BRPI0714614A2 - quinazolina 2,4-substituÍdas como inibidores de lipÍdeos cinase - Google Patents

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BRPI0714614A2
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Pascal Furet
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Novartis Ag
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Abstract

QUINAZOLINAS 2,4-SUBSTITUIDAS COMO INIBIDORES DE LIPÍDEO CINASE. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, que são apropriados para o tratamento de cinase, por exemplo, doenças relacionadas com PI3K, tal como doenças proliferativas, doenças inflametórias, distúrbios das vias aéreas obstrutivas e doenças relacionadas com transplante.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "QUINAZOLI- NAS 2,4-SUBSTITUÍDAS COMO INIBIDORES DE LIPÍDEO CINASE".
A presente invenção refere-se a quinazolinas substituídas pelo menos na posição 4,6, o uso de um tal composto na preparação de uma preparação farmacêutica ou seu uso para o tratamento profilático e/ou tera- pêutico de uma ou mais doenças selecionadas do grupo consistindo em do- enças inflamatórias, proliferativas, doenças alérgicas, doenças das vias aé- reas obstrutivas, distúrbios que comumente ocorrem com relação a trans- plante, especialmente uma ou mais doenças que respondem a uma inibição de cinases da família de proteína cinase relacionada com PI3-cinase, espe- cialmente atividade de lipídeo cinases e/ou PI3 cinase (PI3K) e/ou mTOR e/ou DNA proteína cinase e/ou ATM e/ou ATR e/ou hSMG-1, um composto deste tipo paa uso no tratamento profilático e/ou terapêutico de uma ou mais das doenças justamente mencionadas, um método para a preparação de uma formulação farmacêutica para uso em uma ou mais das doenças men- cionadas, compreendendo misturar um destes compostos com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e um método de tratamento, com- preendendo administrar a um animal de sangue quente, incluindo um ser humano, especialmente em necessidade de tal tratamento, um composto de acordo com a invenção, especialmente em uma quantidade que é eficaz contra uma doença mencionada acima; bem como a um processo ou a mé- todo para a fabricação de uma quinazolina substituída pelo menos na posi- ção 4,6 de acordo com a invenção; e a outros aspectos descritos aqui.
Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um composto da fórmula I,
em que
R1 é hidrogênio; ou amino que é não-substituído ou monossubs- tituído com alquila ou cicloalquila; R2 é uma arila substituída ou não-substituída ou heteroarila substituída ou não-substituída;
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi ou ciano; R4 é arila não-substituída ou substituída ou heteroarila substituí- da ou não-substituída; e
R5 é hidrogênio, metila ou metila substutuída com halogênio; Com a condição de que se R4 for pirazolila substituída ou não- substituída então R1 será amino que é não-substituído ou monosubstituído com alquila (especialmente C1-C7-, mais especialmente Ci-C4-alquila) ou cicloalquila (especialmente C3-C8-, mais especialmente C3-C5-CiCloaIquiIa) e R2, R3 e R5 são como definido acima; e com a condição de que se R2 for oxoindolila não-substituída ou substituída, então R1 será amino que é não- substituído ou monossubstituído com alquila (especialmente C1-C7-, mais especialmente CrC4-alquila) ou cicloalquila (especialmente C3-Ce-, mais especialmente C3-C5-cicloalquila) e R3, R4 e R5 são como definido acima;
ou um tautômero destes ou um N-óxido destes, ou um sal farmaceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato destes.
Os termos gerais utilizados anteriormente e posteriormente preferivelmente tem dentro desta descrição os seguintes significados, a menos que de outro modo indicado, onde termos mais gerais onde quer que empregados podem, independentemente um do outro, ser substituídos por definições mais específicas ou permanecem, desse modo definindo modalidades mais preferidas da invenção:
O prefixo "inferior" ou "C1-C7-" denota um radical tendo até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono,os radicais em questão sendo lineares ou ramificados com ramificação única ou múltiplas.
Alquila (também em alcóxi ou similares) preferivelmente tem até 12 átomos de carbono e é mais preferivelmente alquila inferior, especial- mente Ci-C4-alquila.
Alquila inferior é preferivelmente alquila com de e incluindo 1 até e incluindo 7, preferivelmente de e incluindo 1 até e incluindo 4, e é linear ou ramificada; preferivelmente, alquila inferior é butila, tal como n-butila, sec- butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila, etila ou preferivelmente metila.
Cicloalquila é preferivelmente cicloalquila tal como e incluindo 3 até e incluindo 10 átomos de carbono no anel; cicloalquila é mais preferi- velmente Cs-Cs-cicloalquila, ainda mais preferivelmente C3-C5-cicloalquila, especialmente ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.
Alquila (por exemplo, metila) que substituída por halogênio e preferivelmente fluoroalquila em que 1 ou mais, preferivelmente todos (então a alquila é uma perfluoroalquila) os átomos de hidrogênio são substituídos por flúor, tal como difluorometila ou trifluorometila.
Halogênio, halogeno (ou halo) é especialmente flúor, cloro, bro- mo, ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.
Arila preferivelmente tem 6 a 18 átomos de carbono e é uma porção cabociclica insaturada mono-, di- ou policíclica (preferivelmente até tricíclica, mais preferivelmente até bicíclica) com ligações duplas conjulga- das no anel, especialmente fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, acenaftile- nila, enila, fluorenila, fenalenila, fenantrenila ou antracenila. Naftila e preferi- velmente fenila são especialmente preferidas. Arila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, uma a três, substitutentes prefe- rivelmente independentemente selecionados do grupo consistindo em Cr C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila ou terc-butila; C2-C7-alquenila; C2-C7-alquinila; C6-Ci8-aril-Ci-C7-alquila em que a arila é preferivelmente fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, ace- naftilenila, fluorenila, fenalenila, fenantrenila ou antracenila e não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, es- pecialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por ami- no, por N-mono- e/ou N,N-di-CrC7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila; (pirroli- dinila (especialmente pirrolidino), piperidinila (especialmente piperidino), pi- perazinila (especialmente piperazino), morfolino, tiomorfolino, piridinila, piri- midinila, pirazinila ou piridazinil)-CrC7-alquila em que pirrolidinila, piperidini- Ia, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila são não- substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pir- rolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazi- no, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-CrC7-alquilamino, por halo, por Cr C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-CrC7-alquila, tal como trifluorome- tila, por exemplo, pirrolidino-Ci-C7-alquila, piperidino-Ci-C7-alquila, morfoli- no-Ci-C7-alquila, tiomorfolino-Ci-C7-alquila, N-Ci-C7-alquil-piperazino-C-i-C7- alquila, ou Pirrolidino-C1-C7-alquila substituído ou não-substituído por N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino; (pirrolidinila (especialmente pirrolidi- no), piperidinila (especialmente piperidino), piperazinila (especialmente pipe- razino), piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-óxi-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila são não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7- alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7- alquila, tal como trifluorometila; (pirrolidinila (especialmente pirrolidino), pipe- ridinila (especialmente piperidino), piperazinila (especialmente piperazino), piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-carbonil-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piri- dazinila são não-substituída ou substituída por CrC7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazinila, especi- almente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila; halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila; hidróxi-Ci- C7-alquila; CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2- metoxietila; Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila; fenilóxi- ou naftilóxi-Ci- Cy-alquila; fenil-CrC7-alcóxi- ou naftil-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila; amino-Ci- C7-alquila, tal como aminometila; N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila e/ou mo- no-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila e/ou (mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino)-C1-C7- alquil)-amino-Ci-C7-alquila; Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilamino-Ci-C7-alquila; mono- ou di-[C6-C18-aril-Ci-C7-alquila em que arila é preferivelmente fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, acenaftilenila, fluorenila, fenalenila, fenantre- nila ou antracenila e não-substituída ou substituída por CrC7-alquila, tal co- mo metila ou etila, por pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7- alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7- alquila, tal como trifluorometila; (pirrolidinila (especialmente pirrolidino), pipe- ridinila (especialmente piperidino), piperazinila (especialmente piperazino), morfolino, tiomorfolino, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-Ci-C7- alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila são não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por pipe- razinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Cr C7-alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci- C7-alquila, tal como trifluorometila, por exemplo pirrolidino-Ci-C7-alquila, pi- peridino-Ci-C7-alquila, morfolino-CrC7-alquila, tiomorfolino-Ci-C7-alquila, N- Ci-C7-alquil-piperazino-CrC7-alquila, ou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)- amino-substituído ou não-substituída pirrolidino-Ci-C7-alquila; (pirrolidinila (especialmente pirrolidino), piperidinila (especialmente piperidino), piperazi- nila (especialmente piperazino), piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazi- nil)-óxi-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila são não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, especialmente pirroli- dino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila; e/ou (pirrolidinila (espe- cialmente pirrolidino), piperidinila (especialmente piperidino), piperazinila (especialmente piperazino), piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)- carbonil-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila são não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, especialmente pirroli- dino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila; especialmente naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil]-amino-Ci-C7-alquila; Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquila; carbóxi-Ci-C7-alquila; benzoil- ou naftoilamino-Ci-C7-alquila; Ci-C7- alquilsulfonilamino-CrC7-alquila; fenil- ou naftilsulfonilamino-Ci-C7-alquila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três porções de Ci-C7-alquila; fenil- ou naftil-Ci-C7- alquilsulfonilamino-CrC7-alquila;, halo, especialmente flúor (preferidas), clo- ro (preferidas) ou bromo; hidróxi; CrC7-alcóxi; C6-Ci8-aril-CrC7-alcóxi em que arila é preferivelmente fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, acenaftileni- Ia, fluorenila, fenalenila, fenantrenila ou antracenila e não-substituída ou substituída por CrC7-alquila, tal como metila ou etila, por CrC7-alcóxi, por pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente pipe- razino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluo- rometila; tal como fenil-Ci-C7-alcóxi em que fenila é não-substituída ou subs- tituída por Ci-C7-alcóxi e/ou halo; halo-Ci-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi; hidróxi-Ci-C7-alcóxi; CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, tal como 2-(metóxi)-etóxi; a- mino-Ci-C7-alcóxi, N-CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi; N-não-substituído-, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)carbamoil-Ci-C7-alcóxi; fenil- ou naftilóxi; fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi; (pirrolidinila (especialmente pirrolidino), piperi- dinila (especialmente piperidino), piperazinila (especialmente piperazino), piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-Ci-C7-alcóxi em que pirrolidini- la, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila são não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente pipe- razino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluo- rometila; (pirrolidinila (especialmente pirrolidino), piperidinila (especialmente piperidino), piperazinila (especialmente piperazino), piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-óxi-Ci-C7-alcóxi em que pirrolidinila, piperidinila, pipe- razinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila são não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, espe- cialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila; Ci-C7- alcanoilóxi; benzoil- ou naftoilóxi; CrC7-alquiltio; halo-Ci-C7-alquitio, tal co- mo trifluorometiltio; CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquiltio; fenil- ou naftiltio; fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio; CrC7-alcanoiltio; benzoil- ou naftailtio; nitro; amino; mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino; mono- ou di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)- amino; Ci-C7-alcanoilamino; benzoil- ou naftoilamino; Ci-C7- alquilsulfonilamino; fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três porções de CrC7-alquila; fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino; Ci-C7- alcanoíla; Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcanoíla; carboxila (-COOH); Ci-C7-alcóxi- carbonila; fenóxi- ou naftoxicarbonila; fenila- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila; C1-C10- especialmente Ci-C4-alquilendióxi, tal como metilendióxi ou 1,2- etilendióxi; carbamoila; N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, naftil-Ci-C7- alquila, fenil-Ci-C7-alquila, pirrolidinila(especialmente pirrolidino)-Ci-C7- alquila, piperidinila (especialmente piperidino)-Ci-C7-alquila, piperazinil- ou N-Ci-C7-alquila)piperazinila (especialmente piperazino ou 4-CrC7- alquilpiperazino)-Ci-C7-alquila, mono-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila e/ou (N'- mono- ou N,N'-di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila)-amino-carbonila, tal como N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila; N-Ci-C7-alcóxi-Ci- C7-alquilcarbamoíla; pirrolidin-1-carbonila; amino-N-pirrolidin-1-carbonila; N- mono- ou N,N-di(CrC7-alquil)amino-pirrolidin-1-carbonila; piperidin-1- carbonilmorfolin-4-carbonila; tiomorfolin-4-carbonila; S-oxo-tiomorfolin-4- carbonila; S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonila; piperazin-1-carbonila; N-Ci-C7- alquil-piperazin-1-carbonila; N-Ci-C7-alcoxicarbonil-piperazin-1-carbonila; N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila)-amino-substituído ou não-substituída pirroli- dinila-CrC7-alquila; ciano; CrC7-alquenileno ou -alquinileno; CrC7- alquilsulfonila; fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não- substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três por- ções de Ci-C7-alquila; fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila; sulfamoíla; N- mono ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenil-, naftil-, fenil-Ci-C7-alquil-, pirrolidini- la(especialmente pirrolidino)-Ci-C7-alquila, piperidinil(especialmente piperi- dino)-Ci-C7-alquila, piperazinil(especialmente piperazino)-Ci-C7-alquila, N- Ci-C7-alquilpiperazinil(especialmente 4-Ci-C7-alquilpiperazino)-Ci-C7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila, pirazolila, pirazolidinila, pirrolila, piri- dila que é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-oxo-tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, pipe- razinila, N-CrC7-alquil-piperazinila, 4-(fenil-Ci-C7-alquil)-piperazinila, 4- (naftil-CrC7-alquil)-piperazinila, 4-(Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(fenil- Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila e 4-(naftil-Ci-C7-alcoxicarbonil)- piperazinila. Especialmente preferivelmente arila é fenila ou naftila, cada dos quais é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, até três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em 2-amino-pirimidin-5-il-Ci-C7-alquila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, C-i-C7-alcóxi- Ci-C7-alcóxi, 4-Ci-C7-alquil-piperarzin-1-carbonil-Ci-C7-alcóxi, 4-pirrolidino- piperidin-1-carbonil-Ci-C7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1-il-Ci-C7-alcóxi, 4- Ci-CT-alquil-piperazino-CrC^alcóxi, piridina (por exemplo, -2)-ilóxi-Ci-C7- alcóxi, pirimidin(por exemplo, -4)-ilóxi-Ci-C7-alcóxi, amino, N-mono- ou N1N- di-(Ci-C7-alquila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquila)-amino, carbóxi, Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil-Ci-C7-alcoxicarbonila, naftil-C-i-C7-
alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftoxicarbonila, Ci-C4-alquilendióxi, car- bamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, N',N'-di-(Ci-C7-alquil)amino-C1- C7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquila)-carbamoíla, pipe- ridin-1-carbonila, piperazin-1-carbonila, 4-Ci-C7-alquil-piperazin-1-carbonila, morfolin-4-carbonila, tiomorfolin-4-carbonila, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonila, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonila, N,N-di(CrC7-alquil)amino-pirrolidin-1- carbonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, N',N'-di-(CrC7- alquil)amino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)- sulfamoíla, pirazolila, especialmente pirazolo, pirazolidinila, especialmente pirazolidino, pirrolila, especialmente pirrolin-1-ila, (não-substituída ou Ci-C7- alcóxi- e/ou halo-CrC7-alcóxi-substituído piridin(por exemplo, -3))-ila, pirroli- dinila, especialmente pirrolidino, piperidinila, especialmente piperidino, pipe- razinila, especialmente piperazino, 4-Ci-C7-alquil-piperazinila, especialmente 4-Ci-C7-alquil-piperazino, 4-(fenil-Ci-C7-alquil)-piperazinila, especialmente 4- (fenil-Ci-C7-alquil)-piperazino, 4-(naftil-CrC7-alquil)-piperazinila, especial- mente 4-(naftil-CrC7-alquil)-piperazino, 4-(CrC7-alcoxicarbonil)-piperazinila, especialmente 4-(C1-C7-alcoxicarbonil)-piperazino, 4-(fenil-C-i-C7- alcoxicarbonil)-piperazinila, especialmente 4-(fenil-C-i-C7-alcoxicarbonil)- piperazin, 4-(naftil-Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila, especialmente 4-(naftil- CrC7-alcoxicarbonil)-piperazino, morfolinila, especialmente morfolino, tio- morfolinila, especialmente tiomorfolino, S-oxotiomorfolinila, especialmente S- oxotiomorfolino, e S,S-dioxotiomorfolinila, especialmente S1S- dioxotiomorfolino.
Heteroarila é um anel insaturado, mono-, di- ou policíclico (prefe- rivelmente até triciclico, mais preferivelmente até biciclico) , preferivelmente com 3 a 20, mais preferivelmente 5 a 16 átomos de anel, incluindo pelo me- nos um , preferivelmente até 4, por exemplo, até três heteroatomos de anel selecionados de O, S, N e NH, que transporta o número máximo possível de ligações duplas conjugadas no anel (isto é, é insaturado) e é não-substituída ou substituída por uma ou mais, preferivelmente até três substituintes inde- pendentemente selecionados dos substituentes mencionado acima para arila. Exemplos de porções heteroarila preferidas são imidazolila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, furi- la, 2H- ou 4H-piranila, oxazolila, tiazolila, 5H-indazolila, indolila, isoindolila, quinolila, isoquinolinila, ftalazinila, 1,8-naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, indolizinila, 4H-quinolizinila, pteridinila, purinila, carbazolila, beta- carbolinila, acridinila, fenantridinila, fenizinila, 1,7-fenantrolinila, perimidinila, benzofuranila, isobenzofuranila, 2H-cromenila, 4aH-isocromenila, tiantrenila, xantenila, fenoxatiinila, fenoxazinila ou fenotiazinila, cada dos quais é não- substituída ou substituída como mencinado acima; mais preferivelmente, pirazolila (especialmente como R4) e indolila são excluídas do termo "hete- roarila". Mais preferivelmente heteroarila é pirrolila, tiofenila, pirazolila (po- rém somente como R2, não como R4), triazolila, especialmente 1,2,4- triazolila, piridila, quinolila ou quinoxalinila, cada dos quais é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três substituintes sele- cionados do grupo consistindo em halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi- CrCy-alcóxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquila)-amino, carbóxi, Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil-CrC7- alcoxicarbonila, naftil-CrC7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftoxicarboni- la, Ci-C4-alquilendióxi, carbamoila, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-carbamoíla, piperidin-1-carbonila, piperazin-1-carbonila, 4- Ci-C7-alquil-piperazin-1-carbonila, morfolin-4-carbonila, tiomorfolin-4- carbonila, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonila, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila e/ou fenil-CrC7-alquil)- sulfamoíla, pirazolila, pirazolidinila, pirrolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazi- nila, 4-Ci-C7-alquil-piperazinila, 4-(fenil-Ci-C7-alquil)-piperazinila, 4-(naftil-Ci- C7-alquil)-piperazinila, 4-(Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(fenil-CrC7- alcoxicarbonila)-piperazinila, 4-(naftil-Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila, mor- folinila, tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila e S,S-dioxotiomorfolinila.
Um derivado de N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável de cada dos compostos da fórmula I inclui-se também no scopo desta inven- ção. Por exemplo, um átomo de anel de nitrogênio do núcleo de quinazol ou um substituinte heterocíclico contendo nitrogênio (por exemplo, heteroarila) pode formar um N-óxido na presença de um agente de oxidação adequada, por exemplo, um peróxido, tal como ácido m-cloro-perbenzóico ou hidrogê- nio peróxido.
Onde quer que um composto ou compostos da fórmula I sejam mencionados, este é também ainda destinado a incluir N-óxidos de tais compostos, bem com tautômeros de tais compostos ou N-óxidos, também onde não estabelecido explicidamente. O tautômerismo pode, por exemplo, estar presente do tipo ceto (ou oxo)/enol, do tipo imina/amina (por exemplo, imina/enamina), do tipo lactim/lactama ou similares.
O termo "um N-óxido deste, um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitável deste" especialmente significa que um com- posto da fórmula I pode estar presente como tal ou em mistura com N-óxido, como tautômero ou, por exemplo, em mistura (causada por reação de equi- líbrio) com seu tautômero, ou como sal do composto da fórmula I e/ou qual- quer destas modalidades.
Compostos da fórmula I podem também ser modificados por funcionalidade apropriadas de prolongamento, para realçar as propriedades biológicas seletivas. Modificações deste tipo são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração em um determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central, testículos), aumentam a biodisponibilidade , aumentam a solubilidade para permitir a administração parenteral (por exemplo, injeção, infusão), alteram o metabolismo e/ou alteram a taxa de secreção. Exemplos destes tipos de modificações incluem, porém não estão limitados a esterificação, por exem- plo, com polietieno glicóis, derivatização com substituentes de ácido graxo ou pivaloilóxi, conversão em carbamatos, hidroxilação de anéis aromáticos e substituição de heteroátomo em anéis aromáticos. Onde quer que compos- tos da fórmula I, N-óxidos e/ou tautômeros destes sejam mencionados, isto compreende tais fórmulas modificadas, ao mesmo tempo que preferivelmen- te as moléculas da fórmula I, seus N-óxidos e/ou seus tautômeros são pre- tendidos.
Com relação á ligação intima entre os novos compostos da fór- mula I em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo, na purifi- cação ou identificação dos novos compostos, qualquer referencia aos com- postos ou um composto da fórmula I deve ser entendido como referindo-se também a um ou mais sais, como apropriado e conveniente, bem com um ou mais solvatos, por exemplo, hidratos.
Sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos e inorgânicos, de compostos de for- mula I com um átomo nitrogênio básico, especialmente sal farmaceutica- mente aceitáveis. Sais inorgânicos são, por exemplo, ácidos de halogênio, tal como ácido hidroclorico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgâ- nicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido do decanóico, ácido glicólico, ácido lático, ácido fu- márico, ácido sucínico, ácido malônico, ácido adipico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoá- cidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hi- droximaléico, ácido metilmaléico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido ada- mantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicilico, ácido A- aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido ci- nâmico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido A- toluenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno- dissulfônico, ácido 2- ou 3-metilbenzenossulfôriico, ácido metilsulfúrico, áci- do etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N- metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico. Para os propósitos de isolação e purificação é também possível
utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou perclo- ratos. Paa uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e estas são portanto preferidas. Em um a modalidade preferida, a invenção refere-se a um com-
posto da fórmula I em que
R1 é hidrogênio; ou amino que é não-substituído ou monossubstituído com Ci-C7-alquila ou C3-C8 (preferivelmente C3-C5)-cicloalquila;
R2 é arila não-substituída ou substituída em que a arila é sele- cionada do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, ace- naftilenila, fluoreníla, fenalenila, fenantrenila e antracenila, cada dos quais é não-substituída ou substituída por uma ou mais, preferivelmente até três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci- Cy-alquila; C2-C7-alquenila; C2-C7-alquinila; C6-Ci8-aril-Ci-C7-alquila em que arila é preferivelmente fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, acenaftilenila, fluorenila, fenalenila, fenantrenila ou antracenila e é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, espe- cialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-CrCy-alquila, tal como trifluorometila; (pirrolidini- Ia (especialmente pirrolidino), piperidinila (especialmente piperidino), pipera- zinila (especialmente piperazino), morfolino, tiomorfolino, piridinila, pirimidini- la, pirazinila ou piridazinil)-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, pi- perazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, espe- cialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, por exem- plo pirrolidino-Ci-C7-alquila, piperidino-Ci-C7-alquila, morfolino-Ci-C7-alquila, tiomorfolino-Ci-C7-alquila, N-Ci-C7-alquil-piperazino-Ci-C7-alquila, ou N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-amino-substituído ou não-substituída pirroli- dino-Ci-C7-alquila; (pirrolidinila (especialmente pirrolidino), piperidinila (es- pecialmente piperidino), piperazinila (especialmente piperazino), piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-óxi-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, pi- peridinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não- substituída ou substituída por CrC7-alquila, tal como metila ou etila, por pir- rolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazi- no, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-CrC7-alquilamino, por halo, por C-r C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorome- tila; (pirrolidinila (especialmente pirrolidino), piperidinila (especialmente pipe- ridino), piperazinila (especialmente piperazino), piridinila, pirimidinila, pirazi- nila ou piridazinil)-carbonil-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, pi- perazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por CrC7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, espe- cialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila; halo-Ci- C7-alquila; hidróxi-Ci-C7-alquila; Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila; CrC7-alcóxi-Ci- C7-alcóxi-CrC7-alquila; fenilóxi- ou naftilóxi-Ci-C7-alquila; fenil-Ci-C7-alcóxi- ou naftil-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila; amino-Ci-C7-alquila; N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquila e/ou mono-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7alquila e/ou (mono- ou di-(Ci-C7- alquil)-amino-CrC7-alquil)-amino-CrC7-alquila; CrC7-alcóxi-Ci-C7-
alquilamino-CrC7-alquila; mono- ou di-[C6-Ci8-aril-Ci-C7-alquila em que arila é não-substituída ou substituída por CrC7-alquila, por pirrolidinila, por pipe- razinila, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi e/ou por halo-CrCralquila; (pirrolidinila, piperidinila, piperazini- la, morfolino, tiomorfolino, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-Ci- C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7- alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi e/ou por halo-Ci-C7-alquila; (pirrolidi- nila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)- óxi-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, piri- midinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por Ci-C7- alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di- Ci-C7-alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi e/ou por halo-CrC7-alquila; e/ou (pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-carbonil-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazini- Ia, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substi- tuída por C1-Cralquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N- mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi e/ou por halo-Ci-C7-alquila; especialmente naftil- e/ou fenil-Ci-C7-alquil]-amino-Ci-C7- alquila; Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquila; carbóxi-CrC7-alquila; benzoil- ou naftoilamino-Ci-C7-alquila; Ci-Cralquilsulfonilamino-CrC^alquila; fenil- ou naftilsulfonilamino-Ci-C7-alquila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções C1-C7- alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila, halo; hidróxi; Ci-C7-alcóxi; C6-Ci8-aril-Ci-C7-alcóxi em que arila é preferivelmente fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, acenaftilenila, fluorenila, fenalenila, fenantre- nila ou antracenila e não-substituída ou substituída por CrC7-alquila, tal co- mo metila ou etila, por CrC7-alcóxi, por pirrolidinila, especialmente pirrolidi- no, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila; halo-Ci-C7-alcóxi; hidróxi-Cr C7-alcóxi; Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi; amino-Ci-C7-alcóxi; N-Ci-C7- alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi; N-não-substituído-, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7- alquil)carbamoil-Ci-C7-alcóxi; fenil- ou naftilóxi; fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi; (pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piri- dazinil)-Ci-C7-alcóxi em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por Cr C7-alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-CrC7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi e/ou por halo-Ci-C7- alquila; (pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-óxi-Ci-C7-alcóxi em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituí- da por Ci-C7-alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N- mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi e/ou por halo-CrC7-alquila; Ci-C7-alcanoilóxi; benzoil- ou naftoilóxi; CrC7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquitio; Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquiltio; fenil- ou naftiltio; fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio; CrC7-alcanoiltio; benzoil- ou naftailtio; nitro; amino; mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino; mono- ou di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)- amino; Ci-C7-alcanoilamino; benzoil- ou naftoilamino; CrC7- alquilsulfonilamino; fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções C1-C7-alquila; fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino; Ci-C7- alcanoíla; Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcanoíla; carboxil; CrC7-alcóxi-carbonila; fe- nóxi- ou naftoxicarbonila; fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila; C1-C10-, espe- cialmente Ci-C4-alquilendióxi; carbamoíla; N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila, pirrolidinila-Ci-C7-alquila, piperidinila -C1-C^aIquiIa, pipe- razinil- ou N-Ci-C7-alquil)-piperazinil-Ci-C7-alquila, fenil-Ci-C7-alquila, mono- Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila e/ou (N'-mono- ou N'N'-di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci- C7-alquil)-amino-carbonila; N-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilcarbamoíla; pirrolidin- 1-carbonila; amino-N-pirrolidin-1-carbonila; N-mono- ou N,N-di(Ci-C7- alquil)amino-pirrolidin-1-carbonila; piperidin-1-carbonila; morfolin-4-carbonila; tiomorfolin-4-carbonila; S-oxo-tiomorfolin-4-carbonila; S,S-dioxotiomorfolin-4- carbonila; piperazin-1-carbonila; N-CrC7-alquil-piperazin-1-carbonila; N-Cr C7-alcoxicarbonil-piperazin-1-carbonila; N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)- amino-substituída ou não-substituída pirrolidinila-CrC7-alquila; ciano; Ci-C7- alquenileno ou -alquinileno; CrC7-alquilsulfonila; fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, espe- cialmente uma a três, porções C1-C7-alquila; fenil- ou naftil-Ci-C7- alquilsulfonila; sulfamoila; N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenil-, naftil-, pir- rolidinila(especialmente pirrolidino)-C1-C7-aíquila, piperidinil(especialmente piperidino)-Ci-C7-alquila, piperazinil(especialmente piperazino)-Ci-C7-alquila, N-Ci-C7-alquilpiperazinil(especialmente 4-Ci-C7-alquilpiperazino)-Ci-C7- alquila, fenil-Ci-C7-alquil- e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila; pirazolila; pirazolidinila; pirrolila; piridila que é não-substituída ou substituída por Ci-C7- alcóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, pirrolidinila; piperidinila; morfolinila; tio- morfolinila; S-oxo-tiomorfolinila; S,S-dioxotiomorfolinila; piperazinila; N-Ci- C7-alquil-piperazinila; 4-(fenil-Ci-C7-alquil)-piperazinila; 4-(naftil-Ci-C7-alquil)- piperazinila; 4-(Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila; 4-(fenil-CrC7- alcoxicarbonil)-piperazinila e 4-(naftil-CrC7-alcoxicarbonil)-piperazinila; ou é heteroarila não-substituída ou substituída onde heteroarila é seleciona- da do grupo consistindo em imidazolila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, furila, 2H- ou 4H-piranila, oxazolila, tiazolila, 5H- indazolila, isoindolila, quinolila, isoquinolinila, ftalazinila, 1,8-naftiridinila, qui- noxalinila, quinazolinila, cinnolinila, indolizinila, 4H-quinolizinila, pteridinila, purinila, carbazolila, beta-carbolinila, acridinila, fenantridinila, fenizinila, 1,7- fenantrolinila, perimidinila, benzofuranila, isobenzofuranila, 2H-cromenila, 4aH-isocromenila, tiantrenila, xantenila, fenoxathiinila, fenoxazinila ou fenoti- azinila ou preferivelmente em uma modalidade alternativa - se R1 for amino ou amino monossubstituído com Ci-C7 (preferivelmente Ci-C4)-alquila ou C3- C8 (preferivelmente C3-C5)-cicloalquila, pode também ser pirazolila; cada dos quais (= onde cada das heteroarilas que são mencionadas) é não- substituído ou substituído como mencinado acima para arila; R3 é hidrogênio, halogênio, CrC7-alquila, Ci-Cyalcoxi ou ciano; R4 é arila não-substituída ou substituída ou heteroarila substituí- da ou não-substituída, cada qual independentemente selecionada de arila não-substituída ou substituída como definido para R2 e heteroarila não- substituída ou substituída onde heteroarila é selecionada do grupo consis- tindo em imidazolila, tiofenila, pirazolila, pirrolila, imidazolila, piridila, pirimidi- nila, piridazinila, furila, 2H- ou 4H-piranila, oxazolila, tiazolila, 5H-indazolila, indolila, soindolila, quinolila, isoquinolinila, ftalazinila, 1,8-naftiridinila, quino- xalinila, quinazolinila, cinolinila, indolizinila, 4H-quinolizinila, pteridinila, purini- Ia1 carbazolila, beta-carbolinila, acridinila, fenantridinila, fenizinila, 1,7- fenantrolinila, perimidinila, benzofuranila, isobenzofuranila, 2H-cromenila, 4aH-isocromenila, tiantrenila, xantenila, fenoxathiinila, fenoxazinila ou fenoti- azinila, como definido para R2; e
R5 é hidrogênio, metila ou metila substutuída com halogênio; ou um tautômero destes ou um N-óxido destes, ou um sal farmaceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato destes; bem com a seu "uso" como defi- nido abaixo.
Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um com- posto da fórmula I em que R1 é hidrogênio, amino, N- alquilamino ou C3-C5-
cicloalquilamino,
R2 é fenila, naftila, pirrolila, tiofenila, pirazolila, triazolila, piridila, quinolila ou quinoxalinila, ou é pirrolopiridinila, especialmente 1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ila, cada dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-amino, car- bóxi, CrC7-alcoxicarbonila, fenil-Ci-C7-alcoxicarbonila, naftil-Ci-C7- alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftoxicarbonila, Ci-C4-alquilendióxi, car- bamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, N',N'-di-(Ci-C7-alquil)amino-Ci- C7-alquila, pirrolidino-CrC7-alquila e/ou fenil-CrC7-alquil)-carbamoíla, pipe- ridin-1-carbonila, piperazin-1-carbonila, 4-CrC7-alquil-piperazin-1-carbonila, morfolin-4-carbonila, tiomorfolin-4-carbonila, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonila, S,S-dioxotiomorfolin-4-carboriila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7- alquila, N',N'-di-(Ci-C7-alquil)amino-CrC7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila e/ou fenil-CrCr-alquiO-sulfamoíla, pirazolila, pirazolidinila, pirrolila, pirrolidini- Ia, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-C7-alquil-piperazinila, 4-(fenil-Ci-C7-alquil)- piperazinila, 4-(naftil-Ci-C7-alquil)-piperazinila, 4-(Ci-C7-alcoxicarbonil)- piperazinila, 4-(fenil-Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(naftil-CrC7- alcoxicarbonil)-piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila e S.S-dioxotiomorfolinila, e/ou de 2-amino-pirimidin-5-il-Ci-C7-alquila, 4-Ci-C7- alquil-piperarzin-1-carbonil-Ci-C7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1-carbonil-Ci- C7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1-il-Ci-C7-alcóxi, 4-CrC7-alquil-piperazino- CrC7-alcóxi, piridina (por exemplo, -2)-ilóxi-Ci-C7-alcóxi, pirimidin(por exem- plo, -4)-ilóxi-Ci-C7-alcóxi, N,N-di(Ci-C7-alquil)amino-pirrolidin-1-carbonila e (não-substituída ou CrC7-alcóxi- e/ou halo-Ci-C7-alcóxi-substituído piri- din(por exemplo, -3))-ila; ou alternativamente ou em adição selecionados de C-i-C7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, fenila que é não- substituída ou substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxil-Ci-C7-alquila, tal como hidroxil-metila, CrC7-alcóxi- Ci-C7-alquila, tal como metoximetila, CrC7-alcóxi, tal como metóxi, amino e carbamoíla, CrC7-alcanoilamino, tal como acetilamino, ciano, 4-(Ci-C7- alkanoil)-piperazinila, tal como 4-acetil-piperazin-1-ila, 4-(CrC7- alkanesulfonil)-piperazinila, tal como 4-metanossulfonil-piperazin-1-ila, 2- oxo-pirrolidin-1-ila, 2-oxo-azetidin-1-ila, 2-oxo-piperidin-1-ila e 3-Ci-C7-alquil- 2-oxo-imidazolidin-1-ila, tal como 3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ila; R3 é hidrogênio, ou ele é halo, preferivelmente hidrogênio;
R4 é fenila, naftila, pirrolila, tiofenila, triazolila, piridila, quinolinila ou quinoxalinila, ou é furanila, tal como furan-2-ila ou 1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-5-ila, (ou, se R1 for amino, N-Ci-C4-alquilamino ou C3-C5- cicloalquilamino, pode (preferivelmente em uma modalidade alternativa) também (= em adição a outras porções justamente mencionadas) ser pira- zolila), cada dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- Io, hidróxi, CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino, N-mono- ou N1N- di-(Ci-C7-alquila, hidroxil-Ci-C7-alquila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-Ci-C7- alquil)-amino, carbóxi, Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil-Ci-C7-alcoxicarbonila, naf- til-Ci-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftoxicarbonila, C1-C4- alquilendióxi, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, N',N'-di-(Ci-C7- alquil)amino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)- carbamoíla, piperidin-1-carbonila, piperazin-1-carbonila, 4-Ci-C7-alquil- piperazin-1-carbonila, morfolin-4-carbonila, tiomorfolin-4-carbonila, S-oxo- tiomorfolin-4-carbonila, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonila, sulfamoíla, N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, N',N'-di-(CrC7-alquil)amino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-sulfamoíla, pirazolila, pirazo- lidinila, pirrolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-CrC7-alquil- piperazinila, 4-(fenil-Ci-C7-alquil)-piperazinila, 4-(naftil-Ci-C7-alquil)- piperazinila, 4-(Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(fenil-Ci-C7- alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(naftil-CrC7-alcoxicarbonil)-piperazinila, morfo- linila, tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila e S,S-dioxotiomorfolinila, e/ou de 2- amino-pirimidin-5-il-Ci-C7-alquila, 4-Ci-C7-alquil-piperarzin-1-carbonil-Ci-C7- alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-Ci-C7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1 - il-Ci-C7-alcóxi, 4-CrC7-alquil-piperazino-CrC7-alcóxi, piridina (por exemplo, - 2)-ilóxi-CrC7-alcóxi, pirimidin(por exemplo, -4)-ilóxi-Ci-C7-alcóxi, N,N-di(Ci- C7-alquil)amino-pirrolidin-1-carbonila e (não-substituída ou Ci-C7-alcóxi- e/ou halo-CrC7-alcóxi-substituído piridin(por exemplo, -3))-ila; ou alternativamen- te ou em adição selecionados do grupo consistindo em halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, amino-Ci-C7alquila, tal como aminometila, amino-Ci- C7-alcóxi, tal como 3-aminopropóxi ou 2-aminoetóxi, fenil-Ci-C7-alcóxi, tal como benzilóxi, CrC7-alcanoíla, tal como formila e ciano; e R5 é hidrogênio;
ou um tautômero destes ou um N-óxido destes, ou um sal farmaceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato destes; bem como a seu "uso" como de- finido abaixo.
Uma modalidade mais preferida da invenção refere-se a um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que: R é hidrogênio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropi-
lamino;
R2 é fenila, 4-trifluorometilfenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, A- clorofenila, 4-bromofenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-etoxifenila, 3,4- dimetoxifenila, 4-etóxi-3-metóxi-fenila, 3,4-dietóxi-feniia, 3-benzilóxi-4- metoxifenila, 4-(2-metoxietóxi)-3-metóxi-fenila, 4-trifluormetoxifenila, A- metóxi-3-trifluorometoxifenila, 4-(3-terc-butoxicarbonilamino-propóxi)-3- metóxi-fenila, 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetóxi)-3-metóxi-fenila, 3,4,5- trimetoxifenila, 3-cloro-4-n-propóxi-fenila, 4-acetilaminofenila, 4-carbóxi-3- metoxifenila, 4-metoxicarbonil-fenila, 4-metoxicarbonil-3-metoxifenila, A- cianofenila, 4-bifenilila, 4'-amino-bifenil-4-ila, 4'-metóxi-bifenil-4-ila, A'- hidroximetil-bifenil-4-ila, 4'-metoximetil-bifenil-4-ila,3',4'-dimetóxi-bifenil-4-ila, 4'-carbamoil-bifenil-4-ila,4-carbamoilfenila, 4-N-metilcarbamoil-3-metóxi- fenila, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenila, 4-(N-metilcarbamoil)-fenila, 4-(N,N- dimetil-carbamoil)-3-metóxi-fenila, 4-(4-metilpiperazin-1 -carbonil)-3-
metoxifenila, 4-(morfolin-4-carbonil)-fenila, 4-(4-morfolin-1 -carbonil)-3- metoxifenila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 4- (piperazin-1 -il)-fenila, 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenila, 4-(2-oxo-azetidin-1-il)- fenila, 4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-fenila, 4-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-fenila, 4-metanossulfonil-fenila, 4-sulfamoil-fenila, 4-N,N-dimetil-sulfamoilfenila, A- pirazolil-fenila, pirrolila, pirazolila, tiofenila, especialmente tiofen-3-ila, 1,2,4- triazol-1-ila, 2-metóxi-piridin-4-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-piperazino-piridin-3-ila, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ila, 4-[6-(4-metanossulfonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-ila, 5-(4-acetilpiperazin- 1-il)-piridin-3-ila ou 2-[4-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-1-il]-piridin-4-ila;
R3 é hidrogênio,
R4 é 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4-hidróxi-3-metoxifenila, 3- hidróxi-4-n-propoxifenila, 3-etoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4-dietoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 3-etóxi-4-metóxi-fenila, 4-etóxi-3-metoxifenila, 3-(2- metóxi-etóxi)-4-metoxifenila, 3-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-fenila, 3-benzilóxi-4- metoxifenila, 4-(3-aminopropóxi)-3-metóxi-fenila, 5-(3-aminopropóxi)-3- metóxi-fenila, 4-(2-aminoetóxi)-3-metóxi-fenila, 5-(2-aminoetóxi)-3-metóxi- fenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-cloro-4-metóxi-fenila, 3-cloro-4-n- propoxifenila, 4-(3-terc-butoxicarbonilaminopropóxi)-3-metóxi-fenila, 4-(2- terc-butoxicarbonilamino-etóxi)-3-metóxi-fenila, 4-formil-fenila, 4- metoxicarbonil-3-metoxifenila, 3-carbamoil-fenila, 4-carbamoilfenila, 4- carbamoil-3-metóxi-fenila, 3-sulfamoil-fenila, N,N-dimetil-aminosulfonilfenila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 6-aminometil-piridin-
3-ila, piridina-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 2-metóxi- piridin-4-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 6-amino-piridin-3-ila, 6-amino-5- trifluorometilpiridin-3-ila, 6-dimetilamino-piridin-3-ila, 6-metilamino-piridin-3-
ila, 6-isobutilamino-piridin-3-ila, 6-(2-metoxietilamino)-piridin-3-ila, 6- (piperazin-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ila, 2-(piperazin-1-il)-piridin-4-ila, 6-carbamoil-piridin-3-ila, 2-ciano-piridin-5- ila, 5-ciano-piridin-3-ila, 6-(2-hidroxietil-amino)-piridin-3-ila, 2-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-4-ila, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ila, furan-2- ila, furan-3-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ila, ou quinolin-3-ila e R5 é hidrogênio,
ou um tautômero destes ou um N-óxido destes, ou um sal far- maceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato destes.
Uma modalidade ainda mais preferida da invenção refere-se a um composto da fórmula I em que:
R1 é hidrogênio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropi-
lamino;
R2 é fenila, 4-(2-amino-pirimidin-5-ilmetil)-fenila, 3-(2-metóxi-6- trifluorometil)piridin-3-il-fenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3,4- dimetoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 3-cloro-4-n-propóxi-fenila, 4-carbóxi-3- metoxifenila, 4-(2-piridin-2-iloxietóxi)-fenila, 4-(2-pirimidin-4-iloxietóxi)-fenila,
4-metoxicarbonil-3-metoxifenila, 4-carbamoilfenila, 4-N-metilcarbamoil-3- metóxi-fenila, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)-3-metóxi-fenila, 4-(4-metilpiperazin- 1-carbonil)-3-metoxifenila, 4-(4-morfolin-1-carbonil)-3-metoxifenila, ben-
zo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 4-[2-(4-pirrolidino- piperidin-1-il)-etóxi]-fenila, 4-(piperazin-1-il)-fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1- il)-etóxi]-fenila, 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-(4-metil-piperazin-1 - carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4-etil-piperazin-1 -carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4- pirrolidino-piperidin-1-carbonilmetóxi)-fenila, 4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N- metilcarbamoil]-fenila, 4-[(R, S ou R,S)-3-dietilamino-pirrolidin-1-carbonil)- fenila, 4-sulfamoil-fenila, 4-N,N-dimetil-sulfamoilfenila, 4-[N-metil-N-2- (pirrolidino-etil)-sulfamoil]-fenila, 4-pirazolil-fenila, pirrolila, pirazolila, tiofenila, 1,2,4-triazol-1-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila ou 6-piperazino-piridin-3-ila; R3 é hidrogênio,
R4 é 4-(2-amino-pirimidin-5-ilmetil)-fenila, 3-(2-metóxi-6- trifluorometil)piridin-3-il-fenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4-hidróxi-3- metoxifenila, 3-hidróxi-4-n-propoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4,5- trimetoxifenila, 4-etóxi-3-metoxifenila, 3-(2-metóxi-etóxi)-4-metoxifenila, 3- metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-fenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-cloro-4-n- propoxifenila, 4-(2-piridin-2-iloxietóxi)-fenila, 4-(2-pirimidin-4-iloxietóxi)-fenila, 4-[2-(4-pirrolidino-piperidin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)- etóxi]-fenila, 4-[2-(4-etil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenila, 4-(4-metil-piperazin-1- carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4-etil-piperazin-1 -carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4- pirrolidino-piperidin-1-carbonilmetóxi)-fenila, 4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N- metilcarbamoil]-fenila, 4-[(R, S ou R,S)-3-dietilamino-pirrolidin-1-carbonil)- fenila, 4-metoxicarbonil-3-metoxifenila, 4-carbamoilfenila, N,N-dimetil- aminosulfonilfenila, 4-[N-metil-N-2-(pirrolidino-etil)-sulfamoil]-fenila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, piridina-3-ila, 6-metóxi- piridin-3-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 6-amino-piridin-3-ila, 6-(piperazin-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ila, 2-(piperazin-1-il)-piridin-4-ila ou 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)- piridin-4-ila, e
R5 é hidrogênio,
ou um tautômero destes ou um N-óxido destes, ou um sal farmaceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato destes; bem como a seu "uso" como de- finido abaixo.
Outra modalidade mais preferida da invenção refere-se a um
composto da fórmula I, em que:
R1 é hidrogênio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropi- lamino;
R2 é fenila, 4-(2-amino-pirimidin-5-ilmetil)-fenila, 3-(2-metóxi-6-
trifluorometil)piridin-3-ila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 3-cloro-4-n-propóxi-fenila, 4-carbóxi-3-metoxifenila, 4- (2-piridin-2-iloxietóxi)-fenila, 4-(2-pirimidin-4-iloxietóxi)-fenila, 4-
metoxicarbonil-3-metoxifenila, 4-carbamoilfenila, 4-N-metilcarbamoil-3- metóxi-fenila, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)-3-metóxi-fenila, 4-(4-metilpiperazin- 1 -carbonil)-3-metoxifenila, 4-(4-morfolin-1 -carbonil)-3-metoxifenila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 4-[2-(4-pirrolidino- piperidin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-(piperazin-1-il)-fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1- il)-etóxi]-fenila, 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-(4-metil-piperazin-1 - carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4-etil-piperazin-1 -carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4- pirrolidino-piperidin-1-carbonilmetóxi)-fenila, 4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N- metilcarbamoil]-fenila, 4-[(R, S ou R,S)-3-dietilamino-pirrolidin-1-carbonil)- fenila, 4-sulfamoil-fenila, 4-N,N-dimetil-sulfamoilfenila, 4-[N-metil-N-2- (pirrolidino-etil)-sulfamoil]-fenila, 4-pirazolil-fenila, pirrolila, pirazolila, tiofenila, 1,2,4-triazol-1-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, ou 6-piperazino-piridin-3-ila;
R3 é hidrogênio,
R4 é 4-(2-amino-pirimidin-5-ilmetil)-fenila, 3-(2-metóxi-6- trifluorometil)piridin-3-il-fenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4-hidróxi-3- metoxifenila, 3-hidróxi-4-n-propoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4,5- trimetoxifenila, 4-etóxi-3-metoxifenila, 3-(2-metóxi-etóxi)-4-metoxifenila, 3- metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-fenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-cloro-4-n- propoxifenila, 4-(2-piridin-2-iloxietóxi)-fenila, 4-(2-pirimidin-4-iloxietóxi)-fenila, 4-[2-(4-pirrolidino-piperidin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)- etóxi]-fenila, 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-(4-metil-piperazin-1 - carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4-etil-piperazin-1 -carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4- pirrolidino-piperidin-1-carbonilmetóxi)-fenila, 4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N- metilcarbamoil]-fenila, 4-[(R, S ou R,S)-3-dietilamino-pirrolidin-1-carbonil)- fenila, 4-metoxicarbonil-3-metoxifenila, 4-carbamoilfenila, N,N-dimetil- aminosulfonilfenila, 4-[N-metil-N-2-(pirrolidino-etil)-sulfamoil]-fenila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, piridina-3-ila, 6-metóxi- piridin-3-ila, 5-metóxi-piridin-3-i(a, 2-amino-piridin-4-ila, 6-amino-piridin-3-ila, 6-(piperazin-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ila, 2-(piperazin-1-il)-piridin-4-ila ou 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)- piridin-4-ila, e R5 é hidrogênio,
ou um tautômero destes ou um N-óxido destes, ou um sal farmaceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato destes.
Especialmente preferido é um composto da fórmula I como mencionado nos Exemplos, bem como um meio de sua síntese descrita a- qui, ou um tautômero deste ou um N-óxido deste, ou um sal farmaceutiman- te aceitável, ou um hidrato ou solvato destes; bem com seu "uso" como de- finido abaixo.
Muito preferidas são também as modalidades da invenção re- presentadas nas reivindicações que são, portanto, incorporadas aqui por referência.
Surpreendentemente, foi atualmente descoberto que os com- postos de fórmula I têm propriedades farmacológicas vantajosas, e inibem a atividade de Iipideo cinases, tal como a PI3-cinase e/ou membros da família de proteína cinase relacionada com PI3-cinase (também chamada PIKK e incluem DNA-PK, ATM, ATR1 hSMG-1 e mTOR), tal como a DNA proteína- cinase, e podem ser utilizados para tratar doença ou distúrbios que depen- dem da atividade das referidas cinases.
A série de reação de fosfatidilinositol-3'-OH cinase (PI3K) é uma das series de reação de sinalização centrais que exercem seu efeito sobre numerosas funções celulares incluindo progresso do ciclo celular, prolifera- ção, motilidade, metabolismo e sobrevivência. Uma ativação de tirosina ci- nases receptoras causa PI3K fosforilar fosfatidilinositol-(4,5)-difosfato, resul- tando em fosfatidilinositol-(3,4,5)-trifosfato ligado à membrana. O ultimo promove a transferência de uma variedade de proteína cinases do citoplas- ma para a membrana de plasma para ligação de fosfatidilinositol-(3,4,5)- trifosfato ao domínio de homologia de pleckstrin (PH) da cinase. Cinases que são alvos a jusante fundamentais de de PI3K incluem cinase 1 depen- dente de fosfoinositídeo (PDK1) e AKT (também conhecida como Proteína cinase Β). A fosforilação de tais cinases então provê a ativação ou desativa- ção de numerosas outras series de reação, envolvendo mediadores tais como GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κΒ, BAD1 Caspase-9, e similares.
Um importante mecanismo de regeneração negativo importante para a série de reação de PI3K é PTEN, uma fosfatase que catalisa a desfosforilação de fosfatidilinositol-(3,4,5)-trifosfato para fosforilar fosfatidilinositol-(4,5)- difosfato. Em mais do que 60 % de todos os tumores sólidos, PTEN é muta- do em uma forma inativa, permitindo uma ativação constitutiva da série de reação de PI3K. Como a maioria dos cânceres são tumores sólidos, uma tal observação fornece evidência de que um direcionamento da própria PI3K ou cinases a jusantes individuais na série de reação de PI3K fornecem um mé- todo promissor para mitigar ou mesmo abolir a desregulação em muitos cânceres, e desse modo restaurar a função e comportamento celular nor- mal. Isto, entretanto, não exclui que outros mecanismos podem ser respon- sáveis pelos efeitos benéficos de agentes modificadores da atividade de PI3K tal como aqueles na presente invenção.
Com respeito a seus efeitos inibidores sobre as enzimas fosfati- dilinositol 3-cinase, compostos de fórmula (I) em forma livre ou de sal farma- ceuticamente aceitável, são úteis no tratamento de condições que são me- diados pela ativação (incluindo atividade normal ou especialmente superati- vidade) de um ou mais membros da família PI3 cinase, especialmente a en- zima PI3 cinase, tal como condições proliferativas, inflamatórias ou alérgi- cas, doenças das vias aéreas obstrutivas e/ou distúrbios que ocorrem co- mumente com relação a transplante.
"Tratamento" de acordo com a invenção pode ser terapêutico, por exemplo, sintomático, ou profilático. O preferido é o tratamento de ani- mal de sangue quente, especialmente humanos.
O preferido é um composto de fórmula I para uso ou o uso deste no tratamento de uma doença proliferativa selecionada de um tumor benig- no ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pân- creas, pulmão, vagina ou tireóide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma hipesrproliferação epi- dérmica, psoríase, hiperplasia da próstata, a neoplasia, a neoplasia de cará- ter epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia. Outras do- enças incluem síndrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e síndro- me de Bannayan-Zonana, ou diseases em que a série de reação de PI3K/PKB é aberrantemente ativada.
Compostos de acordo com a invenção são também de uso no tratamento de doenças inflamatórias ou das vias aéreas obstrutivas (trato respiratório), resultandoi, por exemplo, em redução de dano de tecido, in- flamação das vias aéreas, hiperreatividade bronquial, remodelagem ou pro- gressam de doença. Doenças inflamatórias ou das vias aéreas obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer que seja o tipo ou gênero, incluindo tanto asma intrínsica (não alérgica) quando asma extrínsica (alérgica), por exemplo, asma branda, asma moderada, asma se- vera, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida seguindo infecção bacteriana. Tratamento de asma deve também ser entendido como abrangendo tratamento de pacientes, por e- xemplo, com menos do que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de res- piração difícil e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças asmáti- cas", uma categoria de paciente estabelecida de maior conceito médico e atualmente freqüentemente identificada como incipiente ou asmáticos de fase precoce. (Por conveniência, esta condição asmática particular é referi- da como "síndrome da criança asmática".)
A eficácia profilática no tratamento de asma pode ser evidencia- da por freqüência ou severidade reduzida de ataque sintomático, por exem- plo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função do pulmão ou hiper-reatividade das vias aéreas melhorada. Pode também ser evidenciado por requisitos reduzidos de outra terapia sintomática, isto é, te- rapia para ou destinada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo antiinflamatório (por exemplo, corticosteróide) ou broncodilatador. Benefício profilático em asma pode em particular ser evi- dente em indivíduos propensos à "crise mational". "Crise matinal" é uma sín- drome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre às 4 e às 6 horas da manhã, isto é, em um tempo normalmente substancialmente dis- tante de qualquer terapia de asma sintomática administrada.
Compostos da fórmula I podem ser de uso para outras doenças inflamatórias ou das vias aéreas obstrutivas e condições às quais a presente invenção é aplicável e incluem dano de pulmão agudo (ALI), síndrome da angústia respiratórias aguda/de adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica, vias aéreas ou pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronqui- te crônica ou dispnéia associada com elas, enfisema, bem como exacerba- ção de hiperreatividade das vias aéreas conseqüente à outra terapia de fár- maco, em particular outra terapia de fármaco inalada. A invenção também para o tratamento de bronquite de qualquer
que seja o tipo ou gênero incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídi- ca, catarral, crupe ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou das vias aé- reas obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumo- coniose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, seja crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer que seja o tipo ou gênero, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbes- tose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Considerando sua atividade antiinflamatória, em particular em relação à inibição de ativação e eosinofilia, compostos da invenção são também de uso no tratamento de distúrbios relacionados com eosinofilia, por exemplo, eosinofilia, em particular distúrbios relacionados com eosinofi- lia das vias aéreas (por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia quando ela afeta as vias aéreas e/ou os pulmões bem como, por exemplo, distúrbios relacionados com eosinófilo do vias aéreas conseqüente ou concomitante à síndrome de Lõffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasítica (em particular metazo- ário) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico e dis- túrbios relacionados com eosinófilo que afetam as vias aéreas ocasionadas por reação a fármaco.
Compostos da invenção são também de uso no tratamento de
condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, derma- tite de contato, dermatite atópica, alopécia em áreas, eritema multiforma, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiíte de hipersensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bo- Ihosa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Compostos da invenção podem também ser utilizados para o tratamento de outras doenças ou condições, tais como doenças ou condi- ções tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doen- ças e condições do olho, tal como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica, e doença inflamatória em que reações autoimune são implicadas ou tendo um componesnte autoimune ou etiologia, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de célula vermelha pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistê- mico, policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener, dermatomiosi- te, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopático, doença do intestino inflamatória autoimune (por exemplo, colite ulcerativas e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite de hipersensibilidade crônica, es- clerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), cerato- conjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose de pulmão intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por e- xemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de mudança mínima).
Além disso, a invenção provê o uso de um composto de acordo
com as definições inclusas, ou um sal farmaceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato destes para a preparação de um medicamento para o tra- tamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória, uma doença respiratória obstrutiva, ou um distúrbio que ocorre comumente com relação a transplante.
A invenção especialmente refere-se ao uso de um composto da fórmula I (ou uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I) no tratamento de uma ou mais das doenças mencionadas acima e abaixo onde a(s) doença(s) responde(m) (de um modo benéfico, por exemplo, remoção parcial ou completa de um ou mais de seus sintomas até completa cura ou remissão) a uma inibição de uma ou mais cinases da família de proteína cinase relacionada com PI3-cinase, mais especialmente PI3 cinase (PI3K), especialmente onde a cinase mostra (no contexto de outros mecanismos reguladores) atividade inadequadamente elevada ou mais preferivelmente mais elevada do que a normal (por exemplo, constitutiva).
Onde quer que o termo "uso" ou "usado" seja mencionado,
pretende incluir um composto da fórmula I para uso no tratamento profilático e/ou terapêutico de uma doença de um animal de sangue quente, especialmente um humano, preferivelmente de uma ou mais doenças mencionadas acima ou abaixo, um método de uso ou um método de tratamento compreendendo administrar um composto da fórmula I a uma pessoa em necessidade de tal tratamento em uma quantidade eficaz para o tratamento profilático e /ou terapêutico de uma disease como mencinado acima e abaixo, a preparação ou um método ou preparação de uma formulação farmacêutica/preparação para uso no tratamento profilático e terapêutico de uma doença mencionada acima e abaixo, especialmente envolvendo misturar um composto da fórmula I (como ingrediente terapeuticamente ativo) com pelo menos um material de veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo torná-lo pronto para o uso em tal tratamento (por exemplo, adicionando um suplemento de instrução (por exemplo, folheto de embalagem ou similares), formulação, preparação apropriada, adaptação para usos específicos, customização e similares), e o uso de um composto da fórmula I para tal preparação, e/ou todos os outros usos profiláticos ou terapêuticos mencionados anteriormente ou abaixo. Todos estes aspectos são modalidades da presente invenção.
A eficácia dos compostos de fórmula I e sais destes como inibi- dores de PI3 cinase pode ser demonstrada como segue: A reação de cinase é realizada em um volume final de 50 pL por
cavidade de uma placa de 96 cavidades COSTAR, de meia área. As con- centrações finais de ATP e fosfatidil inositol no ensaio são de 5 μΜ e 6 pg/mL respectivamente. A reação é iniciada pela adição de PI3 cinase ρ110β. Os componentes do ensaio são adicionados por cavidade como se- gue:
• 10 pL de composto teste em 5% de DMSO por cavidade em
colunas 2-1.
• A atividade total é determinada pela adição de 10 pL de 5% vol/vol de DMSO nas primeiras 4 cavidades de coluna 1 e as últimas 4 cavi-
dades de coluna 12.
• A base é determinadas pela adição de 10 μΜ de composto de controle às últimas 4 cavidades de coluna 1 e as primeiras 4 cavidades de coluna 12.
• 2 ml_ de 'Mistura de Ensaio' são preparados por placa: 1,912 ml de tampão de ensaio HEPES
8,33 pL de 3 mM de matéria prima de ATP fornecendo uma concentração final de 5 pM por cavidade
1 pL de [33P]ATP na data de atividade fornecendo 0,05 pCi por
cavidade
30 pL de 1 mg/mL de matéria prima de Pl fornecendo uma con-
centração final de 6 pg/mL por cavidade
pL de 1 M de matéria prima de MgCb fornecendo uma concen- tração final de 1 mM por cavidade
• 20 pL da mistura de ensaio são adicionados por cavidade. · 2 mL de 'Mistura de enzima' são preparados por placa (x* pL
de PI3 cinase ρ110Π em 2 ml de tampão de cinase). A 'Mistura de enzima' é mantida sobre gelo durante à adição às placas de ensaio. • 20 μΙ de 'Mistura de enzima' são adicionados/cavidade para iniciar a reação.
• A placa é então incubada em temperatura ambiente durante
90 minutos.
· A reação é terminada pela adição de 50 μι. de suspensão
de conta de WGA-SPA (contas de Ensaio de Proximidade de Cintilação re- vestidas por aglutinina de germem de trigo) por cavidade .
• A placa de ensaio foi selada utilizando selo térmico TopSeaI- S para microplacas de polistireno, PerkinEImer LAS (DeutschIand) GmbH,
Rodgau, Alemanha) e incubada em temperatura ambiente for pelo menos 60 minutos.
• A placa de ensaio foi então centrifugada a 1500 rpm durante 2 minutos utilizando a centrífuga de topo de bancada Jouan (Jouan Inc., Nantes, France).
· A placa de ensaio foi contada utilizando a Packard Top-
Count, cada cavidade sendo contada durante 20 segundos.
• O volume da enzima é dependente da atividade enzimática da batelada em uso.
Alguns dos compostos mostram um certo nível de seletividade contra os diferente parálogos PI3K, beta, gama e delta. Descrição de ensaio bioquímico para DNA-PK:
O ensaio é conduzido utilizando o kit V7870 de Promega (Sig- naTECT® DNA-Dependent proteína cinase Syste, compreende DNA-PK, substrato de peptídeo biotinilado e outros ingredientes, Promega, Madison, Wisconsin, USA), que quantifica a atividade de proteína cinase dependente do DNA, tanto em preparações de enzima purificada quanto em extratos nucleares celulares. DNA-PK é uma serina/treonina proteína cinase nuclear que requer DNA de filamento duplo (dsDNA) para atividade. A ligação de dsDNA à enzima resulta na formação da enzima ativa e também traz o subs- trato mais próximo à enzima, permitindo a reação de fosforilação prosseguir.
O tampão de reação DNA-PK X5 (250 mM de HEPES, 500 mM de KCI, 50 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, 0,5 mM de EDTA, 5 mM de DTT, pH a 7,5 com KOH) é diluído 1/5 em água desionizada e BSA (matéria prima = 10 mg/ml) é adicionado para uma concentração final de 0,1 mg/ml.
O tampão de ativação é preparado de 100 pg/ml de DNA de ti- mo de bezerro em tampão de controle (10 mM de Tris-HCI (pH 7,4), 1 mM de EDTA (pH 8,0)). Por tube, a mistura reacional é composta de: 2,5 μΙ de tampões de ativação ou controle, 5 μΙ de tampão de reação X5, 2,5 μΙ de substrato de peptídeo biotinilado derivado de p53 (matéria prima = 4mM), 0,2 μΙ de BSA (matéria prima a 10 mg/ml) e 5 μΙ de [γ-32Ρ] ATP (5 μΙ de 0,5 mM cold ATP + 0,05 μΙ de Redivue [γ-32Ρ] ATP = Amersham AA0068-250 pCi, 3000Ci/mmol, 10 μΟϊ/μΙ (atualmente GE Gealthcare Biosciences AB, Uppsala1 Suécia).
A enzima DNA-PK (Promega V5811, concentração = 100 ΙΙ/μΙ_) é diluída 1/10 em tampão de reação X1 e mantida sobre gelo until uso imi- nente. 10,8 μΙ da enzima diluída são incubados com 1,2 μΙ de 100 μΜ de compostos (diluída 1/100 em água de 10 mM de matéria prima em DMSO puro) durante 10 minutos, em temperatura ambiente. Durante aquele tempo, 15,2 μΙ da mistura reacional são adicionados a tubos de tampa de rosca, atrás de vidro Perspex. 9,8 μΙ da enzima são então transferidos para os tu- bes contendo a mistura reacional e após 5 minutos de incubação, a 30°C, a reação é interrompida adicionando-se 12,5 μΙ de tampão de terminação (7,5 M de cloridrato de guanidina).
Após misturar bem, uma alíquota de 10 μΙ de cada tube é man- chada sobre uma membrana de captura de biotina SAM2® (Promega, Madi- son, Wisconsin, USA), que é deixada secar durante alguns minutos. A membrana é então lavada extensivamente para remover o excesso de [γ- 32P] ATP livre e proteínas não-biotiniladas: visto que durante 30 segundos em 200 ml de 2M de NaCI, 3 vezes durante 2 minutos cada em 200 ml de 2M de NaCI, 4 vezes durante 2 minutos cada em 2M de NaCI em 1% de H3PO4 e duas vezes durante 30 segundos cada em 100 ml de água desioni- zada. A membrana é subseqüentemente deixada secar ao ar em temperatu- ra ambiente durante 30 a 60 minutos.
Cada quadrado de membrana é separado utilizando fórceps e tesouras e colocado em um frasconete de cintilação, após o que 8 ml de líquido de cintilação (Flo-Scint 6013547 de Perkin-Elmer) são adicionados. A quantidade de 32P incorporada no substrato de peptídeo biotinilado de DNA- PK é então determinada por contagem de cintilação líquida. Neste sistema de teste, compostos da fórmula I podem ser mostrados ter valores de IC5o na faixa de 1 nM a 50 μΜ, por exemplo, de 1 nM a 10 μΜ.
A eficácia dos compostos da invenção em bloqueio da ativação da série de reação de PI3K/PKB pode ser demonstrada em fixações celula- res como segue:
Protocolo para a detecção de fosfo-PKB em células U87MG por Elisa:
Células U87MG (glioblastoma humano, ATCC N0 HTB-14) são tripsinizadas, contadas em uma registradora celular CASY (Schãrffe sys- tems, Gõttingen, Alemanha), diluídas em meio de glicose elevada DMEM completo fresco para carregar, por cavidade, 150 μΙ_ de suspensão celular contendo 4x104 células, e placas de teste incubadas durante 18 horas. Em paralelo, 50 μΙ_ de anticorpo de revestimento, na concentração desejada em PBS/O são carregados em cada cavidade das placas ELISA, e placas são mantidas durante 2 h em temperatura ambiente. Estes ensaios ELISA são realizados em placas de 96 cavidades de base plana pretas (Microtest®, Falcon Becton-Dickinson, Ref: 353941) seladas com seladores de placa (Costar-Corning, Ref: 3095). O meio em placas é descartado e substituído por meio de glicose elevada DMEM completo contendo ou 0,1% DMSO ou 0,1% de inibidor em títulos (7) entre 10 mM e 0,156 mM em DMSO. Após 30 minutos de contato, o meio é rapidamente removido por aspiração, as pla- cas são então colocada sobre gelo e imediatamente as células Iisadas com 70 μί de tampão de Lise. Em paralelo, as placas de 96 cavidades prepara- das com o anticorpo de revestimento (1/250 diluída (em PBS/O) Anti-Aktl C- 20, cabra, Santa-Cruz-1618, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, Califórnia, USA) são lavadas 3 vezes 1 minutos com PBS/O contendo 0,05% de Tween 20 e 0,1% de Top-Block® (derivado de gelatina que bloqueia os sítios de ligação não específicos sobre superfícies; Sigma-AIdrich, Fluka, Buchs, Suíça, Ref.: 37766), e os sítios de ligação restantes bloqueados para impedir interações não específicas com 200 pL de PBS contendo 3% Top Block®, durante 2 horas em temperatura ambiente. O conteúdo da cavidade é substituído com 50 pL de amostras de células tratadas, e as placas são incubadas durante 3 horas a 4°C. Os ensaios ELISA são sempre feitos em paralelo com os seguintes controles, em 6 réplicas: U87MG (controle não tratado) ou tampão de Lise sozinho (LB). Após lavagens de 3 χ 15 minutos, todas as cavidades receberam 50 pL do anticorpo secundário (1/250 diluída (em 3% bloco de topo) Anti-S473P-PKB, coelho, Cell Signaling-9271, Cell Signaling Technologies, Inc., Danvers1 Massachusetts, USA)), e são incuba- das durante 16 horas a 4°C. Após três lavagens, placas são incubadas com o terceiro e anticorpo conjugado (1/1000 diluída (em 3% de bloco de topo) anti coelho (HRP) Jackson Immuno Research 111-035-144) durante 2 horas em temperatura ambiente. Finalmente, os complexos imunes são lavados 2 vezes 15 segundos com PBS/O/ Tween 20 /bloco de topo,1 vez com 200 μΙ de água e finalmente 200 pl de água são deixados em cada cavidade de teste antes de uma incubação de 45 minutos no escuro. As placas são en- tão ensaiadas com (substrato quimioluminescente de pico ELISA SuperSig- nal®, Pierce, Ref: 27070, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, Illinois, USA). 100 pL de substrate são adicionados, e as placas estorvadas durante 1 mi- nuto. A luminescência é lida imediatamente em um luminômetro Top-Count NXT (Packard Bioscience). Utilizando este sistema de teste, valores de IC5o não variam de 5 pM a 1 nM, mais preferivelmente de 1,5 pM a 5 nM, podem ser encontrados para compostos da fórmula
Existem também experimentos para demonstrar a atividade anti- tumor de compostos da fórmula (I) in vivo.
Por exemplo, macacos nu/nu atímicos Harlan fêmeas (Indiana- polis, Indiana, USA) com tumores U87MG de glioblastomas humanos trans- plantados s.c. podem ser utilizados para determinar a atividade antitumor de inibidores de PI3 cinase. No dia 0, com os animais sob narcose peroral de Forene® (1-cloro-2,2,2-trifluoroetildifluormetiléter, Abbot, Wiesbaden, Ale- manha), um fragmento de tumor de aproximadamente 25 mg é colocado sob a pele no flanco esquerdo dos animais e o ferimento incisado pequeno é fechado por meio de clipes de sutura. Quando tumores atingem um volume de 100 mm3, os camundongos são divididos aleatoriamente em grupos de 6 a 8 animais e o tratamento começa. O tratamento é realizado durante um período de 2 a 3 semanas com administração peroral, intravenosa ou intra- peritoneal uma vez ao dia (ou menos freqüentemente) de um composto de fórmula (I) em um veículo adequado em doses definidas. Os tumores são medidos duas vezes por semana com um gauge de lâmina e o volume dos tumores é calculado.
Como uma alternativa para a linhagem celular U87MG, outras linhagens celulares podem também ser utilizadas da mesma maneira, por exemplo,
a linhagem celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 (ATCC N0 HTB 132; veja também In Vitro 14, 911-15 [1978]);
a cepa de célula de carcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCC N0 HTB-26; veja também In Vitro 12, 331 [1976]);
a cepa de célula de carcinoma de mama MDA-MB 453 (ATCC N0HTB-131);
a cepa de célula de carcinoma de cólon Colo 205 (ATCC N0 CCL 222; veja também Câncer Res. 38, 1345-55 [1978]); a cepa de célula DU145 de carcinoma de próstata DU145
(ATCC N0 HTB 81; veja também Câncer Res. 37, 4049-58 [1978]),
a cepa de célula PC-3 de carcinoma de próstata PC-3 (especialmente preferidas; ATCC N0 CRL 1435; veja também Câncer Res. 40, 524-34 [1980]) e a cepa de célula de carcinoma de próstata PC-3M; o adenocarcinoma de pulmão humano A549 (ATCC N0 CCL
185; veja também Int. J. Câncer 17, 62-70 [1976]),
a cepa de célula NCI-H596 (ATCC N0 HTB 178; veja também Science 246, 491-4 [1989]);
a cepa de célula de câncer pancreático SUIT-2 (veja Tomioka et al., Câncer Res. 61, 7518-24 [2001]).
Os compostos da invenção exibem atividade de inibição de célu- la T. Mais particular os compostos da invenção previnem a ativação e/ou proliferação de célula T em, por exemplo, solução aquosa, por exemplo, como demonstrado de acordo com o seguinte método de teste. O MLR de duas maneiras é realizado de acordo com procedimentos-padrão ( J. Immu- nol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. et al., Immunological Methods, Nova Iorque, Academic Press, 1979, 227-39). Em síntese, as células de baço de camundongos CBA e BALB/c (1,6 χ 105 células de cada cepa por cavidade em placas de microtítulo de cultura de tecido de base plana, 3,2 χ 105 em total) são incubadas em meio RPMI contendo 10% FCS, 100 U/ml de penici- lina, 100 pg/ml estreptomicina (Gibco BRL, Basel, Suíça), 50 μΜ 2- mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suíça) e os compostos serialmente diluídos. Sete etapas de diluição de três vezes em duplicates para o composto teste são realizadas. Após quatro dias de incubação 1 pCi de 3H-timidina é adi- cionado. As células são colhidas após um período de incubação adicional de cinco horas, e 3H-timidina incorporada é determinada de acordo com proce- dimentos-padrão. Os valores de base (baixo controle) do MLR são a prolife- ração de células BALB/c sozinhas. Baixos controles são subtraídos de todos os valores. Controles elevados sem qualquer amostra são tomados como 100% de proliferação. A inibição percentual para as amostras é calculada, e as concentrações requeridas para 50% de inibição (valores de IC50) são de- terminadas. Neste ensaio, os compostos da invenção têm valores de IC50 na faixa de 1 nM a 5 μΜ, preferivelmente de 5 nM a 500 nM.
Um composto da fórmula (I) pode também ser utilizado para vantagem em combinação com outros compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, porém não estão limitados a inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos ativos de microtúbulo; compostos de alquila- ção; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos de direcionamento/diminuição de uma atividade de proteína ou lipídeo cinase e também compostos antiangiogênicos; compostos que dire- cionam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfata- se; agonistas de gonadorelina; antiandrogênios; inibidores de metionina a- minopeptidase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticor- pos antiproliferativos; inibidores de heparanase; inhibidores de isoformas oncogênicas Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassome;
compostos utilizados no tratamento de malignidades hematológicas; com- postos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tal como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17- DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetóxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Terapêuticos; temozo- Iomide (TEMODAL®); inibidores de proteína de fuso de cinesina, tal como SB715992 ou SB743921 de GIaxoSmithKIine, ou pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK tal como ARRY142886 de Array Pio- Farma, AZD6244 de AstraZeneca1 PD181461 de Pfizer, leucovorina, agluti- nantes de EDG1 compostos antileucemia, inibidores de ribonucleotídeo redu- tase, inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase, anticorpos antiproli- ferativos ou outros compostos quimioterápicos. Além disso, alternativamente ou em adição eles podem ser utilizados em combinação com outros méto- dos de tratamento de tumor, incluindo cirurgia, radiação de ionização, tera- pia fotodinâmica, implantes, por exemplo, com corticosteróides, hormônios, ou eles podem ser utilizados como radiosensibilizantes. Além disso, em tra- tamento antiinflamatório e/ou antiproliferativos, combinação com fármacos antiinflamatórios é incluída. Combinação é também possível com substân- cias de fármaco antihistamina, fármacos broncodilatadores, NSAID ou anta- gonistas de receptores de quimiocina. O termo "inibidor de aromatase" como aqui utilizado refere-se a
um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respecti- vamente. O termo inclui, porém não está limitado a esteróides, especialmen- te atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não-esteróides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e Ietrozol. Exemes- tano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial de AROMASIN. Formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca co- mercial AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerciali- zado, por exemplo, sob a marca comercial FEMARA ou FEMAR. Aminoglu- tetimida pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerciali- zado, por exemplo, sob a marca comercial ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterápico que é um inibidor de aromatase é particulamente útil para o tratamento de tumores positivos re- ceptores de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "antiestrogênio" como utilizado aqui refere-se a um composto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor de estrogênio. O termo inclui, porém não está limitado a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno Tamoxifen pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca co- mercial NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por e- xemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comer- cial EVISTA. Fulvestrant pode ser formulado como descrito em US 4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comer- cializado, por exemplo, sob a marca comercial FASLODEX. Uma combina- ção da invenção compreendendo um agente quimioterápico que é um anti- estrogênio é particulamente útil para o tratamento de tumores positivos re- ceptores de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "antiandrogênio" como utilizado aqui refere-se a qual- quer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios androgênicos e inclui, porém não está limitado a, bicalutamida (CASODEX), que pode ser formulado, por exemplo, como descrito em US 4.636.505.
O termo "agonista de gonadorelina" como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Go- serelina é descritos na US 4.100.274 e pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZO- LADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito em US 5.843.901.
O termo "inibidor de topoisomerase I" como utilizado aqui inclui,
porém não está limitado a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecan e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macro- molecular PNU-166148 (composto A1 em W099/ 17804). Irinotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exem- pio, sob a marca comercial CAMPTOSAR. Topotecan pode ser administra- do, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a mar- ca comercial HYCAMTIN.
O termo "inibidor de topoisomerase II" como utilizado aqui inclui, porém não está limitado às antraciclinas tal como doxorubicina (incluindo formulação lipossômica, por exemplo, CAELYX), daunorubicina, epirubicina, idarubicina e nemorubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposida e teniposida. Etoposida pode ser administra- do, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a mar- ca comercial ETOPOFOS. Teniposida pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VM 26-BRISTOL. Doxorubicina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirubicina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FARMORUBI- CIN. Idarubicina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é co- mercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial NOVANTRON.
O termo "composto ativo de microtúbulo" refere-se à estabiliza- ção de microtúbulo, compostos desestabilizantes de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, porém não limitados a taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, alcalóides vinca, por exemplo, vinblasti- na, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolidas, coquicina e epotilonas e deriva- dos deste, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados deste. Paclitaxel po- de ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por e- xemplo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial TAXOTERE. Sulfato de Vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VINBLASTIN R.P.. Sul- fato de Vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FARMISTIN. Disco- dermolida pode ser obtido, por exemplo, como descrito em US 5.010.099. São também incluídos derivados de Epotilona que são descritos em WO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidas são Epotilona A e/ou B.
O termo "composto de alquilação" como utilizado aqui inclui, po- rém não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan ou nitrosouréia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial Cl- CLOSTIN. Ifosfamida pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial HOLOXAN.
O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona desacetilase e que pos- sui atividade antiproliferativa. Isto inclui compostos descritos em WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sal farmaceuticamente aceitá- vel destes. Ele também especialmente inclui ácido hidroxâmico de suberoi- Ianilida (SAHA).
O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém não está
limitado a, 5-fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, compostos de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico tal como pemetrexado. A capeci- tabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializa- da, por exemplo, sob a marca comercial XELODA. A gencitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial GEMZAR.
O termo "composto de platina" como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina. Carbo- platina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializa- do, por exemplo, sob a marca comercial CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ELOXATIN.
O termo "compostos que direcionam/diminuem uma atividade de proteína ou Iipideo cinase"; ou uma "atividade de proteína ou lipídeo fosfata- se"; ou "também compostos antiangiogênicos" como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase inibidores ou cinase, por exemplo,
a) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), tal como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de PDG-
FR, especialmente compostos que inibem um receptor de PDGF1 por exem- plo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib, SU101, SU6668 e GFB-111;
b) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR);
c) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade
do receptor I do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-IR), tal co- mo compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem uma atividade de cinase de IGF-I re- ceptor, tal como aqueles compostos descritos no WO 02/092599 ou tal co- mo OSI906, ou anticorpos que direcionam o domínio extracelular de IGF-I receptor tal como CP-751871, R1507, AVE1642, IMC-A12, AMG479, MK- 0646, SCH717454 ou seus fatores de crescimento; d) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase receptora de Trk, ou inibidores de efrina B4;
e) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase receptora de Axl;
f) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade
da tirosina cinase receptora de Ret;
g) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase receptora de Kit/SCFR, por exemplo, imatinib;
h) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade das tirosina cinases receptoras de C-kit - (a parte da PDGFR), tal como
compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase receptora de C-Kit1 especialmente compostos que inibem um receptor de c-Kit, por exemplo, imatinib;
i) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo,
BCR-AbI cinase) e mutantes, tais como compostos que direcionam, diminu- em ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib ou nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinib (BMS-354825)
j) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de membros do proteína cinase C (PKC) e família Raf de serina/treonina cina- ses, membros do MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, e membros da fa- mília Ras/MAPK, e/ou membros da família cinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos na US 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de outros compos- tos incluem por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos isoquinolina tais como aqueles descritos em WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK);
k) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, tais como compostos que direcio- nam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cina- se include mesilato de imatinib (GLEEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é preferivelmente um composto de baixo peso molecular (Mr < 1500), ou um sal farmaceutimante aceitável deste, especialmente um composto selecio- nado da classe de benzilidenomalonitrilo ou S-arilbenzenomalonitrilo ou classe de compostos de quinolina de bissubstrato, mais especialmente qualquer composto selecionado do grupo consistindo em Tirfostina A23/RG- 50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tir- fostina B44; enantiômero de Tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e éster de adamantila de ácido (4-{[(2,5- diidroxifenil)metil]amino}-benzóico de adafostina; NSC 680410, adafostina);
I) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de tirosina cinases receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros) e seus mutan- tes, tal como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família de receptor de fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tiro- sina cinase receptora de EGF, por exemplo, EGF receptor, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se aos Iigandos relacionados com EGF ou EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais generi- camente e especificamente descritos em WO 97/02266, por exemplo, o composto de ex. 39, ou em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180); por exemplo, trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1,1, E2,4, E2,5, E6,2, E6,4, E2,11, E6,3 ou E7,6,3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidina que são descritos em WO 03/013541; e
m) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do receptor de c-Met, tal como compostos que direcionam, diminuem ou ini- bem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor de c-Met, ou anticorpos que direcionam o domínio extracelular de c-Met ou ligam-se a HGF.
Outros compostos antiangiogênicos incluem compostos que têm
outro mecanismo para suas atividades, por exemplo, não relacionadas à inibição de proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talidomida (THALOMID) e TNP-470.
Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de um proteína ou lipídeo fosfatase são por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, por exemplo, ácido ocadáico ou um derivado des- te.
Compostos que induzem processos de diferenciação celular são, por exemplo, ácido retinóico, α- γ- ou δ-tocoferol ou a- γ- ou δ- tocotrienol.
O termo inibidor de ciclooxigenase como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2- arilaminofenilacético de 5-alquila substituída e derivados, tais como celeco- xib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5- alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'- fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib.
O termo "bisfosfonatos" como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alen- drônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido etridônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial DIDRONEL. "Ácido clodrônico" pode ser administra- do, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a mar- ca comercial BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, por e- xemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comer- ciai SKELID. "Ácido pamidrônic" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AREDI- A®. "Ácido alendrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma co- mo é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FOSAMAX. "Áci- do Ibandrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é co- mercializado, por exemplo, sob a marca comercial BONDRANAT. "Ácido risedrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comer- cializado, por exemplo, sob a marca comercial ACTONEL. "Ácido zoledrôni- co" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZOMETA.
O termo "inibidores de mTOR" refere-se a compostos que ini- bem um alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possui atividade anti- proliferativa tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican®), CCI- 779 e ABT578.
O termo "inibidor de heparanase" como utilizado aqui refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, porém não está limitado a, PI-88. O termo "modificador de resposta biológica" como utilizado aqui
refere-se a uma Iinfocina ou interferons, por exemplo, interferon γ.
O termo "inhibitor de isoformas oncogênicas de Ras", por exem- plo, H-Ras, K-Ras, ou N-Ras1 como utilizado aqui refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exem- pio, um "inibidor de farnesil transferase," por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
O termo "inibidor de telomerase" como utilizado aqui refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são especialmente compostos que inibem um receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" como utilizado aqui refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de metionine aminopeptidase são, por exemplo, benga- mida ou a derivado deste.
O termo "inibidor de proteassoma" como utilizado aqui refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da proteas- soma. Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da pro- teassoma incluem, por exemplo, Bortezomid (Velcade®) e MLN 341.
O termo "inibidor de metaloproteinase matriz" ou (inibidor de "MMP") como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, inibidores pep- tidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina derivados, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat e seu análogo oralmente biodisponível marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
O termo "compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas" como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, inibido- res de tirosina cinase semelhantes a FMS, por exemplo, compostos que di- recionam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina cinase semelhantes a FMS (Flt-3R); interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bisulfan; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que direcionam, diminuem ou inibem a Iinfoma cinase anaplásica.
Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina cinase semelhantes a FMS (Flt-3R) são especialmen- te compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da famíliade cinase receptora de Flt-3R, por exemplo, PKC412, midostaurina, um deriva- do de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
O termo "inibidores de HSP90" como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, compostos que direcionam, diminuem ou inibem a ativi- dade de ATPase intrínsica de HSP90; que degradam, direcionam, diminuem ou inibem as proteínas clientes de HSP90 por meio da série de reação de proteossoma de ubiquitina. Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínsica de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem uma atividade de ATPase de HSP90 por exemplo, 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados com a geldanamicina; radici- col e inibidores de HDAC. O termo "anticorpos antiproliferativos" como utilizado aqui inclui, porém não está limitado a, trastuzumab (Herceptin®), Trastuzumab-DMI, erbitux, bevacizumab (Avastin®), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti- CD40) e anticorpo de 2C4. Por anticorpos entende-se, por exemplo, anti- corpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecí- ficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anti- corpos contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.
Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML)1 compos- tos de fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com terapias de Ieu- cernia padrão, especialmente em combinação com terapias utilizadas para o tratamento de AML. Em particular, compostos de fórmula (I) podem ser ad- ministrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transfe- rase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tal como Dauno- rubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatina e PKC412.
O termo "compostos antileucêmicos" inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo de a pirimidina, que é o 2'-alfa-hidróxi ribose (arabinosida) deri- vado de deoxicitidina. É também incluído o análogo de purina de hipoxanti- na, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de
inibidores de histona desacetilase (HDAC) tais como butirato de sódio e áci- do hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona deacetilases. Inibidores de HDAC específicos in- cluem MS275, SAHA, FK228 (formerly FR901228), Tricostatina A e compos- tos descritos na US 6.552.065, em particular, A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuti- mante aceitável deste e /\/-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceutimante aceitável deste, especialmente o sal de lactato. Antagonistas de receptor de somatostatina como utilizado aqui
se referem a compostos que direcionam, tratam ou inibem o receptor de somatostatina tal como octreotida, e SQM230 (pasireotida). Métodos de dano à célula de tumor referem-se a métodos tal como radiação de ionização. O termo "radiação de ionização" referido acima e a seguir significa radiação de ionização que ocorre como raios eletromag- néticos (tais como raios X e raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa e beta). A radiação de ionização é fornecida em, porém não limitada à, terapia de radiação e é conhecina na técnica. Veja Hellman, Principies de Radiation Therapy1 Câncer, em Principies and Practice of Oncology, Devita et. al., Eds., 4a Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
O termo "aglutinantes de EDG" como utilizado aqui refere-se a uma classe de imunossupressores que modulam a recirculação de linfócito, tal como FTY720.
O termo "inibidores de ribonucleotídeo redutase" refere-se a a- nálogos de nucleosídeo de pirimidina ou purina incluindo, porém não limita- dos a, fludarabina e/ou citosina arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5- fluorouracila, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotídeo redu- tase são especialmente derivados de hidroxiuréia ou 2-hidróxi-1 H-isoindol- 1,3-diona, tal como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 men- cionado em Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, N0 8, pp. 953-961 (1994).
O termo "inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase" co- mo utilizado aqui inclui, porém não está limitado aos compostos descritos na US 5.461.076.
São também incluídos em particular aqueles compostos, proteí- nas ou anticorpos monoclonais VEGF descritos no WO 98/35958, por e- xemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceutiman- te aceitável deste, por exemplo, o sucinato, ou no WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles como descritos por Prewett et al., Câncer Res, Vol. 59, pp. 5209- 5218 (1999); Yuan et al., ProcNatI Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765- 14770 (1996); Zhu et al., CaneerRes, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mor- denti et. al, Toxicol Pathol, Vol. 27, N0 1, pp. 14-21 (1999); em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O ReiIIy et al„ Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ou anticorpos antiVEGF ou anticorpos de receptor antiVEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, aptâmero de VEGF, por exem- plo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo de IgGI de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Bevacizumab (Avastin®).
Terapia fotodinâmica como utilizado aqui refere-se a uma tera- pia que utiliza certos produtos químicos conhecidos como compostos fotos- sensibilizantes para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodi- nâmica incluem tratamento com compostos, tal como por exemplo, Vl- SUDYNE e sódio de porfímero.
Esteróides angiostáticos como utilizado aqui refere-se a com- postos que bloqueiam ou inibem a angiogênese, tais como, por exemplo, anecortave, triamcinolone. hidrocortisona, 11-a-epiidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona e dexametasona.
Implantes contendo corticosteróides refere-se a compostos, tal como por exemplo, fluocinolona, dexametasona. "Outros compostos quimioterápicos" incluem, porém não estão
limitados a, alcalóides de planta, compostos hormonais e antagonistas; mo- dificadores de resposta biológica, preferivelmente Iinfocinas ou interferons; oligonucleotídeos antisentido ou derivados de oligonucleotídeo; shRNA ou siRNA; ou compostos heterogêneos ou compostos com outro mecanismo de ação ou desconhecido.
Os compostos da invenção são também úteis como compostos coterapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármaco tal como substâncias de fármaco antiinflamatórias, broncodilatadoras, ou antihistamina, particularmente no tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas mencionadas anteriormente, por exemplo, como potenciadores de atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou os efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou após a outra substância de fármaco. Consequentemente, a invenção inclui uma combinação de um composto da invenção como anteriormente descrito uma substância de fármaco antiinflamatório, broncodilatador, antihistamina ou antitussígena, o dito composto da invenção e a referida substância de fármaco estando na mesma composição farmacêutica ou diferente.
Fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteróides, em particular glucocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de be- clametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometa- sona, ou esteróides descritos nos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles de Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas de receptor de glicocorticóide não esteroidal tais como aqueles descritos nos WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229;
Antagonistas de LTB4 tais como LY293111, CGS025019C, CP- 195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e aqueles descritos na US 5451700; antagonistas de LTD4 tais como montelucast e zafirlucast; ini- bidores de PDE4 tais como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Sche- ring-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Par- ke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; agonistas de A2a tal como aqueles descritos em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; antagonistas de A2b tal como aqueles descritos no WO 02/42298; e agonistas de adrenoceptor beta-2 tal como albuterol (salbuta- mol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especi- almente, formoterol e sal farmaceuticamente aceitável destes, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I de WO 0075114, cujo do- cumento é incorporado aqui por referência, preferivelmente compostos dos
Exemplos destes, especialmente um composto de formula
o
OH
e sal farmaceuticamente aceitável deste, bem com compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I de WO 04/16601, e também compos- tos de WO 04/033412.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos an- ticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, bro- meto de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, po- rém também aqueles descritos nos WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422.
Substâncias de fármaco antihistamina adequadas incluem clori- drato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activas- tina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina bem com aqueles descritos em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.
Outras combinações úteis de compostos da invenção com fár-
macos antiinflamatórios são aqueles com antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CX- CR5, particulamente antagonistas de CCR-5 tais como antagonistas SC- 351125, SCH-55700 e SCH-D de Schering-Plough, antagonistas Takeda tal como cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8- il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK- 770), e antagonistas de CCR-5 descritos na US 6166037 (particulamente reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particulamente reivindicação 8), WO 00/66559 (particulamente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
A estrutura dos compostos ativos identificados pelos números de códigos, nomes gerais ou comerciais pode ser tirada da edição real do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Internacional de Patentes (por exemplo, IMS World Publications).
Os compostos acima mencionados, que podem ser utilizados em combinação com um composto da fórmula (I), podem ser preparados e administrados como descrito na técnica, tal como nos documentos citados acima.
Por "combinação", aqui entende-se uma combinação fixa em
uma forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para a administração combinada, onde um composto da fórmula (I) e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separa- damente, dentro de intervalos de tempo que especialmente permitem que os parceiros de combinação mostram um efeito cooperativo, por exemplo, si- nérgico.
A invenção também fornece preparação farmacêutica, compre- endendo um composto de fórmula I como aqui definido, ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceutimante aceitável de um tal com- posto, ou um hidrato ou solvato destes, e pelo menos um veículo farmaceu- ticamente aceitável.
Um composto de fórmula I pode ser administrado sozinho ou em
combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, terapia de combinação possível tomando a forma de combinações fixas ou a adminis- tração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos tera- pêuticos (incluindo profiláticos) sendo alternados ou dados independente- mente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um composto de fórmula I pode além disso ou em adição ser administrado especialmente para terapia de tumor em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fotote- rapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destes. Terapia a longo prazo é igualmente possível quando é terapia adjuvante no contexto de ou- tras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter o estado do paciente após regressão do tumor, ou mesmo terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.
A dosagem do ingrediente ativo depende de uma variedade de
fatores incluindo o tipo, espécies, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a rotina de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular empregado. Um médico, clínico ou veterinário versado pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerida para prevenir, opor-se a ou interromper o progresso da condição. A precisão ideal na obtenção da concentração de fármaco dentro da faixa que produz eficácia requer um re- gime com base nos cinéticos da biodisponibilidade do fármaco para alvejar sítios. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio, e elimina- ção de um fármaco.
A dose de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutimante aceitável deste a ser administrada ao animal de sangue quente, por exem- pio, seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, é preferi- velmente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 g, mais preferi- velmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g por pessoa por dia, dividida preferivelmente em 1 a 3 doses únicas que podem, por e- xemplo, ser do mesmo tamanho. Geralmente, crianças recebem metade da dose do adulto.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qual- quer rotina convencional, em particular parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamen- te, por exemplo, na form de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou um supositório. A administração tópica é, por exemplo, à pe- le. Uma outra forma de administração tópica é ao olho. Composições farma- cêuticas compreendendo um composto da invenção em associação com pelo menos um veículo ou diluesnte farmacêutico aceitável podem ser fabri- cadas de maneira convencional por mistura com um veículo ou diluente far- maceuticamente aceitável.
A invenção refere-se também à composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade efi- caz no tratamento de um dos distúrbios acima mencionados, de um com- posto de fórmula I ou um N-óxido ou um tautômero deste juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, enteral, por exemplo, oral ou retal, ou parenteral e que pode ser inorgânico ou orgânico, sólido ou líquido. Neste contexto, pode ser utilizado para administração oral especialmente comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo juntamente com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, manitol, e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polietileno glicol. Comprimidos podem também compreender aglutinantes, por exemplo silicato de magnésio alumínio, amidos, tais como amido de mi- lho, trigo ou arroz, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, disintegrantes, por exemplo amidos, á- gar, ácido algínico ou um sal destes, tal como alginato de sódio, e/ou mistu- ras efervescentes, ou adsorventes, tinturas, aromatizantes e adoçantes. É também possível utilizar os compostos farmacologicamente ativos da pre- sente invenção na forma de composições parenteralmente administráveis ou na forma de soluções de infusão. As composições farmacêuticas pdoem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo preservati- vos, estabilizantes, compostos umectantes e/ou emulsificantes, solubilizan- tes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. As presentes com- posições farmacêuticas, que podem, se desejado, compreender outras substâncias farmacologicamente ativas são preparadas de uma maneira por si só conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura convencio- nal, granulação, confeccionamento, dissolução e liofilização, e compreen- dem aproximadamente de 1% a 99%, especialmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, de ingredientes ativo(s).
Adicionalmente, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou um N-óxido ou um tautômero deste, ou um sal farmaceutimante aceitável de um tal composto, para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal, especialmente para o tratamento de uma doença mencionada aqui, mais especialmente em um paciente que requer tal trata- mento.
A presente invenção também refere-se ao uso de um composto
de fórmula I ou um tautômero deste, ou um sal farmaceutimante aceitável de um tal composto, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória, ou uma doen- ça das vias aéreas obstrutiva, ou distúrbios que ocorrem comumente com relação a transplante.
Além disso, a invenção refere-se a um método para o tratamen- to de uma doença proliferativa que responde a uma inibição de lipídeo cina- ses e/ou proteína cinases relacionadas com PI3-cinase, em particular a ati- vidade de PI3 cinase, e/ou mTOR, e/ou DNA proteína cinase, que compre- ende administrar um composto de fórmula I ou um sal farmaceutimante a- ceitável deste, em que os radicais e símbolos têm os mesmos significados definidos acima, especialmente em uma quantidade eficaz contra a referida doença, a um animal de sangue quente que está requerendo tal tratamento.
Além disso, a invenção refere-se a uma composição farmacêuti- ca para tratamento de tumores sólidos ou líquidos em animais de sangue quente, incluindo seres humanos, compreendendo uma dose eficaz antitu- mor de um composto da fórmula I como descrito acima ou um sal farmaceu- timante aceitável de um tal composto juntamente com um veículo farmacêu- tico.
Processo de Fabricação :
A invenção refere-se também a processo para a fabricação de um composto da fórmula I, um N-óxido deste, um tautômero deste e/ou um sal deste.
Compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo com ou em analogia a métodos que, em princípio e com outos edutos, intermedi- ários e produtos finais, são conhecidos na técnica, especialmente e de a- cordo com a invenção por processo compreendendo
a) a fabricação de um composto da fórmula I em que R4 é ligado à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de car- bono, reagindo um composto da fórmula IIA1
halogênio
(IIA)
em que R1, R2, R3 e R5 são como definido para um composto da fórmula I e em que halogênio1 é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluo- rometanossulfonilóxi, sob condições de acoplamento cruzado com um ácido borônico ou éster de ácido borônico da fórmula III,
R4-D (III)
em que R4 é como definido para um composto da fórmula I e é ligado por meio de um átomo de carbono a D e D é -B(OH2) ou um grupo da fórmula A, ou
b) a fabricação de um composto da fórmula I em que R2 é ligado à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de car- bono, reagindo um composto da fórmula IIB1
halogênio2
(IIB)
em que R11 R3, R4 e R5 são como definido para um composto da fórmula I e halogênio2 é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluorometan- sulfonilóxi, sob condições de acoplamento cruzado com um ácido borônico ou éster de ácido borônico da fórmula IV,
R2-D (IV)
em que R2 é como definido para um composto da fórmula I e é ligado por meio de um átomo de carbono a D e D é -B(OH2) ou um grupo da fórmula A mencionado acima; ou
c) a fabricação de um composto da fórmula I em que R2e R4 são idênticos e são ligados à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de carbono, reagindo um composto da fórmula IIC1
R3 halogênio2
(IIC)
halogênio1 ogen
em que R1, R3 e R5 são como definido para um composto da fórmula I e ha- logênio1 e halogênio2 são, independentemente um do outro, halo, preferi- velmente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluorometansulfonilóxi, com um ácido borônico ou éster de ácido borônico da fórmula V,
R24-D (V)
em que R2 4 é uma porção R2 ou R4 ligado por meio de um átomo de carbo- no a D e é de outro modo como definido para um composto da fórmula I e D é -B(OH2) ou um grupo da fórmula A mencionado acima; ou
d) a fabricação de um composto da fórmula I em que R1 é ami- no, N-mono-CrCio (preferivelmente Ci-C4)-alquil-amino ou N-Imono-C3- Cio(preferivelmente C3-C5)--cicloalquilamino, reagindo um composto da fór- mula IID1
(IID)
halogênio
em que R1R1R e R são como definido para um composto da fórmula I e em que halogênio3 é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluo- rometansulfonilóxi, com uma amina da fórmula Vl
Rr-H (VI)
em que R1 é amino, N-mono-Ci-Ci0 (preferivelmente Ci-C4)-alquil-amino ou N-ITiono-C3-Cio (preferivelmente C3-C5)-cicloalquilamino; ou
e) a fabricação de um composto da fórmula I em que R4 é hete- roarila com pelo menos um anel de nitrogênio e é ligado à porção de quina- zolina central na fórmula I por meio de um átomo de nitrogênio, reagindo um composto da fórmula IIA mencionado acima sob a) com um composto da fórmula Vll1
R4*-H (VII)
em que R4* é a nitrogênio contendo heteroarila com pelo menos um anel de nitrogênio e é ligado ao hidrogênio na fórmula Vll por meio de um átomo de nitrogênio, sob condições de substituição; ou f) a fabricação de um composto da fórmula I em que R2 é hete- roarila com pelo menos um anel de nitrogênio e é ligado à porção de quina- zolina central na fórmula I por meio de um átomo de nitrogênio, reagindo um composto da fórmula IIB mencionado acima sob b) com um composto da
fórmula VIII,
R2*-H (VIII)
em que R6* é a nitrogênio contendo heteroarila com pelo menos um anel de nitrogênio e é ligado ao hidrogênio na fórmula Vlll por meio de um átomo de nitrogênio, sob condições de substituição;
ou
g) a fabricação de um composto da fórmula I em que R2 e R4 são idênticos e são heteroarila com pelo menos um anel de nitrogênio e ca- da um deles é ligado à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de nitrogênio, reagindo um composto da fórmula IX,
R2'4*-H (IX)
em que R2'4* é heteroarila com pelo menos um átomo de nitrogênio e em que R2,4* é uma porção R2 ou R4 ligado por meio de um átomo de nitrogênio ao hidrogênio mostrado na fórmula IX e é de outro modo como definido para um composto da fórmula I, sob condições de substituição com um composto
da fórmula IIC mencionado acima; ou
h) a fabricação de um composto da fórmula I em que R4 é ligado à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de car- bono, reagindo um ácido borônico ou composto de éster de ácido borônico da fórmula IIA*,
(IIA*)
em que R1, R2, R3 e R5 são como definido para um composto da fórmula I e em que D é -B(OH2) ou um grupo da fórmula A, (A)
sob condições de acoplamento cruzado com composto da fórmula Ill*,
R4-Hal (III*)
em que R4 é como definido para um composto da fórmula I e é ligado por meio de um átomo de carbono a Hal e Hal é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluorometanossulfonilóxi;
onde em qualquer das reações representadas sob os grupos funcionais a) a h) nos materiais de partida podem estar presente em forma protegida e nos compostos obteníveis da fórmula I transportando um ou mais grupos de proteção tais grupos de proteção são removidos; e, se desejado, um composto da fórmula I obtenível de acordo
com variante de processo selecionados de a) a g) é convertido em um com- posto diferente da fórmula I, um sal obtenível de um composto da fórmula I é convertido em um sal diferente deste, um composto livre obtenível da fór- mula I é convertido em um sal deste, e/ou um isômero obtenível de um composto da fórmula I é separado de um ou mais diferentes isômeros obte- níveis da fórmula I.
Exemplos para as Condições de Reação Preferidas
Na seguinte descrição mais detalhada dos processos, reações opcionais e conversões, síntese de materiais de partida e intermediários e similares, R1, R2, R31 R4 e R5 têm os significados dados para um composto da fórmula I ou o composto mencionado especificamente, enquanto D é como definido para um composto da fórmula (A), halogênio1 como para um composto da fórmula IIA, halogênio2 como para um composto da fórmula IIB, R2,4 como para um composto da fórmula IV, R1* como para um compos- to da fórmula V, R4* como para um composto da fórmula VI, R2* como para um composto da fórmula VII, R2'4* como para um composto da fórmula VIII, Hal como para composto ΙΙΓ, em cada caso se não indicado de outro modo, respectivamente.
Onde útil ou requerido, as reações podem ocorrer sob um gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio.
A reação mencionada sob as variantes de processo a), b), c) e h), respectivamente, é preferivelmente realizada sob as condições de uma reação Suzuki, preferivelmente em uma mistura de um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida (DMF) e água na presença de um catalisa- dor para o acoplamento cruzado, especialmente um catalisador de metal nobre, preferivelmente um catalisador de paládio, tal como complexo de pa- ládio(ll), por exemplo bis(trifenilfosfina)paládio (II) dicloreto, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou carbonato de sódio, em uma temperatura preferida na faixa de 80 0C a 130 °C; ou de acordo com outro método preferido em um solvente de éter cíclico, por e- xemplo, tetraidrofurano, na presença de um catalisador para o acoplamento cruzado, especialmente um catalisador de metal nobre, preferivelmente um complexo de paládio (0), por exemplo tris(dibenzilidenoacetona)- dipaládio(O), na presença de um ligando apropriado, tal como 2- dicicloexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (SFos), em uma temperatura preferida na faixa de 80 a 150 °C; se requerido conduzir a reação em um vaso selado (por exemplo, um reator selado) se o ponto de ebulição de um mistura rea- cional for excedido e especialmente se (como é uma modalidade preferida) o aquecimento for realizado por excitação de micro-ondas.
As condições de reação para as variantes de processo d), e), f) e g) (substituição) são preferivelmente escolhidas de condições habituais de uma substituição aromática nucleofílica, por exemplo, realizar a reação, pre- ferivelmente em um vaso selado (por exemplo, uma reação de selo), em um solvente polar, tal como um álcool, por exemplo, etanol, ou um solvente a- prótico, tal como 1-metil-2-pirrolidona, preferivelmente em uma temperatura na faixa de 120 a 180 °C; preferivelmente, a energia para aquecimento é fornecida por excitação de micro-ondas. Grupos de Proteção
Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo carbóxi,
hidróxi, amino, ou mercapto, são ou necessitam ser protegidos em um mate- rial de partida, por exemplo, em qualquer um ou mais materiais de partida da fórmula IIA1 IIA*, MB, 110, IID1 III, III* IV, V, VI, VII, Vlll ou IX, porque eles não devem fazer parte da reação ou atrapalhar a reação, estes são tais gru- pos, como são geralmente utilizados na síntese de compostos de peptídeo, e também de cefalosporinas e penicilinas, bem como derivados de ácido nucléico e açúcares. Os grupos de proteção são tais grupos que não estão mais presentes nos compostos finais, uma vez que eles são removidos, en- quanto que os grupos que permanecem como substituintes não são grupos de proteção no sentido utilizado aqui que é grupos que são adicionados em um determinado estágio intermediário e removidos para obter um composto final. Por exemplo, terc-butóxi se permanecendo em um composto da fórmu- la I é um substituinte, enquanto que se ele for removido para obter o com- posto final da fórmula I, ele será um grupo de proteção.
Os grupos de proteção podem já estar presentes em precurso- res e devem proteger os grupos funcionais concernidos contra reações se- cundárias indesejadas, tais como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise, e reações similares. É uma característica de grupos de proteção que eles se induzem facilmente, isto é, sem reações secundárias indesejadas, para remoção, tipicamente por acetólise, protonólise, solvólise, redução, fotólise ou também por atividade de enzima, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão presen- tes nos produtos finais. O especialista conhece, ou pode facilmente estabe- lecer, quais os grupos de proteção são adequados com as reações mencio- nadas acima e abaixo.
A proteção de tais grupos funcionais para tais grupos de prote- ção, os próprios grupos de proteção, e suas reações de remoção são descri- tos, por exemplo, em trabalhos de referência padrões, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups em Organic Chemistry", Plenum Press, London e Nova Iorque, 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups em Organic Syn- thesis", Terceira Edição, Wiley, Nova Iorque, 1999, em "The Peptides"; Vo- lume 3 (editors: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London e Nova Iorque, 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods de organic chemistry), Houben Weila, A- edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosãuren, Peptide, Pro- teine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der KohIenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry de carbohidratos: monosacchari- des e derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Reações Opcionais e Conversões
Um composto da fórmula I pode ser convertido em um composto diferente da fórmula I.
Por exemplo, em um composto da fórmula I em que o substituin- te R11 R2 ou R4 compreende um grupo carbóxi esterificado, tal como C1-C7- alcoxicarbonila, este grupo carbóxi esterificado pode ser hidrolisado para fornecer o correspondente grupo carbóxi livre, por exemplo, na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal de álcali, por exemplo, hidróxido de lítio, em um solvente apropriado, por exemplo, um éter cíclico, tal como dioxano, água ou uma mistura deste, por exemplo, em temperaturas na fai- xa de O a 50 °C.
Em um composto da fórmula I em que o substituinte R1, R2 ou R4 compreende grupo carbóxi livre (por exemplo, obtenível por uma etapa precedente como descrito no último parágrafo), este grupo carbóxi livre pode ser convertido em um grupo correspondente carbamoíla ou carbamoíla N- mono ou N,N-di-substituído, por exemplo, por reação com amônia, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-amina, piperidina, piperazina, 4-Ci-C7-alquil-piperazina, morfolina, tiomorfolina, S-oxo-tiomorfolina ou S1S- dioxotiomorfolina; a reação preferivelmente ocorre com o grupo carbóxi de forma ativa, mais preferivelmente sob condições de condensação habitual, onde entre os derivados reativos possíveis de um éster reativo de grupo carbóxi (tal como o hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenila, 4- nitrofenila ou éster de N-hidroxissucinimida), halogenetos de ácido (tal como cloreto ou brometo de ácido) ou anidridos reativos (tal como anidretos mis- tos com ácidos alcanóicos inferiores ou anidretos simétricos) são preferidos. Os derivados de ácido carbônico reativo podem preferivelmente ser forma- dos in situ. A reação é realizada dissolvendo-se os compostos correspon- dentes da fórmula I transportando um ou mais substituintes carbóxi em um solvente adequado, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, A/,A/-dimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida, N-metil-2- pirrolidona, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina ou acetonitrilo, ou uma mistura de dois ou mais tais solventes, e pela adição de uma base adequada, por e- xemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA) ou /V-metilmorfolina e, se o derivado reativo do(s) substituinte(s) de carboxila for formado in situ, um a- gente de acoplamento adequado que forma um derivado reativo preferido do grupo carbóxi in situ, por exemplo dicicloexilcarbodiimida / 1- hidroxibenzotriazol (DCC / HOBT); cloreto de bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1- piridil)-A/,A/,A/',A/-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato de O- benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU); (benzotriazol-1-ilóxi)- tripirrolidinofosfônio-hexafluorofosfato (PyBOP)1 hexafluorofosfatode 0-(1H- 6-clorobenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, cloridra-
to/hidroxibenzotriazol de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou / 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt sozinho, ou com (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para revisão de alguns outros agentes de acoplamento possíveis, veja, por exemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463. A mistura reacional é preferivelmente agitada em uma temperatura entre aproximadamente -20 e 50 °C, especialmente entre 0 0C e 30 °C, por exemplo, em temperatura ambiente.
Um átomo de anel de nitrogênio do núcleo de quinazol ou um heterocíclico contendo substituinte de nitrogênio (por exemplo, heteroarila) pode formar um N-óxido na presença de um agente de oxidação adequada, por exemplo, um peróxido, tal como ácido m-cloro-perbenzóico ou hidrogê- nio peróxido.
Outras reações podem ser realizadas como descrito, ou em ana- logia àquelas mencionadas nos Exemplos. Além disso, nenhuma das etapas de processo opcionais, reali-
zadas "se desejado", grupos funcionais dos compostos de partida que não devem fazer parte da reação, podem estar presente em forma desprotegida ou podem ser protegida, por exemplo, por um ou mais grupos de proteção mencionados acima sob "grupos de proteção". Os grupos de proteção são então totalmente ou parcialmente removidos de acordo com um dos méto- dos aqui descritos.
Sais de um composto de fórmula I com um grupo formador de
sal podem ser preparados de uma maneira por si conhecida. Sais de adição de ácido de compostos de fórmula I podem, desse modo, ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de permuta de ânio adequa- do. Um sal com duas moléculas de ácido (por exemplo, um dihalogeneto de um composto de fórmula I) pode também ser convertido em um sal com uma molécula de ácido por composto (por exemplo um monohalogeneto); isto pode ser feito por aquecimento até uma fusão, ou por exemplo por hea- ting como um sólido sob um vácuo elevado em temperatura elevada, por exemplo de 130 a 170°C, uma molécula do ácido que está sendo expelido pela molécule de um composto de fórmula I.
Sais podem geralmente ser convertidos em compostos livres, por exemplo, tratando-se com compostos básicos adequados, por exemplo com carbonatos de metal de álcali, hidrogenocarbonatos de metal de álcali, ou hidróxidos de metal de álcali, tipicamente carbonato de potássio ou hi- dróxido de sódio.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastere- ômeros, podem ser separadass em seus correspondentes isômeros de uma maneira conhecida por si mesma por meio de métodos de separação ade- quados. Misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cro- matografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta sepa- ração pode ocorrer no nível de um composto de partida ou em um composto de fórmula I propriamente dito. Enantiômeros podem ser separados pela formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral puro de enantiômero, ou por meio de cromatografia, por e- xemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográficos com Iigandos qui- rais. Deve ser enfatizado que reações análogas às conversões men- cionadas neste capítulo podem também ocorrer no nível de intermediários apropriados (e são desse modo úteis na preparação dos correspondentes materiais de partida).
Materiais de partida :
Os materiais de partida das fórmulas IIA1 IIA*, IIB, IIC1 IID1 III, ΙΙΓ, IV, V, VI, VII, Vlll ou IX, bem como outros materiais de partida mencio- nados aqui, por exemplo, abaixo, podem ser preparados de acordo com ou em analogia a métodos que são conhecidos na técnica, e/ou são comerci- almente disponíveis. Novos materiais de partida, bem como processos para a preparação destes, são igualmente uma modalidade da presente inven- ção. Nas modalidades preferidas, tais materiais de partida são utilizados e a reação escolhida é selecionada a fim de possibilitar os compostos preferidos serem obtidos.
Por exemplo, um composto da fórmula IIA, IIB ou IIC (onde no
último R1 é amino ou amino mono- ou dissubstituído como descrito para o R1 acima) pode ser preparado de um composto da fórmula X,
halogênio1
halogênio^
(X)
ihalogênic1
em que R3 e R5 são como definidos sob a fórmula I e halogênio1, halogênio2 e halogênio3 são independentemente selecionados de halo, especialmente cloro, bromo ou iodo, e de trifluorometansulfonilóxi, reagindo-o, a fim de in- troduzir porções de arila ou heteroarila ligada por C, com um composto de fórmula Ill ou IV em uma reação de acoplamento cruzado (por exemplo, Su- zuki), respectivamente, sob condições preferidas como descrito acima para as variantes de reação a), b) ou c) envolvendo halogênio1 ou halogênio2, respectivamente, ou para a introdução de arila ou heteroarila ligada por N, com um composto da fórmula VII, Vlll ou IX ou no case de um composto da fórmula IIC com um composto da fórmula VI, a fim de introduzir a corres- pondente porção R1 exceto hidrogênio, em uma substituição aromática nu- cleofílica envolvendo halogênio1, halogênio2 ou halogênio3, respectivamente, em cada caso preferivelmente sob a reação descrita como para as variantes de reação e), f), g) ou d) mencionadas acima, respectivamente; que podem ocorrer de uma maneira seqüencial com a régio-seletividade sendo contro- lada para a reatividade do respectivo halogênio de acordo com as condições de reação utilizadas. A natureza de halogênio1, halogênio2 e halogênio3 é escolhida tal como para permitir um determinado nível de seletividade para a determinada reação a ser realizada com as condições escolhidas, preferen- cialmente como descrito para a síntese de um composto da fórmula IIA, IIB ou IID. Duas reações Suzuki seqüenciais (como cavidade como reações de aminação nucleofílica) podem ser realizadas independentemente ou em um pote sem isolamento do primeiro produto de reação.
Por exemplo, um composto de fórmula IIA ou IIB1 em que R1 é hidrogênio e R3 e R5 têm os significados como mencionados sob a fórmula I,
pode ser preparado de composto da fórmula XI,
R3 halogênio2
halogênio1.
(XI)
(que é também um composto da fórmula IIC em que R1 é hidrogênio que desse modo pode ser obtido como ilustrado abaixo para o composto da fór- mula XI)
em que R5 é como definido para um composto da fórmula I e
halogênio1 e halogênio2 são como definidos para um composto da fórmula X, por reação com o composto de fórmula Ill ou IV, respectivamente, em uma reação de acoplamento cruzado (preferivelmente Suzuki) envolvendo halogênio1 e halogênio2, como descritos acima sob variantes de processo a)
ou b), respectivamente, ou com um composto da fórmula Vll ou Vlll sob condições de substituição, preferivelmente condições como descritas sob as variantes de processo e) e f) mencionadas acima. Um composto da fórmula X ou XI, em que R3 e R5 têm os signifi- cados como mencionados sob a fórmula I, é preparado por permutas de hi- droxila em halogênio com reagente de halogenação adequada, tal como fos- foroxicloreto, na ausência ou presença de uma base de nitrogênio terciária apropriada, por exemplo, dietilanilina, em temperaturas preferidas entre 100°C e 140°C do precursor de carbonila tautomérica de fórmula Xll ou XIII, respectivamente:
halogênio1^
NH <X">
X
N' ^O H
halogênio1
NH
(XIII)
Alternativamente, a introdução de substituinte R4 por reação de acoplamento cruzado (preferivelmente reação Suzuki) com um composto da fórmula Ill mencionado acima (preferivelmente sob condições de reação como descritas sob variantes de processo a) acima) ou substituição nucleo- fílica com um composto da fórmula Vll mencionado acima (preferivelmente sob condições de reação como descritas para variante de processo e) men- cionada acima) é realizada em um intermediário da fórmula Xll ou XIII, se- guido por ativação do intermediário de carbonila no intermediário de halo, respectivamente, de fórmula XIV,
R3 halogênio^
(XIV)
em que R3, R4 e R5 têm os significados como mencionado sob a fórmula I e Y é halogênio ou H. Este, se Y for hidrogênio, é também um intermediário da fórmula IIB em que R1 é hidrogênio.
A partir do composto da fórmula XIV, se Y for halogênio, um ma- terial de partida da fórmula IID em que halogênio3 é halo será obtenível por acoplamento cruzado (preferivelmente sob condições Suzuki como descritas acima para a variante de processo b) dele com um composto da fórmula IV mencionado acima ou por substituição nucleofílica com um composto da fórmula Vlll (preferivelmente sob condições de processo como descrito para a variante de processo f) acima) é acessível. O correspondente halogênio3 de trifluorometanossulfonila pode ser obtido deste composto por substituição nucleofílica ou por outros métodos.
Os intermediários bicíclicos das fórmulas Xll e Xlll podem ser obtidos do derivado do tipo antranílico de fórmula XV,
R3 o
zando uréia pura (isto é, uma fusão em uréia) em uma temperatura entre 130°C e 160°C ou formamida pura em uma temperatura preferida entre 130°C e 180°C.
pode ser convertido da mesma maneira em um composto da fórmula XIV, e o substituinte R4 é introduzido antes da formação do biciclo utilizando uma reação de acoplamento cruzado com um composto da fórmula Ill menciona- do acima (especialmente reação Suzuki sob condições como para a variante
(XV)
em que R3 e R5 têm os significados como mencionado sob formula I, utili-
Um intermediário antranílico da fórmula XVI,
R3 O
(XVI) de processo a) descrita acima) ou substituição nucleofílica com um compos- to da fórmula Vll mencionado acima, especialmente sob condições de rea- ção como descrito acima para a variante de processo e).
Um composto da fórmula IIC em que R1 é amino, N-mono-Ci- C10 (preferivelmente Ci-C4)-alquilamino ou N-mono-C3-Cio(preferivelmente C3-C5)-cicloalquilamino como definido para um composto da fórmula I pode ser obtido de um composto da fórmula X mencionado acima por substituição nucleofílica com um composto da fórmula Vl em que R1* é como definido sob a variante de processo d) e preferivelmente as condições de reação descritas para ele.
Compostos da fórmula MA* podem ser preparados dos corres- pondentes compostos da fórmula IIA por substituir halogênio11 com o grupo borônico ou éster borônico sob condições conhecidas na técnica.
Todos os materiais de partida restantes tal como materiais de partida das fórmulas Xll e III* são conhecidos, capazes de ser preparados de acordo com processos conhecidos, ou comercialmente obteníveis; em particular, eles podem ser preparados utilizando processos como descrito ou em analogia àqueles descritos nos Exemplos.
Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção, sem limitar seu escopo.
Temperaturas são medidas em graus Celsius (0C). A menos que de outro modo indicado, as reações ocorrem em temperatura ambiente (ta).
Relações de solventes (por exemplo, em misturas de eluentes ou solventes) são dadas em volume por volume (v/v). Gradiente linear de HPLC entre A = H2On-FA 1000:1 e B = acetonitrilariTA 1000:1
Grau 1: 2-100 % Bin 4,5 minutos e 1 minuto a 100 % de B; colu- na: Cromolith Performance 100 mm χ 4,5 mm (Merck, Darmstadt, Alema- nha); taxa de fluxo 2 ml/minuto. Detecção a 215 nM. As seguintes outras abreviações são utilizadas :
Ac acetila
salmoura solução de cloreto de sódio saturada (em ta) 10
15
20
25
Celita Celite®, auxiliar de filtragem com base em terra diatomácea
(Celite Corp., Lompoc, USA) DMA Ν,Ν-dimetilacetamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
ES-MS Espectrometria de Massa por Eletrovaporização
Et etila
HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
Isoluto Isolute® (Biotage AB1 Uppsala, Suécia)
JACS Journal do American Chemical Society
LC-MS Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida
Me metila
min minuto(s)
NMP 1-metil-2-pirrolidona
RMN Ressonância Magnética Nuclear
Fe fenila
PrOH n-propanol
RP-MPLC Cromatografia Líquida de Pressão Média de Fase Reversa TFA ácido trifluoroacético
SFos 2-dicicloexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila
THF tetraidrofurano
TPTU 0-(1,2-diidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurônio- tetrafluoroborato
tret tempo de retenção
Exemplo 1
4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-quinazolina
I 0^ o.
HN
N
Nv 113 mg (0,214 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-{5-[4-(3,4-
dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}- piperazina-1 -carboxílico (Exemplo 1a) e 2 ml de TFA-H2O (19:1) são agitados durante 20 minutos. Após este tempo, a mistura reacional é purificada por HPLC preparativa (H20/CH3CN e 0,1% TFA). As frações pura são basificadas com NaHCO3, concentradas e extraídas com EtOAc (2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmou- ra, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 428 (M+H)+; HPLC analítica: W= 52 minutos (Grau 1), Os materiais de partida são preparados como segue: Exemplo 1a
Éster terc-butílico de ácido 4-{5-[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]- piridin-2-il}-piperazina-1-carboxílico (que é também um composto da fór- mula I de acordo com a invenção)
1c), 18 mg (0,025 mmol) de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (Fluka, Buchs, Suíça) e 75 mg (0,41 mmol) de ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (Fron- tier Scientific, Logan, USA; B1) em 4 ml DMF sob argônio, 1 ml de 1 M de solução aquosa de K2CO3 é adicionada. E a mistura é agitada por 20 minu- tos a 105°C (banho de óleo). LC-MS confirma a formação de intermediário desejado 6-bromo-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 1b). Em se- guida 192 mg (0,492) de éster terc-butílico de ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina-1-carboxílico (CB Research & Development, New Castle, USA; B2), 18 mg (0,025 mmol) de dicloreto bis(trifenilfosfina)paládio (II) e 1 ml de uma solução aquosa a 1 M de K2CO3
15
A 105 mg (0,41 mmol) de 6-bromo-4-cloro-quinazolina (Exemplo são adicionados. A mistura reacional é agitada por 1,5 h a 105°C sob argô- nio. Após este tempo, a mistura é refriada bruscamente com NaHCOs aquo- so saturado e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (CH2Cb-MeOH 1:0 a 24:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 528 (M + H)+ ; HPLC analítica: W= 3,25 minutos (Grau 1). Exemplo 1b
6-Bromo-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina.
O composto intermediário no Exemplo 1a pode também ser sin-
tetizado em um banho separado e em seguida ser submetido à segunda reação (a Suzuki) na síntese de um pote no Exemplo 1a).
1c), 44 mg (0,062 mmol) de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (Fluka, Buchs, Suíça) e 187 mg (1,03 mmol) de ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (B1) em 10 ml DMF sob argônio, 2,6 ml de uma solução aquosa a 1 M de K2CO3 são adicionados. E a mistura é agitada por 20 minutos a 105°C (banho de óleo). Ápós este tempo, a mistura reacional é refriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgâni- cas são lavadas com água e salmoura, são secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (CH2CI2-MeOH 1:0 a 49:1) para fornecer o composto do título como um sóli- do amarelo. ES-MS: 345, 347 (M+H)+, padrão Br; HPLC analítica: W= 3,63 minutos (Grau 1). Exemplo 1c
Br
A 251 mg (1,03 mmol) de 6-bromo-4-cloro-quinazolina (Exemplo 6-Bromo-4-cloro-quinazolina
Cl
Uma mistura de 0,5 g (2,2 mmols) de 6-bromo-3H-quinazolin-4- ona (Exemplo 1d), 0,7 ml (4,4 mmols) dietilanilina e 4 ml POCI3 é agitada por 3 hora a 125°C. Após este tempo, a mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente e gotejada em água gelada. O precipitado é filtrado e secado in vácuo durante a noite para fornecer o composto do título como um sólido violeta. HPLC analítica: tret= 3,51 minutos (Grau 1, hidrólise parcial em condições de HPLC); 1H-RMN (CDCI3): <5 9,08/s (1H), 8,46/d (1H), 8,06/dd (1H), 7,97/d (1H).
Exemplo 1d
(seguindo F.R. Alexandre e outro , Tetrahedron Lett., 2002, 43, p,3911) 6-Bromo-3H-quinazolin-4-ona
O
g (23 mmols) de ácido 2-amino-5-bromobenzóico (Aldrich, Bu- chs, Suíça) em 12 ml de formamida em um reator lacrado são aquecidos com excitação de micro-ondas durante 1 hora a 170°C. A mistura reacional é triturada com metanol quente e resfriada a 4°C. O sólido é filtrado para fornecer o composto do título como sólido não totalmente branco. ES-MS: 225, 227 (M + H)+, padrão BR; HPLC analítica: tret= 2,53 minutos (Grau 1). Exemplo 2
[4,6-Bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-2-il]-n-propil-amina 70 mg (0,16 mmol) de 2-cloro-416-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolina (Exemplo 2a) e 47 mg (0,80 mmol) de n-propilamina (Aldrich, Buchs, Suíça; A1) em 0,4 ml de NMP são aquecidos em um reator lacrado com excitação de micro-ondas durante 10 minutos a 150°C. Após este tem- po, a mistura reacional é diluída em 4 ml de água e o precipitado é filtrado sobre Celita. O sólido é lavado com água, e o sólido é em seguida dissolvido em CH2CI2, lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e evapora- do. O produto bruto é purificado por HPLC preparativa (H20/CH2CN e 3% n- propanol). As frações puras são concentradas e extraídas com CH2CI2 (2x) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 460 (M + H)+; HPLC analítica: W= 3,49 minutos (Grau 1).
Os materiais de partida são preparados como seguem: Exemplo 2a
2-Cloro-4,6-bis(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina
O composto do título é obtido de uma maneira similar ao Exem-
plo 1b iniciando de 2,4- dicloro-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 2b); ES-MS: 437 (M + H)+, padrão Cl; HPLC analítica: tret= 3,99 minutos (Grau 1). Exemplo 2bv
2,4-Dicloro-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina
Cl
1,81 g (6,1 mmol) de 6-(3,4-dimetóxi-fenil)-1H-quinazolina-2,4-
diona (Exemplo 2c) em 20 ml POCI3 é agitada durante 6,5 horas a 125°C. A mistura reacional é evaporada até a secura e em seguida tratada com NaH- CO3 aquoso saturado frio. O precipitado é filtrado. O sólido é dissolvido em CH2CI2, lavado com água fria, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O sólido é triturado em CH2CI2 e filtrado (2x). Os filtrados combinados são e- vaporados até a secura para produzir o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 335 (M + H)+, padrão 2CI; HPLC analítica: tret= 4,03 minu- tos (Grau 1). Exemplo 2c
6-(3,4-Dimetóxi-feni\)-{1H, 3H>quinazolina-2,4-diona
pio 1b iniciando de 6-bromo(7H,3/-/J-quinazolina-2,4-diona (Exemplo 2d); ES-MS: 299 (M + H)+; HPLC analítica: W= 2,73 minutos (Grau 1). Exemplo 2d
(seguindo H. Liu e outro , JACS 2004, 126, p,1108) 6-Bromo-(7H,3HJ-quinazolina-2,4-diona
O
H
O composto do título é obtido de uma maneira similar ao Exem- O
O
g (22,4 mmols) de ácido 2-amino-5-bromobenzóico (Aldrich,
Br
Buchs, Suíça) e 13,5 g (224 mmols) uréia (Fluka, Buchs, Suíça) são aqueci- dos durante 16 horas a 150°C. A temperatura é reduzida para 100°C e um volume equivalente de água é adicionado. A mistura é agitada 5 minutos e o precipitado resultante é filtrado. O sólido é triturado em ácido acético glacial, filtrado e secado in vácuo para fornecer o composto do título como sólido não totalmente branco. ES-MS: 241 (M + H)+, padrão BR; HPLC analítica: W= 2,48 minutos (Grau 1). Exemplo 3
6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-4-fenil-quinazolina
piridin-3-il)-quinazolina (Exemplo 3a), 36 mg (0,30 mmol) de fenilborônico ácido (Fluka, Buchs, Suíça, B3), 4,6 mg (0,008 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (Across, Basel, Suíça), 6,5 mg (0,016 mmol) SPhos (sintetizado seguindo T.E. Barder e outro , JACS 2005, 127, p,4685) e 126 mg (0,595 mmol) K3PO4 em 2 ml THF sob argônio em um rea- tor lacrado é aquecida com excitação de micro-ondas a 110°C durante 1 hora. A mistura reacional é refriada bruscamente com NaHC03 aquoso sa- turado e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vácuo. O resí- duo é purificado por cromatografia instantânea (hexano-EtOAc 7:3 a 2:3) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 314 (M + H)+; HPLC analítica: W= 3,74 minutos (Grau 1).
Uma mistura de 54 mg (0,20 mmol) de 4-cloro-6-(6-metóxi- Os materiais de partida são preparados como segue: Exemplo 3a
4-Cloro-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-quinazolina
O composto do título é obtido de uma maneira similar ao Exem-
pio 2b iniciando de 6-(6-metóxi-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 3b); ES-MS: 272 (M + H)+, padrão Cl; HPLC analítica: W= 3,51 minutos (Grau 1). Exemplo 3b
6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona
pio 1b iniciando de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 1d) e ácido 2- metóxi-5-piridilborônico (Frontier Scientific, Logan, USA; B4); ES-MS: 254 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,50 minutos (Grau 1). Exemplo 4
3-[2-Amino-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]fenol
NH
10
O composto do título é obtido de uma maneira similar ao Exem-
O composto do título é obtido de uma maneira similar ao Exem-
plo 1b iniciando de 6-bromo-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina (E- xemplo 4a) e ácido 3-hidroxifenilborônico (Aldrich, Buchs1 Suíça; B5); ES- MS: 374 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,88 minutos (Grau 1).
(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 4b) e 20 ml (40 mmols) de 2 M de amônia em EtOH (Aldrich, Buchs, Suíça; A2) são aquecidos com excitação de micro-ondas em um reator lacrado durante 1 hora a 170°C. As duas bate- Iadas são combinadas e evaporadas até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (CH2CI2-MeOH 1:0 a 97:3) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 360, 362 (M + H)+, pa- drão BR; HPLC analítica: tret= 2,92 minutos (Grau 1). Exemplo 4b
6-Bromo-2-cloro-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina
5
Os materiais de partida são preparados como segue: Exemplo 4a
6-Bromo-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina
Br
Duas bateladas de 1,8 g (4,74 mmols) de 6-bromo-2-cloro-4-
Br
O composto do título é obtido de uma maneira similar ao Exem- pio 1b iniciando de 6-bromo-2,4-dicloro-quinazolina (Exemplo 4c); ES-MS: 374 (M + H)+; HPLC analítica. tret= 2,88 minutos (Grau 1). Exemplo 4c
6-Bromo-2,4-dicloro-quinazolina
Cl
O composto do título é obtido de uma maneira similar ao Exem-
plo 1c iniciando de 6-bromo-1H-quinazolina-2,4-diona (Exemplo 2d): HPLC analítica: tret= 3,87 minutos (Grau 1).
Outros ácidos borônicos comercialmente disponíveis; B6 ácido 4-hidroxifenilborônico (Lancaster, Morecambe, UK);
B7 ácido 3-metoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça);
B8 ácido 2-clorofenílborônico (Aldrich, Buchs, Suíça);
B9 ácido 4-metoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça);
B10 ácido 2-thienilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça);
B11 ácido borônico 4-((1 H-pirazol-1 -il)fenil) (Anichem LLC, Monmou-
th Junction, USA);
B12 ácido 3-flúor-4-metoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça);
B13 ácido 3,4,5-trimetoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça);
B14 ácido 3-metóxi-4-metoxicarbonilfenilborônico (Cuschem, Yon-
kers, USA);
B15 ácido 3,4-metilenodioxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça);
B16 ácido 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilborônico (Maybridge, Tinta-
gel, UK);
B17 ácido 3-cloro-4-propoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça);
B18 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (Aldrich, Bu- chs, Suíça);
B19 ácido (4-aminocarbonilfenil)borônico (Frontier Scientific, Logan1
USA).
B20 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina (Aldrich, Buchs, Suíça)
B21 N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-
benzenossulfonamida (Frontier Scientific, Logan, USA) B22 ácido 2-metóxi-4-piridilborônico (Combi-blocks, San Diego, USA) B23 ácido 3-etoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B24 ácido 3-clorofenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B25 2-benzilóxi-1-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzeno (ABCR, Karlsruhe, Alemanha)
B26 ácido 4-metoxicarbonifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça) B27 ácido 3-quinolina borônico (Aros, Basel, Suíça)
B28 5-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
(Aldrich, Buchs, Suíça)
B29 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-
benzenossulfonamida (Frontier Scientific, Logan, USA) B30 2-benzilóxi-1-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-
il)-benzeno (ABCR, Karlsruhe, Alemanha)
B31 ácido 3-aminocarbonilfenilborônico (ABCR, Karlsruhe, Alema-
nha)
B32 ácido 4-clorofenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B33 ácido 4-trifluorometilfenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B34 ácido 3-cloro-4-metoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B35 ácido 3-tiofenoborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B36 5-(-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-
b]piridina (Alfa, Karlsruhe, Alemanha) B37 ácido furano-3-borônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B38 ácido 4-cianofenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B39 ácido 3-formifenilborônico (Fluka, Buchs, Suíça)
B40 ácido 4-bifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B41 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
(Frontier Scientific, Logan, USA)
B42 ácido 4-bromofenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B43 cloridrato de ácido 4-aminometilfenilborônico, (Frontier Scientific, Logan, USA)
B44 ácido 4-hidroximetilfenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B45 ácido 4-trifluorometoxifenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B46 ácido 4-fluorofenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B47 ácido 3-fluorofenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B48 ácido 4-metilsulfonilfenilborônico (Aldrich, Buchs1 Suíça)
B49 ácido 4-acetaminofenilborônico (Aldrich, Buchs, Suíça)
B50 3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina
(Frontier Scientific, Logan, USA) B51 1 -[5-(4,4,5,5-tetrameti I-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piridin-
2-il]morfolina (Aldrich, Buchs, Suíça)
B52 ácido 2-dimetilamino-piridin-5-il-borônico (Anichem, Monmouth
Junction, USA) Ácidos borônicos sintetizados: Os seguintes ácidos borônicos são sintetizados de acordo com
os procedimentos de eterificação padrões utilizando reagentes halo comer- cialmente disponíveis:
B53 1-etóxi-2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il]benzeno utilizando iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça) B54 2-[3-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolono utilizando éter metílico de 2-bromoetila (Fluka, Buchs, Suíça)
B55 ácido [4-(3-terc-butoxicarbonilamino-propóxi)-3-metóxi-fenil]-
borônico utilizando N-(3-bromopropil)carbamato de terc-butila (Fluka, Buchs, Suíça)
B56 ácido [4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etóxi)-3-metóxi-fenil]-
borônico utilizando N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butila (Fluka, Buchs, Suíça)
Os seguintes ácidos borônicos são preparados como seguem: B57 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-
piridin-2-ilamina
8,04 g (31,7 mmols) de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (B57a), 10,5 g (41,2 mmols) de 4,4,5,5,4',4,,5',5,-Octametil- [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (Aldrich, Buchs, Suíça), 9,62 g (95,1 mmols) de KOAc em 100 ml dioxano são desgaseificados com argônio durante 15 mi- nutos. 776 mg (0,951 mmol) de bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro- paládio(ll)diclorometano são adicionados e a mistura é desgaseificada du- rante mais 15 minutos. A mistura reacional é aquecida a 115°C durante 8 horas. Após aquele tempo, a mistura reacional é filtrada e o solvente evapo- rado. O resíduo é purificado por simples filtração em sílica-gel (sistema sol- vente: éter t-butil-metil-EtOAc-NEt3 = 50:50:0,1) para produzir o composto do título como um sólido quase incolor. ES-MS 289 (M+H)+; HPLC analítica: Ut= 1,68 minutos (Grau 1).
O material de partida 5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (B57a) é preparado como segue:
A uma solução de 5,37 g (32,8 mmol) de 3-trifluorometil-piridin- 2-ilamina (Fluorochem, Derbyshire, UK) em 100 ml de CH3CN seco, 6,45 g de N-bromossuccinimide são adicionados em 4 porções iguais durante um período de 1 hora a 0-5°C sob argônio. O banho de resfriamento é removido em agitação continuada durante 3 horas. O solvente é evaporado sob vá- cuo, o resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com água e salmoura. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4 e evaporada. O composto do título é um óleo amarelo avermelhado que é usado após secagem no escuro durante 5 horas a Ta e sob vácuo elevado na etapa seguinte sem outra purificação. ES-MS: 241 (M-H)".
B58 2-(3,4-dietóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolono
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao
descrito em B57 iniciando com 3,4-dietoxibromobenzeno B58a: ES-MS: 293 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3,94 minutos (Grau 1).
O material de partida 3,4-dietoxibromobenzeno (B58a) é prepa- rado como segue:
O composto do título é obtido de acordo com os procedimentos
de eterificação padrões utilizando iodoetano comercialmente disponível (Fluka, Buchs, Suíça) e 4-bromocatechol (ABCR, Karlsruhe, Alemanha): HPLC analítica: tret= 3,79 minutos (Grau 1).
B59 2-(3-trifluorometóxi-4-metóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolono
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao B58 iniciando de 4-bromo-2(trifluorometóxi)fenol (Manchester, Runcorn, UK) e iodometano (Fluka, Buchs, Suíça): HPLC analítica: W= 4,25 minutos (Grau 1).
B60 2-isobutilamino-piridin-5-ilborônico ácido
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao B57 iniciando de 5-bromo-2-isobutilamino-piridina (B60a), o éster de pinacol borônico sendo hidrolisado durante purificação: ES-MS: 195 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2,08 minutos (Grau 1).
O material de partida 5-bromo-2-isobutilamino-piridina (B60a) é preparado como segue: 600 mg (3,12 mmols) de 5-bromo-2-cloropiridina (Aldrich, Buchs,
Suíça) em 3,13 ml (31,2 mmols) isobutilamina (Fluka, Buchs, Suíça) é aque- cida em um forno de micro-ondas durante 2 horas a 170°C. A mistura rea- cional é refriada bruscamente com 50 ml de água e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (5x), secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto é purificado por croma- tografia instantânea (CH2CI2) para fornecer o composto do título como um sólido branco. ES-MS: 229, 231 (M + H)\ padrão BR; HPLC analítica: tret= 2,31 minutos (Grau 1).
B61 N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il-
amina
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao B57 iniciando de 5-bromo-2-metilaminopiridina (B61a): ES-MS: 235 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 1,46 minutos (Grau 1).
O material de partida 5-bromo-2-metilaminopiridina (B61a) é preparado como segue:
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao B60a iniciando de A4: ES-MS: 187, 189 (M + H)+, padrão BR; HPLC analíti- ca: tret= 1,74 minutos (Grau 1).
B62 N-(2-hidroxietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-
piridin-2-il-amina
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao B57 iniciando de 2-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-etanol (B62a): ES-MS: 265 (M + H)+.
O material de partida 2-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-etanol (B62a) é preparado como segue:
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao B60a iniciando de A11: ES-MS: 217, 219 (M + H)+, padrão BR; HPLC analí- tica: tret= 1,66 minutos (Grau 1). Aminas comercialmente disponíveis: A3 ciclopropilamina (Fluka, Buchs1 Suíça);
A4 metilamina (8 M em EtOH (Fluka, Buchs, Suíça));
A5 morfolina (Fluka, Buchs, Suíça);
A6 N-metilpiperazina (Fluka, Buchs, Suíça);
A7 dimetilamina 2 M em THF (Aldrich, Buchs, Suíça).
A8 N-(2-metoxietil)metilamina (ABCR, Karlsruhe, Alemanha)
A9 Ν,Ν-dimetiletilenodiamina (Fluka, Buchs, Suíça)
A10 bis(2-metoxietil)amina (Fluka, Buchs, Suíça)
A11 2-hidroxietilamina (Fluka, Buchs, Suíça)
A12 2-metoxietilamina (Fluka, Buchs, Suíça)
Os seguintes compostos (Tabela 1) são preparados de uma maneira similar como descrita no exemplo 1 reagindo 6-bromo-4-cloro- quinazolina (Exemplo 1c) com o(s) ácido(s) borônico(s) apropriado(s) (Pro- cesso A), ou são preparados de uma maneira similar como descrita no e- xemplo 3 iniciando de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 1d) e utilizan- do o(s) ácido(s) borônico(s) apropriado(s) (Processo B). Tabela 1
Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] / A B1 B17 6-(3-Cloro-4-n- propóxi-fenil)-4- (3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolina 435 4,54 6 / A B1 B18 4-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-2-metóxi-fenol 389 3,24 7/A B1 B16 6-(2,3-Diidro- benzo[1,4]dioxin-6- il)-4-(3,4-dimetóxi- fenil)-quinazolina 401 3,74 8 / A B1 B15 6- (Benzo[1,3]dioxol- 5-il)-4-(3,4- dimetóxi-fenil)- quinazolina 387 3,75 9 / A B1 B14 Éster metílico de ácido 4-[4-(3,4- dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]-2- metóxi-benzóico 431 3,64 / A B1 B13 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-(3,4,5- trimetóxi-fenil)- quinazolina 433 3,58 11 /B B1 B12 6-(3,4-Dimetóxí- fenil)-4-(3-flúor-4- metóxi-fenil)- quinazolina 391 3,80 12 / B B1 B14 éster metílico de ácido 4-[6-(3,4- dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-2- metóxi-benzóico 431 3,68 13 / B B1 4-(3-Cloro-4-n- 435 4,46 Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] B17 propóxi-fenil)-6- (3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolina 14 / B B1 B13 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(3,4,5- trimetóxi-fenil)- quinazoiina 433 3,63 / B B1 B16 4-(2,3-Diidro- benzo[1,4]dioxin-6- il)-6-(3,4-dimetóxi- fenil)-quinazolina 401 3,68 16 / B B1 B15 4- (Benzo[1,3]dioxol- 5-il)-6-(3,4- dimetóxi-fenil)- quinazolina 387 3,67 17 / A B2 B11 6-(6-Piperazin-1-il- piridin-3-il)-4-(4- pirazol-1-il-fenil)- quinazolina 434 2,66 18 / A B1 B5 3-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-fenol 359 3,27 19 / A B1 B6 4-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-fenol 359 3,20 20/A B1 B19 4-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-benzamida 386 3,00 21 / A B1 B12 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-(3-flúor-4- metóxi-fenil)- quinazolina 391 3,83 22/B B1 B3 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-fenil- quinazolina 343 3,76 23/B B1 6-(3,4-Dimetóxi- 349 3,74 Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] B10 fenil)-4-tiofen-2-il- quinazolina 24/B B1 B7 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(3-metóxi- fenil)-quinazolina 373 3,80 25/B B1 B9 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(4-metóxi- fenil)-quinazolina 373 3,71 26/B B1 B11 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(4-pirazol-1- il-fenil)-quinazolina 409 3,80 27/B B1 B2 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(6- piperazin-1-il- piridin-3-il)- quinazolina 428 2,79 28/A B2 B19 4-[6-(6-Piperazin-1- il-piridin-3-il)- quinazolin-4-il]- benzamida 411 2,25 29/A B4 B11 6-(6-Metóxi-piridin- 3-il)-4-(4-pirazol-1- il-fenil)-quinazolina 380 3,70 30/A B4 B19 4-[6-(6-Metóxi- piridin-3-il)- quinazolin-4-il]- benzamida 357 2,95 31 / A B2 B4 6-(6-Metóxi-piridin- 3-il)-4-(6-piperazin- 1-il-piridin-3-il)- quinazolina 399 2,67 32/B B1 B1 4,6-Bis(3,4- dimetóxi-fenil)- quinazolina 403 3,55 33/B B1 B19 4-(6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-4- il]-benzamida 386 3,12 Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] 34/B B1 B4 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(6-metóxi- piridin-3-il)- quinazolina 374 3,64 35/A B1 B4 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-(6-metóxi- piridin-3-il)- quinazolina 374 3,50 36/A B2 B4 4-(6-Metóxi-piridin- 3-il)-6-(6-piperazin- 1-il-piridin-3-il)- quinazolina 399 2,47 37/A B4 B10 6-(6-Metóxi-piridin- 3-il)-4-tiofen-2-il- quinazolina 320 3,71 38/A B4 B8 4-(2-Cloro-fenil)-6- (6-metóxi-piridin-3- il)-quinazolina 348 3,81 39/B B4 B4 4,6-Bis(6-metóxi- piridin-3-il)- quinazolina 345 3,56 40/B B4 B9 4-(4-Metóxi-fenil)-6- (6-metóxi-piridin-3- il)-quinazolina 344 3,72 41 / A B1 B53 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-(4-etóxi-3- metóxi-fenil)- quinazolina 417 3,79 42/A B1 B54 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-[3-metóxi-4- (2-metóxi-etóxi)- fenil]-quinazolina 447 3,58 43/A B1 B20 5-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-piridin-2-ilamina 359 2,59 44/B B1 4-[6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-4- 450 3,70 Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] B21 il]-N,N-dimetil- benzenossulfona- mida 45/B B1 B22 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(4-etóxi-3- metóxi-fenil)- quinazolina 417 3,74 46/B B1, B23 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-[3-metóxi-4- (2-metóxi-etóxi)- fenil]-quinazolina 447 3,61 47/A B1 B22 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-(2-metóxi- piridin-4-il)- quinazolina 374 3,37 48/B B1 B22 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(2-metóxi- piridin-4-il)- quinazolina 374 3,57 49/A B1 B55 éster terc-butílico de ácido (3-{4-[4- (3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]-2- metóxi-fenóxi}- propil)-carbâmico 546 4,02 50/B B1 B55 éster terc-butílico de ácido (3-{4-[6- (3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-2- metóxi-fenóxi}- propil)-carbâmico 546 3,99 51 / A B1 B56 éster terc-butílico de ácido (2-{4-[4- (3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]-2- metóxi-fenóxi}-etil)- carbâmico 532 3,87 52 / B B1 éster terc-butílico 532 3,89 Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] B56 de ácido (2-{4-[6- (3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-2- metóxi-fenóxi}-etil)- carbâmico 53/B B1 B23 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(3-etóxi- fenil)-quinazolina 387 3,97 54/B B1 B24 4-(3-Cloro-fenil)-6- (3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolina 377 4,07 55/B B1 B25 4-(3-Benzilóxi-4- metóxi-fenil)-6-(3,4- dimetóxi-fenil)- quinazolina 479 4,12 56/B B1 B26 éster metílico de ácido 4-[6-(3,4- Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]- benzóico 401 3,82 57/A B1 B28 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-(5-metóxi- piridin-3-il)- quinazolina 374 2,73 58/A B1 B14 éster metílico de ácido 4-[4-(3,4- Dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]-2- metóxi-benzóico 431 3,63 59/A B1 B27 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-quinolin-3-il- quinazolina 394 3,00 60/A B19 B28 4-[6-(5-Metóxi- piridin-3-il)- quinazolin-4-il]- benzamida 357 2,39 61 / A B19 4-[6-(6-Amino-5- 410 2,71 Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] B57 trifluorometil-piridin- 3-il)-quinazolin-4-il]- benzamida 62/A B1 B57 5-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-3-trifluorometil- piridin-2-ilamina 427 3,13 63/A B1 B29 3-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]- benzenossulfona- mida 422 3,04 64/A B12 B15 4-Benzo[1,3]dioxol- 5-il-6-(3-flúor-4- metóxi-fenil)- quinazolina 375 3,91 65/B B1 B30 4-(3-Benzilóxi-4- metóxi-fenil)-6-(3,4- dimetóxi-fenil)- quinazolina 479 4,10 66/A B1 B31 3-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-benzamida 386 3,01 67/B B1 B32 4-(4-Cloro-fenil)-6- (3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolina 377 4,05 68/B B1 B33 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(4- trifluorometil-fenil)- quinazolina 411 4,10 69/A B1 B34 6-(3-Cloro-4- metóxi-fenil)-4-(3,4- dimetóxi-fenil)- quinazolina 407 3,96 70/B B1 B35 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-tiofen-3-il- quinazolina 349 3,63 Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] 71 / A B1 B36 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-quinazolina 383 2,95 72/ A B19 B36 4-[6-(1H- Pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-quinazolin-4-il]- benzamida 366 2,59 73/A B19 B20 4-[6-(6-Amino- piridin-3-il)- quinazolin-4-il]- benzamida 342 2,30 74/A B1 B30 6-(3-Benzilóxi-4- metóxi-fenil)-4-(3,4- dimetóxi-fenil)- quinazolina 479 4,16 75 / B B12 B32 4-(4-Cloro-fenil)-6- (3-flúor-4-metóxi- fenil)-quinazolina 365 4,31 76/A B 19 B 22 4-[6-(4-Etóxi-3- metóxi-fenil)- quinazolin-4-il]- benzamida 400 3,30 77/A B 19 B 62 4-[6-(3,4-Dietóxi- fenil)-quinazolin-4- il]-benzamida 414 3,47 78/A B1 B37 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-furan-3-il- quinazolina 333 3,47 79/A B1 B38 4-[6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-4- il]-benzonitrila 368 3,65 80/A B 20 B38 4-[6-(6-Amino- piridin-3-il)- quinazolin-4-il]- benzonitrila 324 2,62 81 / A B1 4-[4-(3,4-Dimetóxi- 371 3,56 Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] B39 fenil)-quinazolin-6- il]-benzaldeído 82/B B1 B40 4-Bifenil-4-il-6-(3,4- dimetóxi-feriil)- quinazolina 419 4,36 83/B B1 B58 4-(3,4-Dietóxi-fenil)- 6-(3,4-dimetóxi- fenil)-quinazolina 431 3,84 84/ B B1 B59 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(4-metóxi-3- trifluorometóxi- fenil)-quinazolina 457 4,08 85/A B1 B59 4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-6-(4-metóxi-3- trifluorometóxi- fenil)-quinazolina 457 4,08 86/A B1 B41 5-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-piridina-2- carbonitrila 369 3,37 87/B B1 B42 4-(4-Bromo-fenil)-6- (3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolina 421 423 4,10 88/A B1 B58 6-(3,4-Dietóxi-fenil)- 4-(3,4-dimetóxi- fenil)-quinazolina 431 3,93 89/B B1 B45 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(4- trifluorometóxi- fenil)-quinazolina 427 4,15 90/B B1 B46 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(4-flúor- fenil)-quinazolina 361 3,79 91 / B B1 B47 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(3-flúor- fenil)-quinazolina 361 3,80 92/B B1 6-(3,4-Dimetóxi- 421 3,37 Exemplo/processo Ácidos Borônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] B48 fenil)-4-(4- metanossulfonil- fenil)-quinazolina 93/B B1 B49 N-{4-[6-(3,4- Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]- fenil}-acetamida 400 3,25 94/A B1 B50 5-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-nicotinonitrila 369 3,25 95/A B1 B60 {5-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-piridín-2-il}- isobutil-amina 415 3,01 96/B B1 B51 6-(3,4-Dimetóxi- fenil)-4-(6-morfolin- 4-il-piridin-3-il)- quinazolina 429 3,02 97/A B1 B52 {5-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-piridin-2-il}- dimetil-amina 387 2,72 98/A B1 B61 {5-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6- il]-piridin-2-il}- metilamina 373 2,64 99/A B1 B62 2-{5-[4-(3,4- Dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]- piridin-2-ilamino}- etanol 403 2,56 100/ B T- f\l CQ CQ éster terc-butílico de ácido 4-{5-[6- (3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]- piridin-2-il}- piperazina-1- carboxílico 528 3,52 Os seguintes compostos (Tabela 2) são preparados de uma maneira similar como descritas no exemplo 2 reagindo 6-bromo-1H- quinazolina-2,4-diona (Exemplo 2d) com o(s) ácido(s) borônico(s) apropria- do^) e amônia ou uma amina primária (Processo C), ou são preparados de uma maneira similar como descrita no exemplo 4 iniciando de 6-bromo-2,4- dicloro-quinazolina (Exemplo 4c) e utilizando o(s) ácido(s) borônico(s) apro- priado^) e amôniaco ou uma amina primária (Processo D):
Tabela 2
Exemplo/ processo Aminas de ácidos Bo- rônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] 101 /C B1, B1 A3 [4,6-Bis-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-2-il]-ciclopropil-amina 458 3,31 102/C B1, B19 A2 4-[2-Amino-6-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-benzamida 401 2,66 103/D B1, B12 4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-(3-flúor-4- metóxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina 406 3,25 104/D B1, B14 A2 éster metílico de ácido 4-[2- Amino-4-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]-2-metóxi-benzóico 446 3,11 105/D B1, B13 A2 4-(3,4-Dimetoxifenil)-6-(3,4,5- trimetoxifenil)-quinazolin-2-ilamina 448 3,10 106/D B1, B17 A2 6-(3-Cloro-4-n-propóxi-fenil)-4- (3,4-dímetoxifenil)-quinazolin-2- ilamina 450 3,80 107/D B1, B6 A2 4-[2-Amino-4-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]-fenol 374 2,81 108/D B1, B16 A2 6-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6- il)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-2-ilamina 416 3,20 Exemplo/ processo Aminas de ácidos Bo- rônicos Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grau 1 [min] 109/C B1, B15 A2 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-íl)-6-(3,4- dimetóxi-fenil)-quinazolin-2- ilamina 402 3,15 110/C B1, B13 A2 6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-(3,4,5- trimetóxi-fenil)-quinazolin-2- ilamina 448 3,11 111 / D B1, B4 A2 6-(3,4-Dimetóxí-fenil)-4-(6-metóxi- piridin-3-il)-quinazolin-2-ilamina 389 3,03 112 / C B1, B1 A2 4,6-Bis(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-2-ilamina 418 3,08 113 / C B4, B4 A2 4,6-Bis(6-metóxi-piridín-3-il)- quinazolin-2-ilamina 360 2,90 114 / D B1, B4 A2 4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-(6-metóxi- piridin-3-il)-quinazolin-2-ilamina 389 2,97 115 / C B1, B1 A4 N-[4,6-Bis-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-2-il]-N-metil-amina 432 3,19 116 / D B1, B16 A2 4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6- il)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-2-ilamina 416 3,19 117 / D B1, B20 A2 6-(6-Amino-piridin-3-il)-4-(3,4- dimetóxi-fenil)-quinazolin-2- ilamina 374 2,27 118 / D B1, B27 A2 4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-quinolin-3- il-quinazolin-2-ilamina 409 2,63
Exemplo 119
ácido 4[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metóxi-benzóico
107 mg (0,248 mmol) de éster metílico de ácido 4-[6-(3,4- dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il)-2-metóxi-benzóico (Exemplo 12) em 2 ml de dioxano são tratado com 0,50 ml de 1 M de LiOH aquoso. A mistura reacio- nal é agitada durante 2,5 horas em ta. Após este tempo, 0,50 ml de 1 M de HCI aquosos é adicionado e o precipitado é filtrado. O sólido é dissolvido em CH2CI2 e lavado com água (2x), secado sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 417 (M + H ); HPLC analítica: tret = 3,30 minutos (grau 1). Exemplo 120
N-metilamida de ácido 4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metóxi- benzóico
60 mg (0,143 mmol) de ácido 4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin- 4-il]-2-metóxi-benzóico (Exemplo 57), 62 μΙ (0,357 mmol) de diisopropiletila- mina (Fluka, Buchs, Suíça) e 42 mg (0,143 mmol) de TPTU (Fluka, Buchs, Suíça) em 1,5 ml DMA é agitada durante 10 minutos em ta. A mistura rea- cional é adicionada a uma solução de 18 μΙ (0,143 mmol) A4 e 4,5 mg (0,036 mmol) DMAP em 1,5 ml DMA. A mistura reacional é agitada durante 10 minutos em ta. Após este tempo, a mistura reacional é diluída em água e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo é adsorvido em sorvente de HM-N Isoluto e purificado por RP-MPLC (H20/CH3CN e 3% PrOH), As frações puras são concentradas e o produto precipita-se para fornecer o composto do título como um sólido não total- mente branco. ES-MS: 430 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,40 minutos (Grau 1).
Os seguintes compostos (Tabela 3) são preparados de uma maneira similar ao descrito no exemplo 120 como amina mencionada: Tabela 3
Exemplo Amina Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad. 1 [min] 121 A2 4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-2-metóxi- benzamida 416 3,28 122 A7 4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-2-metóxi-N,N- dimetilamida 444 3,45 123 A6 {4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-2-metóxi-fenil}- (4-metil-piperazin-1 -il)- metanona 499 2,98 124 A5 {4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-2-metóxi-fenil}- morfolin-4-il-metanona 486 3,40 Os seguintes compostos (tabela 4) são preparados de uma ma- neira similar à descrita no Exemplo 120 iniciando como a amina mencionada e ácido 4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzóico, o subproduto de hidrólise da síntese de Exemplo 56 (ES-MS: 387 (Μ + H )+; HPLC analítica: W = 3,33 minutos (Grau 1)): Tabela 4 Exemplo Amina Nome do composto ES-MS (M+H)+ Ut Grau 1 [min] 125 A7 4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-N,N-dimetil- benzamída 414 3,40 126 A4 4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-N-metil- benzamida 400 3,22 127 A6 {4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-fenil}-(4-metil- piperazin-1 -il)-metanona 469 2,92 128 A5 {4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-fenil}-morfolin- 4-il-metanona 456 3,36 Os seguintes compostos (tabela 5) são preparados por acopla- mento susuki de uma maneira similiar ao descrito no Exemplo 3 ou no E- xemplo 1b iniciando com 4-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 67) ou 4-(4-bromo-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina (Exem- plo 87) e o ácido bórnico apropriado: Tabela 5 Exemplo Ácido borônico Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad. 1 [min] 129 B43 C-{4'-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}- metilamina 448 3,23 130 B9 6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-(4'- metóxi-bifenil-4-il)-quinazolina 449 4,33 131 B44 {4'-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}- metanol 449 3,76 132 B6 4'-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-bifenil-4-ol 435 3,76 133 B1 4-(3',4'-Dimetóxi-bifenil-4-il)-6- (3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolina 479 4,11 134 B13 6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4- (3',4',5'-trimetóxi-bifenil-4-il)- quinazolina 509 4,11 135 B19 Amida de ácido 4'-[6-(3,4- Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]- bifenil-4-carboxílico 462 3,59
Exemplo 136
6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-(4'-metoximetil-bifenil-4-il)-quinazolina
O composto do título é obtido por eterificação de {4'-[6-(3,4- dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}-metanol (Exemplo 136) utilizando iodometano (Fluka, Buchs1 Suíça): ES-MS: 463 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 4,29 minutos (Grau 1). Exemplo 137
3-{4-[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-propilamina
O composto do título é obtido de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1, iniciando com éster terc-butílico de ácido (3-{4-[4-(3,4- Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-propil)-carbâmico (Exemplo 49): ES-MS: 446 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,93 minutos (Grau 1). Exemplo 138 2-{4-[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-etilamina
O composto do título é obtido de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1, iniciando com éster terc-butílico de ácido (2-{4-[4-(3,4- Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-etil)-carbâmico (Exemplo 51): ES-MS: 432 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,81 minutos (Grau 1). Exemplo 139
3-{5-[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}^ropilamina
O composto do título é obtido de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1, iniciando com 6-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)-4-(3,4-dimetóxi- fenil)-quinazolina (Exemplo 74): ES-MS: 446 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,89 minutos (Grau 1). Exemplo 140
2-{5-[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-etilamina
O composto do título é obtido de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1, iniciando com 6-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)-4-(3,4-dimetóxi- fenil)-quinazolina (Exemplo 74) e utilizando N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butila (Fluka, Buchs, Suíça): ES-MS: 432 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,81 minutos (Grau 1). Exemplo 141
4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-quinazolina
O composto do título é obtido de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1, iniciando com 6-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)-4-(3,4-dimetóxi- fenil)-quinazolina (Exemplo 74) e utilizando iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça): ES-MS: 417 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,74 minutos (Grau 1). Exemplo 142
4-[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-benzamida
O composto do título é obtido de uma maneira similar à descrita no Exemplo 120 utilizando amônia (A2) e iniciando com ácido 4-[4-(3,4- dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-benzóico (Exemplo 151a): ES-MS: 415 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,15 minutos (Grau 1).
O material de partida é preparado como segue: Exemplo 142a Ácido 4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-benzóico.
O composto do título é obtido de uma maneira similar à descrita no Exemplo 119, iniciando com éster metílico de ácido 4-[4-(3,4-Dimetóxi- fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-benzóico (Exemplo 58): ES-MS: 417 (M + H)+;
HPLC analítica: tret = 3,22 minutos (Grau 1). Exemplo 143
Amida de ácido 5-[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridina-2- carboxílico.
Uma mistura de 80 mg (0,204 mmol) de 5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]-piridina-2-carbonitrila (Exemplo 86) em 2 ml de dioxano e 0,51 ml (0,51 mmol) de 1 M de LiOH aquoso é agitada durante 100 minutos a 100°C. A mistura reacional é refriada bruscamente com 0,51 ml (0,51 mmol) de 1 M HCI aquoso, diluída e extraída com EtOAc e CH2CI2. A cama- da orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada in vá- cuo. O resíduo e purificado por cromatografia instantânea (CH2CI2/MeOH 0% a 4%) para produzir o composto do título como sólido amarelo-pálido. ES-MS: 387 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,99 minutos (Grau 1). Exemplo 144
C-{5-[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-metilamina
Uma mistura de 95 mg (0,204 mmol) de 5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-
quinazolin-6-il]-piridina-2-carbonitrila (Exemplo 86) em 5 ml MeOH, 0,25 ml de amoníaco aquoso concentrado e uma ponta de espátula de Níquel Ra- ney é agitada durante 45 horas em ta sob 100 kPa (1 bar) de hidrogênio. O catalizador e filtrado e lavado com MeOH. O filtrado é evaporado in vácuo. O resíduo é purificado por RP-HPLC preparativa (H2O/ CH3CN e 0,1% TFA), As frações puras são basificadas com NaHC03, concentrada e extraída com EtOAC (3x). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para fornecer o composto do título como um sólido laranja. ES-MS: 373 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,53 minutos (Grau 1). Exemplo 145
6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-[6-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]- quinazolina. Uma mistura de 45 mg (0,1 mmol) de 6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(6- piperazin-1-il-piridin-3-il)-quinazolina (Exemplo 145a) em 1,5 ml piridina e 17,4 mg (0,15 mmol) cloreto de metanossulfonila (Fluka, Buchs, Suíça) é agitada durante 70 minutos em ta. A mistura reacional é diluída em água e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vácuo. O resíduo é adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia instantânea (CH2CI2/MeOH 0% a 3%) para produzir o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 506 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,13 minutos (Grau 1). O material de partida é preparado como segue:
Exemplo 145a
6-(3,4-Dimetóxi-fenil)^-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-quinazolina.
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1 iniciando com éster terc-butílico de ácido 4-{5-[6-(3,4-dimetóxi- fenil)-quinazolin-4-il]-piridin-2-il}-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 100): . ES-MS: 428 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,79 minutos (Grau 1). Exemplo 146
1-(4-{5-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazoMn^-il]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)- etanona.
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao
Exemplo 145 iniciando com 6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(6-piperazin-1-il-piridin-3- il)-quinazolina (Exemplo 145a) e cloreto de acetila (Fluka, Buchs, Suíça): ES-MS: 470 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,98 minutos (Grau 1). Exemplo 147
1-{4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-pirrolidin-2-ona
Sob Ar, uma mistura de 75 mg (0,174 mmol) de 4-(4-bromo- fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 87), 1 mg (0,0009 mmol) bis(dibenzilidenoacetona) paládio (II) (Fluka, Buchs, Suíça), 1,6 mg (0,0027 mmol) de Xantphos (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina], Aldri- ch, Buchs, Suíça) 81 mg (0,244 mmol) de carbonato de césio e 17,8 mg (0,209 mmol) 2-pirrolidinona (Fluka, Buchs, Suíça) em 0,18 ml de dioxano é agitada durante 22 horas a 100°C. A mistura reacional diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo é adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia instantânea (CH2CI2/fMeOH 0% a 3%) para produzir o composto do título como um sólido amarelo. ES-MS: 426 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,55 minutos (Grau 1),
Materiais de partida aminocarbonila cíclica comercialmente disponível: L1 2-azetidinona (Fluka, Buchs, Suíça)
L2 2-piperidinona (Fluka, Buchs, Suíça)
L3 2-oxazolidinona (Fluka, Buchs, Suíça)
L4 1-metil-2-imidazolidinona (Acros, Basel, Suíça)
Os seguintes compostos (tabela 6) são preparados de uma ma- neira similar ao descrito no exemplo 147 com material de partida de amino- carbonila cíclica:
Tabela 6
Exemplo Amina Nome do composto ES-MS (M+H)+ tret Grad. 1 [min] 148 L1 1 -{4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-fenil}-azetidin-2-ona 412 3,52 149 L2 1 -{4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-fenil}-piperidin-2-ona 440 3,58 150 L3 3-{4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-fenil}-oxazolidin-2- ona 428 3,44 151 L4 1 -{4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-fenil}-3-metil- imidazolidin-2-ona 441 3,49
Exemplo 152
6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-pirazol-1-il-quinazolina.
Uma mistura de 64 mg (0,214 mmol) de 4-cloro-6-(3,4-dimetóxi- fenil)-quinazolina (Exemplo 152a) e 73 mg pirazol (Fluka, Buchs, Suíça) em 2 ml DMF é agitada em ta durante a noite. A mistura reacional é refriada bruscamente com água e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vácuo. O resíduo é adsorvido em sorvente Isoluto (HM-N lsoluto) e purifi- cado por RP-MPLC (H2O/ CH3CN e 3% PrOH), as frações puras são con- centradas e o produto precipita-se. O sólido é filtrado, dissolvido em CH2CI2, secado sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco. ES-MS: 333 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,71 minutos (Grau 1),
O material de partida é preparado como segue: Exemplo 152a
4-Cloro-6-(3.4-dimetóxi-fenil)-quinazolina.
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao descrito no Exemplo 3a utilizando B1; ES-MS: 301 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,63 minutos (Grau 1). Exemplo 153
6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-4-ri ,2,41triazol-1 -il-quinazolina.
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao descrito no Exemplo 152 utilizando 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suíça); ES- MS: 334 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,41 minutos (Grau 1). Exemplo 154
6-(3.4-Dimetóxi-fenil)-4-pirrol-1-il-quinazolina.
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao descrito no Exemplo 152 utilizando pirrol (Fluka, Buchs, Suíça) que é des- protonado antecipadamente com NaH; ES-MS: 332 (M + H)+; HPLC analíti- ca: Ut = 3,75 minutos (Grau 1). Exemplo 155
4,6-Bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-flúor-quinazolina.
O composto do título é obtido de uma maneira similar ao descri-
to no Exemplo 3 iniciando de 5-flúor-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 155a) e utilizando ácido borônico B1. ES-MS: 421 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,55 minutos (Grau 1). Exemplo 155a 5-Flúor-3H-quinazolin-4-ona.
2,7 g (11,4 mmols) de 2-amino-6-fluorobenzamida (ABCR, Karls- ruhe, Alemanha) em 50 ml trietilortoformiato (Fluka, Buchs, Suíça) são a- quecidos durante 46 horas a 130°C. A mistura reacional é evaporada até a secura in vácuo. O resíduo é triturado em hexano/EtOAc e o sólido é filtrado e secado para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco. ES-MS: 243, 245 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,49min (Grau 1). Exemplo 156
4-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-5-flúor-quinazolin-4-il]-benzamida.
O composto do título é obtido de uma maneira similar ao descri- to no Exemplo 3 iniciando de 5-flúor-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 155a) e utilizando ácido borônico B19. ES-MS: 404 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3,09 minutos (Grau 1). Exemplo 157
{5-[4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-(2-metóxi-etil)- amina.
O composto do título é sintetizado por acoplamento Suzuki de uma maneira similar ao descrito no Exemplo 1b iniciando de 4-(3,4-dimetóxi- fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinazolina (Exemplo 157a) e utilizando (5-bromo-piridin-2-il)-(2-metóxi-etil)-amina (ES-MS: 231, 233 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 1,96 minutos (Grau 1)) é obtido de uma maneira similar ao B60a utilizando A12: ES-MS: 417 (M + H)+; HPLC analí- tica: tret = 2,73 minutos (Grau 1). Exemplo 158
4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- quinazolina.
O composto do título é sintetizado de uma maneira similar ao descrito no B57 iniciando com 6-Bromo-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina (Exemplo 1b): ES-MS: 393 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2,50 minutos (Grau 1). Exemplo 159: Cápsulas macias
5000 cápsulas de gelatina macia, cada uma compreendendo
como ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I menciona- dos nos exemplos precedentes, são preparadas como segue: Composição
Ingrediente ativo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente ativo é pulverizado e suspenso em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefosse S.A., Saint Priest, France) e moído em um pulverizador úmido para produzir um tamnho de partícula de cerca de 1 a 3 μιτι. Porções de 0,419 g da mistura são então entroduzidas dentro de cápsula de gelatina macia utilizando uma máquina de enchimento de cápsula.

Claims (16)

1. Composto da fórmula I, R3 R2 em que R1 é hidrogênio; ou amino que é não-substituído ou monossubs- tituído com alquila ou cicloalquila; R2 é uma arila substituída ou não-substituída ou heteroarila substituída ou não-substituída; R3 é hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi ou ciano; R4 é arila não-substituída ou substituída ou heteroarila substituí- da ou não-substituída; e R5 é hidrogênio, metila ou metila substutuída com halogênio; com a condição de que se R4 for pirazolila substituída ou não-substituída então R1 é amino que é não-substituído ou monossubstituído com alquila ou cicloalquila e R21 R3 e R5 são como definido acima; e com a condição de que se R2 for oxoindolila não-substituída ou substituída, então R1 é amino que é não-substituído ou monossubstituído com alquila ou cicloalquila e R3, R4 e R5 são como definido acima; ou um tautômero dos mesmos ou um N-óxido dos mesmos, ou um sal, ou um hidrato ou solvato dos mesmos.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogênio; ou amino que é não-substituído ou monossubs- tituído com CrC7 (preferivelmente Ci-C4)-alquila ou C3-C8 (preferivelmente C3-C5)-cicloalquila; R2 é arila não-substituída ou substituída em que a arila é sele- cionada do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, ace- naftilenila, fluorenila, fenalenila, fenantrenila e antracenila, cada dos quais é não-substituída ou substituída por um ou mais, preferivelmente até três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Cr C7-alquila; C2-C7-alquenila; C2-C7-alquinila; C6-Ci8-aril-Ci-C7-alquila em que arila é preferivelmente fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, acenaftilenila, fluorenila, fenalenila, fenantrenila ou antracenila e é não-substituída ou substituída por CrC7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, espe- cialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila; (pirrolidini- Ia (especialmente pirrolidino), piperidinila (especialmente piperidino), pipera- zinila (especialmente piperazino), morfolino, tiomorfolino, piridinila, pirimidini- la, pirazinila ou piridazinil)-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, pi- perazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, espe- cialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, por exem- plo pirrolidino-Ci-C7-alquila, piperidino-Ci-C7-alquila, morfolino-Ci-C7-alquila, tiomorfolino-Ci-C7-alquila, N-Ci-C7-alquil-piperazino-Ci-C7-alquila, ou N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino-substituído ou não-substituído pirroli- dino-Ci-C7-alquila; (pirrolidinila (especialmente pirrolidino), piperidinila (es- pecialmente piperidino), piperazinila (especialmente piperazino), piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-óxi-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, pi- peridinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não- substituída ou substituída por CrC7-alquila, tal como metila ou etila, por pir- rolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazi- no, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci- C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorome- tila; (pirrolidinila (especialmente pirrolidino), piperidinila (especialmente pipe- ridino), piperazinila (especialmente piperazino), piridinila, pirimidinila, pirazi- nila ou piridazinil)-carbonil-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, pi- perazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal como metila ou etila, por pirrolidinila, espe- cialmente pirrolidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-CrC7-alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila; halo-Ci- C7-alquila; hidróxi-Ci-C7-alquila; CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila; Ci-C7-alcóxi-Ci- C7-alcóxi-CrC7-alquila; fenilóxi- ou naftilóxi-CrC7-alquila; fenil-Ci-C7-alcóxi- ou naftil-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila; amino-CrC7-alquila; N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquila e/ou mono-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila e/ou (mono- ou di-(Ci- C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila; Ci-C7-alcóxi-Ci-C7- alquilamino-CrC7-alquila; mono- ou di-[C6-Ci8-aril-Ci-C7-alquila em que arila é não-substituída ou substituída por CrC7-alquila, por pirrolidinila, por pipe- razinila, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi e/ou por halo-CrC7-alquila; (pirrolidinila, piperidinila, piperazini- la, morfolino, tiomorfolino, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-Ci- C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7- alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi e/ou por halo-Ci-C7-alquila; (pirrolidi- nila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)- óxi-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, piri- midinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por Ci-C7- alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di- Ci-C7-alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi e/ou por halo-Ci-C7-alquila; e/ou (pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-carbonil-Ci-C7-alquila em que pirrolidinila, piperidinila, piperazini- la, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substi- tuída por Ci-C7-alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N- mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi e/ou por halo-Ci-C7-alquila; especialmente naftil- e/ou fenil-Ci-C7-alquil]-amino-Ci-C7- alquila; Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila; carbóxi-Ci-C7-alquila; benzoil- ou naftoilamino-Ci-C7-alquila; Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila; fenil- ou naftilsulfonilamino-Ci-C7-alquila em que fenila ou naftiia é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7- alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila, halo; hidróxi; Ci-C7-alcóxi; C6-Ci8-aril-Ci-C7-alcóxi em que arila é preferivelmente fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, acenaftilenila, fluorenila, fenalenila, fenantre- nila ou antracenila e não-substituída ou substituída por Ci-C7-alquila, tal co- mo metila ou etila, por Ci-CT-alcóxi, por pirrolidinila, especialmente pirrolidi- no, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi, tal como metóxi, e/ou por halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila; halo-CrC7-alcóxi; hidróxi-Ci- C7-alcóxi; Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi; amino-Ci-C7-alcóxi; N-CrC7- alcanoilamino-Ci-C7-alcóxi; N-não-substituído-, N-mono- ou N,N-di-(CrC7- alquil)carbamoil-Ci-C7-alcóxi; fenil- ou naftilóxi; fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi; (pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piri- dazinil)-Ci-C7-alcóxi em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituída por Ci- C7-alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por CrC7-alcóxi e/ou por halo-Ci-C7- alquila; (pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinil)-óxi-Ci-C7-alcóxi em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila é não-substituída ou substituí- da por Ci-C7-alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N- mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquilamino, por halo, por Ci-C7-alcóxi e/ou por halo-Ci-C7-alquila; Ci-C7-alcanoilóxi; benzoil- ou naftoilóxi; Ci-C7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquitio; CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquiltio; fenil- ou naftiltio; fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio; CrC7-alcanoiltio; benzoil- ou naftailtio; nitro; amino; mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino; mono- ou di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)- amino; Ci-C7-alcanoilamino; benzoil- ou naftoilamino; Ci-C7- alquilsulfonilamino; fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alquila; fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino; Ci-C7- alcanoíla; Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcanoíla; carboxila; Ci-C7-alcóxi-carbonila; fenóxi- ou naftoxicarbonila; fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila; C1-Cio-, es- pecialmente Ci-C4-alquilendióxi; carbamoíla; N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7- alquila, naftil-CrC7-alquila, pirrolidinila-Ci-C7-alquila, piperidinila -Ci-C7- alquila, piperazinil- ou N-CrC7-alquil)-piperazinil-Ci-C7-alquila, fenil-Ci-C7- alquila, mono-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila e/ou (N'-mono- ou N'N'-di-(CrC7- alquil)-amino-Ci-C7-alquil)-amino-carbonila; N-C1-C7^lcoxi-Ci-C7- alquilcarbamoíla; pirrolidin-1 -carbonila; amino-N-pirrolidin-1-carbonila; N- mono- ou N,N-di(Ci-C7-alquil)amino-pirrolidin-1-carbonila; piperidin-1- carbonila; morfolin-4-carbonila; tiomorfolin-4-carbonila; S-oxo-tiomorfolin-4- carbonila; S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonila; piperazin-1-carbonila; N-CrC7- alquil-piperazin-1-carbonila; N-Ci-C7-alcoxicarbonil-piperazin-1-carbonila; N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino-substituído ou não-substituída pirroli- dinila-Ci-C7-alquila; ciano; CrC7-alquenileno ou -alquinileno; Ci-C7- alquilsulfonila; fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não- substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por- ções Ci-C7-alquila; fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonila; sulfamoíla; N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenil-, naftil-, pirrolidinila(especialmente pirrolidino)- Ci-C7-alquila, piperidinil(especialmente piperidino)-Ci-C7-alquila, piperazi- nil(especialmente piperazino)-Ci-C7-alquila, N-Ci-C7- alquilpiperazinil(especialmente 4-Ci-C7-alquilpiperazino)-CrC7-alquila, fenil- Ci-C7-alquil- e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila; pirazolila; pirazolidinila; pirrolila; piridila que é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alcóxi, e/ou por halo-CrC7-alquila, pirrolidinila; piperidinila; morfolinila; tiomorfolinila; S- oxo-tiomorfolinila; S,S-dioxotiomorfolinila; piperazinila; N-CrC7-alquil- piperazinila; 4-(fenil-Ci-C7-alquil)-piperazinila; 4-(naftil-Ci-C7-alquil)- piperazinila; 4-(Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila; 4-(fenil-Ci-C7- alcoxicarbonil)-piperazinila e4-(naftil-Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila; ou é heteroarila não-substituída ou substituída onde heteroarila é selecionada do grupo consistindo em imidazolila, tiofenila, pirazolila, pirrolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, furila, 2H- ou 4H-piranila, oxazolila, tiazolila, 5H-indazolila, isoindolila, quinolila, isoquinolinila, ftalazinila, 1,8-naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, indolizinila, 4H-quinolizinila, pteridinila, purinila, carbazolila, beta-carbolinila, acridinila, fenantridinila, fenizinila, 1,7- fenantrolinila, perimidinila, benzofuranila, isobenzofuranila, 2H-cromenila, 4aH-isocromenila, tiantrenila, xantenila, fenoxathiinila, fenoxazinila ou fenoti- azinila, cada dos quais é não-substituída ou substituída como mencinado acima para arila; R3 é hidrogênio, halogênio, CrC7-alquila, CrC7-alcóxi ou ciano; R4 é arila não-substituída ou substituída ou heteroarila substituí- da ou não-substituída, independentemente selecionada de arila não- substituída ou substituída como definido para R2 e heteroarila não- substituída ou substituída onde heteroarila é selecionada do grupo consis- tindo em imidazolila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, pirida- zinila, furila, 2H- ou 4H-piranila, oxazolila, tiazolila, 5H-indazolila, indolila, isoindolila, quinolila, isoquinolinila, ftalazinila, 1,8-naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, indolizinila, 4H-quinolizinila, pteridinila, purinila, car- bazolila, beta-carbolinila, acridinila, fenantridinila, fenizinila, 1,7-fenantrolinila, perimidinila, benzofuranila, isobenzofuranila, 2H-cromenila, 4aH- isocromenila, tiantrenila, xantenila, fenoxathiinila, fenoxazinila ou fenotiazini- la, como definido para R2; ou, se R1 for amino ou amino monossubstituído com Ci-C7 (preferivelmente Ci-C4)-alquila ou C3-C8(preferivelmente C3-C5)- cicloalquila, podem também ser pirazolila, onde cada heteroarila é não- substituída ou substituída como descrito acima para arila R2; e R5 é hidrogênio, metila ou metila substutuída com halogênio; ou um tautômero dos mesmos ou um N-óxido dos mesmos, ou um sal far- maceuticante aceitável, ou um hidrato ou solvato dos mesmos.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogênio, amino, N-mono-Ci-Cio (preferivelmente C1-C4)- alquilamino ou C3-C8 (preferivelmente C3-C5)-cicloalquilamino, R2 é fenila, naftila, pirrolila, tiofenila, pirazolila, triazolila, piridila, quinolila ou quinoxalinila, ou é pirrolopiridinila, cada das quais é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-C7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, feni- la que é não-substituída ou substituída por um a três substituintes indepen- dentemente selecionados de hidroxil-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7- alquila, Ci-C7-alcóxi, amino e carbamoíla, halo, hidróxi, C-i-C7-alcóxi, CrC7- alcóxi-Ci-C7-alcóxi, halo-Ci-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, amino, N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)- amino, Ci-C7-alcanoilamino, carbóxi, Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil-Ci-C7- alcoxicarbonila, naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftoxicarboni- la, Ci-C4-alquilendióxi, ciano, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, N',N'-di-(Ci-C7-alquil)amino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-CrC7-alquila e/ou fenil- Ci-C7-alquil)-carbamoíla, piperidin-1-carbonila, piperazin-1-carbonila, 4-Cr C7-alquil-piperazin-1-carbonila, morfolin-4-carbonila, tiomorfolin-4-carbonila, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonila, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, N',N'-di-(Ci-C7-alquil)amino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-sulfamoíla, pirazolila, pirazo- lidinila, pirrolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-C7-alquil- piperazinila, 4-(fenil-CrC7-alquil)-piperazinila, 4-(naftil-Ci-C7-alquil)- piperazinila, 4-(Ci-C7-alcanoil)-piperazinila, 4-(Ci-C7-alcoxicarbonil)- piperazinila, 4-(fenil-Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(naftil-Ci-C7- alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(Ci-C7-alcanossulfonil)-piperazinila, 2-oxo- pirrolidin-1-ila, 2-oxo-azetidin-1-ila, 2-oxo-piperidin-1-ila, 3-CrC7-alquil-2-oxo- imidazolidin-1-ila, morfolinila, tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila e S,S- dioxotiomorfolinila, e/ou de 2-amino-pirimidin-5-il-CrC7-alquila, 4-CrC7- alquil-piperazin-1-carbonil-CrC7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1-carbonil-Cr C7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1-il-CrC7-alcóxi, 4-Ci-C7-alquil-piperazino- Ci-C7-alcóxi, piridina (por exemplo, -2)-ilóxi-Ci-C7-alcóxi, pirimidin(por exem- pio, -4)-ilóxi-Ci-C7-alcóxi, N,N-di(Ci-C7-alquil)amino-pirrolidin-1-carbonila e (não-substituída ou CrC7-alcóxi- e/ou halo-Ci-C7-alcóxi-substituído) piri- din(por exemplo, -3))-ila; R3 é hidrogênio, ou ele é halo, preferivelmente hidrogênio, R4 é fenila, naftila, pirrolila, tiofenila, triazolila, piridila, quinolinila, quinoxalinila, furanila ou 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-ila, cada das quais é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluoro- metila, amino-Ci-C7alquila, tal como aminometila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino-Ci-C7-alcóxi, fenil-Ci-C7-alcóxi, amino, N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, hidroxil-Ci-C7-alquila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-amino, CrC7-alcanoíla, carbóxi, CrC7-alcoxicarbonila, fenil-Ci-C7-alcoxicarbonila, naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naf- toxicarbonila, Ci-C4-alquilendióxi, ciano, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Cr C7-alquila, N',N'-di-(C1-C7-alquil)amino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-CrC7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-carbamoíla, piperidin-1-carbonila, piperazin-1- carbonila, 4-Ci-C7-alquil-piperazin-1-carbonila, morfolin-4-carbonila, tiomor- folin-4-carbonila, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonila, S,S-dioxotiomorfolin-4- carbonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, N',N'-di-(Ci-C7- alquil)amino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-CrC7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)- sulfamoíla, pirazolila, pirazolidinila, pirrolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazi- nila, 4-Ci-C7-alquil-piperazinila, 4-(fenil-Ci-C7-alquil)-piperazinila, 4-(naftil-Ci- C7-alquil)-piperazinila, 4-(Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(fenil-Ci-C7- alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(naftil-Ci-C7-alcoxicarbonil)-piperazinila, morfo- linila, tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila e S,S-dioxotiomorfolinila, e/ou de 2- amino-pirimidin-5-il-Ci-C7-alquila, 4-Ci-C7-alquil-piperarzin-1-carbonil-Ci-C7- alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1 -carbonil-CrC7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1 - il-Ci-C7-alcóxi, 4-Ci-C7-alquil-piperazino-Ci-C7-alcóxi, piridina (por exemplo, -2)-ilóxi-CrC7-alcóxi, pirimidin(por exemplo, -4)-ilóxi-Ci-C7-alcóxi, N,N-di(Ci- C7-alquil)amino-pirrolidin-1-carbonila e (não-substituída ou Ci-C7-alcóxi- e/ou halo-Ci-C7-alcóxi-substituído) piridin(por exemplo, -3))-ila; e R5 é hidrogênio; ou um tautômero dos mesmos ou um N-óxido dos mesmos, ou um sal far- maceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato dos mesmos.
4. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogênio, amino, N-mono-Ci-Cio (preferivelmente CrC4)- alquilamino ou C3-C8 (preferivelmente C3-C5)-cicloalquilamino, R2 é fenila, naftila, pirrolila, tiofenila, pirazolila, triazolila, piridila, quinolila ou quinoxalinila, cada dos quais é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)- amino, carbóxi, Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil-Ci-C7-alcoxicarbonila, naftil-Ci- C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftoxicarbonila, Ci-C4-alquilendióxi, car- bamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, N',N'-di-(Ci-C7-alquil)amino-Ci- C7-alquila, pirrolidino-CrC7-alquila e/ou fenil-CrCralquiO-carbamoíla, pipe- ridin-1-carbonila, piperazin-1-carbonila, 4-C1-C7-alquil-piperazin-1-carbonila, morfolin-4-carbonila, tiomorfolin-4-carbonila, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonila, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7- alquila, N',N'-di-(CrC7-alquil)amino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-sulfamoíla, pirazolila, pirazolidinila, pirrolila, pirrolidini- Ia1 piperidinila, piperazinila, 4-C1-C7-alquil-piperazinila, 4-(fenil-C-i-C7-alquil)- piperazinila, 4-(naftil-CrC7-alquil)-piperazinila, 4-(C1-C7-alcoxicarbonil)- piperazinila, 4-(fenil-CrC7-alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(naftil-CrC7- alcoxicarbonil)-piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila e S,S-dioxotiomorfolinila, e/ou de 2-amino-pirimidin-5-il-Ci-C7-alquila, 4-Ci-C7- alquil-piperazin-1-carbonil-CrC7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1-carbonil-Ci- C7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1-il-CrC7-alcóxi, 4-Ci-C7-alquil-piperazino- Ci-C7-alcóxi, piridina (por exemplo, -2)-ilóxi-CrC7-alcóxi, pirimidin(por exem- plo, -4)-ilóxi-CrC7-alcóxi, N,N-di(Ci-C7-alquil)amino-pirrolidin-1-carbonila e (não-substituída ou Ci-C7-alcóxi- e/ou halo-Ci-C7-alcóxi-substituído) piri- din(por exemplo, -3))-ila; R3 é hidrogênio ou halo, preferivelmente hidrogênio, R4 é fenila, naftila, pirrolila, tiofenila, triazolila, piridila, quinolinila ou quinoxalinila cada dos quais é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-amino, car- bóxi, CrC7-alcoxicarbonila, fenil-CrC7-alcoxicarbonila, naftil-Ci-C7- alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftoxicarbonila, Ci-C4-alquilendióxi, car- bamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, N',N'-di-(Ci-C7-alquil)amino-Ci- Cy-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-carbamoíla, pipe- ridin-1 -carbonila, piperazin-1 -carbonila, 4-Ci-C7-alquil-piperazin-1 -carbonila, morfolin-4-carbonila, tiomorfolin-4-carbonila, S-oxo-tiomorfolin-4-carbonila, S,S-dioxotiomorfolin-4-carbonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7- alquila, N',N'-di-(Ci-C7-alquil)amino-Ci-C7-alquila, pirrolidino-Ci-C7-alquila e/ou fenil-CrC7-alquil)-sulfamoíla, pirazolila, pirazolidinila, pirrolila, pirrolidini- Ia1 piperidinila, piperazinila, 4-Ci-C7-alquil-piperazinila, 4-(fenil-C1-C7-alquil)- piperazinila, 4-(naftil-CrC7-alquil)-piperazinila, 4-(C1-C7-alcoxicarbonil)- piperazinila, 4-(fenil-CrC7-alcoxicarbonil)-piperazinila, 4-(naftil-Ci-C7- alcoxicarbonil)-piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila e S,S-dioxotiomorfolinila, e/ou de 2-amino-pirimidin-5-il-Ci-C7-alquila, 4-Ci-C7- alquil-piperarzin-1-carbonil-Ci-C7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1-carbonil-Ci- C7-alcóxi, 4-pirrolidino-piperidin-1 -il-Ci-C7-alcóxi, 4-Ci-C7-alquil-piperazino- Ci-C7-alcóxi, piridina (por exemplo, -2)-ilóxi-CrC7-alcóxi, pirimidin(por exem- pio, -4)-ilóxi-CrC7-alcóxi, N,N-di(Ci-C7-alquil)amino-pirrolidin-1-carbonila e (não-substituída ou CrC7-alcóxi- e/ou halo-Ci-C7-alcóxi-substituído) piri- din(por exemplo, -3))-ila; e R5 é hidrogênio; ou um tautômero dos mesmos ou um N-óxido dos mesmos, ou um sal far- maceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato dos mesmos.
5. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogênio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropi- lamino; R2 é fenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 3-cloro-4-n-propóxi-fenila, 4-carbóxi-3-metoxifenila, 4- metoxicarbonil-3-metoxifenila, 4-carbamoilfenila, 4-N-metilcarbamoil-3- metóxi-fenila, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)-3-metóxi-fenila, 4-(4-metilpiperazin-1 -carbonil)-3-metoxifenila, 4-(4-morfolin1 -carbonil)-3-metoxifenila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 4-(piperazin-1-il)-fenila,4-sulfamoil-fenila, 4-N,N-dimetil-sulfa-moilfenila, 4-pirazolil-fenila, pirrolila, pirazolila, tiofenila, 1,2,4-triazol-1-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, ou 6-piperazino- piridin-3-ila; R3 é hidrogênio, R4 é 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4-hidróxi-3-metoxifenila, 3- hidróxi-4-n-propoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 4-etóxi-3- metoxifenila, 3-(2-metóxi-etóxi)-4-metoxifenila, 3-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)- fenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-cloro-4-n-propoxifenila, 4-metoxicarbonil-3- metoxifenila, 4-carbamoilfenila, Ν,Ν-dimetil-aminossulfonilfenila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, piridin-3-ila, 6-metóxi- piridin-3-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 6-amino-piridin-3-ila, [6-(piperazin-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ila, 2-(piperazin-1-il)-piridin-4-ila ou 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)- piridin-4-ila, e R5 é hidrogênio, ou um tautômero dos mesmos ou um N-óxido dos mesmos, ou um sal far- maceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato dos mesmos.
6. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que lamino; R1 é hidrogênio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropi- R2 é fenila, 4-trifluorometilfenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 4- clorofenila, 4-bromofenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-etoxifenila, 3,4- dimetoxifenila, 4-etóxi-3-metóxi-fenila, 3,4-dietóxi-fenila, 3-benzilóxi-4- metoxifenila, 4-(2-metoxietóxi)-3-metóxi-fenila, 4-trifluormetoxifenila, 4- metóxi-3-trifluorometoxifenila, 4-(3-terc-butoxicarbonilamino-propóxi)-3- metóxi-fenila, 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetóxi)-3-metóxi-fenila, 3,4,5- trimetoxifenila, 3-cloro-4-n-propóxi-fenila, 4-acetilaminofenila, 4-carbóxi-3- metoxifenila, 4-metoxicarbonil-fenila, 4-metoxicarbonil-3-metoxifenila, 4- cianofenila, 4-bifenilila, 4'-amino-bifenil-4-ila, 4'-metóxi-bifenil-4-ila, 4'- hidroximetil-bifenil-4-ila, 4'-metoximetil-bifenil-4-ila,3',4'-dimetóxi-bifenil-4-ila, [4'-carbamoil-bifenil-4-ila,4-carbamoilfenila, 4-N-metilcarbamoil-3-metóxi- fenila, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenila, 4-(N-metilcarbamoil)-fenila, 4-(N,N- dimetil-carbamoil)-3-metóxi-fenila, 4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-3- metoxifenila, 4-(morfolin-4-carbonil)-fenila, 4-(4-morfolin-1 -carbonil)-3- metoxifenila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, A- (piperazin-l-il)-fenila, 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-feniia, 4-(2-oxo-azetidin-1-il)- fenila, 4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-fenila, 4-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-fenila, [4-metanossulfonil-fenila, 4-sulfamoil-fenila, 4-N,N-dimetil-sulfamoilfenila, A- pirazolil-fenila, pirrolila, pirazolila, tiofenila, especialmente tiofen-3-ila, 1,2,4- triazol-1-ila, 2-metóxi-piridin-4-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila [6-piperazino-piridin-3-ila, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- [5-ila, 4-[6-(4-metanossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-ila, 5-(4-acetilpiperazin- [ 1 -il)-piridin-3-ila ou 2-[4-(terc-butoxicarbonil)-piperazin-1 -il]-piridin-4-ila; R3 é hidrogênio, R4 é 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4-hidróxi-3-metoxifenila, 3- hidróxi-4-n-propoxifenila, 3-etoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4-dietoxifenila, [3,4,5-trimetoxifenila, 3-etóxi-4-metóxi-fenila, 4-etóxi-3-metoxifenila, 3-(2- metóxi-etóxi)-4-metoxifenila, 3-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-fenila, 3-benzilóxi-4 metoxifenila, 4-(3-aminopropóxi)-3-metóxi-fenila, 5-(3-aminopropóxi)-3- metóxi-fenila, 4-(2-aminoetóxi)-3-metóxi-fenila, 5-(2-aminoetóxi)-3-metóxi- fenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-cloro-4-metóxi-fenila, 3-cloro-4-n- propoxifenila, 4-(3-terc-butoxicarbonilaminopropóxi)-3-metóxi-fenila, 4-(2- erc-butoxicarbonilamino-etóxi)-3-metóxi-fenila, 4-formil-fenila, A- metoxicarbonil-3-metoxifenila, 3-carbamoil-fenila, 4-carbamoilfenila, A- carbamoil-3-metóxi-fenila, 3-sulfamoil-fenila, N,N-dimetil- aminossulfonilfenila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, [6-aminometil-piridin-3-ila, piridin-3-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 5-metóxi-piridin- [3-ila, 2-metóxi-piridin-4-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 6-amino-piridin-3-ila, 6- amino-5-trifluorometilpiridin-3-ila, 6-dimetilamino-piridin-3-ila, 6-metilamino- piridin-3-ila, 6-isobutilamino-piridin-3-ila, 6-(2-metoxietilamino)-piridin-3-ila, 6 (piperazin-1 -il)-piridin-3-ila, 6-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ila, 2-(piperazin-1-il)-piridin-4-ila, 6-carbamoil-piridin-3-ila, 2-ciano-piridin-5- ila, 5-ciano-piridin-3-ila, 6-(2-hidroxietil-amino)-piridin-3-ila, 2-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-4-ila, 6-morfolin-4-il-piridin-3-ila, furan-2- ila, furan-3-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, ou quinolin-3-ila e R5 é hidrogênio, ou um tautômero dos mesmos ou um N-óxido dos mesmos, ou um sal far maceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato dos mesmos.
7. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, sele cionados do grupo consistindo nos seguintes compostos: [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-quinazolina, éster terc-butílico de ácido 4-{5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin [2-il}-piperazina-1 -carboxílico, [4,6-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-2-il]-n-propil-amina, [6-(6-metóxi-piridin-3-il)-4-fenil-quinazolina, [3-[2-amino-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]fenol, [6-(3-cloro-4-n-propóxi-fenil)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina, [4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenol, [6-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolina, [6-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina, éster metílico de ácido 4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi benzóico, [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-quinazolina, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-quinazolina, éster metílico de ácido 4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metóxi benzóico, [4-(3-cloro-4-n-propóxi-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-quinazolina, [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolina, [4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina, [6-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-4-(4-pirazol-1-il-fenil)-quinazolina, [3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol, [4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol, [4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzamida, [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-quinazolina, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-fenil-quinazolina, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-tiofen-2-il-quinazolina, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(3-metóxi-fenil)-quinazolina, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4-metóxi-fenil)-quinazolina, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4-pirazol-1 -il-fenil)-quinazolina, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-quinazolina, [4-[6-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida, [6-(6-metóxi-piridin-3-il)-4-(4-pirazol-1-il-fenil)-quinazolina, [4-[6-(6-metóxi-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida, [6-(6-metóxi-piridin-3-il)-4-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-quinazolina, [4,6-bis(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina, [4-(6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(6-metóxi-piridin-3-il)-quinazolina, [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-quinazolina, [4-(6-metóxi-piridin-3-il)-6-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-quinazolina, [6-(6-metóxi-piridin-3-il)-4-tiofen-2-il-quinazolina, [4-(2-cloro-fenil)-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-quinazolina, [4,6-bis(6-metóxi-piridin-3-il)-quinazolina, [4-(4-metóxi-fenil)-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-quinazolina, [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(4-etóxi-3-metóxi-fenil)-quinazolina, [4,6-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-2-il]-ciclopropil-amina, [4-[2-amino-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida, [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-quinazolin-2- ilamina, éster metílico de ácido 4-[2-amino-4-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]-2-metóxi-benzóico, [4-(3,4-dimetoxifenil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-quinazolin-2-ilamina, [6-(3-cloro-4-n-propóxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-quinazolin-2- ilamina, [4-[2-amino-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-fenol, [6-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-2-ilamina, ilamina, ilamina, ilamina, [4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-2- [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-quinazolin-2- [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(6-metóxi-piridin-3-il)-quinazolin-2- [4,6-bis(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina, [4,6-bis(6-metóxi-piridin-3-il)-quinazolin-2-ilamina, [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(6-metóxi-piridin-3-il)-quiriazolin-2- ilamina, N-[4,6-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-2-il]-N-metil-amina, ácido 4[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metóxi-benzóico, N-metilamida de ácido 4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metóxi- benzóico, [4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metóxi-benzamida, [4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metóxi-N,N-dimetil- amida, {4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metóxi-fenil}-(4-metil- piperazin-1 -il)-metanona, {4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-2-metóxi-fenil}-morfolin- [4-il-metanona; [4-(1,2,4-triazol-1-il)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina, [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]- quinazolina, [5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-ilamina, [4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N,N-dimetil- benzenossulfonamida, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-pirazol-1-il-quinazolina, [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[1,2,4]triazol-1-il-quinazolina, e [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-pirrol-1 -il-quinazolina; ou em cada caso um N-óxido dos mesmos, um tautômero dos mesmos e/ou a sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. que: lamino;
8. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em R1 é hidrogênio, amino, metilamino, n-propilamino ou ciclopropi- R2 é fenila, 4-(2-amino-pirimidin-5-ilmetil)-fenila, 3-(2-metóxi-6- trifluorometil)piridin-3-il-fenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3,4- dimetoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 3-cloro-4-n-propóxi-fenila, 4-carbóxi-3- metoxifenila, 4-(2-piridin-2-iloxietóxi)-fenila, 4-(2-pirimidin-4-iloxietóxi)-fenila, [4-metoxicarbonil-3-metoxifenila, 4-carbamoilfenila, 4-N-metilcarbamoil-3- metóxi-fenila, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)-3-metóxi-fenila, 4-(4-metilpiperazin- [1-carbonil)-3-metoxifenila, 4-(4-morfolin-1-carbonil)-3-metoxifenila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 4-[2-(4-pirrolidino- piperidin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-(piperazin-1 -il)-fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 - il)-etóxi]-fenila, 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-(4-metil-piperazin-1 - carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4-etil-piperazin-1-carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4- pirrolidino-piperidin-1-carbonilmetóxi)-fenila, 4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N- metilcarbamoil]-fenila, 4-[(R, S ou R,S)-3-dietilamino-pirrolidin-1-carbonil)- fenila, 4-sulfamoil-fenila, 4-N,N-dimetil-sulfamoilfenila, 4-[N-metil-N-2- (pirrolidino-etil)-sulfamoil]-fenila, 4-pirazolil-fenila, pirrolila, pirazolila, tiofenila, [1,2,4-triazol-1-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila ou 6-piperazino-piridin-3-ila; R3 é hidrogênio, R4 é 4-(2-amino-pirimidin-5-ilmetil)-fenila, 3-(2-metóxi-6- trifluorometil)piridin-3-il-fenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4-hidróxi-3- metoxifenila, 3-hidróxi-4-n-propoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4,5- trimetoxifenila, 4-etóxi-3-metoxifenila, 3-(2-metóxi-etóxi)-4-metoxifenila, 3- metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-fenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-cloro-4-n- propoxifenila, 4-(2-piridin-2-iloxietóxi)-fenila, 4-(2-pirimidin-4-iloxietóxi)-fenila, [4-[2-(4-pirrolidino-piperidin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)- etóxi]-fenila, 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenila, 4-(4-metil-piperazin-1 - carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4-etil-piperazin-1-carbonilmetóxi)-fenila, 4-(4- pirrolidino-piperidin-1-carbonilmetóxi)-fenila, 4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N- metilcarbamoil]-fenila, 4-[(R, S ou R,S)-3-dietilamino-pirrolidin-1-carbonil)- fenila, 4-metoxicarbonil-3-metoxifenila, 4-carbamoilfenila, N,N-dimetil- aminossulfonilfenila, 4-[N-metil-N-2-(pirrolidino-etil)-sulfamoil]-fenila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, piridina-3-ila, 6-metóxi- piridin-3-ila, 5-metóxi-piridina-3-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 6-amino-piridin-3-ila, 6-(piperazin-1-il)-piridin-3-ila, 6-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3- ila, 2-(piperazin-1-il)-piridin-4-ila ou 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)- piridin-4-ila, e R5 é hidrogênio, ou um tautômero dos mesmos ou um N-óxido dos mesmos, ou um sal far- maceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato dos mesmos.
9. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, sele- cionados do grupo consistindo nos seguintes compostos: [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4-etóxi-3-metóxi-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[3-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]- quinazolina; [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(2-metóxi-piridin-4-il)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(2-metóxi-piridin-4-il)-quinazolina; éster terc-butílico de ácido (3-{4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2- metóxi-fenóxi}-propil)-carbâmico; éster terc-butílico de ácido (3-{4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-2-metóxi-fenóxi}-propil)-carbâmico; éster terc-butílico de ácido (2-{4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-etil)-carbâmico; éster terc-butílico de ácido (2-{4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-4-il]-2-metóxi-fenóxi}-etil)-carbâmico; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(3-etóxi-fenil)-quinazolina; [4-(3-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [4-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; éster metílico de ácido 4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzóico; [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(5-metóxi-piridin-3-il)-quinazolina éster metílico de ácido 4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi- benzóico; [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-quinolin-3-il-quinazolina; [4-[6-(5-metóxi-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida; [4-[6-(6-amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]- benzamida; [5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-3-trifluorometil-piridin-2- ilamina; [3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzenossulfonamida; [4-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-quinazolina; [4-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzamida; [4-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinazolina; [6-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-tiofen-3-il-quinazolina; [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-quinazolina; [4-[6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-quinazolin-4-il]-benzamida; [4-[6-(6-amino-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzamida; [6-(3-benzilóxi-4-metóxi-fenil)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [4-(4-cloro-fenil)-6-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-quinazolina; [4-[6-(4-etóxi-3-metóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida; [4-[6-(3,4-dietóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzamida; [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-furan-3-il-quinazolina; [4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-benzonitrila; [4-[6-(6-amino-piridin-3-il)-quinazolin-4-il]-benzonitrila; [4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-benzaldeído; [4-bifenil-4-il-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [4-(3,4-dietóxi-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4-metóxi-3-trifluorometóxi-fenil)- quinazolina; [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(4-metóxi-3-trifluorometóxi-fenil)- quinazolina; [5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridina-2-carbonitrilo; amina; [4-(4-bromo-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dietóxi-fenil)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4-fiúor-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(3-flúor-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4-metanossulfonil-fenil)-quinazolina; N-{4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-acetamida; [5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-nicotinonitrila; {5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-isobutil- e-ÍS^-dimetóxi-fenilJ^-íe-morfolin^-il-piridin-S-iO-quinazolina; {5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-dimetil- amina; {5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-metilamina; [2-{5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-ilamino}-etanol; éster terc-butílico de ácido 4-{5-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piridin- [2-il}-piperazina-1 -carboxílico; [4-(2,3-di-idro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)- quinazolin-2-ilamina; [6-(6-amino^iridin-3-il)-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-2-ilamina; [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-quinolin-3-il-quinazolin-2-ilamina; [4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N,N-dimetil-benzamida; [4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-N-metil-benzamida; {4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-(4-metil-piperazin- [1-il)-metanona; {4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-morfolin-4-il- metanona; C-{4'-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}- metilamina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4'-metóxi-bifenil-4-il)-quinazolina; {4'-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-il}-metanol; [4'_[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-bifenil-4-ol; [4-(3',4'-dimetóxi-bifenil-4-il)-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(3\4\5'-trimetóxi-bifenil-4-il)-quinazolina; amida de ácido 4'-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazoliri-4-il]-bifenil-4-carboxílico; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-(4'-metoximetil-bifenil-4-il)-quinazolina; [3-{4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}- propilamina; [2-{4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}- etilamina; [3-{5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}- propilamina; [2-{5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}- etilamina; [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(3-etóxi-4-metóxi-fenil)-quinazolina; [4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-benzamida; ácido 4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-2-metóxi-benzóico; amida de ácido 5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridina- [2-carboxílico; C-{5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}- metilamina; [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-[6-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)- piridin-3-il]-quinazolina; [1-(4-{5-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piridin-2-il}- piperazin-1 -il)-etanona; [1-{4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-pirrolidin-2-ona; [1-{4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-azetidin-2-ona; [144-[6-(3^-dimetóxi-fenil)-quinazoliri-4-il]-fenil}-piperidin-2-ona; [3-{4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-oxazolidin-2-ona; [1-{4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-4-il]-fenil}-3-metil- imidazolidin-2-ona ; [4,6-bis-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-flúor-quinazolina; [4-[6-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-flúor-quinazolin-4-il]-benzamida; {5-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinazolin-6-il]-piridin-2-il}-(2-metóxi- etil)-amina; e [4-(3,4-dimetóxi-fenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-quinazolina; ou um tautômero dos mesmos ou um N-óxido dos mesmos, ou um sal farmaceutimante aceitável, ou um hidrato ou solvato dos mesmos.
10. Composto da fórmula I, um N-óxido do mesmo, um tautôme- ro dos mesmos e/ou a sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para uso no tratamento, incluindo tratamento profilático, de um animal de sangue quente, especial- mente um ser humano.
11. Composto da fórmula I, um N-óxido do mesmo, um tautôme- ro do mesmo e/ou a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 10, onde o uso é contra uma ou mais doenças selecio- nadas do grupo consistindo em doenças inflamatórias, proliferativas, doen- ças alérgicas, doenças das vias aéreas obstrutivas, e distúrbios que ocorrem comumente com relação a transplante, especialmente uma ou mais doenças que respondem a uma inibição de cinases da família de proteína cinase re- lacionada com atividade de PI3-cinase, especialmente lipídeo cinases e/ou PI3 cinase (PI3K) e/ou mTOR e/ou DNA proteína cinase e/ou ATM e/ou ATR e/ou hSMG-1.
12. Preparação farmacêutica, compreendendo Composto da fórmula I, um N-óxido do mesmo, um tautômero do mesmo e/ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Método ou processo para a fabricação de preparação far- macêutica, compreendendo misturar o composto da fórmula I, um N-óxido do mesmo, um tautômero do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 com pelo menos um material de veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Processo para a fabricação de composto da fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, compreendendo : a) ou a fabricação de composto da fórmula I em que R4 é ligado à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de car- bono, reagindo o composto da fórmula IIA, <formula>formula see original document page 130</formula> em que R11 R21 R3 e R5 são como definido para o composto da fórmula I e em que halogênio1 é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluo- rometanssulfonilóxi, sob condições de acoplamento cruzado com um ácido borônico ou éster de ácido borônico da fórmula III, <formula>formula see original document page 130</formula> em que R4 é como definido para o composto da fórmula I e é ligado por meio de um átomo de carbono a D e D é -B(OH2) ou um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 130</formula> b) a fabricação de composto da fórmula I em que R é ligado à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de carbo- no, reagindo o composto da fórmula IIB, <formula>formula see original document page 130</formula> em que R1, R3, R4 e R5 são como definido para o composto da fórmula I e halogênio2 é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluorometa- nossulfonilóxi, sob condições de acoplamento cruzado com um ácido borô- nico ou éster de ácido borônico da fórmula IV, <formula>formula see original document page 131</formula> em que R2 é como definido para o composto da fórmula I e é ligado por meio de um átomo de carbono a D e D é -B(OH2) ou um grupo da fórmula A mencionado acima; ou c) a fabricação de composto da fórmula I, em que R2 e R4 são idênticos e são ligados à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de carbono, reagindo o composto da fórmula IIC1 <formula>formula see original document page 131</formula> em que R11 R3 e R5 são como definido para o composto da fórmula I e halo- gênio1 e halogênio2 são, independentemente um do outro, halo, preferivel- mente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluorometanossulfonilóxi, com um ácido borônico ou éster de ácido borônico da fórmula V, <formula>formula see original document page 131</formula> em que R2,4 é uma porção R2 ou R4 ligada por meio de um átomo de carbo- no a D e é de outro modo como definido para o composto da fórmula I e D é -B(OH2) ou um grupo da fórmula A mencionado acima; ou d) a fabricação de composto da fórmula I em que R1 é amino, N- mono-Ci-Cio-alquilamino ou N-mono-C3-Cio-cicloalquilamino, reagindo o composto da fórmula IID, <formula>formula see original document page 131</formula> em que R2, R3, R4 e R5 são como definido para o composto da fórmula I e em que halogênio3 é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluo- rometanossulfonilóxi, com uma amina da fórmula Vl <formula>formula see original document page 132</formula> em que R1 é amino, N-mono-Ci-Ci0-alquilamino ou N-mono-C3-Cio- cicloalquilamino; <formula>formula see original document page 132</formula> e) a fabricação de composto da fórmula I, em que R4 é heteroa- rila com pelo menos um anel de nitrogênio e é ligado à porção de quinazoli- na central na fórmula I por meio de um átomo de nitrogênio, reagindo o composto da fórmula IIA mencionado acima sob a) com composto da fórmu- <formula>formula see original document page 132</formula> em que R4* é um nitrogênio contendo heteroarila com pelo menos um anel de nitrogênio e é ligado ao hidrogênio na fórmula Vll por meio de um átomo de nitrogênio, sob condições de substituição; <formula>formula see original document page 132</formula> f) a fabricação de um composto da fórmula I em que R2 é hete- roarila com pelo menos um anel de nitrogênio e é ligado à porção de quina- zolina central na fórmula I por meio de um átomo de nitrogênio, reagindo o composto da fórmula IIB mencionado acima sob b) com composto da fórmu- <formula>formula see original document page 132</formula> em que R6* é um nitrogênio contendo heteroarila com pelo menos um anel de nitrogênio e é ligado ao hidrogênio na fórmula Vlll por meio de um átomo de nitrogênio, sob condições de substituição; <formula>formula see original document page 132</formula> g) a fabricação de composto da fórmula I, em que R2 e R4 são idênticos e são heteroarila com pelo menos um anel de nitrogênio e cada um deles é ligado à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de nitrogênio, reagindo o composto da fórmula IX, <formula>formula see original document page 132</formula> em que R2'4* é heteroarila com pelo menos um átomo de nitrogênio e em que R2 4* é uma porção R2 ou R4 ligado por meio de um átomo de nitrogênio ao hidrogênio mostrado na fórmula IX e é de outro modo como definido para o composto da fórmula I, sob condições de substituição com composto da fórmula IIC mencionado acima; ou h) a fabricação de composto da fórmula I em que R4 é ligado à porção de quinazolina central na fórmula I por meio de um átomo de carbo- no, reagindo um ácido borônico ou composto de éster de ácido borônico da fórmula IIA*, <formula>formula see original document page 133</formula> em que R11 R2, R3 e R5 são como definido para o composto da fórmula I e em que D é -B(OH2) ou um grupo da fórmula A, (A) sob condições de acoplamento cruzado com composto da fórmula Ill*, <formula>formula see original document page 133</formula> em que R4 é como definido para o composto da fórmula I, e é ligado por meio de um átomo de carbono a Hal e Hal é halo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, ou é trifluorometanossulfonilóxi, onde em qualquer das reações representadas sob grupos fun- cionais a) a h) nos materiais de partida podem estar presente em forma pro- tegida e nos compostos obteníveis da fórmula I transportando um ou mais grupos de proteção tais grupos de proteção são removidos; e, se desejado, composto da fórmula I obtenível de acordo com variante de processo selecionada de a) a g) é convertido em um composto diferente da fórmula I, um sal obtenível de composto da fórmula I é converti- do em um sal diferente deste, um composto livre obtenível da fórmula I é convertido em um sal do mesmo, e/ou um isômero obtenível de composto da fórmula I é separado de um ou mais diferentes isômeros obteníveis da fórmula I.
15. Uso de composto da fórmula I, um N-óxido do mesmo, um tautômero do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para a fabricação de preparação farmacêutica para o tratamento de uma doenças selecionada do grupo consistindo em doenças inflamatórias, proliferativas, doenças alér- gicas, doenças das vias aéreas obstrutivas, e distúrbios que ocorrem co- mumente com relação a transplante, especialmente uma ou mais doenças que respondem a uma inibição de cinases da família de proteína cinase re- Iacionada com atividade de PI3-cinase, especialmente lipídeo cinases e/ou PI3 cinase (PI3K) e/ou mTOR e/ou DNA proteína cinase e/ou ATM e/ou ATR e/ou hSMG-1.
16. Método de tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em doenças inflamatórias, proliferativas, doenças alérgicas, do- enças das vias aéreas obstrutivas, e distúrbios que ocorrem comumente com relação a transplante, especialmente uma ou mais doenças que res- pondem a uma inibição de cinases da família de proteína cinase relacionada com atividade de PI3-cinase, especialmente lipídeo cinases e/ou PI3 cinase (PI3K) e/ou mTOR e/ou DNA proteína cinase e/ou ATM e/ou ATR e/ou hSMG-1, compreendendo administrar o composto da fórmula I, um N-óxido do mesmo, um tautômero do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em uma quantidade que é eficaz contra a referida doença em um pacientes em necessidade de tal tratamento.
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