MX2009000864A - Quinazolinas 2,4-sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido. - Google Patents

Quinazolinas 2,4-sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido.

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MX2009000864A
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Pascal Furet
Frederic Stauffer
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Novartis Ag
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I: (ver fórmula (I)) los cuales son apropiados para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con cinasa, por ejemplo, PI3K, tales como enfermedades proliferativas, enfermedades inflamatorias, trastornos obstructivos de las vías respiratorias, y enfermedades relacionadas con trasplantes.

Description

QUINAZOLINAS 2.4-SUSTITUIDAS COMO IN HIBIDORES DE CINASA DE LÍPIDO La invención se refiere a quinazolinas sustituidas cuando menos en la posición 4,6, al uso de estos compuestos en la preparación de una preparación farmacéutica , o a su uso para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una o más enfermedades seleccionadas a partir del grupo que consiste en enfermedades proliferativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, y trastornos que se presentan comúnmente en relación con trasplante, en especial una o más enfermedades que respondan a la inhibición de las cinasas de la familia de cinasa de proteína relacionada con cinasa PI 3, en especial cinasas de l ípído y/o cinasa PI3 (PI3K) y/o cinasa de proteína mTOR y/o de ADN , y/o de la actividad de ATM y/o ATR y/o hSMG-1 , a un compuesto de este tipo para utilizarse en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una o más de las enfermedades justamente mencionadas, a un método para la preparación de una formulación farmacéutica para utilizarse en una o más de las enfermedades mencionadas, el cual comprende mezclar uno de estos compuestos con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y a un método de tratamiento , el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo un ser humano, en especial que necesite dicho tratamiento, un compuesto de acuerdo con la invención , en especial en una cantidad que sea efectiva contra una enfermedad mencionada anteriormente; así como a un proceso o método para la fabricación de una quinazolina sustituida cuando menos en la posición 4,6 de acuerdo con la invención; y a otros aspectos dados a conocer en la presente.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I : en donde: R1 es hidrógeno; o amino que está insustituido o mono-sustituido con alquilo o cicloalquilo; R2 es un arilo insustituido o sustituido o hetero-arilo insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo o ciano; R4 es arilo insustituido o sustituido o hetero-arilo insustituido o sustituido; y R5 es hidrógeno, metilo o metilo sustituido con halógeno; con la condición de que si R4 es pirazolilo insustituido o sustituido , entonces R es amino que está insustituido o mono- sustituido con alquilo (en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , más especialmente de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquilo (en especial cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, más especialmente de 3 a 5 átomos de carbono), y R2, R3 y R5 son como se definen anteriormente; y con la condición de que si R2 es oxo-indolilo insustituido o sustituido , entonces R1 es amino que está insustituido o mono-sustituido con alquilo (en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más especialmente de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquilo (en especial cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, más especialmente de 3 a 5 átomos de carbono), y R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente; o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente , de preferencia tienen , dentro del contexto de esta divulgación , los siguientes significados , a menos que se indique de otra manera , en donde los términos más generales dondequiera que se utilicen, independientemente unos de otros, pueden ser reemplazados por definiciones más específicas, o, por consiguiente, siguen definiendo las modalidades más preferidas de la invención : El prefijo "inferior" o "d -Cr-" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 , en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Alquilo (también en alcoxilo o similares) tiene de preferencia hasta 1 2 átomos de carbono, y es más preferiblemente alquilo inferior, en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4 átomos de carbono, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal , butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo o de preferencia metilo. Cicloalquilo es de preferencia cicloalquilo con desde e incluyendo 3 hasta e incluyendo 1 0 átomos de carbono en el anillo; cicloalquilo es más preferiblemente cicloalqui lo de 3 a 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, en especial ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo . Alquilo (por ejemplo, metilo) que está sustituido por halógeno es de preferencia fluoro-alquilo, en donde 1 o más de, preferiblemente todos (entonces el alquilo es un perfluoro-alquilo) los átomos de hidrógeno están sustituidos por flúor, tal como difluoro-metilo o trifluoro-metilo. Halógeno (o halo) es en especial flúor, cloro , bromo, o yodo, en especial flúor, cloro o bromo. Arilo de preferencia tiene de 6 a 18 átomos de carbono , y es una fracción carbocíclica insaturada mono-, di-, o poli-cíclica (de preferencia hasta tri-cíclica, más preferiblemente hasta bi-cíclica) con dobles enlaces conjugados en el anillo , en especial fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo o antracenilo. Se prefieren en especial naftilo, y de preferencia fenilo. Arilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario o butilo terciario; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 1 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo es de preferencia fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo , acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo o antracenilo, e insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo , en especial pirrolidino , por piperazinilo, en especial piperazino, por amino , por N-mono- y/o N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), morfolino, tiomorfolino, piridinilo , pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, por ejemplo pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquiio de 1 a 7 átomos de carbono, o pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o insustituido; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil )-oxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo , por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo , en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino ), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo o piridazinil)-carbonil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino , por piperazinilo, en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como trifluoro-métilo; halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; mono- o di-[arilo de 6 a 1 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo es de preferencia fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo , fenantrenilo o antracenilo, e insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino , por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- am'ino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo , y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), morfolino, tiomorfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como trifluoro-metilo , por ejemplo pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o insustituido; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-oxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-d¡-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; y/o (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo , piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo , por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo , en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo , y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; en especial naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ; fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; halógeno, en especial flúor (preferido), cloro (preferido) o bromo; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 1 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo es de preferencia fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo o antracenilo, e insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o ? ,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; tal como fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno ; halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo; hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como 2-(metoxi)- etoxilo; amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono ; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o N-insustituido; fenil- o naftil- oxilo; fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidi nilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo , por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino , por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo , pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-oxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; benzoil- o naftoil-oxilo; tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono ; halo- tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; tiofenilo o tionaftilo; fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; tiobenzoílo o tionaftoílo; nitro; amino; mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; benzoil- o naftoil-amino; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino; fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más , en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxilo (-COOH ); alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo ; fenoxi- o naftoxi-carbonilo; fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; alquilendioxilo de 1 a 10 átomos de carbono, en especial de 1 a 4 átomos de carbono , tal como metilendioxilo o 1 ,2-etilendioxilo; carbamoílo; N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinilo(en especial pirrolidino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidinilo(en especial piperidino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazinil- o N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- piperazinilo (en especial piperazino o 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- carbonilo, tal como N- mono- o N ,N-d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo; pirrolidin-1 -carbonilo; amino-N-pirrolidin-1 -carbonilo; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pirrolidin-1 -carbonilo; piperidin-1 -carbonil-morfolin-4-carbonilo; tiomorfolin-4-carbonilo; S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo; S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo; piperazin-1 -carbonilo; N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonilo; N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-piperazin-1 -carbonilo; pirrolidinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o insustituido; ciano; alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono ; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; sulfamoílo; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, pirrolidinilo(en especial pirrolidino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , piperidinil(en especial piperidino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazinil(en especial piperazino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- piperazinil(en especial 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- piperazino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo, piridilo que está ¡nsustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo , pirrolidinilo, piperidinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo, S ,S-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo y 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-piperazinilo. De una manera especialmente preferible, arilo es fenilo 0 naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en 2-ami no-pirimidin-5-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -il-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridin(por ejemplo-2)-iloxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirimidin(por ejemplo, -4)-iloxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N, N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino , carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo , naftoxi-carbonilo, alquilendioxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , N' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, piperidin-1 -carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S ,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo, N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pirrolidin-1 -carbonilo, sulfamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamotlo, pirazolilo, en especial pirazolo, pirazolidinilo, en especial pirazolidino, pirrolilo, en especial pirrolin- -ilo, piridin(por ejemplo, -3))-ilo (insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinilo, en especial pirrolidino, piperidinilo , en especial piperidino, piperazinilo, en especial piperazino, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo, en especial 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, en especial 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-p¡perazino, 4-(naftil-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo , en especial 4-(naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazino, 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-piperazinilo, en especial 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazino , 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, en especial 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazino, 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, en especial 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-piperazino, morfolinilo, en especial morfolino, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolinilo, en especial S-oxo-tiomorfolino, y S ,S-dioxo-tiomorfolinilo, en especial S,S-dioxo-tiomorfolino. Hetero-arilo es un anillo mono-, di-, o poli-cíclico (de preferencia hasta tri-cíclico, más preferiblemente hasta bi-cíclico) insaturado, de preferencia con 3 a 20, más preferiblemente 5 a 16 átomos del anillo, incluyendo cuando menos uno, de preferencia hasta 4, por ejemplo, hasta 3 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, S, N y N H , el cual lleva el máximo número posible de dobles enlaces conjugados en el anillo (es decir, está insaturado), y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo. Los ejemplos para las fracciones de hetero-arilo preferidas son imidazolilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, 2H- o 4H-piranilo, oxazolilo, tiazolilo, 5H-¡ndazolilo, indolilo, isoindol'ilo, quinolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, 1 ,8-naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, indolizinilo, 4H-quinolizinilo, pteridinilo, purinilo, carbazolilo , beta-carbolinilo, acridinilo , fenantridinilo, fenizinilo, 1 ,7-fenantrolinilo, perimidinilo , benzo-furanilo, isobenzo-furanilo, 2H-cromenilo, 4aH-isocromenilo, tiantrenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo o fenotiazinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se menciona anteriormente; más preferiblemente, se excluyen pirazolilo (en especial como R4) e indolilo del término "hetero-arilo" . Más preferiblemente hetero-arilo es pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo (pero solamente como R2, y no como R4), triazolilo, en especial 1 ,2 , 4-triazolilo, piridilo, quinolilo o quinoxalinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- carbonilo , fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo , naftoxi-carbonilo, alquilendioxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, piperidin-1 - carbonilo , piperazin-1 -carbonilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfol¡n-4-carbon¡lo, S ,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo , N-mono- o N ,N-d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbon¡l)-p¡perazinilo, 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolin'ilo, S-oxo-tiomorfolin¡lo y S.S-dioxo-tiomorfolinilo. Un derivado de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los compuestos de la fórmula I , también está dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, un átomo de nitrógeno del anillo del núcleo de quinazol o un sustituyente heterocíclico que contiene nitrógeno (por ejemplo, hetero-arilo) puede formar un trióxido en la presencia de un agente oxidante adecuado, por ejemplo , un peróxido, tal como ácido m-cloro-perbenzoico o peróxido de hidrógeno. Siempre que se mencione un compuesto o los compuestos de la fórmula I , esto también pretende incluir además los N-óxidos de estos compuestos, así como los tautomeros de estos compuestos o los N-óxidos, también en donde no se mencione de una manera expl ícita . Por ejemplo, puede haber tautomerismo presente del tipo queto (u oxo)/enol, del tipo imina/amina (por ejemplo, imina/enamina), del tipo lactima/lactama o similares. El término "un N-óxido del mismo, un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" en especial significa que un compuesto de la fórmula I puede estar presente como tal o en mezcla con su N-óxido, como tautómero, o, por ejemplo, en una mezcla causada por la reacción en equilibrio con su tautómero, o como una sal del compuesto de la fórmula I y/o cualquiera de estas modalidades. Los compuestos de la fórmula I también se pueden modificar adjuntando las funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Las modificaciones de esta clase se conocen en la técnica, e incluyen aquéllas que aumentan la penetración en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central, testículos), aumentan la biodisponibilidad, aumentan la solubilidad con el fin de permitir la administración parenteral (por ejemplo, inyección , infusión), alteran el metabolismo y/o alteran el índice de secreción . Los ejemplos de este tipo de modificaciones incluyen, pero no se limitan a, esterificación, por ejemplo, con polietilenglicoles, derivación con sustituyentes de pivaloiloxilo o de ácidos grasos, conversión hasta carbamatos, hidroxilación de anillos aromáticos y sustitución de heteroátomos. Siempre que se mencionen los compuestos de la fórmula I , N-óxidos y/o tautómeros de los mismos, esto comprende las fórmulas modificadas, mientras que de preferencia significan las moléculas de la fórmula I , sus N-óxidos y/o sus tautómeros. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos de la fórmula I en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos o a un compuesto de la fórmula I anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se debe entender para referirse también a una o más sales, como sea apropiado y conveniente, así como a uno o más solvatos, por ejemplo, hidratos. Las sales se forman , por ejemplo, como las sales de adición de ácido , de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico , en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico , ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido malónico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico , aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxilico, ácido benzoico, ácido salicílico , ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 4-toluen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico , ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2- ó 3-metil-bencen-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulfúrico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-ciclohexil-sulfámico , ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables , por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico , solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I , en donde: R es hidrógeno; o amino que está insustituido o mono- sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (de preferencia de 3 a 5 átomos de carbono); R2 es arilo insustituido o sustituido, en donde arilo se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo , bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo y antracenilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 1 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo es de preferencia fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo , fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo o antracenilo, y está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), morfolino, tiomorfolino, piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo o piridazinil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo , en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, por ejemplo pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , o pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o insustituido; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino ), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-oxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino , por amino, por N-mono- y/o N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino , por amino, por N-mono- y/o ? ,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; mono- o di-[arilo de 6 a 1 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde arilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo, por piperazinilo, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo, por piperazinilo, por amino, por N-mono- y/o N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; (pirrolidinilo , piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-oxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo, por piperazinilo, por amino, por N-mono- y/o N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y/o (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo , pirimidinilo , pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo, por piperazinilo, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en especial naftil- y/o fenil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 18 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo es de preferencia fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo o antracenilo, e insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo , en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo , y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como trifluoro-metilo; halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono ; amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o N-insustituido ; fenil- o naftil- oxilo; fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , por pirrolidinilo, por piperazinilo, por amino , por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil )-oxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo , por piperazinilo, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; benzoil- o naftoil-oxilo; tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; tiofenilo o tionaftilo; fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; tiobenzoilo o tionaftoílo; nitro; amino; mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; benzoil- o naftoil-amino; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino; fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxilo; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; fenoxi- o naftoxi-carbonilo; fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; alquilendioxilo de 1 a 10 átomos de carbono, en especial de 1 a 4 átomos de carbono; carbamo ílo; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazinil- o N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N' N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo; pirrolidin-1 -carbonilo; amino-N-pirrolidin-1 -carbonilo; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pirrolidin-1 -carbonilo; piperidin- 1 -carbonilo; morfolin-4-carbonilo; tiomorfolin-4-carbonilo ; S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo; S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo; piperazin- 1 -carbonilo; N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 - carbonilo; N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-piperazin- 1 -carbonilo; pirrolidinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o insustituido; ciano; alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; fenil- o naftil- sulfonilo , en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; sulfamoílo; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, pirrolidinilo(en especial pirrolidino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , piperidinil(en especial piperidino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazinil(en especial piperazino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinil(en especial 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; pirazolilo; pirazolidinilo; pirrolilo; piridilo que está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinilo; piperidinilo ; morfolinilo; tiomorfolinilo; S-oxo-tiomorfolinilo; S,S-dioxo-tiomorfolinilo; piperazinilo; N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo; 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo; 4-(naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- piperazinilo; 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )- piperazinilo; 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)- piperazinilo y 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )- piperazinilo; o es hetero-arilo insustituido o sustituido, en donde hetero-arilo se selecciona a partir del grupo que consiste en imidazolilo , tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, 2H- o 4H-piranilo , oxazolilo, tiazolilo, 5H-indazolilo, isoindolilo , quinolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, 1 ,8-naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, indolizinilo, 4H-quinolizinilo, pteridinilo, purinilo , carbazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenizinilo, 1 ,7-fenantrolinilo, perimidinilo, benzo-furanilo, isobenzo-furanilo, 2H-cromenilo, 4aH-isocromenilo, tiantrenilo, xantenilo, fenoxatiinilo , fenoxazinilo o fenotiazinilo o - de preferencia en una modalidad alternativa - si R1 es amino o amino mono-sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (de preferencia de 3 a 5 átomos de carbono), también puede ser pirazolilo; cada uno de los cuales (= en donde cada uno de los hetero-arilos que se mencionan) está insustituido o sustituido como se menciona anteriormente para arilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o ciano; R4 es arilo insustituido o sustituido o hetero-arilo insustituido o sustituido, cada uno independientemente seleccionado a partir de arilo insustituido o sustituido como se define para R2 y hetero-arilo insustituido o sustituido, en donde hetero-arilo se selecciona a partir del grupo que consiste en imidazolilo, tiofenilo, pirazolilo , pirrolilo , imidazolilo , piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, 2H- o 4H-piranilo, oxazolilo, tiazolilo, 5H-indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, 1 ,8-naftiridinilo, quinoxalinilo , quinazolinilo , cinolinilo, ¡ndolizinilo, 4H-quinolizinilo, pteridinilo , purinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenantridinilo , fenizinilo, 1 ,7-fenantrolinilo, perimidinilo , benzo-furanilo, isobenzo-furanilo, 2H-cromenilo, 4aH-isocromenilo , tiantrenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo o fenotiazinilo, como se define para R2; y R5 es hidrógeno, metilo o metilo sustituido con halógeno; o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo; así como a su "uso" como se define más adelante. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I , en donde: R1 es hidrógeno, amino, N-alquil-amino o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-amino, R2 es fenilo, naftilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo , triazolilo, piridilo, quinolilo o quinoxalinilo, o es pirrolo-piridinilo, en especial 1 H-pirrolo-[2 ,3-b]-piridin-5-ilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N- mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- carbonilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftoxi-carbonilo, alquilendioxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, piperidin-1 -carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo , N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamo ílo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo y S .S-dioxo-tiomorfolinilo, y/o a partir de 2- amino-pirimidin-5-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -il-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino- alcoxiio de 1 a 7 átomos de carbono, piridin(por ejemplo-2)-ilox¡-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirimidin(por ejemplo, -4)-¡lox¡-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N ,N-di-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no-pirrolidin-1 -carbonilo y piridin(por ejemplo , -3)-ilo insustituido o sustituido por alcoxiio de 1 a 7 átomos de carbono- y/o halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono ; o de una manera alternativa o en adición , seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, fenilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como hidroxi-metilo, alcoxiio de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxi-metilo , alcoxiio de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, amino y carbamoílo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como acetil-amino, ciano, 4-(alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, tal como 4-acetil-piperazin-1 -ilo, 4-(alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil)- piperazinilo , tal como 4-metan-sulfonil-piperazin-1 -ilo , 2-oxo- pirrolidin-1 -ilo , 2-oxo-azetidin- 1 -ilo, 2-oxo-piperidin-1 -ilo y 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-2-oxo-imidazolidin- 1 -ilo, tal como 3- metil-2-oxo-imidazolidin-1 -ilo¡ R3 es hidrógeno, o es halógeno , de preferencia hidrógeno; R4 es fenilo , naftilo, pirrolilo, tiofenilo, triazolilo, piridilo, quinolinilo o quinoxalinilo, o es furanilo, tal como furan-2-ilo o 1 H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, (o, si R1 es amino, N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-amino, también (de preferencia en una modalidad alternativa) puede ser (= en adición a las otras fracciones justamente mencionadas) pirazolilo), cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo , naftoxi-carbonilo , alquilendioxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, piperidin-1 -carbonilo , piperazin-1 -carbonilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin- -carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4- carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S,S-dioxo-tiomorfolin-4- carbonilo, sulfamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N ', N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo , 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pipe.razinilo, 4-(naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-p¡perazinilo, 4-(alcox¡lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-p¡peraz¡nilo , 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbon¡l )-piperazinilo, 4-( naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-piperazin¡lo, morfolinilo, tiomorfolinilo , S-oxo-tiomorfolinilo y S .S-dioxo-tiomorfolinilo , y/o a partir de 2-amino-pirimidin-5-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -il-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridin(por ejemplo-2)-iloxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirimidin(por ejemplo, -4)-iloxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pirrolidin-1 -carbonilo y piridin(por ejemplo, -3)-ilo insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- y/o halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o de una manera alternativa o en adición, seleccionado a partir del grupo que consiste en halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-amino- propoxilo o 2-amino-etoxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como benciloxilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como formilo y ciano; y R5 es hidrógeno; o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo; así como a su "uso" como se define más adelante. Una modalidad más preferida de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno, amino, metil-amino, n-propil-amino o ciclopropil-amino; R2 es fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxi-fenilo, 3,4-dietoxi-fenilo, 3-benciloxi-4-metoxi-fenilo, 4-(2-metoxi-etoxi)-3-metoxi-fenilo, 4-trifluoro-metoxi-fenilo, 4-metoxi-3-trifluoro-metoxi-fenilo, 4-(3-terbutoxi -carbón il-ami no-pro poxi)-3-metoxi-fen i lo, 4-(2-terbutoxi-carbonil-amino-etoxi)-3-metoxi-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3- cloro-4-n-propoxi -fenilo, 4-acetil-amino-fenilo, 4-carboxi-3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-carbonil-fenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxi-fenilo, 4- ciano-fenilo, 4-bifenililo, 4'-amino-bifenil-4-ilo, 4'-metoxi-bifenil-4-ilo, 4'-hidroxi-metil-bifenil-4-ilo, 4'-metoxi-metil-bifenil-4-ilo, 3', 4'- dimetoxi-bifenil-4-ilo, 4'-carbamoil-bifenil-4-ilo,4-carbamoil-fenilo, 4- N-metil-carbamoil-3-metoxi-fenilo, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)-fenilo, 4- (N-metil-carbamoil)-fenilo, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)-3-metoxi- fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-3-metoxi-fenilo, 4-(morfolin-4- carbon¡l )-fenilo, 4-(4-morfolin-1 -carbonil )-3-metoxi-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2 ,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 4-(p¡perazin-1 -il )-fenilo , 4-(2-oxo-p¡rrolidin-1 -il )-fenilo, 4-(2-oxo-azetidin- 1 -il )-fenílo, 4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-fenilo, 4-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-fenilo, 4-metan-sulfonil-fenilo, 4-sulfamoil-fen¡lo, 4-N , N-dimetil-sulfamoil-fenilo, 4-pirazolil-fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, en especial tiofen-3-ilo, 1 ,2 ,4-tr¡azol-1 -ilo, 2-metoxi-pirid¡n-4-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-piperaz¡no-piridin-3-ilo , 6-morfolin-4-¡l-piridin-3-ilo , 1 H-pirrolo-[2,3-b]-p¡ridin-5-¡lo , 4-[6-(4-metan-sulfonil)-piperaz¡n-1 -il]-piridin-3-ilo, 5-(4-acetil-piperazin-1 -il )-piridin-3-ilo o 2-[4-(terbutoxi-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridin-4-ilo; R3 es hidrógeno , R4 es 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-n-propoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3 ,4-dietoxi-fenilo, 3,4, 5-trimetoxi-fenilo, 3-etoxi-4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxi-fenilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilo, 3-benciloxi-4-metoxi-fenilo, 4-(3-amino-propoxi)-3-metoxi-fenilo, 5-(3-amino-propoxi)-3-metoxi-fenilo, 4-(2-amino-etoxi)-3-metoxi-fenilo, 5-(2-amino-etoxi)-3-metoxi-fenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-n-propoxi-fenilo, 4-(3-terbutoxi-carbonil-amino-propoxi)-3-metoxi-fenilo, 4-(2- terbutoxi-carbonil-amino-etoxi)-3-metoxi-fenilo, 4-formil-fenilo, 4- metoxi -carbón il-3-metoxi-feni lo, 3-carbamoil-fenilo, 4-carbamoil- fenilo, 4-carbamoil-3-metoxi-fenilo , 3-sulfamotl-fenilo, N ,N-dimetil- amino-sulfonil-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo [1 ,4]-dioxin-6-ilo, 6-amino-metil-piridin-3-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo , 2-amino-piridin-4-ilo , 6-amino-piridin-3-ilo, 6-amino-5-trifluoro-metil-piridin-3-ilo, 6-dimetil-amino-piridin-3-ilo, 6-metil-amino-piridin-3-ilo, 6-¡sobutil-amino-piridin-3-ilo , 6-(2-metoxi-etil-amino)-piridin-3-ilo , 6-(piperazin-1 -il)-piridin-3-ilo, 6-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilo , 2-(piperazin-1 -il )-piridin-4-ilo, 6-carbamoil-piridin-3-ilo, 2-ciano-piridin-5-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo, 6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-ilo, 2-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il)-piridin-4-ilo, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, o quinolin-3-ilo, y R5 es hidrógeno , o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo. Una modalidad todavía más preferida de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I , en donde: R es hidrógeno , amino, metil-amino, n-propil-amino o ciclopropil-amino; R2 es fenilo, 4-(2-amino-pirimidin-5-il-metil)-fenilo , 3-(2-metoxi- 6-trifluoro-metil)-piridin-3-il-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3-cloro-4-n-propoxi-fenilo, 4-carboxi-3-metoxi-fenilo, 4-(2-piridin-2-iloxietoxi )-fenilo, 4-(2- pirimidin-4-iloxietoxi)-fenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxi-fenilo, 4- carbamoil-fenilo, 4-N-metil-carbamoil-3-metoxi-fenilo, 4-(N , N-dimetil- carbamoil)-3-metoxi-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-3-metoxi- fenilo , 4-(4-morfolin-1 -carbonil)-3-metoxi-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2 ,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 4-[2-(4-pirrolidino-piperidin-1 -il)-etoxi]-fenilo, 4-(piperazin-1 -il)-fenilo, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -M )-etoxi]-fenilo , 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etoxi]-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil-metoxi )-fenilo , 4-(4-etil-piperazin- -carbonil-metoxi )-fenilo, 4-(4-pirrolidino-piperidin-1 -carbón M-metoxi )-fenilo, 4-[N-(2-dimetil-amino-etil)-N-metil-carbamoil]-fenilo, 4-[(R, S , o R,S)-3-dietil-amino-pirrolidin-1 -carbonil)-fenilo, 4-sutfamoil-fenilo, 4-N . N-dimetil-sulfamoil-fenilo, 4-[N-metil-N-2-(pirrolidino-etil )-sulfamoil]-fenilo, 4-pirazolil-fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo o 6-piperazino-piridin-3-ilo; R3 es hidrógeno , R4 es 4-(2-amino-pirimidin-5-il-metil)-fenilo, 3-(2-metoxi-6-trifluoro-meti!)-piridin-3-il-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-n-propoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo , 3,4, 5-trimetoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxi-fenilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilo, 3-fluoro-4- metoxi-fenilo , 3-cloro-4-n-propoxi-fenilo, 4-(2-piridin-2-iloxietoxi)-fenilo, 4-(2-pirimidin-4-iloxietoxi)-fenilo, 4-[2-(4-pirrolidino-piperidin- -il)-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il )-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4- etil-piperazin-1 -il )-etoxi]-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil- metoxi )-fenilo, 4-(4-etil-piperazin-1 -carbonil-metoxi)-fenilo, 4-(4- pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-metoxi)-fenilo , 4-[N-(2-dimetil-amino- etil)-N-met¡l-carbamoil]-fenilo, 4-[(R, S, o R,S)-3-dietil-amino- pirrolidin- -carbonil)-fenilo, 4-metoxi-carbonM-3-metoxi-fenilo, 4- carbamoil-fenilo, ? ,?-dimetil-amino-sulfonil-fen'ilo, 4-[N-metil-N-2-(pirrolidino-etil)-sulfamoil]-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo , 2 , 3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo , 5-metoxi-piridin-3-ilo, 2-amino-piridin-4-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 6-(piperazin-1 -il)-piridin-3-ilo, 6-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il )-piridin-3-ilo, 2-(piperazin- -il)-piridin-4-ilo o 2-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il )-piridin-4-ilo, y R5 es hidrógeno, o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo; así como a su "uso" como se define más adelante. Otra modalidad más preferida de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I , en donde: R1 es hidrógeno, amino, metil-amino, n-propil-amino o ciclopropil-amino; R2 es fenilo, 4-(2-amino-pirimidin-5-il-metil)-fenilo, 3-(2-metoxi-6-trifluoro-metil)-piridin-3-ilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3-cloro-4-n-propoxi-fenilo, 4-carboxi-3-metoxi-fenilo, 4-(2-piridin-2-iloxietoxi)-fenilo, 4-(2- pirimidin-4-iloxietoxi)-fenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxi-fenilo, 4- carbamoil-fenilo, 4-N-metil-carbamoil-3-metoxi-fenilo, 4-(N ,N-dimetil- carbamoil)-3-metoxi-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil )-3-metoxi-fenilo, 4-(4-morfolin-1 -carbonil)-3-metoxi-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5- ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 4-[2-(4-pirrolidino-piperidin- 1 -il )-etoxi]-fenilo, 4-(piperazin-1 -il)-fenilo, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 - il)-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etoxi]-fenilo, 4-(4-metM-piperazm-1 -carbonil-metoxi )-fenilo, 4-(4-etil-piperazin-1 -carbón ¡ I-metoxi)-fenilo, 4-(4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-metoxi )-fenilo, 4-[N-(2-dimetil-amino-etil )-N-metil-carbamoil]-fenilo , 4-[(R, S, o R,S)-3-dietil-amino-pirrolidin-1 -carbonil)-fenilo, 4-sulfamoil-fenilo, 4-? ,?-dimetil-sulfamoil-fenilo, 4-[N-metil-N-2-(pirrolidino-et'il)-sulfamoil]-fenilo, 4-pirazolil-fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, o 6-piperazino-piridin-3-ilo; R3 es hidrógeno, R4 es 4-(2-amino-pirimidin-5-il-metil)-fenilo, 3-(2-metoxi-6-trifluoro-metil)-piridin-3-il-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-n-propoxi-fenMo, 3,4-dimetoxi-fenilo , 3,4, 5-trimetoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxi-fenilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-n-propoxi-fenilo , 4-(2-piridin-2-iloxietoxi )-fenilo, 4-(2-pirimidin-4-i!oxietoxi)-fenilo, 4-[2-(4-pirrolidino-piperidin- 1 -il )-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etoxi]-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -carbón i I- metoxi)-fenilo, 4-(4-etil-piperazin-1 -carbonil-metoxi)-fenilo, 4-(4- pirrolidino-piperidin-1 -carbón i l-metoxi)-fenilo , 4-[N-(2-dimetil-amino- etil)-N-metil-carbamoil]-fenilo, 4-[(R, S* o R,S)-3-dietil-amino- pirrolidin-1 -carbonil )-fenilo, 4-metoxi-carboni!-3-metoxi-fenilo, 4- carbamoil-fenilo, ? ,?-dimetil-amino-sulfonil-fenilo, 4-[N-metil-N-2- (pirrolidino-etil )-sulfamoil]-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo , 2, 3- dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo , 5- metoxi-piridin-3-ilo, 2-amino-piridiri-4-ilo, 6-amino-p¡r¡din-3-ilo, 6-(piperazin-1 -il)-piridin-3-ilo, 6-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il )-piridin-3-ilo, 2-(piperazin-1 -il )-piridin-4-ilo o 2-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il )-piridin-4-ilo, y R5 es hidrógeno, o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable , o un hidrato o solvato del mismo. En especial se prefiere un compuesto de la fórmula I como se da en los Ejemplos, así como una forma para su síntesis descrita en los mismos, o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo; así como su "uso" como se define más adelante. También es muy preferida una modalidad de la invención representada en las reivindicaciones, las cuales, por consiguiente, se incorporan como referencia en la presente. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas convenientes e inhiben la actividad de las cinasas de lípido, tales como la cinasa-PI3 y/o los miembros de la familia de cinasa de proteína relacionada con cinasa-PI3 (también denominada como PI KK e incluyen DNA-PK, ATM , ATR, hSMG-1 y mTOR), tal como la cinasa de proteína de ADN , y se pueden utilizar para tratar enfermedades o trastornos que dependan de la actividad de estas cinasas. La senda de cinasa de fosfatidil-inositol-3'-OH (PI3K) es una de las sendas de señalización centrales que ejerce su efecto sobre numerosas funciones celulares, incluyendo el progreso del ciclo celular, la proliferación , la movilidad, el metabolismo, y la sobrevivencia . La activación de las cinasas de tirosina receptoras hace que la PI3K fosforile el (4, 5)-difosfato de fosfatidil-inositol , dando como resultado el (3,4,5)-trifosfato de fosfatidil-inositol enlazado con membrana. Este último promueve la transferencia de una variedad de cinasas de proteína desde el citoplasma hasta la membrana de plasma mediante el enlace del (3,4,5)-trifosfato de fosfatidil-inositol con el dominio de homología de pleckstrina (PH) de la cinasa. Las cinasas son los objetivos corriente abajo clave de PI3K, e incluyen la cinasa dependiente de fosfoinositida 1 (PDK1 ) y AKT (también conocida como Cinasa de Proteína B). La fosforilación de estas cinasas permite entonces la activación o desactivación de otras numerosas sendas, que involucran a los mediadores , tales como GSK3, mTOR, PRAS40 , FKHD, N F- ?, BAD, Caspasa-9, y similares. Un mecanismo de retroalimentación negativa importante para la senda de PI3K es PTEN , una fosfatasa que cataliza la desfosforilación del (3,4,5)-trifosfato de fosfatidil-inositol para fosforilar el (4, 5)-difosfato de fosfatidil-inositol. En más del 60 por ciento de todos los tumores sólidos, PTEN se muta hasta una forma inactiva, permitiendo una activación constitutiva de la senda de PI3K. Debido a que la mayoría de los cánceres son tumores sólidos, esta observación proporciona evidencia de que la dirección de la PI3K misma o de las cinasas corriente abajo individuales de la senda de P13K proporciona un planteamiento prometedor para mitigar o inclusive abolir la mala regulación en muchos cánceres, y por lo tanto, para restablecer la función y el comportamiento normal de las células. Sin embargo, esto no excluye que otros mecanismos puedan ser responsables de los efectos benéficos de los agentes modificadores de la actividad de PI3K, tales como los de la presente invención . Teniendo consideración de su efecto inhibidor sobre las enzimas de 3-cinasa de fosfatidil-inositol, los compuestos de la fórmula (I ) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de las condiciones que son mediadas por la activación (incluyendo la actividad normal , o en especial la sobre-actividad) de uno o más de los miembros de la familia de cinasa PI 3K, en especial la enzima de cinasa P I3, tales como las condiciones proliferativas, inflamatorias o alérgicas, enfermedades y/o trastornos obstructivos de las vías respiratorias que se presentan comúnmente en relación con los trasplantes. El "tratamiento" de acuerdo con la invención puede ser terapéutico, por ejemplo, sintomático, o profiláctico. Se prefiere el tratamiento de animales de sangre caliente, en especial seres humanos. Se prefiere un compuesto de la fórmula I para usarse, o el uso del mismo, en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada a partir de un tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula adrenal , vejiga, mama, estómago , tumores gástricos, de ovarios, colon, recto , próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal , en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal o un tumor de cuello y cabeza , una h íper-proliferación epidérmica, soriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia , una neoplasia de carácter epitelial , linfomas, un carcinoma mamario o una leucemia. Otras enfermedades incluyen síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos y síndrome de Bannayan-Zonana, o enfermedades en donde se active de una manera aberrante la senda de PI3K/PKB . Los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias (tracto respiratorio), que dan como resultado, por ejemplo , la reducción de daño del tejido, de inflamación de las vías respiratorias, de híper-reactividad bronquial , remodelación , o progreso de la enfermedad . Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), por ejemplo, asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional , y asma inducido en seguida de infección bacteriana . También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad , que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticabies como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana . (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma puede ser evidenciada por la frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor h íper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática , es decir, terapia para, o pretendida para , restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma , por ejemplo, entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir, en un tiempo normalmente sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles para otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, y para las condiciones a las que es aplicable la presente invención , e incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica , de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD , COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma , enfisema , así como exacerbación de híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también se refiere al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo , por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional , de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda , y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria , en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares) incluyendo híper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o concomitantes con , síndrome de Lóffler, neumon ía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel , por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto , dermatitis atópica, alopecia areata , eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia , vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso , lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, tales como enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma , granulomatosis de Wegener, dermatomiositis , hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal , fibrosis pulmonar intersticial , artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Adicionalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con las definiciones en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria , una enfermedad respiratoria obstructiva, o un trastorno que se presente comúnmente en relación con trasplantes. La invención se refiere especialmente al uso de un compuesto de la fórmula I (o de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I) en el tratamiento de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente y más adelante, en donde las enfermedades respondan (de una manera benéfica, por ejemplo, mediante la remoción parcial o completa de uno o más de sus síntomas hasta completar la cura o remisión) a la inhibición de una o más cinasas de la familia de cinasa de proteína relacionada con cinasa-PI3, más especialmente la cinasa PI3 (PI3K), en especial en donde the cinasa muestre (en el contexto de otros mecanismos reguladores) una actividad (por ejemplo, constitutiva) inadecuadamente alta, o más preferiblemente más alta que la normal . Siempre que se menciona el término "usar" o "usado" , éste pretende incluir un compuesto de la fórmula I para utilizarse en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, de preferencia de una o más enfermedades mencionadas anteriormente o más adelante, un método de uso o un método de tratamiento, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I a una persona que necesite dicho tratamiento, en una cantidad efectiva para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad como se menciona anteriormente y más adelante, la preparación o un método de preparación de una formulación/preparación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento profiláctico y terapéutico de una enfermedad mencionada anteriormente y más adelante, en especial que involucre la mezcla de un compuesto de la fórmula I (como el ingrediente terapéuticamente activo) con cuando menos un material portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo dejarlo listo para utilizarse en este tratamiento (por ejemplo, agregar un inserto de instrucciones (por ejemplo , folleto del paquete o similar), la formulación, la preparación apropiada, la adaptación para usos específicos, la adecuación a la medida, y similares), y el uso de un compuesto de la fórmula I para dicha preparación , y/o todos los demás usos profilácticos o terapéuticos mencionados anteriormente en la presente o más adelante. Todos estos aspectos son modalidades de la presente invención. La eficacia de los compuestos de la fórmula I , y las sales de los mismos, como inhibidores de la cinasa PI3 , se puede demostrar como sigue: La reacción de cinasa se lleva a cabo en un volumen final de 50 microlitros por pozo de una placa de 96 pozos COSTAR de media área . Las concentraciones finales de ATP y fosfatidil-inositol en el ensayo son de 5 µ? y de 6 microgramos/mililitro, respectivamente. La reacción se inicia mediante la adición de la cinasa PI3 p1 1 0fi. Los componentes del ensayo se agregan por pozo como sigue: • 10 microlitros del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento por pozo en las columnas 2-1 . • La actividad total se determina mediante la adición de 1 0 microlitros de sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento por volumen/volumen a los primeros 4 pozos de la columna 1 y a los últimos 4 pozos de la columna 12. • El fondo se determina mediante la adición del compuesto de control 1 0 µ? a los últimos 4 pozos de la columna 1 y a los primeros 4 pozos de la columna 12.
• Se preparan 2 mililitros de la 'Mezcla de ensayo' por placa: 1 .91 2 mililitros de regulador de ensayo HEPES , 8.33 microlitros de suministro de ATP 3 mM , dando una concentración final de 5 µ? por pozo, 1 microlitro de [33P]ATP en la fecha de actividad , dando 0.05 Ci por pozo, 30 microlitros de 1 miligramo/mililitro de suministro de Pl , dando una concentración final de 6 microgramos/mililitro por pozo, 5 microlitros de MgCI2 de suministro 1 M , dando una concentración final de 1 mM por pozo, • Se agregan 20 microlitros de la mezcla de ensayo por pozo. • Se preparan 2 mililitros de la 'Mezcla enzimática' por placa (x* microlitros de cinasa PI3 ? 1 10ß en 2 mililitros de regulador de cinasa). La 'Mezcla enzimática' se mantiene sobre hielo durante la adición a las placas de ensayo. • Se agregan 20 microlitros de la 'Mezcla enzimática' por pozo para iniciar la reacción. • Entonces la placa se incuba a temperatura ambiente durante 90 minutos. • La reacción se termina mediante la adición de 50 microlitros de suspensión de perlas WGA-SPA (perlas de Ensayo de Proximidad de Cintilación recubiertas con aglutinina de germen de trigo) por pozo. • La placa de ensayo se sella utilizando un sello por calor TopSeal-S para microplacas de poliestireno , PerkinElmer LAS (Deutschland) GmbH , Rodgau , Alemania) y se incuba a temperatura ambiente durante cuando menos 60 minutos. • Entonces la placa de ensayo se centrifuga a 1 , 500 revoluciones por minuto durante 2 minutos, utilizando el centrífugo de mesa Jouan (Jouan Inc. , Nantes, Francia). • La placa de ensayo se cuenta utilizando un Packard TopCount, contándose cada pozo durante 20 segundos. • El volumen de enzima depende de la actividad enzimática del lote en uso. Algunos de los compuestos muestran cierto nivel de selectividad contra los diferentes parálogos de PI3K alfa, beta, gamma y delta . Descripción del ensayo bioquímico para DNA-PK: El ensayo se conduce utilizando el kit V7870 de Promega (SignaTECT® Sistema de Cinasa de Proteína Dependiente del ADN , que comprende DNA-PK, ingredientes adicionales de extremo de sustrato peptídico biotinilado, Promega, Madison, Wisconsin, EUA), que cuantifica la actividad de cinasa de proteína dependiente del ADN , tanto en preparaciones enzimáticas purificadas como en extractos nucleares celulares. DNA-PK es una cinasa de proteína serina/treonina que requiere del ADN de doble cadena (ADNds) para su actividad . El enlace del ADNds con la enzima da como resultado la formación de la enzima activa , y también lleva al sustrato más cerca de la enzima, permitiendo que proceda la reacción de fosforilación . El regulador de reacción X5 de DNA-PK (H EPES 250 mM , KCI 500 mM , MgCI2 50 mM , EGTA 1 mM , EDTA 0.5 mM , DTT 5 mM , pH hasta 7.5 con KOH ) se diluye a 1 /5 en agua desionizada , y se agrega albúmina de suero bovino (suministro = 1 0 miligramos/mililitro) hasta una concentración final de 0.1 miligramos/mililitro. El regulador de activación se hace a partir de 1 00 microgramos/mililitro de ADN de timo de becerro en regulador de control (Tris-HCI 10 mM (pH de 7.4), EDTA 1 mM (pH de 8.0)). Por cada tubo, la mezcla de reacción se compone de: 2.5 microlitros de reguladores de activación o de control , 5 microlitros de regulador de reacción X5, 2.5 microlitros de sustrato peptídico biotiniiado derivado de p53 (suministro = 4mM), 0.2 microlitros de albúmina de suero bovino (suministro a 10 miligramos/mililitro), y 5 microlitros de [?-32?] ATP (5 microlitros de ATP frío 0.5 mM + 0.05 microlitros de Redivue [?-32?] ATP = Amersham AA0068-250 pCi , 3000Ci/milimol , 10 pCi/ microlitro (ahora GE Healthcare Biosciences AB, Uppsala, Suecia). La enzima DNA-PK (Promega V581 1 , concentración = 1 00 Unidades/microlitro) se diluye a 1 /1 0 en regulador de reacción X1 , y se mantiene sobre hielo hasta su uso inminente. 1 0.8 microlitros de la enzima diluida se incuban con 1 .2 microlitros de los compuestos 100 µ? (diluidos a 1 /100 en agua a partir del suministro 1 0 mM en sulfóxido de dimetilo puro) durante 10 minutos, a temperatura ambiente. Durante ese tiempo, se agregan 1 5.2 microlitros de la mezcla de reacción a tubos con tapa de rosca detrás de un vidrio Perspex. Entonces se transfieren 9.8 microlitros de la enzima a los tubos que contienen la mezcla de reacción , y después de 5 minutos de incubación a 30°C, la reacción se detiene mediante la adición de 1 2.5 microlitros de regulador de terminación (clorhidrato de guanidina 7.5 M). Después de mezclar bien, se aplica una al ícuota de 1 0 microlitros de cada tubo a una membrana de captura de biotina SAM2® (Promega , Madison , Wisconsin, EUA), la cual se deja secar durante unos cuantos minutos. Entonces la membrana se lava extensamente para remover el exceso de [?-32?] ATP libre y proteínas no biotiniladas: una vez durante 30 segundos en 200 mililitros de NaCI 2M , 3 veces durante 2 minutos cada una, en 200 mililitros de NaCI 2M , 4 veces durante 2 minutos cada una , en NaCI 2M en H3P04 al 1 por ciento, y dos veces durante 30 segundos cada una , en 1 00 mililitros de agua desionizada. La membrana subsiguientemente se deja secar al aire a temperatura ambiente durante 30 a 60 minutos. Cada cuadrado de membrana se separa utilizando fórceps y tijeras, y se coloca en un frasco de cintilación, después de lo cual , se agregan 8 mililitros de líquido de cintilación (Flo-Scint 601 3547 de Perkin-Elmer). Entonces se determina la cantidad de 32P incorporado en el sustrato peptídico biotinilado de DNA-PK mediante conteo de cintilación de líquidos. En este sistema de prueba, se puede demostrar que los compuestos de la fórmula I tienen valores IC50 en el intervalo de 1 n M a 50 µ? , por ejemplo , de 1 nM a 10 µ? . La eficacia de los compuestos de la invención en el bloqueo de la activación de la senda de P I3K/PKB se puede demostrar en establecimientos celulares como sigue: Protocolo para la detección de fosfo-PKB en células U87MG mediante ELISA: Las células U87MG (glioblastoma humano, ATCC No. HTB-1 4) se tripsinizan, se cuentan en un contador de células CASY (Sistemas Schárffe, Góttingen, Alemania), se diluyen en un medio alto en glucosa de DMEM completo fresco, para cargar, por pozo, 1 50 microlitros de suspensión celular que contiene 4 x 1 04 células, y las placas de prueba se incuban durante 1 8 horas. En paralelo, se cargan 50 microlitros de anticuerpo de recubrimiento, a la concentración deseada en PBS/O en cada pozo de las placas ELISA, y las placas se mantienen durante 2 horas a temperatura ambiente. Estos ensayos ELISA se llevan a cabo en placas negras de 96 pozos de fondo plano (Microtest™, Falcon Becton-Dickinson , Ref: 353941 ) selladas con Selladores de Placas (Costar-Corning , Ref: 3095). El medio de las placas se desecha y es reemplazado por medio alto en glucosa de DMEM completo que contiene ya sea sulfóxido de dimetilo al 0.1 por ciento, o bien el inhibidor al 0.1 por ciento, en titulaciones (7) de entre 1 0 mM y 0.1 56 mM en sulfóxido de dimetilo. Después de 30 minutos de contacto, se remueve rápidamente el medio mediante aspiración, y entonces las placas se colocan sobre hielo, e inmediatamente se lisan las células con 70 microlitros de regulador de lisis. En paralelo, las placas de 96 pozos preparadas con el anticuerpo de recubrimiento (diluido a 1 /250 (en PBS/O) Anti-Akt1 C-20, cabra , Santa-Cruz-1 61 8 , Santa Cruz Biotechnology, I nc. , Santa Cruz, California, EUA) se lavan 3 times durante 1 minuto con PBS/O que contiene Tween 20 al 0.05 por ciento y Top-Block® al 0.1 por ciento (derivado de gelatina que bloquea los sitios de enlace no específicos sobre las superficies; Sigma-Aldrich, Fluka, Buchs, Suiza , Ref.: 37766), y los sitios de enlace de proteína restantes se bloquean para impedir las interacciones no específicas, con 200 microlitros de suero regulado con fosfato que contiene Top Block® al 3 por ciento, durante 2 horas a temperatura ambiente. El contenido del pozo es reemplazado con 50 microlitros de muestras a partir de las células tratadas, y las placas se incuban durante 3 horas a 4°C. Los ensayos ELISA se hacen siempre en paralelo con los siguientes controles, en 6 réplicas: U87MG (control no tratado) o regulador de lisis solo (LB). Después de 3 lavados de 1 5 minutos, todos los pozos reciben 50 microlitros del anticuerpo secundario (diluido a 1 /250 (en Top Block al 3 por ciento) Anti-S473P-PKB , conejo, Cell Signaling- 9271 , Cell Signaling Technologies, Inc. , Danvers, Massachusetts, EUA)), y se incuban durante 1 6 horas a 4°C. Después de tres lavados, las placas se incuban con el tercer anticuerpo conjugado (diluido a 1 /1 000 (en Top Block al 3 por ciento) anti-conejo (HRP) Jackson Immuno Research 1 1 1 -035-1 44) durante 2 horas a temperatura ambiente. Finalmente, los inmuno-complejos se lavan 2 veces durante 15 segundos con PBS/O/ Tween20 /Top Block, 1 vez con 200 microlitros de agua, y finalmente se dejan 200 microlitros de agua en cada pozo de prueba antes de una incubación durante 45 minutos en la oscuridad. Las placas entonces se ensayan con (sustrato quimiluminiscente ELISA pico SuperSignal®, Pierce, Ref: 27070, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, Illinois, EUA). Se agregan 100 microlitros de sustrato, y las placas se agitan durante 1 minuto. La luminiscencia se lee inmediatamente en un luminómetro Top-Count NXT (Packard Bioscience). Utilizando este sistema de prueba, se pueden encontrar los valores IC50 en el intervalo de 5 µ? a 1 nM, más preferiblemente de 1.5 µ? a 5 nM, para los compuestos de la fórmula I. También hay experimentos que pueden demostrar la actividad anti-tumoral de los compuestos de la fórmula (I) in vivo. Por ejemplo, los ratones nu/nu atímicos Harían hembras (Indianápolis, Indiana, EUA) con tumores U87MG de glioblastomas humanos trasplantados subcutáneamente, se pueden utilizar para determinar la actividad anti-tumoral de los inhibidores de cinasa PI3. En el día 0, con los animales bajo narcosis con peroral Forene® (1- cloro-2,2,2-trifluoro-etil-difluoro-metil-éter, Abbot, Wiesbaden, Alemania), se coloca un fragmento de tumor de aproximadamente 25 miligramos bajo la piel del flanco izquierdo de los animales, y la pequeña herida cortada se cierra por medio de clips de sutura. Cuando los tumores alcanzan un volumen de 100 milímetros cúbicos, los ratones se dividen en grupos aleatorios de 6 a 8 animales, y comienza el tratamiento. El tratamiento se lleva a cabo durante un período de 2 a 3 semanas con la administración intravenosa o intraperitoneal de peroral una vez al día (o con menos frecuencia) de un compuesto de la fórmula (I) en un vehículo adecuado, en dosis definidas. Los tumores se miden dos veces a la semana con un calibre de hoja, y se calcula el volumen de los tumores. Como una alternativa a la línea celular U87MG, también se pueden utilizar otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo, • la línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132; véase también In vitro 14, 911-15
[1978]); • la línea celular de carcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCC No. HTB-26; véase también In vitro 12, 331
[1976]); • la línea celular de carcinoma de mama MDA-MB 453 (ATCC No.HTB-131); • la línea celular de carcinoma de colon Coló 205 (ATCC No. CCL 222; véase también Cáncer Res.38- 1345-55
[1978]); • la línea celular de carcinoma de próstata DU145 (ATCC No. HTB 81; véase también Cáncer Res.37, 4049-58
[1978]), • la línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (preferida especialmente; ATCC No. CRL 1435; véase también Cáncer Res. 40, 524-34
[1980]), y la línea celular de carcinoma de próstata PC-3M; • la línea celular de adenocarcinoma de pulmón humano A549 (ATCC No. CCL 185; véase también Int. J. Cáncer ü, 62-70
[1976]), • la línea celular NCI-H596 (ATCC No. HTB 178; véase también Science 246, 491 -4 [1 989]); • la línea celular de cáncer pancreático SUIT-2 (véase Tomioka y colaboradores, Cáncer Res. 6J_, 751 8-24 [2001 ]). Los compuestos de la invención exhiben una actividad inhibidora de células-T. Más particularmente, los compuestos de la invención previenen la activación y/o proliferación de las células-T en , por ejemplo, una solución acuosa , por ejemplo, como se demuestra de acuerdo con el siguiente método de prueba. La MLR de dos vías se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionales (J . Immunol . Métodos, 1973, 2, 279 y Meo T. y colaboradores, Immunological Methods, Nueva York, Academic Press, 1 979, 227-39). Dicho de una manera breve , las células de bazo de ratones CBA y BALB/c ( 1 .6 x 105 células a partir de cada cepa por pozo en placas de microtituiación de cultivo de tejido de fondo plano, 3.2 x 105 en total) se incuban en un medio RPM I que contiene suero fetal de becerro al 10 por ciento, 100 Unidades/ mililitro de penicilina, 1 00 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco BRL, Basilea, Suiza ), 2-mercapto-etanol 50 µ? (Fluka , Buchs, Suiza), y los compuestos diluidos en serie. Se llevan a cabo siete pasos de dilución triple por duplicado por compuesto de prueba. Después de cuatro días de incubación, se agrega 1 µ?? de 3H-timidina. Las células se cosechan después de un período de incubación adicional de cinco horas, y se determina la 3H-timidina incorporada de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los valores de fondo (control bajo) de la MLR son la proliferación de las células BALB/c solas. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos sin ninguna muestra se toman como una proliferación del 100 por ciento. Se calcula el porcentaje de inhibición por parte de las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para la inhibición del 50 por ciento (los valores IC50). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen los valores IC50 en el intervalo de 1 n M a 5 µ , de preferencia de 5 nM a 500 nM . También se puede utilizar con ventaja un compuesto de la fórmula ( I ) en combinación con otros compuestos anti-proliferativos. Estos compuestos anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa ; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I ; inhibidores de topoisomerasa I I ; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina ; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti- angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina ; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa ; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90, tales como 1 7-AAG ( 17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 1 7-DMAG ( 1 7-dimetil-amino-etil-amino-1 7-demetoxi-geldanamicina, SC707545), I PI-504, CN F 1 01 0, CN F2024, CN F1 010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inhibidores de proteína de huso de cinesina, tales como SB71 5992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK, tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca , PD181461 de Pfizer, leucovorina, Aglutinantes E DG , los compuestos anti-leucemia, inhibidores de reductasa de ribonucleótido, inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil- metionina , anticuerpos anti-proliferativos u otros compuestos quimioterapéuticos. Además, de una manera alternativa o en adición , se pueden utilizar en combinación con otros planteamientos de tratamiento de tumores, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, por ejemplo, con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radiosensibilizantes. También, en el tratamiento anti-inflamatorio y/o anti-proliferativo, se incluye la combinación con fármacos anti-inflamatorios. También es posible la combinación con sustancias de fármaco anti-histamínicas, fármacos broncodilatadores, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAI D) o antagonistas de los receptores de quimiocina . El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol , respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano , exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amtno-glutetimida , rogletimida , pirido-glutetimida , trilostano , testolactona, quetoconazol , vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol . El exemestano se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN . El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON . El fadrozol se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMI DEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORI M ETEN . Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4, 1 00,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo , bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901 . El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166 48 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/ 1 7804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CA PTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTI N . El término "inhibidor de topoisomerasa I I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas , tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal , por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubici na , las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo , bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIB LASTI N o ADRIAMYCI N . La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN . La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo , bajo la marca comercial registrada NOVANTRON . El término "compuesto activo en microtúbulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a , taxanos , por ejemplo, paclitaxel y docetaxel , alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina , en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina , discodermolidas, colquicina, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de las mismas. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo , TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R. P .. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARM ISTIN . La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5 ,01 0 ,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números WO 98/1 01 21 , US 6, 194, 1 81 , WO 98/25929, WO 98/08849 , WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31 247. se prefieren en especial Epotilona A y/o B . El término "compuesto alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida , melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTIN . La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo , bajo la marca comercial registrada HOLOXAN . El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC" se refiere a compuestos que inhiben el desacetilasa de histona y que poseen una actividad anti-proliferativa . Esto incluye los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2- hidroxi-etil)[2-( 1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2- propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]- metil]-fenil]-2E-2-propenamida y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA).
El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-Fluoro-uracilo o 5-FU , capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN , tales como 5-azacitidina y decitabina , metotrexato y edatrexato, y antagonistas de ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada GEMZAR. El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino y oxaliplatina. La carboplatina se puede admi nistrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ELOXATI N . El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de l ípido"; o una "actividad de fosfatasa de proteína o de l ípido"; o "compuestos anti-angiogénicos adicionales", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a , inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas , por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, S U 1 01 , SU6668 y GFB-1 1 1 ; b) compuestos que dirigen , reducen, o inhi ben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-I R, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor de IG F-I , tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599 , o tales como OSI906 , o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor de IGF-I , tales como CP-751 871 , R 1 507, AVE 1 642. IMC-A12, AMG479, MK-0646, SCH71 7454, o sus factores de crecimiento; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Trk, o inhibidores de efrina B4; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl ; f) compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; g) compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, por ejemplo, imatinib; h) compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras C-kit - (parte de la familia de PDGFR), tales como los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; i) compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl , sus productos de fusión genética (por ejemplo, cinasa BCR-Abl) y mutantes, tales como los compuestos dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo , un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo , imatinib o nilotinib (AMN 1 07); PD1 80970; AG957; NSC 680410; PD 173955 a partir de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); j ) compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de los miembros de la familia de cinasas de serina/treonina de la cinasa C de proteína (PKC) y Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1 , PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5 ,093,330 , por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01 , safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1 , Perifosina; llmofosina; RO 31 8220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521 ; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina, tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; PD1 84352 o QAN697 (un inhibidor de P 1 3K) o AT751 9 (un inhibidor de CDK); k) compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, tales como los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina , incluyendo mesilato de Imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1 500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo, o de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o de quinolina de bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-5081 0 ; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 (+ ); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957, y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2 ,5-dihidroxifenil)metil]amino}benzoico; NSC68041 0, adafostina); I ) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EG FR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero- d ímeros) y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, que son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF , ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266 , por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/1 0767 , WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, en especial , WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1 839) y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM 1 05180); por ejemplo, trastuzumab (Herceptin R), cetuximab (ErbituxM R), Iressa, Tarceva , OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-201 6, E 1 .1 , E2.4, E2.5, E6.2 , E6.4, E2.1 1 , E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/01 3541 ; y m) compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de c-Met, en especial compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o que se enlazan con HGF. Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad , por ejemplo, no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de l ípido, por ejemplo, talidomida (THALOM I D) y TN P-470. Los compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de l ípido son , por ejemplo, inhibidores de fosfatasa 1 , fosfatasa 2A, o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son , por ejemplo, ácido retinoico, a- ?- o d-tocoferol o a- ?- o d-tocotrienol . El término inhibidor de ciclo-oxigenasa, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético , por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico , pamidrónico, alendrónico, ibandrónico , risedrónico, y zoledrónico. "El ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada DI DRON EL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BON EFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada SKELI D. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AREDIA R. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo , bajo la marca comercial registrada BON DRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ACTON EL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOMETA. El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben el objetivo de mam ífero de rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa , tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican R), CCI-779 y ABT578. El término "inhibidor de heparanasa" , como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón ?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo, un "inhibidor de farnesil-transferasa" por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de telomerasa, son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina. El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma. El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (VelcadeM ) y MLN 341. El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastato y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996. El término "compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1-b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c) y bisulfano; e inhibidores de ALK, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de la cinasa receptora Flt-3R, por ejemplo, PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518. El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino,17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de desacetilasa de histona. El término "anticuerpos anti-proliferativos" , como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinM R), trastuzumab-DM 1 , erbitux, bevacizumab (AvastinM R), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4. Anticuerpos significan , por ejemplo, anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada . Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AM L), los compuestos de la fórmula (I ) se pueden utilizar en combinación con las terapias convencionales de leucemia, en especial en combinación con las terapias empleadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda . En particular, los compuestos de la fórmula ( I ) se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina , Adriamicina, Ara-C, VP-1 6, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC41 2. El término "compuestos anti-leucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, el cual es el derivado de 2'-alfa- hidroxi-ribosa (arabinosida) de desoxicitidina . También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-M P) y fosfato de fludarabina. Los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de los inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC), tales como butirato de sodio y ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA), inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de histona. Los inhibidores de desacetilasa de histona específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901 228), Tricostatina A y los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,552,065, en particular, -hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y A/-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxi-etil)-{2-( 1 -/-indol- 3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en especial la sal de lactato. Los antagonistas del receptor de somatostatina , como se utilizan en la presente, se refieren a los compuestos que dirigen, tratan , o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreotida , y SOM230 (pasireotida). Los planteamientos que dañan las células tumorales se refieren a planteamientos tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante" referido anteriormente y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en , pero no limitándose a , terapia de radiación y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principies of Radiación Terapia, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a. Edición , Volumen 1 , páginas 248-275 ( 1 993). El término "Aglutinantes EDG" , como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tal como FTY720. El término "inhibidores de reductasa de ribonucleótido" se refiere a los análogos de nucleósido de pirimidina o purina incluyendo , pero no limitándose a, fludarabina y/o citosina arabinosida (ara-C), 6-tioguanina , 5-fluoro-uracilo, cladribina , 6-mercapto-purina (en especial en combinación con ara-C contra leucemia linfocítica aguda ) y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxiurea o los derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1 ,3-diona, tales como PL-1 , PL-2 , PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 ( 1 994). El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil- metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a , los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461 ,076. También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endotelial vascular que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, o en las Patentes Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, rhuMAb y RHUFab, aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo lgG1 de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) y Bevacizumab (AvastinMR). La terapia fotodinámica, como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres.
Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como, por ejemplo, VISU DYNE y porfímero-sodio.
Los esteroides angiostáticos, como se utilizan en la presente, se refieren a los compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona . hidrocortisona, 1 1 -a-epihidrocortisol, cortexolona, 1 7a-hidroxi-progesterona , corticosterona, desoxi-corticosterona , testosterona, estrona y dexametasona. Los implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos tales como, por ejemplo, fluocinolona, dexametasona. "Otros compuestos quimioterapéuticos" incluyen , pero no se limitan a, alcaloides de plantas, los compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de oligonucleótidos; ARNsh o ARNsi; o compuestos varios, o compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido. Los compuestos de la invención también son útiles como compuestos co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti- inflamatorias, broncodilatadoras, o antihistamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un compuesto de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención, como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando el compuesto mencionado de la invención y dicha sustancia de fármaco en la misma o diferente composición farmacéutica. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, los agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; Los antagonistas de LTB4, tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BUL 284, ONO 4057, SB 209247 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/ 005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; los agonistas de A2a, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; los antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y los agonistas del adreno-receptor beta-2 , tales como albuterol (salbuta-mol), metaproterenol, terbutalina , salmeterol , fenoterol , procaterol , y en especial, formoterol , y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 00751 14, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación I nternacional Número WO 04/1 6601 , y también los compuestos de de la Publicación Internacional N úmero WO 04/03341 2. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen los compuestos anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi ), y glicopirrolato , pero también aquéllos descritos en las Patentes Números WO 01 /041 18, WO 02/51 841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021 , US 51 71 744 , US 3714357, WO 03/33495 y WO 04/018422. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina así como las que se dan a conocer en las Patentes Números WO 03/099807 , WO 04/026841 y JP 20041 07299. Otras combinaciones útiles de los compuestos de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo , CCR-1 , CCR-2 , CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10 , CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5 , tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351 125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]- amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N , N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK- 770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6166037 (en particular en las reivindicaciones 1 8 y 1 9), en la Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las Publicaciones I nternacionales Números WO 04/01 8425 y WO 04/026873.
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales , se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents I nternational (por ejemplo, I MS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula (I ), se puede preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. "Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación , o un kit de partes para la administración combinada , en donde un compuesto de la fórmula ( I) y un componente de combinación se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado, dentro de los intervalos de tiempo que permitan en especial que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico. La invención también proporciona una preparación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I como se define en la presente, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un hidrato o solvato del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto de la fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos diferentes , tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas, o la administración de un compuesto de la invención y uno o más compuestos terapéuticos diferentes (incluyendo profilácticos), que se escalonan o se dan independientemente unos de otros, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más compuestos terapéutico diferentes. Un compuesto de la fórmula I además o en adición , se puede administrar en especial para la terapia de tumores en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia , intervención quirúrgica , o una combinación de las mismas. Igualmente es posible la terapia a largo plazo, así como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente . Otros posibles tratamientos son terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o inclusive terapia quimiopreventiva , por ejemplo en los pacientes en riesgo. La dosificación del ingrediente activo depende de una variedad de factores, incluyendo el tipo, la especie, la edad , el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la severidad de la condición que se vaya a tratar; la vía de administración ; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico, cl ínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición . La precisión óptima para alcanzar la concentración de fármaco dentro del intervalo que proporcione eficacia, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, el equilibrio , y la eliminación de un fármaco. La dosis de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para administrarse a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es de preferencia de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 5 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1 .5 gramos por persona al día , divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional , en particular parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel . Una forma adicional de administración tópica es a los ojos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con cuando menos un veh ículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de una manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva, en especial una cantidad efectiva en el tratamiento de uno de los trastornos anteriormente mencionados , de un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o un tautómero del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para administración tópica , enteral , por ejemplo oral o rectal, o parenteral , y los cuales pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos. Para administración oral se pueden utilizar en especial tabletas o cápsulas de gelati na que comprendan al ingrediente activo junto con diluyentes, por ejemplo lactosa , dextrosa, manitol, y/o glicerol , y/o lubricantes y/o polietilenglicol . Las tabletas también pueden comprender aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio , almidones, tales como almidón de maíz, de trigo, o de arroz, gelatina, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y si se desea, desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes, tintes, saborizantes, y edulcorantes. También es posible utilizar los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en la forma de composiciones parenteralmente administrables o en la forma de soluciones para infusión . Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, compuestos humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica , y/o reguladores del pH . Las presentes composiciones farmacéuticas, las cuales, si se desea, pueden comprender otras sustancias farmacológicamente activas, se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, confitería , disolución , o liofilización, y comprenden de aproximadamente el 1 por ciento al 99 por ciento en peso, en especial de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente(s) activo(s). Adicionalmente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o un tautómero del mismo , o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal , en especial para el tratamiento de una enfermedad mencionada en la presente, más especialmente en un paciente que requiera dicho tratamiento. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria, o una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, o trastornos que se presentan comúnmente en relación con trasplantes. Adicionalmente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que responda a la inhibición de cinasas de lípido y/o cinasas de proteína relacionadas con la cinasa-PI3, en particular la cinasa PI3, y/o mTOR, y/o la actividad de la cinasa de proteína de ADN , el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en especial en una cantidad efectiva contra esta enfermedad , a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento. Adicionalmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de tumores sólidos o l íquidos en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos , la cual comprende una dosis antitumoral efectiva de un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, junto con un vehículo farmacéutico. Proceso de Fabricación: La invención se refiere también a un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , un N-óxido del mismo, un solvato del mismo y/o una sal del mismo. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con, o en analogía a, los métodos que, en principio y con otros educios, intermediarios y productos finales, son conocidos en la materia , en especial y de acuerdo con la invención, mediante un proceso que comprende: a) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R4 está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula HA: halógeno1 en donde R , R2, R3 y R5 son como se definen para un compuesto de la fórmula I , y en donde halógeno1 es halógeno, de preferencia cloro, bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo , bajo condiciones de acoplamiento cruzado, con un ácido borónico o éster de ácido borónico de la fórmula I I I : R4 - D (II I) en donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula I , y se enlaza por medio de un átomo de carbono con D, y D es -B(OH2) o un grupo de la fórmula A: o b) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R2 está enlazado con la fracción de quinazolina central en fórmula I por medio de un átomo de carbono, hacer reaccionar compuesto de la fórmula I IB: en donde R1 , R3, R4 y R5 son como se definen para un compuesto la fórmula I , y halógeno2 es halógeno, de preferencia cloro, bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo, bajo condiciones de acoplamiento cruzado, con un ácido borónico o éster de ácido borónico de la fórmula IV: R2-D (IV) en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I , y se enlaza por medio de un átomo de carbono con D , y D es -B(OH2) o un grupo de la fórmula A dada anteriormente; o c) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R2 y R4 son idénticos y están enlazados a la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I IC: en donde R1 , R3 y R5 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y halógeno1 y halógeno2 son, independientemente uno del otro, halógeno, de preferencia cloro, bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo, con un ácido borónico o éster de ácido borónico de la fórmula V: R2 -D (V) en donde R2,4 es una fracción R2 o R4 enlazada por medio de un átomo de carbono a D, y es de otra manera como se define para un compuesto de la fórmula I, y D es -B(OH2) o un grupo de la fórmula A dada anteriormente; o d) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es amino, N-mono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono)-amino o N-mono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (de preferencia de 3 a 5 átomos de carbono)-amino, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IID: en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen para un compuesto de la fórmula I , y en donde halógeno3 es halógeno, de preferencia cloro, bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo, con una amina de la fórmula VI : R *-H (VI ) en donde R1 " es amino, N-mono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono)-amino o N-mono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (de preferencia de 3 a 5 átomos de carbono)-amino; o e) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R4 es hetero-arilo con cuando menos un nitrógeno del anillo y está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I IA dado anteriormente bajo a) con un compuesto de la fórmula VI I : R4*-H (VII ) en donde R4* es un hetero-arilo que contiene nitrógeno, con cuando menos un nitrógeno del anillo, y está enlazado con el hidrógeno en la fórmula VI I por medio de un átomo de nitrógeno , bajo condiciones de sustitución; o f) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R2 es hetero-arilo, con cuando menos un nitrógeno del anillo, y está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I IB dado anteriormente bajo b) con un compuesto de la fórmula VI I I : R2*-H (VII I ) en donde R6* es un hetero-arilo que contiene nitrógeno , con cuando menos un nitrógeno del anillo, y está enlazado con el hidrógeno en la fórmula VI I I por medio de un átomo de nitrógeno, bajo condiciones de sustitución; o g) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R2 y R4 son idénticos, y son hetero-arilo con cuando menos un nitrógeno del anillo, y cada uno de ellos está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX: R 2,4* -H (IX) en donde R 2.4* es hetero-arilo, con cuando menos un átomo de nitrógeno, y en donde R2 , 4* es una fracción R2 o R4 enlazada por medio de un átomo de nitrógeno con el hidrógeno mostrado en la fórmula IX, y es de otra manera como se define para un compuesto de la fórmula I , bajo condiciones de sustitución , con un compuesto de la fórmula I IC mencionado anteriormente; o h) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R4 está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de carbono , hacer reaccionar un compuesto de ácido borónico o de éster de ácido borónico de la fórmula HA*: en donde R1 , R2, R3 y R5 son como se definen para un compuesto de la fórmula I , y en donde D es -B(OH2) o un grupo de la fórmula A: (A) bajo condiciones de acoplamiento cruzado, con el compuesto de la fórmula I I I*: R -Hal ( I I I*) en donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula I , y se enlaza por medio de un átomo de carbono con Hal , y Hal es halógeno, de preferencia cloro, bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo; en donde, en cualquiera de las reacciones representadas bajo a) a h), los grupos funcionales en los materiales de partida pueden estar presentes en una forma protegida, y en los compuestos que se pueden obtener de la fórmula I que lleven uno o más grupos protectores , se remueven estos grupos protectores; y, si se desea, un compuesto de la fórmula I que se pueda obtener de acuerdo con una variante del proceso seleccionada a partir de a) a g), se convierte en un compuesto diferente de la fórmula I , una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I se convierte en una sal diferente del mismo, un compuesto libre de la fórmula I que se pueda obtener se convierte en una sal del mismo, y/o un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I se separa en uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula I . Ejemplos para las condiciones de reacción preferidas En la siguiente descripción más detallada de los procesos, las reacciones y conversiones opcionales, las síntesis de los materiales de partida e intermediarios, y similares, R1 , R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados para un compuesto de la fórmula I o el compuesto mencionado de una manera específica , mientras que D es como se define para un compuesto de la fórmula (A), halógeno1 como para un compuesto de la fórmula HA, halógeno2 como para un compuesto de la fórmula I IB, R2 , 4 como para un compuesto de la fórmula IV, R1* como para un compuesto de la fórmula V, R4* como para un compuesto de la fórmula VI , R2* como para un compuesto de la fórmula VI I , R2,4* como para un compuesto de la fórmula VI I I , Hal como para el compuesto ? ? , en cada caso si no se indica de otra manera , respectivamente. En donde sea útil o se requiera , las reacciones pueden tener lugar bajo un gas inerte, tal como nitrógeno o argón . La reacción dada en las variantes del proceso a), b), c) y h), respectivamente, de preferencia se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción de Suzuki , de preferencia en una mezcla de un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida (DMF) y agua en la presencia de un catalizador para el acoplamiento cruzado, en especial un catalizador de metal noble, de preferencia un catalizador de paladio, tal como un complejo de paladio(l l ), por ejemplo dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio( l l ), en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, o carbonato de sodio, a una temperatura preferida en el intervalo de 80°C a 1 30°C; o de acuerdo con otro método preferido, en un solvente de éter cíclico, por ejemplo , tetrahidrofurarto, en la presencia de un catalizador para el acoplamiento cruzado, en especial un catalizador de metal noble , de preferencia un complejo de paladio(O), por ejemplo tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O), en la presencia de un ligando apropiado, tal como 2-diciclohexil-fosfino-2' ,6'-dimetoxi-bifenilo (SPhos), a una temperatura preferida en el intervalo de 80°C a 1 50°C; si se requiere, conducir la reacción en un recipiente sellado (por ejemplo, un reactor sellado) si se excede el punto de ebullición de la mezcla de reacción , y en especial (como en una modalidad preferida) si el calentamiento se efectúa mediante excitación de microondas. Las condiciones de reacción para las variantes del proceso d ), e). y 9) (sustitución) se seleccionan de preferencia a partir de las condiciones acostumbradas de sustitución aromática nucleofílica, por ejemplo, llevando a cabo la reacción de preferencia en un recipiente sellado (por ejemplo, una reacción sellada), en un solvente polar, tal como un alcohol , por ejemplo, etanol , o un solvente aprótico, tal como 1 -metil-2-pirrolidona , de preferencia a una temperatura en el intervalo de 1 20°C a 1 80°C; de preferencia, la energía para el calentamiento es proporcionada por excitación de microondas. Grupos Protectores Si se van a proteger o se necesitan proteger uno o más grupos funcionales diferentes, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, o mercapto, en un material de partida, por ejemplo, en cualquiera o más materiales de partida de la fórmula NA, II A*, I IB , I I C, I ID, I I I , I I I* IV, V, VI , VI I , VI I I o IX, debido a que no deban tomar parte en la reacción o no deban alterar la reacción , éstos son los grupos que se utilizan usualmente en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares. Los grupos protectores son los grupos que ya no están presentes en los compuestos finales una vez que se remueven , mientras que los grupos que permanecen como sustituyentes no son los grupos protectores en el sentido empleado en la presente, los cuales son grupos que se agregan en cierta etapa intermedia y se remueven para obtener un compuesto final . Por ejemplo, terbutoxilo, si permanece en un compuesto de la fórmula I , es un sustituyente, mientras que si se remueve para obtener el compuesto final de la fórmula I , es un grupo protector. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente mediante acetólisis, protonólisis, solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante la actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y más adelante. La protección de estos grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weil, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Reacciones y conversiones opcionales Un compuesto de la fórmula I se puede convertir en un compuesto diferente de la fórmula I. Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula I, en donde el sustituyente R1, R2 o R4 comprende un grupo carboxilo esterificado, tal como alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, este grupo carboxilo esterificado se puede hidrolizar para dar el grupo carboxilo libre correspondiente, por ejemplo, en la presencia de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter cíclico, tal como dioxano, agua o una mezcla de los mismos, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C. En un compuesto de la fórmula I , en donde el sustituyente R\ R2 o R4 comprende un grupo carboxilo libre (por ejemplo, que se pueden obtener mediante un paso precedente, como se describe en el último párrafo), este grupo carboxilo libre se puede convertir en un grupo carbamoílo o carbamoílo N-mono- o N ,N-di-sustituido correspondiente, por ejemplo, mediante la reacción con amoníaco, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amina , piperidina , piperazina , 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazina, morfolina, tiomorfolina , S-oxo-tiomorfolina o S,S-dioxo-tiomorfolina; la reacción de preferencia tiene lugar con el grupo carboxilo en una forma activa, más preferiblemente bajo las condiciones de condensación acostumbradas, en donde, entre los posibles derivados reactivos de los ésteres reactivos con grupo carboxilo (tales como el éster de hidroxi-benzo-triazol (HOBT), de pentafluoro-fenilo, de 4-nitro-fenilo o de N-hidroxi-succinimida ), se prefieren los haluros de ácido (tales como cloruro o bromuro de ácido) o los anhídridos reactivos (tales como anh ídridos mixtos con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos). Los derivados de ácido carbónico reactivos de preferencia se pueden formar in situ. La reacción se lleva a cabo mediante la disolución de los compuestos correspondientes de la fórmula I que lleven uno o más sustituyentes de carboxilo, en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, A/,A/-dimetil-formamida, /V,/V-dimetil-acetamida, /V-metil-2-pirrolidona, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridina o acetonitrilo, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietil-amina, di-isopropil-etil-amina (DIPEA), o N-metil-morfolina y, si el derivado reactivo de los sustituyentes de carboxilo se forma in situ, un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado reactivo preferido del grupo carboxilo in situ, por ejemplo dicíclohexil-carbodi-imida/1 -hidroxi-benzo-triazol (DCC/HOBT); cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI); tetrafluoro-borato de 0-( 1 ,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TPTU); tetrafluoro-borato de 0-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU); hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluoro-fosfato de 0-(1 H-6-cloro-benzotriazol-1 -il)- 1 , ,3,3-tetrametil-uronio, clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3- etil-carbodi-imida / hidroxi-benzotriazol o / 1-hidroxi-7-aza- benzotriazol (EDC/HOBT o EDC/HOAt) o HOAt solo, o con (1-cloro-2- metil-propenil)-dimetil-amina. Para una revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, véase por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y 50°C, en especial entre 0°C y 30°C, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Un átomo de nitrógeno del anillo del núcleo de quinazol o un sustituyente heterocíclico (por ejemplo, hetero-arilo) que contenga nitrógeno, puede formar un N-óxido en la presencia de un agente oxidante adecuado, por ejemplo, un peróxido, tal como ácido m-cloro-perbenzoico o peróxido de hidrógeno. Otras reacciones se pueden llevar a cabo como se describe, o en analogía a aquéllas mencionadas en los Ejemplos. También , en los pasos del proceso opcionales llevados a cabo, "si se desea", los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma desprotegida , o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente en la presente bajo "Grupos Protectores" . Los grupos protectores entonces se remueven total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos en el mismo. Las sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma . De esta manera , se pueden obtener sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo, un dihaluro de un compuesto de la fórmula I ) también se puede convertir en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohaluro); esto se puede hacer mediante calentamiento hasta obtener una fusión , o, por ejemplo, mediante calentamiento como un sólido bajo un alto vacío a una temperatura elevada , por ejemplo de 1 30°C a 1 70°C, expulsándose una molécula del ácido por molécula de un compuesto de la fórmula I . Las sales usualmente se pueden convertir hasta los compuestos libres, por ejemplo, mediante el tratamiento con compuestos básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía , distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Se debe enfatizar que también pueden tener lugar reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo al nivel de los Intermediarios apropiados (y por lo tanto, son útiles en la preparación de los materiales de partida correspondientes). Materiales de Partida. Los materiales de partida de las fórmulas IIA, IIA*, IIB, IIC, IID, III, ??G, IV, V, VI, VII, VIII o IX, así como otros materiales de partida mencionados en la presente, por ejemplo, más adelante, se pueden preparar de acuerdo con, o en analogía a, los métodos que son conocidos en la materia, se conocen en la técnica, y/o están comercialmente disponibles. Los materiales de partida novedosos, así como los procesos para su preparación, de la misma manera son una modalidad de la presente invención. En las modalidades preferidas, se utilizan los materiales de partida, y se selecciona la reacción, de tal manera que se haga posible la obtención de los compuestos preferidos. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula IIA, IIB o IIC (en donde en el último, R1 es amino o amino mono- o di-sustituido como se describe para R anterior) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula X: en donde R3 y R5 son como se definen bajo la fórmula I, y halógeno1, halógeno2, y halógeno3 se seleccionan independientemente a partir de halógeno, en especial cloro, bromo o yodo, y a partir de trifluoro-metan-sulfoniloxilo , mediante la reacción del mismo, con el objeto de introducir las fracciones de arito o hetero-arilo C-enlazadas, con un compuesto de la fórmula I I I o IV en una reacción de acoplamiento cruzado (por ejemplo, Suzuki ), respectivamente, bajo las condiciones preferidas, como se describen anteriormente para la reacción de las variantes a), b) o c) que involucran halógeno1 o halógeno2, respectivamente, o para la introducción de arilo o hetero-arilo N-enlazado con un compuesto de la fórmula VI I , VI I I o IX, o en el caso de un compuesto de la fórmula I I C con un compuesto de la fórmula VI , con el objeto de introducir la fracción correspondiente R diferente de hidrógeno, en una sustitución aromática nucleofílica que involucre halógeno1 , halógeno2, o halógeno3, respectivamente, en cada caso de preferencia bajo la reacción descrita como preferida para las variantes de reacción e), f), g), o d) mencionadas anteriormente, respectivamente; las cuales pueden tener lugar de una manera en secuencia, controlándose la regio-selectividad mediante la reactividad del halógeno respectivo, de acuerdo con las condiciones de reacción empleadas. La naturaleza de halógeno1 , halógeno2 , y halógeno3 se selecciona tal como para permitir cierto nivel de selectividad para la reacción dada que se vaya a llevar a cabo con las condiciones seleccionadas, de preferencia como se describe para la síntesis de un compuesto de la fórmula I IA, I IB , o I I D. Se pueden llevar a cabo dos reacciones de Suzuki en secuencia (así como reacciones de aminación nucleofílica) independientemente o en un recipiente, sin el aislamiento del primer producto de reacción . Por ejemplo, un compuesto de la fórmula HA o I I B , en donde R1 es hidrógeno, y R3 y R5 tienen los significados como se dan bajo la fórmula I , se puede preparar a partir del compuesto de la fórmula XI : (el cual también es un compuesto de la fórmula 110, en donde R1 es hidrógeno, el cual , por consiguiente, se puede obtener como se ilustra más adelante para el compuesto de la fórmula XI ), en donde R5 es como se define para un compuesto de la fórmula I , y halógeno1 y halógeno2 son como se definen para un compuesto de la fórmula X, mediante la reacción con el compuesto de la fórmula III o IV, respectivamente, en una reacción de acoplamiento cruzado (de preferencia Suzuki ) que involucra halógeno1 y halógeno2, como se describe anteriormente en las variantes del proceso a) o b), respectivamente, o con un compuesto de la fórmula VI I o VI I I , bajo condiciones de sustitución , de preferencia las condiciones como se describen en las variantes del proceso e) y f) mencionadas anteriormente. Un compuesto de la fórmula X o XI , en donde R3 y R5 tienen los significados como se dan bajo la fórmula I , se prepara mediante intercambio de hidroxilo hasta halógeno con un reactivo de halogenación adecuado, tal como oxicloruro de fósforo, en ausencia o en la presencia de una base de nitrógeno terciario apropiada, por ejemplo, dietil-anilina , a las temperaturas preferidas de entre 100°C y 1 40°C, a partir del precursor de carbonilo tautomérico de la fórmula XI I o XI I I , respectivamente: De una manera alternativa, la introducción del sustituyente R4 mediante la reacción de acoplamiento cruzado (de preferencia Suzuki) con un compuesto de la fórmula I I I mencionado anteriormente (de preferencia en las condiciones de reacción como se describen en las variantes del proceso a) anterior), o la sustitución nucleofílica con un compuesto de la fórmula VI I mencionada anteriormente (de preferencia en las condiciones de reacción como se describen para la variante del proceso e) mencionada anteriormente), se lleva a cabo sobre un intermediario de la fórmula XI I o XI II , seguida por la activación del intermediario de carbonilo hasta el intermediario de halógeno, respectivamente, de la fórmula XIV: en donde R3, R4 y R5 tienen los significados como se dan bajo la fórmula I e Y es halógeno o H . Éste, si Y es hidrógeno, también es un intermediario de la fórmula I I B , en donde R1 es hidrógeno. A partir del compuesto de la fórmula XIV, si Y es halógeno, se puede obtener un material de partida de la fórmula I I D, en donde halógeno3 es halógeno, mediante su acoplamiento cruzado (de preferencia bajo condiciones de Suzuki, como se describe anteriormente para la variante del proceso b) con un compuesto de la fórmula IV mencionado anteriormente, o es accesible mediante sustitución nucleofílica, con un compuesto de la fórmula VI I I (de preferencia en las condiciones del proceso como se describen para la variante del proceso f) anterior). A partir de este compuesto, se puede obtener el trifluoro-metan-sulfonil-halógeno3 correspondiente, mediante sustitución nucleofílica o mediante otros métodos.
Los intermediarios bicíciicos de las fórmulas XI I y XI I I se pueden obtener a partir del derivado de tipo antran ílico de la fórmula XV: en donde R3 y R5 tienen los significados como se dan bajo la fórmula I , utilizando urea limpia (es decir, una fusión en urea), a una temperatura de entre 1 30°C y 160°C, o utilizando formamida limpia, a una temperatura preferida de entre 1 30°C y 1 80°C. Un intermediario antranílico de la fórmula XVI : se puede convertir de la misma manera hasta un compuesto de la fórmula XIV, y el sustituyente R4 se introduce antes de la formación del biciclo, utilizando una reacción de acoplamiento cruzado con un compuesto de la fórmula I I I dado anteriormente (en especial una reacción de Suzuki bajo las condiciones como para la variante del proceso a) descrita anteriormente), o mediante sustitución nucleofílica con un compuesto de la fórmula VI I dada anteriormente, en especial en las condiciones de reacción como se describen anteriormente para la variante del proceso e). Un compuesto de la fórmula I IC, en donde R1 es amino, N-mono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono)-amino o N-mono-cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono (de preferencia de 3 a 5 átomos de carbono)-amino, como se define para un compuesto de la fórmula I , se puede obtener a partir de un compuesto de la fórmula X dado anteriormente, mediante reemplazo nucleofílico con un compuesto de la fórmula VI , en donde R1 * es como se define en la variante del proceso d), y de preferencia las condiciones de reacción descritas para el mismo. Los compuestos de la fórmula I IA* se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula I IA, mediante el reemplazo del halógeno1 1 con el grupo borónico o éster borónico , bajo condiciones conocidas en la técnica. Todos los materiales de partida restantes, tales como los materiales de partida de las fórmulas XI I y I I I* con conocidos, se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos, o se pueden obtener comercialmente; en particular, se pueden preparar empleando procesos como se describen, o en analog ía a los descritos, en los Ejemplos. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance. Las temperaturas se miden en grados Celsius (°C). A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (rt). Las proporciones de los solventes (por ejemplo , en eluyentes o mezclas de solventes) se dan en volumen por volumen (v/v). Gradiente lineal de HPLC entre A = H20/TFA 1 000: 1 y B = acetonitrilo/TFA 1 000: 1 . Gradiente 1 : del 2 al 1 00 por ciento de B en 4.5 minutos, y 1 minuto con el 1 00 por ciento de B; columna : Cromolith Performance de 1 00 mil ímetros x 4.5 mil ímetros (Merck, Darmstadt, Alemania); velocidad de flujo de 2 mililitros/minuto. Detección a 21 5 nanómetros.
Se emplean las siguientes abreviaturas adicionales: Ac acetilo salmuera (a temperatura ambiente) solución saturada de cloruro de sodio Celite Celite®, auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea (Celite Corp. , Lompoc, EUA) DMA N ,N-dimetil-acetamida DMAP 4-dimetil-amino-piridina ES-MS Espectrometría de Masas por Electropulverización Et etilo HPLC Cromatografía de l íquidos de alto rendimiento Isolute Isolute® (Biotage AB, Uppsala, Suecia) JACS Journal of the American Chemical Society (Revista de la Sociedad Química Americana) LC-MS Cromatografía de Líquidos - Espectrometría de masas Me metilo min minuto(s) NMP 1-metil-2-p¡rrolidona NMR Resonancia Magnética Nuclear Phe fenilo PrOH n-propanol RP-MPLC Cromatografía de Líquidos a Presión Media en Fase Inversa TFA ácido trifluoro-acético SPhos 2-di ciclón exil-fosfino-2', 6' -dímetoxí- bifenilo THF tetrahidrofurano TPTU tetrafluoroborato de 0-(1 ,2-dihidro-2- oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametil- uronio tret tiempo de retención Ejemplo 1 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(6-piperazi n-1 -il-piridin-3-il)-qui nazoli na 1 1 3 miligramos (0.214 milimoles) del terbutil-éster del ácido 4-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo 1 a) y 2 mililitros de TFA-H20 (1 9: 1 ) se agitan durante 20 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se purifica mediante HPLC de preparación (H20/CH3CN y ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones puras se basifican con NaHC03, se concentran, y se extraen con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran , y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: 428 (M + H )+; H PLC anal ítica: tret.= 52 minutos (Gradiente 1 ).
Los materiales de partida se preparan como sigue: Ejemplo 1 a Terbutil-éster del ácido 4-{5-[4-(3,4-d¡metoxi-fen il)-qu i nazolin-6- il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -carboxílico (el cual también es un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención) A 105 miligramos (0.41 milimoles) de la 6-bromo-4-cloro-quinazolina (Ejemplo 1 c), 1 8 miligramos (0.025 milimoles) de dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio(l l ) (Fluka, Buchs, Suiza), y 75 miligramos (0.41 milimoles) del ácido 3,4-dimetoxi-fenil-borónico ( Frontier Scientific, Logan, EUA; B1 ) en 4 mililitros de dimetil-formamida, bajo argón, se les agrega 1 mililitro de una solución acuosa 1 M de K2C03. La mezcla se agita durante 20 minutos a 1 05°C (baño de aceite). La LC-MS confirma la formación del intermediario deseado de 6-bromo-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Ejemplo 1 b). Entonces se agregan 192 miligramos (0.492 milimoles) del terbutil-éster del ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazin-1 -carboxílico (CB Research & Development, New Castle, EUA; B2), 1 8 miligramos (0.025 milimoles) de dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio(l l ), y 1 mililitro de una solución acuosa 1 M de K2C03. La mezcla de reacción se agita durante 1 .5 horas a 105°C bajo argón. Después de este tiempo, la mezcla se apaga con Na HC03 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (2 veces). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2Cl2-MeOH, de 1:0 a 24:1), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: 528 (M + H)+; HPLC analítica: trel.= 3.25 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 1b 6-bromo-4-(3,4-dimetox¡-fenil)-quinazol¡na El compuesto intermediario del Ejemplo 1a también se puede sintetizar en un lote separado, y entonces se puede someter a la segunda reacción (Suzuki) en la síntesis de un recipiente del Ejemplo 1a).
A 251 miligramos (1.03 milimoles) de la 6-bromo-4-cloro-quinazolina (Ejemplo 1c), 44 miligramos (0.062 milimoles) de dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio(ll) (Fluka, Buchs, Suiza), y 187 miligramos (1.03 milimoles) del ácido 3,4-dimetoxi-fenil-borónico (B1) en 10 mililitros de dimetil-formamida bajo argón, se les agregan 2.6 mililitros de una solución acuosa 1M de K2C03. La mezcla se agita durante 20 minutos a 105°C (baño de aceite). Después de este tiempo, la mezcla de reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2-MeOH, de 1:0 a 49:1), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: 345, 347 (M + H)+, patrón de Br; HPLC analítica: tret= 3.63 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 1c 6-bromo-4-cloro-quinazolina Una mezcla de 0.5 gramos (2.2 milimoles) de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (Ejemplo 1d), 0.7 mililitros (4.4 milimoles) de dietil-anilina, y 4 mililitros de POCI3 se agita durante 3 horas a 125°C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se gotea en agua helada. El precipitado se filtra y se seca al vacío durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido color violeta. HPLC analítica: tret= 3.51 minutos (Gradiente 1, hidrólisis parcial en condiciones de HPLC); 1H-RMN (CDCI3): d 9.08/s (1H), 8.46/d (1H), 8.06/dd (1H), 7.97/d (1H). Ejemplo 1d (De acuerdo con F.R. Alexandre y colaboradores, Tetrahedron Lett., 2002, 43, página 3911) 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona 5 gramos (23 milimoles) del ácido 2-amino-5-bromo-benzoico (Aldrich, Buchs, Suiza) en 1 2 mililitros de formamida , en un reactor sellado, se calientan con excitación de microondas durante 1 hora a 1 70°C. La mezcla de reacción se tritura con metanol caliente , y se enfría a 4°C . El sólido se filtra, para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo . ES-MS: 225, 227 (M + H)+ , patrón de Br; HPLC analítica: tret= 2.53 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 2 [4,6-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-n-propil-ami na 70 miligramos (0.1 6 milimoles) de 2-cloro-416-bis-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolina (Ejemplo 2a) y 47 miligramos (0.80 milimoles) de n- propil-amina (Aldrich, Buchs, Suiza; A1 ) en 0.4 mililitros de NMP , se calientan en un reactor sellado con excitación de microondas durante 10 minutos a 1 50°C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluye con 4 mililitros de agua , y el precipitado se filtra sobre Celite. El sólido se lava con agua, y el sólido se disuelve entonces en CH2CI2, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra , y se evapora. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación (H20/CH2CN y propanol normal al 3 por ciento). Las fracciones puras se concentran y se extraen con CH2CI2 (2 veces), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS : 460 (M + H)+; HPLC anal ítica: tre,= 3.49 minutos (Gradiente 1 ). Los materiales de partida se preparan como sigue: Ejemplo 2a 2-cloro-4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 1 b, empezando a partir de 2,4-dicloro-6-(3,4-dimetoxi- fenil)-quinazolina (Ejemplo 2b); ES-MS: 437 (M + H)\ patrón de Cl ; HPLC analítica: tret= 3.99 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 2b 2,4-dicloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 1.81 gramos (6.1 milimoles) de 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 2c) en 20 mililitros de POCI3 se agita durante 6.5 horas a 125°C. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, y entonces se trata con NaHC03 acuoso saturado helado. El precipitado se filtra. El sólido se disuelve en CH2CI2, se lava con agua helada, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora. El sólido se tritura en CH2CI2 y se filtra (2 veces). Los filtrados combinados se evaporan a sequedad, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: 335 (M + H)+, patrón de 2CI; HPLC analítica: 4.03 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 2c 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-(f H,3HJ-quinazolina-2,4-diona Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 1b empezando a partir de 6-bromo-( tH,3/-/ -quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 2d); ES-MS: 299 (M + H)+; HPLC analítica: trel= 2.73 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 2d (De acuerdo con H. Liu y colaboradores, JACS 2004, 126, página 1108) e-bromo-f H^Hj-quinazolina^^-diona 5 gramos (22.4 milimoles) del ácido 2-amino-5-bromo-benzoico (Aldrich, Buchs, Suiza) y 13.5 gramos (224 milimoles) de urea (Fluka, Buchs, Suiza) se calientan durante 16 horas a 150°C. La temperatura se reduce hasta 100°C y se agrega un volumen equivalente de agua. La mezcla se agita durante 5 minutos, y el precipitado resultante se filtra. El sólido se tritura en ácido acético glacial, se filtra, y se seca al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. ES-MS: 241 (M + H)+, patrón de Br; HPLC analítica: tret= 2.48 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 3 6-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-fenil-quinazolina Una mezcla de 54 miligramos (0.20 milimoies) de 4-cloro-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina (Ejemplo 3a), 36 miligramos (0.30 milimoies) del ácido fenil-borónico (Fluka, Buchs, Suiza, B3), 4.6 miligramos (0.008 milimoies) de tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (Across, Basilea, Suiza), 6.5 miligramos (0.016 milimoies) de SPhos (sintetizado de acuerdo con T.E. Barder y colaboradores, JACS 2005, 127, página 4685), y 126 miligramos (0.595 milimoies) de K3P04 en 2 mililitros de tetrahidrofurano bajo argón en un reactor sellado, se calienta con excitación de microondas a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (hexano-EtOAc, de 7:3 a 2:3), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES- S: 314 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3.74 minutos (Gradiente 1). Los materiales de partida se preparan como sigue: Ejemplo 3a 4-cloro-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 2b empezando a partir de la 6-(6-metoxi-piridin-3-il)-3H-quinazolín-4-ona (Ejemplo 3b); ES-MS: 272 (M + H)+, patrón de Cl; HPLC analítica: 3.51 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 3b 6-(6-metoxi-p¡ridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 1b empezando a partir de la 6- bromo-3H-quinazolin-4-ona (Ejemplo 1d) y el ácido 2-metoxi-5-piridil-borónico (Frontier Scientific, Logan, EUA; B4); ES-MS: 254 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.50 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 4 3-[2-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 1b empezando a partir de la 6-bromo-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il-amina (Ejemplo 4a) y el ácido 3-hidroxi-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza; B5); ES- S: 374 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.88 minutos (Gradiente 1). Los materiales de partida se preparan como sigue: Ejemplo 4a 6-bromo-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il-amina Dos lotes de 1.8 gramos (4.74 milimoles) de 6-bromo-2-cloro-4-(3,4-dimetoxi-feníl)-quinazolina (Ejemplo 4b) y 20 mililitros (40 milimoles) de amoníaco 2 M en EtOH (Aldrich, Buchs, Suiza; A2) se calientan con excitación de microondas en un reactor sellado durante 1 hora a 1 70°C. Los dos lotes se combinan y se evaporan a sequedad . El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2-MeOH , de 1 :0 a 97 :3), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: 360, 362 (M + H )\ patrón de Br; HPLC analítica: tret= 2.92 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 4b 6-bromo-2-cloro-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-qui nazoli na Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 1 b empezando a partir de la 6-bromo-2,4-dicloro-quinazolina (Ejemplo 4c); ES-MS: 374 (M + H)+; HPLC anal ítica: tre,= 2.88 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 4c 6-bromo-2,4-dicloro-quinazolina Se obtiene el compuesto del título de una manera similar del Ejemplo 1 c empezando a partir de la 6-bromo-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 2d): HPLC anal ítica : tret= 3.87 minutos (Gradiente 1 )· Ácidos borónicos comercialmente disponibles adicionales: B6 ácido 4-hidroxi-fenil-borónico (Lancaster, Morecambe, Reino Unido); B7 ácido 3-metoxi-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza); B8 ácido 2-cloro-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza ); B9 ácido 4-metoxi-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza); B10 ácido 2-tienil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza); B1 1 ácido 4-(( 1 H-pirazol-1 -il)-fenil )-borónico (Anichem LLC, Monmouth Junction , EUA); B12 ácido 3-fluoro-4-metoxi-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza); B13 ácido 3,4, 5-trimetoxi-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza); B14 ácido 3-metoxi-4-metoxi-carbonil-fenil-borónico (Cuschem , Yonkers, EUA); B15 ácido 3,4-metilen-dioxi-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza); B16 ácido 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il-borónico (Maybridge, Tintagel , Reino Unido); B17 ácido 3-cloro-4-propoxi-fenil-boróntco (Aldrich , Buchs, Suiza); B18 ácido 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡l)-fenol (Aldrich , Buchs, Suiza); B19 ácido (4-amino-carbonil-fenil)-borónico (Frontier Scientific, Logan , EUA). B20 5-(4,4,5, 5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il- amina (Aldrich , Buchs, Suiza) B21 N ,N-dimetil-4-(4 ,4 >5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2- il)-bencen-sulfonamida (Frontier Scientific, Logan, EUA) B22 ácido 2-metoxi-4-piridil-borónico (Combi-blocks, San Diego, EUA) B23 ácido 3-etoxi-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza) B24 ácido 3-cloro-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza) B25 2-benc¡loxi-1 -metoxi-4-(4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-benceno (ABCR, Karisruhe, Alemania) B26 ácido 4-metoxi-carbonil-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza) B27 ácido 3-quinolin-borónico (Aros, Basilea, Suiza) B28 5-metoxi-3-(4,4,5, 5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)- piridina (Aldrich , Buchs, Suiza) B29 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-bencen- sulfonamida (Frontier Scientific, Logan , EUA) B30 2-benciloxi-1 -metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]- dioxaborolan-2-il )-benceno (ABCR, Karisruhe, Alemania) B31 ácido 3-amino-carbonil-fenil-borónico (ABCR, Karisruhe, Alemania) B32 ácido 4-cloro-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza) B33 ácido 4-trifluoro-metil-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza) B34 ácido 3-cloro-4-metoxi-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza) B35 ácido 3-tiofen-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza) B36 5-(-4,4,5 ,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il )-1 H-pirrolo- [2,3-b]-piridina (Alfa, Karlsruhe, Alemania) B37 ácido furan-3-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza) B38 ácido 4-ciano-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza) B39 ácido 3-formil-fenil-borónico (Fluka , Buchs, Suiza) B40 ácido 4-bifenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza) B41 2-ciano-5-(4,4 ,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)- piridina (Frontier Scientific, Logan , EUA) B42 ácido 4-bromo-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza) B43 ácido 4-amino-metil-fenil-borónico, clorhidrato (Frontier Scientific, Logan , EUA) B44 ácido 4-hidroxi-metil-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza) B45 ácido 4-trifluoro-metoxi-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza) B46 ácido 4-fluoro-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza) B47 ácido 3-fluoro-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza) B48 ácido 4-metil-sulfonil-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza) B49 ácido 4-acetamino-fenil-borónico (Aldrich , Buchs, Suiza ) B50 3-ciano-5-(4,4,5, 5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)- piridina (Frontier Scientific, Logan , EUA) B51 1 -[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il )-piridin-2- il)-piridin-2-¡l]-morfolina (Aldrich, Buchs, Suiza) B52 ácido 2-dimetil-amino-piridin-5-il-borónico (Anichem, Monmouth Junction , EUA) Ácidos borónicos sintetizados: Los siguientes ácidos borónicos se sintetizan de acuerdo con los procedimientos de eterificación convencionales utilizando reactivos de halógeno comercialmente disponibles: B53 1 -etoxi-2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan- 2-il]-benceno utilizando yodo-etano ( Fluka, Buchs, Suiza) B54 2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi )-fenil]-4,4 ,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]-dioxaborolano utilizando 2-bromo-etil-metil-éter (Fluka, Buchs, Suiza) B55 ácido [4-(3-terbutoxi-carbonil-amino-propoxi )-3-metoxi- fenil]-borónico utilizando N-(3-bromo-propil )-carbamato de terbutilo (Fluka, Buchs, Suiza) B56 ácido [4-(2-terbutoxi-carbonM-amino-etoxi)-3-metoxi- fenil]-borónico utilizando N-(2-bromo-etil )-carbamato de terbutilo (Fluka , Buchs, Suiza) Los siguientes ácidos borónicos se preparan como sigue: B57 5-(4 ,4,5 ,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il )-3-trifluoro- meti l-pi rid i ?-2-i l-amina 8.04 gramos (31 .7 milimoles) de 5-bromo-3-trifluoro-metil- piridin-2-il-amina (B57a), 10.5 gramos (41 .2 milimoles) de 4,4)5,5 ,4, ,4,,5, ,5,-octametil-[2,2']-bi-[[1 )3,2]-dioxaborolanilo] (Aldrich, Buchs, Suiza), 9.62 gramos (95.1 milimoles) de KOAc en 100 mililitros de dioxano, se desgasifican con argón durante 1 5 minutos. Se agregan 776 miligramos (0.951 milimoles) de bis-(difenil-fosfino)-ferroceno / dicloro-paladio(l l )-dicloro-metano, y la mezcla se desgasifica durante 1 5 minutos más. La mezcla de reacción se calienta a 1 1 5°C durante 8 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtra y el solvente se evapora . El residuo se purifica mediante simple filtración sobre gel de sílice (sistema de solvente: terbutil-metil-éter-EtOAc-NEt3 = 50:50:0.1 ), para proporcionar el compuesto del título como un sólido casi incoloro. ES-MS 289 (M + H )+; H PLC analítica: tret= 1 -68 minutos (Gradiente 1 ). El material de partida de 5-bromo-3-trifluoro-metil-piridin-2-il- amina (B57a) se prepara como sigue: A una solución de 5.37 gramos (32.8 milimoles) de 3-trifluoro- metil-piridin-2-il-amina (Fluorochem , Derbyshire, Reino Unido) en 100 mililitros de CH3CN seco , se le agregan 6.45 gramos de N- bromo-succinimida en 4 porciones iguales, durante un período de 1 hora a 0-5°C bajo argón . Se remueve el baño de enfriamiento y la agitación se continúa durante 3 horas. El solvente se evapora al vacío, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora. El compuesto del título es un aceite amarillo rojizo, el cual se utiliza después de secar en la oscuridad durante 5 horas a temperatura ambiente y bajo un alto vacío en el siguiente paso sin mayor purificación. ES-MS: 241 (M-H)". B58 2-(3,4-dietoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]- dioxaborolano El compuesto del título se sintetiza de una manera similar a como se describe en B57 empezando con el 3,4-dietoxi-bromo-benceno B58a: ES-MS: 293 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3.94 minutos (Gradiente 1). El material de partida de 3,4-dietoxi-bromo-benceno (B58a) se prepara como sigue: Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos de eterificación convencionales utilizando el yodo-etano comercialmente disponible (Fluka, Buchs, Suiza) y 4-bromo-catecol (ABCR, Karlsruhe, Alemania): HPLC analítica: tret= 3.79 minutos (Gradiente 1). B59 2-(3-trifluoro-metoxi-4-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]-dioxaborolano El compuesto del título se sintetiza de una manera similar al B58, empezando a partir del 4-bromo-2-(trifluoro-metoxi)-fenol (Manchester, Runcorn, Reino Unido) y yodo-metano (Fluka, Buchs, Suiza): HPLC analítica: tret= 4.25 minutos (Gradiente 1). B60 Ácido 2-isobutil-amino-piridin-5-il-borónico El compuesto del título se sintetiza de una manera similar al B57 empezando a partir de la 5-bromo-2-isobutil-amino-piridina (B60a), hidrolizándose el pinacol-éster borónico durante la purificación: ES-MS: 195 (M + H)+; H PLC analítica: tre,= 2.08 minutos (Gradiente 1 ). El material de partida de 5-bromo-2-isobutil-amino-piridina (B60a) se prepara como sigue: 600 miligramos (3.1 2 milimoles) de 5-bromo-2-cloro-piridina (Ald rich, Buchs, Suiza) en 3.1 3 mililitros (31 .2 milimoles) de isobutil-amina (Fluka, Buchs, Suiza) se calientan en un horno de microondas durante 2 horas a 1 70°C. La mezcla de reacción se apaga con 50 mililitros de agua y se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (5 veces), se secan sobre Na2S04, se filtran , y se evaporan . El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS : 229 , 231 (M + H )+, patrón de Br; H PLC anal ítica: tret= 2.31 minutos (Gradiente 1 ). B61 N-metil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)- piridin-2-il-amina El compuesto del título se sintetiza de una manera similar al B57 empezando a partir de la 5-bromo-2-metil-amino-piridina (B61 a): ES-MS: 235 (M + H)+; HPLC analítica: trel= 1 .46 minutos (Gradiente 1 )· El material de partida de 5-bromo-2-metil-amino-piridina (B61 a ) se prepara como sigue: El compuesto del título se sintetiza de una manera similar al B60a empezando a partir del A4: ES-MS: 1 87, 1 89 (M + H )+, patrón de Br; HPLC analítica: tre,= 1.74 minutos (Gradiente 1). B62 N-(2-hidroxi-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]- dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il-amina El compuesto del título se sintetiza de una manera similar al B57 empezando a partir del 2-(5-bromo-piridin-2-il-amino)-etanol (B62a): ES-MS: 265 (M + H)+. El material de partida de 2-(5-bromo-piridin-2-il-amino)-etanol (B62a) se prepara como sigue: El compuesto del título se sintetiza de una manera similar al B60a empezando a partir del A11: ES-MS: 217, 219 (M + H)+, patrón de Br; HPLC analítica: tret= 1.66 minutos (Gradiente 1). Aminas comercialmente disponibles: A3 ciclopropil-amina (Fluka, Buchs, Suiza); A4 metil-amina (8 M en EtOH (Fluka, Buchs, Suiza)); A5 morfolina (Fluka, Buchs, Suiza); A6 N-metil-piperazina (Fluka, Buchs, Suiza); A7 dimetil-amina 2 M en tetrahidrofurano (Aldrich, Buchs, Suiza). A8 N-(2-metoxi-etil)-metil-amina (ABCR, Karlsruhe, Alemania) A9 ?,?-dimetil-etilen-diamina (Fluka, Buchs, Suiza) A10 bis-(2-metoxi-etil)-amina (Fluka, Buchs, Suiza) A11 2-hidroxi-etil-amina (Fluka, Buchs, Suiza) A12 2-metoxi-etil-amina (Fluka, Buchs, Suiza) Los siguientes compuestos (Tabla 1) se preparan de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 mediante la reacción de la 6-bromo-4-cloro-quinazolina (Ejemplo 1 c) con los ácidos borónicos apropiados (Proceso A), o se preparan de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 3 empezando a partir de la 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (Ejemplo 1 d ) y utilizando los ácidos borónicos apropiados (Proceso B). Tabla 1 Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [m in] 6-(3-cloro-4-n-propoxi-fenil)- B1 5 / A 4-(3,4-dimetoxi-fenil )- 435 4.54 B17 quinazolina 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- B1 6 / A quinazolin-6-il]-2-metoxi- 389 3.24 B18 fenol 6-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]- B1 7 / A dioxin-6-il)-4-(3,4-dimetoxi- 401 3.74 B16 fenil )-quinazolina 6-(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il )-4- B1 8 / A (3,4-dimetoxi-fenil)- 387 3.75 B15 quinazolina Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] metil-éster del ácido 4-[4- B1 (3,4-dimetoxi-fenil)- 9 / A 431 3.64 B14 quinazolin-6-il]-2-metoxi- benzoico 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6- B1 1 0 / A (3,4,5-trimetoxi-fenil )- 433 3.58 B13 quinazolina 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(3- B1 1 1 / B fluoro-4-metoxi-fenil )- 391 3.80 B12 quinazolina metil-éster del ácido 4-[6- B1 (3,4-dimetoxi-fenil)- 1 2 / B 431 3.68 B14 quinazolin-4-il]-2-metoxi- benzoico 4-(3-cloro-4-n-propoxi-fenil )- B1 1 3 / B 6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 435 4.46 B17 quinazolina 1 4 / B B1 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4- 433 3.63 Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos ( + H) + [min] B13 (3,4,5-trimetoxi-fenil )- quinazolina 4-(2,3-dih¡dro-benzo-[1 ,4]- B1 1 5 / B dioxin-6-il)-6-(3,4-dimetox¡- 401 3.68 B16 fenil)-quinazolina 4-(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il)-6- B1 1 6 / B (3,4-dimetoxi-fenil )- 387 3.67 B1 5 quinazolina 6-(6-piperaz¡n-1 -il-piridin-3- B2 1 7 / A il)-4-(4-pirazol-1 -il-fenil)- 434 2.66 B1 1 quinazolina B1 3-[4-(3,4-dimetox¡-fenil)- 1 8 / A 359 3.27 B5 qu'inazolin-6-il]-fenol B1 4-[4-(3,4-dimetoxi-fen¡l )- 19 / A 359 3,20 B6 quinazolin-6-il]-fenol B1 4-[4-(3,4-d¡metox¡-fenil)- 20 / A 386 3.00 B19 quinazorin-6-¡l]-benzamida Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] 4-(3,4-dimetox¡-fenil )-6-(3- B1 21 / A fluoro-4-metoxi-fenil )- 391 3.83 B12 quinazolina B1 6-(3,4-dimetoxi-fen¡l )-4-fen¡l- 22 / B 343 3,76 B3 quinazolina B1 6-(3,4-d¡metoxi-fen¡l)-4- 23 / B 349 3.74 B10 tiofen-2-il-quinazolina B1 6-(3,4-dimetox¡-fenil )-4-(3- 24 / B 373 3.80 B7 metoxi-fenil)-quinazolina B1 6-(3,4-dimetox¡-fenil )-4-(4- 25 / B 373 3.71 B9 metoxi-fenil )-qu¡nazolina B1 6-(3,4-d¡metoxi-fenil )-4-(4- 26 / B 409 3.80 B1 1 pirazol-1 -il-fenil)-quinazolina 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6- B1 27 / B piperazin-1 -il-piridin-3-il )- 428 2.79 B2 quinazolina 28 / A B2 4-[6-(6-piperazin-1 -il-piridin- 41 1 2.25 tret Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [mi n] B19 3-il )-quinazolin-4-¡l]- benzamida B4 6-(6-metoxi-p¡ridin-3-il)-4-(4- 29 / A 380 3.70 B1 1 pirazol-1 -il-fen¡l )-quinazolina B4 4-[6-(6-metoxi-pir¡din-3-il )- 30 / A 357 2.95 B19 qu¡nazolin-4-il]-benzamida 6-(6-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l )-4-(6- B2 31 / A piperazin-1 -il-pirid'in-3-il )- 399 2.67 B4 quinazolina B1 4,6-Bis-(3,4-d¡metoxi-fenil )- 32 / B 403 3.55 B1 quinazolina B1 4-(6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 33 / B 386 3.1 2 B19 quinazolin-4-il]-benzamida 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6- B1 34 / B metox'i-piridin-3-il )- 374 3.64 B4 quinazolina 35 / A B1 4-(3,4-d¡metoxi-fenil)-6-(6- 374 3.50 Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] B4 metoxi-piridin-3-il)- quinazolina 4-(6-metoxi-piridin-3-il )-6-(6- B2 36 / A piperazin-1 -il-piridin-3-il )- 399 2.47 B4 quinazolina B4 6-(6-metox¡-pir¡din-3-M )-4- 37 / A 320 3.71 B10 t¡ofen-2-M-quinazolina B4 4-(2-cloro-fenil)-6-(6-metoxi- 38 / A 348 3.81 B8 piridin-3-it )-quinazolina B4 4,6-B¡s-(6-metoxi-pir¡din-3- 39 / B 345 3.56 B4 il)-quinazol¡na 4-(4-metoxi-fenil)-6-(6- B4 40 / B metoxi-piridin-3-il )- 344 3.72 B9 quinazolina 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(4- B1 41 / A etoxi-3-metoxi-fen¡l )- 41 7 3.79 B53 quinazolina Ejem plo/ Ácidos ES-MS Nombre del Com puesto Grad 1 proceso Borónicos (M+H)+ [min] 4-(3,4-dimetox¡-fen¡l)-6-[3- B1 42 / A metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)- 447 3.58 B54 fenilj-quinazolina 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- B1 43 / A qu¡nazolin-6-il]-pir¡d¡n-2-il- 359 2.59 B20 amina 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)- B1 44 / B quinazol¡n-4-il]-N ,N-dimetil- 450 3.70 B21 bencen-sulfonamida 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(4- B1 45 / B etox¡-3-metox¡-fenil )- 41 7 3.74 B22 quinazolina 6-(3,4-dimetoxi-fen¡l)-4-[3- 46 / B B1 , B23 metoxi-4-(2-metoxi-etox¡ )- 447 3.61 fenil]-quinazolina 4-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)-6-(2- B1 47 / A metoxi-piridin-4-il )- 374 3.37 B22 quinazolina Ejem plo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(2- B1 48 / B metoxi-piridin-4-il )- 374 3.57 B22 quinazolina terbutil-éster del ácido (3-{4- B1 [4-(3,4-dimetoxi-fenil)- 49 / A 546 4.02 B55 quinazolin-6-il]-2-metox¡- fenoxi}-propil )-carbámico terbutil-éster del ácido (3-{4- B1 [6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 50 / B 546 3.99 B55 quinazolin-4-il]-2-metoxi- fenoxi}-propil )-carbámico terbutil-éster del ácido (2-{4- B1 [4-(3,4-dimetoxi-fenil)- 51 / A 532 3.87 B56 quinazolin-6-il]-2-metoxi- fenoxi}-etil )-carbámico terbutil-éster del ácido (2-{4- B1 [6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 52 / B 532 3.89 B56 quinazolin-4-il]-2-metoxi- fenoxi}-etil )-carbámico Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] B1 6-(3,4-dimetox¡-fenil)-4-(3- 53 / B 387 3.97 B23 etoxi-fenil)-quinazolina B1 4-(3-cloro-fenil)-6-(3,4- 54 / B 377 4.07 B24 dimetoxi-fenil )-qu¡nazolina 4-(3-benciloxi-4-metoxi- B1 55 / B fenil )-6-(3,4-d¡metoxi-fenil )- 479 4.12 B25 quinazolina metil-éster del ácido 4-[6- B1 56 / B (3,4-dimetoxi-fenil)- 401 3.82 B26 quinazolin-4-M]-benzo¡co 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(5- B1 57 / A metoxi-piridin-3-il )- 374 2.73 B28 quinazolina metil-éster del ácido 4-[4- B1 (3,4-dimetoxi-fenil)- 58 / A 431 3.63 B14 quinazolin-6-il]-2-metox¡- benzoico 59 / A B1 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6- 394 3.00 Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [m in] B27 quinolin-3-il-quinazolina B19 4-[6-(5-metox¡-piridin-3-il )- 60 / A 357 2.39 B28 quinazolin-4-il]-benzam¡da 4-[6-(6-amino-5-trifluoro- B19 61 / A metil-piridin-3-il )-qu¡nazol¡n- 410 2.71 B57 4-¡l]-benzamida 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- B1 62 / A quinazolin-6-¡l]-3-tr¡fluoro- 427 3.1 3 B57 metil-piridin-2-il-amina 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- B1 63 / A quinazolin-6-il]-bencen- 422 3.04 B29 sulfonamida 4-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-6- B12 64 / A (3-fluoro-4-metoxi-fenil)- 375 3.91 B15 quinazolina 4-(3-benc¡loxi-4-metox¡- B1 65 / B fenil )-6-(3,4-d¡metoxi-fen¡l )- 479 4.10 B30 quinazolina Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M+H)+ [min] B1 3-[4-(3,4-dimetox¡-fenil)- 66 / A 386 3.01 B31 quinazolin-6-il]-benzamida B1 4-(4-cloro-fenil)-6-(3,4- 67 / B 377 4.05 B32 dimetoxi-fenil )-quinazolina 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(4- B1 68 / B trifluoro-metil-fenil )- 41 1 4.1 0 B33 quinazolina 6-(3-cloro-4-metox¡-fenil )-4- B1 69 / A (3,4-dimetoxi-fenil)- 407 3.96 B34 quinazolina B1 6-(3,4-dimetoxi-fen¡l )-4- 70 / B 349 3.63 B35 tiofen-3-il-quinazolina 4-(3,4-dimetoxi-fen¡l )-6-( 1 H- B1 71 / A pirrolo-[2,3-b]-pir¡din-5-il )- 383 2.95 B36 quinazolina 4-[6-( 1 H-pirrolo-[2, 3-b]- B19 72 / A piridin-5-il )-qu¡nazolin-4-il]- 366 2.59 B36 benzamida Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] B19 4-[6-(6-am¡no-pirid¡n-3-¡l)- 73/ A 342 2.30 B20 quinazolin-4-il]-benzamida 6-(3-benciloxi-4-metox¡- B1 74 / A fen¡l )-4-(3,4-dimetox¡-fenil)- 479 4.16 B30 quinazolina B12 4-(4-cloro-fenil)-6-(3-fluoro- 75 / B 365 4.31 B32 4-metoxi-fen¡l )-qu¡nazol¡na B 19 4-[6-(4-etoxi-3-metoxi-fenil )- 76 / A 400 3.30 B 22 quinazolin-4-il]-benzamida B 19 4-[6-(3,4-dietoxi-fenil)- 77 / A 414 3.47 B 62 quinazolin-4-il]-benzam¡da B1 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6- 78 / A 333 3.47 B37 furan-3-il-quinazolina B1 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 79 / A 368 3.65 B38 quinazolirv4-il]-benzon¡trilo B 20 4-[6-(6-am¡no-p¡ridin-3-¡l)- 80 / A 324 2.62 B38 quinazolin-4-il]-benzonitrilo Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] B1 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- 81 / A 371 3.56 B39 quinazolin-6-il]-benzaldeh ído B1 4-bifenil-4-il-6-(3,4-d¡metox¡- 82 / B 41 9 4.36 B40 fenil)-quinazolina B1 4-(3,4-dietoxi-fenil )-6-(3,4- 83 / B 431 3.84 B58 dimetoxi-fen¡l )-quinazolina 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4- B1 84 / B metox¡-3-tr¡fluoro-metoxi- 457 4.08 B59 fenil )-quinazolina 4-(3,4-dimetoxi-fen¡l )-6-(4- B1 85 / A metoxi-3-trifluoro-metoxi- 457 4.08 B59 fen¡l )-quinazolina 5-[4-(3,4-dimetoxi-fen¡l)- B1 86 / A quinazolin-6-¡l]-piridin-2- 369 3.37 B41 carbonitrilo B1 4-(4-bromo-fen¡l)-6-(3,4- 421 87 / B 4.1 0 B42 d'imetoxi-fen'il)-quinazolina 423 Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] B1 6-(3,4-dietoxi-fen¡l)-4-(3,4- 88 / A 431 3.93 B58 dimetoxi-fenil)-quinazolina 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4- B1 89 / B trtfluoro-metoxi-fen'il)- 427 4.1 5 B45 quinazolina B1 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4- 90 / B 361 3.79 B46 fluoro-fenil)-quinazolina B1 6-(3,4-dimetoxi-fen¡l)-4-(3- 91 / B 361 3.80 B47 fluoro-fen¡l)-quinazol¡na 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(4- B1 92 / B metan-sulfonil-fenil )- 421 3.37 B48 quinazolina N-{4-[6-(3,4-dimetox¡-fenil )- B1 93 / B qu¡nazolin-4-¡l]-fenil}- 400 3.25 B49 acetamida 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- B1 94 / A quinazolin-6-il]- 369 3.25 B50 nicotinonitrilo Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- B1 95 / A quinazolin-6-il]-pir¡din-2-il}- 41 5 3.01 B60 isobutil-amina 6-(3,4-d¡metoxi-fenil)-4-(6- B1 96 / B morfolin-4-il-piridin-3-il )- 429 3.02 B51 quinazolina {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil )- B1 97 / A qu¡nazolin-6-¡l]-pir¡din-2-¡l}- 387 2.72 B52 dimetil-amina {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil )- B1 98 / A qu¡nazolin-6-¡l]-piridin-2-il}- 373 2.64 B61 metil-amina 2-{5-l4-(3,4-d¡metox¡-fenil)- B1 99 / A qu¡nazol¡n-6-il]-piridin-2-¡l- 403 2.56 B62 amino}-etanol terbutil-éster del ácido 4-{5- B1 1 00 / B [6-(3 ,4-dimetoxi-fenil)- 528 3.52 B2 quinazolin-4-il]-piridin-2-il}- Ejemplo/ Ácidos ES-MS Nombre del Compuesto Grad 1 proceso Borónicos (M + H)+ [min] piperazin-1 -carboxílico Los siguientes compuestos (Tabla 2) se preparan de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 2 mediante la reacción de la 6-bromo-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 2d) con los ácidos borónicos apropiados y amoníaco o una amina primaria (Proceso C), o se preparan de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 4 empezando a partir de la 6-bromo-2,4-dicloro-quinazolina (Ejemplo 4c) y utilizando los ácidos borónicos apropiados y amon íaco o una amina pri maria (Proceso D): Tabla 2: Ácidos tret Ejemplo/ ES- S Borónicos Nombre del Compuesto Grad 1 proceso (M + H)+ Aminas [min] [4,6-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil )- B1 , B1 1 01 / c quinazolin-2-il]-ciclopropil- 458 3.31 A3 amina B1 , B19 4-[2-amino-6-(3,4-dimetox¡- 1 02 / C 401 2.66 A2 fenil )-quinazolin-4-il]- Ácidos tret Ejemplo/ ES-MS Borónicos Nombre del Compuesto Grad 1 proceso (M+H)+ Aminas [min] benzamida 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(3- 103 / D B1, B12 fl uoro-4-metox¡ -fértil )- 406 3.25 quinazolin-2-il-amina metil-éster del ácido 4-[2- B1, B14 amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)- 104 / D 446 3.11 A2 qu¡nazolin-6-il]-2-metoxi- benzoico 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6- B1, B13 105 / D (3,4,5-trimetoxi-fenil)- 448 3.10 A2 quinazolin-2-il-amtna 6-(3-cloro-4-n-propoxi-fenil)- B1, B17 106 / D 4-(3,4-dimetoxi-fenil)- 450 3.80 A2 quinazolin-2-il-amina B1, B6 4-[2-amino-4-(3,4-dimetoxi- 107 / D 374 2.81 A2 fenil)-quinazolin-6-il]-fenol B1, B16 6-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]- 108 / D 416 3.20 A2 dioxin-6-il)-4-(3,4-dimetoxi- Ácidos tret Ejemplo/ ES-MS Borónicos Nombre del Compuesto Grad i proceso (M + H)+ Aminas [min] fenil)-quinazolin-2-il-amina 4-(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il)-6- B1, B15 109 / C (3,4-dimetoxi-fenil)- 402 3.15 A2 qu¡nazolin-2-il-amina 6-( 3, 4-d¡metox¡-f emit¬ B1, B13 110 / C ís, 4, 5-trimetoxi-fenil )- 448 3.11 A2 qu¡nazolin-2-M-am¡na 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6- B1, B4 111 / D metox¡-pirid¡n-3-¡l)-quinazolin- 389 3.03 A2 2-il-amina B1, B1 4,6-B¡s-(3,4-dimetoxi-fenil)- 112 / C 418 3.08 A2 qu¡nazol¡n-2-il-am¡na B4, B4 4,6-B¡s-(6-metoxi-p¡ridin-3-il)- 113 / C 360 2.90 A2 quinazolin-2-i l-a mina 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(6- B1, B4 114 / D metoxi-piridin-3-M)-quinazol¡n- 389 2.97 A2 2-il-amina Ácidos tret Ejemplo/ ES- S Borónicos Nombre del Compuesto Grad i proceso (M + H)+ Aminas [min] N-[4,6-B¡s-(3,4-dimetoxi- B1, B1 115 / C fenil)-quinazolin-2-il]-N-metil- 432 3.19 A4 amina 4-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]- B1, B16 116 / D dioxin-6-¡l)-6-(3,4-dimetox¡- 416 3.19 A2 fenil)-quinazolin-2-il-amina 6-(6-am¡no-piridin-3-¡l)-4-(3,4- B1, B20 117 / D dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il- 374 2.27 A2 amina 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6- B1, B27 118 / D quinolin-3-il-quinazolin-2-il- 409 2.63 A2 amina Ejemplo 119 Ácido 4[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzoico 107 miligramos (0.248 milimoles) del metil-éster del ácido 4-[6- (3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il)-2-metoxi-benzoico (Ejemplo 12) en 2 mililitros de dioxano, se trata con 0.50 mililitros de LiOH acuoso 1 M. La mezcla de reacción se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se agregan 0.50 mililitros de HCI acuoso 1 M , y el precipitado se filtra . El sólido se disuelve en CH2CI2 y se lava con agua (2 veces), se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS : 41 7 (M + H )+; H PLC anal ítica: tret = 3.30 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 120 N-metil-amida del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]- 2-metoxi -benzoico 60 miligramos (0.1 43 milimoles) del ácido 4-[6-(3,4-dimetox¡-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzoico (Ejemplo 57), 62 microlitros (0.357 milimoles) de di-isopropil-etil-amina (Fluka , Buchs, Suiza) y 42 miligramos (0.1 43 milimoles) de TPTU ( Fluka , Buchs, Suiza) en 1 .5 mililitros de DMA, se agitan durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agrega a una solución de 18 microlitros (0.1 43 milimoles) del A4 y 4.5 miligramos (0.036 milimoles) de DMAP en 1 .5 mililitros de DMA. La mezcla de reacción se agita durante 1 0 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 l se filtran , y se evaporan a sequedad . El residuo se adsorbe sobre un sorbente Isolute H M-N , y se purifica mediante RP-M PLC ( H2O/CH3CN y PrOH al 3 por ciento). Las fracciones puras se concentran, y el producto se precipita, para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo . ES-MS : 430 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.40 minutos (Gradiente 1 ). Los siguientes compuestos (Tabla 3) se preparan de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 120 con la amina dada: Tabla 3 Los siguientes compuestos (Tabla 4) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 120 empezando con la amina dada y el ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-4-il]-benzoico, el producto secundario de hidrólisis de la síntesis del Ejemplo 56 (ES-MS: 387 (M + H )+ ; HPLC anal ítica: tre, = 3.33 minutos (Gradiente 1 )): Tabla 4 Los siguientes compuestos (Tabla 5) se preparan mediante acoplamiento de Susuki, de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 o en el Ejemplo 1b, empezando con la 4-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Ejemplo 67) o con la 4-(4-bromo-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Ejemplo 87) y el ácido borónico apropiado: Tabla 5 Ácido ES-MS Ejemplo Nombre del Compuesto Grad 1 Borónico (M + H)+ [min] C-{4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 129 B43 quinazolin-4-il]-bifen¡l-4-il}- 448 3.23 metil-amina 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4'- 130 B9 449 4.33 metoxi-bifenil-4-il)-quinazolina {4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 131 B44 quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}- 449 3.76 metanol 4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 132 B6 435 3.76 quinazolin-4-il]-bifenil-4-ol 133 B1 4-(3',4,-dimetoxi-bifenil-4-il)-6- 479 4.11 Ácido ES-MS Ejemplo Nombre del Compuesto Grad 1 Borónico (M + H) + [min] (3,4-dimetoxi-fenil)- quinazolina 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4- 1 34 B13 (3,,4',5,-trimetoxi-bifenil-4-il)- 509 4.1 1 quinazolina amida del ácido 4'-[6-(3,4- 1 35 B19 dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]- 462 3.59 bifenil-4-carboxílico Ejemplo 136 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4'-metoxi-meti l-bife nil-4-il)-quinazoli na Se obtiene el compuesto del título mediante eterificación convencional del {4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4- il}-metanol (Ejemplo 1 36) utilizando yodo-metano (Fluka, Buchs, Suiza): ES-MS: 463 (M + H)+; HPLC anal ítica: tret = 4.29 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 1 37 3-{4.[4.(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}- propil-amina Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 empezando con el terbutil-éster del ácido (3-{4-[4-(3 ,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-6-i l]-2-metoxi-fenoxi}-propil )-carbámico (Ejemplo 49): ES-MS: 446 (M + H)+ ; HPLC anal ítica: tret = 2.93 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 138 2-{4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazol in-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-etil- ami na Se obtiene el compuesto del título de una manera simi lar a como se describe en el Ejemplo 1 empezando con el terbutil-éster del ácido (2-{4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-etil )-carbámico (Ejemplo 51 ): ES-MS: 432 (M + H )+; HPLC anal ítica: t = 2.81 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 1 39 3-{5-[4-(3,4-dimetoxi-feni l)-qu i nazolin-6-¡l]-2-metox¡-fe nox¡}- propil-ami na Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 empezando con la 6-(3-benciloxi- 4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolina (Ejemplo 74): ES- MS: 446 (M + H)+; HPLC anal ítica: tret = 2.89 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 140 2-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenox¡}-etil- amina Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 empezando con la 6-(3-benciloxi- 4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Ejemplo 74) y utilizando el N-(2-bromo-etil)-carbamato de terbutilo (Fluka , Buchs, Suiza): ES-MS : 432 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 2.81 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 141 4-(3,4-dimetoxi-fen il)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-q ui nazolina Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 empezando con la 6-(3-bencilox¡-4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolina (Ejemplo 74) y utilizando yodo-etano (Fluka , Buchs, Suiza): ES-MS : 41 7 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.74 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 142 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzam ida Se obtiene el compuesto del título de una manera simi lar a como se describe en el Ejemplo 1 20 utilizando amoníaco (A2) y empezando con el ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-6-il]-2- metoxi-benzoico (Ejemplo 1 51 a): ES-MS: 41 5 (M + H)+; HPLC anal ítica: tret = 3.1 5 minutos (Gradiente 1 ). El material de partida se prepara como sigue: Ejemplo 142a Ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzoico Se obtiene el compuesto del título de una manera simi lar a como se describe en el Ejemplo 1 19 empezando con el metil-éster del ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzoico (Ejemplo 58): ES-MS: 417 (M + H)+ ; HPLC analítica: tret = 3.22 minutos (Gradiente 1 ).
Ejemplo 143 Amida del ácido 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin- 2-carboxílico Una mezcla de 80 miligramos (0.204 milimoles) del 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-p¡ridin-2-carbonitr¡lo (Ejemplo 86) en 2 mililitros de dioxano y 0.51 mililitros (0.51 milimoles) de LiOH acuoso 1 M se agita durante 100 minutos a 100°C. La mezcla de reacción se apaga con 0.51 mililitros (0.51 milimoles) de HCI acuoso 1 M , se diluye, y se extrae con EtOAc y CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2/ eOH , del 0 por ciento al 4 por ciento), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. ES-MS : 387 (M + H )+¡ HPLC anal ítica : tret = 2.99 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 144 C-{5-[4-(3,4-d¡metoxi-feni l)-quinazoli n-6-il]-pirid in-2-i l}-metil- amina Una mezcla de 95 miligramos (0.204 milimoles) de 5-[4-(3,4- dimetoxi-fenil )-qu¡nazolin-6-il]-piridin-2-carbonitrilo (Ejemplo 86) en 5 mililitros de MeOH , 0.25 mililitros de amoníaco acuoso concentrado, y una punta de espátula de N íquel Raney, se agita durante 45 horas a temperatura ambiente bajo 1 bar de hidrógeno. El catalizador se filtra y se lava con metanol . El filtrado se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante RP-HPLC de preparación (H20/CH3CN y ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), Las fracciones puras se basifican con NaHC03, se concentran, y se extraen con EtOAC (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran , y se evaporan , para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja . ES-MS: 373 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.53 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 145 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[6-(4-metan-sulfoni l-piperazi n-1 -il)- piridi n-3-il]-qui nazolina Una mezcla de 45 miligramos (0.1 milimoles) de 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-quinazolina (Ejemplo 145a) en 1 .5 mililitros de piridina y 17.4 miligramos (0.1 5 milimoles) de cloruro de metan-sulfonilo (Fluka, Buchs, Suiza), se agita durante 70 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran , y se evaporan al vacío. El residuo se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH , del 0 por ciento al 3 por ciento), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS : 506 (M + H )+; HPLC anal ítica: tret = 3.1 3 minutos (Gradiente 1 ). El material de partida se prepara como sigue: Ejemplo 145a 6-(3,4-dimetox¡-fenil)-4-(6-piperazin-1 -il-piridi n-3-il)-quinazolina El compuesto del título se sintetiza de una manera similar a la del Ejemplo 1 empezando con el terbutil-éster del ácido 4-{5-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo 100): . ES-MS: 428 (M + H)+; H PLC analítica: tret = 2.79 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 146 1 -(4-{5-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-q uinazoli n-4-il]-piridin-2-il}- piperazin-1 -il)-etanona El compuesto del título se sintetiza de una manera similar a la del Ejemplo 145 empezando con la 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-quinazolina (Ejemplo 145a) y cloruro de acetilo (Fluka , Buchs, Suiza): ES-MS : 470 (M + H)+; HPLC anal ítica: tre, = 2.98 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 147 1 -{4-[6-(3,4-d imetoxi-fen il)-quinazoli n-4-il]-fen ¡l}-pirrolidi n-2-ona Bajo Ar, una mezcla de 75 miligramos (0.1 74 milimoles) de la 4-(4-bromo-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Ejemplo 87), 1 miligramo (0.0009 milimoles) de bis-(dibenciliden-acetona )-paladio(l l ) (Fluka, Buchs, Suiza), 1 .6 miligramos (0.0027 milimoles) de Xantphos (9,9-di metil-9H-xanten-4, 5-diil)-bis-[difenil-fosfina], Aldrich , Buchs, Suiza), 81 miligramos (0.244 milimoles) de carbonato de cesio, y 1 7.8 miligramos (0.209 milimoles) de 2-pirrolidinona (Fluka , Buchs, Suiza) en 0.1 8 mililitros de dioxano, se agita durante 22 horas a 100°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora al vacío. El residuo se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2/f eOH , del 0 por ciento al 3 por ciento), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: 426 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.55 minutos (Gradiente 1 ), Materiales de partida de amino-carbonilo cíclico comercialmente disponibles: L1 2-azetidinona (Fluka, Buchs, Suiza) L2 2-piperidinona (Fluka , Buchs, Suiza) L3 2-oxazolidinona (Fluka, Buchs, Suiza) L4 1 -metil-2-imidazolidinona (Across, Basilea, Suiza) Los siguientes compuestos (Tabla 6) se preparan de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 147 , con el material de partida de amino-carbonilo cíclico dado: Tabla 6 tret ES-MS Ejemplo Amina Nombre del Compuesto Grad 1 (M + H)+ [min] 2-ona 3-{4-[6-(3,4-d¡metoxi-fenil)- 1 50 L3 quinazolin-4-il]-fen¡l}-oxazol¡din- 428 3.44 2-ona 1 -{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )- 1 51 L4 quinazolin-4-il]-fenil}-3-metil- 441 3.49 imidazolidin-2-ona 6-(3,4-d¡metoxi-fenil)-4-p¡razol-1 -il-quinazol ina Una mezcla de 64 miligramos (0.21 4 milimoles) de 4-clpro-6- (3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Ejemplo 152a) y 73 miligramos de pirazol (Fluka, Buchs, Suiza) en 2 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apaga con agua, y se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan al vacío. El residuo se adsorbe sobre sorbente I solute ( Isolute HM-N ), y se purifica mediante RP-M PLC (H20/ CH3CN y PrOH al 3 por ciento), Las fracciones puras se concentran y el producto se precipita. El sólido se filtra , se disuelve en CH2CI2, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora, para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. ES-MS: 333 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.71 minutos (Gradiente 1), El material de partida se prepara como sigue: Ejemplo 152a 4-cloro-6-(3,4-dimetox¡-fenil)-quinazol¡na El compuesto del título se sintetiza de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 3a utilizando el B1; ES-MS: 301 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.63 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 153 6-(3.4-dimetoxi-fenil)-4-M.2,4T-triazol-1-il-qu¡nazolina El compuesto del título se sintetiza de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 152 utilizando el 1 ,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suiza); ES-MS: 334 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.41 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 154 6-(3,4-dimetoxi-fenin-4-pirrol-1-il-quinazolina El compuesto del título se sintetiza de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 152 utilizando pirrol (Fluka, Buchs, Suiza), que se desprotona de antemano con NaH; ES-MS: 332 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.75 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 155 4,6-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-fluoro-quinazolina Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 3 empezando a partir de la 5-fluoro- 3H-quinazolin-4-ona (Ejemplo 1 55a) y utilizando el ácido borónico B1 . ES-MS: 421 (M + H)+ ; HPLC analítica: tre, = 3.55 minutos (Gradiente ). Ejemplo 155a 5-fl uoro-3H-quinazolin-4-ona 2.7 gramos ( 1 1 .4 milimoles) de la 2-amino-6-fluoro-benzamida (ABCR, Karlsruhe, Alemania) en 50 mililitros de orto-formato de trietilo (Fluka, Buchs, Suiza) se calienta durante 46 horas a 130°C. La mezcla de reacción se evapora a sequedad al vacío . El residuo se tritura en hexano/EtOAc, y el sólido se filtra y se seca, para dar el compuesto del título as como un sólido grisáceo. ES-MS: 243, 245 (M + H)+ ; HPLC analítica: tret = 2.49min (Gradiente 1 ). Ejemplo 1 56 4-[6-(3,4-d imetox¡-feni l)-5-fl uoro-q ui nazol¡ n-4-il]-benzam ¡da Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 3 empezando a partir de la 5-fluoro- 3H-quinazolin-4-ona (Ejemplo 155a) y utilizando el ácido borónico B19. ES-MS: 404 (M + H )+ ; H PLC anal ítica: tret = 3.09 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 157 {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridi n-2-il}-(2-metox¡- etil)-amina El compuesto del título se sintetiza mediante acoplamiento de Suzuki de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 1 b, empezando a partir de la 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(4 ,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-quinazolina (Ejemplo 157a), y utilizando la (5-bromo-piridin-2-il )-(2-metoxi-etil)-amina (ES-MS: 231 , 233 (M + H )+ ; HPLC analítica: tret = 1 .96 minutos (Gradiente 1 )) obtenida de una manera simil ar al B60a utilizando el A12: ES-MS: 41 7 (M + H)+ ; H PLC anal ítica: tret = 2.73 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 1 58 4-(3,4-d ¡metoxi-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2- il)-qu inazolina El compuesto del título se sintetiza de una manera similar a como se describe en el B57, empezando con la 6-bromo-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Ejemplo 1 b): ES-MS: 393 (M + H )+ ; H PLC anal ítica: tret = 2.50 minutos (Gradiente 1 ). Ejemplo 159: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda , cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación : El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol , Gattefossé S.A. , Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.41 9 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula I : en donde: R1 es hidrógeno; o amino que está insustituido o mono-sustituido con alquilo o cicloalquilo; R2 es un arilo insustituido o sustituido o hetero-arilo insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno , halógeno, alquilo, alcoxilo o ciano; R4 es arilo insustituido o sustituido o hetero-arilo insustituido o sustituido; y R5 es hidrógeno , metilo o metilo sustituido con halógeno; con la condición de que si R4 es pirazolilo insustituido o sustituido, entonces R1 es amino que está insustituido o mono-sustituido con alquilo o cicloalquilo, y R2, R3 y R5 son como se definen anteriormente; y con la condición de que si R2 es oxo-indolilo insustituido o sustituido, entonces R1 es amino que está insustituido o mono-sustituido con alquilo o cicloalquilo, y R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente; o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal , o un hidrato o solvato del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno; o amino que está insustituido o mono-sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (de preferencia de 3 a 5 átomos de carbono); R2 es arilo insustituido o sustituido, en donde arilo se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo y antracenilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 1 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde arilo es de preferencia fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo o antracenilo, y está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo , en especial pirrolidino, por piperazinilo , en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N- di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperid'mo), piperazinilo (en especial piperazino), morfolino, tiomorfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo , piperidinilo, piperazinilo , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino , por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo , por ejemplo pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o insustituido; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil )-oxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , piridinilo, pirimidinilo, pirazi nilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N- di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; (pirrolidinilo (en especial pirrolidino), piperidinilo (en especial piperidino), piperazinilo (en especial piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo, en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , por halógeno , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; mono- o di-[arilo de 6 a 1 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo, por piperazinilo , por amino, por N-mono- y/o N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, piridinilo, pirimidi nilo, pirazinilo o piridazinil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridaziniio están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , por pirrolidinilo, por piperazinilo, por amino, por N-mono- y/o ? , ?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , por halógeno , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; (pirrolidinilo, pi peridinilo , piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-oxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo , piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazi nilo o piridaziniio están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo, por piperazinilo, por amino , por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino , por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y/o (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , por pirrolidinilo, por piperazinilo, por amino, por N-mono- y/o N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en especial naftil- y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo de 6 a 1 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo es de preferencia fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo , fenantrenilo o antracenilo, e insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo, en especial pirrolidino, por piperazinilo , en especial piperazino, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , por halógeno , por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo; halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o N-insustituido ; fenil- o naftil-oxilo; fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinil)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo , pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo, por pi perazinilo, por amino , por N-mono- y/o N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pi rimidinilo, pirazinilo o piridazinil )-oxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , en donde pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo o piridazinilo están insustituidos o sustituidos por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por pirrolidinilo , por piperazinilo, por amino, por N-mono- y/o N ,N-di- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, por halógeno, por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono; benzoil- o naftoil- oxilo; tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; tiofenilo o tionaftilo; fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; tiobenzoílo o tionaftoílo; nitro; amino; mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; benzoil- o naftoil-amino; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino; fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más , en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alcano ílo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxilo; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; fenoxi- o naftoxi-carbonilo; fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo ; alquilendioxilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, en especial de 1 a 4 átomos de carbono; carbamoílo; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , piperidinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , piperazinil- o N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- piperazinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N' N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo ; N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo; pirrolidin-1 -carbonilo; amino-N-pirrolidin-1 -carbonilo; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pirrolidin-1 -carbonilo ; piperidin-1 -carbonilo ; morfolin-4-carbonilo; tiomorfolin-4-carbonilo; S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo; S, S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo; piperazin-1 -carbonilo; N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonilo; N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-piperazin-1 -carbonilo ; pirrolidinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o insustituido; ciano; alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; sulfamoílo; N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, pirrolidinilo(en especial pirrol idi no)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidinil(en especial piperidino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazinil(en especial piperazino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinil(en especial 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; pirazolilo; pirazolidinilo; pirrolilo; piridilo que está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o por halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinilo; piperidinilo ; morfolinilo; tiomorfolinilo; S-oxo-tiomorfolinilo; S ,S-dioxo-tiomorfolinilo; piperazinilo; N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo; 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo; 4-(naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo; 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo; 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo y 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo; o es hetero-arilo insustituido o sustituido, en donde hetero-arilo se selecciona a partir del grupo que consiste en imidazolilo, tiofenilo, pirazolilo , pirrolilo , imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pi ridazinilo, furilo, 2H- o 4H-piranilo, oxazolilo, tiazolilo , 5H-indazolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, 1 ,8- nafti ridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo , indolizinilo, 4H- quinolizinilo, pteridinilo, purinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenizinilo, 1 ,7-fenantrolinilo, perimidinilo , benzo-furanilo , isobenzo-furanilo, 2H-cromenilo, 4aH-isocromenilo , tiantrenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo o fenotiazinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se menciona anteriormente para arilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o ciano; R4 es arilo insustituido o sustituido o hetero-arilo insustituido o sustituido, independientemente seleccionados a partir de arilo insustituido o sustituido como se define para R2 y hetero-arilo insustituido o sustituido, en donde hetero-arilo se selecciona a partir del grupo que consiste en imidazolilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, 2H- o 4H-piranilo, oxazolilo, tiazolilo , 5H-indazolilo, indolilo, isoindolilo , quinolilo , isoquinolinilo, ftalazinilo, 1 ,8-naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, indolizinilo, 4H-quinolizinilo, pteridinilo, purinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenizinilo, 1 ,7-fenantrolinilo, perimidinilo, benzo-furanilo, isobenzo-furanilo, 2H-cromenilo, 4aH-isocromenilo , tiantrenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo o fenotiazinilo , como se define para R2; o , si R es amino o amino mono-sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (de preferencia de 3 a 5 átomos de carbono), también puede ser pirazolilo, en donde cada hetero-arilo está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para arilo R2; y R5 es hidrógeno, metilo, o metilo sustituido con halógeno; o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno , amino, N-mono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono)-amino o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (de preferencia de 3 a 5 átomos de carbono)-amino, R2 es fenilo, naftilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo , triazolilo , piridilo , quinolilo o quinoxalinilo, o es pirrolo-piridinilo , cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a parti r de hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino y carbamoílo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo , amino, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino , alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino , carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftoxi-carbonilo, alquilendioxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-mono- o N , N-di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, piperidin-1 -carbonilo, piperazin-1 -carbonilo , 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S ,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)- piperazinilo, 4-(alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil)- piperazinilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo , 2-oxo-azetidin-1 -ilo, 2-oxo- piperidin-1 -ilo , 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-2-???- imidazolidin-1 -ilo , morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo y S ,S-dioxo-tiomorfolinilo, y/o a partir de 2-amino-pirimidin-5-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- piperazin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4- pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , 4-pirrolidino-piperidin-1 -il-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, p¡ridin(por ejemplo-2)-iloxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirimid¡n(por ejemplo, -4)-¡loxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , N ,N-di-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pirrolidin-1 -carbonilo y (piridin (por ejemplo, -3)-¡lo insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- y/o halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hid rógeno, o es halógeno, de preferencia hidrógeno, R4 es fenilo, naftilo , pirrolilo , tiofenilo, triazolilo, piridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, furanilo o 1 H-pirrolo-[2 ,3-b]-piridin-5-ilo , cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como trifl uoro-metilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, halógeno , hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino , N-mono- o N .N-di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo , naftoxi- carbonilo, alquilendioxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-mono- o N ,N-d¡-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono, N' , N'-di-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo , piperidin-1 -carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, pírazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo, 4- (fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo , 4-(naftil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo y S,S-dioxo-tiomorfolinilo, y/o a partir de 2- amino-pirimidin-5-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin- -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , 4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -il-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridin(por ejemplo-2)-iloxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, pir¡mid¡n(por ejemplo, -4)-iloxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pirrolidin-1 -carbon¡lo y (piridin(por ejemplo, -3)-ilo insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-y/o halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); y R5 es hidrógeno; o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo .
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno , amino, N-mono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono (de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono)-amino o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (de preferencia de 3 a 5 átomos de carbono)-amino, R2 es fenilo, naftilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, quinolilo o quinoxalinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino , N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- carbonilo , fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftoxi-carbonilo, alquilendioxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, piperidin-1 -carbonilo , piperazin-1 -carbonilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S ,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , N' , N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, pirazolilo , pirazolidinilo, pirrolilo , pirrolidinilo , piperidinilo , piperazinilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(naftil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo , S-oxo-tiomorfolinilo y S ,S-dioxo-tiomorfolinilo , y/o a partir de 2- amino-pirimidin-5-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , 4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -il-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, p¡ridin(por ejemplo-2)-iloxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirimidin(por ejemplo, -4)-ilox¡-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N , N-di-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pirrolidin-1 -carbon¡lo y plridin(por ejemplo, -3)-ilo (insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-y/o halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hidrógeno o halógeno, de preferencia hidrógeno, R4 es fenilo, naftilo, pirrolilo, tiofenilo, triazolilo , piridilo, quinolinilo o quinoxalinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N- mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- carbonilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftoxi-carbonilo , alquilendioxilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoílo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , N ' ,N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, piperidin-1 - carbonilo , piperazin-1 -carbonilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonilo, morfolin-4-carbonilo , tiomorfolin-4- carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S ,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoilo, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N' , N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono , pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazinilo, 4-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperaz¡nilo, 4-(fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil)-piperaz¡nilo, 4-(naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo y S,S-d¡oxo-t¡omorfol¡nilo, y/o a partir de 2-amino-pirimidin-5-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-pirrolidino-piperidin-1 -il-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridin(por ejemplo-2)-iloxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , pirimidin(por ejemplo, -4)-iloxi- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-pirrolidin-1 -carbonilo y piridin(por ejemplo, — 3)-i lo (insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- y/o halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); y R5 es hidrógeno; o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno, amino, metil-amino, n-propil-amino o ciclopropil-amino ; R2 es fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo , 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3-cloro-4-n-propoxi-fenilo, 4-carboxi-3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxi-fenilo , 4-carbamoil-fenilo, 4-N-metil-carbamoil-3-metoxi-fenilo, 4-(N ,N-dimetil-carbamoil )-3-metoxi-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil )-3-metoxi-fenilo , 4-(4-morfolin-1 -carbonil)-3-metoxi-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2 ,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 4-(piperazin-1 -il )-fenilo, 4-sulfamoil -fenilo , 4-N , N-dimetil-sulfamoil-fenilo, 4-pirazolil-fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, o 6-piperazino-pi ridin-3-ilo; R3 es hidrógeno, R4 es 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi- fenilo , 3-hidroxi-4-n-propoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,4, 5- trimetoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxi-fenilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-4-metox¡- fenilo , 3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3- cloro-4-n-propoxi-fenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxi-fenilo, 4- carbamoil-fenilo, ? ,?-dimetil-amino-sulfonil-fenilo , benzo-[1 ,3]- dioxol-5-ilo, 2, 3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo , piridin-3-ilo, 6- metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 2-amino-piridin-4-ilo, 6- amino-pirid'in-3-ilo, 6-(piperazin-1 -il)-piridin-3-ilo, 6-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilo, 2-(piperazin-1 -il)-piridin-4-¡lo o 2-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il)-piridin-4-ilo, y R5 es hidrógeno , o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno, amino, metil-amino, n-propil-amino o ciclopropil-amino; R2 es fenilo , 4-trifluoro-metil-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo , 4-bromo-fenilo, 3-metoxi-fenilo , 4-metoxi-fenilo , 3-etoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxi-fenilo, 3,4- dietoxi-fenilo, 3-benciloxi-4-metoxi-fenilo, 4-(2-metoxi-etoxi )-3- metoxi-fenilo, 4-trifluoro-metoxi-fenilo, 4-metoxi-3-trifluoro-metoxi- fenilo , 4-(3-terbutoxi-carbonil-amino-propoxi)-3-metoxi-fenilo, 4-(2- terbutoxi-carbonil-amino-etoxi)-3-metoxi-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo , 3- cloro-4-n-propoxi -fenilo, 4-acetil-amino-fenilo, 4-carboxi-3-metox¡- fenilo , 4-metoxi-carbonil-fenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxi-fenilo, 4- ciano-fenilo, 4-bifenililo, 4'-amino-bifenil-4-ilo, 4'-metoxi-bifenil-4-ilo, 4'-hidroxi-metil-bifenil-4-ilo, 4'-metoxi-metil-bifenil-4-ilo, 3' ,4'- dimetoxi-bifenil-4-ilo, 4'-carbamoil-bifenil-4-ilo,4-carbamoil-fenilo, 4- N-metil-carbamoil-3-metoxi-fenilo, 4-(N ,N-dimetil-carbamoil )-fenilo, 4- (N-metil-carbamoil)-fenilo, 4-(N , N-dimetil-carbamoil)-3-metoxi- fenilo , 4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil )-3-metoxi-fenilo, 4-(morfolin-4- carbonil )-fenilo, 4-(4-morfolin-1 -carbonil )-3-metoxi-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-Mo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 4-(piperazin-1 -il)-fenilo, 4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenilo , 4-(2-oxo-azetidin-1 -il )-fenilo, 4-(2-oxo-piperidin-1 -il )-fenilo, 4-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-fenilo, 4-metan-sulfonil-fen'ilo, 4-sulfamoil-fenilo, 4-N , N-dimetil-sulfamoil-fenilo, 4-pirazolil-fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, en especial tiofen-3-??, 1 ,2 ,4-triazol-1 -ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-piperazino-piridin-3-ilo , 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, 1 H-pirrolo-[2 ,3-b]-piridin-5-ilo , 4-[6-(4-metan-sulfonil )-piperazin-1 -il]-piridin-3-ilo, 5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilo o 2-[4-(terbutoxi-carbonil)-piperazin-1 -il]-piridin-4-ilo; R3 es hidrógeno, R4 es 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo , 3-hidroxi-4-n-propoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo , 3,4-dietoxi-fenilo , 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3-etoxi-4-metoxi-fenilo, 4- etoxi-3-metoxi-fenilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4- (2-metoxi-etoxi)-fenilo, 3-benciloxi-4-metoxi-fenilo, 4-(3-amino- propoxi)-3-metoxi-fenilo, 5-(3-amino-propoxi)-3-metoxi-fenilo, 4-(2- amino-etoxi )-3-metoxi-fenilo, 5-(2-amino-etoxi)-3-metoxi-fenilo, 3- fl uoro-4-metoxi-feni lo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-n-propoxi- fenilo, 4-(3-terbutoxi-carbonil-amino-propoxi )-3-metoxi-fenilo, 4-(2- terbutoxi-carbonil-amino-etoxi )-3-metoxi-fenilo, 4-formil-fenilo, 4- metoxi-carbonil-3-metoxi-fenilo, 3-carbamoil-fenilo, 4-carbamoil- fenilo, 4-carbamoil-3-metoxi-fenilo, 3-sulfamoil-fenilo, N ,N-dimetil amino-sulfonil-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo [1 ,4]-dioxin-6-ilo, 6-amino-metil-piridin-3-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-???, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 2-amino-piridin-4-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 6-amino-5-trifluoro-metil-piridin-3-ilo, 6-dimetil-amino-piridin-3-ilo, 6-metil-amino-piridin-3-ilo, 6-isobutil-amino-piridin-3-ilo, 6-(2-metoxi-etil-amino)-p'iridin-3-ilo, 6-(piperazin-1 -il )-piridin-3-ilo, 6-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ilo, 2-(piperazin- 1 -il)-piridin-4-ilo, 6-carbamoil-piridin-3-ilo , 2-ciano-piridin-5-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo, 6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-ilo, 2-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il)-piridin-4-ilo, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, furan-2-ilo , furan-3-ilo, 1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, o quinolin-3-?? , y R5 es hidrógeno , o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)- quinazolina , terbutil-éster del ácido 4-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -carboxílico, [4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-n-propil- amina , 6-(6-metoxi-piridin-3-il )-4-fenil-quinazolina , 3-[2-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-6-il]-fenol , 6-(3-cloro-4-n-propoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolina, 4-[4-(3,4-dimetox¡-fen¡l)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenol , 6-(2 ,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-il )-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolina, 6-(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il )-4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolina, metil-éster del ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin- 6-il]-2-metoxi-benzoico, 4-(3,4-dimetoxi-fenil )-6-(3,4, 5-trimetoxi-fenil)-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina, metil-éster del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin- 4-il]-2-metoxi -benzoico, 4-(3-cloro-4-n-propoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil )- quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetpxi-fenil)-quinazolina, 4-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-il )-6-(3,4-dimetoxi- fenil )-quinazolina , 4-(benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il )-6-(3,4-dimetoxi-fenil)- quinazolina, 6-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-4-(4-pirazol-1 -il-fenil )- quinazolina, 3- [4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-6-il]-fenol , 4- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol , 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzamida, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-fenil-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-tiofen-2-il-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-metoxi-fenil )-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(4-metoxi-fenil )-qui nazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-pirazol-1 -il-fenil)-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-quinazolina, 4-[6-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida, 6-(6-metoxi-piridin-3-il )-4-(4-pirazol-1 -il-fenil)-quinazolina, 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-il )-quinazolin-4-il]-benzamida, 6-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-(6-piperazin-1 -M-pi ridin-3-il )- quinazolina, 4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina , 4-(6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6-metoxi-piridin-3-il )-quinazolina , 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina, 4-(6-metoxi-piridin-3-il )-6-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)- quinazolina, 6-(6-metoxi-piridin-3-il )-4-tiofen-2-il-quinazolina , 4-(2-cloro-fenil )-6-(6-metoxi-piridin-3-il )-quinazolina, 4,6-bis-(6-metoxi-p¡rid¡n-3-M )-quinazolina, 4-(4-metoxi-fenil )-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina, 4-(3,4-dimetoxi-fen¡l)-6-(4-etox¡-3-metox¡-fenil)-quinazolina, [4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-ciclopropil-amina , 4-[2-am'ino-6-(3,4-d¡metoxi-fenil)-qu¡nazol¡n-4-il]-benzamida , 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolin-2-il-amina, metil-éster del ácido 4-[2-amino-4-(3,4-dimetoxi-fen¡l)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzoico, 4-(3,4-d¡metoxi-fenil)-6-(3,4, 5-tr¡metoxi-fenil)-qu¡nazol¡n- 2-¡l-am¡na, 6-(3-cloro-4-n-propoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il-amina , 4-[2-am¡no-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol , 6-(2 ,3-d¡h¡dro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-il )-4-(3,4-dimetoxi- fenil )-quinazolin-2-il-am¡na , 4-(benzo-[1 ,3]-d¡oxol-5-¡l )-6-(3,4-d¡metox¡-fen¡l)- quinazolin-2-M-amina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3,4, 5-trimetoxi-fenil)-quinazolin- 2-¡l-amina , 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolin- 2-il-amina , 4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il-amina, 4,6-bis-(6-metoxi-piridin-3-il )-quinazolin-2-il-ami na , 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(6-metoxi-pir¡din-3-il )-quinazol¡n- 2-il-amina, N-[4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazorin-2-il]-N-metil-amina, ácido 4[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-qu¡nazolin-4-il]-2-metox¡-benzoico, N-metil-amida del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazol i n-4-il]-2-metoxi -benzoico, 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzamida , 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-N ,N-di metil-amida, {4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il )-metanona , {4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenil}- morfolin-4-il-metanona; 4-( 1 ,2 ,4-triazol- 1 -il )-6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolina , 4- (3,4-dimetoxi-fenil)-6-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)- fenil]-quinazolina , 5- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il-amina, 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N ,N-dimetil- bencen-sulfonamida, 6- (3,4-dimetoxi-fenil)-4-pirazol-1 -il-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1 ,2,4]-triazol-1 -il-quinazolina, y 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-pirrol-1 -il-quinazolina; o en cada caso, un N-óxido del mismo, un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno, amino, metil-amino , n-propil-amino o ciclopropil-amino; R2 es fenilo, 4-(2-amino-pirimidin-5-il-metil)-fenilo, 3-(2-metoxi-6-trifluoro-metil)-piridin-3-il-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,4, 5-trimetoxi-fenilo, 3-cloro-4-n-propoxi-fenilo, 4-carboxi-3-metoxi-fenilo, 4-(2-piridi n-2-iloxietoxi )-fenilo, 4-(2-pirimidin-4-iloxietoxi)-fenilo, 4-metoxi -ca rbon i l-3-metoxi -fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 4-N-metil-carbamoil-3-metoxi-fenilo, 4-( N ,N-dimetil-carbamoil)-3-metoxi-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-3-metoxi-fenilo, 4-(4-morfolin-1 -carbonil )-3-metoxi-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo , 4-[2-(4-pirrolidino-piperidin- 1 -il)-etoxi]-fenilo, 4-(piperazin-1 -il)-fenilo, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 - il)-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il )-etoxi]-fenilo, 4-(4-metil- piperazin-1 -carbonil-metoxi)-fenilo, 4-(4-etil-piperazin-1 -carbón i I- metoxi)-fenilo , 4-(4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-metoxi)-fenilo, 4- [N-(2-dimetil-amino-etil )-N-metil-carbamoil]-fenilo, 4-[(R, S, o R,S)-3- dietil-amino-pirrolidin-1 -carbonil )-fenilo, 4-sulfamoil-fenilo, 4-N ,N- dimetil-sulfamoil-fenilo, 4-[N-metil-N-2-(pirrolidino-etil )-sulfamoil]- fenilo , 4-pirazolil-fenilo, pirrolilo , pirazolilo, tiofenilo, 1 ,2 ,4-triazol-1 - ¡lo, 6-metoxi-piridin-3-ilo o 6-piperazino-p¡ridln-3-ilo; R3 es hidrógeno, R4 es 4-(2-amino-pirimidin-5-il-metil )-fenilo, 3-(2-metoxi-6-trifluoro-metil)-piridin-3-il-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-n-propoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo , 3 ,4, 5-trimetoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxi-fenilo, 3-(2-metoxi-etoxi )-4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-n-propoxi-fenilo, 4-(2-piridin-2-iloxietoxi)-fenilo, 4-(2-pirimidin-4-iloxietoxi)-fenilo, 4-[2-(4-pirrolidino-piperidin-1 -il )-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etoxi]-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil-meto i )-fenilo, 4-(4-etil-piperazin-1 -carbonil-metoxi )-fenilo, 4-(4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-metoxi)-fenilo , 4-[N-(2-dimetil-amino-etil )-N-metil-carbamoil]-fenilo , 4-[(R, S , o R,S)-3-dietil-amino- pirrolidin-1 -carbonil )-fenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxi-fenilo, 4- carbamoil-fenilo, ? ,?-dimetil-amino-sulfonil-fenilo, 4-[N-metil-N-2- (pirrolidino-etil )-sulfamoil]-fenilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2, 3- dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 5- metoxi-piridin-3-ilo , 2-amino-piridin-4-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 6- (piperazin-1 -il)-piridin-3-ilo, 6-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il)- piridin-3-ilo, 2-(piperazin-1 -il )-piridin-4-ilo o 2-(4-terbutoxi-carbonil- piperazin-1 -il)-piridin-4-ilo , y R5 es hidrógeno, o un tautómero del mismo o un N-óxido del mismo , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo.
9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolina; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(2-metoxi-piridin-4-il )-quinazolina ; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(2-metoxi-piridin-4-il )-quinazolina; terbutil-éster del ácido (3-{4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-propil )-carbámico; terbutil-éster del ácido (3-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenoxi}-propil )-carbámico; terbutil-éster del ácido (2-{4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-etil)-carbámico ; terbutil-éster del ácido (2-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenoxi}-etil)-carbámico; 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(3-etoxi-fenil )-quinazolina ; 4-(3-cloro-fenil )-6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolina ; 4-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil )-6-(3,4-di metoxi-fenil )- quinazolina; metil-éster del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin- 4-il]-benzoico; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(5-metoxi-piridin-3-il )-quinazolina ; metil-éster del ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin- -il]-2-metoxi -benzoico; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-quinolin-3-M-quinazolina; 4-[6-(5-metoxi-piridin-3-il )-quinazolin-4-il]-benzamida ; 4- [6-(6-amino-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida; 5- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-3-trifluoro-metil-piridin-2-il-amina; 3- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-bencen-sulfonamida; 4- benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil )-quinazolina; 4-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 3- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzamida; 4- (4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 6- (3,4-dimetoxi-fenil )-4-(4-trifluoro-metil-fenil)-quinazolina; 6-(3-cloro-4-metoxi-fenil )-4-(3,4-dimetoxi-fenil)- quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-tiofen-3-il-quinazolina; 4-(3,4-dimetoxi-fenil )-6-( 1 H-pirrolo-[2 ,3-b]-piridin-5-il )- quinazolina; 4-[6-( 1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-quinazolin-4-il]- benzamida; 4-[6-(6-amino-piridin-3-il )-quinazolin-4-il]-benzamida; 6-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 4-(4-cloro-fenil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina; 4-[6-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida; 4-[6-(3,4-dietoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-furan-3-il-quinazolina; 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-4-il]-benzonitrilo ; 4-[6-(6-amino-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzonitrilo; 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzaldeh ido; 4-bifenil-4-il-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 4-(3,4-dietoxi-fenil)-6-( 3, 4-dimetoxi-fenil)-quin azotina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(4-metoxi-3-trifluoro-metoxi-fenil) quinazolina; 4- (3,4-dimetoxi-feni l)-6-(4-metoxi-3-trifluoro-metoxi-fenil ) quinazolina; 5- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2- carbonitrilo; 4-(4-bromo-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 6- (3,4-dietoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina ; 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(4-trifluoro-metoxi-fenil)- quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-fluoro-fenil )-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-metan-sulfonil-fenil )- quinazolina; N-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-acetamida ; 5- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-nicotinonitrilo; {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-isobutil-amina; 6- (3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il )-quinazolina; {5-[4-(3 ,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridtn-2-il}-dimetil-amina; {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-metil-amina; 2-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il-amino}-etanol ; terbutil-éster del ácido 4-{5-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-p¡r¡d¡n-2-il}-piperaz¡n-1 -carboxíl¡co; 4-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il-am¡na; 6-(6-am¡no-p¡r¡din-3-¡l)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazol¡n- 2-¡l-amina; 4-(3,4-dimetoxi-fenil )-6-quinolin-3-il-quinazolin-2-il-amina ; 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N ,N-dimetil- benzamida; 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-4-'il]-N-met¡l- benzamida ; {4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-4-il]-fenil}-(4-metil- piperazin-1 -il)-metanona; {4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona; C-{4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}-metil-amina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil )-4-(4'-metoxi-bifenil-4-il )-quinazolina; {4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}-metanol ; 4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-ol ; 4-(3\4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3' ,4' ,5'-trimetoxi-bifenil-4-il)- quinazolina; amida del ácido 4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]- bifenil-4-carboxílico; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4'-metoxi-metil-bifenil-4-il)- quinazolina; 3-{4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi- fenoxi}-propil-amina; 2- {4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-6-il]-2-metoxi- fenoxi}-etil-amina ; 3- {5-[4-(3 ,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi- fenoxi}-propil-amina; 2-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi- fenoxi}-etil-amina ; 4-(3,4-d¡metoxi-fenil)-6-(3-etoxi-4-metox¡-fenil)-quinazolina; 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzamida; ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzoico; amida del ácido 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-carboxílico; C-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-metil-amina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[6-(4-metan-sulfonil-piperazin-1 - il)-piridin-3-il]-quinazolina; 1 -(4-{5-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-4-il]-piridin-2-il}- piperazin-1 -il )-etanona; 1 -{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}- pirrolidin-2-ona; 1 -{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-azetidin- 2-ona ; 1 -{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolin-4-il]-fenil}- piperidin-2-ona; 3-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}- oxazolidin-2-ona ; 1 -{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-3-metil- imidazolidin-2-ona; 4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-fluoro-qu¡nazolina; 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil )-5-fluoro-quinazolin-4-il]-benzamida; {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-(2-metoxi-etil)-amina; y 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(4,4, 5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-quinazolina; o un tautomero del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo. 1 0. Un compuesto de la fórmula I , un N-óxido del mismo, un tautomero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 , para utilizarse en el tratamiento, incluyendo el tratamiento profiláctico, de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano. 1 1 . Un compuesto de la fórmula I , un N-óxido del mismo, un tautomero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 0, en donde el uso es contra una o más enfermedades seleccionadas a partir del grupo que consiste en enfermedades proliferativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, y trastornos que se presentan comúnmente en relación con trasplante, en especial una o más enfermedades que respondan a la inhibición de las cinasas de la familia de cinasa de proteína relacionada con cinasa PI3, en especial cinasas de l ípido y/o cinasa PI3 (PI3K) y/o cinasa de proteína mTOR y/o de ADN y/o de la actividad de ATM y/o ATR y/o hSMG-1 . 1 2. Una preparación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I , un N-óxido del mismo, un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 3. Un método o proceso para la fabricación de una preparación farmacéutica , la cual comprende mezclar un compuesto de la fórmula I , un N-óxido del mismo , un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, con cuando menos un material portador farmacéuticamente aceptable. 14. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el cual comprende: a) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R4 está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NA: (HA) en donde R , R2, R3 y R5 son como se definen para un compuesto de la fórmula I , y en donde halógeno1 es halógeno, de preferencia cloro , bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo, bajo condiciones de acoplamiento cruzado, con un ácido borónico o éster de ácido borónico de la fórmula I I I : R4-D (I I I ) en donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula I , y se enlaza por medio de un átomo de carbono con D, y D es -B(OH2) o un grupo de la fórmula A: o b) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R2 está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I IB donde R1 , R3, R4 y R5 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y halógeno2 es halógeno, de preferencia cloro, bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo, bajo condiciones de acoplamiento cruzado, con un ácido borónico o éster de ácido borónico de la fórmula IV: R2-D (IV) en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I, y se enlaza por medio de un átomo de carbono con D, y D es -B(OH2) o un grupo de la fórmula A dado anteriormente; o c) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, en donde R2 y R4 son idénticos y están enlazados a la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IlC: en donde R1, R3 y R5 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y halógeno1 y halógeno2 son, independientemente uno del otro, halógeno, de preferencia cloro, bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo, con un ácido borónico o éster de ácido borónico de la fórmula V: R2'4-D (V) en donde R2,4 es una fracción R2 o R4 enlazada por medio de un átomo de carbono a D, y es de otra manera como se define para un compuesto de la fórmula I , y D es -B(OH2) o un grupo de la fórmula A dado anteriormente; o d) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R es amino, N-mono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono-amino, o N-mono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I I D: en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen para un compuesto de la fórmula I , y en donde halógeno3 es halógeno, de preferencia cloro , bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo , con una amina de la fórmula VI : R1 *-H (VI ) en donde R1 * es amino, N-mono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-amino, o N-mono-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino; o e) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R4 es hetero-arilo con cuando menos un nitrógeno del anillo y está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula HA dado anteriormente bajo a) con un compuesto de la fórmula VI I : R *-H (VI I ) en donde R4* es un hetero-arilo que contiene nitrógeno , con cuando menos un nitrógeno del anillo, y está enlazado con el hidrógeno en la fórmula VI I por medio de un átomo de nitrógeno , bajo condiciones de sustitución ; o f) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R2 es hetero-arilo con cuando menos un nitrógeno del anillo y está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I I B dado anteriormente bajo b) con un compuesto de la fórmula VI I I : R2'-H (VI I I ) en donde R6* es un hetero-arilo que contiene nitrógeno, con cuando menos un nitrógeno del anillo, y está enlazado con el hidrógeno en la fórmula VI I I por medio de un átomo de nitrógeno, bajo condiciones de sustitución; o g) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R2 y R4 son idénticos, y son hetero-arilo con cuando menos un nitrógeno del anillo, y cada uno de ellos está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX: R2 4*-H (IX) en donde R2 4* es hetero-arilo con cuando menos un átomo de nitrógeno, y en donde R2 * es una fracción R2 o R4 enlazada por medio de un átomo de nitrógeno al hidrógeno mostrado en la fórmula IX, y es de otra manera como se define para un compuesto de la fórmula I , bajo condiciones de sustitución, con un compuesto de la fórmula I IC mencionado anteriormente; o h) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , en donde R4 está enlazado con la fracción de quinazolina central en la fórmula I por medio de un átomo de carbono, hacer reaccionar un compuesto de ácido borónico o de éster de ácido borónico de la fórmula NA*: en donde R1 , R2, R3 y R5 son como se definen para un compuesto de la fórmula I , y en donde D es -B(OH2) o un grupo de la fórmula A: bajo condiciones de acoplamiento cruzado, compuesto de la fórmula I I I*: R4-Hal (I I I*) en donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula I , y se enlaza por medio de un átomo de carbono con Hal , y Hal es halógeno, de preferencia cloro, bromo o yodo, o es trifluoro-metan-sulfoniloxilo, en donde, en cualquiera de las reacciones representadas bajo a ) a h ), los grupos funcionales en los materiales de partida pueden estar presentes en una forma protegida , y en los compuestos de la fórmula I que se pueden obtener, que lleven uno o más grupos protectores, se remueven estos grupos protectores; y, si se desea, un compuesto de la fórmula I que se pueda obtener de acuerdo con una variante del proceso seleccionada a partir de a) a g), se convierte en un compuesto diferente de la fórmula I , una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I se convierte en una sal diferente del mismo, un compuesto libre de la fórmula I que se pueda obtener se convierte en una sal del mismo, y/o un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I se separa en uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula I . 1 5. El uso de un compuesto de la fórmula I , un N-óxido del mismo, un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0 , para la preparación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir del grupo que consiste en enfermedades proliferativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, y trastornos que se presentan comúnmente en relación con trasplante, en especial una o más enfermedades que respondan a la inhibición de las cinasas de la familia de cinasa de proteína relacionada con cinasa P I3, en especial cinasas de l ípido y/o cinasa PI 3 (PI 3K) y/o cinasa de proteína mTOR y/o de ADN , y/o con la actividad de ATM y/o ATR y/o hSMG-1 . 1 6. Un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir del grupo que consiste en enfermedades proliferativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, y trastornos que se presentan comúnmente en relación con trasplante, en especial una o más enfermedades que respondan a la inhibición de las cinasas de la familia de cinasa de proteína relacionada con cinasa PI 3, en especial cinasas de l ípido y/o cinasa PI3 (P I3K) y/o cinasa de proteína mTOR y/o de ADN , y/o con la actividad de ATM y/o ATR y/o hSMG-1 , el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I , un N-óxido del mismo, un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en una cantidad que sea efectiva contra dicha enfermedad , a un paciente que necesite dicho tratamiento.
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