CN101490016A - 作为脂激酶抑制剂的2,4-取代的喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其适于治疗激酶相关性如PI3K相关性疾病，例如增殖性疾病、炎性疾病、阻塞性气道紊乱和与移植相关的疾病。

Description

作为脂激酶抑制剂的2，4-取代的喹唑啉
本发明涉及至少在4，6-位被取代的喹唑啉、这类化合物在制备药物制剂中的用途或者它们在预防性和/或治疗性治疗一种或多种选自增殖性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、阻塞性气道疾病和通常伴随移植发生的紊乱的疾病、尤其是一种或多种对抑制PI3-激酶相关性蛋白激酶家族的激酶、尤其是脂激酶(lipid kinase)和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1活性有响应的疾病中的用途、用于预防性和/或治疗性治疗一种或多种刚提到的疾病的这种类型的化合物、制备用于一种或多种所提到的疾病的药物制剂的方法(该方法包括将这些化合物之一与至少一种可药用载体混合)、包括给尤其需要这类治疗的包括人在内的温血动物尤其以有效对抗以上提到的疾病的量施用本发明的化合物的治疗方法以及制备本发明的至少在4，6-位被取代的喹唑啉的工序或方法和本文公开的其它方面。
在第一方面，本发明涉及式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物：
Figure A200780027623D00251
其中：
R1是氢或者未取代的或被烷基或环烷基所单取代的氨基；
R2是未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、烷基、烷氧基或氰基；
R4是未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基；且
R5是氢、甲基或被卤素取代的甲基；
条件是：如果R4是未取代或取代的吡唑基，则R1是未取代的或者被烷基(尤其是C1-C7-、更尤其是C1-C4-烷基)或环烷基(尤其是C3-C8-、更尤其是C3-C5-环烷基)所单取代的氨基，且R2、R3和R5如上所定义；
并且条件是：如果R2是未取代或取代的氧代吲哚基，则R1是未取代的或者被烷基(尤其是C1-C7-、更尤其是C1-C4-烷基)或环烷基(尤其是C3-C8-、更尤其是C3-C5-环烷基)所单取代的氨基，且R3、R4和R5如上所定义。
上下文所用的通用术语在本公开内容的上下文内优选具有以下含义，另有说明除外，其中无论在何处使用，更上位的术语可以相互独立地被更具体的定义所替换或者保持不变，由此定义了本发明的更优选的实施方案：
前缀“低级”或“C1-C7-”表示具有最多且包括最大值7个、尤其是最多且包括最大值4个碳原子的基团，所讨论的基团直链的或者是具有一个或多个分支的支链的。
烷基(还有在烷氧基等中)优选具有最多12个碳原子并且更优选是低级烷基、尤其是C1-C4-烷基。
低级烷基优选是具有从1且包括1至7且包括7个、优选从1且包括1至4且包括4个碳原子的烷基，其为直链或支链的；低级烷基优选是丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基如正丙基或异丙基，乙基，或优选是甲基。
环烷基优选是在环中具有从3且包括3至10且包括10个碳原子的环烷基；环烷基更优选是C3-C8-环烷基，还更优选C3-C5-环烷基，尤其是环丙基、环丁基或环戊基。
被卤素取代的烷基(例如甲基)优选是其中1个或多个、优选所有(则烷基是全氟代烷基)氢原子被氟取代的氟代烷基，例如二氟甲基或三氟甲基。
卤素、卤代基(或卤代)尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
芳基优选具有6至18个碳原子并且是在环中具有共轭双键的单、二或多环(优选最多三环、更优选最多二环)不饱和碳环部分，尤其是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基(indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基或蒽基。尤其优选萘基和优选的苯基。芳基是未取代的或者被一个或多个、例如1至3个取代基所取代，所述的取代基优选独立地选自：C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，并且是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吗啉代基、硫吗啉代基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，并且是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吗啉代基、硫吗啉代基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；和/或(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；尤其是萘基-或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基部分所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；卤代基，尤其是氟(优选)、氯(优选)或溴；羟基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，并且是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被C1-C7-烷氧基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；例如苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或卤代基所取代；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(甲氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基，例如三氟甲基硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基部分所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基(-COOH)；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-尤其是C1-C4-亚烷二氧基，例如亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；氨甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(尤其是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-C1-C7-烷基)哌嗪基(尤其是哌嗪子基或4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；硫吗啉-4-羰基；S-氧代-硫吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基；氰基；C1-C7-亚烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基部分所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(尤其是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(尤其是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、未取代的或者被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代的吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基和4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基。尤其优选芳基是苯基或萘基，其各自是未取代的或者被一个或多个、例如最多3个取代基所取代，所述的取代基独立地选自2-氨基-嘧啶-5-基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、吡啶(例如-2)-基氧基-C1-C7-烷氧基、嘧啶(例如-4)-基氧基-C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、C1-C4-亚烷二氧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、硫吗啉-4-羰基、S-氧代-硫吗啉-4-羰基、S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吡唑基、尤其是吡唑子基(pyrazolo)、吡唑烷基、尤其是吡唑烷子基(pyrazolidino)、吡咯基、尤其是吡咯啉-1-基、(未取代的或C1-C7-烷氧基-和/或卤代-C1-C7-烷氧基-取代的吡啶(例如-3))-基、吡咯烷基、尤其是吡咯烷子基、哌啶基、尤其是哌啶子基、哌嗪基、尤其是哌嗪子基、4-C1-C7-烷基-哌嗪基、尤其是4-C1-C7-烷基-哌嗪子基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、尤其是4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪子基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、尤其是4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪子基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、尤其是4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪子基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、尤其是4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪子基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、尤其是4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪子基、吗啉基、尤其是吗啉代基、硫吗啉基、尤其是硫吗啉代基、S-氧代硫吗啉基、尤其是S-氧代硫吗啉代基和S，S-二氧代硫吗啉基、尤其是S，S-二氧代硫吗啉代基。
杂芳基是优选具有3至20个、更优选5至16个环原子的包括至少一个、优选最多4个、例如最多3个选自O、S、N和NH的环杂原子的不饱和单、二或多环(优选最多三环、更优选最多二环)，它在环中带有最大可能数目的共轭双键(即是不饱和的)并且是未取代的或者被一个或多个、优选最多3个独立地选自以上对芳基提到的取代基的取代基所取代。优选的杂芳基部分的实例有咪唑基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、2H-或4H-吡喃基、噁唑基、噻唑基、5H-吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲嗪基、4H-喹嗪基、蝶啶基、嘌呤基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基(phenyzinyl)、1，7-菲咯啉基、
Figure A200780027623D0032135557QIETU
啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2H-色烯基、4aH-异色烯基、噻蒽基、呫吨基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基或吩噻嗪基，其各自是未取代的或者如上提到的那样被取代；更优选吡唑基(尤其是作为R4)和吲哚基被排除在术语“杂芳基”之外。最优选杂芳基是吡咯基、噻吩基、吡唑基(但仅作为R2，不作为R4)、三唑基、尤其是1，2，4-三唑基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是最多3个取代基所取代，所述的取代基选自卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、C1-C4-亚烷二氧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、硫吗啉-4-羰基、S-氧代-硫吗啉-4-羰基、S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基和S，S-二氧代硫吗啉基。
式I化合物各自的N-氧化物衍生物或可药用盐也在本发明的范围内。例如，在适宜的氧化剂、例如过氧化物如间氯过苯甲酸或过氧化氢的存在下，喹唑啉核或含氮杂环(例如杂芳基)取代基的氮环原子可以形成N-氧化物。
无论式I化合物在何处被提到，这还意欲包括这类化合物的N-氧化物以及这类化合物或N-氧化物的互变异构体，在没有明确说明的地方亦如此。互变异构可以例如存在有酮(或氧代)/烯醇型、亚胺/胺(例如亚胺/烯胺)型、内酰亚胺/内酰胺型等。
术语“其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐”尤其表示式I化合物可以以本身或与其N-氧化物混合、作为互变异构体或与其互变异构体混合(例如由平衡反应引起)或者作为式I化合物的盐和/或任意这些实施方案而存在。
还可以通过添加适当的官能团对式I化合物进行修饰以提高选择生物学性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加渗入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统、睾丸)、增加生物利用度、增加溶解度以允许胃肠道外施用(例如注射、输注)、改变代谢和/或改变分泌速率的那些。这类修饰的实例包括但不限于酯化(例如用聚乙二醇进行酯化)、用新戊酰氧基或脂肪酸取代基进行衍生化、转化为氨基甲酸酯、芳环的羟化和芳环中的杂原子取代。无论式I化合物、其N-氧化物和/或互变异构体在何处被提到，这均包含这类被修饰的结构式，而优选表示式I分子、其N-氧化物和/或其互变异构体。
由于新的式I化合物的游离形式与它们的盐形式——包括可用作中间体的那些盐(例如在新化合物的纯化或其鉴别中)——之间的密切关系，如果适当和便利的话，上下文中任何对化合物或式I化合物的称谓均应理解为包括一种或多种盐以及一种或多种溶剂合物如水合物。
这类盐由具有碱性氮原子的式I化合物优选用有机或无机酸形成，例如形成酸加成盐，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如有氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如有羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
对于分离或纯化目的，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，可以应用的只有药学上可接受的盐(即可药用盐)或游离化合物(可以以药物制剂的形式应用)，因此它们是优选的。
在优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物以及其如下定义的“用途”，其中：
R1是氢或者未取代的或被C1-C7-烷基或C3-C8(优选C3-C5)-环烷基所单取代的氨基；
R2是未取代或取代的芳基，其中芳基选自苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基和蒽基，其各自是未取代的或者被一个或多个、优选最多3个取代基所取代，所述的取代基独立地选自：C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，并且是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吗啉代基、硫吗啉代基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；卤代-C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫吗啉代基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；和/或(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；尤其是萘基-和/或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基部分所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；卤代基；羟基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，并且是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被C1-C7-烷氧基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；卤代-C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基-氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基部分所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-、尤其是C1-C4-亚烷二氧基；氨甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基；吗啉-4-羰基；硫吗啉-4-羰基；S-氧代-硫吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基；氰基；C1-C7-亚烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基部分所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(尤其是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(尤其是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基-和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；吡唑基；吡唑烷基；吡咯基；未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代的吡啶基；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；硫吗啉基；S-氧代-硫吗啉基；S，S-二氧代硫吗啉基；哌嗪基；N-C1-C7-烷基-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基和4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；
或者是未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基选自咪唑基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、2H-或4H-吡喃基、噁唑基、噻唑基、5H-吲唑基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲嗪基、4H-喹嗪基、蝶啶基、嘌呤基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、1，7-菲咯啉基、
Figure A200780027623D0032135557QIETU
啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2H-色烯基、4aH-异色烯基、噻蒽基、呫吨基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基或吩噻嗪基，或者-优选在供选的实施方案中-如果R1是氨基或者被C1-C7(优选C1-C4)-烷基或C3-C8(优选C3-C5)-环烷基所单取代的氨基，则其还可以是吡唑基；其各自(＝所提到的杂芳基各自)是未取代的或者如上文对芳基提到的那样被取代；
R3是氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或氰基；
R4是未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基，其各自独立地选自如对R2所定义的未取代或取代的芳基和如对R2所定义的未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基选自咪唑基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、2H-或4H-吡喃基、噁唑基、噻唑基、5H-吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲嗪基、4H-喹嗪基、蝶啶基、嘌呤基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、1，7-菲咯啉基、
Figure A200780027623D0032135557QIETU
啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2H-色烯基、4aH-异色烯基、噻蒽基、呫吨基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基或吩噻嗪基；且
R5是氢、甲基或被卤素取代的甲基。
在另一项优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物以及其如下定义的“用途”，其中：
R1是氢、氨基、N-烷基氨基或C3-C5-环烷基氨基；
R2是苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，或者是吡咯并吡啶基、尤其是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，其各自是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、C1-C4-亚烷二氧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、硫吗啉-4-羰基、S-氧代-硫吗啉-4-羰基、S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基和S，S-二氧代硫吗啉基，和/或选自2-氨基-嘧啶-5-基-C1-C7-烷基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、吡啶(例如-2)-基氧基-C1-C7-烷氧基、嘧啶(例如-4)-基氧基-C1-C7-烷氧基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基和(未取代的或C1-C7-烷氧基-和/或卤代-C1-C7-烷氧基-取代的吡啶(例如-3))-基；或者可选择地或另外地选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基、未取代的或者被1至3个独立地选自羟基-C1-C7-烷基如羟基-甲基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基如甲氧基甲基、C1-C7-烷氧基如甲氧基、氨基和氨甲酰基的取代基所取代的苯基、C1-C7-烷酰基氨基如乙酰基氨基、氰基、4-(C1-C7-烷酰基)-哌嗪基如4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基磺酰基)-哌嗪基如4-甲磺酰基-哌嗪-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-氮杂环丁烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基和3-C1-C7-烷基-2-氧代-咪唑烷-1-基如3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基；
R3是氢，或者它是卤代基，优选氢；
R4是苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，或者是呋喃基如呋喃-2-基或1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-5-基，(或者，如果R1是氨基、N-C1-C4-烷基氨基或C3-C5-环烷基氨基，则其(优选在供选的实施方案中)还可以(＝除刚提到的其它部分外)是吡唑基)，其各自是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、C1-C4-亚烷二氧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、硫吗啉-4-羰基、S-氧代-硫吗啉-4-羰基、S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基和S，S-二氧代硫吗啉基，和/或选自2-氨基-嘧啶-5-基-C1-C7-烷基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、吡啶(例如-2)-基氧基-C1-C7-烷氧基、嘧啶(例如-4)-基氧基-C1-C7-烷氧基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基和(未取代的或C1-C7-烷氧基-和/或卤代-C1-C7-烷氧基-取代的吡啶(例如-3))-基；或者可选择地或另外地选自卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基、氨基-C1-C7烷基如氨基甲基、氨基-C1-C7-烷氧基如3-氨基丙氧基或2-氨基乙氧基、苯基-C1-C7-烷氧基如苄基氧基、C1-C7-烷酰基如甲酰基和氰基；且
R5是氢。
本发明的更优选的实施方案涉及根据权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物，其中：
R1是氢、氨基、甲基氨基、正丙基氨基或环丙基氨基；
R2是苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基-苯基、3，4-二乙氧基-苯基、3-苄基氧基-4-甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲氧基苯基、4-(3-叔丁氧羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-叔丁氧羰基氨基乙氧基)-3-甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基-苯基、4-乙酰基氨基苯基、4-羧基-3-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-联苯基、4’-氨基-联苯-4-基、4’-甲氧基-联苯-4-基、4’-羟基甲基-联苯-4-基、4’-甲氧基甲基-联苯-4-基、3’，4’-二甲氧基-联苯-4-基、4’-氨甲酰基-联苯-4-基、4-氨甲酰基苯基、4-N-甲基氨甲酰基-3-甲氧基-苯基、4-(N，N-二甲基氨甲酰基)-苯基、4-(N-甲基氨甲酰基)-苯基、4-(N，N-二甲基-氨甲酰基)-3-甲氧基-苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-甲氧基苯基、4-(吗啉-4-羰基)-苯基、4-(4-吗啉-1-羰基)-3-甲氧基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、4-(哌嗪-1-基)-苯基、4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基、4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-苯基、4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基、4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-氨磺酰基-苯基、4-N，N-二甲基-氨磺酰基苯基、4-吡唑基-苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、尤其是噻吩-3-基、1，2，4-三唑-1-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-哌嗪子基-吡啶-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-[6-(4-甲磺酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基、5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基或2-[4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-4-基；
R3是氢；
R4是3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-正丙氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、3-苄基氧基-4-甲氧基苯基、4-(3-氨基丙氧基)-3-甲氧基-苯基、5-(3-氨基丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-苯基、5-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-正丙氧基苯基、4-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-甲酰基-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、3-氨甲酰基-苯基、4-氨甲酰基苯基、4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基、3-氨磺酰基-苯基、N，N-二甲基-氨基磺酰基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、6-氨基甲基-吡啶-3-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-氨基-5-三氟甲基吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、6-异丁基氨基-吡啶-3-基、6-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-3-基、6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-(哌嗪-1-基)-吡啶-4-基、6-氨甲酰基-吡啶-3-基、2-氰基-吡啶-5-基、5-氰基-吡啶-3-基、6-(2-羟基乙基-氨基)-吡啶-3-基、2-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基或喹啉-3-基；且
R5是氢。
本发明的还更优选的实施方案涉及式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物以及其如下定义的“用途”，其中：
R1是氢、氨基、甲基氨基、正丙基氨基或环丙基氨基；
R2是苯基、4-(2-氨基-嘧啶-5-基甲基)-苯基、3-(2-甲氧基-6-三氟甲基)吡啶-3-基-苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基-苯基、4-羧基-3-甲氧基苯基、4-(2-吡啶-2-基氧基乙氧基)-苯基、4-(2-嘧啶-4-基氧基乙氧基)-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氨甲酰基苯基、4-N-甲基氨甲酰基-3-甲氧基-苯基、4-(N，N-二甲基-氨甲酰基)-3-甲氧基-苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-甲氧基苯基、4-(4-吗啉-1-羰基)-3-甲氧基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、4-[2-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基、4-(哌嗪-1-基)-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基甲氧基)-苯基、4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基氨甲酰基]-苯基、4-[(R、S或R，S)-3-二乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基、4-氨磺酰基-苯基、4-N，N-二甲基-氨磺酰基苯基、4-[N-甲基-N-2-(吡咯烷子基-乙基)-氨磺酰基]-苯基、4-吡唑基-苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、1，2，4-三唑-1-基、6-甲氧基-吡啶-3-基或6-哌嗪子基-吡啶-3-基；
R3是氢；
R4是4-(2-氨基-嘧啶-5-基甲基)-苯基、3-(2-甲氧基-6-三氟甲基)吡啶-3-基-苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-正丙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基苯基、4-(2-吡啶-2-基氧基乙氧基)-苯基、4-(2-嘧啶-4-基氧基乙氧基)-苯基、4-[2-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基甲氧基)-苯基、4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基氨甲酰基]-苯基、4-[(R、S或R，S)-3-二乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氨甲酰基苯基、N，N-二甲基-氨基磺酰基苯基、4-[N-甲基-N-2-(吡咯烷子基-乙基)-氨磺酰基]-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-(哌嗪-1-基)-吡啶-4-基或2-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基；且
R5是氢。
本发明的另一项更优选的实施方案涉及式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物，其中：
R1是氢、氨基、甲基氨基、正丙基氨基或环丙基氨基；
R2是苯基、4-(2-氨基-嘧啶-5-基甲基)-苯基、3-(2-甲氧基-6-三氟甲基)吡啶-3-基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基-苯基、4-羧基-3-甲氧基苯基、4-(2-吡啶-2-基氧基乙氧基)-苯基、4-(2-嘧啶-4-基氧基乙氧基)-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氨甲酰基苯基、4-N-甲基氨甲酰基-3-甲氧基-苯基、4-(N，N-二甲基-氨甲酰基)-3-甲氧基-苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-甲氧基苯基、4-(4-吗啉-1-羰基)-3-甲氧基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯-6-基、4-[2-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基、4-(哌嗪-1-基)-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基甲氧基)-苯基、4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基氨甲酰基]-苯基、4-[(R、S或R，S)-3-二乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基、4-氨磺酰基-苯基、4-N，N-二甲基-氨磺酰基苯基、4-[N-甲基-N-2-(吡咯烷子基-乙基)-氨磺酰基]-苯基、4-吡唑基-苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、1，2，4-三唑-1-基、6-甲氧基-吡啶-3-基或6-哌嗪子基-吡啶-3-基；
R3是氢；
R4是4-(2-氨基-嘧啶-5-基甲基)-苯基、3-(2-甲氧基-6-三氟甲基)吡啶-3-基-苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-正丙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基苯基、4-(2-吡啶-2-基氧基乙氧基)-苯基、4-(2-嘧啶-4-基氧基乙氧基)-苯基、4-[2-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基甲氧基)-苯基、4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基氨甲酰基]-苯基、4-[(R、S或R，S)-3-二乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氨甲酰基苯基、N，N-二甲基-氨基磺酰基苯基、4-[N-甲基-N-2-(吡咯烷子基-乙基)-氨磺酰基]-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-(哌嗪-1-基)-吡啶-4-基或2-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基；且
R5是氢。
尤其优选如在实施例中给出的式I化合物以及其中描述的其合成方法或其互变异构体或其N-氧化物或者其可药用盐或水合物或溶剂合物以及其如下定义的“用途”。
还非常优选在权利要求中表示的本发明的实施方案，这些权利要求因此引入本文作为参考。
现在已经出人意料地发现，式I化合物具有有利的药理学性质，抑制脂激酶如PI3-激酶和/或PI3-激酶相关性蛋白激酶家族(还称为PIKK，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)的成员、如DNA蛋白激酶的活性，可用于治疗依赖于所述激酶活性的疾病或紊乱。
磷脂酰肌醇-3’-OH激酶(PI3K)途径是中枢信号传导途径之一，它对多种细胞功能、包括细胞周期发展、增殖、机动性、代谢和存活发挥其作用。受体酪氨酸激酶的激活可引起PI3K使磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸磷酸化，产生膜结合的磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸。后者可通过磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸与激酶的血小板白细胞C激酶底物同源性(PH)结构域结合而促进多种蛋白激酶从细胞质向质膜转移。为PI3K的关键下游靶标的激酶包括磷酸肌醇-依赖性激酶1(PDK1)和AKT(还称为蛋白激酶B)。然后这类激酶的磷酸化可使多种其它途径、包括介质如GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-κB、BAD、胱天蛋白酶-9等激活或失活。PI3K途径的重要的负反馈机制是PTEN，它是催化磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸脱磷酸为磷酸化的磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸的磷酸酶。在超过60％的所有实体瘤中，PTEN突变为无活性的形式，使PI3K途径组成性激活。由于大部分癌症为实体瘤，所以这类观察提供了如下证据：PI3K本身或在PI3K途径中单独的下游激酶的靶标作用可提供有希望的方法来减轻或甚至消除多种癌症中的失控并由此恢复正常的细胞功能和行为。但是，这不排除其它机制可以引起PI3K活性调节剂、例如在本发明中的那些的有益作用。
考虑到它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗通过PI3激酶家族的一个或多个成员、尤其是PI3激酶的激活(包括正常活性或尤其是活性过度)所介导的病症，如增殖性病症、炎性病症或过敏性病症、阻塞性气道疾病或者通常伴随移植发生的紊乱。
本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)或预防性的。优选治疗温血动物、尤其是人。
优选用于治疗增殖性疾病的式(I)化合物及其在治疗增殖性疾病中的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或者头和颈肿瘤、表皮过度增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病。其它疾病包括考登综合征、莱尔米-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路被异常激活的疾病。
本发明的化合物还可用于治疗炎性或阻塞性气道(呼吸道)疾病，导致例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、例如轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发型哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴幼儿(wheezyinfants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘病症称作“喘鸣婴幼儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过诸如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
式I化合物可用于本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症，包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎与之相关的呼吸困难，气肿以及因其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性加剧。
本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到它们的抗炎活性，尤其是与抑制嗜酸性粒细胞活化相关的抗炎活性，本发明的化合物还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性紊乱，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其是气道的嗜酸性粒细胞相关性紊乱(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸细胞过多(因为其影响气道和/或肺)，以及例如由
Figure A200780027623D0047140451QIETU
综合征引起或与之并发的气道嗜酸细胞相关性紊乱，嗜酸细胞性肺炎，寄生物(特别是后生动物)侵扰(包括热带嗜酸细胞增多症)，支气管肺曲霉病，结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)，嗜酸细胞性肉芽肿，和药物反应引起的影响气道的嗜酸细胞相关性紊乱。
本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或过敏性病症。
本发明的化合物还可以用于治疗其它疾病或病症，例如具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病或病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；和自身免疫反应有牵连或具有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学紊乱(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)；全身性红斑狼疮；多发性软骨炎；硬化病(sclerodoma)；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)；内分泌性眼病；格雷夫斯病；结节病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；眼色素层炎(前和后眼色素层炎)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；银屑病性关节炎；和肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病)。
而且，本发明提供了本文定义的化合物或其可药用盐或其水合物或溶剂合物在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病、阻塞性呼吸系统疾病或者通常伴随移植发生的疾病的药物中的用途。
本发明尤其涉及式I化合物(或包含式I化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文提到的疾病中的用途，其中所述疾病对抑制PI3-激酶相关性蛋白激酶家族中的一种或多种激酶、最尤其是PI3激酶(PI3K)有响应(以有益的方式，例如通过部分或完全消除一种或多种其症状直至完全治愈或缓解)，尤其是其中激酶显示出(在其它调节机制的情况下)不够高的活性或更优选高于正常(例如组成性)活性。
无论术语“用途”或“使用”在何处被提到，这均意欲包括用于预防性和/或治疗性治疗温血动物、尤其是人的疾病、优选一种或多种上文或下文提到的疾病的式I化合物、包括将式I化合物以预防性和/或治疗性治疗如上下文提到的疾病的有效量施用于需要该治疗的人的使用方法或治疗方法、用于预防性和治疗性治疗上下文提到的疾病的药物制剂的制备或制备方法、尤其包括将式I化合物(作为治疗活性成分)与至少一种可药用载体材料混合、包括使其容易用于该治疗(例如加入说明插页(如包装页等)、配制、适宜的制备、适于特殊用途、用户化等)和式I化合物在这类制备中的用途和/或上文或下文提到的所有其它预防性或治疗性用途。所有这些方面均是本发明的实施方案。
式I化合物及其盐作为PI3激酶抑制剂的效力可如下证明：
在COSTAR(96孔板)的一半区域以50μl/孔的终体积进行激酶反应。分析中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。加入PI3激酶p110β引发反应。每孔如下加入分析的组分：
●第2-1栏，每孔10μL受试化合物在5％DMSO中的溶液。
●在第1栏的前4个孔和第12栏的后4个孔中加入10μL 5％vol/volDMSO来测定总活性。
●在第1栏的后4个孔和第12栏的前4个孔中加入10μM对照化合物来测定本底。
●每块板制备2ml“分析混合物”：
1.912ml HEPES分析缓冲液
8.33μL 3mM ATP储备液，给出5μM/孔的终浓度
1μL[33P]ATP，活性数据给出0.05μCi/孔
30μL 1mg/mL PI储备液，给出6μg/mL/孔的终浓度
5μL 1M MgCl2储备液，给出1mM/孔的终浓度
●每孔加入20μL分析混合物。
●每块板制备2ml“酶混合物”(x＊μL PI3激酶p110β在2ml激酶缓冲液中)。在向分析板加入期间将“酶混合物”在冰上放置。
●每孔加入20μl“酶混合物”以开始反应。
●然后将板于室温温育90分钟。
●每孔加入50μL WGA-SPA珠(小麦胚凝集素包被的亲近闪烁分析珠)混悬液终止反应。
●采用TopSeal-S(聚苯乙烯微量培养板的热密封剂，德国珀金埃尔默LAS有限公司(PerkinElmer LAS(Deutschland)GmbH)，Rodgau，德国)密封分析板，于室温温育至少60分钟。
●然后采用Jouan台式离心机(捷安公司(Jouan Inc.)，法国南特市)将分析板于1500rpm离心2分钟。
●采用Packard TopCount将分析板计数，每孔计数20秒。
＊酶体积将取决于所用批次的酶活性。
一些化合物显示出一定水平的针对不同的共生同源(paralogs)PI3Kα、β、γ和δ的选择性。
DNA-PK生物化学分析的描述：
在纯化的酶制备物和细胞核提取物中采用来自普洛麦格(Promega)公司的对DNA-依赖性蛋白激酶活性进行定量的试剂盒V7870(Signa 
Figure A200780027623D00501
DNA-依赖性蛋白激酶系统，包含DNA-PK、生物素化肽底物和其它成分，普洛麦格公司，麦迪逊，威斯康辛州，USA)进行分析。DNA-PK是对活性而言需要双链DNA(dsDNA)的核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。dsDNA与酶的结合导致形成活化酶，并且还使得底物更接近于酶，从而允许进行磷酸化反应。
将DNA-PK X5反应缓冲液(250mM HEPES，500mM KCl，50mMMgCl2，1mM EGTA，0.5mM EDTA，5mM DTT，用KOH使pH为7.5)在去离子水中1/5稀释，加入BSA(储备液＝10mg/ml)至终浓度为0.1mg/ml。
活化缓冲液由100μg/ml小牛胸腺DNA在对照缓冲液(10mM Tris-HCl(pH7.4)，1mM EDTA(pH8.0))制成。每支试管中，反应混合物由如下物质组成：2.5μl活化或对照缓冲液、5μl X5反应缓冲液、2.5μl p53-衍生的生物素化肽底物(储备液＝4mM)、0.2μl BSA(于10mg/ml储备)和5μl[γ-32P]ATP(5μl0.5mM无放射性ATP+0.05μl Redivue[γ-32P]ATP＝安玛西亚(Amersham)AA0068-250μCi，3000Ci/mmol，10μCi/μl(目前的GE健康生命科学公司(GE Gealthcare Biosciences AB)，Uppsala，瑞典)。
将DNA-PK酶(普洛麦格(Promega)V5811，浓度＝100U/μL)以1/10在X1反应缓冲液中稀释，在冰上放置备用。将10.8μl稀释的酶与1.2μl 100μM化合物(由在净DMSO中的10mM储备液在水中以1/100稀释)一起于室温温育10分钟。在此期间，向在Perspex玻璃后的螺帽试管中加入15.2μl反应混合物。然后将9.8μl酶转移至含有反应混合物的试管中，于30℃孵育5分钟后，加入12.5μl终止缓冲液(7.5M盐酸胍)终止反应。
在混合孔后，每管取10μl等分试样在
Figure A200780027623D0051140719QIETU
生物素捕获膜(普洛麦格(Promega)公司，麦迪逊，威斯康辛州，USA)上点样，将其放置干燥数分钟。然后将膜充分洗涤以除去过量的游离[γ-32P]ATP和未生物素化的蛋白质：在200ml2M NaCl中一次30秒，在200ml2M NaCl中3次、每次2分钟，在2M NaCl在1％ H3PO4中的溶液中4次、每次2分钟，和在100ml去离子水中2次、每次30秒。然后将膜于室温放置风干30至60分钟。
采用镊子和剪刀将膜剪成正方形，放入闪烁小瓶中，然后加入8ml闪烁液(Flo-Scint 6013547，来自珀金埃尔默公司(Perkin-Elmer))。然后通过液体闪烁计数测定掺入DNA-PK生物素化肽底物中的32P的量。在该测试系统中，式I化合物可显示出具有1nM至50μM、例如1nM至10μM的IC50值。
本发明的化合物在阻断PI3K/PKB通路的活化中的功效可以在如下细胞设置中进行证明：
通过Elisa检测U87MG细胞中磷酸-PKB的方案
使U87MG细胞(人成胶质细胞瘤，ATCC号HTB-14)受胰蛋白酶消化，在CASY细胞计数器(系统，，德国)中计数，用新鲜的完全DMEM高葡萄糖培养基稀释至每孔装载含有4×104个细胞的150μL细胞混悬液，将试验板孵育18小时。平行地，将在PBS/O中的所需浓度的50μL包被抗体装载到ELISA板的各孔中，于室温将板保持2小时。该ELISA试验在用板密封剂(卡西达-康宁(Costar-Corning)公司，查询号：3095)密封的黑色平底96孔板(MicrotestTM，法康贝迪公司(Falcon Becton-Dickinson)，查询号；353941)中进行。将板中的培养基弃去，用含有0.1％ DMSO或0.1％抑制剂(滴度(7)在10mM至0.156mM(在DMSO中)之间)的完全DMEM高葡萄糖培养基替换。接触30分钟后，通过抽吸将培养基迅速移去，然后将板置于冰上，立即将细胞用70μL溶解缓冲液溶解。平行地，将用包被抗体(在PBS/O中以1/250稀释的抗-Akt1C-20(羊)，圣达克鲁兹(Santa-Cruz)-1618，圣达克鲁兹生物技术公司，圣达克鲁兹，加利福尼亚州，美国)制备的96孔板用含有0.05％吐温20和0.1％
Figure A200780027623D00521
(明胶的衍生物，可阻断表面上的非特异性结合部位；西格玛-奥尔德里奇(Sigma-Aldrich)化学公司，福鲁卡(Fluka)，Buchs，瑞士，查询号：37766)的PBS/O洗涤3次、每次1分钟，于室温用含有3％Top
Figure A200780027623D00522
的200μL PBS将剩余的蛋白结合部位阻断2小时以阻止非特异性相互作用。将孔内容物用来自经处理细胞的50μL样品替换，于4℃将板孵育3小时。ELISA试验总是使用以下对照一式6份平行地进行：U87MG(未经处理的对照)或单独的溶解缓冲液(LB)。洗涤3×15分钟后，所有孔接受50μL二级抗体(在3％ top block中以1/250稀释的抗-S473P-PKB(兔)，细胞信号传导(Cell Signaling)-9271，细胞信号传导技术公司(CellSignaling Technologies Inc.)，Danvers，马萨诸塞州，美国)，于4℃孵育16小时。洗涤3次后，于室温将板与三级和共轭抗体(在3％top block中以1/1000稀释的抗兔(HRP)，杰克逊免疫研究(Jackson Immuno Research)公司111-035-144)孵育2小时。最后，将免疫复合物用PBS/O/吐温20/top block洗涤2次、每次15秒，用200μl水洗涤1次，最后各试验孔中剩下200μl水，然后在暗处孵育45分钟。然后用用(ELISA皮克化学发光底物，皮尔斯(Pierce)，查询号：27070，皮尔斯生物技术公司，罗克福德，伊利诺斯州，美国)对板进行测定。加入100μL底物，将板振摇1分钟。立即在Top-Count NXT(帕卡德生物科学(Packard Bioscience)公司)发光计上读取发光。使用该试验系统，可以发现式I化合物的IC50值在5μM至1nM、更优选1.5μM至5nM的范围内。
也存在可证明式(I)化合物的体内抗肿瘤活性的实验。
例如，皮下移植人成胶质细胞瘤U87MG肿瘤的雌性Harlan(印第安纳波利斯，印地安那州，USA)无胸腺nu/nu小鼠可以用于测定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。第0天，将动物经口服
Figure A200780027623D00524
(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，雅培(Abbot)，威斯巴登，德国)进行麻醉，将大约25mg肿瘤碎片置于动物左胁皮肤下，用缝合夹关闭小的切开伤口。当肿瘤达到体积为100mm3时，将小鼠随机分组，每组6-8只动物，开始治疗。治疗进行2-3周，按照所规定的剂量经口、静脉内或腹膜内施用在适宜介质中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低频率)。用卡尺对肿瘤每周测量两次，计算肿瘤的体积。
作为细胞系U87MG的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如：
●MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB132；还参见In Vitro14，911-15[1978])；
●MDA-MB 231乳癌细胞系(ATCC No.HTB-26；还参见In Vitro 12，331[1976])；
·MDA-MB 453乳癌细胞系(ATCC No.HTB-131)；
●Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL222；还参见Cancer Res.38，1345-55[1978])；
●DU 145前列腺癌细胞系DU145(ATCC No.HTB81；还参见Cancer Res.37，4049-58[1978])，
●PC-3前列腺癌细胞系PC-3(尤其优选；ATCC No.CRL 1435；还参见Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M前列腺癌细胞系；
·A549人肺腺癌(ATCC No.CCL185；还参见Int.J.Cancer 17，62-70[1976])，
·NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178；还参见Science 246，491-4[1989])；
●胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24[2001])。
本发明的化合物显示出T细胞抑制活性。更具体而言，本发明的化合物阻止T细胞在例如水性溶液中的活化和/或增殖，例如根据下述测试方法所证明的那样。根据标准操作进行双向MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，Immunological Methods，纽约，学术出版社，1979，227-39)。简言之，将来自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(在平底组织培养微量滴定板中每孔1.6×105个来自各品系的细胞，总共3.2×105)在RPMI培养基中孵育，所述RPMI培养基含有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(吉博考BRL公司(Gibco BRL)，巴塞尔，瑞士)、50μM 2-巯基乙醇(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)和系列稀释的化合物。每种受试化合物进行7个三倍稀释步骤，一式两份。孵育4天后，加入1μCi3H-胸苷。另外孵育5小时后收集细胞，根据标准方法测定所掺入的3H-胸苷。MLR的本底值(低对照)是仅仅BALB/c细胞的增殖。从所有数值中减去低对照。没有任何样品的高对照取为100％增殖。计算样品的抑制百分数，测定50％抑制所需的浓度(IC50值)。在该分析中，本发明的化合物的IC50值为1nM至5μM，优选5nM至500nM。
式(I)化合物还可以有利地与其它抗增殖化合物组合使用。这类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构体I抑制剂；拓扑异构体II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成性化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸类；生物响应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，来自康福马治疗公司(Conforma Therapeutics)；替莫唑胺驱动蛋白纺锤蛋白(kinesin spindle protein)抑制剂，如来自葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或来自康姆纳托公司(CombinatoRx)的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂如来自艾瑞生物制药公司(Array PioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康公司(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞公司(Pfizer)的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病的化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖性抗体或其它化疗化合物。而且，或者或另外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法组合使用，包括手术、电离放射、光动力疗法、植入物如皮质类固醇或激素的植入物，或者它们可以用作放射致敏剂。同样，在抗炎和/或抗增殖性治疗中，与抗炎药物的组合也包括在内。组合还有可能是与抗组胺药物物质、支气管扩张药、NSAID或者趋化因子受体拮抗剂的组合。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成、即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特别是非类固醇类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以以例如其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美坦可以以例如其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法倔唑可以以例如其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以以例如其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以以例如其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以以例如其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US4,636,505中所公开的那样进行配制。
如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US4,100,274中，可以以例如其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公开的那样进行配制。
如本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以例如其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以以例如其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOL市售的形式施用。多柔比星可以以例如其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以以例如其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以以例如其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春花碱、尤其是硫酸长春花碱，长春花新碱、尤其硫酸长春花新碱和长春瑞滨；discodermolides；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以以例如其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春花碱可以以例如其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春花新碱可以以例如其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公开的那样得到。还包括WO 98/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
如本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。还尤其包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以以例如其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以以例如其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以以例如其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以以例如其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
如本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物”、“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物”或者“其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂激酶抑制剂，例如：
a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，
例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物或者例如OSI906；或者靶向于IGF-I受体胞外域的抗体如CP-751871、R1507、AVE1642、IMC-A12、AMG479、MK-0646、SCH717454或其生长因子；
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；如伊马替尼；
h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自派德公司(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；
j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(Mr<1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；
l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均或杂二聚物)及它们的突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983、尤其是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂激酶抑制作用无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司
Figure A200780027623D00611
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
如本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
如本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin(替莫美他汀)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide(比格麦德)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(马他司他)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)—格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、艾比特思(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure A200780027623D00621
PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C，它是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，尤其是乳酸盐。
如本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂指靶向于、降低或抑制促生长素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230(pasireotide(帕瑞肽))。
肿瘤细胞损害手段是指诸如电离放射等手段。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式出现的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
如本文所用的术语“EDG结合剂”指调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，如FTY720。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C-C组合用于抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
如本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还包括特别是WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中公开的那些；如下述文献中所述的那些：Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中所述；内皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中所述；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的“光动力疗法”指采用某些被称为光敏化合物来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如维速达尔(VISUDYNE)和卟吩姆钠的药物进行的治疗。
如本文所用的“抑制血管的类固醇类”指阻断或抑制血管发生的药物，如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物指诸如氟轻松和地塞米松的化合物。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应调节剂、优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或未知作用机理的化合物。
本发明的化合物也可用作辅助治疗化合物用于与其它药物组合使用，如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，例如上文所述的那些疾病，例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需给药剂量或可能副作用的手段。本发明的化合物可以在固定药物组合物中与其它药物混合，或者可以在其它药物施用前、施用同时或者施用后被独立地施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，其中所述的本发明的化合物和所述的药物在相同或不同的药物组合物中。
适宜的抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质激素类如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯，或下述文献中所述的类固醇类：WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592，非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，如下述文献中所述的那些：WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057、SB209247和US5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如西洛司特(
Figure A200780027623D0065142306QIETU
葛兰素史克)、罗氟司特(百克顿公司(BykGulden))、V-11294A(纳普公司(Napp))、BAY19-8004(拜尔公司(bayer))、SCH-351591(先灵-葆雅公司)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维公司(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达药厂(Asta Medica))、CDC-801(赛基公司(Celgene))、SelCID(TM)CC-10004(赛基公司(Celgene))、VM554/UM565(维纳利斯(Vernalis)公司)、T-440(田边公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))和下述文献中所述的那些：WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805；A2a激动剂，如下述文献中所述的那些：EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083；A2b拮抗剂，如WO02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，该文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐：
Figure A200780027623D00661
以及WO04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)和WO04/033412的化合物。
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF4226(凯西(Chiesi)公)，和格隆铵，还有WO01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
适宜的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP2004107299中所公开的那些。
本发明化合物与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂，如先灵-葆雅公司的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、武田公司(Takeda)的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和以下文献中所述的CCR-5拮抗剂：US6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。
上述可以与式(I)化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。
“组合”意指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合施用的成套药盒，其中式(I)化合物和组合伴侣可以在同一时间被独立地施用或者在一定的时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其允许各组合伴侣显示出合作作用，例如协同作用。
本发明还提供了药物制剂，其包含本文所定义的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或这类化合物的可药用盐或其水合物或溶剂合物以及至少一种可药用载体。
式I化合物可以单独或与一种或多种其它治疗性化合物组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式或本发明的化合物与一种或多种其它治疗性(包括预防性)化合物交错或相互独立施用的形式，或者固定组合与一种或多种其它治疗性化合物的组合施用。此外或另外地，式I化合物可以与化疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术介入或这些方法的联合组合用于尤其是肿瘤治疗。长期治疗同样是可能的，如同在如上所述的其它治疗策略的背景中的辅助疗法。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或者甚至是化学预防性治疗，例如在处危患者中。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学病症；所治疗病症的严重性；施用途径；患者的肝肾功能；以及所用的具体化合物。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症进程所需的药物的有效量。在产生功效的范围内获得药物浓度的最佳精密度要求基于药物对靶位的可达到性的动力学的方法。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。
式I化合物或其可药用盐施用于温血动物、例如体重为约70kg的人的剂量优选为每人每天约3mg至约5g，更优选约10mg至约1.5g，分为优选1至3个可以例如是相同大小的单剂量。通常，儿童接受成人剂量的一半。
本发明的化合物可通过任意常规途径施用，特别是经胃肠道外如以可注射溶液或混悬剂、经肠如口服、例如以片剂或胶囊剂形式、局部如以洗剂、凝胶、软膏或乳剂形式或以鼻或栓剂形式施用。局部施用是例如施用于皮肤。局部施用的另一种形式是施用于眼。包含本发明的化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法、通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及包含有效量、尤其是有效治疗上述紊乱之一的量的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体以及一种或多种可药用载体的药物组合物，所述载体适于局部、经肠如口服或直肠或者胃肠道外施用，并且可以是无机或有机的、固体或液体的。对于口服使用可以使用尤其是包含活性成分和稀释剂如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊。片剂还可以包含粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要的话，还包含崩解剂如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠和/或泡腾合剂或吸收剂、染剂、矫味剂和甜味剂。还有可能使用可经胃肠道外施用的组合物形式或者输注溶液形式的具有药理活性的本发明的化合物。药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿性化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明的药物组合物如果需要的话可以包含其它具有药理活性的物质，其可以以本身已知的方法、例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥方法来制备，包含约1％至99％、尤其是约1％至约20％的活性成分。
另外，本发明提供了用于人体或动物体的治疗方法、尤其是用于治疗本文提及的疾病、更尤其是在需要这类治疗的患者中的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或这类化合物的可药用盐。
本发明还提供了式I化合物或其互变异构体或这类化合物的可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性气道疾病或者通常伴随移植发生的紊乱的药物中的用途。
此外，本发明涉及治疗对脂激酶和/或PI3-激酶相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶活性的抑制有响应的增殖性疾病的方法，该方法包括给需要这类治疗的温血动物施用、尤其是以有效对抗所述疾病的量施用式I化合物或其可药用盐，其中基团和符号如上文所定义。
而且，本发明涉及用于治疗包括人在内的温血动物的实体瘤或液体瘤的药物组合物，其包含有效对抗肿瘤的量的如上所述的式I化合物或该化合物的可药用盐以及药用载体。
制备方法
本发明还涉及制备式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其盐的方法。
式I化合物可以按照原则上是本领域已知的和采用其它离析物、中间体和终产物的方法或者以与之类似的方法制得，尤其是按照本发明通过包括如下的方法制得：
a)对于制备其中R4通过碳原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IIA化合物在交叉偶联条件下与式III的硼酸或硼酸酯反应，
Figure A200780027623D00691
其中R1、R2、R3和R5如式I化合物中所定义，且其中卤素1是卤代基、优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基，
R4-D(III)
其中R4如式I化合物中所定义且通过碳原子与D结合，D是-B(OH2)或式A基团：
Figure A200780027623D00692
或者
b)对于制备其中R2通过碳原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IIB化合物在交叉偶联条件下与式IV的硼酸或硼酸酯反应，
Figure A200780027623D00701
其中R1、R3、R4和R5如式I化合物中所定义，且卤素2是卤代基、优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基，
R2-D             (IV)
其中R2如式I化合物中所定义且通过碳原子与D结合，D是-B(OH2)或以上给出的式A基团；
或者
c)对于制备其中R2和R4相同并且通过碳原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IIC化合物与式V的硼酸或硼酸酯反应，
Figure A200780027623D00702
其中R1、R3和R5如式I化合物中所定义，且卤素1和卤素2相互独立地是卤代基、优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基，
R2，4-D            (V)
其中R2，4是通过碳原子与D结合的部分R2或R4且另外地如式I化合物中所定义，D是-B(OH2)或以上给出的式A基团；
或者
d)对于制备其中R1是氨基、N-单-C1-C10(优选C1-C4)-烷基-氨基或N-单-C3-C10(优选C3-C5)-环烷基氨基的式I化合物，使式IID化合物与式VI的胺反应，
Figure A200780027623D00711
其中R2、R3、R4和R5如式I化合物中所定义，并且其中卤素3是卤代基、优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基，
R1＊-H                 (VI)
其中R1＊是氨基、N-单-C1-C10(优选C1-C4)-烷基-氨基或N-单-C3-C10(优选C3-C5)-环烷基氨基；
或者
e)对于制备其中R4是具有至少一个环氮的杂芳基并且通过氮原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使以上在a)下给出的式IIA化合物在取代条件下与式VII化合物反应，
R4＊-H                  (VII)
其中R4＊是具有至少一个环氮的含氮杂芳基并且通过氮原子与式VII中的氢结合；
或者
f)对于制备其中R2是具有至少一个环氮的杂芳基并且通过氮原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使以上在b)下给出的式IIB化合物在取代条件下与式VIII化合物反应，
R2＊-H                (VIII)
其中R6＊是具有至少一个环氮的含氮杂芳基并且通过氮原子与式VIII中的氢结合；
或者
g)对于制备其中R2和R4相同并且是具有至少一个环氮的杂芳基并且其各自通过氮原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IX化合物在取代条件下与以上提到的式IIC化合物反应，
R2，4＊-H             (IX)
其中R2，4＊是具有至少一个氮原子的杂芳基并且其中R2，4＊是通过氮原子与式IX中所示的氢结合的部分R2或R4并且另外地如式I化合物中所定义；或者
h)对于制备其中R4通过碳原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IIA＊的硼酸或硼酸酯化合物在交叉偶联条件下与式III＊化合物反应，
Figure A200780027623D00721
其中R1、R2、R3和R5如式I化合物中所定义且其中D是-B(OH2)或式A基团：
Figure A200780027623D00722
R4-Hal                   (III＊)
其中R4如式I化合物中所定义且通过碳原子与Hal结合，并且Hal是卤代基、优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基；
在a)至h)下表示的任意反应中，原料中的官能团可以以被保护的形式存在，并且在可得到的带有一个或多个保护基的式I化合物中除去这类保护基；并且如果希望的话，将可根据选自a)至g)的方法变体得到的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可得到的式I异构体中分离出。
优选的反应条件的实例
在方法、任选的反应和转化、原料和中间体的合成等的以下更详细的描述中，R1、R2、R3、R4和R5具有式I化合物或具体提到的化合物中所给出的含义，而D如式(A)化合物中所定义，卤素1如式IIA化合物中所定义，卤素2如式IIB化合物中所定义，R2，4如式IV化合物中所定义，R1＊如式V化合物中所定义，R4＊如式VI化合物中所定义，R2＊如式VII化合物中所定义，R2，4＊如式VIII化合物中所定义，Hal如化合物III＊中所定义，在各情况中另有说明者除外。
当有用的或需要时，反应可以在惰性气体、例如氮气或氩气下进行。
分别在方法变体a)、b)、c)和h)下给出的反应优选在铃木(Suzuki)反应条件下进行，优选在极性疏质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)和水的混合物中、在交叉偶联的催化剂、尤其是贵金属催化剂、优选钯催化剂、例如钯(II)复合物如二氯双(三苯膦)钯(II)的存在下、在碱如碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠的存在下、在80℃至130℃范围内的优选温度下进行；或者按照另一种优选的方法在如下条件下进行：在环状醚溶剂如四氢呋喃中，在交叉偶联催化剂、尤其是贵金属催化剂、优选钯(0)复合物如三(双苯亚甲基丙酮)-二钯(0)的存在下，在适当的配体如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)的存在下，在80至150℃范围内的优选温度下；如果需要的话，可以在密封容器(例如密封反应器)中进行反应，如果超过反应混合物的沸点和尤其是如果(其为优选的实施方案)通过微波激发来加热的话。
方法变体d)、e)、f)和g)(取代)的反应条件优选选自常规的亲核芳香族取代条件，例如使反应在如下条件下进行：优选在密封容器(例如密封反应)中，在极性溶剂、例如醇如乙醇或者疏质子溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中，优选在120至180℃范围内的温度下；优选加热的能量由微波激发来提供。
保护基
如果在原料中、例如在式IIA、IIA＊、IIB、IIC、IID、III、III＊、IV、V、VI、VII、VIII或IX原料中任意一者或多者中的一个或多个其它官能团如羧基、羟基、氨基或巯基被保护或需要被保护(因为它们不应当参与反应或者它们干扰反应)，则它们是通常用于合成肽化合物、头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖的这类基团。保护基是这样的基团：它们一旦被除去就不再存在于最终化合物中，而作为取代基保留的基团在本文所用的含义上不是保护基，本文所用含义上的保护基是在某一中间体阶段加入并被除去以获得最终化合物的基团。例如，叔丁氧基如果保留在式I化合物中则为取代基，而如果它被除去以获得最终的式I化合物，则其为保护基。
保护基可以已经存在于前体中，应当保护有关官能团避免发生不希望的继发反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂化和类似反应。保护基的特征是它们易于被释放出，即，不发生不希望的继发反应，通常通过乙酰水解、质子分解、溶剂解、还原、光解或者还有通过酶活性，例如在类似于生理学条件的条件下，并且特征是它们不存在于终产物中。专业人员知晓或能够容易地确立哪些保护基适于上下文所提及的反应。
这类保护基对这类官能团的保护、保护基自身以及它们的除去反应在例如标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基》“Protective Groups in Organic Chemistry”，普莱姆(Plenum)出版社，伦敦和纽约1973；T.W.Greene，《有机合成中的保护基》“Protective Groupsin Organic Synthesis”，第3版，Wiley，纽约1999；《肽》“Peptides”，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，学术出版社，伦敦和纽约，1981；《有机化学方法》“Methoden der organischen Chemie”，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，《氨基酸、肽和蛋白质》“
Figure A200780027623D0074143052QIETU
，Peptide，Proteine”，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel1982；和Jochen Lehmann，《碳水化合物化学：单糖和衍生物》“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974。
任选的反应和转化
式I化合物可以转化为不同的式I化合物。
例如，在其中取代基R1、R2或R4包含酯化羧基如C1-C7-烷氧基羰基的式I化合物中，该酯化羧基可以被水解产生相应的游离羧基，例如在碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂的存在下、在适当的溶剂如环状醚如二噁烷、水或其混合物中、例如在0至50℃范围内的温度下进行。
在其中取代基R1、R2或R4包含游离羧基(例如可通过如在上段中描述的上述步骤得到)的式I化合物中，该游离羧基可以被转化为相应的氨甲酰基或者N-单或N，N-二-取代的氨甲酰基，例如通过与氨、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-胺、哌啶、哌嗪、4-C1-C7-烷基-哌嗪、吗啉、硫吗啉、S-氧代-硫吗啉或S，S-二氧代硫吗啉反应来进行；该反应优选使用活性形式的羧基进行，更优选在常规的缩合条件下进行，其中在可能的羧基的反应活性衍生物中，优选反应活性的酯(例如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤(例如酰氯或酰溴)或反应活性的酸酐(例如低级链烷酸的混合酸酐或对称酸酐)。反应活性的碳酸衍生物可以优选在原位形成。该反应通过如下方法进行：将相应的带有一个或多个羧基取代基的式I化合物溶解在适宜的溶剂、例如卤化烃如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶或乙腈或者两种或更多种这类溶剂的混合物中，加入适宜的碱如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉，并且如果羧基取代基的反应活性衍生物在原位形成的话，则还加入在原位形成优选的羧基的反应活性衍生物的适宜偶联剂，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt，它们可单独加入或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺一起加入。对于一些其它可能的偶联剂的综述，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis(1972)，453-463。优选在约-20至50℃之间、尤其是0℃至30℃之间的温度下、例如于室温将反应混合物搅拌。
喹唑啉核的氮环原子或含氮杂环(例如杂芳基)取代基可以在适宜的氧化剂、例如过氧化物如间氯过苯甲酸或过氧化氢的存在下形成N-氧化物。
其它反应可以按照在实施例中描述的方法或类似于在实施例中提到的那些来进行。
而且，在“如果需要的话”进行的任选的方法步骤中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以被保护，例如被一个或多个上文在“保护基”中提及的保护基所保护。然后根据其中所述的方法之一全部或部分地除去保护基。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以以本身已知的方法来制备。由此式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或用适宜的阴离子交换试剂进行处理来获得。与两个酸分子形成的盐(例如式I化合物的二卤化物)也可以转化为每化合物具有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可以通过加热熔融来进行，例如通过在高真空下在升高温度、例如130至170℃下加热固体，每分子式I化合物释放出一个酸分子。
盐通常可以转化为游离化合物，例如通过用适宜的碱性化合物、例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常是碳酸钾或氢氧化钠进行处理。
立体异构的混合物如非对映异构体的混合物可通过本身已知的方法通过适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法分离为它们的单一非对映异构体。该分离可以在原料化合物水平或者在式I化合物本身的水平上发生。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐来分离，例如通过与对映异构纯的手性酸形成盐或通过采用具有手性配体的色谱底物的色谱法、例如通过HPLC来分离。
应当强调，类似于本章节提及的转化的反应也可以在适当中间体的水平上发生(因而可用于制备相应的原料)。
原料：
式IIA、IIA＊、IIB、IIC、IID、III、III＊、IV、V、VI、VII、VIII或IX的原料以及本文如下文提到的其它原料可以按照或类似于本领域已知的方法来制备，这些原料是本领域已知的和/或可市售获得。新的原料及其制备方法同样是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，使用这类原料并选择所选反应以能够获得优选的化合物。
例如，式IIA、IIB或IIC化合物(其中在后者中R1是如以上对R1所述的氨基或者单或二取代的氨基)可以由式X化合物通过如下方法来制备：
Figure A200780027623D00771
其中R3和R5如式I中所定义，且卤素1、卤素2和卤素3独立地选自卤代基、尤其是氯、溴或碘以及选自三氟甲磺酰氧基，
为了引入C-键合的芳基或杂芳基部分，使式X化合物分别与式III或IV化合物在交叉偶联(例如铃木)反应中、在如上文针对分别涉及卤素1或卤素2的反应变体a)、b)或c)中所述的优选条件下反应，或者为了引入N-结合的芳基或杂芳基，在分别涉及卤素1、卤素2或卤素3的亲核芳香族取代中使式X化合物分别与式VII、VIII或IX化合物反应或者就式IIC化合物而言与式VI化合物反应以引入不为氢的相应部分R1，在各种情况下优选在针对上文提及的反应变体e)、f)、g)或d)中作为优选项述及的反应下进行；其可以以顺序方式进行，其区域选择性根据所用的反应条件由各卤素的反应活性来控制。选择卤素1、卤素2和卤素3的性质以便允许就将采用所选条件进行的给定反应而言具有一定水平的选择性，优选如式IIA、IIB或IID的化合物的合成中所述的那样。独立地或者以不分离第一步反应产物的单罐法进行顺序的两步铃木反应(以及亲核胺化反应)。
例如，其中R1是氢且R3和R5具有如式I中给出的含义的式IIA或IIB化合物可以由式XI化合物(它也是其中R1是氢的式IIC化合物，其由此可以按照下文对式XI化合物所说明的方法得到)通过如下方法来制备：
Figure A200780027623D00772
其中R5如式I化合物中所定义且卤素1和卤素2如式X化合物中所定义，使式XI化合物分别与式III或IV化合物在分别如上文方法变体a)或b)中所述的涉及卤素1和卤素2的交叉偶联(优选铃木)反应中反应，或者与式VII或VIII化合物在取代条件下、优选在如上文提到的方法变体e)和f)中所述的条件下反应。
其中R3和R5具有如式I中给出的含义的式X或XI化合物分别由式XII或XIII的互变异构羰基前体、通过用适宜卤化试剂如膦酰氯(phosphoroxychloride)、在有或无适当叔氮碱如二乙基苯胺的存在下、于100℃至140℃的优选温度下将羟基交换为卤素来制备，
Figure A200780027623D00781
或者，通过与上文提及的式III化合物的交叉偶联(优选铃木)反应(该反应优选在上文方法变体a)中所述的反应条件下进行)或者与上文提及的式VII化合物的亲核取代反应(该反应优选在上文方法变体e)中所述的反应条件下进行)而进行的R4取代基的引入在式XII或XIII中间体上进行，然后将羰基中间体分别活化为式XIV的卤素中间体：
Figure A200780027623D00782
其中R3、R4和R5具有如式I中所给出的含义且Y是卤素或H。
如果Y是氢，则这也是其中R1是氢的式IIB中间体。
如果Y是卤素，则由式XIV化合物，通过将其与上文提及的式IV化合物进行交叉偶联(该反应优选在如上文方法变体b)中所述的铃木条件下进行)或者通过与式VIII化合物进行亲核取代(该反应优选在如上文方法变体f)中所述的方法条件下进行)，可以获得其中卤素3是卤代基的式IID原料。相应的作为三氟甲磺酰基的卤素3可以由该化合物通过亲核取代或通过其它方法获得。
式XII和XIII的二环中间体可以由式XV的邻氨基苯甲酸类衍生物、采用纯脲(即在脲中的熔化物)在130℃至160℃的温度下或者采用纯甲酰胺在130℃至180℃的优选温度下而得到，
Figure A200780027623D00791
其中R3和R5具有如式I中所给出的含义。
式XVI的邻氨基苯甲酸中间体可以以相同的方式转化为式XIV化合物，取代基R4在形成二环之前采用与上文给出的式III化合物进行的交叉偶联反应(尤其是在如上文所述的方法变体a)中的条件下的铃木反应)或者采用与上文给出的式VII化合物的亲核取代(尤其是在上文方法变体e)中描述的反应条件下)而引入，
Figure A200780027623D00792
其中R1是如式I化合物中所定义的氨基、N-单-C1-C10(优选C1-C4)-烷基-氨基或N-单-C3-C10(优选C3-C5)-环烷基氨基的式IIC化合物可以由上文给出的式X化合物通过与其中R1＊如方法变体d)中所定义的式VI化合物进行亲核置换、优选在对其所述的反应条件下进行而获得。
式IIA＊化合物可以由相应的式IIA化合物通过用硼酸或硼酸酯基团在本领域已知的条件下替换卤素11来制备。
所有其余的原料、例如式XII和III＊的原料是已知的，它们能够按照已知的方法来制备或者可市售获得；特别地，它们可以使用如实施例中描述的方法或与之类似的方法来制备。
以下实施例用于说明本发明而非限制其范围。
温度以摄氏度(℃)测定。除非另有说明，反应于室温(rt)进行。
溶剂比(例如在洗脱剂或溶剂混合物中)以体积比体积(v/v)给出。
HPLC线性梯度在A＝H2O/TFA 1000:1和B＝乙腈/TFA 1000:1之间。梯度1：在4.5分钟内为2-100％B和1分钟100％B；柱子：ChromolithPerformance 100mm×4.5mm(默克公司(Merck)，达姆施塔特，德国)；流速：2ml/min。于215nM检测。
使用以下另外的缩略语：
Ac             乙酰基
盐水           (于室温)饱和氯化钠溶液
Celite         
Figure A200780027623D00801
基于硅藻土的助滤剂(西莱特公司(Celite Corp.)，
               Lompoc，美国)
DMA            N，N-二甲基乙酰胺
DMAP           4-二甲基氨基吡啶
ES-MS          电雾化质谱法
Et             乙基
HPLC           高效液相色谱法
Isolute         
Figure A200780027623D00802
(百特基公司(Biotage AB)，乌普萨拉，瑞典)
JACS            美国化学会杂志
LC-MS           液相色谱法-质谱法联用
Me              甲基
min             分钟
NMP             1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR              核磁共振
Phe              苯基
PrOH             正丙醇
RP-MPLC          反相中压液相色谱法
TFA              三氟乙酸
SPhos            2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯
THF              四氢呋喃
TPTU             O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟
                 硼酸盐
tret             保留时间
实施例1
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉
Figure A200780027623D00811
将113mg(0.214mmol)4-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例1a)和2ml TFA-H2O(19:1)搅拌20min。然后，将反应混合物通过制备型HPLC(H2O/CH3CN和0.1％TFA)进行纯化。将纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAc(2×)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：428(M+H)+；分析型HPLC：tret.＝52min(梯度1)。
原料如下制备：
实施例1a
4-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(它也是本发明的式I化合物)
在氩气下向在4ml DMF中的105mg(0.41mmol)6-溴-4-氯-喹唑啉(实施例1c)、18mg(0.025mmol)双(三苯膦)二氯化钯(II)(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)和75mg(0.41mmol)3，4-二甲氧基苯基硼酸(福昂替尔科学公司(FrontierScientific)，Logan，美国；B1)中加入1ml 1M K2CO3水溶液。于105℃(油浴)将该混合物搅拌20min。LC-MS证实形成了所需的中间体6-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例1b)。然后加入192mg(0.492)4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CB研究发展公司(CB Research & Development)，纽卡斯尔，美国；B2)、18mg(0.025mmol)双(三苯膦)二氯化钯(II)和1ml 1M K2CO3水溶液。在氩气下于105℃将反应混合物搅拌1.5小时。然后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc(2×)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH 1:0至24:1)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：528(M+H)+；分析型HPLC：tret.＝3.25min(梯度1)。
实施例1b
6-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉
实施例1a中的中间体化合物还可以以单独的批次来合成，然后在实施例1a中的单罐合成法中进行第二步(铃木)反应。
Figure A200780027623D00831
在氩气下向在10ml DMF中的251mg(1.03mmol)6-溴-4-氯-喹唑啉(实施例1c)、44mg(0.062mmol)双(三苯膦)二氯化钯(II)(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)和187mg(1.03mmol)3，4-二甲氧基苯基硼酸(B1)中加入2.6ml 1MK2CO3水溶液。于105℃(油浴)将该混合物搅拌20min。然后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc(2×)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH 1:0至49:1)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：345，347(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝3.63min(梯度1)。
实施例1c
6-溴-4-氯-喹唑啉
Figure A200780027623D00832
于125℃将0.5g(2.2mmol)6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(实施例1d)、0.7ml(4.4mmol)二乙苯胺和4ml POCl3的混合物搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却至室温，将其滴入冰水中。将沉淀物过滤，真空干燥过夜，得到紫色固态的标题化合物。分析型HPLC：tret＝3.51min(梯度1，在HPLC条件下部分水解)；1H-NMR(CDCl3)：δ9.08/s(1H)，8.46/d(1H)，8.06/dd(1H)，7.97/d(1H)。
实施例1d
(按照F.R.Alexandre等人，Tetrahedron Lett.，2002，43，第3911页)
6-溴-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A200780027623D00841
将在12ml甲酰胺中的5g(23mmol)2-氨基-5-溴苯甲酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)在密封反应器中用微波激发于170℃加热1小时。将反应混合物用热甲醇研制，于4℃冷却。将固体过滤，得到灰白色固态的标题化合物。ES-MS：225，227(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝2.53min(梯度1)。
实施例2
[4，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基]-正丙基-胺
Figure A200780027623D00842
将在0.4ml NMP中的70mg(0.16mmol)2-氯-416-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例2a)和47mg(0.80mmol)正丙胺(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士；A1)在密封反应器中用微波激发于150℃加热10min。然后，将反应混合物用4ml水稀释，将沉淀物通过Celite过滤。将固体用水洗涤，然后将固体溶解在CH2Cl2中，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(H2O/CH2CN和3％正丙醇)进行纯化。将纯级分浓缩，用CH2Cl2(2×)萃取，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：460(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.49min(梯度1)。
原料如下制备：
实施例2a
2-氯-4，6-双(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉
Figure A200780027623D00851
以类似于实施例1b中的方式由2，4-二氯-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例2b)开始得到标题化合物；ES-MS：437(M+H)+，Cl模式；分析型HPLC：tret＝3.99min(梯度1)。
实施例2b
2，4-二氯-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉
Figure A200780027623D00852
于125℃将在20ml POCl3中的1.81g(6.1mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例2c)搅拌6.5小时。将反应混合物蒸发至干，然后用冷的饱和NaHCO3水溶液处理。过滤出沉淀物。将固体溶解在CH2Cl2中，用冷水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，蒸发。将固体用CH2Cl2研制，滤除(2×)。将合并的滤液蒸发至干，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：335(M+H)+，2Cl模式；分析型HPLC：tret＝4.03min(梯度1)。
实施例2c
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-(1H，3H)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A200780027623D00861
以类似于实施例1b中的方式由6-溴-(1H，3H)-喹唑啉-2，4-二酮(实施例2d)开始得到标题化合物；ES-MS：299(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.73min(梯度1)。
实施例2d
(按照H.Liu等人，JACS2004，126，第1108页)
6-溴-(1H，3H)-喹唑啉-2，4-二酮
Figure A200780027623D00862
于150℃将5g(22.4mmol)2-氨基-5-溴苯甲酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)和13.5g(224mmol)脲(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)加热16小时。将温度降至100℃，加入1当量体积水。将混合物搅拌5min，过滤出所得的沉淀物。将固体用冰醋酸研制，过滤，真空干燥，得到灰白色固态的标题化合物。ES-MS：241(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝2.48min(梯度1)。
实施例3
6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-苯基-喹唑啉
Figure A200780027623D00863
在氩气下在密封反应器中将54mg(0.20mmol)4-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉(实施例3a)、36mg(0.30mmol)苯基硼酸(福鲁卡公司，Buchs，瑞士，B3)、4.6mg(0.008mmol)三(双苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(阿高仕公司(Across)，巴塞尔，瑞士)、6.5mg(0.016mmol)SPhos(按照T.E.Barder等人，JACS2005，127，第4685页合成)和126mg(0.595mmol)K3PO4在2ml THF中的混合物用微波激发于110℃加热1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc(2×)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。将残余物通过快速色谱法(己烷-EtOAc 7:3至2:3)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：314(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.74min(梯度1)。
原料如下制备：
实施例3a
4-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉
以类似于实施例2b中的方式由6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例3b)开始得到标题化合物；ES-MS：272(M+H)+，Cl模式；分析型HPLC：tret＝3.51min(梯度1)。
实施例3b
6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A200780027623D00872
以类似于实施例1b中的方式由6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(实施例1d)和2-甲氧基-5-吡啶基硼酸(福昂替尔科学公司，Logan，美国；B4)开始得到标题化合物；ES-MS：254(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.50min(梯度1)。
实施例4
3-[2-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]苯酚
Figure A200780027623D00881
以类似于实施例1b中的方式由6-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺(实施例4a)和3-羟基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士；B5)开始得到标题化合物；ES-MS：374(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.88min(梯度1)。
原料如下制备：
实施例4a
6-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺
Figure A200780027623D00882
将两批1.8g(4.74mmol)6-溴-2-氯-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例4b)和20ml(40mmol)在EtOH中的2M氨(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士；A2)用微波激发在密封反应器中于170℃加热1小时。将两批合并，蒸发至干。将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH 1:0至97:3)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：360，362(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝2.92min(梯度1)。
实施例4b
6-溴-2-氯-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉
Figure A200780027623D00891
以类似于实施例1b中的方式由6-溴-2，4-二氯-喹唑啉(实施例4c)开始得到标题化合物；ES-MS：374(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.88min(梯度1)。
实施例4c
6-溴-2，4-二氯-喹唑啉
Figure A200780027623D00892
以类似于实施例1c中的方式由6-溴-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例2d)开始得到标题化合物：分析型HPLC：tret＝3.87min(梯度1)。
其它可市售获得的硼酸：
B6    4-羟基苯基硼酸(兰卡斯特公司(Lancaster)，Morecambe，英国)；
B7    3-甲氧基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)；
B8    2-氯苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)；
B9    4-甲氧基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)；
B10   2-噻吩基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)；
B11    4-((1H-吡唑-1-基)苯基)硼酸(安妮化学公司(Anichem LLC)，
       Monmouth Junction，美国)；
B12    3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)；
B13    3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)；
B14    3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸(库斯化学公司(Cuschem)，Yonkers，
       美国)；
B15    3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)；
B16    2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基硼酸(梅布奇公司(Maybridge)，
       Tintagel，英国)；
B17    3-氯-4-丙氧基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)；
B18    2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(奥
       尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)；
B19    (4-氨羰基苯基)硼酸(福昂替尔科学公司，Logan，美国).
B20    5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(奥尔
       德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B21    N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺
       酰胺(福昂替尔科学公司，Logan，美国)
B22    2-甲氧基-4-吡啶基硼酸(康密布洛克公司(Combi-blocks)，圣地亚哥，
       美国)
B23    3-乙氧基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B24    3-氯苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B25    2-苄基氧基-1-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
       基)苯(ABCR公司，Karlsruhe，德国)
B26    4-甲氧基羰基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B27    3-喹啉硼酸(Aros公司，巴塞尔，瑞士)
B28    5-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(奥
       尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B29    3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺(福昂替
       尔科学公司，Logan，美国)
B30    2-苄基氧基-1-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-
       基)-苯(ABCR公司，Karlsruhe，德国)
B31    3-氨羰基苯基硼酸(ABCR公司，Karlsruhe，德国)
B32    4-氯苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B33    4-三氟甲基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B34    3-氯-4-甲氧基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B35    3-噻吩硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B36    5-(-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]
       吡啶(阿尔法(Alfa)公司，Karlsruhe，德国)
B37    呋喃-3-硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B38    4-氰基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B39    3-甲酰苯基硼酸(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
B40    4-联苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B41    2-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(福昂
       替尔科学公司，Logan，美国)
B42    4-溴苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B43    4-氨基甲基苯基硼酸，盐酸盐(福昂替尔科学公司，Logan，美国)
B44    4-羟基甲基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B45    4-三氟甲氧基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B46    4-氟苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B47    3-氟苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B48    4-甲磺酰基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B49    4-乙酰氨基苯基硼酸(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B50    3-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(福昂
       替尔科学公司，Logan，美国)
B51    1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-
       基]吗啉(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)
B52    2-二甲基氨基-吡啶-5-基-硼酸(安妮化学公司(Anichem)，Monmouth
       Junction，美国)。
合成的硼酸：
按照标准醚化方法、使用可市售获得的卤化试剂合成以下硼酸：
B53   1-乙氧基-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基]
      苯，使用碘乙烷(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
B54   2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂
      硼杂环戊烷，使用2-溴乙基甲基醚(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
B55   [4-(3-叔丁氧羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-硼酸，使用N-(3-溴丙
      基)氨基甲酸叔丁酯(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
B56   [4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-硼酸，使用N-(2-溴乙
      基)氨基甲酸叔丁酯(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)。
如下制备以下硼酸：
B57   5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶
      -2-基胺
将在100ml二噁烷中的8.04g(31.7mmol)5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(B57a)、10.5g(41.2mmol)4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷](奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)、9.62g(95.1mmol)KOAc用氩气脱气15min。加入776mg(0.951mmol)双(二苯膦基)二茂铁二氯-钯(II)二氯甲烷，将该混合物另外脱气15分钟。于115℃将反应混合物加热8小时。然后，将反应混合物过滤，蒸发溶剂。将残余物通过经硅胶简单过滤(溶剂系统：叔丁基甲基醚-EtOAc-NEt3＝50:50:0.1)进行纯化，得到几乎无色的固体标题化合物；ES-MS289(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.68min(梯度1)。
原料5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(B57a)如下制备：
于0-5℃在氩气下历经1小时向5.37g(32.8mmol)3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(Fluorochem，Derbyshire，英国)在100ml无水CH3CN中的溶液中分4等份加入6.45g N-溴代琥珀酰亚胺。移去冷却浴，继续搅拌3小时。在真空下蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤。将有机相通过Na2SO4干燥，蒸发。标题化合物为红黄色油状物，于室温和在高真空下在暗处干燥5小时后，其未经进一步纯化用于下一步骤。ES-MS：241(M-H)-。
B58   2-(3，4-二乙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷以类似于B57中描述的方式用3，4-二乙氧基溴苯B58a开始合成标题化合物：ES-MS：293(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.94min(梯度1)。
原料3，4-二乙氧基溴苯(B58a)如下制备：
按照标准醚化方法、使用可市售获得的碘乙烷(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)和4-溴儿茶酚(ABCR公司，Karlsruhe，德国)得到标题化合物：分析型HPLC：tret＝3.79min(梯度1)。
B59   2-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环
        戊烷
以类似于B58的方式由4-溴-2(三氟甲氧基)苯酚(Manchester，Runcorn，英国)和碘甲烷(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)开始合成标题化合物：分析型HPLC：tret＝4.25min(梯度1)。
B60    2-异丁基氨基-吡啶-5-基硼酸
以类似于B57的方式由5-溴-2-异丁基氨基-吡啶(B60a)开始合成标题化合物，硼酸频哪醇酯在纯化过程中水解：ES-MS：195(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.08min(梯度1)。
原料5-溴-2-异丁基氨基-吡啶(B60a)如下制备：
将在3.13ml(31.2mmol)异丁胺(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)中的600mg(3.12mmol)5-溴-2-氯吡啶(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)在微波炉中中于170℃加热2小时。将反应混合物用50ml水淬灭，用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用水(5×)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物通过快速色谱法(CH2Cl2)进行纯化，得到白色固态的标题化合物。ES-MS：229，231(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝2.31min(梯度1)。
B61   N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基-
      胺
以类似于B57的方式由5-溴-2-甲基氨基吡啶(B61a)开始合成标题化合物：ES-MS：235(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.46min(梯度1)。
原料5-溴-2-甲基氨基吡啶(B61a)如下制备：
以类似于B60a的方式由A4开始合成标题化合物：ES-MS：187，189(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝1.74min(梯度1)。
B62    N-(2-羟基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡
       啶-2-基-胺
以类似于B57的方式由2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-乙醇(B62a)开始合成标题化合物：ES-MS：265(M+H)+。
原料2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-乙醇(B62a)如下制备：
以类似于B60a的方式由A11开始合成标题化合物：ES-MS：217，219(M+H)+，Br模式；分析型HPLC：tret＝1.66min(梯度1)。
可市售获得的胺：
A3    环丙基胺(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)；
A4    甲胺(8M在EtOH中的溶液(福鲁卡公司，Buchs，瑞士))；
A5    吗啉(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)；
A6    N-甲基哌嗪(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)；
A7    在THF中的2M二甲胺(奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士).
A8    N-(2-甲氧基乙基)甲胺(ABCR公司，Karlsruhe，德国)
A9    N，N-二甲基乙二胺(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
A10   双(2-甲氧基乙基)胺(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
A11   2-羟基乙胺(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
A12   2-甲氧基乙胺(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)。
以下化合物(表1)以与实施例1中所述类似的方式、通过使6-溴-4-氯-喹唑啉(实施例1c)与适当的硼酸反应(方法A)来制备，或者以与实施例3中所述类似的方式、由6-溴-3H-喹唑啉-4-酮(实施例1d)开始并使用适当的硼酸(方法B)来制备。
表1
 
实施例/方法    硼酸 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
5/A B1B17 6-(3-氯-4-正丙氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                     435 4.54
6/A B1B18 4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯酚                   389 3.24
7/A B1B16 6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉 401 3.74
8/A B1B15 6-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉 387 3.75
9/A B1B14 4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯             431 3.64
10/A B1B13 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹唑啉                      433 3.58
11/B B1B12 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉                       391 3.80
12/B B1B14 4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯             431 3.68
13/B B1B17 4-(3-氯-4-正丙氧基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                     435 4.46
14/B B1B13 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹唑啉                      433 3.63
15/B B1B16 4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉 401 3.68
 
实施例/方法    硼酸 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
16/B B1B15 4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉 387 3.67
17/A B2B11 6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-(4-吡唑-1-基-苯基)-喹唑啉                  434 2.66
18/A B1B5 3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯酚                            359 3.27
19/A B1B6 4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯酚                            359 3，20
20/A B1B19 4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯甲酰胺                        386 3.00
21/A B1B12 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉                       391 3.83
22/B B1B3 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-苯基-喹唑啉 343 3，76
23/B B1B10 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-噻吩-2-基-喹唑啉                              349 3.74
24/B B1B7 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹唑啉                        373 3.80
25/B B1B9 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹唑啉                        373 3.71
26/B B1B11 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-吡唑-1-基-苯基)-喹唑啉                         409 3.80
27/B B1B2 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉                    428 2.79
28/A B2B19 4-[6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺                     411 2.25
 
实施例/方法    硼酸 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
29/A B4B11 6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(4-吡唑-1-基-苯基)-喹唑啉                     380 3.70
30/A B4B19 4-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺                        357 2.95
31/A B2B4 6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉                399 2.67
32/B B1B1 4，6-双(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉 403 3.55
33/B B1B19 4-(6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺                        386 3.12
34/B B1B4 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉                   374 3.64
35/A B1B4 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉                   374 3.50
36/A B2B4 4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉                399 2.47
37/A B4B10 6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-噻吩-2-基-喹唑啉                              320 3.71
38/A B4B8 4-(2-氯-苯基)-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉                        348 3.81
39/B B4B4 4，6-双(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉 345 3.56
40/B B4B9 4-(4-甲氧基-苯基)-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉                      344 3.72
41/A B1B53 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹唑啉                   417 3.79
 
实施例/方法    硼酸 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
42/A B1B54 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉  447 3.58
43/A B1B20 5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基胺                     359 2.59
44/B B1B21 4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺            450 3.70
45/B B1B22 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹唑啉                   417 3.74
46/B B1，B23  6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉  447 3.61
47/A B1B22 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-喹唑啉                   374 3.37
48/B B1B22 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-喹唑啉                   374 3.57
49/A B1B55 (3-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯                           546 4.02
50/B B1B55 (3-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯                           546 3.99
51/A B1B56 (2-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯                           532 3.87
52/B B1B56 (2-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯                           532 3.89
 
实施例/方法    硼酸 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
53/B B1B23 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3-乙氧基-苯基)-喹唑啉                        387 3.97
54/B B1B24 4-(3-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                                377 4.07
55/B B1B25 4-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                 479 4.12
56/B B1B26 4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酸甲酯                      401 3.82
57/A B1B28 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉                   374 2.73
58/A B1B14 4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯             431 3.63
59/A B1B27 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-喹啉-3-基-喹唑啉                              394 3.00
60/A B19B28 4-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺                        357 2.39
61/A B19B57 4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺               410 2.71
62/A B1B57 5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺          427 3.13
63/A B1B29 3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯磺酰胺                        422 3.04
64/A B12B15 4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉            375 3.91
65/B B1B30 4-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                 479 4.10
 
实施例/方法    硼酸 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
66/A B1B31 3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯甲酰胺                        386 3.01
67/B B1B32 4-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                                377 4.05
68/B B1B33 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-喹唑啉                        411 4.10
69/A B1B34 6-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                       407 3.96
70/B B1B35 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-噻吩-3-基-喹唑琳                              349 3.63
71/A B1B36 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-喹唑啉           383 2.95
72/A B19B36 4-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺                  366 2.59
73/A B19B20 4-[6-(6-氨基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺                      342 2.30
74/A B1B30 6-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                 479 4.16
75/B B12B32 4-(4-氯-苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉                        365 4.31
76/A B19B22 4-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺                  400 3.30
77/A B19B62 4-[6-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺                        414 3.47
78/A B1B37 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-呋喃-3-基-喹唑啉                              333 3.47
 
实施例/方法    硼酸 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
79/A B1B38 4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苄腈                            368 3.65
80/A B20B38 4-[6-(6-氨基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苄腈                          324 2.62
81/A B1B39 4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯甲醛                          371 3.56
82/B B1B40 4-联苯-4-基-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                              419 4.36
83/B B1B58 4-(3，4-二乙氧基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                       431 3.84
84/B B1B59 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-喹唑啉               457 4.08
85/A B1B59 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-喹唑啉               457 4.08
86/A B1B41 5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-甲腈                     369 3.37
87/B B1B42 4-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                                421423 4.10
88/A B1B58 6-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                       431 3.93
89/B B1B45 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-喹唑啉                      427 4.15
90/B B1B46 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯基)-喹唑啉                                361 3.79
91/B B1B47 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3-氟-苯基)-喹唑啉                                361 3.80
 
实施例/方法    硼酸 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
92/B B1B48 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-喹唑啉                        421 3.37
93/B B1B49 N-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-乙酰胺                 400 3.25
94/A B1B50 5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-烟腈                            369 3.25
95/A B1B60 {5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-异丁基-胺             415 3.01
96/B B1B51 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-喹唑啉                    429 3.02
97/A B1B52 {5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-二甲基-胺             387 2.72
98/A B1B61 {5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺               373 2.64
99/A B1B62 2-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基氨基}-乙醇          403 2.56
100/B B1B2 4-{5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 528 3.52
以下化合物(表2)以与实施例2中所述类似的方式、通过使6-溴-1H-喹唑啉-2，4-二酮(实施例2d)与适当的硼酸和氨或伯胺反应(方法C)制得，或者以与实施例4中所述类似的方式、由6-溴-2，4-二氯-喹唑啉(实施例4c)开始并使用适当的硼酸和氨(ammoniac)或伯胺(方法D)制得：
表2：
 
实施例/方法    硼酸胺   化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
101/C B1，B1A3     [4，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基]-环丙基-胺                 458 3.31
102/C B1，B19A2      4-[2-氨基-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺                 401 2.66
103/D B1，B12 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺            406 3.25
104/D B1，B14A2      4-[2-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯      446 3.11
105/D B1，B13A2      4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-喹唑啉-2-基胺               448 3.10
106/D B1，B17A2      6-(3-氯-4-正丙氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-喹唑啉-2-基胺           450 3.80
107/D B1，B6A2     4-[2-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯酚                     374 2.81
108/D B1，B16A2      6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺                           416 3.20
109/C B1，B15A2      4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺                           402 3.15
110/C B1，B13A2      6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺           448 3.11
111/D B1，B4A2     6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-2-基胺            389 3.03
 
实施例/方法    硼酸胺   化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
112/C B1，B1A2     4，6-双(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺                            418 3.08
113/C B4，B4A2     4，6-双(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-2-基胺                            360 2.90
114/D B1，B4A2     4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-2-基胺            389 2.97
115/C B1，B1A4     N-[4，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基]-N-甲基-胺               432 3.19
116/D B1，B16A2      4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺                           416 3.19
117/D B1，B20A2      6-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺              374 2.27
118/D B1，B27A2      4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-喹啉-3-基-喹唑啉-2-基胺                       409 2.63
实施例119
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯甲酸
将在2ml二噁烷中的107mg(0.248mmol)4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(实施例12)用0.50ml1M LiOH水溶液处理。于室温将反应混合物搅拌2.5小时。然后，加入0.50ml 1M HCl水溶液，过滤出沉淀物。将固体溶解在CH2Cl2中，用水(2×)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：417(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.30min(梯度1)。
实施例120
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯甲酸-N-甲基酰胺
于室温将在1.5ml DMA中的60mg(0.143mmol)4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯甲酸(实施例57)、62μl(0.357mmol)二异丙基乙胺(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)和42mg(0.143mmol)TPTU(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)搅拌10min。将该反应混合物加入到18μl(0.143mmol)A4和4.5mg(0.036mmol)DMAP在1.5ml DMA中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌10min。然后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc(2×)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物吸附在IsoluteHM-N吸附剂上，通过RP-MPLC(H2O/CH3CN和3％ PrOH)进行纯化。将纯级分浓缩，沉淀出产物，得到灰白色固态的标题化合物。ES-MS：430(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.40min(梯度1)。
以下化合物(表3)以与实施例120中所述类似的方式、采用所给的胺制得：
表3
 
实施例 胺 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
121 A2 4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺               416 3.28
122 A7 4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基-酰胺       444 3.45
123 A6 {4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮                             499 2.98
124 A5 {4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮    486 3.40
以下化合物(表4)以与实施例120中所述类似的方式、采用所给的胺和4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酸(实施例56的合成的水解副产物(ES-MS：387(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.33min(梯度1)))开始制得：
表4
 
实施例 胺 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
125 A7 4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺            414 3.40
126 A4 4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺                 400 3.22
127 A6 {4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮    469 2.92
128 A5 {4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮             456 3.36
以下化合物(表5)通过铃木(Susuki)偶联以与实施例3或实施例1b中所述类似的方式、采用4-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例67)或4-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例87)和适当的硼酸开始制得：
表5
 
实施例 硼酸 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]
129 B43 C-{4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-联苯-4-基}-甲胺            448 3.23
130 B9 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-喹唑啉                     449 4.33
 
131 B44 {4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-联苯-4-基}-甲醇              449 3.76
132 B6 4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-联苯-4-酚                         435 3.76
133 B1 4-(3′，4′-二甲氧基-联苯-4-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉                    479 4.11
134 B13 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3′，4′，5′-三甲氧基-联苯-4-基)-喹唑啉                   509 4.11
135 B19 4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-联苯-4-甲酰胺                     462 3.59
实施例136
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4′-甲氧基甲基-联苯-4-基)-喹唑啉
通过{4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-联苯-4-基}-甲醇(实施例136)的标准醚化、使用碘代甲烷(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)得到标题化合物：ES-MS：463(M+H)+；分析型HPLC：tret＝4.29min(梯度1)。
实施例137
3-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙胺
以与实施例1中所述类似的方式、采用(3-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例49)开始得到标题化合物：ES-MS：446(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.93min(梯度1)。
实施例138
2-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙胺
以与实施例1中所述类似的方式、采用(2-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例51)开始得到标题化合物：ES-MS：432(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.81min(梯度1)。
实施例139
3-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙胺
以与实施例1中所述类似的方式、采用6-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例74)开始得到标题化合物：ES-MS：446(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.89min(梯度1)。
实施例140
2-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙胺
以与实施例1中所述类似的方式、采用6-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例74)开始并使用N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)得到标题化合物：ES-MS：432(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.81min(梯度1)。
实施例141
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉
以与实施例1中所述类似的方式、采用6-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例74)开始并使用碘乙烷(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)得到标题化合物：ES-MS：417(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.74min(梯度1)。
实施例142
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
以与实施例120中所述类似的方式、采用氨(A2)并由4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸(实施例151a)开始得到标题化合物：ES-MS：415(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.15min(梯度1)。
原料如下制备：
实施例142a
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸
以与实施例119中所述类似的方式、采用4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(实施例58)开始得到标题化合物：ES-MS：417(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.22min(梯度1)。
实施例143
5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-甲酰胺
于100℃将在2ml二噁烷中的80mg(0.204mmol)5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-甲腈(实施例86)和0.51ml(0.51mmol)1M LiOH水溶液的混合物搅拌100min。将该反应混合物用0.51ml(0.51mmol)1M HCl水溶液淬灭，稀释，用EtOAc和CH2Cl2萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH0％至4％)进行纯化，得到浅黄色固态的标题化合物。ES-MS：387(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.99min(梯度1)。
实施例144
C-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-甲胺
于室温在1bar氢下将在5mlMeOH中的95mg(0.204mmol)5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-甲腈(实施例86)、0.25ml浓氨水和一刮勺尖阮内镍(Nickel Raney)的混合物振摇45小时。将催化剂滤除，用MeOH洗涤。将滤液真空蒸发。将残余物通过制备型RP-HPLC(H2O/CH3CN和0.1％TFA)进行纯化。将纯级分用NaHCO3碱化，浓缩，用EtOAC(3×)萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到橙色固态的标题化合物。ES-MS：373(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.53min(梯度1)。
实施例145
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-喹唑啉
于室温将在1.5ml吡啶中的45mg(0.1mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉(实施例145a)和17.4mg(0.15mmol)甲磺酰氯(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)的混合物搅拌70min。将该反应混合物用水稀释，用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。将残余物吸附在硅胶上，通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 0％至3％)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：506(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.13min(梯度1)。
原料如下制备：
实施例145a
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉
以与实施例1中类似的方式、采用4-{5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例100)开始合成标题化合物：ES-MS：428(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.79min(梯度1)。
实施例146
1-(4-{5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酮
以与实施例145中类似的方式、采用6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉(实施例145a)和乙酰氯(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)开始合成标题化合物：ES-MS：470(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.98min(梯度1)。
实施例147
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮
在Ar下，于100℃将75mg(0.174mmol)4-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例87)、1mg(0.0009mmol)双(双苯亚甲基丙酮)钯(II)(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)、1.6mg(0.0027mmol)Xantphos(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯膦]，奥尔德里奇化学公司，Buchs，瑞士)、81mg(0.244mmol)碳酸铯和17.8mg(0.209mmol)2-吡咯烷酮(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)在0.18ml二噁烷中的混合物搅拌22小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。将残余物吸附在硅胶上，通过快速色谱法(CH2Cl2/fMeOH 0％至3％)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS：426(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.55min(梯度1)。
可自商业途径获得的环状氨基羰基原料：
L1  2-氮杂环丁酮(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
L2  2-哌啶酮(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
L3  2-噁唑烷酮(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)
L4  1-甲基-2-咪唑烷酮(Acros，巴塞尔，瑞士)
以下化合物(表6)以与实施例147中所述类似的方式、由所给出的环状氨基羰基原料制得。
表6
 
实施例 胺 化合物名称 ES-MS(M+H)+ tret梯度1[min]    
148 L1 1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-氮杂环丁烷-2-酮                              412 3.52
149 L2 1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-哌啶-2-酮      440 3.58
150 L3 3-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-噁唑烷-2-酮    428 3.44
151 L4 1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-3-甲基-咪唑烷-2-酮                           441 3.49
实施例152
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-吡唑-1-基-喹唑啉
将64mg(0.214mmol)4-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例152a)和73mg吡唑(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)在2ml DMF中的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc(2x)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物吸附在Isolute吸附剂(Isolute HM-N)上，通过RP-MPLC(H2O/CH3CN和3％PrOH)进行纯化，将纯级分浓缩，沉淀出产物。过滤出固体，溶于CH2Cl2中，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到灰白色固态的标题化合物。ES-MS：333(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.71min(梯度1)
如下制得原料：
实施例152a
4-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉
以与实施例3a中所述类似的方式、采用B1合成标题化合物；ES-MS：301(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.63min(梯度1)。
实施例153
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，2，4]三唑-1-基-喹唑啉
以与实施例152中所述类似的方式、采用1，2，4-三唑合成标题化合物(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)；ES-MS：334(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.41min(梯度1)
实施例154
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-吡咯-1-基-喹唑啉
以与实施例152中所述类似的方式、采用预先用NaH脱质子化的吡咯(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)合成标题化合物；ES-MS：332(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.75min(梯度1)
实施例155
4，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-氟-喹唑啉
以与实施例3中所述类似的方式、由5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(实施例155a)开始并采用硼酸B1获得标题化合物。ES-MS：421(M+H)+；分析型HPLC：tret＝3.55min(梯度1)
实施例155a
5-氟-3H-喹唑啉-4-酮
将2.7g(11.4mmol)2-氨基-6-氟苯甲酰胺(ABCR公司，Karlsruhe，德国在50ml原甲酸三乙酯(福鲁卡公司，Buchs，瑞士)中于130℃加热46小时。将反应混合物在真空中蒸发至干。将残余物在己烷/EtOAc中研制，过滤出固体，干燥，得到灰白色固态的标题化合物。ES-MS：243，245(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.49min(梯度1)
实施例156
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-氟-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺
以与实施例3所述类似的方式、由5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(实施例155a)开始并采用硼酸B19获得标题化合物。ES-MS：404(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.09min(梯度1)
实施例157
{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺
以类似于实施例1b所述的方式，由4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹唑啉(实施例157a)开始并采用(5-溴-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺(以与B60a类似的方式并采用A12获得，ES-MS：231，233(M+H)+；分析型HPLC：tret＝1.96min(梯度1))，通过铃木偶联合成标题化合物：ES-MS：417(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.73min(梯度1)
实施例158
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹唑啉
以与B57所述类似的方法，由6-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉(实施例1b)开始合成标题化合物：ES-MS：393(M+H)+；分析型HPLC：tret＝2.50min(梯度1)
实施例159：软胶囊
如下制备5000粒软明胶胶囊，每粒含有0.05g前述实施例提及的式I化合物中的一种作为活性成分：
组成
活性成分          250g
Lauroglycol       2升
配制方法：将粉末化的活性成分混悬在
Figure A200780027623D01141
(月桂酸丙二醇酯，佳法赛公司(GattefosséS.A.)，Saint Priest，法国)中，在湿粉碎机中研磨，生成粒度约1至3μm。然后将0.419g混合物采用胶囊填充机加入软明胶胶囊中。

Claims (16)

1.式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其盐或水合物或溶剂合物：
Figure A200780027623C00021
其中：
R1是氢或者未取代的或被烷基或环烷基所单取代的氨基；
R2是未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、烷基、烷氧基或氰基；
R4是未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基；且
R5是氢、甲基或被卤素取代的甲基；
条件是：如果R4是未取代或取代的吡唑基，则R1是未取代的或者被烷基或环烷基所单取代的氨基，且R2、R3和R5如上所定义；
并且条件是：如果R2是未取代或取代的氧代吲哚基，则R1是未取代的或者被烷基或环烷基所单取代的氨基，且R3、R4和R5如上所定义。
2.根据权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物，其中：
R1是氢或者未取代的或被C1-C7(优选C1-C4)-烷基或C3-C8(优选C3-C5)-环烷基所单取代的氨基；
R2是未取代或取代的芳基，其中芳基选自苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基和蒽基，其各自是未取代的或者被一个或多个、优选最多3个取代基所取代，所述的取代基独立地选自：C1-C7-烷基；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，并且是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吗啉代基、硫吗啉代基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；(吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)、哌啶基(尤其是哌啶子基)、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；卤代-C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或单-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫吗啉代基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；和/或(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；尤其是萘基-和/或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基部分所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；卤代基；羟基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，并且是未取代的或者被C1-C7-烷基如甲基或乙基、被C1-C7-烷氧基、被吡咯烷基且尤其是吡咯烷子基、被哌嗪基且尤其是哌嗪子基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基如甲氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基所取代；卤代-C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基-氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未取代的或者被C1-C7-烷基、被吡咯烷基、被哌嗪基、被氨基、被N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、被卤代基、被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基部分所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-、尤其是C1-C4-亚烷二氧基；氨甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、吡咯烷基-C1-C7-烷基、哌啶基-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-C1-C7-烷基)-哌嗪基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基；吗啉-4-羰基；硫吗啉-4-羰基；S-氧代-硫吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基；氰基；C1-C7-亚烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C1-C7-烷基部分所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、吡咯烷基(尤其是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(尤其是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基(尤其是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(尤其是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基-和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；吡唑基；吡唑烷基；吡咯基；未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或被卤代-C1-C7-烷基所取代的吡啶基；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；硫吗啉基；S-氧代-硫吗啉基；S，S-二氧代硫吗啉基；哌嗪基；N-C1-C7-烷基-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基；4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基和4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基；
或者是未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基选自咪唑基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、2H-或4H-吡喃基、噁唑基、噻唑基、5H-吲唑基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲嗪基、4H-喹嗪基、蝶啶基、嘌呤基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、1，7-菲咯啉基、
Figure A200780027623C0006154343QIETU
啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2H-色烯基、4aH-异色烯基、噻蒽基、呫吨基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基或吩噻嗪基，其各自是未取代的或者如上文对芳基提到的那样被取代；
R3是氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或氰基；
R4是未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基，其独立地选自如对R2所定义的未取代或取代的芳基和如对R2所定义的未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基选自咪唑基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、2H-或4H-吡喃基、噁唑基、噻唑基、5H-吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲嗪基、4H-喹嗪基、蝶啶基、嘌呤基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、1，7-菲咯啉基、
Figure A200780027623C0006154407QIETU
啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2H-色烯基、4aH-异色烯基、噻蒽基、呫吨基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基或吩噻嗪基；或者，如果R1是氨基或者被C1-C7(优选C1-C4)-烷基或C3-C8(优选C3-C5)-环烷基所单取代的氨基，则其还可以是吡唑基，其中杂芳基各自是未取代的或者如上文对芳基R2描述的那样被取代；且
R5是氢、甲基或被卤素取代的甲基。
3.根据权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物，其中：
R1是氢、氨基、N-单-C1-C10(优选C1-C4)-烷基氨基或C3-C8(优选C3-C5)-环烷基氨基；
R2是苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，或者是吡咯并吡啶基，其各自是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、未取代的或者被1至3个独立地选自羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、氨基和氨甲酰基的取代基所取代的苯基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基如三氟甲氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、C1-C4-亚烷二氧基、氰基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、硫吗啉-4-羰基、S-氧代-硫吗啉-4-羰基、S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷酰基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷磺酰基)-哌嗪基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-氮杂环丁烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、3-C1-C7-烷基-2-氧代-咪唑烷-1-基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基和S，S-二氧代硫吗啉基，和/或选自2-氨基-嘧啶-5-基-C1-C7-烷基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、吡啶(例如-2)-基氧基-C1-C7-烷氧基、嘧啶(例如-4)-基氧基-C1-C7-烷氧基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基和(未取代的或C1-C7-烷氧基-和/或卤代-C1-C7-烷氧基-取代的)吡啶(例如-3))-基；
R3是氢，或者它是卤代基，优选氢；
R4是苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、呋喃基或1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-5-基，其各自是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基、氨基-C1-C7烷基如氨基甲基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、C1-C4-亚烷二氧基、氰基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、硫吗啉-4-羰基、S-氧代-硫吗啉-4-羰基、S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基和S，S-二氧代硫吗啉基，和/或选自2-氨基-嘧啶-5-基-C1-C7-烷基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、吡啶(例如-2)-基氧基-C1-C7-烷氧基、嘧啶(例如-4)-基氧基-C1-C7-烷氧基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基和(未取代的或C1-C7-烷氧基-和/或卤代-C1-C7-烷氧基-取代的)吡啶(例如-3))-基；且
R5是氢。
4.根据权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物，其中：
R1是氢、氨基、N-单-C1-C10(优选C1-C4)-烷基氨基或C3-C8(优选C3-C5)-环烷基氨基；
R2是苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、三唑基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其各自是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、C1-C4-亚烷二氧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、硫吗啉-4-羰基、S-氧代-硫吗啉-4-羰基、S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基和S，S-二氧代硫吗啉基，和/或选自2-氨基-嘧啶-5-基-C1-C7-烷基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、吡啶(例如-2)-基氧基-C1-C7-烷氧基、嘧啶(例如-4)-基氧基-C1-C7-烷氧基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基和(未取代的或C1-C7-烷氧基-和/或卤代-C1-C7-烷氧基-取代的)吡啶(例如-3))-基；
R3是氢或卤代基、优选氢；
R4是苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其各自是未取代的或者被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、C1-C4-亚烷二氧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、硫吗啉-4-羰基、S-氧代-硫吗啉-4-羰基、S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、N’，N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基和S，S-二氧代硫吗啉基，和/或选自2-氨基-嘧啶-5-基-C1-C7-烷基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、吡啶(例如-2)-基氧基-C1-C7-烷氧基、嘧啶(例如-4)-基氧基-C1-C7-烷氧基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基和(未取代的或C1-C7-烷氧基-和/或卤代-C1-C7-烷氧基-取代的)吡啶(例如-3))-基；且
R5是氢。
5.根据权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物，其中：
R1是氢、氨基、甲基氨基、正丙基氨基或环丙基氨基；
R2是苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基-苯基、4-羧基-3-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氨甲酰基苯基、4-N-甲基氨甲酰基-3-甲氧基-苯基、4-(N，N-二甲基-氨甲酰基)-3-甲氧基-苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-甲氧基苯基、4-(4-吗啉-1-羰基)-3-甲氧基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、4-(哌嗪-1-基)-苯基、4-氨磺酰基-苯基、4-N，N-二甲基-氨磺酰基苯基、4-吡唑基-苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、1，2，4-三唑-1-基、6-甲氧基-吡啶-3-基或6-哌嗪子基-吡啶-3-基；
R3是氢；
R4是3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-正丙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氨甲酰基苯基、N，N-二甲基-氨基磺酰基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-(哌嗪-1-基)-吡啶-4-基或2-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基；且
R5是氢。
6.根据权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物，其中：
R1是氢、氨基、甲基氨基、正丙基氨基或环丙基氨基；
R2是苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基-苯基、3，4-二乙氧基-苯基、3-苄基氧基-4-甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲氧基苯基、4-(3-叔丁氧羰基氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-叔丁氧羰基氨基乙氧基)-3-甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基-苯基、4-乙酰基氨基苯基、4-羧基-3-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-联苯基、4’-氨基-联苯-4-基、4’-甲氧基-联苯-4-基、4’-羟基甲基-联苯-4-基、4’-甲氧基甲基-联苯-4-基、3’，4’-二甲氧基-联苯-4-基、4’-氨甲酰基-联苯-4-基、4-氨甲酰基苯基、4-N-甲基氨甲酰基-3-甲氧基-苯基、4-(N，N-二甲基氨甲酰基)-苯基、4-(N-甲基氨甲酰基)-苯基、4-(N，N-二甲基-氨甲酰基)-3-甲氧基-苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-甲氧基苯基、4-(吗啉-4-羰基)-苯基、4-(4-吗啉-1-羰基)-3-甲氧基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、4-(哌嗪-1-基)-苯基、4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基、4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-苯基、4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基、4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-氨磺酰基-苯基、4-N，N-二甲基-氨磺酰基苯基、4-吡唑基-苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、尤其是噻吩-3-基、1，2，4-三唑-1-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-哌嗪子基-吡啶-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、4-[6-(4-甲磺酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基、5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基或2-[4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-4-基；
R3是氢；
R4是3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-正丙氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、3-苄基氧基-4-甲氧基苯基、4-(3-氨基丙氧基)-3-甲氧基-苯基、5-(3-氨基丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-苯基、5-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-正丙氧基苯基、4-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基、4-甲酰基-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、3-氨甲酰基-苯基、4-氨甲酰基苯基、4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基、3-氨磺酰基-苯基、N，N-二甲基-氨基磺酰基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、6-氨基甲基-吡啶-3-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-氨基-5-三氟甲基吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡啶-3-基、6-异丁基氨基-吡啶-3-基、6-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-3-基、6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-(哌嗪-1-基)-吡啶-4-基、6-氨甲酰基-吡啶-3-基、2-氰基-吡啶-5-基、5-氰基-吡啶-3-基、6-(2-羟基乙基-氨基)-吡啶-3-基、2-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基或喹啉-3-基；且
R5是氢。
7.根据权利要求1的式I化合物或其各自的N-氧化物、互变异构体和/或可药用盐，其中所述的式I化合物选自如下化合物：
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉，
4-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
[4，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基]-正丙基-胺，
6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-苯基-喹唑啉，
3-[2-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]苯酚，
6-(3-氯-4-正丙氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉，
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯酚，
6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉，
6-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉，
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹唑啉，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉，
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，
4-(3-氯-4-正丙氧基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹唑啉，
4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉，
4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉，
6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-(4-吡唑-1-基-苯基)-喹唑啉，
3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯酚，
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯酚，
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯甲酰胺，
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-苯基-喹唑啉，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-噻吩-2-基-喹唑啉，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹唑啉，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹唑啉，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-吡唑-1-基-苯基)-喹唑啉，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉，
4-[6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺，
6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(4-吡唑-1-基-苯基)-喹唑啉，
4-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺，
6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉，
4，6-双(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉，
4-(6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉，
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉，
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-喹唑啉，
6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-噻吩-2-基-喹唑啉，
4-(2-氯-苯基)-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉，
4，6-双(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉，
4-(4-甲氧基-苯基)-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉，
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹唑啉，
[4，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基]-环丙基-胺，
4-[2-氨基-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺，
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺，
4-[2-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，
4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-喹唑啉-2-基胺，
6-(3-氯-4-正丙氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-喹唑啉-2-基胺，
4-[2-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯酚，
6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺，
4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-2-基胺，
4，6-双(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺，
4，6-双(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-2-基胺，
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-2-基胺，
N-[4，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基]-N-甲基-胺，
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯甲酸，
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯甲酸-N-甲基酰胺，
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基-酰胺，
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
4-(1，2，4-三唑-1-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉，
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉，
5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基胺，
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-吡唑-1-基-喹唑啉，
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[1，2，4]三唑-1-基-喹唑啉，和
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-吡咯-1-基-喹唑啉。
8.根据权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物，其中：
R1是氢、氨基、甲基氨基、正丙基氨基或环丙基氨基；
R2是苯基、4-(2-氨基-嘧啶-5-基甲基)-苯基、3-(2-甲氧基-6-三氟甲基)吡啶-3-基-苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基-苯基、4-羧基-3-甲氧基苯基、4-(2-吡啶-2-基氧基乙氧基)-苯基、4-(2-嘧啶-4-基氧基乙氧基)-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氨甲酰基苯基、4-N-甲基氨甲酰基-3-甲氧基-苯基、4-(N，N-二甲基-氨甲酰基)-3-甲氧基-苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-甲氧基苯基、4-(4-吗啉-1-羰基)-3-甲氧基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、4-[2-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基、4-(哌嗪-1-基)-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基甲氧基)-苯基、4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基氨甲酰基]-苯基、4-[(R、S或R，S)-3-二乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基、4-氨磺酰基-苯基、4-N，N-二甲基-氨磺酰基苯基、4-[N-甲基-N-2-(吡咯烷子基-乙基)-氨磺酰基]-苯基、4-吡唑基-苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、1，2，4-三唑-1-基、6-甲氧基-吡啶-3-基或6-哌嗪子基-吡啶-3-基；
R3是氢；
R4是4-(2-氨基-嘧啶-5-基甲基)-苯基、3-(2-甲氧基-6-三氟甲基)吡啶-3-基-苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-正丙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-正丙氧基苯基、4-(2-吡啶-2-基氧基乙氧基)-苯基、4-(2-嘧啶-4-基氧基乙氧基)-苯基、4-[2-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基甲氧基)-苯基、4-(4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基甲氧基)-苯基、4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基氨甲酰基]-苯基、4-[(R、S或R，S)-3-二乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基、4-甲氧基羰基-3-甲氧基苯基、4-氨甲酰基苯基、N，N-二甲基-氨基磺酰基苯基、4-[N-甲基-N-2-(吡咯烷子基-乙基)-氨磺酰基]-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-(哌嗪-1-基)-吡啶-4-基或2-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基；且
R5是氢。
9.根据权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其可药用盐或水合物或溶剂合物，其中所述的式I化合物选自如下化合物：
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉；
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-喹唑啉；
(3-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(3-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(2-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
(2-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3-乙氧基-苯基)-喹唑啉；
4-(3-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
4-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酸甲酯；
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯；
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-喹啉-3-基-喹唑啉；
4-[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺；
5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺；
3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯磺酰胺；
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉；
4-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯甲酰胺；
4-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-喹唑啉；
6-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-噻吩-3-基-喹唑啉；
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-喹唑啉；
4-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺；
4-[6-(6-氨基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺；
6-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
4-(4-氯-苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉；
4-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺；
4-[6-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺；
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-呋喃-3-基-喹唑啉；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苄腈；
4-[6-(6-氨基-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-苄腈；
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-苯甲醛；
4-联苯-4-基-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
4-(3，4-二乙氧基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-喹唑啉；
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-喹唑啉；
5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-甲腈；
4-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3-氟-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-喹唑啉；
N-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；
5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-烟腈；
{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-异丁基-胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-喹唑啉；
{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-二甲基-胺；
{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺；
2-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基氨基}-乙醇；
4-{5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺；
6-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺；
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-喹啉-3-基-喹唑啉-2-基胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
C-{4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-联苯-4-基}-甲胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-喹唑啉；
{4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-联苯-4-基}-甲醇；
4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-联苯-4-酚；
4-(3′，4′-二甲氧基-联苯-4-基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3′，4′，5′-三甲氧基-联苯-4-基)-喹唑啉；
4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-联苯-4-甲酰胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(4′-甲氧基甲基-联苯-4-基)-喹唑啉；
3-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙胺；
2-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙胺；
3-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙胺；
2-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙胺；
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-喹唑啉；
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-2-甲氧基-苯甲酸；
5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-甲酰胺；
C-{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-甲胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-喹唑啉；
1-(4-{5-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-氮杂环丁烷-2-酮；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-哌啶-2-酮；
3-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-噁唑烷-2-酮；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-苯基}-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
4，6-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-氟-喹唑啉；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-氟-喹唑啉-4-基]-苯甲酰胺；
{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-6-基]-吡啶-2-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺；和4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹唑琳。
10.用于治疗、包括预防性治疗温血动物、尤其是人的根据权利要求1至9任一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐。
11.根据权利要求10的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐，其中的用途是对抗一种或多种选自增殖性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、阻塞性气道疾病和通常伴随移植发生的紊乱的疾病，尤其是一种或多种对抑制PI3-激酶相关性蛋白激酶家族的激酶、尤其是脂激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1活性有响应的疾病。
12.药物制剂，其包含权利要求1至10任一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐以及包含至少一种可药用载体。
13.制备药物制剂的方法或工序，包括将权利要求1至10任一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐与至少一种可药用载体材料混合。
14.制备权利要求1至8任一项的式I化合物的方法，该方法包括：
a)对于制备其中R4通过碳原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IIA化合物在交叉偶联条件下与式III的硼酸或硼酸酯反应，
Figure A200780027623C00211
其中R1、R2、R3和R5如式I化合物中所定义，且其中卤素1是卤代基、优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基，
R4-D       (III)
其中R4如式I化合物中所定义且通过碳原子与D结合，D是-B(OH2)或式A基团：
Figure A200780027623C00212
或者
b)对于制备其中R2通过碳原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IIB化合物在交叉偶联条件下与式IV的硼酸或硼酸酯反应，
Figure A200780027623C00213
其中R1、R3、R4和R5如式I化合物中所定义，且卤素2是卤代基、优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基，
R2-D     (IV)
其中R2如式I化合物中所定义且通过碳原子与D结合，D是-B(OH2)或以上给出的式A基团；
或者
c)对于制备其中R2和R4相同并且通过碳原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IIC化合物与式V的硼酸或硼酸酯反应，
Figure A200780027623C00221
其中R1、R3和R5如式I化合物中所定义，且卤素1和卤素2相互独立地是卤代基、优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基，
R2，4-D        (V)
其中R2，4是通过碳原子与D结合的部分R2或R4且另外地如式I化合物中所定义，D是-B(OH2)或以上给出的式A基团；
或者
d)对于制备其中R1是氨基、N-单-C1-C10-烷基-氨基或N-单-C3-C10-环烷基氨
基的式I化合物，使式IID化合物与式VI的胺反应，
Figure A200780027623C00222
其中R2、R3、R4和R5如式I化合物中所定义，并且其中卤素3是卤代基、
优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基，
R1＊-H        (VI)
其中R1＊是氨基、N-单-C1-C10-烷基-氨基或N-单-C3-C10-环烷基氨基；或者
e)对于制备其中R4是具有至少一个环氮的杂芳基并且通过氮原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使以上在a)下给出的式IIA化合物在取代条件下与式VII化合物反应，
R4＊-H         (VII)
其中
Figure A200780027623C0023154813QIETU
是具有至少一个环氮的含氮杂芳基并且通过氮原子与式VII中的氢结合；
或者
f)对于制备其中R2是具有至少一个环氮的杂芳基并且通过氮原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使以上在b)下给出的式IIB化合物在取代条件下与式VIII化合物反应，
R2＊-H        (VIII)
其中是具有至少一个环氮的含氮杂芳基并且通过氮原子与式VIII中的氢结合；
或者
g)对于制备其中R2和R4相同并且是具有至少一个环氮的杂芳基并且其各自通过氮原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IX化合物在取代条件下与以上提到的式IIC化合物反应，
R2，4＊-H        (IX)
其中R2，4＊是具有至少一个氮原子的杂芳基并且其中R2，4＊是通过氮原子与
式IX中所示的氢结合的部分R2或R4并且另外地如式I化合物中所定义；或者
h)对于制备其中R4通过碳原子与式I中的中心喹唑啉部分结合的式I化合物，使式IIA＊的硼酸或硼酸酯化合物在交叉偶联条件下与式III＊化合物反应，
Figure A200780027623C00231
其中R1、R2、R3和R5如式I化合物中所定义且其中D是-B(OH2)或式A基团：
Figure A200780027623C00241
其中R4如式I化合物中所定义且通过碳原子与Hal结合，并且Hal是卤代基、优选氯、溴或碘或者是三氟甲磺酰氧基；
在a)至h)下表示的任意反应中，原料中的官能团可以以被保护的形式存在，并且在可得到的带有一个或多个保护基的式I化合物中除去这类保护基；并且如果希望的话，将可根据选自a)至g)的方法变体得到的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可得到的式I异构体中分离出。
15.权利要求1至10任一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐在制备药物制剂中的用途，所述的药物制剂用于治疗选自增殖性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、阻塞性气道疾病和通常伴随移植发生的紊乱的疾病，尤其是一种或多种对抑制PI3-激酶相关性蛋白激酶家族的激酶、尤其是脂激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1活性有响应的疾病。
16.治疗疾病的方法，所述的疾病选自增殖性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、阻塞性气道疾病和通常伴随移植发生的紊乱，尤其是一种或多种对抑制PI3-激酶相关性蛋白激酶家族的激酶、尤其是脂激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1活性有响应的疾病，该方法包括给需要这类治疗的患者以有效对抗所述疾病的量施用权利要求1至10任一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐。
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