CZ387292A3

CZ387292A3 - 2,4-diaminoquinazoline derivatives, process of their preparation and use as substances for increasing anti-tumorous activity

Info

Publication number: CZ387292A3
Application number: CS923872A
Authority: CZ
Inventors: Jotham W Coe; Anton F J Fliri; Takushi Kaneko; Eric R Larson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-02-20
Filing date: 1992-01-08
Publication date: 1994-04-13
Also published as: EP0572437A1; EP0572437B1; WO1992014716A1; IL100942A0; AU1184892A; HU9302384D0; HUT64755A; ATE121735T1; YU17092A; DE69202243T2; NZ241627A; AU655798B2; CA2101542A1; KR930703270A; JPH06500117A; DE9290018U1; ES2071484T3; FI933656A0; IE920522A1; PT100132A

Description

2,4-Diaminochinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako látek pro zvýšení protinádorového účinku.

Oblast techniky

Vynález se týká. 2,4-diaminochinazolinových derivátů, způsobu přípravy těchto látek a použití těchto látek jako senzibilizátorů nádorových buněk pro přípravu farmaceutických protinádorových prostředků.

,·εΊ

Dosavadní stav techniky

Při chemoterapii nádorových onemocnění (rakoviny) je^:.

účinnost protirakovinových léčiv častokrát limitována rezistencí nádorových buněk. Některé nádory, jako například nádor tračníku, nádor slinivky břišní, nádor ledvin a jater, jsou přirozeně rezistentní a u jiných nádorů se vyvíjí .

jejich rezistence během chemoterapie. Tento jev krmit i drogo vél profi víte letivt* w (trnuli i rezistenceY(MDR) je'charakterizován zkříženou rezistencí nádorových—buněk—vůě-i—sbrukturně—zeeia-odl-i-šným—léčivúmT—Do— skupiny těchto léčiv, vůči kterým se projevuje uvedená rezistence, je možno zařadit adriamycin, daunomycin, vinblastině, vincristine, actinomycin D a etoposide. Tato rezistence nádorových buněk je častokrát spojena s hyperexpresí mdrl genu. Tento genový produkt patří do skupiny 140-220 kd trans-membránových fosfcglykcprcteinů (P-glykoproteiny), které fungují jako<ATP-fiepeftdefttníí' layis/c vift o ke _vc lef-Íuicná pumpy. Vzhlgdem k výše uvedenému se předpokládá, že vtjpa fc.o v důsledku tohoto btluxnihoi mechanizmu se úroveň w

- ;Í >»·)' protinádorového z tohoto důvodu léčiva uvnitř buňky udržuje nÍ2ká, takže je umožněno přežívání těchto nádorových

buněk.

V poslední době bylo při prováděni experimentálních testu in vitro použito několik různých látek, jako jsou například verapamil, nifedipine a diltiazem, ke zvrácení tohoto MDR jevu. V nejposlednéjsí době byly některé z těchto látek testovány klinicky jako MDR reverzní látky. V případě verapamilu a trifluorperazinu byla pozorována pouze malá účinnost. Z výše uvedeného vyplývá, že v tomto oboru se vyskytuje potřeba vyvinout účinné MDR reverzní látky.

Μ·1

4> » i J ΐξ

Ί -3Š

Uvedené 2,4-diaminochinazoliny je možno připravit 'známými'metodami z dosavadního stavu techniky, přičemž se jako výchozích látek použije 2.,4-dichlo.rchinazolinů [viz.. Postovskii. a Goncharova, Zh. Obshch,. Khim.,, 32, -3323-, ~ .. (1962)]. Curd.'a' kol.. (viz·. J’. Chem._; Soc:. 19.47, 775). vyvinuli syntezní postup přípravy 2,4-dichlorchinazolinů z odpovídajícího 2,4(1H, 3H)-chinazolindionu. v patentu Velké Británie..č. ,806772. (1958),. jehož, majitelemv.je f i^:rma-. Wellcome: Foundationse popisují 2 ,.4-diaminochinazoliny. obecného.vzorce D, který je uveden dále, jako antibakteriální činidla. V patentu Spojených států amerických č. 3 511 836 (1970), jehož autorem je Hess, jsou chráněny sloučeniny obecných vzorců E, F a G, které jsou ilustrovány dále, jako antihypertenzní činidla. V patentu Velké Británie č.

390 014 (1975), jehož autorem je Wijbe, je chráněn postup přípravy sloučenin obecného vzorce H, který je opět uváděn v dalším textu, přičemž tyto sloučeniny jsou chráněny jako antibakteriální látky. V patentu Spojených států amerických č. 3 9.56 495 (1976), jehož autorem je Lacefield, jsou popisovány sloučeniny obecného vzorce I, který je ilustrován v dalším textu,.' jako antitr.ombotická činidla. V patentu Spojených států amerických č. 4 098 788 (1978), jehož ί

- 3 .-

• ϊ >5

autorem je Crenshaw, je chráněn postup přípravy sloučenin obecného vzorce J, který bude uveden dále. V evropském patentu č. 0 028 473 (1981), jehož autorem .je Hess, se popisují 2,4-diaminochinazolinové deriváty obecného vzorce K, ilustrované v následujícím textu, které jsou substituované chlórem a alkoxyskupinou. Ife a kol. popisují sloučeniny obecného vzorce L, který bude ilustrován dále, jako inhibitory sekrece žaludečních kyselin [viz. patent WO 89/0527 (1989)]. Sloučeniny obecných vzorců M a N, jejichž strukturní vzorce budou ilustrovány dále, byly publikovány jako fosfodiesterázové inhibitory [viz. Miller, J. Med. Chem., 28, 12 (1985)). Richter a kol. připravili sloučeniny obecného vzorce O, který je uveden dále, přičemž tyto sloučeniny jsou publikovány jako inhibitory dihydrofolátové reduktázy [viz. J. Med. Chem., 17, 943 (1974)]. V souvislosti s výzkumem sloučenin s herbicidní $účinností byl vyvinut postup přípravy

2,4-dialkylaminochinazolinů, což jsou· látky strukturního vzorce P uvedeného dále [viz. Miki a kol., Chem. Pharm.

Bull., 30, 2313 (1982)]. O arylazidoprazosinu, což je sloučenina dále uvedeného strukturního vzorce Q, se uvádí., ' ž e-vá ž e - -P-g-l-ykopro t ein [ vi-2;· --S a fa--a-kol-.-/-Bi-o ch e irivB iophy st Res. Comm. 166, 259 (1990)].

i r>

•ί Ί

’m

Ί

Ó’| JÁ ‘7 »t &·. t

J .⁴ tf^ $ •;ř^:

i*· nr₅r₆

-- ->,4 ji . (M) '3

/

(N) ,i<;í

A

Ví '<íí

7' /¾

(Ρ)

Ií

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

(I) . ...j si ve kterém znamená :

X alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom chloru, fluoru, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, dialkylaminoVou skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku nebo___ trifluormethylovou skupinu, η

X představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíků, alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom fluoru, chloru' nebo dialkylaminovou skupinu obsahující dva až sest atomů uhlíku,

X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující’ jeden až tři atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku,

X a X·*· společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu,

I

-i 1

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku,

R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující jeden až deset atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obecného vzorce

ve kterém znamená, :

ΤΗ

Z a Z¹ jsou každý .atom. vodíku, . alkylová skupina obsahující.jeden až tři.atomy uhlíku, . alkoxyskupina obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina nebo dialkylaminová skupina obsahující dva až. šest . atomů .uhlíku,

A je chemická vazba nebo alkylenová skupina obsahující jeden-až čtyři- atomy uhlíku, a ?

r -4 .-¼ .3

Z a Z¹' společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu,

R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku,

R₄ je aralkylová skupina obecného vzorce

''' ý

ve kterém znamená :

W alkylenovou skupinu obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku,

Y a Y¹ každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom fluoru,· chloru, -bromu, trif luormethylovou skupinu nebo dialkylaminovou skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku,

Y znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, a Ί 9

Y a Y spolecne znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, a

R₃ a R4 společné s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, znaiňenají 4-fenylpiperazinovou skupinu, &·

4-alkoxyethoxypiperidinovou skupinu, kde uvedená á alkoxyskupina obsahuje jeden až tři atomy uhlíku, nebo 4-alkoxykarbonylpiperazinovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje jeden až tři atomy uhlíku, . s tou podmínkou, že : v případě, že X¹ a X² g představují každý atom vodíku, potom X jé aminová skupina, alkylaminová skupina obsahující jeden až tři atomy uhlíku,__ dialkylaminová skupina obsahující dva až šest atomů uhlíku nebo trifíuormethylová skupina.

a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od těchto sloučenin.

Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce jsou sloučeniny, ve kterých znamená ;

.......

X a X každý methoxyskupinu,

R-L znamená methylovou skupinu,

R₂ znamená aralkylovou skupinu obecného vzorce

ve kterém znamená Z atom vodíku,

R₃ je atom vodíku, a

R₄ je aralkylóvá skupina obecného vzorce í

.4

'5 .1 . Λ * ve kterém znamená W skupinu -(CH₂)₂- >

Y a Y¹ každý představují' methoxyskupinu,. a Y² je atom vodíkír.

Do této skupiny patří zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých :

X znamená 6-methoxyskupinu,

X^I znamená 7-methoxyskupinu,

X 2namena atom vodíku,

Z znamená 2-methoxyskupinu,

A znamená skupinu -CH₂- ,

Y znamená 3-methoxyskupinu, a

Y¹ znamená 4-methoxyskupinu.

f

ϋ

dále sloučeniny, ve kterých :

X znamená 6-methoxyskupinu, ' X² znamená 7-methoxyskupinu,

X² znamená atom vodíku, j Z¹ znamená atom vodíku,

A znamená skupinu -CH₂- , ¹ Y znamená 3-methoxyskupinu a * Y¹ znamená 4-methoxyskupinu.

< dále sloučeniny, ve kterých :

X znamená 6-methoxyskupinu,

Ί

X znamena 7-methoxyskupinu,

X znamena 8-methoxyskupinu,

Z¹ znamená atom vodíku, ‘ A znamená skupinu -CH₂“ ,

Y znamená 3-methoxyskupinu, a

Y znamena 4-methoxyskupinu.

Λ: í dále sloučeniny, ve kterých :

• / v.· . &

X znamená 6-methoxyskupinu, t >· X¹ znamená 7-methoxyskupinu, J.

·; . Λ* o , , ’ X znamena atom vodíku, .

Z¹ znamená. 4-fluor,

·.. i A znamená skupinu -CH₂- , s Y znamená 3-methoxyskupinu, a

Y² znamená 4-methoxyskupinu.

' ^L- Druhou skupinu výhodných sloučenin podle uvedeného í vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých :

s/j X atom vodíku,

R^ znamená methylovou skupinu ,’i R₂ znamená aralkylovou skupinu obecného vzorce

Vi

z¹ \=/

Rj znamená atom vodíku, a r₄ znamená aršíkylovou skupinu obecného vzorce

.Ί*

-¾

- z ·<

♦ „ j i '···?

ve kterém znamená :.

W skupinu -(CH₂)₂~ ,

Y a Y¹ každý znamenají methoxyskupinu, a

Y^ znamená atom vodíku.

Zejména výhodné jsou v této skupině sloučeniny, ve kterých :

X znamená 6-methoxyskupinu,

X^I znamená 7-methoxyskupinu,

Z znamená 3-methoxyskupinu,

Z¹ znamená 4-methoxyskupinu,

A znamená chemickou vazbu,

Y znamená 2-methoxyskupinu, a

Y¹ znamená 3-methoxyskupinu.

dále sloučeniny, ve kterých :

X a X¹ znamenají methylendioxyskupinu,

f, • ’ M A<

·>· 3 í?

•Λ -4 ' _ř <, l/

t

Z a Z¹ znamenají každý atom vodíku,

A znamená skupinu -CH₂Y znamená 3-methoxyskupinu, a'

Y¹ znamená 4-methoxyskupinu.

a dále sloučeniny, ve kterých :

' X znamená 6-methoxyskupinu, * X¹ znamená 7-methoxyskupinu,

Z znamená' 2-methoxys'kúpinu, i¹“' i ' v, Z znamena 3-methoxyskupinu,

- A znamená skupinu -CH₂~ ,

Y znamená 3-methoxyskupinu, a γΐ znamená 4-methoxyskupinu.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob < inhibování P-glykoproteinu u savců, kteří potřebují toto ₁ ty léčení, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podává sloučenina obecného vzorce I v množství inhibujícím , /4 P-glykoprotein. Ve výhodném provedení tohoto postupu je í uvedeným savcem člověk trpící nádorem a uvedená sloučenina ‘ sě podává před podáním, současně s podáním nebo po podání chemoterapeutického činidla tomuto člověku v protinádorovém . množství. '

Dc rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží • . farmaceutický prostředek pro podávání savcům, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje podíl sloučeniny obecného . , vzorce I inhibující P-glykoprotein, farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a případně protinádorově účinné množství chemoterapeutického činidla.

Jak již bylo shora uvedené, tvoří sloučeniny obecného

Λ vzorce I podle uvedeného vynálezu farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami. Uvedenými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinami mohou být například sole s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou dusičnou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou, s CH^SO^H, p-CH^C^H^SO^H, CH3CO2H, s kyselinou glukonovou, s kyselinou vinnou, s kyselinou maleinovou a s kyselinou jantarovou, přičemž ovšem výčet těchto možných kyselin není tímto nijak ome2en. V případě₌sloučenin obecného vzorce I, které obsahují další bazický dusík, je samozřejmě možné tvořit dvojsytné adični soli s kyselinami (jako je například dihydrochlorid), stejně jako tomu bylo u obvykle se vyskytujících jednosytných adičních solí . .................................- — - ...... ... .............

Pro odborníky pracující-v. daném, oboru., je . zřejmé , že sloučeniny obecného vzorce l· mají. předpoklad výskytu . asymetrických uhlíkových atomů. Všechny tyto možné isomery náleží do rozsahu uvedeného vynálezu.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno ..připravit reakci 2,4-dichlorchinazoIinu s ekvivalentním množstvím vhodného aminu obecného vzorce ^R1^R2^NH přičemž potom následuje reakce takto získaného produktu, to znamená 2-chlor-4-aminochinazolinového derivátu, s druhým ekvivalentním množstvím vhodného aminu obecného vzorce ^R3^R4^NH

Konkrétně je možno popsat postup podle uvedeného vynálezu tak, že se do kontaktu uvede jednomolární .·$

1, .

(/ ekvivalent případně substituovaného 2,4-dichlorchinazolinu a jednomolární ekvivalent terciárního aminu jako. látky zachytávající kyselinu, jako je například triethylamin, N-methylmorfolin nebo diethylisopropylamin, a jednomolární , ekvivalent aminu obecného vzorce ' '

R^NH přičemž tyto látky se uvedou do styku v bezvodém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid, dioxan, chloroform nebo N-methyl-2-pyrrolidon, a tato směs se udržuje při teplotě v rozmezí od 0 C do asi 25 ’C po dobu 1 hodiny až 48 hodin.

’ Takto získaná reakční směs se potom zfiltruje . » ¹ a filtrát se zkoncentruje do sucha za použití vakua, nebo j'e možno tuto reakci ukončit ve vodě a meziprodukt je možno buďto odfiltrovat nebo extrahovat rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je například methylenchlorid nebo ethylester $ kyseliny octové. Požadovaný produkt se získá odstraněním j ' ··->>

' J extrakčního rozpouštědla. Velmi často se k vykrystalování -o

3_______________,^γ±^.„ρουζίνά^Γΰ±υΓονέηί~~ν~ρϊ^ίΛοΝηο5·ΐ-1'- organ-iekého--------- -.— -~ ’ · - rozpouštědla--a další přečištění se provádí rekrystalováním , nebo chromatografickým přečištěním v koloně.

'₍ ’ Druhý stupeň postupu přípravy požadovaného produktu podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do kontaktu uvádí jednomolární ekvivalent vhodného 2-^chicr=4= aminochinazolinu buďto se dvěma molárními ekvivalenty aminu ' obecného vzorce r₃r₄nh cí • 64

ÓÍ3

nebo s jedním ekvivalentem uvedeného aminu a s jedním ekvivalentem terciárního aminu jako látky zachytávající kyselinu, jak již bylo uvedeno ve shora uvedeném textu, v rozpouštědle, které je inertní za použitých reakčních podmínek, jako je například ethoxyethoxyethanol, butanol, .amylalkohol nebo cyklohexanol, přičemž tato reakce se provádí po dobu 5 minut až několika hodin při reakční teplotě pohybující se v rozmez jL od 100 do 200 C.

Tuto reakční směs je možno ochladit na teplotu místnosti a potom zpracovat 1 N roztokem vhodné kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina, čímž se získá sraženina'požadovaného produktu ve forměhydrochloridové .......

soli. Při použití jiných kyselin se získají odpovídající.

adiční soli s těmito kyselinami. V případech,, kdy tato______________ adiční sůl s kyselinou netvoří sraženinu, se chromatografickým zpracováním surového materiálu na silikagelu oddělí produkt ve formě volné bazické sloučeniny, přičemž se jako elučniho, činidla použije chloroformu,. ethylesteru. kyseliny octové, diethyletheru, methanolu,.· . methylenchloridu, ethanolu nebo smésí těchto látek, a v následné fázi se tento produkt převede na adiční sůl s kyselinou. Požadované produkty je možno isolovat odstraněním elučních rozpouštědel za použití vakua.

Vyčištění těchto produktů je možno provést rekrystalizací.

Volnou bazickou sloučeninu je možno snadno získat z adiční soli s kyselinou zpracováním vodného roztoku nebo suspenze této soli s přinejmenším jedním ekvivalentem organické nebo anorganické bazické sloučeniny, přičemž potom následuje extrakce takto získané volné báze rozpouštědlem, nemísitelným š vodou, jako je například ethylester kyseliny octové nebo methylenchlorid. Odstraněním.použitého

Λ f rozpouštědla se získá požadovaný bazický produkt.

Sloučeniny obecného vzorce I představují inhibitory funkce P-glykoproteinu, zejména lidského proteinu mdr 1 nebo odvozeného P-glykoproteinu a membránových proteinu, které participují na transportu xenobiotik nebo proteinů membránami,'jako jsou například buněčné membrány eukargotického a proeukar^/t ického původu, jako například pmfdr, přičemž ovšem účinek není výlučně omezen na tyto uvedené příklady?

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I jsou vhodné pro kombinovanou chemoterapii rakoviny, malárie, virových infekcí, jako je například AIDS, pro terapii 'ty*:

syndromu septického šoku nebo terapii zánětových onemocnění, přičemž tyto látky jsou vhodné pro zlepšení penetrace léčiv, do tkáně v případech, kdy je tato penetrace xenobiotik omezována přítomností P-glykoproteinu nebo Odvozených funkčních proteinů od tohoto P-glykoproteinu. Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu zvyšují i?

aktivitu/účinnos.t adriamycinu, daunomycinu, etoposidu, „epi.p.o.dophyllotoxinov-ých„kongoner.ů^actinomycinu~D-,™:emeti-nu-/—vincristinu, vinblastinu, chloroguinu, antraeyklinových antibiotik a léčiv, které jsou strukturně a funkčně příbuzné s výše uvedenými i příkladnými látkami-,., zejména v případech, kdy bylo zjištěno, že účinnost takovýchto léčiv je omezována přítomností a působením P-glykoproteinu, jako je například lidský protein mdr 1 nebo proteiny odvozené od

P-glykoproteinu.

... .,_r *i *· * J '

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu představují cenné potenciátory chemoterapeutických činidel, což je možno prokázat testem na buněčnou retenci léků. Tento test byl ¹

V .1

Zfi &

·· KČ:

‘ ΐ • 1 vyvinut za účelem zjištění účinku daných sloučenin při retenci radioaktivně značených léčiv v buňkách. V tomto případě je zjišťována retence 14C-adriamycinu v lidských rakovinových buňkách KBV1, které jsou pau-ltiárogovéi rezistentní kííó/‘ vtet tecHrttf*·

Tyto KBV1 buňky byly běžným způsobem pěstovány v tkáňové kultuře jako monovrstvy. v DMEM médiu s vysokým obsahem,glukózy, které obsahovalo ^g/ml vinblastinu s 10 % tepelně inaktivovaného fetálního telecího séra, přičemž doplněk představoval Glutamin, Pen-Strep a Garamycin.

' ............ - postup· provádění tohoto testu (který je .popsán, dále) f je možno aplikovat s malými modifikacemi, na libovolně široký / okruh buněčných linií pěstovaných na tkáňových kulturách..

Provedení testu :

-¹ j - (1) Naočkují se dvakrát 6-ti komůrkové tkáňové

·. r í kultivační misky 1,2 X.10E6 buňkami ve 2 mililitrech v každé .. . .j komůrce v nepřítomnosti Vinblastinu;

$ (2) Inkubace se provádí po dobu 24 hodin při teplotě °C ve zvhlčovaném inkubátoru (5 % oxidu uhličitého);

(3) Odsaje se vyčerpané médium a monovrstvy se převrství čerstvým médiem v množství 2 mililitry/komůrku obsahujícím 2 μΜ Adriamycinu (2 μΜ neoznačeného Adriamycinu .+ 20000 cpm 14C-Adr) a testované činidlo v koncentraci pohybující se v rozmezí od 0 do 100 μΜ?

(4) Po inkubaci, která probíhá po dobu 3 hodin při teplotě 37 C ve zvlhčované atmosféře, se oddělí médium a monovrstvy se dvakrát opláchnou 2 mililitry ledově chladného tlumeného solného roztoku;

. . (5) Monovrstvy se oddělí za použití 0,5 mililitru .4 trypsinu a EDTA, oddělené buňky se zachytí a přemístí do *· 'í scintilační zkumavky. Komůrky se jednou opláchnou 0,5 mililitru tlumeného solného roztoku a tento podíl se potom přidá ke stejným buňkám obsaženým ve zkumavce;

(6) Do zkumavky se přidá 5 mililitru scintilační kapaliny Beckman Ready-Safe, obsah se promíchá a určí se ^xradioaktivita vzorku za použití scintilačního čítače (10 minut na každý'vzorek);

(7) Jako kontrolní pozadí se použije následujícího média / předběžně se inkubují monovrstvy při teplotě 4 C po dobu 15 minut, přičemž potom se odstraní médium a přidá se čerstvé ledově chladné médium obsahující Adr, viz. stupeň (3). Potom následuje inkubace po. dobu 3 hodin při teplotě °C, odstraní se médium a monovrstvy se promyjí dvakrát mililitry ledově chladného tlumeného solného roztoku, ,>

přičemž se pokračuje stejným způsobem jako ve stupni (5); & «. ^: (8) Výsledky se vyhodnotí v hodnotách T/C a ED3x, což je definováno níže :

T/C = pmoly Adr na 10E6 buněk ošetřených testovaným .·&

...

činidlem/pmoly Adr na 10E6 neošetřených buněk; ,4 .·$

ED3x = koncentrace testované látky, při které se dosáhne

tro j násobné-zvýšení-koncentrace-radioaktivně™ označéného Adr v buňkách, to znamená T/C =3.

Definice ;.

specifická hodnota cpm = [cpm vzorku - cpm pozadí] specifická aktivita = [cpm/celk. koncentrace Adr] pmoly Adr = [specifická hodnota cpm/specificks aktivita] pmoly Adr na 10E6 buněk = [(pmoly Adr na komůrku/počet buněk v komůrce) χ 10E6 buněk. .. . .

. A. Í 't - ’’ <*í

V

Jak již bylo uvedeno výše, představují sloučeniny podle uvedeného vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin

/A látky, které jsou vhodné pro zvýšení protinádorového účinku chemoterapeutických činidel. Mezi tato činidla je možno zařadit adriamycin, daunomycin, aclacinomycin A, actinomycin C, actinomycin D, mithramycin, toyomycin, vinblastine, maytansine, bruceantin, homoharintonin, anguaindin, neocarcinostatin, mitomycin C a anthramycin.

=^=· - Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat hodin před podáním chemoterapeutických činidel nebo až . ; 72 hodin po podání chemoterapeutických činidel. Při podávání těchto látek společně s uvedenými uvedenými činidly je možno

B je aplikovat odděleně nebo je možno je podávat společně ve

..... formě stejného-přípravku. ---...................... . ..................

í

7’ · Sloučeniny podle uvedeného? vynálezu, ať. jíž. jsou. .

.. - h aplikovány odděleně nebo v kombinaci sprotinádorovými činidly, se obvykle podávají ve formě farmaceutických . prostředků obsahujících přinejmenším jednu sloučeninu ‘'-i obecného vzorce I, a případně chemoterapeutické činidlo, a vB· farmaceuticky přijatelné vehikulum- nebo ředidlo.. Tyto .

i prostředky se obvykle připraví běžným způsobem, přičemž k ’ jejich přípravě se používá pevného nebo kapalného vehikula nebo ředidla vhodného k přípravě požadovaného prostředku pro daný způsob aplikace. Pro orální způsob aplikování jsou touto formou tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, κ * suspenze, granule, prášky a podobné další formy·, a pro

B parenterální podávání jsou touto formou roztoky pro injekce / nebo suspenze a podobné další formy.

₄ V případě, kdy se tyto látky používají jako d potenciátory protinádorových činidel u savců, včetně lidí,

B používají se v množství pohybujícím se v rozmezí od 0,5 do

'. . /3 100 miligramů/kilogram/den v jediné dávce nebo v dělených .

. -1 r * i

;

··<

i / J i j i’ j

·;<

dávkách. Podle ještě výhodnějšího provedení se používá dávka v rozmezí od 2 do 50 miligramú/kilogram/den, přičemž ovšem v jednotlivých konkrétních.případech je možno podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře použít i dávek mimo výše uvedený rozsah. Výhodným způsobem podávání těchto látek je orální aplikace, přičemž ovšem ve zvláštních případech, kdy je například orální přijímání 2horšeno danou nemocí nebo kdy je pacient neschopen polykat,¹ je možno výhodně použít parenterální aplikace (jako například intramuskulární, intravenózní a intradermální'aplikace).

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou zde uvedeny pouze z ilustrativních důvodů a rozsah uvedeného vynálezu nijak neomezují.

Příklad

Postup přípravy hydrochloridu 2-(3,4-dimethoxyfenethylamino)-4-(N-methylbenzylamino)-6,7-dimethoxychinazolinu.

sloučenina obecného vzorce I, ve kterém :

X = 6-CH-iO R, - CHi — -ř

X^I = 7-CH3O r2 = c6h5ch2X² = H R3 =. H

R₄= 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂-.

..^1

1.

A. Příprava 2-chlor-4-(N-nethylbenzylamino))-6,7dimethylchinazolinu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k roztoku obsahujícímu 26 gramů 2,4-dichlor-6,7-dimethoxy» chinazolinu a 10 gramů triethylaminu ve 350 mililitrech suchého dimethylacetamidu přidáno 12 gramů N-methylbenzylaminu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při'teploté místnosti po dobu 5 hodin a potom byla zředěna 1000 mililitry vody. Vysrážený produkt byl potom odfiltrován, promyt vodou (jeden podíl, 200 mililitrů) a suspendován ve 200 mililitrech horkého ethanolu.- Tento produkt byl -potom rekrystalován z methanolu. Teplota tání : 187 - 188 ’C.

' ‘a.

tj /-

» 5 . ý '

- i4 •4

• ·..' /i

u$. s<,^ř. X' * '$?

B. Příprava hydrochloridu 2-(3,4-dimethoxyfenethylamino)4-(N-methylbenzylamino)-6,7-dimethoxychinazolinu.

Podle tohoto.provedení byla směs obsahující 1,03 gramu produktu získaného.postupem·podle příkladu IA (shora uvedený postup), 543 miligramů 3,4-dimethoxyfenethylaminu a 387 miligramů diisopropylethylaminu ve 2 gramech ethoxyethoxyethanolu, zahřívána za současného promíchávání po dobu 2 hodin pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, zředěna malým množstvím chloroformu a tento podíl byl potom nanesen na silikagelovou náplň (30 gramů) v koloně. Tato kolona byla potom eluována chloroformem a potom 2 %-ním methanolem v chloroformu (obj./obj.). Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány za použití vakua, čímž byl získán žlutý zbytek. Tento zbytek byl potom rozpuštěn v 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu a takto vzniklá sraženina byla zfiltrována a usušena.

f •'4

Výtěžek : 550 miligramů;

Teplota tání : 201 - 202 ’C;

M⁺ = 489.2 .

Příklady 2-37

Při provádění postupu přípravy sloučenin podle těchto příkladů bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1A a 1B a odpovídajících vhodných výchozích sloučenin, přičemž byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce ?

ν' · ί

^;.ΐ

Příklad 2 ( 7 !( , γ.

,. ^ν-4 i ' .5

J '4 .'· jX - 6-CH₃O = CH₃

X^I = 7-CH₃O R₂ = 2-CH₃OC₆H₄CH₂X² = H RJ = H

R₄ = 3,4-(CH₃0)₂C₆H₃(CH₂)₂*

Teplota.tání / 204,5 - 206 “C

M⁺ = 519.2 rf;

í’ii•a*' ’Λ>

·<''·ί

P ř í klad 3

X = 6-CH₃0

X^I = 7-CH₃0 X² = H

Teplota tání : 231

M⁺ = 521.0 .

Příklad 4

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H

R-L = H

R₂ ⁼ 3,4-(CH₃0)2CgH₃~

R₃ = H

R₄ ⁼ 3,4-(CH₃O)₂CgH₃(CH₂)₂~

233 ’C *1 = H

R₂ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃*3 ^{= H}_

P4 ⁼ 2,3-(CH3O) 2^C(>H3 (CH₂) 2“ íí .•'í ·$ **' *· -n l

!

Teplota táni : 236 - 238 C M⁺ = 521.0. .

Příklad 5 '4 .5 ^;:ř'Á

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H —

R_x = CH₃

R₂ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃R₃ = H

R₄ = 3,4-(CH₃O}₂C₆H₃(CH₂)₂*.í * i v⁴V,

Teplota tání : 250 ’C M⁺ = 475.2 .

- zo Příklad 6

X = H Rj = H

X^^{- —} Η R2 ⁼ UgHgX² = H . R3 = H

R₄ = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂Teplota tání : 231,5 - 232,5 °C M⁺ = 401.0 .

Příklad 7

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H

R₂ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃-.

R₃ = H

R₄ — 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂Teplota tání : 212 M⁺ = 475.2 .

P ř í ,k 1 a d 8

213 C

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH^O x* =„

R_x = H ^R2 = ^C6^H5r₃ = ^H

R₄ = 3,4-(CH₃0)₂C₆H₃(CH₂)₂

Teplota tání : 109 - 112 ’C (volná báze) M⁺ = 460.5 .

I . 4

Příklad 9 χ = 6-CH3O χ¹ = 7-CH₃O X² = H r-l = ch₃

R₂ = 3-Cl-4-FC₆H₃CH₂R₃ = H

R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂m _ 1 _ 4. 4- -i VS -í

Tepiuta uqjij.

M⁺ = 541.2 .

129 - 131 °C .ví

*

< 7*

- I ΐ

Ϊ

Příklad

X = 6-CH₃o

X^I = 7-CHnO r-l = ch₃

R₂ = 2,6-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂-_X-2_₌__h-:-R-₃-Jžž-_B-R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂Teplota tání : 177 - 179 °C M⁺ = 549.3 .

Příklad 11

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H

R₃ = H ^R2 ^{= C}6^H5^CH2

R₃ = H

R₄ = 3,4-(.CH₃O)₂C₆H₃(CH₂).₂Teplota tání : 249 - 251 °C M⁺ =474.5.

Přiklad

H₃(CH₂)₂X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H

R-ι = H ^R2 = ^R3 = R, =

C₆ ^H5^CH2

H

2,3-(CH₃O)₂C₆

Teplota tání : 245 - 248 ‘C M⁺ = 475.1 .

P ř í k. 1 a d

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H

Ri = CHR₂ = R-> = c₆h₅ch₂H

R₄ = 2/3-(CH₃O)₂Cg h₃(ch₂)₂i

...i· ,ř •i·'? ’ ϊί.ξ i

Teplota tání : 210 - 211 ’C M⁺ = 488.3 .

Příklad

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H

Ri = CHc₆ ^h5ch₂Ri = H

R₄ = 2-ClC₆H₄(CH₂),

Teplota tání : 218 - 219 C M⁺ = 462.2 .

'/./η '· *

Příklad 15 χ = 6-CHgO X¹ = 7-CH3O X² = H

Rl - ch3

R₂ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂ r₃ = ^H

R₄ = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂ i-ι _ — i .

ItípiUtO uwjia.

M⁺ = 563.4 .

.......... . i.

Příklad 16

X = 6-CH₃O 9 χΐ = 7-CH₃O

5-X²- = -H--y

.'.J

Teplota tání M⁺ = 459.3 .

Příklad

X = 6-CH₃O x¹ = 7-CH₃O X² = H

Rl = CH₃r₂ = c₆h₅ch₂-R₃-=-.h-R₄ = 3-CH₃OC₆H₄(CH₂)₂194 - 195 “C

Rl = CH₃ .

r₂ = c₆h₅ch₂R₃ = H

R₄ = 3-Br-3,4-(CH₃O)₂C₆ ₂<CH₂>₂Teplota tání : 219 - 220 °C

569.0 .

₃(ch₂)₂-

	Příklad .....18
	t X + X¹= 6,7-O₂CH₂	R₁ = CH₃
	X² = H	^R2 = ^C6^H5^CH2R₃ = H R₄ = 3,4-(CH₃0)₂C₆ř
ť·	. Teplota tání : 205 -	207 °C (volná báze)
* • !»	M⁺ = 473.3 .
	Příklad 19
	X = 6-CH₃O	^R1 ~ ^C2^R5
·'* J	X¹ = 7-CH₃O X² = H	r₂ = c₆h₅ch₂ ^R3 = H
• ΐ·		R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H
	Teplota tání : 171,5	- 172,5 C
; ť ί . !	M⁺ = 503.3 .
ί ' 3; Ί - Λ>	Příklad 20
η	X' = 6-CH₃O	^R1 = ^C2«5
’ λ*	X¹ = 7-CH₃O .	r₂ = c₆h₅ch₂-
	X² = H	R₃ = H
t¹		R₄ = 4-C₂H₅OC₆H₄(CH
. 0; ^:ť ι	Teplota tání : 192 M⁺ = 473,5 .	194,5 C

3 (ch₂)₂Μ

Λ ί Λ ο· •7

Příklad 21

X = 6-CH₃O X¹' = 7-CH3O X² = 8-CH3O

R_x = CH₃ ^R2 ^{= c}6^H5^CH2“

R₃ = H

R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂•i ?·« ^,;!ί

.ί' 'ί3 'ί ί

Ί

•rř¹··¹ .

ji“ — i j_-í — /_ . Ί.Ο.Ο ’iep_LOUcl taní . -l-'M⁺ = 519,2 .

201 “C

Příklad 22

X, X¹ a X² = H ^R1 ^{= CH}3 ^r2 = ^C6^H5^CH2-R₃_=l_H.______

R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂Teplota tání : 95-98 ‘C (volná báze) M⁺ = 429.1 .

Příklad 23

X = 6-ch₃o

X^I = 7-CH₃O X² = H

Teplota tání : 210 M⁺ - 463,2 .

^R1 = ^C2^H5 ^r2 ^{= C}6^H5^CH2~

R₃ = H

R₄ = 4-ClC₆H₄(CH₂)₂»

212 ’C □ A

Příklad

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃0 X² = H

R, = CHRo =

4-FC₆H₄CH₂R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂Teplota tání : 185 - 187 °C M⁺ = 507.0 .

Příklad

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H

R₃ “ H

R₂ = 3,4“(CH₃O)₂C₆H₃CH₂R₃ = H r₄ = c₆h₅ch₂ί. ,,ν

-..•ai

-ί 4

Teplota tání : 144 - 145 °C (volná báze) M⁺ = 497.0 .

- i l· vjř θ/

Příklad

2.6

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H

R_x = H r₂ = c₆h₅ch₂R-.R.N- = □ H

Teplota- tání .: 278 - 281 ^eC M⁺ = 458.0 .

/1

H

Příklad 27 * χ = 6-CH₃O x¹ = 7-CH₃0

X² = H ^R2 ^{= C}6^H5^CH2

R3R4Nc₂h₅(ch₂)₂o

Teplota tání : 213 215 C

M⁺ = 467.0 · á Příklad 28 && r* .. I** sá

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH₃O X² = H

R_x = H ^R2 ^{= C}6^H5^CH2~ R₃ = H ^R4 ^{= C}6^H5^CH2

Teplota tání : 196 - 199 °C MÍ =542.0 .

Příklad 29 ' ’ · X = 6-CH₃O x¹ = 7-CH₃O ” Ί . X² = H ^R1 = ^H r₂ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ ^R3 ^{= C}2^H5 r₄ = c₂h₅ ·'$

W . M⁺ = 493.4 (volná báze).

Příklad

X = 6-C₂H₅O

X^I = 7-C₂H₅O X² = H

R₃ = ch₃

R₂ ~ ^6^5^2^-

R₃ = H

R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂Teplota tání : 187 - 188 ‘C M⁺ - 517.5 .

Příklad 31

X ’= 6-CH₃O Rj^ = CH₃ x¹ = 7-ch3o r2 = c6h5ch2X² = H R3 = CH₃

R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂Teplota tání : 183 - 185 ’C 7

M⁺ = 503.3 .

Příklad 32

X a X¹ = H R_T = .CH₃

X² = 8-CH₃O R₂ - C₆H₅CH₂r₃ - ch₃

R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂459.0

Teplota tání : 162 - 164 °C M⁺ =

Příklad

X a X¹ = Η χ² = 8-CH-jO

R₁ = CH₃

R₂ ⁼ r₃ = ch₃

R₄ = 2-ClC₆H₄(CH₂)₂Teplota tání; i 135 M⁺ = 433.0 .

i o ď r?Vi,nl ná biÁ 7.P?

J_ o v ----- ,

Příklad 34

X a X¹ = H X² = 8-CH₃O

R₁ = CH₃ r₂ = C₆H₅CH₂-r₃—=—ch₃—-R₄ = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂' .2 Ϊ¹ ΐ

i_-'5Í ‘1 3

Teplota tání : 182 - 184,5 ’C (volná báze) M⁺ = 459.0 .

-r«

>5^ ! i

Příklad

X. = 6-CH₃O X¹ = 7-CH₃O X² = H

Rn - H

R-> —

ΛΛ

R,RiN- = C₂H₅OCON N\_7

M⁺ = 438.0 .

^C6^H5'

Příklad

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CH_q0 Χ2 = Η

Rt = CHr₂ = r₃ = R, = ch₃(ch₂)₃H

3_/4-(.CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂Teplota tání : 160 - 162 ^ůc M⁺ = 455.2 .

Příklad ·?

t-ijf

X = 6-CH₃O

X^I = 7-CHoO X<=H r-l = ch₃

R₂ = 2,3-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂R₃ = H

R₄ = 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂·,/Ί

Teplota tání : 103 - 105 “C M⁺ = 549.2 .

··. *

Λ

P ř í p r a va

·.· *>

Podle tohoto provedení bylo použito vhodných odpovídajících výchozích reakčních látek a postupu podle příkladu 1A, přičemž byly připraveny meziprodukty následujícího obecného vzorce :

·· 4 'i i

/'3

l. J .1 i?

Λ ·ν*

X χ¹ x² r^n

Teplota tání (’C) * L· ít j£. 7«*J

tj W . V·’

H i í

'k‘4 ý?

ř

'.Ť •k

-'U

6-CH₃O	7-CHjO	H	2-ch₃oc₆h₄ch₂nch₃	168-171,5
6-CH₃O	Z-CH-jO	H	3,4-{CK₃O)₂C₆H₃NH-	. 250-251 _ ....	A
H	H	H	c₆h₅nh-	189-191
6-CH₃O 6-CH-oO	7-CH₃O '7-CH^O	H 1 —_H—	1 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃NCH₃ —G>HcNH--——__	216-218 220-222
6-CHgO	7-CH₃O.	H	... ¹ - · 3-Cl-4-FC₆H₃CH₂NCH₃	152-154
6-CH₃O	7-CHjO	H	i 2,6-(CH₃O)₂C₅H₃CH₂NCH₃	155-158
6-CH₃O.	7-CH₃O	H	^c6^H5^CH2^NH“	209-210
6-CH₃O	7-CH₃O	H	. 1 c₆h₅ch₂nch₃	187-188	^r 'ť
6-CH₃O	7-CH₃O	H	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃(CH₂)₂NCH₃	132-136
6,7-OCH	^[2°	H	1 c₆h₅ch₂nch₃	155-157

V-fi .» t

' -ρ <j£

J / t

c v* .r'>

- ti» • . ►{

í ;·)

X	X¹	X²	r_xr₂n	Teplota tání (’C)
6-CH₃O	7-CHjO	H	1 c₆h₅ch₂nc₂h₅	\ 128-130
6-CH₃O	7-CH₃O	8-CH₃O	1 ^C6^H5^CH2^NCH3	122-123
H.	H	H	J ^C6^H5^CH2^NCH3	98-99
6-CH₃O	7-CH₃O	H	1 4-FCgH₄CH₂NCH₃	175-177
6-CH₃O’·	7-eH₃o	H	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃CH₂NH- •1
6-C₂H₅O	7-C₂H₅O	H	c₆h₅ch₂nch₃,	159-160
H	H	8-CH₃O	1 ^C6^H5^CH2^NCH3	115-115,5
6-CH₃O	7-CH₃O	H	1 ch₃(ch₂)₃nch₃ 1	180-182
6-CH₃O	7-CH₃O	H	2,3-( CH₃O)-₂C₆H₃CH₂NCH₃

4

Claims

PATENTOVÉ nt

1.
2,4-Piaminochinazolinové

NÁROKY deriváty obecného vzorce I

..¹¾ •

Vil

ÍŘ.TJ *..:·» ;^,λ!

-•'Ý:

vv usw-i ií

-'L ve kterém znamená :

X alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom chloru,' fluoru, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující jeden až. tři atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, obsahující dva až šest atomů uhlíku nebo .

trif luormethylovou skupinu,

X^I představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo dialkylaminovou skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku,

X² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku,

X a X¹ společně znamenají ethyléndioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, • Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, .

a λ'Ί '!

V , -i¹: :>’í \

J •i

r.

·?

'Γί .·7<

>1 : t *

R í

$

R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující jeden až deset atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obecného vzorce ve kterém yhnmnnn_4

Z a 2^ jsou každý atom vodíku, alkylová skupina obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, trifÍuormethylová skupina nebo dialkylaminová skupina obsahující dva až šest atomů uhlíku,

A je chemická vazba nebo alkylenová skupina obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, a

Z a Z společně znamenají ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu,

R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku,

R4 je aralkylóvá skupina obecného vzorce - ve kterém znamená ;

—--——— :-——--W-a-l-k-y-l-enovou-sk-up-inu-obsahuj ícíjeden až čtyři atomy uhlíku, ; η

Y a Y^x každý představuje atom •ί fc i j- ' $

Ϊ «·

M .4¾

4'

7¾

-v ‘4 • a .«•fi vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu nebo dialkylamínovou skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku,

Y² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, a — Ί /> * = y^x a γ^ώ společně-znamenaní ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, a

R₃ a R₄ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, znamenají 4-fenylpiperazinovou skupinu, 4-alkoxyethoxypiperidinovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje jeden až tři atomy uhlíku, nebo 4-alkoxykarbonylpiperazinovou.skupinu, kde uvedená ai'koxyskupína~obsahuie~jeden-až—tři^atomy uhlíku, _ s tou podmínkou, že : v případě, že X^A a X představují každý atom vodíku, potom X je aminová skupina, alkylaminová skupina obsahující jeden až tři atomy uhlíku, dialkylaminová skupina obsahující, dva až šest atomů uhlíku nebo trifluormethylové skupina.

a farmaceuticky přijatelné.adiční soli s kyselinami,odvozené od těchto sloučenin.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které znamená J X a X¹ každý methoxyskupinu,

Rj znamená methylovou skupinu,

R₂ znamená aralkylovou skupinu obecného vzorce 'i i

4 ve kterém znamená Z atom vodíku,

R₃ je atom vodíku, a

R₄ je aralkylová skupina obecného vzorce i

ί ,/i

,.u ·. ·.' ·,* ve. kterém znamená W skupinu — (CH₂)2^— >

*1

Y a.Y každý představuji methoxyskupinu, a

Y je atom vodíku.

’ 7$5
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které znamená j X 6-methoxyskupinu,

1 , * X znamena 7-methoxyskupinu, t

X znamena atom vodíku, Z znamena 2-methoxyskupinu, - í

A-znameriá-sk-upi-nu—GH-₂-—>———-^:-——-—-—-:-—-Ý znamená 3-methoxyskupinu, a

Y¹ znamená 4-methoxyskupinu.

v-<· S
4. Sloučenina podle nároku 2, ve které znamená {

Y 6 — wftthnvvc.1n.iťn 7rvn ” - ----_------ j — f

X¹ znamená 7-methoxyskupinu, o

X znamená atom vodíku, znamená atom vodíku,

A znamená skupinu -CH₂- ,

Y znamená.3-methoxyskupinu a . 87

Y¹ znamená 4-methoxyskupinu.
5. Sloučenina podle nároku 2, ve které znamená ,

X 6-methoxyskupinu,

X^I znamená 7-methoxyskupinu,

X² znamená 8-methoxyskupinu,

Z znamena atom vodixu, v - =A znamená skupinu -CH₂- ,

Y znamená 3-methoxyskupinu, a Y¹ znamená 4-methoxyskupinu.

“r ’ř .-'Ϊ «T$l

%. a£ „ΑΛ-.ϋ-ΐ·.· ·.

Si Α·\..
6. Sloučenina podle nároku 2, ve které znamená _; ř

X^ŠTmethoxyskupinu; -----—

X¹ znamená 7-methoxyskupinu,..

X² znamená atom vodíku,

Z.¹ znamená 4-fluor,

A znamená skupinu -CH₂- ,

Y znamená 3-methoxyskupinu, a

Y¹ znamená 4-methoxyskupinu.
7. Sloučenina podle nároku 1, ve které znamená f X² atom vodíku,

R| znamená methylovou skupinu

R₂ znamená aralkylovou skupinu obecného vzorce

Ί • i

R₃ znamená atom vodíku, a

R₄ znamená aralkylovou skupinu obecného vzorce

E'' * ! -'J «!>

í ve kterém znamená :

W skupinu -(CH₂)₂ >

*|

Y a Y-¹· každý znamenají methoxyskupinu, a

O ,

Y znamena atom vodíku.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které znamená :

X 6-methoxyskupinu,

X^I znamená 7-methoxyskupinu,

Z znaméná 3-methoxyskupinu,

Z¹ znamená 4-methoxvskup.inu·,· _:—_—-<-A znamená chemickou vazbu,

Y znamená 2-methoxyskupinu, a

Y¹ znamená 3-methoxyskupinu.
9. Sloučenina podle nároku 7, ve které <

Ί

X a X znamenají 6,7-methylendioxyskupinu,

Z a Z¹ znamenají každý atom vodíku,

A znamená skupinu -CH₂~

Y znamená 3-měthoxyskupinu, a

Y¹ znamená 4-methoxyskupinu.

'st'. ‘ft
10. Sloučenina podle nároku 7, ve které znamená :

X 6-methoxyskupinu,

X^I znamená 7-methoxyskupinu,

Z znamená 2-methoxyskupinu,

Z¹ znamená 3-methoxyskupinu,

A znamená skupinu -CH₂- ,

Y znamená 3-methoxyskupinu, a

Y¹ znamená 4-methoxyskupinu.

z
11. Sloučenina podle nároku 1 nebo ifarmaceuticky přijatelná adični sul s kyselinou pro přípravu léčiva pro inhibování P-glykoproteinu u savců, kteří potřebují toto léčení.

-ΐ •« ’Ί
12. Sloučenina podle nároku 1 nebo^farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou v kombinaci s protinádorové účinným množstvím chemoterapeutické''činidla pro přípravu léčiva pro léčení nádorů.

,
13. Farmaceutický prostředek.pro podávání savcům,— vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 1 inhibující P-glykoprotein, farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a případně protinádorové účinné množství chemoterapeutického činidla.
14. Způsob přípravy 2,4-diaminochina2olinových derivátů obecného vzorce I ‘ 'S ’ '-••Μ '·?

--3 ' 62

-i i

•j •ΐ '' τ 'ί ί- *4 ve kterém^znamená^t

X/alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom chloru, fluoru, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující jeden, až tři atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

X¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo dialkylaminovou skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku,

X znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku,

X a X¹ společně znamenají ethyíendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu,

Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku,

R*₂ znamená alkylovou skupinu obsahující jeden až deset atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obecného vzorce •J.

- · '7

I ...

r ,-5--Ί·ΐ y

ve kterém fcfttmcná -4 —-.-... .... ., z .a Z¹ jsou každý tom vodíku, _ alkylová skupina obsahující jeden až tři atomy uhlíku, ¹ alkoxyskupina obsahující jeden až tři atomy uhlíku, atom ΐ fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina nebo dialkylaminová skupina obsahující dva až šest atomů uhlíku,

A je chemická vazba nebo alkylenová skupina obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, a

--,-----Z__a._Zý spolecne znamenají_ ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu,

R₃.znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku,

R₄ je aralkylová skupina obecného vzorce .4 'Μ <í t

ve kterém znamená :

W alkylenovou skupinu obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku,

Y a y¹ každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíků, <

Λ;

j · fr ,ί /!

íp« » ι i . .··>

atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu nebo dialkylaminovou skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku,

Y znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující jeden až tři atomy uhlíku, a

Y a Y spolecne znamenají ethylendioxyskupinu nebo methyléndioxyskupinu, a

R-j a R₄ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, _f znamenají 4-fenylpiperazinovou skupinu,

4-alkoxyethoxypiperidinovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje jeden až tři atomy uhlíku, nebo 4-alkoxykarbonylpiperazino, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje jeden až tři atomy uhlíku, s tou podmínkou, že : v případě, že X¹ a X² · * představují každý atom vodíku, potom X je aminová skupina, alkylaminová skupina obsahující jeden až tři atomy uhlíku, dialkylaminová skupina obsahující dva až šest atomů uhlíku .,s nebo trifluormethylová skupina, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají R_lř R₂, X, JX¹ a X² stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce

I r₃r₄nh ťí?

•3

11 <« *r !Í i Ji • . ·» VA' 'I #1 • Ν' fa.

ve kterém mají R₃ a R₄ stejný význam jako bylo uvedeno shora, .

v inertním reakčním rozpouštědle, které obsahuje jeden ekvivalent aminové sloučeniny, která váže kyselinu, při teplotě pohybující se v rozmezí od 100 do 200 “C a reakce probíhá v podstatě až do ukončení.