CN105452235A - 取代的喹唑啉-4-酮衍生物 - Google Patents

取代的喹唑啉-4-酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105452235A
CN105452235A CN201480041540.2A CN201480041540A CN105452235A CN 105452235 A CN105452235 A CN 105452235A CN 201480041540 A CN201480041540 A CN 201480041540A CN 105452235 A CN105452235 A CN 105452235A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituting group
compound
base
methyl
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480041540.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105452235B (zh
Inventor
杜振兴
S·安特曼
K·胡尔特
S·雅基耶
H·莱曼
H·莫彼茨
N·索德尔曼
A·斯托亚诺维克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN105452235A publication Critical patent/CN105452235A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105452235B publication Critical patent/CN105452235B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的取代的喹唑啉-4-酮化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R5、R6和L同说明书所定义的。所述化合物适合于治疗I类PI3K激酶活性介导的病症或疾病。

Description

取代的喹唑啉-4-酮衍生物
发明领域
本发明涉及新的取代的喹唑啉-4-酮衍生物的制备和其作为候选药物的用途，其呈游离形式或药学可接受的盐形式，具有有价值的药物样性质例如代谢稳定性和适宜药动学；用于调节、尤其是抑制磷酸肌醇3’OH激酶家族(此后为PI3K)的活性或功能的形式。
发明背景
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)家族的成员与细胞生长、分化、存活、细胞支架重塑，以及多种不同类型的细胞中胞内细胞器的运输相关(Okkenhaug和Wymann，NatureRev.Immunol.3：317(2003))。
迄今，已鉴定8种哺乳动物PI3Ks，根据其遗传序列、结构、衔接分子、表达、活化方式和优选底物，将其分成三种主要类型(I、II和III)。
将最广泛理解的I类家族(包含亚型PI3Kα、β、γ和δ)进一步再分成IA和IB亚类。IA类PI3激酶(亚型PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)由85kDa调控/衔接蛋白质和三个110kDa的催化亚单位构成(p110α、p110β和p110δ)，其在酪氨酸激酶系统中活化，而IB类由单一p110γ亚型(PI3Kγ)组成，其经G蛋白-偶联受体活化。
PI3Kδ和PI3Kγ都是脂质激酶类，属于I类PI3K家族(PI3Kα、β、γ和δ)。PI3Kδ产生酪氨酸激酶-连接受体下游区的第二信使信号，而PI3Kγ主要由G蛋白-偶联受体(GPCR)活化。
PI3Kδ和PI3Kγ是异二聚体，分别由衔接蛋白和p110δ或p110γ催化亚单位构成，其将磷脂酰肌醇-4,5-二-磷酸盐(PtdInsP2)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三-磷酸盐(PtdInsP3)。效应器蛋白质与PtdInsP3相互作用，并触发特异信号通路，该通路与细胞活化、分化、迁移和细胞存活相关。
p110δ和p110γ催化亚单位的表达优先于白细胞。表达还发现于平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞。相反，p110α和p110β由所有细胞类型表达(Marone等人.BiochimicaetBiophysicaActa1784：159(2008))。
PI3Kδ与B细胞的发育和功能相关(Okkenhaug等人.Science297:1031(2002))。
在一些自身免疫和变态反应病的发病机制中，以及移植排斥过程中，B细胞也起决定性作用(Martin和Chan，Annu.Rev.Immunol.24：467(2006))。
已显示PI3Kγ和过程例如白细胞趋化性和肥大细胞脱颗粒作用之间的联系，因此产生对所述靶标用于治疗自身免疫和炎症性疾病的关注(Ghigo等人，Bioessays，2010，32，185-196；Reif等人，J.Immunol.，2004，173，2236-2240；Laffargue等人，Immunity，2002，16，441-451)。还报道PI3Kγ与癌症、糖尿病、心血管疾病和阿尔茨海默氏病的联系。
趋化作用涉及许多自身免疫或炎症疾病，涉及血管发生、侵袭/转移、神经变性或伤口愈合(Gerard等人.Nat.Immunol.2：108(2001))。响应趋化因子的白细胞迁移中的暂时分离事件完全取决于PI3Kδ和PI3Kγ(Liu等人.Blood110:1191(2007))。
PI3Kα和PI3Kβ在维持体内稳态方面起重要作用，且所述分子靶标的药理学抑制已与癌症治疗相关联(Maira等人.ExpertOpin.Ther.Targets12：223(2008))。
PI3Kα与胰岛素信号和细胞生长途径相关(Foukas等人.Nature441：366(2006))。PI3Kδ和/或PI3Kγ亚型的选择性抑制被预期避免潜在的副作用例如高血糖症和代谢或生长失调。
寄生虫感染仍然是世界范围内发病和死亡的最重要原因之一。在引起人和动物病变的寄生虫中，顶复门(phylumapicomplexa)包括一组引起众多严重的疾病的媒介传播的寄生虫，所述疾病包括但不限于疟疾、利什曼病和锥虫病。疟疾单独传染5-10％的人类，且每年引起约两百万例死亡。[Schofield等,“疟疾发病机制中的免疫学进程(Immunologicalprocessesinmalariapathogenesis)”,NatRevImm2005],[SchofiledL,“疟疾发病机制中的血管内浸润和器官特异性炎症(Intravascularinfiltratesandorgan-specificinflammationinmalariapathogenesis)”],[Mishra等,“CNS寄生虫感染中的TLRs(TLRsinCNSParasiticinfections)”,CurrTopMicroImm2009],[Bottieau等,“非地方性环境中的媒介传播的原生动物感染的治疗法(Therapyofvector-borneprotozoaninfectionsinnonendemicsettings)”,ExpertRev.Antiinfect.Ther.,2011]。
Toll-样受体(TLR)是种系编码的、系统发育的古老的分子，其识别微生物病原体内的进化的保守结构的相关分子(称为病原体–相关分子模式(PAMP))。多种不同的细胞类型(包括免疫系统细胞)表达TLR，且因此能检测PAMP的存在。迄今为止在人类中已经描述了10种有功能的TLR家族成员(TLR1-10)，其全部识别特定的PAMP分子。在识别这些特定的PAMP之后，TLR诱导并安排宿主对细菌、病毒、真菌和寄生虫的感染的免疫应答。[Hedayat等,“TLRs的靶向作用:与传染病对抗的10年进展(TargetingofTLRs:adecadeofprogressincombatinginfectiousdisease)”,综述,LancetInfectiousdisease2011],[Kwai等,“TLRs及在感染和免疫中它们与其他先天的受体的干扰(TLRsandtheircrosstalkwithotherinnatereceptorsininfectionandimmunity)”,综述,ImmunityMay-2011]。
受感染宿主的免疫系统借助TLR诱导的促炎细胞因子(主要是T-辅助1型(Th1))的产生对感染应答。虽然足够量的这些细胞因子对于清除感染是有益的和需要的，但这些介质的超量产生对宿主是有害的，且与免疫介导的病变有关，所述病变包括具有严重的和经常致死的后果的神经病变和组织损伤。这种免疫介导的病变的一个显著和高度相关的实例是急性和脑型疟(CM)，其引起严重的临床症状，且经常是致死的。[Schofield等,“疟疾发病机制中的免疫学进程(Immunologicalprocessesinmalariapathogenesis)”,NatRevImm2005],[SchofiledL,“疟疾中的血管内浸润和器官特异性炎症(Intravascularinfiltratesandorgan-specificinflammationinmalariapathogenesis)”],[Mishra等,“CNS寄生虫感染中的TLRs(TLRsinCNSParasiticinfections)”,CurrTopMicroImm2009],[Bottieau等,“非地方性环境中的媒介传播的原生动物感染的治疗法(Therapyofvector-borneprotozoaninfectionsinnonendemicsettings)”,ExpertRev.Antiinfect.Ther.,2011][Hedayat等,“TLRs的靶向作用:与传染病对抗的10年进展(TargetingofTLRs:adecadeofprogressincombatinginfectiousdisease)”,综述,LancetInfectiousdisease2011]。尽管治疗和消灭疟疾中取得了进展，但与包括CM的严重的疟疾相关的死亡率仍然高的令人无法接受。因此仅旨在消灭宿主中的寄生虫的策略对于在CM的所有病例中预防神经病学并发症和死亡可能是不够的。因此发展新的创新性的附加的治疗性策略以有效减少CM-相关的死亡率和发病率(部分由宿主介导的免疫病理学病变(immunopathology)引起)仍然是迫切的医疗需求。[Higgins等,“恶性疟原虫性疟疾的免疫发病机制:严重的和脑型疟疾的处置中附加疗法的牵涉(Immunopathogenesisoffalciparummalaria:implicationsforadjunctivetherapyinthemanagementofsevereandcerebralmalaria)”,ExpertRev.AntiInfect.Ther.2011]。
近来已经有进一步的证据显示TLR9在对寄生虫的识别和应答中起关键作用，所述寄生虫包括但不限于疟原虫属(Plasmodium)、利什曼原虫属(Leishmania)、锥体虫属(Trypanosoma)和弓形体属(Toxoplasma)[Gowda等,“核小体是激活DCs的恶性疟原虫的TLR9-特异性免疫刺激组分(TheNucleosomeistheTLR9-specificImmunostimulatorycomponentofplasmodiumfalciparumthatactivatesDCs)”,PLoSONE,June2011],[Peixoto-Rangel等,”在巴西的眼弓形体病的候补基因分析:TLR9作用的证据(CandidategeneanalysisofoculartoxoplasmosisinBrazil:evidenceforaroleforTLR9)”,MemInstOswaldoCruz2009],[Pellegrini等,“TLRs和过继性免疫在克氏锥虫原生动物触发的保护性或病理性免疫应答的发展中的作用(TheroleofTLRsandadoptiveimmunityinthedevelopmentofprotectiveorpathologicalimmuneresponsetriggeredbytheTrypanosomacruziprotozoan)”,FutureMicrobiol2011]，且干扰包括TLR9的TLR的激活是在严重的和脑型的疟疾中防止有害的炎症应答的有希望的策略[Franklin等,”核酸-感应的TLRs的治疗性靶向作用防止实验性的脑型疟疾(Therapeuticaltargetingofnucleicacid-sensingTLRspreventsexperimentalcerebralmalaria)”,PNAS2011]。
疟疾是由四种原生动物寄生虫：恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)；间日疟原虫(Plasmodiumvivax)；卵形疟原虫(Plasmodiumovale)；和三日疟原虫(Plasmodiummalaria)引起的传染性疾病。这四种寄生虫一般是通过感染的雌性按蚊属蚊子(Anophelesmosquito)叮咬传播的。疟疾是世界上大多数地区的问题，并且在过去的几十年里，疟疾的负担稳步增加。估计每年有一百万至三百万人死于疟疾-大多数是5岁以下的儿童。疟疾死亡率的增加是由于恶性疟原虫-这一致死性最强的疟原虫已对除青蒿素衍生物以外的几乎全部可用的抗疟药获得了耐药性。
利什曼病是由一种或多于20种不同的属于利什曼属的寄生性原生动物引起的，并且是通过雌性沙蝇叮咬传播的。利什曼病在约88个国家流行，包括许多热带和亚热带地区。利什曼病主要有四种形式。内脏利什曼病，也称为黑热病，是最为严重的形式，是由寄生虫杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)引起的。发展内脏利什曼病的患者如果不接受治疗可在数个月内死去。内脏利什曼病的两种主要疗法是锑衍生物葡萄糖酸锑钠盐和葡甲胺锑酸盐葡萄糖酸锑钠已使用了约70年，该药的耐药性是日益增长的问题。另外，治疗时程相对较长并且痛苦，可能引起不良的副作用。
人体的非洲锥虫病，也称昏睡病，是媒介传播的寄生虫病。涉及的寄生虫是锥虫属(TrypanosomaGenus)的原生动物。它们通过采采蝇(舌蝇属)叮咬传播给人类，其从藏匿人体病原性寄生虫的人类或动物获得传染。
查加斯病(也称美洲锥虫病)是另一种人体寄生虫病，在美洲大陆的贫困人群中流行。这种病是由原生动物寄生虫克氏锥虫(Trypanosomacruzi)引起的，其通过吸血昆虫传播给人。人体疾病发生在两个阶段：急性阶段，其发生在刚刚感染后；和慢性阶段，其可发展多年。慢性感染导致多种神经学障碍，包括痴呆、对心肌的损害和某些时候消化道的膨胀，以及体重减轻。不治疗的话，慢性病常常是致死的。通常用于治疗查加斯病的药物是硝呋莫司和苄硝唑。然而，当前这些疗法的问题包括它们各种各样的副作用、治疗长度和治疗期间需要医学监督。另外，治疗实际上仅在疾病的急性阶段有效。对两种一线药物已产生耐药性。已建议将抗真菌药两性霉素b作为二线药物，但该药昂贵且相对更有毒性。
弓形体病是世界许多地区的地方病，其可以感染很大比例的成年人口。然而，在不同的国家其患病率不同。据估计在北温带国家中感染至少10％的成人，且在地中海和热带国家感染超过一半的成年人。弓形体病的致病病原体鼠弓形虫(Toxoplasmagondii)是普遍存在的、专性的胞内原生动物，且被认为是在人类中传染性视网膜炎的最常见的原因，其取决于多种因素，包括气候、卫生和饮食习惯。在具有免疫能力的成人中疾病的病程通常是无症状和自身限制的。一旦已经发生感染，寄生虫在视网膜中和身体的其他器官中形成潜伏期的囊，其可以在最初感染后的数年后再活化，引起急性视网膜脉络膜炎和新的视网膜脉络膜损害的形成。[Arevalo等,“发展中国家中的眼弓形体病(OcularToxoplasmosisinthedevelopingworld)”,Internat.Ophthal.Clin2010]。
神经型囊尾蚴病(Neurocysticercosis)是猪肉绦虫(Taeniasolium)的蚴引起的CNS最常见的寄生虫病(世界范围内发病率～250万)。该疾病在人中具有长的无症状期，特征为寄生虫周围缺乏可检测的炎症应答。无症状期期间的全部的免疫应答属于Th2表型。然而，由治疗性处理或正常的寄生虫磨损造成的蚴的破裂引起强烈的炎症应答，其通常由慢性肉芽肿反应和该疾病的典型症状的表现组成。有症状的患者CNS中的免疫应答由明显的Th1表型或混合的Th1、Th2和Th3应答组成，这取决于肉芽肿的不存在或存在。CNS中的症状期期间的高炎症应答盛行是严重的神经病变和与神经型囊尾蚴病相关致死性的原因。[Mishra等,“CNS寄生虫感染中的TLRs(TLRsinCNSParasiticinfections)”,CurrTopMicroImm2009]。
发明概述
存在提供为良好候选药物的新的I类PI3激酶抑制剂的需求。具体地讲，本发明化合物应有效结合至I类PI3激酶，并显示对其他受体的弱亲合力，以及显示作为抑制剂的功能活性。本发明化合物应该从胃肠道良好吸收，是代谢稳定的，并具有良好的药代动力学性质。当靶向中枢神经系统的受体时，本发明化合物应能自由穿过血脑屏障，并且当选择性靶向外周神经系统受体时，所述化合物不应该穿过血脑屏障。它们应该是无毒的，且显示少的副作用。此外，理想的候选药物将以稳定、不吸潮和易于配制的物理形式存在。
本发明化合物显示对不同的旁系同源物(paralogs)PI3Kα、β、γ和δ的一定水平的选择性，特别是，显示相对于PI3Kα亚型而言的对亚型PI3Kδ和PI3Kγ的一定水平的选择性。
因此，本发明化合物可潜在地用于治疗许多病症，特别是包括但不限于下述的病症：自身免疫疾病、自身炎症性和炎症性疾病、变态反应病、免疫病理学相关的疾病或感染、呼吸道疾病诸如哮喘和COPD、移植排斥、癌症例如定向造血干细胞起源的或实体瘤。
文中描述本发明的各实施方案。
在一些方面，文中提供的是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)定义的化合物，或其药学上可接受的盐，或其亚式，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明提供组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的根据式(I)定义的化合物，或其药学上可接受的盐，或其亚式，以及一种或多种治疗活性剂。
在另一实施方案中，本发明还涉及单独的或与一种或多种其他药理活性化合物组合的治疗，其包括治疗其中B细胞的一种或多种功能例如抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生是异常的或是不希望的病患、疾病或病症的方法，所述病患、疾病或病症包括类风湿性关节炎和相关疾病(诸如强直性脊柱关节炎、银屑病关节炎、少年关节炎)、寻常天疱疮和相关疾病、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、综合征(诸如原发性综合征(pSS))，移植物抗宿主病、自身免疫性溶血性贫血、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳(Wegener)病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、缺血再灌注损伤、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、哮喘、肺出血肾综合征(Goodpasturesyndrome)、不同类型的肾小球肾炎、AMR(抗体-介导的移植排斥)、B细胞-介导的过急性、急性和慢性抑制排斥，以及造血源的癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；和瓦尔登斯特伦氏(Waldenstroem)病、以及与免疫病理学相关的疾病或感染。
附图简述
图1是实施例7的晶形的X射线粉末衍射图。
图2是实施例7的晶形的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
发明详述
本发明提供式(I)的取代的喹唑啉-4-酮化合物和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，
其中，
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及独立选自N、O或S的另外的0、1、2或3个杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或者
C2-C5-炔基，其是未取代的或被1-2取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；和
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
除非另外指定，否则术语“本发明化合物”指式(I)或其亚式的化合物、所述化合物的盐、以及立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代，以及内在形成的部分)。当提到式(I)化合物时，所述意指还包括式(I)化合物的互变异构体和N-氧化物。
通过参考下列描述、包括下列术语词汇表和最后的实施例，可更充分地理解本发明。如本文所用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以其开放、非限定性含义使用。
互变异构体例如嘌呤形式的互变异构体可例如存在于式(I)化合物的R3部分中。含氮的杂环基和杂芳基可以形成N-氧化物，例如在式(I)的化合物的R2位。
当复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单一的化合物、盐等。
除非另外指明，否则上文和下文使用的一般术语在本公开的语境中优选具有下列含义：
本文所用的术语“C3-C6-环烷基”指3-6元的单环饱和环；
在R1的上下文中，C3-C6-环烷基的示例包括环丙基；环丁基；环戊基和环己基；
在R1的上下文中，在1位被甲基取代的C3-C6-环烷基的示例包括1-甲基环丙基；1-甲基环丁基；1-甲基环戊基和1-甲基环己基；
在R2的上下文中，作为杂芳基或炔基上的取代基的C3-C6-环烷基的示例包括环丙基和环丁基。
本文所用的术语“C3-C6-杂环烷基”指含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元单环饱和环。
在R2的上下文中，作为杂芳基或炔基上的取代基的C3-C6-杂环烷基的示例包括氧杂环丁烷、氮丙啶和吗啉。
本文所用的术语“C4-C7-杂芳基”指具有最大饱和度的4-7元单环，其含有1个氮原子和另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子。
在R2的上下文中，C4-C7-杂芳基的示例包括吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、哒嗪、吡嗪、唑、异噻唑、噻吩、呋喃、三唑、四唑。
本文所用的术语“C1-C4-二烷基氨基”是被独立地选自C1-C4-烷基的两个烷基基团取代的氨基。
本文所用的术语“C1-C4-氟烷基”指部分或完全氟化的C1-C4-烷基。
本文所用的术语“C1-C4-氟烷氧基”指部分或完全氟化的C1-C4-烷氧基。
如本文所用，所有取代基以显示组成它们的官能团(基团)的次序的方式书写。官能团如本文上面所定义。
本文描述了本发明的各种实施方案。应认识到，每个实施方案中指定的特征可与其他指定的特征组合以提供本发明的其他实施方案。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其药学可接受的盐，其选自式(I’)化合物
其中，
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2是C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；和
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其药学可接受的盐，其选自式(I”)化合物
其中，
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2是
C2-C5-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；和
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，和
X选自NH、NMe或S。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其药学可接受的盐，其选自式(Ia)化合物
其中
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或
C2-C5-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其药学可接受的盐，其选自式(Ib)化合物
其中
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或
C2-C5-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其药学可接受的盐，其选自式(IA)化合物
其中，
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或
C2-C5-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3经三价氮原子连接至L。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其药学可接受的盐，其选自式(IB)化合物
其中，
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或
C2-C5-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3经三价氮原子连接至L。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物和/或其药学可接受的盐，其选自式(IC)化合物
其中，
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或
C2-C5-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
R4选自氢或氨基；
X选自NH、NMe或S；
-L-选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3经三价氮原子连接至L。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R2是C5-C6-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、哒嗪、吡嗪、唑、异噻唑、噻吩、呋喃、三唑或四唑，其是未取代的或者被1-2取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、唑或异噻唑，其是未取代的或者被1-2取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑或噻唑，其是未取代的或者被1个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，或
C1-C4-烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其是未取代的或者被1-2取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，或
氟。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其是被选自羟基的1个取代基取代的。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R2是3-羟基丙-1-炔-1-基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(Ia)或(Ib)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R3选自
其中
R4是氨基，
R8是甲基，且
X选自NH。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(Ia)或(Ib)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R3选自
其中
R8选自甲基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C5-C6-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、哒嗪、吡嗪、唑、异噻唑、噻吩、呋喃、三唑或四唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑或异噻唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑或噻唑，其是未取代的或被1个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，或
C1-C4-烷氧基，
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其被选自羟基的1个取代基取代；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是3-羟基丙-1-炔-1-基；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C5-C6-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、哒嗪、吡嗪、唑、异噻唑、噻吩、呋喃、三唑或四唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、唑或异噻唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑或噻唑，其是未取代的或被1个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，或
C1-C4-烷氧基，
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其被选自羟基的1个取代基取代；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是3-羟基丙-1-炔-1-基；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2是C5-C6-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、哒嗪、吡嗪、唑、异噻唑、噻吩、呋喃、三唑或四唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、唑或异噻唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑或噻唑，其是未取代的或被1个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，或
C1-C4-烷氧基，
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，或
氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其被选自羟基的1个取代基取代；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2是3-羟基丙-1-炔-1-基；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C5-C6-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、哒嗪、吡嗪、唑、异噻唑、噻吩、呋喃、三唑或四唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、唑或异噻唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑或噻唑，其是未取代的或被1个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，或
C1-C4-烷氧基；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其被选自羟基的1个取代基取代；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是3-羟基丙-1-炔-1-基；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(Ia)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C5-C6-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、哒嗪、吡嗪、唑、异噻唑、噻吩、呋喃、三唑或四唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、唑或异噻唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑或噻唑，其是未取代的或被1个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，或
C1-C4-烷氧基；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其被选自羟基的1个取代基取代；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
R2是3-羟基丙-1-炔-1-基；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2是C5-C6-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、哒嗪、吡嗪、唑、异噻唑、噻吩、呋喃、三唑或四唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑、噻唑、唑或异噻唑，其是未取代的或被1-2取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I’)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2选自吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、异唑或噻唑，其是未取代的或被1个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-烷基，或
C1-C4-烷氧基；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，或
氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2是C2-C5-烷-1-炔基，其被选自羟基的1个取代基取代；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)或(I”)、(IA)、(IB)或(IC)化合物和/或其药学可接受的盐，其中
R1是苯基或邻-甲苯基；
R2是3-羟基丙-1-炔-1-基；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、羟基或氟；
R5选自氢或氟；且
R6选自氢。
在一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其选自
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
4-氨基-6-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基噻唑-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-((2S,4S)-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-(邻-甲苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(4-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(4-氧代-3-苯基-5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-氟-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，或
2-氨基-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
和/或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，根据本发明的个体化合物是列于下面实施例部分的那些。
下面列举的实施方案也是本发明的实施方案：
实施方案1：式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或者
C2-C5-炔基，其是未取代的或被1-2取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
实施方案2：式(I’)的根据实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2是C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
实施方案3：式(Ia)的根据实施方案1或2的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或
C2-C5-炔基，其是未取代的或被1-2取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
实施方案4：式(Ib)的根据实施方案1或2的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或
C2-C5-炔基，其是未取代的或被1-2取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
实施方案5：根据实施方案1-4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式(IA)、(IB)或(IC)化合物，
实施方案6：根据实施方案1-5中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C5-C6-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟。
实施方案7：根据实施方案1-6中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟。
实施方案8：根据实施方案1的化合物，其选自
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
4-氨基-6-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基噻唑-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-((2S,4S)-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-(邻-甲苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(4-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(4-氧代-3-苯基-5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-氟-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，或
2-氨基-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
或其药学上可接受的盐。
实施方案9：药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施方案1-8中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施方案10：组合产品，其包含治疗有效量的根据实施方案1-8中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种治疗上的共活性剂。
实施方案11：调控个体中I类PI3激酶活性的方法，其中所述方法包含向个体施用治疗有效量的根据实施方案1-8中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案12：治疗病症或疾病的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的根据实施方案1-8中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述病症或疾病选自类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、地方形式的巴西天疱疮(Fogoselvagem)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)、ANCA-相关的血管炎病、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
实施方案13：根据实施方案1-8中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
实施方案14：根据实施方案1-8中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的病症或疾病：类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、地方形式的巴西天疱疮(Fogoselvagem)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)、ANCA-相关的血管炎病、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
实施方案15：根据实施方案1-8中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗病症或疾病的药物的用途，所述病症或疾病选自类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、地方形式的巴西天疱疮(巴西天疱疮(Fogoselvagem))、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)、ANCA-相关的血管炎病、冷球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
根据起始原料和方法的选择，化合物可以以可能异构体之一的形式或者作为混合物存在，例如作为光学纯异构体或者作为异构体混合物诸如外消旋物和非对映异构体混合物存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术拆分光学活性的(R)-和(S)-异构体。如果化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还预期包括所有的互变异构形式。
如文中所用，术语“盐”指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质的盐，且通常不是生物学或在其他方面不希望的盐。在许多情况下，本发明化合物能通过存在的氨基和/或羧基或与其相似的基团形成酸和/或碱盐。
可与无机酸和有机酸形成药学可接受的酸加成盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可与无机碱和有机碱形成药学可接受的碱加成盐。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在一些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括例如异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
另一方面，本发明提供以下盐形式的式(I)化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfornate)、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、trifenatate、三氟乙酸盐或昔萘酸盐。
本文给出的任何式亦意欲表示未标记形式和同位素标记形式的化合物。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换外。可引入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本发明包括各种同位素标记的本文定义的化合物，例如存在放射性同位素例如3H和14C的那些化合物或存在非放射性同位素例如2H和13C的那些化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射治疗。特别是，18F或标记化合物特别适合用于PET或SPECT研究。式(I)的同位素标记化合物可一般地通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过所附的实施例和制备中描述的那些类似方法，利用同位素标记试剂替换先前所用的非同位素标记试剂进行制备。
此外，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供一些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量降低或治疗指数提高。应理解，在此情况下氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素特别是氘的浓度可通过同位素富集因子来界定。本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度的比率。如果本发明化合物中的取代基表示为氘，则对于各指定氘原子，该化合物具有至少3500(在各指定氘原子处具有52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物即式(I)化合物能够与适合的共晶体形成剂(co-crystalformer)形成共晶体。这些共晶体可由式(I)化合物、通过已知的共晶体形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在结晶条件下在溶液中使式(I)化合物与共晶体形成剂接触以及分离由此形成的共晶体。适合的共晶体形成剂包括描述于WO2004/078163中的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共晶体。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合，如本领域普通技术人员已知的那样(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPrintingCompany,1990,第1289-1329页)。涵盖任意常规载体在治疗或药物组合物中的应用，除非其与活性成分不相容。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性、或改善症状、缓和病状、减缓或延缓疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的量。在一非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时对以下各项有效的本发明化合物的量：(1)至少部分缓和、抑制、预防和/或改善(i)由I类PI3激酶介导的或(ii)与I类PI3激酶活性有关的或(iii)特征在于I类PI3激酶活性(正常或异常的)的病患或病症或疾病；或(2)减轻或抑制I类PI3激酶活性或(3)减轻或抑制I类PI3激酶的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时有效地至少部分减轻或抑制I类PI3激酶活性或者至少部分减轻或抑制I类PI3激酶的表达的本发明化合物的量。上述实施方案中解释的关于I类PI3激酶的术语“治疗有效量”的含义也以相同方式适用至任何其他相关的蛋白质/肽/酶。
如本文所用的术语“个体”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。个体也是指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在其他实施方案中，所述个体是人。
如本文所用的术语“抑制”是指特定的病况、症状或病症或疾病的减轻或遏抑，或者生物学活性或过程的基线活性的显著降低。
如本文所用的术语“治疗”任何疾病或病症在一个实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在又一个实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发展或恶化。
如本文所用，如果个体在生物学上、医学上或生活质量上受益于此类治疗，则个体是“需要”治疗的。
如本文所用，本发明的语境(尤其在权利要求的语境)中所用的术语“一个/种(“a”,“an”)”、“该(the)”和类似术语被解释为包括单数和复数，除非本文另有指明或与上下文明显矛盾。
本文所述的所有方法可以以任何适宜的顺序进行，除非本文另有指明或与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例和示例性语言(例如“如”)的使用仅仅旨在更好地说明本发明并且不限制另外要求保护的本发明的范围。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在一些实施方案中，每个不对称原子就(R)-或(S)-构型具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。具有不饱和双键的原子上的取代基可以(如有可能的话)以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本发明化合物可以为可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。例如对于围绕N-R1键的阻转，非对映的阻转异构体可存在于式(I)的一些化合物中。
通过色谱和/或分步结晶，根据成分的物理化学差异，可将任何可得到的异构体混合物拆分为纯或基本上纯的几何或光学异构体、非对映体、外消旋物。
任何所得到的终产物或中间体的外消旋物可通过已知方法例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映体盐并且释放该光学活性酸或碱化合物而拆分成旋光对映体。特别是，碱性部分由此可用于将本发明化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过对与光学活性酸如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O′-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐进行分步结晶来拆分。外消旋产物也可通过手性色谱法例如高压液相色谱法(HPLC)使用手性吸附剂来拆分。
此外，本发明化合物包括其盐还能够以其水合物的形式得到或者包含用于其结晶的其他溶剂。本发明化合物可固有地或经设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，预期本发明包括溶剂化的或未溶剂化的形式。术语“溶剂合物”指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子络合物。所述溶剂分子是药学领域常用的那些，已知其对于接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”指溶剂分子是水的所述络合物。
本发明化合物包括其盐、水合物和溶剂合物可以固有地或经设计形成多晶型物。
典型地，可根据以下提供的方法，制备式(I)化合物。
流程图A
在一个实施方案中，本发明涉及根据步骤a、a’、b1、b1’、c1、c1’、d1和d1’制备式(I)化合物的方法(流程图A)，其中，根据需要，a’、b1’、c1’和d1’指任选的官能化步骤或官能团调整步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据步骤a、a’、b2、b2’、c2、c2’、d1和d1’制备式(I)化合物的方法(流程图A)，其中，根据需要，a’、b2’、c2’和d1’指任选的官能化步骤或官能团调整步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据步骤a、a’、b2、b2’、c3、c3’、d2和d2’制备式(I)化合物的方法(流程图A)，其中，根据需要，a’、b2’、c3’和d2’指任选的官能化步骤或官能团调整步骤。
在一实施方案中，通过式(E)化合物与R3'-Hal的偶联反应步骤d1，得到式(I)化合物，
其中
R1’是上面对式(I)化合物所定义的R1或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R1的取代基；
R2’是上面对式(I)化合物所定义的R2或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R2的取代基；
R5’是上面对式(I)化合物所定义的R5或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R5的取代基；
R6’是上面对式(I)化合物所定义的R6或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R6的取代基；且
L’是上面对式(I)化合物所定义的L或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成L的取代基；
R3'-Hal
其中
R3’是上面对式(I)化合物所定义的R3或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R3的取代基；且
Hal表示卤素例如氯、溴或碘；
其中，在一实施方案中，偶联反应在胺碱例如N,N-二异丙基乙胺存在下进行。在有机溶剂例如醇存在下，在120-160℃温度于微波下加热30分钟至8小时或者在油浴中常规加热30分钟至6天，进行反应；
或者，在常规Buchwald-Hartwig条件下，利用适当的Pd催化剂/配体组合例如Pd2(dba)3/2-(二环己基膦基)联苯或Pd2(dba)3/2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-联苯、Pd2(dba)3/Xphos、Pd2(dba)3/(rac)-BINAP、Pd(OAc)2/(rac)-BINAP或二(三叔丁基膦)钯以及适当的碱例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4和有机溶剂例如甲苯、二烷或THF，进行反应。反应在大约60-140℃例如在100℃-110℃的温度下搅拌，并任选地在微波反应器中完成。反应优选在惰性气体例如氮气或氩气中进行；
任选地，随后是官能化步骤或官能团调整步骤d1’。
通过式(D)化合物的PG脱保护步骤c1，得到式(E)化合物，
其中，PG表示适当的保护基例如Boc基团，并且其他取代基如上文定义的；
其中，在一实施方案中，当PG是Boc基团时，在有机酸诸如三氟乙酸存在下，于室温下，在有机溶剂例如THF或DCM中，将脱保护反应进行1-18小时；或者在无机酸例如HCl或H3PO4存在下，任选在水存在下，于室温下，将脱保护反应进行24小时至6天；
任选地，随后为官能化步骤或官能团调整步骤c1’。
在Suzuki反应(Y是硼酸基或者环状或无环硼酸酯)、Stille反应(Y是烷基甲锡烷基)或者Sonogashira偶联(Y是末端炔的H)的常规反应条件下，通过式(C)化合物与R2'-Y的偶联步骤b1，得到式(D)化合物，
其中，PG表示适当的保护基例如Boc基团，Hal1表示卤素例如溴或氯或者拟卤素例如三氟甲烷磺酸酯，并且其他取代基如上文所定义；
R2'-Y
-其中，当R2’是如上文式(I)化合物的R2中定义的C4-C7-杂芳基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C4-C7-杂芳基的取代基时
Y表示硼酸基团或者环状或非环状的硼烷基例如–B(OH)2或频哪醇基-硼；或者烷基甲锡烷基例如三丁基甲锡烷基
-其中，当R2’是如上文式(I)化合物的R2中定义的C2-C5-炔基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C2-C5-炔基的取代基时
Y是H(对于末端炔)或者Y表示烷基甲锡烷基(非末端炔)
典型的反应条件是本领域已知的，并可应用至本发明方法中。
Suzuki反应的典型条件涉及例如在钯催化剂诸如Pd(0)催化剂如Pd(PPh3)4或Pd(II)催化剂如PdCl2(PPh3)2；Pd(OAc)2的存在下，任选在膦配体如BrettPhos或Brettphospalladacycle存在下，任选在一种或多种反应助剂例如碱例如NaOEt、Na2CO3固体或水溶液存在下，任选在一种或多种稀释剂特别是非极性溶剂例如苯或甲苯或者极性溶剂例如乙腈或N-甲基-2-吡咯烷酮存在下。在约100-180℃温度下例如在微波炉内搅拌所述反应。反应可以在惰性气体例如氮气或氩气下进行。
Stille反应的典型条件涉及例如在钯催化剂诸如Pd(0)催化剂如二(三叔丁基膦)钯或Pd2(dba)3存在下，任选在一种或多种反应助剂例如氯化锂存在下，在溶剂例如二烷或DMF存在下。在约80-160℃，通常80-100℃温度下，搅拌所述反应。反应在惰性气体例如氮气或氩气下进行。
Sonogashira偶联的典型条件涉及例如在钯催化剂诸如Pd(0)催化剂如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，以及铜(I)盐例如卤化亚铜诸如CuI存在下，任选在一种或多种反应助剂例如碱通常是胺碱诸如二乙胺或三乙胺或碳酸钾或碳酸铯存在下，任选在溶剂例如DMF或醚溶剂存在下。在约室温-130℃，通常80℃温度下，搅拌所述反应。反应可以在惰性气体例如氮气或氩气下进行。
步骤b1任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤b1’。
式(C)化合物是通过如下的步骤a获得的：使式(A)化合物
其中，取代基如上文所定义；
与式(B)化合物反应
其中，取代基如上文所定义；
随后与R1'-NH2反应，
其中R1’同上文定义的；
其中，在一实施方案中，步骤a在吡啶和亚磷酸三苯酯存在下，于升高的温例如50-100℃，通常70℃下，进行0.5-30h例如2-18h；
任选地，随后是官能化步骤或官能团调整步骤a’。
在另一实施方案中，式(I)化合物是通过式(E)化合物与R3'-Hal的偶联反应步骤d1得到的，
其中
R1’是上面对式(I)化合物所定义的R1或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R1的取代基；
R2’是上面对式(I)化合物所定义的R2或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R2的取代基；
R5’是上面对式(I)化合物所定义的R5或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R5的取代基；
R6’是上面对式(I)化合物所定义的R6或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R6的取代基；且
L’是上面对式(I)化合物所定义的L或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成L的取代基；
R3'-Hal
其中
R3’是上面对式(I)化合物所定义的R3或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R3的取代基；且
Hal表示卤素例如氯、溴或碘；
其中，在一实施方案中，偶联反应在胺碱例如N,N-二异丙基乙胺存在下进行。在有机溶剂例如醇存在下，在120-160℃温度于微波下加热或者油浴中常规加热30分钟至6天，进行反应；
或者，在常规Buchwald-Hartwig条件下，利用适当的Pd催化剂/配体组合例如Pd2(dba)3/2-(二环己基膦基)联苯或Pd2(dba)3/2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-联苯、Pd2(dba)3/Xphos、Pd2(dba)3/(rac)-BINAP、Pd(OAc)2/(rac)-BINAP或二(三叔丁基膦)钯，以及适当的碱例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4和有机溶剂例如甲苯、二烷或THF，进行反应。反应在大约60-140℃例如在100℃-110℃的温度下搅拌，并任选地在微波反应器中完成。反应优选在惰性气体例如氮气或氩气下进行；
任选地，随后是官能化步骤或官能团调整步骤d1’。
式(E)化合物是在Suzuki反应(Y是硼酸基或者环状或非环状硼烷基)、Stille反应(Y是烷基甲锡烷基)或者Sonogashira偶联(Y是末端炔的H)的常规反应条件下，通过式(F)化合物与R2'-Y的偶联步骤c2得到的，
其中，Hal1表示卤素例如溴或氯或者拟卤素例如三氟甲烷磺酸酯，并且其他取代基如上文所定义；
R2'-Y
-其中，当R2’是如上文式(I)化合物的R2中定义的C4-C7-杂芳基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C4-C7-杂芳基的取代基时
Y表示硼酸基团或者环状或非环状的硼烷基例如–B(OH)2或频哪醇基-硼；或者烷基甲锡烷基例如三丁基甲锡烷基
-其中，当R2’是如上文式(I)化合物的R2中定义的C2-C5-炔基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C2-C5-炔基的取代基时，
Y是H(对于末端炔)或者Y表示烷基甲锡烷基(非末端炔)
典型反应条件是本领域已知的，并可应用于本方法中。Suzuki反应的典型条件涉及例如在钯催化剂诸如Pd(0)催化剂如Pd(PPh3)4或Pd(II)催化剂如PdCl2(PPh3)2；Pd(OAc)2的存在下，任选在膦配体如BrettPhos或Brettphospalladacycle存在下，任选在一种或多种反应助剂例如碱例如NaOEt、Na2CO3固体或水溶液存在下，任选在一种或多种稀释剂特别是极性溶剂例如苯、甲苯、乙腈或者N-甲基-2-吡咯烷酮存在下。在约100-180℃温度下例如在微波炉内搅拌所述反应。反应可以在惰性气体例如氮气或氩气下进行。Stille反应的典型条件涉及例如在钯催化剂诸如Pd(0)催化剂如二(三叔丁基膦)钯或Pd2(dba)3存在下，任选在一种或多种反应助剂例如氯化锂存在下，在溶剂例如DMF存在下。在约100-160℃温度下，搅拌所述反应。反应在惰性气体例如氮气或氩气下进行。Sonogashira偶联的典型条件涉及例如在钯催化剂诸如Pd(0)催化剂如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，以及铜(I)盐例如卤化亚铜诸如CuI存在下，任选在一种或多种反应助剂例如碱通常是胺碱诸如二乙胺或三乙胺或碳酸钾或碳酸铯存在下，任选在溶剂例如DMF或醚溶剂存在下。在约60-130℃温度下，搅拌所述反应。反应可以在惰性气体例如氮气或氩气下进行。
步骤c2任选跟随有官能化步骤或官能团调整步骤c2’。
通过式(C)化合物的PG脱保护步骤b2，得到式(F)化合物，
其中PG表示适当的保护基，例如Boc基团，并且其他取代基如上文所定义；
其中，在一实施方案中，当PG是Boc基团时，在有机溶剂例如THF或DCM中，在有机酸诸如三氟乙酸存在下，或者在无机酸例如HCl或H3PO4存在下，任选在水存在下，进行脱保护反应。在室温下、大约60-140℃例如100℃-110℃下，搅拌所述反应；
任选地，随后为官能化步骤或官能团调整步骤b2’。
式(C)化合物是通过下述步骤a得到的：使式(A)化合物
其中，取代基如上文所定义；
与式(B)化合物反应，
其中，取代基如上文所定义；
随后与R1'-NH2反应，
其中R1’同上文定义的；
其中，在一实施方案中，步骤a在吡啶和亚磷酸三苯酯存在下，在升高的温度例如50-100℃下，进行0.5-30h例如2-18h；
任选地，随后是官能化步骤或官能团调整步骤a’。
在另一实施方案中，式(I)化合物是在Suzuki反应(Y是硼酸基或者环状或非环状硼烷基)、Stille反应(Y是烷基甲锡烷基)或者Sonogashira偶联(Y是末端炔的H)的常规反应条件下，通过式(G)化合物与R2'-Y的偶联反应步骤d2得到的，
其中
Hal1表示卤素例如溴或氯或者拟卤素例如三氟甲烷磺酸酯；
R1’是上面对式(I)化合物所定义的R1或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R1的取代基；
R5’是上面对式(I)化合物所定义的R5或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R5的取代基；
R6’是上面对式(I)化合物所定义的R6或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R6的取代基；且
L’是上面对式(I)化合物所定义的L或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成L的取代基；
R2'-Y
-其中，当R2’是如上文式(I)化合物的R2中定义的C4-C7-杂芳基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C4-C7-杂芳基的取代基时
Y表示硼酸基团或者环状或非环状的硼烷基例如–B(OH)2或频哪醇-硼；或者烷基甲锡烷基例如三丁基甲锡烷基
-其中，当R2’是如上文式(I)化合物的R2中定义的C2-C5-炔基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C2-C5-炔基的取代基时
Y是H(对于末端炔)或者Y表示烷基甲锡烷基(非末端炔)
典型的反应条件是本领域已知的，并可应用至本方法中。Suzuki反应的典型条件涉及例如在钯催化剂诸如Pd(0)催化剂如Pd(PPh3)4或Pd(II)催化剂如PdCl2(PPh3)2；Pd(OAc)2的存在下，任选在膦配体如BrettPhos或Brettphospalladacycle存在下，任选在一种或多种反应助剂例如碱例如NaOEt、Na2CO3固体或水溶液存在下，任选在一种或多种稀释剂特别是极性溶剂例如苯、甲苯、乙腈或者N-甲基-2-吡咯烷酮存在下。在约100-180℃温度下例如在微波炉内搅拌所述反应。反应可以在惰性气体例如氮气或氩气下进行。Stille反应的典型条件涉及例如在钯催化剂诸如Pd(0)催化剂如二(三叔丁基膦)钯或Pd2(dba)3存在下，任选在一种或多种反应助剂例如氯化锂存在下，在溶剂例如DMF存在下。在约100-160℃温度下，搅拌所述反应。反应在惰性气体例如氮气或氩气下进行。Sonogashira偶联的典型条件涉及例如在钯催化剂诸如Pd(0)催化剂如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，以及铜(I)盐例如卤化亚铜诸如CuI存在下，任选在一种或多种反应助剂例如碱通常是胺碱诸如二乙胺或三乙胺或碳酸钾或碳酸铯存在下，任选在溶剂例如DMF或醚溶剂存在下。在约60-130℃温度下，搅拌所述反应。反应可以在惰性气体例如氮气或氩气下进行。
步骤c2任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤d2’。
式(G)化合物是通过式(F)化合物与R3'-Hal的偶联步骤c3得到的，
其中，取代基如上文所定义；
R3'-Hal
其中
R3’是上面对式(I)化合物所定义的R3或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R3的取代基；且
Hal表示卤素例如氯、溴或碘；
其中，在一实施方案中，偶联反应在胺碱例如N,N-二异丙基乙胺存在下进行。反应在有机溶剂例如醇存在下，于微波下加热或者油浴中常规加热下在120-160℃温度进行30分钟至6天；
或者，在常规Buchwald-Hartwig条件下，利用适当的Pd催化剂/配体组合例如Pd2(dba)3/2-(二环己基膦基)联苯或Pd2(dba)3/2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-联苯、Pd2(dba)3/Xphos、Pd2(dba)3/(rac)-BINAP、Pd(OAc)2/(rac)-BINAP或二(三叔丁基膦)钯，以及适当的碱例如NaOtBu、Cs2CO3或K3PO4和有机溶剂例如甲苯、二烷或THF，进行反应。将反应在大约60-140℃例如在100℃-110℃的温度下搅拌，并任选地在微波反应器中完成。反应优选在惰性气体例如氮气或氩气中进行；
任选地，随后是官能化步骤或官能团调整步骤c3’。
通过从式(C)化合物的脱保护PG的步骤b2，得到式(F)化合物，
其中PG表示适当的保护基，例如Boc基团，并且其他取代基如上文所定义；
其中，在一实施方案中，当PG是Boc基团时，在有机溶剂例如THF或DCM中，在有机酸诸如三氟乙酸存在下，或者在无机酸例如HCl或H3PO4存在下，任选在水存在下，进行脱保护反应。在室温下、大约60-140℃例如100℃-110℃下，搅拌所述反应；
任选地，随后为官能化步骤或官能团调整步骤b2’。
式(C)化合物是通过下述步骤a得到的：使式(A)化合物
其中，取代基如上文所定义；
与式(B)化合物反应，
其中，取代基如上文所定义；
随后与R1'-NH2反应，
其中R1’同上文定义的；
其中，在一实施方案中，步骤a在吡啶和亚磷酸三苯酯存在下，在升高的温度例如50-100℃下进行0.5-30h例如2-18h；
任选地，随后是官能化步骤或官能团调整步骤a’。
文中所用的术语“保护基”涉及保护存在于起始原料中且不希望参与反应的官能团的基团。在根据需要进行的另外的反应步骤中，起始化合物中不应参与反应的官能团可以以未保护形式存在或可以例如被一个或多个保护基保护。然后根据已知方法之一完全或部分地除去保护基。保护基以及引入和除去它们的方法描述于例如“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，PlenumPress，London，NewYork1973和“MethodenderorganischenChemie”，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart1974和TheodoraW.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，JohnWiley&Sons，NewYork1981。保护基特征在于它们可被容易除去，即不发生不希望的继发反应，例如通过溶剂解、还原、光解或者可选地在生理学条件下除去。
中间体和终产物可根据标准方法例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等进行后处理和/或纯化。
下列一般适用于本文前面和后文提及的所有方法。
所有上面提及的方法步骤可在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括明确提及的那些反应条件，不存在或通常存在溶剂或稀释剂包括例如对所用试剂惰性且溶解它们的溶剂或稀释剂下、不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂如阳离子交换剂(例如H+形式的)，取决于反应和/或反应物的性质，在降低的温度、正常温度或升高的温度例如在约-100℃至约190℃、包括例如约-80℃至约150℃、例如-80至-60℃、在室温、在-20至40℃或在回流温度、在大气压或在密闭的容器中，酌情在压力下和/或在惰性气氛下，例如在氩气或氮气气氛下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物能够例如用与本文上述类似的方法分离成单个异构体例如非对映体或对映体，或被分离成任何所需的异构体混合物例如外消旋物或非对映体混合物。
可从中选择适用于任何特定反应的溶剂的那些溶剂，包括明确提及的那些溶剂，或例如水；酯，例如C1-C8-烷基-C1-C8-链烷酸酯如乙酸乙酯；醚，例如脂族醚如乙醚，或环醚例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤化烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如C1-C8-烷酸酐，例如乙酸酐；环烃、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或那些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法描述中另有指明。这类溶剂混合物也可用于后处理例如色谱法或分配。
化合物、包括其盐也可以以水合物形式获得，或其晶体可例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
另一方面，本发明提供式(E)中间体
其中
R1’是上面对式(I)化合物所定义的R1或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R1的取代基；
R2’是上面对式(I)化合物所定义的R2或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R2的取代基；
R5’是上面对式(I)化合物所定义的R5或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R5的取代基；
R6’是上面对式(I)化合物所定义的R6或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R6的取代基；且
L’是上面对式(I)化合物所定义的L或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成L的取代基；
另一方面，本发明提供式(D)中间体
其中PG表示适当的保护基，例如Boc基团，并且其他取代基如上文所定义；
另一方面，本发明提供式(C)中间体
其中，Hal1表示卤素例如溴或氯或者拟卤素例如三氟甲烷磺酸酯，并且其他取代基如上文所定义。
另一方面，本发明提供式(F)中间体
其中取代基如上文所定义。
另一方面，本发明提供式(G)中间体
其中取代基如上文所定义。
本发明还包括本方法的任何变体，其中在其任何阶段可获得的中间体产物用作起始原料并且进行其余方法步骤，或其中起始原料在反应条件下原位形成或其中以它们的盐或光学纯材料的形式使用反应组分。
根据本领域技术人员普遍已知的方法，本发明化合物和中间体还可互相转化。
另一方面，本发明提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物。在另一实施方案中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体例如文中所述的那些。对本发明来说，除非另外指出，通常将溶剂合物和水合物作为组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。药物组合物可以被配制以用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备为固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)，或者液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以经过常规的药物操作如灭菌，和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分，以及一种或多种下述成分的片剂和明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；
和
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
适合口服施用的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。按照本领域已知的制备药物组合物的任意方法来制备用于口服使用的组合物，并且这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可含有与适合制备片剂的无毒、药学上可接受的的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是未被包衣的或者通过已知技术对其进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持久作用。例如，可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以被制备成硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者被制备成软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射的组合物是水性等张溶液或混悬液，并且栓剂可由脂肪乳剂或混悬剂有利地制备。所述的组合物可以被灭菌和/或含有辅剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或包含约1-50％的活性成分。
适合透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和适合载体。适用于透皮递送的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂形式的，该绷带剂包含背衬部分、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(以便历经较长时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的器具。
适合局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾的制剂，例如用于通过气雾剂等递送的那些制剂。这类局部递送系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌、例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂中的预防性应用等。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂，包括化妆品。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用，局部应用也可涉及吸入或鼻内应用。它们可方便地以干粉形式(单独地或作为混合物、例如与乳糖的干掺合物，或为混合型成分颗粒、例如与磷脂的颗粒)由干粉吸入器递送，或为气雾剂喷雾呈递形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷射器递送，使用和不使用适宜的推进剂。
游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物显示有价值的药理性质例如I类PI3激酶调控性质如同下述部分提供的体外和体内测试所显示的，并由此表明疗效或者作为研究化学品例如工具化合物的用途。
本发明化合物可用于治疗病患、疾病或病症，包括其中B细胞的一种或多种功能例如抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生是异常的或是不希望的免疫病理学相关的疾病或感染，包括风湿性关节炎和相关疾病(诸如强直性脊柱关节炎、银屑病关节炎、少年关节炎)、寻常天疱疮和相关疾病、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、综合征(诸如原发性综合征(pSS))、移植物抗宿主病、自身免疫性溶血性贫血、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、缺血再灌注损伤、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、不同类型的肾小球肾炎、AMR(抗体-介导的移植排斥)、B细胞-介导的过急性、急性和慢性抑制排斥、以及造血源的癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；和瓦尔登斯特伦氏病。
本发明包括治疗其中一种或多种中性白细胞的功能例如超氧化物释放、受刺激的胞吐作用或化学趋化迁移异常或是不希望的病患、疾病或病症的方法，所述病患、疾病或病症包括类风湿性关节炎、肺部疾病或呼吸道疾病，例如哮喘，炎症性皮肤病，例如银屑病，以及疾病或感染相关的免疫病理学等。
本发明包括治疗其中一种或多种嗜碱性粒细胞和肥大细胞的功能例如化学趋化迁移或变应原-IgE-介导的脱粒是异常或不希望的病患、疾病或病症的方法，所述病患、疾病或病症包括变态反应性疾病(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、变应性鼻炎相关的哮喘、慢性变应性荨麻疹)和其他病症，例如COPD、哮喘或肺气肿。
本发明包括治疗其中一种或多种T细胞的功能例如细胞因子产生或细胞介导的细胞毒性是异常或不希望的病患、疾病或病症的方法，所述病患、疾病或病症包括类风湿性关节炎、多发性硬化、急性或慢性细胞组织或器官移植物排斥或造血源的癌症，以及免疫病理学相关的疾病或感染。
此外，本发明包括治疗神经变性疾病、心血管疾病和血小板聚集的方法。
此外，本发明包括治疗皮肤疾病的方法，所述皮肤疾病例如迟发性皮肤卟啉病、多形日光疹、皮肌炎、日光性荨麻疹、口腔扁平苔癣、脂膜炎、硬皮病、荨麻疹性血管炎。
此外，本发明包括治疗慢性炎性疾病例如肉瘤样病、环形肉芽肿的方法。
在其他实施方案中，病患或病症(例如I类PI3激酶-介导的)选自：真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；哮喘；COPD；ARDS；吕弗勒(Loffler)综合征；嗜酸细胞性肺炎；寄生虫(特别是多细胞动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)；支气管肺曲霉菌病；结节性多发性动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)；嗜酸性肉芽肿；药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关病症；银屑病；接触性皮炎、特应性皮炎；斑秃；多形红斑；疱疹样皮炎；硬皮病；白癜风；变应性脉管炎；荨麻疹；大疱性类天疱疮；红斑狼疮；天疱疮；获得性大疱性表皮松解；自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和原发性血小板减少症)；系统性红斑狼疮；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动型肝炎；重症肌无力；斯-琼氏(Steven-Johnson)综合征；原发性啖性腹泄；自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)；内分泌性眼病；格雷夫斯氏(Grave)病；肉瘤样病；肺泡炎；慢性变应性肺炎；多发性硬化；原发性胆汁性肝硬变；葡萄膜炎(较前的和较后的)；间质肺纤维化；银屑病关节炎；肾小球肾炎；心血管疾病；动脉粥样硬化；高血压；深部静脉血栓形成；中风；心肌梗塞；不稳定型心绞痛；血栓栓塞；肺栓塞；溶栓疾病；急性动脉局部缺血；周围性血栓闭塞；和冠状动脉病；再灌注损伤；视网膜病变例如糖尿病视网膜病变或高气压氧诱导性视网膜病。
在另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗、预防或改善自身免疫疾病和炎性病患，特别是具有包括自身免疫组件的病因学的炎性病患，例如关节炎(诸如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritischronicaprogrediente)和变形性关节炎)，以及风湿性疾病包括与骨丢失相关的炎性病患和风湿性疾病、炎性痛；脊柱关节病(spondyloarhropathies)包括强直性脊柱炎(ankolsingspondylitis)；莱特尔(Reiter)综合征；反应性关节炎；银屑病关节炎；和enterophathics关节炎；超敏反应(包括气道超敏反应和皮肤超敏反应)和变态反应。可应用本发明化合物的具体自身免疫疾病包括自身免疫血液病(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和原发性血小板减少症)、A型获得性血友病、冷凝集素疾病、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、综合征、系统性红斑狼疮、炎性肌肉病症、多软骨炎、硬皮病、抗中性白细胞胞质抗体-相关的脉管炎、IgM介导的神经病、眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonusmyoclonussyndrome)、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、银屑病、斯-琼氏综合征、寻常天疱疮、落叶型天疱疮(pemphigusfoliacius)、原发性啖性腹泄、自身免疫性炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠激惹综合征)、内分泌性眼病、格雷夫斯氏病、肉瘤样病、多发性硬化、视神经脊髓炎、原发性胆汁性肝硬变、青少年糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(较前的、中间的和较后的，以及全葡萄膜炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质肺纤维化、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和肾小球肾炎(有和无肾病综合征例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)、肿瘤、皮肤和角质层炎性疾病、肌炎、骨植入体松弛、代谢性疾病例如动脉粥样硬化、糖尿病和血脂障碍。
在另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗病患或病症，其选自原发性皮肤B-细胞淋巴瘤、免疫大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶型天疱疮(pemphigusfoliaceus)、地方形式的巴西天疱疮(Fogoselvagem)、副肿瘤性天疱疮、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解、慢性移植物抗宿主病、皮肌炎、系统性红斑狼疮、脉管炎、小血管脉管炎、低补体血性荨麻疹性血管炎、抗中性白细胞细胞质抗体-脉管炎、冷球蛋白血症、Schnitzler综合征、瓦尔登斯特伦型(Waldenstrom’s)巨球蛋白血症、血管性水肿、白癜风、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、冷凝集素疾病、自身免疫性溶血性贫血、抗中性白细胞胞浆抗体-相关的脉管炎、移植物抗宿主病、冷球蛋白血症和血栓性血小板减少症。
因此，作为另外的实施方案，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)在治疗中的用途。在进一步的实施方案中，治疗选自可通过抑制I类PI3激酶而治疗的疾病。在另一实施方案中，疾病选自上述列出的，适当地选自自身免疫病症、自身炎症性疾病和炎性疾病；变应性疾病；呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥；抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生是异常的或是不希望的，包括类风湿性关节炎和相关疾病(诸如强直性脊柱关节炎、银屑病关节炎、少年关节炎)、寻常天疱疮和相关疾病、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、综合征(诸如原发性综合征(pSS))、移植物抗宿主病、自身免疫性溶血性贫血、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、缺血再灌注损伤、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、不同类型的肾小球肾炎、AMR(抗体-介导的移植排斥)、B细胞-介导的过急性、急性和慢性抑制排斥、以及造血源的癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；和瓦尔登斯特伦氏病；更合适地选自类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)(例如原发性综合征(pSS))、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、缺血再灌注损伤；慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘；变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、以及免疫病理学相关的疾病或感染诸如严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
因此，作为另外的实施方案，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物，其用于治疗。在进一步的实施方案中，治疗选自可通过抑制I类PI3激酶而治疗的疾病。在另一实施方案中，疾病选自上述列出的，适当地选自自身免疫病症、自身炎症性疾病和炎性疾病、变应性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥；抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生是异常的或不希望的，包括类风湿性关节炎和相关疾病(诸如强直性脊柱关节炎、银屑病关节炎、少年关节炎)、寻常天疱疮和相关疾病、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、综合征(诸如原发性综合征(pSS))、移植物抗宿主病、自身免疫性溶血性贫血、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、缺血再灌注损伤、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、不同类型的肾小球肾炎、AMR(抗体-介导的移植排斥)、B细胞-介导的过急性、急性和慢性抑制排斥、以及造血源的癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；和瓦尔登斯特伦氏病；更合适地选自类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)(例如原发性综合征(pSS))、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、缺血再灌注损伤；慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、以及免疫病理学相关的疾病或感染诸如严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
在另一实施方案中，本发明提供治疗疾病的方法，所述疾病可通过抑制I类PI3激酶而治疗，所述方法包含施用治疗上可接受量的式(I)或(I’)、(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物。在进一步的实施方案中，疾病选自上述列出的，适当地选自自身免疫病症、自身炎症性疾病和炎性疾病、变应性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥；抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生是异常的或不希望的，包括类风湿性关节炎和相关疾病(诸如强直性脊柱关节炎、银屑病关节炎、少年关节炎)、寻常天疱疮和相关疾病、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、综合征(诸如原发性综合征(pSS))、移植物抗宿主病、自身免疫性溶血性贫血、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、缺血再灌注损伤、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、不同类型的肾小球肾炎、AMR(抗体-介导的移植排斥)、B细胞-介导的过急性、急性和慢性抑制排斥、以及造血源的癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；和瓦尔登斯特伦氏病；更合适地选自类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)(例如原发性综合征(pSS))、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、缺血再灌注损伤；慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、以及免疫病理学相关的疾病或感染诸如严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
因此，作为另外的实施方案，本发明提供式(I)或(I’)、(I”)、(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)或(IC)化合物用于制备药物的用途。在进一步的实施方案中，所述药物用于治疗可通过抑制I类PI3激酶而治疗的疾病。在另一实施方案中，疾病选自上述列出的，适当地选自自身免疫病症、自身炎症性疾病和炎性疾病、变应性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥；抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生是异常的或不希望的，包括类风湿性关节炎和相关疾病(诸如强直性脊柱关节炎、银屑病关节炎、少年关节炎)、寻常天疱疮和相关疾病、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、综合征(诸如原发性综合征(pSS))、移植物抗宿主病、自身免疫性溶血性贫血、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、缺血再灌注损伤、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、不同类型的肾小球肾炎、AMR(抗体-介导的移植排斥)、B细胞-介导的过急性、急性和慢性抑制排斥、以及造血源的癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；和瓦尔登斯特伦氏病；更合适地选自类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)(例如原发性综合征(pSS))、ANCA-相关的血管炎病(诸如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、缺血再灌注损伤；慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、以及免疫病理学相关的疾病或感染诸如严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
对于大约50-70kg的个体，本发明药物组合物或组合产品可以是大约1-1000mg活性成分或者大约1-500mg活性成分或者大约1-250mg活性成分或者大约1-150mg活性成分或者大约0.5-100mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体种类、体重、年龄和个体状况、待治疗的病症或疾病或其严重性。普通技术的内科医生、临床医生或兽医可容易地测定预防、治疗或抑制病症或疾病进程必需的各活性成分的有效量。
上述的剂量性能可以方便地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和其制品的体外和体内试验证明。本发明化合物可以以溶液如水溶液形式体外施用，并可经肠道、胃肠外或有利地经静脉内例如作为混悬液或水溶液体内施用。体外的剂量可以是约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量根据施用途径可以是约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明化合物可以与一种或多种其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。本发明化合物可通过相同或不同的施用途径单独施用或者在与其他物质在相同药物组合物中同时施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当与本发明化合物联合施用至患者时，其在治疗学上是活性的或提高治疗活性的。
在一实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物和至少一种其他治疗剂的作为组合制品的产品，其用于在治疗中同时、分别或依次施用。在一实施方案中，治疗是I类PI3激酶活性介导的疾病或病患的治疗。作为组合制品提供的产品包括组合物，其包含一起在相同药物组合物中的式(I)化合物和其他治疗剂或者分开形式例如套件形式的式(I)化合物和其他治疗剂。
在一实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物和另外的治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可包含药学上可接受的载体，如上文所述的。
在一实施方案中，本发明提供包含两种或多种分开的药物组合物的套件，至少一种所述药物组合物包含式(I)化合物。在一实施方案中，套件包含分别地容纳所述组合物的工具例如容器、分开的瓶子或分开的箔袋。所述套件的示例是泡罩包装，如通常用于包装片剂、胶囊剂等的那些。
本发明的套件可用于施用不同剂型例如口服或肠胃外，用于施用不同给药间隔的分开的组合物或者用于相对于另一种对分开的组合物进行剂量调整。为了有助于顺应性，本发明的套件通常包含施用指导。
在本发明的联合治疗中，本发明化合物和其他治疗剂可由相同或不同生产商生产和/或配制。并且，可将本发明的化合物和其他治疗剂如下一起引入联合治疗中：(i)组合产品释放至医生之前(例如对于包含本发明化合物和其他治疗剂的套件)；(ii)施用之前不久，由医生自己(或在医生指导下)；(iii)由患者自身；例如本发明化合物和其他治疗剂依次施用期间。
因此，本发明提供式(I)化合物用于治疗I类PI3激酶活性介导的疾病或病症的用途，其中将所述药物进行制备用于与另外治疗剂一起施用。本发明还提供另一种治疗剂用于治疗I类PI3激酶活性介导的疾病或病症的用途，其中将该药物与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供式(I)化合物，其在治疗I类PI3激酶酶活性介导的疾病或病症的方法中使用，其中式(I)化合物被制备用于与另外治疗剂一起施用。本发明还提供另外的治疗剂，其在治疗I类PI3激酶活性介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述另外治疗剂被制备与式(I)化合物一起施用。本发明还提供式(I)化合物，其用于治疗I类PI3激酶活性介导的疾病或病症的方法中，其中式(I)化合物与另外治疗剂一起施用。本发明还提供另外的治疗剂，其用于治疗I类PI3激酶活性介导的疾病或病症的方法中，其中所述另外治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供式(I)化合物用于治疗I类PI3激酶活性介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如24小时内)已用另一种治疗剂治疗。本发明还提供另外的治疗剂用于治疗I类PI3激酶活性介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如24小时内)已用式(I)化合物治疗。
式(I)化合物可以以单独的活性成分施用或与其他药物(例如作为辅助剂)例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其他抗炎剂联合施用，例如用于治疗或预防同种-或异种移植物急性或慢性排斥或炎性病症或自身免疫病症、或与化疗剂例如恶性细胞抗-增殖剂联合施用。例如，式(I)化合物可用于与以下物质联合使用：神经钙蛋白抑制剂，例如环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质甾类；环磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；甲氨喋呤(methotrexate)；来氟米特(leflunomide)；咪唑立宾(mizoribine)；麦考酚酸(mycophenolicacid)或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或免疫抑制性同源物、类似物或其衍生物；PKC抑制剂，例如在WO02/38561或WO03/82859中所公开的，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3,4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3,4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(TyrphostinAG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′,5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，游离形式或药学上可接受的盐形式的，例如单-柠檬酸盐(也称为CP-690,550)、或如WO04/052359或WO05/066156公开的化合物；免疫抑制剂单克隆抗体，例如白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配体的单克隆抗体；其他免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4胞外结构域或其突变体例如与非-CTLA4蛋白序列连接的CTLA4的至少胞外部分或其突变体例如CTLA4Ig(例如称为ATCC68629)或其突变体的重组结合分子，例如LEA29Y；粘着分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或抗组胺剂；或镇咳药、或支气管扩张剂；或血管紧张素受体阻滞剂；或抗-感染剂。
当式(I)化合物与其他免疫抑制剂/免疫调节、抗炎、化疗或抗感染治疗联合施用时，共施用的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化疗剂或抗感染剂化合物的剂量当然将根据所用共用药物的类型例如其是否是甾类或神经钙蛋白抑制剂、所用的具体药物、待治疗的病症等等而变化。
还可有利地互相组合或者与其他治疗剂尤其是其他抗增殖剂组合来使用式(I)化合物。所述抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素剂；I型拓扑异构酶抑制剂；II型拓扑异构酶抑制剂；微管活性物质；烷化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂类化合物(platincompounds)；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物，以及另外的抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素剂；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐类；生物应答调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的物质；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺和甲酰四氢叶酸。
如文中所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生即底物雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于甾类尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦；和，特别是非甾体类，尤其是氨鲁米特、roglethimide、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以诸如用商标AROMASIN上市的形式施用。福美坦可以例如以诸如用商标兰他隆(LENTARON)上市的形式施用。法倔唑可以例如以诸如用商标AFEMA上市的形式施用。阿那曲唑可以例如以诸如用商标瑞宁得(ARIMIDEX)上市的形式施用。来曲唑可以例如以诸如用商标弗隆(FEMARA)或FEMAR上市的形式施用。氨鲁米特可以例如以诸如用商标奥美定(ORIMETEN)上市的形式施用。本发明的组合产品包含为芳香酶抑制剂的化疗物质，其特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤例如乳腺肿瘤。
如文中所用的术语“抗-雌激素剂”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬可以例如以诸如用商标诺瓦得士(NOLVADEX)上市的形式施用。雷洛昔芬盐酸盐可以例如以诸如用商标易维特(EVISTA)上市的形式施用。氟维司群可以根据美国专利号4,659,516中公开那样配制或者其可以例如以诸如用商标FASLODEX上市的形式施用。包含为抗雌激素剂的化疗剂的本发明组合产品特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤例如乳腺肿瘤。
如文中所用的术语“抗-雄激素剂”涉及能抑制雄激素生物效应的任何物质，并且包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如根据美国专利号4,636,505中公开那样配制。
如文中所用的术语“促性激素释放激素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和戈舍瑞林醋酸盐。戈舍瑞林公开于美国专利号4,100,274中，并可以例如以诸如用商标诺雷德(ZOLADEX)上市的形式施用。阿巴瑞克可以例如根据美国专利号5,843,901中公开那样配制。
如文中所用的术语“I型拓扑异构酶抑制剂”包括但不限于托泊替坎、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以诸如用商标CAMPTOSAR上市的形式施用。托泊替坎可以例如以诸如用商标和美新(HYCAMTIN)上市的形式施用。
如文中所用的术语“II型拓扑异构酶抑制剂”包括但不限于蒽环类诸如多柔比星，其包括脂质体制剂如楷莱(CAELYX)；柔红霉素；表柔比星；伊达比星；奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；以及podophillotoxines依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以诸如用商标凡毕复(ETOPOPHOS)上市的形式施用。替尼泊苷可以例如以诸如用商标VM26-BRISTOL上市的形式施用。多柔比星可以例如以诸如用商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN上市的形式施用。表柔比星可以例如以诸如用商标FARMORUBICIN上市的形式施用。伊达比星可以例如以诸如用商标善唯达(ZAVEDOS)上市的形式施用。米托蒽醌可以例如以诸如用商标NOVANTRON上市的形式施用。
术语“微管活性物质”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，其包括但不限于紫杉烷类例如紫杉醇和多西紫杉醇；长春花生物碱例如长春碱尤其是硫酸长春碱；长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨；淅皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙碱；和埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以诸如用商标泰素(TAXOL)上市的形式施用。多西紫杉醇可以例如以诸如用商标泰素帝(TAXOTERE)上市的形式施用。硫酸长春碱可以例如以诸如用商标VINBLASTINR.P.上市的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以诸如用商标FARMISTIN上市的形式施用。淅皮海绵内酯可以例如根据美国专利号5,010,099中公开那样得到。还包括的是埃博霉素衍生物，其公开于WO98/10121、美国专利号6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中。尤其优选的是埃博霉素A和/或B。
如文中所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以诸如用商标CYCLOSTIN上市的形式施用。异环磷酰胺可以例如以诸如用商标和乐生(HOLOXAN)上市的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增殖活性的化合物。所述包括WO02/22577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。其还尤其包括辛二酰苯胺羟肟酸类(suberoylanilidehydroxamicacid(SAHA))。
如文中所用的术语“抗肿瘤抗代谢物质”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA脱甲基化物质例如5-氮胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；以及叶酸拮抗剂，例如培美曲塞。卡培他滨可以例如以诸如用商标希罗达(XELODA)上市的形式施用。吉西他滨可以例如以诸如用商标健择(GEMZAR)上市的形式施用。还包括的是单克隆抗体曲妥珠单抗，其可以例如以诸如用商标赫塞汀(HERCEPTIN)上市的形式施用。
如文中所用的术语“铂类化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以诸如用商标CARBOPLAT上市的形式施用。奥沙利铂可以例如以诸如用商标乐沙定(ELOXATIN)上市的形式施用。
如文中所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物；或者蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或者另外的抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如，
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物诸如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子-受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受体的化合物，例如WO02/092599中公开的那些化合物；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物例如伊马替尼；
i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因-融合产物例如BCR-Abl激酶活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因-融合产物的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC680410或PD173955(来自ParkeDavis)；
j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员MEK、SRC、JAK、FAK、PDK，以及Ras/MAPK家族成员或PI(3)激酶家族或PI(3)-激酶-相关激酶家族和/或细胞周期蛋白依赖激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，并且尤其是美国专利号5,093,330中公开的那些星状孢子素衍生物例如米哚妥林；其他的化合物的示例包括例如UCN-01；沙芬戈；BAY43-9006；苔藓抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物例如WO00/09495中公开的那些；FTIs；PD184352；或QAN697(P13K抑制剂)；
k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选是低分子量(Mr<1500)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是选自苄叉丙二腈类或S-芳基苯丙二腈类或双底物喹啉类化合物，更尤其是选自TyrphostinA23/RG-50810、AG99、TyrphostinAG213、TyrphostinAG1748、TyrphostinAG490、TyrphostinB44、TyrphostinB44(+)对映体、TyrphostinAG555、AG494、TyrphostinAG556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯、NSC680410、adaphostin；和
I)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子家族(作为同-或异-二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体ErbB2、ErbB3和ErbB4或者结合至EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，并且特别是以下文献一般和特别公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266例如实施例39化合物或者EP0564409；WO99/03854；EP0520722；EP0566226；EP0787722；EP0837063；美国专利号5,747,498；WO98/10767；WO97/30034；WO97/49688；WO97/38983，并尤其是WO96/30347例如作为CP358774已知的化合物；WO96/33980，例如化合物ZD1839；和WO95/03283，例如化合物ZM105180，例如曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、易瑞沙、塔西法、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；和WO03/013541中公开的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物。
此外，抗血管发生化合物包括对于其活性具有另外机制的化合物，例如不与蛋白质或脂质激酶抑制相关的化合物例如沙立度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂例如黑软海绵素A(okadaicacid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物是例如维A酸，α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酸(tocotrienol)。
如文中所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非昔布(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯乙酸或鲁米考昔。
如文中所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以诸如商标DIDRONEL上市的形式施用。“氯膦酸”可以例如以诸如商标BONEFOS上市的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以诸如商标SKELID上市的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以诸如商标阿可达(AREDIATM)上市的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以诸如商标福善美(FOSAMAX)上市的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以诸如商标BONDRANAT上市的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以诸如商标ACTONEL上市的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以诸如商标择泰(ZOMETA)上市的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如文中所用的术语“类肝素酶抑制剂”指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
如文中所用的术语“生物应答调节剂”指淋巴因子或干扰素类例如γ干扰素。
如文中所用的术语“Ras致癌亚型抑制剂”例如H-Ras、K-Ras或N-Ras指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”诸如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如文中所用的术语“端粒末端转移酶抑制剂”指靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物尤其是抑制端粒末端转移酶受体的化合物例如telomestatin。
如文中所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物是例如bengamide或其衍生物。
如文中所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。
如文中所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原肽模拟物(peptidomimetic)和非肽模拟物抑制剂，四环素衍生物，例如氧肟酸盐肽模拟物抑制剂巴马司他及其口服生物可利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如文中所用的术语“用于治疗恶性血液病的物质”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；以及ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星状孢子素衍生物、SU11248和MLN518。
如文中所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内在ATPase活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内在ATPase活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATPase活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-丙烯基胺基,17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物、其他格尔德霉素相关化合物，根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如文中所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、埃罗替尼(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、至少两种完整抗体形成的多特异性抗体，和抗体片段，只要其显示所需的生物活性。
对于急性髓样白血病(AML)的治疗，式(I)化合物可以与标准白血病疗法联合，尤其是与用于治疗AML的疗法联合。具体地讲，式(I)化合物可以与例如用于治疗AML的法尼基转移酶抑制剂和/或其他药物联合，所述药物例如柔红霉素、亚德里亚霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412。
还可以有利于地互相组合地或者与其他治疗剂尤其是其他抗疟疾物质联合来使用式(I)化合物。所述抗疟疾物质包括但不限于氯胍、氯丙胍、甲氧苄啶、氯喹、甲氟喹、本芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、卤泛群、奎宁、奎尼丁、阿莫地喹、阿莫吡喹、磺胺类、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹、吸入的NO、L-精氨酸、二丙烯三-胺NONOate(NO供体)、Rosiglitzone(PPARγ激动剂)、活性炭、促红细胞生成素、左旋咪唑和咯萘啶。
式(I)化合物还可有利地彼此组合或与其他治疗剂诸如用于治疗利什曼病、锥虫病、弓形体病和神经型囊尾蚴病的治疗剂组合使用。此类治疗剂包括但不限于硫酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-本芴醇、硫酸奎宁、青蒿琥酯、奎宁、多西环素、克林霉素、葡甲胺锑酸盐、葡萄糖酸锑钠、米替福新、酮康唑、喷他脒、两性霉素B(AmB)、脂质体-AmB、巴龙霉素(paromomycine)、依洛尼塞、硝呋替莫、苏拉明、美拉胂醇、泼尼松龙、苄硝唑、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、克林霉素、甲氧苄啶(trimetropim)、磺胺甲唑、阿奇霉素、阿托伐醌、地塞米松、吡喹酮、阿苯达唑、β-内酰胺类、氟喹诺酮、大环内酯、氨基糖苷、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。
由编码、通用名或商标名所识别的活性剂的结构可以取自现行版的标准目录“默克索引”或取自数据库，例如PatentsInternational，例如IMSWorldPublications。
可以用于与式(I)化合物组合使用的上述化合物可以如现有技术例如以上所引述文件所述那样制备和施用。
式(I)化合物也可以有利地与已知治疗方法(例如激素类或者尤其是放射的施用)组合使用。
式(I)化合物可以特别用作放射增敏剂，尤其是用于治疗对放疗显示差的敏感性的肿瘤。
实施例
实验细节：
下列实施例旨在阐述本发明而不应理解为限制本发明。温度以摄氏度给出。如果不另外说明，所有蒸发在减压通常大约15mmHg-100mmHg(＝20-133mbar)下进行。通过标准分析方法，例如微量分析和谱学特征例如MS、IR、NMR，确证终产物、中间体和原料的结构。所用的简称是本领域常用的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是市售的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版1952，MethodsofOrganicSynthesis，Thieme，第21卷)。此外，本发明化合物可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法生产，如下述实施例所示。
简称
ACN乙腈
aq.含水的
Boc叔丁氧羰基
br.宽峰
Brettphos2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙
基-1,1'-联苯
BrettphosPalladacycle氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异
丙基-1,1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)
CuI碘化亚铜(I)
CuSO4硫酸铜(II)
d天，双峰
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基乙胺
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
eq.当量
ESI电喷雾离子化
Et3N三乙胺
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
h小时
HNO3硝酸
HPLC高效液相色谱
H3PO4磷酸
H2SO4硫酸
K2CO3碳酸钾
LCMS液相色谱质谱联用
MeOH甲醇
m多重峰
min分钟
MS质谱法
mw微波
Na2CO3碳酸钠
NaHCO3碳酸氢钠
Na2SO4硫酸钠
nBuOH正丁醇
NMPN-甲基-2-吡咯烷酮
NMR核磁共振波谱法
Pd(OAc)2醋酸钯
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)
PdCl2(PPh3)2二(三苯基膦)二氯化钯(II)
RP反相
rpm每分钟转数
Rt保留时间
rt室温
sat.饱和的
SFC超临界流体色谱法
soln.溶液
t-butyl叔丁基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
UPLC超高效液相色谱法
所用的微波装置为Biotage
所有化合物使用Ultra软件命名或者已使用商品名。
通用色谱信息
用于所有实施例的LCMS方法
HPLC柱大小：2.1x50mm
HPLC柱类型：AcquityUPLCHSST3，1.8μm
HPLC洗脱剂：A)水+0.05vol％甲酸+3.75mM乙酸铵
B)ACN+0.04vol％甲酸
HPLC梯度：1.4min内5-98％B，98％B0.4min,流速＝1.0ml/min
HPLC柱温：60℃
X射线粉末衍射
仪器和方法
仪器BrukerD8advantage
几何学反射
检测器Vantec
扫描范围2°-40°(2-θ)
辐射CuKa(40kV,40mA)
测量在室温
差示扫描量热法
仪器和方法
仪器：MettlerToledoDSCStar系统
温度范围：30-300℃
扫描速度：10℃/min
氮流速：45ml/min
实施例的制备
当提到以前面实施例所述的方式制备化合物时，技术人员应该理解对于各具体反应，可调整反应时间、试剂的当量数和反应温度，然而还应该理解使用不同的后处理或纯化条件可能是必需或需要的。围绕N-R1键出现旋转对映异构现象的化合物可以作为非对映阻转异构体的混合物得到，该混合物可通过色谱条件分离。这些化合物作为混合物例示，并且如果适当的话，另外作为分离的非对映阻转异构体例示，在各实例中详述分离条件。
实施例1：2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈
a)2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸
将2-溴-3-氟苯甲酸(CAS登记号132715-69-6)(5g，22.83mmol)的浓H2SO4(15.82ml，297mmol)溶液冷却至0℃，并滴加发烟HNO3(1.36ml，27.4mmol)进行处理。形成白色沉淀物。将得到的混悬液在0℃搅拌1.5h。将混合物倒入冰水中，并搅拌30min。将得到的混合物用水稀释，并用DCM萃取。然后，将有机相经Na2SO4干燥，并减压浓缩。这得到大约2:1比率的2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸(区域异构体1)和2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸(区域异构体2)混合物的灰白色固体(5.67g，94％)，未经进一步拆分，而将其用于下一步步骤。
HPLC第一个区域异构体(69％)Rt＝0.33min；HPLC第二个区域异构体(30％)Rt＝0.52min.
b)6-氨基-2-溴-3-氟苯甲酸
将2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸和2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸(5.60g，21.21mmol，比率大约2:1)的混合物溶解于THF(140ml)中，并接连地脱气和用氮气清扫(5x)。然后，将黄色溶液用10％钯碳(1.13g，1.06mmol)处理。将该黑色混合物用氢气清扫，然后用氢气填充，并在氢气气氛下、于rt搅拌18h。将反应混合物经hyflo过滤，并将垫层用EtOAc(2x)冲洗。真空蒸发收集的滤液，得到浅棕色固体物(5.4g，90％)，为6-氨基-2-溴-3-氟苯甲酸(区域异构体1)和5-氨基-2-溴-3-氟苯甲酸(区域异构体2)的大约2:1混合物。未经进一步纯化，而将粗混合物用于下一步骤。
HPLC第一个区域异构体(67％)Rt＝0.50min；ESIMS:234,236[(M+H)+]
HPLC第二个区域异构体(33％)Rt＝0.51min；ESIMS:234,236[(M+H)+]
c)(2S,4S)-2-(5-溴-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将6-氨基-2-溴-3-氟苯甲酸和5-氨基-2-溴-3-氟苯甲酸(5.4g，13.84mmol，比率大约2:1)和(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(CAS登记号401564-17-8)(7.97g，60％含量，13.84mmol)混合物的干燥吡啶(25ml)溶液用亚磷酸三苯酯(CAS登记号101-02-0)(9.1ml,34.6mmol)处理。将浅棕色溶液在70℃下搅拌18h，然后，滴加苯胺(CAS登记号62-53-3)(1.69ml，18.55mmol)。将反应混合物在70℃下再搅拌3h后，减压除去吡啶，然后将残留物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水冲洗。将有机相经Na2SO4干燥，并减压浓缩。经硅胶色谱(0-15％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到为橙色油状物的标题化合物(1.70g,17％产率,85％纯度)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。
HPLCRt＝1.60min；ESIMS:618,620[(M+H)+].
d)(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,4S)-2-(5-溴-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.22mmol，85％含量)的DMF(2ml)溶液用1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(CAS登记号179055-21-1)(93μl，0.27mmol)处理。然后，将反应混合物用氩气脱气5min，并用二(三叔丁基膦)钯(0)(CAS登记号53199-31-8)(11.24mg，0.022mmol)处理。在80℃下，将反应混合物在密封管中于氩气气氛下搅拌18h，然后用EtOAc稀释，经BiotageUniversalPhaseSeparator筒过滤，并将合并的有机相减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱(0-15％MeOH/DCM)纯化，以得到标题化合物，为黄色胶状物(127mg，75％产率，80％纯度)，未经进一步纯化，将其用于下一步骤。
HPLCRt＝1.51min；ESIMS:620[(M+H)+].
e)6-氟-2-((2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
在室温下，将(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(127mg，0.16mmol，80％纯度)的THF(0.7ml)溶液用H3PO4水溶液(0.8ml，85wt％)处理。将混合物在室温下搅拌18h。加入水，并将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～9。将混合物用EtOAc(2x)和DCM(2x)萃取，然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到黄色胶状物(80mg，96％产率，80％纯度)，未经进一步纯化，将其用于下一步骤。
HPLCRt＝0.49min；ESIMS:406[(M+H)+].
f)2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈
将6-氟-2-((2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，0.062mmol)和2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈(CAS登记号99586-66-0)(10.40mg，0.062mmol)的EtOH(1ml)溶液用DIPEA(0.022ml，0.12mmol)处理，并在120℃下用mw照射45min。
将反应混合物减压蒸发。将油状物溶取于DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产物经RP-HPLC(柱子SunFireC18，100x30mm，5μm，流速30ml/min；梯度16min内ACN+0.1％TFA在H2O+0.1％TFA中/12％-32％，总运行时间：20min)纯化，得到标题混合物，为游离碱，其通过经VarianipePL-HCO3MP筒洗脱(22.2mg，67％产率)和随后蒸发而得到。
HPLCRt＝0.81min；ESIMS:538[(M+H)+].
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75-7.83(m,1H)7.62-7.74(m,2H)7.46-7.60(m,4H)7.34-7.45(m,2H)6.33-7.18(br.m,2H)5.09-5.40(m,1H)4.47-4.76(m,1H)4.15(d,2H)3.81(s,3H)3.61-3.75(m,1H)2.27(s,3H)1.94-2.09(m,1H)1.80-1.93(m,1H).
实施例2-33：通过类似于实施例1中所用的方法，制备表1-3列出的化合物。R2基团的交叉偶联可作为序列的第二步骤、第三步骤或第四步骤完成(分别参见流程图1、2和3)。
用于实施例7的备选方法：2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈
a)2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸
将2-溴-3-氟苯甲酸(CAS登记号132715-69-6)(155g，0.672mol)的浓H2SO4(750ml，14mol)溶液冷却至0℃，并历经1小时，滴加发烟HNO3(39ml，0.864mol)，将温度保持在0-5℃。形成白色沉淀物。将得到的混悬液温热至室温，并搅拌3h。将混合物倒入冰水(3L)中，搅拌30min，并用3x1LDCM萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到160g灰白色固体，为大约2:1比率的2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸(区域异构体1)和2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸(区域异构体2)的混合物。将粗产物溶解于2NNaOH(2L)中，并通过加入浓HCl，将pH调至2。用4x2L乙酸乙酯萃取，致使区域异构体2分离在有机相中，而区域异构体1主要保留在水相中。除去区域异构体2后，通过加入更多的浓HCl，将水相调至pH1，并用2x1L乙酸乙酯再萃取一次。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发，以得到米色固体(92g，47％)，其含有91％区域异构体1和6％区域异构体2。
HPLC第一个区域异构体(91％)Rt＝0.33min；HPLC第二个区域异构体(6％)Rt＝0.52min.
1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.34–8.37(dd,1H)7.73-7.76(t,1H)
b)6-氨基-2-溴-3-氟苯甲酸
将2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸(87g，0.3mol，91％区域异构体1)溶解于THF(870ml)中，并接连地脱气和用氮气清扫(5x)。然后，将黄色溶液用10％钯碳(26g)处理。将该黑色混合物用氢气清扫，然后用氢气填充，并在氢气气氛下、于rt搅拌16h。将反应混合物经hyflo过滤，并将垫层用THF(2x)清洗。真空蒸发收集的滤液，得到米色固体(76g)，将其混悬于乙醚(300ml)中，并在0℃下搅拌1h。将混悬液过滤，并将固体真空干燥，得到60g(85％)6-氨基-2-溴-3-氟苯甲酸，为单一异构体。
HPLC(100％)Rt＝0.47min；ESIMS:234,236[(M+H)+]
1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.14-7.17(t,1H)6.74–6.77(dd,1H)
c)(2S,4S)-2-(5-溴-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将6-氨基-2-溴-3-氟苯甲酸(63g，242mmol)和(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(CAS登记号401564-17-8)(120g，70％含量，243mmol)混合物的干燥吡啶(370ml)溶液用亚磷酸三苯酯(CAS登记号101-02-0)(159ml，606mmol)处理。将浅棕色溶液在80℃搅拌4h，然后滴加苯胺(CAS登记号62-53-3)(26.5ml，291mmol)。将反应混合物在80℃下再搅拌1h后，减压除去吡啶，然后将残留物用EtOAc稀释，用1NNaOH(2x1L)和盐水冲洗。将有机相经Na2SO4干燥，并减压浓缩。经硅胶色谱(0-15％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(53g，35％产率，>90％纯度)，没有进一步纯化，将其用于下一步骤。
HPLCRt＝1.57min；ESIMS:618,620[(M+H)+].
d)(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,4S)-2-(5-溴-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(53g，86mmol，>90％含量)的NMP(600ml)溶液中，加入(2-甲氧基吡啶-5-基)硼酸(CAS登记号628692-15-9)(19.8g，129mmol)、乙酸钯(II)(CAS登记号3375-31-3)(1.92g，8.6mmol)、碳酸钠(27.2g，257mmol)和X-Phos(CAS登记号564483-18-7)(8.17g，17.1mmol)。将反应混合物加热至140℃，并搅拌1h。冷却至环境温度后，将混合物在乙酸乙酯(1L)和水(1L)之间分配。用乙酸乙酯(1L)萃取水相，并将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。将粗产物经硅胶色谱(0-40％EtOAc/己烷)纯化，得到黄色泡沫状物(37g)，将其再溶解于DCM(300ml)中，并用PL-TMTMP树脂(0.66mmol/g)处理18h。过滤和真空蒸发后，得到标题化合物，为白色泡沫状物(35g，63％产率)。
HPLCRt＝1.52min；ESIMS:648[(M+H)+].
e)6-氟-2-((2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
在室温下，将(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35g，54mmol)的THF(400ml)溶液用H3PO4水溶液(600ml，85wt％)处理。将混合物在室温下搅拌3h。加入水，并将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～10。将混合物用EtOAc(2x5L)和DCM(2x5L)萃取，然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩，以得到浅黄色固体(22.3mg，90％产率)，未经进一步纯化，将其用于下一步骤。
HPLCRt＝0.60min；ESIMS:434[(M+H)+].
f)2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈
将6-氟-2-((2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(22g，50.8mmol)和2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈(CAS登记号99586-66-0)(9g，50.8mmol)的EtOH(600ml)溶液用DIPEA(17.7ml，102mmol)处理，并在120℃下用mw照射60min。
将反应混合物减压蒸发。将油状物溶取于DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱(10-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到18g(63％产率)标题化合物，为无色固体。
HPLCRt＝0.85min；ESIMS:566[(M+H)+].
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55(br.s,2H),7.83–7.78(m,2H),7.73(dd,1H),7.58–7.52(m,2H),7.52–7.48(t,1H),7.41(d,1H),7.05(br.s,1H),6.65(br.s.,1H),5.32(br.s.,1H),4.61(br.s.,1H),4.18(m,2H),3.93(s,3H),3.73(br.s,1H),2.29(s,3H),2.04(br.s,1H),1.91–1.85(m,1H).
实施例7的结晶
将21g无定形的实施例7称重至圆底烧瓶中，并在300rpm在400mL纯净水中搅拌7天。将水滤除，将收集的固体在真空下在60℃干燥直到恒重。通过X-射线粉末衍射分析看到得到的材料是结晶的，通过以10℃/min的差示扫描量热法测量具有178.1℃的熔化开始温度(样品大小2.2mg)。发现经元素分析测定，实施例7的晶形含有10.7％(W/W)的水，并且可能是三水合物。
实施例7的晶形的具有±0.1公差的来自X-射线粉末衍射图的最显著的2-θ峰的列表：
度2-θ(±0.1) 强度
7.589 低
10.224 低
10.867 中
11.227 低
12.353 低
14.612 中
15.226 中
15.571 低
18.156 低
20.628 中
24.244 高
24.776 中
表1：根据流程图1制备的化合物(在第二步中芳基交叉偶联)
流程图1：
R1、R2、R3、R5同上文式(I)化合物中所定义的，Hal1是卤素例如溴或氯，R是H或同上文式(I)化合物中定义的R7；R’是R或者通过一步或多步官能化步骤或官能基团调整步骤能转化成R的取代基。
a)在室温下，将邻氨基苯甲酸衍生物II(1eq.)和对映体纯的环状氨基酸衍生物III(1eq.)的干燥吡啶溶液(0.83M)用亚磷酸三苯酯(2.5eq.)处理，并将反应混合物在70℃搅拌2-18h，然后用氨基化合物IV处理。将反应混合物在70-80℃搅拌2-18h。
b1)Stille偶联
在氩气气氛下，将氯或溴中间体V(1eq.)的DMF溶液(0.07-0.1M)用杂芳基三丁基锡烷VI(1.1-1.5eq.)和二(叔丁基膦)钯(0)(0.1eq.)处理。将管密封，并将反应混合物在80℃-100℃搅拌3h至4d。
或b2)Suzuki偶联
将氯或溴中间体V(1eq.)、杂芳基硼酸VI(2eq.)、Pd(OAc)2(0.2eq.)/BrettPhos(0.6eq.)或BrettPhosPalladacycle(CAS登记号1148148-01-10)(0.2eq.)和Na2CO3(3eq.)的NMP(0.094M)溶液脱气，并填充氩气(3x)。在正常吸收下，如果需要，再装载催化剂和配体，将反应混合物用mw在150℃-160℃下照射1-3h。
c)在室温下，将保护的中间体VII(1eq.)的THF或DCM干燥溶液(0.1-0.6M)用TFA(10eq.)、H3PO4水溶液(85wt％)或者用H3PO4水溶液处理，随后用TFA处理，并将反应混合物在室温下搅拌1h-5d。
d)在室温下，将脱保护的中间体(1eq.)和芳基卤化物VIII(1-2.5eq.)的醇(nBuOH或EtOH，0.08M-0.1M)溶液用DIPEA(2-5eq.)处理，并在微波反应器中照射或者在油浴中加热(在120-160℃)的0.5h-6d。
通过快速色谱、HPLC或SFC，进行中间体和终产物IX的纯化。
表2：根据流程图2制备的化合物(在第三步中芳基交叉偶联)
流程图2：
R1、R2、R3、R5同上文式(I)化合物中所定义的，Hal1是卤素例如溴或氯，R是H或同上文式(I)化合物中定义的R7；R’是R或者通过一步或多步官能化步骤或官能基团调整步骤能转化成R的取代基。
a)在室温下，将邻氨基苯甲酸衍生物II(1eq.)和对映体纯的环状氨基酸衍生物III(1eq.)的干燥吡啶溶液(0.83M)用亚磷酸三苯酯(2.5eq.)处理，并将反应混合物在70℃下搅拌2-18h，然后用氨基化合物IV处理。将反应混合物在70-80℃搅拌2-18h。
b)在室温下，将保护的中间体(1eq.)的THF或DCM干燥溶液(0.1-0.6M)用TFA(10eq.)、H3PO4水溶液(85wt％)处理，或者用H3PO4水溶液，随后用TFA处理，并将反应混合物在室温下搅拌1h-5d。
c)Stille偶联
在氩气气氛下，将氯或溴中间体X(1eq.)的DMF溶液(0.07-0.1M)用杂芳基三丁基锡烷VI(1.1-1.5eq.)和二(叔丁基膦)钯(0)(0.1eq.)处理。将管密封，并将反应混合物在80℃-100℃搅拌3h至4d。
d)在室温下，将中间体XI(1eq.)和芳基卤化物VIII(1-2.5eq.)的醇(nBuOH或EtOH，0.08M-0.1M)溶液用DIPEA(2-5eq.)处理，并在微波反应器中照射或者在油浴中加热(在120-160℃)0.5h-6d。
通过快速色谱、HPLC或SFC，进行中间体和终产物IX的纯化。
表3：根据流程图3制备的化合物(在第四步中芳基偶联)
流程图3
R1、R2、R3、R5同上文式(I)化合物中所定义的，Hal1是卤素例如溴或氯，R是H或同上文式(I)化合物中定义的R7；R’是R或者通过一步或多步官能化步骤或官能基团调整步骤能转化成R的取代基。
a)在室温下，将邻氨基苯甲酸衍生物II(1eq.)和对映体纯的环状氨基酸衍生物III(1eq.)的干燥吡啶溶液(0.83M)用亚磷酸三苯酯(2.5eq.)处理，并将反应混合物在70℃下搅拌2-18h，然后用氨基化合物IV处理。将反应混合物在70-80℃搅拌2-18h。
b)在室温下，将保护的中间体(1eq.)的THF或DCM干燥溶液(0.1-0.6M)用TFA(10eq.)、H3PO4水溶液(85wt％)处理，或者用H3PO4水溶液处理，随后用TFA处理，并将反应混合物在室温下搅拌1h-5d。
c)在室温下，将脱保护的中间体X(1eq.)和芳基卤化物VIII(1-2.5eq.)的醇(nBuOH或EtOH，0.08M-0.1M)溶液用DIPEA(2-5eq.)处理，并在微波反应器中照射或者在油浴中加热(在120-160℃)0.5h-6d。
d1)Stille偶联
在氩气气氛下，将氯或溴中间体XII(1eq.)的DMF溶液(0.07-0.1M)用杂芳基三丁基锡烷VI(1.1-1.5eq.)和二(叔丁基膦)钯(0)(0.1eq.)处理。将管密封，并将反应混合物在80℃-100℃搅拌3h至4d。
或d2)Suzuki偶联
将氯或溴中间体XII(1eq.)、杂芳基硼酸或杂芳基硼酸酯VI(1.2-2eq.)、Pd(OAc)2(0.2eq.)/BrettPhos(0.6eq.)、BrettPhosPalladacycle(CAS登记号1148148-01-10)(0.2eq.)或PdCl2(PPh3)2(0.07eq.)和Na2CO3(2.4-3eq.)的NMP(0.094M)或乙腈(0.125M)溶液脱气，并填充氩气(3x)。将反应混合物用mw在150℃-160℃下照射5min-3h，如果需要，再装载催化剂和配体。
或d3)Sonogashira偶联
将溴中间体XII(1eq.)、炔烃VI(3eq.)、Pd(Ph3)4(0.05eq.)、CuI(0.1eq.)和Et3N(3eq.)的DMF溶液(0.1M)在密封瓶中于100℃加热18h。再装载相同量的Pd(Ph3)4、CuI和炔烃，以完成转化，并将反应混合物再在100℃下搅拌4d。
R2’中存在的任何官能团可用下文所示的个体实施例中所述的另外步骤进一步官能化。
通过快速色谱、HPLC或SFC，进行中间体和终产物IX的纯化。
用于制备表中实施例的通用方法：
CA)环化，利用POPh3
在室温下，将氨基酸衍生物(1eq.)和邻氨基苯甲酸衍生物(1eq.)的吡啶干燥溶液(0.83M)用亚磷酸三苯酯(2.5eq.)处理，并将反应混合物在70℃搅拌2-18h，然后用氨基或肼衍生物处理。将反应混合物在70℃搅拌2-18h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x)或饱和CuSO4水溶液或盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc)。
CB)脱保护条件
CB1)利用TFA
在室温下，将Boc中间体(1eq.)的DCM干燥溶液(0.1-0.25M)用TFA(10eq.)处理，并将反应混合物在室温下搅拌1-18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～9。将混合物用DCM(2x)萃取，然后合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。
CB2)利用H3PO4
在室温下，将氨基酸衍生物(1eq.)的THF干燥溶液(0.2-0.6M)用H3PO4水溶液处理(85wt％，购自Aldrich)(与溶剂相同体积)。将反应混合物在室温下搅拌24h-6d。加入水，并将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～9。将混合物用EtOAc(2x)和DCM(2x)萃取，然后合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。
CB3)利用H3PO4和TFA
在室温下，将氨基酸衍生物(1eq.)的THF干燥溶液(0.085M)用H3PO4水溶液(85wt％，购自Aldrich)(10eq.)处理。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后加入TFA(13eq.)和DCM，并将反应混合物在室温下搅拌3d。进行基本后处理，并且在浓缩有机层后，将残留物用DCM稀释(0.14M)，并再用TFA(13eq.)处理，并在室温下搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～9。将混合物用DCM(2x)萃取，然后合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。
CC)R3基团的偶联
在室温下，将脱保护的中间体(1eq.)和芳基卤化物(1-2.5eq.)的醇(nBuOH或EtOH，0.08M-0.1M)溶液用DIPEA(2-5eq.)处理，并在微波反应器中照射或者在的油浴中在120-160℃加热0.5h-6d。将反应混合物减压蒸发。将残留物溶解于DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物经快速色谱、SFC或制备RP-HPLC纯化。
CD)R2基团的偶联
CD1)利用中间体IE1)-IE4)
在氩气气氛下，将氯或溴中间体(1eq.)的DMF溶液(0.07-0.1M)用IE(1.1-1.5eq.)和二(叔丁基膦)钯(0)(0.1eq.)处理。将管密封，并将反应混合物在80℃-100℃搅拌3h至4d。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物经快速色谱、SFC或制备RP-HPLC纯化。
CD2)利用中间体IE5)-IE11)
对于IE5)：将氯或溴中间体(1eq.)的乙腈溶液(0.125M)用IE5)(1.2eq.)处理，随后用1MNa2CO3水溶液(2.4eq.)和PdCl2(PPh3)2(0.07eq.)处理。在正常吸收下，将反应混合物在mw炉中于150℃加热5min。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物经快速色谱、SFC或制备RP-HPLC纯化。
对于IE6)-IE11)：将氯或溴中间体(1eq.)、IE(2eq.)、Pd(OAc)2(0.2eq.)/BrettPhos(0.6eq.)、BrettPhosPalladacycle(CAS登记号1148148-01-10)(0.2eq.)、Na2CO3(3eq.)的NMP溶液(0.094M)脱气，并填充氩气(3x)。在正常吸收下，将反应混合物用mw在150℃-160℃下照射1-3h，如果需要，再装载催化剂和配体。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物经快速色谱、SFC或制备RP-HPLC纯化。
CD3)利用中间体IE12)
将溴中间体XII(1eq.)、IE12(3eq.)、Pd(Ph3)4(0.05eq.)、CuI(0.1eq.)、Et3N(3eq.)的DMF溶液(0.1M)在密封瓶中于100℃加热18h。再装载相同量的Pd(Ph3)4、CuI和IE12，以完成转化，并将反应混合物再在100℃下搅拌4d。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物经快速色谱、SFC或制备RP-HPLC纯化。
CE)实施例28的脱乙酰化
将相应的乙酰基衍生物(1eq.)的干燥MeOH溶液(0.1M)用K2CO3(3eq.)处理。将混悬液在室温搅拌2h。将其在减压下蒸发，并将残留物溶解于EtOAc中，并用1NHCl水溶液洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物经SFC纯化。
表实施例的中间体
IA)氨基算衍生物
IB)邻氨基苯甲酸衍生物
IC)胺或肼类
ID)R 3 前体
IE)R 2 前体
生物学评价
根据本发明的化合物的活性可通过以下体外或体内方法评估。
生物学试验
1酶PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ亚型抑制的测定
1.1基因构建体、蛋白质表达和纯化的发生
对于所述酶法试验，用于HTS的PI3K基因构建体的制备、蛋白质表达和纯化描述在WO2012/004299中。
1.2PI3Kα、PI3Kβ的生化测定(Kinase-Gloformat)
作为PI3激酶抑制剂的实施例1-117的化合物的效力可如下证明：
在半面积COSTAR96孔板上，以50μl/孔的终体积进行激酶反应。该测定中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。加入PI3激酶例如PI3激酶α引发反应。
p110δ：每孔如下加入测定组分：
·第2-1列，每孔10μL测试化合物的5％DMSO溶液。
·在第1列的前4个孔和第12列的后4个孔中加入10μL5％体积/体积DMSO测定总活性。
·在第1列的后4个孔和第12列的前4个孔中加入10μM对照化合物测定背景。
·每块板制备2ml“测定混合物”：
1.912mLHEPES测定缓冲液
8.33μl3mMATP储备液，每孔终浓度为5μM
1μl处于活性期的[33P]ATP，每孔0.05μCi
30μl1mg/mLPI储备液，每孔终浓度为6μg/mL
5μl1MMgCl2储备液，每孔终浓度为1mM
·每孔加入20μl测定混合物。
·每块板制备2ml“酶混合物”(在2ml激酶缓冲液中含有x*μlPI3激酶p110α)。在加入到测定板期间将“酶混合物”置于冰上。
·每孔加入20μl“酶混合物”以开始反应。
·然后将板于室温温育90分钟。
·向每孔加入50μLWGA-SPA珠(麦胚凝集素包被的闪烁亲近测定珠)混悬液终止反应。
·采用TopSeal-S(聚苯乙烯微量板的热密封剂，PerkinElmerLAS[Deutschland]GmbH，Rodgau，德国)密封测定板，于室温温育至少60分钟。
·然后采用Jouan台式离心机(JouanInc.，Nantes，法国)将测定板于1500rpm离心2分钟。
·采用PackardTopCount将测定板计数，每孔计数20秒。
*酶体积将取决于所用批次的酶活性。
在更优选的测定中，在低体积非结合CORNING384孔黑色板(Cat.No.#3676)中以每孔10μl的终体积进行激酶反应。该测定中ATP和磷脂酰肌醇(PI)的终浓度分别为1μM和10μg/mL。通过加入ATP引发反应。
每孔如下加入测定组分：
第1-20列，每孔50nl测试化合物的90％DMSO溶液，8个浓度(1/3和1/3.33系列稀释步骤)，单份。
·低对照：第23-24列，半数孔加入50nl90％DMSO(终浓度0.45％)。
·高对照：第23-24列，另外半数孔加入50nl参照化合物(例如WO2006/122806中实施例7的化合物)(终浓度2.5μM)。
·标准：第21-22列，50nl如试验化合物那样稀释的刚提及的参照化合物。
·每份测定制备20ml“缓冲液”：
200μl1MTRISHClpH7.5(终浓度为10mM)
60μl1MMgCl2(终浓度为3mM)
500μl2MNaCl(终浓度为50mM)
100μl10％CHAPS(终浓度为0.05％)
200μl100mMDTT(终浓度为1mM)
18.94mL超纯水
·每份测定制备10ml“PI”：
200μl1mg/mLl-α-磷脂酰肌醇(LiverBovine,AvantiPolarLipidsCat.No.840042CMW＝909.12)，制备于3％辛基葡糖苷中(终浓度为10μg/mL)
9.8mL“缓冲液”
·每份测定制备10ml“ATP”：
6.7μl3mMATP储备液，终浓度为每孔1μM
10mL“缓冲液”
·每份测定的2.5ml每一PI3K构建体在“PI”中制备，具有以下终浓度：
10nMPI3KαEMVB1075
25nMβEMVBV949
·每孔加入5μl“PI/PI3K”。
·每孔加入5μl“ATP”以引发反应。
·然后将板在室温温育60分钟(α、β、δ)或120分钟(γ)。
·通过加入10μl激酶-Glo(PromegaCat.No.#6714)终止反应。
·10分钟后，在积分时间为100毫秒且灵敏度设置为191的Synergy2读取器(BioTek,VermontUSA)中对测定板读数。
·输出：高对照为约60’000计数并且低对照为30’000或更低。
·该发光测定得出有用的Z’比率在0.4至0.7之间。
Z’值是测定的稳健性的通用量度。Z’在0.5至1.0之间被认为是优异的测定。
1.3PI3Kδ、PI3Kγ的生化测定(Adaptaformat)
TR-FRETAdaptaTMUniversal激酶测定试剂盒购自InvitrogenCorporation(Carlsbad/CA，USA)(Cat.No.PV5099)。试剂盒含有下述试剂：AdaptaEu-抗-ADP抗体(HEPES缓冲盐水溶液中的铕标记的抗-ADP抗体，Cat.No.PV5097)、Alexa647–标记的ADP示踪剂(HEPES缓冲盐水溶液中的Alexa647–标记的ADP示踪剂，Cat.No.PV5098)、专有TR-FRET稀释缓冲液pH7.5(Cat.No.PV3574)。
PIK3CD底物磷脂酰肌醇购自Invitrogen(由在50mMHEPESpH7.5中的2mMPI构成的小泡(vesicules)，Cat.No.PV5371)。PIK3CG底物磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP(4,5)2购自Invitrogen(PIP2:PS大单层小泡，其由在50mMHEPESpH7.5中的1mMPIP2:19mMPS、3mMMgCl2、1mMEGTA构成；Cat.No.PV5100)。
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)是基于两种邻近染料间的能量转移的技术，通过共振从一种染料(供体)的受激电子转移到相邻染料(受体)的电子，然后，作为光子释放。通过受体荧光发射的增加和供体荧光发射的降低检测所述能量转移。蛋白激酶的TR-FRET测定使用长寿命的镧系元素铽或者铕螯合物作为供体种类，其通过利用闪光灯激发源引入激发后的延迟，克服化合物自发荧光的干扰或沉淀化合物的光散射。通常，将结果表示为受体和供体荧光团的强度比。该值的参比性质校正各孔之间测定体积的差异，以及校正有色化合物引起的猝灭效应。可将AdaptaTM测定分成两个阶段：激酶反应期和ADP检测期。在激酶反应期，向孔中加入所有激酶反应组分，并将反应物孵育对各激酶特定的设定时间段。反应后，将Eu-标记的抗-ADP抗体、Alexa647–标记的ADP示踪剂和EDTA(为了终止激酶反应)的检测溶液加入到测定孔中。激酶反应形成的ADP将从抗体置换Alexa647–标记的ADP示踪剂，致使TR-FRET信号的降低。在抑制剂存在下，激酶反应形成的ADP的量降低，并且产生的完整的抗体-示踪剂相互作用维持高的TR-FRET信号。在AdaptaTM测定中，供体(铕-抗-ADP抗体)在340nm激发，并将能量转移至受体(Alexa647–标记的ADP示踪剂)。可用集中于665nm的滤波器检测Alexa647的发射，因为665nm位于供体的发射峰值之间，其被在615/620nm测量。
将50nL化合物稀释液分配在白色384-孔小体积聚苯乙烯板上，如2.2部分(section)所述。然后，将5μLPI3Kγ和PI3Kδ和脂质底物(PI或PIP2:PS)，和随后的5μLATP(最终测定体积10μL)在室温孵育。AdaptaTMTR-FRET测定的标准反应缓冲液含有10mMTris-HClpH7.5、3mMMgCl2、50mMNaCl、1mMDTT、0.05％CHAPS。用5μLEDTA混合物终止反应，所述混合物含有在TR-FRET稀释缓冲液(IVG专有的)中的Eu-标记的抗-ADP抗体和Alexa647–标记的ADP示踪剂。随后，利用0.4秒的积分时间和0.05秒的时间延迟，将板子在Synergy2读数器中读取15-60分钟。通过用标准反应缓冲液替换PI3K，完成激酶反应100％抑制的对照。通过化合物的溶剂载体(90％DMSO的H2O溶液)，得到0％抑制的对照
利用Excel拟合软件或GraphpadPrism，分析数据。通过将S形剂量-反应曲线拟合至测定读数对抑制剂浓度的绘图，得到EC50值。用程序XLfit4(IDBusinessSolutions，Guildford，UK)完成所有拟合。通过将S形剂量-反应曲线拟合至测定读数对抑制剂浓度的绘图，测定每个化合物在8个浓度(通常是10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)n＝2的百分抑制的EC50值。用程序XLfit4(IDBusinessSolutions，Guildford，UK)完成所有拟合。
在本发明的一实施方案中，I类PI3激酶抑制剂，其中所述抑制剂具有对PI3亚型δ的抑制作用，其中在酶PI3Kδ测定中以IC50表示的活性范围是1nM至500nM。
在本发明的另一实施方案中，I类PI3激酶抑制剂，其中所述抑制剂具有对PI3亚型δ的抑制作用，其中在酶PI3Kδ测定中以IC50表示的活性范围是1nM至100nM。
在本发明的另一实施方案中，I类PI3激酶抑制剂，其中所述抑制剂具有对PI3亚型δ的抑制作用，其中在酶PI3Kδ测定中以IC50表示的活性范围是0.5nM至10nM。
在本发明的另一实施方案中，I类PI3激酶抑制剂，其中所述抑制剂具有对PI3K亚型γ的抑制作用，其中在酶PI3Kγ测定中以IC50表示的活性范围是1nM至500nM。
在本发明的另一实施方案中，I类PI3激酶抑制剂，其中所述抑制剂具有对PI3K亚型γ的抑制作用，其中在酶PI3Kγ测定中以IC50表示的活性范围是1nM至100nM。
在本发明的一实施方案中，I类PI3激酶抑制剂，其中所述抑制剂具有对PI3K亚型δ的抑制作用，其中在细胞PI3Kδ测定中以IC50表示的活性范围是1nM至1000nM。
在本发明的另一实施方案中，I类PI3激酶抑制剂，其中所述抑制剂具有对PI3K亚型δ的抑制作用，其中在细胞PI3Kδ测定中以IC50表示的活性范围是1nM至500nM。
在本发明的一实施方案中，I类PI3激酶抑制剂，其中所述抑制剂具有对PI3K亚型γ的抑制作用，其中在细胞PI3Kγ测定中以IC50表示的活性范围是1nM至1000nM。
在本发明的一实施方案中，I类PI3激酶抑制剂，其中所述抑制剂具有对PI3K亚型γ的抑制作用，其中在细胞PI3Kδγ测定中以IC50表示的活性范围是1nM至500nM。
2.细胞测定
在本发明的另一实施方案中，在细胞测定中，I类PI3激酶抑制剂显示相对于PI3K亚型α而言的至少10倍的选择性。
在本发明的另一实施方案中，在细胞测定中，I类PI3激酶抑制剂显示相对于PI3K亚型α而言的至少20倍的选择性。
2.1Rat-1细胞中磷酸肌醇酯-3激酶(PI3K)-介导的Akt1/2(S473)磷酸化
将稳定过表达肉豆蔻酰化形式的人源磷酸肌醇-3激酶(PI3K)α、β或δ的催化亚单位的Rat1细胞以7500(PI3Kα)、6200(PI3Kβ)或4000(PI3Kδ)细胞的密度在384-孔板中接种于30μl完全生长培养基(Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM高葡萄糖)，其补充有10％(v/v)胎牛血清、1％(v/v)MEM非必需氨基酸、10mMHEPES、2mML-谷氨酰胺、10μg/mL嘌呤霉素和1％(v/v)青霉素/链霉素)中，并在37％C/5％CO2/95％湿度下温育24h。将化合物在384孔化合物板(化合物母板)中稀释，以得到在90％DMSO中40种测定化合物、以及4种参考化合物加上16种高对照和16种低(抑制的)对照的8-点系列稀释液。使用Hummingwell纳升分配器将250nl化合物溶液分配至384-孔聚丙烯板(子板)中来制备预稀释板。通过加入49.75μl完全生长培养基将化合物预稀释。使用384-孔移液器将10μl预稀释的化合物溶液转移至细胞板，得到0.11％的最终DMSO浓度。将细胞在37％C/5％CO2/95％湿度下温育1h后。除去上清液，将细胞在20μl用于检测的裂解缓冲液，将细胞裂解。
对于p-Akt(Ser473)的检测，使用p-Akt1/2(Ser473)测定试剂盒(PerkinElmer，美国)。使用384-孔移液器将5ul细胞裂解液转移至384-孔低体积Proxiplates，以用于检测。根据厂家方案加入 试剂。首先，加入5ul反应缓冲液，以及含有受体珠的活化缓冲液混合物，将板密封，并在板振荡仪上于室温温育2小时。其次，加入2ul含有供体珠的稀释缓冲液，并将板在上述板振荡仪上再温育2小时。在相容读板仪上，利用标准设置，读板。
或者，用CisBioHTRF测定试剂盒检测p-AKT(Ser473)：作为阳性对照，将0.9mM的1-(3-(三氟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮马来酸盐的90％(v/v)DMSO溶液加入到化合物的母板中。对于化合物测定，将细胞以30μl完全生长培养基中4000(Rat-1_PI3Kδ)、8000(Rat-1_PI3Kα)或6500(Rat-1_PI3Kβ)细胞的密度，接种于具有促进细胞粘附和生长的塑料表面的384-孔板(测定板)中，并在37％℃/5％CO2/90％湿度下生长24h。然后，将子板中大约10μl的化合物预稀释液转移至细胞中。用化合物处理1h后，除去培养基，并通过加入补充有封闭缓冲液的20μl裂解缓冲液裂解细胞。根据厂家指导，在20μl总检测体积中利用16μl细胞裂解液，用HTRFpAKT(Ser473)测定试剂盒完成p-AKT(Ser473)检测。
2.2测定鼠(murine)B细胞活化
当通过B细胞受体(BCR)刺激细胞时，已经认识到PI3Kδ调节B细胞功能(Okkenhaug等人Science297：1031(2002)。为评估化合物对B细胞活化的抑制性质，在用抗-IgM刺激后，测量源自小鼠脾抗体的鼠B细胞上活化标记物CD86和CD69的上调。CD69是熟知的B和T细胞的活化标记物(Sancho等人TrendsImmunol.26：136(2005)。CD86(也被称为B7-2)主要在抗原呈递细胞、包括B细胞上表达。静息B细胞以低水平表达CD86，但在刺激例如BCR或IL-4受体后，CD86上调。B细胞上的CD86与T细胞上的CD28相互作用。这种相互作用对于最佳T细胞活化和最佳IgG1响应的产生是需要的(Carreno等人AnnuRevImmunol.20：29(2002))。
收集来自Balb/c小鼠的脾，分离脾细胞并用含有10％胎牛血清(FBS)、10mMHEPES、100单位/mL青霉素/链霉素的RPMI洗涤两次。以这种方式补充的RPMI此后被称为培养基。将细胞在培养基中调节至2.5X106个细胞/mL并将200μl细胞悬液(5x106个细胞)加至96孔板的适当孔中。
然后通过加入50μl培养基中的抗-IgMmAb(终浓度：30μg/mL)刺激细胞。在37℃孵育24小时后，将细胞用下列抗体合剂染色：用于评估B细胞的抗-小鼠CD86-FITC、抗-小鼠CD69-PerCP-Cy5.5、抗-小鼠CD19-PerCP，以及用于评估T细胞的抗-小鼠CD3-FITC、抗-小鼠CD69-PE(2μl每种抗体/孔)。在室温(rt)于暗处1小时后，将细胞转移至96深孔板中。将细胞用1ml含有2％FBS的PBS洗涤1次，在重新悬浮于200μl中后，在FACSCalibur流式细胞仪上分析该样品。在FSC/SSC点图中根据大小和粒度对淋巴细胞进行门控并进一步分析CD19、CD3和活化标记物(CD86、CD69)的表达。使用BDCellQest软件，将来自斑点印迹的数据计算成CD19+或CD3+种群内对活化标记物阳性染色的细胞的百分比。
对于评估化合物的抑制性质，首先将化合物溶解并稀释在DMSO中，然后在培养基中以1∶50稀释。将来自Balb/c小鼠的脾细胞分离，重新悬浮并转移至96孔板(200μl/孔)，如上所述。将经稀释的化合物或溶剂加至板(25μl)中并在37℃孵育1小时。然后在37℃将培养物用25μl抗-IgMmAb/孔(终浓度30μg/mL)刺激24小时并用抗-小鼠CD86-FITC和抗-小鼠CD19-PerCP(2μl每种抗体/孔)染色。如上所述，通过流式细胞仪定量在CD19阳性B细胞上的CD86表达。
2.3大鼠B细胞活化的测定
当通过B细胞受体(BCR)刺激细胞时，已经认识到PI3Kδ调节B细胞功能(Okkenhaug等人Science297：1031(2002)。为评估化合物对B细胞活化的抑制性质，在用抗-IgM和重组IL-4刺激后，测量源自全血的大鼠B细胞上活化标记物CD86的上调。CD86分子(也被称为B7-2)主要在抗原呈递细胞包括B细胞上表达。静息B细胞以低水平表达CD86，但在刺激例如BCR或IL-4受体后，CD86上调。B细胞上的CD86与T细胞上的CD28相互作用。这种相互作用对于最佳T细胞活化和最佳IgG1响应的产生是需要的(Carreno等人AnnuRevImmunol.20：29(2002))。
收集大鼠血
利用预涂了肝素钠的装有皮下针头的10ml注射器，自成年雄性Lewis大鼠(LEW/HanHsd)的腹主动脉收集全血。将血液转移至50mlFalcon管中，并将抗凝浓度调至100U/ml。
大鼠B细胞的刺激和用具体抑制剂处理
为了评估免疫抑制药物的体外作用，将肝素化血液用培养基预稀释至50％。对于培养基，可用高糖DMEM(Animedcat#1-26F01-I)，其补充了100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素、2mML-谷氨酰胺、50mg/ml右旋糖苷40和5％胎牛血清(FCS，FetacloneI，Gibco#10270-106)。然后，在96孔U-底微孔板(Nunc)中，将190μl预稀释血液用10μl预稀释受试化合物激发，产生3-倍序列稀释，浓度范围为20μM-0.0003μM。将对照孔用DMSO预处理，得到0.5％DMSO的终浓度。将培养物一式两份设立，通过在板振荡仪(HeidolphTitramax101；30sec，速度900)上振摇、上下移液，并再在板振荡仪上振摇而充分混合。将培养物在37℃、5％CO2下孵育1小时。然后，加入20μl多克隆山羊抗-大鼠IgMAb(Serotec，cat#302001)和10μl经稀释的重组rIL-4(Immunotools#340085)，以分别得到30μg/ml和5ng/ml的终浓度。如上所述，通过在板振荡仪上振摇将板子混合，并在37℃、5％CO2下孵育24小时。
用流式细胞数测定B细胞活化
孵育后，将15μl25mMEDTA溶液加入到每孔中，并振荡15min，以除去粘附细胞。然后，为了分析表面活化标记物，将样品用PE-Cy5-标记的抗-大鼠CD45RA(BDcat#557015)染色，以保证在FACS分析中对B细胞进行门控。此外，将样品用PE-标记的抗-大鼠CD86(BDcat#551396)染色。在室温下、黑暗中，将所有染色步骤进行30min。孵育后，将样品转移至96深孔V-底微孔板(Corning#396096)中，其含有2ml/孔的BD裂解溶液(BD#349202)。红细胞裂解后，将样品用2mlCellWASH(BD#349524)冲洗。分别在LSRII或FACSCalibur流式细胞仪上(BDBiosciences)，利用CellquestPlus或DIVA(6.1.1版)软件，获取数据。在FSC/SSC点图中根据大小和粒度对淋巴细胞进行门控并进一步分析CD45RA和活化标记物的表达。将来自斑点印迹的数据计算成CD45RA+种群内对活化标记物阳性染色的细胞的百分比。
统计学评价
利用下式，计算暴露于药物后，B细胞活化抑制百分数：
将ORIGIN7软件(OriginLabCorporation，Northampton，MA)用于非线性回归曲线拟合。通过将希尔方程与抑制数据拟合，获得产生50％抑制的药物浓度(IC50)。
2.4PI3-激酶γ的细胞U937AKT测定
将U937单核细胞株保持在RPMI1640的基本培养基中，该培养基补充10％热灭活FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen)。通过每三天或每四天，以0.125x106细胞/ml新鲜培养基的密度接种细胞，维持U937混悬培养。将细胞在37℃、5％CO2下孵育。测定前3天或4天，在T175培养瓶中的40ml总体积中，以0.25x106细胞/ml的密度，接种细胞。
开始下述细胞处理之前，通过加入150μl/孔提供的封闭缓冲液，封闭MSD(MesoScaleDiscovery)测定板，并在室温下摇动下温孵最少1小时。所有测定步骤必须快速完成，其具有准确定时的温孵期，并且当指示时，观察温度控制。
测定前3或4天，将以0.25x106/ml接种的细胞抽出，转移至50mlFalcon管中，计数，并在室温、300g下离心8分钟。抽出上清液，将沉淀细胞再悬浮，并通过在室温、300g下离心8分钟，用HBSS(Hank’s平衡盐溶液)洗涤一次。将沉淀细胞再悬浮于HBSS中，至4x106/ml的浓度，100μL细胞悬浮液加入到平底96-孔组织培养板的各孔中。将测定板在37℃、5％CO2下孵育1.5小时，以保证在化合物刺激步骤之前减少背景AKT磷酸化。
在100％DMSO中制备5mM贮备浓度的化合物；由此，在HBSS中进行1：125的稀释，产生40μM的化合物最高浓度，0.8％DMSO。通过将40μM10-倍序列稀释在HBSS0.8％DMSO中，在新的平底96-孔板中制备化合物滴定液(titrations)；进行每次稀释后，替换吸管端。该阶段的化合物浓度是测定板所需终浓度的4-倍。通过从化合物稀释板中直接转移50μl/孔，用化合物或HBSS0.8％DMSO刺激细胞。然后，将含有化合物-处理的细胞的测定板在37℃孵育30分钟。将标准板配置用于所有试验。
除了阳性对照孔(“maxMIP1α”)，将化合物-处理的细胞用50μL/孔的40ng/mlMIP1α(R&DSystems目录编号270-LD，冻干原料，用PBS0.1％BSA重构至50μg/ml)刺激。将阴性对照孔(“minHBSS”)用50μl/孔无MIP1α的HBSS刺激。现在，将化合物终浓度稀释4倍，得到10μM的最高浓度；当加入时，MIP1α的终浓度是10ng/ml。在37℃、5％CO2下，将细胞用MIP1α孵育3分钟。3分钟刺激期后，将测定板在所有时间保持冰冷。在300g、4℃下，将测定板离心2分钟，并通过轻轻换向，除去上清液，然后，将板子在组织上印迹。随后，轻轻加入150μL/孔的冰冷HBSS冲洗细胞，并在300g、4℃下离心5分钟。抽出上清液，并将板子如上所述印迹。将板子置于冰上，并立即用35μL/孔的冰冷裂解缓冲液处理细胞，该缓冲液是根据试剂盒说明制备的(每测定板，向5mlTris裂解缓冲液中，加入100μl50x蛋白酶抑制剂溶液和50μl各100x磷酸酶抑制剂溶液I和II)。将板子在冰上孵育20分钟后，在841g、4℃下离心5分钟。
将封闭缓冲液从MSD板中抽出，并将板子用300μl/孔Tris清洗缓冲液冲洗四次。然后，将25μL细胞裂解液从测定板转移至冲洗的MSD板上，将其密封，并在振荡下于室温孵育1小时。将板子用300μL/孔Tris清洗液冲洗四次后，加入25μL/孔的sulfo-tag抗-总AKT/pAKT检测抗体(将60μl50x抗体原液稀释于混合有2ml清洗缓冲液的1ml封闭缓冲液中)，并在振荡下于室温孵育1小时。将板子用300μl/孔Tris清洗缓冲液冲洗四次，并加入150μl/孔的读数缓冲液，注意避免带入气泡。立即利用MSDSECTORImager6000，将板子读数。
将结果输出在Excel中，并利用以下公式计算磷酸化的AKT的百分数：％磷蛋白＝((2*磷酸基信号)/(磷酸基信号+总信号))*100。利用PrizmVGraphpad软件，分析化合物-介导的AKT磷酸化抑制。
2.5在小鼠脾细胞中TLR9-诱导的IL-6的测定
从小鼠脾制备单细胞混悬液
在C57BL/6小鼠安乐死后立即摘除脾。从脾除去多余的脂肪，随后使用来自5ml注射器的注射器柱塞经由0.4μM细胞粗滤器将脾破碎。制备单细胞混悬液，并使用冷的PBS在50mlFalcon管中将体积调节至15ml。在4℃将细胞以1500rpm离心5分钟，随后除去上清液，再混悬于5ml红细胞裂解缓冲液中(每个脾)，并在室温温育5分钟。将冰冷的PBS(30ml)加入细胞中，随后在4℃以1500rpm离心5分钟。除去上清液，并将细胞用40ml鼠脾细胞培养基(MSCM)洗涤两次。MSCM由补充有100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素、1x非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、0.05mMβ-巯基乙醇和10％热灭活的胎牛血清(FBS)的RPMI组成。将细胞再混悬于10-20mlMSCM中，并使用Countess细胞计数器计数。从单个C57BL/6小鼠脾脏得到约60x106脾细胞。
刺激鼠脾细胞并使用具体的抑制剂处理
将脾细胞以2x105细胞/孔的最终密度、以100μl体积铺于96孔平底板中，并在加湿的37℃培养箱中温育2-4小时。然后，使用自动液体处理设备、使用之前制备的化合物储备板将待测定化合物进行分配。储备板由使用2-或3-倍稀释以8-10个点排列的化合物(在90％/10％DMSO/ddH20中)组成。所述液体处理设备将1μl的各稀释物从之前制备的化合物源板分配至96-孔板中的适合的目标孔中。细胞培养物中的化合物的最终的起始浓度为10μM。细胞培养物中DMSO的最终浓度为0.5％。将细胞与化合物一起温育1小时，随后加入TLR配体。然后，以20μl的体积加入10xEC80浓度的CpG1826(200μl的最终培养物体积)，然后将培养物在加湿的37℃培养箱中温育过夜。
通过ELISA测定白细胞介素-6
培养过夜后，将板在室温以2000rpm离心5分钟。随后将150μl各培养物转移至96-孔V-底板中，并使用商购可得的小鼠IL-6夹心ELISA试剂盒测量IL-6水平。简而言之，将板子涂覆捕捉抗体过夜后，用PBS/0.1％BSA封闭1小时。将样品和标准品以50μl加入，并将板子在室温温育2小时。除去标准品/样品后，将板使用PBS/0.05％吐温洗涤，随后加入50μl生物素化的检测抗体，在室温、振荡下将板子温孵2小时。然后将板再洗涤后，向每孔加入50μl抗生蛋白链菌素-辣根过氧化物酶，保持20分钟。在另外的板洗涤后，将50μlTMB底物加入各孔中，并将板温育20分钟，随后加入25μl/孔停止溶液。使用SpectraMax190微孔板检测仪(450nm)测量IL-6水平，并使用SoftMaxPro和GraphPadPrism软件分析。
2.6人外周血单核细胞(PBMC)中TLR9-诱导的IFNα的测定
来自新鲜人血的PBMC的制备
在含肝素的10S-Monovette管(S-Monovette7.5mLNH肝素16IU/mL血液；Starstedt)中收集人血(约75ml)。通过每管加入15ml淋巴细胞分离液LSM1077TM(#J15-004；PAALaboratories)制备LeucosepTM管(30mL#227290；GreinerBio-one)，并将其以1000g离心30秒。将一些的25ml血转移至LeucosepTM管，随后用等份的PBS(无Ca2+/Mg2+；#14190-094)稀释。使用无制动的Eppendorf5810R离心机将样品在22℃以800g离心20min。从血浆:分离液界面小心地移出PBMC层，并转移至清洁的50ml管中。通过加入PBS(最多45ml)将细胞洗涤一次，并使用有制动(设置在速度9)的Eppendorf5810R离心(1400rpm，10min，在22℃)。将沉淀的细胞小心地再混悬于介质(RPMI1640+GlutaMAX-I、0.05mM2-巯基乙醇、10mMHEPES和5％v/vFCS)中，并汇集样品。从Gibco得到介质组分2-巯基乙醇(#31350-010；50mM)、Hepes(#15630-056,1M)和RPMI1640(1x)+GlutaMAX-I(#61870-010)。从Amimed得到FCS(#2-01F36-1)。使用Automated细胞计数器对PBMC计数(将样品在介质中以1:10预-稀释，随后加入等体积(10μl)的锥虫蓝)。将细胞稀释至4x106细胞/ml，并接种于384-孔板(#353962；BectonDickinsonAG)，得到25μl的最终体积(即1x105细胞/孔)。
PBMC的刺激和用具体抑制剂的处理
将化合物在100％v/vDMSO(#41640-100mL；Sigma-Aldrich)中预-稀释，随后转移至介质中(以达到0.25％的最终DMSO浓度)。将细胞用适合的化合物稀释物(5μl)或溶媒对照(5μl)处理，并在37℃在加湿的培养箱中、在含5％(v/v)CO2的空气中温育30min。用CpG2216(0.3μM；#tlrl-hodna；Invivogen)或溶媒对照(10μl/孔)刺激细胞，并温育20h。将板短暂离心(200xg，2min，在22℃)，移出上清液样品(30μl)用于量化IFNα水平。
使用AlphaLisa技术量化IFNα
为量化IFNα，使用来自PerkinElmer的人干扰素AlphaLISA试剂盒(#AL264F)。新鲜制备含抗-IFNα受体小珠(最终5μg/ml)和生物素化的抗体抗-IFNα(最终0.5nM)的抗体混合物，并分配(5μl)至384-孔OptiplatesTM(#6007299；PerkinElmer)中。制备已知的IFNα标准品(人IFNαB(2b))的稀释液，并与细胞上清液(5μl)一起加入以上的板中。将板短暂离心(在200g脉冲)，用粘性封口膜掩盖，涡旋，并在室温在黑暗中温育1h。制备涂覆抗生蛋白链菌素的供体小珠(最终20μg/ml)，并在暗光区域加入各孔中(5μl)(光敏感混合物)。将板在室温温育30min(板不能被离心或覆盖)。温育后，将板用装备有ALPHA选项的EnVisionTM多板检测仪、使用仪器自身的“AlphaScreen标准设置”(例如总测量时间:550ms，激光680nm激发时间:180ms,镜:D640as，发射滤光片:M570w，中心波长570nm，带宽100nm,透光度75％)读取。收集数据用于分析和量化IFNα水平。
数据评价和分析
使用带有XLfit加载项(IDBS；4.3.2版)的ExcelXLfit4.0(微软)分析数据。根据使用人IFNαB(2b)的标准曲线外推测定具体的IFNα浓度。通过将曲线拟合到实验数据后经非线性回归确定化合物的各自的IC50值。
3.绵羊红细胞(SRBC)中抗体产生的测定
简而言之，将OFA大鼠在d0静脉注射绵羊红细胞，并连续4天(d0-d3)，在调查下，用化合物口服处理。在d4制备脾细胞混悬液，并在指示细胞(SRBC)和补体存在下，将淋巴细胞铺在软琼脂上。由于SRBC-特异性抗体分泌(主要是IgM亚类)和补体的存在而引起的指示细胞的裂解产生斑(plaques)。计数每板上斑的数，并表示为每个脾的斑数。
免疫法：通过以0.5ml体积/大鼠静脉注射2x108/mlSRBC(自LaboratoryAnimalServicesLAS,NovartisPharmaAG获得的)，在第0天免疫5只雌性OFA大鼠的组。
化合物处理：在免疫当天开始，连续4天(第0天、第1天、第2天和第3天)，用悬浮于0.5％CMC、0.5％Tween80的化合物处理动物。每天将化合物口服施用两次，以12小时的给药间隔，5ml/kg体重的施用体积。
脾细胞混悬液的制备
在第4天，将动物用CO2安乐处死。将脾取出、称重，并将每只大鼠的脾贮存于含有10ml冷(4℃)Hank’s平衡盐溶液(HBSS；Gibco，pH7.3，含有1mg酚红/100ml)的塑料管中。将脾用玻璃匀浆器(glasspotter)匀化，在冰上放置5分钟，并将1ml上清液转移至新管中。将细胞在4mlHBSS中冲洗一次，然后除去上清液，将沉淀再悬浮于1mlHBSS中。利用自动细胞计数器，测定每脾的淋巴细胞数，并将脾细胞混悬液调至30x106/ml的细胞浓度。
斑形成测定：
用HBSS中的0.7％琼脂糖(SERVA)制备软琼脂培养皿。
此外，在塑料管中制备1ml0.7％的琼脂糖，并在水浴中保持于48℃。将大约50μl30x106/ml的脾细胞混悬液和50μl40x108/ml的SRBC加入，迅速混合(涡旋)，并倒在制备的琼脂糖培养皿上。将培养皿略微倾斜，以实现细胞混合物在琼脂糖层的均匀分布。将培养皿在室温放置15分钟，然后在37℃孵育60分钟。随后，加入1.4ml豚鼠补体(Harlan；10％)，并再在37℃继续温孵60分钟。由平铺的(plated-out)B细胞释放的SRBC-特异性抗体结合至其邻近的抗原(SRBC)。这些抗原-抗体复合物活化补体，并引起SRBC裂解，在红色的红细胞层内产生亮点(斑)。用显微镜计数斑。
使用下面的用于测定斑形成的抑制的公式：
％抑制＝C*100/V-100
其中，V＝溶媒组的平均斑数/脾；C＝化合物治疗组的平均斑数/脾
参考文献：
N.K.Jerne&A.A.Nordin(1963)琼脂中单一抗体产生细胞的斑形成(Plaqueformationinagarbysingleantibody-producingcells).Science140:405.
N.K.Jerne,A.A.Nordin&C.Henry(1963)识别抗体产生细胞的琼脂蚀斑技术(Theagarplaquetechniqueforrecognizingantibody-producingcells).In:"CellBoundAntibodies",B.Amos&H.Koprowski,Eds.,WistarInst.Press,Philadelphiapp.109-125.
生物学数据
酶测定法
细胞测定法
*酶和细胞测定法中实施例15的生物学数据认为是人为现象。

Claims (19)

1.式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或者
C2-C5-炔基，其是未取代的或被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
2.式(I’)的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
其中，
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2是C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
-L-R3选自
其中
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
3.式(Ia)的根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或
C2-C5-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
4.式(Ib)的根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自
苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；1-甲基吡唑-5-基；
2-甲基噻吩-5-基；
C3-C6-环烷基，其是未取代的或者在1位被甲基取代的；
四氢吡喃-4-基；
哌啶-1-基；
吗啉-4-基；
吡咯烷-3-基，其是未取代的或者是在1位被选自甲氧羰基、甲基磺酰基、甲基或甲基羰基的取代基取代的；或
二甲胺；
R2选自
C4-C7-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
或
C2-C5-炔基，其是未取代的或者被1-2个取代基取代的，所述取代基独立地选自
C1-C4-氟烷基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
羟基，
氰基，
氟，
氨基，
C1-C4-烷基氨基，或
C1-C4-二烷基氨基；
R5和R6独立地选自氢、氘或氟；
R7选自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、氟或甲基磺酰基胺；且
R3选自
其中
R4选自氢或氨基，
R8选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氘甲基或氨基，且
X选自NH、NMe或S。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式(IA)、(IB)或(IC)化合物
6.根据权利要求4所述的化合物，其中
R3选自
其中
R8选自甲基。
7.根据权利要求1-5中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C5-C6-杂芳基，其含有1个氮原子，以及另外的0、1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中C4-C7-杂芳基是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自
C1-C4-烷基，
C1-C4-氟烷基，
羟基-C1-C4-烷基，
羟基-C1-C4-氟烷基，
C1-C4-烷氧基，
C1-C4-氟烷氧基，
C3-C6-环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，
C3-C6-杂环烷基，其是未取代的或被1-3个独立地选自甲基或氟的取代基取代的，或
氟。
8.根据权利要求1-6中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟；或
吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述取代基独立地选自
甲基、乙基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氯或氟。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
4-氨基-6-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(2-甲氧基噻唑-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-((2S,4S)-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-(邻-甲苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-甲基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(4-氧代-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(4-氧代-3-苯基-5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-羟基-2-(5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-6-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-4-氟-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
2-氨基-4-((2S,4S)-2-(6-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-2-氨基-4-(2-(5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
(S)-4-氨基-6-(2-(5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈，或
2-氨基-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-腈，
或其药学上可接受的盐。
10.结晶形式的根据权利要求1所述的化合物。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
12.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种治疗上的共活性剂。
13.调控个体中I类PI3激酶活性的方法，其中所述方法包含向个体施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.治疗病症或疾病的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述病症或疾病选自类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、地方形式的巴西天疱疮(Fogoselvagem)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)(例如原发性综合征(pSS))、ANCA-相关的血管炎病(例如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、缺血再灌注损伤、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
15.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
16.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗病症或疾病，所述病症或疾病选自类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、地方形式的巴西天疱疮(Fogoselvagem)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)(例如原发性综合征(pSS))、ANCA-相关的血管炎病(例如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、缺血再灌注损伤、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
17.根据权利要求1-10中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病症或疾病的药物中的用途，所述病症或疾病选自类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、地方形式的巴西天疱疮(Fogoselvagem)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、A型获得性血友病(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、综合征(SS)(例如原发性综合征(pSS))、ANCA-相关的血管炎病(例如韦格纳病、显微镜下多血管炎或Churg-Strauss综合征)、冷球蛋白血症、缺血再灌注损伤、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、与变应性鼻炎相关的哮喘)、肺出血肾综合征、移植排斥、造血源的癌症、严重和脑型疟疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经型囊尾蚴病。
18.制备根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其包含方法A的步骤：
d1)在胺碱存在、加热下，或者在常规Buchwald-Hartwig条件下，采用适当的Pd催化剂/配体组合以及适当的碱和有机溶剂，使式(E)化合物
其中
R1’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R1或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R1的取代基；
R2’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R2或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R2的取代基；
R5’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R5或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R5的取代基；
R6’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R6或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R6的取代基；且
L’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的L或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成L的取代基；
与R3'-Hal偶联，
其中
R3’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R3或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R3的取代基；且Hal表示卤素；
任选跟随有官能化步骤或官能团调整步骤d1)；
其中，式(E)化合物被制备，其包含从式(D)化合物脱保护PG的步骤c1)，
其中，PG表示适当的保护基，并且其他取代基如式(E)化合物中定义的；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤c1’)，
其中，制备式(D)化合物，其包含：在Suzuki反应(Y是硼酸基或者环状或非环状硼酸酯)、Stille反应(Y是烷基甲锡烷基)或者Sonogashira偶联(Y是末端炔的H)的常规反应条件下，式(C)化合物与R2'-Y偶联的步骤b1)，
其中，Hal1表示卤素或者拟卤素，并且其他取代基同式(D)化合物中所定义的；
R2'-Y
-其中，当R2’是如权利要求1中式(I)化合物的R2所定义的C4-C7-杂芳基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C4-C7-杂芳基的取代基时，
Y表示硼酸基团或者环状或非环状的硼烷基；或者烷基甲锡烷基；
或
-其中，当R2’是如权利要求1中式(I)化合物的R2所定义的C2-C5-炔基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C2-C5-炔基的取代基时，
Y是H(对于末端炔)或者Y表示烷基甲锡烷基(非末端炔)；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤b1’)；
其中，式(C)化合物被制备，其包含如下的步骤a)：使式(A)化合物
其中，取代基同式(C)化合物中所定义的；
与式(B)化合物反应，
其中，取代基同式(C)化合物中所定义的；
随后与R1'-NH2反应，
其中R1’同式(E)化合物中所定义的；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤a’)；
或者替代地包含方法B的步骤：
d1)在胺碱存在、加热下，或者在常规Buchwald-Hartwig条件下，采用适当的Pd催化剂/配体组合以及适当的碱和有机溶剂，使式(E)化合物
其中
R1’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R1或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R1的取代基；
R2’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R2或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R2的取代基；
R5’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R5或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R5的取代基；
R6’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R6或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R6的取代基；且
L’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的L或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成L的取代基；
与R3'-Hal偶联
其中R3’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R3或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R3的取代基；且Hal表示卤素；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤d1)；
其中，式(E)化合物被制备，其包含：在Suzuki反应(Y是硼酸基或者环状或非环状硼烷基)、Stille反应(Y是烷基甲锡烷基)或者Sonogashira偶联(Y是末端炔的H)的常规反应条件下，式(F)化合物与R2'-Y偶联的步骤c2)，
其中，Hal1表示卤素或者拟卤素，并且其他取代基同式(E)化合物中所定义的；
R2'-Y
-其中当R2’是如权利要求1中式(I)化合物的R2所定义的C4-C7-杂芳基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C4-C7-杂芳基的取代基时，
Y表示硼酸基团或者环状或非环状的硼烷基；或者烷基甲锡烷基；
或
-其中，当R2’是如权利要求1中式(I)化合物的R2所定义的C2-C5-炔基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C2-C5-炔基的取代基时，
Y是H(对于末端炔)或者Y表示烷基甲锡烷基(非末端炔)；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤c2’)；
其中，式(F)化合物被制备，其包含从式(C)化合物脱保护PG的步骤b2)，
其中PG表示适当的保护基，并且其他取代基同式(F)化合物中所定义的；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤b2’)；
其中，式(C)化合物被制备，其包含如下步骤a)：使式(A)化合物
其中，取代基同式(C)化合物中所定义的；
与式(B)化合物反应，
其中，取代基同式(C)化合物中所定义的；
随后与R1'-NH2反应，
其中R1’同式(E)化合物中所定义的；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤a’)；
或者替代地包含方法C的步骤：
d2)在Suzuki反应(Y是硼酸基或者环状或非环状硼烷基)、Stille反应(Y是烷基甲锡烷基)或者Sonogashira偶联(Y是末端炔的H)的常规反应条件下，使式(G)化合物
其中
Hal1表示卤素或者拟卤素；
R1’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R1或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R1的取代基；
R5’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R5或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R5的取代基；
R6’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R6或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R6的取代基；且
L’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的L或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成L的取代基；
与R2'-Y偶联，
-其中，当R2’是如权利要求1中式(I)化合物的R2所定义的C4-C7-杂芳基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C4-C7-杂芳基的取代基时，
Y表示硼酸基团或者环状或非环状的硼烷基；或者烷基甲锡烷基；
-其中，当R2’是如权利要求1中式(I)化合物的R2所定义的C2-C5-炔基，或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成C2-C5-炔基的取代基时，
Y是H(对于末端炔)或者Y表示烷基甲锡烷基(非末端炔)；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤d2’)；
其中，式(G)化合物被制备，其包含：在胺碱存在、加热下，或者在常规Buchwald-Hartwig条件下，采用适当的Pd催化剂/配体组合以及适当的碱和有机溶剂，式(F)化合物与R3'-Hal偶联的步骤c3)，
其中取代基同式(G)化合物中定义的；
R3'-Hal
其中
R3’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R3或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R3的取代基；且
Hal表示卤素；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤c3’)；
其中，式(F)化合物被制备，其包含从式(C)化合物脱保护PG的步骤b2)，
其中PG表示适当的保护基，并且其他取代基同式(F)化合物中所定义的；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤b2’)。
其中，式(C)化合物被制备，其包含如下的步骤a)：使式(A)化合物
其中，取代基同式(C)化合物中所定义的；
与式(B)化合物反应，
其中，取代基同式(C)化合物中所定义的；
随后与R1'-NH2反应，
其中R1’同式(C)化合物中所定义的；
任选地跟随有官能化步骤或官能团调整步骤a’)。
19.中间体，其选自下式化合物
其中
R1’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R1或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R1的取代基；
R2’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R2或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R2的取代基；
R5’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R5或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R5的取代基；
R6’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的R6或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成R6的取代基；且
L’是权利要求1中对式(I)化合物所定义的L或者是通过官能化步骤或官能团调整步骤能转化成L的取代基；
PG表示适当的保护基；
Hal1表示卤素。
CN201480041540.2A 2013-07-24 2014-07-24 取代的喹唑啉-4-酮衍生物 Active CN105452235B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13177827.6 2013-07-24
EP13177827 2013-07-24
PCT/CN2014/082946 WO2015010641A1 (en) 2013-07-24 2014-07-24 Substituted quinazolin-4-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105452235A true CN105452235A (zh) 2016-03-30
CN105452235B CN105452235B (zh) 2019-08-09

Family

ID=48832822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480041540.2A Active CN105452235B (zh) 2013-07-24 2014-07-24 取代的喹唑啉-4-酮衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9840498B2 (zh)
EP (1) EP3024827B1 (zh)
JP (1) JP6437544B2 (zh)
KR (1) KR20160033697A (zh)
CN (1) CN105452235B (zh)
AR (1) AR097024A1 (zh)
AU (1) AU2014295538B2 (zh)
CA (1) CA2917433A1 (zh)
EA (1) EA031430B1 (zh)
ES (1) ES2803513T3 (zh)
MX (1) MX368066B (zh)
PL (1) PL3024827T3 (zh)
PT (1) PT3024827T (zh)
TW (1) TW201534598A (zh)
UY (1) UY35675A (zh)
WO (1) WO2015010641A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113512042A (zh) * 2020-04-09 2021-10-19 成都赜灵生物医药科技有限公司 取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY191407A (en) 2008-01-04 2022-06-27 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
DK2663309T3 (en) 2011-01-10 2017-06-19 Infinity Pharmaceuticals Inc METHODS FOR PRODUCING ISOQUINOLINONES AND SOLID FORMS OF ISOQUINOLINONES
SG11201400310WA (en) 2011-08-29 2014-06-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016007467B1 (pt) 2013-10-04 2022-09-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
JP6383810B2 (ja) 2014-06-13 2018-08-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
EA201692267A1 (ru) 2014-06-13 2017-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
CN106458932A (zh) 2014-06-13 2017-02-22 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂
AU2015274696B2 (en) 2014-06-13 2018-09-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA201692487A1 (ru) * 2014-06-24 2017-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3350183A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
CN106995438B (zh) * 2016-01-22 2019-09-20 中国科学院上海药物研究所 一类取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和医药用途
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
JOP20190052A1 (ar) 2016-09-22 2019-03-21 Astrazeneca Ab 5-[2-(بيريدين-2-يلامينو )-3،1 ثيازول-5-يال]-3،2 – ثنائي هيدرو- 1h- إيزوإندول 1--مشتق واحد واستخدامها كمثبطات مزدوجة للدلتا وغاما فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US10442799B1 (en) 2018-04-07 2019-10-15 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20240045472A (ko) * 2022-09-30 2024-04-08 주식회사 베노바이오 퀴나졸린염 화합물을 포함하는 관절염 치료용 조성물 및 이의 제조 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101031569A (zh) * 2004-05-13 2007-09-05 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3－激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
CN101356160A (zh) * 2005-12-08 2009-01-28 诺瓦提斯公司 作为辣椒素受体拮抗剂的三取代的喹唑啉酮衍生物
CN102647987A (zh) * 2009-07-21 2012-08-22 吉里德卡利斯托加公司 使用pi3k抑制剂治疗肝脏障碍
WO2013032591A1 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301855A (en) 1963-04-22 1967-01-31 Ciba Geigy Corp Derivatives of 4-nu-(2-nu, nu-dimethylaminolower alkyl)-amino quinazoline
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE205483T1 (de) 1995-03-30 2001-09-15 Pfizer Chinazolinderivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
MX9800215A (es) 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
SI0892789T2 (sl) 1996-04-12 2010-03-31 Warner Lambert Co Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
JP2002513445A (ja) 1996-09-06 2002-05-08 オブデュキャット、アクチボラグ 導電材料内の構造の異方性エッチング方法
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
ATE408612T1 (de) 1996-11-18 2008-10-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone e und f
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
ATE307123T1 (de) 1998-02-25 2005-11-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
EP1135470A2 (en) 1998-11-20 2001-09-26 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
WO2001070737A2 (en) 2000-03-20 2001-09-27 Sepracor, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds for the treatment of asthma and allergy and use thereof
EP1278748B1 (en) 2000-04-25 2011-03-23 ICOS Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002026718A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceutical, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
TW200306839A (en) 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
DE60336901D1 (de) 2002-03-07 2011-06-09 X Ceptor Therapeutics Inc Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren
AU2003256805A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
EP1407774A1 (en) 2002-09-10 2004-04-14 LION Bioscience AG 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds
US7557115B2 (en) 2002-09-30 2009-07-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CN1747729A (zh) 2002-12-09 2006-03-15 得克萨斯系统大学董事会 Janus酪氨酸激酶3(JAK3)的选择性抑制方法
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
JP2005097276A (ja) * 2003-08-22 2005-04-14 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
US20050239809A1 (en) 2004-01-08 2005-10-27 Watts Stephanie W Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
NZ546058A (en) 2004-01-12 2010-09-30 Ym Biosciences Australia Pty Benzimidazole and other fused ring derivatives as selective janus kinase inhibitors
WO2005091711A2 (en) 2004-03-24 2005-10-06 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Novel condensed pyrimidones
CA2566436C (en) 2004-05-13 2011-05-10 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
CA2567883A1 (en) 2004-05-25 2005-12-15 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
WO2005120511A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
GB0413618D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Novartis Ag Organic compounds
US7939538B2 (en) 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
US20080287469A1 (en) 2005-02-17 2008-11-20 Diacovo Thomas G Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors for Inhibiting Leukocyte Accumulation
US7456188B1 (en) * 2005-04-28 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company C-5 substituted quinazolinone derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ571182A (en) 2006-04-04 2010-09-30 Univ California Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
KR20090087027A (ko) 2006-11-13 2009-08-14 일라이 릴리 앤드 캄파니 염증 질환 및 암의 치료를 위한 티에노피리미디논
WO2008064244A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2094837B1 (en) 2006-12-14 2012-04-25 Medical Research Council Use of pi3k, m-tor and akt inhibitors to induce foxp3 expression and generate regulatory t cells
AU2007334343A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Ordway Research Institute, Inc. Treatments of therapy-resistant diseases comprising drug combinations
WO2009036768A2 (en) 2007-09-19 2009-03-26 H. Lundbeck A/S Diagnosing potential weight gain in a subject
US20090131512A1 (en) 2007-10-31 2009-05-21 Dynavax Technologies Corp. Inhibition of type I in IFN production
MY191407A (en) 2008-01-04 2022-06-27 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
CN104042618B (zh) 2008-11-13 2018-02-16 吉利德卡利斯托加公司 恶性血液病的治疗
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
CA2745280A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders
WO2010083163A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Philadelphia Health And Education Corporation The role of p110 delta signaling in morbidity and lung pathology induced by influenza virus infection
NZ595307A (en) 2009-03-24 2013-11-29 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
MX2011011036A (es) 2009-04-20 2012-01-20 Gilead Calistoga Llc Metodos de tratamiento para tumores solidos.
KR20120063515A (ko) 2009-09-09 2012-06-15 아빌라 테라퓨틱스, 인크. Ｐｉ３ 키나제 억제제 및 이들의 용도
US20120231015A1 (en) 2009-11-06 2012-09-13 Emory University Fragile x mental retardation protein (fmrp), compositions, and methods related thereto
AU2010339456A1 (en) 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2612861B1 (en) 2010-09-02 2015-05-13 Universitat de Barcelona Fluorinated thiazoles for use in treating cancer
IT1403156B1 (it) 2010-12-01 2013-10-04 Università Degli Studi Di Torino Inibitori di fosfatidilinositol 3-chinasi, relative composizioni ed usi.
CN102838600A (zh) 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂
CN102838601A (zh) 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 选择性磷酰肌醇3-激酶δ抑制剂
EP2734520B1 (en) * 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014014814A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Brown University Compounds for the treatment and prevention of infections
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
NZ708870A (en) 2012-12-21 2016-09-30 Gilead Calistoga Llc Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2895782C (en) 2012-12-21 2017-08-22 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2014128612A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101031569A (zh) * 2004-05-13 2007-09-05 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3－激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
CN101356160A (zh) * 2005-12-08 2009-01-28 诺瓦提斯公司 作为辣椒素受体拮抗剂的三取代的喹唑啉酮衍生物
CN102647987A (zh) * 2009-07-21 2012-08-22 吉里德卡利斯托加公司 使用pi3k抑制剂治疗肝脏障碍
WO2013032591A1 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113512042A (zh) * 2020-04-09 2021-10-19 成都赜灵生物医药科技有限公司 取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和用途
CN113512042B (zh) * 2020-04-09 2024-06-11 成都赜灵生物医药科技有限公司 取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014295538B2 (en) 2016-07-28
PT3024827T (pt) 2020-07-15
US20160168131A1 (en) 2016-06-16
EA031430B1 (ru) 2018-12-28
JP6437544B2 (ja) 2018-12-12
EP3024827B1 (en) 2020-04-15
PL3024827T3 (pl) 2020-10-19
EA201690268A1 (ru) 2016-05-31
KR20160033697A (ko) 2016-03-28
US9840498B2 (en) 2017-12-12
EP3024827A4 (en) 2017-04-26
JP2016527238A (ja) 2016-09-08
AU2014295538A1 (en) 2016-01-21
CA2917433A1 (en) 2015-01-29
ES2803513T3 (es) 2021-01-27
WO2015010641A1 (en) 2015-01-29
UY35675A (es) 2015-02-27
MX2016001011A (es) 2016-05-09
TW201534598A (zh) 2015-09-16
CN105452235B (zh) 2019-08-09
MX368066B (es) 2019-09-18
AR097024A1 (es) 2016-02-10
EP3024827A1 (en) 2016-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105452235B (zh) 取代的喹唑啉-4-酮衍生物
US7795273B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as EphB and VEGFR2 kinase inhibitors
US20080275054A1 (en) 3-(Substituted Amino)-Pyrazolo[3, 4-D]Pyrimidines as Ephb and Vegfr2 Kinase Inhibitors
US20080096868A1 (en) 1,4 Substituted Pyrazolopyrimidines as Kinase Inhibitors
EP2004653B1 (en) 3-substituted n-(aryl- or heteroaryl)-pyrazo[1,5-a]pyrimidines as kinase inhibitors
EP2025678A1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
KR20130041068A (ko) 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체
JP2010508324A (ja) プロテインキナーゼモジュレーターとしての３−アミノカルボニル置換縮合ピラゾロ誘導体
TW201107332A (en) 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
US20090118277A1 (en) 3 Unsubstituted N-(aryl- or heteroaryl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as Kinase Inhibitors
KR102184069B1 (ko) 디히드로-피리도-옥사진 유도체의 고체 형태
US20100093821A1 (en) 3-Amino-pyrazole-4-carboxamide derivatives useful as inhibitors of protein kinases
CN103608349A (zh) 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
US20150148377A1 (en) Quinoline Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant