチル;
(3)C2−3アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であって、炭素原子によってX3に連結している基であり、このC1−3アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−2アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−2アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−3アルキルR59
(式中、R59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルおよび1,3−ジチアン−2−イルより選択される基であって、炭素原子によってC1−3アルキルに連結している基であり、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)、またはC2−3アルキルR60
(式中、R60は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である);
(7)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)C1−4アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(9)1−R29ブト−2−エン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)1−R29ブト−2−イン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C1−3アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)1−(R29X7)ブト−2−エン−4−イル
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)1−(R29X8)ブト−2−イン−4−イル
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(17)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(18)C2−3アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(19)C2−3アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(20)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0067】
より好ましくは、R2は、ヒドロキシ、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(4−ヒドロキシピペリジノ)エチル、3−(4−ヒドロキシピペリジノ)プロピル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−エチルイミダゾール−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル、3−(2−エチルイミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、3−ピリジルメチル、2−(3−ピリジル)エチル、3−(3−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、2−(1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0068】
具体的には、R2は、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(4−ヒドロキシピペリジノ)エチル、3−(4−ヒドロキシピペリジノ)プロピル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−エチルイミダゾール−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル、3−(2−エチルイミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、3−ピリジルメチル、2−(3−ピリジル)エチル、3−(3−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、2−(1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0069】
より具体的には、R2は、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(4−ヒドロキシピペリジノ)エチル、3−(4−ヒドロキシピペリジノ)プロピル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、3−ピリジルメチル、2−(3−ピリジル)エチル、3−(3−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチルまたは1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、2−(1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0070】
もう一つの側面において、R2は、エトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−メトキシエトキシ、3−メトキシプロポキシ、2−(メチルスルフィニル)エトキシ、2−(メチルスルホニル)エトキシ、2−(エチルスルフィニル)エトキシ、2−(エチルスルホニル)エトキシ、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エトキシ、2−(N−メチルスルファモイル)エトキシ、2−スルファモイルエトキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、3−(メチルアミノ)プロポキシ、2−(エチルアミノ)エトキシ、3−(エチルアミノ)プロポキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロポキシ、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エトキシ、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−(メチルピペリジノ)エトキシ、3−(メチルピペリジノ)プロポキシ、2−(エチルピペリジノ)エトキシ、3−(エチルピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エトキシ、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロポキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−(ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(ピペリジン−2−イル)エトキシ、3−(ピペリジン−2−イル)プロポキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ、2−(4−ヒドロキシピペリジノ)エトキシ、3−(4−ヒドロキシピペリジノ)プロポキシ、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メトキシ、2−(メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(エチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(エチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メトキシ、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メトキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メトキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメトキシ、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメトキシ、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロポキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ、(ピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メトキシ、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ、2−(2−メトキシエチルアミノ)エトキシ、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エトキシ、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロポキシ、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロポキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エトキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エトキシ、4−ピリジルメトキシ、2−(4−ピリジル)エトキシ、3−(4−ピリジル)プロポキシ、3−ピリジルメトキシ、2−(3−ピリジル)エトキシ、3−(3−ピリジル)プロポキシ、2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ、2−(4−ピリジルアミノ)エトキシ、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エトキシ、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロポキシ、2−チオモルホリノエトキシ、3−チオモルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エトキシ、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、2−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(メチルスルフィニル)プロポキシ、3−(メチルスルホニル)プロポキシ、3−(エチルスルフィニル)プロポキシ、3−(エチルスルホニル)プロポキシ、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エトキシ、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エトキシ、3−(4−オキシドモルホリノ)プロポキシ、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エトキシ、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロポキシ、2−(2−モルホリノエトキシ)エトキシ、3−(2−モルホリノエトキシ)プロポキシ、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、2−(1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシである。
【0071】
本発明のもう一つの側面により、好都合には、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の22種類の基、
(1)オキシラニルC1−4アルキルまたはC1−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C2−3アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R11は、C1−3アルキル、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、C1−4アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である);
(3)C2−4アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−3アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−5アルキルR56
(式中、R56は、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、炭素原子によってC1−5アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)または
C2−5アルキルR57
(式中、R57は、一つがNであり且つ他がO、SおよびNより独立して選択されてよい1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、窒素原子によってC2−5アルキルに連結していて、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(7)C3−4アルケニルR58
(式中、R58は、本明細書中の前に定義のR56またはR57である);
(8)C3−4アルキニルR58
(式中、R58は、本明細書中の前に定義のR56またはR57である);
(9)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)C1−5アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C3−5アルケニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)C3−5アルキニルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C4−5アルケニルX7R29
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C4−5アルキニルX8R29
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(20)C2−5アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−5アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0072】
本発明のもう一つの側面により、有利には、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の22種類の基、
(1)C1−4アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C2−3アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R11は、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、C1−4アルキルまたはC1−2アルコキシエチルである)である);
(3)C2−4アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−2アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、アゼチジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−4アルキルR59
(式中、R59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−1−イル、アゼチジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルおよび1,3−ジチアン−2−イルより選択される基であり、この基は、炭素原子によってC1−4アルキルに連結していて、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)または
C2−4アルキルR60
(式中、R60は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−3シアノアルキル、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基であり、この環状基は、C1−3アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である);
(7)C3−4アルケニルR61
(式中、R61は、本明細書中の前に定義のR59またはR60である);
(8)C3−4アルキニルR61
(式中、R61は、本明細書中の前に定義のR59またはR60である);
(9)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)C1−4アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)1−R29プロプ−1−エン−3−イルまたは1−R29ブト−2−エン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、R5が1−R29プロプ−1−エン−3−イルである場合、R29は炭素原子によってアルケニル基に連結しているという条件付きである);
(12)1−R29プロプ−1−イン−3−イルまたは1−R29ブト−2−イン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りであり、但し、R5が1−R29プロプ−1−イン−3−イルである場合、R29は炭素原子によってアルキニル基に連結しているという条件付きである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)1−(R29X7)ブト−2−エン−4−イル
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)1−(R29X8)ブト−2−イン−4−イル
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(17)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(20)C2−4アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(21)C2−4アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(22)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0073】
本発明のもう一つの側面により、好ましくは、R2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、シアノ、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、次の20種類の基、
(1)C1−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピルまたは2−(N−メチル−N−(ブトキシカルボニル)アミノ)エチル;
(3)C2−3アルキルX3R16
(式中、X3は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R16は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であって、炭素原子によってX3に連結している基であり、このC1−3アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−2アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、本明細書中の前に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−2アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(6)C1−3アルキルR59
(式中、R59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルおよび1,3−ジチアン−2−イルより選択される基であって、炭素原子によってC1−3アルキルに連結している基であり、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)、またはC2−3アルキルR60
(式中、R60は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1 −3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である);
(7)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)C1−4アルキルR29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(9)1−R29ブト−2−エン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(10)1−R29ブト−2−イン−4−イル
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(11)C1−3アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(12)1−(R29X7)ブト−2−エン−4−イル
(式中、X7およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(13)1−(R29X8)ブト−2−イン−4−イル
(式中、X8およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(14)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(15)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(16)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(17)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(18)C2−3アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(19)C2−3アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(20)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]である。
【0074】
本発明のもう一つの側面により、より好ましくは、R2は、ヒドロキシ、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、メチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−エチルイミダゾール−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル、3−(2−エチルイミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチルまたは1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0075】
本発明のもう一つの側面により、具体的には、R2は、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(2−エチルイミダゾール−1−イル)エチル、3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル、3−(2−エチルイミダゾール−1−イル)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチルまたは1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0076】
本発明のもう一つの側面により、より具体的には、R2は、C1−3アルキル、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、本明細書中の前に定義の通りであり、R5は、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(エチルスルフィニル)エチル、2−(エチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(メチルアミノ)エチル、3−(メチルアミノ)プロピル、2−(エチルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エチル、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(メチルピペリジノ)エチル、3−(メチルピペリジノ)プロピル、2−(エチルピペリジノ)エチル、3−(エチルピペリジノ)プロピル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロピル、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エチル、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロピル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−(ピペリジン−3−イル)エチル、2−(ピペリジン−4−イル)エチル、3−(ピペリジン−3−イル)プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−2−イル)エチル、3−(ピペリジン−2−イル)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メチル、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メチル、2−(メチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(エチルピペリジン−3−イル)エチル、2−(エチルピペリジン−4−イル)エチル、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロピル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エチル、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エチル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロピル、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメチル、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エチル、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロピル、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピル、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エチル、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、(ピロリジン−2−イル)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メチル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エチル、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、3−(エチルスルフィニル)プロピル、3−(エチルスルホニル)プロピル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル、3−(4−オキシドモルホリノ)プロピル、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エチル、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロピル、2−(2−モルホリノエトキシ)エチル、3−(2−モルホリノエトキシ)プロピル、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロピル、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメチルまたは1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメチル、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロピル、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロピル、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである]である。
【0077】
もう一つの側面において、R2は、エトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−メトキシエトキシ、3−メトキシプロポキシ、2−(メチルスルフィニル)エトキシ、2−(メチルスルホニル)エトキシ、2−(エチルスルフィニル)エトキシ、2−(エチルスルホニル)エトキシ、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エトキシ、2−(N−メチルスルファモイル)エトキシ、2−スルファモイルエトキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、3−(メチルアミノ)プロポキシ、2−(エチルアミノ)エトキシ、3−(エチルアミノ)プロポキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロポキシ、2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)エトキシ、3−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノ)プロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−(メチルピペリジノ)エトキシ、3−(メチルピペリジノ)プロポキシ、2−(エチルピペリジノ)エトキシ、3−(エチルピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジノ)プロポキシ、2−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)エトキシ、3−((2−メチルスルホニル)エチルピペリジノ)プロポキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−(ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(ピペリジン−2−イル)エトキシ、3−(ピペリジン−2−イル)プロポキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ、(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)メトキシ、2−(メチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(メチルピペリジン−4−イル)エトキシ、2−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(メチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、3−(1−シアノメチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(1−シアノメチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(エチルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(エチルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(エチルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(エチルピペリジン−4−イル)プロポキシ、((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)メトキシ、((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メトキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)メトキシ、(1−(2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)メトキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)エトキシ、2−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)エトキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−((2−メチルスルホニルエチル)ピペリジン−4−イル)プロポキシ、1−イソプロピルピペリジン−2−イルメトキシ、1−イソプロピルピペリジン−3−イルメトキシ、1−イソプロピルピペリジン−4−イルメトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)エトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)エトキシ、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エトキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−2−イル)プロポキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)プロポキシ、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロポキシ、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(1−(シアノメチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ、(ピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、5(R)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、(5S)−(2−オキソテトラヒドロ−2H−ピロリジン−5−イル)メトキシ、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メトキシ、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エトキシ、2−(2−メトキシエチルアミノ)エトキシ、2−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)エトキシ、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロポキシ、3−(N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロポキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エトキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エトキシ、4−ピリジルメトキシ、2−(4−ピリジル)エトキシ、3−(4−ピリジル)プロポキシ、2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ、2−(4−ピリジルアミノ)エトキシ、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エトキシ、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ、3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロポキシ、2−チオモルホリノエトキシ、3−チオモルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)エトキシ、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(メチルスルフィニル)プロポキシ、3−(メチルスルホニル)プロポキシ、3−(エチルスルフィニル)プロポキシ、3−(エチルスルホニル)プロポキシ、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エトキシ、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エトキシ、3−(4−オキシドモルホリノ)プロポキシ、2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)エトキシ、3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)プロポキシ、2−(2−モルホリノエトキシ)エトキシ、3−(2−モルホリノエトキシ)プロポキシ、2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エトキシ、3−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)プロポキシ、2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)ビニル、3−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)プロプ−2−エン−1−イル、1−(2−ピロリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピロリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−ピペリジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−ピペリジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−モルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−モルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−チオモルホリノエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(2−アゼチジニルエチル)ピペリジン−4−イルメトキシ、1−(3−アゼチジニルプロピル)ピペリジン−4−イルメトキシ、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−ピペリジノ−2−ヒドロキシプロポキシ、3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−ピロリジン−1−イル−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(N,N−ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2S)−3−(イソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ、(2R)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルまたは(2S)−3−(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−ヒドロキシプロピルである。
【0078】
置換基R2の一つがR5X1−である場合、この置換基R5X1−は、好ましくは、シンノリン環の5位または7位、より好ましくは、シンノリン環の7位にある。
【0079】
置換基R2の一つがシンノリン環の6位にある場合、それは、好ましくは、水素、ハロゲノ、C1−3アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニルまたは−NR3R4(式中、R3およびR4は、本明細書中の前に定義の通りである)である。
【0080】
置換基R2の一つがシンノリン環の6位にある場合、それは、より好ましくは、水素、C1−3アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルキルスルファニル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはニトロである。
【0081】
置換基R2の一つがシンノリン環の6位にある場合、それは、具体的には、水素、メトキシまたはシアノである。
置換基R2の一つがシンノリン環の6位にある場合、それは、特に、メトキシである。
【0082】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ia
【0083】
【化14】
【0084】
(式中、Ra、Rb、R1、R2、nおよびmは、本明細書中の前に定義の通りであり、Zaは、−O−、−NH−または−S−である)
を有する化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0085】
本発明の更にもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Ib
【0086】
【化15】
【0087】
(式中、Ra、Rb、R1、R2、nおよびmは、本明細書中の前に定義の通りであり、Zbは、−O−または−NH−である)
を有する化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0088】
本発明の更にもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の通りであるが、但し、シンノリン環の7位にあるR2は、水素、メチル、メトキシおよびクロロより選択されるいずれの意味も有することはあり得ないという条件付きである式Ibの化合物;またはその塩、またはそのプロドラッグ、例えば、エステルまたはアミドの使用を提供する。
【0089】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Iの化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0090】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式I1の化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0091】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Iaの化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0092】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ibの化合物およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0093】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の通りであるが、但し、シンノリン環の7位にあるR2は、水素、メチル、メトキシおよびクロロより選択されるいずれの意味も有することはあり得ないという条件付きである式Ibの化合物;およびその塩、およびそのプロドラッグ、例えば、エステル、アミドおよびスルフィド、好ましくは、エステルおよびアミドを提供する。
【0094】
本発明の好ましい化合物には、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン、
7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリンおよび
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン、
およびそれらの塩が含まれる。
【0095】
本発明のより好ましい化合物には、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン、
7−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル)オキシ−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン、
およびそれらの塩が含まれる。
【0096】
不正確さを避けるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義の(hereinbefore defined)」または「本明細書中の前に定義される(hereinbefore defined)」によって限定されている場合、この基は、最初に存在する且つ最も広範な定義、更には、その基に好ましい各々のおよび全ての定義を包含するということが理解されるべきである。
【0097】
本明細書中において、特に断らない限り、「アルキル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定する。類似した慣例が他の包括的用語に当てはまる。特に断らない限り、「アルキル」という用語は、有利に、1〜6個の炭素原子、好ましくは、1〜4個の炭素原子を含む鎖を意味する。本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語には、特に断らない限り、「アルキル」−O−基が含まれ、ここにおいて、「アルキル」は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる「アリール」という用語には、特に断らない限り、C6−10アリール基であって、所望ならば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい基(ここにおいて、アルキルおよびアルコキシは、本明細書中の前に定義の通りである)の意味が含まれる。本明細書中で用いられる「アリールオキシ」という用語には、特に断らない限り、「アリール」−O−基が含まれ、ここにおいて、「アリール」は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる「スルホニルオキシ」という用語は、アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここにおいて、「アルキル」および「アリール」は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる「アルカノイル」という用語には、特に断らない限り、ホルミル基およびアルキルC=O基が含まれ、ここにおいて、「アルキル」は本明細書中の前に定義の通りであり、例えば、C2アルカノイルはエタノイルであり且つCH3C=Oを意味し、C1アルカノイルはホルミルであり且つCHOを意味する。本明細書中において、特に断らない限り、「アルケニル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルケニル基が含まれるが、2−ブテニルのような個々のアルケニル基の意味は、直鎖型だけを特定する。特に断らない限り、「アルケニル」という用語は、有利に、2〜5個の炭素原子、好ましくは、3〜4個の炭素原子を含む鎖を意味する。本明細書中において、特に断らない限り、「アルキニル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルキニル基が含まれるが、2−ブチニルのような個々のアルキニル基の意味は、直鎖型だけを特定する。特に断らない限り、「アルキニル」という用語は、有利に、2〜5個の炭素原子、好ましくは、3〜4個の炭素原子を含む鎖を意味する。特に断らない限り、「ハロアルキル」という用語は、例えば、トリフルオロメチルのような、1個またはそれを越えるハロゲノ基を有する本明細書中の前に定義のアルキル基を意味する。
【0098】
いずれの不正確さも避けるために、R2が、置換または未置換のC1−5アルキルの意味を有する場合、R2は、C1−3アルキルより、または基R5X1(式中、X1は直接結合または−CH2−であり、R5は、C1−5アルキルであって、未置換であってよいしまたはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいものである)より選択されている。
【0099】
本発明の範囲内において、式Iの化合物またはその塩が、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の図式が、可能な互変異性体の内の一つだけでありうるということが理解されるべきである。本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれの互変異性体も包含し、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体に制限されるものではないということが理解されるべきである。本明細書中の図式は、可能な互変異性体の内の一つだけでありうるが、本明細書が、本明細書中で図示することが可能であった正確な形で示されていない化合物の可能な互変異性体を全て包含するということが理解されるべきである。
【0100】
式Iの化合物またはそれらの塩が、不斉炭素原子を有するかもしれないということは理解されるであろう。このような不斉炭素原子は、上記の互変異性にも関与しており、本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれのキラルな形(両方の純粋な鏡像異性体、スカレミック(scalemic)混合物およびラセミ混合物を含めた)も、更には、いずれの互変異性体も包含し、そして図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体またはキラルな形に制限されるものではないということが理解されるべきである。本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する光学異性体およびジアステレオマーを全て包含するということが理解されるべきである。更に、キラル化合物の名称において、(R,S)はいずれのスカレミック混合物またはラセミ混合物も示すが、(R)および(S)は鏡像異性体を示すということが理解されるべきである。名称中に(R,S)、(R)または(S)が不存在の場合、この名称がいずれのスカレミック混合物またはラセミ混合物も示すということは理解されるはずであり、この場合、スカレミック混合物はRおよびS鏡像異性体をいずれかの相対的な比率で含有し、ラセミ混合物はRおよびS鏡像異性体を50:50の比率で含有する。
【0101】
式Iの若干の化合物およびそれらの塩が、例えば、水和した形のような溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するこのような溶媒和の形を全て包含するということが理解されるべきである。
【0102】
いずれの不正確さも避けるために、X1が、例えば、式−NR6C(O)−を有する基である場合、それは、シンノリン環に付いている基R6を有する窒素原子であり、カルボニル(C(O))基はR5に付いているが、X1が、例えば、式−C(O)NR7−を有する基である場合、それは、シンノリン環に付いているカルボニル基であり、基R7を有する窒素原子はR5に付いているということが理解されるべきである。同様の慣例が、−NR9SO2−および−SO2NR8−のような他の二つの原子X1結合基に当てはまる。X1が−NR10−である場合、それは、シンノリン環およびR5に連結している基R10を有する窒素原子である。類似した慣例が他の基に当てはまる。更に、X1が−NR10−であり、R10がC1−3アルコキシC2−3アルキルである場合、それは、X1の窒素原子に連結しているC2−3アルキル部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0103】
いずれの不正確さも避けるために、式Iの化合物において、R5が、例えば、式C1−3アルキルX9C1−3アルキルR29を有する基である場合、それは、X1に連結している末端のC1−3アルキル部分であり、同様に、R5が、例えば、式C2−5アルケニルR28を有する基である場合、それは、X1に連結しているC2−5アルケニル部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。R5が基1−R29プロプ−1−エン−3−イルである場合、それは、基R29が付いている第一炭素であり、そしてそれは、X1に連結している第三炭素であり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0104】
いずれの不正確さも避けるために、式Iの化合物において、R5が、例えば、R28であり、R28が、基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環Dを有するピロリジニル環である場合、それが、ピロリジニル環に連結している環Dである場合に、fおよびgは両方とも0であるという場合を除いて、それは、ピロリジニル環に連結している−O−またはC1−4アルキルであるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0105】
いずれの不正確さも避けるために、R29が置換基C1−4アミノアルキルを有する場合、それは、R29に付いているC1−4アルキル部分であるが、R29が置換基C1−4アルキルアミノを有する場合、それは、R29に付いているアミノ部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0106】
いずれの不正確さも避けるために、R28が置換基C1−4アルコキシC1−4アルキルを有する場合、それは、R28に付いているC1−4アルキル部分であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0107】
いずれの不正確さも避けるために、R1が−C1−5アルキル(環B)である場合、それは、インドール基に連結しているアルキル鎖であり、環Bは、そのアルキル鎖に付いているということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0108】
いずれの不正確さも避けるために、RbがC2−5アルケニルアミノC1−4アルキルである場合、それは、5員環の窒素原子に連結しているC1−4アルキル基であるということは理解されるはずであり、類似した慣例が他の基に当てはまる。
【0109】
本発明は、本明細書中の前に定義の式Iの化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容し得る塩であろうが、他の塩は、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用でありうる。本発明の薬学的に許容し得る塩には、例えば、このような塩を形成するように十分に塩基性である本明細書中の前に定義の式Iの化合物の酸付加塩が含まれてよい。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素(特に、塩酸または臭化水素酸、特に、塩酸が好ましい)とのまたは硫酸またはリン酸との、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸とのような、薬学的に許容し得る陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、式Iの化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容し得る塩は、薬学的に許容し得る陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩が含まれる。
【0110】
式Iの化合物またはその塩および本発明の他の化合物(以下に定義される)は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの工程によっても製造することができる。このような工程には、例えば、国際特許出願公開WO97/34876号および国際特許出願公開WO00/47242号(出願PCT/GB00/00373号)に詳しく説明されているものが含まれる。このような工程には、例えば、固相合成も含まれる。このような工程は、本発明のもう一つの特徴として提供され、以下に記載の通りである。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、添付の非制限実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲内である、詳しく説明されたものに類似した手順によって入手可能である。
【0111】
したがって、次の工程(a)〜(f)および(i)〜(vi)は、本発明のもう一つの特徴を構成する。
【0112】
式Iの化合物の合成
(a)式Iの化合物およびそれらの塩は、式III
【0113】
【化16】
【0114】
(式中、Ra、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りであり、L1は置換可能部分である)
を有する化合物と、式IV
【0115】
【化17】
【0116】
(式中、Rb、R1、G1、G2、G3、G4、G5、Zおよびnは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物とを反応させて式Iの化合物およびそれらの塩を得ることによって製造することができる。好都合な置換可能部分L1は、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ(好ましくは、C1−4アルコキシ)基、アリールオキシ基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、アルコキシアルキルスルファニル基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、メチルスルファニル基、2−メトキシエチルスルファニル基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
【0117】
この反応は、塩基の存在下で有利に行われる。Zが−O−である場合、このような塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、テトラメチルグアニジンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムアミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。この反応は、好ましくは、不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒、またはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。この反応は、好都合には、例えば、10〜150℃の範囲内、好ましくは、20〜110℃の範囲内の温度で行われる。
【0118】
Zが−NH−である場合、この反応は、酸かまたは塩基の存在下で有利に行われる。このような酸は、例えば、プロトン性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、2−ペンタノールのようなアルコールまたはエステルの存在下における塩酸などの無水無機酸である。
【0119】
酸性塩を得ることが望まれる場合、遊離塩基を、慣用法を用いて、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、またはカルボン酸、例えば、酢酸またはクエン酸などの酸で処理することができる。
【0120】
(b)少なくとも一つのR2がR5X1であり、ここにおいて、R5が本明細書中の前に定義の通りであり、X1が、−O−、−S−、−OC(O)−または−NR10−(式中、R10は、独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である式Iの化合物およびそれらの塩の製造は、好都合には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下における、式V
【0121】
【化18】
【0122】
(式中、Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2およびnは、本明細書中の前に定義の通りであり、X1は、本明細書中の前のこの項に定義の通りであり、そしてsは0〜2の整数である)
を有する化合物と、式VI
R5−L1 (VI)
(式中、R5およびL1は本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物との反応によって達成することができるが、L1は置換可能部分、例えば、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−4−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ基またはスルホニルオキシ基であり、またはL1は、標準的な Mitsunobu 条件(”Organic Reactions”, John Wiley & Sons Inc, 1992, vol 42, chapter 2, David L Hughes)下においてアルコールから現場で生じることができる。この反応は、好ましくは、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下において、有利には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜150℃の範囲内の温度で、好都合には、約50℃で有利に行われる。
【0123】
(c)少なくとも一つのR2がR5X1であり、ここにおいて、R5が本明細書中の前に定義の通りであり、X1が、−O−、−S−、−OC(O)−または−NR10−(式中、R10は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である式Iの化合物およびそれらの塩は、式VII
【0124】
【化19】
【0125】
を有する化合物と、式VIII
R5−X1−H (VIII)
(式中、L1、Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4、G5、Z、nおよびsは全て、本明細書中の前に定義の通りであり、X1は、本明細書中のこの項に定義の通りである)
を有する化合物との反応によって製造することができる。この反応は、好都合には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下において、有利には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜150℃の範囲内の温度で、好都合には、約100℃で有利に行われる。
【0126】
(d)少なくとも一つのR2がR5X1であり、ここにおいて、X1が本明細書中の前に定義の通りであり、R5がC1−5アルキルR62であり、ここにおいて、R62が、次の9種類の基
(1)X10C1−3アルキル
(式中、X10は、−O−、−S−、−SO2−、−NR63C(O)−または−NR64SO2−(ここにおいて、R63およびR64は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である);
(2)NR65R66
(式中、R65およびR66は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである);
(3)X11C1−5アルキルX5R22
(式中、X11は、−O−、−S−、−SO2−、−NR67C(O)−、−NR68SO2−または−NR69−(ここにおいて、R67、R68およびR69は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
X5およびR22は、本明細書中の前に定義の通りである);
(4)R28
(式中、R28は、本明細書中の前に定義の通りである);
(5)X12R29
(式中、X12は、−O−、−S−、−SO2−、−NR70C(O)−、−NR71SO2−または−NR72−(ここにおいて、R70、R71およびR72は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は本明細書中の前に定義の通りである);および
(6)X13C1−3アルキルR29
(式中、X13は、−O−、−S−、−SO2−、−NR73C(O)−、−NR74SO2−または−NR75−(ここにおいて、R73、R74およびR75は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は本明細書中の前に定義の通りである);
(7)R29
(式中、R29は、本明細書中の前に定義の通りである);
(8)X13C1−4アルキルR28
(式中、X13およびR28は、本明細書中の前に定義の通りである);および
(9)R54(C1−4アルキル)q(X9)rR55
(式中、q、r、X9、R54およびR55は、本明細書中の前に定義の通りである)
の内の一つより選択される式Iの化合物およびそれらの塩は、式IX
【0127】
【化20】
【0128】
(式中、L1、X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z、nおよびsは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物と、式X
R62−H (X)
(式中、R62は、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物とを反応させて、式Iの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。この反応は、好都合には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下において、有利には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜150℃の範囲内の温度で、好都合には、約50℃で行われる。
【0129】
工程(a)および(b)は、工程(c)および(d)より好適である。
工程(a)は、工程(b)、(c)および(d)より好適である。
【0130】
(e)一つまたはそれを越える置換基(R2)mが−NR76R77によって表され、但し、R76およびR77の一方(もう一方は水素である)または両方がC1−3アルキルである式Iの化合物およびそれらの塩の製造は、置換基(R2)mがアミノ基である式Iの化合物およびアルキル化剤の反応によって、好ましくは、本明細書中の前に定義の塩基の存在下で行うことができる。このようなアルキル化剤は、C1−3アルキルハライド、例えば、C1−3アルキルクロリド、ブロミドまたはヨージドのような、本明細書中の前に定義の置換可能部分を有するC1−3アルキル部分である。この反応は、好ましくは、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜100℃の範囲内の温度で、好都合には、ほぼ周囲温度で行われる。一つまたはそれを越える置換基R2がアミノ基である式Iの化合物およびそれらの塩の製造は、シンノリン基の該当する1個または複数の位置の1個または複数の置換基がニトロ基である式Iの該当する化合物の還元によって行われてよい。この還元は、好都合には、以下の工程(i)に記載のように行うことができる。シンノリン基の該当する1個または複数の位置の1個または複数の置換基がニトロ基である式Iの化合物およびその塩の製造は、本明細書中の前におよび以下の工程(a〜d)および(i〜v)に記載の工程により、シンノリン基の該当する1個または複数の位置の1個または複数の置換基がニトロ基である式(I〜XXII)の化合物より選択される化合物を用いて行うことができる。
【0131】
(f)X1が−SO−または−SO2−である式Iの化合物およびそれらの塩は、X1が−S−または−SO−である(X1が−SO2−である場合、最終生成物中で必要とされる)該当する化合物から、酸化によって製造することができる。このような反応に慣用的な酸化条件および試薬は、熟練した化学者に周知である。
【0132】
中間体の合成
(i)L1がハロゲノである式IIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XI
【0133】
【化21】
【0134】
(式中、Ra、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物をハロゲン化することによって製造することができる。
好都合なハロゲン化剤には、無機酸ハライド、例えば、塩化チオニル、塩化リン(III)、オキシ塩化リン(V)および塩化リン(V)が含まれる。このハロゲン化反応は、不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒などの存在下で行ってよいし、またはこの反応は、溶媒の不存在下で行ってよい。反応は、好都合には、例えば、10〜150℃の範囲内、好ましくは、40〜100℃の範囲内の温度で行われる。
【0135】
式XIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XII
【0136】
【化22】
【0137】
(式中、Ra、R2、sおよびL1は、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物とを反応させることによって製造することができる。この反応は、好都合には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)塩基の存在下において、有利には、(本明細書中の前の工程(a)に定義の)不活性溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、10〜150℃の範囲内の温度で、好都合には、約110℃で行うことができる。
【0138】
式XIの化合物およびそれらの塩は、式XIII
【0139】
【化23】
【0140】
(式中、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物を環化することによって式XIの化合物またはその塩を形成することによっても製造することができる。この環化は、好都合には、鉱酸または有機酸、例えば、硫酸、塩酸または酢酸、またはそれらの混合物の存在下において、好ましくは、20〜100℃の範囲内、特に、50〜80℃の温度で、または所望ならば、pH調節条件下、有利には、4.0〜8.5のpHで行うことができる。好ましくは、その溶液のpHは、6.5〜8.0の範囲内で維持される。所望のpHは、好都合には、不活性塩基の使用によってまたはこのような塩基の水溶液の使用によって得られる。用いることができる塩基には、アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩または水酸化物、または有機アミン、例えば、ピリジン、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたはメチルモルホリンのような第三級アミンなどが含まれる[例えば、米国特許第4,620,000号(L.R. Denes)またはDD258809号(Hirsch et al.)に記載の通り]。
【0141】
式XIIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XIV
【0142】
【化24】
【0143】
(式中、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物のジアゾ化によって製造することができる。このジアゾ化は、好都合には、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩の使用により、塩酸または硫酸のような鉱酸の存在下または酢酸のような有機酸の存在下、またはこのような酸の混合物の存在下で行われる。ジアゾ化は、反応混合物の凝固点〜20℃の範囲内、好ましくは、0〜20℃の温度で有利に行われる。
【0144】
好ましくは、式XIの化合物は、例えば、Borsch W. and Herbert A. Annalen der Chemie, Volume 546, p293−303 によって記載のように、得られた式XIIIの化合物のジアゾ化および現場での環化によって製造する。
【0145】
式XIVの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XV
【0146】
【化25】
【0147】
(式中、R2およびmは、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物中のニトロ基を還元して、本明細書中の前に定義の式XIVの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。このニトロ基の還元は、好都合には、このような変換について知られているいずれの手順によっても行うことができる。この還元は、例えば、本明細書中の前に定義の不活性溶媒または希釈剤の存在下、パラジウムまたは白金のような水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下におけるニトロ化合物溶液の水素化によって行うことができる。更に別の還元剤は、例えば、活性鉄(例えば、塩酸などの酸の希薄溶液で鉄粉を洗浄することによって製造される)のような活性金属である。したがって、例えば、還元は、ニトロ化合物および活性金属を、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールと水との混合物のような溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、50〜150℃の範囲内の温度まで、好都合には、約70℃で加熱することによって行うことができる。
【0148】
この還元を活性鉄の存在下で行う場合、これは、現場で有利に、好都合には、鉄、概して鉄分の使用により、酢酸/水の存在下において、好ましくは、約100℃で行われる。
【0149】
式XVの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVI
【0150】
【化26】
【0151】
(式中、R2、sおよびL1は、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物とを反応させて、本明細書中の前に定義の式XVの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。式XVIとVIIIの化合物の反応は、好都合には、本明細書中の前の工程(c)について記載の条件下で行われる。
【0152】
式XVIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVII
【0153】
【化27】
【0154】
(式中、R2、sおよびL1は、本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物をニトロ化することによって、本明細書中の前に定義の式XVIIの化合物またはその塩を形成することによって製造することができる。このニトロ化は、好都合には、希薄であってよいしまたは濃厚であってよいが、好ましくは、約70%の硝酸の存在下で行われる。ニトロ化は、好都合には、0〜20℃の範囲内の温度で行われる。このニトロ化は、塩化スズ(IV)のようなルイス酸触媒の存在下で行われてもよい。ルイス酸触媒を用いる場合、反応は、好ましくは、塩化メチレンの存在下において、より低音で、好都合には、−50〜0℃の範囲内、好ましくは、約−30℃で有利に行われる。
【0155】
本明細書中の前に定義の式XVの化合物およびそれらの塩は、例えば、L1部分がR2によって置き換えられている式XVIIの化合物のニトロ化によって製造することができる。このニトロ化は、好都合には、本明細書中の前に記載のように行われる。
【0156】
本明細書中の前に定義の式XIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、1個または複数の基R2がL1部分によって置き換えられている式XIIIおよびXIVの化合物から製造することができ、これら反応は、式XIIIおよびXIVの化合物からの式XIの化合物の製造について上に記載の工程によって行うことができる。基R2がL1部分によって置き換えられている式XIVの化合物は、式XVIの化合物中のニトロ基の還元によって製造することができ、この還元は、本明細書中の前に定義のように行うことができる。
【0157】
少なくとも一つのR2がR5X1であり、そしてX1が、−O−、−S−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)NR7−、−SO2NR8−または−NR10−(ここにおいて、R7、R8およびR10は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である式IIIの化合物およびそれらの塩は、式XVIII
【0158】
【化28】
【0159】
(式中、Ra、R2およびsは、本明細書中の前に定義の通りであり、X1は、本明細書中のこの項に定義の通りであり、そしてL2は置換可能な保護部分である)
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIの化合物とを反応させることによって、L1がL2で示される式IIIの化合物を得ることによっても製造することができる。
【0160】
好都合には、L2が、クロロ基、またはフェノキシ基であって、所望ならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノより選択される5個までの置換基、好ましくは、2個までの置換基を有していてよい基である式XVIIIの化合物を用いる。この反応は、好都合には、本明細書中の前の工程(b)について記載の条件下で行うことができる。
【0161】
式XVIIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XIX
【0162】
【化29】
【0163】
(式中、Ra、R2、sおよびL2は、本明細書中の前に定義の通りであり、P1は保護基であり、X1は、式XVIIIの化合物を記載している本明細書中のこの項に定義の通りである)
を有する化合物を脱保護することによって製造することができる。保護基P1の選択肢は、有機化学者の標準的な知識の範囲内であり、例えば、N−スルホニル誘導体(例えば、p−トルエンスルホニル)、カルバメート(例えば、t−ブチルカルボニル)、N−アルキル誘導体(例えば、2−クロロエチル、ベンジル)およびアミノアセタール誘導体(例えば、ベンジルオキシメチル)を含めた、”Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991 などの標準的な教本に含まれるものである。このような保護基の除去は、本明細書中の前に示されているような標準的な教本に示されている反応条件を含めた、このような変換について知られているいずれの手順によっても、または関連の手順によって行うことができる。脱保護は、参考文献で周知の技法によって行うことができ、例えば、P1がベンジル基である場合、脱保護は、水素化分解によってまたはトリフルオロ酢酸での処理によって行うことができる。
【0164】
式IIIの一つの化合物は、所望ならば、L1部分が異なっている別の式IIIの化合物に変換することができる。したがって、例えば、L1がハロゲノ以外、例えば、置換されていてよいフェノキシである式IIIの化合物を、式III(L1はハロゲノ以外である)の化合物の加水分解によって、L1がハロゲノである式IIIの化合物に変換して、本明細書中の前に定義の式XIの化合物を生じた後、このようにして本明細書中の前に定義のように得られた式XIの化合物にハライドを導入して、L1がハロゲンである式IIIの化合物を生じることができる。
【0165】
(ii)式IVの化合物は、例えば、”Indoles Part I”、”Indoles Part II”, 1972 John Wiley & Sons Ltd および”Indoles Part III” 1979, John Wiley & Sons Ltd, edited by W. J. Houlihan に記載の方法のような、当該技術分野において知られているいずれの方法によっても製造することができる。式IVの化合物は、以下の実施例に記載のいずれの方法によっても製造することができる。式IVの化合物は、本明細書中にそのまま援用される国際特許出願公開WO00/47212号に記載のいずれの工程によっても製造することができ、それら工程の具体的な論及は、WO00/47212号の実施例48、182、237、242、250および291に記載されている。例えば、アザインドール2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オールは、以下の参考例1に記載の方法によって製造することができる。
【0166】
(iii)本明細書中の前に定義の式Vの化合物およびそれらの塩は、式XX
【0167】
【化30】
【0168】
(式中、Ra、Rb、Z、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、P1、nおよびsは、本明細書中の前に定義の通りであり、X1は、式Vの化合物を記載している本明細書中の前のこの項に定義の通りである)
を有する化合物を、例えば、上の(i)に記載の工程によって脱保護することにより製造することができる。
【0169】
式XXの化合物およびそれらの塩は、本明細書中の前に定義の式XIXとIVの化合物を、本明細書中の前の(a)に記載の条件下で反応させて、式XXの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。
【0170】
(iv)式VIIの化合物およびそれらの塩は、式XXI
【0171】
【化31】
【0172】
(式中、Ra、R2、sおよび各L1は、本明細書中の前に定義の通りであり、シンノリン環上の4位のL1および更に別の位置の他のL1は、同じであってよいしまたは異なっていてよい)
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式IVの化合物とを反応させることによって製造することができ、この反応は、例えば、上の(a)に記載の工程によって行われる。
【0173】
(v)本明細書中の前に定義の式IXの化合物およびそれらの塩は、例えば、本明細書中の前に定義の式Vの化合物と、式XXII
L1−C1−5アルキル−L1 (XXII)
(式中、L1は本明細書中の前に定義の通りである)
を有する化合物とを反応させて、式IXの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。この反応は、例えば、上の(b)に記載の工程によって行うことができる。
【0174】
(vi)X1が−SO−または−SO2−である中間体化合物は、X1が−S−または−SO−である(X1が−SO2−である場合、最終生成物中で必要とされる)該当する化合物から、酸化によって製造することができる。このような反応に慣用的な酸化条件および試薬は、熟練した化学者に周知である。
【0175】
式Iの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用法を用いた、この化合物と、例えば、酸であって薬学的に許容しうる陰イオンを有する酸との反応によって得ることができる。
【0176】
本明細書中に定義の多数の中間体、例えば、式IV、V、VII、IXおよびXXを有するものは新規であり、これらは、本発明のもう一つの特徴として提供される。これら化合物の製造は、本明細書中に記載の通りでありおよび/または当有機化学業者に周知の方法による。
【0177】
Fltおよび/またはKDRのようなVEGF受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害するおよび血管新生および/または増加した血管透過性を阻害する化合物の識別は、望まれるし且つ本発明の課題である。これら性質は、例えば、下記の一つまたはそれを越える手順を用いて評価することができる。
【0178】
(a)in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
この検定は、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。
VEGF、FGFまたはEGF受容体細胞質ドメインをエンコードしているDNAは、全遺伝子合成(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19−25, 1987)によってまたはクローニングによって得ることができる。次に、これらを適当な発現系中で発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得ることができる。例えば、VEGF、FGFまたはEGF受容体細胞質ドメインは、昆虫細胞中での組換えタンパク質の発現によって得られたが、これらは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。VEGF受容体Flt(Genbank 受託番号X51602)の場合、細胞質ドメインの大部分をエンコードしていて、メチオニン783で始まり、そして終止コドンを含めた、Shibuya et al(Oncogene, 1990, 5: 519−524)によって記載された1.7Kb DNAフラグメントを、cDNAから単離し、そしてバキュロウイルストランスプレースメント(transplacement)ベクター(例えば、pAcYM1(The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 を参照されたい)またはpAc360またはpBlueBacHis(Invitrogen Corporation から入手可能))中にクローン化した。この組換え構築物を、昆虫細胞(例えば、Spodoptera frugiperda 21(Sf21))中に、ウイルスDNA(例えば、Pharmingen BaculoGold)と一緒に同時トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを製造した。(組換えDNA分子の組み立て方法および組換えバキュロウイルスの製造および使用方法の詳細は、標準的な教本、例えば、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning − A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O’Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors − A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York で見出されうる)。検定で用いるための他のチロシンキナーゼについて、メチオニン806(KDR,Genbank 受託番号L04947)、メチオニン668(EGF受容体,Genbank 受託番号X00588)およびメチオニン399(FGF R1受容体,Genbank 受託番号X51803)から出発する細胞質フラグメントを、同様にクローン化し且つ発現させることができる。
【0179】
cFltチロシンキナーゼ活性の発現について、Sf21細胞を、プラーク純粋cFlt組換えウイルスに3の感染多重度で感染させ、48時間後に採取した。採取された細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(10mMリン酸ナトリウムpH7.4,138mM塩化ナトリウム,2.7mM塩化カリウム)で洗浄後、氷冷HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5,150mM塩化ナトリウム,10%v/vグリセロール,1%v/v Triton X100,1.5mM塩化マグネシウム,1mMエチレングリコールビス(βアミノエチルエーテル)N,N,N’,N’−四酢酸(EGTA)、1mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド);このPMSFは、メタノール中の新たに調製される100mM溶液から使用直前に加えられる)中に、1000万個の細胞につき1mlのHNTG/PMSFを用いて再懸濁させた。この懸濁液を4℃において13,000rpmで10分間遠心分離し、上澄み(酵素原液)を取り出し、小分けして−70℃で貯蔵した。新しいバッチの酵素原液各々を、この検定において、酵素希釈剤(100mM Hepes pH7.4,0.2mMオルトバナジン酸ナトリウム,0.1%v/v Triton X100,0.2mMジチオトレイトール)での希釈によって滴定した。典型的なバッチについて、酵素原液を酵素希釈剤で1/2000に希釈し、50μlの希薄酵素を各検定ウェルに用いる。
【0180】
基質溶液の原液は、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えば、ポリ(Glu,Ala,Tyr)6:3:1(Sigma P3899)から調製し、PBS中の1mg/ml原液として−20℃で貯蔵し、そしてプレートコーティング用にPBSで1/500に希釈した。
【0181】
検定の前日、100μlの希薄基質溶液を、密閉され且つ4℃で一晩放置された検定プレート(Nunc maxisorp 96ウェルイムノプレート)の全ウェル中に分配した。
【0182】
検定当日、この基質溶液を棄て、検定プレートウェルを、PBST(0.05%v/v Tween 20を含有するPBS)で1回および50mM Hepes pH7.4で1回洗浄した。
【0183】
試験化合物を10%ジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈し、そして25μlの希釈された化合物を、洗浄された検定プレート中のウェルに移した。「全」対照ウェルには、試験化合物の代わりに10%DMSOを入れた。8μMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)を含有する25μlの40mM塩化マンガン(II)を、ATP不含の塩化マンガン(II)が入った「ブランク」対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。反応を開始するために、50μlの新たに希釈された酵素を各ウェルに加え、これらプレートを室温で20分間インキュベートした。次に、液体を棄て、これらウェルをPBSTで2回洗浄した。0.5%w/vウシ血清アルブミン(BSA)を含有するPBSTで1/600に希釈された100μlのマウスIgG抗ホスホチロシン抗体(Upstate Biotechnology Inc. 製品05−321)を各ウェルに加え、これらプレートを室温で1時間インキュベート後、液体を棄て、これらウェルをPBSTで2回洗浄した。0.5%w/v BSAを含有するPBSTで1/500に希釈された100μlの西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヒツジ抗マウスIg抗体(Amersham 製品NXA931)を加え、プレートを室温で1時間インキュベート後、液体を棄て、ウェルをPBSTで2回洗浄した。100μlの2,2’−アジノビス(3−エチルベンズチアゾリン−6−スルホン酸)(ABTS)溶液を、50mlの新たに調製された50mMリン酸−クエン酸緩衝液pH5.0+0.03%過ホウ酸ナトリウム(100mlの蒸留水につき1個の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸クエン酸緩衝液(PCSB)カプセル(Sigma P4922)で製造される)中に1個の50mgABTS錠(Boehringer 1204 521)を用いて新たに調製し、各ウェルに加えた。次に、プレート読み取り用分光光度計を用いて405nmで測定される「全」対照ウェルの光学濃度値が約1.0になるまで、プレートを室温で20〜60分間インキュベートした。「ブランク」(ATP不含)および「全」(化合物不含)対照値を用いて、酵素活性の50%阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【0184】
(b) In Vitro HUVEC増殖検定
この検定は、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖因子に刺激された増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【0185】
HUVEC細胞を、MCDB131(Gibco BRL)+7.5%v/vウシ胎児血清(FCS)中で単離し、そして96ウェルプレート中のMCDB131+2%v/vFCS+3μg/mlヘパリン+1μg/mlヒドロコルチゾン中に、1000個/ウェルの細胞濃度で平板培養した(2〜8継代)。少なくとも4時間後、それらに、適当な増殖因子(すなわち、3ng/mlのVEGF、3ng/mlのEGFまたは0.3ng/mlのb−FGF)および化合物を投与した。次に、これら培養物を37℃において7.5%CO2で4日間インキュベートした。4日目に、これら培養物に、1μCi/ウェルのトリチウム化チミジン(Amersham 製品TRA61)を暴露し、4時間インキュベートした。96ウェルプレートハーベスター(Tomtek)を用いて細胞を採取後、Beta プレートカウンターでトリチウムの取込みについて検定した。cpmとして表される放射能の細胞中への取込みを用いて、増殖因子に刺激される細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
【0186】
(c) In Vivo 充実性腫瘍疾患モデル
この試験は、充実性腫瘍成長を阻害する化合物の能力を測定する。
CaLu−6腫瘍異種移植片を、雌無胸腺スイスnu/nuマウスの側腹部において、血清不含培地中の Matrigel の50%(v/v)溶液100μl中の1x106個/マウスのCaLu−6細胞の皮下注射によって樹立した。細胞移植後10日目に、マウスを8〜10の群に配分して、比較しうる群平均体積になるようにした。副尺付きカリパスを用いて腫瘍を測定し、体積を(lxw)x((lxw)x(π/6)として計算したが、ここにおいて、lは最長直径であり、wは、その最長に垂直な直径である。試験化合物を、1日1回少なくとも21日間経口投与したが、対照動物には化合物希釈剤を与えた。腫瘍を週に2回測定した。成長阻害レベルは、処置群に対する対照群の平均腫瘍体積の比較により、スチューデントT検定および/または Mann−Whitney Rank Sum Test を用いて計算した。化合物処置の阻害作用は、p<0.05の場合に有意と見なした。
【0187】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【0188】
この組成物は、経口投与に適した形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射に(静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた)、例えば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に、例えば、坐剤としてあってよい。概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
【0189】
本発明の組成物は、単位剤形で有利に与えられる。化合物は、通常、温血動物に、5〜5000mg/平方メートル(動物の体表面積)、すなわち、約0.1〜100mg/kgの範囲内の単位用量で投与されるであろう。例えば、1〜100mg/kg、好ましくは、1〜50mg/kgの範囲の単位用量が考えられ、これは、通常、治療的有効量を提供する。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常は、例えば、1〜250mgの活性成分を含有するであろう。
【0190】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための本明細書中の前に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【0191】
本発明者は、本発明の化合物が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するので、それらの抗血管新生作用および/または血管透過性の減少を引き起こすそれらの能力について興味深いということを発見した。
【0192】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、好都合には、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じる薬剤として用いるための式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【0193】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【0194】
本発明のもう一つの特徴により、抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じる方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0195】
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量のサイズは、処置される宿主、投与経路および処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の1日用量を用いる。しかしながら、この1日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路および処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最適の投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【0196】
本明細書中の前に定義の抗血管新生および/または血管透過性減少の処置は、単独療法として用いてよいし、または本発明の化合物に加えて、1種類またはそれを超える他の物質および/または処置を伴ってよい。このような共同処置は、この処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは個別の投与によって行ってよい。医学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置する異なった処置形態の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書中の前に定義の抗血管新生および/または血管透過性減少の処置に加えたこのような共同処置の一つまたは複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法は、3種類の主要な治療薬カテゴリー、
(i)本明細書中の前に定義されたものとは異なった機構によって作用する他の抗血管新生薬(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンギオスタチン(angiostatin)、ラゾキシン(razoxin)、サリドマイド)であって、血管ターゲッティング薬(例えば、コンブレタスタチンリン酸(combretastatin phosphate)、およびその文書の開示がそのまま本明細書中に援用される国際特許出願公開WO99/02166号(例えば、N−アセチルコルチノール−O−リン酸)およびその文書の開示がそのまま本明細書中に援用される国際特許出願公開WO00/40529号に記載された血管損傷性薬)を含めたもの;
(ii)細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エクセメスタン(exemestane))、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド(luprolide))、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗浸潤薬(例えば、マリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および増殖因子機能の阻害剤(このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる)のようなもの;および
(iii)医学腫瘍学において用いられる抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン(epirubicin)およびイダルビシン(idarubicin)のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂薬(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン(amsacrine)、トポテカン(topotecan)、そして更にイリノテカン(irinotecan);更に、酵素(例えば、アスパラギナーゼ);およびチミジル酸シンターゼ阻害剤(例えば、ラルチトレキセド(raltitrexed))のようなもの
にわたっていてよく;そして追加の化学療法薬タイプには、
(iv)生体応答調節剤(例えば、インターフェロン);および
(v)抗体(例えば、エドレコロマブ(edrecolomab))
が含まれる。
【0197】
例えば、このような共同処置は、本明細書中の前に定義の式Iの化合物と、N−アセチルコルチノール−O−リン酸のようなWO99/02166号に記載された血管ターゲッティング薬(WO99/02166号の実施例1)との同時の、逐次的なまたは個別の投与によって達せられてよい。
【0198】
上述のように、本発明において定義される化合物は、それらの抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用について興味深い。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、リンパ水腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態において有用であると考えられる。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を有利に遅らせると考えられる。より詳しくは、本発明のこのような化合物は、VEGFに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚の若干の腫瘍を含めた、それらの成長および拡散についてVEGFにかなり依存している腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【0199】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でのVEGF受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【0200】
「エーテル」という用語が本明細書中のどこで用いられていても、それがジエチルエーテルを意味するということが理解されるべきである。
ここで、本発明を次の非制限実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
(i)蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行い、処理手順は、乾燥剤のような残留固体の濾過による除去後に行った;
(ii)作業は、周囲温度で、すなわち、18〜25℃の範囲内で、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手される Merck Kieselgel シリカ(製品9385)または Merck Lichroprep RP−18(製品9303)逆相シリカ上で行った;
(iv)収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達成しうる最大値ではない;
(v)融点は補正されていないが、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置または Koffler ホットプレート装置を用いて決定した;
(vi)式Iの最終生成物の構造は、核(概して、プロトン)磁気共鳴(NMR)および質量スペクトル技術によって確認した;プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定したが、ピーク多重性は、次の、s,一重線;d,二重線;t,三重線;m,多重線;br,幅広q,四重線,quin,五重線として示す;
(vii)中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)またはNMRの分析によって評価した;
(viii)HPLCは、2種類の異なった条件下で行った。
【0201】
(1)TSK Gel スーパーODS 2μM 4.6mmx5cmカラム上において、20〜100%の水中メタノール(1%酢酸を含有する)勾配で5分で溶離する。流速1.4ml/分。検出:254nmでのU.V.検出および光散乱検出。
【0202】
(2)TSK Gel スーパーODS 2μM 4.6mmx5cmカラム上において、0〜100%の水中メタノール(1%酢酸を含有する)勾配で7分で溶離する。流速1.4ml/分。検出:254nmでのU.V.検出および光散乱検出。
【0203】
(ix)石油エーテルとは、40〜60℃で沸騰する留分を意味する。
(x)次の略語を用いている。
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
NMP 1−メチル−2−ピロリジン
THF テトラヒドロフラン
HMDS 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン
HPLC RT HPLC保持時間
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
【0204】
実施例1
【0205】
【化32】
【0206】
4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(60mg,0.187mmol)、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(46mg,0.28mmol)および炭酸セシウム(121mg,0.37mmol)のDMA(2ml)中懸濁液を、100℃で2時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、メタノール/塩化メチレン(5/95)で、次に、アンモニアを飽和したメタノール/塩化メチレン(5/95)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ペンタン/エーテルの混合物で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(32mg,38%)を生じた。
【0207】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.85−2.0(m,2H);2.0−2.2(m,2H);2.25−2.4(m,2H);2.45(s,3H);3.02−3.18(m,2H);3.32−3.45(m,2H);3.68(m,2H);4.16(s,3H);4.46(t,2H);6.35(s,0.5 H;部分的に交換される);7.15(dd,1H);7.3(d,1H);7.78(s,1H);7.84(s,1H);8.73(s,1H)
MS−ESI:451[MH]+
出発物質を次のように製造した。
【0208】
10℃で冷却されたTHF(100ml)中の水素化ナトリウム(5.42g,226mmol)(ペンタンで予洗される)の懸濁液に、アセト酢酸エチル(29.4g,226mmol)を、15℃未満の温度を維持しながら加えた。添加完了後、その混合物を更に15分間撹拌し、5℃に冷却した。1,2,3−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(20g,113mmol)のTHF(150ml)中溶液を、5℃未満の温度を維持しながら加えた。次に、その混合物を周囲温度まで暖め、24時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと2N水性塩酸とに分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を濃塩酸(650ml)および酢酸(600ml)中に溶解させ、混合物を15時間還流させた。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水性炭酸水素ナトリウム(5%)と酢酸エチルとに分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(75/25)で溶離して精製して、3−アセチルメチル−1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(17.5g,72%)を生じた。
【0209】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.4(s,3H);4.25(s,2H);7.25(dd,1H);8.0(dd,1H)
【0210】
モンモリロナイトK10(1g)を含有する塩化メチレン(5ml)およびオルトギ酸トリメチル(5ml)中の3−アセチルメチル−1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(500mg,2.3mmol)の溶液を、周囲温度で24時間撹拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させて、1,2−ジフルオロ−3−(2,2−ジメトキシプロピル)−4−ニトロベンゼン(534mg,88%)を生じた。
【0211】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.2(s,3H);3.2(s,6H);3.52(s,2H);7.18(dd,1H);7.6(m,1H)
【0212】
ベンジルアルコール(221mg,2.05mmol)のDMA(1.5ml)中溶液に、60%水素化ナトリウム(82mg,2.05mmol)を加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌した。1,2−ジフルオロ−3−(2,2−ジメトキシプロピル)−4−ニトロベンゼン(534mg,2.05mmol)のDMA(1.5ml)中溶液を加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。その混合物を1N塩酸(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残留物をTHF(2ml)中に溶解させ、6N塩酸(0.3ml)を加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、3−アセチルメチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(350mg,56%)を生じた。
【0213】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.35(s,3H);4.25(s,2H);5.25(s,2H);7.0(dd,1H);7.32−7.5(m,5H);8.0(dd,1H)
【0214】
10%木炭上パラジウム(30mg)を含有する酢酸(1ml)およびエタノール(10ml)中の3−アセチルメチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(300mg,0.99mmol)の溶液を、2気圧で2時間水素化した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、蒸発させて、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールを生じた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離して精製して、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(63mg,30%)を生じた。
【0215】
MS−ESI:166[MH]+
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.35(s,3H);6.05(s,1H);6.65(dd,1H);6.9(d,1H);8.75(s,1H);10.9(s,1H)
13C NMRスペクトル:(DMSOd6)13.5;94,0;106,0;112;118.5(d);132(d);136(d);136.5;142.5(d)
【0216】
或いは、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールを次のように製造してよい。
【0217】
−15℃に冷却されたDMF(50ml)中の2−フルオロ−4−ニトロアニソール(9.9g,58mmol)および4−クロロフェノキシアセトニトリル(10.7g,64mmol)の溶液に、DMF(124ml)中のカリウム tert−ブトキシド(14.3g,127mmol)を加えた。−15℃で30分間撹拌後、その混合物を、冷却された1N塩酸上に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、10%木炭上パラジウム(600mg)を含有する酢酸(24ml)およびエタノール(180ml)中に溶解させ、混合物を3気圧で2時間水素化した。その混合物を濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製して、4−フルオロ−5−メトキシインドールおよび6−フルオロ−5−メトキシインドールの1/2比率の混合物(5.64g,59%)を生じた。
【0218】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)3.85(s,3H);6.38(s,1H,6−フルオロ);6.45(s,1H;4−フルオロ);6.9−7.4(m,3H)
【0219】
DMAP(18mg,0.15mmol)を含有するアセトニトリル(12ml)中の、1/2比率の4−フルオロ−5−メトキシインドールおよび6−フルオロ−5−メトキシインドール(496mg,3mmol)、ジ炭酸ジ−tertブチル(720mg,3.3mmol)の溶液を、周囲温度で24時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1N塩酸で、次に、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、4−フルオロ−5−メトキシ−1−tert−ブトキシカルボニルインドールおよび6−フルオロ−5−メトキシ−1−tert−ブトキシカルボニルインドールの1/2比率の混合物(702mg,88%)を生じた。
【0220】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.65(s,9H);3.9(s,3H);6.6(d,1H,6−フルオロ);6.72(d,1H,4−フルオロ);7.2(t,1H,6−フルオロ);7.4(d,1H,4−フルオロ);7.62(d,1H,6−フルオロ);7.68(d,1H,4−フルオロ);7.78(s,1H,4−フルオロ);7.85(s,1H,6−フルオロ)
【0221】
−65℃で冷却されたTHF(100ml)中の1/2比率の4−フルオロ−5−メトキシ−1−tert−ブトキシカルボニルインドールおよび6−フルオロ−5−メトキシ−1−tert−ブトキシカルボニルインドール(8.1g,30.5mmol)の溶液に、tert−ブチルリチウム(1.7M)(23ml,35.7mmol)を加えた。−70℃で4時間撹拌後、ヨウ化メチル(8.66g,61mmol)を加え、その混合物を周囲温度まで暖めた。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、そして次の工程に直接用いた。
【0222】
その粗生成物を、塩化メチレン(100ml)中に溶解させ、TFA(25ml)を加えた。周囲温度で1時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を1N水酸化ナトリウムで、次に水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離して精製して、6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール(1.6g)および4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール(0.8g,48%)を生じた。
【0223】
6−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール:
MS−ESI:180[MH]+
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.35(s,3H);3.8(s,3H);6.05(s,1H);7.1(s,1H);7.12(s,1H);10.8(s,1H)
4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール:
MS−ESI:180[MH]+
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.35(s,3H);3.8(s,3H);6.15(s,1H);6.9(t,1H);7.05(d,1H);11.0(s,1H)
【0224】
−30℃で冷却された塩化メチレン(9ml)中の4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール(709mg,3.95mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(2.18g,8.7mmol)の塩化メチレン(1ml)中溶液を加えた。周囲温度で1時間撹拌後、その混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで希釈した。水性層のpHを6に調整した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離して精製して、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(461mg,70%)を生じた。
【0225】
MS−ESI:166[MH]+
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.35(s,3H);6.05(s,1H);6.65(dd,1H);6.9(d,1H);8.75(s,1H);10.9(s,1H)
13C NMRスペクトル:(DMSOd6)13.5;94,0;106,0;112;118.5(d);132(d);136(d);136.5;142.5(d)
【0226】
或いは、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールは、次のように製造してよい。
【0227】
ナトリウムメトキシドの溶液(ナトリウム(1.71g)およびメタノール(35ml)から新たに調製される)を、5℃で冷却されたメタノール(200ml)中の1,2−ジフルオロ−3−(2,2−ジメトキシプロピル)−4−ニトロベンゼン(16.2g,62mmol)(上記のように調製される)の溶液に加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、3日間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと2N塩酸(1ml)とに分配した。有機層を濃縮して100mlの全量とし、THF(100ml)および6N塩酸(25ml)を加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離して精製して、3−アセチルメチル−2−フルオロ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(12.7g,90%)を生じた。
【0228】
MS−ESI:250[MNa]+
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.38(s,3H);4.0(s,3H);4.25(s,2H);7.0(dd,1H);8.05(d,1H)
【0229】
3−アセチルメチル−2−フルオロ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(11.36g,50mmol)のアセトン(200ml)中溶液に、4M水性酢酸アンモニウム(700ml)を、次に三塩化チタンの溶液(水中15%,340ml)を滴加した。その混合物を周囲温度で10分間撹拌し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を0.5N水性水酸化ナトリウムで、次に水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性物質を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離して精製して、4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドール(8.15g,90%)を生じた。
【0230】
1H NMRスペクトル:(DMSO)2.35(s,3H);3.8(s,3H);6.1(s,1H);6.85(dd,1H);7.02(d,1H)
【0231】
4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールを生じるための4−フルオロ−5−メトキシ−2−メチルインドールの三臭化ホウ素での開裂を上に記載する。
【0232】
ピロリジン(50g,700mmol)、3−クロロプロパノール(58.5ml,700mmol)および炭酸カリウム(145g,1.05mol)を、アセトニトリル(1l)中で20時間還流させた。周囲温度まで冷却したら、沈殿を濾去し、アセトニトリルですすぎ洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残留する油状物を真空下の蒸留によって精製して、3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(62.1g,69%)を生じた。
【0233】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.75(m,6H);2.55(m,4H);2.75(t,2H);3.85(t,2H);5.50(br s,1H)
【0234】
4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(300mg,1.42mmol)、トリフェニルホスフィン(747mg,2.85mmol)および3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(276mg,2.1mmol)の塩化メチレン(12ml)中溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(449μl,2.85mmol)を滴加し、その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(90/10)で、次に、塩化メチレン/メタノール/アンモニアを飽和したメタノール(89/10/1、次に85/10/5)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(80mg,18%)を生じた。
【0235】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.8−2.0(m,2H);2.0−2.15(m,2H);2.3(t,2H);3.05−3.15(m,2H);3.4(t,2H);3.7(m,2H);4.15(s,3H);4.45(t,2H);7.45(s,1H);7.9(s,1H);9.5(s,1H)
質量スペクトル:322[MH]+
【0236】
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシシンノリン塩酸塩(3.06g,9mmol)のTFA(30ml)中溶液を、還流しながら5時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を水中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整した。得られた固体を濾去し、水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリンを黄色固体(1.78g,94%)として生じた。
【0237】
4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリンの溶液(400mg)を塩化メチレン(15ml)中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン遊離塩基(300mg)を生じた。
【0238】
出発物質7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシシンノリン塩酸塩は、DMF(1ml)を含有する塩化チオニル(180ml)中の7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(11g,39mmol)の溶液を還流しながら1時間加熱することによって得た。冷却後、過剰の塩化チオニルを蒸発によって除去し、トルエンと一緒に共沸させた。残留物をエーテルで研和し、濾去し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシシンノリン塩酸塩をクリーム色固体(13.6g,定量的)を生じた。
【0239】
出発物質7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリンは、酢酸(250ml)および70%硫酸(7.3ml)中の2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノン(16.3g 0.06mol)の溶液への、亜硝酸ナトリウム(4.9g,0.072mol)の水(10ml)中溶液の滴加によって得た。30分間撹拌後、トリエチルアミン(25ml)を加え、撹拌を6時間続けた。2M水酸化ナトリウム水溶液でpH3.2に調整後、固体を濾去し、水、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(12.76g,75%)を褐色固体として生じた。
m.p.262−264℃
【0240】
出発物質2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノンは、粉末鉄(520mg,9.3mmol)を、100℃で加熱された酢酸(5ml)中の2−ニトロ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノン(1g,3.3mmol)の溶液に加えることによって得た。30分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈した。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル/酢酸エチル(3/1)を溶離剤として用いて精製して、2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノン(629mg,70%)を黄色固体として生じた。
m.p.139−141℃
【0241】
出発物質2−ニトロ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノンは、−35℃で冷却された塩化メチレン(400ml)中の4−ベンジルオキシ−3−メトキシアセトフェノン(28.9g,0.11mol)の溶液への、塩化スズ(IV)(15.8ml,0.13mol)および69.5%硝酸(9.1ml,0.2mol)の塩化メチレン(110ml)中懸濁液の20分間にわたる滴加によって得た。
【0242】
−25℃で20分間撹拌後、混合物を周囲温度まで加温し、氷/水(1リットル)上に注いだ。塩化メチレンで抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル/酢酸エチル(7/3)を溶離剤として用いて精製して、2−ニトロ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシアセトフェノン(27g,76%)を黄色固体として生じた。
m.p.134−136℃
【0243】
出発物質4−ベンジルオキシ−3−メトキシアセトフェノンは、4−ヒドロキシ−3−メトキシアセトフェノン(20g,0.12mol)、臭化ベンジル(15.7ml,0.13mol)および炭酸カリウム(49.8g,0.36mol)のDMF(400ml)中溶液を40℃で一晩加熱することによって得た。冷却後、混合物を水で希釈し、約pH3まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル/酢酸エチル(8/2、次に65/35)を溶離剤として用いて精製して、4−ベンジルオキシ−3−メトキシアセトフェノン(30.3g,99%)を生じた。
m.p.86−88℃
【0244】
実施例2
【0245】
【化33】
【0246】
実施例1に記載されたのに類似した手順を用いて、1,4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)シンノリン(100mg,0.32mmol)を、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(64mg,0.38mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)シンノリン(26mg,19%)を生じた。
【0247】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H);3.25(s,3H);3.5(m,2H);3.65(m,2H);3.9(m,2H);4.04(s,3H);4.4(m,2H);6.3(s,1H);7.07(dd,1H);7.24(d,1H);7.55(s,1H);7.79(s,1H);8.3(s,1H)
MS−ESI:442[MH]+
【0248】
出発化合物4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)シンノリンは、窒素下で且つ10℃に冷却された塩化メチレン(12ml)中の4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.4g,1.9mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(995mg,3.8mmol)を、次にジエチレングリコール(271(l,2.2mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(598(l,3.8mmol)を滴加することによって得た。1時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって塩化メチレン/酢酸エチル(5/5、次に4/6)を溶離剤として用いて精製して、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)シンノリン(366mg,91%)を生じた。
【0249】
実施例3
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシシンノリン(2g,6.66mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)、4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(1.32g,7.99mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)および炭酸セシウム(3.2g,9.98mmol)のDMF(40ml)中混合物を、95℃で1.5時間加熱した。4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(82mg,0.5mmol)および炭酸セシウム(3.2g,9.98mmol)を加えた。その混合物を115℃で1.5時間撹拌した。混合物を冷却し、固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/酢酸エチル(90/10、次に80/20)で、次に塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(80/18/2)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させ、残留物をエーテル/ペンタン(1/1)で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(1.1g,39%)を生じた。
【0250】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.43(s,3H);4.04(s,3H);5.4(s,2H);6.3(s,1H);7.08(dd,1H);7.25(d,1H);7.35−7.5(m,3H);7.55(d,2H);7.57(s,1H);7.9(s,1H);8.33(s,1H)
MS−ESI:430[MH]+
【0251】
実施例4
7−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(500mg,1.17mmol)(実施例3に記載のように製造される)、ギ酸アンモニウム(740mg,11.7mmol)、10%木炭上パラジウム(100mg)および水(700μl)のDMF(10ml)中溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。その混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をエーテルおよびペンタン(1/1)の混合物で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(300mg,定量的(quant.))を生じた。
【0252】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H);4.09(s,3H);6.32(br s,1H);7.07(dd,1H);7.25(d,1H);7.55(s,1H);7.62(s,1H);8.28(s,1H)
MS−ESI:340[MH]+
【0253】
実施例5
【0254】
【化34】
【0255】
窒素下において、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(100mg,0.295mmol)(実施例4に記載のように製造される)、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノールトシラート(123mg,0.354mmol)および炭酸カリウム(81mg,0.59mmol)のDMF(6ml)中懸濁液を、100℃で2.5時間撹拌した。その混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をエーテル/ペンタン(1/1)の混合物を研和し、濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−(3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(63mg,42%)を生じた。
【0256】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.0(m,2H);2.4(s,3H);2.7(m,2H);2.95(br s,4H);3.15(br s,4H);4.1(s,3H);4.35(m,2H);6.4(s,1H);7.05(dd,1H);7.3(d,1H);7.55(s,1H);7.75(s,1H);7.97(s,1H);8.35(s,1H);11.5(br s,1H)
MS−ESI:515[MH]+
出発物質は次のように製造した。
【0257】
3−アミノ−1−プロパノール(650μl,8.4mmol)およびビニルスルホン(1g,8.4mmol)の混合物を、110℃で45分間加熱した。その混合物を冷却させ、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離して精製して、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)プロパン−1−オール(800mg,90%)を生じた。
【0258】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.7−1.8(m,2H);2.73(t,2H);3.06(br s,8H);3.25(s,1H);3.78(t,2H)
MS−ESI:194[MH]+
【0259】
3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノール(12g,62mmol)を、tert−ブチルメチルエーテル(400ml)中に溶解させた。この溶液を0℃に冷却した後、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン,13.93g,124mmol)を加え、次にトシルクロリド(17.8g,93mmol)を少量ずつ加えた。その反応混合物を0℃で1時間および周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレン中に入れた。有機塩を濾過によって除去し、濾液をフラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/塩化メチレン(5/95)を溶離剤として用いて精製した。溶媒の蒸発およびエーテルでの研和は、3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノールトシラート(9.44g,44%)を白色固体として生じた。
【0260】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.75(m,2H);2.45(m,5H);2.75(m,4H);3.0(m,4H);4.10(t,2H);7.50(d,2H);7.85(d,2H)
【0261】
実施例6
【0262】
【化35】
【0263】
TFA(1ml)を含有する塩化メチレン(3ml)中の7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(100mg,0.186mmol)の溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水と塩化メチレンとに分配し、水性層のpHを6N水性水酸化ナトリウムで13に調整した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をエーテル/ペンタン(1/1)で研和した。固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン(50mg,62%)を生じた。
【0264】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.15−1.3(m,2H);1.78(d,2H);1.9−2.05(m,1H);2.45(s,3H);2.5−2.65(m,2H);3.0(d,2H);4.05(s,3H);4.1(d,2H);6.3(s,1H);7.05(dd,1H);7.25(d,1H);7.55(s,1H);7.75(s,1H);8.32(s,1H)
MS−ESI:436[MH]+
出発物質は次のように製造した。
【0265】
温度を0〜5℃の範囲内に維持しながら、ジ炭酸−tert−ジブチル(41.7g,0.19mol)の酢酸エチル(75ml)中溶液を、5℃で冷却された酢酸エチル(150ml)中の4−ピペリジンカルボン酸エチル(30g,0.19mol)の溶液に少量ずつ加えた。周囲温度で48時間撹拌後、その混合物を水(300ml)上に注いだ。有機層を分離し、逐次的に、水(200ml)、0.1N水性塩酸(200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボン酸エチル(48g,98%)を生じた。
【0266】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.25(t,3H);1.45(s,9H);1.55−1.70(m,2H);1.8−2.0(d,2H);2.35−2.5(m,1H);2.7−2.95(t,2H);3.9−4.1(br s,2H);4.15(q,2H)
【0267】
THF中の1M水素化アルミニウムリチウム溶液(133ml,0.133mol)を、0℃で冷却された乾燥THF(180ml)中の4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボン酸エチル(48g,0.19mol)の溶液に少量ずつ加えた。0℃で2時間撹拌後、水(30ml)を加え、次に2N水酸化ナトリウム(10ml)を加えた。珪藻土を介する濾過によって沈殿を取り出し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン(36.3g,89%)を生じた。
【0268】
MS(EI):215[M.]+
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.05−1.2(m,2H);1.35−1.55(m,10H);1.6−1.8(m,2H);2.6−2.8(t,2H);3.4−3.6(t,2H);4.0−4.2(br s,2H)
【0269】
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(42.4g,0.378mol)を、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン(52.5g,0.244mol)の tert−ブチルメチルエーテル(525ml)中溶液に加えた。周囲温度で15分間撹拌後、その混合物を5℃に冷却し、そしてトルエンスルホニルクロリド(62.8g,0.33mmol)の tert−ブチルメチルエーテル(525ml)中溶液を少量ずつ2時間にわたって、温度を0℃で維持しながら加えた。周囲温度で1時間撹拌後、石油エーテル(1l)を加えた。沈殿を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて固体を生じた。その固体をエーテル中に溶解させ、そして逐次的に、0.5N水性塩酸(2x500ml)、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(76.7g,85%)を生じた。
【0270】
MS(ESI):392[MNa]+
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.0−1.2(m,2H);1.45(s,9H);1.65(d,2H);1.75−1.9(m,2H);2.45(s,3H);2.55−2.75(m,2H);3.85(d,1H);4.0−4.2(br s,2H);7.35(d,2H);7.8(d,2H)
【0271】
窒素下において、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(150mg,0.44mmol)(実施例4に記載のように製造される)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メチルフェニルスルホニルオキシメチル)ピペリジン(196mg,0.53mmol)および炭酸カリウム(122mg,0.88mmol)のDMF(6ml)中混合物を、100℃で2.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン/メタノール(99/1および95/5)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をペンタン/エーテル(1/1)の混合物で研和し、固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(100mg,42%)を生じた。
【0272】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.2−1.3(m,2H);1.41(s,9H);1.85(d,2H);2.1(m,1H);2.42(s,3H);2.8(m,2H);4.0(m,2H);4.05(s,3H);4.15(d,2H);6.3(s,1H);7.06(dd,1H);7.25(d,1H);7.55(s,1H);7.75(s,1H);8.3(s,1H)
MS−ESI:537[MH]+
【0273】
実施例7
【0274】
【化36】
【0275】
窒素下において、7−(R)−(2,3−エポキシプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(110mg,0.278mmol)およびピペリジン(83μl,0.835mmol)のDMF(2ml)中溶液を、60℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン/メタノール(95/5)および塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノール(95/5、次に90/10)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン(65mg,49%)を生じた。
【0276】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.35−1.5(m,1H);1.65−1.9(m,5H);2.45(s,3H);2.9−3.1(m,2H);3.2−3.4(m,2H);3.5−3.6(m,2H);4.15(s,3H);4.35(br s,2H);4.52(m,1H);6.3(s,0.3 H,部分的に交換される);7.1(dd,1H);7.3(d,1H);7.8(s,1H);7.85(s,1H);8.72(s,1H)
MS−ESI:481[MH]+
出発物質は次のように製造した。
【0277】
窒素下において、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(150mg,0.442mmol)(実施例4に記載のように製造される)、2−(R)−グリジジルトシラート(121mg,0.53mmol)および炭酸カリウム(183mg,1.32mmol)のDMA(3ml)中懸濁液を、60℃で3時間撹拌した。次に、その混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水性アンモニア、次に水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−(R)−(2,3−エポキシプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(115mg,66%)を生じた。
【0278】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H);2.8(dd,1H);2.92(dd,1H);3.5(m,1H);4.05(s,3H);4.1(dd,1H);4.68(dd,1H);6.3(s,1H);7.1(dd,1H);7.25(d,1H);7.58(s,1H);7.8(s,1H);8.35(s,1H)
MS−ESI:396[MH]+
【0279】
実施例8
【0280】
【化37】
【0281】
7−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)−4−クロロ−6−メトキシシンノリン(204mg,0.5mmol)、5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(81mg)および炭酸セシウム(326mg,1mmol)のDMF(2.5ml)中混合物を、90℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、DMFで洗浄し、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物を、TFA(1.5ml)を含有する塩化メチレン(4ml)中に溶解させ、周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を塩化メチレンと1N水性水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノールの勾配(5/95〜15/85)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で研和し、沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、7−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシ−4−(2−メチルインドール−5イル)シンノリン(42mg,20%)を生じた。
【0282】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.58−1.7(m,2H);2.05(d,2H);2.3(m,1H);2.45(s,3H);3.02(m,2H);4.18(s,3H);4.3(d,2H);6.22(s,0.5H,部分的に交換される);7.05(d,1H);7.5(m,2H);7.75(s,1H);7.82(s,1H);8.6(s,1H)
MS:419.6[MH]+
出発物質は次のように製造した。
【0283】
DEAD(1.46g,8.38mmol)を、4−クロロ−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(1.47g,6.98mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン(1.65g,7.68mmol)(実施例6に出発物質について記載のように製造される)およびトリフェニルホスフィン(2.74g)の塩化メチレン(40ml)中懸濁液に加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌後、シリカ上に注ぎ、そして酢酸エチルの塩化メチレン中の勾配(30/70〜50/50)で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、7−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−4−クロロ−6−メトキシシンノリン(561mg,58%)を生じた。
【0284】
MS(ESI):408.5および410.5[MH]+
三臭化ホウ素(32.5ml,341mmol)の塩化メチレン(60ml)中溶液を、−45℃で冷却された塩化メチレン(250ml)中の5−メトキシ−2−メチルインドール(25g,155mmol)の溶液に少量ずつ加えた。−30℃で15分間撹拌後、その混合物を周囲温度まで加温し、1時間撹拌した。塩化メチレン(300ml)を少量ずつ加え、混合物を0℃に冷却した。水を少量ずつ加え、混合物を4N水酸化ナトリウムでpH6に調整した。有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/塩化メチレン(1/9、次に15/85)で溶離して精製して、5−ヒドロキシ−2−メチルインドール(21.2g,93%)を生じた。
【0285】
実施例9
【0286】
【化38】
【0287】
実施例8に記載されたのに類似した手順を用いて、7−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−4−クロロ−6−メトキシシンノリン(204mg,0.5mmol)を、6−ヒドロキシ−2−メチルインドール(100mg,0.55mmol)と反応させて、7−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルメトキシ)−6−メトキシ−4−(2−メチルインドール−6−イルオキシ)シンノリンを生じた。次に、この粗生成物をTFAで処理して、6−メトキシ−4−(2−メチルインドール−6−イルオキシ)−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン(10mg,4%)を生じた。
【0288】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.5−1.6(m,2H);2.05(d,2H);2.25(m,1H);2.45(s,3H);2.5−2.6(m,2H);2.98(t,2H);4.05(s,3H);4.25(d,2H);6.22(s,1H);6.9(dd,1H);7.22(s,1H);7.55(s,1H);7.8(s,1H);8.4(s,1H)
MS:418.5[MH]+
【0289】
実施例10
【0290】
【化39】
【0291】
塩化メチレン(6ml)およびメタノール(3ml)中の4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン(170mg,0.31mmol)(実施例6に記載のように製造される)の溶液に、酢酸ナトリウム溶液(25mg,0.31mmol)を加えた。酢酸(22ml)およびホルムアルデヒド(37%)(50ml)を加えた。その混合物を5分間撹拌し、水素化ホウ素トリアセテートナトリウム(100mg,0.46mmol)を少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水中に溶解させ、そのpHを2N水性水酸化ナトリウムで10に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で研和し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピぺリジン−4−イルメトキシ)シンノリン(75mg,43%)を生じた。
【0292】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.4−1.5(m,2H);1.75(d,2H);1.7−1.8(m,1H);1.9(dd,2H);2.2(s,3H);2.5(s,3H);2.85(d,2H);4.06(s,3H);4.14(d,2H);6.33(s,1H);7.1(dd,1H);7.26(d,1H);7.57(s,1H);7.76(s,1H);8.34(s,1H);11.5(br s,1H)
MS:449.5[MH]+
【0293】
実施例11
【0294】
【化40】
【0295】
7−(R)−(2,3−エポキシプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(400mg,1mmol)(実施例7に出発物質について記載のように製造される)およびピロリジン(0.42ml)のDMF(10ml)中溶液を、70℃で2時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、混合物をシリカ上に注ぎ、塩化メチレン/メタノール(95/5、次に90/10)で、次に塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノール(95/5、次に90/10)で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン(200mg,43%)を生じた。
【0296】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.87−2.1(m,4H);2.4(s,3H);3.1−3.2(m,2H);3.3−3.45(m,2H);3.65(m,2H);4.18(s,3H);4.35(br s,2H);4.35−4.45(m,1H);6.3(s,0.3H,部分的に交換される);7.1(dd,1H);7.3(d,1H);7.8(s,1H);8.82(s,1H);8.7(s,1H)
MS:467[MH]+
【0297】
実施例12
【0298】
【化41】
【0299】
4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(200mg,0.62mmol)(実施例1に出発物質について記載のように製造される)、5−ヒドロキシインドール(100mg,0.75mmol)および炭酸カリウム(129mg,0.93mmol)のDMF(3ml)中懸濁液を、100℃で6時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノール(98/2〜90/10)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−(インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(40mg,15%)を生じた。
【0300】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.72(br s,4H);2.05(m,2H);2.5(m,4H);2.6(dd,2H);4.05(s,3H);4.32(dd,2H);6.5(br s,1H);7.05(dd,1H);7.45−7.6(m,4H);7.75(s,1H);8.38(s,1H)
MS:419.5[MH]+
【0301】
実施例13
【0302】
【化42】
【0303】
DEAD(0.19ml,1.2mmol)を、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)、4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン(0.125g,0.9mmol),(J. Chem. Soc. Perkin II,1987,1867)およびトリフェニルホスフィン(0.31g,1.2mmol)のDMF(4ml)中溶液に滴加した。周囲温度で2時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去して油状物を生じ、これを放置して結晶化させた。その固体を塩化メチレンで研和し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジルオキシ)エトキシ)シンノリン(90mg,33%)を生じた。
【0304】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.45(s,3H);4.08(s,3H);4.6(m,2H);4.7(m,2H);6.32(s,1H);7.05−7.12(m,3H);7.26(d,1H);7.6(s,1H);7.9(s,1H);8.36(s,1H);8.45(d,2H)
MS:461.5[M+H]+
【0305】
実施例14
【0306】
【化43】
【0307】
4−ヒドロキシピペリジン(0.5g,4.95mmol)および7−(3−ブロモプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(0.3g,0.65mmol)のDMF(4ml)中溶液を、60℃で30分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)で、次に酢酸エチル/メタノール/塩化メチレン(4/1/5)、次に塩化メチレン/アンモニアを飽和したメタノール(9/1)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン(25mg,8%)を生じた。
MS:481.6[M+H]+
出発物質は次のように製造した。
【0308】
DEAD(0.47ml,2.95mmol)を、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.5g,1.47mmol)(実施例4に記載のように製造される)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.2ml,2.21mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.78g,2.95mmol)のDMF(10ml)中溶液に滴加した。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、7−(3−ブロモプロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(0.6g ,88%)(純度約80%;若干のトリフェニルホスフィンオキシドで汚染されている)を生じた。
【0309】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.4(m,2H);2.42(s,3H);3.75(dd,2H);4.05(s,3H);4.4(m,2H);6.32(s,1H);7.08(dd,1H);7.28(d,1H);7.55(mn,1H);7.8(s,1H);8.35(s,1H)
MS:460−462[M+H]+
【0310】
実施例15
【0311】
【化44】
【0312】
アゾジカルボン酸ジエチル(0.095ml,0.6mmol)を、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.1g,0.3mmol)(実施例4に記載のように製造される)、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.085g,0.45mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.155g,0.6mmol)の塩化メチレン(2.5ml)中懸濁液に滴加した。その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。追加の3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.085g,0.45mmol)、トリフェニルホスフィン(0.155g,0.6mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.095ml,0.6mmol)を加えた。その混合物を30分間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)で、次にメタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(5/45/50、次に10/40/50および10/0/90)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、7−(3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(0.035g,24%)を生じた。
【0313】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)2.3−2.4(m,2H),2.45(s,3H),2.55−2.7(m,2H),3.0−3.2(m,4H),3.4(m,2H),3.6−3.75(m,2H),3.95(s,2H),4.2(s,3H),4.42(m,2H),6.35(s,0.5 H 部分的に交換される),7.08(dd,1H),7.3(d,1H),7.8(s,1H);7.9(s,1H),8.75(s,1H)
MS:505.6(M+H)+
出発物質は次のように製造した。
【0314】
1−ピペラジンカルボキシアルデヒド(25g,0.219mol)、3−ブロモ−1−プロパノール(33.5g,0.241mol)および炭酸カリウム(38g,0.273mol)のメタノール(33ml)中溶液を、還流しながら5時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解させ、少量の水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(90/10、次に80/20)で溶離して精製して、4−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラジンカルボキシアルデヒド(4.5g,12%)を生じた。
【0315】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.55−1.7(m,2H),2.2−2.4(m,6H),3.3−3.5(m,6H),4.45(br s,1H),8.0(s,1H)
【0316】
メタノール(10ml)および4N水性塩化水素(15ml)中の4−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラジンカルボキシアルデヒド(4.45g)の溶液を、周囲温度で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をトリクロロエタンと水性水酸化ナトリウム(40%)とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(2.35g)を生じた。
【0317】
3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.93g,6.45mmol)、クロロアセトニトリル(0.58g,7.75mmol)、炭酸カリウム(1.79g,12.9mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.32g,1.93mmol)のDMF(10ml)中溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離して精製して、3−(4−シアノメチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.84g,71%)を生じた。
【0318】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.5−1.65(m,2H),2.25−2.6(m,10H),3.45(t,2H),3.7(s,2H),4.45(br s,1H)
MS:184(M+H)+
【0319】
実施例16
【0320】
【化45】
【0321】
窒素下において、アゾジカルボン酸ジエチル(0.19ml,1.2mmol)を、トリフェニルホスフィン(0.31g,1.2mmol)および3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.15g,0.9mmol)を含有するDMF(4ml)中の4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)の懸濁液に滴加した。周囲温度で2時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、次に酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、次にメタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(1/4/5)、次にメタノール/塩化メチレン(1/9)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、7−(3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン(0.11g,37%)を生じた。
【0322】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)2.07(s,3H),2.4(m,2H),2.44(s,3H),2.85−3.25(m,3H),3.3−3.5(m,3H);3.6(d,2H);4.1(d,2H);4.17(s,3H);4.45−4.55(m,3H);6.34(s,0.5 H,部分的に交換される),7.2(dd,1H),7.35(d,1H),7.79(s,1H),7.84(s,1H),8.75(s,1H)
MS:508(M+H)+
出発物質は次のように製造した。
【0323】
アセトニトリル(30ml)中の炭酸カリウム(8.3g,60mmol)を含有する3−ブロモプロパン−1−オール(4ml)および1−アセチルピペラジン(3.85g,0.03mol)の懸濁液を、80℃で5時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、エタノール/塩化メチレン(1/9、次に3/7)で溶離して精製して、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(3.15g,56%)を生じた。
【0324】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.75(m,2H),2.05(s,3H),2.4−2.5(m,4H),2.6(t,2H),3.45(t,2H),3.6(m,2H),3.8(t,2H),4.6(br s,1H) MS:187.4(M+H)+
【0325】
実施例17
【0326】
【化46】
【0327】
実施例16に記載されたのに類似した手順を用いて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)を、1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルピペラジン(0.14g,0.9mmol)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル)オキシ−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(80mg,28%)を生じた。
【0328】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD 75°C)2.35(m,2H),2.45(s,3H),2.98(s,3H),3.43(m,2H),3.6(m,8H),4.19(s,3H),4.5(m,2H),6.35(br s,0.3H 部分的に交換される),7.15(m,1H),7.3(d,1H),7.8(s,2H),8.65(s,1H)
MS:480.6(M+H)+
出発物質は次のように製造した。
【0329】
3−ブロモプロパン−1−オール(20ml,20mmol)を、1−メチルピペラジン(29ml,26mmol)のエタノール(200ml)中溶液に滴加した。炭酸カリウム(83gr,60mmol)を加え、その混合物を20時間還流させた。冷却後、固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、濾過し、蒸発させた。残留物を約0.2mm Hg下において約60〜70℃で蒸留して、1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルピペラジン(17g,53%)を生じた。
【0330】
1H NMRスペクトル:(CDCl3 )1.72(m,2H);2.3(s,3H);2.2−2.8(m,8H);2.6(t,2H);3.8(t,2H);5.3(br s,1H)
【0331】
実施例18
【0332】
【化47】
【0333】
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)、1−(3−クロロプロピル)ピペリジン(0.12g,0.72mmol)および炭酸カリウム(0.125g,0.9mmol)のDMF(5ml)中懸濁液を、95℃で2時間撹拌した。冷却後、沈殿を濾過した。濾液を塩化メチレンで希釈し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、メタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(1/4/5)、次にメタノール/塩化メチレン(1/9)、次に、アンモニアを飽和したメタノール/塩化メチレン(1/9)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(27mg,10%)を生じた。
【0334】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.35−1.5(m,1H),1.6−1.8(m,3H),1.8−1.9(m,2H),2.32(m,2H),2.45(s,3H),2.95(dd,2H),3.3(m,2H),3.55(d,2H),4.18(s,3H),4.45(m,2H),6.35(s,1H),7.15(dd,1H),7.3(d,1H),7.78(s,1H),7.82(s,1H),8.75(s,1H)
MS:465.6(M+H)+
【0335】
実施例19
【0336】
【化48】
【0337】
実施例15に記載されたのに類似した手順を用いて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)を、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(0.11ml,0.9mmol)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)シンノリン(30mg,12%)を生じた。
【0338】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)1.8−2.0(br s,2H),2.1(br s,2H),2.45(s,3H),3.12(br s,2H),3.7(br s,2H),3.82(s,2H),4.17(s,3H),4.7(br s,2H),6.35(s,0.5H 部分的に交換される),7.15(dd,1H),7.3(d,1H),7.8(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H)
MS:437.5(M+H)+.
【0339】
実施例20
【0340】
【化49】
【0341】
窒素下において、アゾジカルボン酸ジエチル(0.19ml,1.2mmol)を、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)、トリフェニルホスフィン(0.31g,1.2mmol)および3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.2g,0.9mmol)のDMF(4ml)中懸濁液に滴加した。その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。塩化メチレンを加え、混合物をシリカ上に注ぎ、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、次にメタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(1/4/4)、次にメタノール/塩化メチレン(1/9)で溶離した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル)オキシ−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン(90mg,28%)を生じた。
【0342】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3COOD)2.3−2.4(m,2H),2.45(s,3H),3.05(s,3H),3.1−3.3(m,4H),3.45(m,2H),3.7−3.85(m,4H),4.07(s,3H),4.45(t,2H),6.35(s,0.5H,部分的に交換される),7.15(dd,1H),7.32(d,1H),7.8(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H)
MS:544.5(M+H)+
出発物質は次のように製造した。
【0343】
メタンスルホニルクロリド(966μl,12.5mmol)を、0℃で冷却された乾燥塩化メチレン(30ml)中の1−ベンジルピペラジン(2g,11.3mmol)およびトリエチルアミン(1.74ml,12.5mmol)の溶液に滴加した。周囲温度で1時間撹拌後、その混合物を水と塩化メチレンとに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/酢酸エチル(7/3)で溶離して精製して、1−ベンジル−4−メチルスルホニルピペラジン(2.5g,87%)を生じた。
【0344】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.6(m,4H),2.8(s,3H),3.3(m,4H),3.6(s,2H),7.25−7.4(m,5H)
MS:255(M+H)+
【0345】
20%炭素上水酸化パラジウム(500mg)を含有するエタノール(70ml)中の1−ベンジル−4−メチルスルホニルピペラジン(2.5g,9.8mmol)およびシクロヘキサン(30ml)の懸濁液を、80℃で4時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させて、1−メチルスルホニルピペラジン(1.58g,98%)を生じた。
【0346】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.8(s,3H),4.0(m,4H),3.2(m,4H)
MS:165.3(M+H)+
【0347】
1−メチルスルホニルピペラジン(1.58g,9.6mmol)、3−ブロモ−1−プロパノール(1.13ml,12mmol)および炭酸カリウム(1.73g,12mmol)のアセトニトリル(10ml)中懸濁液を、40℃で4時間、次に70℃で2時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(97/3、次に95/5)で溶離して精製して、3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(1.95g,91%)を生じた。
【0348】
1H NMRスペクトル:(CDCl3)1.8(m,2H),2.7(m,6H),2.8(s,3H),3.3(m,4H),3.82(t,2H),4.5(br s,1H)
MS:223.4(M+H)+
【0349】
実施例21
【0350】
【化50】
【0351】
実施例20に記載されたのに類似した手順を用いて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.6mmol)(実施例4に記載のように製造される)を、4−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(0.11g,0.9mmol)(Zhur. Obshchei. Khim. 1958,28,103−110)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(2−(4−ピリジル)エトキシ)シンノリン(0.15g,57%)を生じた。
【0352】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H),3.25(t,2H),4.05(s,3H),4.6(t,2H),6.32(s,1H),7.1(dd,1H),7.28(d,1H),7.45(d,2H),7.57(s,1H),7.85(s,1H),8.35(s,1H),8.55(d,2H)
MS:445.5(M+H)+
【0353】
実施例22
【0354】
【化51】
【0355】
実施例20に記載されたのに類似した手順を用いて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシシンノリン(0.2g,0.5mol)(実施例4に記載のように製造される)を、3−(ヒドロキシメチル)ピリジン(60μl,0.9mmol)と反応させて、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピリジルメトキシ)シンノリン(80mg,32%)を生じた。
【0356】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.45(s,3H),4.08(s,3H),5.5(s,2H),6.32(s,1H),7.1(dd,1H),7.28(d,1H),7.5(dd,1H),7.6(s,1H),7.95(s,1H),8.0(d,1H),8.35(s,1H),8.62(d,1H),8.8(s,1H)
MS:431(M+H)+
【0357】
実施例23
次は、ヒトの治療的または予防的使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩(以下、化合物X)を含有する代表的な医薬剤形を詳しく説明する。
【0358】
(a)錠剤I mg/錠剤
化合物X 100
ラクトース,ヨーロッパ薬局方 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(b)錠剤 II mg/錠剤
化合物X 50
ラクトース,ヨーロッパ薬局方 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
トウモロコシデンプン 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(c)錠剤 III mg/錠剤
化合物X 1.0
ラクトース,ヨーロッパ薬局方 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
(d)カプセル剤 mg/カプセル剤
化合物X 10
ラクトース,ヨーロッパ薬局方 488.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
(e)注射剤I (50mg/ml)
化合物X 5.0%w/v
1N水酸化ナトリウム溶液 15.0%w/v
0.1N塩酸(pHを7.6に調整する)
ポリエチレングリコール400 4.5%w/v
100%までの注射用水
(f)注射剤 II (10mg/ml)
化合物X 1.0%w/v
リン酸ナトリウムBP 3.6%w/v
0.1N水酸化ナトリウム溶液 15.0%w/v
100%までの注射用水
(g)注射剤 III (1mg/ml,pH6に緩衝化)
化合物X 0.1%w/v
リン酸ナトリウムBP 2.26%w/v
クエン酸 0.38%w/v
ポリエチレングリコール400 3.5%w/v
100%までの注射用水
【0359】
上の製剤は、薬学的技術において周知の慣用方によって得ることができる。錠剤(a)〜(c)は、慣用的な手段によって、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えるように腸溶コーティングされてよい。
【0360】
参考例1
2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オール
【0361】
【化52】
【0362】
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(920mg,6.2mmol)(Heterocycles 50,(2)1065−1080,1999)の塩化メチレン(20ml)中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(37mg,0.16mmol)を、次に水酸化ナトリウム粉末(771mg,19.2mmol)を加えた。その混合物を0℃に冷却し、ベンジルスルホニルクロリド(991μl,7.77mmol)を滴加した。その混合物を、0℃で15分間、次に周囲温度で2時間撹拌した。珪藻土を介して混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(20/80、次に30/70)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.69g;94%)を生じた。
【0363】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)3.86(s,3H);6.78(d,1H);7.6−7.7(m,3H);7.72(dd,1H);7.88(d,1H);8.02−8.12(m,3H)
MS:289.47[M+H]+
【0364】
5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(900mg,3.12mmol)のTHF(22.5ml)中溶液を、−25℃で冷却されたTHF(13.5ml)中のリチウムジイソプロピルアミド(nBu−Li(ヘキサン中2.5M)から製造される;2.5ml)およびジイソプロピルアミン(874μl)の溶液に滴加し、その混合物を30分間撹拌した。次に、THF(9ml)中のヨウ化メチル(215μl,3.44mmol)を滴加し、混合物を−25℃で10分間撹拌し、周囲温度まで暖め、15分間撹拌した。次に、その混合物を氷/水上に注いだ。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(20/80、次に30/70)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、5−メトキシ−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(805mg,85%)を生じた。
【0365】
1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.7(s,3H);3.82(s,3H);6.51(d,1H);7.49(d,1H);7.59(dd,2H);7.7(m,1H);8.0−8.1(m,3H)
MS:303.5[M+H]+
【0366】
5−メトキシ−2−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(950mg,3.14mmol)および40%水性水酸化ナトリウム(106ml)のメタノール(160ml)中溶液を、還流しながら30分間加熱した。冷却後、その混合物を、冷却された水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、5−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(462mg,91%)を生じた。
【0367】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.38(s,3H);3.8(s,3H);6.06(d,1H);7.39(d,1H);7.82(d,1H)
MS:163.3[M+H]+
【0368】
三臭化ホウ素(64μl,0.68mmol)の塩化メチレン(200μl)中溶液を、−30℃で冷却された塩化メチレン(4ml)中の5−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(50mg,0.308mmol)の溶液に加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、更に3時間撹拌した。混合物を氷上に注いだ。そのpHを、6N水性水酸化ナトリウムで、次に2N水性塩化水素で6.2に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで、次に塩化メチレン/メタノール(98/2、次に95/5)で溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オール(45mg,定量的)を生じた。
【0369】
1H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.4(s,3H);5.96(s,1H);7.12(d,1H);7.69(d,1H);8.9(s,1H);11.07(br s,1H)
MS:149.2[M+H]+
Claims (16)
- 式I
Zは、−O−、−NH−、−S−、−CH2−または直接結合であり;Zは、フリー炭素原子であるG1、G2、G3およびG4のいずれか一つに連結していて;
nは、0〜5の整数であり;
置換基R1のいずれかは、インドール基、アザインドール基またはインダゾール基のいずれかのフリー炭素原子に結合していてよく、このようなフリー炭素原子は、G1、G2、G3、G4またはG5であってよいし、またはインドール基、アザインドール基またはインダゾール基の3位にあってよく;
mは、0〜3の整数であり;
Raは水素であり;
Rbは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、C2−5アルケニルアミノC1−4アルキル、C2−5アルキニルアミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環A)であり、ここにおいて、環Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され、そして環Aは、C1−4アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲノ、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルおよびC1−4アルカノイルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよく;
R1は、水素、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−3アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−4アルキル、−C1−5アルキル(環B)であり、ここにおいて、環Bは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルスルファニル、−NR3R4(式中、R3およびR4は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素またはC1−3アルキルである)またはR5X1−
(式中、X1は、直接結合、−O−、−CH2−、−OC(O)−、−C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR6C(O)−、−C(O)NR7−、−SO2NR8−、−NR9SO2−または−NR10−(ここにおいて、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R5は、次の22種類の基、
(1)水素、オキシラニルC1−4アルキルまたはC1−5アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)C1−5アルキルX2C(O)R11
(式中、X2は、−O−または−NR12−(ここにおいて、R12は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R11は、C1−3アルキル、−NR13R14または−OR15(ここにおいて、R13、R14およびR15は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−5アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である);
(3)C1−5アルキルX3R16
(式中、X3は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OC(O)−、−NR17C(O)−、−C(O)NR18−、−SO2NR19−、−NR20SO2−または−NR21−(ここにおいて、R17、R18、R19、R20およびR21は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R16は、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(4)C1−5アルキルX4C1−5アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR23C(O)−、−C(O)NR24−、−SO2NR25−、−NR26SO2−または−NR27−(ここにおいて、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R22は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい);
(6)C1−5アルキルR28
(式中、R28は、本請求項中に定義の通りである);
(7)C2−5アルケニルR28
(式中、R28は、本請求項中に定義の通りである);
(8)C2−5アルキニルR28
(式中、R28は、本請求項中に定義の通りである);
(9)R29
(式中、R29は、ピリドン基、フェニル基、またはO、NおよびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む(炭素または窒素によって連結した)5〜6員芳香族複素環式基であり、このピリドン基、フェニル基または芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−C(O)NR30R31、−NR32C(O)R33(ここにおいて、R30、R31、R32およびR33は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)および基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される5個までの置換基を有していてよい);
(10)C1−5アルキルR29
(式中、R29は、本請求項中に定義の通りである);
(11)C2−5アルケニルR29
(式中、R29は、本請求項中に定義の通りである);
(12)C2−5アルキニルR29
(式中、R29は、本請求項中に定義の通りである);
(13)C1−5アルキルX6R29
(式中、X6は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR34C(O)−、−C(O)NR35−、−SO2NR36−、−NR37SO2−または−NR38−(ここにおいて、R34、R35、R36、R37およびR38は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本請求項中に定義の通りである);
(14)C2−5アルケニルX7R29
(式中、X7は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR39C(O)−、−C(O)NR40−、−SO2NR41−、−NR42SO2−または−NR43−(ここにおいて、R39、R40、R41、R42およびR43は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本請求項中に定義の通りである);
(15)C2−5アルキニルX8R29
(式中、X8は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR44C(O)−、−C(O)NR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−または−NR48−(ここにおいて、R44、R45、R46、R47およびR48は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本請求項中に定義の通りである);
(16)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR29
(式中、X9は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49C(O)−、−C(O)NR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−または−NR53−(ここにおいて、R49、R50、R51、R52およびR53は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は、本請求項中に定義の通りである);
(17)C1−4アルキルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本請求項中に定義の通りである);
(18)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(19)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(20)C2−5アルケニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本請求項中に定義の通りである);
(21)C2−5アルキニルX9C1−4アルキルR28
(式中、X9およびR28は、本請求項中に定義の通りである);および
(22)C1−4アルキルR54(C1−4アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9は、本請求項中に定義の通りであり、
qは0または1であり、
rは0または1であり、そして
R54およびR55は、各々独立して、水素、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびO、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基より選択され、このC1−3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−4アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこの環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−4シアノアルキル、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルコキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−4アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、O、SおよびNより独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和複素環式基であり、この環状基は、C1−4アルキルより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)より選択される1個または2個の置換基を有していてよく、但し、R54は水素ではあり得ないという条件付きである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい)である]
を有する化合物;またはその塩。 - Zが−O−または−NH−である請求項1に記載の化合物。
- G1、G2、G3、G4およびG5が全て−CH−であり、請求項1に定義の通りに置換されていてよい請求項1および請求項2のいずれか1項に記載の化合物。
- Rbが水素である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲノである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、シアノ、アミノまたはR5X1−
[式中、X1は、請求項1に定義の通りであり、
R5は、次の20種類の基、
(1)C1−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはフルオロ、クロロおよびブロモより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの、またはC2−3アルキルであって、未置換であってよいし、またはヒドロキシおよびアミノより選択される1個またはそれを越える基で置換されていてよいもの;
(2)2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピルまたは2−(N−メチル−N−(ブトキシカルボニル)アミノ)エチル;
(3)C2−3アルキルX3R16
(式中、X3は、請求項1に定義の通りであり、
R16は、C1−3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される基であって、炭素原子によってX3に連結している基であり、このC1−3アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1−2アルコキシより選択される1個または2個の置換基を有していてよく、そしてこのシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個の置換基を有していてよい);
(4)C2−3アルキルX4C2−3アルキルX5R22
(式中、X4およびX5は、請求項1に定義の通りであり、
R22は、水素またはC1−2アルキルである);
(5)R28
(式中、R28は、請求項1に定義の通りである);
(6)C1−3アルキルR59
(式中、R59は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イルおよび1,3−ジチアン−2−イルより選択される基であって、炭素原子によってC1−3アルキルに連結している基であり、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい)、またはC2−3アルキルR60
(式中、R60は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびピペリジノより選択される基であって、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1−2シアノアルキル、C1−2アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルカノイル、C1−2アルコキシC1−3アルキル、C1−2アルキルスルホニル、C1−2アルキルスルホニルC1−3アルキル、C1−2アルコキシカルボニル、C1−3アルキルアミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノC1−3アルコキシ、ジ(C1−3アルキル)アミノC1−3アルコキシおよび基−(−O−)f(C1−3アルキル)g環D(式中、fは0または1であり、gは0または1であり、そして環Dは、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノおよびチオモルホリノより選択される複素環式基である)より選択される1個または2個の置換基を有していてよい基である);
(7)R29
(式中、R29は、請求項1に定義の通りである);
(8)C1−4アルキルR29
(式中、R29は、請求項1に定義の通りである);
(9)1−R29ブト−2−エン−4−イル
(式中、R29は、請求項1に定義の通りである);
(10)1−R29ブト−2−イン−4−イル
(式中、R29は、請求項1に定義の通りである);
(11)C1−3アルキルX6R29
(式中、X6およびR29は、請求項1に定義の通りである);
(12)1−(R29X7)ブト−2−エン−4−イル
(式中、X7およびR29は、請求項1に定義の通りである);
(13)1−(R29X8)ブト−2−イン−4−イル
(式中、X8およびR29は、請求項1に定義の通りである);
(14)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR29
(式中、X9およびR29は、請求項1に定義の通りである);
(15)C2−3アルキルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、請求項1に定義の通りである);
(16)C2−5アルケニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(17)C2−5アルキニルであって、未置換であってよいし、または1個またはそれを越えるフッ素原子で、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N−C1−4アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルより選択される1個または2個の基で置換されていてよいもの;
(18)C2−3アルケニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、請求項1に定義の通りである);
(19)C2−3アルキニルX9C1−3アルキルR28
(式中、X9およびR28は、請求項1に定義の通りである);および
(20)C1−3アルキルR54(C1−3アルキル)q(X9)rR55
(式中、X9、q、r、R54およびR55は、請求項1に定義の通りである)
の内の一つより選択され;そして更に、ここにおいて、
R5X1−中のいずれのC1−5アルキル基、C2−5アルケニル基またはC2−5アルキニル基も、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される1個またはそれを越える置換基を有していてよい]
である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - 置換基R2の一つがR5X1−であり、ここにおいて、R5およびX1が請求項1に定義の通りであり、そして置換基R5X1−が、シンノリン環の7位にある請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 置換基R2の一つがR5X1−であり、ここにおいて、R5およびX1が請求項7に定義の通りであり、そして置換基R5X1−が、シンノリン環の7位にある請求項7に記載の化合物。
- シンノリン環の6位にある置換基R2が、水素、メトキシまたはシアノである請求項8または請求項9に記載の化合物。
- 4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)シンノリン、
7−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−7−(R)−(2−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシシンノリン、
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イル)オキシ−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)シンノリンおよび
4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)シンノリン
より選択される化合物、またはその塩。 - 薬学的に許容し得る塩の形の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Iの化合物またはその塩の製造方法であって、
(a)式III
を有する化合物と、式IV
を有する化合物との反応;
(b)少なくとも一つのR2がR5X1であり、ここにおいて、R5が請求項1に定義の通りであり、X1が、−O−、−S−、−OC(O)−または−NR10−(式中、R10は、独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である式Iの化合物またはその塩は、式V
を有する化合物と、式VI
R5−L1 (VI)
(式中、R5は請求項1に定義の通りであり、L1は本請求項中に定義の通りである)
を有する化合物との反応によって製造することができる;
(c)少なくとも一つのR2がR5X1であり、ここにおいて、R5が請求項1に定義の通りであり、X1が、−O−、−S−、−OC(O)−または−NR10−(式中、R10は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である式Iの化合物またはその塩は、式VII
R5−X1−H (VIII)
(式中、Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4、G5、Zおよびnは、請求項1に定義の通りであり、L1およびsは、本請求項中に定義の通りであり、そしてX1は、本請求項のこの段落に定義の通りである)
を有する化合物との反応によって製造することができる;
(d)少なくとも一つのR2がR5X1であり、ここにおいて、X1が請求項1に定義の通りであり、そしてR5がC1−5アルキルR62であり、ここにおいて、R62が、次の9種類の基
(1)X10C1−3アルキル
(式中、X10は、−O−、−S−、−SO2−、−NR63C(O)−または−NR64SO2−(ここにおいて、R63およびR64は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)である);
(2)NR65R66
(式中、R65およびR66は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである);
(3)X11C1−5アルキルX5R22
(式中、X11は、−O−、−S−、−SO2−、−NR67C(O)−、−NR68SO2−または−NR69−(ここにおいて、R67、R68およびR69は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
X5およびR22は、請求項1に定義の通りである);
(4)R28
(式中、R28は、請求項1に定義の通りである);
(5)X12R29
(式中、X12は、−O−、−S−、−SO2−、−NR70C(O)−、−NR71SO2−または−NR72−(ここにおいて、R70、R71およびR72は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、各々、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は請求項1に定義の通りである);および
(6)X13C1−3アルキルR29
(式中、X13は、−O−、−S−、−SO2−、−NR73C(O)−、−NR74SO2−または−NR75−(ここにおいて、R73、R74およびR75は、各々独立して、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシC2−3アルキルである)であり、
R29は請求項1に定義の通りである);
(7)R29
(式中、R29は、請求項1に定義の通りである);
(8)X13C1−4アルキルR28
(式中、X13およびR28は、請求項1に定義の通りである);および
(9)R54(C1−4アルキル)q(X9)rR55
(式中、q、r、X9、R54およびR55は、請求項1に定義の通りである)
の内の一つより選択される式Iの化合物またはその塩は、式IX
を有する化合物と、式X
R62−H (X)
(式中、R62は、本明細書中に定義の通りである)
を有する化合物とを反応させて、式Iの化合物またはその塩を生じることによって製造することができる;
(e)一つまたはそれを越える置換基(R2)mが−NR76R77によって表され、但し、R76およびR77の一方(もう一方は水素である)または両方がC1−3アルキルである式Iの化合物またはその塩は、置換基(R2)mがアミノ基である式Iの化合物およびアルキル化剤の反応によって生じることができる;
(f)X1が−SO−または−SO2−である式Iの化合物またはその塩は、X1が−S−または−SO−である(X1が−SO2−である場合、最終生成物中で必要とされる)該当する化合物から、酸化によって製造することができる;そして式Iの化合物の塩が必要とされる場合、得られた化合物と酸または塩基との反応によって所望の塩を得ることを含む方法。 - 請求項1に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じるのに用いるための薬剤の製造における、請求項1に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じる処置を必要としている温血動物に抗血管新生作用および/または血管透過性減少作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項1に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
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