JP4201836B2 - オキシインドール誘導体 - Google Patents
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Description
正常な血管形成は胚発生、傷の治癒並びに女性生殖機能の多様な成分を包括する多様なプロセスにおいて重要な役割を果たす。不所望な又は病理学的な血管形成は糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リュウマチ性関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血管腫(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57_66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31)を含む疾病状態と関連している。試験管内の内皮細胞成長促進活性を有する多様なポリペプチドは、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子(aFGF & bFGF)及び血管内皮細胞(VEGF)を含めて同定されている。このレセプターの制限的発現により、VEGEの成長因子活性はFGFの活性と比較して内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の文献では、VEGFが正常な血管形成及び病理的血管形成の両方の重要な刺激因子である(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155)及び血管透過性の重要な刺激因子である(Connolly et al, 1989, J.Biol. Chem. 264: 20017-20024)ことが示されている。抗体とのVEGFの隔離によるVEGF作用の拮抗は、腫瘍細胞を阻害することができる(Kim et a, 1993, Nature 362: 841-844)。塩基性FGF(bFGF)は血管形成の有効な刺激物質であり(例えば、Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880)及び高いレベルの両方のFGFが、癌患者の血清中に(Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392)及び尿中に(Nguyen et al, 1993, J. Nat. Cancer. Inst. 85: 241-242)検出された。
レセプターチロシンキナーゼ(RTKs)は、細胞の原形質膜にわたる生化学的信号の伝達に重要である。このトランスメンブラン分子は特徴的に、原形質膜中のセグメントを通過して細胞内チロシンキナーゼドメインへ接続している細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドのレセプターへの結合は、レセプター会合チロシンキナーゼ活性を刺激し、この活性は、双方のレセプター及び他の細胞内分子上のチロシン残基のホスホリル化を引き起こす。このチロシンがホスホリル化する変化は多様な細胞応答を引き起こす顕著なカスケードを開始させる。現在まで、アミノ酸配列相同性により定義して少なくとも19の明らかなRTKサブファミリーが同定されている。そのサブファミリーの一つは現在fms様チロシンキナーゼレセプター、Flt又はFltl、キナーゼ挿入部位を含むレセプター、KDR(またhFlk−1として関連する)及び他のfms様チロシンキナーゼレセプター、Flt4により構成されている。この関連する2つのRTKのFlt及びKDRは高い親和性でVEGFと結合することが示されている(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Termann et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586)。VEGFの異種の細胞中に発現したこれらのレセプターに対する結合は、細胞タンパク質及びカルシウムフラックスのチロシンホスホリル化状態への変化と関連している。
本発明は、VEGF及びFGFの作用を意外にも阻害する化合物を見出すことに関し、これは血管形成に関連する疾病状態及び/又は血管透過性を増大させる疾患状態、例えば癌、糖尿病、乾癬、リュウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎及び網膜血管増殖を伴う眼部疾患の治療において有効な作用を示す。本発明の化合物は、表皮性成長因子(EGF)レセプターチロシンキナーゼに対するよりも、VEGFレセプターチロシンキナーゼ及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼに対してより高い能力を有する。さらに、本発明の化合物は、EGFレセプターチロシンキナーゼに対するよりも、VEGFレセプターチロシンキナーゼ及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼに対して実際により高い能力を有する。試験された本発明の化合物は、VEGFレセプターチロシンキナーゼ及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼに対する活性を有するため、これらはVEGFレセプターチロシンキナーゼ及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用することができる、一方EGFレセプターチロシンキナーゼに対して明らかな活性は示されない。本発明によるこのような化合物は良好なVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性及び良好なFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性を有する。VEGFレセプターチロシンキナーゼ活性及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性の両方を有する化合物は、血管形成に関連する及び/又は血管透過性を増大させる疾患状態の治療に特に有効であると考えられる。
本発明の1実施態様により、式I:
[式中:
R2はヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はニトロを表し、さらにR2の他のものはC2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルカノイルアミノ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1〜C4アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1〜C4アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1〜C4アルキル)アミノスルホニル、C1〜C4アルキルスルホニルアミノ、又は基R4X1を表し、その際、X1は直接結合、C2〜C4アルカノイル、−CONR5R6−、−SO2NR7R8−又は−SO2R9−(式中、R5及びR7はそれぞれ無関係に水素又はC1〜C2アルキルを表し、R6、R8及びR9はそれぞれ無関係にC1〜C4アルキルを表し、その際、R4はR6、R8又はR9と結合している)を表し、R4はフェニル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原始を有する5又は6員の複素環式基を表し、その際、複素環式基は飽和又は不飽和であってもよく、フェニル又は複素環式基はヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1〜C4アルコキシカルボニルから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく;
nは0〜4の整数を表し;
R1は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシメチル、ジ(C1〜C4アルコキシ)メチル又はC1〜C4アルカノイルを表し;
mは0〜4の整数を表し;及び
R3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜C3アルキル、シアノ、アミノ又はR10X2(式中、X2は−O−、−CH2−、−S−、−SO2−、−NR11CO−、−CONR12−、−SO2NR13−、−NR14SO2−又は−NR15−(その際、R11、R12、R13、R14及びR15は相互に無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表し)を表すか、又はX2は直接結合を表し、R10は次の15種の基の一つから選択される:
1) 水素又はC1〜C5アルキル、これは非置換であるか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される1個以上の基で置換されていてもよい;
2) C1〜C5アルキルX3COR16(式中、X3は−O−又は−NR17−(その際、R17は水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)を表し、R16はC1〜C3アルキル、−NR18R19−又は−OR20−(その際、R18、R19及びR20はそれぞれ同じ又は異なってもよく、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す));
3) C1〜C5アルキルX4R21(式中、X4は−O−、−S−、−SO2−、−OCO−、−NR22CO−、−CONR23−、−SO2NR24−、−NR25SO2−又は−NR26−(その際、R22、R23、R24、R25及びR26はそれぞれ無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)を表し、R21は水素、C1〜C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はO、S及びNから無関係に選択される1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、その際、C1〜C3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
4) C1〜C5アルキルX5C1〜C5アルキルX6R27(式中、X5及びX6は同じ又は異なっていてもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR28CO−、−CONR29−、−SO2NR30−、−NR31SO2−又は−NR32−(その際、R28、R29、R30、R31及びR32はそれぞれ無関係に、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表し)を表し、R27は水素又はC1〜C3アルキルを表す);
5) C1〜C5アルキルR33(式中、R33はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、その際、複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
6) C2〜C5アルケニルR33(式中、R33は前記したと同様のものを表す);
7) C2〜C5アルキニルR33(式中、R33は前記したと同様のものを表す);
8) R34(式中、R34はピリドン基、フェニル基又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の芳香族複素環式基を表し、その際、ピリドン、フェニル又は複素環式基はハロゲノ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、−CONR35R36及び−NR37COR38(その際、R35、R36、R37及びR38は同じ又は異なっていてもよく、それぞれ水素、C1〜C4アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)から選択される5個までの置換基を有していてもよく、R34の付加的に可能な置換基はヒドロキシである;
9) C1〜C5アルキルR34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
10) C2〜C5アルケニルR34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
11) C2〜C5アルキニルR34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
12) C1〜C5アルキルX7R34(式中、X7は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR39CO−、−CONR40−、−SO2NR41−、−NR42SO2−、又は−NR43−(その際、R39、R40、R41、R42及びR43はそれぞれ無関係に、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR43は前記したと同様のものを表す);
13) C2〜C5アルケニルX8R34(式中、X8は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、NR44CO−、−CONR45−、−SO2NR46−、−NR47SO2−又は−NR48−(その際、R44、R45、R46、R47及びR48はそれぞれ無関係に、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR34は前記したと同様のものを表す);
14) C2〜C5アルキニルX9R34(式中、X9は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR49CO−、−CONR50−、−SO2NR51−、−NR52SO2−又は−NR53−(その際、R49、R50、R51、R52及びR53はそれぞれ無関係に、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR34は前記したと同様のものを表す);及び
15) C1〜C3アルキルX10C1〜C3アルキルR34(式中、X10は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR54CO−、−CONR55−、−SO2NR56−、−NR57SO2−又は−NR58−(式中、R54、R55、R56及びR58はそれぞれ無関係に、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR34は前記したと同様のものを表す);及びR10の付加的置換基は:
16) R33(式中、R33は前記したと同様のものを表す);及び
17) C1〜C3アルキルX10C1〜C3アルキルR33(式中、X10及びR33は前記したと同様のものを表す))]の化合物及びその塩が提供される。
有利なX1は、直接結合、C2〜C4アルカノイル、−CONR5R6−、−SO2NR7R8−又は−SO2R9−(式中、R5及びR7は、それぞれ無関係に水素又はC1〜C2アルキルを表し、R6、R8及びR9は、それぞれ無関係にC1〜C3アルキルを表し、その際R4はR6、R8又はR9と結合している)を表す。
有利なX1は、直接結合、C2〜C4アルカノイル、−CONR5R6、−SO2NR7R8−又は−SO2R9−(式中、R5及びR7はそれぞれ無関係に水素を表し、R6、R8及びR9はそれぞれ無関係にC1〜C3アルキルを表し、その際R4はR6、R8又はR9と結合している)を表す。
有利なR2はヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C2〜C3アルカノイル、C1〜C3アルカノイルアミノ、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルキルチオ、C1〜C3アルキルスルフィニル、C1〜C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1〜C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1〜C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)アミノスルホニル、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、又は基R4X1(式中、X1は前記したと同様のものを表し、R4はフェニル又はO、S及びNから無関係に選択された1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環式基を表し、その際、複素環式基は飽和又は不飽和であってもよく、フェニル又は複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1〜C4アルコキシカルボニルから選択された1個又は2個の置換基を有していてもよい)を表す。
有利なR2はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C2〜C3アルカノイル、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルキルスルフィニル、C1〜C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1〜C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1〜C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)アミノスルホニル、又は基R4X1(式中、X1は前記したと同様のものを表し、R4はフェニル又はO、S及びNから無関係に選択された、少なくとも1個はNである1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の複素環式基を表し、その際、複素環式基は飽和又は不飽和であってもよく、フェニル又は複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1〜C4アルコキシカルボニルから選択された1個又は2個の置換基を有していてもよい)を表す。
さらに有利なR2はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C2〜C3アルカノイル、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルキルスルフィニル、C1〜C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1〜C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1〜C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)アミノスルホニル、又は基R4X1(式中、X1は前記したと同様のものを表し、R4はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はピリダジニルを表し、その際、フェニル又は複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノン、アミノ、ニトロ及びC1〜C4アルコキシカルボニルから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい)を表す。
R2の特に有利なものは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C2〜C3アルカノイル、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルキルスルフィニル、C1〜C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1〜C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1〜C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)アミノスルホニル、又は基R4X1(式中、X1は前記したと同様のものを表し、R4はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリル又はトリアゾリルを表し、その際、複素環式基は窒素原子を介してX1と結合しており、複素環式基はヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1〜C4アルコキシカルボニルから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい)を表す。
本発明の他の実施態様において、R2はヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ又はトリフルオロメチル、特にヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシを表す。
有利にnは0〜2の整数を表す。
有利にR1は水素、C1〜C4アルコキシメチル、ジ(C1〜C4アルコキシ)メチル又はC1〜C4アルカノイル、特に水素を表す。
有利にmは0から2の整数、特に有利に2を表す。
有利にX2は−O−、−S−、−NR11CO−、−NR14SO2−又は−NR15−(式中、R11、R14及びR15はそれぞれ無関係に、水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX2は−O−、−S−、−NR11CO−、−NR14SO2−(式中、R11及びR14はそれぞれ無関係に水素又はC1〜C2アルキルを表す)又はNHを表す。
さらに有利にX2は−O−、−S−、−NR11CO−(式中、R11は水素又はC1〜C2アルキルを表す)又はNHを表す。
特にX2は−O−又は−NR11CO−(式中、R11は水素又はC1〜C2アルキルを表す)、さらに有利に−O−又は−NHCO−、特に−O−を表す。
有利にX3は−O−又はNR17(式中、R17は水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX4は−O−、−S−、−SO−、−SO2−、NR22CO−、−NR25SO2−又は−NR26−(式中、R22、R25及びR26はそれぞれ無関係に水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX4は−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR26−(式中、R26は水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
さらに有利にX4は−O−又は−NR26−(式中、R26は水素又はC1〜C2アルキルを表す)を表す。
有利にX5及びX6は同じ又は異なっていてもよく、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又はNR32−(式中、R32は水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX5及びX6は同じ又は異なっていてもよく、−O−、−S−又は−NR32−(式中、R32は水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
さらに有利にX5及びX6は同じ又は異なっていてもよく、−O−又は−NH−を表す。
有利にX7は−O−、−S−又は−NR43−(式中、R43は水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX8は−O−、−S−又は−NR48−(式中、R48は水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX8は−O−又は−NR48−(式中、R48は水素又はC1〜C2アルキルを表す)を表す。
有利にX9は−O−、−S−又は−NR53−(式中R53は水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX9は−O−又は−NR53−(式中、R53は水素又はC1〜C2アルキルを表す)を表す。
有利にX10は−O−、−S−又は−NR58−(式中、R58は水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX10は−O−又は−NR58−(式中、R58は水素又はC1〜C2アルキルを表す)を表す。
R33は有利にピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい。
R34はピリドン基又は、O、N及びSから選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の芳香族複素環式基を表し、その際、ピリドン基又は複素環式基は前記したように置換されていてもよい。
R34が5又は6員の芳香族複素環式基である場合、O、N及びSから選択された1個又は2個のヘテロ原子を有するのが有利であり、さらに有利にその1個はNであり、及び前記したように置換されていてもよい。
R34は特にピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はピリダジニル基を表し、この基は前記したように置換されていてもよく、さらに有利にピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基、特にピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基を表し、この基は前記したように置換されていてもよい。
本発明の1実施態様において、R34はピリドン、フェニル又は、O、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の芳香族複素環式基を表し、この基は、有利に、前記したような置換基のグループから選択される2個までの置換基、さらに有利に1個までの置換基を有していてもよい。
R34の定義において、有利な置換基は、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びシアノから選択され、さらに有利な置換基はクロロ、フルオロ、メチル及びエチルから選択される。
有利なR3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜C3アルキル、シアノ、アミノ又はR10X2を表し[式中、X2は前記したと同様のものを表し、R10は次の15の基の1つから選択される:
1) C1〜C5アルキル、これは非置換であるかもしくは1個以上のフッ素原子であるか又は、非置換のもしくはヒドロキシ及びアミノから選択された1個以上の基で置換されていてもよいC2〜C5アルキルで置換されていてもよい;
2) C2〜C3アルキルX3COR16(式中、X3は前記したと同様のものを表し、R16はC1〜C3アルキル、−NR18R19−又は−OR20−(式中、R18、R19及びR20は同じ又は異なっていてもよく、それぞれC1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す);
3) C2〜C4アルキルX4R21(式中、X4は前記したと同様のものを表し、R21は水素、C1〜C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、無関係にO、S及びNから選択された1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、その際、C1〜C3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1〜C3アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有していてもよく、この環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
4) C2〜C3アルキルX5C2〜C3アルキルX6R27(式中、X5及びX6は前記したと同様のものを表し、R27は水素又はC1〜C3アルキルを表す);
5) C1〜C5アルキルR59(式中、R59は無関係にO、S及びNから選択された1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、その際、複素環式基は炭素原子を介してC1〜C5アルキルと結合しており、かつ複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有していてもよい)、又はC2〜C5アルキルR60(式中、R60は1個はNであり及び他は無関係にO、S及びNから選択された1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、その際、複素環式基はC2〜C5アルキル基と窒素原子を介して結合しており、及び複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
6) C3〜C4アルケニルR61(式中、R61は前記したようなR59又はR60を表す);
7) C3〜C4アルキニルR61(式中、R61は前記したようなR59又はR60を表す);
8) R34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
9) C1〜C5アルキルR34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
10) C3〜C5アルケニルR34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
11) C3〜C5アルキニルR34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
12) C1〜C5アルキルX7R34(式中、X7及びR34は前記したと同様のものを表す);
13) C4〜C5アルケニルX8R34(式中、X8及びR34は前記したと同様のものを表す);
14) C4〜C5アルキニルX8R34(式中、X8及びR34は前記したと同様のものを表す);
15) C2〜C3アルキルX10C1〜C2アルキルR34(式中、X10及びR34は前記したと同様のものを表す);及びR10の付加的な有利な値は次のものである:
16) R33(式中、R33は前記したと同様のものを表す);及び
17)C2〜C3アルキルX10C1〜C2アルキルR33(式中、X10及びR33は前記したと同様のものを表す)]。
有利なR3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜C3アルキル、シアノ、アミノ又はR10X2[式中、X2は前記したと同様のものを表し、R10は次の15の基の一つから選択される:
1) 非置換であるか又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択される1個又は2個の基により置換されていてもよいC2〜C4アルキル;
2) C2〜C3アルキルX2COR16(式中、X3は前記したと同様のものを表し、R16は−NR18R19−又は−OR20−を表し(式中、R18、R19及びR20は同じ又は異なっていてもよくそれぞれC1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す));
3) C2〜C4アルキルX4R21(式中、X4は前記したと同様のものを表し、R21はC1〜C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される基を表し、この基はX4と炭素原子を介して結合し、C1〜C3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個の置換基を有していてもよい);
4) C2〜C3アルキルX5C2〜C3アルキルX6R27(式中、X5及びX6は前記したと同様のものを表し、R27は水素又はC1〜C3アルキルを表す);
5) C1〜C4アルキルR62(式中、R62はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択される基を表し、この基は炭素原子を介してC1〜C4アルキルと結合しており、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい)又はC2〜C4アルキルR63(式中、R63はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル及びピペリジノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
6) C3〜C4アルケニルR64(式中、R64は、前記したようなR62又はR63を表す);
7) C3〜C4アルキニルR64(式中、R64は、前記したようなR62又はR63を表す);
8) R34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
9) C1〜C4アルキルR34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
10) 1−R34プロプ−1−エン−3−イル又は1−R34ブト−2−エン−4−イル(式中、R34は前記したと同様のものを表すが、ただし、R10が1−R34プロプ−1−エン−3−イルである場合、R34は炭素原子を介してアルケニル基と結合しているものとする);
11) 1−R34プロプ−1−イン−3−イル又は1−R34ブト−2−イン−4−イル(式中、R34は前記したと同様のものを表すが、ただし、R10が1−R34プロプ−1−イン−3−イルである場合、R34は炭素原子を介してアルキニル基と結合しているものとする);
12) C1〜C5アルキルX7R34(式中、X7及びR34は前記したと同様のものを表す);
13) 1−(R34X8)ブト−2−エン−4−イル(式中、X8及びR34は前記したと同様のものを表す);
14) 1−(R34X9)ブト−2−イン−4−イル(式中、X9及びR34は前記したと同様のものを表す);及び
15)C2〜C3アルキルX10C1〜C2アルキルR34(式中、X10及びR34は前記したと同様のものを表す);及び付加的に有利なR10の値は次のものである:
16) R33(式中R33は前記したと同様のものを表す);及び
17)C2〜C3アルキルX10C1〜C2アルキルR33(式中X10及びR33は前記したと同様のものを表す)]。
有利なR3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜C3アルキル、シアノ、アミノ又はR10X2[式中、X2は前記したと同様のものを表し、R10は次の13種の基の一つから選択される:
1) 非置換であるか又は1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜C3アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択される1個又は2個の基で置換されたC2〜C3アルキル;
2) 2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピル;
3) C2−C3アルキルX4R21(式中、X4は前記したと同様のものを表し、R21はC1〜C2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペラジニルから選択された基を表し、この基はX4と炭素原子を介して結合しており、C1〜C2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペラジニルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個の置換基を有していてもよい);
4) C2〜C3アルキルX5C2〜C3アルキルX6R27(式中、X5及びX6は前記したと同様のものを表し、R27は水素又はC1〜C2アルキルを表す);
5) C1〜C2アルキルR62(式中、R62はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択された基を表し、この基は炭素原子を介してC1〜C2アルキル基と結合しており、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個の置換基を有していてもよい)又はC2〜C3アルキルR63(式中、R63はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル及びピロリジン−1−イルから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個の置換基を有していてもよい);
6) R34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
7) C1〜C4アルキルR34(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
8) 1−R34ブト−2−エン−4−イル(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
9) 1−R34ブト−2−イン−4−イル(式中、R34は前記したと同様のものを表す);
10) C1〜C5アルキルX7R34(式中、X7及びR34は前記したと同様のものを表す);
11) 1−(R34X8)ブト−2−エン−4−イル(式中、X8及びR34は前記したと同様のものを表す);
12) 1−(R34X9)ブト−2−イン−4−イル(式中、X9及びR34は前記したと同様のものを表す);及び
13) エチルX10メチルR34(式中、X10及びR34は前記したと同様のものを表す);及びR10の付加的な有利な値は次のものを表す:
14) R33(式中、R33は前記したと同様のものを表す);及び
15) エチルX10メチルR33(式中、X10及びR33は前記したと同様のものを表す)]。
さらに有利なR3はヒドロキシ、C1〜C3アルキル、アミノ又はR10X2を表し[式中、X2は前記したと同様のものを表し、R10はメチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル又は3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、及びR10の付加的にさらに有利な値は3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル及び3−(4−オキシドモルホリノ)プロピルである]。
R3置換基の一つがR10X2である場合、この置換基R10X2は有利にキナゾリン環の6又は7位にあり、さらに有利にキナゾリン環の7位にある。
本発明の特別な実施態様において、式Ia:
[式中:
R1、R2及びnは前記したと同様のものを表し;
R3aは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表し;
R4aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルチオ、又は−NR6aR7a−を表し(その際、R6a及びR7aは同じ又は異なってもよく、それぞれ水素又はC1〜C3アルキルを表す)、及びR4aの付加的値はR8a(CH2)zaX2aを表し(その際、R8aは、無関係にO、S及びNから選択された1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、zaは0〜4の整数を表し、及びX2aは直接結合、−O−、−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR9aCO−、−CONR10a−、−SO2NR11a−、−NR12aSO2−又は−NR13a−(式中、R9a、R10a、R11a、R12a及びR13aはそれぞれ無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す));
X1aは−O−、−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR14aCO−、−CONR15a−、−SO2NR16a−、−NR17aSO2−又は−NR18a−を表し(式中、R14a、R15a、R16a、R17a及びR18aは相互に無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)又はX1aは直接結合を表し;
R5aは次の15種の基の一つから選択される:
1) 水素、又は非置換であるか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1〜C5アルキル;
2) C1〜C5アルキルX3aCOR19a(式中、X3aは−O−又は−NR20a−を表し(その際、R20aは水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR19aはC1〜C3アルキル、−NR21aR22a−又は−OR23a−を表す(その際、R21a、R22a及びR23aは同じ又は異なっていてもよくそれぞれ水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す);
3) C1〜C5アルキルX4aR24a(式中、X4aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−OCO−、−NR25aCO−、−CONR26a−、−SO2NR27a−、−NR28aSO2−又は−NR29a−を表す(その際、R25a、R26a、R27a、R28a及びR29aはそれぞれ無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR24aは水素、C1〜C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は無関係にO、S及びNから選択される1個又は2個の置換基を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、C1〜C3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
4) C1〜C5アルキルX5aC1〜C5アルキルX6aR30a(式中、X5a及びX6aは同じ又は異なってもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR31aCO−、−CONR32a−、−SO2NR33a−、−NR34aSO2−又は−NR53a−を表し(式中、R31a、R32a、R33a、R34a及びR35aはそれぞれ無関係に、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR30aは水素又はC1〜C3アルキルを表す);
5) C1〜C5アルキルR36a(式中、R36aは、無関係にO、S及びNから選択された1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
6) C2〜C5アルケニルR36a(式中、R36aは前記したと同様のものを表す);
7) C2〜C5アルキニルR36a(式中、R36aは前記したと同様のものを表す);
8) R37a(式中、R37aはピリドン基、フェニル基又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の芳香族複素環式基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環式基はハロゲノ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、−CONR38aR39a及び−NR40aCOR41aを表し(その際、R38a、R39a、R40a及びR41aは同じ又は異なってもよく、それぞれ水素、C1〜C4アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR37aの付加的に可能な置換基はヒドロキシである;
9) C1〜C5アルキルR37a(式中、R37aは前記したと同様のものを表す);
10) C2〜C5アルケニルR37a(式中、R37aは前記したと同様のものを表す);
11) C2〜C5アルキニルR37a(式中、R37aは前記したと同様のものを表す);
12) C1〜C5アルキルX7aR37a(式中、X7aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR42aCO−、−CONR43a−、−SO2NR44a−、−NR45aSO2−又は−NR46a−を表し(その際、R42a、R43a、R44a、R45a及びR46aはそれぞれ無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR37aは前記したと同様のものを表す);
13) C2〜C5アルケニルX8aR37a(式中、X8aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR47aCO−、−CONR48a−、−SO2NR49a−、−NR50aSO2−又は−NR51a−を表す(式中、R47a、R48a、R49a、R50a及びR51aはそれぞれ無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR37aは前記したと同様のものを表す);
14) C2〜C5アルキニルX9aR37a(式中、X9aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR52aCO−、−CONR53a−、−SO2NR54a−、−NR55aSO2−又は−NR56a−を表す(その際、R52a、R53a、R54a、R55a及びR56aは相互に無関係に、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR37aは前記したと同様のものを表す);及び
15) C1〜C3アルキルX10aC1〜C3アルキルR37a(式中、X10aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR57aCO−、−CONR58a−、−SO2NR59a−、−NR60aSO2−又は−NR61a−を表し(その際、R57a、R58a、R59a、R60a及びR61aは相互に無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR37aは前記したと同様のものを表す)及びR5aの値の付加的基は次のものを表す:
16) R36a(式中、R36aは前記したと同様のものを表す);
17) C1〜C3アルキルX10aC1〜C3アルキルR36a(式中、X10及びR36aは前記したと同様のものを表す)]の化合物及びその塩が提供される。
有利なR3aは水素、アミノ、ニトロ又はハロゲノ、特に水素を表す。
有利なX2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−又は−NR13a−を表し(式中、R9a、R12a及びR13aはそれぞれ無関係に水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)。
さらに有利なX2aは−O−、−S−、−NR9aCO−を表し(式中、R9aは水素又はC1〜C2アルキルを表す)又はNHを表す。
特別なX2aは−O−又は−NR9aCO−を表し(式中、R9aは水素又はC1〜C2アルキルを表す)、さらに特別には−O−又は−NHCO−、特に−O−である。
有利なzaは1〜3の整数を表す。
有利なR8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい。
有利なR4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ又はアミノを表し、R4aの付加的に有利な値はR8a(CH2)zaX2a(式中、R8a、X2a及びzaは前記したと同様のものを表す)を表す。
有利なR4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを表し、R4aの付加的に有利な値はR8a(CH2)zaX2a(式中、R8a、X2a及びzaは前記したと同様のものを表す)を表す。
さらに有利なR4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はR8a(CH2)zaX2a(式中、R8aはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−(式中、R9a及びR12aは相互に無関係に水素又はC1〜C2アルキルを表す)又はNHを表し、zaは1〜3の整数を表す)。
特別なR4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシを表し、R4aの付加的にさらに有利な値はR8a(CH2)zaX2a(式中、R8a、X2a及びzaは前記したと同様のものである)である。
さらに特別なR4aは水素又はメトキシを表す。
R4aは特にメトキシを表す。
有利なX1aは−O−、−S−、−NR14aCO−、−NR17aSO2−又は−NR18a−を表し(式中、R14a、R17a及びR18aはそれぞれ無関係に水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエルを表す)。
有利なX1aは−O−、−S−、−NR14aCO−、−NR17aSO2−(式中、R14a及びR17aはそれぞれ無関係に、水素又はC1〜C2アルキルを表す)又はNHを表す。
さらに有利なX1aは−O−、−S−、−NR14aCO−(式中、R14aは水素又はC1〜C2アルキルを表す)又はNHを表す。
特別なX1aは−O−又は−NR14aCO−(式中、R14aは水素又はC1〜C2アルキル)を表し、さらに有利に−O−又は−NHCO−、特に−O−を表す。
有利なX3aは−O−又は−NR20a(式中、R20aは水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利なX4aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR25CO−、−NR28SO2−又は−NR29a−(式中、R25a、R28a及びR29aはそれぞれ無関係に水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利なX4aは−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR29a−を表す(式中、R29aは水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)。
さらに有利なX4aは−O−又は−NR29a−(式中、R29aは水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利なX5a及びX6aは同じ又は異なっていてもよく、それぞれ−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は−NR35a−(式中、R35aは水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利なX5a及びX6aは同じ又は異なっていてもよく、それぞれ−O−、−S−又は−NR35a−(式中、R35aは水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
さらに有利なX5a及びX6aは同じ又は異なっていてもよく、それぞれ−O−又は−NH−を表す。
有利なX7aは−O−、−S−又は−NR46a−(式中、R46aは水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利なX7aは−O−又は−NR46a−(式中、R46aは水素又はC1〜C2アルキルを表す)を表す。
有利にX8aは−O−、−S−又は−NR51a−(式中、R51aは水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX8aは−O−又は−NR51a−(式中、R51aは水素又はC1〜C2アルキルを表す)を表す。
有利にX9aは−O−、−S−又は−NR56a−(式中、R56aは水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX9aは−O−又は−NR56a−(式中、R56aは水素又はC1〜C2アルキルを表す)を表す。
有利にX10aは−O−、−S−又は−NR61a−(式中、R61aは水素、C1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す)を表す。
有利にX10aは−O−又は−NR61a−(式中、R61aは水素又はC1〜C2アルキルを表す)を表す。
R36aは有利にピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい。
R37aは有利に、ピリドン基又はO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の芳香族複素環式基を表し、ピリドン基又は複素環式基は前記したように置換されていてもよい。
R37aは5又は6員の芳香族複素環式基を表し、これは有利にO、N及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有し、これはさらに有利に1個はNであり、前記したように置換されていてもよい。
R37aは有利に、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はピリダジニル基を表し、この基は前記したように置換されていてもよく、さらに有利にピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基を表し、特にピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基を表し、この基は前記したように置換されていてもよい。
本発明の1実施態様において、R37aはピリドン、フェニル又はO、N及びSから選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の芳香族複素環式基を表し、この基は有利に、前記したと同様の置換基のグループから選択された2個までの置換基を有していてもよくさらに有利に1個までの置換基を有していてもよい。
R37aの定義において、有利な置換基はハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びシアノから選択され、さらに有利な置換基はクロロ、フルオロ、メチル及びエチルから選択される。
有利なR5aは次の15種の基の一つから選択される:
1) 非置換であるか又は1個以上のフッ素原子で置換されているC1〜C5アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択された1個以上の基で置換されているC2〜C5アルキル;
2) C2〜C3アルキルX3aCOR19a(式中、X3aは前記したと同様のものを表し、R19aはC1〜C3アルキル、−NR21aR22a−又は−OR23a−を表す(式中、R21a、R22a及びR23aは同じ又は異なりそれぞれC1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す);
3) C2〜C4アルキルX4aR24a(式中、X4aは前記したと同様のものを表し、R24aは水素、C1〜C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は無関係にO、S及びNから選択された1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、C1〜C3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1〜C3アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
4) C2〜C3アルキルX5aC2〜C3アルキルX6aR30a(式中、X5a及びX6aは前記したと同様のものを表し、R30aは水素又はC1〜C3アルキルを表す);
5) C1〜C5アルキルR62a(式中、R62aは、無関係にO、S及びNから選択された1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、複素環式基は炭素原子を介してC1〜C5アルキルと結合しており、複素環式基はハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい)又はC2〜C5アルキルR63a(式中、R63aは、一つがNであり、もう一つが無関係にO、S及びNから選択されている1個又は2個のヘテロ原子を有する5又は6員の飽和複素環式基を表し、複素環式基は窒素原子を介してC2〜C5アルキル基と結合しており、複素環式基はハロゲノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル及びC1〜C4アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、
6) C3〜C4アルケニルR64a(式中、R64aは前記したようなR62又はR63aを表す);
7) C3〜C4アルキニル64a(式中、R64aは前記したようなR62又はR63aを表す);
8) R37a(式中、R37aは前記したと同様のものを表す);
9) C1〜C5アルキルR37a(式中、R37aは前記したと同様のものを表す);
10) C3〜C5アルケニルR37a(式中、R37aは前記したと同様のものを表す);
11) C3〜C5アルキニルR37a(式中、R37aは前記したと同様のものを表す);
12) C1〜C5アルキルX7aR37a(式中、X7a及びR37aは前記したと同様のものを表す);
13) C4〜C5アルケニルX8aR37a(式中、X8a及びR37aは前記したと同様のものを表す);
14) C4〜C5アルキニルX9aR37a(式中、X9a及びR37aは前記したと同様のものを表す);及び
15) C2〜C3アルキルX10aC1〜C2アルキルR37a(式中、X10a及びR37aは前記したと同様のものを表す)
及びR5aの値の付加的に有利な基は次のものを表す:
16) R36a(式中R36aは前記したと同様のものを表す);及び
17) C2〜C3アルキルX10aC1〜C2アルキルR36a(式中、X10a及びR36aは前記したと同様のものを表す)。
有利なR5aは次の14種の基の一つから選択される:
1) 非置換であるか又は1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択される1個以上の基で置換されたC2〜C4アルキル;
2) C2〜C3アルキルX3aCOR19a(式中、X3aは前記したと同様のものを表し、R19aは−NR21aR22a−又は−OR23a−を表す(その際、R21a、R22a及びR23aは同じ又は異なっていてもよく、それぞれC1〜C2アルキル又はC1〜C2アルコキシエチルを表す));
3) C2〜C4アルキルX4aR24a(式中、X4aは前記したと同様のものを表し、R24aはC1〜C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルピロリジニル及びピペラジニルから選択された基を表し、この基は炭素原子を介してX4aと結合しており、C1〜C3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペラジニルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個の置換基を有していてもよい);
4) C2〜C3アルキルX5aC2〜C3アルキルX6aR30a(式中、X5a及びX6aは前記したと同様のものを表し、R30aは水素C1〜C3アルキルを表す);
5) C1〜C4アルキルR65a(式中R65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルを表し、この基は炭素原子を介してC1〜C4アルキルと結合しており、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく)又はC2〜C4アルキルR66a(式中、R66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル及びピペリジノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
6) C3〜C4アルケニルR67a(式中、R67aは前記したようなR65a又はR66aを表す);
7) C3〜C4アルキニルR67a(式中、R67aは前記したようなR65a又はR66aを表す);
8) R37a(式中R37aは前記したと同様のものを表す);
9) C1〜C4アルキルR37a(式中R37aは前記したと同様のものを表す);
10) 1−R37aプロプ−1−エン−3−イル又は1−R37aブト−2−エン−4−イル(式中R37aは前記したと同様のものを表すが、ただしR5aが1−R37aプロプ−1−エン−3−イルである場合、R37aは炭素原子を介してアルケニルと結合しているものとする);
11) 1−R37aプロプ−1−イン−3−イル又は1−R37aブト−2−イン−4−イル(式中R37aは前記したと同様のものを表すが、ただしR5aが1−R37aプロプ−1−イン−3−イルである場合、R37aは炭素原子を介してアルキニルと結合しているものとする);
12) C1〜C5アルキルX7a(式中R37aは前記したと同様のものを表す);
13) 1−(R37aX8a)ブト−2−エン−4−イル(式中、R8a及びR37aは前記したと同様のものを表す);
14) 1−(R37aX9a)ブト−2−イン−4−イル(式中、R9a及びR37aは前記したと同様のものを表す);及び
15) C2〜C3アルキルX10aC1〜C2アルキルR37a(式中、X10a及びR37aは前記したと同様のものを表す)
及びR5aの値の付加的に有利な基は次のものである:
16) R36a(式中、R36aは前記したと同様のものを表す);及び
17) C2〜C3アルキルX10aC1〜C2アルキルR36a(式中、X10a及びR36aは前記したと同様のものを表す)。
有利なR5aは次の13種の基の一つから選択される:
1) 非置換であるか又は1個以上のフッ素原子により置換されていてもよいC1〜C3アルキル、又は非置換であるか又はヒドロキシ及びアミノから選択される1個又は2個の基で置換されていてもよいC2〜C3アルキル;
2) 2−(3,3−ジメチルウレイド)エチル、3−(3,3−ジメチルウレイド)プロピル、2−(3−メチルウレイド)エチル、3−(3−メチルウレイド)プロピル、2−ウレイドエチル、3−ウレイドプロピル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)プロプル、2−(N−メチルカルバモイルオキシ)エチル、3−(N−メチルカルバモイルオキシ)プロピル、2−(カルバモイルオキシ)エチル、3−(カルバモイルオキシ)プロピル;
3) C2〜C3アルキルX4aR24a(式中、X4aは前記したと同様のものを表し、R24はC1〜C2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペラジニルから選択される基を表し、この基は炭素原子を介してX4aと結合しており、C1〜C2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個の置換基を表す);
4) C2〜C3アルキルX5aC2〜C3アルキルX6aR30a(式中、X5a及びX6aは前記したと同様のものを表し、R30aは水素又はC1〜C2アルキルを表す);
5) C1〜C2アルキルR65a(式中、R65aはピロリジニル、ぴえらじにる、ピペリジニル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチオラン−2−イル及び1,3−ジチアン−2−イルから選択される基を表し、この基は炭素原子を介してC1〜C2アルキルと結合しており、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個の置換基を有していてもよい)又はC2〜C3アルキルR66a(式中、R66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピペラジン−1−イル及びピロリジン−1−イルから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個の基を表す);
6) R37a(式中、R37aは前記したものを表す);
7) C1〜C4アルキルR37a(式中、R37aは前記したものを表す);
8) 1−R37aブト−2−エン−4−イル(式中、R37aは前記したものを表す);
9) 1−R37aブト−2−イン−4−イル(式中、R37aは前記したものを表す);
10) C1〜C5アルキルX7aR37a(式中、X7a及びR37aは前記したものを表す);
11) 1−(R37aX8a)ブト−2−エン−4−イル(式中、X8a及びR37aは前記したものを表す);
12) 1−(R37aX9a)ブト−2−イン−4−イル(式中、X9a及びR37aは前記したものを表す);及び
13) エチルX10aメチルR37(式中、X10a及びR37aは前記したものを表す)
及びR5aの値の付加的に有利な基は次のものである:
14) R36a(式中、R36aは前記したと同様のものを表す);及び
15) エチルX10aメチルR36a(式中、X10a及びR36aは前記したと同様のものを表す)。
さらに有利なR5aはメチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−メチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル又は3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルであり及びR5a付加的なさらに有利な値は3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−メチルスルホニル)プロピル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル及び3−(4−オキシドモルホリノ)プロピルである。
本発明の有利な1実施態様において、式Ib:
[式中、
R1bは水素を表し、
R2bはハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C2〜C3アルカノイル、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルキルスルフィニル、C1〜C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1〜C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1〜C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)アミノスルホニル又は基R6bX2bを表し(式中、X2bは直接結合、C2〜C4アルカノイル、−CONR7bR8b−、−SO2NR9bR10b−又は−SO2R11b−を表し(その際、R7b及びR9bはそれぞれ無関係に水素を表し、R8b、R10b及びR11bはそれぞれ無関係にC1〜C3アルキルを表し、その際、R6bはR8b、R10b又はR11bと結合している)及びR6bはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリル又はトリアゾリルを表し、複素環式基は窒素原子を介してX2bと結合しており、複素環式基はヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1〜C4アルコキシカルボニルから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい);
nbは0〜2の整数を表し;
R3bは水素を表し;
R4bは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はR12b(CH2)zbX3bを表し(式中、R12bはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、zbは1〜3の整数を表し、X3bは−O−又は−NR13bCO−を表す(その際、R13bは水素又はC1〜C2アルキルを表す));
X1bは−O−又は−NR14bCO−を表し(その際、R14bは水素又はC1〜C2アルキルを表す);及びR5bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−(メチルスルフィニル)エチル、2−メチルスルホニル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−スルファモイルエチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、2−(ピペラジン−1−イル)エチル、3−(ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル、2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル、3−(2−メトキシエチルアミノ)プロピル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、2−メチルチアゾール−4−イルメチル、2−アセトアミドチアゾール−4−イルメチル、1−メチルイミダゾール−2−イルメチル、2−(イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、2−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル、4−ピリジルメチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)プロピル、2−(4−ピリジルオキシ)エチル、2−(4−ピリジルアミノ)エチル、2−(4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1−ピリジル)エチル、2−チオモルホリノエチル、3−チオモルホリノプロピル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル、3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル又は3−(4−オキシドモルホリノ)プロピルを表す;]の化合物及びその塩が提供される。
有利な化合物は、
7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン、4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
7−(2−(イミダゾリル−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(4−ピリジル)]アミノ)エトキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−4−(5−メトキシカルボニルオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(6−フルオロオキシインドール−3−イル)−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン、
4−(7−ヒドロキシオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−ニトロオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(5−ニトロオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(5−アセトアミドオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
4−(5−アセチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−4−(5−メチルスルホニルオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−4−(5−メチルスルフィニルオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−4−(5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−ニトロオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−ニトロオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−トリフルオロメチルオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(6−シアノオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(6−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(6−ブロモオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(5−アミノスルホニルオキシインドール−3−)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(オキシインドール−3−イル)−6−モルホリノキナゾリン、
4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−4−(5−メチルチオオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
6,7−ジメトキシ−4−(5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(5−ニトロオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(6−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−メチルアミノスルホニルオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(5−N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン、
4−(5−ブロモオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)−7−(3−ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン、
7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)]アミノ)エトキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン及び
6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)]アミノ)エトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン
及びこれらの塩、特にこれらの塩酸塩である。
さらに有利な化合物は
6,7−ジメトキシ−4−(6−フルオロオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
6,7−ジメトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
7−(2−メトキシエトキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(5−ブロモオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
4−(5−ヒドロキシオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(6−トリフルオロメチルオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(5−アミノスルホニルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン及び
4−(5−アミノスルホニルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン
及びこれらの塩、特にこれらの塩酸塩である。
特に有利な化合物は、
4−(5−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(5−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ−6−メトキシキナゾリン及び
7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(6−トリフルオロメチルオキシインドール−3−イル)キナゾリン
及びこれらの塩、特にこれらの塩酸塩である。
さらに特に有利な化合物は、
4−(6−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン及び
6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン
及びこれらの塩、特にこれらの塩酸塩である。
本発明の他の実施態様において、VEGFレセプターチロシンキナーゼ活性に対するその良好な活性により及び表皮性成長因子(EGF)レセプターチロシンキナーゼに対するその明らかな活性のために特に有利な化合物は次のものである:
6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(5−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(5−ブロモオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
4−(5−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
4−(5−ヒドロキシオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6,7−ジメトキシ−4−(6−フルオロオキシインドール−3−イル)キナゾリン、
4−(6−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
7−(2−メトキシエトキシ)−4−オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
6,7−ジメトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン、
及びそれらの塩、特にそれらの塩酸塩。
不明瞭な点を避けるために、本願明細書中で、基は「前記した」と限定されている場合、この基は最初に出てくる定義及びもっとも広い定義並びにこの基の有利な基のそれぞれ及び全てを包括すると解釈される。
本願明細書において、他に記載がない限り「アルキル」の用語は直鎖又は分枝鎖のアルキル基の両方を包含するが、個々のアルキル基、例えば「プロピル」についての言及は直鎖のものだけを特定する。同様のことが他の一般的用語にも通用する。他に記載のない限り、「アルキル」の用語は有利に1〜6個の炭素原子、有利に1〜4個の炭素原子を有する鎖に関する。本願明細書で使用した「アルコキシ」の用語は、他に記載がない限り「アルキル」−O−基であり、その際「アルキルは」前記したと同様のものを表す。本願明細書で使用した「アリール」の用語は、他に記載がない限りC6〜C10アリール基に関し、所望の場合にこの基はハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ(その際、アルキル及びアルコキシは前記したと同様のものを表す)から選択される1個以上の置換基を有していてもよい。本願明細書で使用した「アリールオキシ」の用語は、他に記載がない限り、「アリール」−O−基であり、その際、「アリール」は前記したと同様のものを表す。本願明細書で使用した「スルホニルオキシ」の用語はアルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ基に関し、その際「アルキル」及び「アリール」は前記したと同様のものを表す。本願明細書で使用した「アルカノイル」の用語は、他に記載のない限り、ホルミル及びアルキルC=O基であり、その際「アルキル」は前記したと同様のものを表し、例えばC2アルカノイルはエタノールであり及びCH3C=Oに関し、C1アルカノイルはホルミルであり、CHOに関する。本願明細書中で、他に記載のない限り、アルケニルは直鎖及び分枝鎖のアルケニル基の両方を包含するが、個々のアルケニル基、例えば2−ブテニル基についての言及は直鎖のものだけを特定する。他に記載のない場合、「アルケニル」の用語は有利に2〜5個の炭素原子、有利に3〜4個の炭素原子を有する鎖に関する。本願明細書において、他に記載のない場合、「アルキニル」の用語は直鎖又は分枝鎖のアルキニル基の両方を包含するが、個々のアルキニル基、例えば2−ブチニルについての言及は直鎖のものだけを特定する。他に記載のない場合、「アルキニル」の用語は有利に2〜5個の炭素原子、有利に3〜4個の炭素原子を有する鎖に関する。
本発明において、式Iの化合物又はその塩は互変異性現象が存在し、かつこの式はこの化合物の特徴を1つの可能な互変異性形で表しているにすぎないと解釈される。本発明はVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害する及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害する全ての互変異性形を包含するものと解釈され、式中に示された互変異性形のどれか一つに限定されるものではない。特にオキシインドール基は、式I及びIIの化合物の少なくとも2つの形で存在することができる:
(式中、R1、R2、R3、m及びnは前記したと同様のものを表す)。本願明細書中のこの式は、可能な互変異性形の一つだけを表すことができるにすぎないが、この式は、この化合物の前記の式で表されていない全ての互変異性形を包含すると解釈される。
さらに、式Iの特定の化合物及びその塩は、溶媒和物の形並びに溶媒和されていない形、例えば水和された形で存在することができると解釈される。本発明はVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性を阻害し、及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害する全てのこの溶媒和物の形を包含するものと解釈される。
不明瞭な点を避けるために、X2が、例えば式−NR11CO−の基を表す場合、R11を有するこの窒素原子はキナゾリン環と結合し、カルボニル基(CO)はR10と結合し、その際、X2が、例えば式−CONR12−の基を表す場合、カルボニル基はキナゾリン環と結合し、R12を有する窒素原子はR10と結合していると解釈される。同様のことが他の2つの原子X2結合基、例えば−NR14SO2−及び−SO2NR13−にも適用される。X2が−NR15−である場合、R15基を有する窒素原子はキナゾリン環及びR10と結合する。同様のことが他の基にも適用される。さらに、X2が−NR15−を表し、R15がC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す場合に、C2〜C3アルキル基はX2の窒素原子と結合し、同様のことが他の基にも適用される。
不明瞭な点を避けるために、式Iの化合物において、R10が例えば式C1〜C5アルキルX10C1〜C5アルキルR34の基を表す場合、末端のC1〜C5アルキル基はX2と結合し、同様にR10が例えば式C2〜C5アルケニルR34の基を表す場合、C2〜C5アルケニル基はX2と結合し、同様のことが他の基にも適用されると解釈される。R10が基1−R34プロプ−1−エン−3−イルである場合、第1の炭素は基R34と結合し、第3の炭素はX2と結合し、同様のことが他の基にも適用される。
不明瞭な点を避けるために、R34がC1〜C4アミノアルキル置換基を有する場合、C1〜C4アルキル基はR34と結合しており、R34がC1〜C4アルキルアミノ置換基を有する場合、アミノ基はR34と結合し、同様のことが他の基にも適用されると解釈される。
不明瞭な点を避けるために、X1がC2〜C4アルカノイルを表す場合、カルボニル基はオキシインドール基のベンゼン環と結合し、アルキル基はR4と結合し、同様のことが他の基にも適用される。
本発明は前記したような式Iの化合物並びにその塩に関する。調剤学的組成物中に使用するための塩は調剤学的に認容性の塩であるが、他の塩も式Iの化合物及びその調剤学的に認容性の塩の製造において使用することができる。本発明の調剤学的に認容性の塩は、例えば、塩を形成するために十分に塩基性である前記したような式Iの化合物の酸付加塩を含めることができる。このような酸付加塩は、例えば調剤学的に認容性のアニオンを提供する無機酸又は有機酸、例えばハロゲン化水素(特に塩酸又は臭化水素酸、その中で塩酸が特に有利)又は硫酸又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との塩が含まれる。さらに、式Iの化合物が十分に酸性である場合、調剤学的に認容性の塩は、調剤学的に認容性のカチオンを提供する無機塩基又は有機塩基を用いて精製することができる。無機塩基又は有機塩基との塩は、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩が含まれる。
式Iの化合物又はその塩及び本発明の他の化合物(後記したような)は、科学的に関連した化合物の製造に適用することができる公知の全ての方法により製造することができる。このような方法は、例えば欧州特許出願公開第0520722号、同第0566226号、同第0602851号、同第0635498号及び同第0636608号明細書に記載されている。このような方法は、本発明の他の態様として提供され、後記されている。必要な出発材料は有機化学の標準的方法により得ることができる。このような出発材料の製造は、添付された制限のない実施例中に記載されている。また、必要な出発材料は有機化学の当業者において示されたと同様の手段により得ることができる。
次の方法(a)〜(h)及び(i)〜(viii)は本発明の他の態様を構成する。
式Iの化合物の合成
(a) 式Iの化合物及びその塩は式III:
(式中、R3及びmは前記したと同様のものを表し、L1は脱離可能な基を表す)の化合物と、式IV:
(式中、R1、R2及びnは前記したものを表す)の化合物との反応により製造することができ、それにより式Iの化合物及びその塩が得られる。有利な脱離可能な基はハロゲノ、アルコキシ(有利にC1〜C4アルコキシ)、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
この反応は有利に塩基の存在で行われる。このような塩基は例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン、テトラメチルグアニジン又は例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。また、このような塩は、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金のアミド、例えばナトリウムアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムアミド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。この反応は有利に不活性溶剤又は希釈剤、例えばエーテル例えばテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン、芳香族炭化水素溶剤、例えばトルエン、又は両性の非プロトン性溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシド中で行うことができる。この反応は有利に、例えば10〜150℃の範囲内の、特に20〜90℃の範囲内の温度で実施される。
酸性塩を得るのが所望の場合、この遊離塩基は、通常の方法を用いてハロゲン化水素のような酸、例えば塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又はカルボン酸、例えば酢酸又はクエン酸で処理することができる。
(b) 式Iの化合物及びその塩は式V:
(式中、R2、R3、n及びmは前記したと同様のものを表し、P1は保護基を表す)の化合物の脱保護により製造することができる。インドール保護基P1の選択は、有機化学者の標準的知識の範囲内にあり、例えば標準的文献、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. wiley 1991」に記載されており、N−スルホニル誘導体(例えばp−トルエンスルホニル)、カルバメート(例えばt−ブチルカルボニル)、N−アルキル誘導体(例えば2−クロロエチル、ベンジル)及び特にアミノアセタール誘導体(例えばジエトキシメチル及びベンジルオキシメチル)が含まれる。このような保護基の除去は、例えば前記したような標準的文献に示された反応条件を含めた転位について公知の全ての手段により又は関連する手段により行うことができる。この反応条件は有利に、未保護の誘導体が出発化合物及び生成化合物の他の位置で不所望な反応なしで製造されるのが有利である。例えば、保護基P1はジエトキシメチルである場合、この転位は有利にオキシインドール誘導体を酸(方法(a)に記載されたと同様)を用いて、有利にプロトン性溶剤又は補助溶剤、例えば水又はアルコール、例えばメタノール又はエタノールの存在で行われる。このように反応は、付加的な不活性溶剤又は希釈剤(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、有利に0〜100℃の範囲内の温度で、特に20〜90℃の範囲内の温度で行われる。
(c) 式I(R1が水素を表す)の化合物及びその塩は、有利に式VI:
(式中、R2、R3、m及びnは前記したと同様のものを表し、Yはシアノ、カルボキシ又はC1〜C4アルコキシカルボニルを表す)の化合物の還元及び環化により製造することができる。ニトロ基の還元は有利に後記の方法(i)に記載したように実施することができる。Yがカルボキシ又はC1〜C4アルコキシカルボニルを表す場合、式Iの化合物への環化は、ニトロ基の還元の後に自発的に行われるか又は必要な場合に不活性溶剤又は希釈剤、例えばキシレン、トルエン又はN,N−ジメチルホルムアミド中で加熱することにより、場合により酸(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、有利に20〜150℃の範囲内の、特に20〜100℃の範囲内の温度で促進することができる。Yがシアノを表す場合、式Iの化合物への環化は、酸(方法(a)に記載されたと同様)又はルイス酸、例えばハロボラン誘導体、例えば三フッ化ホウ素及びアルコール又はチオール、例えばメタノール、エタノール又はt−ブタンチオールの存在で、不活性溶剤又は希釈剤(方法(a)に記載されたと同様)中で、−20℃から50℃、有利に−5〜10℃の範囲内の温度で行うことができ、引き続き水性の酸(方法(a)に記載されたと同様)で20〜150℃の範囲内の、有利に20〜100℃の範囲内の温度で処理することにより行うことができる。
(d) 少なくとも1つのR2基がヒドロキシを表す式Iの化合物及びその塩は、式VII:
(式中、R1、R2、R3、n及びmは前記したと同様のものを表し、P2はフェノール性ヒドロキシ保護基及びp1は保護されたヒドロキシ基の数と等しく1〜4の整数を表し、n−p1は保護されていないヒドロキシであるR2置換基の数に等しい)の化合物の脱保護により製造することもできる。フェノール性ヒドロキシ保護基P2の選択は、有機化学者の標準的知識の範囲内にあり、例えば標準的文献、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991」に記載されており、エーテル(例えばメチル、メトキシメチル、アリル、ベンジル及びC1〜C4アルコキシ又はニトロから選択される2個までの置換基で置換されたベンジル)、シリルエーテル(例えばt−ブチルジフェニルシリル及びt−ブチルジメチルシリル)、エステル(例えばアセテート及びベンゾエート)及びカーボネート(例えば、メチル、ベンジル及びC1〜C4アルコキシ及びニトロから選択される2個までの置換基により置換されたベンジル)このようなフェノール性ヒドロキシ保護基の除去は、例えば前記したような標準的文献に示された反応条件を含めた転位について公知の全ての手段により又は関連する手段により行うことができる。この反応条件は有利に、ヒドロキシ誘導体が出発化合物及び生成化合物の他の位置で不所望な反応なしで製造されるのが有利である。例えば、保護基P2はベンジルである場合、この転位は有利にオキシインドール誘導体を酸(方法(a)に記載されたと同様)を用いて、有利にトリフルオロ酢酸の存在で、有利にエーテル又はチオエーテル、例えばチオアニソールの存在で行われる。このように反応は、付加的な不活性溶剤又は希釈剤(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、有利に0〜80℃の範囲内の温度で、特に約40℃の範囲内の温度で行われる。
(e) 少なくとも1つのR3がR10X2を表し、その際、R10は前記したと同様のものを表し、X2は−O−、−S−、−SO2−、−CONR12−、−SO2NR13−又は−NR15−(式中、R12、R13及びR15は相互に無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)を表す式Iの化合物及びその塩の製造は、有利に塩基(方法(a)に記載されたと同様)の存在で式VIII:
(式中、R12、R3及びR15は相互に無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)の化合物を、式IX:
R10−L1 (IX)
(式中、R10及びL1は前記したと同様のものを表す、L1は置き換え可能な基、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばブロモ又はメタンスルホニルオキシ基を表す)の化合物と反応させることにより達成することができる。
この反応は、有利に塩基(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、及び有利に不活性溶剤又は希釈剤(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、有利に10〜150℃の範囲内の温度、特に約50℃で行われる。
(f) 少なくとも1つのR3はR10X2を表し、R10は前記したと同様のものを表し、X2は−O−、−S−又は−NR15(式中、R15は水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)を表す式Iの化合物及びその塩は、式X:
の化合物と、式XI:
R10−X2−H (XI)
(前記式中、L1、R1、R2、R3、R10、n、s及びX2は前記しと同様のものを表す)の化合物との反応により製造することができる。この反応は、有利に塩基(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、有利に不活性溶剤又は希釈剤(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、有利に例えば10〜150℃の範囲内、さらに有利に約100℃の温度で行うことができる。
(g) 少なくとも1つのR3はR10X2を表し、X2は前記したと同様のものを表し、R10はC1〜C5アルキルR65を表し、[その際、R65は次の6種の基:
1) X11C1〜C3アルキル(式中、X11は−O−、−S−、−SO2−、−NR66CO−又は−NR67SO2−を表す(その際、R66及びR67は同じ又は異なってもよく、それぞれ水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す);
2) NR68R69(式中、R68及びR69は同じ又は異なってもよく、それぞれ水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す);
3) X12C1〜C5アルキルX6R27(式中、X12は−O−、−S−、−SO2−、−NR70CO−、−NR71SO2−又はNR72を表し(その際、R70、R71及びR72は同じ又は異なっていてもよく、それぞれ水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びX6及びR27は前記したと同様のものを表す);
4) R60(式中、R60は前記したと同様のものを表す);
5) X13R34(式中、X13は−O−、−S−、−SO2−、−NR73CO−、−NR74SO2−又は−NR75−を表し(その際、R73、R74及びR75は同じ又は異なってもよく、それぞれ水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR34は前記したと同様のものを表す);及び
6) X14C1〜C5アルキルR34(式中、X14は−O−、−S−、−SO2−、−NR76CO−、−NR77SO2−又は−NR78−を表し(その際、R76、R77及びR78はそれぞれ無関係に、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)及びR34は前記したと同様のものを表す);
の一つから選択される]式Iの化合物及びその塩は、式XII:
(式中、L1、X2、R1、R2、R3、n及びsは前記したと同様のもをの表す)の化合物を、式XIII:
R65−H (XIII)
(式中R65は前記したと同様のものを表す)の化合物と、式Iの化合物又はその塩へ反応させることにより製造することができる。この反応は、有利に塩基(方法(a)に記載されたと同様)の存在で及び有利に不活性溶剤又は希釈剤(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、及び例えば0〜150℃の範囲内、有利に約50℃の温度で行われる。
方法(a)−(d)及び(g)は方法(e)及び(f)よりも有利である。
(h) 置換基(R3)mの1個以上が−NR79R80−を表し、その際R79及びR80の一方又は両方がC1〜C3アルキルを表す式Iの化合物及びその塩の製造は、置換基(R3)mがアミノ基を表す式Iの化合物をアルキル化剤と、有利に前記したような塩基の存在で反応させることにより行うことができる。このようなアルキル化剤は、前記したような置き換え可能な基を有するC1〜C3アルキル基、例えばC1〜C3アルキルハロゲン化物、例えばC1〜C3アルキルの塩化物、臭化物又はヨウ化物である。この反応は、有利に不活性溶剤又は希釈剤(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、10〜100℃の範囲内の温度で、有利にほぼ周囲温度で行われる。置換基R2又はR3の1つ以上がアミノ基を表す式Iの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン環及び/又はオキシインドール基のベンゼン環の相応する位置の前記の置換基がニトロ基を表す式Iの相応する化合物の還元により行うことができる。この還元は、有利に後記の方法(i)に記載されたと同様に行うことができる。キナゾリン環及び/又はオキシインドール基のベンゼン環の相当する箇所の1個以上の置換基がニトロ基を表す式Iの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン環及び/又はオキシインドール基のベンゼン環境の相当する箇所の1個以上の置換基がニトロ基を表す式(I〜XXXIII)の化合物から選択される1つの化合物を用いて前記の方法(a〜g)及び後記の方法(i〜viii)に記載された方法により行うことができる。
中間体の合成
(i) 式IIIの化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成する。L1がハロゲノを表す化合物は、例えば式XIV:
(式中、R3及びmは前記したと同様のものを表す)の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
有利なハロゲン化剤は無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リン(III)、オキシ塩化リン(V)及び塩化リン(V)である。このハロゲン化反応は有利に不活性溶剤又は希釈剤、例えばハロゲン化された溶剤、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素、又は芳香族炭化水素溶剤、例えばベンゼン又はトルエンの存在で行われる。この反応は、例えば10〜150℃の範囲内、有利に40〜100℃の範囲内の温度で有利に行われる。
本発明のもう一つの態様を構成する式XIVの化合物及びその塩は、例えば式XV:
(式中、R3、s及びL1は前記したと同様のものを表す)の化合物を、前記した式XIの化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、有利に塩基(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、有利に不活性溶剤又は希釈剤(方法(a)に記載されたと同様)の存在で、有利に10〜150℃の範囲内の、有利に約100℃の温度で行うことができる。
式XIVの化合物及びその塩は式XVI:
(式中、R3及びmは前記したと同様のもの表し、A1はヒドロキシ、アルコキシ(有利にC1〜C4アルコキシ)又はアミノ基を表す)の化合物を環化し式XVIの化合物又はその塩を形成させることにより製造することもできる。この環化は、A1がヒドロキシ又はアルコキシ基を表す式XVIの化合物を、ホルムアミド又は環化を引き起こすために有効なその同等物と反応させることにより行われ、その際、式XIVの化合物又はその塩、例えば[3−(ジメチルアミノ)−2−アザプロプ−2−エニリデン]ジメチルアンモニウムクロリドが得られる。この環化は有利に、溶剤としてホルムアミドの存在で又は不活性溶剤又は希釈剤、例えば1,4−ジオキサンの存在で行われる。この環化は、有利に高めた温度で、有利に80〜200度の範囲内の温度で行われる。式XIVの化合物は、A1がアミノ基を表す式XVIの化合物をギ酸又は環化を引き起こすために有効なその同等物と反応させることにより製造することができる。環化を引き起こすために有効なギ酸の同等物は、例えばトリ−C1〜C4アルコキシメタン、例えばトリエトキシメタン及びトリメトキシメタンである。この環化は触媒量の酸無水物、例えばスルホン酸、例えばp−トルエンスルホン酸の存在で、及び不活性溶剤又は希釈剤、例えばハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素、エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、又は芳香族炭化水素溶剤、例えばトルエンの存在で行われる。この環化は、有利に例えば10〜100℃の範囲内、有利に20〜50℃の範囲内の温度で行われる。
本発明のもう一つの態様を構成する式XVIの化合物及びその塩は、例えば、式XVII:
(式中、R3、m及びA1は前記したと同様のものを表す)の化合物中のニトロ基を還元し、前記したような式XVIの化合物を得ることにより製造することができる。このニトロ基の還元は、有利に、この転位のために公知の手段のいずれかにより行うことができる。この還元は例えば、前記したような不活性溶剤又は希釈剤中のニトロ化合物の溶液を、水素化反応を触媒作用する金属、例えばパラジウム又は白金の存在で水素化することにより実施することができる。他の還元剤は例えば活性化された金属、例えば活性化された鉄(例えば鉄粉を塩酸のような酸の希釈溶液で洗浄することにより製造された)である。このように、例えば、この還元は、溶剤亜mたは希釈剤、例えば水及びアルコール例えばメタノール又はエタノールの混合物の存在で、例えば50〜150℃の範囲内の温度に、有利に約70℃の温度に、ニトロ化合物及び活性化された金属を加熱することにより行うことができる。
本発明のもう一つの態様を構成する式XVIIの化合物及びその塩は、例えば式XVIII:
(式中、R3、s、L1及びA1は前記したと同様のものを表す)の化合物を、前記したような式XIの化合物と反応させて式XVIIIの化合物にする事により製造することができる。式XVIII及びXIの化合物の反応は、有利に方法(f)に前記したような条件下で行われる。
少なくとも1つのR3はR10X2を表し、X2は−O−、−S−、−SO2−、−CONR12−、−SO2NR13−又は−NR15−を表す(式中、R12、R13及びR15はそれぞれ無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)式XVIIの化合物及びその塩は、例えば式XIX:
(式中、R3、s、A1及びX2は前記したと同様のものを表す)の化合物を、前記したような式IXの化合物と反応させて、前記したような式XVIIの化合物を得ることにより製造することもできる。式XIX及びIXの化合物の反応は、有利に方法(e)に前記されたような条件下で行われる。
少なくとも1つのR3はR10X2を表し、X2は−O−、−S−、−SO2−、−CONR12−、−SO2NR13−又は−NR15−を表す(式中、R12、R13及びR15はそれぞれ無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)式IIIの化合物又はその塩は、例えば式XX:
(式中、R3、X2及びsは前記したと同様のものを表し、L2は置き換え可能な保護基を表す)の化合物を、前記したような式IXの化合物と反応させて、L1がL2により置き換えられている式IIIの化合物を得ることにより製造することができる。
L2がフェノキシ基を表し、所望の場合に、ハロゲノ、ニトロ及びシアノから選択された5個までの置換基、有利に2個までの置換基を有することができる式XXの化合物が有利に使用される。この反応は有利に方法(e)に前記されたような条件下で行われる。
本発明のもう一つの態様を構成する式XXの化合物及びその塩は、例えば式XXI:
(式中、R3、P2、X2、s及びL2は前記したと同様のものを表す)の化合物を脱保護することにより製造することができる。脱保護は文献に公知に技術により行うことができ、例えばその際、P2はベンジル基を表す場合、脱保護はハロゲン分解により又はトリフルオロ酢酸を用いた処理により行うことができる。
式IIIの化合物は、所望の場合に基L1が異なる式IIIの別の化合物に変換することができる。このように、例えば、L1がハロゲノとは異なるもの、例えば場合により置換されたフェノキシを表す式IIIの化合物は、式III(その際、L1がハロゲノとは異なるものを表す)の化合物の加水分解により、前記したような式XIVの化合物を得て、引き続き前記したように得られた式XIVの化合物へハロゲン化物を導入することによりL1がハロゲンを表す式IIIの化合物を得ることにより、L1がハロゲノを表す式IIIの化合物に変換することができる。
(ii) 式IVの化合物及びその塩は、次の参考文献を含めた公知の方法のいずれかにより製造することができる:“The Chemistry of Indoles”R.J. Sundberg page 341, 1970 Academic, New York, Gassman and Bergen, 1974, Jnl. Am. Chem. Soc. 96, Quallich and Morrissey, 1993, Synthesis, 51, Cherest et al., 1989, Tetrahedron Letters, 30, 715, Marfat et al., 1987, Tetrahedron Letters, 28, 4027-4030。
(iii) 本発明のもう一つの態様を構成する式V及びその塩の化合物は、例えば、前記したような式IIIの化合物を式XXII:
(式中、R2、n及びP1は前記したと同様のものを表す)の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば方法(a)に前記したように製造することができる。
式Vの化合物及びその塩は、式XXIII:
(式中、R2、R3、L1、n、s及びP1は前記したと同様のものを表す)の化合物を、前記したような式XIの化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、例えば前記の方法(f)に記載されたように行うことができる。
少なくとも1つのR3はR10X2を表し、その際、X2は−O−、−S−、−SO2−、−CONR12−、−SO2NR13−又は−NR15−を表す(その際、R12、R13及びR15はそれぞれ無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)式Vの化合物及びその塩は、式XXIV:
(式中、R2、R3、X2、n、s及びP1は前記したと同様のものを表す)の化合物を、前記したような式IXの化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、例えば方法(e)に前記したように行うことができる。
本発明のもう一つの態様を構成する式XXIIIの化合物及びその塩は、例えば、式XXV:
(式中、R3、s及びそれぞれのL1は前記したと同様のものを表し、かつキナゾリン環の4位のL1と他の位置のL1とは同じ又は異なっていてもよい)の化合物を、前記したような式XXIIの化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば前記の(a)に記載した方法により行うことができる。
本発明のもう一つの態様を構成する式XXIVの化合物及びその塩は、式XXI及びXXIIの化合物を、前記(a)に記載した条件下で反応させて、式XXVI:
(式中、R2、R3、P1、P2、X2、s及びnは前記したと同様のものを表すが、X2は−CH2−を表さない)の化合物にし、次いでこの式XXVIの化合物を例えば前記(i)に記載されたように脱保護することにより製造することができる。
(iv) 本発明のもう一つの態様を構成する式VIの化合物及びその塩は、前記したような式IIIの化合物を、式XVII:
(式中、R2、n及びYは前記したと同様のものを表す)の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は例えば前記の方法(a)に記載したように行うことができる。
(v) 本発明のもう一つの態様を構成する式VIIの化合物及びその塩は、例えば、前記したような式IIIの化合物を、式XXVIII:
(式中、R1、R2、n、p1及びP2は前記したと同様のものを表す)の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば前記の方法(a)に記載されたように行うことができる。
式VIIの化合物及びその塩は、式XXIX:
(式中、R1、R2、R3、L1、n、p1、s及びP2は前記したと同様のものを表す)の化合物を、前記したような式XIの化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、例えば前記の方法(f)に記載されたように行うこともできる。
少なくとも1つのR3はR10X2を表し、その際X2は−O−、−S−、−SO2−、−CONR12−、−SO2NR13−又は−NR15−を表し(式中、R12、R13及びR15は相互に無関係に水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシC2〜C3アルキルを表す)式VIIの化合物及びその塩は、式XXX:
(式中、R1、R2、R3、X2、n、s、p1及びP2は前記したと同様のものを表す)の化合物を、前記したような式IXの化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、例えば前記の方法(e)に記載されたように行うことができる。
式XXIXの化合物及びその塩は、例えば前記したような式XXVの化合物を、前記したような式XXVIIIの化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば前記の方法(a)に記載されたように行うことができる。
式XXXの化合物及びその塩は、前記したような式XXI及びXXVIIIの化合物を、前記の方法(a)に記載したような条件下で反応させることにより、式XXXI:
(式中、R1、R2、R3、P2、X2、p1、n及びsは前記したと同様のものを表し、ただしX2は−CH2−を表さない)の化合物にし、次いで式XXXIのこの化合物を例えば前記(i)に記載したように脱保護することにより製造することができる。
(vi) 前記したような式VIIIの化合物及びその塩は本発明のもう一つの態様を構成し、かつ式XXXII:
(式中、R1、R2、R3、P2、X2、s及びnは前記したと同様のものを表し、ただしX2は−CH2−を表さない)の化合物を、例えば前記の(i)に記載されたような方法により脱保護により製造することができる。
本発明のもう一つの態様を構成する式XXXIIの化合物及びその塩は、式XXI及びIVの化合物を、前記の(a)に記載された条件下で、式XXXIIの化合物又はその塩にすることにより製造することができる。
(vii) 本発明のもう一つの態様を構成する式Xの化合物及びその塩は、前記したような式XXV及びIVの化合物を反応させることにより製造することができ、この反応は、前記の(a)に記載された方法により行われる。
(viii) 前記したような式XIIの化合物及びその塩は、本発明のもう一つの態様を構成し、かつ前記したような式VIIIの化合物を式XXXIII:
L1〜C1〜C5アルキル−L1 (XXXIII)
(式中、L1は前記したと同様のものを表す)の化合物と反応させ、式XIIの化合物又はその塩にすることにより製造することができる。
式Iの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合、これは例えば前記の化合物を、例えば通常の方法を用いて酸と反応させることにより得ることができ、その際、この酸は調剤学的に認容性のアニオンを有する。
個々で定義された多数の中間体例えば式III、V、VI、VII、VIII、X、XII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXIX、XXX、XXXI及びXXXIIの中間体は新規であり、本発明のもう一つの実施態様として提供される。
VEGFレセプター、例えばFlt及び/又はKDRと関連するチロシンキナーゼ活性を阻害することができ、及び血管形成を阻害する及び/又は血管透過性を増大させる化合物を同定することが望ましく、これは本発明の対象である。これらの特性は、例えば次に記載する1つ以上の方法を用いて測定することができる:
(a) 試験管内のレセプターチロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイはチロシンキナーゼ活性を阻害することができる試験化合物の能力を測定する。VEGF、FGF又はEGFレセプター細胞質顆粒ドメインをコード化するDNAは全遺伝子合成(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987)によるか又はクローニングにより得ることができる。次いで、これらはチロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得るために適当な発現系中で発現させることができる。例えば昆虫細胞中で組み替えタンパク質を発現させることにより得られるVEGF、FGF及びEGFレセプター細胞質顆粒ドメインは、内在性チロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。VEGFレセプターFlt(遺伝子バンク受け入れ番号X51602)の場合、メチオニン783で開始及び終止コドンを含む、Shibuya et al(Oncogene, 1990, 5:519-524)により記載されたたいていの細胞質顆粒ドメインをコードする1.7kbのDNAフラグメントがcDNAから単離され、バキュウロウイルストランスプレースメントベクター(例えばpAcYM1(バキュウロウイルス発現システム:A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992)又はpAc360又はpBlueBacHis(Invitrogen Corporationから入手可能))中へクローニングした。この組換体構造物を、組換体バキュウロウイルスの製造のために、昆虫細胞(例えばSpodoptera frugiperda(Sf21))中へ、ウイルスDNA(例えばPharmingen BaculoGold)と一緒に同時形質導入(co-transfected)した(組換体DNA分子の組立及び組換体バキュウロウイルスの製造及び使用の方法の詳細は、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press及びO’Reilly et al, 1992, Baculovirs Expression Vector-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New Yorkの標準的文献に記載されている)。アッセイで使用するための他のチロシンキナーゼについて、メチオニン806から開始する細胞質顆粒フラグメント(KDR、遺伝子バンク受け入れ番号04947)メチオニン668から開始する細胞質顆粒フラグメント(EGFレセプター、遺伝子バンク受け入れ番号X00588)及びメチオニン399から開始する細胞質顆粒フラグメント(FGF R1レセプター、遺伝子バンク受け入れ番号X51803)は、同様の方法でクローニング及び発現することができる。
cFLtチロシンキナーゼ活性の発現のために、Sf21細胞をプラーク−ピュアcFlt組換体ウイルスで3の感染多重度で感染させ、48時間後に収穫した。収穫した細胞をリン酸塩で緩衝した氷冷食塩水(PBS)(リン酸ナトリウム10mM pH7.4、塩化ナトリウム138mM、塩化カリウム2.7mM)で洗浄し、次いで氷冷HNTG/PMSF(Hepes20mM、塩化ナトリウム150mM、グリセロール10%v/v、Triton X100 1%v/v、塩化マグネシウム1.5mM、エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)N,N,N′,N′−テトラ酢酸(EGTA)1mM、PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド)1mM)で洗浄した;このPMSFは、細胞1000万個あたり1mlのHNTG/PMSFを用いて(メタノール中の100mMの溶液)製造したてのものから使用の直前に添加された。この懸濁液を4℃で13000rpmで10分間遠心分離し、上澄液(酵素ストック)を除去し、−70℃でアリコートで貯蔵した。ストック酵素のそれぞれの新規のバッチを酵素希釈液で希釈することによりアッセイで滴定した(Hepes 100mM pH7.4、オルトバナジウム酸ナトリウム0.2mM、Triton X100 0.1%v/v、ジチオトレイトール0.2mM)。典型的なバッチのために、ストック酵素を酵素希釈液で2000分の1に希釈し、希釈された酵素の50μlを各アッセイウェルに使用した。
基質溶液のストックはチロシンを有するランダムポリマー、例えばポリ(Glu, Ala, Tyr)6:3:1(Sigma p3899)から製造され、−20℃でPBS中で1mg/mlストックとして貯蔵され、プレートコーティングのためにPBSで500分の1に希釈した。
アッセイの1日前に、希釈基質溶液100μlを、封止されかつ一晩中4℃で放置されたアッセイプレート(Nunc maxisorp 96-well immunoplates)の全てのウェル中へ分配した。
アッセイの日に、この基質溶液は廃棄され、このアッセイプレートウェルをPBST(Tween 20 0.05%v/vを含有するPBS)で1回洗浄し、Hepes(pH7.4)50mMで1回洗浄した。
試験化合物を10%ジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈し、希釈化合物25μlを洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。「全」対照ウェルは化合物の代わりに10%DMSOを有していた。アデノシン−5′−トリホスフェート(ATP)8μMを含有する塩化マンガン(II)25μlを、ATPなしで塩化マンガン(II)を含有するブランク対照ウェルを除いて、全ての試験ウェルに添加した。反応の開始のために、希釈したての酵素50μlを各ウェルに添加し、このプレートを20分間室温でインキュベートした。次いで、この液体を廃棄し、ウェルをPBSTで2回洗浄した。ウシ血清アルブミン0.5%w/vを含有するPBSTを用いて6000分の1に希釈したマウスIgGアンチホスホチロシン抗体の100μlを各ウェルに添加し、このプレートを室温で1時間インキュベートし、この液体を廃棄した後、ウェルをPBSTで2回洗浄した。BSA0.5w/vを含有するPBSTで500分の1に希釈したセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヒツジ抗マウス抗体(Amersham product NXA 931)を添加し、このプレートを室温で1時間インキュベートし、その後この液体を廃棄し、このウェルをPBSTで2回洗浄した。製造したてのホスフェート−シトレート緩衝液pH5.0 50mM+ナトリウムペルボレート0.03%(希釈水100mlあたりナトリウムペルボレート(PCSB)を有するホスフェートシトレート緩衝液1カプセル(Sigma P4922)を用いて製造)50ml中の50mgABTSタブレット1個(Boehringer 1204 521)を用いて製造したての2,2′−アゾ−ビス(3−エチルペンジルチアゾリン−6−スルホン酸(ABTS)溶液100μlを、各ウェルに添加した。プレートを、プレートリーディング分光計を用いて405nmで測定して「全」対照ウェルの光学密度値が約1.0になるまで室温で20−60分間インキュベートした。「ブランク」(ATPなし)及び「全」(化合物なし)対照値は、酵素活性の50%阻害を示す試験化合物の希釈範囲を測定するために使用した。
(b) 試験管内HUVEC増殖アッセイ
このアッセイはヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の成長因子刺激増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
HUVEC細胞をMCDB131(Gibco BRL)+ウシ胎児血清(FCS)7.5%v/v中で単離し、MCDB131+FCS2%+ヘパリン3μg/ml+ヒドロコルチゾン1μg/ml中で、ウェルあたり1000個の細胞濃度で96個ウェルプレートで(2−8の継代で)培養した。最低限4時間後で、適当な成長因子(例えばVEGF3ng/ml、EGF3ng/ml又はb−FGF0.3ng/ml)及び化合物を配量した。次いでこの培養を7.5%CO2で37℃で4時間インキュベートした。4日目にこの培養を1μCi/ウェルのトリチウム化したチミジン(Amersham product TRA 61)を適用し、4時間インキュベートした。この細胞を96ウェルプレートハーベスター(Tomtek)を用いて収穫し、ベータプレートカウンターを用いてトリチウムの取り込みを評価した。
(c) 生体内ラット子宮浮腫アッセイ
この試験は、エストロゲン刺激後の最初の4−6時間に生じるラットの子宮重量の急激な増加を減少させる化合物の能力を測定する。子宮重量ここの急激な増加は以前から子宮血管の透過性の増大により引き起こされる浮腫により知られており、最近のCullinan-Bove and Koos(Endocrinology, 1993, 133: 829-837)は子宮中のVEGF mRNAの発現の増大との密接な時間的関連を示した。VEGFに対するモノクローナル抗体でラットを前もって処理することにより、子宮重量の襲撃な増大を明らかに減少させ、この重量増加はVEGFにより実際に媒介されることが確認された。
生後20−22日のラットのグループを、溶剤中の安息香酸エストラジオール(2.5μg/ラット)又は溶剤だけの1回の皮下投与により処理した。後者は刺激しない対象として提供された。試験化合物は、安息香酸エストラジオールの投与の数時間前に経口投与された。安息香酸エストラジオールの投与の5時間後に、これらのラットは人道的に犠牲にされ、その子宮を切除し、ブロットし、計量された。試験化合物及び安息香酸エストラジオールで処理されたグループの子宮重量の増加は、エストラジオールのみで処理されたグループの子宮重量の増加とStudent T試験を用いて比較した。安息香酸エストラジオールの作用の阻害はp<0.05の場合に重大であるとされた。
本発明のもう一つの実施態様によれば、調剤学的に認容性の付形剤又は担持剤と組み合わせて、前記したような式Iの化合物又はその調剤学的に認容性の塩からなる調剤学的組成物が提供される。
この組成物は経口投与に適した形、例えば錠剤又はカプセル剤、腸管外注射のために適した形(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含める)、例えば滅菌溶液、懸濁液又はエマルション、局所投与に適した形、例えば軟膏又はクリーム、又は直腸投与に適した形、例えば坐剤でることができる。一般に、前記の組成物は通常の付形剤を用いる通常の方法で製造することができる。
本発明の組成物は有利に単位服用量の形で提供される。この組成物は通常、動物の体表面積1平方メートルあたり5−5000mgの範囲内、つまり約0.1−100mg/kgの単位服用量で温血動物に投与される。この範囲の単位服用量、例えば1−100mg/kg、有利に1−50mg/kgが想定され、これは通常治療作用用量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位服用量は、通常例えば活性成分1−250mgを含有する。
本発明のもう一つの実施態様によれば、治療の際にヒト又は動物の治療方法に使用するための前記したような式Iの化合物又はその調剤学的に認容性の塩が提供される。
本発明の化合物はVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害し、従って、その抗血管形成作用及び/又は血管透過性の減少を引き起こすその能力にとって重要であることが見出された。
本発明のもう一つの実施態様は、医薬品として使用するための式Iの化合物又はその調剤学的に認容性の塩であり、有利にヒトのような温血動物に抗血管形成作用及び/又は血管透過性減少作用を提供するための医薬品として使用するための式Iの化合物又はその調剤学的に認容性の塩である。
本発明のもう一つの実施態様によれば、ヒトのような温血動物に抗血管形成作用及び/又は血管透過性減少作用を提供するために使用する医薬品の製造のための式Iの化合物又はその調剤学的に認容性の塩の使用が提供される。
本発明のもう一つの実施態様によれば、治療が必要なヒトのような温血動物に、有効量の前記したような式Iの化合物又はその調剤学的に認容性の塩を投与することよりなる抗血管形成作用及び/又は血管透過性減少作用を生じさせる方法が提供される。
前記したように、特別な疾病状態の治療的又は予防的処置のために必要な用量のサイズは、治療されるホスト、投与経路及び治療される疾病の程度に依存する。有利に1−50mg/kgの範囲内の1日の投与量が使用される。しかしながら、1日の投与量は治療されるホスト、特別な投与経路及び治療される疾病の程度に依存して変える必要がある。従って、最適な投与量は特別な患者を治療する開業医により決定することができる。
前記の抗血管形成治療及び/又は血管浸透性減少治療は、唯一の治療を適用することができるか又は本発明の化合物に加えて、1種以上の他の物質及び/又は治療法を含むこともできる。このような共同治療法は、個々の治療成分の同時適用、連続適用又は別々の適用により達成することができる。医学的腫瘍学の分野において、ガンを有する各患者を治療するための異なる形の治療法の組み合わせを使用することは通常ことである。医学的腫瘍学において、前記したような抗血管形成治療及び/又は血管透過性減少治療に加えて、このような共同治療法の他の成分は外科療法、放射線療法又は化学療法であることができる。この化学療法は治療薬の主要な3つのカテゴリーをカバーすることができる:
(i) 前記したようなものとは異なるメカニズムによる作用する他の抗血管形成剤(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えばアンチエストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イオドキシフェン)、プロゲストゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン)アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテノンアセテート)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えばゴセレリンアセテート、ルプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えばフィナステリド)、抗浸潤剤(例えばマリマステートのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤)及び成長因子機能の阻害剤(例えばEGF、血小板由来成長因子、肝細胞成長因子を含めた成長因子、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を含めた阻害剤);及び
(iii) 医学的腫瘍学において使用されるような抗増殖剤/抗腫瘍剤及びその組み合わせ、例えば代謝拮抗剤(例えばメトトレキセートのような抗葉酸剤、5−フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体のようなフルオロピリミジン、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、チオテパ);細胞分裂抑制剤(例えばビンカアルカロイド、たてばビンクリスチン及びタキソリド、例えばタキソール、タキソテル);;トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン)。
上記のように本発明に定義された化合物は、その血管形成作用及び/又は血管浸透性減少作用のために重要である。本発明のこのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管種、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾病状態に有効であると期待される。特に本発明のこのような化合物は有利に、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺ガン及び皮膚癌の初期的及び再発性の固形癌の成長を緩慢化させることが期待される。さらに有利に本発明のこのような化合物は、VEGF及び/又はFGFと関連するこのような初期的及び再発性の固形癌の成長を阻害することが期待され、特に結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺ガン、陰門癌及び皮膚癌を含めた癌の成長又は拡散についてVEGF及び/又はFGFに明らかに依存する癌の成長を阻害することが期待される。
治療薬に使用するのに加えて、式Iの化合物及びその調剤学的に認容性の塩は、新規治療薬の検索の一部として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスにおけるVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性及びFGF R1レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤の作用を評価するための試験管内及び生体内試験システムの開発並びに標準化における薬理学的手段としても有効である。
「エーテル」という用語は本願明細書中で使用されている場合、ジエチルエーテルを引用していると解釈される。
本発明を次に制限のない実施例で詳説し、その際、他に記載のない限り次のことを表す:
(i) 蒸発は真空中で回転蒸発により実施され、後処理手段は固体残留物、例えば乾燥剤を濾過による除去の後に実施される。
(ii) 操作は周囲温度(これは18−25℃の範囲内)及びアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施される。
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)及び中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、メルク社(E. Merck, Darmstadt, Germany)から得られるMerck Kieselgelシリカ(Art. 9385)又はMerck Lichroprep RP-18(Art. 9303)逆相シリカを用いて実施した。
(iv) 収率は例示しただけであり、必ずしも達成できる最大値ではない。
(v) 融点は訂正されておらず、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKofflerホットプレート装置を用いて測定した。
(vi) 式Iの最終生成物の構造は核(一般にプロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル技術により確認された;プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタスケールに関して測定され、ピークの多様性は次のように示した:s、一重項;d、二重項;t、三重項;m、多重項;br、幅広;q、四重項;quin、五重項。
(vii) 中間体は一般に十分に特性決定しておらず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)又はNMR分析により査定した。
(viii) 石油エーテルとは40−60℃の間で沸騰する画分に関する。
(ix) 次の省略形を使用した:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
例1
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M溶液5ml、2.5mmol)を、周囲温度で、THF(30ml)中の4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(337mg、1.5mmol)及び1−メチルオキシインドール(368mg、2.5mmol)の溶液(J. Am. Chem. Soc 1975、67、1656に記載された方法に従って製造)に急速に添加した。30分後に沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄した。第2の沈殿物を濾液から単離した。この2つの固体を混合し、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(96/4及び94/6)を用いるカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶剤の蒸発の間に、化合物が晶出した。この固体を濾別し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、赤いオレンジ色の針状晶として6,7−ジメトキシ−4−(1−メチルオキシインドール−3−イル)キナゾリン(103mg、20%)が得られた。
融点:233−235℃。
1H NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)3.37(s,3H);3.85(s,3H);4.00(s,3H);7.11(t,1H);7.16(d,1H);7.26(t,1H);7.27(s,1H);7.72(d,1H);7.75(s,1H);8.90(s,1H)
MS−ESI:336[MH]+
元素分析: 実測値 C 66.6 H 5.3 N 12.3
C19H17N3O3 0.4H2O 計算値C 66.6 H 5.2 N 12.3
融点:233−235℃
出発物質は次のように製造した:
4,5−ジメトキシアントラニル酸(19.7g)及びホルムアミド(10ml)の混合物を攪拌し、190℃で5時間加熱した。この混合物を約80℃にまで冷却し、水(50ml)を添加した。次いで、この混合物を周囲温度で3時間放置した。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥して6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(3.65g)が得られた。
こうして得られた材料の一部(2.06g)に、塩化チオニル(20ml)及びDMF(1滴)を添加し、この混合物を攪拌し、2時間加熱還流させた。過剰量の塩化チオニルを蒸発により除去し、残分を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、溶離剤として塩化メチレン及び酢酸エチルの増大する極性混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(0.6g、27%)が得られた。
例2
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中の0.5Mの溶液48ml、24mmol)を、THF(240ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(3.2g、11.9mmol)及び1−ジエトキシメチルオキシインドール(4.0g、14.9mmol)(Synthesis 1975、168により製造)の溶液に周囲温度で素早く添加した。2時間後に、沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄した。濾液を蒸発した。残留物を沈殿物と混合し、塩化メチレンと水との間に分配し、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(95/5)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテル及び石油エーテルの混合物と共に砕き、4−(1−ジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(4.03g、74%)が赤オレンジ色の固体として得られた。
融点:148−150℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)1.07(t,6H);3.37(s,3H);3.45(q,4H);3.77−3.79(m,2H);3.85(s,3H);4.34−4.37(m,2H);7.13−7.23(m,2H);7.28(s,1H);7.87(brd,1H);7.95(s,1H);8.07(d,1H);8.64(s,1H);9.44(s,1H)
MS−ESI:490[MNa]+
元素分析;実測値C 63.3 H 6.6 N 8.9
C25H29N3O6 0.4H2O計算値C 63.3 H 6.3 N 8.9%
出発材料は次のように製造された:
アセトン(60ml)中の4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸エチル(9.8g、50mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(8.46ml、90mmol)及び炭酸カリウム(12.42g,90mmol)の混合物を30時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体を濾過により除去した。揮発物質を濾液から蒸発により除去し、残留物をヘキサンと共に砕くと、3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)安息香酸エチル(11.3、89%)が白色固体として得られた。
融点:57−60℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.31(t,3H);3.29(s,3H);3.32(s,3H);3.68(m,2H);4.16(m,2H);4.28(q,2H);7.06(d,1H);7.45(d,1H);7.56(dd,1H)
MS−FAB:255[MH]+
3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)安息香酸エチル(9.5g、37mmol)を0℃で攪拌した濃硝酸(75ml)に少しずつ添加した。この混合物を室温に温め、さらに90分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥(MgSO4)させ、溶剤を蒸発により除去した。残留物をヘキサンと共に砕くと、5−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロ安息香酸エチル(10.6g、95%)がオレンジ色の固体としてえられた。
融点:68−69℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.27(t,3H);3.30(s,3H);3.69(m,2H);3.92(s,3H);4.25(m,2H);4.29(q,2H);7.30(s,1H);7.65(s,1H)
MS−Cl:300[MH]+
5−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロ安息香酸エチル(10.24g、34mmol)、シクロヘキサン(30ml)及び木炭上のパラジウム触媒(2.0g)のメタノール(150ml)中の混合物を5時間加熱還流した。この反応混合物を冷却させ、塩化メチレンで希釈した。触媒を濾過により除去し、揮発性物質を蒸発により濾液から除去した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させると、2−アミノ−5−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)安息香酸エチル(8.0g)がバフ色の固体として得られた。ホルムアミド(80ml)をこの生成物に添加し、この混合物を170℃で18時間加熱した。溶剤の約半分を高真空下で蒸発により除去し、残留物を一晩中放置した。固体の生成物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5.3g、2段階にわたり62%)が灰色の固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.35(s,3H);3.74(m,2H);3.89(s,3H);4.26(m,2H);7.15(s,1H);7.47(s,1H);7.98(s,1H);12.03(brs,1H)
MS−C1:251[MH]+
DMF(0.5ml)を塩化チオニル(50ml)中の6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5.1g、20mmol)の混合物に添加した。この混合物を攪拌し、3時間加熱還流し、冷却し、過剰量の塩化チオニルを蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)した。粗製生成物を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶させると、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(2.8g、51%)が微細な白色固体と′して得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.37(s,3H);3.77(m,2H);4.01(s,3H);4.37(m,2H);7.40(s,1H);7.49(s,1H);8.88(s,1H)
MS−C1:269[MH]+
例3
2M塩酸(40ml、80mmol)をジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(3.7g、79mmol)(例2に記載されたように製造)のエタノール(300ml)中の溶液に80℃で添加した。沈殿物が急速に生じ、これを次いで溶液にし、15分後に新たな沈殿物を形成させた。この混合物を45分間80℃で攪拌し、固体を濾過により捕集し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空中で65℃で乾燥させると、6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン(2.42g、84%)が赤オレンジ色の固体として得られた。
融点:262−268℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)3.38(s,3H);3.78(t,2H);3.87(s,3H);4.33(t,2H);7.02−7.07(m,2H);7.18(t,1H);7.31(s,1H);7.70(d,1H);7.75(s,1H);8.94(s,1H)MS−ESI:366[MH]+
元素分析;実測値C 59.4 H 5.3 N 10.6 Cl 4.8
C20H19N3O4 0.9H2O 0.55HCl計算値C 59.8 H 5.4 N 10.5 Cl 4.9%
例4
2M塩酸(0.54ml、1.08mmol)を4−(1−ジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(250mg、0.53mmol)(例2に記載したと同様に製造)のエタノール(10ml)中の溶液に周囲温度で添加した。沈殿物が急速に生じた。この混合物を30分間攪拌し、固体を濾過により捕集し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空中で60℃で乾燥すると、4−(ホルミルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(141mg、68%)がオレンジ色の固体として得られた。
融点:228−230℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)3.36(s,3H);3.77(t,2H);3.84(s,3H);4.34(t,2H);7.13(t,2H);7.20(t,1H);7.27(s,1H);7.88(d,1H);7.96(s,1H);8.06(d,1H);8.60(s,1H);9.43(s,1H)
MS−ESI:316[MNa]+
元素分析;実測値C 62.6 H 5.1 N 10.4
C21H19N3O5 0.4H2O計算値C 63.0 H 5.0 N 10.5%
例5
4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(338mg、1mmol)をTHF(20ml)中に40℃で溶かし、1−ジエトキシメチルオキシインドール(705mg、3mmol)(Synthesis 1975、168に従って製造)及び水素化ナトリウム(138mg、5.8mmol、石油エーテルで予備洗浄)をこの溶液に周囲温度で継続的に添加した。45分間攪拌した後、揮発性物質を蒸発により除去し残留物を塩化メチレン中に溶解させた。この溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、溶離剤として塩化メチレン/酢酸エチル(1/1)、次いで塩化メチレンとメタノールとの増大する極性混合物(2〜4%)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテル/石油エーテルの1/1混合物で洗浄し、真空中で乾燥させると、4−(1−ジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(425mg、84%)が黄オレンジ色の固体として得られた。
融点:174−176℃
1H−NMRスペクトル:(CDCl3,CD3CO2D)1.26(t,6H);2.33−2.41(m,2H);3.24−3.28(m,6H);3.553:61(m,2H);3.75−3.82(m,2H);3.88(s,3H);3.95−3.97(m,4H);4.26−4.29(m,2H);6.48(s,1H);7.07(t,1H);7.14(t,1H);7.31(s,1H);7.63(d,1H);7.81(s,1H);8.27(s,1H)
MS−ESI:537[MH]+
元素分析;実測値C 65.4 H 7.1 N 10.5
C29H36N4O6計算値C 64.9 H 6.8 N 10.4%
出発材料は次のように製造された:
4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸(4.5g、26.8mmol)、塩化3−モルホリノプロピル(9.5g、58.0mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1945,67,736に従って製造)、炭酸カリウム(8.0g、58mmol)、ヨウ化カリウム(1.0g、0.22mmol)及びDMF(80ml)の混合物を攪拌し、100℃で3時間加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物をエタノール(50ml)中に溶かし、2M水酸化ナトリウム(50ml)を添加し、混合物を90℃で2時間加熱した。部分的に蒸発させた後、混合物を濃塩酸を用いて酸性化し、エーテルを用いて洗浄し、水を用いて次いで塩酸(pH2)中のメタノール(0〜25%)の勾配液を用いて溶離するDiaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムで精製した。溶剤を部分的に除去し、凍結乾燥させると、3−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)安息香酸(8.65g、97%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)2.17−2.24(m,2H);3.10−3.16(m,2H);3.30(t,2H);3.52(d,2H);3.71(t,2H);3.82(s,3H);4.01(brd,2H);4.14(t,2H);7.08(d,1H);7.48(d,1H);7.59(dd,1H)
MS−ESI:296[MH]+
発煙硝酸(1.5ml、36.2mmol)をTFA(25ml)中の3−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)安息香酸(7.78g、23.5mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。冷却浴から取り出し、この反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。TFAを蒸発により除去し、氷を残留物に添加した。沈殿物を濾過により捕集し、最小量の水で洗浄し、引き続きトルエン及びエーテルで洗浄した。この溶液を真空中で五酸化リンを用いて乾燥させると、5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロ安息香酸(7.54g)が得られ、これはさらに精製することなしに使用された。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TEA)2.16−2.23(m,2H);3.10−3.17(m,2H);3.30(t,2H);.3.52(d,2H);3.66(t,2H);3.93(s,3H);4.02(brd,2H);4.23(t,2H);7.34(s,1H);7.61(s,1H)
MS−EI:340[M]+
塩化チオニル(15ml)及びDMF(0.05ml)を5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロ安息香酸(7.54g)に添加した。この混合物を50℃で1時間加熱し、過剰量の塩化チオニルを蒸発により及びトルエン(×2)を用いた共沸により除去した。残留した固体をTHF(200ml)中に懸濁させ、この混合物中へアンモニアを30分間通気した。残留物を濾過により除去し、THFを用いて洗浄した。濾液を蒸発により濃縮した後、生成物を晶出させ、濾過により捕集して、5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロベンズアミド(5.25g)が明黄色の結晶として得られ、これはさらに精製することなしに使用した。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)2.17−2.24(m,2H);3.11−3.18(m,2H);3.31(t,2H);3.53(d,2H);3.67(t,2H);3.93(s,3H);4.03(brd,2H);4.21(t,2H);7.17(s,1H);7.62(s,1H)
MS−EI:339[M]+
濃塩酸(30ml)をメタノール(150ml)中の5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロベンズアミド(5.67g)の懸濁液に添加し、この混合物を60℃に加熱した。5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)−2−ニトロベンズアミドが溶解した後、鉄粉(5.6g、100mmol)を少しずつ反応混合物に添加し、次いでこの反応混合物を90分間加熱した。冷却した後、不溶性物質をケイソウ土を用いた濾過により除去し、揮発性物質を蒸発により濾液から除去し、残留物を、水及び次いで塩酸(pH2)を用いて溶離するDiaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムで精製した。蒸発によるフラクションの濃縮により沈殿物が生じ、これを濾過により捕集し、真空中で五酸化リンを用いて乾燥させると、2−アミノ−5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)ベンズアミドが塩酸塩(4.67g、75%)としてベージュ色の結晶として生じた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)2.22−2.28(m,2H);3.12(brt,2H);3.29(t,2H);3.51(d,2H);3.75(t,2H);3.87(s,3H);4.00(brd,2H);4.12(t,2H);7.06(s,1H);7.53(s,1H)MS−EI:309[M]+
2−アミノ−5−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)ベンズアミド(4.57g、12.25mmol)及びゴールズ試薬(Gold’s reagent)(2.6g、15.89mmol)のジオキサン(35ml)中の混合物を5時間加熱還流した。酢酸(0.55ml)及び酢酸ナトリウム(1.0g)をこの反応混合物に添加し、これをさらに3時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を2M水酸化ナトリウムでpH7に調節し、次いで、水中のメタノール(0〜60%の勾配)で溶離するDiaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムで精製した。蒸発によるフラクションの濃縮により、沈殿物が生じ、この沈殿物を濾過により捕集し、真空中で五酸化リンを用いて乾燥すると、4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(3.04g、78%)が白色固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)2.10(q,2H);2.48(m,4H);2.56(t,2H);3.72(t,4H);4.00(s,3H);4.24(t,2H);7.18(s,1H);7.60(s,1H);8.00(s,1H);10.86(brs,1H)
MS−EI:319[M]+
4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(638mg、2mmol)及び塩化チオニル(8ml)の混合物を30分間加熱還流した。過剰量の塩化チオニルを蒸発及びトルエン(×2)を用いて共沸により除去した。残留物を塩化メチレン中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムの10%水溶液をこの混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(590mg、87%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)2.10−2.16(m,2H);2.48(brs,4H);2.57(t,2H);3.73(t,4H);4.05(s,3H);4.29(t,2H);7.36(s,1H);7.39(s,1H);8.86(s,1H)
MS−ESI:337[MH]+
例6
2M塩酸(3ml、6mmol)をエタノール(20ml)中の4−(1−ジメトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(295mg、0.55mmol)(例5に記載されたと同様に製造)の溶液に80℃で添加した。この混合物を45分間80℃で攪拌した。反応混合物を冷却した後、溶剤を部分的に蒸発させ化合物を晶出させた。この固体を濾過により捕集し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空中で50℃で乾燥させると、6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリンが塩酸塩(207mg、84%)としてオレンジ色の固体として得られた。
融点:180−183℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)2.28−2.36(m,2H);3.13−3.20(m,2H);3.34−3.38(m,2H);3.56(brd,2H);3.74(brt,2H);3.88(s,3H);4.04(dd,2H);4.31−4.34(m,2H);7.03−7.08(m,2H);7.19(t,1H);7.34(s,1H);7.69(d,1H);7.79(s,1H);8.93(s,1H)
MS−ESI:435[MH]+
元素分析;実測値C 55.1 H 6.3 N 10.7 Cl 9.9
C24H26N4O4 2H2O 1.45HCl計算値C 55.1 H 6.1 N 10.7 Cl 9.8%
例7
水素化ナトリウム(80mg、3.4mmol、石油エーテルで予備洗浄)をTHF(10ml)中の5−フルオロオキシインドール(423mg、2.8mmol)(Synthesis 1993、51に従って製造)の溶液に周囲温度でアルゴン下で添加した。生じた懸濁液を30分間攪拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(236mg、0.7mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)のTHF/DMFの1/1の混合物(14ml)中の部分的溶液を添加し、この反応混合合物を周囲温度で15時間攪拌した。次いで、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を溶離剤として塩化メチレン及びメタノールの増大する極性混合物(2〜10%)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を、最小容量のメタノール中に溶解し、2.9Mのエーテル中の塩酸溶液をこの溶液に添加した。溶剤を蒸発している間に、固体が沈殿し、これを濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、4−(5−フルオロオキシインドール3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンが塩酸塩として(298mg、81%)得られた。融点:230−240℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)2.28−2.33(m,2H);3.13−3.18(m,2H);3.35(t,2H);3.55(d,2H);3.74(brt,2H);3.89(s,3H);4.03(d,2H);4.33(t,2H);6.94−6.99(m,2H);7.34(s,1H);7.46(d,1H);7.81(s,1H);8.81(s,1H)
MS−ESI:453[MH]+
元素分析;実測値C 54.4 H 5.5 N 10.3 Cl 11.5
C24H25N4O4F 0.6H2O 1.75HCl計算値C 54.7 H 5.3 N 10.6 Cl 11.8%
例8
2M塩酸(2.75ml、5.5mmol)を4−(5−ブロモ−1−ジエトキシメチルオキシインドール−2−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(300mg、0.55mmol)のエタノール(20ml)中の溶液に90℃で添加した。この混合物を1時間加熱し、この固体を濾過により捕集し、塩酸(pH2)中のアセトニトリル(0〜100%の勾配を用いる)を用いて溶離するDiaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムで精製した。蒸発によりこのフラクションを濃縮すると、沈殿物が生じ、これを濾過により捕集し、水で洗浄すると固体が得られ、これを再び溶離剤として塩化メチレン/メタノール(95/5〜80/20)の増大する極性混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶剤を蒸発させた後、生じた固体を最小容量のメタノール中に溶かし、2.9Mのエーテル中の塩酸溶液をこの溶液に添加した。この固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、4−(5−ブロモオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリンが塩酸塩として(74mg、30%)オレンジ色の固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)3.36(s,3H);3.78(t,2H);3.93(s,3H);4.34(t,2H);6.96(d,1H);7.26(dd,1H);7.31(s,1H);7.77(s,1H);7.79(d,1H);8.80(s,1H)MS−ESI:444[MH]+
元素分析;実測値C 49.4 H 4.1 N 8.6 Cl 5.0
C20H18N3O4Br 0.7H2O 0.7HCl計算値C 49.8 H 4.2 N 8.7 Cl 5.1%
出発材料は次のように製造された:
5−ブロモオキシインドール(6.36g、30mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1975 67 1656に従って製造)及びオルトギ酸トリエチル(100ml)の混合物を加熱し、8時間還流で攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を溶離剤として石油エーテル/エーテル(7/3)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶剤の蒸発により結晶性の物質が生じ、これを捕集し、最小量の石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、5−ブロモ−1−ジエトキシメチルオキシインドール(6.43g、68%)が生じた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)1.23(t,6H);3.50−3.57(m,2H);3.58(s,2H);3.69−3.77(m,2H);6.22(s,1H);7.29−7.38(m,3H)
5−ブロモ−1−ジエトキシメチルオキシインドール(942mg、3mmol)及び水素化ナトリウム(138mg、5.8mmol、石油エーテルで予備洗浄)を、THF(25ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(269mg、1mmol)(例2の出発材料について記載されたと同様に製造)の溶液に周囲温度で継続的に添加した。周囲温度で2時間攪拌した後、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。この溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発させた。この残留物を、溶離剤として、塩化メチレン及び酢酸エチルの増大する極性混合物、引き続き塩化メチレン/アセトニトリルの7/3の混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテル/石油エーテルの1/1混合物で洗浄し、真空中で乾燥させると、4−(5−ブロモ−1−ジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(400mg、73%)が黄オレンジ色の固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)1.25(t,6H);3.50(s,3H);3.52−3.60(m,2H);3.73−3.80(m,2H);3.89−3.91(m,2H);4.00(s,3H);4.35−4.37(m,2H);6.47(s,1H);7.19(d,1H);7.21(s,1H);7.48(s,1H);7.75(s,1H);7.81(dd,1H);8.11(s,1H)
MS−ESI:568[MNa]+
例9
水素化ナトリウム(パラフィン油中の60%の懸濁液95mg、2.4mmol)をTHF(20ml)中の5−フルオロ−1−ジエトキシメトキシオキシインドール(520mg、2.05mmol)及び4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(220mg、0.82mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液に添加した。周囲温度で2時間攪拌した後、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンと水とに分配し、有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン/酢酸エチル(100/0〜0/100)の増大する極性混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、4−(5−フルオロ−1−ジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(300mg、68%)が黄色の固体として得られた。
融点:245−255℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.06(t,6H);3.36(s,3H);3.44(q,4H);3.78(t,2H);3.87(s,3H);4.33(t,2H);6.87−6.89(m,1H);7.20(s,1H);7.85−7.95(m,1H);8.0−8.05(dd,1H);8.20−8.25(m,1H);8.64(s,1H);9.38(s,1H)
出発材料は次のように製造された:
オルトギ酸トリエチル(25ml)中の5−フルオロオキシインドール(980mg、6.5mmol)(Synthesis 1993、51に従って製造)の溶液を攪拌し、8時間加熱還流させた。揮発性物質を蒸発により除去し、粗製生成物を溶離剤として7/3の石油エーテル/エーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5−フルオロ−1−ジエトキシメチルオキシインドール(637mg、40%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)1.23(t,6H);3.51−3.62(m,4H);3.69−3.77(m,2H);6.23(s,1H);6.92−6.98(m,2H);7.30−7.36(m,1H)
例10
2M塩酸(2.6ml)を含有するエタノール(25ml)中の4−(5−フルオロ−1−ジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(255mg、0.52mmol)(例9に記載されたと同様に製造)の溶液を1時間80℃に加熱した。生じた固体を濾過により捕集し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥した。この固体を熱いDMF中に溶かし、この溶液を酢酸エチルで希釈し、入念に水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、揮発性物質を蒸発により除去し、生じた固体を真空中で70℃で乾燥すると、4−(5−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(49mg、25%)が得られた。
融点:277−280℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.36(s,3H);3.78(t,2H);3.88(s,3H);4.34(t,2H);6.94−6.99(m,2H);7.30(s,1H);7.48(dd,1H);7.78(s,1H);8,83(s,1H)
MS−ESI:383[MH]+
元素分析;実測値C 61.9 H 5.0 N 10.5
C20H18N3O4F 0.1酢酸エチル計算値C 62.5 H 4.8 N 10.7%
例11
THF(10ml)中のオキシインドール(1.2g、9mmol)の溶液を、THF(15ml)中の水素化ナトリウム(パラフィン油中の60%の懸濁液360mg、9mmol)の懸濁液に15分間にわたり窒素下で滴加した。生じた白色懸濁液を、周囲温度で15分間攪拌し、THF(10ml)中の7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン(900mg、3mmol)の溶液、引き続きDMF(5ml)を添加した。生じた赤褐色の溶液を周囲温度で30分間、引き続き65℃で1時間攪拌した。この混合物を蒸発によりその半分の容量にまで濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。水相を分離し、2M塩酸を用いてpH7に調節し、生じた沈殿物を濾過により捕集し、水で、引き続き酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン(1g、83%)が黄色の固体として得られた。
融点:280−285℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,NaOD)3.82(s,3H);5.23(s,2H);6.6−6.75(m,3H);7.05(s,1H);7.3−7.45(m,3H);7.52(d,2H);8.1(d,1H);8.5(s,1H);8.8(s,1H)
MS−ESI m/z:398[MH]+
元素分析;実測値C 71.8 H 5.0 N 10.6
C24H19N3O3 0.2H2O計算値C 71.9 H 4.9 N 10.5%
出発材料は次のように製造された:
ジオキサン(100ml)中の2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンズアミド(10g、0.04mol)(J. Med. Chem. 1977、vol 20、146-149に従って製造)及びゴールズ試薬(Gold’s reagent)(7.4g、0.05mol)の混合物を攪拌し、24時間加熱還流させた。酢酸ナトリウム(3.02g、0.037mol)及び酢酸(1.65ml、0.029mol)を、この反応混合物に添加し、これをさらに3時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、水を残留物に添加し、固体を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶により7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.7g、84%)が生じた。
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.82g、0.01mol)、塩化チオニル(40ml)及びDMF(0.28ml)の混合物を攪拌し、1時間加熱還流させた。過剰量の塩化チオニルを蒸発及びトルエンと共沸により除去すると、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン塩酸塩(3.45g)が得られ、これを水酸化ナトリウム水溶液で後処理して7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキナゾリンが得られた。
例12
4−(5−ベンジルオキシ−1−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(240mg、0.38mmol)及びTFA(8ml)の混合物を30分間加熱還流した。TFAを蒸発により除去し、残留物をエーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。こうして得られたオレンジ色の固体を1M塩酸(5ml、5mmol)中に溶かし、40分間加熱還流させた。冷却後に、この反応混合物を6M水酸化ナトリウムでpH2.3に調節し、溶離剤として水中のメタノールの勾配(30〜100%)を用いる逆相シリカゲル(C18 10μ)のカラムクロマトグラフィーにかけた。この化合物を含有するフラクションを合わせ、溶液を濃塩酸を用いてpH1.5に調節し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール/エーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、40℃で真空中で乾燥させると、4−(5−ヒドロキシオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンが塩酸塩(90mg、45%)としてオレンジ色の固体として得られた。
融点:230−245℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)2.27−2.34(m,2H);3.11−3.18(m,2H);3.33(t,2H);3.53(d,2H);3.76(t,2H);3.89(s,3H);4.02(d,2H);4.31(t,2H);6.61(dd,1H);6.81(d,1H);7.15(d,1H);7.33(s,1H);7.74(s,1H);8.86(s,1H)
MS−ESI:451[MH]
元素分析;実測値C 52.9 H 6.2 N 9.9 Cl 9.5
C24H26N4O5 1.5H2O 1.5HCl計算値C 54.2 H 5.8 N 10.5 Cl 10.0%
出発材料は次のように製造された:
5−ベンジルオキシオキシインドール(1.88g、7.9mmol)(EP 0636608 Al)、及びオルトギ酸トリエチル(180ml)を攪拌しながら3時間加熱還流した。揮発性化合物を蒸発により除去し、残留物を溶離剤として石油エーテル/エーテル(7/3)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶剤を蒸発させると、結晶性材料が得られ、これを濾過により捕集し、真空中で乾燥させると、5−ベンジルオキシ−1−ジエトキシメチルオキシインドール(1.96g、73%)が生じた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)1.23(t,6H);3.51−3.58(m,2H);3.55(s,2H);3.68−3.76(m,2H);5.03(s,2H);6.22(s,1H);6.85(dd,1H);6.90(d,1H);7.30−7.44(m,6H)
MS−ESI:341[MNa]+
元素分析;実測値C 70.0 H 4.2 N 7.0
C20H23NO4計算値C 70.4 H 4.1 N 6.8%
4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(200mg、0.59mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)及び水素化ナトリウム(72mg、3mmol、石油エーテルで予備洗浄)を継続的にTHF(20ml)中の5−ベンジルオキシ−1−ジエトキシメチルオキシインドール(500mg、1.47mmol)の溶液に添加した。周囲温度で2時間攪拌した後に、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン中に収容した。この溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン/酢酸エチルを用いる、引き続き塩化メチレン/メタノール(97/3〜95/5)の増大する極性混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、4−(5−ペンジルオキシ−1−ジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(340mg、90%)が黄オレンジ色の固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)1.06(t,6H);2.25−2.31(m,2H);3.12−3.19(m,2H);3.36(t,2H);3.44(q,4H);3.55(d,2H);3.67(t,3H);3.86(s,3H);4.04(brd,2H);4.32(t,2H);5.10(s,2H);6.83(dd,1H);7.24(s,1H);7.33−7.36(brs,1H);7.40(t,1H);7.46(d,1H);7.58(brs,1H);7.95(d,1H);8.08(brs,1H);8.59(s,1H);9.36(s,1H)
MS−ESI:643[MH]+
例13
THF(3ml)中の6−フルオロオキシインドール(264mg、1.75mmol)(Synthesis 1993、51に従って製造)の溶液を窒素下で水素化ナトリウム(42mg、1.75mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加した。生じた混合物を20分間室温で攪拌した後、4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(210mg、0.93mmol)(例1の出発物質について記載したと同様に製造)を固体として添加し、引き続きDMF(4ml)を添加した。この反応混合物を次に85℃で1時間加熱し、溶剤を蒸発により除去し、残留物をエーテルと水との間に分配した。水相を分離し、2M塩酸で中和し、固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、6,7−ジメトキシ−4−(6−フルオロオキシインドール−3−イル)キナゾリン(255mg、81%)が黄色の固体として得られた。
融点:315℃(分解)
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.85(s,3H);3.98(s,3H);6.75−6.9(m,2H);7.24(s,1H);7.65(m,1H);7.75(s,1H);8.75(s,1H)
MS:340[MH]+
元素分析;実測値C 62.4 H 4.4 N 12.2
C18H14N3O3F 0.23H2O計算値C 63.0 H 4.2 N 12.2%
例14
THF(3ml)中の6−フルオロオキシインドール(227mg、1.5mmol)(Synthesis 1993、51に従って製造)の溶液を窒素下で水素化ナトリウム(42mg、1.75mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加した。生じた固体を20分間周囲温度で攪拌した後、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(169mg、0.5mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)を、固体として添加し、引き続きDMF(3ml)を添加した。この混合物を次いで75℃で1時間加熱し、冷却し、溶剤を蒸発により除去した。この混合物を水とエーテルとの間に分配した。水相を2M塩酸でpH8に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集した。この固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、イソプロパノール(0.5ml)中の塩酸の5M溶液を添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。生じた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(6−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(198mg、81%)が黄色の固体として得られた。
融点:195−200℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.25−2.4(m,2H);3.05−3.2(m,2H);3.25−3.35(m,2H);3.52(d,2H);3.72−3.85(m,2H);3.9(s,3H);4.05(d,2H);4.3(t,2H);6.8−6.9(m,2H);7.32(s,1H);7.62−7.7(m,1H);7.78(s,1H);8.7−8.8(m,1H)
MS:453[MH]+
元素分析;実測値C 54.1 H 5.7 N 10.6
C24H25N4O4F 0.8H2O 1.8HCl計算値C 54.1 H 5.4 N 10.5%
例15
THF(3ml)中のオキシインドール(319mg、2.4mmol)の溶液を窒素下で水素化ナトリウム(58mg、2.4mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加し、この混合物を周囲温度で20分間攪拌した。DMF(3ml)中の4−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(191mg、0.8mmol)の溶液を添加し、この混合物を次いで1時間に70℃に加熱した。混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去した。この混合物を水とエーテルとの間に分配した。水相を分離し、2M塩酸でpH7に調節した。生じた固体を濾過により捕集し、水及びエタノールで洗浄した。この固体を次いでエーテル中に再懸濁させ、濾過により再度捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、7−(2−メトキシエトキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン(200mg、75%)が得られた。
融点:245−248℃
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.36(s,3H);3.75(t,2H);4.31(t,2H);6.92−7.05(m,2H);7.12−7.2(m,2H);7.3−7.4(dd,1H);7.65(d,1H);8.4(d,1H);8.8(s,1H)
MS:336[MH]+
元素分析;実測値C 67.4 H 5.3 N 12.5
C19H17N3O30.07H2O計算値C 67.8 H 5.1 N 12.5%
出発材料は次のように製造された:
ホルムアミド(30ml)中の2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(3g、19.3mmol)の溶液を150℃で6時間加熱した。反応混合物を1/1の氷/水(250ml)に注いだ。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥させると、7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.6g、82%)が得られた。
ナトリウム(400mg、17mmol)を注意深く2−メトキシエタノール(10ml)に添加し、この混合物を30分間加熱還流させた。7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(750mg、4.57mmol)を、生じた溶液に添加し、この混合物を15時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、水(250ml)中に注ぎ込んだ。この混合物を濃塩酸でpH4にまで酸性化した。得られた固体の生成物を濾過により捕集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、7−(2−メトキシエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(580mg、58%)が得られた。
塩化チオニル(15ml)及びDMF(0.1ml)中の7−(2−メトキシエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(500mg、2.2mmol)の溶液を3時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去すると、4−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(520mg、83%)がクリーム色の固体として得られた。
水(20ml)及び酢酸エチル(20ml)の混合物中の4−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(500mg、1.8mmol)の懸濁液を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した。周囲温度で15分間攪拌した後、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させると4−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(345mg、80%)が得られた。
例16
THF(2ml)中のオキシインドール(226mg、2.0mmol)の溶液を、THF(1ml)中の水素化ナトリウム(80mg、鉱油中に分散、2.0mmol)の攪拌懸濁液に窒素下で滴加した。得られた混合物を周囲温度で15分間攪拌した後、THF(20ml)中の4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(449mg、2.0mmol)(例1の出発材料について記載されたと同様)の溶液を添加した。この混合物を周囲温度で2時間攪拌し、水で急冷し、揮発性物質を蒸発により除去した。生じた固体を、塩化メチレン/メタノール(19/1)を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をメタノールと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し真空中で乾燥させると、6,7−ジメトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン(77mg、12%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.86(s,3H);3.98(s,3H);6.9−7.1(m,4H);7.22(s,1H);7.63(d,1H);7.79(s,1H);8.34(s,1H)
MS:322[MH]+
元素分析;実測値C 66.6 H 4.4 N 12.7
C18H15N3O30.1H2O計算値C 66.9 H 4.7 N 13.0%
例17
TFA(15ml)及びチオアニソール(2.3ml、19mmol)中の4−(7−ベンジルオキシオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(210mg、0.39mmol)の溶液を周囲温度で20時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと共に砕いた。固体の生成物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。この固体を塩酸(2滴)を含有する水(5ml)中に溶かし、水/メタノール(80/20〜30/70)を用いて溶離する逆相C18クロマトグラフィーにより精製した。精製された固体をメタノール中に溶かし、7.5Mのメタノール性塩酸(0.2ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体を捕集し、真空中で45℃で乾燥させると、4−(7−ヒドロキシオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(73mg、35%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2−2.35(m,2H);3.15(t,2H);3.34(t,2H);3.54(d,2H);37−(t,2H);3.86(s,3H);4.01(d,2H);4.29(t,2H);6.73(d,1H);6.88(t,1H);7.17(d,1H);7.30(s,1H);7.80(s,1H);8.96(s,1H)
MS−ESI:451[MH]+
元素分析;実測値C 54.1 H 5.8 N 10.5
C24H26N4O5 0.3H2O 2HCl計算値C 54.5 H 5.5 N 10.6%
出発材料は次のように製造された:
7−ベンジルオキシ−3−メチルチオオキシインドール(610mg、2.1mmol)、(EP 8226)を熱いエタノール(60ml)中に溶かした。混合物を冷却し、ラネーニッケル(40ml容量、エタノールで予備洗浄)を添加し、この混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。不溶物質を濾過により除去し、フィルターパッドをエタノールを用いて洗浄した。溶剤を濾液から蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル/石油エーテル(40/60)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、7−ベンジルオキシオキシインドール(395mg、71%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)3.55(s,2H);5.1(s,2H);6.86(d,2H);6.95(t,1H);7.35−7.45(m,5H);7.52(brs,1H)
MS−ESI:262[MNa]+
元素分析;実測値C 75.5 H 5.8 N 5.8
C15H13NO2計算値C 75.3 H 5.5 N 5.8%
水素化ナトリウム(36mg、1.5mmol)をTHF(8ml)中の7−ベンジルオキシオキシインドール(360mg、1.5mmol)の溶液に少しずつ添加し、この混合物を30分間周囲温度で攪拌し、THF(4ml)及びDMF(1.5ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(204mg、0.16mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を添加した。この混合物を周囲温度で30分間、引き続き65℃で1.5時間攪拌した。THFを蒸発により除去し、この混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を2M塩酸でpH8に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し、水、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、4−(7−ベンジルオキシオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(190mg、58%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2−2.35(m,2H);3.15(t,2H);3.34(t,2H);3.54(d,2H);3.71(t,2H);3.85(s,3H);4.05(d,2H);4.3(t,2H);5.26(s,2H);6.9−7.0(m,2H);7.22−7.38(m,3H);7.4(t,2H);7.59(d,2H);7.79(s,1H);8.8(s,1H)MS−ESI:541[MH]+
元素分析;実測値C 66.4 H 6.0 N 10.1
C31H32N4O5 1H2O計算値C 66.6 H 6.1 N 10.0%
例18
THF(3ml)中のオキシインドール(200mg、1.5mmol)の溶液をTHF(3ml)中の水素化ナトリウム(60mg、1.5mmol、ヘキサンで予備洗浄)に窒素下で滴加した。周囲温度で20分間攪拌した後、DMF(3ml)中の4−クロロ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン(169mg、0.5mmol)の溶液を添加した。この混合物を1時間75℃で加熱し、冷却し、揮発性物質を蒸発により除去した。混合物を水とエーテルとの間に分配した。水相を2M塩酸でpH8に調節した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。この固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、3Mのエーテル性塩化水素(0.5ml)を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、固体を濾過により捕集し、真空中で蒸発させると、7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(175mg、69%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.3(m,2H);3.1(t,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);3.75(t,2H);3.99(s,3H);3.95−4.05(m,2H);4.15(t,2H);7.0(d,1H);7.05(t,1H);7.15(t,1H);7.33(s,1H);7.7(d,1H);7.8(s,1H);8.81(s,1H)
MSESI:435[MH]+
元素分析;実測値C 56.0 H 6.1 N 10.8
C24H26N4O4 1H2O 1.8HCl計算値C 55.6 H 5.8 N 10.8%
出発材料は次のように製造された:
6M塩酸(120ml)中の4−(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−6−(3−モルホリノプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン(6.0g、13.4mmol)(WO 96 33980)の懸濁液を6時間加熱還流した。この混合物を0℃に冷却し、注意深く冷却しながら濃アンモニア水の添加により中和した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、希アンモニア水及び水で洗浄し、真空中で蒸発させると、7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(4.2g)が得られた。
1H−NMIRスペクトル:(DMSOd6)2.4(m,6ff);3.59(t,4H);3.75(t,2H);3.90(s,3H);4.12(t,2H);7.12(s,1H);7.43(s,1H);7.98(s,1H);12.0(brs,1H)
MS−ESI:320[MH]
元素分析;実測値C 58.6 H 6.5 N 12.7
C16H21N3O4 0.5H2O計算値C 58.5 H 6.7 N 12.8%
塩化チオニル(10ml)及びDMF(0.1ml)中の7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(990mg、3.1mmol)の溶液を80℃で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、トルエンを添加し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を2M水酸化ナトリウム溶液でpH7.5に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(1/9次いで95/5)を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製された固体をヘキサンと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄すると、4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(614mg、58%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)2.12(m,2H);2.50(brs,4H);2.59(t,2H);3.73(t,4H);4,05(s,3H);4.27(t,2H);7.33(s,1H);7.40(s,1H);8.86(s,1H)
例19
THF(1ml)及びDMF(1ml)の混合物中の5,6−ジメトキシオキシインドール(107mg、0.56mmol)(Chem Pharm Bull. 1971、19、1325-1327)を、窒素下で、THF(1ml)中の水素化ナトリウム(22mg、0.5mmol、ヘキサンで予備洗浄)の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度で20分間攪拌し、THF(1m)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(50mg、0.18mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を滴加した。この混合物を60℃で1.5時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。水相を1M塩酸を用いてpH7に調節し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/38/2引き続き60/35/5)を用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留した固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、3Mのエタノール性塩化水素を添加した。この混合物を蒸発により濃縮し、生じた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(5,6−ジメトキシオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(33mg、51%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.35(s,3H);3.67(s,3H);3.78(m,2H);3.82(s,3H);3.86(s,3H);4.3(m;2H);6.67(s,1H);7.20(s,1H);7.27(s,1H);7.67(s,1H);8.91(s,1H)
MS−ESI:426[MH]+
元素分析;実測値C 55.4 H 5.5 N 8.6
C22H23N3O6 0.7H2O 1HCl計算値C 55.7 H 5.4 N 8.9%
例20
THF(12ml)中の5−シアノオキシインドール(285mg、1.8mmol)(Tet. Lett.、1987、28、4027)の溶液を窒素下で、THF(5ml)中の水素化ナトリウム(96mg、2.4mmol、ヘキサンで予備洗浄)の懸濁液に滴加した。この混合物を周囲温度で20分間攪拌し、DMF(0.5ml)及びTHF(3ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(162mg、0.6mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を滴加した。この混合物を周囲温度で20分間、次いで65℃で1時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を、塩化メチレン/メタノール(97/3引き続き96/4及び90/10)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体を濾過により捕集し、塩化メチレン中に懸濁させ、2Mのエタノール性塩化水素を添加した。固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で60℃で乾燥させると、4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(92mg、40%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.36(s,3H);3.8(m,2H);3.90(s,3H);4.34(t,2H);7.09(d,1H);7.28(s,1H);7.46(d,1H);7.94(s,1H);8.1(s,1H);8.70(s,1H)
MS−ESI:391[MH]+
元素分析;実測値C 62.6 H 4.7 N 14.0
C21H18N4O4 0.1 HCl 0.4H2O計算値C 62.9 H 4.7 N 14.0%
例21
THF(4ml)中の5−ニトロオキシインドール(400mg、2.2mmol)の溶液を、THF(4ml)中の水素化ナトリウム(98mg、3.7mmol、THFで予備洗浄)に添加した。この混合物を30分間周囲温度で攪拌し、THF(3ml)及びDMF(1ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(200mg、0.75mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を滴加した。この混合物を周囲温度で1時間、引き続き70℃で1.5時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を2M塩酸を用いてpH7に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、60℃で真空中で乾燥した。固体をメタノール(10ml)中に溶かし、メタノール(2ml)中の7.5Mの塩化水素を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると、6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−ニトロオキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(173mg、57%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.36(s,3H);3.79(t,2H);3.87(s,3H);4.35(t,2H);7.1(d,1H);7.31(s,1H);7.95(brs,1H);8.01(d,1H);8.56(brs,1H);8.66(s,1H)
MS−ESI:411[MH]+
出発材料は次のように製造された:
発煙硝酸(1.58ml、39.4mmol)を、氷浴で冷却して5℃より下に保持した濃硫酸(25ml)中のオキシインドール(5g、37.5mmol)の溶液に滴加した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで水中へ注ぎ込んだ。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄した。固体を50%酢酸(100ml)中に懸濁させ、90℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、固体の生成物を濾過により捕集し、水で洗浄し、五酸化リンを用いて40℃で真空中で乾燥させると、5−ニトロオキシインドール(3.2g、48%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3,CD3CO2D)3.68(s,2H);7.05(d,1H);8.16(s,1H);8.22(s,1H)MS−EI:178[M]+
元素分析;実測値C 53.6 H 3.5 N 15.7
C8H6N2O3計算値C 53.9 H 3.39 N 15.7%
例22
THF(3ml)中のオキシインドール(164mg、1.23mmol)の溶液を、窒素下で、THF(3ml)中の水素化ナトリウム(49mg、1.23mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加した。この混合物を30分間周囲温度で攪拌し、次いで4−クロロ−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(125mg、0.41mmol)を添加した。この混合物を60℃で30分間加熱し、THFを蒸発により除去した。残留物を塩化アンモニウム飽和水溶液とエーテルとの間に分配させた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。固体を塩化メチレン(5ml)、メタノール(0.5ml)及びイソプロパノール(3ml)中に溶かし、イソプロパン性の5Mの塩化水素(0.5ml)を添加した。この混合物を2mlの総容量にまで蒸発により濃縮し、沈殿して生じた固体を濾過により捕集し、イソプロパノール、引き続きエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(110mg、61%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.85(s,3H);4.62(m,2H);4.75(m,2H);7.0−7.1(m,2H);7.16(t,1H);7.35(s,1H);7.68(d,1H);7.73(s,1H);7.77(s,1H);7.84(s,1H);8.83(s,1H);9.2(s,1H)
MS−ESI:402[MH]+
元素分析:実測値C 55.7 H 5.3 N 13.1
C22H19N5O3 1H2O 1.6HCl計算値C 55.7 H 5.5 N 13.3%
0.8イソプロパノール。
出発材料は次のように製造された:
水素化ナトリウム(鉱油中の60%の懸濁液1.44g、36mmol)を20分間にわたり少しずつDMF(70ml)中の7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.46g、30mmol)(例11中の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液に添加し、この混合物を1.5時間攪拌した。ピバル酸クロロメチル(5.65g、37.5mmol)を滴加し、この混合物を2時間周囲温度で攪拌した。この混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、氷/水(400ml)及び2M塩酸(4ml)中に注いだ。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテル及び石油エーテルの混合物と共に砕き、固体を濾過により捕集し、真空中で蒸発させると、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(10g、84%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.11(s,9H);3.89(s,3H);5.3(s,2H);5.9(s.2H);7.27(s,1H);7.35(m,1H);7.47(t,2H);7.49(d,2H);7.51(s,1H);8.34(s,1H)
酢酸エチル、(250m)、DMF(50ml)、メタノール(50ml)及び酢酸(0.7ml)中の7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7g、17.7mmol)及び木炭上の10%パラジウム触媒(700mg)の混合物を水素下で周囲温度で40分間攪拌した。触媒を濾過により分離し、溶剤を蒸発により濾液から除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると、7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(4.36g、80%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.1(s,9H);3.89(s,3H);5.89(s,2H);7.0(s.1H);7.48(s,1H);8.5(s,1H)
アゾジカルボン酸ジエチル(435mg、2.5mmol)を、塩化メチレン(10ml)中の7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(612mg、2mmol)、2−(イミダゾール−1−イル)エタノール.(280mg、2.5mmol)(J. Med. Chem. 1993、25 4052−4060)及びトリフェニルホスフィン(655mg、2.5mmol)の懸濁液に5℃で滴加した。この混合物を5℃で10分間攪拌し、次いで1時間周囲温度で攪拌した。この混合物をシリカカラムに直接注ぎ、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離すると、7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(640mg、80%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)1.19(s,9H);3.98(s,3H);4.34(m,2H);4.45(m,2H);5.94(s,2H);7.02(s,1H);7.07(s,1H);7.11(s,1H);7.64(s,1H);7.67(s,1H);8.17(s,1H)
MS−ESI:423[MNa]+
元素分析;実測値C 58.3 H 6.4 N 13.9
C20H24N4O5 0.7H2O計算値C 58.2 H 6.2 N 13.6%
飽和メタノール性アンモニア(10ml)中の7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(640mg、1.6mmol)の溶液を、15時間周囲温度で攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥すると、7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(412mg、90%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.89(s,3H);4.4−4.5(m,4H);6.9(s,1H);7.16(s,1H);7.28(s,1H);7.47(s,1H);7.7(s,1H);7.99(s,1H)
MS−ESI:287[MH]+
元素分析;実測値C 57.8 H 5.2 N 19.3
C14H14N4O3 0.3H2O計算値C 57.7 H 5.1 N 19.2%
塩化チオニル(5ml)及びDMF(0.2ml)中の7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(412mg、1.44mmol)の混合物を1時間加熱還流した。この混合物をトルエンで希釈し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に懸濁し、0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、真空中で乾燥させると、4−クロロ−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(258mg、59%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)4.01(s,3H);4.47(m,2H);4.53(m,2H);6.89(s,1H);7.27(s,1H);7.41(s,1H);7.49(s,1H);7.70(s,1H);8.88(s,1H)
MS−ESI:327[MNa]+
例23
THF(3ml)中のオキシインドール(232mg、1.74mmol)の溶液を、窒素下でTHF(3ml)中の水素化ナトリウム(70mg、1.74mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し。4−クロロ−6−メトキシ−7−(4−ピリジルメトキシ)キナゾリン(175mg、0.58mmol)及び次いでDMF(2ml)を添加した。この混合物を60℃で1時間加熱し、THFを蒸発により除去した。残留物を冷たい2M塩酸及び酢酸エチルの間に分配した。有機層を2M塩酸で抽出した。水相を合わせ、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(90/10引き続き80/20及び75/25)で溶離する中性酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体の生成物をメタノール/塩化メチレン中に溶かし、5Mメタノール性塩化水素(0.5ml)を添加した。揮発性化合物を蒸発により除去し、残留物をエーテル中に再懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、6−メトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)−7−(4−ピリジルメトキシ)キナゾリン塩酸塩(50mg、21%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.93(s,3H);5.75(s,2H);7−7.1(m,2H);7.18(t,1H);7.35(s,1H);7.75(d,1H);7.88(s,1H);8.17(d,2H);8.8(m,1H);9.05(d,2H)
MS−ESI:399[MH]+
出発材料は次のように製造された:
アゾジカルボン酸ジエチル(348mg、2mmol)を、塩化メチレン(7ml)中の7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(457mg、1.5mmol)(例22中の出発材料について記載したと同様に製造)、4−ピリジンメタノール(218mg、2mmol)及びトリフェニルホスフィン(524mg、2mmol)の懸濁液に5℃で滴加した。この混合物を5℃で10分間攪拌し、次いで1時間周囲温度で攪拌した。この混合物をシリカカラムに直接注ぎ、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離すると、6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−7−(4−ピリジルメトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(510mg、85%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.11(s,9H);3.93(s,3H);5.38(s,2H);5.9(s,2H);7.23(s,1H);7.46(d,2H);7.55(s,1H);8.35(s,1H);8.60(d,2H)
MS−ESI:420[MNa]+
元素分析;実測値C 63.2 H 6.0 N 10.6
C21H23N3O5計算値C 63.5 H 5.8 N 10.6%
飽和メタノール性アンモニア(10ml)中の6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−7−(4−ピリジルメトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(500mg、1.26mmol)溶液を、周囲温度で20時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(4−ピリジルメトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(330mg、92%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.91(s,3H);5.5(s,2H);7.19(s,1H);7.4−7.5(m,3H);7.97(s,1H);8.6(d,2H)
MS−EI:283[M]+
元素分析;実測値C 61.9 H 5.1 N 14.8
C15H13N3O3 0.4H2O計算値C 62.0 H 4.8 N 14.5%
DMF(50μl)を含有する塩化チオニル(5ml)中の6−メトキシ−7−(4−ピリジルメトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(300mg、1.06mmol)の懸濁液を1時間加熱還流させた。混合物を冷却し、トルエンで希釈し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、炭酸水素ナトリウムの冷たい水溶液を添加した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、4−クロロ−6−メトキシ−7−(4−ピリジルメトキシ)キナゾリン(175mg、55%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)4.O5(s,3H);5.55(s,2H);7.47(s,1H);7.55(s,1H);7.64(d,2H);87−(d,2H);8.89(s,1H)
MS−ESI:302[MH]+
例24
水素化ナトリウム(62mg、2.7mmol)をTHF(10ml)中の1−ジエトキシメチルオキシインドール(317mg、1.35mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で10分間攪拌し、THF(5ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン(145mg、0.45mmol)を添加した。この混合物を次いで2時間周囲温度で攪拌し、塩化メチレンと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(95/5〜50/50に勾配)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(1−ジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン(218mg、94%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3,CD3CO2D)1.26(t,6H);2.05−2.15(m,4H);2.4(m,2H);3.3−3.5(m,6H);3.6(q,2H);3.8(q,2H);3.87(s,3H);4.3(t,2H);6.47(s,1H);7.05(t,1H);7.15(t,1H);7.29(s,1H);7.63(d,2H);7.8(s,1H);8.3(s,1H)
MS−ESI:521[MH]+
出発材料は次のように製造された:
DMF(150ml)中の4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸(8.4g、50mmol)、3−(ピロリジン−1−イル)塩化プロピル(14.75g.0.1mol)、(J. Am. Chem. Soc. 1955 77 2272に従って製造)、炭酸カリウム(13.8g、0.1mol)及びヨウ化カリウム(1.66g、10mmol)の混合物を攪拌し、100℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、不溶性物質を濾過により除去し、揮発性物質を濾液から蒸発により除去した。残留物をエタノール(75ml)中に溶かし、2M水性水酸化ナトリウム(75ml)を添加し、この混合物を90℃で2時間加熱した。この混合物を蒸発により濃縮し濃塩酸を用いて酸性化し、エーテルで洗浄し、次いで水で溶離し、次いで希塩酸(pH2.2)中のメタノール(0〜25%)の勾配を用いて溶離するDiaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムで精製した。メタノールを蒸発により除去し、水性残留物を凍結乾燥すると、3−メトキシ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)安息香酸塩酸塩(12.2g、77%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2(m,2H);3.15(t,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);37−(t,2H);3.82(s,3H);4.05(d,2H);4.15(t,2H);7.07(d,1H);7.48(s,1H);7.59(d,1H)
MS−EI:279[M]+
発煙硝酸(2.4ml、57.9mmol)を、TFA(40ml)中の3−メトキシ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)安息香酸(12.15g、38.17mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。TFAを蒸発により除去し、氷/水を残留物に添加し、溶剤を蒸発により除去した。固体の在留物を希塩酸(pH2.2)中に溶かし、Diaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラム上に注ぎ、水中のメタノール(0〜50%の勾配)で溶離した。蒸発によるフラクションの濃縮により沈殿物が生じ、これを濾過により捕集し、真空中で五酸化リンで乾燥させると5−メトキシ−2−ニトロ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)安息香酸塩酸塩(12.lg、90%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,TFA)1.8−1.9(m,2H);2.0−2.1(m,2H);2.1−2.2(m,2H);3.0−3.1(m,2H);3.3(t,2H);3.6−37−(m,2H);3.95(s,3H);4.25(t,2H);7.35(s,1H);7.62(s,1H)
塩化チオニル(20ml)及びDMF(50μ)中の5−メトキシ−2−ニトロ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)安息香酸塩酸塩(9.63g.24mmol)の溶液を、45℃で1.5時間加熱した。過剰量の塩化チオニルを蒸発により除去し、トルエン(×2)で共沸により除去した。生じた固体をTHF(250ml)及び塩化メチレン(100ml)中に懸濁させ、アンモニアをこの混合物に30分間通気し、この混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。揮発性化合物を蒸発により除去し、この残留物を水に溶かし、Diaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムに適用し、水/メタノール(100/0〜95/5)で溶離した。溶剤を蒸発により生成物を含有するフラクションから除去し、残留物を最小量のメタノール中に溶かし、この溶液をエーテルで希釈した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると5−メトキシ−2−ニトロ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ベンズアミド(7.23g、73%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.85−1.95(m,2H);2−2.1(m,2H);2.15−2.25(m,2H);3.0−3.1(m,2H);3.31(t,2H);3.62(t,21−1);3.93(s,3H);4.2(t,2H);7.16(s,1H);7.60(s,1H)MS−EI:323[M]+
濃塩酸(5ml)をメタノール(20ml)中の5−メトキシ−2−ニトロ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ベンズアミド(1.5g、4.64mmol)の懸濁液に添加し、この混合物を50℃で加熱して溶液にした。鉄粉(1.3g、23.2mmol)を少しずつ添加し、次いでこの反応混合物を1時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、不溶性物質をケイソウ土を通して濾過により除去し、揮発性物質を蒸発により濾液から除去した。残留物を水、次いで希塩酸(pH2)で溶離するDiaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムで精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発により濃縮し、生じた沈殿物を濾過により捕集し、真空中で五酸化リンで乾燥させると2−アミノ−5−メトキシ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ベンズアミド塩酸塩(1.44g、85%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.9(brs,2H);2.05(brs,2H);2.2(brs,2H);3.05(brs,2H);3.3(t,2H);3.61(brs,2H);3.8(s,3H);4.11(t,2H);7.05(s,1H);7.53(s,1H)
MS−EI:293[M]+
ジオキサン(50ml)中の2−アミノ−5−メトキシ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ベンズアミド塩酸塩(5.92g、16.2mmol)及びゴールズ試薬(3.5g、21.4mmol)の混合物を5時間加熱還流した。酢酸(0.7ml)及び酢酸ナトリウム(1.33g)をこの反応生成物に添加し、これをさらに5時間加熱還流した。混合物を冷却し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を水中に溶かし、2M水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH8に調節し、水中のメタノール(0〜50%の勾配)で溶離するDiaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムで精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発により濃縮し、次いで凍結乾燥させると4−ヒドロキシ−6−メトキシ7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン(4.55g、83%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.9(m,2H);2.0−2.1(m,2H);2.2−2.3(m,2H);3.05(m,2H);3.34(t,2H);3.6−37−(brs,2H);3.94(s,3H);4.27(t,2H);7.31(s,1H);7.55(s,1H);9.02(s,1H)4−ヒドロキシ−6−メトキシ7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン(1.7g、5m.mol)及びDMF(0.2ml)を含有する塩化チオニル(25ml)の混合物を3時間加熱還流させた。過剰量の塩化チオニルを蒸発により除去し、トルエン(×2)で共沸により除去した。残留物をエーテル中に懸濁させ、10%の炭酸水素ナトリウム水溶液をこの混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去すると4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン(1.94g、定量的)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)1.8(brs,4H);2.17(m,2H);2.6(brs,4H);27−(t,2H);4.05(s,3H);4.3(t,2H);7.35(s,1H);7.38(s,1H);8.86(s,1H)
MS−ESI:322[MH]+
例25
2M塩酸(1.5ml、3mmol)を、エタノール(15ml)中の4−(1−ジエトキシメチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン(151mg、0.29mmol)、(例24に記載されたと同様に製造)の溶液に80℃で添加し、この混合物を80℃で1.5時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去し、残留物を水中のアセトニトリルの勾配(0〜40%)を用いて溶離する逆相C18クロマトグラフィーにより精製した。アセトニトリルを蒸発により生成物を含有するフラクションから除去し、濃塩酸(0.1ml)を水相に添加した。溶液を凍結乾燥させると6−メトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン塩酸塩(150mg、100%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.85−1.95(m,2H);2.0−2.1(m,2H);2.2−2.3(m,2H);3.0−3.1(m,2H);3.3−3.4(t,2H);3.6−37−(m,2H);3.87(s,3H);4.3(t,2H);7.0−7.1(m,2H);7.15−7.2(t,1H);7.33(s,1H);7.68(d,1H);7.8(s,1H);8.9(s,1H)MS−ESI:419[MH]+
元素分析、実測値C 53.9 H 6.4 N 10.7
C24H26N4O3 3H2O 1.6HCl計算値C 54.3 H 6.3 N 10.7%
例26
DMF(3ml)中の5−シアノオキシインドール(213mg、1.35mmol)(Tet. Lett.、1987、28、4027)の溶液を、DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(54mg、1.35mmol、ヘキサンで予備洗浄)の懸濁液に滴加した。この混合物を20時間周囲温度で攪拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(152mg、0.45mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)を添加し、この混合物を70℃で1時間過熱した。混合物を冷却し、次いで水で希釈し、2M塩酸でpH1に調節した。この溶液をエーテルで洗浄し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。固体を塩化メチレン/メタノール(90/10引き続き80/20)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、5Mメタノール性塩酸(0.5ml)を添加した。この溶液を蒸発により2mlの総容量にまで濃縮し、エーテル(15ml)を添加した。得られた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(120mg、50%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.32(m,2H);3.15(t,2H);3.35(t,2H);3.54(d,2H);3.75(t,2H);3.91(s,3H);4.05(d,2H);4.33(t,2H);7.10(d,1H);7.31(s,1H);7.47(d,1H);7.97(s,1H);8.06(s,1H);8.67(s,1H)
MS−ESI:460[MH]+
元素分析;実測値C 54.9 H 5.4 N 12.9
C25H25N5O4 l.1H2O 1.75HC1計算値C 55.3 H 5.4 N 12.9%
例27
THF(10ml)中の5−ニトロオキシインドール(1.26g、7.1mmol)、(例21の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液をTHF(15ml)中の水素化ナトリウム(284mg、7.1mmol、THFで予備洗浄)に滴加した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、THF(10ml)及びDMF(3ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(600mg、1.8mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を滴加した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いで1.5時間75℃で加熱した。DMF(4ml)を添加し、この混合物を周囲温度で12時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を2M塩酸を用いてpH8に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。固体をDMF及び希塩酸(pH2)の混合物中に溶かし、メタノール及び希塩酸(pH2)の勾配を用いて溶離するDiaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムで精製した。精製した固体をメタノール中に溶かし、7メタノール性塩化水素(1.5ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をメタノール問えたノールとの混合物と共に砕いた。固体を濾過により捕集し、真空中で蒸発させると6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(5−ニトロオキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(275mg、29%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.9−2.1(m,2H);2.9(t,2H);3.06(t,2H);3.25(d,2H);3.41(t,2H);3.57(s,3H);3.72(d,2H);4.04(t,2H);6.8(d,1H);7.02(s,1H);7.65−7.75(m,2H);8.2(brs,1H);8.31(s,1H)
MS−ESI:480[MH]+
元素分析;実測値C 50.5 H 5.5 N 11.9
C24H25N5O6 2.5H2O 1.3HCl計算値C 50.4 H 5.5 N 12.2%
例28
THF(3ml)中のオキシインドール(259mg、1.95mmol)の溶液を、THF(3ml)中の水素化ナトリウム(78mg、1.95mmol、ヘキサンで予備洗浄)の懸濁液に滴加した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、DMF(3ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(200mg、0.65mmol)の溶液を滴加した。この混合物を60℃で30分間加熱し、THFを蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。この固体の残留物を、塩化メチレン/メタノール)(80/20)で溶離する中性酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体をメタノールを含有する塩化メチレンに溶かし、3Mエーテル性塩化水素を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテル中に懸濁させた。この固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(55mg、18%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.85−1.95(m,2H);2.05−2.2(m,2H);3.15−3.3(m,2H);3.65−3.8(m,4H);3.88(s,3H);4.57(m,2H);7.0−7.1(m,2H);7.16(t,1H);7.38(s,1H);7.68(d,1H);7.81(s,1H);8.82(brs,1H)
MS−ESI:405[MH]+
元素分析;実測値C 56.1 H 5.9 N 11.0
C23H24N4O3 1H2O 1.9SHCl計算値C 56.0 H 5.7 N 11.3%
出発材料は次のように製造された:
ジアゾカルボン酸ジエチル(566mg、3.25mmol)を、塩化メチレン(15ml)中の7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(765mg、2.5mmol)(例22中の出発材料について記載したと同様に製造)、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(374mg、3.25mmol)及びトリフェニルホスフィン(851mg、3.25mmol)の溶液に滴加した。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、さらにトリフェニルホスフィン(861mg、3.25mmol)引き続きアゾジカルボン酸ジエチル(566mg、3.25mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル/エーテル中に溶かし、2M塩酸で抽出した。水相を固体の炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。生じた油状物を、塩化メチレン/メタノール(90/10引き続き80/20)で溶離する中性酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(550mg、55%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.12(s,9H);1.75−1.85(m,2H);2−2.1(m,2H);3.15−3.25(m,2H);3.65−3.75(m,4H);3.93(s,3H);4.50(t,2H);5.93(s,2H);7.31(s,1H);7.57(s,1H);8.41(s,1H)
MS−ESI:404[MH]+
アンモニアで飽和したメタノール(10ml)中の6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(524mg、1.3mmol)の溶液を周囲温度で20時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(230mg、61%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.9−2.0(m,2H)、2.05−2.2(m,2H);3.15−3.3(m,2H);3.6−3.8(m,4H);3.98(s,3H);4.53(t,2H);7.38(s,1H);7.61(s,1H);9.13(s,1H)
塩化チオニル(5ml)及びDMF(0.2ml)中の6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(228mg、7.9mmol)の溶液を1時間加熱還流した。トルエンを添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、冷たい炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去すると4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(200mg、82%)が得られた。
MS−[ESI]:307[M]+
例29
DMF(3ml)中の1−アセチルオキシインドール(251mg、1.6mmol)(J. Med. Chem. 1986、1838)の溶液を、DMF(10ml)中の水素化ナトリウム(50mg、2.4mmol)の懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で10分間攪拌した。DMF(3ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(108mg、0.4mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)を添加し、この混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと水との間に分配した。有機オスを分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残分を塩化メチレン/酢酸エチル(70/30)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン/エーテルから再結晶させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(1−アセチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(77mg、47%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)2.82(s,3H);3.49(s,3H);3.87(s,3H);3.90(m,2H);4.36(m,2H);7.1−7.2(m,2H);7.22(s,1H);7.61(d,1H);7.76(s,1H);8.16(s,1H);8.37(d,1H)
MS−EI:407[M]+
元素分析;実測値C 64.5 H 5.4 N 10.4
C22H21N3O5計算値C 64.9 H 5.2 N 10.3%
例30
DMF(2ml)中の5−アセトアミドオキシインドール(212mg、1.1mmol)(Zh. Obshch. Khim l956、26、2019−2022)をDMF(2ml)中の水素化ナトリウム(89mg、2.23mmol、THFで予備洗浄)に滴加した。この混合物を周囲温度で5時間攪拌し、DMF(2ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(100mg、0.37mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を添加した。この混合物を1.5時間周囲温度で攪拌し、溶剤を蒸発により除去し、この混合物を塩化メチレンと水との間に分配した。水相を2M塩酸を用いてpH7に調節し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール/塩化メチレン(5/95〜15/85の勾配)で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレン中に溶かし、4Mメタノール性塩化水素(4ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で60℃で乾燥させると4−(5−アセトアミドオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(95mg、56%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.01(s,3H);3.36(s,3H);3.78(t,2H);3.84(s,3H);4.33(t,2H);6.9(d,1H);7.3(s,1H);7.34(d,1H);7.68(s,1H);8.17(s,1H);8.9(s,1H)
MS−EI:422[M]+
元素分析;実測値C 54.4 H 5.1 N 11.9
C22H22N4O5 1.3H2O 1HCl計算値C 54.8 H 5.3 N 11.6%
例31
DMF(3ml)中の5−メチルチオオキシインドール(668mg、3.7mmol)の溶液をDMF(3ml)中の水素化ナトリウム(148mg、3.7mmol、THFで予備洗浄)の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、DMF(3ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(420mg、1.2mmol)の溶液を滴下した。この混合物を1.5時間周囲温度で撹拌し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を水とエーテルとの間に分配し、水相を2M塩酸を用いてpH8に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し水で洗浄し、真空中で五酸化リンで乾燥させた。この固体を塩化メチレン/メタノール(95/5引き続き90/10)で溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製した。精製された固体を真空中で乾燥させると遊離塩基としての生成物(450mg、75%)が得られた。この遊離塩基の生成物(100mg)を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、2.5Mのエーテル性塩化水素(1.5ml)の溶液を添加した。揮発性物質を蒸発により除去すると、6−メトキシ−4−(5−メチルチオオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(108mg)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.25−2.35(m,2H);2.42(s,3H);3.15(t,2H);3.35(t,2H);3.54(d,2H);3.75(t,2H);3.91(s,3H);4.05(d,2H);4.32(t,2H);7.01(d,1H);7.15(d,1H);7.33(s,1H);7.63(s,1H);7.79(s,1H);8.8(s,1H)
MS−EI:480[M]+
元素分析;実測値C 53.3 H 5.8 N 9.7
C25H28N4O4S 1.5H2O 1.55HCl計算値C 53.2 H 5.8 N 9.9%
出発材料は次のように製造された:
DMSO(10ml)中の5−フルオロ−2−ニトロフェニルアセテート(3g、14mmol)(Synthesis 1993、51)を、無水DMSO(10ml)中のナトリウムチオメトキシド(1.08g、15.5mmol)の懸濁液に添加した。この混合物を10分間周囲温度で攪拌し、さらにナトリウムチオメトキシド(100mg、1.5mmol)を添加した。この混合物尾w15分間周囲温度で攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(15/85)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5−メチルチオ−2−ニトロフェニルアセテート(2.68g、81%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)2.54(s,3H);3.71(s,3H);4.01(s,2H);7.09(s,1H);7.23(d,1H);8.10(d,1H)
MS−EI:240[M]+
鉄粉(2.36g、42mmol)を少量ずつ酢酸(30ml)中の5−メチルチオ−2−ニトロフェニルアセテート(2.55g.10.6mmol)の溶液に添加し、この混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、不溶性物質を濾過により分離し、フィルターパッドを酢酸、次いで酢酸エチルで十分に洗浄した。揮発性物質を濾液から蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、1M塩酸(50ml×3)、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると5−メチルチオオキシインドール(1.48g、78%)が得られた。
融点:120−122℃
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)2.46(s,3H);3.53(s,2H);6.81(d,1H);7.15−7.30(m,2H);8.21(brs,1H)
MS−EI:179[M]+
元素分析;実測値C 60.2 H 5.2 N 7.8
C9H9NOS計算値C 60.3 H 5.1 N 7.8%
例32
3−クロロペルオキシ安息香酸(186mg、0.78mmol)を塩化メチレン(40ml)中の6−メトキシ−4−(5−メチルチオオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(170mg、0.35mmol)(例31の遊離塩基生成物についてと記載したのと同様の方法で製造)の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で2時間攪拌した。この混合物を水(5ml)及びエーテル(15ml)で希釈し、水相を1M塩酸の添加によりpH2に調節した。水相を分離し、逆相C18カラムに適用し、メタノール/1%水性酢酸(0/100〜100/0)の勾配で溶離した。精製した生成物をメタノールに溶かし、濃塩酸(3滴)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物を捕集し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−4−(5−メチルスルフィニルオキシインドール−3−イル)−7−(4−オキシドモルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(100mg、60%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.45(m.2H);2.67(s,3H);2.7−2.9(m,4H);3.94(s,3H);3.94−3.99(brs,6H);4.37(t,2H);7.13(d,1H);7.34(d,1H);7.36(s,1H);7.78(s,1H);8.0(s,1H);8.76(s,1H)
MS−ESI:513[MH]+
例33
5−メチルスルホニルオキシインドール(350mg、1.66mmol)をDMF(5ml)中の水素化ナトリウム(66mg、1.66mmol)の懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(148.5mg、0.55mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)を固体として添加し、引き続きDMF(1ml)を添加した。この混合物を50℃で1.5時間加熱し、次いで冷却した。混合物を水とエーテルとの間に分配し、水相を2M塩酸を用いてpH7に調節した。沈殿した生成物を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。この固体をシリカに吸着させ、塩化メチレン/メタノール/アセトニトリル(60/5/35)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、7メタノール性塩化水素(1ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−メチルスルホニルオキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(170mg、70%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.1(s,3H);3.36(s,3H);3.78(m,2H);3.93(s,3H);4.36(t,2H);7.18(d,1H);7.33(s,1H);7.64(d,1H);7.77(s,1H);8.13(s,1H);8.72(s,1H)MS−ESI:444[MH]+
元素分析;実測値C 51.0 H 4.9 N 8.8
C21H12O6S 1H2O 0.85HCI計算値C 51.2 H 4.9 N 8.5%
出発材料は次のように製造された:
3−クロロペルオキシ安息香酸(919mg、3.8mmol)を5℃に冷却した塩化メチレン(100ml)中の5−メチルチオオキシインドール(343mg、1.9mmol)(例31中の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。さらに、3−クロロペルオキシ安息香酸(100mg)を添加し、この混合物をさらに1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと一緒に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると5−メチルスルホニルオキシインドール(363mg、90%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.14(s,3H);3.60(s,2H);7.01(d,1H);7.7−7.8(m,2H)
例34
水素化ナトリウム(5.8mg、2.4mmol)をDMF(15ml)中の5−(2−モルホリノアセチル)オキシインドール(312mg、1.2mmol)及び4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(160mg、0.6mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/エタノール(96/4引き続き94/6)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン(10ml)及びメタノール(10ml)中に溶かし、1Mメタノール性塩化水素(2ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテル中に懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−(2−モルホリノアセチル)オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(136mg、39%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.25(t,2H);3.36(s,3H);3.46(d,2H);3.78(m,2H);3.8−3.9(m,2H);3.86(s,3H);4.0(d,2H);4.35(m,2H);5.08(s,2H);7.15(d,1H);7.35(s,1H);7.78(d,1H);7.85(s,1H);8.31(s,1H);8.73(s,1H)
MS−ESI:493[MH]+
元素分析;実測値C 53.5 H 5.8 N 9.7
C26H28N4O6 2H2O 1.5HCl計算値C 53.5 H 5.8 N 9.6%
出発材料は次のように製造された:
炭酸カリウム(800mg、5.8mmol)引き続きヨウ化カリウム(30mg、0.2mmol)及びモルホリン(500μl、5.7mmol)をDMF(20ml)中の5−(2−クロロアセチル)オキシインドール(1.05g、5mmol)、(J. Med. Chem. 1991、1860)の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を水/メタノール(100/0〜30/70の勾配)で溶離するDiaion(三菱の登録商標)HP20SS樹脂カラムの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製した生成物を次いで塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、5−(2−モルホリノアセチル)オキシインドール(673mg、51%)が得られた。
1H−NMRスペクトル;(DMSOd6,CD3CO2D)3.57(s,2H);5.06(s,2H);6.93(d,1H);7.83(s,1H);7.9(d,1H)
例35
例49に記載されたと同様の方法を用いて、5−ニトロオキシインドール(240mg、1.4mmol)(例21の出発材料について記載したと同様に製造)をTHF(15ml)中の水素化ナトリウム(80mg、1.9mmol)に添加し、この溶液を4−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(170mg、0.7mmol)(例15の出発材料について記載されたと同様に製造)で処理し、後処理し、精製すると、7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−ニトロオキシインドール−3−イル)キナゾリン(87mg、32%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.3(s,3H);37−(t,2H);4.25(t,2H);7.0(d,1H);7.15(d,1H);7.22(dd,1H);7.95(dd,1H);8.5(d,1H);8.65(s,1H);8.75(s,1H);11.4(s,1H)
MS−ESI:381[MH]+
元素分析;実測値C 57.9 H 4.1 N 14.7
C19H16N4O5 0.7H2O計算値C 58.1 H 4.5 N 14.3%
例36
例49に記載されたと同様の方法を用いて、5−シアノオキシインドール(250mg、1.6mmol)(Tet. Lett.、1987、28、4027)を、THF(15ml)中の水素化ナトリウム(100mg、2.5mmol)に添加し、この溶液をDMF(5ml)中の4−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(200mg、0.84mmol)(例15の出発材料について記載されたと同様に製造)で処理し、後処理し、精製すると、4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(160mg、53%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.3(s,3H);37−(t,2H);4.3(t,2H);7.05(d,1H);7.15(d,1H);7.3(dd,1H);7.45(d,1H);7.95(s,1H);8.45(d,1H),8.8(s,1H),11.3(s,1H)
MS−ESI:359[M−H]+
元素分析;実測値C 64.6 H 4.5 N 15.4
C20H16N4O3 0.6H2O計算値C 64.7 H 4.7 N 15.1%
例37
例26に記載されたと同様の方法を用いて、オキシインドール(240mg、1.8mmol)をTHF(15ml)中の水素化ナトリウム(110mg、2.75mmol)に添加し、この溶液をDMF(5ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(400mg、1.3mmol)で処理し、後処理し、精製すると、7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン(160mg、30%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2(m,2H);3.1(t,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);37−(t,2H);4.0(m,2H);4.25(t,2H);6.92(d,1H);7.1(d,1H);7.15(d,1H);7.22(dd,1H),7.6(d,1H);8.4(d,1H);8.6(s,1H),10.05(brs,1H),10.9(brs,1H)
MS−ESI:405[MH]+
元素分析;実測値C 65.9 H 5.9 N 13.9
C23H24N4O3 0.7H2O計算値C 66.2 H6.1 N 13.4%
出発材料は次のように製造された:
ホルムアミド(30ml)中の2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(3g、19.3mmol)の溶液を150℃で6時間加熱した。この混合物を氷/水(1/1)(250ml)上に注いだ。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥させると、7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.6g、82%)が得られた。
ナトリウム金属(4.4g、191mmol)をベンジルアルコール(100ml)に周囲温度で添加し、この混合物を30分間撹拌し、次いで80℃で1時間加熱した。この混合物を次いで40℃に冷却し、7−フルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7.8g、47mmol)を添加した。反応混合物を130℃で4時間撹拌し、周囲温度に零下yくし、18時間撹拌した。この溶液を水(800ml)で急冷し、濃塩酸でpH3に酸性化した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、真空中で60℃で4時間乾燥させると7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7.02g.63%)が得られた。
7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(7.0g、27mmol)をDMF(50ml)中に懸濁させ、5〜10℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液1.22g、30mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度に戻し、クロロメチルピバレート(4.75g、31.5mmol)を10分間にわたり添加し、この混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(250ml)で急冷し、水相をpH5に調節し、エーテル(300ml×3)で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。固体の残留物をイソヘキサンと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると7−ベンジルオキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(9.1g、90%)が得られた。
7−ベンジルオキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(8.0g、22mmol)をTFA(40ml)中に溶かし、この混合物を3時間加熱還流させ、周囲温度に冷却し、18時間撹拌した。TFAを蒸発により除去し、残留物をエーテルと炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物中に再懸濁させた。この固体を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、高真空中で40℃で3時間乾燥させると、7−ヒドロキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5.42g、90%)が得られた。
モルホリン(94g、1.08モル)をトルエン(75ml)中の3−ブロモ−1−プロパノール(75g、0.54モル)の溶液に滴加し、次いでこの反応物を80℃で4時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した固体を濾過により除去し、揮発性物質を濾液から除去し、得られた黄色の油状物を0.4〜0.7mmHgで蒸留により精製すると、4−(3−ヒドロキシプロピル)モルホリン(40g、50%)が無色の油状物として得られた。
沸点:68〜70℃(〜0.5mmHg)
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.65−1.78(m,2H);2.50(t,4H);2.60(t,2H);3.68(t,4H);3.78(t,2H);4.90(brd,1H)
7−ヒドロキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(750mg、2.7mmol)を5℃で塩化メチレン(40ml中に懸濁させ、4−(3−ヒドロキシプロピル)モルホリン(490mg、3.4mmol)及びトリフェニルホスフィン(890mg、3.4mmol)を添加した。この混合物を5分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(590mg、3.4mmol)を5分間にわたり5℃で添加した。次いでこの溶液を直接、塩化メチレン、次いで酢酸エチル、アセトニトリル/酢酸エチル(20/80)、及びアセトニトリル/酢酸エチル/アンモニア(50/50/0.5)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテル/イソヘキサンと共に砕き、濾過により捕集すると7−(3−モルホリノプロポキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(745mg、68%)が得られた。
7−(3−モルホリノプロポキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(680mg、1.6mmol)をメタノール性アンモニア(20ml)中で40℃で6時間、次いで周囲温度で18時間撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物をエーテル/イソヘキサンと共に砕き、濾過により捕集すると7−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(450mg、92%)が白色固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.9(quin,2H);2.35(t,4H);2.4(t,2H);3.55(t,4H);4.15(t,2H);7.05(m,2H);7.97(d,1H);8.02(s,1H)
MS:290[MH]+
7−(3−モルホリノプロポキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(500mg、1.7mmol)、塩化チオニル(10ml)及びDMF(0.1ml)の混合物を2時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸させた。粗製生成物を塩化メチレン(50ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)との間に分配し、この混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去すると4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(425mg、80%)が得られた。
例38
DMF(4ml)中の5−シアノオキシインドール(284mg、1.8mmol)(Tet. Lett.、1987、28、4027)をDMF(4ml)中の水素化ナトリウム(72mg、1.8mmol、ヘキサンで予備洗浄)に窒素下で滴加した。この混合物を15分間周囲温度で撹拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(184mg、0.6mmol)(例28の出発材料について記載したと同様に製造)を固体として添加した。この混合物を60℃で45分間加熱し、次いで溶剤を蒸発により除去した。水を残留物に添加し、この混合物を2M塩酸でpH2に調節した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液をエーテルで抽出した。水相を2M水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調節し、蒸発により最初の容量の半分にまで濃縮した。沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで抽出し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノールに溶かし、2.9Mエーテル性塩化水素を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテル中に懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(110mg、40%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,D20+NaOD)17−(brs,4H);2.5−2.6(m,4H);2.86(t,2H);3.80(s,3H);4.16(t,2H);6.65(d,1H);6.81(d,1H);6.89(s,1H);8.1(brs.1H);8.40(s,1H);9.14(brs,1H)
MS−ESI:430[MH]+
元素分析;実測値C 55.0 H 5.4 N 13.1
C24H23N5O3 1.8H2O 1.7HCl計算値C 55.0 H 5.4 N 13.3%
例39
DMF(35ml)中の5−シアノオキシインドール(2.96g、18.7mmol)(Tet. Lett.、1987、28、4027)の溶液を、DMF(15ml)中の水素化ナトリウム(749mg、18.7mmol、ヘキサンで予備洗浄)に窒素下で滴加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、4−クロロ−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(1.98g、18.7mmol)、(例22中の出発材料について記載したと同様に製造)を固体として添加した。この混合物を55℃で45分間加熱し、冷却し、塩化メチレン(400ml)と塩化アンモニウム飽和水溶液(400ml)との混合物中へ注ぎ込んだ。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水中に再懸濁させ、15分間周囲温度で撹拌した。固体を濾過により捕集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると白色固体が生じた。この固体を塩化メチレン(50ml)及びメタノール(50ml)中に再懸濁させ、2.2Mエーテル性塩化水素(6ml)を添加した。この混合物を周囲温度で15分間撹拌し、固体の生成物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で60℃で乾燥させると4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン塩酸塩(2g、61%)が生じた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.9(s,3H);4.65(t,2H);4.76(t,2H);7.06(d,1H);7.3(s,1H);7.45(d,1H);7.74(s,1H);7.85(s,1H);8.01(brs,1H);8.08(brs,1H);8.58(s,1H);9.2(s,1H)
MS−ESI:427[MH]+
元素分析;実測値C 52.8 H 4.0 N 15.9
C23H18N6O3 1.5H2O 1.95HCl計算値C 52.7 H 4.4 N 16.0%
例40
DMF(5ml)中の5−アセチルオキシインドール(352mg、2mmol)、(EP 0155828 A2)の溶液を、DMF(1ml)中の水素化ナトリウム(80mg、2mmol、ヘキサンで予備洗浄)懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(180mg、0.67mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)を添加し、この混合物を1.5時間50℃で加熱した。混合物を水とエーテルとの間に分配し、水相を2M塩酸でpH7に調節した。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール(30ml/30ml)中に溶解させ、7メタノール性塩化水素(1ml)を添加した。この混合物を15分間周囲温度で放置し、生じた沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(5−アセチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(195mg、71%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.52(s,3H);3.37(s,3H);3.80(t,2H);3.85(s,3H);4.35(t,2H);7.09(d,1H);7.33(s,1H);7.78(s,1H);7.88(d,1H);8.25(s,1H);8.85(s,1H)MS−ESI:408[MH]+
元素分析;実測値C 57.3 H 5.0 N 8.7
C22H21N3O5 1.2H2O 0.95HCl計算値C 57.0 H 5.3 N 9.0%
例41
例38に記載されたと同様の方法を用いて、5−シアノオキシインドール(284mg、1.8mmol)(Tet. Left.、1987、28、4027)を水素化ナトリウム(72mg、1.8mmol)及び4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(4−ピリジル):アミノ)エトキシ)3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(207mg、0.6mmol)で処理すると4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(4−ピリジル)]アミノ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(83mg、28%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.3(s,3H);3.8(s,3H);4.16(t,2H);4.48(t,2H);7.05(brs,1H)、7.1(d,1H)、7.27(s,1H);7.35(brs,1H);7.47(s,1H);7.90(s,1H);8.05(s,1H);8.2−8.35(brs,2H);8.69(s,1H)
MS−ESI:467[MH]+
元素分析;実測値C 55.9 H 4.6 N 15.2
C26H22N6O3 1.6H2O 1.7HCl計算値C 56.0 H 4.9 N 15.1%
出発材料は次のように製造された:
アゾジカルボン酸ジエチル(1.1ml、7mmol)を、塩化メチレン(29ml)中の7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.7g、5.55mmol)(例22中の出発材料について記載したと同様に製造)、2−([N−メチル−N−(4−ピリジル)]アミノ)エタノール(1.06g、7mmol)(EP 0359389 A1)、及びトリフェニルホスフィン(1.8g、7mmol)の溶液に滴加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、塩化メチレン/メタノール(90/10)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。精製された固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集すると6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(4−ピリジル)]アミノ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.29g、94%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.12(s,9H);3.3(s,3H);3.84(s,3H);4.11(t,2H);4.42(t,2H);5.92(s,2H);7.0(brs,1H);7.19(s,1H);7.3(brs,1H);7.5(s,1H);8.27(d,2H);8.4(s,1H)
MS−ESI:411[MH]+
元素分析;実測値C 60.5 H 12.2 N 6.4
C23H28N4O5 0.8H2O計算値C 60.7 H 12.3 N 6.5%
アンモニアで飽和されたメタノール(30ml)中の6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(4−ピリジル)]アミノ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.24g、5mmol)の溶液を周囲温度で17時間撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテル中に再懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(4−ピリジル)]アミノ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.45g、95%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.04(s,3H);3.83(t,2H);3.85(s,3H);4.3(t,2H);67−(s,2H);7.12(s,1H);7.4(s,1H);7.96(s,1H);8.1(d,2H)
MS−ESI:327[MH]+
元素分析;実測値C 59.0 H 5.9 N 16.5
C17H18N4O3 1H2O計算値C 59.3 H 5.8 N 16.3%
塩化チオニル(18ml)及びDMF(0.7ml)中の6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(4−ピリジル)]アミノ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.5g、4.6mmol)を1時間加熱還流させた。混合物を冷却し、トルエンを添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(95/5引き続き90/10)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(4−ピリジル)]アミノ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(463mg、30%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.05(s,3H);3.89(t,2H);3.97(s,3H);4.4(t,2H);67−(d,2H);7.39(s,1H);7.46(s,1H);8.11(d,2H);8.87(s,1H)
MS−ESI:345[MH]+
例42
5−メチルスルホニルオキシインドール(262mg、1.24mmol)、(例33の出発材料について記載したと同様に製造)をDMF(5ml)中の水素化ナトリウム(50mg、1.2mmol)の懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(140mg、0.41mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)を添加し、この混合物を1.5時間50℃で加熱した。混合物を冷却し、次いで水とエーテルとの間に分配し、水相を2M塩酸でpH8に調節した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール/アセトニトリル/塩化メチレン(10/30/60引き続き15/25/60)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製した固体をメタノール/塩化メチレン中に溶かし、7メタノール性塩化ナトリウム1.5ml)を添加した。この混合物を10分間周囲温度で撹拌した。溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−4−(5−メチルスルホニルオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(95mg、39%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.3(t,2H);3.09(s,3H);3.18(t,2H);3.36(t,2H);3.54(d,2H);3.72(t,2H);3.94(s,3H);4.04(d,2H);4.33(t,2H);7.18(d,1H);7.34(s,1H);7.64(d,1H);7.79(s,1H);8.11(s,1H);8.68(s,1H)
MS−ESI:513[MH]+
元素分析;実測値C 48.0 H 5.3 N 8.5
C25H28N4O6S 2.2H2O 1.85HCl計算値C 48.0 H 5.5 N 8.9%
0.1塩化メチレン
例43
DMF(1.5ml)中の5−アセチルオキシインドール(272mg、1.S6mmol)(EP 0155828 A2)の溶液を、DMF(3ml)中の水素化ナトリウム(62mg、1.56mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加し、この混合物を30分間周囲温度で撹拌した。4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(175mg、0.52mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)を添加し、この混合物を1.5時間50℃で加熱した。この混合物をえーてる(30ml)、酢酸エチル(30ml)及び水(50ml)の混合物有に注ぎ込んだ。水相を分離し、2M塩酸でpH7.8に調節し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、7メタノール性塩化水素(1.5ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を捕集し、真空中で乾燥させると4−(5−アセチルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(135mg、48%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CD3CO2D)2.33(m,2H);2.54(s,3H);3.15(t,2H);3.37(t,2H);3.54(d,2H);3.73(t,2H);3.85(s,3H);4.03(d,2H);4.33(t,2H);7.09(d,1H);7.35(s,1H);7.8(s,1H);7.87(d,1H);8.25(s,1H);8.8(s,1H)
MS−ESI:477[MH]+
元素分析;実測値C 56.2 H 5.9 N 10.1
C26H28N4O5 0.6H2O 1.8HCl計算値C 56.6 H 5.7 N 10.0%
0.08エタノール
例44
例26に記載されたと同様の方法を用いて、5−ニトロオキシインドール(250mg、1.4mmol)、(例21の出発材料について記載したと同様に製造)をTHF(15ml)中の水素化ナトリウム110mg、2.75mmol)に添加し、この溶液をDMF(5ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(400mg、1.3mmol)(例37の出発材料について記載したと同様に製造)で処理し、後処理し、精製すると7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(5−ニトロオキシインドール−3−イル)キナゾリン(110mg、19%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2−2.3(m,2H);3.1(t,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);37−(t,2H);4.0(m,2H);4.25(t,2H);7.0(d,1H);7.1(d,1H);7.18(dd,1H);7.95(dd,1H);8.55(s,1H),87−(m,2H),11.2(brs,1H)
MS−ESI:450[MH]+
元素分析;実測値C 58.4 H 5.1 N 14.9
C23H23N5O5 1.3H2O計算値C 58.4 H 5.5 N 14.8%
例45
例26に記載されたと同様の方法を用いて、5−シアノオキシインドール(250mg、1.5mmol)(Tet. Lett.、1987,28、4027)をTHF(15ml)中の水素化ナトリウム(110mg、2.75mmol)に添加し、この溶液をDMF(5ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(400mg、1.3mmol)(例37の出発材料について記載したと同様に製造)で処理し、後処理し、精製すると4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(110mg、20%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2−2.3(m,2H);3.1(t,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);3.65(t,2H);3.95(d,2H);4.2(t,2H);6.95(d,1H);7.1(d,1H);7.2(dd,1H);7.4(dd,1H);8.1(brs,1H);8.5(s,1H),8.6(m,1H),11.0(brs,1H)
MS−ESI:428[M−H]+
元素分析;実測値C 65.2 H 5.5 N 15.8
C24H23N5O3 0.6H2O計算値C 65.5 H 5.5 N 15.9%
例46
DMF(3.5ml)中の5−メチルスルフィニルオキシインドール(303mg、1.55mmol)の溶液をDMF(1.5ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(62mg、155mmol、ヘキサンで予備洗浄)に添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(175mg、0.51mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)を添加し、この混合物を1.5時間50℃で撹拌し、次いで水とエーテルとの間に分配した。水相を2M塩酸でpH7−8に調節し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(9/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このある程度精製された固体を、希塩酸(pH2)中に溶かし、メタノール/きえんさん(pH2)で溶離する逆相C18クロマトグラフィーにより精製した。メタノールを蒸発により除去し、水相を凍結乾燥させると6−メトキシ−4−(5−メチルスルフィニルオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(80mg、27%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.3(m,2H);2.67(s,3H);3.16(t,2H);3.35(t,2H);3.54(d,2H);3.73(t,2H);3.9(s,3H);4.02(d,2H);4.33(t,2H);7.13(d,1H);7.33(t,1H);7.36(s,1H);7.78(s,1H);8.0(s,1H);8.77(s,1H)
MS−ESI:497[MH]+
元素分析;実測値C 51.4 H 5.9 N 9.7
C25H28N4O5S 0.8H2O 2HCl計算値C 51.4 H 5.5 N 9.6%
出発材料は次のように製造された:
3−クロロペルオキシ安息香酸(400mg、1.7mmol)を、5℃に冷却した5−メチルチオオキシインドール(300mg、1.7mmol)(例31の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液に少量ずつ添加し、この混合物を5℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度で1時間撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物をエーテルと共に砕いた。沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。固体を塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/32/8)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集し、真空中で蒸発させると、5−メチルスルフィニルオキシインドール(355mg、81%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)2.7(s,3H);3.58(s,2H);6.98(d,1H);7.51(d,1H);7.55(s,1H);10.67(brs,1H)
MS−EI:195[M]+
例47
DMF(2ml)中の5−メトキシカルボニルオキシインドール(169mg、0.88mmol)(Eur. J. Med. Chem. 1983 18 107−111)の溶液をDMF(1.5ml)中の水素化ナトリウム(35mg、0.88mmol、ヘキサンで予備洗浄)に窒素下で滴加した。この混合物を周囲温度で20分間撹拌し、及び4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(100mg、0.3mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)を固体として添加した。この混合物を60℃で45分間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。水相をpH8に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(92/8)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、3Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテル中に懸濁させ、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(5−メトキシカルボニルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(55mg.32%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.25−2.4(m,2H);3.15(t,2H);3.35(t,2H);3.58(d,2H);3.75(t,2H);3.82(s,3H);3.90(s,3H);4.05(d,2H);4.35(t.2H);7.1(d,1H);7.35(s,1H);7.8(d,1H);7.82(s,1H);8.3(s,1H);8.8(s,1H)
MS−ESI:493[MH]+
元素分析;実測値C 50.9 H 6.2 N 9.1
C26H28N4O6 1.85HCl計算値C 50.9 H 5.9 N 9.1%
例48
DMF(3ml)中の5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール(363mg、1.1mmol)の溶液を、水素化ナトリウムの懸濁液(89mg、2.2mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(100mg、0.37mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)を添加し、この混合物を30分間50℃で加熱した。DMF(5ml)及びDMSO(1.5ml)を添加し、この混合物を45分間60℃で加熱し、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと塩化アンモニウム飽和水溶液との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/35/5引き続き60/30/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、及び5Mエーテル性塩化水素(1.5ml)を添加した。この混合物を30分間周囲温度で撹拌し、揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(110mg、46%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CD3CO2D)2.97(t,2H);3.06(t,2H);3.15(t,2H);3.36(s,3H);3.36(m,2H);3.67(t,2H);3.78(t,2H);3.9(m,2H);3.92(s,3H);4.35(t,2H);7.15(d,1H);7.33(s,1H);7.57(d,1H);7.76(s,1H);8.07(s,1H);8.69(s,1H)
MS−ESI:S58[MH]+
元素分析;実測値C 47.7 H 5.4 N 11.0
C26H31N5O7S 1.1H2O 2HCl計算値C 48.0 H 5.5 N 10.8%
出発材料は次のように製造された:
エタノール(20ml)中の5−クロロスルホニルオキシインドール(1g、4.3mmol)、(例60の出発材料について記載したと同様に製造)及び4−(2−アミノエチル)モルホリン(620μl、4.7mmol)の溶液を65℃で1時間加熱した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンと水との間に分配し、水相を5%炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7−8に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール(750mg、54%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)2.31(t,4H);2.44(t,2H);3.01(t,2H);3.60(s,2H);3.64(t,4H);5.16(brs,1H);6.97(d,1H);7.74(s,1H);7.78(d,1H);8.1(brs,1H)
例49
6−トリフルオロメチルオキシインドール(270mg、1.3mmol)を乾燥し脱ガスしたDMF中にアルゴン下で溶かした。水素化ナトリウム(63mg、1.6mmol)を添加し、この懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。乾燥し、脱ガスしたDMF(5ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(111mg、0.332mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を滴加し、この混合物を2時間100℃で加熱した。混合物を冷却し、DMFを蒸発により除去した。この残留物を塩化メチレン/メタノール(100/0次いで15/1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製したオレンジ色の固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、40℃で真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−トリフルオロメチルオキシインドール−3−イル)キナゾリン(100mg、52%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)3.32(s,3H);3.74(t,2H);3.84(s,3H);4.32(t,2H);7.2(s,1H);7.3(m,2H);7.68(s,1H);7.78(d,1H);8.82(s,1H);11.25(s,1H)
MS−ESI:434[MH]+
元素分析;実測値C 56.2 H 4.0 N 9.2
C21H18N3O4F3 0.7H2O計算値C 56.6 H 4.4 N 9.4%
出発材料は次のように製造された:
マロン酸ジベンジル(55.6ml、222mmol)をDMF中の水素化ナトリウムの懸濁液(8.9g、鉱油中60%の懸濁液、222mmol)にアルゴン下で滴加し、この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−1−ニトロベンゼン(30g、111mmol)を添加し、この溶液を18時間撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、エーテル(1200ml)で抽出した。エーテル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し溶剤を蒸発により除去した。生じた赤色油状物を塩化メチレン/イソヘキサン(1/1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ジベンジル(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル)フェニルマロネートが、放置すると晶出する黄色の油状物(30g、57%)として得られた。
塩化リチウム(5.3g、130mmol)及び水(1.14g、40mmol)をDMSO(500ml)中のジベンジル(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル)フェニルマロネート(30g、60mmol)の溶液にアルゴン下で添加し、得られた溶液を100℃で4時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチル(1000ml)で希釈した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。生じた赤色の油状物を、酢酸エチル/イソヘキサン(1/5)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ベンジル(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアセテートが黄色の固体(16.6g、77%)として得られた。
スズ(II)クロリドヒドレート(50.8g、230mmol)を酢酸エチル(250ml)中のベンジル(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアセテート(15.3g、45mmol)の溶液に添加し、この混合物をアルゴン下で2時間加熱還流させた。濃アンモニア水を添加すると、pH8の水相が生じた。この混合物を30分間撹拌し、不溶性材料をケイソウ土を用いた濾過により除去した。濾液をイソヘキサン/酢酸エチル(3/2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると6−トリフルオロメチルオキシインドール(7.2g、80%)が白色固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)3.6(s,2H);7.15(s,1H);7.3(m,2H);9.0(brs,1H)
MS:200[M−H]+
元素分析;実測値C 53.5 H 3.0 N 7.1
C9H6NOF3計算値C 53.7 H 3.0 N 7.0%
例50
DMF(6ml)中の6−フルオロオキシインドール(407mg、2.7mmol)(Synthesis 1993、51)の溶液をDMF(6ml)中の水素化ナトリウム(108mg、2.7mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加した。この混合物を30分間周囲温度で撹拌し、4−クロロ−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(274mg、0.9mmol)(例22中の出発材料について記載したと同様に製造)を固体として添加した。この混合物を65℃で30分間加熱し、冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液と塩化メチレンとの間に分配し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、及び5Mエーテル性塩化水素(4ml)を添加した。この混合物を全容量が5mlになるまで蒸発により濃縮し、得られた固体を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(6−フルオロオキシインドール−3−イル)−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン塩酸塩(175mg、40%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.86(s,3H);4.62(t,2H);4.76(t,2H);6.8−6.9(m,2H);7.34(s,1H);7.65−7.70(m,1H);7.73(s,2H);7.84(s,1H);8.79(s,1H);9.22(s,1H)
MS−ESI:420[MH]+
元素分析;実測値C 52.2 H 4.2 N 14.0
C22H15FN5O3 0.7H2O 1.95HCl計算値C 52.5 H 4.3 N 13.9%
例51
例50に記載したと同様の方法を用いて、5−ブロモオキシインドール(318mg、1.5mmol)(J. Am. Chem. Soc. 1975,67、1656に従って製造)をDMF(4ml)中の水素化ナトリウム(60mg、1.5mmol)及び4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(169mg、0.5mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)で処理すると4−(5−ブロモオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(108mg、35%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2−2.3(m,2H);3.15(t,2H);3.35(t,2H);3.54(d,2H);3.73(t,2H);3.93(s,3H);4.04(d,2H);4.33(t,2H);6.95(d,1H);7.25(d,1H);7.33(s,1H);7.76(s,1H);7.8(s,1H);8.73(s,1H)
MS−ESI:515[MH]+
元素分析;実測値C 47.2 H 4.6 N 8.9
C24H25N4O4Br 1.8H2O 1.8HCl計算値C 47.1 H 5.0 N 9.2%
例52
例26に記載されたと同様の方法を用いて、6−トリフルオロメチルオキシインドール(250mg、1.25mmol)(例49の出発材料について記載したと同様に製造)をDMF(15ml)中の水素化ナトリウム(100mg、2.5mmol)に添加し、この溶液をDMF(5ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(300mg、1.0mmol)(例37の出発材料について記載したと同様に製造)と反応させ、後処理し、精製すると7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(6−トリフルオロメチルオキシインドール−3−イル)キナゾリン(80mg、16%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2(m,2H);3.1(m,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);37−(t,2H);4.0(d,2N);4.25(t,2H);7.1−7.2(m,4H);7.75(d,1H);8.4(d,1H);8.85(s,1H),11.2(brs,1H)
MS−ESI:473[MH]+
元素分析;実測値C 59.3 H 4.7 N 11.7
C24H23F3N4O3 0.6H2O計算値C 59.6 H 5.1 N 11.6%
例53
水素化ナトリウム(53mg、1.33mmol)を乾燥し脱ガスしたDMF中の6−トリフルオロメチルオキシインドール(200mg、0.995mmol)(例49の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液に添加し、この懸濁液を周囲温度で15分間撹拌した。DMF(5ml)及びTHF(2ml)の乾燥し脱ガスした混合物中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(111mg、0.332mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を滴加し、この反応混合物を60℃で3時間で加熱した。混合物を冷却し、DMFを蒸発により除去し、1M塩酸を水相がpH8になるまで添加し、酢酸エチルを生じた沈殿物を溶かすために添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50ml×3)で再抽出した。酢酸エチルフラクションを合わせ、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(10/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を沸騰エーテルと共に砕き、濾過により捕集すると6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(6−トリフルオロメチルオキシインドール−3−イル)キナゾリン(51mg、31%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2(m,2H),3.1(m,2H),3.3(t,2H),3.5(m,2H),3.65(t,2H),3.82(s,3H),3.9(m,2H),4.28(t,2H),7.22(s,1H),7.3(m,2H),7.68(s,1H),7.74(d,1H),8.86(s,1H),11.54(s,1H)
MS:503[MH]+
元素分析;実測値C 57.0 H 4.7 N 10.5
C25H25N4O4F3 1.2H2O計算値C 57.1 H 5.3 N 10.7%
例54
DMF(5ml)中の5−カルバモイルオキシインドール(391mg、2.2mmol)の溶液をDMF(3.5ml)中の水素化ナトリウム(89mg、2.2mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加した。この混合物を周囲温度で20分間撹拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(250mg、0.74mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)を固体として添加し、混合物を60℃で1時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を2M塩酸でpH8.5に調節した。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、及び3Mエーテル性塩化水素(2ml)を添加した。この混合物を蒸発により濃縮し、残留した沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると4−(5−カルバモイルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(184mg、45%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.3−2.4(m,2H);3.16(t,2H);3.35(t,2H);3.54(d,2H);3.75(t,2H);3.92(S,3H);4.04(d,2H);4.32(t,2H);7.03(d,1H);7.36(s,1H);7.77(d,1H);7.8(s,1H);8.31(s,1H);8.88(s,1H)
MS−ESI:478[MH]+
元素分析;実測値C 52.1 H 5.7 N 12.0
C25H27N5O5 2H2O 1.7HCl計算値C 52.2 H 5.7 N 12.2%
出発材料は次のように製造された:
硫酸(8ml)中の5−シアノオキシインドール(1.2g、7.6mmol)(Tet. Let.、1987、28、4027)の溶液を、80℃で6時間加熱した。混合物を冷却し、氷/水中に注ぎ込み、この混合物を2M水酸化ナトリウム溶液でpH5に調節した。固体の生成物を濾過により捕集し、水で洗浄し、五酸化リンを用いて60℃で真空中で乾燥させると、5−カルバモイルオキシインドール(1.02g、76%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.52(s,2H);6.83(d,1H);7.14(brs,1H);7.74(s,1H);7.74(d,1H);7.76(brs,1H);10.6(s,1H)
MS−EI:176[M]+
例55
DMF(3.5ml)中の5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール(364mg、1.1mmol)(例48の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液を、DMF(1.5ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(90mg、2.2mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(84mg、0.37mmol)(例1の出発物質について記載したと同様に製造)を固体として添加し、引き続きDMSO(2ml)を添加した。この混合物を60℃で45分間撹拌し、冷却し、塩化メチレンと塩化アンモニウム飽和溶液との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(95/5引き続き92/8)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、及び2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると6,7−ジメトキシ4−(5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(106mg、50%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.99(t,2H);3.1(t,2H);3.15(t.2H);3.37(d,2H);3.67(t,2H);3.92(s,3H);3.9(brs,2H);4.01(s,3H);7.15(d,1H);7.32(s,1H);7.56(d,1H);7.77(s,1H);8.08(s,1H);87−(s,1H)
MS−ESI:514[MH]+
元素分析;実測値C 48.7 H 5.1 N 11.6
C24H27N5O6S 1.2H2O 1.5HCl計算値C 48.9 H 5.3 N 11.9%
例56
例26に記載されたと同様の方法を用いて、6−シアノオキシインドール(250mg、1.6mmol)(例57の出発材料について記載したと同様に製造)をDMF(15ml)中の水素化ナトリウム(100mg、2,5mmol)二添加し、この溶液をDMF(5ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(300mg、1.0mmol)(例37の出発材料について記載したと同様に製造)で処理し、その後、後処理し、精製すると4−(6−シアノオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(90mg、20%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2(m,2H);3.1(t,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);3.6(t,2H);4.0(m,2H);4.25(t,2H);7.1−7.3(m,4H);7.75(d,1H);8.5(d,1H);8.55(s,1H),11.0(s,1H)
MS−ESI:429[M−H]+
元素分析;実測値C 62.9 H 5.4 N 15.6
C24H23N5O3 1.6H2O計算値C 62.9 H 5.7 N 15.3%
例57
水素化ナトリウム(100mg、2.6mmol)を乾燥し脱ガスしたDMF(10ml)中の6−シアノオキシインドール(350mg、2.2mmol)の溶液にアルゴン中で添加し、この懸濁液を30分間周囲温度で撹拌した。乾燥し脱ガスしたDMF(2ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(200mg、0.74mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を滴加し、この反応混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、DMFを蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル(50ml)と水(50ml)との間に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。固体の残留物を塩化メチレン/メタノール/アンモニア(99/1/1次いで95/5/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を熱いエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、次いで熱い塩化メチレン/メタノール(1/1)中で砕き、濾過により捕集し、乾燥すると4−(6−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(84mg、29%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)3.34(s,3H);3.74(t,2H);3.84(s,3H);4.52(t,2H);7.3(m,3H);7.7(m,2H);8.70(s,1H);11.32(s,1H)
MS:391[MIH]+
元素分析;実測値C 62.8 H 4.5 N 14.3
C21H18N4O4 0.3H2O計算値C 62.8 H 4.4 N 14.1%
出発材料は次のように製造された:
マロン酸ジエチル(44.6ml、293mmol)をDMF中の水素化ナトリウムの懸濁液(11.7g、鉱油中の60%の懸濁液、293mmol)を1.5時間にわたりアルゴン下で滴加し、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生じた溶液を1時間にわたりDMF(75ml)中の2−クロロ−5−シアノ−1−ニトロベンゼン(24.3g、133mmol)の溶液に滴加した。冷却浴の温度を反応混合物が凍結するように調節した。添加が完了した後、反応物を周囲温度に2時間にわたり上昇させた。生じた赤色溶液をゆっくりと氷(100ml)と1M塩酸(10ml)との撹拌混合物に注ぎ込んだ。生じた黄色の沈殿物を濾過により捕集し、濾液がpH7.0になるまで水で洗浄し、次いで真空中で乾燥させるとジエチル(4−シアノ−2−ニトロフェニル)マロネート(39.6g、97%)が得られた。
塩化リチウム(10.7g、255mmol)及び水(2.3g、127mmol)をDMSO(700ml)中のジエチル(4−シアノ−2−ニトロフェニル)マロネート(39g、127mmol)の溶液にアルゴン下で添加し、この溶液を100℃で4時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、次いで撹拌した氷水(1000ml)中にゆっくりと注ぎ込んだ。生じた淡黄色の沈殿物を濾過により捕集し、水(100ml×4)で洗浄し、真空中で乾燥させると、エチル(4−シアノ−2−ニトロフェニル)アセテート(27.1g、91%)が得られた。
鉄粉(11.5g、205.2mmol)を熱い氷酢酸中のエチル(4−シアノ−2−ニトロフェニル)アセテート(12g、51.3mmol)の飽和溶液に添加し、この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、撹拌した氷水(1000ml)中へ注ぎ込んだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。固体の残留物を酢酸エチルから再結晶させると、6−シアノオキシインドール(6.94g、85%)。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)3.58(s,2H),7.1(s,1H),7.38(s,2H)
MS:157[M−H]+
例58
DMF(3.5ml)中の5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール(320mg、0.98mmol)(例48の出発材料について記載したと同様に製造)溶液をDMF(1.5ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(39.4mg、0.98mmol、THFで予備洗浄)に添加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、4−クロロ−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン(100mg、0.32mmol)(例22中の出発材料について記載したと同様に製造)を添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌し、冷却し、塩化メチレンと塩化アンモニウム飽和水溶液との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール/塩化メチレン(5/95−15/85)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、及び2.2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシ−4−(5−(2−モルホリノエチルアミノスルホニル)オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(153mg、64%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.94(t,2H);3.10(t.2H);3.15(t,2H);3.36(d,2H);3.65(t,2H);3.91(s,3H);4.0(d,2H);4.65(t,2H);4.76(t,2H);7,12(d,1H);7.35(s,1H);7.55(d,1H);7.74(S,1H);7.82(s,1H);7.84(s,1H);8.07(brs,1H);8.57(s,1H);9.21(s,1H)MS−ESI:594[MH]+
元素分析;実測値C 46.0 H 4.9 N 13.3
C28H31N7O6S 1.6H2O 2.85HCl計算値C 46.3 H 5.1 N 13.5%
例59
水素化ナトリウム(80mg、2.07mmol)を乾燥し脱ガスしたDMF(10ml)中の6−シアノオキシインドール(280mg、1.78mmol)(例57の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液に添加し、懸濁液を周囲温度で15分間撹拌した。DMF(2ml)とTHF(2ml)との乾燥し脱ガスした混合物中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(200mg、0.59mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を滴加し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。酢酸エチルフラクションを合わせ、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン/メタノール(100/13)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を沸騰エーテル中で砕き、固体生成物を濾過により捕集すると4−(6−シアノオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(36mg、13%)がオレンジ色の固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.3(m,2H);3.1(m,2N);3.3(m,2N);3.5(m,2H);3.65(m,2H);3.85(s,3H);4.0(m,2H);4.3(m,2H);7.3(m,3H);7.7(m,2H);8.7(s,1H);11.18(s,1H)
MS:460[MH]+
元素分析;実測値C 64.0 H 5.5 N 15.2
C25H25N5O4 0.4H2O計算値C 64.3 H 5.6 N 15.0%
例60
DMF(3.5ml)中の5−アミノスルホニルオキシインドール(355mg、1.67mmol)の溶液を、DMF(5ml)中の水素化ナトリウム(67mg、1.67mmol、THFで予備洗浄)に添加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、DMF(3ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(150mg、0.56mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を添加した。この混合物を65℃で2.5時間加熱し、次いで周囲温度で一晩中撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を1M塩酸でpH7に調整津市、2時間放置した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、及び2.2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると4−(5−アミノスルホニルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(144mg、60%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.36(s,3H);3.77(t,2H);3.92(s,3H);4.35(t,2H);7.11(d,1H);7.33(s,1H);7.61(d,1H);7.71(s,1H);8.1(s,1H);8.76(s,1H)
MS−ESI:445[MH]+
元素分析;実測値C 49.4 H 4.5 N 11.5
C20H2ON4O6S 0.3H2O 0.95HCl計算値C 49.6 H 4.5 N 11.6%
出発材料は次のように製造された:
オキシインドール(2g、15mmol)を5℃に冷却したクロロスルホン酸(5ml、75mmol)に少量ずつ添加した。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで80℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、次いで氷上に注いだ。沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させると5−クロロスルホニルオキシインドール(2.8g、80%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.46(s,2H);6.72(d,1H);7.43(m,2H);10.43(brs,1H)MS−EI:232[M]+
エタノール(30ml)、塩化メチレン(150ml)及び2.8Mメタノール性アンモニア(6.2ml、17mmol)中の5−クロロスルホニルオキシインドール(2g、0.86mmol)の溶液を、周囲温度で一晩中撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をメタノール/塩化メチレン(15/85)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると5−アミノスルホニルオキシインドール(1.54g、84%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.58(s,2H);6.92(d,1H);7.18(s,2H);7.6−7.7(m,2H);10.73(s,1H)
例61
例26に記載されたと同様の方法を用いて、6−フェニルオキシインドール(300mg、1.4mmol)をDMF(10ml)中の水素化ナトリウム(90mg、2.25mmol)に添加し、溶液をDMF(10ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(210mg、0.73mmol)(例37の出発材料について記載したと同様に製造)で処理し、その後、後処理し、精製すると7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(6−フェニルオキシインドール−3−イル)キナゾリン(365mg、28%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2(m,2H);3.1(m,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);3.65(t,2H);4.0(m,2H);4.25(t,2H);7.1(m,2H);7.15(d,1H);7.2(dd,1H);7.55(d,1H);8.4(d,1H);8.6(s,1H),9.8(brs,1H);11.0(s,1H)
MS−ESI:483[MH]+
元素分析;実測値C 55.2 H 4.5 N 11.3
C23H23N4O3Br 1H2O計算値C 55.5 H 5.0 N 11.3%
出発材料は次のように製造された:
6−ブロモオキシインドール(800mg、3.8mmol)(例62の出発材料について記載したと同様に製造)、フェニルボロン酸(500mg、4.1mmol)、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液、50ml)及び1,2−ジメトキシエタン(100ml)を相互に混合し、この溶液を真空中でか又はアルゴン中で脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg)を添加し、この溶液を再度、脱ガスし、これを8時間加熱還流した。この反応混合物を回転蒸発器を用いて蒸発乾固し、固体の残留物を水(75ml)と酢酸エチル(100ml)との間に分配した。水相をさらに酢酸エチル(100ml×3)で再抽出し、有機相を集め、ブラインで洗浄し、ショートプラグのシリカに直接通過させ、ベースライン不純物を除去した。溶剤を蒸発し、固体をエーテル中で砕き、濾過すると6−フェニルオキシインドールがピンク色の固体(375mg、60%)として得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.5(s,2H);7.0(s,1H);7.2(d,1H);7.25(d,1H);7.35(d,1H);7.45(t,2H),7.6(d,2H);10.42(brs,1H)
MS−ESI:208[M−H]+
例62
例26に記載されたと同様の方法を用いて、6−ブロモオキシインドール(1.16g、5.5mmol)をDMF(20ml)中の水素化ナトリウム(324mg、8.6mmol)に滴加し、この溶液をDMF(10ml)中の4−クロロ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(790mg、2.7mmol)(例37の出発材料について記載したと同様に製造)で処理し、その後、後処理し、精製すると4−(6−ブロモオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(365mg、28%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.2(m,2H);3.1(m,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);3.65(t,2H);4.0(m,2H);4.25(t,2H);7.1(m,2H);7.15(d,1H);7.2(dd,1H);7.55(d,1H);8.4(d,1H);8.6(s,1H),9.8(brs,1H);11.0(s,1H)
MS−ESI:483[MH]+
元素分析;実測値C 55.2 H 4.5 N 11.3
C23H23N4O3Br 1H2O計算値C 55.5 H 5.0 N 11.3%
出発材料は次のように製造された:
2,5−ジブロモニトロベンゼン(41.5g、148mmol)を無水DMF(500ml)に溶かし、水素化ナトリウム(17.7g、鉱油中60%の懸濁液、443mmol)をアルゴン下で添加した。ジエチルマロネート(49.6g、295mmol)を10分間にわたり著しく発熱(混合物は60℃に上昇)させながら滴加した。この反応混合物を60℃に6時間保ち、次いで周囲温度に冷却し、18時間撹拌した。生じた暗赤色の溶液をゆっくりと2M塩酸(1500ml)中に注ぎ込み、エーテル(500ml×4)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。粗製油状物をイソヘキサン/酢酸エチル(100/0、次いで95/5、最終的に80/20)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製するとジエチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)マロネート(51g、96%)が得られた。
例57の出発物質に記載したと同様の方法を用いて、ジエチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)マロネート(35g、97mmol)をエチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセテート(26g、93%)に変換した。
例57の出発物質に記載したと同様の方法を用いて、エチル(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセテート(26g、90mmol)を酢酸中の鉄で処理した。
こうして得られた生成物をエーテル/イソヘキサンから再結晶させると6−ブロモオキシインドール(8.2g、42%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.45(s,2H)、6.9(s,1H)、7.1(m,2H);10.45(brs,1H)
MS−ESI:210及び212[M−H]+
例63
例26に記載されたと同様の方法を用いて、6−(1−t−ブトキシカルボニルピロロ−2−イル)オキシインドール(500mg、1.7mmol)をTHF(10ml)中の水素化ナトリウム(90mg、2.25mmol)に添加し、この溶液をDMF(2ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(250mg、0.74mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)で処理し、その後、後処理し、精製すると、4−(6−(1−t−ブトキシカルボニルピロロ−2−イル)オキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(185mg、40%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.3(s,9H);2.2(m,2H);3.1(t,2H);3.3(t,2H);3.5(d,2H);3.6(t,2H);3.8(s,3H);3.9(d,2H);4.25(t,2H);6.2(m,2H);6.95(s,1H);7.0(d,1H);7.25(m,2H);7.6(d,1H);7.7(s,1H);8.95(s,1H);97−(brs,1H);11.2(s,1H)
MS−ESI:600[MH]+
元素分析;実測値C 65.7 H 5.9 N 11.9
C33H37N5O6 0.4H2O計算値C 65.3 H 6.3 N 11.5%
出発材料は次のように製造された:
トリエチルアミン(13ml、93mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(100mg)及びジ−t−ブチルジカーボネート(18.1g、83mmol)を、アセトニトリル(125ml)中のピロール(5g、74.6mmol)の溶液に連続的に添加した。この反応混合物を次いで60℃で30分間加熱した。この反応物を冷却し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をイソヘキサン/酢酸エチル(100/0次いで95/5)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると1−t−ブトキシカルボニルピロール(8.74g、70%)が得られた。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液29ml、47.4mmol)を−78℃に冷却したTHF(175ml)2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(6.7g、47.4mmol)の溶液に10分間にわたり滴加した。THF(250ml)中の1−t−ブトキシカルボニルピロール(8.19g、49mmol)の溶液を添加し、この混合物を−70℃より下に維持した。この反応混合物を1.5時間−78℃で攪拌し、トリイソプロピルボレート(17g、90mmol)を添加した。この混合物を次いで周囲温度に1時間にわたり温めた。この混合物をエーテル(500ml)で希釈し、1M亜硫酸水素カリウム溶液(100ml×3)、1M炭酸水素ナトリウム溶液(100ml×2)及びブライン(100ml)で洗浄した。エーテル相を乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をイソヘキサン/酢酸エチル(100/0〜50/50の勾配)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると1−t−ブトキシカルボニルピロロ−2−イルボロン酸(4.05g、43%)が得られた。
1−t−ブトキシカルボニルピロロ−2−イルボロン酸(1.5g、7.1mmol)及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(25ml)を1,2−ジメトキシエタン(75ml)中の6−ブロモオキシインドール(1.1g、5.2mmol)(例62の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液に添加した。この反応溶液を脱ガスし、アルゴン下に置き、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg)を添加し、この混合物を6時間加熱還流させた。有機溶剤を蒸発により除去し、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで2回再抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテル/イソヘキサン(1/1)と共に砕き、濾過により捕集すると6−(1−t−ブトキシカルボニルピロロ−2−イル)オキシインドール(1.11g、71%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.25(s,9H);3.45(s,2H);6.2(m,2H);6.65(s,1H);6.85(d,1H);7.15(d,1H);7.25(s,1H);10.35(brs,1H)
例64
4−(6−(1−t−ブトキシカルボニルピロロ−2−イル)オキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(150mg、0.25mmol)(例63に記載したと同様に製造)をTFA(5ml)及びトリエチルシラン(0.5ml)中に溶かし、この混合物を周囲温度で2時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、トルエンと共に共沸させた。残留物をメタノール/塩化メチレン中に懸濁させ、1Mエーテル性塩化水素(1.25ml)を添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をt−ブチルメチルエーテルと共に砕き、濾過により捕集すると4−(6−(ピロロ−2−イル)オキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(132mg、87%)が暗紫色固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.3(m,2H);3.1(m,2H);3.25(m,2H);3.45(d,2H);3.8(m,5H),3.9(d,2H);4.25(t,2H);6.1(m,1H);6.4(m,1H);6.8(s,1H);7.2(s,1H);7.25(m,2H);7.6(d,1H);7.8(s,1H);8.5S(s,1H);10.9(brs,1H);11.1(m,1H);11.3(brs,1H)
MS−ESI:500[MH]+
元素分析;実測値C 55.7 H 5.9 N 11.4
C33H37N5O6 1.7H2O 2HCl計算値C 55.8 H 5.8 N 11.6%
例65
DMF(1.5ml)中のオキシインドール(122mg、0.91mmol)の溶液をDMF(3.5ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(37mg、0.91mmol、ヘキサンで予備洗浄)に添加した。この混合物を30分間周囲温度で攪拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)]アミノ)エトキシ)キナゾリン(140mg、0.3mmol)固体として添加し、この混合物を1.5時間周囲温度で攪拌した。混合物をエーテルと水との混合物(50ml/50ml)に注ぎ、水相を1M塩酸でpH8に調節し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン(15ml)及びメタノール(2ml)中に溶かし、2.2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で70℃で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)]アミノ)エトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(100mg、59%)得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.1−2.2(m,2H);3.01(s,3H);3.1S(t,2H);3.25(t,2H);3.33(t,2H);3.46(d,2H);3.7−3.8(m,4H);3.89(s,3H);3.99(d,2H);4.36(t,2H);7.0−7.1(m,2H),7.18(t,1H);7.35(s,1H);7.71(d,1H);7.79(s,1H);8.91(s,1H)MS−ESI:5S6[MH]+
出発材料は次のように製造された:
アゾジカルボン酸ジエチル(679mg、3.9mmol)を、塩化メチレン(20ml)中の7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(918mg,3m.mol)(例22中の出発材料について記載したと同様に製造)、トリフェニルホスフィン(1g、3.9mmol)及び2−([N−(t−ブチルカルボニル)−N−メチル]アミノ)エタノール(682mg、3.9mmol)(Synth. Commun. 1993、23、2443)の懸濁液に滴加し、この混合物を周囲温度で1時間攪拌した。さらに2−([N−(t−ブチルカルボニル)−N−メチル]アミノ)エタノール(105mg、0.6mmol)、トリフェニルホスフィン(786mg、3mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(522mg、3mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で30分間攪拌した。この混合物を蒸発により半分の容量にまで濃縮し、塩化メチレン/エーテル(7/3から1/1に増大)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると6−メトキシ−7−(2−([N−(t−ブチルカルボニル)−N−メチル]アミノ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.3g、98%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(CDCl3)1.2(s,9H);1.45(s,9H);3.O5(brs,3H);.3.72(brs,2H);3.98(s,3H);4.25(brs,2H);5.95(s,2H);7.1(brs,1H);7.6(s,1H);8.2(s,1H)
塩化メチレン(4ml)及びTFA(4ml)中の6−メトキシ−7−(2−([N−(t−ブチルカルボニル)−N−メチル]アミノ)エトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.39g、3mmol)の溶液を周囲温度で1時間攪拌した。トルエンを添加し、揮発性物質を蒸発により除去た。残留物をエーテルと共に砕き及び得られた固体を濾過により捕集した。固体を水に溶かし、炭酸水素ナトリウムを添加し、水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、固体を濾過により捕集すると6−メトキシ−7−(2−(メチルアミノ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(800mg、73%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.13(s,9H);2.72(s,3H);3.45(brs,2H);3.95(s,3H);4.5(t,2H);5.94(s,2H);7.31(s,1H);7.6(s,1H);8.47(s,1H)
MS−ESI:364[MH]+
3−モルホリノプロパンスルホニルクロリド(280mg、1.1mmol)(WO 93 01181)引き続きトリエチルアミン(336μl、2.4mmol)を塩化メチレン(15ml)中の6−メトキシ−7−(2−(メチルアミノ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(350mg、0.96mmol)の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で30分間攪拌した。混合物を塩化メチレンと水との間に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)引き続き塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥すると6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)]アミノ)エトキシ−3−((ピバロイルオキシ)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(320mg、60%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.11(s,9H);1.8−1.9(m,2H);2.25−2.35(m,6H);2.94(s,3H);3.19(t,2H);3.32(s,3H);3.51(t,4H);3.61(t,2H);3.9(s,3H);4.29(t,2H);S.9(s,2H);7.23(s,1H);7.52(s,1H);8.36(s,1H)
MS−ESI:577[MNa]+
飽和メタノール性アンモニア(15ml)中の6−メトキシ−7−(2−(N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)]アミノ)エトキシ)−3,4−(ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(310mg、0.55mmol)の溶液を周囲温度で一晩中攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)]アミノ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(245mg、100%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.8(t,2H);2.2−2.3(m,6H);2.94(s,3H);3.18(t,2H);3.51(t,4H);3.60(t,2H);3.88(s,3H);4.27(t,2H);7.18(s,1H);7.47(s,1H);7.99(s,1H)
DMF(100μl)を含有する塩化チオニル(4ml)中の6−メトキシ−7−(2−(N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)]アミノ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(176mg、0.4mmol)の溶液を45℃で1時間攪拌した。揮発性物質を蒸発及びトルエンで共沸することにより除去した。残留物を塩化メチレンと水との間に分配し、水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH8に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール/塩化メチレン(3/100〜10/90に勾配)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)]アミノ)エトキシ)キナゾリン(153mg、71%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.75−1.85(m,2H);2.25−2.35(m,6H);2.96(s,3H);3.2(t,2H);3.51(t,4H);3.65(t,2H);4.01(s,3H);4.4(t,2H);7.43(s,1H);7.54(s,1H);8.89(s,1H)
例66
例26に記載されたと同様の方法を用いて、6−(1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)オキシインドール(420mg、1.4mmol)をTHF(15ml)中の水素化ナトリウム(85mg、2.2mmol)に添加し、この溶液をDMF(2ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(235mg、0.7mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)で処理し、後処理し、精製すると4−(6−(1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)オキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(135mg、32%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)1.1−1.4(m,9H);1.8(m,3H);2.3(m,3H);3.1(m,2H);3.4(t,2H);3.5(m,4H);3.8(m,SH),4.0(m,2H);4.3(t,2H);4.7−4.9(m,1H);6.9(m,2H);7.25(S,1H),7.6(d,1H)、7.75(s,1H);8.95(s,1H);10.95(s,1H)
MS−ESI:604[MH]+
元素分析;実測値C 64.6 H 6.9 N 11.0
C33H41N5O6 0.7H2O計算値C 64.3 H 6.9 N 11.4%
出発材料は次のように製造された:
酢酸エチル(30ml)中の6−(1−t−ブトキシカルボニルピロール−2−イル)オキシインドール(560mg、1.9mmol)(例63の出発材料について記載したと同様に製造)及び木炭上の10%パラジウム触媒(50mg)混合物を水素下で1気圧で3日間攪拌した。触媒をケイソウ土を用いた濾過により除去し、溶剤を蒸発により除去し、残留物をエーテル/イソヘキサン(1/5)と共に砕き、濾過により捕集すると6−(1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)オキシインドール(480mg、85%)が淡黄色の固体として得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.25(brs,9H);1.75(m,3H);2.3(m,1H);3.4(s,2H);3.45(m,2H);4.75(brs,1H);6.6(s,1H);6.75(d,1H);7.1(d,2H);10.1(brs,1H)
MS−ESI:301[M−H]+
例67
TFA(5ml)及びトリエチルシラン(0.5g)を4−(6−(1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル)オキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(75mg、0.12mmol)(例66に記載されたと同様に製造)に添加し、この溶液を30分間攪拌した。揮発性物質を蒸発及びトルエンとの共沸により除去た。この明オレンジ色の残留物をメタノール中に溶かし、1Mエーテル性塩化水素を添加した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で60℃で2時間乾燥させると6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(6−(ピロリジン−2−イル)オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(45mg、63%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.0(m,3H);2.3(m,3H);3.1(m,2H);3.3(m,4H);3.5(d,2H);3.75(t,2H);3.85(s,3H);4.0(d,2H);4.3(t,2H);4.S(m,1H);7.1(m,2H);7.3(s,1H);7.7(d,1H);7.75(s,1H);8.8(m,2H);11.2(s,1H)
MS−ESI:504[MH]+
元素分析;実測値C 52.1 H 5.6 N 10.4
C28H33N5O4 0.7H2O 3HCl計算値C 51.8 H 6.2 N 10.8%
例68
DMF(3.5ml)中の5−アミノスルホニルオキシインドール(283mg、1.3mmol)(例60の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液をDMF(1.5ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(53mg、1.3mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加した。この混合物を30分間周囲温度で攪拌し、DMF(4ml)中の4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(150mg、0.44mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)の溶液を添加した。この混合物を65℃で20分間攪拌し、DMSO(2ml)を添加し、65℃で1時間加熱し続けた。混合物を冷却し、揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと水との間に分配した。水相を1M塩酸でpH7.8に調節し、生じた沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体をメタノール/塩化メチレン(1/1)中に溶かし、2.2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。この紺の愚物を周囲温度で10分間攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると4−(5−アミノスルホニルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(62mg、24%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.25−2.35(m,2H);3.1S(t,2H);3.36(t,2W;3.SS(d,2H);3.73(t,2H);3.93(s,3H);4.03(d,2H);4.33(t,2H);7.13(d,1H);7.35(s,1H);7.62(d,1H);7.74(s,1H);8.1(s,1H);8.76(s,1H)MS−ESI:514[MH]+
元素分析;実測値C 49.2 H 5.2 N 11.8
C24H27N5O6S 1.0H2O 1.4HCl計算値C 49.5 H 5.3 N 12.0%
例69
DMF(3.5ml)中の5−メチルアミノスルホニルオキシインドール(262mg、1.16mmol)の溶液をDMF(1.5ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(46mg、1.16mmol、ヘキサンで予備洗浄)に滴加した。この混合物を30分間周囲温度で攪拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(130mg、0.38mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)を固体として添加した。この混合物を60℃で45分間攪拌し、次いでエーテルと水とと間に分配した。水相を分離し、1M塩酸でpH7−8に調節した。沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に懸濁させ、2.2Mエーテル性塩化水素(1.5ml)を添加した。この混合物を10分間周囲温度で攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で60℃で乾燥すると6−メトキシ−4−(5−メチルアミノスルホニルオキシインドール−3−イル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(116mg、53%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.29(s,3H);3.16(t,2H);3.33(t,2H);3.54(d,2H);3.74(t,2H);3.93(s,3H);4.02(d,2H);4.33(t,2H);7.14(d,1H);7.34(s,1H);7.52(d,1H);7.76(s,1H);8.03(s,1H);8.67(s,1H)MS−ESI:528[MH]+
元素分析;実測値C 50.3 H 5.4 N 11.3
C25H29N5O6S 0.85H2O 1.6HCl計算値C 49.9 H 5.4 N 11.6%
出発材料は次のように製造された:
メチルアミン(クロロホルム中2.9Mの溶液2.7ml)を、塩化メチレン(20ml)及びエタノール(20ml)の混合物中の5−クロロスルホニルオキシインドール(900mg、3.9mmol)(例60の出発材料について記載したと同様に製造)の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度で15分間攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物を水中に懸濁させ、濾過により捕集し、水で及びエーテルで洗浄し、真空中で五酸化リンで乾燥させると5−メチルアミノスルホニルオキシインドール(880mg、90%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)2.37(d,3H);3.58(s,2H);6.96(d,1H);7.25(brs,1H);7.58(s,1H);7.60(d,1H)
例70
DMF(2.5ml)中の5−メチルアミノスルホニルオキシインドール(252mg、1.1mmol)(例69の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液をDMF(1.5ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(45mg、1.1mmol、ヘキサンで予備洗浄)に添加した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(100mg、0.37mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)を固体として添加した。次いで、この混合物を45分間60℃で攪拌し、次いでエーテルと水との間に分配した。水相を分離し、1M塩酸でpH7−8に調節した。沈殿物を濾過により捕集し、水、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール(1/1)中に懸濁し及び2.2Mエーテル性塩化水素(1.5ml)を添加した。混合物を10分間周囲温度で攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、60℃で真空中で蒸発すると6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(5−メチルアミノスルホニルオキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(123mg、68%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.29(s,3H);3.36(s,3H);3.79(t,2H);3.93(s,3H);4.35(t,2H);7.14(d,1H);7.32(s,1H);7.53(d,1H);7.73(s,1H);8.04(s,1H);8.73(s,1H)MS−ESI:4S9[MH]+
元素分析;実測値C 51.6 H 4.8 N 11.1
C21H22N4O6S 0.5H2O 0.65HCl計算値C 51.4 H 4.9 N 11.4%
例71
DMF(1.5ml)中のオキシインドール(116mg、0.87mmol)の溶液をDMF(2.5ml)中の水素化ナトリウム(35mg、0.87mmol、ヘキサンで予備洗浄)の懸濁液に添加した。この混合物を30分間周囲温度で攪拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)]アミノ)エトキシ)キナゾリン(120mg、0.29mmol)を固体として添加した。この混合物を10分間周囲温度で、引き続き50℃で20分間攪拌した。この混合物を冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し1M塩酸でpH7.7に調節した。この混合物を塩化メチレン/メタノール(95/5次いで90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレン/メタノール(2/1)中に溶かし、2Mエーテル性塩化水素(1.5ml)を添加した。この混合物を10分間周囲温度で攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると6−メトキシ−7−(2−([N−メトキシ−N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル]アミノ)エトキシ−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(106mg、65%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.89(s,3H);3.56(t,2H);3.72(s,3H);3.86(s,3H);4.39(t,2H);7−7.1(m,2H);7.17(t,1H);7.3(s,1H);7.71(d,2H);7.76(s,1H);7.89(d,1H);8.91(s,1H)
MS−ESI:509[MH]+
元素分析;実測値C 51.3 H 4.6 N 14.8
C24H24N6O5S 0.1H2O 1.3HCl計算値C 51.7 H 4.6 N 15.0%
出発材料は次のように製造された:
例65の6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)]アミノ)エトキシ)−3−(ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンの合成について記載したと同様の方法を用いて、6−メトキシ−7−(2−(メチルアミノ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(400mg、1.1mmol)(例65の出発材料について記載したと同様に製造)を(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニルクロリド(219mg、1.2mmol)で処理し、メタノール/アセトニトリル/塩化メチレン(5/35/60)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)]アミノ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(507mg、73%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.12(s,9H);2.84(s,3H);3.48(t,2H);3.69(s,3H);3.89(s,3H);4.31(t,2H);S.90(s,2H);7.19(s,1H);7.51(s,1H);7.79(s,1H);7.83(s,1H);8.36(s,1H)
塩化メチレン(15ml)中の6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)]アミノ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(470mg、0.93mmol)にメタノール性アンモニア(の飽和溶液50ml)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−([N−メチル−N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)]アミノ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(300mg、82%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)2.84(s,3H);3.48(t,2H);3.69(s,3H);3.87(s,3H);4.29(t,2H);7.14(s,1H);7.45(s,1H);7.79(s,1H);7.83(s,1H);7.98(s,1H)
DMF(150μl)を含有する塩化チオニル(5ml)中の6−メトキシ−7−(2−(N−メチル−N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)]アミノ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(250mg、0.64mmol)の溶液を50℃で20分間加熱した。混合物を冷却し、トルエンを添加し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、5℃に冷却した。水相がpH7.7を維持するまで炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き濾過により捕集し、真空中で乾燥させると4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(N−メチル−N−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)]アミノ)エトキシ)キナゾリン(285mg、91%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)2.86(s,3H);3.53(t,2H);3.68(s,3H);4.0(s,3H);4.42(t,2H);7.41(s,1H);7.49(s,1H);7.78(s,1H);7.83(s,1H);8.89(s,1H)
例72
例26に記載されたと同様の方法を用いて、オキシインドール(0.32g、2.4mmol)をDMF(15ml)中の水素化ナトリウム(110mg,2.8mmol)に添加し、この溶液をDMF(8ml)中の4−クロロ−6−モルホリノキナゾリン(200mg、8mmol)(EP 0566226)で処理した。こうして得られた生成物をエーテル性塩化水素で処理すると4−(オキシインドール−3−イル)−6−モルホリノキナゾリン塩酸塩(120mg、43%)が得られた。
1H−NMRスペクトル(DMSOd6,CF3CO2D)3.2(m,4H);3.7(m,4H);7.0(m,2H);7.15(t,1H);7.6(m,4H);8.9(s,1H),H.2(s,1H)
MS−ESI:347[MH]+
元素分析;実測値C 61.8 H 4.9 N 14.4
C20H18N4O2 0.3H2O 1HCl計算値C 61.9 H S.1 N 14.4%
例73
DMF(3ml)中の5−N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール(268mg、1.1mmol)の溶液にDMF(1.5ml)中の水素化ナトリウム(45mg、1.1mmol、ヘキサンで予備洗浄)の懸濁液を滴加した。この混合物を30分間周囲温度で攪拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(100mg、0.37mmol)(例2の出発物質について記載したと同様に製造)を固体として添加した。この混合物を10分間周囲温度で、次いで45℃で1時間攪拌した。混合物を冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し、1H塩酸でpH7に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/36/4)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体を捕集し、真空中で乾燥し、塩化メチレン/メタノール(3/1)中に溶かし、2.2Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加し、この混合物を周囲温度で10分間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると4−(5−N,N−−ジメチルアミノスルホニルインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン塩酸塩(75mg、41%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.50(s,6H);3.35(s,3H);3.77(t,2H);3.91(s,3H);4.35(t,2H);7.16(d,1H);7.30(s,1H);7.46(d,1H);7.81(brs,1H),7.98(brs,1H);8.69(s,1H)
MS−EI:472[M]+
元素分析;実測値C 52.5 H 5.1 N 11.1
C22H24N4O6S 0.5H2O 0.7HCl計算値C 52.1 H 5.1 N 11.0%
出発材料は次のように製造された:
ジメチルアミン(430μl、8.6mmol)を塩化メチレン(20ml)、アセトニトリル(20ml)及びエタノール(20ml)の混合物中の5−クロロスルホニルオキシインドール(990mg、4.3mmol)(例60の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液に添加した。この混合物を1時間周囲温度で攪拌し、ジメチルアミン(86μl)を添加し、周囲温度で30分間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン/メタノール97/3で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると5−N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール(315mg、30%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)2.57(s,6H);3.60(s,2H);7.01(d,1H);7.5S(s,1H);7.59(s,1H)
例74
DMF(3ml)中のオキシインドール(153mg、1.15mol)の溶液をDMF(1ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(46mg、1.15mmol、ヘキサンで予備洗浄)に添加し、周囲温度で30分間攪拌した。4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(120mg、0.38mmol)を固体として添加し、この混合物を10分間周囲温度で、次いで50℃で45分間攪拌した。混合物を冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し、1M塩酸でpH7.5に調節した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水で洗浄し、引き続きエーテルで洗浄し、五酸化リンで乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、及び2.8Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体の残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン塩酸塩(124mg、73%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.27(s,3H);3.49(m,2H);3.64(m,2H);3.87(brs,5H);4.32(m,2H);7.0−7.1(m,2H);7.18(t,1H);7.30(s,1H);7.7(d,1H);7.75(s,1H);8.9(s,1H)
MS−ESI:410[MH]+
元素分析;実測値C 59.1 H 5.6 N 9.4
C22H23N3O5 0.4H2O 0.75HCl計算値C 59.5 H 5.6 N 9.5%
出発材料は次のように製造された:
アゾジカルボン酸ジエチル(864μl、5.5mmol)を℃に冷却した塩化メチレン(70ml)中の7−ヒドロキシ−6−メトキシ−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.2g、3.9mmol)(例22中の出発材料について記載したと同様に製造)、トリフェニルホスフィン(1.44g、5.5mmol)及び2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(653μl、5.5mmol)の混合物に滴加した。この混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル/塩化メチレン(50/50引き続き80/20)の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製したい固体をエーテル中に懸濁させ、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(1.70g、100%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)1.13(s,9H);3.26(s,3H);3.5(m,2H);3.65(m,2H);3.85(m,2H);3.91(s,3H);4.3(m,2H);S.9(s,2H);7.2(s,1H);7.S(s,1H);8.4(s,1H)
飽和メタノール性アンモニア(20ml)をエタノール(40ml)及び塩化メチレン(15ml)の混合物中の6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−3−((ピバロイルオキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.26g、5.5mmol)の溶液に添加した。この混合物を24時間周囲温度で攪拌し、さらにメタノール性アンモニア(20ml)を添加した。この混合物をさらに24時間周囲温度で攪拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥すると6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(975mg、78%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.25(s,3H);3.45(t,2H);3.6(t,2H);3.8(t,2H);3.9(s,3H);4.2(t,2H);7.1S(s,1H);7.45(s,1H);8.0(s,1H)
MS−EI:294[M]+
塩化チオニル(15ml)及びDMF(150μl)中の6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(930mg、3.16mmol)の溶液を60℃で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、及び揮発性物質を蒸発及びトルエンで共沸により除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かし、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を水相がpH8になるまで添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(863mg、87%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6)3.24(s、3H);3.47(m、2H);3.62(m、2H);3.84(t、2H);4.01(s、3H);4.25(t、2H);7.41(s、1H);7.49(s、1H);8.88(s、1H)
例75
DMF(2.5ml)中の5−アミノスルホニルオキシインドール(265mg、1.25mmol)(例60の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液を、DMF(1.5ml)中の水素化ナトリウム(50mg、1.25mmol、ペンタンで予備洗浄)の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(265mg、1.25mmol)(例74の出発材料について記載したと同様に製造)、引き続きDMF(2ml)及びDMSO(0.5ml)を添加した。この混合物を45分間60℃で加熱し、次いで冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し、1M塩酸でpH7に調節した。生じた沈殿物を濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。固体を塩化メチレン/メタノール中に溶かし、2.8Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、固体をエーテルと共に砕き、濾過により捕集し、真空中で乾燥させると4−(5−アミノスルホニルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩(106mg、50%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)3.26(s,3H);3.49(m,2H);3.64(m,2H);3.86(brs,2H);3.91(s,3H);4.34(m,2H);7.10(d,1H);7.31(s,1H);7.59(d,1H);7.71(s,1H);8.09(s,1H);8.71(s,1H)
MS−ESI:489[MH]+
元素分析;実測値C 51.4 H 4.9 N 10.8
C22H24N4O7S 0.7H2O 0.45HCl計算値C 51.1 H 5.03 N 10.8%
例76
DMF(3ml)中の5−N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール(256mg、1.07mmol)(例73の出発材料について記載したと同様に製造)の溶液をDMF(2ml)中の水素化ナトリウムの懸濁液(43mg、1.07mmol、ペンタンで予備洗浄)に添加した。この混合物を30分間周囲温度で攪拌し、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン(120mg、0.36mmol)(例5の出発物質について記載したと同様に製造)を添加した。この混合物を65℃で1時間加熱し、冷却し、エーテルと水との間に分配した。水相を分離し、1M塩酸でpH8に調節した。水相を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(94/6)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を塩化メチレン/メタノール(3/1)中に溶かし、2.8Mエーテル性塩化水素(1ml)を添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をエーテルと共に砕き濾過により捕集し、真空中で乾燥させると4−(5−N,N−ジメチルアミノスルホニルオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(109mg、48%)が得られた。
1H−NMRスペクトル:(DMSOd6,CF3CO2D)2.3−2.4(m,2H);2.51(s,6H);3.1−3.2(m,2H);3.3−3.4(m,2H);3.6(d,2H);3.73(t,2H);3.92(s,3H);4.O5(d,2H);4.33(t,2H);7.17(d,1H);7.3(s,1H);7.46(d,1H);7.83(brs,1H);7.98(s,1H);8.67(s,1H)
MS−EI:S41[M]+
元素分析;実測値C 50.3 H 5.9 N 10.9
C26H31N5O6S 1.5H2O 1.5HCl計算値C 50.4 H 5.9 N 11.0%
0.17エーテル
例77
次に、ヒトの治療及び予防のために使用される、式Iの化合物又はその調剤学的に認容性の塩(以後化合物Xとする)を含有する調剤学的投与形を例示的に示した:
(a) 錠剤I mg/錠剤
化合物X 100
ラクトースPh.Eur 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
コーンスターチペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(b) 錠剤II mg/錠剤
化合物X 50
ラクトースPh.Eur 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
コーンスターチ 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(C) 錠剤III mg/錠剤
化合物X 1.0
ラクトースPh.Eur 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
コーンスターチペースト(5%w/vペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
(d) カプセル剤 mg/カプセル
化合物X 10
ラクトースPh.Eur 488.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
(e) 注射剤I (50mg/ml)
化合物X 5.0% w/v
1N水酸化ナトリウム溶液 15.0% v/v
0.1N塩酸(pH7.6まで調節)
ポリエチレングリコール40 4.5% w/v
注射用水 100%まで
(f) 注射剤II (10mg/ml)
化合物X 1.0% w/v
リン酸ナトリウムBP 3.6% w/v
0.1N水酸化ナトリウム溶液 15.0% v/v
注射用水 100%まで
(g) 注射剤III (1mg/ml pH6にまで緩衝)
化合物X 0.1% w/v
リン酸ナトリウムBP 2.26% w/v
クエン酸 0.38% w/v
ポリエチレングリコール400 3.5% w/v
注射用水 100%まで
注
前記の調製剤は調剤学的方法において公知の通常の方法により得ることができる。錠剤(a)〜(c)は通常のように、例えばセルロースアセテートフタレートの被覆を施すことにより腸溶性に被覆されていてもよい。
Claims (12)
- 式I:
R2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C2〜C3アルカノイル、C1〜C3アルコキシカルボニル、C1〜C3アルキルスルフィニル、C1〜C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N−C1〜C3アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N−C1〜C3アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1〜C3アルキル)アミノスルホニル、又は基R4X1(式中、X1は直接結合、C2〜C4アルカノイル、−CONR5R6−、−SO2NR7R8−又は−SO2R9−(式中、R5及びR7は、それぞれ無関係に水素又はC1〜C2アルキルを表し、R6、R8及びR9は、それぞれ無関係にC1〜C4アルキルを表し、その際、R4はR6、R8又はR9と結合している)を表し、R4はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モノホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリル又はトリアゾリルを表し、その際、複素環式基は窒素原子を介してX1と結合しており、かつ前記複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノン、アミノ、ニトロ及びC1〜C4アルコキシカルボニルから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよい)を表し;
nは0〜2の整数を表し;
R1は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシメチル、ジ(C1〜C4アルコキシ)メチル又はC1〜C4アルカノイルを表し;
mは0〜4の整数を表し;及び
R4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はR8a(CH2)zaX2a(式中、R8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基を表し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル及びC1〜C2アルコキシから選択される1個又は2個の置換基を有していてもよく、X2aは−O−、−S−、−NR9aCO−、−NR12aSO2−(式中、R9a及びR12aは相互に無関係に水素又はC1〜C2アルキルを表す)又はNHを表し、zaは1〜3の整数を表す)を表し;
X1aは、−O−を表し;
R5aは3−(メチルスルフィニル)プロピル、3−(メチルスルホニル)プロピル、2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル、2−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル、モルホリノ、2−((N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−(3−モルホリノプロピルスルホニル)−N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル−N−4−ピリジル)アミノ)エチル及び3−(4−オキシドモルホリノ)プロピルを表す]で示される化合物又はその塩。 - R1が水素を表す請求項1記載の化合物。
- R2がヒドロキシ、ハロゲノ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はニトロを表す請求項1又は2記載の化合物。
- R4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシを表し、R4aのさらにより有利な値はR8a(CH2)zaX2a(その際、R8a、X2a及びzaは請求項1に記載の意味を表す)を表す、請求項1から3までのいずれか1項記載の化合物。
- 次のもの:
4−(5−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
4−(5−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン、
4−(5−シアノオキシインドール−3−イル)−7−(2−(イミダゾール−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン及び
7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(6−トリフルオロメチルオキシインドール−3−イル)キナゾリン
から選択される、請求項1記載の化合物又はその塩。 - 次のもの:
4−(6−フルオロオキシインドール−3−イル)−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、
6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン及び
6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−(オキシインドール−3−イル)キナゾリン
から選択される、請求項1記載の化合物又はその塩。
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