DE9290018U1 - 2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität - Google Patents

2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität

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Description

(für die Eintragung des Gbm vorgesehene Unterlagen)
LEDERER, KELLER & RIEDERER - : -drt a. van der werth
(*i 934" - 1974)
Patentanwälte - European Patent Attorneys ~
DR. FRANZ LEDERER Dipl.-Chem. München
DR. GÜNTER KELLER Dipl.-Biol. München
ANTON FREIHERR RIEDERERv. PAAR
Dipl.-Ing. Landshut
8000 MÜNCHEN 80 Lucile-Grahn-Straße 22 Telefon (089) 4 55 04 20
Telex 524 624 leder d Telefax (089) 470 57 23
2 0, Aug. 1993
2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Anti-
tumor-Aktivität
Die Erfindung betrifft 2,4-Diaminochinazoline und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten zur Verwendung als Sensibilisatoren für Tumorzellen gegenüber AntiKrebs-Mitteln.
Bei der Krebs-Chemotherapie ist die Wirksamkeit der AntiKrebs-Arzneimittel oft begrenzt durch die Resistenz der Tumorzellen. Einige Tumoren, wie z. B. die des Darms, der Bauchspeicheldrüse, der Niere und der Leber sind allgemein von Geburt an resistent und andere ansprechende Tumoren entwickeln oft im Verlauf der Chemotherapie eine Resistenz. Das Phänomen der Multi-Arzneimittel-Resistenz (MDR) ist gekennzeichnet durch die Kreuzresistenz der Tumorzelle gegenüber strukturell nicht verwandten Arzneimitteln. Die Arzneimittel, die das Ziel der Resistenz sind, schließen Adriamycin, Daunomycin, Vinblastin, Vincristin, Actinomycin D und Etoposid ein. Die Resistenzzellen hängen oft zusammen mit einer Überexpression des mdrl-Gens. Dieses Genprodukt ist eine Familie von Transmembran-Phosphoglykoproteinen (P-Glykoproteinen) mit 140 bis 220 kd, die als ATP-abhängige Effluxpumpe funktionieren. Es wurde daher postuliert, daß dieser Effluxmechanismus den intrazellulären Pegel des Anti-Krebs-Arzneimittels niedrig hält, was den Tumorzellen erlaubt, zu überleben.
-A-
In den letzten Jahren wurden verschiedene Substanzen, wie z.B. Verapamil, Nifedipin und Diltiazem verwendet in in vitro Untersuchungssystemen, um das MDR-Phänomen umzukehren. Kürzlich wurden einige dieser Mittel klinisch als MDR-Umkehrmittel getestet. Es wurde wenig Effizienz beobachtet bei Verapamil oder Trifluorperazin. Daher besteht ein Bedarf für ein effektives MDR-Umkehrmittel.
2,4-Diaminochinazoline werden hergestellt mit bekannten Verfahren unter Verwendung von 2,4-Dichlorchinazolinen [Postovskii und Goncharova, Zh. Obshch. Khim., 32, 3323 (1962)]. Curd et al. (J. Chem. Soc., 1947, 775) berichteten über die Synthese von 2,4-Dichlorchinazolinen aus dem entsprechenden 2,4(IH, 3H)-Chinazolindion. Die Wellcome Foundation offenbart 2,4-Diamonochinazoline der allgemeinen Struktur D als antibakterielle Mittel [GB-Patent 806772 (1958)]. Hess wurden Verbindungen der Strukturen E, F und G als blutdrucksenkende Mittel patentiert [US 3,511,836 (1970)]. Wijbe [GB-Patent 1,390,014 (1975)] wurde ein Verfahren für Verbindungen der Struktur H patentiert und diese Verbindungen werden als antibakterielle Mittel beansprucht. Lacefield [US-Patent 3,956,495 (1976)] beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel I als antithrombotische Mittel. Crenshaw [US-Patent 4,098,788 (1978)] wurde ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel J patentiert. Hess [Europäisches Patent 0,028,473 (1981)] beschreibt chlor- und alkoxysubstituierte 2,4-Diaminochinazoline der Formel K. Ife et al. beschreiben Verbindungen der allgemeinen Struktur L als Inhibitoren der Magensäuresekretion [WO 89/0527 (1989)]. Verbindungen mit den Strukturen M und N wurden als Phosphodiesterase-Inhibitoren veröffentlicht [Miller, J. Med. ehem., 28, 12 (1985)]. Richter et al. veröffentlichten Verbindungen der Struktur O als Inhibitoren der Dihydrofolat-Reduktase (J. Med. Chem., 17, 943 (1974)]. Bei der Suche nach Verbindungen mit herbizider
Aktivität berichteten Miki et al. über die Synthese von 2,4-Dialkylaminochinazolinen (P) (Chem. Pharm. Bull. 30, 2313 (1982)]. Von Arylazidoprazosin (Q) wurde gezeigt, daß es P-Glykoprotein bindet [Safa et al., Biochem. Biophys. Res. Coiran. 166, 259 (1990)].
NR3R4
NH.
NR5R6
NEt
NH.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Formel :
oder sind pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, worin X ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, ein Aminorest, ein Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluormethylrest ist; X^ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; X2 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; X und X1, wenn sie zusammen genommen werden, einen Ethylendioxy- oder Methylendioxyrest bilden; R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; R2 ein Alkylrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel
ist, worin Z und Z1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethylreste oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, A eine chemische Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Z und Z1, wenn sie zusammengenommen werden, einen Ethylendioxy- oder Methylendioxyrest bilden können; R3 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; R4 ein Aralkylrest der Formel:
ist, worin W ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Y und Y1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethylreste oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, Y2 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und Y1 und Y2, wenn sie zusammengenommen werden, einen Ethylendioxy- oder Methylendioxyrest bilden; und R3 und R4, wenn sie zusammengenommen werden mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, 4-Phenylpiperazino-, 4-Alkoxyethoxypiperidinoreste, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder 4-Alkoxycarbonylpiperazinreste bilden können, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn X1 und X2 jeweils Wasserstoff sind, X ein Aminorest, ein Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluormethylrest ist, und wenn X1 Wasserstoff ist und X2 ein Methoxyrest ist oder X1 ein Methoxyrest und X2 Wasserstoff ist, X ein Methoxyrest ist, R1 ein Ethylrest ist, R3 Wasserstoff ist, R4 der Aralkylrest ist, worin W ein Ethylenrest ist und Y, Y1 und Y2 jeweils Wasserstoff sind, daß dann R2 kein Ethylrest ist, und wenn R1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R2 ein Rest der Formel
ist, worin A -CHo- ist, Z und Z1 nicht beide Wasserstoff sein können.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin X und X1 jeweils Methoxyreste sind, R2 ein Aralkylrest der Formel
ist, worin Z Wasserstoff ist, R3 Wasserstoff ist und R4 ein Aralkylrest der Formel
A Y
ist, worin W -(CH2)2~ ist, Y und Y1 jeweils Methoxyreste sind und Y2 Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen; worin R1 ein Methylrest ist, X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, X2 Wasserstoff ist, Z1 ein 2-Methoxyrest ist, A -CH2-ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist; worin R1 Wasserstoff ist, X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, X2 Wasserstoff ist, Z^ Wasserstoff ist, A -CH2- ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist; worin R1 ein Methylrest ist, X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, X2 Wasserstoff ist, Z^- Wasserstoff ist, A eine chemische Bindung ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist; worin R1 ein Methylrest ist, X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, X2 Wasserstoff ist, Z1 ein 4-Fluorrest ist, A -CH2- ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist.
Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, worin X2 Wasserstoff ist, R1 ein Methylrest ist, R2 ein Aralkylrest der Formel
ist, R3 Wasserstoff ist und R4 ein Aralkylrest der Formel
ist, worin W -(CH2)2- ist, Y und Y1 jeweils Methoxyreste sind und Y2 Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin X ein 6-Methoxyrest ist, X^ ein 7-Methoxyrest ist, Z ein 3-Methoxyrest ist, Z1 ein 4-Methoxyrest ist, A eine chemische Bindung ist, Y ein 2-Methoxyrest ist und Y1 ein 3-Methoxyrest ist; worin X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, Z ein 3-Methoxyrest ist, Z1 ein 4-Methoxyrest ist, A eine chemische Bindung ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist und worin X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, Z ein 2-Methoxyrest ist, Z1 ein 3-Methoxyrest ist, A -CH2- ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann bei einem Säugetier, das eine solche Behandlung braucht, P-Glykoprotein gehemmt werden, indem man dem Säugetier eine das P-Glykoprotein hemmende Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, wenn das Säugetier ein Mensch ist, der unter
Krebs leidet und die Verbindung mit einer gegen Krebs wirksamen Menge eines chemotherapeutischen Mittels verabreicht wird.
Auch enthalten ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an ein Säugetier, die eine das P-Glykoprotein hemmende Menge einer Verbindung der Formel I, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls eine gegen Krebs wirksame Menge eines chemotherapeutischen Mittels umfaßt.
Wie vorher angegeben, bilden die Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Diese pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze schließen solche ein mit HCl, HBr, HNO3, H3SO4, H3PO4, CH3SO3H, P-CH3C6H4-SO3H, CH3CO2H, Glukonsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure, sind aber nicht darauf beschränkt. Im Fall solcher Verbindungen der Formel (I), die ein weiteres basisches Stickstoffatom enthalten, ist es natürlich auch möglich, Disäureadditionssalze zu bilden (z.B. das Dihydrochlorid) ebenso wie die üblichen Monosäure-Additionssalze.
Wie der Fachmann erkennt, bestehen bei Verbindungen der Formel I Möglichkeiten, daß sie asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Alle diese potentiellen Isomeren liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch Reaktion eines 2,4-Dichlorchinazolins mit einem Äguivalent eines geeigneten Amins, R1R2NH und anschließende Reaktion des Produktes, einem 2-Chlor-4-aminochinazolin-Derivat, mit einem zweiten Äquivalent eines geeigneten Amins, R3R4NH.
- &iacgr;&ogr; -
Um dieses Verfahren genauer zu beschreiben, werden 1 Moläquivalent eines gegebenenfalls substituierten 2,4-Dichlorchinazolins und 1 Moläquivalent eines tertiären Amins als Säurefänger, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diethylisopropylamin und 1 Moläquivalent eines Amins, R1R2NH in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid, Dioxan, Chloroform oder N-Methy1-2-pyrrolidon vereinigt und über einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden auf 0°C bis etwa 25°C gehalten.
Die Reaktionsmischung kann filtriert werden und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt werden oder die Reaktionsmischung kann im Wasser abgeschreckt werden und das Zwischenprodukt entweder filtriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Ethylacetat, filtriert oder extrahiert werden. Die Entfernung des extrahierenden Lösungsmittels liefert das gewünschte Produkt. Häufig kann gefördert werden, daß der Rückstand kristallisiert, indem er mit einem organischen Lösungsmittel verrieben wird und weiter durch Umkristallisierung oder Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die zweite Stufe der Reihenfolge, die zu den Produkten der vorliegenden Erfindung führt, besteht darin, 1 Moläquivalent des geeigneten 2-Chlor-4-aminochinazolins entweder mit 2 Moläquivalenten eines Amins R3R4NH oder einem Äquivalent dieses Amins und einem Äquivalent eines tertiären Amins als Säurefänger, wie oben beschrieben, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Ethoxyethoxyethanol, Butanol, Amylalkohol oder Cyclohexanol über einen Zeitraum von 5 Minuten bis mehrere Stunden bei Reaktionstemperaturen von 100 bis 200°C zu vereinigen.
Die Reaktionsmischung kann auf Raumtemperatur gekühlt werden und mit einer ln-Lösung einer geeigneten Säure, z.B. Salzsäure, versetzt werden, was einen Niederschlag des ge-
wünschten Produkts als Hydrochloridsalz ergibt. Andere Säuren würden die entsprechenden Säureadditionssalze ergeben. In den Fällen, in denen das Säureadditionssalz nicht ausfällt, kann das freie Base-Produkt durch Chromatographie des Rohmaterials auf Silikagel isoliert werden, unter Verwendung eines Elutionsmittels, wie z.B. Chloroform, Ethylacetat, Diethylether, Methanol, Methylenchlorid, Ethanol oder Mischungen davon, und anschließend in das Säureadditionssalz umgewandelt werden. Die Produkte werden isoliert, indem die Elutions-Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden. Die Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisierung erfolgen.
Die Erzeugung der freien Base aus einem Säureadditionssalz kann leicht durchgeführt werden, indem eine wäßrige Lösung oder Suspension des Salzes mit mindestens einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Base behandelt wird und anschließend das freie Baseprodukt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat oder Methylenchlorid, extrahiert wird. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt die gewünschte Base.
Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren der Funktionen von P-Glykoprotein, insbesondere menschlichem mdr-1-Protein oder von mit P-Glykoprotein verwandten und mit der Membran assoziierten Proteinen, die an dem Transport von Xenobiotika oder Proteinen durch Membranen, z.B. Zellmembranen eukaryotisehen oder proeukaryotischen Ursprungs, z.B. pmfdr, teilnehmen, jedoch nicht ausschließlich oder beschränkt auf diese Beispiele.
Verbindungen, die in der allgemeinen Formel I enthalten sind, sind nützlich in Kombination mit Chemotherapie bei Krebs, Malaria, Vireninfektionen, z.B. Aids, zur Therapie des septischen Schocksyndroms oder bei Entzündungen und können nützlich sein, um das Eindringen von Arzneimitteln
in das Gewebe zu verbessern, wenn das Eindringen dieser Xenobiotika begrenzt ist aufgrund der Gegenwart von P-Glykoprotein oder von mit P-Glykoprotein verwandten funktioneilen Proteinen. Verbindungen der Formel I erhöhen die Aktivität/Wirksamkeit von Adriamycin, Daunomycin, Etoposid, Epipodophyllotoxin-Congoneren, Actinomycin D, Emetin, Vincristin, Vinblastin, Chlorochin, Antracyclin Antibiotika und von Arzneimitteln, die strukturell und funktionell mit den oben erwähnten Beispielen verwandt sind, insbesondere wenn gezeigt wurde, daß die Aktivität dieser Arzneimittel beschränkt ist aufgrund der Gegenwart und Funktion von P-Glykoprotein, z.B. von Human-mdr-1-Protein oder mit P-Glykoprotein verwandten Proteinen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bewertet als Verstärker von chemotherapeutischen Mitteln unter Verwendung eines Zell-Arzneimittel-Retensionstests. Dieser Test wurde entwickelt, um die Wirkung von Verbindungen auf die zelluläre Retention von radioaktiv markierten Arzneimitteln zu untersuchen. In diesem Fall wird die Retention von 14C-Adriamycin von gegen mehrere Arzneimittel resistenten humanen Karzinomzellen KBVl gemessen.
KBVl-ZeIlen werden routinemäßig in Gewebekultur als Monolayer in DMEM-hochglucosehaltigem Medium, das 1 &mgr;g/ml Vinblastin, 10 % hitzeinaktiviertes foetales Kälberserum enthält und mit Glutamin, Pen-Strep und Garamycin angereichert ist, gezüchtet.
Der Testverlauf (unten beschrieben) sollte mit geringen Modifikationen für eine große Vielzahl von Zellinien, die in Gewebekultur gezüchtet werden, anwendbar sein.
Testverlauf:
(1) Es werden 6-Napf-Gewebekultur-Platten mit 1,2 &khgr; &Igr;&Ogr;6 Zellen pro 2 ml pro Napf in Abwesenheit von Vinblastin angesät;
(2) es wird 24 Stunden bei 37°C in einem feucht gehaltenen Inkubator (5 % CO2) inkubiert;
(3) das verbrauchte Medium wird abgesaugt und die Monolayers werden mit 2 ml/Napf frischem Medium, das 2 &mgr;&pgr;&igr; Adriamycin (2 &mgr;&idiagr;&eegr; unmarkiertes Acriamycin + 20000 cpm 14C-Adr) und das Testmittel in Konzentrationen, die von 0 bis 100 &mgr;&idiagr;&eegr; variieren, enthält;
(4) nach der Inkubation 3 Stunden bei 37°C im feucht gehaltenen Inkubator wird das Medium entfernt und die Monolayer werden zweimal mit 2 ml eiskalter gepufferter Kochsalzlösung gewaschen;
(5) die Monolayers werden abgezogen unter Verwendung von 0,5 ml Trypsin/EDTA, die abgezogenen Zellen werden gesammelt und in ein Scintilliationsgläschen überführt. Die Näpfe werden einmal mit 0,5 ml gepufferter Kochsalzlösung gespült und die Spüllösung dem gleichen Gläschen, das die Zellen enthält, zugesetzt;
(6) 5 ml Beckman Ready-Safe-Scintillations-Flüssigkeit werden dem Gläschen zugefügt, es wird gevortext und die Radioaktivität pro Probe bestimmt unter Verwendung eines Scintillations-Zählers (10 Minuten pro Probe);
(7) zur Kontrolle des Hintergrundes: die Monolayers werden bei 4°C 15 Minuten vorinkubiert und dann das Medium entfernt und frisches eiskaltes Medium, das Adr enthält (siehe Stufe 3) zugegeben. Nach der Inkubation 3 Stunden bei 4° C wird das Medium entfernt und die Monolayers werden zweimal mit 2 ml eiskalter gepufferter Kochsalzlösung gewaschen und dann wird weiter wie in Stufe 5 verfahren;
(8) die Ergebnisse werden ausgedrückt als T/C urd ED3x-Werte, wie unten definiert:
T/C = pmol Adr pro 1O6 Zellen, die mit Testmittel behandelt wurden/pmol Adr pro 10^ unbehandelte Zellen
ED3x = Konzentration des Testmittels, das einen dreifachen Anstieg der zellulären Akkumulation von radioaktiv markiertem Adr erzeugt, d. h. T/C = 3.
Berechnungen:
Spezifische cpm = [cpm Probe - cmp Hintergrund] spezifische Aktivität = [cpm/Gesamtkonz. von Adr] pmol Adr = [spezifische cpm/spezifische Aktivität] pmol Adr pro 1O6 Zellen = [(pmol Adr pro Napf/Anzahl Zellen pro Napf) &khgr; &Igr;&Ogr;6 Zellen].
Wie vorher erwähnt, sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Salze davon geeignet, um die Anti-Krebs-Wirkung von chemotherapeutischen Mitteln zu verstärken. Solche Mittel können Adriamycin, Daunomycin, Aclacinomycin A, Actinomycin C, Actinomycin D, Mithramycin, Toyomycin, Vinblastin, Maytansin, Bruceantin, Homoharintonin, Anguindin, Neocarcinostatin, Mitomycin C und Anthramycin einschließen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können 24 Stunden vor oder bis zu 72 Stunden nach der Verabreichung der chemotherapeutischen Mittel verabreicht werden. Wenn sie mit diesen Mitteln verabreicht werden, können sie entweder getrennt oder gleichzeitig in der gleichen Formulierung genommen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ob getrennt eingenommen oder in Kombination mit einem Anti-Krebs-Mittel, werden allgemein in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen
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verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ein chemotherapeutisches Mittel, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Solche Zusammensetzungen werden allgemein in üblicher Weise formuliert unter Verwendung von festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, je nachdem, was für die Art der gewünschten Verabreichung geeignet ist: für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Körnchen, Pulver und dergleichen und für die parenterale Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und dergleichen.
Für die Verwendung, um Anti-Krebs-Mittel bei Säugetieren, einschließlich Menschen, zu potenzieren, wird eine Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 0,5 bis 100 mg/kg pro Tag, in einer einzelnen Dosis oder in verteilten Dosen gegeben. Ein bevorzugterer Dosierungsbereich ist 2 bis 50 mg/kg/Tag, obwohl in speziellen Fällen, nach Beurteilung des hinzugezogenen Arztes, Dosen außerhalb des breiteren Bereiches erforderlich sein können. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist allgemein oral, aber eine parenterale Verabreichung (z.B. intramuskulär, intravenös, intradermal) ist in speziellen Fällen bevorzugt, z.B. wenn die orale Absorption durch eine Erkrankung beeinträchtigt ist oder wenn der Patient nicht fähig ist zu schlucken.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ist aber nicht auf die Details oder den Bereich beschränkt.
Beispiel 1
2-(3,4-Dimethoxyphenethylamino)-4-(N-methy1-benzylamino)-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid
(X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-)
A. 2-Chlor-4-(N-methy1-benzylamino)-6,7-dimethylchinazolin
Zu einer Lösung von 26 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin und 10 g Triethylamin in 350 ml trockenem Dimethylacetamid wurden 12 g N-Methyl-benzylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und dann mit 1000 ml Wasser verdünnt. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser (1 &khgr; 200 ml) gewaschen und in 200 ml heißem Ethanol suspendiert. Eine Probe wurde umkristallisiert aus Methanol, Schmelzpunkt 187 bis 188°C.
B. 2-(3,4-Dimethoxyphenethylamino)-4-(N-methylbenzylamino)-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid Eine Mischung von 1,03 g des Produktes von Beispiel IA, 543 mg 3,4-Dimethoxyphenethylamin und 387 mg Diisopropylethylamin in 2 g Ethoxyethoxyethanol wurde unter Rühren 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit einer geringen Menge Chloroform verdünnt und auf eine Silikagelsäule (30 g) aufgetragen. Die Säule wurde mit Chloroform und dann mit 2 % Methanol in Chloroform (V:V) eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt zu einem gelben Rückstand. Der Rückstand wurde in In Salzsäure in Methanol gelöst und der entstehende Niederschlag filtriert und getrocknet, 550 mg, Schmelzpunkt 201 bis 202°C, M+ = 489,2.
Beispiele 2 bis 37
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel IA und B und ausgehend von den geeigneten Reagenzien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = 2-CH3OC6H4CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3-(CH2)2-; Schmp. 204,5 bis 206°C, M+ = 519,2.
Beispiel 3: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H; R2 = 3,4-(CH3O)2C6H3-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3-(CH2) 2-'· Schmp. 231 bis 233°C, M+ 521,0.
Beispiel 4: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H; R2 = 3,4-(CH3O)2C6H3-; R3 = H und R4 = 2,3-(CH3O)2-C6H3(CH2)2-; Schmp. 236 bis 238°C, M+ 521,0.
Beispiel 5: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = 3,4-(CH3O)2C6H3-; R3 = H und R4 = 3,4(CH3O)2-C6H3(CH2)2~; Schmp. 250°C, M+ 475,2.
Beispiel 6: X, X1 und X2 = H; R1 = H; R2 = C6H5-; R3 = H und R4 = 2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2-; Schmp. 231,5 bis 232,5°C, M+ 401,0.
Beispiel 7: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = 3,4-(CH3O)2C6H3-; R3 = H und R4 = 2,3-(CH3O)2-C6H3(CH2)2-; Schmp. 212 bis 213°C, M+ 475,2.
Beispiel 8: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H; R2 = C6H5-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3 (CH2 )2~> Schmp. 109 bis 112°C (freie Base), M+ 460.5.
Beispiel 9: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = 3-01-4-FC6H3CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2-C6H3(CH2)2-; Schmp. 129 bis 131°C, M+ 541,2.
Beispiel 10: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = 2,6-(CH3O)2C6H3CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2-C6H3-(CH2)2-; Schmp. 177 bis 179°C, M+ 549,3.
Beispiel 11: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H; R2 = C6H5CH2; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2-C6H3(CH2)2~; Schmp. 249 bis 251°C, M+ 474,5.
Beispiel 12: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 2,3-(CH3O)3C6H3(CH2)2-; Schmp. 245 bis 248°C, M+ 475,1.
Beispiel 13: X= 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2~; Schmp. 210 bis 211°C, M+ 488,3.
Beispiel 14: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 2-ClC6H4 (CH2 )2-; Schmp. 218 bis 219°C, M+ 462,2.
Beispiel 15: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-; R3 = H und R4 = 2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2-; Schmp. 83 bis 86°C, M+ 563,4.
Beispiel 16: X= 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 3-CH3OC6H4 (CH2 )2~; Schmp. 194 bis 195°C, M+ 459,3.
Beispiel 17: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 2-Br-3,4-(CH3O)2-C6H2 (CH2) 2"' Schmp. 219 bis 220 °C, M+ 569,0.
Beispiel 18: X + X1 = 6,7-O2CH2; X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2~; Schmp. 205 bis 207°C (freie Base), M+ 473,0.
Beispiel 19: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = C2H5; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2~; Schmp. 171,5 bis 172,5°C, M+ 503,3.
Beispiel 20: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = C2H5; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 4-C2H5OC6H4 (CH2 )2; Schmp. 192 bis 194,5°C, M+ 473,5.
Beispiel 21: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = 8-CH3O; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2~; Schmelzpunkt 199 bis 201°C, M+ 519,2.
Beispiel 22: X, X1 und X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2~; Schmp. 95 bis 98°C (freie Base), M+ 429,1.
Beispiel 23: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = C2H5; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 4-ClC6H4 (CH2 )2-; Schmp. 210 bis 212°C, M+ 463,2.
Beispiel 24: X= 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = 4-FC6H4CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2~; Schmp. 185 bis 187°C, M+ 507,0.
Beispiel 25: X= 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H; R2 = 3,4-(CH3O)2C6H3CH2-; R3 = H und R4 = C6H5CH2-; Schmp. 144 bis 145°C (freie Base), M+ 497,0.
Beispiel 26: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H;
R2 = C6H5CH2- und R3R4N = &Ggr; ^N N-;
Schmp. 278 bis 281°C, M+ 458,0.
Beispiel 27: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H;
Schmp. 213 bis 215°C, M+ 467,0.
R2 = C6H5CH2- und R3R4N- = C2H5O(CH3)20
Beispiel 28: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = C6H5CH2-; Schmp. 196 bis 199°C, M+ 542,0.
Beispiel 29: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H; R2 = 3,4-(CH3O)2C6H3- und R3, R4 = C2H5; M+ 493,4 (freie Base).
Beispiel 30: X = 6-C2H5O; X1 = 7-C2H5O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2~; Schmp. 187 bis 188°C, M+ 517,5.
Beispiel 31: X= 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = CH3 und R4 = 3,4-(CH3O)C6H3(CH2)2~; Schmp. 183 bis 185°C, M+ 503,3.
Beispiel 32: X und X1 = H; X2 = 8-CH3O; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-; Schmp. 162 bis 164°C (freie Base), M+ 459,0.
Beispiel 33: X und X1 = H; X2 = 8-CH3O; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 2-ClC6H4 (CH2 )2-; Schmp. 185 bis 186°C (freie Base), M+ 433,0.
Beispiel 34: X und X1 = H; X2 = 8-CH3O; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H und R4 = 2,3-(CH3O)2C6H3(CH2 )2~> Schmp. 182 bis 184,5°C (freie Base), M+ 459,0.
Beispiel 35: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = H;
R2 = C6H5- und R3R4N = C2H5OCON \-t M+ 438,0.
Beispiel 36: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = CH3(CH2)3-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-; Schmp. 160 bis 162°C, M+ 455,2.
Beispiel 37: X = 6-CH3O; X1 = 7-CH3O; X2 = H; R1 = CH3; R2 = 2,3-(CH3O)2C6H3CH2-; R3 = H und R4 = 3,4-(CH3O)2C6H3-(CH2)2-; Schmp. 103 bis 105°C, M+ 549,2.
Herstellungsbeispiel A
Ausgehend von den erforderlichen Reagenzien und unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel IA wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
- 22 -
RRN
Schmp. *c
6-CH3O 7-CH3O
2"CH30C6H,O12NCH3
168-171.5
6-CH 0
3,4-(CH O) C H &Ngr;&EEacgr;-2 6 3
250-251
189-192
6-CH3O 7-CH3O H
3,4-(CH3O)2C6H3NCH3
216-218
6-CS3O 7-CH3O H
220.222
6-CH3O 7-CH3O
152-154
6-CH3O 7-CT3O
155-158
6-CH3O
7-CT3O 209-210
6-CT3O
7-CH3O H
C6H5CH2NCH3-
187.1M
6-CH 0 7-CH
132-136
- 23 -
xf RRH Schmp. "c
H X i
C6H5CH2NCH3 		155-157
B C6H5CH2NC2H5 128-130
6,7-OCH 0-
6-CH 0 7-CU 0
6-CH 0 7-CH 0 8-CH 0 C H CH NCT 122-123
^ ■* J 6 5 2 3
6-CB 0 7-CH O H 3,4-(CH 0) C H CH NH-
J J 3 2 6 3 2
6-CH,0 7-CH 0 H 2,3-(CH 0) C H CH NCH
3 3 3 2 6 3 2 3
6-CH 0 7-CH 0 H 4-FC H CH NCH 175-177
J J 6 A 2 3
6-CH 0 7"C,H«° H C H CH NCH 159-160
2 j 25 6523
H 8-CH 0 C H CH NCH 115-115.5
3 6 5 2 3
6-CH 0 7-CH 0 H CH (CH ) NCH 180-182

Claims (12)

  1. SCHUTZANSPRÜCHE
    1. Verbindung der Formel
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon, worin X ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, ein Aminorest, ein Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluormethylrest ist; X1 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; X^ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; X und X-*-, wenn sie zusammengenommen werden, einen Ethylendioxy- oder Methylendioxyrest bilden; R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; R2 ein Alkylrest mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel
    ist, worin Z und Z1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Trifluorme-
    thylreste oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, A eine chemische Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Z und Z1, wenn sie zusammengenommen werden, einen Ethylendioxy- oder Methylendioxyrest bilden; R3 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; R4 ein Aralkylrest der Formel:
    ist, worin W ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Y und Y1 jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethylreste oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, Y2 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und Y1 und Y2, wenn sie zusammengenommen werden, einen Ethylendioxy- oder Methylendioxyrest bilden; und R3 und R4, wenn sie zusammengenommen werden mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-Phenylpiperazinorest, 4-Alkoxyethoxypiperidinorest, dessen Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder einen 4-Alkoxycarbonylpiperazinorest, dessen Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoff atome hat, bilden, mit dem Vorbehalt, daß dann wenn &KHgr;-*- und X2 jeweils Wasserstoff sind, X ein Aminorest, ein Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Trif luormethylrest ist, und wenn X1 Wasserstoff ist und X2 ein Methoxyrest ist oder X1 ein Methoxyrest und X2 Wasserstoff ist, X ein Methoxyrest ist, R1 ein Ethylrest ist, R3 Wasserstoff
    ist, R4 der Aralkylrest ist, worin W ein Ethylenrest ist und Y, Y1 und Y2 jeweils Wasserstoff sind, daß dann R2 kein Ethylrest ist, und wenn R1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R2 ein Rest der Formel
    ist, worin A -CH2- ist, Z und stoff sein können.
    nicht beide Wasser
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet , daß X und X1 jeweils Methoxyreste sind, R2 ein Aralkylrest der Formel
    ist, worin Z Wasserstoff ist, R3 Wasserstoff ist und R4 ein Aralkylrest der Formel:
    ist, worin W -(CH2)2- ist, Y und Y1 jeweils Methoxyreste sind und Y2 Wasserstoff ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R1 ein Methylrest ist, X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, X2 Wasserstoff ist, Z1 ein 2-Methoxyrest ist, A -CH2- ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R1 Wasserstoff ist, X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, X2 Wasserstoff ist, Z1 Wasserstoff ist, A -CH2- ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R1 ein Methylrest ist, X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, X2 Wasserstoff ist, Z-*- Wasserstoff ist, A eine chemische Bindung ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y^- ein 4-Methoxyrest ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R1 ein Methylrest ist, X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, X2 Wasserstoff ist, Z1 ein 4-Fluorrest ist, A -CH2- ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet , daß X2 Wasserstoff ist, R1 ein Methylrest ist, R2 ein Aralkylrest der Formel:
    ist, R3 Wasserstoff ist und R4 ein Aralkylrest der Formel:
    ist, worin W -(CH2)2~ i-st/ Y und &ggr;1 jeweils Methoxyreste sind und Y2 Wasserstoff ist.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, Z ein 3-Methoxyrest ist, Z1 ein 4-Methoxyrest ist, A eine chemische Bindung ist, Y ein 2-Methoxyrest ist und Y1 ein 3-Methoxyrest ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß X ein 6-Methoxyrest ist, X1 ein 7-Methoxyrest ist, Z ein 3-Methoxyrest ist, Z1 ein 4-Methoxyrest ist, A eine chemische Bindung ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist.
    dadurch , daß X ein 6-Methoxyrest
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 7,
    gekennzeichnet
    ist; X1 ein 7-Methoxyrest ist, Z ein 2-Methoxyrest ist, Z1 ein 3-Methoxyrest ist, A -CH2- ist, Y ein 3-Methoxyrest ist und Y1 ein 4-Methoxyrest ist.
  11. 11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    sie hergestellt wurde, indem man eine Verbindung der Formel
    worin R1, R2, X,
    und
    wie in Anspruch 1
    definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
    R3R4NH
    umsetzt, worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, das ein Äguivalent eines Amins als Säurefänger enthält, bei einer Reaktionstemperatur von 100 bis 200°C, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an ein Säugetier, umfassend eine ein P-Glykoprotein hemmende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls eine gegen Krebs wirksame Menge eines chemotherapeutischen Mittels.
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