PT2049502E - Quinazolinas 2,4-substituídas como inibidores da lípido cinase - Google Patents

Quinazolinas 2,4-substituídas como inibidores da lípido cinase Download PDF

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PT2049502E
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quinazolin
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Pascal Furet
Frederic Stauffer
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ2049502 1
DESCRIÇÃO
"QUINAZOLINAS 2,4-SUBSTITUÍDAS COMO INIBIDORES DA LÍPIDO CINASE" 0 invento refere-se a quinazolinas substituídas pelo menos na posição 4,6, à utilização de um tal composto na preparação de uma preparação farmacêutica ou à sua utilização para o tratamento profilático e/ou terapêutico de uma ou mais doenças seleccionadas do grupo constituído por doenças proliferativas, inflamatórias, doenças alérgicas, doenças obstrutivas das vias aéreas e distúrbios que ocorrem correntemente em ligação com os transplantes, especialmente uma ou mais doenças que correspondem a uma inibição das cinases da família da proteína cinase relacionada com a P13-cinase, especialmente lípido cinases e/ou a PI3 cinase (PI3K) e/ou proteína cinase mTOR ou ADN e/ou actividade de ATM e/ou ATR e/ou hSMG-1, a um composto deste tipo para utilização no tratamento profilático e/ou terapêutico de uma ou mais das doenças acabadas de mencionar, um método para a preparação de uma formulação farmacêutica para utilização em uma ou mais das doenças mencionadas, compreendendo a mistura de um destes compostos com, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável e a um método de tratamento, compreendendo a administração a um animal de sangue quente, incluindo um humano, especialmente que necessite de tal tratamento, de um composto de acordo com o invento, especialmente numa quantidade que PE2049502 seja eficaz contra uma doença anteriormente mencionada; assim como a um processo ou método para a produção de uma quinazolina substituída, pelo menos, na posição 4,6 de acordo com o invento; e a outros aspectos aqui descritos. O documento WO-A-2005 016348 descreve compostos de quinazolin-4-ona.
Os documentos W004/072033 e W006/044509 descrevem, respetivamente, compostos de quinazolina inibidores de TGFP possuindo um grupo fenilo substituído na posição 4 e um grupo pirazolilo substituído por piridina na posição 6. 0 documento EP1382603 (WO02/088107) descreve compostos de quinazolina inibidores de STAT6 possuindo um grupo fenilo ou um grupo tiofeno substituído na posição 4 e um grupo pirazolilo substituído ou não substituído na posição 6. O documento WO07/42187 descreve compostos de quinazolina possuindo um grupo oxoindolilo na posição 4 e um grupo morfolino na posição 6.
Num primeiro aspeto, o invento proporciona um composto de fórmula I,
0), 3 ΡΕ2049502 em que R1 é hidrogénio; ou amino que é não substituído ou monossubstituído com alquilo ou cicloalquilo; substituído ou R2 é arilo não substituído ou heteroarilo não substituído ou substituído; R4 é arilo não substituído ou heteroarilo não substituído ou substituído; substituído e ou R5 é hidrogénio, metilo ou metilo substituído com halogéneo; com a condição de que se R4 é pirazolilo não substituído ou substituído então R1 é amino que é não substituído ou monossubstituído com alquilo (especialmente alquilo C1-C7, mais especialmente C1-C4) ou cicloalquilo (especialmente cicloalquilo C3-C8, mais especialmente C3-C5) e R2, R3 e R5 são tal como definidos atrás; e com a condição de que se R2 é oxoindolilo não substituído ou substituído então R1 é amino que é não substituído ou monossubstituído com alquilo (especialmente alquilo C1-C7, mais especialmente C1-C4) ou cicloalquilo (especialmente cicloalquilo C3-C8, mais especialmente C3-C5) e R3, R4 e R5 são tal como definidos atrás; 4 ΡΕ2049502 ou um seu tautómero ou seu N-óxido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou seu hidrato ou solvato.
Os termos gerais aqui utilizados atrás e à frente têm preferencialmente no contexto desta descrição os significados seguintes, a menos que indicado em contrário, em que termos mais gerais foram sempre utilizados e podem independentemente uns dos outros, ser substituídos por definições mais especificas ou permanecer, definindo assim formas de realização mais preferidas do invento: 0 prefixo "inferior" ou "C1-C7" refere-se a um radical possuindo até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, sendo os radicais em questão quer lineares quer ramificados com ramificações simples ou múltiplas.
Alquilo (também alcoxi ou semelhantes) tem preferencialmente até 12 átomos de carbono e é, mais preferencialmente, alquilo inferior, especialmente alquilo C1-C4.
Alquilo inferior é preferencialmente alquilo com de e incluindo 1 até e incluindo 7, preferencialmente de e incluindo 1 até e incluindo 4 e é linear ou ramificado; preferencialmente, alquilo inferior é butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo ou isopropilo, etilo ou, preferencialmente, metilo. 5 ΡΕ2049502
Cicloalquilo é preferencialmente cicloalquilo com de e incluindo 3 até e incluindo 10 átomos de carbono no anel; cicloalquilo é, mais preferencialmente, cicloalquilo C3-C8, ainda mais preferencialmente cicloalquilo C3-C5, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo.
Alquilo (por exemplo, metilo) que é substituído por halogéneo é, preferencialmente, fluoroalquilo em que 1 ou mais, preferencialmente todos (então o alquilo é um perfluoroalquilo) os átomos de hidrogénio são substituídos por fluoro, tal como difluorometilo ou trifluorometilo.
Halogéneo, halogeno (ou halo) é, especialmente, fluoro, cloro, bromo ou iodo, especialmente fluoro, cloro ou bromo.
Arilo tem preferencialmente 6 a 18 átomos de carbono e é uma porção carbociclica insaturada mono, di ou policiclica (preferencialmente até triciclica, mais preferencialmente até biciclica) com ligações duplas conjugadas no anel, especialmente fenilo, naftilo, bifenilenilo, inda-cenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantre-nilo ou antracenilo. Naftilo e preferencialmente fenilo são especialmente preferidos. Arilo é não substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo três substituintes preferencialmente independentes selecionados do grupo constituído por alquilo C1-C7 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo; alcenilo C2-C7; alcinilo C2-C7; arilo C6~Ci8- 6 ΡΕ2049502 alquilo C1-C7 em que arilo é, preferencialmente, fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluore-nilo, fenalenilo, fenantrenilo ou antracenilo e não substituído ou substituído com alquilo C1-C7 tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo especialmente piperazino, como amino, com N-mono e/ou N, N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi Ci-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo Ci-C7, tal como trifluorometilo; (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino) , piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), morfolino, tiomorfolino, piri-dinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-alquilo Ci-C7, em que pirrodinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo Ci-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N, N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo, por exemplo, pirrolidino-alquilo C1-C7, piperidino-alquilo C1-C7, morfolino-alquilo C1-C7, tiomorf olino-alquilo C1-C7, N-alquilo C1-C7-piperazino-alquilo C1-C7, ou N-mono ou N,N-di(alquilo Cq-C7)-amino não substituído ou substituído-pirrolidino-alquilo Ci-C7; (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridaziniloxi-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidi- 7 PE2049502 nilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo Ci-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com pipe-razinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N, N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluo-rometilo, (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino), pipe-ridinilo (especialmente piperidino) , piperazinilo (especialmente piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinil)-carbonil-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluo-rometilo; halo-alquilo C1-C7, tal como trifluorometilo; hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7, tal como 3-metoxipropilo ou 2-metoxietilo; alcoxi Ci-C7-alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7; feniloxi ou naftiloxi-alquilo C1-C7; fenil-alcoxi C1-C7 ou naftil-alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7 e/ou (mono ou dialquilo C1-C7) amino) -alquilo C1-C7) -amino-alquilo C1-C7; alcoxi Ci-C7-alquilamino-alquilo C1-C7; mono ou di[arilo C6-Ci8-alquilo C1-C7 em que arilo é preferencialmente fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo ou antracenilo e não substituído ou substituído com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirro- PE2049502 lidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo, (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), morfolino, tiomor-folino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazi-nilo)-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou com haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo, por exemplo pirrolidinilo-alquilo C1-C7, piperidino-alquilo C1-C7, morfolino-alquilo C1-C7, tiomorfolino-alquilo C1-C7, N-alquilo Ci-C7-piperazino-alquilo C1-C7, ou N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7)-amino-pirrolidino-alquilo C1-C7 substituído ou não substituído; (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino) , piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridaziniloxi-alquilo C1-C7 em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi Ci~ 9 ΡΕ2049502 C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como tri-fluorometilo; e/ou (pirrolidinilo (especialmente pirroli-dino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazi-nilo (especialmente piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinil)-carbonil-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N, N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou com haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo; especialmente naftil ou fenil-alquilo C1-C7] -amino-alquilo Ci-C7; alcanoilamino Ci-C7_alquilo C1-C7, carboxi-alquilo C1-C7, benzoil ou naftoilamino-alquilo C1-C7; alquilsulfonilamino Ci-C7-alquilo C1-C7; fenil ou naftilsulfonilamino-alquilo C1-C7, em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente uma a três porções alquilo C1-C7; fenil ou naf til-alquilsulf onilamino Ci-C7-alquilo C1-C7; halo, especialmente fluoro (preferido) , cloro (preferido) ou bromo; hidroxi; alcoxi Ci-C7; arilo C6-Ci8-alcoxi C1-C7 em que arilo é preferencialmente fenilo, naftilo, bifenilenilo, inda-cenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantre-nilo ou antracenilo e não substituído ou substituído com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com alcoxi C1-C7, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, 10 PE2049502 tal como metoxi e/ou com haloalquilo Ci-C7, tal como tri-fluorometilo; tal como fenil-alcoxi C1-C7 em que fenilo é não substituído ou substituído com alcoxi C1-C7, e/ou halo; halo-alcoxi C1-C7, tal como trifluorometoxi; hidroxi-alcoxi Ci-C7; alcoxi Ci-C7-alcoxi C1-C7, tal como 2-(metoxi)-etoxi; amino-alcoxi C1-C7, N-alcanoilamino Ci-C7-alcoxi C1-C7; N-não substituído, N-mono ou N,N-di-(alquilo C1-C7)-carbamoil-alcoxi C1-C7; fenilo ou naftiloxi; fenil ou naftil-al-quiloxi C1-C7; (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino) , piperidinilo (especialmente piperidino) , piperazinilo (especialmente piperazino) , piridinilo, pirimidinilo, pirazi-nilo ou piridazinil)-alcoxi C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pira-zinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou com haloalquilo C1-C7, tal como trifluo-rometilo; (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridaziniloxi-alcoxi C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como ΡΕ2049502 metoxi e/ou com haloalquilo Ci-C7, tal como trifluoro-metilo; alcanoiloxi Ci-C7; benzoil ou naftoiloxi; alquiltio Ci-C7; halo-alquiltio Ci-C7, tal como trifluorometiltio; alcoxi Ci-C7-alquiltio Ci-C7; fenil ou naftiltio; fenil ou naftil-alquiltio Ci-C7; alcanoiltio Ci-C7; benzoil ou naftailtio; nitro; amino; mono ou di(alquilo Ci-C7) amino; mono ou di(naftil ou fenil-alquilo Ci-C7) -amino; alcanoil-amino Ci-C7; benzoil ou naftoilamino; alquilsulfonilamino Ci-C7; fenil ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente uma a três, porções alquilo Ci-C7; fenil ou naftil-alquilsulfonilamino Ci-C7; alcanoílo Ci-C7; alcoxi Ci-C7-alcanoílo Ci-C7; carboxilo (-COOH); alcoxicarbonilo Ci-C7; fenoxi ou naftoxicarbonilo; fenil ou naftil-alco-xicarbonilo Ci-C7; alquilenodioxi C1-C10 especialmente C1-C4, tal como metilenodioxi ou 1,2-etilenodioxi; carbamoílo; N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7, naftil-alquilo Ci-C7; fenil-alquilo Ci-C7; pirrolidinilo (especialmente pirrolidino)-alquilo Ci-C7; piperidinilo (especialmente piperidino)-alquilo Ci-C7; piperazinil ou N-alquilo Ci-C7)piperazinilo (especialmente piperazino ou 4-alquilo Ci-C7-piperazino) -alquilo Ci-C7; mono-alcoxi Ci-C7-alquilo Ci-C7 e/ou (Ν'-mono ou N,N'-di(alquilo Ci-C7) -amino-alquilamino Ci-C7-carbonilo, tal como N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7)-aminocarbonilo; N-alcoxi Ci-C7-alquilcarbamoílo Ci-C7; pirrolidin-l-carbonilo; amino-N-pirrolidin-l-carbonilo; N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7)-amino-pirrolidin-l-carbonilo; piperidin-l-carbonilo; morfolin-4-carbonilo; tiomorfolin-4-carbonilo; S-oxo-tio-morfolin-4-carbonilo; S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonilo; pi- 12 ΡΕ2049502 perazin-l-carbonilo; N-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbonilo; N-alcoxicarbonilo-Ci-C7-piperazin-l-carbonilo; N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7)-amino substituído ou não substituído-pirrolidin-alquilo Ci-C7; ciano; alcenileno ou alcinileno Ci-C7; alquilsulfonilo C1-C7; fenilo ou naftilsulfonilo em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente uma a três, porções alquilo Ci-C7; fenil ou naftil-alquilsulfonilo Ci-C7; sulfamoílo; N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, fenil, naftil, fenil-alquilo C1-C7, pirrolidinilo (especialmente pirrolidino)-alquilo Ci-C7; pipridinilo (especialmente piperidino)-alquilo C1-C7, piperazinilo (especialmente piperazino)-alquilo C1-C7, N-alquilpiperazinilo C1-C7 (especialmente 4-alquilpiperazino C1-C7) -alquilo C1-C7 e/ou naftil-alquilo C1-C7)-aminossulfonilo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirolilo, piridilo que é não substituído ou substituído com alcoxi C1-C7, tal como metoxi, e/ou halo-alquilo C1-C7, tal como trifluorometilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo, S,S-dioxotiomorfo-linilo, piperazinilo, N-alquilo Ci-C7-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4- (alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo e 4-(naftil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo. Arilo especialmente preferido é fenilo ou naftilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais, por exemplo, até três, substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por 2-amino-pirimidin-5-il-alquilo C1-C7, halo, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcoxi Ci-C7-alcoxi C1-C7, 4- 13 PE2049502 alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbonil-alcoxi Ci-C7, 4-pirroli-dino-piperidin-l-carbonil-alcoxi Ci-C7, 4-pirrolidino-pipe-ridin-l-il-alcoxi Ci-C7, 4-alquilo Ci-C7-piperazino-alcoxi Ci-C7, piridin(por exemplo, -2)-iloxi-alcoxi Ci-C7, pirimi-din(por exemplo, -4)-iloxi-alcoxi Ci-C7, amino, N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7, fenil-alquilo Ci-C7 e/ou naftil-alquilo Ci-C7) -amino, carboxi, alcoxicarbonilo Ci-C7, fenil-alcoxicarbonilo Ci-C7, naftil-alcoxicarbonilo Ci-C7, fenoxi-carbonilo, naftoxicarbonilo, alquilenodioxi C1-C4, carba-moílo, N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7, N',N'-di(alquilo C7-C7)amino-alquilo Ci-C7, pirrolidino-alquilo Ci-C7 e/ou fenil-alquilo Ci-C7)-carbamoílo, piperidin-l-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbo-nilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonilo, N,N-di(alquilo Ci-C7)amino-pirrolidin-l-carbonilo, sulfa-moílo, N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7, N',N'-di(alquilo C7-C7)amino-alquilo Ci-C7, pirrolidino-alquilo Ci-C7 e/ou fenil-alquilo Ci-C7)-sulfamoílo, pirazolilo, especialmente pirazolo, pirazolidinilo, especialmente pirazolidino, pir-rolilo, especialmente pirrolin-l-ilo, (não substituído ou alcoxi Ci-C7 e/ou halo-alcoxi Ci-C7-piridina substituída (por exemplo, -3))-ilo, pirrolidinilo, especialmente pirro-lidino, especialmente piperidino, piperazinilo, especialmente piperazino, 4-alquilo Ci-C7-piperazinilo, especialmente 4-alquilo Ci-C7-piperazino, 4-(fenil-alquilo Ci-C7)-piperazinilo, especialmente 4-(fenil-alquilo Ci~C7)-piperazino, 4- (naftil-alquilo Ci-C7)-piperazinilo, especialmente 4- (naftil-alquilo Ci-C7)-piperazino, 4-(alcoxicar- 14 ΡΕ2049502 bonilo Ci-C7)-piperazinilo, especialmente 4- (alcoxicarbo-nilo C1-C7) -piperazino, 4-(fenil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, especialmente 4-(fenil-alcoxi Ci-C7-carbonil-piperazina, 4-(naftil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, especialmente 4- (naftil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazino, morfolinilo, especialmente morfolino, tiomorfolinilo, especialmente tiomorfolino, S-oxotiomorfolinilo, especialmente S-oxotiomorfolino e S,S-dioxotiomorfolinilo, especialmente S,S-dioxotiomorfolino.
Heteroarilo é um anel insaturado mono, di ou policiclico (preferencialmente até triciclico, mais preferencialmente até biciclico), preferencialmente com 3 a 20, mais preferencialmente 5 a 16 átomos no anel, incluindo pelo menos um, preferencialmente até 4, por exemplo, até três heteroátomos no anel selecionados de O, S, N e NH, que tem o número máximo possível de ligações duplas conjugadas no anel (ou seja, é insaturado) e é não substituído ou substituído com um ou mais, preferencialmente até três, substituintes independentemente selecionados dos substi-tuintes mencionados atrás para o arilo. Exemplos de porções heteroarilo preferidos são imidazolilo, tiofenilo, pirro-lilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, furilo, 2H ou 4H-piranilo, oxazo-lilo, tiazolilo, 5H-indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, 1,8-naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, indozinilino, 4H-quinozinilo, pteridinilo, purinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenizilino, 1,7- 15 PE2049502 fenantrolinilo, perimidinilo, benzofuranilo, isobenzofura-nilo, 2H-cromenilo, 4aH-isocromenilo, tiantrenilo, xante-nilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo ou fenotiazinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído tal como mencionado atrás; mais preferencialmente, pirazolilo (especialmente como R4) e indolilo são excluídos do termo "heteroarilo". Muito preferencialmente heteroarilo é pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo (mas apenas como R2, não como R4), triazolilo, especialmente 1,2,4-triazolilo, piridilo, quinolilo ou quinoxalinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente até três, substituintes selecionados do grupo constituído por halo, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, amino, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, fenil-alquilo C1-C7 e/ou naftil-alquilo C1-C7)-amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C7, fenil-alcoxicarbonilo C1-C7, naftil-alcoxicarbonilo Ci-C7-fenoxicarbonilo, naftoxicarbonilo, alquilenodioxi-Ci-C4, carbamoílo, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquilo C1-C7)-carbamoílo, piperidin-1-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-alquilo Ci-C7-pipera-zin-l-carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbo-nilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquilo C1-C7)-sulfamoílo, pirazolilo, pirazo-lidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pipera-zinilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo Ci-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(alcoxi Ci-C7-carbonilpiperazinilo, 4-(fenil-alcoxicarbo-nilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxicarbonilo C1-C7) - 16 PE2049502 piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomor-folinilo e S,S-dioxotiomorfolinilo.
Um derivado N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos compostos de fórmula 1 está também dentro do dominio do invento. Por exemplo, um átomo no anel de azoto do núcleo quinazole ou um substituinte hetero-cíclico contendo azoto (por exemplo, heteroarilo) podem formar um N-óxido na presença de um agente oxidante adequado, por exemplo, um peróxido, tal como o ácido m-cloro-perbenzóico ou peróxido de hidrogénio.
Sempre que um composto ou compostos de fórmula I são mencionados, estes pretendem ainda incluir os N-óxidos de tais compostos, assim como os tautómeros de tais compostos ou N-óxidos, também não foram declarados explicitamente. 0 tautomerismo pode, por exemplo, estar presente no tipo ceto (ou oxo) /enol, no tipo imine/amina (por exemplo, imina/enamina), no tipo lactima/lactama ou semelhantes. 0 termo "um seu N-óxido, um seu tautómero e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável" significa especialmente que o composto de fórmula I pode estar presente como tal ou em mistura com o seu N-óxido, como tautómero ou em, por exemplo, reação de equilíbrio provocado) mistura com o seu tautómero, ou como um sal do composto de fórmula I e/ou qualquer uma destas formas de realização. Os compostos de fórmula I podem ser também modificados juntando funcio- 17 ΡΕ2049502 nalidades adequadas para aumentar as propriedades biológicas seletivas. As modificações deste género são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração num dado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central, testiculo), aumento da biodisponibilidade, aumento da solubilidade para permitir a administração parentérica (por exemplo, injeção, infusão), alterar o metabolismo e/ou alterar a taxa de secreção. Exemplos deste tipo de modificações incluem mas não estão limitados a esterificação, por exemplo com polietilenoglicóis, derivatização com pivaloiloxi ou substituintes de ácido gordo, conversão em carbamatos, hidroxilação de anéis aromáticos e substituição de hete-roátomo em anéis aromáticos. Sempre que os compostos de fórmula I, N-óxidos e/ou tautómeros destes são mencionados, isto compreende as tais fórmulas modificadas, embora signifique preferencialmente as moléculas de fórmula I, os seus N-óxidos e/ou os seus tautómeros.
Tendo em vista a relação próxima entre os compostos novos de fórmula I na forma livre e aqueles na forma dos seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação de novos compostos, qualquer referência aos compostos ou a um composto de fórmula I aqui atrás e aqui à frente deve ser entendida como se referindo apenas a um ou mais sais, como adequado e conveniente, assim como a um ou mais solvatos, por exemplo, hidratos. 18 ΡΕ2049502
Os sais são formados, por exemplo, como sais de adição ácidos, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula I com um átomo de azoto básico, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais inorgânicos adequados são, por exemplo; ácidos de halogenados, tais como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodeca-nóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido malónico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como o ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocar-boxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano ou etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftalenodissulfónico, ácido 2- ou 3-metilbenze-nossulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil, N-etil ou N-propilsulfâmico, ou outros ácidos protónicos orgânicos, tais como o ácido ascórbico.
Para fins de isolamento ou purificação é também 19 ΡΕ2049502 possível utilizar sais não farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para utilização terapêutica, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregues (quando aplicável na forma de preparações farmacêuticas) e estes são, por isso, preferidos.
Numa forma de realização preferida, o invento refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio; ou amino que é não substituído ou monossubstituído com alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8 (preferencialmente C3-C5) ; R2 é um arilo não substituído ou substituído selecionado do grupo constituído por fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo e antracenilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais, preferencialmente até três, substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo Ci-C7; alcenilo C2-C7; alcinilo C2-C7; arilo Cô-Cis-alquilo C1-C7, em que o arilo é preferencialmente fenilo, naftilo bifenilenilo, indacenilo, acenaftilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo ou antracenilo, e é não substituído ou substituído com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo; (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente 20 ΡΕ2049502 piperazino), morfolino, tiomorfolino, piridinilo, pirimi-dinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-alquilo C1-C7, em que pirrodinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, piri-midinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N, N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi Ci-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo, por exemplo, pirrolidino-alquilo C1-C7, piperidino-alquilo C1-C7, morfolino-alquilo C1-C7, tiomorfo-lino-alquilo C1-C7, N-alquilo Ci-C7-piperazino-alquilo C1-C7, ou N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7)-amino -pirrolidino-alquilo C1-C7 não substituído ou substituído; (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinil)-oxi-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo, (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinil)-carbonil-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, 21 PE2049502 piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N, N- dialquilamino Ci-C7, com halo, com alcoxi Ci-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo Ci-C7 , tal como trifluorometilo; halo-alquilo
Ci-C7; hidroxi-alquilo Ci-C7; alcoxi Ci-C7-alquilo Ci-C7; alcoxi Ci-C7- alcoxi Ci-C7-alquilo Ci-C7; feniloxi ou naftiloxi-alquilo Ci-C7; fenil-alcoxi Ci-C7 ou naftil-alcoxi Ci-C7-alquilo Ci~C7; amino-alquilo Ci~C7; N-mono e/ou N,N-di(alquilo Ci-C7 e/ou mono-alcoxi Ci-C7-alquilo Ci-C7 e/ou (mono ou di(alquilo Ci~C7) -amino-alquilamino Ci-C7-alquilo C1-C7; alcoxi Ci-C7-alquilamino Ci-C7-alquilo C1-C7; mono ou di-[aril C6-Ci8-alquilo Ci~C7 em que arilo é não substituído ou substituído com alquilo C7-C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C7-C7, com halo, com alcoxi Ci~C7 e/ou com halo-alquilo Ci-C7; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfo-lino, tiomorfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-alquilo C7-C7 em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo Ci~C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino Ci-C7, com halo, com alcoxi C7-C7, e/ou com halo-alquilo Ci-C7; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-oxi-alquilo C7-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, 22 ΡΕ2049502 pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, com pirroli-dinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, e/ou com halo-alquilo C1-C7; e/ou (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-carbonil-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, e/ou com halo-alquilo C1-C7; especialmente naftil e/ou fenil-alquilo C1-C7]-amino-alquilo C1-C7; alcanoilamino Ci-C7_alquilo C1-C7; carboxi-alquilo Ci-C7; benzoil ou naftoilaminoamino-alquilo Ci-C7; alquilsulfonilamino Ci-C7-alquilo C1-C7; fenil ou naftil-sulfonilamino-alquilo C1-C7, em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente uma a três porções alquilo Ci-C7; fenil ou naftil-alquilsulfonilamino Ci-C7-alquilo C1-C7; halo; hidroxi; alcoxi Ci-C7; arilo C6-Ci8-alcoxi C1-C7 em que arilo é preferencialmente fenilo, naftilo, bifenilenilo, indaceni-lo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo ou antracenilo e não substituído ou substituído com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com alcoxi C1-C7, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N, N- dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou com haloalquilo C1-C7, tal como trifluoro- 23 PE2049502 metilo; halo-alcoxi Ci-C7; hidroxi-alcoxi Ci-C7; alcoxi Ci-C7-alcoxi Ci~C7; amino-alcoxi Ci-C7, N-alcanoilamino Ci-C7-alcoxi Ci~C7; N-não substituído, N-mono ou N,N-di-(alquilo Ci~C7)-carbamoil-alcoxi Ci~C7; fenilo ou naftiloxi; fenil ou naftil-alquiloxi Ci-C7; (pirrolidinilo, piperidi-nilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-alcoxi Ci~C7 em que pirrolidinilo, piperi-dinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo Ci~C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino Ci-C7, com halo, com alcoxi Ci~C7, e/ou com halo-alquilo Ci-C7; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-oxi-alcoxi Ci-C7 em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo Ci-C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino Ci-C7, com halo, com alcoxi Ci-C7, e/ou com halo-alquilo Ci-C7; alcanoiloxi Ci~C7; benzoil ou naftoiloxi; alquiltio Ci-C7; halo-alquiltio Ci-C7; alcoxi Ci-C7-alquiltio Ci-C7; fenil ou naftiltio; fenil ou naftil-alquiltio Ci-C7; alcanoiltio Ci-C7; benzoil ou naftailtio; nitro; amino; mono ou di (alquilo Ci-C7) amino; mono ou di(naftil ou fenil-alquilamino Ci-C7; alcanoilamino Ci-C7; benzoil ou naftoilamino; alquilsulfonilamino Ci-C7; fenil ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente uma a três, porções alquilo Ci-C7; fenil ou naftil- 24 ΡΕ2049502 alquilsulfonilamino Ci-C7; alcanoílo Ci-C7; alcoxi Ci-C7-alcanoílo Ci-C7; carboxilo; alcoxicarbonilo Ci-C7; fenoxi ou naftoxicarbonilo; fenilo ou naftilo-alcoxicarbonilo Ci-C7; alquilenodioxi C1-C10, especialmente Ci-C4; carbamoílo; N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, naftil-alquilo Ci-C7; pirrolidinil-alquilo Ci-C7; piperidinil-alquilo Ci-C7; piperazinil ou N-alquilo Ci-Cv-piperazinil-alquilo Ci-C7, , fenil-alquilo Ci-C7, mono-alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7 e/ou (Ν'-mono ou N, N ' -di (alquilo C1-C7) -amino-alquilo Ci-C7) -amino-carbonilo, N-alcoxi Ci-C7-alquilcarbamoilo C7-C7; pirrolidin-l-carbonilo; amino-N-pirrolidin-l-carbonilo; N-mono ou N,N-di(alquilo Ci~C7)-amino-pirrolidin-l-carbonilo; piperidin-l-carbonil; morfolin-4-carbonilo; tiomorfolin-4-carbonilo; S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo; S,S-dioxotiomor-folin-4-carbonilo; piperazin-l-carbonilo; N-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbonilo; N-alcoxicarbonilo-Ci-C7-piperazin-l-carbonilo; N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7)-amino-pirrolidin substituído ou não substituído-alquilo Ci-C7; ciano; alcenileno ou alcinileno Ci-C7; alquilsulfonilo Ci-C7; fenil ou naf tilsulf onilo em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente uma a três, porções alquilo Ci-C7; fenil ou naftil-alquilsulfonilo Ci-C7; sulfamoílo; N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7, fenil, naftil, pirrolidinil (especialmente pirroli-dino)-alquilo Ci-C7; piperidinilo (especialmente piperi-dino)-alquilo Ci-C7, piperazinilo (especialmente piperazi-no)-alquilo Ci-C7, N-alquilpiperazinilo Ci-C7 (especialmente 4-alquilpiperazino Ci-C7)-alquilo Ci-C7, fenil-alquilo Ci-C7 e/ou naftil-alquilo Ci-C7)-aminossulfonilo; pirazolilo; 25 ΡΕ2049502 pirazolidinilo; pirrolilo; piridilo que é não substituído ou substituído com alcoxi C1-C7 e/ou halo-alquilo C1-C7, pirrilidinilo, piperidinilo; morfolinilo, tiomorfolinilo; S-oxo-tiomorfolinilo; S,S-dioxotiomorfolinilo, piperazi-nilo; N-alquilo Ci-C7-piperazinilo; 4-(fenil-alquilo C1-C7) -piperazinilo, 4-(naftil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxicar-bonilo C1-C7)-piperazinilo e 4-(naftil-alcoxicarbonilo Cq-C7)-piperazinilo; ou é heteroarilo não substituído ou substituído em que heteroarilo é seleccionado do grupo constituído por imidazolilo, tiofenilo, pirrolilo, imida-zolilo, piridilo, pirimidinilo; piridazinilo, furilo, 2H-ou 4H—piranilo, oxazolilo, tiazolilo, 5H-indazolilo, iso-indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, 1,8-nafti-ridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, indoli-zinilo, 4H-quinolizinilo, pteridinilo, purinilo, carbazo-lilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenizi-nilo, 1,7-fenantrolinilo, perimidinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 2H-cromenilo, 4aH-isocromenilo, tian-trenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo ou feno-tiazinilo ou - preferencialmente numa forma de concretização alternativa - se R1 é amino ou amino monossubsti-tuído com alquilo C1-C7 (preferencialmente C1-C4) ou cicloalquilo C3-C8 (preferencialmente C3-C5) , pode ser também pirazolilo; cada um dos quais (=em que cada um dos heteroarilos que são mencionados) é não substituído ou substituído tal como mencionado atrás para arilo; R3 é hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-C7, alcoxi 26 ΡΕ2049502 C1-C7 ou ciano; R4 é arilo não substituído ou substituído ou heteroarilo não substituído ou substituído, cada um independentemente selecionado de arilo não substituído ou substituído tal como definido para R2 e heteroarilo não substituído ou substituído em que heteroarilo é selecionado do grupo constituído por imidazolilo, tiofenilo, pira-zolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo; piridazinilo, furilo, 2H- ou 4H—piranilo, oxazolilo, tiazolilo, 5H-indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, 1,8-naftiridinilo, quinoxalini-lo, quinazolinilo, cinolinilo, indolizinilo, 4H-quinolizi-nilo, pteridinilo, purinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenizinilo, 1,7-fenantrolinilo, perimidinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 2H-crome-nilo, 4aH-isocromenilo, tiantrenilo, xantenilo, fenoxati-inilo, fenoxazinilo ou fenotiazinilo, tal como definido para R2; e R5 é hidrogénio, metilo ou metilo substituído com halogénio; ou um seu tautómero ou um seu N-óxido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou formato; assim como a sua "utilização" tal como definido abaixo.
Noutra forma de concretização preferida, o invento refere-se a um composto de fórmula I em que PE2049502 R1 é hidrogénio, amino, N-alquilamino ou ciclo-alquilamino C3-C5, R2 é fenilo, naftilo, pirrolilo, tiofenilo, pira-zolilo, triazolilo, piridilo, quinolilo ou quinoxalinilo, ou é pirrolopiridinilo, especialmente lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por halo, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcoxi Ci-C7-alcoxi C1-C7, amino, N-mono ou N,N-di-(alquilo C1-C7, fenil-alquilo C1-C7 e/ou naftil-alquilo C1-C7) -amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C7, fenil-alcox-icarbonilo C1-C7, naftil-alcoxicarbonilo Ci-C7, fenoxicar-bonilo, naftoxicarbonilo, alquilenodioxi C1-C4, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-(alquilo C1-C7, N'N'-di-(alquilo Cq-C7, ) amino-alquilo Ci~C7, pirrolidino-alquilo C1-C7, e/ou fenil-alquilcarbamoílo Ci~C7, piperidin-l-carbonilo, pipe-razin-l-carbonilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tio-morfolin-4-carbonilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-di-(alquilo C7-C7, Ν'Ν'-di-(alquilo Ci-C7,) amino-alquilo C7-C7, pirrolidino-alquilo Cq-C7, e/ou fenil-alquilsulfamoílo Cq-C7, pirazolilo, pirazo-lidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pipe-razinilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo Cq-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo Cq-C7)-piperazinilo, 4-(alcoxi Ci-C7-carbonilpiperazinilo, 4-(fenil-alcoxicarbo-nilo C1-C-7) -piperazinilo, 4- (naftil-alquilo Ci-C7-alcoxi-carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S- 28 ΡΕ2049502 oxotiomorfolinilo e S, S-dioxotiomorfolinilo, e/ou de 2-amino-pirimidin-5-il-alquilo C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-pipera-zin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirrolidino-piperidin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirrolidino-piperidin-l-il-alcoxi C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-piperazino-alcoxi C1-C7, piridin(por exemplo, -2)-iloxi-alcoxi C1-C7, pirimidin(por exemplo, -4)-iloxi-alcoxi C1-C7, N,N-di(alquilo C1-C7)amino-pirro-lidin-l-carbonilo e (não substituído ou substituído com alcoxi C1-C7 e/ou halo-alcoxi C1-C7 piridin (por exemplo, -3))-ilo; ou alternativamente ou adicionalmente, selecionado de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, tal como trifluo-rometilo, fenilo que é não substituído ou substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxi-alquilo C1-C7, tal como hidroxi-metilo, alcoxi Ci C7-alquilo C1-C7, tal como metoximetilo, alcoxi C1-C7, tai como metoxi, amino e carbamoílo, alcanoilamino C1-C7, tal como acetilamino, ciano, 4- (alcanoílo C1-C7)-piperazinilo, tal como 4-acetil-piperazin-l ilo, 4- (alcanossulfonilo CR-C7)-piperazinil, tal como 4-metanossulfonil-piperazin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-azetidin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-l-ilo e 3-alquilo Ci-C7-2-oxo-imidazolidin-l-ilo, tal como 3-metil-2-oxo-imidazolidin-l-ilo; R3 é hidrogénio, ou é halo, preferencialmente hidrogénio; R4 é fenilo, naftilo, pirrolilo, tiofenilo, triazolilo, piridilo, quinolinilo ou quinoxalinilo, ou é furanilo, tal como furan-2-ilo ou lH-pirrolo[2,3-b]- 29 ΡΕ2049502 piridin-5-ilo, (ou, se R1 é amino, N-alquilamino C1-C4 ou cicloalquilamino C3-C5, pode (preferencialmente numa forma de concretização alternativa) também (= adicionalmente a outras porções acabadas de mencionar) ser pirazolilo), cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por halo, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, amino, N-mono ou N,N-di-(alquilo C1-C7, , hidroxi-alquilo C1-C7, fenil-alquilo C1-C7, e/ou naftil-alquilo C1-C7) -amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C7, fenil-alcoxicarbonilo C1-C7, naftil-alcoxicarbonilo C1-C7, fenoxi-carbonilo, naftoxicarbonilo, alquilenodioxi C1-C4, carba-moílo, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, N',N'-di(alquilo C1-C7) amino-alquilo C1-C7, pirrolidino-alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquilo C1-C7)-carbamoílo, piperidin-l-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbo-nilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, Ν',Ν'-di(al quilo C1-C7) amino-alquilo C1-C7, pirrolidino-alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquilo C1-C7)-sulfamoílo, pirazolilo, pirazoli-dinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazi-nilo, 4-alquilo C1-C7, -piperazinilo, 4-(fenil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxicar-bonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxicarbonilo C1-C7) -piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S- oxotiomorfolinilo e S, S-dioxotio-morfolinilo, e/ou de 2-amino-pirimidin-5-il-alquilo C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-pipe- 30 ΡΕ2049502 razin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirrolidino-piperidin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirrolidino-piperidin-l-il-alcoxi C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-piperazino-alcoxi C1-C7, piridin (por exemplo, -2)-iloxi-alcoxi C1-C7, pirimidin(por exemplo, -4)-iloxi-alcoxi C1-C7, amino, N,N-di(alquilo C1-C7)-amino-pirrolidin-l-carbonilo e (não substituída ou substituída com alcoxi C1-C7 e/ou halo-alcoxi C1-C7 piridin(por exemplo, -3))-ilo; ou alternativamente ou adicionalmente selecionado do grupo constituído por halo-alquilo C1-C7,, tal como trifluorometilo, amino-alquilo C1-C7, tal como aminometilo, amino-alcoxi C1-C7, tal como 3-amino-propoxi ou 2-ami-noetoxi, fenil-alcoxi C1-C7, tal como benziloxi, tal como formilo e ciano; e R5 é hidrogénio; ou um seu tautómero ou um seu N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato; assim como à sua "utilização" tal como definida abaixo.
Uma forma de concretização mais preferida do invento refere-se a um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropilamino; R2 é fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 3- 31 ΡΕ2049502 metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-benziloxi-4-metoxifenilo, 4-(2-metoxietoxi)-3-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxi-3-trifluorometoxifenilo, 4-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-3-metoxifenilo, 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-3-metoxifenilo, 3,4,5-trime-toxifenilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-carboxi-3-metoxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-meto-xicarbonil-3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 4-bifenililo, 4'-aminobifenil-4-ilo, 4'-metoxibifenil-4-ilo, 4'-hidroxime-tilbifenil-4-ilo, 4'-metoximetilbifenil-4-ilo, 3',4'-di-metoxibifenil-4-ilo, 4'-carbamoilbifenil-4-ilo, 4-carba-moilfenilo, 4-N-metilcarbamoil-3-metoxifenilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenilo, 4-(N-metilcarbamoil)-fenilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-3-metoxifenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-3-metoxifenilo, 4-(morfolin-4-carbonil)-fenilo, 4- (4-morfolin-l-carbonil)-3-metoxifenilo, benzo[1,3]dioxol- 5- ilo, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4-(piperazin-1-il)-fenilo, 4-(2-oxopirrolidin-l-il)-fenilo, 4-(2-oxo-azetidin-l-il)-fenilo, 4-(2-oxopiperidin-l-il)-fenilo, 4-(3-metil—2-oxoimidazolidin-l-il)-fenilo, 4-metanossulfonil-fenilo, 4-sulfamoilfenilo, 4-N,N-dimetilsulfamoilfenilo, 4-pirazolilfenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, especialmente tiofen-3-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-piperazinopiridin-3-ilo, 6-morfolin-4-ilpiridin-3-ilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 4-[6-(4-metanossul-fonil)-piperazin-l-il]-piridin—3-ilo, 5-(4-acetilpiperazin-1-il)-piridin—3-ilo ou 2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il] -piridin-4-ilo; 32 PE2049502 R3 é hidrogénio, R4 é 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-hidroxi-4-n-propoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 3-(2-metoxietoxi)-4-metoxifenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-fenilo, 3-benziloxi-4-metoxifenilo, 4-(3-aminopropoxi)-3-metoxifenilo, 5-(3-aminopropoxi)-3-metoxifenilo, 4 — (2 — aminoetoxi)-3-metoxifenilo, 5-(2-aminoetoxi)-3-metoxife-nilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-(3-terc-butoxicarbonilaminopro-poxi)-3-metoxifenilo, 4- (2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-3-metoxifenilo, 4-formilfenilo, 4-metoxicarbonil-3-meto-xifenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-carba-moil-3-metoxifenilo, 3-sulfamoilfenilo, N,N-dimetilami-nossulfonilfenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 6-aminometilpiridin-3-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 2-aminopiridin-4-ilo, 6-aminopiridin-3-ilo, 6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-ilo, 6-dimetil-aminopiridin-3-ilo, β-metilaminopiridin—3-ilo, 6-isobutil-aminopiridin-3-ilo, 6-(2-metoxietilamino)-piridin-3-ilo, 6-(piperazin-l-il)3-ilo, 6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-piridin-3-ilo, 2-(piperazin-l-il)-piridin-4-ilo, 6-carbamoilpiridin-3-ilo, 2-cianopiridin-5-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo, 6-(2-hidroxietilamino)-piridin-3-ilo, 2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-piridin-4-ilo, 6-morfo- 33 ΡΕ2049502 lin-4-ilpiridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, lH-pirro-lo[2,3-b]piridi-5-ilo ou quinolin-3-ilo e R5 é hidrogénio, ou um seu tautómero ou seu N-óxido, ou um sal f armaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato.
Uma outra forma de concretização ainda mais preferida do invento refere-se a um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropilamino; R2 é fenilo, 4-(2-aminopirimidin-5-ilmetil)- fenilo, 3-(2-metoxi-6-trifluorometil)piridin-3-ilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-carboxi-3- metoxifenilo, 4-(2-piridin-2-iletoxi)-fenilo, 4-(2-pirimi-din-4-iloxietoxi)-fenilo, 4-metoxicarbonil-3-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-N-metilcarbamoil-3-metoxifenilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-3-metoxifenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-3-metoxifenilo, 4-(4-morfolin-l-carbonil)-3-metoxifenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidrobenzo-[l,4]dioxin-6-ilo, 4 -[2 - (4-pirrolidinopiperidin-l-il)-etό χι]-fenilo, 4-(piperazin-l-il)-fenilo, 4-[2-(4-metilpipera-zin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4- [2- (4-etilpiperazin-l-il)-eto-xi]-fenilo, 4- (4-metilpiperazin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4- (4-etilpiperazin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4- (4-pirroli- PE2049502 dinopiperidin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4-[N-(2-dimetil-aminoetil)-N-metilcarbamoil]-fenilo, 4-[(R,S ou R,S)-3-dietilaminopirrolidin-l-carbonil)-fenilo, 4-sulfamoil-fe-nilo, 4-N,N-dimetilsulfamoilfenilo, 4-[N-metil-N-2-(pirro-lidinoetil)-sulfamoil]-fenilo, 4-pirazolilfenilo, pirroli-lo, pirazolilo, tiofenilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo ou 6-piperazinopiridin-3-ilo; R3 é hidrogénio, R4 é 4-(2-aminopirimidin-5-ilmetil)-fenilo, 3-(2-metoxi-6-trifluorometil)piridin-3-ilfenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-hidroxi-4-n-propoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 3-(2-metoxietoxi)-4-meto-xifenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-fenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-(2-piridin-2-iloxietoxi)-fenilo, 4-(2-pirimidin-4-iloxietoxi)fenilo, 4-[2-(4-pirrolidinopiperidin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4-[2- (4-metilpiperazin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-etoxi]-fenilo, 4- (4-metilpiperazin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4—(4— pirrolidinopiperidin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoil]-fenilo, 4-[(R,S ou R,S)-3-dietilaminopirrolidin-l-carbonil)-fenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, N,N-dimetil-aminossulfonilfenilo, 4-[N-metil-N-2-(pirridinoetil)-sulfamoil ]-fenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidroben-zo[1,4]dioxin-6-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 35 ΡΕ2049502 5-metoxipiridin-3-ilo, 2-aminopiridin-4-ilo, 6-aminopi-ridin-3-ilo, 6-(piperazin-l-il)-piridin-3-ilo, 6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)piridin-3-ilo, 2-(piperazin-l-il) piridin-4-ilo ou 2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-piridin-4-ilo e R5 é hidrogénio, ou um seu tautómero ou um seu N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato; assim como à sua "utilização" tal como definido abaixo.
Outra forma de concretização mais preferida do invento refere-se a um composto de fórmula I, em que R1 é hidrogénio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropilamino; R2 é fenilo, 4-(2-aminopirimidin-5-ilmetil)-fenilo, 3-(2-metoxi-6-trifluorometil)piridin-3-ilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-carboxi-3-metoxifenilo, 4-(2-piridin-2-iletoxi)-fenilo, 4-(2-piri-midin-4-iloxietoxi)-fenilo, 4-metoxicarbonil-3-metoxife-nilo, 4-carbamoilfenilo, 4-N-metilcarbamoil-3-metoxifenilo, 4-(Ν,Ν-dimetilcarbamoil)-3-metoxifenilo, 4-(4-metilpipera-zin-l-carbonil)-3-metoxifenilo, 4- (4-morfolin-l-carbonil)-3-metoxifenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidroben-zo[1,4]dioxin-6-ilo, 4-[2-(4-pirrolidinopiperidin-l-il)- 36 ΡΕ2049502 etoxi]-fenilo, 4-(piperazin-l-il)-fenilo, 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4-[2-(4-etilpiperazin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4-(4-metilpiperazin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4 — (4 — pirrolidino-piperidin-l-carbonilmetoxi)fenilo, 4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoil]-fenilo, 4-[(R,S ou R,S)-3-dietilaminopirrolidin-l-carbonil)-fenilo, 4-sulfa-moil-fenilo, 4-N,N-dimetilsulfamoilfenilo, 4-[N-metil-N-2-(pirrolidinoetil)-sulfamoil]-fenilo, 4-pirazolilfenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo ou 6-piperazinopiridin-3-ilo; R3 é hidrogénio, R4 é 4-(2-aminopirimidin-5-ilmetil)-fenilo, 3 —(2 — metoxi-6-trifluorometil)piridin-3-ilfenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-hidroxi-4-n-propoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 3-(2-metoxietoxi)-4-meto-xifenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-fenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-(2-piridin-2-iloxietoxi)-fenilo, 4-(2-pirimidin-4-iloxietoxi)-fenilo, 4-[2-(4-pirrolidinopiperidin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4- [2- (4-metilpiperidin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4- [2- (4-etilpiperazin-l-il) etoxi]-fenilo, 4-(4-metilpiperazin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4-(4-etilpiperazin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4-(4-pirrolidino-piperidin-l-carbonilmetoxi)fenilo, 4-[N-(2-di-metilaminoetil)-N-metilcarbamoil]-fenilo, 4-[(R,S ou R,S)-3-dietilaminopirrolidin-l-carbonil)-fenilo, 4-metoxicar- 37 ΡΕ2049502 bonil-3-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, N,N-dimetilami-nossulfonilfenilo, 4-[N-metil-N-2-(pirridinoetil)-sulfa- moil]-fenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidrobenzo- [1,4]dioxin-6-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 2-aminopridin-4-ilo, 6-aminopiridin-3-ilo, 6-(piperazin-l-il)-piridin-3-ilo, 6-(4-terc-butoxi-carbonilpiperazin-l-il)-piridin-3-ilo, 2- (piperazin-l-il)-piridin-4-ilo ou 2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-piridin-4-ilo e R5 é hidrogénio ou um seu tautómero ou um seu N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato.
Especialmente preferido é um composto de fórmula I tal como dado nos Exemplos, assim como uma via para a sua síntese aí descrita, ou um seu tautómero ou um seu N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, assim como a sua "utilização" tal como definido abaixo.
Muito preferidas são também formas de concretização do invento representadas nas reivindicações que são por isso aqui incorporadas como referência.
Surpreendentemente, verificou-se agora que os compostos de fórmula I têm propriedades farmacológicas vantajosas e inibem a actividade das lípido cinases, tais 38 ΡΕ2049502 como a Pl3-cinase e/ou membros da família das proteína cinases relacionadas com a PI3-cinase (também designadas PIKK e incluem DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 e mTOR), tais como a DNA proteína cinase e podem ser utilizadas para tratar doenças ou distúrbios que dependem da atividade das referidas cinases. A via da fosfatidilinositol-3'-OH cinase (PI3K) é uma das vias de sinalização central que exerce o seu efeito sobre numerosas funções celulares incluindo a progressão do ciclo celular, proliferação, motilidade, metabolismo e sobrevivência. Uma ativação do recetor de tirosina cinases faz com que PI3K fosforile o fosfatidilinositol-(4,5)-difosfato, resultando em ligação de membrana de fosfatidilinositol-(3,4,5)-trifosfato. Este último promove a transferência de uma variedade de proteína cinases do citoplasma para a membrana plasmática por ligação do fosfatidilinositol-(3,4,5)-trifosfato para o domínio da homologia de pleckstrin (PH) da cinase. As cinases que são alvos chave a jusante de PI3K incluem a cinase 1 dependente da fosfoinositide (PDK1) e AKT (também conhecida como Proteína Cinase B) . A fosforilação de tais cinases permite então a ativação ou desativação de numerosas outras vias, envolvendo mediadores tais como GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-kB, BAD, Caspase-9 e semelhantes. Um importante mecanismo de retroação da via PI3K é PTEN, uma fosfatase que catalisa a desfosforilação do fosfatidilinositol- (3.4.5) -trifosfato para fosforilar o fosfatidilinositol- (4.5) -difosfato. Em mais de 60% de todos os tumores 39 ΡΕ2049502 sólidos, a PTEN é mutada numa forma inativa, permitindo uma ativação constitutiva da via PI3K. Como a maioria dos cancros são tumores sólidos, uma tal observação proporciona a evidência que ter como alvo a própria PI3K ou cinases a jusante individuais na via da PI3K proporciona uma aproximação promissora para mitigar ou mesmo abolir a desregulação em muitos cancros e, deste modo, restaura a normal função e comportamento celular. Isto, contudo, não exclui que outros mecanismos possam ser responsáveis pelos efeitos benéficos dos agentes de modificação da actividade da PI3K tais como os do presente invento.
Tendo em atenção o seu efeito inibidor nos enzimas de fosfatidilinositol 3-cinase, os compostos de fórmula (I) em forma livre ou forma de sal farmaceu-ticamente aceitável, são úteis no tratamento de condições que são mediadas pela ativação (incluindo atividade normal ou especialmente sobreatividade) de um ou mais membros da família da PI3K cinase, especialmente o enzima PI3 cinase, tal como condições proliferativas, inflamatórias ou alérgicas, doenças obstrutivas das vias aéreas e/ou distúrbios que ocorrem correntemente em ligação com os transplantes. "Tratamento" de acordo com o invento pode ser terapêutico, por exemplo, sintomático ou profilático. Preferido é o tratamento de animais de sangue quente, especialmente humanos. 40 ΡΕ2049502
Preferido é um composto de fórmula I para utilização no tratamento de uma doença proliferativa selecionada de um tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, figado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, dos ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tiróide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo ou cancro gastrointestinal, especialmente carcinoma do cólon ou adenoma coloretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoriase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia. Outras doenças incluem sindroma de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e sindroma de Bannayan-Zonana, ou doenças em que a via PI3K/PKB é aberrantemente ativada.
Compostos de acordo com o invento são também utilizados no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas (trato respiratótio), resultando, por exemplo, na redução dos danos nos tecidos, inflamação das vias aéreas, hiperreatividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais o presente invento é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou génese incluindo quer asma intrínseca (não alérgica) quer asma extrínseca (alérgica), por exemplo asma ligeira, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida pelo exercício, asma ocupacional e asma induzida a seguir a infeção bacteriana. O tratamento da asma deve ser também 41 PE2049502 entendido como englobando o tratamento de sujeitos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de pieira e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças com pieira", uma categoria de doentes estabelecida com a maior preocupação médica e agora frequentemente identificados como asmáticos incipientes ou precoces. (Para conveniência esta particular condição asmática é referida como "sindroma de criança com pieira"). A eficácia profilática no tratamento da asma pode ser evidenciada por uma frequência ou gravidade do ataque sintomático reduzida, por exemplo, do ataque asmático grave ou broncoconstritor, melhoria da função pulmonar ou melhoria da hiperreatividade das vias aéreas. Pode ser ainda evidenciada por requisitos reduzidos de outra, terapia sintomática, ou seja, terapia para ou que pretende restringir ou abortar o ataque sintomático quando este ocorre, por exemplo anti-inflamatória (por exemplo, corti-costeróide) ou broncodilatadora. 0 beneficio profilático na asma pode, em particular, ser aparente em sujeitos suscetíveis de "falta de ar matinal". "Falta de ar matinal" é um reconhecido sindroma asmático, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caraterizado por um ataque de asma, por exemplo entre cerca das 4 e as 6 horas da manhã, ou seja, num tempo normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.
Os compostos de fórmula I podem ser utilizados 42 PE2049502 para outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais o presente invento é aplicável e incluem danos graves nos pulmões (ALI), sindroma de insuficiência respiratória do adulto/aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crónica, doença das vias aéreas ou dos pulmões (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica ou dispneia associada a esta, enfisema, assim como a exacerbação da hiperreatividade das vias aéreas consequente a outra terapia com fármacos, em particular outra terapia com fármacos inalados. 0 invento refere-se também ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquidica, catarral, garrotilho, crónica ou ptinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas a que o presente invento é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, correntemente ocupacional dos pulmões, frequentemente acompanhada pela obstrução das vias aéreas, quer crónicas quer agudas e ocasionada por uma inalação repetida de pós) de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, alumi-nose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Tendo em atenção a sua atividade anti-infla-matória, em particular em relação à inibição da ativação do eosinófilo, os compostos do invento são também para utilização no tratamento de distúrbios relacionados com os eosinófilos, por exemplo, eosinofilia, em particular 43 PE2049502 distúrbios relacionados com os eosinófilos das vias aéreas (por exemplo, envolvendo a infiltração eosinofilica mórbida dos tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia dado que afeta as vias aéreas e/ou os pulmões assim como, por exemplo, distúrbios relacionados com eosinófilos das vias aéreas consequenciais ou concomitantes com o sindroma de Loffler, pneumonia eosinofilica, parasitica (em particular metazoários), infestação (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliartrite nodosa (incluindo sindroma de Churg-Strauss) , granuloma eosinofilica e distúrbios relacionados com os eosinófilos que afetam as vias aéreas ocasionados por reação aos fármacos.
Os compostos do invento são também para utilização no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo psoriase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopécia areata, eritema multiforma, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite de hipersensibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermolose bolhosa acquisita e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Os compostos do invento podem ser também utilizados para o tratamento de outras doenças ou condições, tais como doenças ou condições possuindo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições dos olhos, tais como conjuntivite, queratoconjuntivite sicca, e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz, incluindo rinite alérgica e doença inflamatória em que as 44 ΡΕ2049502 reações autoimunes estão implicadas ou possuindo um componente ou etiologia autoimune, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolitica, anemia aplástica, anemia dos glóbulos vermelhos e trombo-citopenia idiopática) , lúpus eritematoso sistémico, poli-condrite, esclerodoma, granulamatose de Wegener, derma-tomiositose, hepatite ativa crónica, miastenia grave, sindroma de Steven-Johnson, doença celiaca idiopática, doença inflamatória autoimune dos intestinos (por exemplo, colite ulcerosa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite de hipersensibilidade crónica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveite (anterior e posterior), querocon-juntivite sicca e queratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulone-frite (com e sem sindroma nefrótico, por exemplo, incluindo sindroma nefrótico idiopático ou nefropatia da alteração mínima).
Para além disso, o invento proporciona a utilização de um composto de acordo com as definições aqui efetuadas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória, uma doença respiratória obstrutiva, ou um distúrbio ocorrendo correntemente em ligação com os transplantes. 0 invento refere-se especialmente à utilização de PE2049502 um composto de fórmula I (ou uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I) no tratamento de uma ou mais doenças mencionadas atrás e abaixo em que a(s) doença(s) responde(m) (de maneira benéfica, por exemplo, através da remoção parcial ou completa de um ou mais dos seus sintomas até cura completa ou remissão) a uma inibição de uma ou mais cinases da familia das proteina cinases relacionadas com a cinase P13. Muito especialmente a cinase PI3 (PI3K), especialmente quando a cinase mostra (no contexto de outros mecanismos reguladores) uma atividade inadequadamente alta ou mais preferencialmente mais alta do que o normal (por exemplo, constitutiva). um material
Sempre que o termo "utilização" ou "utilizado" é mencionado, este pretende incluir um composto de fórmula I para utilização no tratamento profilático e/ou terapêutico de uma doença de um animal de sangue quente, especialmente um humano, preferencialmente de uma ou mais doenças mencionadas acima ou abaixo, um método de utilização ou um método de tratamento compreendendo a administração de um composto de fórmula I a uma pessoa que necessite de tal tratamento numa quantidade eficaz para o tratamento profilático e/ou terapêutico de uma doença tal como mencionada acima ou abaixo, a preparação ou um método ou preparação de uma formulação/preparação farmacêutica para utilização no tratamento profilático e terapêutico de uma doença mencionada acima ou abaixo, especialmente envolvendo a mistura de um composto de fórmula I (como ingrediente terapeuticamente ativo) com, pelo menos, 46 ΡΕ2049502 portador farmaceuticamente aceitável, incluindo torná-lo pronto para utilização em tal tratamento (por exemplo, adicionando uma bula (por exemplo, um folheto ou semelhante) , formulação, preparação adequada, adaptação para utilizações especificas, preparação especializada e semelhantes), e a utilização de um composto de fórmula I para tal preparação, e/ou todas as outras utilizações profiláticas ou terapêuticas aqui mencionadas atrás ou abaixo. Todos estes aspectos são formas de realização do presente invento. A eficácia dos compostos de fórmula I e dos seus sais como inibidores de PI3 cinase pode ser demonstrada como se segue: A reação da cinase é realizada num volume final de 50 μΐ por poço de uma placa de 96 poços de meia área COSTAR. As concentrações finais de ATP e de fosfatdil inositol no ensaio são, respetivamente, 5 μΜ e 6 μρ/ηιΐ. A reação é começada por adição de PI3 cinase ρΙΙΟβ. Os componentes do ensaio são adicionados por poço como se segue: • 10 μΐ de composto de teste em 5% DMSO por poço nas colunas 2-1. • A atividade total é determinada por adição de 10 μΐ de 5% vol/vol DMSO nos primeiros 4 poços da coluna 1 e nos últimos 4 poços da coluna 12. • A linha base é determinada por adição de 10 μΜ 47 ΡΕ2049502 de composto de controlo nos últimos 4 poços da coluna 1 e nos primeiros 4 poços da coluna 12. • 2 ml de "mistura de ensaio" são preparados por placa: 1,912 ml de tampão de ensaio HEPES 8,33 μΐ de solução-mãe 3 mM de ATP dando uma concentração final de 5 μΜ por poço 1 μΐ de [33P]ATP no periodo da atividade dando 0,05 μ<3ί por poço 30 μΐ de uma solução-mãe de 1 mg/ml de PI dando uma concentração final de 6 pg/ml por poço 5 μΐ de uma solução-mãe de 1 M de MgCl2 dando uma concentração final de 1 mM por poço • 20 μΐ da mistura de ensaio é adicionado por poço. • 2 ml de "mistura de enzima" são preparados por placa (x μΐ PI3 cinase ρΙΙΟβ em 2 ml de tampão de cinase). A "mistura de enzima" é mantida em gelo durante a adição das placas de ensaio. • 20 μΐ da "mistura de enzima" é adicionado/poço para iniciar a reação. • A placa é então incubada à temperatura ambiente durante 90 minutos. • A reação é terminada por adição de 50 μΐ de suspensão de esferas de WGA-SPA (esferas de Ensaio de Proximidade de Cintilação revestidas com aglutinina de gérmen de trigo) por poço. • A placa de ensaio foi vedada utilizando selagem 48 ΡΕ2049502 a quente TopSeal-S) para microplas de poliestireno, PerkinElmer LAS (Deutschland) GmbH, Rodgau, Alemanha) e incubada à temperatura ambiente durante, pelo menos, 60 minutos. • A placa de ensaio foi então centrifugada a 1500 rpm durante 2 minutos utilizando a centrífuga de bancada Jouan (Jouan Inc., Nantes, França). • A placa de ensaio foi contada utilizando um Packard TopCount, sendo cada poço contado durante 20 segundos. • O volume do enzima é dependente da actividade enzimática do lote em utilização.
Alguns dos compostos mostram um certo nível de seletividade contra diferentes parálogos PI3K alfa, beta, gama e delta.
Descrição dos ensaios bioquímicos de DNA-PK: O ensaio é realizado utilizando o kit V7870 da Promega (Signa TECT® DNA-Dependent Protein Kinase System, compreende DNA-PK, substrato de péptido biotinilado e outros ingredientes, Promega, Madison, Wiscosin, EUA), que quantifica a atividade da proteína cinase dependente de DNA, quer em preparações de enzima purificadas quer em extratos de núcleos de células. DNA-PK é uma proteína cinase de serina/treonina nuclear que requer DNA bica-tenário (dsDNA) para ter atividade. A lidação do dsDNA ao enzima resulta na formação do enzima ativo e também torna o 49 PE2049502 substrato mais próximo do enzima, permitindo que a reação de fosforilação ocorra. 0 tampão reacional DNA-PK X5 (HEPES 250 mM, MgCÍ2 500 mM, EGTA 1 mM, EDTA 0,5 mM, DTT 5 mM, pH a 7,5 com KOH) é diluido 1/5 em água desionisada e BSA (solução de partida = 10 mg/ml) é adicionado até uma concentração final de 0,1 mg/ml. O tampão de ativação é feito de 100 yg/ml de DNA de timo de vitela em tampão de controlo (10 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM EDTA (pH 8,0)). Por tubo, a mistura reacional é composta por: 2,5 μΐ de tampões de ativação ou de controlo, 5 μΐ do tampão reacional X5, 2,5 μΐ de substrato de péptido biotinilado derivado de p53 (solução de partida = 4 mM) , 0,2 μΐ de BSA (solução de partida a 10 mg/ml) e 5 μΐ de [γ-32P]ATP (5 μΐ de ATP frio 0,5 mM + 0,05 1 de de ATP frio 0,5 mM + 0,05 1 de de ATP frio 0,5 mM + 0,05 μΐ de Redivue [γ'32Ρ] ATP = Amersham AA0068-250 μΟί, 3000Ci/mmol, 10 μ0ί/μ1 (agora GE Gealthcare Biosciences AB, Uppsala, Suécia). O enzima DNA-PK (Promega V5811, concentração = 100 U/μΙ) é diluido 1/10 no tampão reacional XI e mantido em gelo até utilização iminente. 10,8 μΐ do enzima diluído é incubado com 1,2 μΐ de compostos 100 μΜ (diluídos 1/100 em água de uma solução de partida 10 mM em DMSO) durante 10 minutos, à temperatura ambiente. Durante esse tempo, 15,2 μΐ da mistura reacional é adicionada a tubos com tampa de rosca, por trás de vidro Perspex, 9,8 μΐ do enzima é então 50 PE2049502 transferido para os tubos contendo a mistura reacional e após 5 minutos de incubação, a 30°C, a reação é parada adicionando 12,5 μΐ de tampão de terminação (cloridrato de guamidina 7,5 M).
Após mistura no poço, uma aliquota de 10 μΐ de cada tubo é colocada numa membrana de captura de biotina
SAM2® (Promega, Madison, Wiscosin, EUA) , que é deixada a secar durante alguns minutos. A membrana é então extensivamente lavada para remover 0 excesso de [γ'32Ρ] ATP livre e proteínas não biotiniladas: uma vez durante 30 segundos em 200 ml de NaCl 2M, 3 vezes durante 2 minutos cada em 200 ml de NaCl 2M, 4 vezes durante 2 minutos cada em NaCl 2M em H3PO4 1% e duas vezes durante 30 segundos cada em 10 ml de água desionizada. A membrana é subsequentemente deixada a secar ao ar à temperatura ambiente durante 30-60 minutos.
Cada quadrado de membrana é separada utilizando fórceps e tesouras e colocada num frasco de cintilação, após o que é adicionado 8 ml de líquido de cintilação (Flo-Scint 6013547 da Perkin-Elmer) . A quantidade de 32P incorporado no substrato de péptido biotinilado DNA-PK é então determinado por contagem de cintilação líquida. Neste sistema de teste os compostos de fórmula I podem ser mostrados como tendo valores de IC50 na gama de 1 nM a 50 μΜ, por exemplo, de 1 nM a 10 μΜ. A eficácia dos compostos do invento no bloque- 51 PE2049502 amento da ativação da via PI3K/PKB pode ser demonstrada em montagens celulares como se segue:
Protocolo para a deteção de fosfo-PKB em células U87MG através de Elisa: Células U87MG (glioblastoma humano, ATCC No. HTB-14) são tripsinizadas, contadas num contador de células CASY (Scharffe systems, Gottingen, Alemanha), diluídas com meio de alta glucose DMEM completo fresco para carregar, por poço, 150 μΐ de suspensão de células contendo 4xl04 células, e placas de teste incubadas durante 18 horas. Em paralelo, 50 μΐ de anticorpo de revestimento, na concentração desejada em PBS/O é carregado em cada poço das placas do ELISA e as placas foram mantidas durante 2 h à temperatura ambiente. Este ensaio ELISA é realizado em placas de 96 poços de fundo plano pretas (Micotest™, Falcon Becton-Dickinson, ref: 353941) selado com Plate Sealers (Costar-Corning, Ref:3095). 0 meio das placas é deitado fora e substituído por meio de alta glucose DMEM completo contendo quer DMSO a 0,1% quer inibidor a 0,1% com títulos (7) entre 10 mM e 0,156 mM em DMSO. Após 30 minutos de contacto, o meio é rapidamente removido por aspiração, as placas são então colocadas em gelo e imediatamente as células lisadas com 70 μΐ de tampão de lise. Em paralelo, as placas de 96 poços preparadas com o anticorpo de revestimento (1/250 diluído (em PBS/O) Anti-Aktl C-20, cabra, Santa-Cruz-1618, Santa Cruz Biotechnology, Inc. Santa Cruz, Califórnia, EUA) são lavadas 3 vezes 1 min com 52 ΡΕ2049502 PBS/O contendo Tween 20 0,05% e Top-Block® 0,1% (derivado de gelatina que bloqueia pontos de ligação não específicos nas superfícies; Sigma-Aldrich, Fluka, Buchs, Suíça, Ref.: 37766), e locais de ligação de proteína remanescentes bloqueados para evitar interações não específicas com 200 μΐ de PBS contendo Top-Block® 3%, durante 2 h à temperatura ambiente. O conteúdo dos poços é substituído com 50 μΐ de amostras de células tratadas e as placas são incubadas durante 3 h a 4°C. Os ensaios ELISA são realizados em paralelo com os controlos seguintes, em 6 replicações: U87MG (controlo não tratado) , ou tampão de lise só (LB) . Após lavagens de 3 x 15 minutos, todos os poços receberam 50 μΐ do anticorpo secundário (1/250 diluído (em top block a 3%) Anti-S473P-PKB, coelho, Cell Signalling-9271, Cell Signaling Technologies, Inc. Danvers, Massachusetts, EUA)) e são incubados durante 16 h a 4°C. Após três lavagens, as placas são incubadas com o terceiro e conjugado anticorpo (1/1000 diluído (em top block a 3%) anti-coelho (HRP) Jackson Immuno Research 111-035-144) durante 2 horas à temperatura ambiente. Finalmente os imunocomplexos são lavados 2 vezes 15 segundos com PBS/O/tween20/top block, 1 vez com 200 μΐ de água e finalmente 200 μΐ de água são deixados em cada poço de teste antes de uma incubação de 45 min no escuro. As placas são então ensaiadas com (substrato SuperSignal® ELISA pico Chemiluminescent, Pierce, ref: 27070, Bierce Biotechnology, Inc. Rockford, Illinois, EUA). 100 μΐ de substrato é adicionado e as placas são agitadas durante 1 min. A luminescência é lida imediatamente num luminómetro Top-Count NXT (Packard Bioscience). Utilizando 53 PE2049502 este sistema de teste, verificaram-se valores de IC5o na gama de 5 μΜ a 1 nM, mais preferencialmente de 1,5 μΜ a 5 nM para os compostos de fórmula.
Existem também experiências que demonstram a atividade antitumoral dos composts de fórmula (I) in vivo.
Por exemplo, ratos fêmea Harlan (Indianápolis, Indiana, EUA), atimicos nu/nu com tumores U87MG de gioblastoma humano transplantados s.c. podem ser utilizados para determinar a atividade antitumoral dos inibidores de PI3 cinase. No dia 0, com os animais sob narcose de Forene® perorai (éter l-cloro-2,2,2-trifluoroetildifluorometílico, Abbot, Wiesbaden, Alemanha), um fragmento de tumor de aproximadamente 25 mg é colocado sob a pele do flanco esquerdo dos animais e a pequena ferida de incisão é fechada através de clips de sutura. Quando os tumores atingiram um volume de 100 mm3, os ratos são divididos ao acaso em grupo de 6-8 animais e o tratamento começa. O tratamento é realizado durante um período de 2-3 semanas com administração perorai, intravenosa ou intreperitoneal uma vez por dia (ou menos frequentemente) de um composto de fórmula (I) num veículo adequado com doses definidas. Os tumores são medidos duas vezes por semana com uma craveira e o volume dos tumores é calculado.
Como alternativa à linha de células U87MG, podem ser também utilizadas outras linhas de células da mesma maneira, por exemplo, PE2049502 • a linha de células do adenocarcinoma da mama MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132; ver também In Vitro 14, 911-15 [1978]); • a linha de células do carcinoma da mama MDA-MB 231 (ATCC No. HTB-26; ver também In Vitro 12, 331 [1976]); • a linha de células do carcinoma da mama MDA-MB 453 (ATCC No. HTB-131); • a linha de células do carcinoma do cólon Colo 205 (ATCC No. CCL 222; ver também Câncer Res. 38, 1345-55 [1978]); • a linha de células do carcinoma da próstata DU145 (ATCC No. HTB 81; ver também Câncer Res. 37, 4048-58 [1978]); • a linha de células do carcinoma da próstata PC-3 (especialmente preferido; ATCC No. CRL 1435; ver também Câncer Res. 40, 524-34 [1980]) e a linha de células do carcinoma da próstata PC-3M; • o adenocarcinoma do pulmão humano A549 (ATCC No. CCL 185; ver também. Int. J. Câncer 17, 62-70 [1976]), • a linha de células NCI-H596 (ATCC No. HTB 178; ver também Science 246, 491-4 [1989]); • a linha de células o cancro pancreático SUIT-2-(ver Tomioka e tal., Câncer Res. 61, 7518-24 [2001]).
Os compostos do invento apresentam uma atividade de inibição das células T. Mais particularmente os compostos do invento evitam a ativação e/ou a proliferação das células T em, por exemplo, solução aquosa, por exemplo, 55 PE2049502 tal como demonstrado de acordo com o método de ensaio seguinte. O MLR de duas vias é realizado de acordo com procedimentos padrão (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). Resumidamente, células do baço de ratos CBA e BALB/c 81,6 x 105 células de cada estirpe por poço em placas de microtitulação de cultura de tecidos de fundo plano, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio RPMI contendo FCS a 10%, 100 U/ml de penicilina, estreptomicina a 100 yg/ml (GibcoRL, Basileia, Suiça), 2-mercaptoetanol 50 μΜ (Fluka, Buchs, Suiça) e compostos diluídos em série. São realizados sete passos de diluição sucessivos em duplicados por composto de teste. Após quatro dias de incubação, é adicionada 1 pCi 3H-timidina. As células são recolhidas após um período de incubação de cinco horas adicional e a 3H-timidina incorporada é determinada de acordo com procedimentos padrão. Os valores de base (controlo inferior) do MLR são a proliferação das células BALB/c só. Os controlos inferiores são subtraídos de todos os valores. Os controlos superiores sem qualquer amostra são tomados como 100% de proliferação. A percentagem de inibição pelas amostras é calculada e as concentrações requeridas para 50% de inibição (valores de IC50) são determinadas. Neste ensaio, os compostos do invento possuem valores de IC50 na gama de 1 nM a 5 μΜ, preferencialmente de 5 nM a 500 nM.
Um composto de fórmula (I) pode ser também utilizado com vantagem em combinação com outros compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferativos 56 PE2049502 incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase; antiestrogénios, inibidores de topoisomerase I, inibidores de toposimerase II, compostos ativos de microtúbulo, compostos de alquilação; inibidores de histona desacetila-se; compostos que induzem processos de diferenciação de células; inibidores de ciclo-oxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compostos de platina compostos tendo como alvo/diminuindo uma atividade de proteína ou lípido cinase e ainda compostos antiangiogénicos; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lípido fosfatase; agonistas de gonadorelina; anti-angrogénicos; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiproli-ferativos; inibidores de heparanase; inibidores de isofor-mas oncogénicas de Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos utilizados no tratamento de malignidades hematológicas; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tais como 17-AAG (17-alquilaminogeldamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 da Conforma Therapeutics; temozolomide (TEMODAL®); inibidores de proteína de fuso cinesina, tais como SB715992 ou SB743921 da GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clor-promazina da CombinatoRx; inibiodores de MEK tais como ARRY142886 da Array PioPharma, AZD6244 da AstraZeneca, PD181461 da Pfizer, leucovorina, ligantes de EDG, compostos antileucémicos, inibidores de ribonucleótido reductase, 57 PE2049502 inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase, anticorpos antiproliferativos, ou outros compostos quimiotera-pêuticos. Além disso, alternativamente ou adicionalmente, estes podem ser utilizados em combinação com outras aproximações de tratamento de tumores, incluindo cirurgia, radiação de ionização, terapia fotodinâmica, implantes, por exemplo, com corticosteróides, hormonas ou estes podem ser utilizados como radiosensilizadores. Também está incluído em tratamento anti-inflamatório e/ou antiproliferativo, a combinação com fármacos anti-inflamatórios. A combinação é também possível com fármacos anti-histamínicos, fármacos broncodilatadores, NSAID ou antagonistas de recetores de quimocina. 0 termo "inibidor de aromatase" tal como aqui utilizado, refere-se a um composto que inibe a produção de estrogénio, ou seja, a conversão dos substratos androsteno-diona e testosterona em estrona e estradiol, respetivamente. 0 termo inclui, mas não está limitado a, este-róides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteróides, especialmente, aminoglu-tetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazole, vorozole, fadrozole, anastro-zole e letrozole. Exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AROMASIN. 0 formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AFEMA. O anastrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comerei- 58 ΡΕ2049502 alizado, por exemplo, sob a marca comercial ARIMIDEX. 0 letrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FEMARA ou FEMAR. A aminoglutetimida pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ORIMETEN. Uma combinação do invento compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil no tratamento de tumores positivos ao recetor de hormona, por exemplo os tumores da mama. 0 termo "antiestrogénio1 ", tal como aqui utilizado refere- se a um composto que antagoniza o efeito de estrogénios ao nivel do recetor de estrogénio. 0 termo inclui, mas não está limitado a tamoxifen, fulvestrant, raloxifene e cloridrato de raloxifene. 0 tamoxifen pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial NOLVADEX. 0 cloridrato de raloxifene pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial EVISTA. 0 fulvestrant pode ser formulado tal como descrito no documento US 4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercialzado, por exemplo, sob a marca comercial FASLODEX. Uma combinação do invento compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogénio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos ao recetor de estrogénio, por exemplo os tumores da mama. 59 ΡΕ2049502 0 termo "antiandrogénio" tal como aqui utilizado refere-se a qualquer substância que seja capaz de inibir os efeitos biológicos de hormonas androgénicas e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX) , que pode ser formulado, por exemplo, tal como descrito no documento US 4.636.505. O termo "agonista de gonadorelina" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Goserelina é descrito no documento US 4.100.274 e pode ser administrado, por exemplo na forma em que é comnercializado, por exemplo, sob a marca comercial de ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, tal como descrito no documento US 5.8438901. O termo "inibidor da topoisomerase I" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromo-lecular PNU-166148 (composto Al no documento WO99/17804). O irinotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial de CAMPTOSAR. O topotecam pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comnercializado, por exemplo, sob a marca comercial de HYCAMTIN. O termo "inibidor da topoisomerase II" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a antraci-clinas, tais como a doxorubicina (incluindo a formulação PE2049502 liposomal, por exemplo, CAELIX), daunorubicina, epirubi-cina, idarubicina e nemorubicina, as antraquinonas mitoxan-trona e losoxantrona e as podofilotoxinas etopósido e tenipósido. 0 etopósido pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ETOPOPHOS. 0 tenipósido pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VM 26-BRISTOL. A doxorubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. A epirubicina pode ser administrada, por exemplo, por exemplo na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial FARMORUBICIN. A idarubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comnercializada, por exemplo, sob a marca comercial ZAVEDOS. A mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial NOVANTRON. 0 termo "composto ativo microtúbulo" refere-se a compostos de estabilização de microtúbulos, desestabili-zação de microtúbulos e inibidores de polimerização de microtublina incluindo, mas não limitados a taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, alcaloides da vinca, por exemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina e vinorelbina, discodermolides, colchicina e epotilonas e seus derivados, por exemplo epotilona B ou D ou seus derivados. 0 paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, 61 ΡΕ2049502 sob a forma em que é comercializado, por exemplo, TAXOL. 0 docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial TAXOTERE. 0 sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VINBLASTIN R.P.. 0 sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma em que é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FARMISTIN. 0 discodermolide pode ser obtido, por exemplo, tal como descrito no documento US 5.010.099. Também incluídos estão os derivados de epotilona que são descritos nos documentos WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos são a epotiloma A e/ou B. O termo "composto de alquilação" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). A ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CYCLOSTIN. A Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial HOLOXAN. 0 termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem atividade antiproli-ferativa. Isto inclui compostos descritos no documento WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2- PE2049502 (lH-inciol-3-il) etil] -amino] metil] fenil] -2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Isto inclui ainda especialmente a suberoilani-lida do ácido hidroxâmico (SAHA). 0 termo "antimetabolito antineoplásico" inclui, mas não está limitado a, 5-fluorouracilo ou 5-FU, capeci-tabina, gemcitabina, compostos de desmetilação de DNA, tais como a 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato e antagonistas do ácido fólido, tais como o pemetrexed. A capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial GEMZAR. 0 termo "composto de platina" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cisplatina, cisplatinum e oxaliplatina. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CARBOPLAT. A oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ELOXATIN. 0 termo "compostos que têm como alvo/diminuem a atividade de uma proteína ou lípido cinase"; ou uma "atividade de proteína ou lípido cinase"; ou "ainda compostos antiangiogénicos", tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, inibidores de proteína 63 ΡΕ2049502 tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lípido cinase, por exemplo, a) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos recetores do fator de crescimento do fibroblasto (FGFR); b) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do recetor I do fator de crescimento do tipo insulina (IGF-IR) , tal como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade da cinase do recetor IGF-I, tal como os compostos descritos no documento WO 02/092599 ou tal como OSI906, ou anticorpos que têm como alvo o dominio extracelular do recetor de IGF-I, tal como CP-751871, R1507, AVE1642, IMC-A12, AMG479, MK-0646, SCH717454 ou os seus fatores de crescimento, d) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da familia da tirosina cinase recetora de Trk, ou inibidores de efrina B4; e) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da familia da tirosina cinase do recetor de Axl; f) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase do recetor Ret; 64 PE2049502 g) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase de recetor de Kit/SCFR, por exemplo, imatinib; h) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do tirosina cinases recetoras de C-kit -(parte da familia PDGFR) , tais como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da amilia da tirosina cinase recetora de c-Kit, especialmente compostos que inibem o recetor c-Kit, por exemplo imatinib; i) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos membros da familia c-Abl, os seus produtos de fusão de genes (por exemplo, BCR-Abl cinase) e mutantes, tais como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos membros da familia c-Abl e os seus produtos de fusão de genes, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina.amina, por exemplo, imatinib ou nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 da ParkeDavis; ou dasatinib (BMS-354825) j) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de membros de proteína cinase C (PKC) e a família Raf das serina/treonina cinases, membros MEK, SRC, JAK, PDK1, PKB/Akt e membros da família de Ras/MAPK, e/ou membros da família da cinase dependente da ciclina (CDK) e são especialmente os derivados de estaurosporina descritos no documento US 5.093.330, por exemplo, midos-taurina; exemplos de outros compostos incluem, por exemplo, 65 PE2049502 UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; limofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como os descritos nos documentos WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); k) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína tirosina cinase, tal como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína tirosina cinase incluem mesilato de imatinib (GLEEVEC) ou tirfos-tina. Uma tirfostina é, preferencialmente, um composto de baixo peso molecular (Mr < 1500), ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, especialmente um composto selecionado de compostos da classe do benzilidenomalonitrilo ou S-arilbenzenomalonitrilo ou da classe de quinolina bissubs-trato, mais especialmente qualquer composto selecionado do grupo constituído por Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; Tirfostina B44 enantiómero (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (éster adamantílico do ácido 4-{[(2,5-di-hidroxifenil)me-til]amino}-benzóico; NSC 680410, adafostina); l) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da família do fator de crescimento epidérmico das tirosina cinases de recetor (EGFR, ErbB2, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo ou heterodímeros) e seus mutantes, tais como compostos que têm como alvo, diminuem 66 PE2049502 ou inibem a atividade da família do recetor do fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família da tirosina cinase do recetor EFG, por exemplo recetor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligação a EGF ou aos ligandos relacionados com EGF e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos no documento WO 97/02266, por exemplo, o composto do ex. 39 ou nos documentos EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, o composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, o composto ZD 1839) e WO 95/023283 (por exemplo o composto ZM 105180); por exemplo, trastuzumab (Herceptin™) , cetuximab (Erbitux™) , Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são descritos no documento WO 03/013541; e m) compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do recetor de c-Met, tal como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade da cinase do recetor de c-Met, ou anticorpos que têm como alvo o domínio extracelular de c-Met ou se ligam a HGF.
Mais compostos antiangiogénicos incluem compostos PE2049502 que possuem outro mecanismo para a sua atividade, por exemplo, não relacionado com a inibição da proteina ou lipido cinase por exemplo, talidomida (THALOMID) e TNP-470.
Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de uma proteina ou lipido fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, por exemplo, ácido ocadaico ou um seu derivado.
Os compostos que induzem processos de diferenciação das células são ácido retinóico, α, γ, ou δ-tocoferol ou a, γ, ou δ-tocotrienol. 0 termo inibidor de ciclo-oxigenase, tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquilo e derivados, tais como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib. 0 termo "bisfosfonatos" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandró-nico, risedrónico e zoledrónico. "Ácido etidrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial DIDRONEL. "Ácido clodrónico" pode ser administrado, por exemplo, na 68 ΡΕ2049502 forma tal como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial BONEFOS. "Ácido tiludrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial SKELID. "Ácido pamidrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AREDIA™. "Ácido alendrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FOSAMAX. "Ácido ibandrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial BONDRANAT. "Ácido rise-drónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ACTONEL. "Ácido zoledrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma tal como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZOMETA. 0 termo "inibidores de mTOR" refere-se a compostos que inibem o alvo mamífero da rapamicina (mTOR) e que possuem atividade antiprolifertiva, tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus® (CerticanT™)' CCI-770 e ABT578. 0 termo "inibidor de heparanase" tal como aqui utilizado refere-se a compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a deqradação do sulfato de heparina. 0 termo inclui, mas não está limitado a, PI-88. 0 termo "modificador da resposta biológica" tal como aqui utilizado refere-se a uma linfocina ou a interferões, por exemplo, interferão y. PE2049502 0 termo "inibidor das isoformas oncogénicas de Ras", por exemplo, H-Ras, K-Ras ou N-Ras, tal como aqui utilizado, refere-se a compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade oncogénica de Ras, por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase" por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra). 0 termo "inibidor de telomerase" tal como aqui utilizado refere-se a compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da telomerase. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade são especialmente compostos que inibem o recetor de telomerase, por exemplo, a telomestatina. 0 termo "inibidor de metionina aminopeptidase" tal como aqui utilizado refere-se a compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da metionina aminopeptidase. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um seu derivado. 0 termo "inibidor de proteasoma", tal como aqui utilizado refere-se a compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da proteasoma. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da proteasoma inclue, por exemplo, Bortesomid (Velcade™) e MLN 341. O termo "inibidor de matriz de metaloproteinase" 70 PE2049502 ou (inibidor de "MMP") tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, colagénio peptidomimético e inibidores não peptidomiméticos, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor de hidroxamato peptidomimético batimastat e o seu análogo biodisponivel oralmente marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MM1270B or AAJ996. 0 termo "compostos utilizados no tratamento de malignidades hematológicas" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, inibidores de tirosina cinase do tipo FMS, por exemplo, compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de recetores de tirosina cinase do tipo FMS (Flt-3R); interferão, 1-b-D-arabinofuransil-citosina (ara-c) e bisulfan; e inibidores de ALK por exemplo, compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a linfoma cinase anaplásica.
Compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos recetores de tirosina cinase do tipo FMS (Flt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família da cinase recetora Flt-3R, por exemplo, PKC412, midostaurina, um derivado de estautosporina, SU11248 e MLN518. O termo "inibidores de HSP90" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da ATPase intrínseca de HSP90; degradação, alvo, diminuição ou 71 ΡΕ2049502 inibição das proteinas clientes de HSP90 através de via da proteosoma ubiquitina. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade a atividade da ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade da ATPase de HSP90 por exemplo, 17-alquilamino, 17-desmetoxigeldanamicina 817AAG), um derivado de geldamicina; outros compostos relacionados com a geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC. 0 termo "anticorpos antiproliferativos" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DMl, erbitux, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40)e anticorpo 2C4. Por anticorpos pretende significar-se, por exemplo, anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de, pelo menos, 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos desde que estes exibam a desejada atividade biológica.
Para o tratamento da leucemia mielóide aguda (AML), os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com terapias de leucemia correntes, especialmente em combinação com terapias utilizadas para o tratamento da AML. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores da farnesil tansferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento da AML, tais como Daunoribicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Tenipósido, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatina e PKC412. 72 PE2049502 O termo "compostos antileucémicos" inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo da pirimidina, que é o derivado 2'-alfa-hidroxi ribose (arabinósido) da desoxicitidina. Também incluido é o análogo da purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos inibidores da histona desacetilase (HDAC), tais como o butirato de sódio e suberoilanilida do ácido hidroxâmico (SAHA) inibem a atividade dos enzimas conhecidos como histona desacetilases. Inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), tricostatina A e compostos descritos no documento US 6.552.065, em particular N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e N-hidroxi-3-[4-[(2-hidro-xietil){2-(lH-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, especialmente sal lactato. Os antagonsitas do recetor de somatostatina, tal como aqui utilizados, referem-se a compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem o recetor de somastatina, tal como octreótido e SOM230 (pasireótido).
As aproximações de danificação das células tumorais referem-se a aproximações tais como a radiação ionizante. O termo "radiação ionizante" referido atrás e a seguir significa radiação ionizante que ocorre quer como raios eletromagnéticos(tais como raios X e raios gama) quer como partículas (tais como partículas alfa e beta). A ΡΕ2049502 radiação ionizante é proporcionada em, mas não limitada, terapia de radiação e é conhecida na técnica. Ver Hellman, Principies of Radiation Therapy, Câncer, in Principies and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, p. 248-275 (1993). 0 termo "ligantes de EDG" tal como aqui utilizado refere-se a uma classe de imunossupressores que modula a recirculação dos linfócitos, tais como FTY720. 0 termo "inibidores da ribonucleótido reductase" refere-se a análogos de nucleósidos de pirimidina ou purina incluindo, mas não limitados a, fludarabina e/ou citosina arabinósido (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Os inibidores da ribonucleótido reductase são especialmente derivados da hidroxiureia ou 2-hidroxi-lH-isoindole-l,3-diona, tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionados em Nandy et al., Acta Oncológica, Vol. 33, No. 8, p. 953-961 (1994). 0 termo "inibidores de "S-adenosilmetionina descarboxilase" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado aos compostos descritos no documento US 5.461.076.
Também incluidos estão em particular aqueles compostos, proteinas ou anticorpos monoclonais de VRGF - 74 - PE2049502
descritos no documento WO 98/35958, por exemplo 1— (4 — cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o succinato, ou nos documentos WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98111223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles tal como descritos por Prewett et al, Câncer Res, Vol. 59, p. 5209- 5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sei USA, Vol . 93, p. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Câncer Res, Vol. 58, p. 3209-3214 (1998); e Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, p. 14-21 (1999); em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 79, p. 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 88, p. 277-285 (1997); amidas do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos do recetor de anti-VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, VEGF aptâmero, por exemplo Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3 , anticorpo de VEGFR-2 IgGl, Angiozyme (RPI 4610) e Bevacizumab (Avastin™).
Terapia fotodinâmica tal como aqui utilizada refere-se à terapia que utiliza certos produtos químicos conhecidos como compostos fotossensibilizadores para tratar ou evitar cancros. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos, tais como, por exemplo, VISUDYNE e porfímero sódico. Esteróides angiostáticos, tal como aqui utilizados, referem-se a compostos que bloqueiam ou inibem a angiogénese, tais como, por exemplo, anecortave, triamci-nolona, hidrocortisona, 11-a-epi-hidrocotisol, cortexolona, 75 ΡΕ2049502 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticoste-rona, testosterona, estrona e dexametasona.
Corticosteróides contidos em implantes referem-se a compostos tais como, por exemplo, fluocinolona, dexametasona. "Outros compostos quimioterapêuticos" incluem, mas não estão limitados a, alcaloides de plantas, compostos e antagonistas hormonais; modificadores de resposta biológica, preferencialmente linfoquinas e interferões; oligo-nucleótidos antissentido ou derivados de oligonicleótido; shRNA ou siRNA; ou compostos mistos ou compostos com outro ou desconhecido mecanismo de ação.
Os compostos do invento são também úteis como compostos co-terapêuticos para utilização em combinação com outras substâncias de fármaco tais como substâncias de fármaco anti-inflamatórias, bronco-dilatadoras ou anti-histamínicas, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, tais como as mencionadas aqui atrás, por exemplo como potenciadoreas da atividade terapêutica de tais fármacos ou como meio para reduzir a dosagem ou efeitos potenciais secundários de tais fármacos. Um composto do invento pode ser misturado com outra substância de fármacos numa composição farmacêutica fixa ou pode ser administrada separadamente, antes, simultaneamente com ou após a outra substância de fármaco. De acordo com isto, o invento inclui uma combinação de um composto do invento tal como aqui descrito atrás com uma 76 ΡΕ2049502 substância de fármaco anti-inflamatória, broncodilatadora, anti-histamínica ou anti-tússica, estando o referido composto do invento e a referida substância de fármaco na mesma ou diferente composição farmacêutica.
Fármacos anti-inflamatórios adequados, incluem esteróides, em particular glucocorticosteróides tais como budenósido, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesónido ou furoato de mometasona, ou esteróides descritos nos documentos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente os dos Examplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas do recetor glucocorticóide não esteroide, tais como os descritos nos documentos WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 tais como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC- 53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e aqueles descritos no documento US 5451700; antagonistas de LTD4, tais como montelukaste e zafirlukast; inibidores de PDE4, tais como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer) , SCH-351591 (Schering-Plough) , Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke- Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelClD(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos nos documentos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO ΡΕ2049502 - 11 - 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 018431 , WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; agonistas de A2a tais como os descritos nos documentos EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543 , WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/2444 9, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; antagonistas de A2b tais como os descritos no documento WO 02/42298; e agonistas de adre-nocetor beta-2 tais como o albuterol (salbutemol), metapro-terenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol e, especialmente, formoterol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e compostos (em forma livre ou forma de solvato) de fórmula I do WO 0075114, documento esse que é aqui incorporado como referência, preferencialmente compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula
78 ΡΕ2049502 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como compostos (sob forma livre ou forma de solvato) de fórmula I do documento WO 04/16601, e também compostos do documento WO 04/033412. Fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimuscarinicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi) e glicopirrolato, mas também os descritos nos documentos WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422.
Substâncias de fármaco anti-histamínico adequados incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenil-hidramina e cloridrato de fexofenadina, activas-tina, astemizole, azelastina, ebastina, epinastina, mizo-lastina e tefenadina assim como os descritos nos documentos WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.
Outras combinações úteis dos compostos do invento com fármacos anti-inflamatórios são as com antagonistas de recetores de quemocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tais como os antagonistas de Schering-Plough SC- 79 PE2049502 351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]carbonil]aminoj fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos nos documentos US 6166037 (particularmente nas reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873. A estrutura dos compostos ativos identificada pelos números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida na edição atual do compêndio "The Merck índex" ou a partir de bases de dados, por exemplo, de Patentes Internationais (por exemplo, IMS World Publications).
Os compostos atrás mencionados, que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I) , podem ser preparados e administrados tal como descrito na técnica, tal como nos documentos citados atrás.
Por "combinação", pretende significar-se quer uma combinação fixada numa forma de dosagem unitária, quer um kit de partes para a administração combinada em que um composto de fórmula (I) e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente em intervalos de tempo que permite especialmente que os parceiros de combinação apresentem um efeito cooperativo, por exemplo, sinergistico. 80 ΡΕ2049502 O invento proporciona também uma preparação farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula I, tal como aqui definido, ou um seu N-óxido ou tautómero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto, ou um hidrato ou solvato deste e, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável.
Um composto de fórmula I pode ser administrado só ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, tomando a terapia de combinação possível a forma de combinações fixas ou a administração de um composto do invento e um ou mais outros compostos terapêuticos (incluindo profiláticos) escalonados ou dados independetemente uns dos outros, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais compostos terapêuticos. Um composto de fórmula I pode, para além disso, ou adicionalmente, ser especialmente administrado para terapia de tumores em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação destes. A terapia de longo prazo é igualmente possível como terapia auxiliar no contexto de outras estratégias de tratamento, tal como descrito atrás. Outros possíveis tratamentos são a terapia para manter o estado do doente após regressão do tumor ou mesmo quimioterapia quimio-preventiva, por exemplo, doentes em risco. A dosagem do ingrediente ativo depende de uma variedade de fatores incluindo o tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do doente; a gravidade da 81 PE2049502 condição a ser tratada; a via de administração; a função hepática e renal do doente; e o particular composto empregue. Um médico, clinico ou veterinário com conhecimentos correntes pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para evitar, conter ou parar o progresso da condição. Uma precisão ótima para se conseguir a concentração do fármaco dentro da gama que dá origem a eficácia requer um regime baseado na cinética da disponibilidade do fármaco nos locais alvo. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de um fármaco. A dose de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado a animais de sangue quente, por exemplo, humanos de aproxi-madamente 70 kg de peso corporal é, preferencialmente, de aproximadamente 3 mg até aproximadamente 5 g, preferencialmente de aproximadamente 10 mg até aproximadamente 1,5 g por pessoa por dia, divididos preferencialmente em 1 a 3 doses únicas que, por exemplo, podem ser da mesma dimensão. Usualmente, as crianças recebem metade da dose dos adultos.
Os compostos do invento podem ser administrados através de qualquer via convencional, em particular parentericamente, por exemplo sob a forma de soluções ou suspensões injetáveis, entericamente, por exemplo oralmente, por exemplo sob a forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, por exemplo sob a forma de loções geles, unguentos ou cremes, ou em forma nasal ou de supositório. A 82 ΡΕ2049502 administração tópica é, por exemplo na pele. Uma outra forma de administração tópica é no olho. Composições farmacêuticas compreendendo um composto do invento em associação com, pelo menos, um portador ou diluente farmaceu-ticamente aceitável podem ser produzidas de maneira convencional misturando com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 invento refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade eficaz no tratamento de um ou mais dos distúrbios atrás mencionados, de um composto de fórmula I ou um seu N-óxido ou tautómero em conjunto com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis que sejam adequados para administração tópica, entérica, por exemplo oral ou retal, ou parentérica e que podem ser inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou liquidos. Podem ser utilizados para administração oral especialmente comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo em conjunto com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, manitol e/ou glicerol e/ou lubrificantes e/ou polietilenoglicol. Os comprimidos podem também compreender ligantes, por exemplo, alumino-silicato de magnésio, amidos tais como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilcelulose, carboxi-metilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona e, se desejado, agentes de desintegração, por exemplo amidos, agar, ácido alginico ou um seu sal, tal como alginato de sódio e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, corantes, agentes de sabor e adoçantes. É também possivel 83 ΡΕ2049502 utilizar os compostos farmacologicamente ativos do presente invento na forma de composições parentericamente administráveis ou na forma de soluções de infusão. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou compreender excipientes, por exemplo, conservantes, estabilizantes, compostos de molhabilidade e/ou emulsionantes, solubili-zantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. As presentes composições farmacêuticas que podem, se desejado, compreender outras substâncias farmacologicamente ativas são preparadas de modo conhecido de per se, por exemplo, através de processos convencionais de mistura, granulação, confeção, dissolução ou liofilização e compreende aproximadamente de 1% a 99%, especialmente de aproxi-madamente 1% a aproximadamente 20% de ingrediente(s) ativo(s).
Adicionalmente, o presente invento proporciona um composto de fórmula ou um seu N-óxido ou tautómero ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto, para utilização num método para o tratamento do corpo de um humano ou animal, especialmente para o tratamento de uma doença aqui mencionada, muito especialmente num doente que requeira de tal tratamento. O presente invento refere-se também à utilização de um composto de fórmula I ou um seu N-óxido ou tautómero ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória ou uma PE2049502 doencsL obstrutiva das vias aéreas, ou distúrbios que ocorrem correntemente em ligação com os transplantes.
Os compostos são proporcionados como sendo úteis num método de tratamento de uma doença proliferativa que responda à inibição de lipido cinases e/ou proteína cinases relacionadas com P13 cinase, em particular a PI3 cinase e/ou a atividade de mTOR e/ou DNA proteína cinase que compreende a administração de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que os radicais e símbolos possuem os significados tal como definidos atrás, especialmente numa quantidade eficaz contra a referida doença, a um animal de sangue quente que necessite de tal tratamento.
Para além disso, o invento refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de tumores sólidos ou líquidos em animais de sangue quente, incluindo humanos, compreendendo uma dose antitumoral eficaz de um composto de fórmula I tal como descrito atrás ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto em conjunto com um portador farmacêutico.
Processo de fabrico: 0 invento refere-se também a um processo para a produção de um composto de fórmula I, um seu N-óxido, um seu tautómero e/ou um seu sal. 85 PE2049502
Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com ou em analogia a métodos que, especialmente e de acordo com o invento através de um processo compreendendo
a) para a produção de um composto de fórmula I em que R4 está ligado à porção de quinazolina central na fórmula I através de um átomo de carbono, fazendo reagir um composto de fórmula IIA R* R*
Halogéneo1 (HA) em que R1, R2, R3 e R5 são tal como definidos para um composto de fórmula I e em que halogéneo1 é halo, preferencialmente cloro, bromo ou iodo ou é trifluorometa-nossulfoniloxi, sob condições de ligação cruzada com ácido borónico ou éster do ácido borónico de fórmula III, R4-D (III) em que R4 é tal como definido para um composto de fórmula I e está ligado através de um átomo de carbono a D e D é -B(0H2) ou um grupo de fórmula A,
86 PE2049502 b) para a produção de um composto de fórmula I em que R2 está ligado à porção de quinazolina central na fórmula I através de um átomo de carbono, fazendo reagir um composto de fórmula IIB,
8* Halogéneo t R* R1, R2, R3 fórmula I (MB) cialmente cloro, bromo ou iodo ou é trifluorometanos-sulfoniloxi, sob condições de ligação cruzada com ácido borónico ou éster do ácido borónico de fórmula IV, R2-D (IV) em que R2 é tal como definido para um composto de fórmula I e está ligado através de um átomo de carbono a D e D é -B(0H2) ou um grupo de fórmula A dada atrás; ou c) para a produção de um composto de fórmula I em que R2 e R4 são idênticos e estão ligados através de um átomo de carbono, fazendo reagir um composto de fórmula IIC, PE2049502 87
(IIC)
em que R1, R3 e R5 são tal como definidos para um composto de fórmula I e halogéneo1 e halogéneo2 são, independentemente um do outro, halo, preferencialmente cloro, bromo ou iodo ou é trifluorometanossulfoniloxi, com ácido borónico ou éster do ácido borónico de fórmula V R2'4-D (V) em que R2'4 é uma porção R2 ou R4 ligada através de um átomo de carbono a D e é de outro modo tal como definido para um composto de fórmula I e D é -B(0H2) ou um grupo de fórmula A dada atrás; ou d) para a produção de um composto de fórmula I em que R1 é amino, N-mono-alquilamino Ci-Cio (preferencialmente C1-C4) ou N-mono-cicloalquilamino C3-C10 (preferencialmente C1-C5) , reagindo um composto de fórmula IID,
im PE2049502 em que R2, R3, R4 e R5 são tal como definidos para um composto de fórmula I e em que halogéneo3 é halo, preferencialmente cloro, bromo ou iodo ou é
trifluorometanossulfoniloxi, com uma amina de fórmula VI R3*-H (VI) em que R1* é amino, N-mono-alquilamino C1-C10 (preferencialmente C1-C4) ou N-mono-cicloalquilamino C3-C10 (preferencialmente C1-C5) ; ou e) para a produção de um composto de fórmula I em que R4 é heteroarilo com, pelo menos, um azoto no anel e está ligado à porção de quinazolina central na fórmula I através de um átomo de azoto, reagindo um composto de fórmula IIA dada atrás em a) com um composto de fórmula VII, R4*-H (VII) em que R4* é um heteroarilo contendo azoto com, pelo menos, um azoto no anel e está ligado ao hidrogénio na fórmula VII através de um átomo de azoto, sob condições de substituição; ou 89 ΡΕ2049502 f) para a produção de um composto de fórmula I em que R4 é heteroarilo com, pelo menos, um azoto no anel e está ligado à porção de quinazolina central na fórmula I através de um átomo de azoto, reagindo um composto de fórmula IIB dada atrás em b) com um composto de fórmula VIII, R2*-H (VIII) em que R6* é um heteroarilo contendo azoto com pelo menos um azoto no anel e está ligado ao hidrogénio na fórmula VIII através de um átomo de azoto, sob condições de substituição; ou g) para a produção de um composto de fórmula I em que R2 e R4 são idênticos e são heteroarilo com, pelo menos, um azoto no anel e cada um deles ligado à porção de quinazolina central através de um átomo de azoto, reagindo um composto de fórmula IX, R2'4*-H (IX) em que R2'4* é heteroarilo com, pelo menos, um átomo de azoto e em que R2'4* é uma porção R2 ou R4 ligada através de um átomo de azoto ao hidrogénio mostrado na fórmula IX e é de outro modo tal como definido para um composto de fórmula I, sob condições de substituição com um composto de fórmula IIC mencionado atrás; ou 90 ΡΕ2049502 h) para a produção de um composto de fórmula I em que R4 está ligado à porção quinazolina central na fórmula I através de um átomo de carbono, reagindo um composto de ácido borónico ou éster de ácido borónico de fórmula IIA*,
(HA*) um de em que R1, R2, R3 e R5 são tal como definidos para composto de fórmula I e em que D é -13(0¾) ou um grupo fórmula A,
sob condições de ligação cruzada com o composto de fórmula III*, R4-Hal (III*) em que R4 é tal como definido para um composto de fórmula I e está ligado através de um átomo de carbono a Hal e Hal é halo, preferencialmente cloro, bromo ou iodo ou é trif luorometanossulf oniloxi; em que em cada uma das reações representadas nos grupos funcionais a) a h) nos materiais de partida podem estar presentes em forma 91 PE2049502 protegida e nos compostos obteníveis de fórmula I tendo um ou mais grupos protetores, os tais grupos protetores são removidos; e se desejado um composto de fórmula I obtido de acordo com uma variante do processo selecionado de a) a g) é convertido num composto diferente de fórmula I e um sal obtido de um composto de fórmula I é convertido num sal diferente, um composto livre obtido de fórmula I é convertido num seu sal, e/ou um isómero obtido de um composto de fórmula I é separado de um ou mais diferentes isómeros obtidos da fórmula I.
Exemplos de Condições reacionais Preferidas
Na descrição seguinte mais detalhada dos processos, reações e conversões opcionais, síntese de materiais de partida e intermediários e semelhantes, R1, R2, R3, R4 e R5 possuem os significados dados para um composto de fórmula I ou o composto especificamente mencionado, enquanto D é tal como definido para um composto de fórmula (A) , halogéneo1 tal como para um composto de fórmula IIA, halogéneo2 tal como para um composto de fórmula IIB, R2'4 tal como para um composto de fórmula IV, R1* tal como para um composto de fórmula V, R4* tal como para um composto de fórmula VI, R2* tal como para um composto de fórmula VII, R2'4* tal como para um composto de fórmula VIII, Hal tal como para um composto III+, em cada caso se não indicado de outro modo, respetivamente.
Quando útil ou requerido, as reações podem ocorrer sob atmosfera de gás inerte, tal como azoto ou árgon. 92 ΡΕ2049502 A reação das variantes de processo a) , b) , c) e h), respetivamente, é preferencialmente realizada sob condições de uma reação de Suzuki, preferencialmente numa mistura de um solvente aprótico polar, tal como a dimetil-formamida (DMF) e água, na presença de um catalisador de ligação cruzada, especialmente um catalisador de metal nobre, preferencialmente um catalisador de paládio, tal como um complexo de paládio (II), por exemplo, dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II), na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou carbonato de sódio, a uma temperatura preferida na gama de 80°C a 130°C; ou de acordo com outro método preferido num solvente de éter cíclico, por exemplo, tetra-hidrofurano, na presença de um catalisador de ligação cruzada, especialmente um catalisador de metal nobre, preferencialmente um complexo de paládio (0), por exemplo tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(0), na presença de um ligando adequado, tal como 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (Sphos) , a uma temperatura preferida na gama de 80°C a 150°C; se requerido realização da reação num recipiente vedado (por exemplo, um reator selado) se o ponto de ebulição da mistura reaccional for excedida e especialmente se (tal como é uma forma de concretização preferida) o aquecimento for efetuado por excitação de micro-ondas.
As condições reacionais das variantes de processo d) , e) , f) e g) (substituição) são preferencialmente escolhidas de entre as condições correntes de uma substituição 93 ΡΕ2049502 aromática nucleófila, por exemplo realizando a reação, preferencialmente num recipiente vedado (por exemplo uma reação selada), num solvente polar, tal como um álcool, por exemplo etanol, ou um solvente aprótico, tal como 1-metil-pirrolidona, preferencialmente a uma temperatura na gama de 120°C a 180°C; preferencialmente, a energia para aquecimento será proporcionada através de excitação de micro-ondas .
Grupos de Proteção
Se um ou mais grupos funcionais, por exemplo, carboxi, hidroxi, amino, ou mercapto são ou necessitam de ser protegidos num material de partida, por exemplo em qualquer um dos materiais de partida de fórmula IIA, IIA*, IIB, IIC, IID, III, III*, IV, V, VI, VII, VIII ou IX, porque estes não devem tomar parte na reação ou perturbar a reação, estes são grupos tais como os que são usualmente utilizados na síntese de compostos de péptido e também de cefalosporinas e penicilinas, assim como derivados de ácido nucleico e açúcares. Os grupos protetores são grupos que não estão mais presentes nos compostos finais um vez que tenham sido removidos, enquanto que os grupos que permanecem como substituintes não são grupos protetores no sentido aqui utilizado que é o de grupos que são adicionados num certo estágio intermédio e removidos para obter um composto final. Por exemplo, terc-butoxi se remanescente num composto de fórmula I for um substituinte, embora este seja removido para se obter o composto final de fórmula I, ele é um grupo protetor. 94 ΡΕ2049502
Os grupos protetores podem já estar presentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais relacionados contra reações secundárias não desejadas, tais como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise e reações semelhantes. É caraterístico dos grupos protetores gue estes se tornem rapidamente, ou seja, sem reações secundárias indesejadas, removíveis, tipicamente por acetólise, protonólise, solvólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas e gue estes não estejam presentes nos produtos finais. 0 especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, gue grupos protetores são adequados com as reações mencionadas atrás e a seguir. A proteção de tais grupos funcionais através de tais grupos protetores, os próprios grupos protetores e as suas reações de remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de referência, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosiuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield 95 ΡΕ2049502
Beach, and Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives) , Georg
Thieme Verlag. Stuttgart 1974.
Reações e Conversões Opcionais
Um composto de formula I pode ser convertido num composto diferente de fórmula I.
Por exemplo, num composto de fórmula I em que o substituinte R1, R2 ou R4 compreende um grupo carboxi este-rificado, tal como alcoxicarbonilo C1-C7, este grupo carboxi esterificado pode ser hidrolisado para dar origem ao correspondente grupo hidroxi, por exemplo na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio, num solvente adequado, por exemplo, éter ciclico, tal como dioxano, água ou uma sua mistura, por exemplo a temperaturas na gama de 0°C a 50°C. tiomorfolina, S-oxotiomorfo-
Num composto de fórmula I em que o substituinte R1, R2 ou R4 compreende um grupo carboxi livre (por exemplo obtido através de um passo precedente tal como descrito no último parágrafo) , este grupo carboxi livre pode ser convertido num correspondente grupo carbamoilo, ou carbamoilo N-mono ou N,N-dissubstituido, por exemplo através de reação com amoniaco, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquilo Ci-C7)amina, piperidina, piperazina, 4-alquilo Ci-C7-piperazina, morfolina, 96 PE2049502 lina ou S, S-dioxotiomorfolina; a reação ocorre preferencialmente com o grupo carboxi em forma ativa, mais preferencialmente sob condições de condensação correntes, em que entre os possíveis derivados reativos de ésteres reativos de grupo carboxi (tais como o hidroxibenzotriazole (HOBT), pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo ou éster N-hidroxisucci-nimida), halogenetos ácidos (tais como cloreto ou brometo ácido) ou anidridos reativos (tais como anidridos mistos com ácidos alcanóicos inferiores ou anidridos simétricos) são preferidos. Os derivados de ácido carbónico reativos podem ser preferencialmente formados in situ. A reação é realizada dissolvendo os compostos correspondentes de fórmula I que têm um ou mais substituintes carboxi num solvente adequado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridina ou acetonitrilo, ou uma mistura de dois ou mais de tais solventes e por adição de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA) ou N-metilmorfolina e, se o derivado reativo do(s) substi-tuinte(s) reativo(s) é formado in situ, um agente de acoplamento adequado que forma um derivado reativo preferido do grupo carboxi in situ, por exemplo, diciclo-hexil-carbodiimida/l-hidroxibenzotriazole (DCC/HOBT); cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico (BOPCI); tetrafluoro-borato de 0-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,Ν',N'-tetra-metilurónio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (TBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripirrolidinofosfónio (PyBOP), 97 ΡΕ2049502 hexafluorofosfato de 0-(ΙΗ-6-clorobenzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio, cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazole ou /1-hidroxi-7-azabenzotriazole (EDC/HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt só, ou com (l-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para revisão de alguns outros agentes de acoplamento possíveis, ver, por exemplo, Klauser, Bodansky, Synthesis (1972), 453-463. A mistura reacional é, preferencialmente, agitada a uma temperatura entre aproximadamente -20 e 50°C, especialmente entre 0°C e 30°C, por exemplo à temperatura ambiente.
Um átomo de azoto do anel do núcleo de quinazole ou um substituinte heterocíclico contendo azoto (por exemplo, heteroarilo) pode formar um N-óxido na presença de um agente de oxidação adequada, por exemplo, um peróxido, tal como ácido m-cloroperbenzóico ou peróxido de hidrogénio .
Outras reações podem ser realizadas como descrito, ou em analogia com os mencionados nos Exemplos.
Também nos passos de processo opcionais, realizados "se desejado", os grupos funcionais dos compostos de partida que não devem tomar parte na reação podem estar presentes uma forma não protegida ou podem ser protegidos, por exemplo por um ou mais dos grupos protetores aqui mencionados atrás sob a designação de "grupos de proteção". Os grupos de proteção são então totalmente ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos aí descritos. 98 PE2049502
Os sais de um composto de fórmula I com um grupo que forma sais podem ser preparados de um modo conhecido de per se. Os sais de adição ácidos dos compostos de fórmula I podem ser assim obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de permuta aniónica adequado. Um sal com duas moléculas ácidas (por exemplo, um di-halogeneto de um composto de fórmula I) pode ser também convertido num sal com uma molécula ácida por composto (por exemplo, um mono-halogeneto); isto pode ser feito aquecendo até à fusão, ou por exemplo, aquecendo como um sólido a alto vácuo a temperatura elevada, por exemplo de 130 a 170°C, sendo uma molécula do ácido expelida por molécula de um composto de fórmula I.
Os sais podem ser usualmente convertidos em compostos livres, por exemplo, tratando com compostos básicos adequados, por exemplo, com carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, ou hidróxidos de metais alcalinos, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
As misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos seus correspondentes isómeros de maneira conhecida de per se através de métodos de separação adequados. As misturas diastereoméricas podem, por exemplo, ser separadas nos seus diastereómeros individuais através de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente e proce- 99 ΡΕ2049502 dimentos semelhantes. Esta separação pode ocorrer quer ao nível de um composto de partida quer no próprio composto de fórmula I. Os enantiómeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, através da formação de sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou através de cromatografia, por exemplo, através de HPLC, utilizando substratos cromatográficos com ligandos quirais.
Deve ser realçado que reações análogas às conversões mencionadas neste capítulo podem também ocorrer ao nível dos intermediários adequados (e são assim úteis na preparação de materiais de partida correspondentes).
Materiais de partida:
Os materiais de partida de fórmulas IIA, IIA*, IIB, IIC, IID, III, III*, IV, V, VI, VII, VIII ou IX assim como outros materiais de partida aqui mencionados, por exemplo, abaixo, podem ser preparados de acordo com ou em analogia com os métodos que são conhecidos na técnica, são conhecidos na técnica e/ou estão comercialmente disponíveis. Novos materiais de partida, assim como processos para a sua preparação, são do mesmo modo uma forma de realização do presente invento. Nas formas de realização preferidas, tais materiais de partida são utilizados e a reação escolhida é selecionada de forma a permitir que os compostos preferidos sejam obtidos. 100 PE2049502
Por exemplo, um composto de fórmula IIA, IIB ou IIC (em que no último R1 é amino mono ou dissubstituido tal como descrito para R1 acima) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula X,
em que R3 e R5 são tal como definidos sob a fórmula I e haloqéneo1, halogéneo2 e halogéneo3 são independentemente selecionados de halo, especialmente cloro, bromo ou iodo e de trifluorometanossulfoniloxi, fazendo-o reagir, de modo a introduzir porções arilo ou heteroarilo ligadas a C, com um composto de fórmula III ou IV numa reação de ligação cruzada (por exemplo, Suzuki), respetivamente, sob condições preferidas tal como descrito atrás para as variantes da reação a), b) ou c) envolvendo halogéneo1 ou halogéneo2, respetivamente, ou para introdução de arilo ou heteroarilo ligado a N com um composto de fórmula VII, VIII ou IX ou no caso de um composto de fórmula IIC com um composto de fórmula VI, de modo a introduzir a correspondente porção R1 que não hidrogénio, numa substituição aromática nucleófila envolvendo halogéneo1, halogéneo2 e halogéneo3, respetivamente, em cada caso preferencialmente sob a reação descrita como preferida para as variantes reacionais e) , f) , g) ou d) mencionadas atrás, respetivamente; que podem ocorrer de maneira sequencial com a regiosseletividade sendo contro- 101 PE2049502 lada pela reatividade do respetivo halogéneo de acordo com as condições reacionais utilizadas. A natureza dos halogéneo1, halogéneo2 e halogéneo3 é escolhida de forma a que permita um certo nivel de seletividade para a dada reação a ser realizada com as condições escolhidas, preferencialmente tal como descrito para a sintese de um composto de fórmula IIA, IIB ou IIB. Duas reações de Suzuki sequenciais (assim como reações de aminação nucleofilicas) podem ser realizadas independentemente num recipiente sem isolamento do primeiro produto reacional.
Por exemplo, um composto de fórmula IIA ou IIB, em que R1 é hidrogénio e R3 e R5 possuem os significados tal como dados na fórmula I, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula XI, r3 Halogéneo2
Halogéneo1 (que é também um composto de fórmula IIC em que R1 é hidrogénio que pode ser assim obtido tal como ilustrado abaixo para o composto de fórmula XI) em que R5 é como tal definido para um composto de fórmula I e halogéneo1 e halogéneo2 são tal como definidos para um composto de fórmula X, reagindo com um composto de fórmula III ou IV, respetivamente, numa reação de ligação cruzada (preferencialmente Sukuki) envolvendo halogéneo1 e halogéneo2, 102 PE2049502 tal como descrito atrás nas variantes de processo a) ou b) , respetivamente, ou com um composto de fórmula VII ou VIII sob condições de substituição, preferencialmente condições tal como descritas sob as variantes de processo e) e f) mencionadas atrás.
Um composto de fórmula X ou XI, em que R3 e R5 possuem os significados dados na fórmula I, é preparado por permuta de hidroxilo com halogéneo com um reagente de halogenação adequado, tal como oxicloreto de fósforo, na ausência ou presença de uma base de azoto terciária adequada, por exemplo, dietilanilina, a temperaturas preferidas entre 100°C e 140°C a partir do precursor de carbo-nilo tautomérico de fórmula XII ou XIII, respetivamente:
O
Halogéneo1
R
Alternativamente, a introdução do substituinte R4 por reação de ligação cruzada (preferencialmente Suzuki) com um composto de fórmula III mencionada atrás (preferencialmente sob condições reacionais tal como descritas sob as variantes de processo a) anterior) ou substituição 103 ΡΕ2049502 nucleofílica com um composto de fórmula VII mencionado atrás (preferencialmente sob condições reacionais tal como descritas na variante de processo e) mencionad atrás) é realizada num intermediário de fórmula XII ou XIII, seguida de ativação do intermediário carbonilo do intermediário halo, respetivamente, de fórmula XIV,
(XÍV) em que R3, R4 e R5 possuem os significados na fórmula I e Y é halogéneo ou H.
Deste modo, se Y é hidrogénio, é também um intermediário de fórmula IIB em que R1 é hidrogénio. A partir do composto de fórmula XIV, se Y é halogéneo, um material de partida de fórmula IID em que halogéneo3 é halo é obtido por ligação cruzada (preferencialmente sob condições de Suzuki, tal como descritas atrás para o processo da variante B) com um composto de fórmula IV mencionado atrás ou através de substituição nucleofílica com um composto de fórmula VIII (preferencialmente sob condições de processo, tal como descritas para a variante de processo f) anterior) é acessível. O correspondente trifluorometanossulfonil-halogéneo3 pode ser obtido a partir deste composto através de substituição nucleofílica ou 104 ΡΕ2049502 através de outros métodos.
Os intermediários biciclicos das fórmulas XII e XIII podem ser obtidos a partir do derivado do tipo antranilico de fórmula XV,
(XV) em que R3 e R5 possuem os significados dados na fórmula I, utilizando ureia (ou seja uma fusão em ureia) a uma temperatura entre 130°C e 160°C ou formamida a uma temperatura preferida entre 130°C e 180°C.
Um intermediário antranilico de fórmula XVI,
pode ser convertido da mesma maneira num composto de fórmula XV e o substituinte R4 é introduzido antes da formação do biciclo utilizando uma reação de ligação com um composto de fórmula III dada atrás (especialmente reação de Suzuki sob as condições da variante de processo a) descrita atrás), ou substituição nucleofilica com um composto de fórmula VII dado atrás, especialmente sob condições reacio- 105 ΡΕ2049502 nais tal como descritas atrás para a variante de processo e) .
Um composto de fórmula IIC em que R1 é amino, N-mono-alquilamino C1-C10 (preferencialmente C1-C4) ou N-mono-cicloalquilamino C3-C10 (preferencialmente C3-C5) tal como definido para um composto de fórmula I pode ser obtido a partir de um composto de fórmula X dada atrás por substituição nucleofilica com um composto de fórmula VI em que R1 é tal como definido na variante de processo d) e preferencialmente as condições reacionais descritas para isso.
Os compostos de Fórmula IIA* podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula IIA substituindo o hidrogénio11 com um grupo borónico ou éster borónico sob condições conhecidas na técnica.
Todos os materiais de partida remanescentes tais como os materiais de partida de fórmula XII e III* são conhecidos, capazes de serem preparados de acordo com processos conhecidos ou comercialmente obteníveis; em particular, estes podem ser preparados utilizando processos tal como descritos ou em analogia com os descritos nos Exemplos .
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar o invento sem limitar o seu âmbito.
As temperaturas são medidas em graus Celsius (°C) . A menos que indicado de outro modo, as reações PE2049502 ocorrem à temperatura ambiente (rt) .
As razões de solventes (por exemplo em eluentes ou misturas de solventes) são dadas em volume por volume (v/v). Gradiente linear de HPLC entre A = H2O/TFA 1000:1 e B = acetonitrilo/TFA 1000:1 Grad 1: 2-100% Bin 4,5 min e 1 min a 100% B; coluna: Chromolith Performance 100 mm x 4,5 mm (Merck, Darmstadt, Alemanha); caudal 2 ml/min. Deteção a 215 nM. São utilizadas as abreviações seguintes:
Ac acetilo Salmoura (a temperatura ambiente) solução saturada de cloreto de sódio Celite Celite®, auxiliar de filtração à base de terra de diatomáceas (Celite Corp., Lompoc, EUA) DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina ES-MS Espetrometria de Massa com Eletropulverização Et etilo HPLC Cromatografia Liquida de Alto Desempenho Isolute Isolute® (Biotage AB, Uppsala, Suécia) JACS Journal of the American Chemical LC-MS Society Cromatografia Líquida-Espetrometria de
Massa PE2049502 107
Me min NMP NMR Phe PrOH RP-MPLC TFA Sphos
THF TPTU t ret metilo minuto (s) 1- metil-2-pirrolidina Ressonância Magética Nuclear fenilo n-propanol
Cromatografia Liquida de Média Pressão de Fase Inversa ácido trifluoroacético 2- diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo tetra-hidrofurano tetrafluoroborato de O-(1,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-Ν,Ν,Ν',Ν'-te trame ti lurónio tempo de retenção
Exemplo 1 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina
113 mg (0,214 mmol) de éster terc-butilico do ácido 4-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piri- 108 ΡΕ2049502 din-2-il}-piperazino-l-carboxílico (exemplo la) e 2 ml de TFA-H2O (19:1) são agitados durante 20 min. Após este tempo, a mistura reaccional é purificada por HPLC preparativa (H2O/CH3CN e TFA 0,1%). As frações puras são tornadas básicas com NaHC03, concentradas e extractadas com EtOAc (2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secas com Na2SC>4, filtradas e evaporadas para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. ES-MS: 428 (M+H)+; HPLC analítico; tret=52 min (Grad 1).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
Exemplo la Éster terc-butílico do ácido 4-{5-[4-(3,4-dime-toxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-piperazino-l-carboxílico (que é também um composto de fórmula I de acordo com o invento)
A 105 mg (0,41 mmol de 6-bromo-4-cloro-quinazo-lina (Exemplo lc) , 18 mg (0,025 mmol) de dicloreto de bis (trifenilfosfino)paládio (II) (Fluka, Buchs, Suiça) e 75 PE2049502 mg (0,41 mmol) de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (Frontier Scientific, Logan, EUA; Bl) em 4 ml de DMF sob atmosfera de árgon, é adicionado 1 ml de uma solução aquosa 1M de K2CO3. A mistura é agitada durante 20 min a 105°C (banho de óleo). LC-MS confirma a formação do desejado intermedário 6-bromo-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (exemplo lb) . Então 192 mg (0,492) de éster terc-butilico do ácido 4 — [5— (4,4,5,5 — tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-pipera-zino-l-carboxilico (CB Research & Development, New Castle, USA; B2) , 18 mg (0,025 mmol) de dicloreto de bis (trifenil- fosfina) paládio (11) e 1 ml de uma solução aquosa 1M de K2CO3 são adicionados. A mistura reaccional é agitada durante 1,5 h, a 105°C, sob atmosfera de árgon. Após este tempo, a mistura é adicionada com solução aquosa saturada de NaHCCq e extractada com EtOAc (2x). A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada e evaporada in vacuo. O residuo é purificado por cromatografia rápida (CH2Cl2-MeOH 1:0 a 24:1) para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo. ES-MS: 528 (M + H)+; HPLC analitico: tret· = 3,25 min (Grad 1).
Example lb 6-Bromo-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazoline O composto no Examplo la pode ser também sintetizado num lote separado e então sujeito à segunda reação (Suzuki) na sintese num recipiente no Exemplo la). PE2049502 110
Br
A 251 mg (1,03 mmol) de 6-bromo-4-cloro-quinazo- lina (exemplo lc) , 44 mg (0,062 mmol) de dicloreto de bis (trifenilfosfino)paládio (II) (Fluka, Buchs, Suíça) e 187 mg (1,03 mmol) de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (Bl) em 10 ml de DMF sob atmosfera de árgon, é adicionado 2,6 ml de uma solução aquosa 1M de K2CO3. A mistura é agitada durante 20 min a 105°C (banho de óleo). Após este tempo, a mistura reaccional é adicionada com solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com EtOAc (2x) . As camadas orgânica s são lavadas com água e salmoura, e secas com Na2SC>4, filtradas e evaporadas in vacuo. 0 resíduo é purificado por cromatograf ia rápida (CH2Cl2-MeOH 1:0 a 49:1) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo. ES-MS: 347, 347 (M+H)+; padrão Br; HPLC analítico: tret · = 3,63 min (Grad 1).
Exemplo lc 6-Bromo-4-cloro-quinazolina Cí
111 ΡΕ2049502
Uma mistura de 0,5 g (2,2 mmol) de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo ld), 0,7 ml (4,4 mmol) de dietil-anilina e 4 ml de POCI3 é agitada durante 3 h a 125°C. Após este tempo, a mistura reacional é arrefecida até à temperatura ambiente e deitada em água com gelo. O precipitado é filtrado e seco in vácuo, durante a noite, para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo violeta. HPLC analítico: tret· = 3,51 min (Grad 1, hidrólise parcial em condições de HPLC); 1H-NMR (CDC13: δ 9,08/s (1H), 8,46/d (1H), 8,06/dd (1H), 7,97/d (1H).
Exemplo ld (seguindo F.R. Alexandre et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, p.3911) 6-Bromo-3H-quinazolin-4-ona
O
5 g (23 mmol) do ácido 2-amino-5-bromobenzóico (Aldrich, Buchs, Alemanha) em 12 ml de formamida num reator selado são aquecidos com excitação por micro-ondas durante lha 170°C. A mistura reacional é triturada com metanol quente e arrefecida a 4°C. O sólido é filtrado para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado. ES-MS: 225, 227 (M+H)+, padrão Br ; HPLC analítica: tret= 2,53 min (Grad 1). 112 PE2049502
Exemplo 2 [4,6-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-n-propil-amina
70 mg (0,16 mmol) de 2-cloro-4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil )-quinazolina (Exemplo 2a) e 47 mg (0,80 mmol) de n-propilamina (Aldrich, Buchs, Suíça; Al) em 0,4 ml de NMP são aquecidos num reator selado com excitação por micro-ondas durante 10 min a 150°C. Após este tempo, a mistura reacional é diluída com 4 ml de água e o precipitado é filtrado em Celite. O sólido é lavado com água e o sólido é então dissolvido em CH2CI2, lavado com salmoura, seco com Na2S04, filtrado e evaporado. O produto em bruto é preparado através de HPLC preparativa (H2O/CH2CN e 3% de m-propanol). As frações puras são concentradas e extractadas com CH2CI2 (2x) para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo. ES-MS: 460 (M+H)+, padrão Br ; HPLC analítica: tret= 3,49 min (Grad 1).
Os materiais de partida são preparados como se segue: ΡΕ2049502 113
Exemplo 2a 2-Cloro-4,6-bis(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina
0 composto do título é obtido de maneira semelhante tal como no Exemplo lb partindo de 2,4-dicloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 2b); ES-MS: 437 (M+H)+, padrão Cl ; HPLC analítica: tret= 3,99 min (Grad 1) .
Exemplo 2b 2,4-Dicloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina
1,81 g (6,1 mmol) 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-1H-quinazolina-2,4-diona (Exemplo 2c) em 20 ml de P0C13 é agitada durante 6,5 h a 125°C. A mistura reacional é evaporada até à secura e então tratada com solução aquosa 114 PE2049502 saturada de NaHCC>3 arrefecida. O precipitado é filtrado. O sólido é dissolvido em CH2CI2, lavada com água arrefecida, seco com MgS04, filtrado e evaporado. 0 sólido é triturado em CH2CI2 e removido por filtração (2x) . Os filtrados combinados são evaporados até à secura para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. ES-MS: 335 (M+H)+, padrão Cl ; HPLC analítica: tret= 4,03 min (Grad D .
Exemplo 2c 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-(1H, 3H)-quinazolina-2,4- diona
O, {] P 0 / ji H 0 composto do título é obtido de uma maneira semelhante à do Exemplo lb partindo de 6-bromo- (1H, 3H) - quinazolia-2,4-diona (Exemplo 2d) ; ES-MS: 299 (M+H)+, HPLC analítica: tret= 2,73 min (Grad 1).
Exemplo 2d (seguindo H. Liu et al., JACS 2004, 126, p.1108) 6-Bromo-(1H,3H)-quinazolina-2,4-diona ΡΕ2049502 115 Ο
8r
5 g (22,4 mmol) de ácido 2-amino-5-bromobenzóico (Aldrich, Buchs, Suíça) e 13,5 g (224 mmol) de ureia (Fluka, Buchs, Suíça) são aquecidos durante 16 h a 150°C. A temperatura é diminuída a 100°C e é adicionado um volume equivalente de água. A mistura é agitada 5 min e o precipitado resultante é filtrado. O sólido é triturado em ácido acético glacial, filtrado e seco in vacuo para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. ES-MS: 241 (M+H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret= 2,48 min (Grad 1).
Exemplo 3 6-(6-Metoxi-piridin-3-il)-4-fenil-quinazolina
Uma mistura de 54 mg (0,20 mmol) de 4-cloro-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina (Exemplo 3a), 36 mg (0,30 mmol) de ácido fenilborónico (Fluka, Buchs, Suíça, B3), 4,6 mg (0,008 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) 116 PE2049502 (Across, Basileia, Suíça), 6,5 mg (0,016 mmol) SPhos (sintetizado seguindo T.E. Barder et al., JACS 2005, 127, p.4685) e 126 mg (0,595 mmol) de K3P04 em 2 ml de THF sob atmosfera de árgon num reator vedado é aquecida com excitação por micro-ondas, a 110°C, durante lh. A mistura reacional é adicionada com solução aquosa saturada de NaHCC>3 e extractada com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas são lavadas com salmouta, secas com Na2S04, filtradas e evaporadas in vacuo. 0 resíduo é purificado através de cromatografia rápida (hexano-EtOAc 7:3 a 2:3) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo. ES-MS: 314 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,74 min (Grad 1).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
Exemplo 3a 4-Cloro-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina
O composto do título é obtido de maneira semelhante tal como no Exemplo 2b partindo de 6-(6-metoxi-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 3b); ES-MS: 272 117 PE2049502 (M+H)+, padrão Cl; HPLC analítica: tret= 3,51 min (Grad 1) .
Exemplo 3b 6-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona
0 composto do título é obtido de maneira semelhante tal como no Exemplo lb partindo de 6-bromo-3H-quina-zolin-4-ona (Exemplo ld) e ácido 2-metoxi-5-piridilborónico (Frontier Scientific, Logan, EUA; B4); ES-MS: 254 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,50 min (Grad 1) .
Exemplo 4 3-[2-Amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6- il]fenol
0 composto do título é obtido de maneira seme- 118 ΡΕ2049502 lhante tal como no Exemplo lb partindo de 6-bromo-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina (Exemplo 4a) e ácido 3-hidroxifenilborónico (Aldrich, Buchs, Suíça; B5) ; ES-MS: 374 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,88 min (Grad 1).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
Exemplo 4a 6-Bromo-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2- ilamina
Dois lotes de 1,8 g (4,74 mmol) de 6-bromo-2-cloro-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 4b) e 20 ml (40 mmol) de amoníaco 2M em EtOH (Aldrich, Buchs, Suíça, A2) são aquecidos com excitação por micro-ondas num reator vedado durante 1 h, a 170°C. Os dois lados são combinados e evaporados até à secura. O resíduo é purificado através de cromatograf ia rápida (CH2Cl2-MeOH 1:0 a 97:3) para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo. ES-MS: 360, 362 (M+H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret= 2,92 min (Grad 1) . 119 ΡΕ2049502
Exemplo 4b 6-Bromo-2-cloro-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina
0 composto do título é obtido de maneira semelhante à do Exemplo lb partindo de 6-bromo-2,4-dicloro-qui-nazolina (Exemplo 4c); ES-MS: 374 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,88 min (Grad 1) .
Exemplo 4c 6-Bromo-2,4-dicloro-quinazolina
0 composto do título é obtido de maneira semelhante à do Exemplo lc partindo de 6-bromo-lH-quinazolina-2,4-diona (Exemplo 2d) ; HPLC analítica: tret= 3,87 min (Grad 120 PE2049502
Outros ácidos borónicos comercialmente disponíveis; B6 ácido 4-hidroxifenilborónico (Lancaster, More-cambe, Reino Unido) B7 ácido 3-metoxifenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suiça); B8 ácido 2-clorofenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suiça); B9 ácido 4-metoxifenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suiça); B10 ácido 2-tienilborónico (Aldrich, Buchs,
Suiça);
Bll ácido 4-((lH-pirazol-l-il)fenil)borónico (Anichem LLC, Monmouth Junction, EUA); B12 ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (Aldrich, Buchs, Suiça); B13 ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (Aldrich,
Buchs, Suiça); B14 ácido 3-metoxi-4-metoxicarbonilfenilborónico (Cuschem, Yonkers, EUA); B15 ácido 3,4-metilenidioxifenylborónico (Aldrich, Buchs, Suiça); B16 ácido 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-ilboró-nico (Maybridge, Tintagel, Reino unido); PE2049502 B17 ácido 3-cloro-4-propoxifenilborónico (Ά1-drich, Buchs, Suíça); B18 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)fenol (Aldrich, Buchs, Suíça); B19 ácido (4-aminocarbonilfenil)borónico (Fron-tier Scientific, Logan, EUA). B20 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-piridin-2-ilamina (Aldrich, Buchs, Suíça) B21 N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]di-oxaborolan-2-il)-benzenosulfonamida (Frontier Scientific, Logan, EUA) B22 ácido 2-metoxi-4-piridilborónico (Combi-blocks, San Diego, EUA) B23 ácido 3-etoxifenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) B24 ácido 3-clorofenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) B25 2-benz iloxi-l-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno (ABCR, Karlsruhe, Alemanha) B26 ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (Aldrich, Buchs, Suíça) B27 ácido 3-quinolinoborónico (Aros, Basel,
Suíça) B28 5-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridina (Aldrich, Buchs, Suíça) 122 ΡΕ2049502 Β29 3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2- il)-benzenosulfonamida (Frontier Scientific, Logan, EUA) B30 2-benziloxi-l-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzeno (ABCR, Karlsruhe, Alemanha) B31 ácido 3-aminocarbonilfenilborónico (ABCR,
Karlsruhe, Alemanha) B32 ácido 4-clorofenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) B33 ácido 4-trifluorometilfenilborónico (Aldrich,
Buchs, Suíça) B34 ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico (Aldrich,
Buchs, Suíça) B35 ácido 3-tiofenoborónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) B36 5-(-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Alfa, Karlsruhe, Alemanha) B37 ácido furano-3-borónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) B38 ácido 4-cianofenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) B39 ácido 3-formilfenilborónico (Fluka, Buchs,
Suíça) B40 ácido 4-bifenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) 123 PE2049502 B41 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxa- borolan-2-il)-piridina (Frontier Scientific, Logan, EUA) B42 ácido 4-bromofenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) B43 ácido 4-aminometilfenilborónico, cloridrato (Frontier Scientific, Logan, EUA) B44 ácido 4-hidroximetilfenilborónico (Aldrich,
Buchs, Suíça) drich, B45 ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (Al-Buchs, Suíça) B46 ácido 4-fluorofenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) B47 ácido 3-fluorofenilborónico (Aldrich, Buchs,
Suíça) B48 ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (Aldrich,
Buchs, Suíça) B49 ácido 4-acetaminofenilborónico (Aldrich, Buchs, Suíça) B50 3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)piridina (Frontier Scientific, Logan, EUA) B51 1— [5— (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2-il)piridino-2-il]morfolina (Aldrich, Buchs, Suíça) B52 ácido 2-dimetilamino-piridin-5-il-borónico (Anichem, Monmouth Junction, EUA) 124 PE2049502 Ácidos borónicos sintetizados:
Os ácidos borónicos seguintes são sintetizados de acordo com procedimentos de eterificação correntes utilizando reagentes halo comercialmente disponíveis: B53 l-etoxi-2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il]benzeno utilizando iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça) B54 2-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano utilizando éter 2-bromoetílico e metílico (Fluka, Buchs, Suíça) B55 ácido [4-(3-terc-butoxicarbonilamino-pro-poxi)-3-metoxi-fenil]-borónico utilizando carbamato de terc-butil-N-(3-bromopropilo) (Fluka, Buchs, Suíça) B56 ácido [4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-borónico utilizando carbamato de terc-butil-N- (2-bromoetilo) (Fluka, Buchs, Suíça)
Os seguintes ácidos borónicos são preparados como se segue: B57 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina 8,04 g (31,7 mmol) de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (B57a), 10,5 g (41,2 mmol) de 4,4,5,5,4',4,,5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (Aldrich, Buchs, Suíça), 9,62 g (95,1 mmol) de KOAc em 100 ml de dioxano são desgaseifiçados com árgon durante 15 min. 776 mg (0,951 PE2049502 mmol) de diclorometano de bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio (II) é adicionado e a mistura é desgasei-fiçada durante mais 15 minutos. A mistura reacional é aquecida a 115°C, durante 8 h. Após esse tempo, a mistura reacional é filtrada e o solvente evaporado. O resíduo é purificado por filtração simples em sílicagel (sistema de solventes: éter terc-butílico e metilico-EtOAc-NET3 =
50:50:0,1) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido quase sólido. ES-MS: 289 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1,68 min (Grad 1). O material de partida 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (B57a) é preparado como se segue: A uma solução de 5,37 g (32,8 mmol) de 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (Fluorochem, Derbyshire, Reino Unido) em 100 ml de CH3CN seco, 6,45 g de N-bromosuccinimida é adicionada em 4 porções iguais ao longo de um período de 1 h, a 0-5°C, sob atmosfera de árgon. O banho de arrefecimento é removido e a agitação é continuada durante 3 h. O solvente é evaporado sob vácuo, o resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com água e salmoura. A fase orgânica é seca com Na2SC>4 e evaporada. O composto do título é um óleo amarelo-avermelhado que é utilizado após secagem no escuro, durante 5 h, à temperatura ambiente e sob alto vácuo no próximo passo sem mais purificação. ES-MS: 241 (Μ-ΗΓ. 126 PE2049502 B58 2- (3,4-dietoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano O composto do titulo é sintetizado de maneira semelhante à descrita em B57 partindo com 3,4-dietoxi-bromobenzeno B58a: ES-MS: 293 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,94 min (Grad 1). 0 material de partida 3,4-dietoxi- bromobenzeno (B58a) é preparado como se segue: O composto do título é obtido de acordo com processos de eterificação correntes utilizando iodoetano comercialmente disponível (Fluka, Buchs, Suíça) e 4-bromocatecol (ABCR, Karlsruhe, Alemanha): HPLC analítica: tret= 3,79 min (Grad 1). B59 2-(3-trifluorometoxi-4-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 0 composto do título é sintetizado de maneira semelhante à de B58 partindo de 4-bromo-2-(trifluoro-metoxi)fenol (Manchester, Runcorn, Reino Unido) e iodome-tano (Fluka, Buchs, Suíça): HPLC analítica: tret= 4,25 min (Grad 1). B60 ácido 2-isobutilamino-piridin-5-ilborónico O composto do título é sintetizado de maneira semelhante à de B57 partindo de 5-bromo-2-isobutilamino-piridina (B60a), sendo o éster pinacólico do ácido borónico PE2049502 hidrolisado durante a purificação: ES-MS: 2195(M+H)+; HPLC analítica: tret= 2,08 min (Grad 1). 0 material de partida 5-bromo-2-isobutilamino-piridina (B60a) é preparado como se segue: 600 mg (3,12 mmol) de 5-bromo-2-cloropiridina (Fluka, Buchs, Suíça) em 3,13 ml (31,2 mmol) de isobutilamina (Fluka, Buchs, Suíça) é aquecido num forno de micro-ondas, durante 2 h, a 170°C. A mistura reacional é adicionada com 50 ml de água e extractada com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5x) , secas com Na2S04, filtradas e evaporadas. O produto em bruto é purificado através de cromatografia rápida (CH2CI2) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-MS: 229, 231 (M+H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret= 2,31 min (Grad 1). B61 N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabo-rolan-2-il)-piridin-2-il-amina O composto do título é sintetizado de maneira semelhante à de B57 partindo de 5-bromo-2-metilamino- piridina (B61a) : ES-MS: 235 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1,46 min (Grad 1). O material de partida 5-bromo-2- metilaminopiridina (B61a) é preparado como se segue: O composto do título é sintetizado de maneira semelhante à de B60a partindo de A4: ES-MS: 187, 189 (M+H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret= 1,74 min (Grad 1) . 128 ΡΕ2049502 Β62 N-(2-hidroxietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina. 0 composto do título é sintetizado de maneira semelhante à de B57 partindo de All: ES-MS: 217, 219 (M+H)+, padrão Br; HPLC analítica: tret= 1,66 min (Grad 1).
Aminas comercialmente disponíveis: A3 ciclopropilamina (Fluka, Buchs, Suíça); A4 metilamina (8 M em EtOH (Fluka, Buchs,
Suíça)); A5 morfolina (Fluka, Buchs, Suíça); A6 N-metilpiperazina (Fluka, Buchs, Suíça); A7 dimetilamina 2 M em THF (Aldrich, Buchs,
Suíça). A8 N-(2-metoxietil)metilamina (ABCR, Karlsruhe,
Alemanha) A9 N,N-dimetiletilenodiamina (Fluka, Buchs,
Suíça) AIO bis (2-metoxietil)amina (Fluka, Buchs, Suíça) All 2-hidroxietilamina (Fluka, Buchs, Suíça) A12 2-metoxietilamina (Fluka, Buchs, Suíça)
Os compostos seguintes (Tabela 1) são preparados de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1 fazendo reagir 6-bromo-4-cloro-quinazolina (Exemplo lc) com o(s) ácido(s) borónico(s) adequado(s) (Processo A), ou são preparados de maneira semelhante à descrita no Exemplo 3 PE2049502 partindo de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo ld) e utilizando o(s) ácido(s) borónico(s) adequado(s) (Processo B) .
Tabela 1
Exemplo/ processo Ácidos borónicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad 1 [min] 5 / A BI B17 6-(3-Cloro-4-n-propoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 435 4,54 6 / A BI B18 4-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenol 389 3,24 7 / A BI B16 6-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 401 3,74 8 / A BI B15 6-(Benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolina 387 3,75 9 / A BI B14 Éster metílico do ácido 4-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzóico 431 3,64 10 / A BI B13 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-quinazolina 433 3,58 11 / B BI B12 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina 391 3,80 12 / B BI B14 Éster metílico do ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzóico 431 3,68 13 / B BI B17 4-(3-Cloro-4-n-propoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazoline 435 4,46 14 / B BI B13 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-quinazolina 433 3,63 15 / B BI B16 4-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 401 3,68 16 / B BI B15 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolina 387 3,67 17 / A B2 Bll 6-(6-Piperazin-l-il-piridin-3-il)-4-(4- 434 2,66 130 PE2049502 pirazol-l-il-fenil)-quinazolina PE2049502 (continuação)
Exemplo/ processo Ácidos borónicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad 1 [min] 18 / A BI B5 3-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol 359 3,27 19 / A BI B6 4-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol 359 3,20 20 / A BI B19 4-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzamida 386 3,00 21 / A BI B12 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina 391 3,83 22 / B BI B3 6-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-4-fenil-quinazolina 343 3,76 23 / B BI B10 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-tiofen-2-il-quinazolina 349 3,74 24 / B BI B7 6-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-4-(3-metoxi-fenil)-quinazolina 373 3,80 25 / B BI B9 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-quinazolina 373 3,71 26 / B BI Bll 6-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-4-(4-pirazol-l-il-fenil)-quinazolina 409 3,80 27 / B BI B2 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina 428 2,79 28 / A B2 B19 4-[6-(6-Piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida 411 2,25 29 / A B4 Bll 6-(6-Metoxi-piridin-3-il)-4-(4-pirazol-l-il-fenil)-quinazolina 380 3,70 30 / A B4 B19 4-[6-(6-Metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida 357 2,95 31 /A B2 B4 6-(6-Metoxi-piridin-3-il)-4-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina 399 2,67 32 / B BI BI 4, 6-Bis(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 403 3,55 33 / B BI B19 4-(6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida 386 3,12 34 / B BI B4 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina 374 3,64 PE2049502 (continuação)
Exemplo/ processo Ácidos borónicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad 1 [min] 35 / A BI B4 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina 374 3,50 36 / A B2 B4 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-6-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina 399 2,47 37 / A B4 B10 6-(6-Metoxi-piridin-3-il)-4-tiofen-2-il-quinazolina 320 3,71 38 / A B4 B8 4-(2-Cloro-fenil)-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina 348 3,81 39 / B B4 B4 4, 6-Bis(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina 345 3,56 40 / B B4 B9 4-(4-Metoxi-fenil)-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina 344 3,72 41 / A BI B53 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-quinazolina 417 3,79 42 / A BI B54 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolina 447 3,58 43 / A BI B20 5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-ilamina 359 2,59 44 / B BI B21 4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N, N-dimetil-benzenossulfonamida 450 3,70 45 / B BI B22 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-quinazolina 417 3,74 46 / B Bl, B23 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolina 447 3,61 47 / A BI B22 4-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-6-(2-metoxi-piridin-4-il)-quinazolina 374 3,37 48 / B Bl B22 6-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-quinazolina 374 3,57 49 / A Bl B55 Éster terc-butilico do ácido (3—{4—[4— (3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-propil)-carbâmico 546 4,02 50 / B Bl B55 Éster terc-butilico do ácido (3—{4—[6— (3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenoxi}-propil)-carbâmico 546 3,99 ΡΕ2049502 133 (continuação)
Exemplo/ processo Ácidos borónicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad 1 [min] 51 /A Bl B56 Éster terc-butílico do ácido (2—{4—[4— (3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-etil)-carbâmico 532 3,87 52 / B BI B56 Éster terc-butilico do ácido (2—{4—[6— (3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenoxi}-etil)-carbâmico 532 3,89 53 / B Bl B23 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(3-etoxi-fenil)-quinazolina 387 3,97 54 / B Bl B24 4-(3-Cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 377 4,07 55 / B Bl B25 4-(3-Benziloxi-4-metoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 479 4,12 56 / B Bl B26 Éster metilico do ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzóico 401 3,82 57 / A Bl B28 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina 374 2,73 58 / A Bl B14 Éster metilico do ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi- benzóico 431 3,63 59 / A Bl B27 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-quinolin-3-il- quinazolina 394 3,00 60 / A B19 B28 4-[6-(5-Metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida 357 2,39 61 / A B19 B57 4-[6-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida 410 2,71 62 / A Bl B57 5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina 427 3,13 63 / A Bl B29 3-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzenossulfonamida 422 3,04 64 / A B12 B15 4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina 375 3,91 65 / B Bl B30 4-(3-Benziloxi-4-metoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 479 4,10 PE2049502 (continuação)
Exemplo/ processo Ácidos borónicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad 1 [min] 66 / A BI B31 3-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzamida 386 3,01 67 / B BI B32 4-(4-Cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 377 4,05 68 / B BI B33 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinazolina 411 4,10 69 / A BI B34 6-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 407 3,96 70 / B BI B35 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-tiofen-3-il-quinazolina 349 3,63 71 / A BI B36 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-quinazolina 383 2,95 72 / A B19 B36 4-[6-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-quinazolin-4-il]-benzamida 366 2,59 73 / A B19 B20 4-[6-(6-Amino-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida 342 2,30 74 / A BI B30 6-(3-Benziloxi-4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 479 4,16 75 / B B12 B32 4-(4-Cloro-fenil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina 365 4,31 76 / A B19 B22 4-[6-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida 400 3,30 77 / A B19 B62 4-[6-(3,4-Dietoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida 414 3,47 78 / A BI B37 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-furan-3-il-quinazolina 333 3,47 79 / A BI B38 4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzonitrilo 368 3,65 80 / A B20 B38 4-[6-(6-Amino-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzonitrilo 324 2,62 81 / A BI B39 4-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzaldeído 371 3,56 PE2049502 (continuação)
Exemplo/ processo Ácidos borónicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad 1 [min] 82 / B BI B40 4-Bifenil-4-il-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 419 4,36 83 / B BI B58 4-(3, 4-Dietoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolina 431 3,84 84 / B BI B59 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi-3-trifluorometoxi-fenil)-quinazolina 457 4,08 85 / A BI B59 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(4-metoxi-3-trifluorometoxi-fenil)-quinazolina 457 4,08 86 / A BI B41 5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridine-2-carbonitrilo 369 3,37 87 / B BI B42 4-(4-Bromo-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina 421 423 4,10 88 / A BI B58 6-(3,4-Dietoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolina 431 3,93 89 / B BI B45 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-quinazolina 427 4,15 90 / B BI B46 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(4-fluoro-fenil)-quinazolina 361 3,79 91 / B BI B47 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(3-fluoro-fenil)-quinazolina 361 3,80 92 / B BI B48 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(4-metanossulfonil-fenil)-quinazolina 421 3,37 93 / B BI B49 N-{4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-acetamida 400 3,25 94 / A BI B50 5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-nicotinonitrilo 369 3,25 95 / A BI B60 {5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-isobutil-amina 415 3,01 96 / B BI B51 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-quinazolina 429 3,02 97 / A BI B52 {5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-dimetil-amina 387 2,72 ΡΕ2049502 136 (continuação)
Exemplo/ processo Ácidos borónicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad 1 [min] 98 / A BI B61 {5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-metil-amina 373 2,64 99 / A BI B62 2-{5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-ilamino}-etanol 403 2,56 100 / B BI B2 Éster terc-butílico do ácido 4—{5—[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piridin-2-il}-piperazine-l-carboxílico 528 3,52
Os compostos seguintes (Tabela 2) são preparados de maneira semelhante à descrita no Exemplo 2 fazendo reagir 6-bromo-lH-quinazoline-2,4-diona (Exemplo 2d) com o(s) adequado(s) ácido(s) borónico(s) e amonianco ou uma amina primária (Processo C) , ou são preparados de maneira semelhante à descrita no Exemplo 4 partindo de 6-bromo-2,4-dicloro-quinazolina (Exemplo 4c) e utilizando o(s) adequado (s) ácido(s) borónico(s) e amoniaco ou uma amina primária (Processo D):
Tabela 2:
Exemplo/ processo Aminas de ácidos borónicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad. 1 [min] 101 / c Bl, BI A3 [4,6-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-ciclopropil-amina 458 3,31 102 / C Bl, B19 A2 4- [2-Amino-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazol-in-4-il]-benzamida 401 2,66 103 / D Bl, B12 4-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina 406 3,25 PE2049502 137 (continuação)
Exemplo/ processo Aminas de ácidos borónicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad. 1 [min] 104 / D Bl, B14 Ά2 Éster metílico do ácido 4-[2-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzóico 446 3,11 105 / D Bl, B13 Ά2 4-(3,4-Dimetoxifenil)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina 448 3,10 106 / D Bl, B17 Ά2 6- (3-Cloro-4-n-propoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-quinazolin-2-ilamina 450 3,80 107 / D Bl, B6 A2 4- [2-Amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazol-in-6-il]-fenol 374 2,81 108 / D Bl, B16 A2 6-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina 416 3,20 109 / C Bl, B15 A2 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolin-2-ilamina 402 3,15 110 / C Bl, B13 A2 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina 448 3,11 111 / D Bl, B4 A2 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-2-ilamina 389 3,03 112 / C Bl, Bl A2 4, 6-Bis(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il-amina 418 3,08 113 / C B4, B4 A2 4, 6-Bis(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-2-il-amina 360 2,90 114 / D Bl, B4 Ά2 4- (3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-2-ilamina 389 2,97 115 / C Bl, Bl A4 N-[4, 6-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-N-metil-amina 432 3,19 116 / D Bl, B16 A2 4-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(3, 4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina 416 3,19 117 / D Bl, B20 A2 6-(6-Amino-piridin-3-il)-4-(3, 4- dimetoxifenil)-quinazolin-2-ilamina 374 2,27 118 / D Bl, B27 A2 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-quinolin-3-il-quinazolin-2-ilamina 409 2,63 138 PE2049502
Exemplo 119 Ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzóico 107 mg (0,248 mmol) de éster metílico do ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzóico (Exemplo 12) em 2 ml de dioxano é tratado com 0,50 ml de LiOH aquoso 1 Μ. A mistura reaccional é agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. Após este tempo, 0,50 ml de HC1 aquoso 1 M é adicionado e o precipitado é filtrado. O sólido é dissolvido em CH2CI2 e lavado com água (2x) , seco com Na2S04, filtrado e evaporado para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. ES-MS: 417 (M+H)+; HPLC analitica: tret= 3,30 min (Grad 1).
Exemplo 120 N-^metilamida do ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzóico 60 mg (0,143 mmol) do ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolin-4-il] -2-metoxi-benzóico (Exemplo 57), 62 μΐ (0,357 mmol) de diisopropiletilamina (Fluka, Buchs, Suiça) e 42 mg ( 0,143 mmol) de TPTU (Fluka, Buchs, Suiça) em 1,5 ml de DMA é agitado adurante 10 min, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é adicionada a uma solução de 18 μΐ (0,143 mmol) de A4 e 4,5 mg (0,036 mmol) de DMAP em 1,5 ml de DMA. A mistura reaccional é agitada, durante 139 ΡΕ2049502 10 min, à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura reaccional é diluida com água e extractada com EtOAc (x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secas com Na2S04, filtradas e evaporadas até à secura. O resíduo é adsorvido num sorvente Isolute HM-N e purificado por RP-MPLC (H2O/CH3CN e PrOH 3%) . As frações puras são concentradas e o produto precipita para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. ES-MS: 430 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,40 min (Grad 1).
Os compostos seguintes (Tabela 3) são preparados de maneira semelhante à descrita no Exemplo 120 com a amina dada:
Tabela 3
Exemplo Amina Nome do Composto ES-MS (M+H) + tret Grad. 1 [min] 121 A2 4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzamida 416 3,28 122 A7 4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-N, N-dimetil-amida 444 3,45 123 A6 {4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona 499 2,98 124 A5 {4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona 486 3,40
Os compostos seguintes (Tabela 4) são preparados de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 120 partindo da amina dada e ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil) - 140 PE2049502 quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzóico, o produto secundário da hidrólise da sintese do Exemplo 56 (ES-MS: 387 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3,33 min (Grad 1)):
Tabela 4
Exemplo Amina Nome do Composto ES-MS (M+H)+ tret Grad. 1 [min] 125 A7 4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N,N-dimetil-benzamida 414 3,40 126 Ά4 4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N-metil-benzamida 400 3,22 127 A6 {4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona 469 2,92 128 A5 {4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona 456 3,36
Os compostos seguintes (Tabela 5) são preparados por acoplamento de Suzuki de maneira semelhante à descrita no Exemplo 3 ou no Exemplo lb partindo de 4-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-quinazolina (Exemplo 87) e o adequado ácido borónico:
Tabela 5
Exemplo Ácido Borónico None do Composto ES-MS (M+H)+ tret Grad. 1 [min] 129 B43 C-{4'-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}-metilamina 448 3,23 130 B9 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-quinazolina 449 4,33 131 B44 {4'—[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}-metanol 449 3,76 141 PE2049502 132 B6 4'-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4- 435 3,76 il]-bifenil-4-ol PE2049502 (continuação)
Exemplo Ácido None do Composto ES-MS t^ Grad. Borónico (M+H)+ 1 [min] 133 BI 4-(3',4'-Dimetoxi-bifenil-4-il) -6-(3, 4- 479 4,11 dimetoxi-fenil)-quinazolina 134 B13 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(3',4',5'- 509 4,11 trimetoxi-bifenil-4-il)-quinazolina 135 B19 Amida do ácido 4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)- 462 3,59 quinazolin-4-il]-bifenil-4-carboxilico
Exemplo 136 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(4'-metoximetil-bifenil-4-il)-quinazolina
0 composto do título é obtido através de uma eterificação corrente de {4'-[ 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quina-zolin-4-il]-bifenil-4-il}-metanol (Exemplo 136) utilizando iodometano (Fluka, Buchs, Suíça): ES-MS: 463 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 4,29 min (Grad 1) .
Exemplo 137 3-{4-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-propilamina = 2,93 min (Grad 1). 0 composto do título é obtido de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1 partindo de éster terc-butílico do ácido (3-{4-[4-(3, 4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-propil)-carbâmico (Exemplo 49): ES-MS: 446 (M+H)+; HPLC analítica: tret 143 ΡΕ2049502
Exemplo 138 2- {4-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-etilamina 0 composto do título é obtido de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1 partindo de éster terc-butílico do ácido (2-{4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6 — i1]-2-metoxi-fenoxi}-etil)-carbâmico (Exemplo 51): ES-MS: 432 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,81 min (Grad 1).
Exemplo 139 3- {5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-propilamina 0 composto do título é obtido de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1 partindo de 6-(3-benziloxi- 4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Exemple 74): ES-MS: 446 (M+H)+; HPLC: tret = 2,89 min (Grad 1).
Exemplo 140 2-{5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-etilamina 0 composto do título é obtido de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1 partindo de 6- (3-benziloxi- 144 ΡΕ2049502 4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 74) e utilizando N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (Fluka, Buchs, Suíça): ES-MS: 432 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,81 min (Grad 1).
Exemplo 141 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-quinazolina 0 composto do título é obtido de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1 partindo de 6- (3-benziloxi-4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 74) e utilizando iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça): ES-MS: 417 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,74 min (Grad 1).
Exemplo 142 4-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzamida 0 composto do título é obtido de maneira semelhante à descrita no Exemplo 120 utilizando amoníaco (A2) e partindo de ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzóico (Exemplo 151a): ES-MS: 415 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,15 min (Grad 1). O material de partida é preparado como se segue: 145 PE2049502
Exemplo 142a Ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzóico O composto do título é obtido de maneira semelhante à descrita no Exemplo 119 partindo de éster metílico do ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzóico (Exemplo 58): ES-MS: 417 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,22 min (Grad 1) .
Exemplo 143
Amida do ácido 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quina-zolin-6-il]-piridino-2-carboxílico
Uma mistura de 80 mg (0,204 mmol) de 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridino-2-carbonitrilo (Exemplo 86) em 2 ml de dioxano e 0,51 ml (0,51 mmol) de LiOH aquoso 1 M é agitada, durante 100 min, a 100°C. A mistura reaccional é adicionada com 0,51 ml (0,51 mmol) de HC1 aquoso 1 M, diluída e extractada com EtOAc e CH2CI2. A camada orgânica combinada é seca com Na2SC>4, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (CH2Cl2/MeOH 0% a 4%) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo pálido. ES-MS: 387 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,99 min (Grad 1). 146 PE2049502
Exemplo 144 C-{5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}—metilamina
Uma mistura de 95 mg (0,204 mmol) de 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridino-2-carbonitrilo (Exemplo 86) em 5 ml de MeOH, 0,25 ml de amoníaco aquoso concentrado e a ponta de uma espátula de Níquel de Raney é agitada durante 45 h sob 1 bar de hidrogénio. O catalisador é removido por filtração e lavado com MeOH. O filtrado é evaporado in vácuo. O resíduo é purificado através de RP-HPLC (H2O/CH3CN e TFA 0,1%). As frações puras são basificadas com NaHC03, concentradas e extractadas com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas são secas com Na2S04, filtradas e evaporadas para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido laranja. ES-MS: 373 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,53 min (Grad 1).
Exemplo 145 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-[6-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-quiriazolina
Uma mistura de 45 mg (0,1 mmol) de 6-(3,4-dime-toxi-fenil)-4- ( 6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina (Exemplo 145a) em 1,5 ml de piridina e 17,4 mg (0,15 mmol) de cloreto de metanossulfonilo (Fluka, Buchs, Suíça) é agitada, durante 70 min, à temperatura ambiente. A mistura 147 PE2049502 reacional é diluída com água e extractada com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com Na2S04, filtradas e evaporadas in vácuo. 0 resíduo é adsorvido em sílica gel e puridicado através de cromatografia rápida (CH2Cl2/MeOH) 0% a 3%) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo. ES-MS: 506 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,13 min (Grad 1). 0 material de partida é preparado como se segue:
Exemplo 145a 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina O composto do título é sintetizado de maneira semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster terc-butílico do ácido 4-{5-[6-(3,4-dimetoxifenil)-quinazolin-4-il]-piridin-2-il}-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 100): ES-MS: 428 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,79 min (Grad 1) .
Exemplo 146 1-(4-{5-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piridin-2-il}-piperazin-l-il)-etanona O composto do título é sintetizado de maneira semelhante à do Exemplo 145 partindo de 6-(3,4-dimetoxifenil) -4- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina 148 ΡΕ2049502 (Exemplo 145a) e cloreto de acetilo (Fluka, Buchs, Suíça): ES-MS: 470 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,98 min (Grad 1).
Exemplo 147 l-{4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-pirrolidin-2-ona
Sob atmosfera de Ar, uma mistura de 75 mg (0,174 mmol) de 4-(4-bromo-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil quinazo-lina (Exemplo 87), 1 mg (0,0009 mmol) bis(diben- zilidenoacetona)paládio (II) (Fluka, Buchs, Suíça), 1,6 mg (0,0027 mmol) de Xantphos (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di-il)bis[difenilfosfina], Aldrich, Buchs, Suíça) 81 mg (0,244 mmol) de carbonato de césio e 17,8 mg (0,209 mmol) de 2-pirrolidinona (Fluka, Buchs, Suíça) em 0,18 ml de dioxano, é agitada durante 22 h a 100°C. A mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, seca com Na2S04, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo é adsor-vido em sílica gel e purificado através de cromatografia rápida (CH2Cl2/MeOH 0% a 3%) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo. ES-MS: 426 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,55 min (Grad 1).
Materiais de partida de aminocarbonilo cíclico disponíveis comercialmente:
Ll 2-azetidinona (Fluka, Buchs, Suíça) L2 2-piperidinona (Fluka, Buchs, Suíça) L3 2-oxazolidinona (Fluka, Buchs, Suíça) PE2049502 149 L4 l-metil-2-imidazolidinona (Acros, Basel,
Suíça)
Os compostos seguintes (Tabela 6) são preparados de maneira semelhante à descrita no Exemplo 147 com o dado material de partida de aminocarbonilo cíclico:
Tabela 6
Exemplo Amina Nome do Composto ES-MS (M+H)+ tiet Grad. 1 [min] 148 LI l-{4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-azetidin-2-ona 412 3,52 149 12 1—{4—[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-piperidin-2-ona 440 3,58 150 L3 3-{4-[6-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-feni1}-oxazolidin-2-ona 428 3,44 151 L4 1—{4 —[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-3-metil-imidazolidin-2-ona 441 3,49
Exemplo 152 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-pirazol-l-il-quinazolina
Uma mistura de 64 mg (0,215 mmol) de 4-cloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 152a) e 73 mg de pirazole (Fluka, Buchs, Suíça) em 2 ml de DMF é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é adicionada com água e extractada com EtOAc (2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secas com Na2S04, filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo é adsorvido em 150 ΡΕ2049502 sorvente Isolute (Isolute HM-N) e purificado por RP MPLC (H20/CH3CN e 3% PrOH). As frações puras são concentradas e o produto precipita. Os sólidos são removidos por filtração, dissolvidos em CH2C12, secos com Na2S04, filtrados e evaporados para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado. ES-MS: 333 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,71 min (Grad 1). O material de partida é preparado como se segue:
Exemplo 152a 4-Cloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina O composto do título é sintetizado de maneira semelhante à descrita no Exemplo 3a utilizando Bl; ES-MS: 301 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,63 min (Grad 1).
Exemplo 153 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-[1,2,4]triazol-l-l-il-quinazoline
O composto do título é sintetizado de maneira semelhante à descrita no Exemplo 152 utilizando 1,2,4-triazole (Fluka, Buchs, Suíça); ES-MS: 334 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,41 min (Grad 1). 151 ΡΕ2049502
Exemplo 154 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-pirrol-l-quinazolina 0 composto do título é sintetizado de maneira semelhante à descrita no Exemplo 152 utilizando pirrole (Fluka, Buchs, Suíça) que é desprotonado previamente com NaH; ES-MS: 332 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,75 min (Grad 1).
Exemplo 155 4,6-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-fluoro-quinazolina 0 composto do título é sintetizado de maneira semelhante à descrita no Exemplo 3 partindo de 5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 155a) e utilizando ácido borónico Bl. ES-MS: 421 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,55 min (Grad D ·
Exemplo 155a 5-Fluoro-3H-quinazolin-4-ona 2,7 g (11,4 mmol) de 2-amino-6-fluorobenzamida (ABCR, Karlsruhe, Alemanha) em 50 ml de ortoformato de trietilo (Fluka, Buchs, Suíça) é aquecida, durante 46 h, a 130°C. A mistura reaccional é evaporada até à secura in 152 ΡΕ2049502 vacuo. 0 resíduo é triturado em hexano/EtOAc e o sólido é filtrado e seco para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. ES-MS: 243, 245 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,49 min (Grad 1).
Exemplo 156 4-[6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-fluoro-quinazolin-4-il]-benzamida 0 composto do título é obtido de maneira semelhante à descrita no Exemplo 3 partindo de 5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 155a) e utilizando ácido borónico B19. ES-MS: 404 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 3,09 min (Grad 1).
Exemplo 157 {5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}—(2-metoxi-etil)-amina O composto do titulo é sintetizado por acoplamento de Suzuki de maneira semelhante à descrita no Exemplo lb partindo de 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinazolina (Exemplo 157a) e utilizando (5-bromo-piridin-2-il)-(2-metoxi-etil)-amina (ES-MS: 231, 233 (M+H)+; HPLC analítica : tret = 1,96 min (Grad 1)) obtido de maneira semelhante à de B60a utilizando 153 ΡΕ2049502 Α12: ES-MS: 417 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,73 min (Grad 1).
Exemplo 158 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinazolina 0 composto do título é sintetizado de maneira semelhante à descrita em B57 partindo de 6-bromo-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina (Exemplo lb) : ES-MS: 393 (M+H)+; HPLC analítica: tret = 2,50 min (Grad 1).
Exemplo 159: Cápsulas moles 5000 cápsulas de gelatina moles, compreendendo cada uma como ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I mencionado nos Exemplos precedentes, são preparados como se segue:
Composição
Ingrediente ativo 250 g Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propileno-gi icol, Gattefosse S.A., Saint Priest, França) e moído num PE2049502 pulverizador húmido para produzir uma dimensão de particula de cerca de 1 a 3 ym. 0,419 g de porções da mistura são então introduzidas em cápsulas de gelatina moles utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas.
Lisboa, 22 de Março de 2012

Claims (16)

  1. ΡΕ2049502 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I, R* R*
    em que R1 é hidrogénio; ou amino que é não substituído ou monossubstituído com alquilo ou cicloalquilo; R2 é um arilo não substituído ou substituído ou heteroarilo não substituído ou substituído; R3 é hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi ou ciano; R4 é arilo não substituído ou substituído ou heteroarilo não substituído ou substituído; e R5 é hidrogénio, metilo ou metilo substituído com halogéneo; com a condição de que se R4 é pirazolilo não substituído ou substituído então R1 é amino que é não substituído ou monossubstituído com alquilo ou cicloalquilo e R2, R3 e R5 são tal como definidos atrás; 2 ΡΕ2049502 e com a condição de que se R2 é oxoindolilo não substituído ou substituído então R1 é amino que é não substituído ou monossubstituído com alquilo ou cicloalquilo e R3, R4 e R5 são tal como definidos atrás; ou um seu tautómero ou seu N-óxido, ou um sal farma-ceuticamente aceitável ou seu hidrato ou solvato.
  2. 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio; ou amino que é não substituído ou monossubstituído com alquilo C1-C7 (preferencialmente C1-C4) ou cicloalquilo C3-C8 (preferencialmente C3-C5) ; R2 é um arilo não substituído ou substituído em que arilo é selecionado do grupo constituído por fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fana-lenilo, fenantrenilo e antracenilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais, preferencialmente até três, substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo Ci-C7; alcenilo C2-C7; alcinilo C2-C7; arilo C6-Cis-alquilo C1-C7, em que o arilo é preferencialmente fenilo, naftilo bifenilenilo, indacenilo, acenaftilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo e antracenilo, e é não substituído ou substituído com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, om piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino 3 ΡΕ2049502 Ci-C7/ com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo Ci-C7, tal como trifluorometilo; (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), mor-folino, tiomorfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-alquilo Ci-C7, em que pirrodinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi Ci-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo, por exemplo, pirrolidino-alquilo C1-C7, piperidino-alquilo C1-C7, morf olino-alquilo Cq-C?, tiomorf olino-alquilo C1-C7, N-alquilo Ci-C7-piperazino-alquilo C1-C7, ou N-mono ou N, N-di(alquilo C1-C7) -amino-pirrolidino-alquilo C1-C7 não substituído ou substituído; (pirrolidinilo (especialmente pirrolidino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridaziniloxi-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo, (pirrolidinilo (especialmente 4 ΡΕ2049502 pirrolidino), piperidinilo (especialmente piperidino), piperazinilo (especialmente piperazino), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinil)-carbonil-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com pirrolidinilo, especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo; halo-alquilo Ci-C7; hidroxi-alquilo C1-C7; alcoxi Ci-C7-alquilo Ci-C7; alcoxi Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7; feniloxi ou naftiloxi-alquilo C1-C7; fenil-alcoxi C1-C7 ou naftil-alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7; amino-alquilo Ci-C7; N-mono e/ou N,N-di (alquil C1-C7 e/ou mono-alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7 e/ou (mono ou di(alquilo C1-C7) -amino-alquilamino Ci-C7-alquilo Ci-C7; alcoxi C1-C7 alquilamino Ci-C7-alquilo C1-C7; mono ou di-[arilo Cô-Cis-alquilo C1-C7 em que arilo é não substituído ou substituído com alquilo C1-C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7 e/ou com halo-alquilo C1-C7; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-alquilo C1-C7 em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino 5 ΡΕ2049502 com pirrolidinilo C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, e/ou com halo-alquilo C1-C7; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridi-nilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-oxi-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N, N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, e/ou com halo-alquilo Ci-C7; e/ou (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-carbonil-alquilo C1-C7, em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, e/ou com halo-alquilo C1-C7; especialmente naftil e/ou fenil-alquilo C1-C7 ]-amino-alquilo Ci-C7; alcanoilamino Ci-C7-alquilo Ci-C7; carboxi-alquilo Ci-C7; benzoil ou naftoilaminoamino-alquilo Ci-C7; alquilsulfonil-amino Ci-C7-alquilo Ci-C7; fenil ou naftilsulfonilamino-alquilo Ci-C7, em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente uma a três porções alquilo Ci-C7; fenil ou naftil-alquilsulfonilamino Ci-C7-alquilo Ci-C7; halo; hidroxi; alcoxi Ci-C7; arilo C6-Ci8-alcoxi Ci-C7 em que arilo é preferencialmente fenilo, naftilo, bifenilenilo, indacenilo, acenaftilenilo, fluo-renilo, fenalenilo, fenantrenilo ou antracenilo e não substituído ou substituído com alquilo C1-C7, tal como metilo ou etilo, com alcoxi C1-C7, PE2049502 especialmente pirrolidino, com piperazinilo, especialmente piperazino, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, tal como metoxi e/ou com haloalquilo C1-C7, tal como trifluorometilo; halo-alcoxi Ci-C7; hidroxi-alcoxi C1-C7; alcoxi Ci-C7-alcoxi C1-C7; amino-alcoxi C1-C7, N-alcanoilamino Ci-C7-alcoxi C1-C7; N-não substituído, N-mono ou N,N-di-(alquilo C1-C7)-carbamoil-alcoxi Ci-C7; fenilo ou naftiloxi; fenil ou naftil-alqui-loxi Ci-C7; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-alcoxi C1-C7 em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, e/ou com halo-alquilo C1-C7; (pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo)-oxi-alcoxi C1-C7 em que pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo são não substituídos ou substituídos com alquilo C1-C7, com pirrolidinilo, com piperazinilo, com amino, com N-mono e/ou N,N-dialquilamino C1-C7, com halo, com alcoxi C1-C7, e/ou com halo-alquilo Ci-C7; alcanoiloxi Ci-C7; benzoil ou naftoiloxi; alquiltio Ci-C7; halo-alquiltio Ci-C7; alcoxi Ci-C7-alquiltio Ci-C7; fenil ou naftiltio; fenil ou naftil-alquiltio C1-C7; alcanoiltio C1-C7; benzoil ou naftailtio; nitro; amino; mono ou di(alquilo C1-C7)amino; mono ou di(naftil ou fenil-alquilamino Ci-C7; alcanoilamino Ci-C7; benzoil ou naftoil- 7 PE2049502 amino; alquilsulfonilamino Ci-C7; fenil ou naftilsulfonil-amino em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente uma a três, porções alquilo Ci-C7; fenil ou naftil-alquilsulfonilamino Ci-C7; alcanoílo Ci-C7; alcoxi Ci-C7-alcanoí lo Ci-C7; carboxilo; alcoxicarbonilo Ci-C7; fenoxi ou naftoxicar-bonilo; fenil ou naftil-alcoxicarbonilo Ci-Cio; especialmente alquilenodioxi Ci-C4; carbamoílo; N-mono ou N,N-di(alquilo Ci-C7/ naftil-alquilo Ci-C7; pirrolidinil-alquilo Ci~C7; piperidinil-alquilo Ci-C7; piperazinil ou N-alquilo Ci-Ci piperazinil-alquilo Ci-C7, , fenil-alquilo Ci-C7, mono-alcoxi Ci-C7-alquilo Ci-C7 e/ou (Ν'-mono ou N,N'-di (alquilo Ci-C7) -amino-alquilamino Ci-C7-carbonilo, N-alcoxi Ci-C7-alquilcarbamoílo Ci-C7; pirrolidin-l-carbonilo; amino-N-pirrolidin-l-carbonilo; N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7)-amino-pirrolidin-l-carbonilo; piperidin-l-carbonilo; mor-folin-4-carbonilo; tiomorfolin-4-carbonilo; S-oxo-tiomor-folin-4-carbonilo; S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonilo; pipe-razin-l-carbonilo; N-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbonilo; N-alcoxicarbonilo-Ci-C7-piperazin-l-carbonilo; N-mono ou N,N-di(alquilo C7-C7)-amino-pirrolidino substituído ou não substituído-alquilo Ci~C7; ciano; alcenileno ou alcinileno Ci-C7; alquilsulfonilo Ci-C7; fenil ou naftilsulfonilo em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com um ou mais, especialmente uma a três, porções alquilo Ci-C7; fenil ou naftil-alquilsulfonilo Ci-C7; sulfamoílo; N-mono ou N,N-di(alquilo C7-C7, fenilo, naftilo, pirroli-dinilo (especialmente pirrolidino)-alquilo Ci-C7; pipridi-nilo (especialmente piperidino)-alquilo C7-C7, piperazinilo 8 ΡΕ2049502 (especialmente piperazino)-alquilo C1-C7, N-alquilpipera-zinilo C1-C7 (especialmente 4-alquilpiperazino C1-C7) -alquilo C1-C7, fenil-alquilo C1-C7 e/ou naftil-alquilo C1-C7) aminossulfonilo; pirazolilo; pirazolidinilo; pirroli-lo; piridilo que é não substituído ou substituído com alcoxi C1-C7 e/ou halo-alquilo C1-C7, pirrilidinilo, pipe-ridinilo; morfolinilo, tiomorfolinilo; S-oxo-tiomorfolini-lo; S, S-dioxotiomorfolinilo, piperazinilo; N-alquilo C1-C7-piperazinilo; 4-(fenil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(alcoxicarbonilo Ci-C7)-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxicarbonilo C1-C7) -piperazinilo e 4-(naftil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo; ou é heteroarilo não substituído ou substituído em que hetero-arilo é selecionado do qrupo constituído por imidazolilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo; piridazinilo, furilo, 2H- ou 4H—piranilo, oxazolilo, tiazolilo, 5H-indazolilo, isoindolilo, quinolilo, isoqui-nolilo, ftalazinilo, 1, 8-naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, indolizinilo, 4H-quinolizinilo, pteridinilo, purinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, acri-dinilo, fenantridinilo, fenizinilo, 1,7-fenantrolinilo, perimidinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 2H-crome-nilo, 4aH-isocromenilo, tiantrenilo, xantenilo, fenoxati-inilo, fenoxazinilo ou fenotiazinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído tal como mencionado atrás para arilo; R3 é hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7 ou ciano; PE2049502 R é arilo não substituído ou substituído ou heteroarilo não substituído ou substituído, independentemente selecionado de arilo não substituído ou substituído tal como definido para R2 e heteroarilo não substituído ou substituído em que heteroarilo é selecionado do grupo constituído por imidazolilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, 2H ou 4H-piranilo, oxazolilo, tiazolilo, 5H-indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, 1,8-naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, indozinilino, 4H-quinozinilo, pteridinilo, purinilo, car-bazolilo, beta-carbolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenizilino, 1,7-fenantrolinilo, perimidinilo, benzofura-nilo, isobenzofuranilo, 2H-cromenilo, 4aH-isocromenilo, tiantrenilo, xantenilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo ou fenotiazinilo, tal como definido para R2; ou se R1 é amino ou amino monossubstituído com alquilo Ci-C7 (preferen cialmente Ci-C4) ou cicloalquilo C3-C8 (preferencialmente C3-C5) , pode ser também pirazolilo, em que cada heteroarilo é não substituído ou substituído tal como descrito atrás para arilo R2; e R5 é hidrogénio, metilo, ou metilo substituído com halogéneo; ou um seu tautómero, um seu N-óxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu hidrato ou solvato. 10 PE2049502
  3. 3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é hidrogénio, amino, N-mono-alquilamino Ci-Ci0 (preferencialmente Ci-C4) ou cicloalquilamino C3-C8 (preferencialmente C3-C5) , R2 é fenilo, naftilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, piridilo, quinolilo ou quinoxalinilo ou é pirrolopiridi-nilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído comm um ou mais substituintes independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, fenilo que é não substituído ou substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxil-alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-alcoxi C1-C7) , alcoxi C1-C7) , amino e carbamoílo, halo, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcoxi Ci-C7-alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, tal como trifluoro-metoxi, amino, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, fenil-alquilo C1-C7 e/ou naftil-alquilo C1-C7) -amino, alcanoil- amino C1-C7 , carboxi C1-C7, alcoxicarbonilo 0 1 0 -j fenil- alcoxicarbonilo C1-C7, naftil-alcoxicarbonilo C1-C7, fenoxi- carbonilo, naftoxicarbonilo , alquilenodioxi C1-C4, ciano, carbamoílo, N-mono ou N,N- -di (alquilo C1-C7, Ν' ,N' -di(al- quilo N,N-di(alquilo C1-C7) amino-alquilo C1-C7, pirroli-dino-alquilo C1-C7, e/ou fenil-alquilcarbamoílo C1-C7, piperidin-l-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfo-lin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-(alquilo 11 ΡΕ2049502 C1-C7, N' , N'-di (alquilo C1-C7) amino-alquilo C1-C7, pirroli-dino-alquilo C1-C7, e/ou fenil-alquilo C1-C7)-sulfamoílo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pipe-ridinilo, piperazinilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazinilo, 4-(fenil)-alquilo C1-C7) -piperazinilo, 4-(naftil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4- (alcanoil Ci-C7-piperazinilo, 4-(alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxicarbo-nilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(alcanossulfonilo C1-C7)-piperazinilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-azetidin-l-ilo, 2-oxo-piperi-din-l-ilo, 3-alquilo Ci-C7-2-oxo-imidazolidin-l-ilo, morfo-linilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo e S,S-dioxo-tiomorfolinilo e/ou de 2-amino-pirimidin-5-il-alquilo C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4- pirrolidino-piperidin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirroli-dino-piperidin-l-il-alcoxi C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-pipera-zino-alcoxi C1-C7, piridin (por exemplo, -2)-iloxi-alcoxi C1-C7, pirmidin (por exemplo, -4)-iloxi-alcoxi C1-C7, N,N-di (alquilo C1-C7) amino-pirrolidin-l-carbonilo e (não substituído ou alcoxi C1-C7 e/ou halo-alcoxi Ci-C7-substi-tuído)piridin(por exemplo, -3))-ilo; R3 é hidrogénio, ou é halo, preferencialmente hidrogénio, R4 é fenilo, naftilo, pirrolilo, tiofenilo, triazolilo, piridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, furanilo ou 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-ilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por PE2049502 halo-alquilo C1-C7, tal como trifluorometilo, amino-alquilo C1-C7, tal como aminometilo, halo, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcoxi Ci-C7-alcoxi C1-C7, amino-alcoxi C1-C7-, fenil-alcoxi C1-C7, amino, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, hidroxil-alquilo C1-C7, fenil-alquilo C1-C7 e/ou naftil-alquilo C1-C7) -amino, alcanoílo C1-C7, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C7, fenil-alcoxicarbonilo C1-C7, naftil-alcoxicarbonilo C1-C7, fenoxicarbonilo, naftoxicarbonilo, alquilenodioxi C1-C7, ciano, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-(alquilo C1-C7, N',N'-di-(alquilo C1-C7)amino-alquilo C1-C7, pirrolidino-alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquilcarbamoílo C1-C7, piperidin- 1- carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-alquilo C1-C7- piperazin-l-carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo; S,S-dioxotiomor-folin-4-carbonilo, sulfamoilo, N-mono ou N,N-di-(alquilo C1-C7, N', N '-di-(alquilo C1-C7) amino-alquilo C1-C7, pirroli-dino-alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquilo C1-C7)-sulfamoilo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pipe-ridinilo, piperazinilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(fenil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfo-linilo, S-oxotiomorfolinilo e S, S-dioxotiomorfolinilo e/ou pirimidin(por exemplo, 2- amino-pirimidin-5-il-alquilo C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-pipe-razin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirrolidino-piperidin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirrolidino-piperidin-l-il-alcoxi C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-piperazino-alcoxi C1-C7, piridin(por exemplo, -2)-iloxi-alcoxi C1-C7, 13 PE2049502 -4)-iloxi-alcoxi Ci-C7) , N, N-di (alquilo Ci-C7) amino- pirrolidin-l-carbonilo e (não substituído ou alcoxi Ci-C7 e/ou halo-alcoxi Ci-C7)-substituído)piridin (por exemplo, -3))ilo; e R5 é hidrogénio; ou um seu tautómero ou um seu N-óxido ou um seu sal far-maceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato.
  4. 4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio, amino, N-mono-alquilamino Ci-Cio (preferencialmente Ci-C4) ou cicloalquilamino C3-C8 (preferencialmente C3-C5), R2 é fenilo, naftilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, quinolilo ou quinoxalinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo constituído por halo, hidroxi, alcoxi Ci-C7, alcoxi Ci-C7-alcoxi Ci-C7, amino, N-mono ou N,N-di (alquilo Ci-C7, fenil-alquilo Ci-C7 e/ou naftil-alquilamino Ci~C7, carboxi, alcoxicarbonilo Ci-C7, fenil-alcoxicarbonilo Ci-C7, naftil-alcoxicarbonilo Ci-C7, fenoxicarbonilo, naftoxicarbonilo, alquilenodioxi C1-C4, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-(alquilo Ci~C7, Ν',Ν'-di(alquilo Ci-C7)amino-alquilo Ci-C7, pirrolidino-alquilo Ci-C7 e/ou fenil-alquilo Ci-C7)-carbamoílo, piperidin-l-carbo- 14 PE2049502 nilo, piperazin-l-carbonilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfolin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S,S-dioxotiomorfolin-4-car-bonilo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-do(alquilo C1-C7, Ν',Ν'-di- (alquilo C1-C7) amino-alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquil-sulfamoilo C1-C7, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo Ci-C7-piperazinilo, 4-(fenil-alquilo C1-C7) -piperazinilo, 4-(naftil-alquilpi-perazinilo C1-C7, 4-(alcoxicarbonilo C1-C7) -piperazinilo, 4-(fenil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alco-xicarbonilo C1-C7) -piperazinilo, morfolinilo, tiomorfoli-nilo, S-oxotiomorfolinilo e S,S-dioxotiomorfolinilo e/ou de 2-amino-piridin-5-il-alquilo C1-C7, 4-alquilo Ci-C7_pipe-razin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirrolidino-piperidin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirrolidino-piperiodin-l-il-alcoxi C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-piperazino-alcoxi C1-C7) , piridin(por exemplo, -2)-iloxi-alcoxi C1-C7) , pirimidin(por exemplo, -4)-iloxi-alcoxi C1-C7, N,N-di(alquilo C1-C7)amino-pirro-lidin-l-carbonilo e (não substituído ou alcoxi C1-C7 e/ou halo-alcoxi Ci-C7-substituído) piridin(por exemplo,-3))-ilo; R3 é hidroqénio ou halo, preferencialmente hidrogénio, R4 é fenilo, naftilo, pirrolilo, pirrolilo, tiofenilo, triazolilo, piridilo, quinolinilo ou quinoxalinilo cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por halo, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7- 15 ΡΕ2049502 alcoxi C1-C7, amino, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, fenil-alquilo C1-C7) e/ou naftil-alquilo C1-C7)-amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C7, fenil-alcoxicarbonilo C1-C7) , naftil-alcoxicarbonilo C1-C7) , fenoxicarbonilo, naftoxicarbonilo, alquilenodioxi C1-C4, carbamoílo, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, NN'-di-(alquilo C1-C7) amino-alquilo C1-C7, pir-rolidino-alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquilcarbamoilo C1-C7, piperidin-l-carbonilo, piperazin-l-carbonilo, 4-alquilo Ci~ C7-piperazin-l-carbonilo, morfolin-4-carbonilo, tiomorfo-lin-4-carbonilo, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonilo, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonilo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-di(alquilo C1-C7, N',N'-di-(alquilo C1-C7) amino-alquilo C1-C7, pirrolidino-alquilo C1-C7 e/ou fenil-alquilo C1-C7)-sulfa-moílo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirroli-dinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo Ci-C7-pipe-razinilo, 4-(fenil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alquilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(fenil)-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, 4-(naftil-alcoxicarbonilo C1-C7)-piperazinilo, mor-folinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo e S,S-dio-xotio-morfolinilo, e/ou de 2-amino-pirimidin-5-il-alquilo C1-C7, 4-alquilo Ci-C7-piperazin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4- pirrolidino-piperidin-l-carbonil-alcoxi C1-C7, 4-pirrolidi-no-piperidin-l-il-alcoxi C1-C7, N,N-di(alquilo C1-C7)amino-pirrolidin-l-carbonilo e (não substituído ou alcoxi C1-C7 e/ou halo-alcoxi Ci-C7-substituído)piridin(por exemplo, -3))-ilo; e R5 é hidrogénio; 16 PE2049502 ou um seu tautómero ou um seu N-óxido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato.
  5. 5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio, amino, metilamino, n-propilamino ou ci-clopropilamino; R2 é fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimeto-xifenilo, 3, 4,5-trimetoxifenilo, 3-cloro-4-n-propoxi-feni-lo, 4-carboxi-3-metoxifenilo, 4-metoxicarbonil-3-metoxi-fenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-N-metilcarbamoil-3-metoxife-nilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-3-metoxifenilo, 4-(4-metil-piperazin-l-carbonil)-3-metoxifenilo, 4-(4-morfolin-l-car-bonil)-3-metoxifenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hi-drobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4-(piperazin-l-il)-fenilo, 4-sulfamoil-fenilo, 4-N,N-dimetil-sulfamoilfenilo, 4-pira-zolil-fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo ou 6-piperazino-piridin-3-ilo; R3 é hidrogénio; R4 é 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-meto-xifenilo, 3-hidroxi-4-n-propoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 3-(2-meto-xietoxi)-4-metoxifenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-fenilo, 17 ΡΕ2049502 3- fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-meto-xicarbonil-3-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, N,N-dimetil-aminossulfonilfenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hi-drobenzo[1,4]dioxin-5-ilo, piridino-3-ilo, 6-metoxi-piri-din-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 2-amino-piridin-4-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 6-(piperazin-l-il)-piridin-3-ilo, 6-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-ilo)-piridin-3-ilo, 2-(piperazin-l-il)-piridin-4-ilo ou 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il)-piridin-4-ilo, e R5 é hidrogénio, ou um seu tautómero ou um seu N-óxido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato.
  6. 6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropilamino; R2 é fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 3-metoxifenilo, 4- metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-benziloxi-4-metoxife-nilo, 4-(2-metoxietoxi)-3-metoxifenilo, 4-trifluorome-toxifenilo, 4-metoxi-3-trifluorometoxifenilo, 4-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-3-metoxifenilo, 4-(2-terc-bu-toxicarbonilaminoetoxi)-3-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxife- 18 PE2049502 nilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-carboxi-3-metoxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 4-bifenililo, 4'-aminobifenil-4-ilo, 4'-metoxibifenil-4-ilo, 4'-hidroxi-metilbifenil-4-ilo, 4'-metoximetilbifenil-4-ilo, 3 ' ,4 ' — dimetoxibifenil-4-ilo, 4'-carbamoilbifenil-4-ilo, 4-car-bamoilfenilo, 4-N-metilcarbamoil-3-metoxifenil, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenilo, 4-(N-metilcarbamoil)-fenilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-3-metoxifenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-3-metoxifenilo, 4-(morfolin-4-carbonil)-fenilo, 4- (4-morfolin-l-carbonil)-3-metoxifenilo, benzo[1,3]dioxol- 5- ilo, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4-(piperazin-1-il)-fenilo, 4-(2-oxopirrolidin-l-il)-fenilo, 4-(2-oxoaze-tidin-l-il)-fenilo, 4-(2-oxopiperidin-l-il)-fenilo, 4 —(3 — metil—2-oxoimidazolidin-l-il)-fenilo, 4-metanossulfonil-fenilo, 4-sulfamoilfenilo, 4-N,N-dimetilsulfamoilfenilo, 4-pirazolilfenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, especialmente tiofen-3-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-piperazinopiridin-3-ilo, 6-morfolin-4-ilpiridin-3-ilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 4-[6-(4-metanossul-fonil)-piperazin-l-il]-piridin—3-ilo, 5- (4-acetilpiperazin-1-il)-piridin—3-ilo ou 2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il] -piridin-4-ilo; R3 é hidrogénio, R4 é 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-meto-xifenilo, 3-hidroxi-4-n-propoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4- 19 ΡΕ2049502 dimetoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 3-(2-meto-xietoxi)-4-metoxifenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi) -fenilo, 3-benziloxi-4-metoxifenilo, 4-(3-aminopropoxi-3-metoxife-nilo, 5-(3-aminopropoxi)-3-metoxifenilo, 4-(2-aminoetoxi)- 3- metoxifenilo, 5-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilo, 3-fluoro- 4- metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-n-pro-poxifenilo, 4- (3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-3-meto-xifenilo, 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)-3-metoxifenilo, 4-formilfenilo, 4-metoxicarbonil-3-metoxifenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-carbamoil-3-meto-xifenilo, 3-sulfamoilfenilo, N,N-dimetilaminossulfonilfe-nilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 6-aminometilpiridin-3-ilo, piridin-3-ilo, 6-meto-xipiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 2-aminopiridin-4-ilo, 6-aminopiridin-3-ilo, 6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-ilo, 6-dimetilaminopiridin-3-ilo, 6-metilaminopiridin—3-ilo, 6-isobutilaminopiridin-3-ilo, 6-(2-metoxietilamino)-piridin-3-ilo, 6- (piperazin-l-il)-3-ilo, 6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-piridin-3-ilo, 2-(piperazin-l-il)-piridin-4-ilo, 6-carbamoilpiridin-3-ilo, 2-cianopiridin-5-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 6-(2-hidro-xietilamino-piridin-3-ilo, 2-(4-terc-butoxicarbonilpipera-zin-l-il)-piridin-4-ilo, β-morfolin-4-ilpiridin-3-ilo, fu-ran-2-ilo, furan-3-ilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo ou quinolin-3-ilo e R5 é hidrogénio PE2049502 ou um seu tautómero ou seu N-óxido, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato.
  7. 7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo constituído pelos seguintes compostos: 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina, éster terc-butílico do ácido 4-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-piperazino-l-carboxílico, [4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-n-propil-amina, 6-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-fenil-quinazolina, 3- [2-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]fenol, 6-(3-cloro-4-n-propoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina, 4- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenol, 6- (2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolina, 6-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolina, éster metílico do ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quina-zolin-6-il]-2-metoxi-benzóico, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3 — fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina, éster metílico do ácido 4-[ 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quina-zolin-4-il]-2-metoxi-benzóico, 21 ΡΕ2049502 4- (3-cloro-4-n-propoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-quinazolina, 4-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolina, 4- (benzo[1,3]dioxol-5-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolina, 6- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-4-(4-pirazol-l-il-fenil) quinazolina, 3- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6 — i1]-fenol, 4- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol, 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzamida, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-fenil-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-tiofen-2-il-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-metoxi-fenil)-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-pirazol-l-il-fenil)-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina, 4-[6- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida, 6-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-(4-pirazol-l-il-fenil)-quinazolina, 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida, 22 PE2049502 6-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-quinazolina, 4.6- bis (3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina, 4-(6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6-metoxi-piridin-3-il) -quinazolina, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina, 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-6-(6-piperazin-l-il-piridin-3-ilquinazolina, 6-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-tiofen-2-il-quinazolina, 4- (2-cloro-fenil)-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina, 4.6- bis(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina, 4-(4-metoxi-fenil)-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-quinazolina, [4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-ciclopropil amina, 4-[2-amino-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(3 — fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina, éster metilico do ácido 4-[2-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil) quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzóico, 4-(3,4-dimetoxifenilil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil) -quinazolin-2-ilamina, 6- (3-cloro-4-n-propoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-quinazolin-2-ilamina, 4-[2-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol, PE2049502 6-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolin-2-ilamina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-2-ilamina, 4.6- bis(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina, 4.6- bis(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-2-ilamina, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-2-ilamina, N-[4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-N-metil-amina, ácido 4[6,(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi benzóico, N-metilamida do ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin 4 — i1]-2-metoxi-benzóico, 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-benzamida, 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-N,N-dimetil-amida, {4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona, {4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona; 4 - (1,2,4-triazol-l-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina, 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-quinazolina, - 24 - PE2049502 5- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-ilamina, 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N,N-dimetil-benzenoessulfonamida, 6- (3,4-dimetoxi-fenil)-4-pirazol-l-il-quinazolina, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[1,2,4]triazol-l-il-quinazolina, e 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-pirrol-l-il-quinazolina; ou em cada caso um seu N-óxido, um seu tautómero e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropilamino ; R2 é fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-benziloxi-4-metoxi-fenilo, 4-(2-metoxietoxi)-3-metoxifenilo, 4-trifluorometo-xifenilo, 4-metoxi-3-trifluorometoxifenilo, 4-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-3-metoxifenilo, 4- (2-terc-bu-toxicarbonilaminoetoxi)-3-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-carboxi-3-metoxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 4-bifenililo, 4'- 25 ΡΕ2049502 aminobifenil-4-ilo, 4'-metoxibifenil-4-ilo, 4'-hidroxi-metilbifenil-4-ilo, 4'-metoximetilbifenil-4-ilo, 3',4'-dimetoxibifenil-4-ilo, 4'-carbamoilbifenil-4-ilo, 4-car-bamoilfenilo, 4-N-metilcarbamoil-3-metoxifenilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenilo, 4-(N-metilcarbamoil)-fenilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-3-metoxifenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-3-metoxifenilo, 4-(morfolin-4-carbonil)-fenilo, 4- (4-morfolin-l-carbonil)-3-metoxifenilo, benzo[1,3]dioxol- 5- ilo, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4-(piperazin-1-il)-fenilo, 4-(2-oxopirrolidin-l-il)-fenilo, 4-(2-oxoaze-tidin-l-il)-fenilo, 4-(2-oxopiperidin-l-il)-fenilo, 4 —(3 — metil—2-oxoimidazolidin-l-il)-fenilo, 4-metanossulfonil-fenilo, 4-sulfamoilfenilo, 4-N,N-dimetilsulfamoilfenilo, 4-pirazolilfenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiofenilo, especialmente tiofen-3-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 2-meto-xipiridin-4-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-piperazinopiridin-3-ilo, 6-morfolin-4-ilpiridin-3-ilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 4-[6-(4-metanossul-fonil)-piperazin-l-il]-piridin—3-ilo, 5-(4-acetilpiperazin-1-il)-piridin—3-ilo ou 2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il] -piridin-4-ilo; R3 é hidrogénio, R4 é 4-(2-amino-pirimidin-5-ilmetil)-fenilo, 3-(2-metoxi-6-trifluorometil)piridin-3-il-fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-hidroxi-4-n-pro-poxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 3-(2-metoxietoxi)- PE2049502 4-metoxifenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-fenilo, 3-fluo-ro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-n-propoxifenilo, 4-(2-piridin-2-iloxietoxi)-fenilo, 4-(2-pirimidin-4-iloxietoxi)-fenil, 4-[2-(4-pirrolidino-piperidin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4- [2- (4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4-[2- (4-etil-pipera-zin-l-il)-etoxi]-fenilo, 4- (4-metil-piperazin-l-carbonilme-toxi)-fenilo, 4- (4-etil-piperazin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4- (4-pirrolidino-piperidin-l-carbonilmetoxi)-fenilo, 4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilcarbamoil]-fenil, -[(R, S or R,S)-3-dietilamino-pirrolidin-l-carbonil)-fenilo, 4-metoxi-carbonil-3-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, N,N-dimetil-aminossulfonilfenilo, 4-[N-metil-N-2-(pirrolidino-etil)-sulfamoil]-fenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, piridin-3-ilo, 6-methoxypyridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 2-amino-piridin-4-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 6- (piperazin-l-ilo)-piridin-3-ilo, 6-(4-terc-butoxicarbonilo-piperazin-l-ilo)-piridin-3-ilo, 2-(piperazin-l-ilo)-piridin-4-ilo ou 2-(4-terc-butoxicar-bonil)-piperazin-l-ilo)-piridin-4-ilo e R5 é hidrogénio, ou um seu tautómero ou seu N-óxido, ou um sal farmaceuti-camente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato.
  9. 9. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo constituído pelos seguintes compostos: 27 ΡΕ2049502 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi) -fenil]-quinazolina; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(2-metoxi-piridin--il)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(2-metoxi-piridin-4-il) -quinazolina; éster terc-butilico do ácido (3-{4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil) quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-propil)-carbâmico; éster terc-butilico do ácido (3-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil) quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenoxi}-propil)-carbâmico; éster terc-butilico do ácido (2-{4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil) quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-etil)-carbâmico; éster terc-butilico do ácido (2-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil) quinazolin-4-il]-2-metoxi-fenoxi}-etil)-carbâmico; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-etoxi-fenil)-quinazolina; 4-(3-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 4-(3-benziloxi-4-metoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; éster metilico do ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazo lin-4-il]-benzóico; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-quinazolina; éster metilico do ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quina zolin-6-il]-2-metoxi-benzóico; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-quinolin-3-il-quinazolina; 4-[6-(5-metoxi-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida; 4-[6-(6-amino-5-trifluorometil)-piridin-3-il)-quinazolin-4 il]-benzamida; 28 ΡΕ2049502 5- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il] -3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 3- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzenossulfonamida; 4- benzo[1,3]dioxol-5-il-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina; 4-(3-benziloxi-4-metoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 3- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzamida; 4- (4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 6- (3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinazolina; 6- (3-cloro-4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-tiofen-3-il-quinazolina; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-quinazolina; 4-[6- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-quinazolin-4-il]-benzamida; 4-[6- ( 6-amino-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida; 6- (3-benziloxi-4-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi)-fenil)-quinazolina; 4- (4-cloro-fenil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-quinazolina; 4-[6-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida; 4-[6-(3,4-dietoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-furan-3-il-quinazolina; 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzonitrilo; 4-[6-(6-amino-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzonitrilo; 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzaldeído; 29 ΡΕ2049502 4-bifenil-4-il-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 4- (3,4-dietoxi-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazoline; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi-3-trifluorometoxi-fenil)-quinazolina; 4- (3,4-dimetoxi-fenil)-6-(4-metoxi-3-trifluorometoxi-fenil)-quinazolina; 5- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridino-2-carbonitrilo; 4- (4-bromo-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 6- (3,4-dietoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-fluoro-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3 — fluoro-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-metanossulfonil-fenil)-quinazolina; N-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-acetamida; 5- [4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-nicotinonitrilo {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-isobutil-amina; 6- (3,4-dimetoxi-fenil)-4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -quinazolina; {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-dimetil-amina; {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-metil-amina; 2-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-ilamino}-etanol; 30 PE2049502 éster terc-butílico do ácido 4-{5-[6-(3,4-dimetoxi-fenil) quinazolin-4-il]-piridin-2-il}-piperazino-l-carboxílico; 4-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil) -quinazolin-2-ilamina; 6-(6-amino-piridin-3-il)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin 2-ilamina; 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-quinolin-3-il-quinazolin-2-ilamina; 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N,N-dimetil-benzamida; 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N-metil-benzamida; {4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil} - (4-metil-piperazin-l-il)-metanona; {4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona; C-{4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}-metilamina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4'-metoxi-bifenil-4-il) -quinazolina; {4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-il} metanol; 4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-ol; 4-(3',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3',4',5'-trimetoxi-bifenil-4-il) quinazolina; amida do ácido 4'-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il] bifenil-4-carboxilico; 31 ΡΕ2049502 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4'-metoximetil-bifenil-4-il)-quinazolina; 3-{4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-propilamina; 2- {4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-etilamina; 3- {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-propilamina; 2-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-fenoxi}-etilamina; 4- (3,4-dimetoxi-fenil)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil) -quinazolina; 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi-benzamida; ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metoxi benzóico; amida do ácido 5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il] piridino-2-carboxilico; C-{5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-β-il]-piridin-2-il}-metilamina; 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-[6-(4-metanossulfonil-piperazin-l il)-piridin-3-il]-quinazolina; 1-(4—{5—[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piridin-2 il}-piperazin-l-il)-etanona; 1-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-pirrolidin-2-ona; 1-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-azetidin-2-ona; 1-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-piperidin-2-ona; 32 ΡΕ2049502 3- {4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-oxazolidin-2-ona; 1-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-3-metil-imidazolidin-2-ona; 4,6-bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-fluoro-quinazolina; 4- [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-fluoro-quinazolin-4-il]-benzamida; {5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-(2-metoxi-etil)-amina; e 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinazolina; ou um seu tautómero ou seu N-óxido, ou um sal farmaceuti-camente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato.
  10. 10. Composto de fórmula I, um seu N-óxido, um seu tautómero e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para utilização no tratamento, incluindo tratamento profilático de um animal de sangue quente, especialmente humano.
  11. 11. Composto de fórmula I, um seu N-óxido, um seu tautómero e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10 em que a utilização é contra uma ou mais doenças selecionadas do grupo cons tituído por doenças proliferativas, inflamatórias, doenças alérgicas, doenças obstrutivas das vias aéreas e doenças que ocorrem correntemente em ligação com transplantes, especialmente uma ou mais doenças que respondem a uma 33 ΡΕ2049502 inibição das cinases da familia das proteína cinases relacionadas com a PI3-cinase, especialmente lípido cinases e/ou PI3 cinase (PI3K) e/ou mTOR e/ou DNA proteina cinase e/ou atividade ATM e/ou ATR e/ou hSMG-1.
  12. 12. Preparação farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula I, um seu N-óxido, um seu tautómero e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reclamações 1 a 9 e, pelo menos, um portador farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Método ou processo para a produção de uma preparação farmacêutica, compreendendo a mistura de um composto de fórmula I, um seu N-óxido, um seu tautómero e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reclamações 1 a 9 e, pelo menos, um material portador farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Processo para a produção de um composto de fórmula I em que R4 está ligado à porção de quinazolina central na fórmula I através de um átomo de carbono, fazendo reagir um composto de fórmula IIA,
    em que R1, R2, R3 e R5 são tal como definidos para um PE2049502 composto de fórmula I e em que halogéneo1 é halo, preferencialmente cloro, bromo ou iodo ou é trifluorome-tanossulfoniloxi, sob condições de ligação cruzada com ácido borónico ou éster do ácido borónico de fórmula III, R4-D (III) em que R4 é tal como definido para um composto de fórmula I e está ligado através de um átomo de carbono a D e D é -B(0H2) ou um grupo de fórmula A
    ou b) para a produção de um composto de fórmula I em que R2 está ligado à porção de quinazolina central na fórmula I através de um átomo de carbono, fazendo reagir um composto de fórmula IIB,
    (MB) em que R1 composto cialmente definidos para um é halo, preferen-é trifluorometa- , R2, R3 e R5 são tal como de fórmula I e halogéneo2 cloro, bromo ou iodo ou nossulfoniloxi, sob condições de ligação cruzada com ácido PE2049502 borónico ou éster do ácido borónico de fórmula IV, R2-D (IV) em que R2 é tal como definido para um composto de fórmula I e está ligado através de um átomo de carbono a D e D é -13(0¾) ou um grupo de fórmula A dada atrás; ou c) para a produção de um composto de fórmula I em que R2 e R4 são idênticos e estão ligados através de um átomo de carbono, fazendo reagir um composto de fórmula IIC, R* Halogéneo2
    Halogéneo1 em que R1, R3 e R5 são tal como definidos para um composto de fórmula I e halogéneo1 e halogéneo2 são, independentemente um do outro, halo, preferencialmente cloro, bromo ou iodo ou é trif luorometanossulfoniloxi, com ácido borónico ou éster do ácido borónico de fórmula V R2'4-D (V) em que R2'4 é uma porção R2 ou R4 ligada através de um átomo de carbono a D e é de outro modo tal como definido para um 36 ΡΕ2049502 composto de fórmula I e D é -B(OH2) ou um grupo de fórmula A dada atrás; ou d) para a produção de um composto de fórmula I em que R1 é amino, N-mono-alquilamino C1-C10 (preferencialmente C1-C4) ou N-mono-cicloalquilamino C3-Ci0 (preferencialmente C1-C5) , reagindo um composto de fórmula IID, ff R* "VS (IID) T3 H Halogéneo3 em que R2, R3, R4 e R5 são tal como definidos para um composto de fórmula I e em que halogéneo3 é halo, prefe- rencialmente preferencialmente cloro, bromo ou iodo ou é trifluorometanossulfoniloxi, com uma amina de fórmula VI R1' -Η (VI) em que R1' -H é amino, N-mono-alquilamino C1-C10 ou N-mono-cicloalquilamino C3-C10; ou e) para a produção de um composto de fórmula I em que R4 é heteroarilo com, pelo menos, um azoto no anel e está ligado 37 ΡΕ2049502 à porção de quinazolina central na fórmula I através de um átomo de azoto, reagindo um composto de fórmula IIA dada atrás em a) com um composto de fórmula VII, R4*-H (VII) em que R4* é um heteroarilo contendo azoto com, pelo menos, um azoto no anel e está ligado ao hidrogénio na fórmula VII através de um átomo de azoto, sob condições de substituição; ou f) para a produção de um composto de fórmula I em que R2 é heteroarilo com, pelo menos, um azoto no anel e está ligado à porção de quinazolina central na fórmula I através de um átomo de azoto, reagindo um composto de fórmula IIB dada atrás em b) com um composto de fórmula VIII, R2*-H (VIII) em que R6* é um heteroarilo contendo azoto com, pelo menos, um azoto no anel e está ligado ao hidrogénio na fórmula VIII através de um átomo de azoto, sob condições de substituição; ou 38 PE2049502 g) para a produção de um composto de fórmula I em que R2 e R4 são idênticos e são heteroarilo com, pelo menos, um azoto no anel e cada um deles ligado à porção de quinazolina central através de um átomo de azoto, reagindo um composto de fórmula IX, R2'4*-H (IX) em que R2'4* é heteroarilo com, pelo menos, um átomo de azoto e em que R2'4* é uma porção R2 ou R4 ligada através de um átomo de azoto ao hidrogénio mostrado na fórmula IX e é de outro modo tal como definido para um composto de fórmula I, sob condições de substituição com um composto de fórmula IIC mencionado atrás; ou h) para a produção de um composto de fórmula I em que R4 está ligado à porção quinazolina central na fórmula I através de um átomo de carbono, reagindo um composto de ácido borónico ou éster de ácido borónico de fórmula IIA*,
    em que R1, R2, R3 e R5 são tal como definidos para um composto de fórmula I e em que D é -B(0H2) ou um grupo de fórmula A ΡΕ2049502 39
    (A) sob condições de ligação cruzada com o composto de fórmula III*, R4-Hal (III*) em que R4 é tal como definido para um composto de fórmula I e está ligado através de um átomo de carbono a Hal e Hal é halo, preferencialmente cloro, bromo ou iodo ou é trifluo-rometanossulfoniloxi; em que em cada uma das reações representadas nos grupos funcionais a) a h) nos materiais de partida podem estar presentes em forma protegida e nos compostos obteníveis de fórmula I tendo um ou mais grupos protetores, os tais grupos protetores são removidos; e se desejado um composto de fórmula I obtido de acordo com uma variante do processo selecionada de a) a g) é convertido num composto diferente de fórmula I e um sal obtido de um composto de fórmula I é convertido num sal diferente, um composto livre obtido de fórmula I é convertido num seu sal, e/ou um isómero obtido de um composto de fórmula I é separado de um ou mais diferentes isómeros obtidos da fórmula I.
  15. 15. Utilização de um composto de fórmula I, um seu N-óxido, um seu tautómero e/ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para a preparação de uma preparação farma- 40 ΡΕ2049502 cêutica para o tratamento de uma doença selecionada do grupo constituído por doenças proliferativas, inflamatórias, doenças alérgicas, doenças obstrutivas das vias aéreas, e doenças que ocorrem correntemente em ligação com transplantes, especialmente uma ou mais doenças que respondem a uma inibição das cinases da família das proteína cinases relacionadas com a PI3-cinase, especialmente lípido cinases e/ou PI3 cinase (PI3K) e/ou mTOR e/ou DNA proteína cinase e/ou atividade ATM e/ou ATR e/ou hSMG-1.
  16. 16. Combinação de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 com um ou mais agentes terapêuticos. Lisboa, 22 de Março de 2012 1 ΡΕ2049502 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 2005G1 §348 A * WO 0288187 A WO 04672033 A * WO 0212286 A WO 06044503 A X WO 02100878 A EP 1382603 A 4 WO 0280679A WO 62S88137 A X' WO 08035668 A WO 9742187 A * WO 03048181 A. US48S9518 A « WO 08082259 A U.S463SSC®A * WO OSGS4445 A U5· 4100274 A « WO 08072582 A JB. 5843901 A ♦ WO 0006531 A WO 8917304 A * WO 0210143 A US 5010098 A WO 03962280 A WO 8810121 A * WO 03082787 A US 6194181 8 « WQ 63134195 A WO 9S25S2S A » WO 84005229 A WO 8808843 A X 08 545170® A WO 9943653 A WO 9819594 A WO 9822461 A X WO 9319749 A WO 6931247 A WO 9318758 A WO0222S77A * WO 9319751 A WO02S92S83A * WO 8S18796 A U&S08S33SA * WQ831S786A WO 0009435 A * WO 0113953 A WO 87Θ22δδ A * WG 93194204 A EP' A * WO 03104205 A WO 8903854 A X WO 9339544 A EP 0520722 A * WO 9*800814 A EP 0568228A K W0040GS839A EP 6? §7722 A * WO 04035258 .4 EP 0837S63 A s WO 04018450 A US S7474S8 A * WO 04018451 A WO 9810757 A * WO 04018457 A WO 9730834 A * WO 04016465 A WO 8749688 A K WO 04018431 A WQ 8738983 A * WO 04018443 A WO 9630347 A WO 04019944 A WO 8633980 A * WQ 04019945 A WO 8503283 A s WO 04045607 A WO 03613541 A * WO 04037865 A LIS 6552085 a * EP49858SA2 U® 5481079 A * EP 1052264 A WOS83S958A * EP 1241179 A WO 8027820A * WQ 941709© A WO 0059559 A * WO 9902543 A WO 38111223 A « WO 98S2553A WO SQ27819 A * WO S82E319 A £P 0769947 A X WQ: 9824449 A WO 0037S82 A WO 8324450 A W O 349320 2 A WO 9824451 .4 ΡΕ2049502 - 2 - * \m mms7? k * WO 8941287 A * WO 98S7263 A. * WO 8887254 A * WGS9872S5A * W0 888728SA - WO 0023457 A * WQQS77S1®A - WO 0078774 A * WG 0123389 A * WO 0127130 A * WO 0127131 A * WQ 0160835 A * WO 0184385 A - WO025O87SA * WO 0222830 A - WG 0258482 A * WO 03088498 A * WO 04039782 A « WQ04S3S788A * WO Q4S45818 A * WOQ4S46053A * WO 024223® A * WO 007511:4 A. * WO: 04033412 A * WO 8104118 A - WO 0251841 A * WOS253SS4A WO 8300840 A * WO 33875394 Â * 770 >7405288 A * WO 0200852 A - WO 035398® A * EP 424021 A « US 5171744 A * US 3714357 A - WO 0333485 A * WO 04018422 A * WGSSG9SSG7A * W004Q2SS41 A * JP 20041072938 * US 6165837 A * WO0SS8SSSA * WO S08S553 A - WO 04018425 A * 770 04028873 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * to Vte 1978.. vsi, 14> 311-15 * to VMk 1S7| ¥& 12, 331 * Ciwacsrfiies., 1S7S, v®i, 38,134&S5 * Casear Rss., 1978, VQÍ, -37. 4049-:58 - CsracerSss,, ISSO, mi, 40,524-34 * M. ã Sanear. 187S. vot 17, 82-70 * Sttenos, 19S9, vol. 24S, 491-4 * Tomto&a m si CaneerRes., 2001:, vol 81,751&24 * J. tommoL, 1873, vst 2, 278 * **s© T, et al„ tramriíisísgkW Methods. AcacSemic Press, 1S7S, 227-38 * Ptirreiptes of Rsdsalto Tfterap?» Câncer, Haflman et si Rfercâpies ssiO Frad&os ofOncstog?. 1983, 1, 243-275 * Ν&η% ®t st Ante Qnooiagica, 1994, vwi 33 ίβί. 953-861 * Preweti *t si CmssrRm, 1« voi Si, 5209-5218 . Yuan «t M, Prm Xs8 Acstí Scf U & A 1898, vol 93 . 14755-14770 * Sn* et ai CansertteSs «08, vol S8, 3209-3214 * StenfeniS st ah Toxkx# F^htA 1999, vai, 27 <1), 14-2! * OTfcSly et at, Ceg, 1384, vol. 79, 315-328 * OTleíHy at sá. Se*. 1337, vd. 88,277-285. » J. F, W. lieiMi. ProtecSve Sketspe fe Orgsrsio OseíSBStry Ptemsn Press, 1073 • T, W, ©r*ene, Frotecâve Csosops írs Gigante Syaaltss·-sis, WSsy, 1890 * The Peptxies.,Assdernic Press, 1981, vol 3 ♦ htsttafeirs der orssrâsdrers Gíssise. Gecrg Thsesrse Veto®, 1«74, vsi ISA ♦ H ,-B. ádubte; H, Jessh-stt Απ&ιοβκχΏβ, Pepttee, PrsÈeta Vertes SÀeftife, 1882 • J®efes8 Isteassi, Chemie der KoOtesOydrste:: Msnesscdsaíitís má Detsvste. Seorg TSsieme Verte®. 1974 ♦ Ktaases·;: B»dsirjs;fc$'„ 1872, 453-483 * F.R. Alexandra »1 ai, Te&stwdrm Le!t., 2802, vol 43,3911 • W. LSu et et JAUS, 2SS4, vd. 125,1108 ♦ T.E, Barderet ai. JACS, 2085, ml 127,4SS5
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