KR20130041068A - 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체에 관한 것이다. 이러한 화합물은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 적합하다.
<화학식 I>
Figure pct00243

상기 식에서, Y, R1, R2 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체 {TETRAHYDRO-PYRIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 유익한 약물유사 특성, 예컨대 예를 들어 대사 안정성 및 적합한 약동학, 조절을 위한 형태, 특히 포스포이노시티드 3' OH 키나제 패밀리 (이하에서, PI3K)의 활성 또는 기능의 억제를 갖는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 약물 후보로서의 신규 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 제조 및 용도에 관한 것이다.
본 발명은 단독의 또는 하나 이상의 다른 약리 활성 화합물과 조합된, 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈계 기원의 암 또는 고형 종양을 비롯한 (이에 제한되지 않음) PI3K-관련 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부, 및 다발성 골수종을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 조혈계 기원의 암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트룀병을 비롯하여 B 세포의 기능 중 하나 이상, 예컨대 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함하는, 단독의 또는 하나 이상의 다른 약리 활성 화합물과 조합된 치료에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 테트라히드로-피리도-피리미딘 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 O 또는 NR3으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐,
또는
-C(O)-R4로부터 선택되고,
여기서,
R4는 C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-술포닐-C1-C8-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-옥시, 헤테로시클릴-C1-C8-알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-옥시, 헤테로아릴-C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N-C1-C8-알킬-아미노 및 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있고;
여기서 C3-C12-시클로알킬 및 C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬에서의 'C3-C12-시클로알킬'은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 '헤테로시클릴'은 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아세티티닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로티오페닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 티에파닐 또는 옥세파닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
여기서 '헤테로아릴'은
푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서 '헤테로아릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
R2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 H, C1-C4-알킬 또는 할로-C1-C4-알킬로부터 선택되고;
m은 0 또는 1로부터 선택된다.
도 1은 실시예 1 시트레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 2는 실시예 1 푸마레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 3은 실시예 1 나파디실레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 4는 실시예 67 포스페이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 5는 실시예 67 HCl 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 6은 실시예 67 히푸레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 7은 실시예 1 무수 형태의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 8은 실시예 1 3수화물의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 9는 실시예 67 무수 형태의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위화학식, 상기 화합물의 염, 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물, 상기 화합물의 염 뿐만 아니라 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함)을 지칭한다.
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘, 예를 들어 "예컨대"의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지는 않는다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 종결부의 실시예를 비롯한 하기 상세한 설명을 참조로 보다 완전하게 인지될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비롯한", "함유하는" 및 "포함하는"은 본원에서 이들의 개방적, 비제한적 의미로 사용된다. 화학식 I의 화합물이 언급되는 경우에, 이는 또한 화학식 I의 화합물의 호변이성질체 및 N-옥시드를 포함하도록 의도된다.
호변이성질체, 예컨대 케토-와 에놀 형태, 락탐-과 락팀 형태, 아미드 형태와 이미드산 형태, 또는 엔아민 형태와 이민 형태 사이의 호변이성질체는, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 R1 또는 R2 부분에 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 테트라히드로-피리도-피리미딘 코어의 질소 원자 뿐만 아니라 질소 함유 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 잔기는 N-옥시드를 형성할 수 있다.
화합물, 염 등에 복수형이 사용되는 경우에, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하고자 하는 것이다.
본원의 상기 및 하기에 사용되는 일반적 용어는 달리 나타내지 않는 한, 바람직하게는 본 개시내용의 문맥 내에서 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는, 완전 포화 분지형 (단일 또는 다중 분지화 포함) 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알킬 기는 1-7개, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "할로-알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로-알킬은 모노-할로-알킬, 디-할로-알킬, 또는 퍼-할로-알킬을 비롯한 폴리-할로-알킬일 수 있다. 모노-할로-알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디-할로-알킬 및 폴리-할로-알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자, 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리-할로-알킬은 최대 12개 또는 10개 또는 8개 또는 6개 또는 4개 또는 3개 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로-알킬의 비제한적 예는 플루오로-메틸, 디-플루오로-메틸, 트리-플루오로-메틸, 클로로-메틸, 디-클로로-메틸, 트리-클로로-메틸, 펜타-플루오로-에틸, 헵타-플루오로-프로필, 디-플루오로-클로로-메틸, 디-클로로-플루오로-메틸, 디-플루오로-에틸, 디-플루오로-프로필, 디-클로로-에틸 및 디클로로-프로필을 포함한다. 퍼-할로-알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 3 내지 7원 모노시클릭 또는 7 내지 10원 포화 또는 부분 포화 고리 또는 고리계를 지칭하고, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. '헤테로시클릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. '헤테로시클릴'은 융합되거나 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아세티티닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로티오페닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 티에파닐 및 옥세파닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리(들) 내에 가능한 최대 개수의 공액 이중 결합을 보유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 불포화 고리 또는 고리계를 지칭하고, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. '헤테로아릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. '헤테로아릴'은 융합되거나 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,3,5-트리아지닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개 탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 옥타히드로인딜, 데카히드로나프틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소는 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸이다. 예시적인 테트라시클릭 탄화수소 기는 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "옥시"는 -O- 연결기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 -COOH이다.
본원에 사용된 모든 치환기는 이들이 구성된 관능기 (관능기들)의 순서를 보여주는 방식으로 나타내어진다. 관능기는 본원에 상기 정의되어 있다.
"치료"는 질환 또는 장애의 예방적 (방지적) 및 치유적 치료 뿐만 아니라 진행의 지연을 포함한다.
"조합물"은 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합물을 지칭하거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들어, "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 또한 지칭되는 하기 설명되는 바와 같은 다른 약물)가 독립적으로 동시에 투여되거나 또는 시간 간격 내에 별도로 (특히, 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 함) 투여될 수 있는 것인 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체, 예를 들어 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도되고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물을 둘 다 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 별도의 개체로서 동시에, 공동으로, 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미한다 (여기서, 이러한 투여는 환자 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공함). 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 생체내에서 화학식 I의 화합물 자체로 전환되는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 따라서 적절하게 편의상 화학식 I의 화합물의 상응하는 전구약물을 또한 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 대사물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
상기 식에서, R1, R2 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia'의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ia'>
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ib>
Figure pct00004
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib'의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ib'>
Figure pct00005
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure pct00006
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic'의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ic'>
Figure pct00007
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Id>
Figure pct00008
상기 식에서, R4 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Id'의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Id'>
Figure pct00009
상기 식에서, R4 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ie>
Figure pct00010
상기 식에서, R4 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie'의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ie'>
Figure pct00011
상기 식에서, R4 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 나프틸, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되는 것인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic, Ic', Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 3-피리딜 또는 5-피리미디닐로부터 선택되고; 이들 각각이 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 치환기가 화합물의 코어에 대한 R2의 연결 지점에 대하여 파라 위치에 위치하는 것인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic, Ic', Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 3-피리딜 또는 5-피리미디닐로부터 선택되고; 이들 각각이 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 치환기는 화합물의 코어에 대한 R2의 연결 지점에 대하여 파라 위치에 위치하는 것인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic, Ic', Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 3-피리딜 또는 5-피리미디닐로부터 선택되고; 이들 각각이 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 치환기가 화합물의 코어에 대한 R2의 연결 지점에 대하여 파라 위치에 위치하는 것인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic, Ic', Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 H인 화학식 I, Ia 또는 Ia'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되는 것인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되는 것인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -C(O)-R4이고, 여기서 R4가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -C(O)-R4이고, 여기서 R4가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -C(O)-R4인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물; 또는
R4가 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C8-알킬, C3-C12-시클로알킬, 헤테로아릴, C1-C8-알콕시 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'이 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있고;
여기서 C3-C12-시클로알킬에서의 'C3-C12-시클로알킬'이 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 '헤테로시클릴'이 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
여기서 '헤테로아릴'이
푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로아릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 것인
화학식 Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -C(O)-R4인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물; 또는
R4가 헤테로시클릴, C4-C8-시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 'C3-C12-시클로알킬'이 비치환되거나 또는 플루오로, C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 '헤테로시클릴'이 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
여기서 '헤테로아릴'이
푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-C4-알킬, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로아릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 것인
화학식 Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -C(O)-R4인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물; 또는
R4가 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 '헤테로시클릴'이 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 것인
화학식 Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -C(O)-R4인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물; 또는
R4가 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'이 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -C(O)-R4인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물; 또는 R4가 C1-C8-알킬로부터 선택되는 것인 화학식 Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -C(O)-R4인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물; 또는
R2가 3-피리딜 또는 5-피리미디닐로부터 선택되고; 이들 각각이 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 치환기가 화합물의 코어에 대한 R2의 연결 지점에 대하여 파라 위치에 위치하고,
R4가 헤테로시클릴로부터 선택되고;
여기서 '헤테로시클릴'이 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 것인
화학식 Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -C(O)-R4인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib', Ic 또는 Ic'의 화합물; 또는
R2가 3-피리딜 또는 5-피리미디닐로부터 선택되고; 이들 각각이 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 치환기가 화합물의 코어에 대한 R2의 연결 지점에 대하여 파라 위치에 위치하고,
R4가 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'이 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 Id, Id', Ie 또는 Ie'의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 하기 실시예 섹션에 열거된 것들이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
{3-[6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
2-메톡시-5-{4-[1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
1-{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온;
{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
2-아미노-5-{4-[(S)-1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
2-아미노-5-{4-[1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
(S)-(3-(6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(3-(6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(S)-2-메톡시-5-(4-(1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
2-메톡시-5-(4-(1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
(S)-5-(4-(1-(시클로펜탄카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-메톡시니코티노니트릴;
5-(4-(1-(시클로펜탄카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-메톡시니코티노니트릴;
(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
푸란-3-일-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
푸란-3-일-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
푸란-3-일-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
푸란-3-일-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
(3-메톡시-시클로부틸)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(3-메톡시-시클로부틸)-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
({(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논;
({3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논;
1-(4-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논;
1-(4-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-옥사졸-5-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-옥사졸-5-일)-메타논;
5-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-1H-피리딘-2-온;
5-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-1H-피리딘-2-온;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논;
{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논;
{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-5-일-메타논;
{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-5-일-메타논;
{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-메타논;
{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-메타논;
(4,4-디플루오로-시클로헥실)-{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(4,4-디플루오로-시클로헥실)-{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(2-테트라히드로-피란-4-일-아세틸)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
2-메톡시-5-{4-[1-(2-테트라히드로-피란-4-일-아세틸)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
5-{4-[(S)-1-(2,4-디메틸-옥사졸-5-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-2-메톡시-니코티노니트릴;
5-{4-[1-(2,4-디메틸-옥사졸-5-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-2-메톡시-니코티노니트릴;
5-{4-[(S)-1-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-2-메톡시-니코티노니트릴;
5-{4-[1-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-2-메톡시-니코티노니트릴;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
이속사졸-3-일-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
이속사졸-3-일-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
이속사졸-5-일-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
이속사졸-5-일-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(티아졸-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
2-메톡시-5-{4-[1-(티아졸-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
2-메톡시-5-{4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
2-메톡시-5-{4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일)-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-일)-{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
(S)-(2,4-디메틸옥사졸-5-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
(2,4-디메틸옥사졸-5-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(티아졸-5-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(티아졸-5-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메타논;
4-((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온;
4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논;
(S)-(1H-이미다졸-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
(1H-이미다졸-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
5-((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온;
5-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피리딘-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피리딘-4-일)메타논;
(S)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1H-피라졸-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1H-피라졸-4-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피라진-2-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피라진-2-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-티아졸-4-일-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-티아졸-4-일-메타논;
{(S)-3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
{3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
(S)-(3-(6-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(3-(6-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)아제티딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
{(S)-3-[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
{3-[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
[(S)-3-(6-퀴놀린-3-일-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
[3-(6-퀴놀린-3-일-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(S)-1-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온;
1-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온;
1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온;
2-메톡시-5-[4-((S)-1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-니코티노니트릴;
2-메톡시-5-[4-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-니코티노니트릴;
(S)-6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(S)-1-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(S)-2-메톡시-5-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)피롤리딘-3-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
2-메톡시-5-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)피롤리딘-3-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
(S)-1-(4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)에타논;
1-(4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)에타논;
(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-5-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-5-일)메타논;
((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)((1s,4R)-4-메톡시시클로헥실)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)((1s,4R)-4-메톡시시클로헥실)메타논;
((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)((1r,4S)-4-메톡시시클로헥실)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)((1r,4S)-4-메톡시시클로헥실)메타논;
((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-5-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-5-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-4-일)메타논;
(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)((S)-3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-1-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
1-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
(S)-(3-(6-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(3-(6-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(테트라히드로-피란-4-일)-{(S)-3-{6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일}-메타논;
(테트라히드로-피란-4-일)-{3-{6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일}-메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(모르폴리노)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(모르폴리노)메타논;
(S)-(4-히드록시피페리딘-1-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
4-히드록시피페리딘-1-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-N-(2-히드록시에틸)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
N-(2-히드록시에틸)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
(S)-1-(4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)에타논;
(S)-2-메톡시-5-(4-(1-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
2-메톡시-5-(4-(1-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
(S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(옥사졸-4-일)메타논;
(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(옥사졸-4-일)메타논;
1-(4-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논;
1-(4-{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-5-일-메타논;
{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-5-일-메타논;
{(S)-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논; 또는
{3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 다양한 이성질체 형태를 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 제공된 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염).
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 1족 내지 12족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행 가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
단리 또는 정제 목적상, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 또한 가능하다. 치료 용도를 위해서는, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만을 사용한다.
유리 형태의 화학식 I의 신규 화합물, 및 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태의 화학식 I의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 본원의 상기 및 하기 화학식 I의 화합물들 또는 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하게 편의상 유리 형태 및/또는 또한 그의 하나 이상의 염 형태의 화합물, 뿐만 아니라 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물에 대해 언급한 바와 같이 이해되어야 한다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 점을 제외하고는 본원에 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 이용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 생성되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재량과 천연 존재량 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상 (60% 중수소 혼입), 4500 이상 (67.5% 중수소 혼입), 5000 이상 (75% 중수소 혼입), 5500 이상 (82.5% 중수소 혼입), 6000 이상 (90% 중수소 혼입), 6333.3 이상 (95% 중수소 혼입), 6466.7 이상 (97% 중수소 혼입), 6600 이상 (99% 중수소 혼입) 또는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리할 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할하여, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자 중에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은, 예를 들어 흡수 및/또는 작용 부위(들)에의 국부 전달을 개선하는 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키도록 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리학적 효과 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 생리화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 대개, 생리적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 오메가-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 알파-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)에는 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본성적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있고; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본성적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은, 그 자체로 공지되어 있으나 이전에 화학식 I의 화합물의 제조를 위해서는 기재되지 않았던 공정에 따라 제조된다.
일반적 반응 공정:
<반응식 A>
Figure pct00012
한 실시양태에서, 본 발명은 단계 a, d, e, b 및 c를 포함하여 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정 (방법 A)에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 E의 화합물로부터 PG2를 탈보호시키는 단계 b,
<화학식 E>
Figure pct00013
(상기 식에서, PG2는 적합한 보호기, 바람직하게는 벤질 기를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
이어서 염기, 예컨대 바람직하게는 Cs2CO3 또는 tert-BuONa의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 에테르, 바람직하게는 디옥산 또는 THF 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd2(dba)3·CHCl3 또는 Pd(OAc)2와 함께 리간드, 예컨대 X-Phos, 디-tert-부틸(2'-메틸비페닐-2-일)포스핀 또는 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 X-Phos와 함께 Pd2(dba)3을 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 조건 하에
R2-Hal
(상기 식에서, R2는 상기 정의되어 있고, Hal은 할로겐, 특히 아이오도 또는 브로모를 나타냄)
과의 반응 단계 c를 통해 수득한다. 반응물을 바람직하게는 대략 80-120℃, 바람직하게는 120℃의 온도에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행한다.
화학식 E의 화합물은, 하기 화학식 C의 화합물로부터 PG1을 탈보호시키는 단계 d,
<화학식 C>
Figure pct00014
(상기 식에서, PG1은 적합한 보호기, 예를 들어 BOC를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
이어서
R1-Act
와의 커플링 반응 단계 e를 포함하여 제조한다.
단계 e1: R1이 -C(O)-R4이고, 여기서 R4가 상기 정의되어 있고, Act가 활성화 기 또는 히드록시 기를 나타내는 경우: 커플링 반응은 아미드, 우레아 또는 카르밤산 에스테르 형성이다. 아미드, 우레아 또는 카르밤산 에스테르를 제조하는 수많은 공지된 방식이 있다. 커플링 반응 단계는, 활성화 기를 나타내는 Act를 이용하여 바람직하게는 1 단계 절차로 수행할 수 있거나, 또는 히드록시 기를 나타내는 Act를 이용하여 1 또는 2 단계 절차를 수반하여 수행할 수 있다. 아미드 결합 형성의 예에 대해서는, 문헌 [Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 우레아 합성의 예에 대해서는, 문헌 [Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383]을 참조한다. 카르바메이트 합성의 예에 대해서는, 문헌 [Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602]을 참조한다. 본원에 제공된 실시예는 따라서 총망라하도록 의도된 것이 아니며, 단지 예시적이다;
단계 e2: R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고, Act가 할로겐, 특히 아이오도 또는 브로모를 나타내는 경우: 커플링 반응은 아민 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행한다. 반응은 유기 용매의 존재 하에 또는 바람직하게는 용매 없이 마이크로웨이브 하에, 예를 들어 160℃에서 20분 동안 가열하여 수행한다. 다르게는, 반응은 염기, 예컨대 바람직하게는 Cs2CO3 또는 tert-BuONa의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 에테르, 바람직하게는 디옥산 또는 THF 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd2(dba)3·CHCl3 또는 Pd(OAc)2와 함께 리간드, 예컨대 X-Phos 또는 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 X-Phos와 함께 Pd2(dba)3을 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행할 수 있다. 반응물을 바람직하게는 대략 80-120℃, 바람직하게는 120℃의 온도에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행한다.
화학식 C의 화합물은 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 커플링시키는 단계 a를 포함하여 제조한다.
<화학식 A>
Figure pct00015
(상기 식에서, PG2는 적합한 보호기, 예를 들어 벤질 기를 나타내고, X는 할로겐, 특히 클로로 또는 히드록시를 나타냄)
<화학식 B>
Figure pct00016
(상기 식에서, PG1은 적합한 보호기, 예를 들어 BOC를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
단계 a1: YH가 OH이고, X가 할로겐을 나타내는 경우: 반응은 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨 (NaH) 또는 칼륨 t-부톡시드 (tBuOK) 및 극성 유기 용매, 예컨대 THF, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산의 존재 하에 불활성 기체 조건 하에 실온에서 일어난다.
단계 a2: YH가 NR3H이고, X가 할로겐을 나타내는 경우: 반응은 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨 또는 적합한 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 승온 (예를 들어, 120℃)에서 20-48시간 동안 일어난다. 전형적인 조건은 120℃에서 48시간 동안 화학식 A의 화합물 1.0 당량, 화학식 B의 화합물 1.0 당량 및 염기 1.5 당량의 사용을 포함한다.
단계 a3: YH가 NR3H이고, X가 히드록시를 나타내는 경우: 염기-촉진된 포스포늄 커플링 반응을 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 화학식 A의 화합물을 염기, 예컨대 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데센 (DBU)의 존재 하에 포스포늄 염, 예컨대 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)와 반응시키고, 이어서 화학식 B의 화합물을 첨가한다. 반응 혼합물을 바람직하게는 20℃ 내지 90℃의 온도에서 18-72시간 동안 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 65℃에서 72시간 동안 아르곤 하에 아세토니트릴 중 화학식 A의 화합물 1 당량, BOP 1.0-1.5 당량, DBU 2.0-4.0 당량 및 화학식 B의 화합물 2.0-3.0 당량으로 구성된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PG2가 R2를 나타내는 것인 화학식 A의 화합물로부터 출발하여, 상기 정의된 바와 같은 단계 a, d 및 e를 포함하여 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정 (방법 A-a)에 관한 것이다.
<반응식 B>
Figure pct00017
PG2가 R2를 나타내는 것인 화학식 A의 화합물을 제조하기 위한 공정은 단계 f, g, h, i 및 임의로 k를 포함한다.
단계 f) 화학식 F의 화합물 (R8 = 알킬, 예를 들어 벤질)을 유기 용매로서 특히 아세톤을 사용하는 통상의 조건 하에 화학식 R9-Hal의 화합물 (상기 식에서, R9는 알킬, 특히 메틸을 나타내고, Hal은 할로겐, 특히 아이오도 또는 브로모를 나타냄)을 사용하여 4급화함으로써 화학식 G의 화합물의 형성을 유발한다.
단계 g) 화학식 H의 화합물은 R2-NH2와 화학식 G의 화합물의 반응에 의해 제조한다. 반응은 염기, 예컨대 특히 K2CO3을 사용하여 유기 용매, 예컨대 특히 에탄올과 물의 2/1 혼합물 중에서 반응 혼합물을 80-100℃, 특히 80℃에서 가열함으로써 수행한다.
단계 h) 화학식 J의 화합물은 화학식 H의 화합물을 염기, 예컨대 특히 NaH 및 화학식 (R10O)2CO의 화합물 (상기 식에서, R10은 알킬, 특히 메틸을 나타냄)과 반응시켜 제조한다. 반응 혼합물을 고온 (90℃) 하에 교반한다.
단계 i) 화학식 A의 화합물 (X = OH)은 화학식 J의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 메탄올 중에서 승온, 예컨대 90℃에서 2-18시간 동안 포름아미딘 아세테이트와 반응시키는 피리미딘 고리 형성에 의해 제조한다.
단계 k) 화학식 A의 화합물 (X = Cl)은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 승온, 예컨대 100℃에서 12-18시간 동안 화학식 A의 화합물 (X = OH)과 포스포릴 클로라이드의 반응에 의해 제조한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 a, b, c, d 및 e를 포함하여 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정 (방법 B)에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 D의 화합물로부터 PG1을 탈보호시키는 단계 d,
<화학식 D>
Figure pct00018
(상기 식에서, PG1은 적합한 보호기, 바람직하게는 BOC 기를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
이어서
R1-Act
와의 반응 단계 e를 통해 수득한다.
단계 e1: R1이 -C(O)-R4이고, 여기서 R4가 상기 정의되어 있고, Act가 활성화 기 또는 히드록시 기를 나타내는 경우: 커플링 반응은 아미드, 우레아 또는 카르밤산 에스테르 형성이다. 아미드, 우레아 또는 카르밤산 에스테르를 제조하는 수많은 공지된 방식이 있다. 커플링 반응 단계는, 활성화 기를 나타내는 Act를 이용하여 바람직하게는 1 단계 절차로 수행할 수 있거나, 또는 히드록시 기를 나타내는 Act를 이용하여 1 또는 2 단계 절차를 수반하여 수행할 수 있다. 아미드 결합 형성의 예에 대해서는, 문헌 [Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 우레아 합성의 예에 대해서는, 문헌 [Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383]을 참조한다. 카르바메이트 합성의 예에 대해서는, 문헌 [Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602]을 참조한다. 본원에 제공된 실시예는 따라서 총망라하도록 의도된 것이 아니며, 단지 예시적이다;
단계 e2: R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고, Act가 할로겐, 특히 아이오도 또는 브로모를 나타내는 경우: 커플링 반응은 아민 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행한다. 반응은 유기 용매의 존재 하에 또는 바람직하게는 용매 없이 마이크로웨이브 하에, 예를 들어 160℃에서 20분 동안 가열하여 수행한다. 다르게는, 반응은 염기, 예컨대 바람직하게는 Cs2CO3 또는 tert-BuONa의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 에테르, 바람직하게는 디옥산 또는 THF 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd2(dba)3·CHCl3 또는 Pd(OAc)2와 함께 리간드, 예컨대 X-Phos 또는 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 X-Phos와 함께 Pd2(dba)3을 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행할 수 있다. 반응물을 바람직하게는 대략 80-120℃, 바람직하게는 120℃의 온도에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행한다.
화학식 D의 화합물은, 하기 화학식 C의 화합물로부터 PG2를 탈보호시키는 단계 b,
<화학식 C>
Figure pct00019
(상기 식에서, PG2는 적합한 보호기, 예를 들어 벤질 기를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
이어서 염기, 예컨대 바람직하게는 Cs2CO3 또는 tert-BuONa의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 에테르, 바람직하게는 디옥산 또는 THF 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd2(dba)3·CHCl3 또는 Pd(OAc)2와 함께 리간드, 예컨대 X-Phos 또는 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 X-Phos와 함께 Pd2(dba)3을 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에
R2-Hal
(상기 식에서, R2는 상기 정의되어 있고, Hal은 할로겐, 특히 아이오도 또는 브로모를 나타냄)
과의 반응 단계 c를 포함하여 제조한다. 반응물을 바람직하게는 대략 80-120℃, 바람직하게는 120℃의 온도에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행한다.
화학식 C의 화합물은 방법 A에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PG1이 R1을 나타내는 것인 화학식 B의 화합물로부터 출발하여, 상기 정의된 바와 같은 단계 a, b 및 c를 포함하여 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정 (방법 B-a)에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "활성화 기"는, 아민 모이어티와 커플링시켜 각각 아미드, 우레아 또는 카르밤산 에스테르 모이어티를 형성하기 위해 카르복실산, 탄산 또는 카르밤산 유도체를 활성화시킬 수 있는 기에 관한 것이다. 이러한 기는 클로라이드, 또는 산 유도체를 활성화제와 반응시켜 생성되는 기이다. 적합한 활성화제는 당업자에게 공지되어 있으며, 이러한 활성화 시약의 예는 카르보디이미드 유도체, 펜타플루오로페닐 에스테르 유도체, 트리아졸 유도체, 이미다졸 유도체이다.
"보호기":
상기 기재된 방법에서, 출발 물질에 존재하고 반응에 참여시키도록 의도되지 않는 관능기는 필요한 경우에 보호된 형태로 존재하고, 존재하는 보호기는 절단되므로, 이에 따라 상기 출발 화합물은 염-형성기가 존재하고 염 형태로의 반응이 가능한 경우에 염 형태로 또한 존재할 수 있다. 필요에 따라 수행되는 추가의 공정 단계에서, 반응에 참여해서는 안 되는 출발 화합물의 관능기는 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 상기 보호기는 공지된 방법 중 하나에 따라 전부 또는 부분적으로 제거된다. 보호기, 및 그의 도입 및 제거 방식은 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, 및 "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, 및 Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 다르게는 생리적 조건 하에 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 점이다.
본 발명은 또한 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에 상기 및 하기 언급된 모든 공정에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에는 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 본원에 상기 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 이성질체의 임의의 바람직한 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조할 수 있다.
포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K) 패밀리의 구성원은 수많은 다양한 유형의 세포에서의 세포 성장, 분화, 생존, 세포골격 재형성, 및 세포내 소기관의 트래픽킹에 관련된다 (문헌 [Okkenhaug and Wymann, Nature Rev. Immunol. 3:317 (2003)]).
현재까지, 8종의 포유동물 PI3K가 확인되었고, 이들의 유전자 서열, 구조, 어댑터 분자, 발현, 활성화 방식 및 바람직한 기질을 기초로 하여 3가지 주요 부류 (I, II 및 III)로 분류되었다.
PI3Kδ는 티로신 키나제-연결된 수용체의 하류에서 제2 메신저 신호를 생성하는 부류 I PI3K 패밀리 (PI3K α, β, γ 및 δ)에 속하는 지질 키나제이다.
PI3Kδ는 어댑터 단백질, 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비스-포스페이트 (PtdInsP2)를 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리-포스페이트 (PtdInsP3)로 전환시키는 p110δ 촉매 서브유닛으로 구성된 이종이량체이다. 이펙터 단백질은 PtdInsP3과 상호작용하여, 세포 활성화, 분화, 이동 및 세포 생존에 관련된 특이적 신호전달 경로를 촉발시킨다.
p110δ 및 p110γ 촉매 서브유닛의 발현은 백혈구에 우선적이다. 발현은 또한 평활근 세포, 근세포 및 내피 세포에서 관찰된다. 대조적으로, p110α 및 p110β는 모든 세포형에 의해 발현된다 (문헌 [Marone et al. Biochimica et Biophysica Acta 1784:159 (2008)]).
PI3Kδ는 B 세포 발달 및 기능과 연관된다 (문헌 [Okkenhaug et al. Science 297:1031 (2002)]).
B 세포는 또한 다수의 자가면역 및 알레르기성 질환의 발병기전에서 뿐만 아니라 이식 거부의 과정에서 결정적인 역할을 수행한다 (문헌 [Martin and Chan, Annu. Rev. Immunol. 24:467 (2006)]).
화학주성은 수많은 자가면역 또는 염증성 질환, 혈관신생, 침습/전이, 신경변성 또는 상처 치유에 관련된다 (문헌 [Gerard et al. Nat. Immunol. 2:108 (2001)]). 케모카인에 반응한 백혈구 이동에서의 일시적으로 특징적인 사건은 PI3Kδ 및 PI3Kγ에 전적으로 의존한다 (문헌 [Liu et al. Blood 110:1191 (2007)]).
PI3Kα 및 PI3Kβ는 항상성을 유지하는데 필수적인 역할을 수행하고, 이들 분자 표적의 약리학적 억제는 암 요법과 연관되어 있다 (문헌 [Maira et al. Expert Opin. Ther. Targets 12:223 (2008)]).
PI3Kα는 인슐린 신호전달 및 세포 성장 경로에 관련된다 (문헌 [Foukas et al. Nature 441:366 (2006)]). PI3Kδ 이소형-선택적 억제는 잠재적 부작용, 예컨대 고혈당증, 및 대사 또는 성장 조절이상을 회피할 것으로 기대된다.
제3 측면에서, 본 발명은 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본원에 상기 및 하기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 유익한 약리 특성을 갖는다. 본 발명은 따라서 하기를 제공한다:
■ 약제로서의 / 약제로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
■ 의약으로서의 / 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
■ 요법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
■ PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애의 방지 및/또는 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
■ PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애의 방지 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
■ PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애의 방지 및/또는 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
■ PI3K 효소의 억제, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 억제를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
■ 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈계 기원의 암 또는 고형 종양으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
■ 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부, 및 다발성 골수종을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 조혈계 기원의 암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트룀병을 비롯하여 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 것으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
■ 류마티스 관절염 (RA), 심상성 천포창 (PV), 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 후천성 A형 혈우병 (AHA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증 (MG), 쇼그렌 증후군 (SS), ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기 (CAU), 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, 이식 거부 및 조혈계 기원의 암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
■ 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3K 효소의 활성, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성을 조절하는 방법;
■ 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PI3K 효소에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 방법;
■ 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서의 PI3K 효소, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 억제 방법.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 물리적 파라미터 (환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들 포함)의 개선 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
용어, 대상 화합물의 "투여" 또는 대상 화합물을 "투여하는"은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다. 하나 이상의 추가의 치료제"와 조합된" 투여는 임의의 순서 및 임의의 투여 경로로의 동시 (공동) 및 연속 투여를 포함한다.
본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애의 방지 및/또는 치료를 위한 신규 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 단독의 또는 하나 이상의 다른 약리 활성 화합물과 조합된, 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈계 기원의 암 또는 고형 종양을 비롯한 (이에 제한되지 않음) PI3K-관련 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부, 및 다발성 골수종을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 조혈계 기원의 암; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트룀병을 비롯하여 B 세포의 기능, 예컨대 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프 기관형성 중 하나 이상이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함하는, 단독의 또는 하나 이상의 다른 약리 활성 화합물과 조합된 치료에 관한 것이다.
본 발명은 류마티스 관절염, 패혈증, 폐 또는 호흡기 장애, 예컨대 천식, 염증성 피부병, 예컨대 건선 및 다른 것들을 비롯하여 호중구의 기능, 예컨대 슈퍼옥시드 방출, 자극된 세포외유출 또는 화학주성 이동 중 하나 이상이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 알레르기성 질환 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염) 뿐만 아니라 다른 장애, 예컨대 COPD, 천식 또는 기종을 비롯하여 호염기구 및 비만 세포의 기능, 예컨대 화학주성 이동 또는 알레르겐-IgE-매개 탈과립화 중 하나 이상이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 세포 조직 또는 기관 이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 조혈계 기원의 암을 비롯하여 T 세포의 기능, 예컨대 시토카인 생산 또는 세포-매개 세포독성 중 하나 이상이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 신경변성 질환, 심혈관 질환 및 혈소판 응집을 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 피부 질환, 예컨대 만발성 피부 포르피린증, 다형 광 발진, 피부근염, 일광 두드러기, 구강 편평 태선, 지방층염, 경피증, 두드러기 혈관염을 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 만성 염증성 질환, 예컨대 사르코이드증, 환상 육아종을 치료하는 방법을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상태 또는 장애 (예를 들어, PI3K-매개)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 천식, COPD, ARDS, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발성동맥염 (처크-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 발생하여 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 졸중, 심근경색, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐쇄, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 상승된 안압 또는 안구 방수의 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환 및 염증성 상태, 특히 자가면역 성분, 예컨대 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형성 관절염) 및 류마티스 질환, 예컨대 골 손실, 염증성 통증을 수반하는 염증성 상태 및 류마티스 질환, 척추관절병증, 예컨대 강직성 척추염, 라이터 증후군, 반응성 관절염, 건선성 관절염, 및 장병성 관절염, 과민증 (기도 과민증 및 피부 과민증 둘 다 포함) 및 알레르기를 비롯한 병인을 갖는 염증성 상태의 치료, 방지 또는 완화에 유용하다. 본 발명의 항체가 사용될 수 있는 구체적 자가면역 질환은 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증 포함), 후천성 혈우병 A, 한랭 응집소 질환, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 근육 장애, 다발연골염, 경피증, 항-호중구 세포질 항체-연관 혈관염, IgM-매개 신경병증, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 결장염, 크론병 및 과민성 장 증후군 포함), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 다발성 경화증, 시신경척수염, 원발성 담즙성 간경변증, 소아 당뇨병 (제I형 당뇨병), 포도막염 (전방, 중간 및 후방 뿐만 아니라 범포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (예를 들어, 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신병증을 비롯한 신증후군을 수반하거나 수반하지 않음), 종양, 피부 및 각막의 염증성 질환, 근염, 골 이식물의 이완, 대사 장애, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 이상지혈증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 원발성 피부 B-세포 림프종, 면역수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 부신생물성 천포창, 수포성 유천포창, 점막 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 만성 이식편 대 숙주 질환, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 소혈관 혈관염, 저보체혈증 두드러기 혈관염, 항호중구 세포질 항체-혈관염, 한랭글로불린혈증, 슈니츨러 증후군, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 혈관부종, 백반증, 전신 홍반성 루푸스, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 한랭 응집소 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 항호중구 세포질 항체-연관 혈관염, 이식편 대 숙주 질환, 한랭글로불린혈증 및 혈전성 혈소판감소증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태 또는 장애의 치료에 유용하다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 상기 언급된 장애 또는 질환 중 하나, 특히 PI3K 효소의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위한 공정 또는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게, 예방적으로 또는 치료적으로 바람직하게는 상기 질환에 대하여 효과적인 양으로, 그 자체로 또는 제약 조성물 형태로 투여될 수 있으며, 화합물은 특히 제약 조성물의 형태로 사용된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 PI3K 효소에 의해 매개되는 본원에 상기 언급된 질환 중 하나 이상의 치료적 및 또한 예방적 관리를 위한, 그 자체로의 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와의 제약 조성물 형태로의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 상기 언급된 질환 중 하나 이상, 특히 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈계 기원의 암 또는 고형 종양으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료적 및 또한 예방적 관리용 제약 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 바람직한 것으로 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 따라서 하기를 제공한다:
■ 본원에 정의된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 담체 / 부형제를 포함 (즉, 함유하거나 또는 이로 이루어짐)하는 제약 조성물;
■ 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 / 부형제를 포함하는 제약 조성물.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 적용을 위해, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 용도를 위해 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터, 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서)로 전달될 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기, 예를 들어 바이알, 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
생리학상 허용되는 담체의 예는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 항산화제, 예컨대 아스코르브산; 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당 알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)?, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 플루로닉스(PLURONICS)?를 포함한다.
적합한 부형제 / 담체는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우에 당업자에게 일반적으로 이용가능한 기체상 부형제일 수 있다.
고체 제약 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다.
액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예컨대 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사가능한 용액을 위한 바람직한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
압축 기체를 사용하여 화학식 I의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 제약 부형제 및 그의 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.
활성 성분의 투여량은 치료할 질환, 종, 그의 연령, 체중, 개별 상태, 개별 약동학적 데이터 및 투여 방식에 따라 달라진다. 제제 내 화합물의 양은 당업자에게 이용되는 전체 범위 내에서 가변적일 수 있다. 전형적으로, 제제는 중량% (wt%) 기준으로 (전체 제제 기준) 약 0.01-99.99 wt%의 화학식 I의 화합물을 함유하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 제약 부형제가 차지할 것이다.
하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (예컨대, 부형제 및/또는 희석제)와 회합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 통상적인 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 PI3K 효소의 억제에 반응하는 질환을 앓는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물에게 투여하기 위한, PI3K 효소의 억제에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈계 기원의 암 또는 고형 종양으로부터 선택된 장애 또는 질환의 예방적 또는 특히 치료적 관리를 필요로 하는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물의 이러한 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 따라서 하기를 제공한다:
■ 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제, 예를 들어 면역억제제, 면역조절제, 항염증제 또는 화학요법제 (예를 들어, 하기 지정된 바와 같음)를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물;
■ 동시 또는 순차적 투여에 적합하고, 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 치료 유효량(들)의 하나 이상의 조합 파트너, 예를 들어 면역억제제, 면역조절제, 항염증제 또는 화학요법제 (예를 들어, 하기 지정된 바와 같음); 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조합된 제약 조성물;
■ (i) 약제로서의, (ii) PI3K 효소에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한, (iii) PI3K 효소에 의해 매개되는 질환의 치료 방법에서의, 본원에 정의된 바와 같은 조합된 제약 조성물.
"조합물"은 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합물을 의미하거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에 투여되거나 또는 특히 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 별도로 투여될 수 있는 것인 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 개선, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 방지 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) PI3K 델타의 조절이상에 의해 매개되거나, 또는 (ii) PI3K 델타의 조절이상과 연관되거나, 또는 (iii) PI3K 델타의 조절이상을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 개선, 억제, 방지 및/또는 완화하는데 효과적이거나; 또는 (2) PI3K 델타의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여하는 경우에 PI3K 델타를 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 단독 활성 성분으로 투여되거나, 또는 예를 들어 보조제로서의 다른 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제 또는 다른 항염증제 (예를 들어, 동종이식편 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 방지를 위함), 또는 화학요법제 (예를 들어, 악성 세포 항증식제)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, TAFA-93, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제 동족체, 유사체 또는 유도체; 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 바와 같은 PKC 억제제, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드 (티르포스틴 AG 490), 프로디기오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 (또한 CP-690,550으로 지칭됨), 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 바와 같은 화합물; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부 또는 그의 돌연변이체를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 항히스타민제; 또는 진해제, 또는 기관지확장제; 또는 안지오텐신 수용체 차단제; 또는 항감염제와 조합되어 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 다른 면역억제/면역조절 요법, 항염증 요법, 화학요법 또는 항감염 요법과 함께 투여되는 경우에, 공-투여되는 면역억제, 면역조절, 항염증, 화학요법 또는 항감염 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공동-약물의 유형 (예를 들어, 공동-약물이 스테로이드인지 또는 칼시뉴린 억제제인지의 여부에 따라), 사용되는 구체적 약물, 치료되는 상태 등에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 서로 조합되거나 또는 다른 치료제, 특히 다른 항증식제와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식제는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물 및 추가로 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)?; 및 류코보린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉, 각각 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄; 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 엑세메스탄은 예를 들어 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 포르메스탄은 예를 들어 상표명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 파드로졸은 예를 들어 상표명 아페마(AFEMA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아나스트로졸은 예를 들어 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 레트로졸은 예를 들어 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아미노글루테티미드는 예를 들어 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 타목시펜은 예를 들어 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 상표명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 미국 특허 번호 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 이는 예를 들어 미국 특허 번호 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 미국 특허 번호 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 미국 특허 번호 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 리포솜 제제를 비롯한 독소루비신, 예를 들어 케릭스(CAELYX); 다우노루비신; 에피루비신; 이다루비신; 네모루비신; 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 에토포시드는 예를 들어 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 테니포시드는 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 독소루비신은 예를 들어 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에피루비신은 예를 들어 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이다루비신은 예를 들어 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 미톡산트론은 예를 들어 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화제, 미세소관 탈안정화제 및 미세튜불린 중합 억제제에 관한 것이며, 이는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신; 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 파클리탁셀은 예컨대 탁솔(TAXOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 도세탁셀은 예를 들어 상표명 탁소테레(TAXOTERE)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 미국 특허 번호 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한, WO 98/10121, 미국 특허 번호 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 시클로포스파미드는 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예를 들어 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이는 추가로, 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU; 카페시타빈; 겜시타빈; DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈; 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트; 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 카페시타빈은 예를 들어 상표명 젤로다(XELODA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 겜시타빈은 예를 들어 상표명 겜자르(GEMZAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 상표명 헤르셉틴(HERCEPTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있는 모노클로날 항체 트라스투주맙도 포함된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 카르보플라틴은 예를 들어 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥살리플라틴은 예를 들어 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하고/감소시키는 화합물; 또는 추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR 수용체를 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
h) C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
i) c-Abl 패밀리의 구성원 및 그의 유전자-융합 생성물, 예를 들어 BCR-Abl 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리 구성원 및 그의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 또는 PD173955 (파크데이비스(ParkeDavis));
j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 또는 PI(3) 키나제 패밀리 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK) 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 미국 특허 번호 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가 화합물의 예로는, 예를 들어 UCN-01; 사핀골; BAY 43-9006; 브리오스타틴 1; 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것들; FTI; PD184352; 또는 QAN697 (P13K 억제제)을 포함함;
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중-기질 퀴놀린 부류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임); 및
l) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0 566 226; EP 0 787 722; EP 0 837 063; 미국 특허 번호 5,747,498; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물); WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839); 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴), 세툭시맙, 이레사, 타르세바, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3; 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음).
추가의 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대해 또 다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산 또는 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, "에트리돈산"은 예를 들어 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "클로드론산"은 예를 들어 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "틸루드론산"은 예를 들어 상표명 스켈리드(SKELID)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "파미드론산"은 예를 들어 상표명 아레디아(AREDIA)™로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "알렌드론산"은 예를 들어 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "이반드론산"은 예를 들어 상표명 본드라나트(BONDRANAT)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "리세드론산"은 예를 들어 상표명 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "졸레드론산"은 예를 들어 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)?), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)™), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras)의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 PS-341 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 "MMP 억제제"는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 작용제"는 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체, 다른 겔다나마이신 연관 화합물, 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 에를로티닙 (타르세바™), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)?), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체 단편을 의미한다.
급성 골수양 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조합되어, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성제의 구조는 표준 일람 "머크 인덱스(The Merck Index)" 현행판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International), 예를 들어 IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)로부터 취할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 치료 과정 (예를 들어, 호르몬 또는 특히 방사선의 투여)과 조합되어 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 방사선증감제로서, 특히 방사선요법에 불량한 민감도를 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
"조합물"은 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합물을 의미하거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에 투여되거나 또는 특히 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어 상승작용 효과 또는 이들의 임의의 조합을 나타내도록 하는 시간 간격 내에 별도로 투여될 수 있는 것인 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하도록 의도하고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물을 둘 다 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 별도의 개체로서 동시에, 공동으로, 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미한다 (여기서, 이러한 투여는 환자 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공함). 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
실험 상세사항:
출발 물질의 제조가 구체적으로 기재되지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 또는 이하 기재된 바와 같은 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
하기 실시예는 임의의 제한 없이 본 발명을 예시한다.
약어:
AcOH 아세트산
aq 수성
Ar 아릴
BOC tert-부틸-카르보네이트
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
br.s. 넓은 단일선
CDCl3 클로로포름-d
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DME 1,4-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DBU 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데센
DMSO 디메틸술폭시드
dt 삼중선의 이중선
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
eq. 당량
EtOAc 에틸 아세테이트
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
h 시간
HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOBT 벤즈트리아졸-1-올
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HT 고처리량
H2O 물
하이플로(Hyflo) 하이플로 슈퍼 셀(Hyflo Super Cel) 배지
이솔루트(Isolute)? SCX-2 중합체 지지된 술폰산 거대다공성 폴리스티렌
K 켈빈
K2CO3 탄산칼륨
LC 액체 크로마토그래피
M 몰
MeCN 아세토니트릴
MeOD 메탄올-d4
MeOH 메탄올
2-Me-THF 2-메틸테트라히드로푸란
MgSO4 황산마그네슘
MHz 메가 헤르츠
MS 질량 분광분석법
m 다중선
mBar 밀리바
mL 밀리리터
mm 밀리미터
mM 밀리몰
min. 분
mw 마이크로웨이브
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaHCO3 탄산수소나트륨
NaOtBu 나트륨 tert-부톡시드
NEt3 트리에틸아민
NH3 암모니아
NH4OH 0.88의 비중을 갖는 물 중 암모니아의 진한 용액
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
OBD 최적 베드 밀도
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐
Pd(OH)2/C 탄소 상 수산화팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd2(dba)3.CHCl3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착체
PL-HCO3 MP 중합체 지지된 수소 카르보네이트 거대다공성 폴리스티렌
PL-SO3H MP 중합체 지지된 술폰산 거대다공성 폴리스티렌
rt 실온
Rt 체류 시간
s 단일선
SCX-2 중합체 지지된 술폰산 거대다공성 폴리스티렌
t 삼중선
TBME tert-부틸메틸 에테르
tBuOK 칼륨 tert-부톡시드
tert-BuONa 나트륨 tert-부톡시드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
X-Phos 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀
사용된 마이크로웨이브 장비는 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)?였다.
모든 화합물은 오토놈(AutoNom)을 이용하여 명명하였다.
이용된 LCMS 방법:
LC 방법 1 (Rt (1)): 체류 시간 (Rt)은 아센티스(Ascentis)?익스프레스(Express) 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코(Supelco))가 구비된 애질런트(Agilent) HPLC 시스템 상에서 3.7분에 걸쳐 구배 (H2O+0.05% 포름산+3.75 mM 아세트산암모늄) / (CH3CN+0.04% 포름산) 90/10 → 5/95 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 및 이어서 0.7분에 걸쳐 5/95 및 용매 유량으로서 1.4 mL/분 및 오븐 온도에 대해 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.
LC 방법 2 (Rt (2)): 체류 시간 (Rt)은 아센티스?익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 애질런트 HPLC 시스템 상에서 3.7분에 걸쳐 구배 (H2O+0.05% 포름산+3.75 mM 아세트산암모늄) / (CH3CN+0.04% 포름산) 95/5 → 5/95 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 및 이어서 0.7분에 걸쳐 5/95 및 용매 유량으로서 1.4 mL/분 및 오븐 온도에 대해 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.
LC 방법 3 (Rt (3)): 체류 시간 (Rt)은 아센티스?익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 애질런트 HPLC 시스템 상에서 0.5분에 걸쳐 구배 (H2O+0.05% 포름산+3.75 mM 아세트산암모늄) / (CH3CN+0.04% 포름산) 99/1 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 이어서 1.7분에 걸쳐 99/1 → 5/95 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 및 이어서 0.7분에 걸쳐 5/95 및 용매 유량으로서 1.4 mL/분 및 오븐 온도에 대해 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.
LC 방법 4 (Rt (4)): 체류 시간 (Rt)은 아센티스?익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 애질런트 HPLC 시스템 상에서 1.7분에 걸쳐 구배 (H2O+0.05% 포름산+3.75 mM 아세트산암모늄) / (CH3CN+0.04% 포름산) 90/10 → 5/95 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 및 이어서 0.7분에 걸쳐 5/95 및 용매 유량으로서 1.4 mL/분 및 오븐 온도에 대해 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.
LC 방법 5 (Rt (5)): 체류 시간 (Rt)은 아센티스?익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 애질런트 HPLC 시스템 상에서 3.7분에 걸쳐 구배 (H2O+0.05% TFA) / (CH3CN+0.04% TFA) 95/5 → 5/95 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 및 이어서 0.7분에 걸쳐 5/95 및 용매 유량으로서 1.4 mL/분 및 오븐 온도에 대해 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.
LC 방법 6 (Rt (6)): 체류 시간 (Rt)은 아센티스?익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 애질런트 HPLC 시스템 상에서 0.5분에 걸쳐 구배 (H2O+TFA) / (CH3CN+0.04% TFA) 99/1 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 이어서 1.7분에 걸쳐 99/1 → 5/95 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 및 이어서 0.7분에 걸쳐 5/95 및 용매 유량으로서 1.4 mL/분 및 오븐 온도에 대해 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.
LC 방법 7 (Rt (7)): 체류 시간 (Rt)은 아센티스?익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 워터스(Waters) 애질런트 HPLC 시스템 상에서 1.7분에 걸쳐 구배 (H2O+0.05% TFA) / (CH3CN+0.04% TFA) 90/10 → 5/95 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 및 이어서 0.7분에 걸쳐 5/95 및 용매 유량으로서 1.4 mL/분 및 오븐 온도에 대해 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.
LC 방법 8 (Rt (8)): 체류 시간 (Rt)은 엑스테라(XTerra) 칼럼 MS C18, 50x4.6mm, 5 μm, 역상이 구비된 워터스 HPLC 얼라이언스-HT(alliance-HT) 시스템 상에서 8.0분에 걸쳐 구배 (H2O+0.1% TFA) / (CH3CN+0.1% TFA) 95/5 → 0/100 및 용매 유량으로서 2.0 mL/분 및 오븐 온도에 대해 45℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.
정제 방법:
정제용 역상 길슨 HPLC
● 방법 A: 워터스로부터의 칼럼 선파이어(SunFire) 정제용 C18 OBD 5μm, 30 x 100mm, 이동상으로서 H2O + 0.1% TFA 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 사용. 검출 방법 UV 220-400 nm
● 방법 B: 워터스로부터의 칼럼 아틀란티스(Atlantis) 정제용 T3 OBD 5μm, 30 x 150mm, 이동상으로서 H2O + 0.1% TFA 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 사용. 검출 방법 UV 220-400 nm
● 방법 C: 워터스로부터의 칼럼 엑스테라 RP18 OBD 5μm, 19 x 50mm, 이동상으로서 H2O + 0.1% TFA 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 사용. 검출 방법 UV 220-400 nm
X선 분말 회절
기기분석:
Figure pct00020
Figure pct00021
중간체 화합물의 제조
Figure pct00022
중간체 1: 5-브로모-2-메톡시-3-트리플루오로메틸-피리딘
2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (20.0 g, 113.0 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (43.6 g, 152.0 mmol)에 TFA (80 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TFA를 진공 (50 mbar, 45℃) 하에 제거하고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (200 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 무색 고체를 여과에 의해 제거하고, tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 현탁시켰다. 불용성 무색 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄/ tert-부틸 메틸 에테르 (5/1, 20 mL)로 희석하고, 불용성 무색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc, 100/0 → 90/10을 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 NaHCO3 (20g)의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 금색 오일 (27.9 g)을 수득하였다. 오일을 헵탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 (80 g)의 플러그를 통해 여과하여 정제함으로써 (헵탄으로 용리함) 5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 무색 오일 (22.5g, 74% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
중간체 2: 1-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온
(S)-피롤리딘-3-올 (10.0 g, 81.0 mmol), 트리에틸아민 (23.6 mL, 170.0 mmol) 및 CH2Cl2 (150 mL)를 배-형상의 플라스크 중에서 합하여 베이지색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 프로피오닐 클로라이드 (7.06 mL, 81.0 mmol)를 온도를 -10 내지 0℃에서 유지하면서 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 베이지색 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH (9.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 1시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 베이지색 잔류물을 수득하였으며, 이를 디에틸에테르 (200 mL) 중에서 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 1-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온을 황색 오일 (11.23 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00025
Figure pct00026
중간체 3: ((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
(S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (3.69g, 29.9 mmol) 및 트리에틸아민 (6.65 g, 9.16 mL, 65.7 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL)에 넣었다. 현탁액을 약 3℃에서 냉각시켰다. 이 혼합물에, CH2Cl2 (15 mL) 중 테트라히드로-피란-4-카르보닐 클로라이드 (4.67g, 29.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 3-10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 분말을 수득하였다. 이 분말에, EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 회수된 여과물을 농축시켜 ((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논을 베이지색 분말 (6.77 g, 98% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00027
Figure pct00028
중간체 4: [(S)-1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (0.455 g, 3.06 mmol)의 격렬히 교반 중인 용액에 실온에서 포화 NaHCO3(수성) (10 mL) 및 (S)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액 (570 mg, 3.06 mmol)을 동시에 조금씩 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하여 분리하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 / MeOH를 사용하여 정제함으로써 [(S)-1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 검 (0.623 g, 68% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00029
Figure pct00030
중간체 5: (S)-3-아미노-피롤리딘-1-일-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 (S)-1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 4) (0.623 g, 2.09 mmol)에 TFA (2.0 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 정치시켰다. 진공 하에 증발시키고, 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아를 사용하여 용리하였다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 [(S)-3-아미노-피롤리딘-1-일-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논을 무색 고체 (0.34 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00031
Figure pct00032
중간체 6: 3-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-1-메틸-3H-이미다졸-3-이움 아이오다이드
1-(피페라진-1-일)에타논 (143 mg, 1.12 mmol) 및 CDI (199 mg, 1.23 mmol)를 THF (10 mL) 중에서 아르곤 하에 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (20 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 유리 바이알 내 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 메틸 아이오다이드 (0.279 mL, 4.46 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 실온에서 24시간 동안 정치시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 헵탄 / EtOAc, 10/1 (10 mL)로 연화처리하여 3-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-1-메틸-3H-이미다졸-3-이움 아이오다이드를 무색 검 (400 mg)으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00033
중간체 7: (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Pd(OH)2/C (1.2 g, 1.71 mmol)를 아르곤으로 플러싱하고, 메탄올 (25 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.95 g, 26.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 포름산암모늄 (1.68 g, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2에 이어서 TBME, 이어서 TBME/MeOH 100/0 → 90/10, 이어서 TBME/MeOH/NH4OH 85/15/5)에 의해 정제하여 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.39 g, 87% 수율)를 황색 점착성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00034
중간체 7에 대한 대안적 합성:
Pd(OH)2/C (1.54 g, 2.2 mmol)를 질소로 플러싱하고, 메탄올 (50 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.5 g, 20.67 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸암모늄 포르메이트 (7.9 g, 53.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 2-Me-THF (50 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 상부 유기 상을 수집하고, 바닥 수성 상을 2-Me-THF (10 mL)로 재추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.2 g, 94% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00035
(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (20 mL) 중 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.94 g, 5.01 mmol)의 용액에 아르곤 하에 NaH (0.23 g, 5.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한 다음, 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (1 g, 3.85 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸 아세테이트, 1/1)에 의해 정제하여 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.35 g, 85% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00036
(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대한 대안적 합성
2-Me-THF (100 mL) 중 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.21 g, 33.16 mmol) 및 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (9 g, 34.65 mmol)의 용액에 질소 하에 tBuOK (8.17 g, 72.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 진공 하에 농축시켜 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12.6 g, 89% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00037
중간체 8: 6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
5-브로모-2,4-디메톡시-피리미딘 (89 mg, 0.41 mmol), X-Phos (46 mg, 0.09 mmol) 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (29 mg, 0.03 mmol), 탄산세슘 (203 mg, 0.62 mmol)을 합하고, 아르곤으로 10분 동안 플러싱하였다. 이 혼합물에 디옥산 (4 mL) 중 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (100 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 120℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디옥산 (4 mL) 중에 용해시키고, 5-브로모-2,4-디메톡시-피리미딘 (89 mg, 0.41 mmol), X-Phos (46 mg, 0.09 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (29 mg, 0.03 mmol), 탄산세슘 (203 mg, 0.62 mmol)을 함유하는 유리 바이알에 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 120℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (10 mL)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-3-(6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-3-(6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 CH2Cl2 (2.0 mL) 중에 용해시키고, TFA를 첨가하였다 (1 mL). 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 정제용 역상 길슨 HPLC에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 PL-HCO3 카트리지에 의해 중화시키고 동결건조시켜 6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 황색 분말 (11 mg, 10% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다.
Figure pct00038
Figure pct00039
중간체 9: 2-아미노-5-[4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]니코티노니트릴
(S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (84 mg, 0.263mmol), 이미도디탄산, 2-[5-브로모-3-(시아노)-2-피리디닐]-, 1,3-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (115 mg, 0.289 mmol), X-Phos (376 mg, 0.079 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (24 mg, 0.026 mmol), 탄산세슘 (171 mg, 0.526 mmol)을 유리 바이알 중에서 합하고, 아르곤으로 10분 동안 플러싱하였다. 이 혼합물에 디옥산 (4.0 mL)을 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-(6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(시아노)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. (S)-tert-부틸 3-(6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(시아노)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 CH2Cl2 (2.0 mL) 중에 용해시키고, TFA를 첨가하였다 (1 mL). 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 정제용 역상 길슨 HPLC에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 PL-HCO3 카트리지에 의해 중화시키고 동결건조시켜 2-아미노-5-[4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]니코티노니트릴을 황색 분말 (17 mg, 19% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다.
Figure pct00040
Figure pct00041
이미도디탄산, 2-[5-브로모-3-(시아노)-2-피리디닐]-, 1,3-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르
CH2Cl2 (25 mL) 중 2-아미노-5-브로모니코티노니트릴 (0.785 g, 3.96 mmol), 트리에틸아민 (0.553 mL, 3.96 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 0.164 mmol)에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (2.16 g, 9.91 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발 건조시키고, 헵탄 (25 mL) 중에서 72시간 동안 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 헵탄 (10 mL)으로 세척하여 이미도디탄산, 2-[5-브로모-3-(시아노)-2-피리디닐]-, 1,3-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르를 베이지색 고체 (1.1 g, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
중간체 10: (S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
유리 바이알에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (1.00 g, 3.12 mmol), 5-브로모-2,3-디메톡시피리딘 (0.82 g, 3.75 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.46 g, 4.68 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.11 g, 0.13 mmol), 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (0.06 g, 0.18 mmol) 및 무수 톨루엔 (10 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 80℃에서 교반하면서 18시간 동안 가열하였다. 냉각되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc / MeOH, 98/2 → 92/18을 사용하여 정제함으로써 (S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 발포체 (1.05 g, 74% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
중간체 11: (S)-3-[6-(5-시아노-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
유리 바이알에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (630 mg, 1.97 mmol), 5-브로모-2-메톡시니코티노니트릴 (419 mg, 1.97 mmol), 탄산세슘 (1281.0 mg, 3.93 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (180 mg, 0.20 mmol), X-Phos (319 mg, 0.67 mmol) 및 무수 디옥산 (10.0 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 상을 상 분리 튜브를 통해 여과하여 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc, 80/20 → 0/100을 사용하여 정제함으로써 (S)-3-[6-(5-시아노-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 검 (350 mg, 39% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00046
Figure pct00047
중간체 12: (S)-3-[6-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
유리 바이알에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (150 mg, 0.47 mmol), 5-브로모-3-플루오로-2-메톡시피리딘 (96 mg, 0.47 mmol), 탄산세슘 (305 mg, 0.94 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (43 mg, 0.05 mmol), X-Phos (76 mg, 0.16 mmol) 및 무수 디옥산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (25 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-3-[6-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 갈색 검 (45 mg, 17% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00048
Figure pct00049
중간체 13: (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
유리 바이알에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (150 mg, 0.47 mmol), 5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (중간체 1)(120 mg, 0.47 mmol), 탄산세슘 (305 mg, 0.94 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (43 mg, 0.05 mmol), X-Phos (76 mg, 0.16 mmol) 및 무수 디옥산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 상을 상 분리 튜브를 통해 여과하여 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 갈색 검 (90 mg, 32% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00050
Figure pct00051
중간체 14: 4-메톡시-6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
유리 바이알에 4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (WO 2008/130481, p 47) (0.570 g, 3.45 mmol), 5-브로모-2-메톡시-3-메틸피리딘 (0.697 g, 3.45 mmol), 탄산세슘 (2.25 g, 6.90 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.316 g, 0.345 mmol), X-Phos (0.493 g, 1.04 mmol) 및 무수 디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 1시간 45분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc, 100/0 → 0/100에 이어서 EtOAc / MeOH, 90/10을 사용하여 정제함으로써 4-메톡시-6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 갈색 검 (0.36 g, 36% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00052
Figure pct00053
중간체 15: 6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
유리 바이알에 4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (WO 2008/130481, p 47) (0.273 g, 1.65 mmol), 5-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘 (0.368 g, 1.65 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (318 mg, 3.31 mmol), 디아세톡시팔라듐 (0.037 g, 0.17 mmol), X-Phos (0.079 g, 0.17 mmol) 및 무수 톨루엔 / tert-부탄올, 5 /1 (6 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 상을 상 분리 튜브를 통해 여과하여 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc 100 / 0 → 0/ 100을 사용하여 정제함으로써 6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 황색 고체 (95 mg, 19% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
중간체 16: 4-메톡시-6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
유리 바이알에 4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (0.273 g, 1.65 mmol), 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.373 g, 1.65 mmol), 탄산세슘 (1.08 g, 3.31 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.076 g, 0.083 mmol), X-Phos (0.079 g, 0.165 mmol) 및 무수 디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 1.5시간 동안 가열하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc, 100/0 → 0/100을 사용하여 정제함으로써 4-메톡시-6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 오렌지색 검 (195 mg, 34% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00056
Figure pct00057
중간체 17: 6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올
유리 바이알에 들은 MeOH (2.0 mL) 중 4-메톡시-6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (중간체 14)(360 mg, 1.26 mmol)에 2M NaOH(수성) (2.0 mL)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 빙초산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 각각의 추출에 대해, CH2Cl2 층을 고체 잔류물로부터 경사분리하였다. CH2Cl2 층을 합하고, 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아를 사용하여 용리하였다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올을 갈색 검 (260 mg, 76% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00058
Figure pct00059
중간체 18: 6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올
유리 바이알에 들은 MeOH (5.0 mL) 중 6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (중간체 15)(95 mg, 0.31 mmol)에 2M NaOH(수성) (3.0 mL)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 빙초산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (1 x 50 mL, 교반하면서)로 추출하였다. 각각의 추출에 대해, CH2Cl2 층을 고체 잔류물로부터 경사분리하였다. CH2Cl2 층을 합하였다. 이어서, 고체 잔류물을 물 (10 mL)로 세척하고, 여과하였다. 이 여과된 고체를 CH2Cl2 층과 합하고, 진공 하에 증발시켜 6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올을 황색 고체 (90 mg, 107% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00060
Figure pct00061
중간체 19: 6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올
유리 바이알에 들은 MeOH (2.0 mL) 중 4-메톡시-6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (중간체 16) (190 mg, 0.612 mmol)에 2M NaOH(수성) (2.0 mL)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 빙초산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (2 x 30 mL, 초음파처리하면서)로 추출하였다. 각각의 추출에 대해, CH2Cl2 층을 고체 잔류물로부터 경사분리하였다. CH2Cl2 층을 합하고, 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아를 사용하여 용리하였다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 6-(5-(트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올을 황색 고체 (167 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
중간체 20: (S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (2.0 mL) 중 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (중간체 17) (178 mg, 0.654 mmol)에 BOP (376 mg, 0.854 mmol) 및 DBU (0.197 mL, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2분 동안 정치시킨 다음, 아세토니트릴 (2.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (365 mg, 1.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (60 mg, 17% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
중간체 21: (S)-3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (3.0 mL) 중 6-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (중간체 18) (90 mg, 0.31 mmol)에 BOP (177 mg, 0.40 mmol) 및 DBU (0.15 mL, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2분 동안 정치시킨 다음, (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.17, 0.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 96시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (50 mg, 35% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00066
Figure pct00067
중간체 22: (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (5.0 g, 19.06 mmol), (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.11 g, 20.96 g) 및 트리에틸아민 (3.98 mL, 28.6 mmol)을 밀봉된 바이알에서 120℃에서 42시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, tert-부틸 메틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc / MeOH, 98/2 → 82/18을 사용하여 정제함으로써 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 발포체 (7.36 g, 93% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00068
중간체 22에 대한 대안적 합성:
(S)-tert-부틸-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 g, 192.5 mmol)를 NMP (200 mL) 중 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (39.440 g, 211.8 mmol) 용액에 첨가하고, 이어서 K2CO3 (39.9 g, 288.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 물 (300 mL)과 에틸아세테이트 (500 mL) 사이에 분배시켰다. 바닥 수성 상을 버리고, 상부 유기 상을 염수 (150 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 조 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 발포체 (76.44 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00069
중간체 23: (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (100 mL) 중 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 22) (30.1 g, 73.5 mmol)의 용액에 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (3.3 g)에 이어서 포름산암모늄 (4.63 g, 73.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 포름산암모늄 (0.38 g, 6.02 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 30분 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, MeOH (50 mL)에 이어서 CH2Cl2 (50 mL)로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 고체 NaHCO3 (10 g)을 첨가하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. EtOAc (50 mL) 중에 용해시켰고, 고체가 침전되었으며, 이를 여과하여 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체 (15.55 g, 66% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00070
중간체 23에 대한 대안적 합성:
Pd(OH)2/C (6.60 g, 5.3 mmol)를 질소로 플러싱하고, 메탄올 (164 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 22)를 첨가하고, 이어서 트리에틸암모늄 포르메이트 (28.4 g, 188.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL) 및 헵탄 (50 mL)으로 재결정화하여 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체 (25.7 g, 85% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00071
중간체 24: (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
유리 바이알에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 23) (3.5 g, 10.96 mmol), 5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (중간체 1) (3.09 g, 12.05 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (1.58 g, 16.44 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.502 g, 0.548 mmol), 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (0.225 g, 0.657 mmol) 및 무수 tert-부탄올 (6 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 100℃에서 교반하면서 5시간 동안 가열하였다. 냉각되도록 하고, EtOAc (100 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시키고, 2상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 바이오타지? 아미노 실리카 겔을 통한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc, 100/0 → 0/100에 이어서 EtOAc/MeOH (90/10)로 용리하여 정제함으로써 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 발포체 (4.00 g, 74% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00072
중간체 24에 대한 대안적 합성:
유리 플라스크에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 23) (6.331 g, 15.86 mmol), 5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (중간체 1) (4.465 g, 17.442 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (2.29 g, 23.78 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.726 g, 0.793 mmol), 디-tert-부틸(2'-메틸비페닐-2-일)포스핀 (0.297 g, 0.951 mmol) 및 무수 tert-부탄올 (30 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 질소의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (100 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 2상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 발포체 (7.46 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00073
중간체 25: (S)-3-[6-(5-시아노-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
유리 바이알에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 23) (566 mg, 1.77 mmol), 5-브로모-2-메톡시니코티노니트릴 (453 mg, 2.13 mmol), 탄산세슘 (1155 mg, 3.54 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (162 mg, 0.18 mmol), X-Phos (287 mg, 0.60 mmol) 및 무수 tert-부탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 18시간 동안 가열하였다. 냉각되도록 하고, CH2Cl2 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배시키고, 2상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하여 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc, 100/0 → 0/100에 이어서 EtOAc/MeOH (90/10)를 사용하여 정제함으로써 (S)-3-[6-(5-시아노-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 검 (234 mg, 29% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00074
실시예의 제조
<반응식 1>
Figure pct00075
a) 먼저 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 III을 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 (NaH) 및 극성 유기 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산의 존재 하에 불활성 기체 조건 하에 실온에서 (S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켜 제조한다. b) N-탈벤질화를 가능한 팔라듐 촉매 중 하나, 바람직하게는 탄소 상 수산화팔라듐 Pd(OH)2/C 및 가능한 포르메이트 염 중 하나, 바람직하게는 포름산암모늄 및 유기 용매, 예컨대 바람직하게는 메탄올을 사용하는 통상의 전달 수소화 조건 하에 수행한다. 반응은 바람직하게는 환류 조건 하에 수행한다. c) (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 IV와 화학식 R2-X의 아릴 브로마이드 (상기 식에서, X=브로모 또는 아이오도) 사이의 부흐발트-하르트비히 교차 커플링을 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd2(dba)3.CHCl3 또는 Pd(OAc)2와 함께 리간드, 예컨대 X-Phos 또는 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 X-Phos와 함께 Pd2(dba)3, 염기, 예컨대 바람직하게는 Cs2CO3 또는 바람직하게는 tert-BuONa, 및 유기 용매, 예컨대 바람직하게는 디옥산 또는 바람직하게는 THF를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행한다. 반응물을 바람직하게는 대략 80-120℃, 바람직하게는 120℃의 온도에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. d) N-BOC 탈보호를 가능한 산 중 하나, 바람직하게는 트리플루오로-아세트산 또는 HCl 및 적합한 유기 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 디에틸 에테르를 사용하는 통상의 BOC 탈보호 조건 하에 수행한다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행한다. e) 화학식 VI의 화합물을 화학식 R4C(O)Cl의 산 클로라이드 또는 화학식 R4C(O)OH의 카르복실산과 반응시킨다. 당업자는 아미드를 제조하는 수많은 공지된 방식이 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 문헌 [Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 본원에 제공된 실시예는 따라서 총망라하도록 의도된 것이 아니며, 단지 예시적이다.
하기 일반적 방법 i - v를 이용하였다.
i. CH2Cl2 중 산 클로라이드 (1.3 당량)의 격렬히 교반 중인 용액에 과량의 포화 NaHCO3(수성) 및 CH2Cl2 중 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)의 용액을 실온에서 동시에 조금씩 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피, 정상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.
ii. CH2Cl2 중 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)에 산 클로라이드 (1.1 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 물과 적합한 유기 용매 사이에 분배시키고, 역상 크로마토그래피, 정상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.
iii. DMF 중 카르복실산 (1.0 당량) 및 HBTU (1.2 당량)에 트리에틸아민 (4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, DMF 중 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 이어서 물과 적합한 유기 용매 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피, 정상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.
iv. DMF 중 카르복실산 (1.0 당량) 및 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)에 DMF 중 DCC (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피, 정상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.
v. CH2Cl2 중 카르복실산 (1.1 당량) 및 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)에 벤즈트리아졸-1-올 (1.1 당량) 및 EDC (1.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 물과 적합한 유기 용매 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피, 정상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.
<반응식 2>
Figure pct00076
a) N-BOC 탈보호를 가능한 산 중 하나, 바람직하게는 트리플루오로-아세트산 및 유기 용매, 바람직하게는 CH2Cl2를 사용하는 통상의 BOC 탈보호 조건 하에 수행한다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행한다. b) 반응식 1, 단계 e에 기재된 바와 같은 일반적 방법 i - v를 이용하여 화학식 IX의 화합물을 화학식 R4C(O)Cl의 산 클로라이드 또는 화학식 R4C(O)OH의 카르복실산과 반응시킨다. 당업자는 아미드를 제조하는 수많은 공지된 방식이 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 문헌 [Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 본원에 제공된 실시예는 따라서 총망라하도록 의도된 것이 아니며, 단지 예시적이다.
c) 벤질 보호기의 제거를 문헌 ["Protecting groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz, 3rd edition, 1999, John Wiley and Sons]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용하여 수행한다. 전형적인 조건은 메탄올 중 환류 하에 가열된 화학식 X의 화합물 1.0 당량, 포름산암모늄 8.0 당량 및 20% (w/w) 수산화팔라듐 Pd(OH)2/C (촉매)로 구성된다. d) 화학식 XI의 화합물과 화학식 R2-X의 화합물 (상기 식에서, X=브로모 또는 아이오도) 사이의 부흐발트-하르트비히 교차 커플링을 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd2(dba)3.CHCl3 또는 Pd(OAc)2와 함께 리간드, 예컨대 X-Phos 또는 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 X-Phos와 함께 Pd2(dba)3, 염기, 예컨대 바람직하게는 Cs2CO3 또는 바람직하게는 tert-BuONa, 및 유기 용매, 예컨대 바람직하게는 디옥산 또는 바람직하게는 THF를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행한다. 반응물을 바람직하게는 대략 80-150℃, 바람직하게는 120℃의 온도에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00077
화학식 XVII의 화합물을 반응식 1에서 단계 a-e에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (I) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (XII)로부터 출발하여 제조할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00078
a) 먼저 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 XIX를 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 승온 (예를 들어, 120℃)에서 24-48시간 동안 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시켜 제조한다. 전형적인 조건은 120℃에서 48시간 동안 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 1.0 당량, (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.0 당량 및 트리에틸아민 1.5 당량으로 구성된다. b) 벤질 보호기의 제거를 문헌 ["Protecting groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz, 3rd edition, 1999, John Wiley and Sons]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용하여 수행한다. 전형적인 조건은 메탄올 중 환류 하에 가열된 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 XIX 1.0 당량, 포름산암모늄 1.1 - 8.0 당량 및 20% (w/w) 수산화팔라듐 Pd(OH)2/C (촉매)로 구성된다. c) (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 XX을 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘 및 적합한 촉매 시스템, 예컨대 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 함께 Pd2(dba)3 또는 X-Phos와 함께 Pd2(dba)3의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 무수 tert-부탄올 또는 무수 디옥산 중에서 할라이드 R2-X (상기 식에서, R2는 상기 정의되어 있고, X는 할로, 바람직하게는 브로모 또는 아이오도임)와 반응시키고, 승온 (예를 들어, 100℃)에서 가열한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 100℃에서 5-24시간 동안 아르곤의 분위기 하에 무수 tert-부탄올 중 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 XX 1 당량, R2-X 1-1.5 당량, 나트륨 tert-부톡시드 1.5-2.0 당량, 5-10 mol% Pd2(dba)3 및 5-10 mol% 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐로 구성된다. d) N-Boc 탈보호를 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 실온에서 적합한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용하는 통상의 Boc 탈보호 조건 하에 수행한다. 전형적인 조건은 실온에서 1-3시간 동안 CH2Cl2 중 과량의 트리플루오로아세트산 중 화학식 XII의 화합물 1 당량으로 구성된다. e) 반응식 1, 단계 e에 기재된 바와 같은 일반적 방법 i - v를 이용하여 화학식 XXII의 화합물을 화학식 R4C(O)Cl의 산 클로라이드 또는 화학식 R4C(O)OH의 카르복실산과 반응시킨다. 당업자는 아미드를 제조하는 수많은 공지된 방식이 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 문헌 [Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 본원에 제공된 실시예는 따라서 총망라하도록 의도된 것이 아니며, 단지 예시적이다.
<반응식 5>
Figure pct00079
a) 4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (WO 2008/130481, p 47)을 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드 및 적합한 촉매 시스템, 예컨대 X-Phos와 함께 Pd2(dba)3 또는 X-Phos와 함께 Pd(OAc)2의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디옥산 또는 THF 중에서 할라이드 R2-X (상기 식에서, R2는 상기 정의되어 있고, X는 할로, 바람직하게는 브로모 또는 아이오도임)와 반응시키고, 승온 (예를 들어, 110℃)에서 가열한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 110℃에서 5-24시간 동안 아르곤의 분위기 하에 디옥산 중 4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 1 당량, R2-X 1-1.5 당량, 탄산세슘 1.5-2.0 당량, 5-10 mol% Pd2(dba)3 및 5-10 mol% X-Phos로 구성된다. b) 화학식 XXV의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 디옥산 중에서 승온 (예를 들어, 100℃)에서 18-24시간 동안 수성 수산화나트륨과 반응시킨다. 전형적인 조건은 100℃에서 18시간 동안 메탄올 중 과량의 2N 수산화나트륨(수성) 중 화학식 XXV의 화합물 1 당량으로 구성된다. c) 화학식 XXI의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 화학식 XXVI의 화합물을 염기, 예컨대 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데센 (DBU)의 존재 하에 포스포늄 염, 예컨대 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)와 반응시키는 염기-촉진된 포스포늄 커플링 반응에 이어서 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트의 첨가를 이용하여 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 바람직하게는 20℃ 내지 90℃의 온도에서 18-72시간 동안 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 65℃에서 72시간 동안 아르곤 하에 아세토니트릴 중 화학식 XXVI의 화합물 1 당량, BOP 1.0-1.5 당량, DBU 2.0-4.0 당량 및 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 2.0-3.0 당량으로 구성된다. 단계 d) 및 e)는 반응식 1에서 단계 d) 및 e)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 단계 f)는 반응식 5에서의 단계 c)와 유사한 방식으로 염기-촉진된 포스포늄 커플링 반응을 이용하여 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 90℃에서 24시간 동안 아르곤 하에 아세토니트릴 중 화학식 XXVI의 화합물 1 당량, BOP 1.0-1.5 당량, DBU 2.0-4.0 당량 및 화학식 XVII의 아민 2.0-3.0 당량으로 구성된다.
<반응식 6>
Figure pct00080
a) 화학식 XXVIII의 알콜을 불활성 기체 조건 하에 실온에서 수소화나트륨 (NaH) 및 유기 용매 THF를 사용하는 2급 알콜의 탈양성자화에 의해 통상의 조건 하에 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘과 반응시킨다. b) N-탈벤질화를 가능한 팔라듐 촉매 중 하나, 바람직하게는 수산화팔라듐 Pd(OH)2 및 가능한 포르메이트 염 중 하나, 바람직하게는 포름산암모늄, 및 유기 용매, 예컨대 바람직하게는 메탄올을 사용하는 통상의 전달 수소화 조건 하에 수행한다. 반응은 바람직하게는 환류 조건 하에 수행한다. c) 화학식 XI의 화합물과 화학식 R2-X의 화합물 사이의 부흐발트-하르트비히 교차 커플링을 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd2(dba)3.CHCl3 또는 Pd(OAc)2와 함께 리간드, 예컨대 X-Phos 또는 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 X-Phos와 함께 Pd2(dba)3, 염기, 예컨대 바람직하게는 Cs2CO3 또는 바람직하게는 tert-BuONa, 및 유기 용매, 예컨대 바람직하게는 디옥산 또는 바람직하게는 THF를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행한다. 반응물을 바람직하게는 대략 80-150℃, 바람직하게는 120℃의 온도에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00081
a) 화학식 VI의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 0℃ 내지 25℃의 온도에서 1-2시간 동안 포스겐과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 아르곤 하에 1시간 동안 CH2Cl2 중 화학식 VI의 화합물 1.0 당량, 포스겐 1.0-5.0 당량, 트리에틸아민 3.0-4.0 당량을 포함한다. b) 화학식 XXIX의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 10℃ 내지 30℃의 온도에서 1-18시간 동안 아민 R5R6NH와 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 아르곤 하에 2시간 동안 CH2Cl2 중 화학식 XXIX의 화합물 1.0 당량, R5R6NH 1.0-1.2 당량, 트리에틸아민 3.0-4.0 당량을 포함한다. c) 화학식 VI의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 25℃의 온도에서 1-18시간 동안 카르바모일 클로라이드 R5R6NCOCl과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 아르곤 하에 18시간 동안 CH2Cl2 중 화학식 VI의 화합물 1.0 당량, R5R6NCOCl 1.0-1.2 당량, 트리에틸아민 3.0-4.0 당량을 포함한다. d) 화학식 VI의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 25℃의 온도에서 1-18시간 동안 화학식 XXXI의 화합물과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 아르곤 하에 18시간 동안 CH2Cl2 중 화학식 VI의 화합물 1.0 당량, 화학식 XXXI의 화합물 1.0-1.2 당량, 트리에틸아민 1.0-2.0 당량을 포함한다. e) 화학식 VI의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 25℃의 온도에서 1-18시간 동안 화학식 R7OCOCl의 화합물과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 전형적인 조건은 아르곤 하에 18시간 동안 CH2Cl2 중 화학식 VI의 화합물 1.0 당량, 화학식 R7OCOCl의 화합물 1.0-1.2 당량, 트리에틸아민 3.0-4.0 당량을 포함한다.
<반응식 8>
Figure pct00082
a) 화학식 XXXIII의 3급 아민 (상기 식에서, R8 = 알킬, 예를 들어 벤질)을 유기 용매로서 특히 아세톤을 사용하는 통상의 조건 하에 화학식 R9-X의 화합물 (상기 식에서, R9 = 알킬, 예를 들어 메틸이고, X = 브로모 또는 아이오도)을 사용하여 4급화한다. b) 4급 아민 XXXIV를 사용한 화학식 R2-NH2의 아민의 알킬화를 염기, 예컨대 특히 K2CO3 및 유기 용매, 예컨대 특히 에탄올과 물의 2/1 혼합물을 사용하여 반응 혼합물을 80-100℃, 특히 80℃에서 가열함으로써 수행한다. c) 화학식 XXXV의 화합물을 염기, 예컨대 특히 NaH 및 화학식 (R10O)2CO의 화합물 (상기 식에서, R10 = 알킬, 예를 들어 탄산 디메틸 에스테르)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 고온 (90℃) 하에 교반한다. d) 화학식 XXXVI의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드 및 유기 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 승온, 예컨대 90℃에서 2-18시간 동안 포름아미딘 아세테이트와 반응시킴으로써 피리미딘 고리를 형성한다. e) 화학식 XXVI의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 승온, 예컨대 100℃에서 12-18시간 동안 포스포릴 클로라이드와 반응시킨다. f) 화학식 XXVIII의 알콜을 불활성 기체 조건 하에 실온에서 수소화나트륨 (NaH) 및 유기 용매 THF를 사용하는 2급 알콜의 탈양성자화에 의해 통상의 조건 하에 화학식 XXXVII의 화합물과 반응시킨다.
화합물을 상기 실시예에 대해 기재된 방식으로 제조한 것으로 언급된 경우에, 당업자는 반응 시간, 시약의 당량수 및 반응 온도를 각각의 구체적 반응을 위해 변경할 수 있다는 것, 및 그럼에도 불구하고 다양한 후처리 또는 정제 조건을 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 알 것이다.
Figure pct00083
실시예 1: {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
실시예 1의 합성 - 방법 1a (반응식 8에 따름)
수소화나트륨 (분산 오일 중 60%, 17.88 mg, 0.447 mmol)을 건조 THF 2mL 중 중간체 3 (75 mg, 0.378 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 아르곤의 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. 4-클로로-6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.344 mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 95/5)에 의해 정제하여 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논을 담황색 검 (115 mg, 74% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00084
Figure pct00085
4-클로로-6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (650 mg, 2.387 mmol), 포스포르옥시 클로라이드 (0.334 mL, 3.58 mmol), 트리에틸아민 (0.665 mL, 4.77 mmol) 및 톨루엔 (12 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시키고, 여과하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 나머지 흑색 잔류물을 CH2Cl2 및 물에 녹이고, 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸아세테이트로 연화처리하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (630 mg, 91% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
Figure pct00087
6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올
6'-메톡시-5'-메틸-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (900 mg, 3.23 mmol), 포름아미딘 아세테이트 (521 mg, 4.85 mmol), 메탄올 (2.395 mL, 12.94 mmol) 중 나트륨 메톡시드 (5.4 M) 및 메탄올 (4 mL)의 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, CH2Cl2 중에 희석하고, 아세트산 (0.741 mL, 12.94 mmol)을 사용하여 중화시키고, H2O로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 2회 세척하고, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸아세테이트 중에서 연화처리하여 6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (669 mg, 수율 76%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00088
Figure pct00089
6'-메톡시-5'-메틸-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
실온에서 디메틸 카르보네이트 (3.82 mL, 45.4 mmol) 중 수소화나트륨 (60%, 153 mg, 6.36 mmol)의 교반 현탁액에 6'-메톡시-5'-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,3']비피리디닐-4-온 (1 g, 4.54 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류 (90℃)시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시키고, 1N HCl의 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 추가 분량의 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헵탄 / 에틸아세테이트 3/1)에 의해 정제하여 6'-메톡시-5'-메틸-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (975 mg, 수율 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
Figure pct00091
6'-메톡시-5'-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,3']비피리디닐-4-온
물 (10 mL) 중 아이오다이드 염 1-벤질-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 (참조: 문헌 [Tortolani, R.; Org. Lett., Vol. 1, No 8, 1999]) (3.61 g, 10.86 mmol)의 슬러리를 에탄올 (20 mL) 중 2-메톡시-5-아미노-3-피콜린 (1 g, 7.24 mmol) 및 탄산칼륨 (0.140 g, 1.013 mmol)의 환류 중인 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 추가 분량의 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트 1/1)에 의해 정제하여 6'-메톡시-5'-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,3']비피리디닐-4-온 (1.15 g, 수율 72%)을 담황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 1의 합성 - 방법 1b (반응식 1에 따름)
단계 3
CH2Cl2 (5 mL) 중 혼합물 6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (639 mg, 1.87 mmol)에 실온에서 산 클로라이드 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (306 mg, 2.06 mmol) 및 트리에틸아민 (0.522 mL, 3.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 정제용 역상 길슨 HPLC에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 CH2Cl2/1N NaOH로 추출하여 중화시키고, 유기 상을 상 분리 튜브를 통해 분리하고, 증발시켜 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (432 mg, 51% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
단계 2
(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.05 g, 4.63 mmol)를 TFA / CH2Cl2 (1/2) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 NaOH 1N에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00095
Figure pct00096
(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 1
X-Phos (0.96 g, 2.01 mmol, 0.3 당량), Pd2(dba)3 (0.615 g, 0.672 mmol, 0.1 당량), Cs2CO3 (4.38 g, 13.44 mmol, 2 당량)을 합하고, 아르곤으로 10분 동안 플러싱하였다. 이 혼합물에, 디옥산 (6 mL) 중 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (2.15 g, 6.72 mmol)의 용액 및 5-브로모-2-메톡시-3-메틸피리딘 (1.76 g, 8.73 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, AcOEt를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (6 mL) 중에 용해시키고, 5-브로모-2-메톡시-3-메틸피리딘 (1.76 g, 8.73 mmol), X-Phos (0.96 g, 2.01 mmol), Pd2(dba)3 (0.615 g, 0.672 mmol), Cs2CO3 (4.38 g, 13.44 mmol)을 함유하는 유리 바이알에 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, AcOEt를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2에 이어서 TBME, 이어서 TBME/MeOH 99/1 → 90/10)에 의해 정제하여 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 발포체 (2.05 g, 69% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00097
아세토니트릴 중에서의 가열 및 냉각에 의한 실시예 1의 결정화
실시예 1 1부 (예를 들어, 100 mg)를 아세토니트릴 5부 (화합물 100 mg 각각에 대해 0.5 mL)와 교반하면서 혼합하였다. 40-60℃까지 가열하여 용액을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 천천히 냉각되도록 하였다. 밤새 추가로 냉각시킨 후 (5℃), 침전이 관찰되었다. 침전이 전혀 관찰되지 않은 경우에는, 질소 스트림을 사용하고 밤새 냉각시키는 단계를 반복하여 에탄올의 부피를 감소시킬 수 있었다. 혼합물을 원심분리하여 에탄올을 제거하였다. 고체를 진공 하에 25℃ 및 70 mbar에서 건조시켰다. 131℃의 MP를 갖는 실시예 1의 결정질 무수 형태를 수득하였다. 이 결정질 형태는 또한 다른 방법 및/또는 용매 하에, 예컨대 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로판올 중에서 가열 및 냉각시키거나, 헵탄 중에서 슬러리화하거나, 또는 항용매로서 헵탄을 사용하여 THF 또는 3-메틸-1-부탄올 중에서 항용매를 첨가함으로써 관찰되었다. 이들 결과는 결정질 형태의 재현성 및 확장성을 보여줄 뿐만 아니라, 상기 기재된 실험 조건과 상이한 실험 조건 하에 동일한 형태를 제조할 수 있음을 시사한다.
실시예 1 무수 형태의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X2):
Figure pct00098
물 중 슬러리화에 의한 실시예 1의 3수화물 형태의 결정화
실온에서 실시예 1을 물 중에 슬러리화하여 (예를 들어, 물 10부 중 실시예 1 1부) 실시예 1의 3수화물 형태를 생성하였다. 결정을 원심분리에 의해 분리하고, 실내 환경에서 건조시켰다.
실시예 1 3수화물 형태의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X2):
Figure pct00099
실시예 1의 시트레이트 염의 제조
실시예 1 0.5 g (검정 91.8%)을 메틸에틸케톤 5 mL 및 물 0.25 mL 중에 용해시키고, 60℃에서 가열하였다. 시트르산 213 mg을 50℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 45℃에서 결정화가 일어났다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 메틸에틸케톤 1 mL로 3회 세척한 다음, 50℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 시트레이트 염의 원소 분석은 1:1 (1수화물) 형태를 나타내었다.
실시예 1 시트레이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):
Figure pct00100
실시예 1의 푸마레이트 염의 제조
실시예 1 0.5 g (검정 91.8%)을 아세토니트릴 15 mL 및 물 0.2 mL 중에 용해시키고, 76℃에서 가열하였다. 푸마르산 129 mg을 60℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 염이 침전되었고, 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 3회 세척한 다음, 50℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 푸마레이트 염의 원소 분석은 1:1 (1수화물) 형태를 나타내었다.
실시예 1 푸마레이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):
Figure pct00101
실시예 1의 나파디실레이트 염의 제조
실시예 1 0.5 g (검정 91.8%)을 60℃에서 무수 에탄올 5 mL 및 물 0.25 mL 중에 용해시켰다. 나프탈렌디술폰산 250 mg을 50℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 40℃에서 결정화가 일어났다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 에탄올 1 mL로 3회 세척한 다음, 50℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 나파디실레이트 염의 원소 분석은 2:1 (1수화물) 형태를 나타내었다.
실시예 1 나파디실레이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):
Figure pct00102
실시예 2-9를 실시예 1 (방법 1b)에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 10: (2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논
단계 1
DMF (5 mL) 중 2,4-디메틸-옥사졸-5-카르복실산 (36.4 mg, 0.258 mmol), HTBU (98 mg, 0.258 mmol), DIPEA (86μl, 0.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, DMF (0.4 mL) 중 6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (실시예 1, 방법 1b, 단계 2에서 제조됨) (80 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (86μl, 0.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 길슨 HPLC에 의해 직접적으로 정제하고, 이어서 합한 분획을 PL-HCO3 MP로 중화시켜 (2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논 (91 mg, 84% 수율)을 백색 동결건조된 분말로서 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 11-49 및 51-53을 실시예 10, 단계 1에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
실시예 54: {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논
CH2Cl2 (1.0 mL) 중 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (중간체 13으로부터 실시예 91, 단계 1을 이용하여 제조됨) (44 mg, 0.11 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (15 mg, 0.12 mmol), 벤즈트리아졸-1-올 (19 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 EDC (34 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL)와 포화 NaHCO3(수성) (2.0 mL) 사이에 분배시키고, 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하여 분리하였다. 진공 하에 농축시키고, 바이오타지? 아미노 실리카 겔을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 시클로헥산 / EtOAc, 100/0 → 0/100으로 용리하여 정제함으로써 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논을 백색 동결건조된 분말 (44 mg, 75% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 55를 실시예 54에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00134
Figure pct00135
실시예 56: {(S)-3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
CH2Cl2 (5 mL) 중 6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (97 mg, 0.196 mmol)에 0-10℃ 사이의 온도에서 산 클로라이드 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (36.7 mg, 0.235 mmol) 및 트리에틸아민 (0.035 mL, 0.254 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 3℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 정제용 역상 길슨 HPLC에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 PL-HCO3 MP로 중화시켜 {(S)-3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (38 mg, 41% 수율)을 백색 동결건조된 분말로서 수득하였다.
Figure pct00136
Figure pct00137
6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
(S)-3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (766.2 mg, 1.66 mmol)를 TFA / CH2Cl2 (1/2) 용액 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 NaOH 1N에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
Figure pct00138
Figure pct00139
(S)-3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
X-Phos (0.073 g, 0.154 mmol), Pd2(dba)3 (0.100 g, 0.110 mmol), NaOtBu (0.395 g, 4.11 mmol) 및 5-브로모-3-클로로-2-메톡시-피리딘 (0.732 g, 3.29 mmol)을 합하고, 아르곤의 스트림 하에 10분 동안 플러싱하였다. 이 혼합물에, THF (6 mL) 중 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (2.15 g, 6.72 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 /MeOH 99/1 → 95/5)에 의해 정제하여 (S)-3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 발포체 (0.766 g, 60% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
실시예 57: {(S)-3-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1 (120 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 진공 하에 농축시키고, 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아를 사용하여 용리하였다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 5-[4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아민 (61 mg, 90% 수율)을 수득하였다. 5-[4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아민 (30 mg, 0.079 mmol)을 CH2Cl2 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (15 mg, 0.10 mmol)의 격렬히 교반 중인 용액에 포화 NaHCO3(수성) (2.0 mL)과 함께 동시에 조금씩 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하여 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통한 용리에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하여 중화시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 {(S)-3-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논을 연황색 분말 (19 mg, 50% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00142
Figure pct00143
(S)-tert-부틸 3-(6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
유리 바이알에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (100 mg, 0.312 mmol), 이미도디탄산, 2-[5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-, 1,3-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (138 mg, 0.312 mmol), 탄산세슘 (203 mg, 0.62 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (29 mg, 0.03 mmol), X-Phos (51 mg, 0.11 mmol) 및 무수 디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 하고, CH2Cl2 (10 mL)와 물 (2 mL) 사이에 분배시키고, 2상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하여 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트를 황색 검 (120 mg, 48% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
이미도디탄산, 2-[5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-, 1,3-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르
CH2Cl2 (50 mL) 중 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1.72 g, 7.14 mmol), 트리에틸아민 (0.995 mL, 7.14 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 0.164 mmol)에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (3.89 g, 17.84 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발 건조시키고, 헵탄 (25 mL) 중에서 72시간 동안 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 헵탄 (10 mL)으로 세척하여 이미도디탄산, 2-[5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-, 1,3-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르를 베이지색 고체 (2.23 g, 71% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 58: {3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-아제티딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (186 mg, 0.312 mmol)에 TFA (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시켜 4-(아제티딘-3-일옥시)-(6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 디트리플루오로아세테이트를 갈색 검 (110 mg)으로서 수득하였다. CH2Cl2 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (19 mg, 0.128 mmol)의 격렬히 교반 중인 용액에 실온에서 포화 NaHCO3(수성) (2.0 mL) 및 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 4-(아제티딘-3-일옥시)-(6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 디트리플루오로아세테이트 (60 mg, 0.099 mmol)의 용액을 동시에 조금씩 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통한 용리에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하여 중화시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 {3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-아제티딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논을 황색 고체 (3.0 mg, 5% 수율 제2 단계)로서 수득하였다.
Figure pct00148
Figure pct00149
3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
유리 바이알에 3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 0.359 mmol), 5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (92 mg, 0.359 mmol), 탄산세슘 (234 mg, 0.718 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (33 mg, 0.036 mmol), X-Phos (58 mg, 0.122 mmol) 및 무수 디옥산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤의 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 마개를 막았다. 혼합물을 110℃에서 교반하면서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 갈색 검 (186 mg, 87% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00150
Figure pct00151
3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (20 mL) 중 3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (425 mg, 1.07 mmol)의 용액에 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (90 mg)에 이어서 포름산암모늄 (473 mg, 7.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, MeOH (20 mL)에 이어서 CH2Cl2 (20 mL)로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 / MeOH / 0.88 NH4OH, 100/0/0 → 90/10/1을 사용하여 정제함으로써 3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 검 (220 mg, 67% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00152
Figure pct00153
3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-히드록시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (217 mg, 1.25 mmol)를 THF (10 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, NaH (58 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 아르곤 하에 15분 동안 교반하고, 이어서 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3d]피리미딘 (250 mg, 0.963 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2로 희석하였다. 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / CH2Cl2, 50/50 → 0/100에 이어서 EtOAc를 사용하여 정제함으로써 3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 검 (425 mg, 111% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 59를 반응식 2에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00155
실시예 59: {(S)-3-[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
단계 4
5-브로모-2-메톡시-피리미딘 (0.218 mmol), X-Phos (28.4 mg, 0.060 mmol), Pd2(dba)3 (18.2 mg, 0.020 mmol) 및 Cs2CO3 (129 mg, 0.397 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 후, 디옥산 (2 mL) 중 (테트라히드로-피란-4-일)-[(S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-메타논의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 120℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 하이플로 상에서 여과하였다. 회수된 유기 상을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 역상 길슨 HPLC에 의해 정제하고, 합한 분획을 SCX-2 카트리지로 통과시켜 (카트리지를 아세토니트릴, CH2Cl2 및 MeOH로 세척한 다음, MeOH 중 NH3 3.5 N의 용액을 사용하여 목적 생성물을 방출시켰음) 중화시킴으로써 {(S)-3-[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (18.7 mg, 21% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00156
Figure pct00157
(테트라히드로-피란-4-일)-[(S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-메타논
단계 3
[(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (10.9 g, 25.8 mmol)의 용액을 메탄올 (300 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 Pd(OH)2 (2 g, 14.24 mmol) 및 포름산암모늄 (3.35 g, 51.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하고, 고진공 하에 2시간 동안 증발시켜 (테트라히드로-피란-4-일)-[(S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-메타논 (8.45 g, 95% 수율)을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00158
Figure pct00159
[(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
단계 2
CH2Cl2 4mL 중 6-벤질-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (420 mg, 1.35 mmol)의 용액에 테트라히드로-피란-4-카르보닐 클로라이드 (0.210 mL, 1.637 mmol) 및 Et3N (0.380 mL, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, H2O로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH 95/5)에 의해 정제하여 [(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (420 mg, 73% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00160
Figure pct00161
6-벤질-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
단계 1
CH2Cl2 2mL 중 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (560 mg, 1.364 mmol)의 용액에 TFA (1.576 mL, 20.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 이솔루트 SCX-2 카트리지(10g)를 통해 (i) MeOH (ii) NH3/MeOH를 사용하여 과량의 TFA를 제거하고, 염기성 분획을 진공 하에 증발시켜 6-벤질-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (420 mg, 정량적 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 60-62를 실시예 59에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00163
Figure pct00164
실시예 63은 반응식 2에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00165
실시예 63: 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
단계 3
1-[(S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온 (47.8 mg, 0.173 mmol), X-Phos (28 mg, 0.059 mmol) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (17.90 mg, 0.017 mmol)을 합하고, 아르곤으로 몇분 동안 플러싱한 후, 탈기된 디옥산을 첨가하였다. 이어서, 5-브로모-2-메톡시-3-트리플루오로메틸-피리딘 (중간체 1) (54.5 mg, 0.213 mmol) 및 Cs2CO3 (113 mg, 0.346 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉된 튜브에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 하이플로 상에서 여과하고, 증발시켰다. 정제용 역상 길슨 HPLC에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 PL-HCO3 MP 상에서 중화시켜 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온 (26 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00166
Figure pct00167
1-[(S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온
단계 2
Pd(OH)2 (150 mg, 1.070 mmol)를 둥근 플라스크에 넣고, 아르곤 하에 5분 동안 플러싱하였다. MeOH 22mL 중 1-[(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온 (560 mg, 1.528 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 포름산암모늄 (482 mg, 7.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 (70℃) 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 1-[(S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온을 수득하였다. 추가 정제는 없었다 (m= 420 mg, 정량적 수율).
Figure pct00168
Figure pct00169
1-[(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온
단계 1
THF 5mL 중 1-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온 (중간체 2) (358 mg, 2.503 mmol)의 용액에 Ar 하에 NaH (108 mg, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.925 mmol) 및 THF 5 mL를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬-크로마토그래피에 의해 이스코 컴패니언(Isco Companion) 시스템 (SiO2 12g) CH2Cl2 /MeOH(95/5)을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 증발시키고, 고진공 상에서 건조시켜 1-[(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온 (m= 560 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 64를 실시예 63에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00171
Figure pct00172
실시예 65: 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
유리 바이알에 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (중간체 13으로부터 실시예 91의 단계 1을 이용하여 제조됨) (75 mg, 0.16 mmol), 2-브로모피리딘 (1 mL, 10.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 PL-HCO3 MP 상에서 중화시켜 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 밝은 갈색 고체 (19 mg, 25% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00173
Figure pct00174
실시예 66: 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘
유리 바이알에 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (중간체 13으로부터 실시예 91의 단계 1을 이용하여 제조됨) (75 mg, 0.16 mmol), 2-브로모피리미딘 (55 mg, 0.342 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 PL-HCO3 MP 상에서 중화시켜 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 갈색 고체 (17 mg, 21% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 67은 반응식 4에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00176
실시예 67: 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
CH2Cl2 (100 mL) 중 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 24) (13.4 g, 27.1 mmol)의 용액에 TFA (41.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 2M NaOH(수성) (300 mL)와 CH2Cl2 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 발포체를 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 CH2Cl2 (50 mL) 중 프로피오닐 클로라이드 (2.63 g, 28.5 mmol)의 격렬히 교반 중인 용액에 포화 NaHCO3(수성) (50 mL)과 함께 동시에 조금씩 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 프로피오닐 클로라이드 (0.566g, 6.12 mmol)를 첨가하고, 계속해서 20분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 검을 EtOAc (100 mL) 중에서 교반하고, 생성된 고체를 여과하였다 (9.4 g). 모액을 진공 하에 농축시키고, 바이오타지? 아미노 실리카 겔을 통한 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc / MeOH, 100/0 → 90/10으로 용리하여 정제함으로써 황색 발포체를 수득하였으며, 이어서 이를 EtOAc (20 mL) 중에서 교반하고, 생성된 고체를 여과하였다 (870 mg). 고체의 두 배치 모두를 합하고, 환류 중인 EtOAc (50 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온을 무색 고체 (9.42 g, 76% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 67에 대한 대안적 합성
2-Me-THF (100 mL) 중 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 24) (29.04 g, 58.73 mmol)의 용액을 수성 HCl 용액 (150 mL, 31%)에 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)과 이소프로필 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배시키고, 상부 유기 상을 경사분리하였다. 수성 상을 25% NaOH (수성) (200 g)와 2-Me-THF (200 mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 수집하고, 건조시켰다. 트리에틸아민 (16.32 mL, 117.48 mmol)을 유기 상에 첨가하고, 이어서 0℃에서 프로피오닐 클로라이드 (6.0 g, 64.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (110 mL)로 세척하고, 생성된 유기 상을 진공 하에 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 잔류물을 이소프로판올 및 메틸 tert-부틸 에테르로 재결정화하여 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온을 무색 고체 (17.2 g, 65% 수율)로서 수득하였다.
아세토니트릴/물 중에서의 가열에 의한 실시예 67의 결정화
실시예 67 2.0 g (4.440 mol)을 75℃에서 아세토니트릴 10 mL 및 물 0.5 mL 중에 용해시켰다. 용액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하여 현탁액을 생성하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 2회 세척한 다음, 24℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 물질의 원소 분석은 물이 없는 형태를 나타내었다.
실시예 67 무수 형태의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):
Figure pct00178
실시예 67의 포스페이트 염의 제조
실시예 67 2.0 g (4.440 mol)을 75℃에서 아세토니트릴 10 mL 및 물 0.5 mL 중에 용해시켰다. 오르토-인산 85% (4.440 mol) 512 mg을 70℃에서 첨가하였다. 70℃에서 결정화가 신속하게 일어났다. 현탁액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 현탁액을 아세토니트릴 10 ml로 희석하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 3회 세척한 다음, 24℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 포스페이트 염의 원소 분석은 1:1 (물이 없는) 형태를 나타내었다.
실시예 67 포스페이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):
Figure pct00179
실시예 67의 히드로클로라이드 염의 제조
실시예 67 2.0 g (4.440 mol)을 70℃에서 아세토니트릴 20 mL 및 물 1.0 mL 중에 용해시켰다. 염산 37% (4.440 mol) 459 mg을 70℃에서 첨가하였다. 70℃에서 결정화가 신속하게 일어났다. 현탁액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 3회 세척한 다음, 24℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. HCl 염의 원소 분석은 1:1 (물이 없는) 형태를 나타내었다.
실시예 67 히드로클로라이드 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):
Figure pct00180
실시예 67의 히푸레이트 염의 제조
실시예 67 0.4 g (0.888 mmol)을 70℃에서 아세토니트릴 8 mL 및 물 0.2 mL 중에 용해시켰다. 히푸르산 (0.888 mmol) 167 mg을 70℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 40℃에서 결정화가 일어났다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 3회 세척한 다음, 50℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다.
실시예 67 히푸레이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):
Figure pct00181
실시예 68-69를 실시예 67에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 70: 1-(4-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논
(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 24) (160 mg, 0.32 mmol)를 CH2Cl2 (2.0 mL) 중에 용해시키고, TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 [6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]-(S)-피롤리딘-3-일-아민 디트리플루오로아세테이트를 갈색 검 (160 mg)으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. [6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]-(S)-피롤리딘-3-일-아민 디트리플루오로아세테이트 (40 mg, 0.06 mmol)에 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산 (12 mg, 0.07 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.26 mmol), CH2Cl2 (3.0 mL)에 이어서 HBTU (29 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 한 다음, CH2Cl2 (10 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통한 용리에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하여 중화시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 1-(4-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논을 연황색 고체 (19 mg, 50% 수율, 제2 단계에 대한 것임)로서 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 71-80을 실시예 70에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 81: 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (중간체 20) (60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 [6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)]-(S)-피롤리딘-3-일)아민 디트리플루오로아세테이트 (60 mg)를 수득하였다. [6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]-(S)-피롤리딘-3-일)아민 디트리플루오로아세테이트 (30 mg, 0.053 mmol)를 CH2Cl2 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 프로피오닐 클로라이드 (7 mg, 0.07 mmol)의 격렬히 교반 중인 용액에 포화 NaHCO3(수성) (2.0 mL)과 함께 동시에 조금씩 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL) 및 포화 NaHCO3(수성) (2.0 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하여 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통한 용리에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하여 중화시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온을 무색 분말 (7 mg, 21% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 82-83을 실시예 81에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 84: (테트라히드로-피란-4-일)-{(S)-3-{6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일}-메타논
아세토니트릴 (1.0 ml) 중 6-(5-(트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (중간체 19) (59 mg)에 BOP (114 mg, 0.258 mmol) 및 DBU (0.060 ml, 0.398 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1분 동안 정치시킨 다음, 아세토니트릴 (1.0 ml) 중 [(S)-3-아미노-피롤리딘-1-일-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (중간체 5) (79 mg, 0.398 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 25시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 역상 길슨 HPLC에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통한 용리에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하여 중화시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc / MeOH 100 / 0 → 80 / 20을 사용하여 정제함으로써 (테트라히드로-피란-4-일)-{(S)-3-{6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일}-메타논 (19 mg, 6% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 85: {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
CH2Cl2 (2 mL) 중 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (중간체 13으로부터 실시예 91, 단계 1을 이용하여 제조됨) (23.0 mg, 0.058 mmol) 및 트리에틸아민 (0.016 mL, 0.116 mmol)의 용액에 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (11.6 mg, 0.058 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (2 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 정제를 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 수행하고, 이어서 합한 분획을 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통한 용리에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하여 중화시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (25 mg, 58% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 86을 실시예 85에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 87: (4-히드록시-피페리딘-1-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논
둥근 바닥 플라스크에 들은 CH2Cl2 (5 mL)에 포스겐 (톨루엔 중 20% 용액, 0.20 mL, 0.379 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 5℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (1.0 mL) 중 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (중간체 13으로부터 실시예 91, 단계 1을 이용하여 제조됨) (50.0 mg, 0.126 mmol) 및 트리에틸아민 (0.053 mL, 0.380 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 아르곤 하에 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 아르곤의 스트림을 혼합물 내로 버블링시켜 증발 건조시킴으로써 갈색 검을 수득하였다. CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시켜 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드를 CH2Cl2 중 용액으로서 수득하였다.
Figure pct00200
상기 용액을 추가 정제 없이 사용하였다. 상기 용액 1.5 mL를 CH2Cl2 중 피페리딘-4-올 (6.4 mg, 0.063 mmol) 및 트리에틸아민 (0.053 mL, 0.380 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. CH2Cl2 (2 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (2 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통한 용리에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하여 중화시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 (4-히드록시-피페리딘-1-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논을 연황색 분말 (22 mg, 64% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 88을 실시예 87에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00202
Figure pct00203
실시예 89: 1-(4-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에타논
CH2Cl2 (2 mL) 중 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (중간체 13으로부터 실시예 91, 단계 1을 이용하여 제조됨) (25 mg, 0.063 mmol) 및 트리에틸아민 (0.013 mL, 0.095 mmol)의 용액에 3-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-1-메틸-3H-이미다졸-3-이움 아이오다이드 (중간체 6) (15 mg, 0.063 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL)와 포화 NaHCO3(수성) (2 mL) 사이에 분배시키고, 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통한 용리에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하여 중화시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 1-(4-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에타논을 연황색 분말 (9 mg, 25% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00204
Figure pct00205
실시예 90: (S)-3-[6-(5-시아노-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (2 mL) 중 2-메톡시-5-[4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-니코티노니트릴 (중간체 11 및 실시예 1, 방법 1b, 공정 단계 2를 이용하여 제조됨) (25.0 mg, 0.071 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.29 mmol)의 용액에 메틸 카르보노클로리데이트 (0.006 mL, 0.078 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (2 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (1 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 상 분리 튜브를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 정제를 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 수행하고, 이어서 합한 분획을 이솔루트? SCX-2 카트리지를 통한 용리에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하여 중화시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시켜 (S)-3-[6-(5-시아노-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (10 mg, 35% 수율)를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00206
Figure pct00207
실시예 91: {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논
단계 2
DMF (1 mL) 중 옥사졸-4-카르복실산 (27 mg, 0.24 mmol) 및 HBTU (89 mg, 0.24 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (100 mg, 0.214 mmol) 및 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 합한 분획을 PL-HCO3 MP 상에서 중화시켜 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논을 황색 고체 (38 mg, 36% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00208
Figure pct00209
6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드
단계 1
CH2Cl2 (5 mL) 중 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0g, 1.69 mmol)를 디에틸 에테르 중 2M 무수 HCl (25.3 mL, 50.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드를 황색 고체 (1.01g, 128% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00210
유리 염기는, 디히드로클로라이드 염을 디클로로메탄과 1N 수산화나트륨 용액(수성) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리하고, 진공 하에 증발시켜 생성할 수 있다.
Figure pct00211
실시예 92를 실시예 91에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00212
Figure pct00213
실시예 95를 실시예 1, 방법 1a에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 반응식 8에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00214
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-2000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 방지, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
생물학적 평가
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가할 수 있다.
생물학적 검정
1 효소적 PI3K 알파 및 PI3K 델타 이소형 억제 측정
1.1 지질 키나제 활성 시험
실시예 1-117의 화합물의 PI3 키나제 억제제로서의 효능은 하기와 같이 입증할 수 있다:
절반 면적의 코스타(COSTAR), 96웰 플레이트의 웰당 50 μl의 최종 부피로 키나제 반응을 수행하였다. 본 검정에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨의 최종 농도는 각각 5 μM 및 6 μg/mL였다. PI3 키나제, 예를 들어 PI3 키나제 δ를 첨가하여 반응을 개시하였다.
p110δ. 검정 성분을 하기와 같이 웰마다 첨가하였다:
● 칼럼 2-1에 웰당 5% DMSO 중 시험 화합물 10 μl.
● 칼럼 1의 처음 4개의 웰 및 칼럼 12의 마지막 4개의 웰에 5% vol/vol DMSO 10 μl를 첨가하여 총 활성을 측정하였다.
● 칼럼 1의 마지막 4개의 웰 및 칼럼 12의 처음 4개의 웰에 10 μM 대조군 화합물을 첨가하여 백그라운드를 측정하였다.
● 플레이트당 '검정 혼합물' 2 mL를 제조하였다:
HEPES 검정 완충제 1.912 mL
웰당 5 μM의 최종 농도를 제공하는 ATP의 3 mM 원액 8.33 μl
활성일에 웰당 0.05 μCi를 제공하는 [33P]ATP 1 μl
웰당 6 μg/mL의 최종 농도를 제공하는 1 mg/mL PI 원액 30 μl
웰당 1 mM의 최종 농도를 제공하는 MgCl2의 1 M 원액 5 μl
● 웰당 20 μl의 검정 혼합물을 첨가하였다.
● 플레이트당 '효소 혼합물' 2 mL를 제조하였다 (키나제 완충제 2 mL 중 PI3 키나제 p110β x* μl). '효소 혼합물'은 검정 플레이트에 첨가하는 동안 얼음 상에서 유지시켰다.
● 웰당 20 μl의 '효소 혼합물'을 첨가하여 반응을 개시하였다.
● 이어서, 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다.
● 웰당 50 μl의 WGA-SPA 비드 (밀 배아 응집소-코팅된 섬광 근접 검정 비드) 현탁액을 첨가하여 반응을 종결하였다.
● 탑실-S(TopSeal-S) (폴리스티렌 마이크로플레이트용 가열 밀봉, 퍼킨엘머 LAS [도이칠란트] 게엠베하(PerkinElmer LAS [Deutschland] GmbH), 독일 로트가우)를 사용하여 검정 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 60분 이상 인큐베이션하였다.
● 이어서, 검정 플레이트를 주앙(Jouan) 벤치 탑 원심분리기 (주앙 인크.(Jouan Inc.), 프랑스 낭트)를 사용하여 2분 동안 1500 rpm에서 원심분리하였다.
● 검정 플레이트를 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 계수하였다 (각 웰당 20초 동안 계수).
* 효소 부피는 사용된 배치의 효소 활성에 따라 달라진다.
보다 바람직한 검정에서, 키나제 반응은 저부피 비-결합 코닝(CORNING) 384 웰 흑색 플레이트 (카탈로그 번호 #3676)의 웰당 10 μl의 최종 부피로 수행하였다. 본 검정에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨 (PI)의 최종 농도는 각각 1 μM 및 10 μg/mL였다. ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다.
검정 성분을 하기와 같이 웰마다 첨가하였다:
칼럼 1-20에 웰당 90% DMSO 중 시험 화합물 50 nl, 단일로 8가지 농도 (1/3 및 1/3.33 연속 희석 단계).
· 저 대조군: 칼럼 23-24의 웰 절반에 90% DMSO 50 nl (최종 0.45%).
· 고 대조군: 칼럼 23-24의 다른 절반에 참조 화합물 (예를 들어, WO 2006/122806에서 실시예 7의 화합물) 50 nl (최종 2.5 μM).
· 표준물: 칼럼 21-22에 시험 화합물로서 직전에 언급된 바와 같이 희석된 참조 화합물 50 nl.
· 검정당 20 mL의 '완충제'를 제조하였다:
1M 트리스 HCl pH 7.5 200 μl (최종 10 mM)
1M MgCl2 60 μl (최종 3 mM)
2M NaCl 500 μl (최종 50 mM)
10% CHAPS 100 μl (최종 0.05%)
100mM DTT 200 μl (최종 1mM)
나노순수(nanopure water) 18.94 mL
· 검정당 10 mL의 'PI'를 제조하였다:
3% 옥틸글루코시드 중에서 제조된 200 μl의 1 mg/mL l-알파-포스파티딜이노시톨 (소의 간, 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids) 카탈로그 번호 840042C MW=909.12) (최종 10 μg/mL)
'완충제' 9.8 mL
· 검정당 10 mL의 'ATP'를 제조하였다:
웰당 1 μM의 최종 농도를 제공하는 3 mM ATP 원액 6.7 μl
'완충제' 10 mL
· 검정당 각각의 PI3K 구축물 2.5 mL를 하기 최종 농도로 'PI' 중에서 제조하였다:
10 nM PI3K 알파 EMV B1075
25 nM 베타 EMV BV949
10 nM 델타 EMV BV1060
150 nM 감마 EMV BV950
· 웰당 5 μl의 'PI/PI3K'를 첨가하였다.
· 웰당 5 μl의 'ATP'를 첨가하여 반응을 개시하였다.
· 이어서, 플레이트를 실온에서 60분 (알파, 베타, 델타) 또는 120분 (감마) 동안 인큐베이션하였다.
· 10 μl의 키나제-글로(Kinase-Glo) (프로메가(Promega) 카탈로그 번호 #6714)를 첨가하여 반응을 종결하였다.
· 10분 후에 검정 플레이트를 시너지(Synergy) 2 판독기 (바이오텍(BioTek), 미국 버몬트)에서 100 밀리초의 통합 시간 및 191로 설정된 감도로 판독하였다.
· 출력값: 고 대조군은 약 60,000 카운트이고, 저 대조군은 30,000 카운트 이하였다.
· 본 발광 검정은 0.4 내지 0.7의 유용한 Z' 비를 제공하였다.
Z' 값은 검정의 확실성의 보편적인 척도이다. 0.5 내지 1.0의 Z'는 탁월한 검정으로 간주된다.
본 검정을 위해, 언급된 PI3K 구축물을 하기와 같이 제조하였다:
1.2 유전자 구축물의 제조
2종의 상이한 구축물 BV 1052 및 BV 1075를 사용하여 화합물 스크리닝을 위한 PI3 키나제 α 단백질을 제조하였다.
PI3Kα BV-1052 p85(iSH2)-Gly 링커-p110a(D20aa)-C-말단 His 태그
p85 서브유닛의 내부 SH2 도메인 (iSH2) 및 p110-a 서브유닛 (최초 20개의 아미노산 결실)에 대한 PCR 생성물을 제조하고, 중첩 PCR에 의해 융합시켰다.
먼저 프라이머
gwG130-p01 (5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 1) 및
gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3') (서열 2)
를 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 iSH2 PCR 생성물을 제조하였다.
이어서 제2 PCR 반응에서, 게이트웨이(Gateway) (인비트로젠 아게(Invitrogen AG), 스위스 바젤) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을, 프라이머
gwG130-p03 (5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 3) 및
gwG152-p04 (5'-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3') (서열 4)
를 사용하여 각각 p85 iSH2 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 첨가하였다.
먼저 프라이머
gwG152-p01 (5'-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3') (서열 5) 및
gwG152-p02 (5'-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3') (서열 6)
를 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 p110-a 단편을 또한 제조하였다.
후속 PCR 반응에서, 링커 서열 및 히스티딘 태그를, 프라이머
gw152-p03 (5'-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3') (서열 7) 및
gwG152-p06 (5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3') (서열 8)
을 사용하여 각각 p110-a 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 첨가하였다.
상기 언급된 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 AttB2 재조합 서열
(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3') (서열 9)
을 함유하는 프라이머를 사용하여 iSH2 단편의 3' 말단 및 p110-a 단편의 5' 말단에서 중첩 링커에 의한 제3 PCR 반응으로 p85-iSH2/p110-a 융합 단백질을 조립하였다.
상기 최종 생성물을 (인비트로젠) OR 반응에서 공여 벡터 pDONR201로 재조합시켜 ORF318 진입 클론을 제조하였다. 상기 클론을 서열분석에 의해 검증하고, 게이트웨이 LR 반응에서 사용하여, 삽입물을 바큘로바이러스 발현 벡터 LR410 제조용의 게이트웨이 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로젠) 벡터 내로 전달하였다.
PI3Kα BV-1075 p85(iSH2)-12 XGly 링커-p110a(D20aa)-C-말단 His 태그
벡터 pBlueBac4.5로 클로닝된 p85 단편 및 p110-a 단편으로 구성된 바큘로바이러스 BV-1075에 대한 구축물을 3-부분 라이게이션으로 제조하였다. p85 단편을 Nhe/Spe로 소화된 플라스미드 p1661-2로부터 유도하였다. p110-a 단편을 SpeI/HindIII 단편으로서 LR410 (상기 참조)으로부터 유도하였다. 클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로젠)를 Nhe/HindIII으로 소화시켰다. 이로써 구축물 PED 153.8을 생성하였다.
p85 성분 (iSH2)은 주형으로서 ORF 318 (상기 기재되어 있음), 및 1개의 정방향 프라이머
KAC1028 (5'-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC) (서열 10) 및 2개의 역방향 프라이머
KAC1029 (5'-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC) (서열 11) 및
KAC1039 (5'-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC) (서열 12)
를 사용하여 PCR에 의해 제조하였다.
상기 2개의 역방향 프라이머는 중첩되며, 12x Gly 링커 및 p110a 유전자의 N-말단 서열을 SpeI 부위로 도입시켰다. 12x Gly 링커는 BV1052 구축물에서 링커를 대체하였다. PCR 단편을 pCR2.1 TOPO (인비트로젠)로 클로닝하였다. 생성된 클론 중 p1661-2가 정확한 것으로 결정되었다. 상기 플라스미드를 Nhe 및 SpeI로 소화시키고, 생성된 단편을 겔-단리하고, 서브클로닝을 위해 정제하였다.
상기 p110-a 클로닝 단편을 클론 LR410 (상기 참조)을 SpeI 및 HindIII으로 효소 소화시켜 제조하였다. SpeI 부위는 p110a 유전자의 코딩 영역에 존재하였다. 생성된 단편을 겔-단리하고, 서브클로닝을 위해 정제하였다.
클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로젠)를 Nhe 및 HindIII으로 효소 소화시켜 제조하였다. 절단 벡터를 퀴아젠(Qiagen) (퀴아젠 N.V(Quiagen N.V), 네덜란드 벤로) 칼럼으로 정제한 후, 소 창자 알칼리성 포스파타제 (CIP) (뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England BioLabs), 매사추세츠주 입스위치)를 사용하여 탈인산화하였다. CIP 반응의 완료 후, 절단 벡터를 다시 칼럼 정제하여 최종 벡터를 제조하였다. 로슈 래피드(Roche Rapid) 리가제 및 판매자의 설명서를 이용하여 3-부분 라이게이션을 수행하였다.
PI3Kβ BV-949 p85(iSH2)-Gly 링커-p110b(전장)-C-말단 His 태그
p85 서브유닛의 내부 SH2 도메인 (iSH2) 및 전장 p110-b 서브유닛에 대한 PCR 생성물을 제조하고, 중첩 PCR에 의해 융합시켰다.
먼저 프라이머
gwG130-p01 (5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 1) 및
gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3') (서열 2)
를 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 iSH2 PCR 생성물을 제조하였다.
이어서, 제2 PCR 반응에서 게이트웨이 (인비트로젠) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을, 프라이머
gwG130-p03 (5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 3) 및
gwG130-p05 (5'-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3') (서열 13)
를 사용하여 각각 p85 iSH2 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 첨가하였다.
먼저 프라이머
gwG130-p04 (5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3') (서열 4) (링커 서열 및 p110-b의 5' 말단을 함유함) 및
gwG130-p06 (5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3') (서열 14) (히스티딘 태그에 융합된 p110-b의 3' 말단의 서열을 함유함)
을 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 p110-b 단편을 또한 제조하였다.
상기 언급된 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 AttB2 재조합 서열
(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3') (서열 15)
을 함유하는 프라이머를 사용하여 iSH2 단편의 3' 말단 및 p110-b 단편의 5' 말단에서 링커의 중첩 PCR 반응에 의해 p85-iSH2/p110-b 융합 단백질을 조립하였다.
상기 최종 생성물을 게이트웨이 (인비트로젠) OR 반응에서 공여 벡터 pDONR201 내로 재조합시켜 ORF253 진입 클론을 제조하였다. 상기 클론을 서열분석에 의해 검증하고, 게이트웨이 LR 반응에서 사용하여, 삽입물을 바큘로바이러스 발현 벡터 LR280 제조용의 게이트웨이 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로젠) 벡터 내로 전달하였다.
PI3Kδ BV-1060 p85(iSH2)-Gly 링커-p110d(전장)-C-말단 His 태그
p85 서브유닛의 내부 SH2 도메인 (iSH2) 및 전장 p110-d 서브유닛에 대한 PCR 생성물을 제조하고, 중첩 PCR에 의해 융합시켰다.
먼저 프라이머
gwG130-p01 (5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 1) 및
gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3') (서열 2)
를 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 iSH2 PCR 생성물을 제조하였다.
이어서, 제2 PCR 반응에서 게이트웨이 (인비트로젠) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을, 프라이머
gwG130-p03 (5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 3) 및
gwG154-p04 (5'-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3') (서열 16)
를 사용하여 각각 p85 iSH2 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 첨가하였다.
먼저 프라이머
gwG154-p01 (5'-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3') (서열 17) 및
gwG154-p02 (5'-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3') (서열18)
를 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 p110-a 단편을 또한 제조하였다.
후속 PCR 반응에서, 링커 서열 및 히스티딘 태그를, 프라이머
gw154-p03 (5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3') (서열 19) 및 gwG154-p06 (5'-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3') (서열 20)
을 사용하여 각각 p110-d 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 첨가하였다.
상기 언급된 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 게이트웨이 (인비트로젠) AttB2 재조합 서열
(5'-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3') (서열 21)
을 함유하는 프라이머를 사용하여 iSH2 단편의 3' 말단 및 p110-d 단편의 5' 말단에서 중첩 링커에 의한 제3 PCR 반응으로 p85-iSH2/p110-d 융합 단백질을 조립하였다.
상기 최종 생성물을 게이트웨이 (인비트로젠) OR 반응에서 공여 벡터 pDONR201 내로 재조합시켜 ORF319 진입 클론을 제조하였다. 상기 클론을 서열분석에 의해 검증하고, 게이트웨이 LR 반응에서 사용하여, 삽입물을 바큘로바이러스 발현 벡터 LR415 제조용의 게이트웨이 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로젠) 벡터 내로 전달하였다.
PI3Kγ BV-950 p110g(D144aa)-C-말단 His 태그
상기 구축물을 MRC 분자생물학 연구소, 로저 윌리암스 랩(Roger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, 영국 캠브리지)으로부터 수득하였다 (2003년 11월). 상기 구축물은 문헌 [Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943]에 기재되어 있다.
1.3 단백질 발현 및 정제
PI3K 이소형에 대한 재조합 바큘로바이러스 및 단백질의 제조 방법:
상이한 PI3 키나제 유전자를 함유하는 pBlue-Bac4.5 (a, b 및 d 이소형의 경우) 또는 pVL1393 (g의 경우) 플라스미드를, 판매자가 권장한 방법을 이용하여 바큘로골드(BaculoGold) WT 게놈 DNA (BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)와 공-형질감염시켰다. 이어서, 상기 형질감염으로부터 수득한 재조합 바큘로바이러스를 Sf9 곤충 세포 상에서 플라크-정제하여 재조합 단백질을 발현하는 몇몇 단리물을 수득하였다. 항-HIS 또는 항-이소형 항체 웨스턴으로 양성 클론을 선택하였다. PI3K 알파 및 델타 이소형의 경우에, PI3K의 최초 클로닝된 바이러스 스톡에 대해 제2 플라크-정제를 수행하였다. 전체 바큘로바이러스 단리물의 증폭을 낮은 감염 다중도 (moi)로 수행하여 단백질 생성을 위한 고역가, 저계대 스톡을 제조하였다. 바큘로바이러스는 BV1052 (α) 및 BV1075 (α), BV949 (β), BV1060 (δ) 및 BV950 (γ)으로 나타낸다.
단백질 생성은 2 l 유리 에를렌마이어(Erlenmyer) 플라스크 (110 rpm) 또는 웨이브-생물반응기 (22-25 rpm)에서 단백질-무함유 배지 중에 현탁된 Tn5 (트리코플루시아 니(Trichoplusia ni)) 또는 TiniPro (익스프레션 시스템즈, 엘엘씨(Expression Systems, LLC), 미국 캘리포니아주 우드랜드) 세포를 2-10의 moi로 39-48시간 동안 감염시키는 것 (계대 3 이하)을 포함하였다. 먼저, 10 l 작업 부피 웨이브-생물반응기의 절반 용적 (5L)을 3e5개 세포/mL의 밀도로 시딩하였다. 상기 반응기를 72시간의 세포 성장 단계 동안 15 rpm으로 요동시키고, 공기와 혼합한 5% 산소를 보충하였다 (분당 0.2 l). 감염 직전, 상기 웨이브-반응기 배양물을 밀도, 생존율에 대해 분석하고, 대략 1.5e6개 세포/mL로 희석하였다. 2-4시간 동안 추가 배양한 후, 100-500 mL의 고역가, 저계대 바이러스를 첨가하였다. 39-48시간의 감염 기간 동안 산소를 35%로 증가시키고, 요동 플랫폼 rpm을 25로 증가시켰다. 감염 중에 세포를 생존율, 직경 및 밀도에 대한 바이셀(Vicell) 생존율 분석기 (베크만 쿨터, 인크(Beckman Coulter, Inc), 미국 캘리포니아주 풀러톤) 생물공정으로 모니터링하였다. 다양한 파라미터 및 대사물 (pH, O2 포화도, 글루코스 등)의 노바 생물분석기(Nova Bioanalyzer) (노바 바이오메디칼 코포레이션(NOVA Biomedical Corp.), 미국 매사추세츠주 월탐) 판독값을, 수확할 때까지 매 12-18시간마다 취하였다. 웨이브-생물반응기 세포를 감염 후 40시간 이내에 수집하였다. 원심분리 (1500 rpm, 4℃)로 세포를 수집한 후, 용해 및 정제용 펠릿을 모으는 동안 얼음 상에 유지시켰다. 펠릿 풀을 소량의 비-보충된 저온의 그레이스(Grace) 배지 (프로테아제 억제제 무함유)를 사용하여 생성하였다.
HTS (BV1052)에 대한 PI3K 알파 정제 프로토콜
PI3K 알파를 하기 3개의 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (제너럴 일렉트릭 캄파니(General Electric Company) 소속의 지이 헬스케어(GE Healthcare), 미국 코네티컷주 페어필드) 상에서 고정된 금속 친화성 크로마토그래피, 슈퍼덱스(Superdex) 200 26/60 칼럼 (지이 헬스케어)을 이용한 겔 여과, 및 최종적으로 SP-XL 칼럼 (지이 헬스케어) 상에서 양이온 교환 단계. 모든 완충제를 4℃로 냉각시키고, 얼음 상의 냉각하에 용해를 수행하였다. 칼럼 분획화는 실온에서 신속하게 수행하였다.
전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용해 완충제 중에 용해시키고, 준비된 IMAC 칼럼에 적용하였다. 수지를 3-5 칼럼 부피의 용해 완충제, 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 칼럼 부피의 세척 완충제로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충제로 용리하였다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모으고, 준비된 GFC 칼럼에 적용하였다. GFC 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. GFC 칼럼으로부터의 풀을 저염 완충제 중에 희석하고, 준비된 SP-XL 칼럼에 적용하였다. 안정한 A280 기준선 흡광도가 얻어질 때까지 상기 칼럼을 저염 완충제로 세척하고, 20 칼럼 부피 구배 0 mM NaCl → 500 mM NaCl을 이용하여 용리하였다. 다시, SP-XL 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. 최종 풀을 50% 글리세롤을 함유하는 저장 완충제 중에 투석하고, -20℃에서 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시톨 키나제 검정에서 활성에 대해 검정하였다.
HTS (BV949)에 대한 PI3K 베타 정제 프로토콜
PI3K 베타를 하기 2개의 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬스케어) 상에서 고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC), 및 슈퍼덱스 200 26/60 칼럼 (지이 헬스케어)을 이용한 겔 여과 (GFC). 모든 완충제를 4℃로 냉각시키고, 얼음 상의 냉각하에 용해를 수행하였다. 칼럼 분획화는 실온에서 신속하게 수행하였다.
전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용해 완충제 중에 용해시키고, 준비된 IMAC 칼럼에 적용하였다. 수지를 3-5 칼럼 부피의 용해 완충제, 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 칼럼 부피의 세척 완충제로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충제로 용리하였다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모으고, 준비된 GFC 칼럼에 적용하였다. GFC 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. 최종 풀을 50% 글리세롤을 함유하는 저장 완충제 중에 투석하고, -20℃에서 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시톨 키나제 검정에서 활성에 대해 검정하였다.
HTS (BV950)에 대한 PI3K 감마 정제 프로토콜
PI3K 감마를 하기 2개의 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬스케어) 상에서 고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC), 및 슈퍼덱스 200 26/60 칼럼 (지이 헬스케어)을 이용한 겔 여과 (GFC). 모든 완충제를 4℃로 냉각시키고, 얼음 상의 냉각하에 용해를 수행하였다. 칼럼 분획화는 실온에서 신속하게 수행하였다. 전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용해 완충제 중에 용해시키고, 준비된 IMAC 칼럼에 적용하였다. 수지를 3-5 칼럼 부피의 용해 완충제, 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 칼럼 부피의 세척 완충제로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충제로 용리하였다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모으고, 준비된 GFC 칼럼에 적용하였다. GFC 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. 최종 풀을 50% 글리세롤을 함유하는 저장 완충제 중에 투석하고, -20℃에서 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시톨 키나제 검정에서 활성에 대해 검정하였다.
HTS (BV1060)에 대한 PI3K 델타 정제 프로토콜
PI3K 델타를 하기 3개의 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬스케어) 상에서 고정된 금속 친화성 크로마토그래피, 슈퍼덱스 200 26/60 칼럼 (지이 헬스케어)을 이용한 겔 여과, 및 최종적으로 Q-HP 칼럼 (지이 헬스케어) 상에서 음이온 교환 단계. 모든 완충제를 4℃로 냉각시키고, 얼음 상의 냉각하에 용해를 수행하였다. 칼럼 분획화는 실온에서 신속하게 수행하였다. 전형적으로, 동결된 곤충 세포를 고장성 용해 완충제 중에 용해시키고, 준비된 IMAC 칼럼에 적용하였다. 수지를 3-5 칼럼 부피의 용해 완충제, 이어서 45 mM 이미다졸을 함유하는 3-5 칼럼 부피의 세척 완충제로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유한 완충제로 용리하였다. 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모으고, 준비된 GFC 칼럼에 적용하였다. GFC 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. GFC 칼럼으로부터의 풀을 저염 완충제 중에 희석하고, 제조된 Q-HP 칼럼에 적용하였다. 안정한 A280 기준선 흡광도가 얻어질 때까지 상기 칼럼을 저염 완충제로 세척하고, 20 칼럼 부피 구배 0 mM NaCl → 500 mM NaCl을 이용하여 용리하였다. 다시, Q-HP 칼럼으로부터의 분획을 쿠마시 염색된 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질 함유 분획을 모았다. 최종 풀을 50% 글리세롤을 함유하는 저장 완충제 중에 투석하고, -20℃에서 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시톨 키나제 검정에서 활성에 대해 검정하였다.
IC50은 "엑셀 핏"과 함께 4-파라미터 곡선 핏팅 방식으로 결정하였다. 4-파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여 8가지 농도 (일반적으로 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030, 0.010 및 0.003 μM)에서의 각각의 화합물의 억제 %의 IC50 값 (IDBS XLfit)을 계산하였다. 다르게는, 4-파라미터 로지스틱 모델인 idbsXLfit 모델 204를 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
다르게는, ATP 고갈 검정의 경우에, 시험할 화학식 I의 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 웰당 0.5 μl씩 백색 384-웰 플레이트에 바로 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 10 μl의 10 nM PI3 키나제 및 5 μg/mL 1-알파-포스파티딜이노시톨 (PI), 이어서 10 μl의 2 μM ATP를 각 웰에 첨가하였다. 대략 50%의 ATP가 고갈될 때까지 반응을 수행한 후, 20 μl의 키나제-글로 용액 (프로메가 코포레이션, 미국 위스콘신주 매디슨)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 중지된 반응물을 5분 동안 인큐베이션한 후, 남은 ATP를 발광을 통해 검출하였다. 이어서, IC50 값을 결정하였다.
실시예 1-49 및 51-95의 화합물 중 일부는 다양한 파라로그 PI3K α, β, γ 및 δ에 대해 특정 수준의 선택성을 나타내었다.
적합하게는, 실시예 1-49 및 51-95의 화합물은 이소형 PI3Kδ에 대해, 예를 들어 상이한 파라로그 PI3K α 및 β에 대해 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같은 특정 수준의 선택성을 나타내었다.
이들 검정에서, IC50으로 나타내어진 활성의 범위는 바람직하게는 1 nM 내지 5000 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 약 1000 nM이다.
2. 세포 검정
2.1 Rat-1 세포에서의 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K)-매개 Akt 1/2 (S473) 인산화
인간 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K) 알파, 베타 또는 델타의 촉매 서브유닛의 미리스토일화 형태를 안정하게 과다발현하는 Rat-1 세포를, 완전 성장 배지 (10% (v/v) 태아 소 혈청, 1% (v/v) MEM 비 필수 아미노산, 10mM HEPES, 2mM L-글루타민, 10 μg/mL 퓨로마이신 및 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 둘베코의 변형 이글 배지 (DMEM 고 글루코스)) 30ul 중에서 7500개 (PI3K 알파), 6200개 (PI3K 베타) 또는 4000개 (PI3K 델타) 세포의 밀도로 384-웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃ / 5% CO2 / 95% 습도에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 384-웰 화합물 플레이트에서 희석하여 90% DMSO 중 40종의 시험 화합물에 대한 8-지점 연속 희석물, 뿐만 아니라 4종의 참조 화합물 + 16종의 고 대조군 및 16종의 저 (억제됨) 대조군을 수득하였다. 예비희석 플레이트는 허밍웰(Hummingwell) 나노리터 디스펜서를 이용하여 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 내로 화합물 용액 250 nl를 피펫팅하여 분배함으로써 제조하였다. 화합물을 완전 성장 배지 49.75 ul를 첨가하여 예비희석하였다. 예비희석된 화합물 용액 10ul를 384-웰 피펫터를 이용하여 세포 플레이트로 옮김으로써, 0.11%의 최종 DMSO 농도를 생성하였다. 세포를 37℃ / 5% CO2 / 95% 습도에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 제거하고, 세포를 알파스크린(AlphaScreen)? 슈어파이어(SureFire)? 검출을 위해 용해 완충제 20ul 중에서 용해시켰다.
p-AKT(Ser473)의 검출을 위해, 슈어파이어? p-Akt 1/2 (Ser473) 검정 키트 (퍼킨엘머, U.S.A)를 사용하였다. 세포 용해물 5ul를 384-웰 피펫터를 이용하여 검출용 384-웰 저부피 프록시플레이트(Proxiplate)로 옮겼다. 알파스크린? 슈어파이어? 시약의 첨가를 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 첫째로, 알파스크린? 수용자 비드를 함유하는 반응 완충제 + 활성화 완충제 혼합물 5ul를 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 둘째로, 알파스크린? 공여자 비드를 함유하는 희석 완충제 2ul를 첨가하고, 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 추가로 2시간 동안 상기와 같이 인큐베이션하였다. 플레이트를 표준 알파스크린? 세팅을 이용하여, 알파스크린? 호환 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
2.2 뮤린 B 세포 활성화의 측정
PI3Kδ는 세포가 B 세포 수용체 (BCR)를 통해 자극될 때 B 세포 기능을 조절하는 것으로 인식되어 있다 (문헌 [Okkenhaug et al. Science 297:1031 (2002)]). B 세포 활성화에 대한 화합물의 억제 특성을 평가하기 위해, 마우스 비장 항체로부터 유도된 뮤린 B 세포 상의 활성화 마커 CD86 및 CD69의 상향조절을 항-IgM을 사용한 자극 후에 측정하였다. CD69는 B 및 T 세포를 위한 널리 공지된 활성화 마커이다 (문헌 [Sancho et al. Trends Immunol. 26:136 (2005)]). CD86 (또한 B7-2로도 공지되어 있음)은 주로 B 세포를 비롯한 항원-제시 세포 상에서 발현된다. 휴지기의 B 세포는 CD86을 낮은 수준으로 발현하지만, 예를 들어 BCR 또는 IL-4 수용체의 자극 후에는 이를 상향조절한다. B 세포 상의 CD86은 T 세포 상의 CD28과 상호작용한다. 이 상호작용은 최적 T 세포 활성화 및 최적 IgG1 반응의 생성을 위해 필요하다 (문헌 [Carreno et al. Annu Rev Immunol. 20:29 (2002)]).
Balb/c 마우스로부터 비장을 수집하고, 비장세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 10 mM HEPES, 100 유닛/mL 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI로 단리 및 2회 세척하였다. 상기 방식으로 보충된 RPMI는 이하에서 배지로 지칭된다. 세포를 배지 중에서 2.5 X 106개 세포/mL로 조정하고, 세포 현탁액 200 μl (5 x106개 세포)를 96 웰 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다.
이어서, 배지 중 항-IgM mAb 50 μl (최종 농도: 30 μg/mL)를 첨가하여 세포를 자극하였다. 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 하기 항체 칵테일로 염색하였다: B 세포의 평가를 위한 항-마우스 CD86-FITC, 항-마우스 CD69-PerCP-Cy5.5, 항-마우스 CD19-PerCP, 및 T 세포의 평가를 위한 항-마우스 CD3-FITC, 항-마우스 CD69-PE (각 항체 2 μl/웰). 암실에서 실온 (RT)에서 1시간 후, 세포를 96 딥웰(Deepwell) 플레이트로 옮겼다. 세포를 2% FBS를 함유하는 PBS 1 mL로 1회 세척하고, 200 μl 중에 재현탁시킨 후, 샘플을 FACS 칼리버(Calibur) 유동 세포측정기 상에서 분석하였다. 림프구를 크기 및 입도에 따라 FSC/SSC 도트 플롯에서 게이팅하고, 추가로 CD19, CD3 및 활성화 마커 (CD86, CD69)의 발현을 분석하였다. BD 셀퀘스트(CellQest) 소프트웨어를 이용하여 CD19+ 또는 CD3+ 집단 내에서 활성화 마커에 대해 양성적으로 염색된 세포의 백분율로서 도트 블롯으로부터 데이터를 계산하였다.
화합물의 억제 특성을 평가하기 위해, 화합물을 먼저 DMSO 중에 용해 및 희석하고, 이어서 배지 중에 1:50 희석하였다. Balb/c 마우스로부터 비장세포를 단리하고, 재현탁시키고, 상기 기재된 바와 같이 96 웰 플레이트로 옮겼다 (200 μl/웰). 희석된 화합물 또는 용매를 플레이트에 첨가하고 (25 μl), 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 배양물을 항-IgM mAb 25 μl/웰 (최종 농도 30 μg/mL)로 37℃에서 24시간 동안 자극시키고, 항-마우스 CD86-FITC 및 항-마우스 CD19-PerCP로 염색하였다 (각 항체 2 μl/웰). CD19 양성 B 세포 상의 CD86 발현을 상기 기재된 바와 같이 유동 세포측정법에 의해 정량화하였다.
3 양 적혈구 (SRBC)에 대한 항체 생산의 측정.
간략하게, OFA 래트에게 제0일에 양 적혈구를 정맥내 주사하고, 조사 하에 화합물로 연속 4일 동안 (제0일에서 제3일) 경구 처리하였다. 비장 세포 현탁액을 제4일에 제조하고, 림프구를 인디케이터 세포 (SRBC) 및 보체의 존재 하에 연질 한천 상에 플레이팅하였다. SRBC-특이적 항체 (대부분 IgM 하위부류)의 분비 및 보체의 존재로 인한 인디케이터 세포의 용해는 플라크를 생성하였다. 플레이트당 플라크의 개수를 계수하고, 비장당 플라크의 개수로 나타내었다.
면역화: 5마리의 암컷 OFA 래트의 군을 제0일에 정맥내 주사에 의해 래트당 0.5ml의 부피로 2x108/ml SRBC (래보러토리 애니멀 서비시스 LAS(Laboratory Animal Services LAS), 노파르티스 파르마 아게로부터 얻음)로 면역화시켰다.
화합물 처리: 면역화 당일에 시작하여 연속 4일 동안 (제0, 1, 2 및 3일) 0.5% CMC, 0.5% 트윈80 중에 현탁된 화합물로 동물을 처리하였다. 화합물을 5 ml/kg 체중의 적용 부피로 용량 사이에 12시간 간격으로 1일 2회 경구 투여하였다.
비장 세포 현탁액의 제조:
제4일에, 동물을 CO2로 안락사시켰다. 비장을 제거하고, 칭량하고, 각각의 래트 비장에 대해 차가운 (4℃) 행크 평형 염 용액 (HBSS; 깁코(Gibco), pH 7.3, 페놀레드(Phenolred) 1mg/100ml 함유) 10 ml을 함유하는 플라스틱 튜브에 넣었다. 비장을 유리 포터로 균질화시키고, 5분 동안 얼음 상에 정치시키고, 상청액 1 ml를 새 튜브로 옮겼다. 세포를 HBSS 4 ml로 1회 세척한 다음, 상청액을 버리고, 펠릿을 HBSS 1 ml 중에 재현탁시켰다. 비장당 림프구 개수를 자동화 세포 카운터에 의해 측정하고, 비장 세포 현탁액을 30x106개/ml의 세포 농도로 조정하였다.
플라크 형성 검정:
연질 한천 페트리 디쉬를 HBSS 중 0.7% 아가로스 (SERVA)를 사용하여 제조하였다.
또한, 0.7% 아가로스 1 ml를 플라스틱 튜브에서 제조하고, 수조에서 48℃로 유지하였다. 30x106개/ml 비장 세포 현탁액 약 50 μl 및 40 x 108개/ml의 SRBC 50 μl를 첨가하고, 신속하게 혼합하고 (볼텍스(Vortex)), 준비된 아가로스 디쉬에 부었다. 페트리 디쉬를 약간 기울여, 아가로스 층 상에서 세포 혼합물의 균일한 분포를 달성하였다. 디쉬를 실온에서 15분 동안 정치시킨 다음, 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 기니아 피그 보체 1.4ml (하를란(Harlan); 10%)를 첨가하고, 37℃에서 추가로 60분 동안 인큐베이션을 계속하였다. 플레이팅된 B 세포에 의해 방출된 SRBC-특이적 항체가 그의 부근에서 항원 (SRBC)에 결합하였다. 이들 항원-항체 복합체는 보체를 활성화시켜, 적색 적혈구 층 내에 밝은 반점 (플라크)을 남기는 SRBC의 용해를 유발하였다. 플라크를 현미경을 이용하여 계수하였다.
플라크 형성 억제의 결정을 위해 하기 화학식을 이용하였다:
억제 % = C*100/V-100
상기 식에서: V= 비히클 군에 대한 평균 플라크 개수/비장; C= 화합물 처리군에 대한 평균 플라크 개수/비장
참고문헌:
N.K. Jerne & A.A. Nordin (1963) Plaque formation in agar by single antibody-producing cells. Science 140:405.
N.K. Jerne, A.A. Nordin & C. Henry (1963) The agar plaque technique for recognizing antibody-producing cells. In: "Cell Bound Antibodies", B. Amos & H. Koprowski, Eds., Wistar Inst. Press, Philadelphia pp.109-125.
생물학적 데이터
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
하기는 본 발명의 추가 실시양태이다:
실시양태 1: 하기 화학식 I의 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00219
상기 식에서,
Y는 O 또는 NR3으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐,
또는
-C(O)-R4로부터 선택되고,
여기서,
R4는 C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-술포닐-C1-C8-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-옥시, 헤테로시클릴-C1-C8-알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-옥시, 헤테로아릴-C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N-C1-C8-알킬-아미노 및 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있고;
여기서 C3-C12-시클로알킬 및 C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬에서의 'C3-C12-시클로알킬'은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 '헤테로시클릴'은 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아세티티닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로티오페닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 티에파닐 또는 옥세파닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
여기서 '헤테로아릴'은
푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서 '헤테로아릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
R2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 H, C1-C4-알킬 또는 할로-C1-C4-알킬로부터 선택되고;
m은 0 또는 1로부터 선택된다.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ib>
Figure pct00220
상기 식에서,
R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐,
또는
-C(O)-R4로부터 선택되고,
여기서,
R4는 C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-술포닐-C1-C8-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-옥시, 헤테로시클릴-C1-C8-알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-옥시, 헤테로아릴-C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N-C1-C8-알킬-아미노 및 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있고;
여기서 C3-C12-시클로알킬 및 C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬에서의 'C3-C12-시클로알킬'은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 '헤테로시클릴'은 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아세티티닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로티오페닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 티에파닐 또는 옥세파닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
여기서 '헤테로아릴'은
푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서 '헤테로아릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
R2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환된다.
실시양태 3: 실시양태 1 또는 2에 있어서, 하기 화학식 Ib'의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ib'>
Figure pct00221
실시양태 4: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ic>
Figure pct00222
상기 식에서,
R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐,
또는
-C(O)-R4로부터 선택되고,
여기서,
R4는 C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-술포닐-C1-C8-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-옥시, 헤테로시클릴-C1-C8-알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-옥시, 헤테로아릴-C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N-C1-C8-알킬-아미노 및 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있고;
여기서 C3-C12-시클로알킬 및 C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬에서의 'C3-C12-시클로알킬'은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 '헤테로시클릴'은 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아세티티닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로티오페닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 티에파닐 또는 옥세파닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
여기서 '헤테로아릴'은
푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서 '헤테로아릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
R2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환된다.
실시양태 5: 실시양태 1 또는 4에 있어서, 하기 화학식 Ic'의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ic'>
Figure pct00223
실시양태 6: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 Id>
Figure pct00224
상기 식에서,
R4는 C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-술포닐-C1-C8-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-옥시, 헤테로시클릴-C1-C8-알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-옥시, 헤테로아릴-C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N-C1-C8-알킬-아미노 및 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있고;
여기서 C3-C12-시클로알킬 및 C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬에서의 'C3-C12-시클로알킬'은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 '헤테로시클릴'은 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아세티티닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로티오페닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 티에파닐 또는 옥세파닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
여기서 '헤테로아릴'은
푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서 '헤테로아릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
R2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환된다.
실시양태 7: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ie>
Figure pct00225
상기 식에서,
R4는 C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-술포닐-C1-C8-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-옥시, 헤테로시클릴-C1-C8-알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-옥시, 헤테로아릴-C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N-C1-C8-알킬-아미노 및 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있고;
여기서 C3-C12-시클로알킬 및 C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬에서의 'C3-C12-시클로알킬'은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 '헤테로시클릴'은 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아세티티닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로티오페닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 티에파닐 또는 옥세파닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
여기서 '헤테로아릴'은
푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서 '헤테로아릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
R2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환된다.
실시양태 8: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Id'의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 Id'>
Figure pct00226
실시양태 9: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ie'의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ie'>
Figure pct00227
실시양태 10: 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 나프틸, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되는 것인 화합물.
실시양태 11: 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 존재할 경우에 -C(O)-R4이고, 여기서
R4가 헤테로시클릴, C4-C8-시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 'C3-C12-시클로알킬'이 비치환되거나 또는 플루오로, C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 '헤테로시클릴'이 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로시클릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
여기서 '헤테로아릴'이
푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-C4-알킬, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
여기서 '헤테로아릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 것인
화합물.
실시양태 12: 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 존재할 경우에 -C(O)-R4이고,
R4가 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
여기서 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'이 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 것인
화합물.
실시양태 13: 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, a) 시트레이트, 푸마레이트 또는 나파디실레이트; 또는
b) 포스페이트, 히드로클로라이드 또는 히푸레이트
로부터 선택된 염 형태의 화학식 I의 화합물.
실시양태 14: 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
실시양태 15: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
실시양태 16: PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
실시양태 17: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 18: 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3K 효소의 활성, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성을 조절하는 방법.
실시양태 19: 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PI3K 효소에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
실시양태 20: 실시양태 19에 있어서, 장애 또는 질환이 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부; 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부, 및 다발성 골수종을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 조혈계 기원의 암; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트룀병을 비롯하여 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 장애 또는 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 21: 실시양태 19에 있어서, 장애 또는 질환이 류마티스 관절염 (RA), 심상성 천포창 (PV), 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 후천성 A형 혈우병 (AHA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증 (MG), 쇼그렌 증후군 (SS), ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기 (CAU), 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, 이식 거부 및 조혈계 기원의 암으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 22: PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
실시양태 23: 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부; 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부, 및 다발성 골수종을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 조혈계 기원의 암; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수양 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트룀병을 비롯하여 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 장애 또는 질환으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
실시양태 24: 류마티스 관절염 (RA), 심상성 천포창 (PV), 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 후천성 A형 혈우병 (AHA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증 (MG), 쇼그렌 증후군 (SS), ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기 (CAU), 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, 이식 거부 및 조혈계 기원의 암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
실시양태 25: 방법 A의 단계:
b) 하기 화학식 E의 화합물을 탈보호시키는 단계,
<화학식 E>
Figure pct00228
(상기 식에서, PG2는 적합한 보호기를 나타내고, R1, Y 및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
c) 이어서, 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매와 함께 리간드를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에
R2-Hal
(상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐을 나타냄)
과 반응시키는 단계
[여기서, 화학식 E의 화합물은
d) 하기 화학식 C의 화합물로부터 PG1을 탈보호시키는 단계
<화학식 C>
Figure pct00229
(상기 식에서, PG1은 적합한 보호기를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
e) 이어서,
R1-Act
(상기 식에서, R1이 -C(O)-R4이고, 여기서 R4가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Act가 활성화 기 또는 히드록시 기를 나타내는 경우에, 커플링 반응은 아미드, 우레아 또는 카르밤산 에스테르 형성이거나; 또는
상기 식에서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고, Act가 할로겐을 나타내는 경우에, 커플링 반응은 아민 염기의 존재 하에 수행되거나, 또는 다르게는 상기 반응은 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매와 함께 리간드를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행됨)
와의 커플링 반응을 수행하는 단계
를 포함하여 제조하고;
여기서 화학식 C의 화합물은
a) 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 커플링시키는 단계
<화학식 A>
(상기 식에서, X는 할로겐을 나타내고, PG2는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 B>
Figure pct00231
(상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같고,
여기서 YH가 OH이고 X가 할로겐을 나타내는 경우에, 반응은 적합한 염기의 존재 하에 일어나거나, 또는
여기서 YH가 NR3H이고 X가 할로겐을 나타내는 경우에, 반응은 적합한 염기의 존재 하에 일어나거나, 또는
여기서 YH가 NR3H이고 X가 히드록시를 나타내는 경우에, 염기-촉진된 포스포늄 커플링 반응이 이용됨)
를 포함하여 제조함]
를 포함하거나;
또는, 다르게는, PG2가 R2를 나타내는 것인 화학식 A의 화합물로부터 출발하여, 상기 정의된 바와 같은 방법 A의 a), d) 및 e)의 단계를 포함하거나;
또는, 다르게는, 방법 B의 단계:
d) 하기 화학식 D의 화합물을 탈보호시키는 단계,
<화학식 D>
Figure pct00232
(상기 식에서, PG1은 적합한 보호기를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
e) 이어서,
R1-Act
(상기 식에서, R1이 -C(O)-R4이고, 여기서 R4가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Act가 활성화 기 또는 히드록시 기를 나타내는 경우에, 커플링 반응은 아미드, 우레아 또는 카르밤산 에스테르 형성이거나; 또는
상기 식에서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고, Act가 할로겐을 나타내는 경우에, 커플링 반응은 아민 염기의 존재 하에 수행되거나, 또는 다르게는 상기 반응은 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매와 함께 리간드를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행됨)
와의 커플링 반응을 수행하는 단계
[여기서, 화학식 D의 화합물은
b) 하기 화학식 C의 화합물로부터 PG1을 탈보호시키는 단계,
<화학식 C>
Figure pct00233
(상기 식에서, PG1은 적합한 보호기를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
c) 이어서, 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매와 함께 리간드를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에
R2-Hal
(상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐을 나타냄)
과의 커플링 반응을 수행하는 단계
를 포함하여 제조하고;
여기서 화학식 C의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 제조함]
를 포함하거나;
또는, 다르게는, PG1이 R1을 나타내는 것인 화학식 B의 화합물로부터 출발하여, 상기 정의된 바와 같은 방법 B의 단계 a), b) 및 c)를 포함하고,
원하는 경우에, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 변환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 변환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 변환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 이성질체의 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 단계를 포함하는,
실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 공정 또는 방법.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Tetrahydro-Pyrido-Pyrimidine Derivatives <130> PAT054234P1 <160> 21 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 1 cgagaatatg atagattata tgaagaat 28 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 2 tggtttaatg ctgttcatac gtttgtcaat 30 <210> 3 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 3 gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctac gaaggagata tacatatgcg agaatatgat 60 agattatatg aagaat 76 <210> 4 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 4 taccataatt ccaccaccac caccggaaat tccccctggt ttaatgctgt tcatacgttt 60 gtcaat 66 <210> 5 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 5 ctagtggaat gtttactacc aaatgg 26 <210> 6 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 6 gttcaatgca tgctgtttaa ttgtgt 26 <210> 7 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 7 gggggaattt ccggtggtgg tggtggaatt atggtactag tggaatgttt actaccaaat 60 gga 63 <210> 8 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 8 agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc gttcaatgca tgctgtttaa ttgtgt 56 <210> 9 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 9 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc 60 c 61 <210> 10 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 10 gctagcatgc gagaatatga tagattatat gaagaatata cc 42 <210> 11 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 11 gcctccacca cctccgcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45 <210> 12 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 12 tactagtccg cctccaccac ctccgcctcc accacctccg cc 42 <210> 13 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 13 actgaagcat cctcctcctc ctcctcctgg tttaatgctg ttcatacgtt tgtc 54 <210> 14 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 14 agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc agatctgtag tctttccgaa ctgtgtg 57 <210> 15 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 15 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc 60 c 61 <210> 16 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 16 tcctcctcct cctcctcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45 <210> 17 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 17 atgccccctg gggtggactg ccccat 26 <210> 18 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 18 ctactgcctg ttgtctttgg acacgt 26 <210> 19 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 19 attaaaccag gaggaggagg aggaggaccc cctggggtgg actgccccat gga 53 <210> 20 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 20 agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc ctgcctgttg tctttggaca cgttgt 56 <210> 21 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 21 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc 60 c 61

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00234

    상기 식에서,
    Y는 O 또는 NR3으로부터 선택되고;
    R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐,
    또는
    -C(O)-R4로부터 선택되고,
    여기서,
    R4는 C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-술포닐-C1-C8-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-옥시, 헤테로시클릴-C1-C8-알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-옥시, 헤테로아릴-C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
    여기서 N-C1-C8-알킬-아미노 및 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 C3-C12-시클로알킬 및 C3-C12-시클로알킬-C1-C8-알킬에서의 'C3-C12-시클로알킬'은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 '헤테로시클릴'은 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아세티티닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로티오페닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 티에파닐 또는 옥세파닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
    여기서 '헤테로시클릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
    여기서 '헤테로아릴'은
    푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서 '헤테로아릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
    R2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기에 의해 치환되고;
    R3은 H, C1-C4-알킬 또는 할로-C1-C4-알킬로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id'의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Id'>
    Figure pct00235
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ie'의 화합물 및/또는 그의 호변이성질체 및/또는 N-옥시드 및/또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ie'>
    Figure pct00236
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 나프틸, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노, N-C1-C8-알킬-아미노, N,N-디-C1-C8-알킬-아미노, C1-C8-알킬-카르보닐, 할로-C1-C8-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬-카르보닐 또는 C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 존재할 경우에 -C(O)-R4이고, 여기서
    R4가 헤테로시클릴, C4-C8-시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    여기서 'C3-C12-시클로알킬'이 비치환되거나 또는 플루오로, C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 '헤테로시클릴'이 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 옥소, 할로겐, C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알킬-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
    여기서 '헤테로시클릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있고;
    여기서 '헤테로아릴'이
    푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐로부터 선택되고; 이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-C4-알킬, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
    여기서 '헤테로아릴'이 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 것인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 존재할 경우에 -C(O)-R4이고,
    R4가 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노로부터 선택되고,
    여기서 N,N-디-C1-C8-알킬-아미노에서의 'C1-C8-알킬'이 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 것인
    화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    {3-[6-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-{4-[1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    1-{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온;
    1-{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온;
    {(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    {3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    2-아미노-5-{4-[(S)-1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    2-아미노-5-{4-[1-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    (S)-(3-(6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (3-(6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (S)-2-메톡시-5-(4-(1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-(4-(1-(2-메톡시아세틸)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
    (S)-5-(4-(1-(시클로펜탄카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-메톡시니코티노니트릴;
    5-(4-(1-(시클로펜탄카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-메톡시니코티노니트릴;
    (2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    푸란-3-일-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    푸란-3-일-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    푸란-3-일-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    푸란-3-일-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
    (3-메톡시-시클로부틸)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (3-메톡시-시클로부틸)-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    ({(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논;
    ({3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논;
    1-(4-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논;
    1-(4-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-옥사졸-5-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(4-메틸-옥사졸-5-일)-메타논;
    5-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-1H-피리딘-2-온;
    5-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-1H-피리딘-2-온;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논;
    {3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-4-일-메타논;
    {(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-5-일-메타논;
    {3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-5-일-메타논;
    {(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    {3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-메타논;
    {3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-메타논;
    (4,4-디플루오로-시클로헥실)-{(S)-3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (4,4-디플루오로-시클로헥실)-{3-[6-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(2-테트라히드로-피란-4-일-아세틸)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-{4-[1-(2-테트라히드로-피란-4-일-아세틸)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    5-{4-[(S)-1-(2,4-디메틸-옥사졸-5-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-2-메톡시-니코티노니트릴;
    5-{4-[1-(2,4-디메틸-옥사졸-5-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-2-메톡시-니코티노니트릴;
    5-{4-[(S)-1-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-2-메톡시-니코티노니트릴;
    5-{4-[1-(2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-2-메톡시-니코티노니트릴;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-옥사졸-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-4-일)-메타논;
    이속사졸-3-일-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    이속사졸-3-일-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    이속사졸-5-일-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    이속사졸-5-일-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(티아졸-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-{4-[1-(티아졸-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-{4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-{4-[(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-{4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일}-니코티노니트릴;
    (2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (2,2-디메틸-테트라히드로-피란-4-일)-{3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-일)-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-일)-{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-메타논;
    (S)-(2,4-디메틸옥사졸-5-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
    (2,4-디메틸옥사졸-5-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(티아졸-5-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(티아졸-5-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메타논;
    4-((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온;
    4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논;
    (S)-(1H-이미다졸-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
    (1H-이미다졸-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
    5-((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온;
    5-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피리딘-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피리딘-4-일)메타논;
    (S)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
    (1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1H-피라졸-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1H-피라졸-4-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피라진-2-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(피라진-2-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-티아졸-4-일-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-티아졸-4-일-메타논;
    {(S)-3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    {3-[6-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    (S)-(3-(6-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)아제티딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    {(S)-3-[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    {3-[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    [(S)-3-(6-퀴놀린-3-일-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    [3-(6-퀴놀린-3-일-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (S)-1-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온;
    1-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온;
    1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온;
    1-{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온;
    2-메톡시-5-[4-((S)-1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-[4-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-니코티노니트릴;
    (S)-6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
    (S)-1-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (S)-2-메톡시-5-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)피롤리딘-3-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-(4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)피롤리딘-3-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
    (S)-1-(4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)에타논;
    1-(4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)에타논;
    (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-5-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-5-일)메타논;
    ((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)((1s,4R)-4-메톡시시클로헥실)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)((1s,4R)-4-메톡시시클로헥실)메타논;
    ((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)((1r,4S)-4-메톡시시클로헥실)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)((1r,4S)-4-메톡시시클로헥실)메타논;
    ((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    ((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    ((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)((S)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    ((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-5-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-5-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(옥사졸-4-일)메타논;
    (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)((S)-3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-1-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    1-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (S)-(3-(6-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (3-(6-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (테트라히드로-피란-4-일)-{(S)-3-{6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일}-메타논;
    (테트라히드로-피란-4-일)-{3-{6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일}-메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(모르폴리노)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(모르폴리노)메타논;
    (S)-(4-히드록시피페리딘-1-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
    4-히드록시피페리딘-1-일)(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)메타논;
    (S)-N-(2-히드록시에틸)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드;
    (S)-1-(4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)에타논;
    (S)-2-메톡시-5-(4-(1-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
    2-메톡시-5-(4-(1-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-3-일옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)니코티노니트릴;
    (S)-(3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(옥사졸-4-일)메타논;
    (3-(6-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일)(옥사졸-4-일)메타논;
    1-(4-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논;
    1-(4-{3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르보닐}-피페리딘-1-일)-에타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-5-일-메타논;
    {3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-옥사졸-5-일-메타논;
    {(S)-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논; 및
    {3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 시트레이트, 푸마레이트 또는 나파디실레이트; 또는
    b) 포스페이트, 히드로클로라이드 또는 히푸레이트
    로부터 선택된 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
  11. PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3K 효소의 활성, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성을 조절하는 방법.
  14. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PI3K 효소에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 장애 또는 질환이 류마티스 관절염 (RA), 심상성 천포창 (PV), 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 후천성 A형 혈우병 (AHA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증 (MG), 쇼그렌 증후군 (SS), ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기 (CAU), 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, 이식 거부 및 조혈계 기원의 암으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 류마티스 관절염 (RA), 심상성 천포창 (PV), 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 후천성 A형 혈우병 (AHA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증 (MG), 쇼그렌 증후군 (SS), ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기 (CAU), 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, 이식 거부 및 조혈계 기원의 암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 방법 A의 단계:
    b) 하기 화학식 E의 화합물을 탈보호시키는 단계,
    <화학식 E>
    Figure pct00237

    (상기 식에서, PG2는 적합한 보호기를 나타내고, R1, Y 및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    c) 이어서, 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매와 함께 리간드를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 조건 하에
    R2-Hal
    (상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐을 나타냄)
    과 반응시키는 단계
    [여기서, 화학식 E의 화합물은
    d) 하기 화학식 C의 화합물로부터 PG1을 탈보호시키는 단계,
    <화학식 C>
    Figure pct00238

    (상기 식에서, PG1은 적합한 보호기를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
    e) 이어서,
    R1-Act
    (상기 식에서, R1이 -C(O)-R4이고, 여기서 R4가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Act가 활성화 기 또는 히드록시 기를 나타내는 경우에, 커플링 반응은 아미드, 우레아 또는 카르밤산 에스테르 형성이거나; 또는
    상기 식에서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고, Act가 할로겐을 나타내는 경우에, 커플링 반응은 아민 염기의 존재 하에 수행되거나, 또는 다르게는 상기 반응은 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매와 함께 리간드를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행됨)
    와의 커플링 반응을 수행하는 단계
    를 포함하여 제조하고;
    여기서 화학식 C의 화합물은
    a) 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 커플링시키는 단계
    <화학식 A>
    Figure pct00239

    (상기 식에서, X는 할로겐을 나타내고, PG2는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 B>
    Figure pct00240

    (상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같고,
    여기서 YH가 OH이고 X가 할로겐을 나타내는 경우에, 반응은 적합한 염기의 존재 하에 일어나거나, 또는
    여기서 YH가 NR3H이고 X가 할로겐을 나타내는 경우에, 반응은 적합한 염기의 존재 하에 일어나거나, 또는
    여기서 YH가 NR3H이고 X가 히드록시를 나타내는 경우에, 염기-촉진된 포스포늄 커플링 반응이 이용됨)
    를 포함하여 제조함]
    를 포함하거나;
    또는, 다르게는, PG2가 R2를 나타내는 것인 화학식 A의 화합물로부터 출발하여, 상기 정의된 바와 같은 방법 A의 a), d) 및 e)의 단계를 포함하거나;
    또는, 다르게는, 방법 B의 단계:
    d) 하기 화학식 D의 화합물을 탈보호시키는 단계,
    <화학식 D>
    Figure pct00241

    (상기 식에서, PG1은 적합한 보호기를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
    e) 이어서,
    R1-Act
    (상기 식에서, R1이 -C(O)-R4이고, 여기서 R4가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Act가 활성화 기 또는 히드록시 기를 나타내는 경우에, 커플링 반응은 아미드, 우레아 또는 카르밤산 에스테르 형성이거나; 또는
    상기 식에서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐로부터 선택되고, Act가 할로겐을 나타내는 경우에, 커플링 반응은 아민 염기의 존재 하에 수행되거나, 또는 다르게는 상기 반응은 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매와 함께 리간드를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행됨)
    와의 커플링 반응을 수행하는 단계
    [여기서, 화학식 D의 화합물은
    b) 하기 화학식 C의 화합물로부터 PG1을 탈보호시키는 단계,
    <화학식 C>
    Figure pct00242

    (상기 식에서, PG1은 적합한 보호기를 나타내고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
    c) 이어서, 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매와 함께 리간드를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에
    R2-Hal
    (상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐을 나타냄)
    과의 커플링 반응을 수행하는 단계
    를 포함하여 제조하고;
    여기서 화학식 C의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 제조함]
    를 포함하거나;
    또는, 다르게는, PG1이 R1을 나타내는 것인 화학식 B의 화합물로부터 출발하여, 상기 정의된 바와 같은 방법 B의 단계 a), b) 및 c)를 포함하고,
    원하는 경우에, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 변환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 변환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 변환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 이성질체의 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 단계를 포함하는,
    제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 공정 또는 방법.
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