BR112013000275B1 - derivados de tetraidro-pirido-pirimidina, seus usos, combinação e composição farmacêuticas - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE TETRAIDRO-PIRIDO-PIRIMIDINA, SEUS USOS, E COMBINAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICAS. A presente invenção se refere aos derivados de tetraidro-pirido-pirimidina substituídos da fórmula (I), (I) na qual Y, R 1 , R 2 e m são como definidos no relatório descritivo. Tais compostos são adequados para o tratamento de um distúrbio ou doença que é mediada pela atividade das enzimas PI3K. A invenção se refere, ainda, aos usos dos referidos derivados, bem como a combinações e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere à preparação e emprego de novos derivados de tetraidro-pirido-pirimidina como candidatos a fár- maco na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável com propriedades tipo fármaco valiosas, tais como, por exemplo, estabilidade metabólica e farmacocinéticas adequadas, forma para a modulação, notavelmente a inibição da atividade ou função da família fos- foinositídeo 3’ OH cinase (posteriormente PI3K).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A invenção se refere ao tratamento, sozinho ou em combi nação, com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos, de doenças relacionadas com PI3K incluindo, porém não limitado a, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tais como asma e COPD, rejeição a transplante, cânceres, por exemplo, de origem hematopoiética ou tumores sólidos.

[003] A invenção também se refere ao tratamento, sozinho ou em combinação, com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos, inclui métodos de tratar condições, doenças ou distúrbios nos quais uma ou mais das funções das células B tal como produção de anticorpo, apresentação de antígeno, produção de citocina ou organo- gênese de linfoide são anormais ou são indesejáveis incluindo artrite reumatoide, pênfigo vulgar, púrpura trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia grave, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoimune, vasculites associadas a ANCA, crioglobulinemia, púrpura trombocitopênica trombótica, urticária autoimune crônica, alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica), síndrome de Goodpasture, AMR (rejeição a transplante mediada por anticorpo), rejeição a transplante crônica, aguda e hipe- raguda mediada pela célula B e cânceres de origem hematopoiética incluindo, porém não limitado a, mieloma múltiplo; leucemia mieloge- nosa aguda; leucemia mielogenosa crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma de não Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia essencial; mielofibrose com metaplasia mieloide; e doença de Walden stroem.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Em um primeiro aspecto, a invenção se refere aos com postos de tetraidro-pirido-pirimidina da Fórmula (I) e/ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis e/ou solvatos dos mesmos,

em que

[005] Y é selecionado de O ou NR3;

[006] R1 é selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila,

[007] ou

[008] -C(O)-R4 em que

[009] R4 é selecionado de C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hi- dróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-sulfonil- C1-C8-alquila, heterociclila, heterociclil-óxi, heterociclil-C1-C8-alquila, C3-C12-cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C8-alquila, heteroarila, hete- roarilóxi, heteroaril-C1-C8-alquila, hidróxi, C1-C8-alcóxi, amino, N-C1- C8-alquil-amino ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

[0010] em que ‘C1-C8-alquila’ em N-C1-C8-alquil-amino e N,N-di- C1-C8-alquil-amino podem ser não substituídos ou substituídos por ha- logênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi;

[0011] em que ‘C3-C12-cicloalquila’ em C3-C12-cicloalquila e C3-C12- cicloalquil-C1-C8-alquila podem ser não substituídos ou substituídos por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halo- gênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxi- la, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil- amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8- alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila;

[0012] em que ‘heterociclila’ é selecionada de oxiranila, aziridinila, oxetanila, tietanila, azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotio- fenila, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,3-di-hidrotiofenila, 1- pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetrai- drotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, azepanila, tiepani- la ou oxepanila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halo- gênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxi- la, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil- amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8- alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila;

[0013] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[0014] em que a ‘heteroarila’ é selecionada de

[0015] furanila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazo- lila, 1,2,3-tiadiazolila,1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3- triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5-triazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi- C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil- carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila; em que a ‘heteroarila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroá- tomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[0016] R2é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pira- zinila, piridazinila, quinolinila ou isoquinolinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8-alquila, halo-C1-C8- alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1- C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil- carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila;

[0017] R3é selecionado de H, C1-C4-alquila ou halo-C1-C4-alquila; e

[0018] m é selecionado de 0 ou 1.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0019] Figura 1 descreve o Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 sal de citrato

[0020] Figura 2 descreve o Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 sal de fumarato

[0021] Figura 3 descreve o Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 sal de napadisilato

[0022] Figura 4 descreve o Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 67 sal de fosfato

[0023] Figura 5 descreve o Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 67 sal de HCl

[0024] Figura 6 descreve o Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 67 sal de hipurato

[0025] Figura 7 descreve o Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 forma anidrosa

[0026] Figura 8 descreve o Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 tri-hidrato

[0027] Figura 9 descreve o Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 67 forma anidrosa

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0028] Qualquer Fórmula fornecida aqui é pretendida representar hidratos, solvatos, e polimorfos de tais compostos, e misturas destes.

[0029] A não ser que de outra forma especificado, o termo "com postos da invenção" se refere aos compostos de Fórmula (I) e sub- Fórmulas destes, sais dos compostos, hidratos ou solvatos dos compostos, sais dos compostos bem como os estereoisômeros (incluindo diaestereoisômeros e enantiômeros), tautômeros e compostos isotopi- camente rotulados (incluindo substituições de deutério).

[0030] Como empregado aqui, o termo "um", "uma", "o/a" e termos similares empregados no contexto da presente invenção, especialmente no contexto das reivindicações, devem ser interpretados abranger igualmente o singular e o plural a não ser que de outra forma indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.

[0031] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a não ser que de outra forma indicado aqui ou de outra forma claramente contradito pelo contexto. O emprego de qualquer um e todos os exemplos, ou linguagem exemplar, por exemplo,"tal como", fornecido aqui é pretendido meramente esclarecer me- lhor a invenção e não propor uma limitação no escopo da invenção de outra forma reivindicada.

[0032] A invenção pode ser mais completamente apreciada por referência a seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário dos termos e dos exemplos concludentes. Como empregado aqui, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo"são empregados aquii em seu amplo sentido, não limitante. Onde os compostos de Fórmula I são mencionados, isto é pretendido incluir também os tautômeros e N- óxidos dos compostos de Fórmula I.

[0033] Os tautômeros, tais como tautômeros entre a forma ceto- e enol, forma lactam- e lactim, forma amida e forma de ácido imídico ou forma enamina e forma imina, podem estar presentes, por exemplo, na porção R1 ou R2 de compostos de Fórmula I. Os átomos de nitrogênio do núcleo tetraidro-pirido-pirimidina dos compostos deFórmula I bem como nitrogênio contendo resíduos de heterociclila e heteroarila podem formar N-óxidos.

[0034] Onde a forma de plural é empregada para os compostos, sais e similar(es), isto é levado a significar também um composto único, sal ou similar(es).

[0035] Os termos gerais empregados anteriormente e posterior mente preferivelmente possuem dentro do contexto desta descrição os seguintes significados, a não ser que de outra forma indicado:

[0036] Como empregado aqui, o termo "alquila" se refere a uma porção de hidrocarboneto ramificada completamente saturada, incluindo ramificação simples ou múltipla, ou não ramificada tendo até 20 átomos de carbono. A não ser que de outra forma fornecido, alquila se refere a porções de hidrocarboneto tendo de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, ou de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n- hexila, 3-metil-hexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, noctila, n-nonila, n-decila e similar(es). Tipicamente, os grupos alquila possuem 1-7, mais preferivelmente 1-4 carbonos.

[0037] Como empregado aqui, o termo "halo-alquila" se refere a uma alquila como definido aqui, a qual é substituída por um ou mais grupos halo como definido aqui. A halo-alquila pode ser mono-halo- alquila, di-halo-alquila ou poli-halo-alquila incluindo per-halo-alquila. Uma mono-halo-alquila pode possuir um iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquila. Os grupos di-halo-alquila e poli-halo-alquila podem possuir dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes grupos halo dentro da alquila. Tipicamente a poli- halo-alquila contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não limitantes de halo-alquila incluem fluoro-metila, difluoro-metila, trifluoro-metila, Cloro-metila, dicloro-metila, tricloro- metila, penta-fluoro-etila, hepta-fluoro-propila, difluoro-Cloro-metila, dicloro-fluoro-metila, difluoro-etila, difluoro-propila, dicloro-etila e diclo- ro-propila. A per-halo-alquila se refere a uma alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos halo.

[0038] Como empregado aqui, o termo "heterociclila" ou "heterocí- clico" se refere a um sistema de anel ou anel de 3 a 7 membros mono- cíclico ou de 7 a 10 membros saturados ou parcialmente saturados, o qual contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S, onde N e S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação. ‘Heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono. ‘Heterociclila’ pode incluir anéis fundidos ou pontificados bem como anéis espirocíclicos. Exemplos de heterociclos incluem oxiranila, aziridinila, oxetanila, tietanila, azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofura- nila, 2,3-di-hidrotiofenila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tetrai- dropiranila, piperidinila, tetraidrotiopiranila, morfolinila tiomorfolinila, piperazinila, azepanila, tiepanila e oxepanila.

[0039] Como empregado aqui, o termo "heteroarila" se refere a um sistema de anel ou anel de 4-, 5-, 6-, ou 7-membros monocíclicos, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, ou 12-membros bicíclicos ou 10-, 11-, 12-, 13-, 14- ou 15-membros tricíclicos insaturados - carregando o número mais alto possível de ligações duplas conjugadas no(s) anel(eis), que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S, em que N e S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação. ‘Heteroarila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono. ‘Heteroarila’ pode incluir anéis fundidos ou pontificados bem como anéis espirocíclicos. Exemplos de heteroarila incluem fura- nila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxa- zolila, isoxazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila,1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila e 1,3,5-triazinila.

[0040] Como empregado aqui, o termo "cicloalquila" se refere a grupos de hidrocarboneto saturados ou parcialmente insaturados mo- nocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos de 3-12 átomos de carbono. A não ser que de outra forma fornecido, cicloalquila se refere aos grupos de hidrocarboneto cíclicos tendo entre 3 e 10 átomos de carbono de anel ou entre 3 e 7 átomos de carbono de anel. Grupos de hidrocarboneto bicíclicos exemplares incluem octaidroindila, decaidronaftila. Hidrocar- boneto tricíclico exemplar biciclo[2,1,1]hexila, biciclo[2,2,1]heptila, bici- clo[2,2,1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptila, 2,6,6-trimetilbic- iclo[3,1,1]heptila, biciclo[2,2,2]octila. Grupos de hidrocarboneto tetrací- clicos exemplares incluem adamantila.

[0041] Como empregado aqui, o termo "óxi" se refere a um grupo de ligação -O-.

[0042] Como empregado aqui, o termo "carbóxi" ou "carboxila" é - COOH.

[0043] Como empregado aqui, todos os substituintes são escritos de uma forma para exibir a ordem dos grupos funcionais (grupos) que eles são compostos. Os grupos funcionais são definidos aqui acima.

[0044] "Tratamento" inclui tratamento profilático (preventivo) e te rapêutico bem como o retardo da progressão de uma doença ou distúrbio.

[0045] "Combinação" se refere a uma combinação fixa em uma forma de unitária de dosage, ou um kit de partes para a administração combinada onde um composto da Fórmula (I) e um parceiro de combinação (por exemplo, um outro fármaco como abaixo explicado, também referido como "agente terapêutico" ou "coagente") pode ser administrado independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, especialmente onde estes intervalos de tempo permitem que os parceiros de combinação exibem um efeito cooperativo, por exemplo, sinergístico. Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similar(es) como utilizado aqui são pretendidos abranger a administração do parceiro de combinação selecionado a um único indivíduo em necessidade deste, por exemplo, um paciente, e são pretendidos incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo. O termo "combinação farmacêutica" como empregado aqui significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui igualmente combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (I) e um parceiro de combinação, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma dosagem ou entidade única. O termo "combinação não fixa"significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (I) e um parceiro de combinação, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se a terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.

[0046] Várias modalidades da invenção são descritas aqui. Será reconhecido que as características específicas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características específicas para fornecer outras modalidades.

[0047] A invenção também se refere aos profármacos farmaceuti- camente aceitáveis de um composto de Fórmula (I). Particularmente, a presente invenção também se refere aos profármacos de um composto de Fórmula I como definido aqui que converte in vivo ao composto de Fórmula I como tal. Qualquer referência a um composto de Fórmula I é deve ser portanto entendida como se referindo também aos correspondentesprofármacos do composto de Fórmula I, como apropriado e conveniente.

[0048] A invenção também se refere aos metabólitos farmaceuti- camente aceitáveis de um composto de Fórmula (I).

[0049] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, selecionado de um composto da Fórmula (Ia)

em que R1, R2 e Y são como acima definidos.

[0050] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, selecionado de um composto da Fórmula (Ia’)

em que R1, R2 e Y são como acima definidos.

[0051] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, selecionado de um composto da Fórmula (Ib)

em que R1 e R2são como acima definidos.

[0052] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvate deste, selecionado de um composto da Fórmula (Ib’)

em que R1 e R2são como acima definidos.

[0053] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, selecionado de um composto da Fórmula (Ic)

em que R1 e R2são como acima definidos.

[0054] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, selecionado de um composto da Fórmula (Ic’)

em que R1 e R2são como acima definidos.

[0055] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, selecionado de um composto da Fórmula (Id)

em que R4 e R2são como acima definidos.

[0056] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, selecionado de um composto da Fórmula (Id’)

em que R4 e R2são como acima definidos.

[0057] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto da  Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, selecionado de um composto da Fórmula (Ie)

em que R4 e R2são como acima definidos.

[0058] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvate deste, selecionado de um composto da Fórmula (Ie’)

em que R4 e R2são como acima definidos.

[0059] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’) (Ic), (Ic’), (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que R2 é selecionado de naftila, piridila ou pirimidinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8-alquila, halo-C1-C8- alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1- C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil- carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila.

[0060] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’) (Ic), (Ic’), (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que R2 é selecionado de 3-piridila ou 5-pirimidinila; cada um dos quais é substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de halo- gênio, ciano, nitro, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8- alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N- C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8- alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila, em que um substituinte está localizado na posição para em relação ao ponto de conexão de R2 ao núcleo do composto.

[0061] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’) (Ic), (Ic’), (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que R2 é selecionado de 3-piridila ou 5-pirimidinila; cada um dos quais é substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de halo- gênio, ciano, C1-C4-alquila, halo-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi ou amino, em que um substituinte está localizado na posição para em relação ao ponto de conexão de R2 ao núcleo do composto.

[0062] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’) (Ic), (Ic’), (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que R2 é selecionado de 3-piridila ou 5-pirimidinila; cada um dos quais é substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de flúor, Cloro, ciano, metila, trifluorometila, metóxi ou amino, em que um subs- tituinte está localizado na posição para em relação ao ponto de conexão de R2 ao núcleo do composto.

[0063] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia) ou (Ia’) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que R3é H.

[0064] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um solvato deste, em que R1é selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4- triazinila ou 1,3,5-triazinila.

[0065] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um solvato deste, em que R1é selecionado de piridila ou pirimidinila.

[0066] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um solvato deste, em que

[0067] R1é -C(O)-R4, em que R4é como acima definido.

[0068] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável e/ou um solvato deste, em que

[0069] R1é -C(O)-R4, em que R4é como acima definido.

[0070] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) em que R1é -C(O)-R4; ou um composto das Fórmulas (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que

[0071] R4é selecionado de C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alq- uila, heterociclila, heterociclil-C1-C8-alquila, C3-C12-cicloalquila, hete- roarila, C1-C8-alcóxi ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

[0072] em que ‘C1-C8-alquila’ em N,N-di-C1-C8-alquil-amino pode ser não substituído ou substituído por halogênio, hidróxi ou C1-C4- alcóxi;

[0073] em que ‘C3-C12-cicloalquila’ em C3-C12-cicloalquila pode ser não substituído ou substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8- alcóxi, C1-C8-alquil-carbonila;

[0074] em que ‘heterociclila’ é selecionado de pirrolidinila, tetrai- dropiranila, piperidinila, tetraidrotiopiranila, morfolinila ou piperazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituin- tes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquil-carbonila;

[0075] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[0076] em que ‘heteroarila’ é selecionado de

[0077] furanila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazoli- la, 1,3,4-oxadiazolila, piridila, pirazinila; cada um dos quais é não subs-tituído ou substituído por 1-3 substituintes independentemente selecio-nados de halogênio, C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquil- carbonila;

[0078] em que ‘heteroarila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação.

[0079] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) em que R1 -C(O)-R4; ou um composto das Fórmulas (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que

[0080] R4é selecionado de heterociclila, C4-C8-cicloalquila ou he- teroarila;

[0081] em que ‘C3-C12-cicloalquila’ pode ser não substituído ou substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de flúor, C1-C4-alquila, hidroxila, C1-C4-alcóxi;

[0082] em que ‘heterociclila’ é selecionada de pirrolidinila, tetrai- dropiranila, piperidinila, tetraidrotiopiranila, morfolinila ou piperazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituin- tes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C4-alquila, hidroxila, C1-C4-alquil-carbonila;

[0083] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem tam- bém opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[0084] em que ‘heteroarila’ é selecionada de furanila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridila, pi- razinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de C1-C4-alquila, hi- droxila;

[0085] em que ‘heteroarila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação.

[0086] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) em que R1 -C(O)-R4; ou um composto das Fórmulas (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que

[0087] R4é selecionado de heterociclila;

[0088] em que ‘heterociclila’ é selecionado de pirrolidinila, tetrai- dropiranila, piperidinila, tetraidrotiopiranila, morfolinila ou piperazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituin- tes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C4-alquila, hidroxila, C1-C4-alquil-carbonila;

[0089] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação.

[0090] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) em que R1é -C(O)-R4; ou um composto das Fórmulas (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que R4é selecionado de C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi ou N,N- di-C1-C8-alquil-amino, em que ‘C1-C8-alquila’ em N,N-di-C1-C8-alquil- amino pode ser não substituído ou substituído por halogênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi.

[0091] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) em que R1é -C(O)-R4; ou um composto das Fórmulas (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que R4é selecionado de C1-C8-alquila.

[0092] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) em que R1 is -C(O)-R4; ou um composto das Fórmulas (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que R2é selecionado de 3-piridila ou 5-pirimidinila; cada um dos quais é substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de flúor, Cloro, cia- no, metila, trifluorometila, metóxi ou amino, em que um substituinte está localizado na posição para em relação ao ponto de conexão de R2 ao núcleo do composto e

[0093] R4é selecionado de heterociclila;

[0094] em que ‘heterociclila’ é selecionada de pirrolidinila, tetrai- dropiranila, piperidinila, tetraidrotiopiranila, morfolinila ou piperazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituin- tes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C4-alquila, hidroxila, C1-C4-alquil-carbonila;

[0095] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação.

[0096] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia’), (Ib), (Ib’), (Ic) ou (Ic’) em que R1é -C(O)-R4; ou um composto das Fórmulas (Id), (Id’), (Ie) ou (Ie’) e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável e/ou um solvato deste, em que R2é selecionado de 3-piridila ou 5-pirimidinila; cada um dos quais é substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de flúor, Cloro, cia- no, metila, trifluorometila, metóxi ou amino, em que um substituinte es- tá localizado na posição para em relação ao ponto de conexão de R2 ao núcleo do composto e

[0097] R4é selecionado de C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquila, C1-C8-alcóxi ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

[0098] em que ‘C1-C8-alquila’ em N,N-di-C1-C8-alquil-amino pode ser não substituído ou substituído por halogênio, hidróxi ou C1-C4- alcóxi.

[0099] Em outra modalidade individual os compostos de acordo com a invenção são aqueles listados na seção de exemplos abaixo.

[00100] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto da Fórmula (I), selecionado de

[00101] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona;

[00102] {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona;

[00103] {(S)-3-[6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona;

[00104] {3-[6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona;

[00105] 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00106] 2-Metóxi-5-{4-[1-(tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00107] 1-{(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona;

[00108] 1-{3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona;

[00109] {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona;

[00110] {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona;

[00111] 2-Amino-5-{4-[(S)-1-(tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00112] 2-Amino-5-{4-[1-(tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]- 7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00113] (S)-(3-(6-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona;

[00114] (3-(6-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona;

[00115] (S)-2-Metóxi-5-(4-(1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila;

[00116] 2-Metóxi-5-(4-(1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila;

[00117] (S)-5-(4-(1-(Ciclopentanocarbonil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxinicotinonitrila;

[00118] 5-(4-(1-(Ciclopentanocarbonil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxinicotinonitrila;

[00119] (2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3- il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}- metanona;

[00120] (2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-{3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00121] Furan-3-il-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00122] Furan-3-il-{3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00123] Furan-3-il-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00124] Furan-3-il-{3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00125] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)- metanona;

[00126] {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)- metanona;

[00127] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)- metanona;

[00128] {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)- metanona;

[00129] (3-Metóxi-ciclobutil)-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00130] (3-Metóxi-ciclobutil)-{3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00131] ({(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona;

[00132] ({3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona;

[00133] 1-(4-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1-il)- etanona;

[00134] 1-(4-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1-il)- etanona;

[00135] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-oxazol-5-il)- metanona;

[00136] {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-oxazol-5-il)- metanona;

[00137] 5-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-1H-piridin-2-ona;

[00138] 5-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-1H-piridin-2-ona;

[00139] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-imidazol-4-il)- metanona;

[00140] {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-imidazol-4-il)- metanona;

[00141] {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona;

[00142] {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona;

[00143] {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona;

[00144] {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona;

[00145] {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)- metanona;

[00146] {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)-metanona;

[00147] {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2,2-dimetil-tetraidro-piran-4- il)-metanona;

[00148] {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2,2-dimetil-tetraidro-piran-4-il)- metanona;

[00149] {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)- metanona;

[00150] {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-metanona;

[00151] (4,4-Difluoro-cicloexil)-{(S)-3-[6-(5,6-dimetóxi-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00152] (4,4-Difluoro-cicloexil)-{3-[6-(5,6-dimetóxi-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00153] 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00154] 2-Metóxi-5-{4-[1-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00155] 5-{4-[(S)-1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]- 7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metóxi-nicotinonitrila;

[00156] 5-{4-[1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]-7,8- di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metóxi-nicotinonitrila;

[00157] 5-{4-[(S)-1-(2,2-Dimetil-tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin- 3-ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metóxi- nicotinonitrila;

[00158] 5-{4-[1-(2,2-Dimetil-tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metóxi-nicotinonitrila;

[00159] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-oxazol-4-il)- metanona;

[00160] {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-oxazol-4-il)- metanona;

[00161] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)- metanona;

[00162] {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)- metanona;

[00163] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- metanona;

[00164] {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- metanona;

[00165] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- metanona;

[00166] {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- metanona;

[00167] Isoxazol-3-il-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00168] Isoxazol-3-il-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00169] Isoxazol-5-il-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00170] Isoxazol-5-il-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00171] 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(tiazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]-7,8- di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00172] 2-Metóxi-5-{4-[1-(tiazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]-7,8-di- hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00173] 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)- pirrolidin-3-ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}- nicotinonitrila;

[00174] 2-Metóxi-5-{4-[1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00175] 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)- pirrolidin-3-ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}- nicotinonitrila;

[00176] 2-Metóxi-5-{4-[1-(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila;

[00177] (2,2-Dimetil-tetraidro-piran-4il)-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}- metanona;

[00178] (2,2-Dimetil-tetraidro-piran-4il)-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}- metanona;

[00179] (1,1-Dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-il)-{(S)-3-[6-(6- metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00180] (1,1-Dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-il)-{3-[6-(6- metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona;

[00181] (S)-(2,4-Dimetiloxazol-5-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona;

[00182] (2,4-Dimetiloxazol-5-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona;

[00183] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tiazol-5-il)metanona;

[00184] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tiazol-5-il)metanona;

[00185] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-pirazol-5- il)metanona;

[00186] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-pirazol-5- il)metanona;

[00187] 4-((S)-3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)pirrolidin-2- ona;

[00188] 4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)pirrolidin-2- ona;

[00189] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(piridin-3-il)metanona;

[00190] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(piridin-3-il)metanona;

[00191] (S)-(1H-Imidazol-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1- il)metanona;

[00192] (1H-Imidazol-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona;

[00193] 5-((S)-3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)pirrolidin-2- ona;

[00194] 5-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)pirrolidin-2- ona;

[00195] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(piridin-4-il)metanona;

[00196] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(piridin-4-il)metanona;

[00197] (S)-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona;

[00198] (1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona;

[00199] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1H-pirazol-4- il)metanona;

[00200] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1H-pirazol-4- il)metanona;

[00201] (S)-(3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)metanona;

[00202] (3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)metanona;

[00203] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(pirazin-2- il)metanona;

[00204] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(pirazin-2- il)metanona;

[00205] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-imidazol- 4-il)metanona;

[00206] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-imidazol- 4-il)metanona;

[00207] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-metanona;

[00208] {3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- metanona;

[00209] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-tiazol-4-il- metanona;

[00210] {3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-tiazol-4-il-metanona;

[00211] {(S)-3-[6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona;

[00212] {3-[6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona;

[00213] (S)-(3-(6-(6-Amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona;

[00214] (3-(6-(6-Amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona;

[00215] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)azetidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona;

[00216] {(S)-3-[6-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona;

[00217] {3-[6-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona;

[00218] [(S)-3-(6-Quinolin-3-il-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin- 4-ilóxi)-pirrolidin-1-il]-(tetraidro-piran-4-il)-metanona;

[00219] [3-(6-Quinolin-3-il-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)-pirrolidin-1-il]-(tetraidro-piran-4-il)-metanona;

[00220] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona;

[00221] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona;

[00222] (S)-1-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1- ona;

[00223] 1-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1- ona;

[00224] 1-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona;

[00225] 1-{3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona;

[00226] 2-Metóxi-5-[4-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di-hidro- 5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-nicotinonitrila;

[00227] 2-Metóxi-5-[4-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di-hidro-5H- pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-nicotinonitrila;

[00228] (S)-6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(piridin-2- il)pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina;

[00229] 6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(piridin-2- il)pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina;

[00230] (S)-6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(pirimidin-2- il)pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina;

[00231] 6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(pirimidin-2- il)pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina;

[00232] (S)-1-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;

[00233] 1-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;

[00234] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona;

[00235] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona;

[00236] (S)-2-Metóxi-5-(4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)pirrolidin- 3-ilamino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila;

[00237] 2-Metóxi-5-(4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)pirrolidin-3- ilamino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila;

[00238] (S)-1-(4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidina-1-carbonil)piperidin- 1-il)etanona;

[00239] 1-(4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidina-1-carbonil)piperidin- 1-il)etanona;

[00240] (2,2-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)((S)-3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

[00241] (2,2-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

[00242] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5- il)metanona;

[00243] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5- il)metanona;

[00244] ((S)-3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1s,4R)-4- metoxicicloexil)metanona;

[00245] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1s,4R)-4- metoxicicloexil)metanona;

[00246] ((S)-3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metanona;

[00247] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metanona;

[00248] ((1s,4R)-4-Hidroxicicloexil)((S)-3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

[00249] ((1s,4R)-4-Hidroxicicloexil)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

[00250] ((1r,4S)-4-Hidroxicicloexil)((S)-3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

[00251] ((1r,4S)-4-Hidroxicicloexil)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

[00252] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H- imidazol-4-il)metanona;

[00253] (3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-imidazol-4-il)metanona;

[00254] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5- il)metanona;

[00255] (3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5-il)metanona;

[00256] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-4- il)metanona;

[00257] (3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-4-il)metanona;

[00258] (2,2-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)((S)-3-(6-(6-metóxi-5- metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

[00259] (2,2-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5- metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona;

[00260] (S)-1-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;

[00261] 1-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;

[00262] (S)-(3-(6-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona;

[00263] (3-(6-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona;

[00264] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona;

[00265] (3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4-il)metanona;

[00266] (Tetraidro-piran-4-il)-{(S)-3-{6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il}- metanona;

[00267] (Tetraidro-piran-4-il)-{3-{6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il}- metanona;

[00268] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona;

[00269] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona;

[00270] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(morfolino)metanona;

[00271] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(morfolino)metanona;

[00272] (S)-(4-Hidroxipiperidin-1-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona;

[00273] 4-Hidroxipiperidin-1-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona;

[00274] (S)-N-(2-Hidroxietil)-3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-metilpirrolidina-1- carboxamida;

[00275] N-(2-Hidroxietil)-3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-metilpirrolidina-1- carboxamida;

[00276] (S)-1-(4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)piperazin-1- il)etanona;

[00277] 1-(4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)piperazin-1- il)etanona;

[00278] (S)-2-Metóxi-5-(4-(1-(morfolina-4-carbonil)pirrolidin-3-ilóxi)- 7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila;

[00279] 2-Metóxi-5-(4-(1-(morfolina-4-carbonil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8- di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila;

[00280] (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(oxazol-4- il)metanona;

[00281] (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(oxazol-4- il)metanona;

[00282] 1-(4-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1- il)-etanona;

[00283] 1-(4-{3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1- il)-etanona;

[00284] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H- imidazol-4-il)-metanona;

[00285] {3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)- metanona;

[00286] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il- metanona;

[00287] {3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona;

[00288] {(S)-3-[6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona; ou

[00289] {3-[6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona.

[00290] Os compostos da Fórmula (I) podem ter formas isoméricas diferentes. Como usado aqui, o termo "um isômero óptico"ou "um es- tereoisômero"se refere a qualquer das várias configurações estere- oisoméricas que podem existir para um determinado composto da pre-sente invenção e inclui isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Consequentemente, a invenção inclui enantiômeros, diastereô- meros ou racematos do composto. Os "enantiômeros" são um para de estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis uma da outra. Uma mistura de 1:1 de um para de enantiômeros é uma mis-tura"racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. Os "diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são ima- gens refletidas um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-lngold-Prelog R-S. Quando um compostoé um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono qui- ral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (- ) dependendo da direção (dextro- ou levogiratório) na qual eles giram luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e podem, desse modo, dar origem a enantiômeros, dias- tereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é destinada a incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, opcionalmente formas puras e misturas intermediárias. (R)- e (S)- isômeros opcionalmente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ser de configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma cis- ou trans-configuração. Todas as formas tautoméri- cas destinam-se também a ser incluídas.

[00291] Como usado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que retêm as propriedades e eficácia biológica dos compostos desta invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar ácido e/ou sais de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares ou grupos similares a estes.

[00292] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/hidrob- rometo, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, clo- reto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, glu- ceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetiona- to, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, man- delato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, pligalacturonato, propionato, este- arato, sucinato, sulfossalicilato, tartrato, tosilatoesais trifluoroacetato.

[00293] Ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.

[00294] Ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido gli- cólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido tolu- enossulfônico, ácido sulfossalicíclico, e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases orgânicas e inorgânicas.

[00295] As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivadas incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas 1 a 12 da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; os sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.

[00296] As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, as aminas primárias, secundárias, e terciárias, as aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, as aminas cíclicas, resinas de permuta de íon básicas, e similares. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, co- linato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e tro- metamina.

[00297] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados de um composto origem, uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se formas de ácido livre destes com-postos com uma quantidade estereoquímica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato ou similares), ou reagindo-se formas de base livre destes compostos com uma quantidade estereoquímica deste ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso dos meios não aquosos tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. As listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use" por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

[00298] Para propósitos de isolamento ou purificação é também possível usar sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados.

[00299] Em vista do relacionamento íntimo entre os novos compostos da Fórmula (I) em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquerreferência aos compostos ou um composto da Fórmula (I) aqui anteriormente e aqui a seguir deve ser entendida como se referindo ao composto em forma livre e/ou também a um ou mais dos mesmos, como apropriado e expediente, bem como a um ou mais solventes, por exemplo, hidratos.

[00300] Qualquer Fórmula fornecida aqui é também entendida representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Os compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas Fórmulas fornecidas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número atômico. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de carbono incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente rotulados como definido aqui, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos, tais como3H e14C ou aqueles em que isótopos não radioativos, tais como 2H e13C, estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com14C), estudos de reação cinética (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção e imageamen- to, tal como tomografia por emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT) incluindo fár- maco ou ensaios de distribuição de tecido de substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um18F ou composto rotulado pode ser particularmente desejável para estudos com PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente rotulados desta invenção e produtos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando- se os procedimentos descritos nos esquemas ou em que os exemplos e preparações descritos abaixo substituindo-se um reagente isotopi- camente rotulado facilmente disponível para um reagente não isotopi- camente rotulado.

[00301] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, par-ticularmentedeutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultante de estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requerimento de dosagem reduzidos ou uma melhora em índice terapêutico. Entende-se que deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto da Fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamentedeutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópi- co. O termo "fator de enriquecimento isotópico"como usado aqui significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta invenção é denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimentoisotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deu- tério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[00302] Os compostos da Fórmula isotopicamente rotulados (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nas preparações e exemplos acompanhantes usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado em vez do agente não rotulado anteriormente empregado.

[00303] Os solventes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles aqui em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

[00304] Os compostos da invenção, isto é, os compostos da Fórmula (I) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou receptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocris- tais com formadores de cocristais adequados. Estes co-cristais podem ser preparados de compostos da Fórmula (I) por procedimentos de formação de co-cristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contactação em compostos em solução da Fórmula (I) com o formador de cocristal sob cristalização sob condições de cristalização e isolamento dos cocristais, desse modo, formado. Os formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Consequentemente, a invenção também fornece cocristais compreendendo um composto da Fórmula (I).

[00305] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similares) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em forma racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R),(S) ou (R,S). Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50 % de excesso anantiomérico, pelo menos 60 % de excesso anantiomérico, pelo menos 70 % de excesso anantiomérico, pelo menos 80 % de excesso anantiomérico, pelo menos 90 % de excesso anantiomérico, pelo menos 95 % de excesso anantiomérico, ou pelo menos 99 % de excesso enantiomérico na con-figuração (R) ou (S). Os substituintes em átomos com ligações insatu- radas podem, se possível, estar presentes em forma cis- (Z)- ou trans- (E).

[00306] Consequentemente, como usado aqui um composto da presente invenção pode ser na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos. Por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.

[00307] As misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção podem ser separadas de uma maneira conhecida por aqueles versados na técnica nos isômeros individuais; os diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, dividindo-se entre misturas de sol-ventepolifásica, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo, sobre sílica-gel ou por, por exemplo, cromatografia líquida de pressão médio sobre uma coluna de fase reversa, e racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes de formação de sal opcionalmente puro e separação da mistura de diaste- reoisômeros desse modo obtido, por exemplo, por meio de cristalização fracional, ou por cromatografia sobre materiais de coluna opcionalmente ativos.

[00308] Quaisquer racematos resultantes dos produtos ou intermediários de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nas antípodas ópticas por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos,obtidos com um ácido ou base opcionalmente ativa, e liberando o composto básico ou acídico opcionalmente ativo. Em particular, uma porção básica pode, desse modo, ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em suas antípodas ópticas, por exemplo, por cristalização fracio- nal de um sal formado com um ácido opcionalmente ativo, por exemplo,ácido tartárico, ácido tartárico de dibenzoíla, ácido tartárico de diacetila, ácido tartárico di-O,O'-p-toluoíla, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um absorvente quiral.

[00309] Os compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal dos mesmos, ou como derivados de profármaco dos mesmos.

[00310] Quando tanto um grupo básico quanto um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos, por exemplo, moléculas zwit- teriônicas.

[00311] A presente invenção também fornece profármacos dos compostos da presente invenção que se convertem in vivo nos compostos da presente invenção. Um profármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tais como hidrólise, metabolismo e similares, em um composto desta invenção após administração do profármaco a um paciente. A adequabilidade e as técnicas envolvidas na preparação e uso de pro- fármacos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, fármacos bioprecursores e fármacos portadores. VejaThe Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (edição Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, fármacos bio- precursores são compostos, que são inativos ou têm baixa atividade em comparação ao composto de fármaco ativo correspondente, que contêm um ou mais grupos protetores e são convertidos em uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo e quaisquer produtos metabólicos liberados deve ter toxicidade aceitavelmente baixa.

[00312] Os profármacos portadores são compostos de fármaco que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhoram a captação e/ou liberação localizada para um (alguns) sítio(s) de ação. De-sejavelmente para tal profármaco portador, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco, e qualquer porção de transporte liberada é aceitavelmente não tóxica. Para pro- fármacos onde a porção de transporte é destinada a realçar a capta- ção, tipicamente a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos,é desejável utilizar uma porção que fornece baixa liberação, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Os profármacos portadores podem, por exemplo, ser usados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: lipofi- licidade aumentada, duração aumentada de efeitos farmacológicos, especificidade de sítio aumentada, toxicidade aumentada e reações adversas, e/ou melhoria na formulação de fármaco(por exemplo, esta-bilidade, solubilidade em água,supressão de uma propriedade fisio- química ou organoléptica indesejável). Por exemplo, a lifilicidade pode ser aumentada por esterificação de (a) grupos hidroxilia com ácidos carboxílicos lipofílicos (por exemplo, um ácido carboxílico tendo pelo menos uma porção lipofílica), ou (b) grupos de ácido carboxílico com álcoois lipofílicos (por exemplo, um álcool tendo pelo menos uma porção lipofílica, por exemplo, álcoois alifáticos).

[00313] Os fármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de áci-doscarboxílicos livres e derivados de S-acila de tióis e derivados de O-acila de álcoois ou fenóis, em que a acila tem um significado como definido acima. Os profármacos adequados são frequentemente derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por solvólise sob condições fisiológicas no ácido carboxílico origem, por exemplo, alquil ésteres inferiores, ciloalquil ésteres, alquenil ésteres inferiores, ésteres de benzila, alquil ésteres inferiores mono- ou dissubstituídos, tais como os omega-(amino, mono- ou di-alquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior)-alquil ésteres inferiores, os alfa-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior ou di-alquilaminocarbonila inferior)- alquil ésteres inferiores, tal como o pivaloiloximetil éster e similar convencionalmente usado na técnica. Além disso, as aminas foram mascaradas como derivados substituídos por arilcarboniloximetila que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e o formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, os fármacos contendo um grupo NH acídico, tal como imidazol, imida, indol e similares, foram mascarados com grupos N-aciloximetil (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Os grupos hidroxila foram mascarados como ésteres e éteres. EP 039.051 (Sloan and Little) descreve profármacos de ácido hidroxâmico de base Mannich, sua preparação e uso.

[00314] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por planejamento formar solventes com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); consequentemente, entende-se que a invenção abrange ambas as formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas geralmente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas por serem inóculas para o recipiente, por exemplo, água, etanol, e similares. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula de solvente é água.

[00315] Os compostos da presente invenção, incluindo sais, hidra- tos e solventes dos mesmos, podem ser inerentemente ou por planejamento formar polimorfos.

[00316] A invenção se refere em um segundo aspectoà fabricação de um composto de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I ou sais dos mesmos são preparados de acordo comprocessos conhecidos de per si, embora não anteriormente descritos para a fabricação dos compostos da Fórmula I. Processo de reação gerais: Esquema A

[00317] Em uma modalidade, a invenção se refere a um processo para a fabricação de um composto de Fórmula I (Método A) compreendendo as etapas a,d,e,b, e c.

[00318] O composto de Fórmula I é obtido por meio da etapa b de desproteção de PG2do composto de Fórmula (E), em que PG2representa um grupo de desproteção adequado, preferivelmente um grupo benzila, e outros substituintes são como definido acima,

[00319] Seguidos por etapa de reação c com

[00320] R2-Hal,

[00321] Em que R2é definido acima e Hal representa halogênio, particularmente iodo ou bromo; sob condições de Buchwald-Hartwig costumeiras usando um ligante tal como X-Fos, di-terc-butil(2’- metilbifenil-2-il)fosfina ou 2-di-t-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil com um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 ou Pd2(dba)3<HCh ou Pd(OAc)2, preferivelmente Pd2(dba)3 com X-Fos, na presença de uma base tal como preferivelmente Cs2CO3 ou tert-BuONa, em um solvente orgânico tal como um éter, preferivelmente dioxano ou THF. A reação é preferivelmente agitada em uma temperatura de aproximadamente 80 a 120°C, preferivelmente 120°C. A reação é preferivelmente realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio.

[00322] O composto de Fórmula (E) é preparado compreendendo a etapa d de desproteção de PG1do composto de Fórmula (C), em que PG1representa um grupo de proteção adequado, por exemplo, BOC, e os outros substituintes são como definido acima,

[00323] seguido por etapa de reação de acoplamento e com

[00324] R1-Act,

[00325] etapa e1: onde R1é-C(O)-R4, em que R4é definido acima, e Act representa um grupo de ativação ou um grupo hidróxi: a reação de acoplamento é uma formação de amida, ureia ou éster carbâmico. Existem muitas maneiras conhecidas de preparar amidas, ureia ou éster carbâmico. A etapa de reação de acoplamento pode ser realizada com Act representando um grupo de ativação, preferivelmente em um procedimento de etapa ou com Act representando um grupo hidróxi envolvendo um procedimento de uma ou duas etapas. Para os exemplos de formações de ligação de amida, veja Mantalbetti, C.A.G.N e Falque, V., Formação de ligação de amida e acoplamento de pepití- deo, Tetrahedron, 2005, 61(46), páginas 10827-10852 e referências citadas aqui. Para os exemplos de síntese de ureia, veja Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383. Para os exemplos de síntese de carbamato, veja Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602. Os exemplos fornecidos aqui não são, desse modo, destinados a serem exaustivos, mas meramente ilustrativos;

[00326] etapa e2: onde R1é selecionado de fenila, piridila, pirimidini- la, pirizinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5- triazinila e Act representa halogênio, particularmente iodo ou bromo: A reação de acoplamento é realizada na presença de uma base de amina tal como N,N-diisopropiletilamina. A reação é realizada na presença de um solvente orgânico ou, preferivelmente sem um solvente sob aquecimento de micro-ondas, por exemplo, a 160°C durante 20 minutos. Alternativamente, a reação pode ser realizada sob condições de Buchwald-Hartwig costumeiras usando um ligante tal como X-Fos ou 2-di-t-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila com um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 ou Pd2(dba)3<HCh ou Pd(OAc)2, preferi-velmente Pd2(dba)3 com X-Fos, na presença de uma base tal como preferivelmente Cs2CO3 ou ter-BuONa, em um solvente orgânico tal como um éter, preferivelmente dioxano ou THF. A reação é preferivelmente agitada em uma temperatura de aproximadamente 80 a 120°C, preferivelmente 120°C. A reação é preferivelmente realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio.

[00327] O composto de Fórmula (C) é preparado compreendendo a etapa a de acoplamento de um composto de Fórmula (A), em que PG2representa um grupo de desproteção adequado, por exemplo, um grupo benzila e X representa halogênio, particularmente cloro, ou hi- dróxi; com um composto de Fórmula (B) em que PG1representa um grupo de proteção adequado, por exemplo, BOC, e os outros substi- tuintes são como definido acima,

[00328] etapa a1: onde YH é OH e X representa halogênio; a reação ocorre na presença de uma base adequada tal como hidróxido sódio (NaH) ou t-butóxido de potássio (tBuOK) e solvente orgânico polar tal como THF, 2-metiltetraidrofurano ou dioxano sob condições de gás inerte em temperatura ambiente.

[00329] Etapa a2: onde YH é NR3H e X representa halogênio; a reação ocorre na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, carbonato de potássio ou uma base de amina adequada tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina em temperaturas elevadas (por exemplo, 120oC) durante 20 a 48 horas. As condições típicas compre-endem o uso de 1,0 equivalente de um composto de Fórmula (A), 1,0 equivalente de um composto de Fórmula (B) e 1,5 equivalentes da base a 120oC durantes 48 horas.

[00330] Etapa a3: onde YH é NR3H e X representa hidróxi:uma reação de acoplamento de fosfônio promovida de base é emprega- da,segundo a qual um composto da Fórmula (A) em um solvente adequado tal como acetonitrila é reagido com um sal de fosfônio tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP) na presença de uma base tal como 1,8-diaza-7-bici- clo[5,4,0]undeceno (DBU) seguida por adição de um composto da Fórmula (B). A mistura reacional é preferivelmente agitada em uma temperatura de 20°C a 90°C durante 18 a 72 horas. A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ou argônio. As condições típicas compreendem 1 equivalente de um composto da Fórmula (A), 1,0-1,5 equivalentes de BOP, 2,0-4,0 equivalentes de DBU e 2,0-3,0 equivalentes de um composto da Fórmula (B) em acetonitrila a 65oC durante 72 horas sob argônio.

[00331] Em outra modalidade, a invenção se refere a um processo para a fabricação de um composto de Fórmula I, compreendendo as etapas a, d e e como definido acima, partindo de um composto de Fórmula (A) em que PG2representa R2 (Método A-a). Esquema B

[00332] O processo para fabricação de um composto de Fórmula (A) em que PG2representa R2 compreende as etapas f, g, h, i e opcionalmente k.

[00333] Etapa f) Quaternização de composto de Fórmula (F), R8 = alquila, por exemplo, benzila com composto de Fórmula geral R9-Hal, em que R9representa alquila, particularmente metila e Hal representa halogênio, particularmente iodo ou bromo, sob condição costumeira usando em particular acetona como solvente orgânico leva à formação de composto de Fórmula geral (G).

[00334] Etapa g) O composto de Fórmula (H) é preparado por reação de R2-NH2 com composto de Fórmula geral (G). A reação é realizada usando-se uma base tal como a em particular K2CO3 em um solvente orgânico tal como em particular mistura de a 2/1 de etanol e água e aquecendo-se a mistura reacional a 80-100°C, em particular 80°C.

[00335] Etapa h) O composto de Fórmula (J) é preparado por reação de um composto de Fórmula (H) com base tal como em particular NaH e composto de Fórmula geral (R10O)2CO, em que R10representa alquila, particularmente metila. A mistura reacional é agitada sob alta temperatura (90°C).

[00336] Etapa i) O composto de Fórmula (A), X = OH é preparado por formação de anel pirimidina, reagindo o composto de Fórmula (J) com acetato de formamidina na presença de uma base tal como metó- xido de sódio e em um solvente orgânico tal como metanol em temperaturas elevadas tal como 90oC durante 2 a 18horas.

[00337] Etapa k) O composto de Fórmula (A), X = Cl é preparado por reação de um composto de Fórmula (A), X = OH com cloreto de fosforila na presença de uma base tal como trietilamina em um solventeorgânico tal como tolueno em temperaturas elevadas tal como 100°C durante 12 a 18 horas.

[00338] Em outra modalidade, a invenção se refere a um processo para a fabricação de um composto de Fórmula I (Método B) compreendendo as etapas a,b,c,d, e e.

[00339] O composto de Fórmula I é obtido por meio da etapa d de desproteção de PG1 do composto de Fórmula, (D), em que PG1representa um grupo de desproteção adequado,preferivelmente um grupo BOC, e os outros substituintes são como definido acima,

[00340] Seguido por etapa de reação e com

[00341] R1-Act,

[00342] etapa e1: onde R1é-C(O)-R4, em que R4é definido acima, e Act representa um grupo de ativação ou um grupo hidróxi: a reação de acoplamento é uma amida, ureia ou formação de éster carbâmico. Existem muitas maneiras conhecidas de preparar amidas, ureia ou és- ter carbâmico. A etapa de reação de acoplamento pode ser realizada com Act representando um grupo de ativação, preferivelmente em um procedimento de etapa ou com Act representando um grupo hidróxi envolvendo um procedimento de uma ou duas etapas. Para os exemplos de formações de ligação de amida, veja Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amida bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), páginas 10827-10852 e referências citadas aqui. Para os exemplos de síntese de ureia, veja Sartori, G.; Maggi, R.Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383. Para os exemplos de síntese de carbamato, veja Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602. Os exemplos fornecidos aqui não são, desse modo, destinados a serem exaustivos, mas meramente ilustrativos;

[00343] Etapa e2: onde R1é selecionado de fenila, piridila, pirimidini- la, pirizinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5- triazinila e Act representa halogênio, particularmente iodo ou bromo: a reação de acoplamento é realizada na presença de uma base de amina tal como N,N-diisopropiletilamina. A reação é realizada na presença de um solvente orgânico ou, preferivelmente sem um solvente sob aquecimento de micro-ondas, por exemplo, a 160°C durante 20 minutos. Alternativamente, a reação pode ser realizada sob condições de Buchwald-Hartwig costumeiras usando tal ligante tal como X-Fos ou 2- di-t-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila com um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 ou Pd2(dba)3<HCh ou Pd(OAc)2, preferi-velmente Pd2(dba)3 com X-Fos, na presença de uma base tal como preferivelmente Cs2CO3 ou tert-BuONa, em um solvente orgânico tal como um éter, preferivelmente dioxano ou THF. A reação é preferivel- mente agitada em uma temperatura de aproximadamente 80 a 120°C, preferivelmente 120°C. A reação é preferivelmente realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio.

[00344] O composto de Fórmula (D) é preparado compreendendo a etapa b de desproteção de PG2do composto de Fórmula (C), em que PG2 representa um grupo de proteção adequado, por exemplo, um grupo benzila, e os outros substituintes são como definido acima,

seguido por etapa de ração c com

[00345] R2-Hal,

[00346] em que R2é definido acima e Hal representa halogênio, par-ticularmente iodo ou bromo; sob condições de Buchwald-Hartwig cos-tumeiras usando tal ligante tal como X-Fos ou 2-di-t-butilfosfino-2'- (N,N-dimetilamino)bifenila com um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 ou Pd2(dba)3<HCh ou Pd(OAc)2, preferivelmente Pd2(dba)3 com X-Fos, na presença de uma base tal como preferivelmente Cs2CO3 ou tert-BuONa, em um solvente orgânico tal como um éter, preferivelmente dioxano ou THF. A reação é preferivelmente agitada em uma temperatura de aproximadamente 80-120°C, preferivelmente 120°C. A reação é preferivelmente realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio.

[00347] O composto de Fórmula (C) é preparado como descrito acima para o método A.

[00348] Em outra modalidade, a invenção se refere a um processo para a fabricação de um composto de Fórmula I, compreendendo as etapas a, b e c como definido acima, partindo de um composto de Fórmula (B) em que PG1representa R1(Método B-a).

[00349] O termo "grupo de ativação"como usado aqui se refere a um grupo que pode ativar um ácido carboxílico, derivado de ácido carbônico ou ácido carbâmico, para acoplamento com uma porção de amina para formar uma porção de amida, ureia ou ester carbâmico, respectivamente. Tais grupos são cloretos, ou grupos que resultam da reação do derivado de ácido com um agente de ativação. Os agentes de ativação adequados são conhecidos pela pessoa versada, os exemplos de tais agentes de ativação são derivados de carbodiimida, derivados de éster de pentafluorofenila, derivados de triazol, derivados de imidazol.

[00350] "Grupo de proteção":

[00351] Nos métodos descritos acima, os grupos funcionais que estão presentes nos materiais de partida e não se destinam a tomar parte na reação, estão presentes na forma protegida se necessário, e os grupos de proteção que estão presentes são clivados, segundo os quais os referidos compostos de partida podem também existir na forma de sais com a condição de que um grupo de formação de sal esteja presente e uma reação em forma de sal seja possível. Nas etapas de processo adicionais, realizadas como desejado, os grupos funcionais dos compostos de partida quenão devem tomar parte na reação podem estar presentes na forma desprotegida ou podem ser protegidos, por exemplo, por um ou mais grupos de proteção. Os grupo de proteção são, em seguida, totalmente ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos conhecidos. Os grupos de proteção, e a maneira em que eles são introduzidos e removidos são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nova Iorque 1973, e em "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a edição, volume 15/1, Georg-Thieme-- Verlag, Stuttgart 1974 e em Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nova Iorque 1981. Uma ca- racterística de grupos de proteção é que eles podem ser removidos facilmente, isto é, sem a ocorrênciade reações secundárias indeseja- das, por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas.

[00352] A invenção também inclui qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio do mesmo é usado como material de partida e as etapas res-tantessão realizadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou em que os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou antípodas opcionalmente puras.

[00353] Os compostos da invenção e intermediários podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com os métodos geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica.

[00354] Os intermediários e produtos finais podem ser processados e/ou purificados de acordo com métodos padrões, por exemplo, usan-dométodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e similares.

[00355] O seguinte aplica-se em geral a todos os processos mencionados aqui antes e a seguir.

[00356] Todas as etapas de processo acima mencionadas podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas por aqueles versados na técnica, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, costumeiramente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes em relação aos reagentes usados e os dissolvem, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralização, por exemplo, permutadores de íon, tal como permutadores de cá- tion, por exemplo, na forma H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de cerca de -100 °C acerca de 190°C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 150°C, por exemplo, de -80 a -60 °C, em temperatura ambiente, de -20 a 40°C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.

[00357] Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo, diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em qualquer mistura de isômero em quaisquer misturas desejadas de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo, analogamente aos métodos descritos aqui acima.

[00358] Os solventes a partir dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tal como alcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo, acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tal como cloreto de metile- no ou clorofórmio, amidas de ácido, tal como dimetilformamida ou di- metil acetamida, bases, tal como bases de nitrogênio heterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidrido de ácido car- boxílico, tal como anidridos de ácido alcanoicos inferiores, por exemplo, anidridos acético, hidrocarbonetos ramificados oulineares, cíclicos, tal como cicloexano, hexano ou isopentano, meticicloexano, ou misturas daqueles solventes, por exemplo, soluções aquosas, amenos que de outro modo indicado na descrição dos processos. Tais misturas de solvente podem também ser usadas na preparação, por exemplo, por cromatografia ou divisão.

[00359] Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. As formas cristalinas diferentes podem estar presentes.

[00360] A invenção se refere também àquelas formas do processo em que um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida e as etapas de processo restantes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processado também in situ.

[00361] Todos os materiais de partida, bloqueios de ebulição, reagentes,ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica (Houben-Weyl 4a edição, 1952, métodos de Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).

[00362] Os membros da família de fosfoinositídeo-3 cinase (PI3K) são envolvidos no crescimento celular, diferenciação, sobrevivência, remodelagem citoesquelética e o tráfego de organelas intracelulares em muitos tipos diferentes de células (Okkenhaug and Wymann, Nature Rev. Immunol. 3:317 (2003).

[00363] Até esta data, oito PI3Ks de mamífero foram identificadas, divididas em três classes principais (I, II e III) na base de sua sequên-ciagenética, estrutura, moléculas adaptadoras, expressão, modo de ativação, e substrato preferido.

[00364] PI3Kδ é um lipídeo cinase que pertence à família de PI3K classe I (PI3K α, β, y e δ) que gera sinais do segundo mensageiro a jusante de receptores ligados por tirosina cinase.

[00365] PI3Kδ é um composto de heterodímero de uma protein adaptadora e uma subunidade catalítica p110δ que converte fosfatidi- linositol-4,5-bis-fosfato (PtdInsP2) emfosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PtdInsP3). As proteínas efetoras interagem com PtdInsP3 e ativam as séries de reação de sinalização específica envolvidas na ativação da célula, diferenciação, migração, e sobrevivência celular.

[00366] A expressão das subunidades catalíticas p110δ e p110y é preferencial para leucócitos. A expressão é também observada em células do músculo liso, miócitos e células endoteliais. Em contraste, p110α e p110β são expressas por todos os tipo de célula (Marone e outro, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159 (2008)).

[00367] PI3Kδ é associado com desenvolvimento e função de célu la B (Okkenhaug e outro, Science 297:1031 (2002)).

[00368] As células B apresentam um papel crítico na patogênese de várias doenças alérgicas e autoimunes bem como no processo de rejeição de transplante (Martin and Chan, Annu. Rev. Immunol. 24:467 (2006)).

[00369] A quimiotaxia é envolvida em muitas doenças autoimunes ou inflamatórias, em angiogênse, invasão/metástase, neurodegenera- ção ou cicatrização de feridas (Gerard e outro,Nat. Immunol. 2:108 (2001)). Os eventos temporariamente distintos em migração de leucócito em resposta a quimiocinas são totalmente dependentes de PI3Kδ e PI3Ky (Liu e outro, Blood 110:1191 (2007)).

[00370] PI3Kα e PI3Kβ apresenta um papel essencial na manuten ção da homeostáse e a inibição farmacológica destes alvos moleculares foi associada com terapia de câncer (Maira e outro, Expert Opin. Ther.Targets 12:223 (2008)).

[00371] PI3Kα está envolvida nas séries de reação de crescimento celular e sinalização de insulina (Foukas e outro, Nature 441:366 (2006)). A inibição seletiva de isoforma de PI3Kδ é esperada evitar efeitos colaterais potenciais tal como hiperglicemia, e desregulação de crescimento ou metabólica.

[00372] A invenção se refere em um terceiro aspectoao uso de compostos da presente invenção como produtos farmacêuticos. Parti-cularmente, os compostos de Fórmula I têm propriedades farmacológicas valiosas, como descrito aqui anteriormente e aqui a seguir. A invenção, desse modo, fornece:

[00373] um composto da Fórmula (I) como definido aqui, como produto farmacêutico / para uso como produto farmacêutico;

[00374] um composto da Fórmula (I) como definido aqui, como me-dicamento / para uso como medicamento;

[00375] um composto da Fórmula (I) como definido aqui, para uso na terapia;

[00376] um composto da Fórmula (I) como definido aqui, para a prevenção e/ou tratamento de condições, doenças ou distúrbios que são mediados pela atividade das enzimas de P13K, preferivelmente pela atividade da isoforma de PI3Kδ;

[00377] o uso de um composto de Fórmula (I) como definido aqui, para a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de condições, doenças ou distúrbios que são mediados pela atividade das enzimas de P13K, preferivelmente pela atividade da isoformade PI3Kδ □

[00378] o uso de um composto de Fórmula (I) como definido aqui, para a prevenção e/ou tratamento de condições, doenças ou distúrbios que são mediados pela atividade das enzimas de P13K, preferivelmente pela atividade da isoforma de PI3Kδ;

[00379] o uso de um composto de Fórmula I como definido aqui pa- ra a inibição da PI3K, enzimas, preferivelmente da isoforma de PI3Kδ;

[00380] o uso de um composto de Fórmula (I) como definido aqui, para o tratamento de distúrbio ou doença selecionada de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tais como asma e COPD, rejeição de transplante, cânceres eg de origem hematopoética ou tumores sólidos.

[00381] o uso de um composto de Fórmula (I) como definido aqui, para o tratamento de distúrbio ou doença selecionada da produção de anticorpo, apresentação de antígeno, produção de citocina ou organo- gênese linfoide que é anormal ou é indesejável incluindo artrite reuma- toide, pênfigo vulgar, trombocitopenia idiopática púrpura, lúpus erite- matoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia grave, Síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoimune, Vasculites associadas com ANCA, crioglobulinemia, púrpura trombocitopênica trombótica, urticária autoimune crônica, alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica), síndrome de goodpasture, AMR (rejeição de transplante mediada por anticorpo), Rejeição de transplante hiperaguda, aguda e crônica mediada por célula B e cânceres de origem haematopoética incluindo, porém não limitado a,mieloma múltiplo; leucemia mielogeno- sa aguda; leucemia mielogenosa crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma não-Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombo- citemia essencial; mielofibrose com metaplasia mieloide; e doença de Walden stroem.

[00382] o uso de um composto de Fórmula (I) como definido aqui, para o tratamento de distúrbio ou doença selecionada de artrite reuma- toide (RA), pênfigo vulgar (PV), trombocitopenia idiopática púrpura (ITP), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), anemia hemolítica autoimune (AIHA), hemofilia adquirida tipo A (AHA), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS), miastenia grave (MG), sín- drome de Sjogren (SS), vasculites associadas com ANCA, crioglobuli- nemia, urticária autoimune crônica (CAU), alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica) , síndrome de goodpasture, rejeição de transplante e cânceres de origem hematopoética.

[00383] um método de modular a atividade das enzimas de PI3K, preferivelmente a isoforma de PI3Kδ, em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficazde um composto de Fórmula I como definido aqui;

[00384] um método para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada pelas enzimas de PI3K, preferivelmente pela isoforma de PI3Kδ compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como definido aqui;

[00385] um método para inibição das enzimas de PI3K, preferivelmente a isoforma de PI3Kδ, em uma célula, compreendendo contactar referida célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I como definido aqui.

[00386] Como usado aqui, o termo "indivíduo"se refere a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), va- cas,carneiro, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongo, peixe, aves e similares.Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.

[00387] Como usado aqui, o termo "inibir", "inibição"ou "inibindo" se refere à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou um aumento significante na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.

[00388] Como usado aqui, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere, em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper ou re- duzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aquele que não pode ser discernível pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a modular a doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade,"tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.

[00389] Como usado aqui, um indivíduo está "com necessidade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiasse biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida a partir de tal tratamento.

[00390] O termo "administração"ou "administrando" do composto do indivíduo significa fornecer um composto da invenção e profárma- cos do mesmo a um indivíduo com necessidade de tratamento. A administração "em combinação com" um ou mais outros agentes terapêuticos inclui administração simultânea (concorrente) e consecutiva em qualquer ordem, e em qualquer rotina de administração.

[00391] A invenção se refere ao uso de novos derivados de tetrai- dro-pirido-pirimidina para a prevenção e/ou tratamento de condições, doenças ou distúrbios que são mediados pela atividade das enzimas de P13K.

[00392] Adequadamente, a invenção se refere ao tratamento, sozinho ou em combinação, com um ou mais outros compostos farmaco- logicamente ativos, de doenças relacionadas com PI3K incluindo, porém não limitadas a, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tais como asma e COPD, rejeição de transplante, cânceres eg de origem hematopoética ou tumoressólidos.

[00393] A invenção também se refere ao tratamento, sozinho ou em combinação, com um ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, incluem métodos de tratar condições, doenças ou distúrbios em que uma ou mais das funções de células B tal como produção de anti-corpo,apresentação de antígeno, produção de citocina ou organogê- nese linfoide são anormais ou são indesejáveis incluindo artrite reuma- toide, pênfigo vulgar, trombocitopenia idiopática púrpura, lúpus erite- matoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia grave, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoimune, vasculites associadas com ANCA, crioglobulinemia, púrpura trombocitopênica trombótica, urticária autoimune crônica, alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica), síndrome de goodpasture, AMR (rejeição de transplante mediada por anticorpo), rejeição de transplante hiperaguda, aguda e crônica mediada por célula B e cânceres de origem haematopoética incluindo, porém não limitados a, mieloma múltiplo; leucemia mieloge- nosa aguda; leucemia mielogenosa crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma não-Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trom- bocitemia essencial; mielofibrose com metaplasia mieloide; e doença de Walden stroem.

[00394] A invenção inclui métodos de tratar condições, doenças ou distúrbios em que uma ou mais das funções de neutrófilo, tal como su- peróxio, liberam exocitose estimulada, ou migração quimiotática são anormais ou são indesejáveis incluindo artrite reumatoide, sepse, dis-túrbios pulmonares ou respiratórios tal como asma, dermatoses infla-matóriastais como psoríase e outros.

[00395] A invenção inclui métodos de tratar condições, doenças ou distúrbios em que uma ou mais das funções de células basófilos e mastócitos tal como migração quimiotática ou desgranulação mediada por alérgeno-IgE são anormais ou são indesejáveis incluindo doenças alérgicas (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica) bem como outros distúrbios tal como COPD, asma ou enfisema.

[00396] A invenção inclui métodos de tratar condições, doenças ou distúrbios em que uma ou mais das funções de células T, tal como produção de citocina ou citotoxicidade mediada por célula, são anormais ou são indesejáveis, incluindo artrite reumatoide, esclerose múlti-pla,rejeição aguda ou crônica de tecido celular ou enxertos de órgão ou cânceres de origem hematopoética.

[00397] Além disso, a invenção inclui métodos de tratar doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares e agregação de plaqueta.

[00398] Além disso, a invenção inclui métodos de tratar doenças de pele tal como porfiria cutânea tardia, erupção polimorfa lumínica, der- matomiosite, urticária do sol, líquen plano oral, paniculite, escleroder- mia, casculite urticariforme.

[00399] Além disso, a invenção inclui métodos de tratar doenças inflamatórias crônicas tal como sarcodoise, granuloma anular.

[00400] Em outras modalidades, a condição ou distúrbio (por exemplo, mediado por PI3K) é selecionado do grupo que consiste em: poli- citemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose com metaplasia mieloide, asma, COPD, ARDS, síndrome de Loffler, pneumonia eoino- fílica, infestação parasitária (em particular metazoário) (incluindo eosi- nofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (inclu-indosíndrome de Churg-Strauss), granuloma eoinofílico, distúrbios re-lacionados com eosinofila que afetam as vias aéreas ocasionados por reação a fármaco, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclero- dermia, vitiligo, angite por hipersensibilidade, urticária, penfigoide bo- lhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, dis-túrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritroitária puraetrombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, policondrite, esclerodermia, Granuloma- tose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopático, doença do in-testinoinflamatória autoimune (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endocrina, doença de Grave, sarcodoise, aoveolite, pneumonite crônica por hipersensibilidade, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), fibrose pulmonar intestinal, artrite poriática, glomerulonefrite, doenças cardiovasculares, aterosclerose, hipertensão, trombose venosa profunda, acidente vascular cerebreal, infarto do miocárdio, angina instável, tromboembo- lismo, embolismo pulmonar, doenças trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusões trombóticas periféricas, e doença da artéria coronária, lesões de reperfusão, retinopatia, tal como retinopatia diabética ou re- tinopatia induzida por oxigênio hiperbárico, e condições caracterizadas por pressão intraocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glaucoma.

[00401] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento, prevenção, ou melhora de doença autoimune e de condições inflamatórias, em particular condições inflamatórias com uma etiologia incluindo um componente autoimune tal como artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite crônica progressiva e artrite deformante) e doenças reumáticas, incluindo condições inflamatórias e doenças reumáticas que envolvem perda óssea, dor inflamatória, es- pondiloartropatias incluindo espondilite aquilosante, síndrome de Reiter, artrite reativa, artrite poriática, e artrite enteropática, hipersensibili- dade (incluindo tanto as hipersensibilidade das vias aéreas quanto a hipersensibilidade dérmica) e alergias. As doenças autoimunes especí-ficas para as quais os anticorpos da invenção podem ser empregados incluem distúrbios hematológicos autoimunes(incluindo, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritroitária pura e trombo- citopenia idiopática),hemofilia. A adquirida, doença de crioaglutinina, crioglobulinemia, púrpura trombocitopênica trombótica, Síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso sistêmico, distúrbios musculares inflamatórios, policondrite, esclerodoma, vasculite associada com anticorpo ci- toplasmático antineurotrófilo, neuropatia mediada por IgM, síndrome de opsoclono mioclono, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, psoríase, síndrome de Steven- Johnson, pênfigo vulgar, pênfigo foliacius, espru idiopático, doença do intestino inflamatória autoimune (incluindo, por exemplo, colite ulcera- tiva, doença de Crohn e Síndrome do Intestino Irritável), oftalmopatia endocrina, doença de Graves, sarcodoise, esclerose múltipla, neu- romielite óptica, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes melito tipo I), uveíte (anterior, intermediária e posterior bem como panuveíte), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite primaveral,fibrose pulmonar intestinal, artrite poriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou ne- fropatia de mudança mínima), tumores, doença inflamatória de pele e córnea, miosite, afrouxamento de implantes ósseas, distúrbios metabólicos, tal como aterosclerose, diabetes, e dislipidemia.

[00402] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de condições ou distúrbios selecionados do grupo que consiste em linfoma de célula B cultâneo primário, doença imunobolhosa, pênfigo vulgar, pênfigo foliaceus, pênfigo paraneoplás- tico, penfigoide bolhoso, penfigoide da membrana mucosa, epidermóli- se bolhosa adquirida, doença do enxerto versus hospedeiro crônica, dermatomiosite, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, vasculite de vasos pequenos, casculite urticariforme hipocomplementêmica, anti- corpo-vasculite citoplasmática antineutrófila, crioglobulinemia, síndro- me de Schnitzler, macroglobulinemia de Waldenstrom, angioedema, vitiligo, lúpus eritematoso sistêmico, púrpura trombocitopênica idiopáti- ca, esclerose múltipla, doença de crioaglutinina, anemia hemolítica au- toimune, vasculite associada com anticorpo citoplasmático antineutrófi- lo, doença do enxerto versus hospedeiro, crioglobulinemia e tromboci- topênica trombótica.

[00403] Em outra modalidade, a invenção se refere a um processo ou um método para o tratamento de um dos distúrbios ou doenças mencionado aqui anteriormente, especialmente uma doença que respondeà inibição das enzimas de PI3K. Os compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser administrados como tais ou na forma de composições farmcêuticas, profilati- camente ou terapeuticamente, preferivelmente em uma quantidade eficaz contra as referidas doenças, a um animal de sangue quente, por exemplo, um humano,requerendo tal tratamento, os compostos especialmente sendo usados na forma de composições farmcêuticas.

[00404] Em outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como tal ou na forma de uma composição farmacêutica com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para o controle terapêutico e também profilático de uma ou mais das doenças mencionadas aqui anteriormente, mediadas pelas enzimas de PI3K.

[00405] Em outra modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,especialmente um composto de Fórmula I que é dito ser pre-ferido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a pre-paração de uma composição farmacêutica para o controle terapêutico e também profilático de uma ou mais das doenças mencionadas aqui anteriormente, especialmente distúrbio ou doença selecionada de dis-túrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tais como asma e COPD, rejeição de transplante, cânceres eg de origem hematopoética ou tumores sólidos.

[00406] A invenção se refere em um quarto aspecto a composições farmcêuticasque compreendem um composto da presente invenção. A invenção, desse modo, fornece:

[00407] uma composição farmacêutica compreendendo (isto é, contendo ou consistindo em) um composto como definido aqui e um ou mais veículos / excipientes;

[00408] uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I como definido aqui, e um ou mais veículos / excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00409] Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardantes de absorção, sais,conservantes, fármacos, estabilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizan- tes,tinturas, e similares e combinações dos mesmos, como seria conhecido por aqueles versados na técnica (seria, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional for incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições farmacêuticas ou terapêuticas será contemplado.

[00410] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreende um composto da presente invenção e um veículo farma- ceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para rotinas particulares de administração tais como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (inclu-indo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). As composi-ções farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais tal como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tamponamen- to, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.

[00411] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo junto com diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;

[00412] lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também

[00413] aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil- celulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado

[00414] desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou

[00415] absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.

[00416] Os comprimidos podem ser revestidos por película ou re-vestidosentéricos acordo com os métodos conhecidos na técnica.

[00417] As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulosdispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xarope ou elixires. As composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes ado- çantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes para fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e pa- latáveis. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteáricoou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, fornece uma ação prolongada durante um período maior.Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. As formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquido ou óleo de oliva.

[00418] Certas composições injetáveis são soluções e suspensões isotônicas aquosas, e os supositórios são vantajosamente preparados de emulsões e suspensões gordurosas. Referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes e emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamen- te valiosas. Referidas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, res- pectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, ou contêm cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.

[00419] As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado. Os veículos adequados para liberação transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma taxa que controla a barreira para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada ou predeterminada durante um período prolongado de tempo, e significa assegurar o dispositivo o dispositivo à pele.

[00420] As composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, a pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para liberação por aerossol ou similares. Tais sistemas de liberação tópica, em particular, serão apropriados pra aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes solares, loções, sprays e similares. Eles são, desse modo, particularmente adequados em formulações tópicas, incluindo cosméticos, bem conhecidos na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões e conservantes.

[00421] Como usado aqui uma aplicação tópica pode também pertencer a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Elas podem ser convenientemente liberadas na forma de um pó seco, sozinho, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente misturada, por exemplo, com fosfolipídeos, de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, solubilizante ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado.

[00422] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de certos compostos.

[00423] As formas de dosagem e composições farmacêuticas ani- drosas da invenção podem ser preparadas usando ingredientes ani- drosos ou contendo baixa umidade e condições de baixa umidade ou baixa umidade. Uma composição farmacêutica anidrosa pode ser preparada e armazenada de tal forma que sua natureza anidrosa é mantida. Consequentemente, as composições anidrosas são embaladas usando materiais conhecidos para impedir a exposição à água de tal forma que elas possam ser incluídas em kits de formulário adequados. Os exemplos de embalagem adequada incluem, porém não são limitados a, folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de doses unitárias, por exemplo, frasconetes, embalagens de bolhas, embalagens de trilhas.

[00424] A invenção também fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo se decomporá. Tais agentes, que são referidos como "estabilizantes",incluem, porém não são limitados a, antioxidantes tal como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.

[00425] Os exemplos de veículos fisiologicamente aceitáveis inclu-emtampões tais como fosfato, citrato, e outros ácidos orgânicos; anti- oxidantes incluindo ácido ascórbico; polipeptídeo de baixo peso molecular (menos do que 10 resíduos); proteínas, tais como albumina de soro, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tal como poli- vinilpirrolidona; aminoácidos tal como glicina, glutamina, asparagina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos, e outros carboidratos incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes de quelação tal como EDTA; alcoóis de açúcar tal como manitol ou sorbitol; contra- íons de formação de sal tal como sódio; e/ou tensoativos não iônicos tal como TWEEN®, polietileno glicol (PEG), e PLURONICS®.

[00426] Os excipientes / veículos adequados podem ser quaisquer sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição de aerossol, excipientes gasosos que está geralmente disponível a alguém versado na técnica.

[00427] Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco,glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha de trigo, giz, sílica-gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, mo- noestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite em pó desnatado e similares.

[00428] Os excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. Os veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, salina, dextrose aquosa, e glicóis.

[00429] Os gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto da Fórmula (I) em forma de aerossol. Os gases inertes adequados para este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc. Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a edição, 1990).

[00430] A dosagem do ingrediente ativo depende da doença a ser tratada e das espécies, da idade, peso, e condição individual, dos dados farmacocinéticos, e do modo de administração. A quantidade do composto em uma formulação pode variar dentro da faixa total empre- gada por aqueles versados na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de percentual de peso (% em peso), de cerca de 0,01 a 99,99 % em peso de um composto de Fórmula (I) com base na formulação total, com o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados.

[00431] Os compostos farmacêuticos compreendendo um composto de Fórmula (I) como definido aqui em associação com pelo menos um veículo farmacêutico adequado (tal como excipiente e/ou diluente) podem ser fabricados de maneira convencional, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofi- lização convencionais.

[00432] Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição farmacêutica para administrção a um animal de sangue quente, especialmente humano ou mamíferos comercialmente úteis sofrendo de uma doença que responde a uma inibição das enzimas de PI3K,comprendendo umaquantidade eficaz de um composto de Fórmula I para a inibição das enzimas de PI3K, ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00433] Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição farmacêutica para o controle profilático ou especialmente terapêu- ticode distúrbio ou doença selecionada de distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tal como asma e COPD, rejeição de transplante, cânceres eg de origem hematopoética ou tumores sólidos; de um animal de sangue quente, especialmente um humano ou um mamífero comercialmente útil requerendo tal tratamento.

[00434] A invenção se refere em um quinto aspectoa composições compreendendo um composto de Fórmula I e um ou maisingre- dientes ativos adicionais. A invenção também fornece

[00435] uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, por exemplo, um agente imunossupressor, imunomodulador, anti-inflamatório ou quimioterapêutico, por exemplo, como indicado abaixo;

[00436] uma composição farmacêutica combinada, adaptada para administração simultânea ou sequencial, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como definido aqui; quantidade(s) terapeuticamente eficaz(es) de um ou mais parceiros de combinação, por exemplo, um agente imunossu- pressor, imunomodulador, anti-inflamatório ou quimioterapêutico, por exemplo, como indicado abaixo; um ou mais excipientes farmaceuti- camente aceitáveis;

[00437] uma composição farmacêutica combinada como definido aqui (i) como produto farmacêutico, (ii) para uso no tratamento de uma doença mediada pelas enzimas de PI3K, (iii) em um método de tratamento de uma doença mediada pelas enzimas de PI3K.

[00438] Por "combinação", entende-se uma combinação fixada em uma forma de unidade de dosagem, ou um kit de partes para administração combinada onde um composto da Fórmula (I) e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro dos intervalos de tempo que especi-almente permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico.

[00439] O termo "uma quantidade farmaceuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que obterá a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhorará os sintomas, aliviará as con- dições, atrasará ou retardará a progressão da doença, ou impedirá uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo "uma quantidade farmaceuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, impedir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada pela desregulação de PI3K delta, ou (ii) associada com a desregulação de PI3K delta, ou (iii) caracterizada pela desregulação do PI3K delta; ou (2) reduzir ou inibir a atividade do PI3K delta. Em outra modalidade não limitante, o termo "uma quantidade farmaceuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir PI3K delta.

[00440] Os compostos de Fórmula I podem ser administrados como o único ingrediente ativo ou junto com, por exemplo, como um adjuvante a, outros fármacos, por exemplo, agentes imunossupressores ou imunomoduladores ou outros agentes anti-inflamtórios, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crônica de alo- ou xenoenxerto ou distúrbios autoimunes ou inflamatórios, ou um agente quimioterapêutico, por exemplo, um agente antiproliferativo de célula maligna. Por exemplo, os compostos de Fórmula I podem ser usados em combinação com um inibidor de calcineurina, por exemplo, ciclosporina A ou FK 506; um inibidor de mTOR, por exemplo, rapami- cina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578, AP23573, TA- FA-93, biolimo-7 ou biolimo-9; um ascomicina tendo propriedades imunossupressoras, por exemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticoste- roides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizorbi- na; ácido ou sal micofenólico; micofenolato mofetil; 15-desoxies- pergualina ou um homólogo imunossupressor, análogo ou derivado do mesmo; um inibidor de PKC, por exemplo, como descrito em WO 02/38561 ou WO 03/82859, por exemplo, o composto de Example 56 ou 70; um inibidor de JAK3 cinase, por exemplo, N-benzil-3,4-diidróxi- benzilideno-cianoacetamida a-ciano-(3,4-diidróxi)-]N-bem- zilcinamamida(TirfostinAG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4- (4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'- bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4- (3',5'-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato (também chamado CP-690,550), ou um composto como descrito em WO 04/052359 ou WO 05/066156; anticorpos monoclonais imunossu- pressores, por exemplo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 ou seus ligantes; outros compostos imunomoduladores, por exemplo, uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extra- celular de CTLA4 ou uma mutante da mesma, por exemplo, uma porção pelo menos extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma ligada a uma sequência de proteína não CTLA4, por exemplo, CTLA4Ig (por exemplo, designada ATCC 68629) ou uma mutante da mesma, por exemplo, LEA29Y; inibidores de molécula de adesão, por exemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou -3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4; ou anti-histaminas; ou antitussíge- nos, ou um agente broncodilatador; ou bloqueadores receptor de angi- otensina; ou um agente anti-infeccioso.

[00441] Onde os compostos de Fórmula I são administrados junto com outro imunossupressivo / imunomoduladoro, anti-inflamatório, quimioterapêutico ou anti-infeccioso, as dosagens do composto imu- nossupressor, imunomodulador, anti-inflamatório, quimioterpêutico ou anti-infeccioso coadministrado certamente variarão dependendo do tipo de cofármaco empregado, por exemplo, se for um esteroide ou um inibidor de calcineurina, do fármaco específico empregado, da condição sem tratada e assim por diante.

[00442] Um composto da Fórmula (I) pode também ser usado com vantagem na combinação com os outros ou em combinação com outros agentes terapêuticos, especialmente outros agentes antiplorifera- tivos. Tais agentes antiproliferativos incluem, porém não são limitados a, inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; agentes ativos de microtúbulo; agentes alquilantes; inibidores de histona desacetilase; compostos, que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de cicloo- xigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos an- tineoplásticos; compostos de platina; compostos alvejando/diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase e outros compostos anti- angiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas de gonadorelina; anti- androgênios; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiploriferativos; inibi-dores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; agentes usados no tratamento de malignidades hematológicas; compostos que alvejam, aumentam ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; te- mozolomida (TEMODAL®); e leucovorina.

[00443] O termo "inibidor de aromatase", como usado aqui, se refere a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratos androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, porém não é limitado a, es- teroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano; e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimi- da, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fa- drozol, anastrozol e letrazol. O exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AROMASIN. O formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial LENTARON. O fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AFEMA. O anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ARIMIDEX. O letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agentequimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos receptores de hormônio, por exemplo, tumores de mama.

[00444] O termo "antiestrogênio", como usado aqui, se refere a um composto que antagoniza o efeito de estrogênio no nível receptor de estrogênio. O termo inclui, porém não é limitado a, cloridrato de tamo- xifeno, fulvestrant, raloxifeno e raloxifeno. O tamoxifeno pode ser ad-ministrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial NOLVADEX. O cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial EVISTA. O fulvestrant pode ser formulado como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos receptores de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.

[00445] O termo "anti-androgênio", como usado aqui, se refere a qualquer substância que seja capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios androgênicos e inclui, porém não está limitado a, bicaluta- mida (CASODEX), que pode ser formulada, por exemplo, como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 4.636.505.

[00446] O termo "agonista de gonadorelina", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, abarelix, goserelina e acetato de gose- relina. A goserelina descrita na Patente dos Estados Unidos n° 4.100.274 e pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ZOLADEX. O Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 5.843.901.

[00447] O termo "inibidor de topoisomerase I", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, topotecano, gimatecano, irinotecano, canptotecina e seus análogos, 9-nitrocanptotecina e o conjugado de canptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 em WO 99/17804). O irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial CAMPTOSAR. O topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial HYCAMTIN.

[00448] O termo "inibidor de topoisomerase II", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, as antraciclinas, tal como doxorrubi- cina, incluindo formulação lipossômica, por exemplo, CAELYX; dau- norrubicina; epirrubicina; idarrubicina; nemorrubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinas etoposídeo e tenipo- sídeo. O teniposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ETOPO- PHOS. O teniposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VM 26- BRISTOL. A doxorrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. A epirrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial FARMORRUBICIN. A idarrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ZAVEDOS. A mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial NOVANTRON.

[00449] O termo "agente ativo de microtúbulo"se refere aos agentes de estabilização de microtúbulo, agentes de desestabilização de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, porém não limitados a, taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel; alcanoides de vinca, por exemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina; vincristina, especialmente sulfato de vincristina e vino- relbina; discodermolida; colquicina; e epotilonas e derivados das mesmas, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados da mesma. O paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, TAXOL. O docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial TAXOTERE. O sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VINBLASTIN R.P. O sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FARMISTIN. A discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 5.010.099. Também incluídos são os derivados de epotilona que são descritos em WO 98/10121, Patente dos Estados Unidos n° 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos são epotilona A e/ou B.

[00450] O termo "gente de alquilação", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitro- soureia (BCNU ou Gliadel). A ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CYCLOSTIN. A ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial HOLOXAN.

[00451] O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" se refere aos compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem a atividade antiproliferativa. Isto inclui compostos descritos no WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2- (1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Também especialmente inclui ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA).

[00452] O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém não é limitado a, 5-fluorouracil ou 5-FU; capecitabina; gencitabina; agentes de desmetilação de DNA, tal como 5-azacitidina e decitabina; metotre- xato e edatrexato; e antagonistas de ácido fólico, tal como peme- trexed. A capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial XELODA. A gencitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial GEMZAR. Também incluído é o anticorpo monoclonal trastuzumabe que pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial HERCEPTIN.

[00453] O termo "composto de platina", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxali- platina. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CARBOPLAT. A oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ELOXA- TIN.

[00454] O termo "compostos alvejando/diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase; ou uma atividade de proteína ou lipídeo fos- fatase; ou outros compostos antiangiogênicos", como usado aqui, in-clui,porém não está limitado a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cinase, por exemplo,

[00455] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores de fator de crescimento derivados de plaqueta (PDGFR), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinibe, SU101, SU6668 e GFB-111;

[00456] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dos receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR);

[00457] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor I de fator de crescimento tipo insulina (IGF-IR), tal como com-postos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, espe-cialmente compostos que inibem o receptor de IGF-IR, tais como aqueles compostos descritos no WO 02/092599;

[00458] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase de receptor de Trk;

[00459] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase de receptor de Axl;

[00460] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor de c-Met;

[00461] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor de Kit/SCFR tirosina cinase;

[00462] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade do receptor de C-kit tirosina cinases - (parte da família de PDGFR), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase de receptor de c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor de c-Kit, por exemplo, imatinibe;

[00463] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de membros da família de c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, BCR-Abl cinase, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família de c-AbI e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado de N-fenil-2- pirimidina-amina, por exemplo, imatinibe, PD180970, AG957, NSC 680410 ou PD173955 de ParkeDavis;

[00464] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de membros da proteína cinase C (PKC) e família de Raf de seri- na/treonina cinases, membros da MEK, SRC, JAK, FAK, PDK e membros da família de Ras/MAPK, ou família de PI(3) cinase, ou da família de cinase relacionada com PI(3)-cinase, e/ou membros da família de cinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos na Patente dos Estados Unidos n° 5.093.330, por exemplo, midostaurina; os exemplos de outros compostos incluem, por exemplo, UCN-01; safingol; BAY 43-9006; Briostatina 1; Perifosina; ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina, tais como aqueles descritos em WO 00/09495; FTIs; PD184352; ou QAN697 (um inibidor de P13K);

[00465] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, tais como compostos que alve- jam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase que incluem mesilato de imatinibe (GLEEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é preferivelmente um composto de baixo peso molecular (Mr < 1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente um composto selecionado da classe de benzilidenomalonitri- la ou da classe de S-arilbenzenomalonirila ou quinolina de bissubstrato de compostos, mais especialmente qualquer composto selecionado do grupo que consiste em Tirfostina A23/RG-50810, AG 99, Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1748, Tirfostina AG 490, Tirfostina B44, enantiôme- ros de Tirfostina B44 (+), Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556, AG957 e damantil éster de ácido (4-{[(2,5-diidróxifenil)metil- ]amino}-benzoico de adafostina, NSC 680410, adafostina; e

[00466] compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família do fator de crescimento epidérmico de receptor de tirosina ci- nases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de receptor de fator de crescimento epidérmico que são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina cinase de receptor de EGF, por exemplo, receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a ligantes relacionados com EGF ou EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais geralmente e especificamente descritos em WO97/02266, por exemplo, o composto de Exemplo 39, ou em EP 0 564 409; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0 566 226; EP 0 787 722; EP 0 837 063; Patente dos Estados Unidos n° 5.747.498; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347, por exemplo, o composto conhecido como CP 358774; WO 96/33980, por exemplo, composto ZD 1839; e WO 95/03283, por exemplo, composto ZM105180, por exemplo, trastuzu- mabe (HERCEPTIN), cetuximabe, Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1,1, E2,4, E2,5, E6,2, E6,4, E2,11, E6,3 ou E7.6,3; e 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina derivados que são descritos em WO 03/013541.

[00467] Outros compostos antiangiogênicos incluem compostos tendo outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionado com inibição de proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talido- mida (THALOMID) e TNP-470.

[00468] Os compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, PTEN ou CDC25, por exemplo, ácido oca- daico ou um derivado do mesmo.

[00469] Os compostos que induzem processos de diferenciação celular são, por exemplo, ácido retinoico, a- y- ou δ -tocoferol ou a- youδ -tocotrienol.

[00470] O termo inibidor de ciclooxigenase, como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2- arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tal como celecoxibe (CELEBREX), rofecoxibe (VIOXX), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5- metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético ou lumiracoxibe.

[00471] O termo "bisfosfonatos", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrô- nico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. O "ácido etri- ônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial DIDRONEL. O "ácido clodrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial BONEFOS. O "ácido tiludrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial SKELID. O "ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AREDIA™. O "ácido alendrônico"pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FOSAMAX. O "ácido ibandrônico"pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial BON- DRANAT. O "ácido risedrônico"pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ACTONEL. O "ácido zoledrônico"pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZOMETA.

[00472] O termo "inibidores de mTOR" se refere a compostos que inibem o alvo de mamífero de rapamicina (mTOR) e que possui atividade antiproliferativa, tal como sirolimo (Rapamune®), everolimo (Cer- tican™), CCI-779 e ABT578.

[00473] O termo "inibidor de heparanase", como usado aqui, se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, porém não é limitado a, PI-88.

[00474] O termo "modificador de resposta biológica", como usado aqui, se refere a uma linfocina ou interferons, por exemplo, interferon y.

[00475] O termo "inibidor de isoformas oncogênicas Ras", por exemplo, H-Ras, K-Ras ou N-Ras, como usado aqui, se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).

[00476] O termo "inibidor de telomerase", como usado aqui, se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Os compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.

[00477] O termo "inibidor de metionina aminopeptidase", como usa- do aqui, se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Os compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado da mesma.

[00478] O termo "inibidor de proteassoma", como usado aqui, se refere a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteassoma. Os compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteassoma incluem, por exemplo, PS-341 e MLN 341.

[00479] O termo "inibidor de metaloproteinase matriz" ou "inibidor de MMP", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, inibido-respeptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, batimastate inibidor peptidomimético de hidroxamato e seu marimastate análogo oralmente biodisponível (BB- 2516), prinomastate (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.

[00480] O termo "agentes usados no tratamento de malignidades hematológicas", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, Inibidores de tirosina cinase tipo FMS, por exemplo, compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de receptores de tirosina ci- nase tipo FMS (Flt-3R); interfron, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bisulfano; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que alvejam, diminuem ou inibem linfoma cinase anaplásico.

[00481] Os compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina cinase tipo FMS (Flt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família de receptor de cinase de Flt-3R, por exemplo, PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.

[00482] O termo "inibidores de HSP90", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degradando, alvejan- do, diminuindo ou inibindo as proteínas clientes de HSP90 por meio da série de reações de protessoma de ubiquitina. Os compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpo que inibe a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17- demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina, outros compostos relacionados com geldanamicina, inibidores de radici- col e HDAC.

[00483] O termo "anticorpos antiploriferativos", como usado aqui, inclui, porém não está limitado a, trastuzumabe (Herceptin®), Tras- tuzumabe-DM1, erlotinibe (Tarceva®), bevacizumabe (Avastin®), ritu- ximabe (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) e 2C4 anticorpo. Por anticorpos entende-se, por exemplo, anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos dois anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos, contanto que eles apresentem a atividade biológica desejada.

[00484] Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (AML), os compostos de Fórmula (I) podem ser usados em combinação com terapias de leucemia padrões, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tal como daunorrubicina, adriamicina, Ara- C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatia e PKC412.

[00485] A estrutura dos agentes ativos identificados por números de código, nomes comerciais ou genéricos pode ser tomada da edição real do compêndio padrão "The Merck Index" ou dos baços de dados, por exemplo, patentes internacionais, por exemplo, IMS World Publications.

[00486] Os compostos acima mencionados, que podem ser usados em combinação com um composto da Fórmula (I), podem ser preparados e administrados como descrito na técnica, tal como nos documentos citados acima.

[00487] Um composto da Fórmula (I) pode também ser usado com vantagem em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormônios ou especialmente radiação.

[00488] Um composto de Fórmula (I) pode em particular ser usado como um radiossensibilizador, especialmente para o tratamento de tumores que apresentam fraca sensibilidade à radioterapia.

[00489] Por "combinação", é entendida uma combinação fixada em uma forma de unidade de dosagem, ou um kit de partes para a administração combinada onde um composto da Fórmula (I) e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro dos intervalos de tempo que especialmente permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico, ou qualquer combinação do mesmo. Os termos "co-administração"ou "administração combinada" ou similares como utilizado aqui são entendidos abranger administração do parceiro de combinação selecionado a um único indivíduo com necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente), e são destinados a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessari-amente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo. O termo "combinação farmacêutica"como usado aqui significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixadas quanto não fixadas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixada"significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um parceiro de combinação, são tanto administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. O termo "combinação não fixada" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (I) e um parceiro de combinação, são administrados a um paciente tanto como entidades separadas quanto simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal administração forneceníveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último também se aplica a terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.

Detalhes experimentais:

[00490] Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularrmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito posteriormente. Os seguintes exemplos são ilustrativos da invenção sem qualquer limitação. Abreviações: AcOH ácido acético aq aquoso Ar arila BOC terc-butil-carbonato BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio br.s. singleto amplo CDCl3 Clorofórmio-d CDI 1,1'-carbonildiimidazol CH2Cl2 diclorometano CH3CN acetonitrila Cs2CO3 carbonato de césio d doubleto dd doubleto de doubletos DIPEA N-etildi-isopropilamina DME 1,4-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DBU 1,8-diaza-7-biciclo[5,4,0]undeceno DMSO dimetilsulfóxido dt doubleto de tripletos EDC cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodii- mida eq. equivalente EtOAc acetato de etila FCC cromatografia de coluna rápida h hora HBTU hexafluorofosfato de (2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio HCl ácido clorídrico HOBT benztriazol-1-ol HPLC cromatografia líquida de alta pressão HT alta produção H2O água Hyflo Meio Hyflo Super Cel Isolute® SCX-2 poliestireno macroporoso de ácido sul- fônico sustentado por polímero K kelvin K2CO3 carbonato de potássio LCcromatografia líquida M molar MeCN acetonitrila MeOD metanol-d4 MeOH metanol 2-Me-THF 2-metiltetraidrofurano MgSO4sulfato de magnésio MHz mega hertz MS espectroscopia de massa m multipleto mBar milibar mL mililitro mm milímetro mM milimolar min. minuto mw micro-ondas NaOH hidróxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NaHCO3 carbonato de hidrogênio de sódio NaOtBu terc-butóxido de sódio NEt3 trietilamina NH3 amônia NH4OH solução concentrada de amônia em água possuindo uma gravidade específica de 0,88 NMP N-metilpirrolidinona RMN ressonância magnética nuclear OBD densidade de leito ideal Pd(OAc)2 acetato de paládio Pd(OH) 2/C hidróxido de paládio sobre carbono Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio Pd2(dba)3.CHCl3 complexo de clorofórmio de tris(diben- zilidenoacetona)dipaládio PL-HCO3 MP poliestireno macroporoso de carbonato de hi-drogênio sustentado por polímero PL-SO3H MP poliestireno macroporoso de ácido sulfônico sustentado por polímero rt temperatura ambiente Rt tempo de retenção s singuleto SCX-2 poliestireno macroporoso de ácido sulfônico sustentado por polímero t tripleto TBME terc-butilmetil éter tBuOK terc-butóxido de potássio terc-BuONa terc-butóxido de sódio TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano UPLC cromatografia líquida de ultra performance X-Phos dicicloexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina O equipamento de micro-ondas empregado é um Biotage Initiator®

[00491] Todos os compostos são nomeados empregando-se Auto- Nom.

Métodos de LCMS empregados:

[00492] Método de LC 1 (Rt (1)): Os tempos de retenção (Rt) foram obtidos em um sistema Agilent HPLC com uma coluna Ascen- tis®Express C18 30 x 2,1mm, 2,7μm (Supelco) aplicando um gradiente (H2O+0,05% de ácido fórmico+3,75 mM de acetato de amônio) / (CH3CN+0,04% de ácido fórmico) 90/10 a 5/95 durante 3,7 minutos e 1,2 mL/minuto como fluxo solvente e em seguida 5/95 durante 0,7 minutos com 1,4 mL/minuto como fluxo solvente e 40°C para a temperatura do forno. Método de detecção UV 220-400 nm - MS.

[00493] Método de LC 2 (Rt (2)): Os tempos de retenção (Rt) foram obtidos em um sistema Agilent HPLC com uma coluna Ascen- tis®Express C18 30 x 2,1mm, 2,7μm (Supelco) aplicando um gradiente (H2O+0,05% de ácido fórmico+3,75 mM de acetato de amônio) / (CH3CN+0,04% de ácido fórmico) 95/5 a 5/95 durante 3,7 minutos e 1,2 mL/minuto como fluxo solvente e em seguida 5/95 durante 0,7 minuto com 1,4 mL/minuto como fluxo solvente e 40°C para a temperatura do forno. Método de detecção UV 220-400 nm - MS.

[00494] Método de LC 3 (Rt (3)): Os tempos de retenção (Rt) foram obtidos em um sistema Agilent HPLC com uma coluna Ascen- tis®Express C18 30 x 2,1mm, 2,7μm (Supelco) aplicando um gradiente (H2O+0,05% de ácido fórmico+3,75 mM de acetato de amônio) / (CH3CN+0,04% de ácido fórmico) 99/1 durante 0,5 minuto e 1,2 mL/minuto como fluxo solvente em seguida 99/1 a 5/95 durante 1,7 minuto e 1,2 mL/minuto como fluxo solvente e em seguida 5/95 durante 0,7 minuto com 1,4 mL/minuto como fluxo solvente e 40°C para a temperatura do forno. Método de detecção UV 220-400 nm - MS.

[00495] Método de LC 4 (Rt (4)): Os tempos de retenção (Rt) foram obtidos em um sistema Agilent HPLC com uma coluna Ascen- tis®Express C18 30 x 2,1mm, 2,7μm (Supelco) aplicando um gradiente (H2O+0,05% de ácido fórmico+3,75 mM de acetato de amônio) / (CH3CN+0,04% de ácido fórmico) 90/10 a 5/95 durante 1,7 minuto e 1,2 mL/minuto como fluxo solvente e em seguida 5/95 durante 0,7 minuto com 1,4 mL/minuto como fluxo solvente e 40°C para a temperatura do forno. Método de detecção UV 220-400 nm - MS.

[00496] Método de LC 5 (Rt (5)): Os tempos de retenção (Rt) foram obtidos em um sistema Agilent HPLC com uma coluna Ascen- tis®Express C18 30 x 2,1mm, 2,7μm (Supelco) aplicando um gradiente (H2O+0,05% de TFA) / (CH3CN+0,04% de TFA) 95/5 a 5/95 durante 3,7 minutos e 1,2 mL/minuto como fluxo solvente e em seguida 5/95 durante 0,7 minuto com 1,4 mL/minuto como fluxo solvente e 40°C para a temperatura do forno. Método de detecção UV 220-400 nm - MS.

[00497] Método de LC 6 (Rt (6)): Os tempos de retenção (Rt) foram obtidos em um sistema Agilent HPLC com uma coluna Ascen- tis®Express C18 30 x 2,1mm, 2,7μm (Supelco) aplicando um gradiente (H2O+TFA) / (CH3CN+0,04% de TFA) 99/1 durante 0,5 minuto e 1,2 mL/ minuto como fluxo solvente em seguida 99/1 a 5/95 durante 1,7 minuto e 1,2 mL/minuto como fluxo solvente e em seguida 5/95 durante 0,7 minuto com 1,4 mL/minuto como fluxo solvente e 40°C para a temperatura do forno. Método de detecção UV 220-400 nm - MS.

[00498] Método de LC 7 (Rt (7)): Os tempos de retenção (Rt) foram obtidos em um sistema Waters Agilent HPLC com uma coluna Ascen- tis®Express C18 30 x 2,1mm, 2,7μm (Supelco) aplicando um gradiente (H2O+0,05% de TFA) / (CH3CN+0,04% de TFA) 90/10 a 5/95 durante 1,7 minuto e 1,2 mL/minuto como fluxo solvente e em seguida 5/95 durante 0,7 minuto com 1,4 mL/minuto como fluxo solvente e 40°C para a temperatura do forno. Método de detecção UV 220-400 nm - MS.

[00499] Método de LC 8 (Rt (8)): Os tempos de retenção (Rt) foram obtidos em um sistema Waters HPLC alliance-HT com uma coluna XTerra MS C18, 50x4,6mm, 5 μm, fase reversa, aplicando um gradiente (H2O+0,1% de TFA) / (CH3CN+0,1% de TFA) 95/5 a 0/100 durante 8,0 minutos e 2,0 mL/minuto como fluxo solvente e 45oC para a temperatura do forno. Método de detecção UV 220-400 nm - MS.

[00500] Método de purificação: Fase reversa preparativa Gilson HPLC • Método A: Coluna SunFire prep C18 OBD 5μm, 30 x 100mm de WATERS, com H2O + 0,1% de TFA e Acetonitrila + 0,1% de TFA como fase móvel. Método de detecção UV 220-400 nm • Método B: Coluna Atlantis prep T3 OBD 5μm, 30 x 150mm de WATERS, com H2O + 0,1% de TFA e Acetonitrila + 0,1% de TFA como fase móvel. Método de detecção UV 220-400 nm • Método C: Coluna XTerra RP18 OBD 5μm, 19 x 50mm de WATERS, com H2O + 0,1% de TFA e Acetonitrila + 0,1% de TFA como fase móvel. Método de detecção UV 220-400 nm Difração de pó de raio X Instrumentação: Método X1

Método X2

Preparação de compostos intermediaries

Intermediário 1: 5-Bromo-2-metóxi-3-trifluorometil-piridina

[00501] A 2-metóxi-3-(trifluorometil)piridina (20,0 g, 113,0 mmols) e 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (43,6 g, 152,0 mmols) foi adicionado TFA (80 mL) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 18 horas sob argônio. O TFA foi removido em vácuo (5 Kpa (50 mbar), 45°C) e o resíduo suspenso em metil éter de terc-butila (200 mL). O sólido incolor resultante foi removido por filtração e lavado com metil éter de terc-butila (50 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo e suspenso em EtOAc (50 mL). O sólido incolor insolúvel foi removido por filtração e lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo, diluído com heptano/ metil éter de terc-butila (5/1, 20 mL) e o sólido incolor insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel com heptano / EtOAc, 100/0 a 90/10. O produto cru foi filtrado através de um tampão de NaHCO3 (20 g) e o filtrado evaporado em vácuo para fornecer um óleo dourado (27,9 g). O óleo foi dissolvido em hep- tanos (20 mL) e purificado por filtrado através de um tampão de sílica- gel (80 g), eluindo com heptano para fornecer 5-bromo-2-metóxi-3- (trifluorometil)piridina como um óleo incolor (22,5 g, 74% de produção). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 4,03 (s, 3H) 7,95 (d, 1H) 8,4 (d, 1H).

Intermediário 2: 1-((S)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-propan-1-ona

[00502] (S)-Pirrolidin-3-ol (10,0 g, 81,0 mmols), trietilamina (23,6 mL, 170,0 mmols) e CH2Cl2 (150 mL) foram combinados em um frasco em forma de pêra para fornecer uma suspensão bege. A mistura foi resfriada a -10°C e cloreto de propionila (7,06 mL, 81,0 mmols) foi adicionado gota-a-gota durante 15 minutos, mantendo a temperatura entre -10 a 0°C. A suspensão bege resultante foi agitada durante 2 horas a 0°C. MeOH (9,8 mL) foi adicionado e a mistura deixada aquecer à temperatura ambiente em seguida agitada durante 1 hora para fornecer uma solução marrom. A mistura foi evaporada em vácuo para fornecer um resíduo bege o qual foi agitado em dietiléter (200 mL) e filtrado. O filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer 1-((S)-3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-propan-1-ona como um óleo amarelo (11,23 g, 95% de produção). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 0,92-1,02 m, 3H) 1,67-1,97 (m, 2H) 2,13-2,28 (m, 2H) 3,18-3,52 (m, 4H) 4,17-4,32 (m, 1H) 4,85-4,97 (m, 1H). LCMS: [M+H]+= 144,0.

Intermediário 3: ((S)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-(tetraidro-piran-4-il)-met- anona

[00503] O cloridrato de (S)-pirrolidin-3-ol (3,69g, 29,9 mmols) e trie- tilamina (6,65 g, 9,16 mL, 65,7 mmols) foram colocados em CH2Cl2 (15 mL). A suspensão foi resfriada a ~3°C. A esta mistura, uma solução de cloreto de tetraidro-piran-4-carbonila (4,67g, 29,9 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionada vagarosamente. Em seguida a mistura reacio- nal resultante foi agitada durante 1,5 hora a 3-10°C. A mistura reacio- nal foi em seguida concentrada para fornecer um pó. A este pó, adição de EtOAc (100 mL). O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc. O filtrado recuperado foi em seguida concentrado para fornecer ((S)-3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-(tetraidro-piran-4-il)-metanona como um pó bege. (6,77 g, 98% de produção). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4, 298 K): δ ppm 1,59-2,15 (m, 6H) 2,69-2,86 (m, 1H) 3,43-3,75 (m, 6H) 3,94-4,00 (m, 2H) 4,37-4,48 (m, 1H). LCMS: [M+H]+= 199,9, Rt(6)= 0,86 minuto.

Intermediário 4: terc-butil éster de ácido [(S)-1-(Tetraidro-piran-4- carbonil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico

[00504] A uma solução vigorosamente agitada de cloreto de tetrai- dro-2H-piran-4-carbonila (0,455 g, 3,06 mmols) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado simultaneamente em porções NaHCO3(aq) saturado (10 mL) e uma solução do terc-butil éster de ácido (S)-pirrolidin-3-il]-  carbâmico (570 mg, 3,06 mmols) em rt. A mistura bifásica resultante foi vigorosamente agitada em rt durante 3 horas. A camada orgânica foi separada por filtração através de um tubo de separação de fase, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida sobre síli-ca-gel com CH2Cl2 / MeOH para fornecer o terc-butil éster de ácido [(S)-1-(tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico como uma goma incolor (0,623 g, 68% de produção) LCMS: [M+H]+= 299,6, Rt (7)= 0,73 min.

Intermediário 5: (S)-3-Amino-pirrolidin-1-il-(tetraidro-piran-4-il)-metna- ona

[00505] Ao terc-butil éster de ácido (S)-1-(tetraidro-piran-4-carbonil)- pirrolidin-3-il]-carbâmico (Intermediário 4) (0,623 g, 2,09 mmols) em CH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL) e a mistura resultante permaneceu em temperatura ambiente durante 8 horas. Evaporada em vácuo e eluída através de um cartucho de Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer [(S)-3-amino- pirrolidin-1-il-(tetraidro-piran-4-il)-metanona como um sólido incolor (0,34 g, 82% de produção) LCMS: [M+H]+= 199,0, Rt (3)= 0,1 min.

Intermediário 6: Iodeto de 3-(4-Acetil-piperazina-1-carbonil)-1-metil- 3H-imidazol-3-io

[00506] 1-(Piperazin-1-il)etanona (143 mg, 1,12 mmol) e CDI (199 mg, 1,23 mmol) foram refluxados em THF (10 mL) sob argônio durante a noite. Resfriada à temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 (20 mL) e água (5 mL) e a camada orgânica filtrada através de um tubo de separação de fase e concentrada em vácuo. Dissolvida em acetonitrila (5 mL) em um frasconete de vidro e iodeto de metila (0,279 mL, 4,46 mmol) foi adicionado. O frasconete foi tampado e mantido em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo triturado com heptano / EtOAc, 10/1 (10 mL) para fornecer iodeto de 3-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-1-metil-3H-imidazol-3-io como uma goma incolor (400 mg) que foi empregada sem outra purificação.

Intermediário 7: terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-Tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico

[00507] Pd(OH)2 /C (1,2 g, 1,71 mmol) foi estimulado com argônio, terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-Benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (10,95 g, 26,7 mmols) dissol-vido em metanol (25 mL) foi adicionado seguido pela adição de formiato de amônio (1,68 g, 26,7 mmols). A mistura reacional foi refluxada durante 1 hora, resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celita e concentrada sob vácuo. A purificação por cromato- grafia rápida sobre sílica-gel (CH2Cl2 em seguida TBME em seguida TBME/MeOH 100/0 a 90/10 then TBME/MeOH/NH4OH 85/15/5) forne- ceu o terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (7,39 g, 87% de produção) como um óleo pegajoso amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) δ ppm 1,46-1,46 (m, 9 H) 2,10 - 2,30 (m, 2 H) 2,78-2,83 (m, 2 H) 3,113,14 (m, 2 H) 3,41 - 3,60 (m, 3 H) 3,65-3,72 (m, 1 H) 3,78 (s, 2 H) 5,68 (m, 1 H) 8,52 (s, 1 H). LCMS: [M+H]+=321,2, Rt (2)= 0,87 minuto.

Síntese alternativa para o Intermediário 7:

[00508] Pd(OH)2 /C (1,54 g, 2,2 mmols) foi estimulado com nitrogê nio, terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (8,5 g, 20,67 mmols) dissolvido em metanol (50 mL) foi adicionado seguido pela adição de formia- to de trietilamônio (7,9 g, 53,7 mmols). A mistura reacional foi refluxa- da durante 1 hora, resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi dividido entre 2-Me-THF (50 mL) e água (20 mL). A fase orgânica superior foi coletada e a fase aquosa do fundo foi re-extraída com 2-Me-THF (10 mL). Todas as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido [4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (6,2 g, 94 % de produção) como uma goma amarela.

[00509] terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-Benzil-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico

[00510] A uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3- hidroxipirrolidina-1-carboxílico (0,94 g, 5,01 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado sob argônio NaH (0,23 g, 5,78 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 25 min., em seguida 6-benzil-4- Cloro-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (1 g, 3,85 mmols) foi adi-cionado e a agitação continuada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi saciada com H2O, extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi filtrada e evaporada à secura. A purificação por cromato- grafia rápida sobre sílica-gel (heptanos / acetato de etila, 1/1) forneceu o terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (1,35 g, 85% de produção) como uma goma amarela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1,39 (s, 9 H) 2,00 - 2,20 (m, 2 H) 2,35-2,81 (m, 4 H) 3,36-3,63 (m, 6 H) 3,70 (br,s, 2 H) 5,50-5,59 (m, 1 H) 7,25-7,37 (m, 5H) 8,56 (s, 1 H). LCMS: [M+H]+= 411,6, Rt (7)= 1,00 min.

Síntese alternativa para terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-Benzil- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico

[00511] A uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3- hidroxipirrolidina-1-carboxílico (6,21 g, 33,16 mmols) e 6-benzil-4- Cloro-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (9 g, 34,65 mmols) em 2- Me-THF (100 mL) foi adicionado sob nitrogênio tBuOK (8,17 g, 72,95 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 25 minutos. A mistura foi saciada com H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A solução orgânica resultante foi concentrada em vácuo para fornecer o terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-benzil-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (12,6 g, 89% de produção) como uma goma amarela.

Intermediário 8: 6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina

[00512] 5-Bromo-2,4-dimetóxi-pirimidina (89 mg, 0,41 mmol), X- Phos (46 mg, 0,09 mmol) bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (29 mg, 0,03 mmol), carbonato de césio (203 mg, 0,62 mmol) foram combinados e estimulados 10 minutos com Argônio. A esta mistura foi adicionado terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário 7) (100 mg, 0,31 mmol) em dioxano (4 mL), o frasconete foi tampado e a mistura reacional foi agitada a 120°C durante 4,5 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi diluído com EtOAc (20 mL) e lavado com NaHCO3(aq) saturado (10 mL), salmoura (10 mL), secado (Na2SO4) e concentrado em vácuo. Dissolvido em dioxano (4 mL) e adicionado a um frasconete de vidro contendo 5-bromo-2,4-dimetóxi-pirimidina (89 mg, 0,41 mmol), X-Phos (46 mg, 0,09 mmol) tris(dibenzil- idenoacetona)dipaládio(0) (29 mg, 0,03 mmol), carbonato de césio (203 mg, 0,62 mmol). O frasconete foi tampado e a mistura reacional foi agitada a 120°C durante 4,5 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi diluído com EtOAc (20 mL) e lavado com NaHCO3(aq) saturado (10 mL) em seguida salmoura (10 mL), secado (Na2SO4) e concentrado em vácuo para fornecer o terc-butil éster de ácido (S)- 3-(6- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidina-1-carboxílico que foi empregado sem outra purificação.

[00513] Terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carboxílico foi dissolvido em CH2Cl2 (2,0 mL) e TFA adicionado (1 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa preparativa e subsequente neutralização das frações combinadas por cartucho de PL-HCO3 &liofilização forneceu 6-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidina como um pó amarelo (11 mg, 10% de produção durante 2 etapas). LCMS: [M+H]+= 359,1, Rt (2)= 0,79 minuto

Intermediário 9: 2-Amino-5-[4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di-hidro-5H- pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]nicotinonitrila

[00514] Terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-Tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário 7) (84 mg, 0,263 mmol), ácido imidodicarbônico, 2-[5-bromo-3-(ciano)-2-piridinil]-, éster de 1,3-bis(1,1-dimetiletil) (115 mg, 0,289 mmol), X-Phos (376 mg, 0,079 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (24 mg, 0,026 mmol), carbonato de césio (171 mg, 0,526 mmol) foram combinados em um frasconete de vidro e estimulados 10 minutos com Argônio. A esta mistura foi adicionado dioxano (4,0 mL), o frasconete foi tampado e a mistura reacional agitada a 120°C durante 1,5 hora. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celita, o filtrado foi diluído com EtOAc (20 mL) e lavado com NaHCO3(aq) saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), secado (Na2SO4) e concentrado em vácuo para fornecer 3-(6-(6-(bis(terc-butox- icarbonil)amino)-5-(ciano)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila o qual foi empregado sem outra purificação. 3-(6-(6-(bis(terc-butoxicar- bonil)amino)-5-(ciano)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin- 4-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila foi dissolvido em CH2Cl2 (2,0 mL) e TFA adicionado (1 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacio- nal foi concentrada em vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa preparativa e a subsequente neutralização das frações combinadas por cartucho de PL-HCO3 &liofilização forneceram 2-amino-5- [4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6- il]nicotinonitrila como um pó amarelo (17 mg, 19% de produção durante 2 etapas). LCMS: [M+H]+= 338,3, Rt(3)= 1,16 min.

[00515] Éster de 1,3-bis(1,1-dimetiletil) de 2-[5-bromo-3-(ciano)-2- piridinil]- de ácido Imidodicarbônico

[00516] A 2-amino-5-bromonicotinonitrila (0,785 g, 3,96 mmols), trietilamina (0,553 mL, 3,96 mmols) e 4-dimetilaminoiridina (20 mg, 0,164 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) foi adicionado di-terc-butil-dicarbonato (2,16 g, 9,91 mmols) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporada à secura em vácuo e triturada em heptano (25 mL) durante 72 horas. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com heptano (10 mL) para fornecer ácido imidodicarbô- nico, 2-[5-bromo-3-(ciano)-2-piridinil]-, éster de 1,3-bis(1,1-dimetiletil) como um sólido bege (1,1 g, 70% de produção). 1H RMN (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1,51 (s, 18H) 8,16 (d, 1H) 8,77 (d, 1H). LCMS: [M+H]+=398/400,1, Rt (4)= 1,43 min.

Intermediário 10: terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1- carboxílico

[00517] A um frasconete de vidro foi adicionado terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1- carboxílico (Intermediário 7) (1,00 g, 3,12 mmol), 5-bromo-2,3- dimetoxipiridina (0,82 g, 3,75 mmols), terc-butóxido de sódio (0,46 g, 4,68 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,11 g, 0,13 mmol), 2-di-t-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (0,06 g, 0,18 mmol) e tolueno anidroso (10 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 18 horas a 80°C. Deixada resfriar e filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi diluído com EtOAc (50 mL) e lavado com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificada por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel com EtOAc / MeOH, 98/2 a 92/18 para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5,6-dimetóxi- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1- carboxílico como uma espuma amarela clara (1,05 g, 74% de produção). LCMS: [M+H]+=458,1, Rt (4)= 1,02 min.

Intermediário 11: terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-Ciano-6-metóxi- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1- carboxílico

[00518] A um frasconete de vidro foi adicionado terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1- carboxílico (Intermediário 7) (630 mg, 1,97 mmol), 5-bromo-2- metoxinicotinonitrila (419 mg, 1,97 mmol), carbonato de césio (1281,0  mg, 3,93 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (180 mg, 0,20 mmol), X-Phos (319 mg, 0,67 mmol) e dioxano anidroso (10,0 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 se-gundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 1 hora a 110°C e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Diluída com CH2Cl2 (100 mL) e água (30 mL) e filtrada através de uma almofada de celita. A fase orgânica foi separada filtrando-se através de um tubo de separação de fase e concentrada em vácuo. Purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel com heptanos / EtOAc, 80/20 a 0/100 para fornecer o terc-butil éster de ácido (S)-3-[6- (5-ciano-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi]-pirrolidina-1-carboxílico como uma goma marrom (350 mg, 39% de produção) LCMS: [M+H]+=453,6, Rt (7)= 1,29 min.

Intermediário 12: terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-Fluoro-6-metóxi- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1- carboxílico

[00519] A um frasconete de vidro foi adicionado terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1- carboxílico (Intermediário 7) (150 mg, 0,47 mmol), 5-bromo-3-fluoro- 2-metoxipiridina (96 mg, 0,47 mmol), carbonato de césio (305 mg, 0,94 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (43 mg, 0,05 mmol), X- Phos (76 mg, 0,16 mmol) e dioxano anidroso (2,0 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 1,5 hora a 110°C e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Diluída com CH2Cl2 (25 mL), filtrada através de uma almofada de celita e  concentrada em vácuo. Purificada por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) para fornecer o trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-fluoro-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carboxílico como uma goma marrom (45 mg, 17% de produção) LCMS: [M+H]+=446,4, Rt (4)= 1,41 min.

Intermediário 13: terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-Metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]- pirrolidina-1-carboxílico

[00520] A um frasconete de vidro foi adicionado terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1- carboxílico (Intermediário 7) (150 mg, 0,47 mmol) 5-bromo-2-metóxi- 3-(trifluorometil)piridina (Intermediário 1) (120 mg, 0,47 mmol), carbonato de césio (305 mg, 0,94 mmol), tris(dibenzilidenoace- tona)dipaládio(0) (43 mg, 0,05 mmol), X-Phos (76 mg, 0,16 mmol) e dioxano anidroso (2,0 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 1 hora a 110°C e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Diluída com CH2Cl2 (10 mL) e água (2 mL), filtrada através de uma almofada de celita. A fase orgânica foi separada por filtragem através de um tubo de separação de fase e concentrada em vácuo. Purificada por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) para fornecer o trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carboxílico de trifluoroacetato de 3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila como uma goma marrom (90 mg, 32% de produção) LCMS: [M+H]+=496,5, Rt (7)= 1,43 min.

Intermediário 14: 4-Metóxi-6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina

[00521] A um frasconete de vidro foi adicionado 4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (WO 2008/130481, p 47) (0,570 g, 3,45 mmols), 5-bromo-2-metóxi-3-metilpiridina (0,697 g, 3,45 mmols), car-bonato de césio (2,25 g, 6,90 mmol), tris(dibenzilidenoa- cetona)dipaládio(0) (0,316 g, 0,345 mmol), X-Phos (0,493 g, 1,04 mmol) e dioxano anidroso (5 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 1 h 45 minutos a 110°C em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita e concentrada em vácuo. Purificada por cro- matografia rápida sobre sílica-gel com heptano / EtOAc, 100/0 a 0/100 em seguida EtOAc / MeOH, 90/10 para fornecer 4-metóxi-6-(6-metóxi- 5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina como uma goma marrom (0,36 g, 36% de produção) LCMS: [M+H]+=287,0, Rt (7)= 0,80 min.

Intermediário 15: 6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina

[00522] A um frasconete de vidro foi adicionado 4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (WO 2008/130481, p 47) (0,273 g, 1,65 mmol), 5-bromo-3-Cloro-2-metoxipiridina (0,368 g, 1,65 mmol), terc- butóxido de sódio (318 mg, 3,31 mmols), diacetoxipaládio (0,037 g, 0,17 mmol), X-Phos (0,079 g, 0,17 mmol) e tolueno anidroso / terc- butanol, 5 /1 (6 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 2 horas a 110°C em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. Diluída com CH2Cl2 (10 mL) e água (2 mL), filtrada através de uma almofada de celita. A fase orgânica foi separada por filtragem através de um tubo de separação de fase e concentrada em vácuo. Purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel com heptano / EtOAc 100 / 0 a 0/ 100 para fornecer 6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina como um sólido amarelo (95 mg, 19% de produção) LCMS: [M+H]+=307,0 / 308,9, Rt (3)= 1,62 min.

Intermediário 16: 4-Metóxi-6-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra- idro-pirido[4,3-d]pirimidina

[00523] A um frasconete de vidro foi adicionado 4-metóxi-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (0,273 g, 1,65 mmol), 3-bromo-5- (trifluorometil)piridina (0,373 g, 1,65 mmol), carbonato de césio (1,08 g, 3,31 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,076 g, 0,083 mmol), X-Phos (0,079 g, 0,165 mmol) e dioxano anidroso (5 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 1,5 hora a 110°C. Filtrada através de uma almofada de celita, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel com heptanos / EtOAc, 100/0 a 0/100 para fornecer 4-metóxi-6-(5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina como uma goma alaranjada (195 mg, 34% de produção) 1H RMN (DMSO-d6, 298K) 2,95 (t, 2H) 3,77 (t, 2H) 4,02 (s, 3H) 4,37 (s, 2H) 7,67-7,71 (m, 1H) 8,30-8,34 (m, 1H) 8,63 (s, 1H) 8,67-8,71 (1H, m) LCMS: [M+H]+=311,2, Rt (4)= 0,94 min.

Intermediário 17: 6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-piri- do[4,3-d]pirimidin-4-ol

[00524] A 4-metóxi-6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidina (Intermediário 14) (360 mg, 1,26 mmol) em MeOH (2,0 mL) em um frasconete de vidro foi adicionado 2M de Na- OH(aq) (2,0 mL). O frasconete foi tampado e aquecido a 90°C durante 24 horas. Acidificado com AcOH glacial para pH 6, evaporado em vácuo e o resíduo extraído com CH2Cl2 (2 x 30 mL). De cada extração, a camada de CH2Cl2 foi decantada do resíduo sólido. As camadas CH2Cl2 foram combinadas e eluídas através de um cartucho de Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentradas em vácuo para forne-cer6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ol como uma goma marrom (260 mg, 76% de produção) LCMS: [M+H]+=273,1, Rt (3)= 1,33 min.

Intermediário 18: 6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-piri- do[4,3-d]pirimidin-4-ol

[00525] A 6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-4-metóxi-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidina (Intermediário 15) (95 mg, 0,31 mmol) em MeOH (5,0 mL) em um frasconete de vidro foi adicionado 2M de Na- OH(aq) (3,0 mL). O frasconete foi tampado e aquecido a 90°C durante 24 horas. Acidificado com AcOH glacial para pH 6, evaporado em vácuo e o resíduo extraído com CH2Cl2 (1 x 50 mL com agitação). De cada extração, a camada de CH2Cl2 foi decantada do resíduo sólido. As camadas CH2Cl2 foram combinadas. O resído sólido foi em seguida lavado com água (10 mL) e filtrado. Este sólido filtrado foi combinado com as camadas de CH2Cl2 e evaporado em vácuo para fornecer 6-(5- Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ol como um sólido amarelo (90 mg, [M+H]+=293,0/294,8, Rt (3)= 1,38 min.

Intermediário 19: 6-(5-Trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-piri- do[4,3-d]pirimidin-4-ol

[00526] A 4-metóxi-6-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidina (Intermediário 16) (190 mg, 0,612 mmol) em MeOH (2,0 mL) em um frasconete de vidro foi adicionado 2M de Na- OH(aq) (2,0 mL). O frasconete foi tampado e aquecido a 90°C durante 24 horas. Acidificado com AcOH glacial para pH 6, evaporado em vácuo e o resíduo extraído com CH2Cl2 (2 x 30 mL com sonicação). De cada extração, a camada de CH2Cl2 foi decantada do resíduo sólido. As camadas de CH2Cl2 foram combinadas e eluídas através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer 6-(5-(trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ol como um sólido amarelo (167 mg) LCMS: [M+H]+=297,2, Rt (4)= 0,69 min.

Intermediário 20: terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina- 1-carboxílico

[00527] A 6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pi- rido[4,3-d]pirimidin-4-ol (Intermediário 17) (178 mg, 0,654 mmol) em acetonitrila (2,0 mL) foi adicionado BOP (376 mg, 0,854 mmol) e DBU (0,197 mL, 1,31 mmol). A solução resultante foi deixada em temperatura ambiente durante 2 minutos em seguida adicionado (S)-terc-butil 3- aminopirrolidina-1-carboxilato (365 mg, 1,96 mmol) em acetonitrila (2,0 mL) e aquecida a mistura a 75°C durante 72 horas. A mistura reacional foi evaporada em vácuo e purificada por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) para fornecer o trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina-1-carboxílico (60 mg, 17% de produção) como uma goma marrom. LCMS: [M+H]+=441,2, Rt (3)= 1,50 min

Intermediário 21: terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-Cloro-6-metóxi- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina- 1-carboxílico

[00528] A 6-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ol (Intermediário 18) (90 mg, 0,31 mmol) em acetonitrila (3,0 mL) foi adicionado BOP (177 mg, 0,40 mmol) e DBU (0,15 mL, 0,99 mmol). A solução resultante foi deixada em temperatura ambiente durante 2 minutos em seguida adicionado 3-aminopirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (0,17, 0,93 mmol) e aquecida a mistura a 70°C durante 96 horas. A mistura reacional foi evaporada em vácuo e purificada por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) para fornecer o trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-Cloro-6-metóxi- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina- 1-carboxílico (50 mg, 35% de produção) como uma goma marrom. LCMS: [M+H]+= 461,1/ 463,0, Rt (4)= 0,93 min.

Intermediário 22: terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-Benzil-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina-1-carboxílico

[00529] 6-Benzil-4-Cloro-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (5,0 g, 19,06 mmols), 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (4,11 g, 20,96 g) e trietilamina (3,98 mL, 28,6 mmol) foram aquecidos em um frasconete selado a 120oC durante 42 horas. A mistura foi deixada resfriar, diluída com metil éter de terc-butila (100 mL) e a suspensão resultante agitada durante 10 minutos. A mistura foi diluída com água (50 mL) e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo para fornecer uma goma marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com EtOAc / MeOH, 98/2 a 82/18 para fornecer o terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-benzil-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma amarela clara (7,36 g, 93% de produção). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, 298 K): δ ppm 1,48 (s, 9H) 2,10-2,31 (m, 2H) 2,80-2,96 (m, 4H) 3,15-3,87 (m, 8H) 4,44-4,77 (m, 1H) 5,62-5,73 (m, 1H) 7,297,45 (m, 5H) 8,50 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=410,0, Rt (6)= 1,39 min.

Síntese alternativa para o Intermediário 22:

[00530] (S)-terc-Butil-3-aminopirrolidina-1-carboxilato (50 g, 192,5 mmols) foi adicionado a 6-benzil-4-Cloro-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidina (39,440 g, 211,8 mmol) em solução de NMP (200 mL) seguido pela adição de K2CO3 (39,9 g, 288,8 mmol). A mistura foi aquecida a 120oC durante 20 horas. A mistura foi deixada resfriar, dividida entre água (300 mL) e acetato de etila (500 mL). A fase aquosa da base foi descartada e a fase orgânica superior foi lavada com salmoura (150 mL) e concentrada em vácuo para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pir- rolidina-1-carboxílico cru como uma espuma amarela clara (76,44 g, 97% de produção).

Intermediário 23: terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-Tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina-1-carboxílico

[00531] A uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-benzil- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina-1- carboxílico (Intermediário 22) (30,1 g, 73,5 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado 20% de hidróxido de paládio sobre carbono (3,3 g) em seguida formiato de amônio (4,63 g, 73,5 mmols) e a mistura aquecida ao refluxo durante 1 hora. Formiato de amônio adicionado (0,38 g, 6,02 mmols) e continuado o aquecimento ao refluxo durante 30 minutos. A mistura reacional foi deixada resfriar e filtrada através de uma almofada de celita, lavando com MeOH (50 mL) em seguida CH2Cl2 (50 mL). O filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer um óleo marrom. Dissolvido em CH2Cl2 (100 mL), NaHCO3 sólido adicionado (10 g) e filtrado através de uma almofada de celita. O filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer um óleo marrom. Dissolvido em EtOAc (50 mL) e um precipitado sólido que foi filtrado para fornecer o terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)-pirrolidina-1-carboxílico como um sólido bege (15,55 g, 66% de produção). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6,298 K): δ ppm 1,40 (s, 9H) 1,81-1,98 (m, 1H) 2,05-2,17 (m, 1H) 2,92 (t, 2H) 3,10-3,46 (m, 5H) 3,49-3,63 (m, 3H) 4,47-4,63 (m, 1H) 6,46 (d, 1H, N-H) 8,25 (s, 1H). LCMS: [M+H]+= 320,0, Rt (6)= 1,29 min.

Síntese alternativa para o Intermediário 23:

[00532] Pd(OH)2 /C (6,60 g, 5,3 mmol) foi estimulado com nitrogê nio, terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário 22) dis-solvido em metanol (164 mL) foi adicionado seguido pela adição de formiato de trietilamônio (28,4 g, 188,0 mmols). A mistura reacional foi refluxada durante 1 hora, resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi recristalizado com terc-butil éter de metila (200 mL) e heptanos (50 mL) para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-3- (5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina-1- carboxílico como um sólido bege (25,7 g, 85% de produção).

Intermediário 24: terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-Metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico

[00533] A um frasconete de vidro foi adicionado terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidin- a-1-carboxílico (Intermediário 23) (3,5 g, 10,96 mmols), 5-bromo-2- metóxi-3-(trifluorometil)piridina (Intermediário 1) (3,09 g, 12,05 mmols), terc-butóxido de sódio (1,58 g, 16,44 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,502 g, 0,548 mmol), 2-di-t- butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (0,225 g, 0,657 mmol) e terc- butanol anidroso (6 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 5 horas a 100°C. Deixada resfriar e dividida entre EtOAc (100 mL) e água (20 mL) e filtrada a mistura bifásica através de uma almofada de celita. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Purificada por cromatografia de coluna rápida através de sílica-gel amino Biotage® eluindo com heptano / EtOAc, 100/0 a 0/100 em seguida EtOAc/MeOH (90/10) para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1- carboxílico como uma espuma amarela (4,00 g, 74% de produção). LCMS: [M+H]+=495,2, Rt (3)= 1,59 min.

Síntese alternativa para o Intermediário 24:

[00534] A um frasco de vidro foi adicionado terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina-1- carboxílico (Intermediário 23) (6,331 g, 15,86 mmol), 5-bromo-2- metóxi-3-(trifluorometil) piridina (Intermediário 1) (4,465 g, 17,442 mmols), terc-butóxido de sódio (2,29 g, 23,78 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,726 g, 0,793 mmol), di-terc- butil(2’-metilbifenil-2-il)fosfina (0,297 g, 0,951 mmol) e terc-butanol ani- droso (30 mL). O frasco foi estimulado com uma corrente de nitrogênio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 4 horas sob refluxo. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e dividida entre EtOAc (100 mL) e água (20 mL). A mistu-rabifásica foi filtrada através de uma almofada de celita. A camada orgânica foi separada e concentrada em vácuo para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico cru como uma espuma amarela (7,46 g, 95% de produção).

Intermediário 25: terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-Ciano-6-metóxi- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina- 1-carboxílico

[00535] A um frasconete de vidro foi adicionado terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)-pirrolidina- 1-carboxílico (Intermediário 23) (566 mg, 1,77 mmol), 5-bromo-2- metoxinicotinonitrila (453 mg, 2,13 mmols), carbonato de césio (1155 mg, 3,54 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (162 mg, 0,18 mmol), X-Phos (287 mg, 0,60 mmol) e terc-butanol anidroso (5 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 18 horas a 110°C. Deixada resfriar e dividida entre CH2Cl2 (20 mL) e água (10 mL) e filtrada a mistura bifásica através de uma almofada de celita. A camada orgânica foi separada por filtragem através de um tubo de separação de fase e concentrada em vácuo. Purificada por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel com heptano / EtOAc, 100/0 a 0/100 em seguida EtOAc/MeOH (90/10) para fornecer o terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-ciano-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico como uma goma marrom (234 mg, 29% de produção). LCMS: [M+H]+=452,1, Rt (4)= 0,90 min. Preparação dos Exemplos Esquema 1

[00536] terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-Benzil-5,6,7,8-tetraidro- pirido [4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico III é primeiramente preparado reagindo-se 6-benzil-4-Cloro-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidina com terc-butil éster de ácido (S)-3-hidróxi-pirrolidina-1- carboxílico na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio (NaH) e solvente orgânico polar tal como THF ou dioxano sob condições de gás inerte em temperatura ambiente. b) N-desbenzilação é realizada sob condições de hidrogenação de transferência costumeiras, empregando-se entre os possíveis catalisadores de paládio, prefe-rivelmente hidróxido de paládio sobre carbono Pd(OH)2 /C e entre o possível sal de formiato preferivelmente formiato de amônio e solvente orgânico tal como preferivelmente metanol. A reação é preferivelmente realizada sob condições de refluxo. c) o acoplamento cruzado Bu- chwald-Hartwig entre terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico IV e brometo de arila da Fórmula geral R2-X onde X=Bromo ou Iodo é realizado sob condições Buchwald-Hartwig costumeiras empregando-se um ligante tal como X-Phos ou 2-di-t-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila com um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 ou Pd2(dba)3.CHCl3 ou Pd(OAc)2, preferivelmente Pd2(dba)3 com X-Phos, base tal como preferivelmente Cs2CO3 ou preferivelmente terc-BuONa, e solvente orgânico tal como preferivelmente dioxano ou preferivelmente THF. A reação é preferivelmente agitada em uma temperatura de aproximadamente 80-120°C, preferivelmente 120°C. A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. d) a des-proteçãode N-BOC é realizada sob condições de desproteção de BOC costumeiras empregando-se entre o possível ácido preferivelmenteácido trifluoro-acético ou HCl e solvente orgânico adequado tal como CH2Cl2 ou dietil éter. A reação é preferivelmente realizada em temperatura ambiente. e) a reação dos compostos de Fórmula geral VI com um cloreto de ácido de Fórmula R4C(O)Cl ou ácido carboxílico de Fórmula R4C(O)OH. Aqueles versados na técnica apreciarão que existem muitas formas conhecidas de preparar amidas. Por exemplo, ver Mantalbetti, C.A.G.N e Falque, V., Amide bond formation e peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852 e as as referências citadas nele. Os exemplos fornecidos aqui não são desse modo pretendidos ser exaustivos, porém meramente ilustrativos.

[00537] Os seguintes métodos gerais i - v foram empregados.

[00538] A uma solução vigorosamente agitada do cloreto de ácido (1,3 eq.) em CH2Cl2 foi adicionado simultaneamente em porções excesso de NaHCO3(aq) saturado e uma solução da amina de Fórmula geral VI (1,0 eq.) em CH2Cl2 em temperatura ambiente. A mistura bifá- sica resultante foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 2 horas. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de fase reversa, cromatografia de fase normal ou cristalização.

[00539] À amina de Fórmula geral VI (1,0 eq.) em CH2Cl2 foi adicionado o cloreto de ácido (1,1 eq.) e trietilamina (3,0 eq.) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e subsequentemente dividida entre água e um solvente orgânico adequado e purificada cromatografia de fase reversa, cromatografia de fase normal ou cristalização.

[00540] Ao ácido carboxílico (1,0 eq.) e HBTU (1,2 eq.) em DMF foi adicionado trietilamina (4,0 eq.). A mistura foi agitada durante 20 minutos e em seguida a amina de Fórmula geral VI (1,0 eq.) em DMF foi adicionada. A mistura foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente e subsequentemente dividida entre água e um solvente orgânico adequado. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de fase reversa, cromatografia de fase normal ou cristalização.

[00541] Ao ácido carboxílico (1,0 eq.) e a amina de Fórmula geral VI (1,0 eq.) em DMF foi adicionado DCC (1,2 eq.) em DMF. A mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de fase reversa, cromatografia de fase normal ou cristalização.

[00542] Ao ácido carboxílico (1,1 eq.) e a amina de Fórmula geral VI (1,0 eq.) em CH2Cl2 foi adicionado benztriazol-1-ol (1,1 eq.) e EDC (1,6 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e subsequentemente dividida entre água e um solvente orgânico adequado. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificado por cromatografia de fase reversa, cromatografia de fase normal ou cristalização. Esquema 2

[00543] A desproteção de N-BOC é realizada sob condições de desproteção de BOC costumeiras empregando-se entre o possível ácido preferivelmente ácido trifluoro-acético e solvente orgânico preferivelmente CH2Cl2. A reação é preferivelmente realizada em temperatura ambiente. b) A reação do composto de Fórmula geral IX com um cloreto de ácido de Fórmula R4C(O)Cl ou ácido carboxílico de Fórmula R4C(O)OH empregando-se os métodos gerais i - v como descrito no Esquema 1, etapa e. Aqueles versados na técnica apreciarão que existem muitas formas conhecidas de preparas amidas. Por exemplo, ver Mantalbetti, C.A.G.N e Falque, V., Amide bond formation e peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852 e as referências citadas nele. Os exemplos fornecidos aqui não são desse modo pre-tendidos ser exaustivos, porém meramente ilustrativos.

[00544] a remoção do grupo de proteção de benzila é realizada empregando-se metodologia padrão como descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis"por T.W. Greene e P. Wutz, 3a edição, 1999, John Wiley e Sons. As condições típicas compreedem de 1,0 eq. de composto de Fórmula geral X (8,0 eq. de formiato de amônio e 20% (peso/peso) de hidróxido de paládio Pd(OH)2/C (catalisador) aquecido sob refluxo em metanol. d) o acoplamento cruzado Buchwald-Hartwig entre o composto de Fórmula geral XI e os compostos de Fórmula geral R2-X onde X=Bromo ou Iodo é realizado sob condições Buchwald- Hartwig costumeiras empregando-se um tal ligante tal como X-Phos ou 2-di-t-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila com um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 ou Pd2(dba)3.CHCl3 ou Pd(OAc)2, preferi-velmente Pd2(dba)3 com X-Phos, base tal como preferivelmente Cs2CO3 ou preferivelmente terc-BuONa, e solvente orgânico tal como preferivelmente dioxano ou preferivelmente THF. A reação é preferivelmente agitada em uma temperatura de aproximadamente 80150°C, preferivelmente 120°C. A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. Esquema 3

[00545] Os compostos de Fórmula geral XVII podem ser preparados de uma maneira similar como descrito para as etapas a -e no Esquema 1, iniciando de 6-benzil-4-Cloro-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidina (I) e 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (XII). Esquema 4

[00546] terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-Benzil-5,6,7,8-tetraidro- pirido [4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico XIX é primeiramente preparado reagindo-se 6-benzil-4-Cloro-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidina com terc-butil éster de ácido (S)-3-Amino- pirrolidina-1-carboxílico na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina em temperatura elevada (por exemplo, 120oC) durante 24-48 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 eq. de 6-benzil-4-Cloro-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidina, 1,0 eq. de terc-butil éster de ácido (S)-3-amino- pirrolidina-1-carboxílico e 1,5 eq. de trietilamina a 120oC durante 48 horas. b) A remoção do grupo de proteção de benzila é realizada empregando-se a metodologia padrão como descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis"por T.W. Greene e P. Wutz, 3a edição, 1999, John Wiley e Sons. As condições típicas compreendem de 1,0 eq.t de terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-benzil-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico XIX, 1,1 - 8,0 eq. de formiato de amônio e 20% (peso/peso) de hidróxido de paládio Pd(OH)2/C (catalisador) aquecido sob refluxo em metanol. c) terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-Tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico XX é reagido com haleto R2-X (onde R2 é acima definido e X é halo e preferivelmente bromo ou iodo), na presença de uma base adequada tal como terc-butóxido de sódio ou carbonato de césio e um sistema de catalisador adequado tal como Pd2(dba)3 com 2-di-t-butilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila ou Pd2(dba)3 com X-Phos em um solvente adequado tal como terc-butanol anidroso ou dioxano anidroso, aquecido em tempertura elevada (por exemplo, 100oC). A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. As condições típicas compreendem de 1 eq. de terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-  4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico XX, 1-1,5 eq. de R2-X, 1,5-2,0 eq. de terc-butóxido de sódio, 5-10 mol% Pd2(dba)3 e 5-10 mol% 2-di-t- butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila em terc-butanol anidroso a 100oC durante 5-24 horas sob uma atmosfera de argônio. d) desproteçãode N-Boc é realizada sob condições de desproteção de BOC costumeiras com um ácido adequado tal como ácido trifluoroacético em um solvente adequado tal como CH2Cl2 em temperatura ambiente. As condições típicas compreendem de 1 eq. de composto de Fórmula geral XII em excesso de ácido trifluoroacético em CH2Cl2 em temperatura ambiente durante 1-3 h. e) A reação dos compostos de Fórmula geral XXII com um cloreto de ácido de Fórmula R4C(O)Cl ou ácido carboxílico de Fórmula R4C(O)OH empregando- se os métodos gerais i - v como descrito no Esquema 1, etapa e. Aqueles versados na técnica apreciarão que existem muitas formas conhecidas de preparar amidas. Por exemplo, ver Mantalbetti, C.A.G.N e Falque, V., Amide bond formation e peptide coupling, Te-trahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852 e as referências citadas nele. Os exemplos fornecidos aqui não são desse modo pretendidos ser exaustivos, porém meramente ilustrativo. Esquema 5

[00547] 4-Metóxi-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (WO 2008/130481, p 47) é reagido com haleto R2-X (onde R2 é acima definido e X é halo e preferivelmente bromo ou iodo), na presença de uma base adequada tal como carbonato de césio ou terc-butóxido de sódio e um sistema de catalisador adequado tal como Pd2(dba)3 com X-Phos ou Pd(OAc)2 com X-Phos em um solvente adequado tal como dioxano ou THF, aquecido em temperatura elevada (por exemplo, 110oC). A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. As condições típicas compreendem de 1 eq. de 4- metóxi-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina, 1-1,5 eq. de R2-X, 1,52,0 eq. de carbonato de césio, 5-10 mol% Pd2(dba)3 e 5-10 mol% X- Phos em dioxano a 110oC durante 5-24 horas sob uma atmosfera de argônio. b) Os compostos de Fórmula geral XXV são reagidos com hidróxido de sódio aquoso em um solvente adequado tal como metanol ou dioxano em temperatura elevada (por exemplo, 100oC) durante 18-24 horas. As condições típicas compreendem de 1 eq. dos compostos de Fórmula geral XXV em excesso de 2N de hidróxido de sódio (aq) em metanol a 100oC durante 18 horas. c) Os compostos de Fórmula geral XXI podem ser preparados empregando-se uma reação de acoplamento de fosfônio promovida por base desse modo os compostos de Fórmula geral XXVI em um solvente adequado tal como aceto- nitrila são reagidos com um sal de fosfônio tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP) na presença de uma base tal como 1,8-diaza-7-biciclo[5,4,0]undeceno (DBU) seguido pela adição de 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila. A mistura reacional é preferivelmente agitada em uma temperatura de 20oC a 90°C durante 18-72 horas. A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ou argônio. As condições típicas compreendem de 1 equivalente de compostos de Fórmula geral XXVI, 1,0-1,5 eq. de BOP, 2,0-4,0 eq. de DBU e 2,0-3,0 eq. de 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila em acetonitrila a 65oC durante 72 horas sob argônio. As etapas d) e e) podem ser realizadas de uma maneira similar descrita para as etapas d) e e) no Es-  quema 1. A etapa f) pode ser realizada empregando-se uma reação de acoplamento promovida por base de uma maneira similar como a etapa c) no Esquema 5. As condições típicas compreendem de 1 eq. de compostos de Fórmula geral XXVI, 1,0-1,5 eq. de BOP, 2,0-4,0 eq. de DBU e 2,0-3,0 eq. de amina de Fórmula geral XVII em acetonitrila a 90oC durante 24 horas sob argônio. Esquema 6

[00548] O álcool de Fórmula geral XXVIII é reagido com 6-benzil-4- Cloro-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina sob condições costumeiras pela desprotonação do álcool secundário empregando-se hidreto de sódio (NaH) e solvente orgânico THF sob condições de gás inerte em temperatura ambiente. b) N-desbenzilação é realizada sob condições de hidrogenação de transferência costumeiras, empregando-se entre os possíveis catalisadores de paládio, preferivelmente hidróxido de paládio Pd(OH)2 e entre os possíveis sal de formiato preferivelmente formiato de amônio e solvente orgânico tal como preferivelmente metanol. A reação é preferivelmente realizada sob condições de refluxo. c) o acoplamento cruzado Buchwald-Hartwig entre o composto de Fórmula geral XI e os compostos de Fórmula geral R2-X é realizado sob condições Buchwald-Hartwig costumeiras empregando-se um tal ligante tal como X-Phos ou 2-di-t-butilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila com um catalisador de paládio tal como Pd2(dba)3 ou Pd2(dba)3.CHCl3 ou Pd(OAc)2, preferivelmente Pd2(dba)3 com X- Phos, base tal como preferivelmente Cs2CO3 ou preferivelmente terc- BuONa, e solvente orgânico tal como preferivelmente dioxano ou pre-ferivelmente THF. A reação é preferivelmente agitada em uma tempe- ratura de aproximadamente 80-150°C, preferivelmente 120°C. A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como ni- trogênio ou argônio. Esquema 7

[00549] os compostos de Fórmula geral VI são reagidos com fos- gênio em um solvente adequado tal como CH2Cl2 na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina em uma temperatura de 0oC a 25oC durante 1-2 horas. A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. As condições típicas compreendem 1,0 eq. de composto de Fórmula geral VI, 1,0-5,0 eq. de fosgênio, 3,0-4,0 eq. de trietilamina em CH2Cl2 sob argônio durante 1 hora. b) o composto de Fórmula geralXXIX é reagido com amina R5R6NH na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina em um solvente adequado tal como CH2Cl2 ou N,N-dimetilformamida em uma temperatura de 10oC a 30oC durante 1-18 horas. A reação pode prefe-rivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou ar- gônio. As condições típicas compreendem 1,0 eq. de composto de Fórmula geral XXIX, 1,0-1,2 eq. de R5R6NH, 3,0-4,0 eq. de trietilamina em CH2Cl2 sob argônio durante 2 horas. c) Os compostos de Fórmula geral VI são reagidos com cloreto de carbamoila R5R6NCOCl na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina em um solvente adequado tal como CH2Cl2 ou N,N-dimetilformamide em uma temperatura de 0oC a 25oC durante 118 horas. A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. As condições típicas compreendem 1,0 eq. de composto de Fórmula geral VI, 1,0-1,2 eq. de R5R6NCOCl, 3,0-4,0 eq. de trietilamina em CH2Cl2 sob argônio durante 18 horas. d) Os compostos de Fórmula geral VI são reagidos com os compostos de Fórmula geral XXXI na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina em um solvente adequado tal como CH2Cl2 ou N,N-dimetilformamida em uma temperatura de 0oC a 25oC durante 1-18 horas. A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. As condições típicas compreendem 1,0 eq. de composto de Fórmula geral VI, 1,0-1,2 eq. de composto de Fórmula geral XXXI, 1,0-2,0 eq. de trie- tilamina em CH2Cl2 sob argônio durante 18 horas. e) Os compostos de Fórmula geral VI são reagidos com os compostos de Fórmula R7OCOCl na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina em um solvente adequado tal como CH2Cl2 ou N,N-dimetilformamida em uma temperatura de 0oC a 25oC durante 118 horas. A reação pode preferivelmente ser realizada sob um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. As condições típicas compreendem 1,0 eq. de composto de Fórmula geral VI, 1,0-1,2 eq. de compostos de Fórmula geral R7OCOCl, 3,0-4,0 eq. de trietilamina em CH2Cl2 sob argônio durante 18 horas. Esquema 8

[00550] A quaternização da amina terciária de Fórmula geral XXXIII (onde R8 = alquila, por exemplo, benzila) com o composto de Fórmula geral R9-X (onde R9 = alquila por exemplo, metila e X = Bromo ou Iodo) sob condições costumeiras empregando-se em particular acetona como solvente orgânico. b) A alquilação da amina de Fórmula geral R2-NH2 com a amina quaternária XXXIV foi realizada empregando-se uma tal base em particular K2CO3 e solvente orgânico tal como em particular uma mistura 2/1 de etanol e água e aquecendo a mistura reacional a 80-100°C, em particular 80°C. c) O composto de Fórmula geral XXXV foi reagido com base tal como em particular NaH e o composto de Fórmula geral (R10O)2CO (onde R10 = alquila por exemplo, dimetil éster de ácido carbônico). A mistura reacional é agitada sob alta temperatura (90°C). d) A formação de anel de pirimidina foi obtida reagindo-se o composto de Fórmula geral XXXVI com acetato de for- mamidina com uma base tal como metóxido de sódio e solvente orgânico tal como metanol em temperatura elevada tal como 90oC durante 2-18 horas. e) O composto de Fórmula geral XXVI foi reagido com cloreto de fosforila na presença de base tal como trietilamina em solvente orgânico tal como tolueno em temperatura elevada tal como 100°C durante 12-18h. f) O álcool de Fórmula geral XXVIII é reagido com o composto de Fórmula geral XXXVII sob condições costumeiras pela desprotonação do álcool secundário empregando-se hidreto de sódio (NaH) e solvente orgânico THF sob condições de gás inerte em temperatura ambiente.

[00551] Onde é estabelecido que os compostos foram preparados da maneira descrita para um exemplo anterior, a pessoa versada apreciará que os tempos de reação, número de equivalentes de reagentes e temperaturas de reação podem ser modificados para cada reação específica, e que pode no entanto ser necessário ou desejável empregar diferentes condições de purificação ou preparação.

Exemplo 1: {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-piri- do[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona

Síntese do Exemplo 1 - Método 1a (de acordo com o Esquema 8)

[00552] Hidreto de sódio (60% em dispersão em óleo, 17,88 mg, 0,447 mmol) foi adicionado sob argônio a uma solução do Intermediário 3 (75 mg, 0,378 mmol) em 2 mL de THF seco. A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente durante 15 minutos. 4-Cloro-6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidina (100 mg, 0,344 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante um adicional de 3 horas. A mistura reacional foi saciada com H2O, extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada à secura. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH 95/5) forneceu {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro- piran-4-il)-metanona como uma goma amarela clara (115 mg, 74% de produção). 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) δ ppm 1,59-1,87 (m, 4H) 2,20 (s, 3H) 2,27-2,43 (m, 2H) 2,74-2,91 (m, 1H) 2,97-3,03 (m, 2H) 3,42-4,14 (m, 15H) 5,75-5,86 (m, 1H) 7,39-7,43 (m, 1H) 7,63-7,68 (m, 1H) 8,57-8,61 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=454,2, Rt (3)= 1,46 min.

[00553] 4-Cloro-6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidina

[00554] Uma mistura de 6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ol (650 mg, 2,387 mmols), cloreto de fosforóxi (0,334 mL, 3,58 mmols), trietilamina (0,665 mL, 4,77 mmols) e tolueno (12 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 horas. A mistura foi neutralizada com a adição de bicarbonato de sódio sólido, filtrada e a solução foi concentrada em vácuo. O resíduo escuro remanescente foi absorvido em CH2Cl2 e água, as camadas foram separadas e a fase orgânica lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer um sólido marrom escuro. O sólido foi triturado em acetato de etila, filtrado e secado sob vácuo elevado para produzir 4-Cloro-6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirid- o[4,3-d]pirimidina (630 mg, 91% de produção) como um sólido castanho amarelado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2,15 (s, 3H) 3,03 (t, 2H) 3,53 (t, 2H) 3,82 (s, 3H) 4,26 (s, 2H) 7,49 (dd, 1H) 7,74 (d, 1H) 8,85 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=291,1, Rt (4)= 0,97min.

6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ol

[00555] Uma mistura de metil éster de ácido 6’-metóxi-5’-metil-4- oxo-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,3’]bipiridinil-3-carboxílico (900 mg, 3,23 mmols), acetato de formamidina (521 mg, 4,85 mmols), metóxido de sódio (5,4 Molar) em metanol (2,395 mL, 12,94 mmols) e metanol (4 mL) foi aquecida a 90°C durante 3 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, diluída em CH2Cl2, neutralizada com ácido acético (0,741 mL, 12,94 mmol) e saciada com H2O. As camadas foram separadas e a aquosa foi lavada duas vezes com CH2Cl2, os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi triturado em acetato de etila para produzir 6-(6-metóxi-5- metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ol (669 mg, produção de 76%) como um pó branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2,14 (s, 3H) 2,72 (t, 2H) 3,39 (t, 2H) 3,81 (s, 3H) 3,90 (s, 2H) 7,42 (d, 1H) 7,67 (d, 1H) 8,07 (s, 1H) 12,46 (br.s., 1H). LCMS: [M+H]+=273,1, Rt (3)= 1,30 min.

[00556] metil éster de ácido 6’-Metóxi-5’-metil-4-oxo-3,4,5,6- tetraidro-2H-[1,3’]bipiridinil-3-carboxílico

[00557] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60%,153 mg, 6,36 mmols) em carbonato de dimetila (3,82 mL, 45,4 mmols) em temperatura ambiente foi vagarosamente adicionado 6’-metóxi-5’- metil-2,3,5,6-tetraidro-[1,3’]bipiridinil-4-ona (1 g, 4,54 mmols). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo (90°C) durante 1 hora e em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre CH2Cl2 e água e uma solução de 1N de HCl foi adicionado cautelosamente. A camada aquosa foi separada e lavada com uma porção de adição de CH2Cl2. os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para fornecer o produto cru, o qual foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (heptano / acetato de etila 3/1) para fornecer metil éster de ácido 6’-metóxi-5’-metil-4-oxo-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,3’]bi- piridinil-3-carboxílico (975 mg, produção de 77%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, 298K) (mistura de tautômeros ceto e enol observada) δ ppm 2,12 (s, 6H) 2,36-2,69 (m, 4H) 3,26-3,96 (m, 20H) 7,34-7,77 (m, 4H) 11,84 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=279,1, Rt (3)=1,51 min (tautômero 1) e 1,70 min (tautômero 2).

[00558] 6’-Metóxi-5’-metil-2,3,5,6-tetraidro-[1,3’]bipiridinil-4-ona

[00559] Uma pasta de sal de iodeto 1-benzil-1-metil-4-oxo- piperidínio (Ref: Tortolani, R.; Org. Lett., Vol. 1, N° 8, 1999) (3,61 g, 10,86 mmols) em água (10 mL) foi adicionada vagarosamente a uma solução refluxante de 2-metóxi-5-amino-3-picolina (1 g, 7,24 mmols) e carbonato de potássio (0,140 g, 1,013 mmol) em etanol (20 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante um adicional de 3 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e dividida entre CH2Cl2 e água. A camada orgânica foi separada e lavada com uma porção de adição de CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o produto cru o qual foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (heptano/acetato de etila 1/1) para fornecer 6’-metóxi-5’-metil-2,3,5,6-tetraidro-[1,3’]bipiridinil-4-ona (1,15 g, produção de 72%) como uma goma amarela clara. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, 298K) δ ppm 2,12 (s, 3H) 2,42 (t, 4H) 3,46 (t, 4H) 3,80 (s, 3H) 7,40 (d, 1H) 7,71 (d, 1H). LCMS: [M+H]+=221,1, Rt (3)= 1,41 min.

Síntese do Exemplo 1 - Método 1 b (de acordo com o Esquema 1) Etapa 3

[00560] A uma mistura de 6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-4-((S)- pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (639 mg, 1,87 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado o cloreto de tetraidro-2H-piran- 4-carbonila de cloreto de ácido (306 mg, 2,06 mmols) e trietilamina (0,522 mL, 3,74 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa preparativa e a subsequente neutralização das frações combinadas por extração com CH2Cl2/1N NaOH, separação de uma fase orgânica através de um tubo de separação de fase e evaporado forneceu {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido- [4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona (432 mg, 51% de produção) como um pó branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1,50-1,65 (m, 4H) 2,10-2,32 (m, 5H) 2,62-2,78 (m, 1H) 2,85-2,95 (m, 2H) 3,30-3,95 (m, 13H) 4,0-4,20 (m, 2H) 5,615,72 (m, 1H) 7,42 (br, 1H) 7,68 (m, 1H) 8,60-8,61 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=454,2, Rt (1)= 1,42 min.

6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro- pirido [4,3-d]pirimidina

Etapa 2

[00561] Terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3- il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carboxílico (2,05 g, 4,63 mmols) foi dissolvido em TFA / CH2Cl2 (1/2) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concen- trada sob vácuo, o resíduo foi diluído com CH2Cl2, a camada orgânica lavada com NaOH 1N em seguida salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporado para fornecer 6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-4- ((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2,20-2,30 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H) ,3,003,06 (t, 2 H), 3,09-3,18 (m, 1 H), 3,22-3,37 (m, 3 H), 3,45-3,50 (t, 2 H), 3,95 (s 3 H), 4,10 (s, 2 H), 4,20-4,65 (br,s 1 H), 5,63-5,69 (m, 1 H), 7,21-7,252 (m, 1 H), 7,70-7,74 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H). LCMS: [M+H]+=341,9, Rt (7)= 0,61 min.

[00562] terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3- il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carboxílico

Etapa 1

[00563] X-Phos (0,96 g, 2,01 mmols, 0,3 eq.), Pd2(dba)3 (0,615 g, 0,672 mmol, 0,1 eq.), Cs2CO3 (4,38 g, 13,44 mmols, 2 eq.) foram combinados e estimulados 10 minutos com argônio. A esta mistura, uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário 7) (2,15 g, 6,72 mmols) em dioxano (6 mL) e 5-bromo-2-metóxi-3-metilpiridina (1,76 g, 8,73 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada a 120°C durante 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional filtrada sobre Hyflo, AcOEt foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em dioxano (6 mL) e adicionado a um frasconete de vidro contendo 5-bromo-2-metóxi-3-metilpiridina (1,76 g, 8,73 mmols), X- Phos (0,96 g, 2,01 mmols), Pd2(dba)3 (0,615 g, 0,672 mmol), Cs2CO3 (4,38 g, 13,44 mmols). O frasconete foi tampado e a mistura reacional foi agitada a 120°C durante 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, a mistura reacional filtrada sobre Hyflo, AcOEt foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação por cromato- grafia rápida sobre sílica-gel (CH2Cl2 em seguida TBME em seguida TBME/MeOH 99/1 a 90/10) forneceu terc-butil éster de ácido (S)-3-[6- (6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi]-pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma amarela (2,05 g, 69% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1,35-1,44 (br,s,, 9H) 2,07-2,23 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H) ,2,87-2,93 (m, 2 H), 3,393,68 (m, 6 H), 3,81 (s, 3 H), 4,03-4,08 (m, 2 H), 5,56-5,63 (m, 1 H), 7,41-7,46 (m, 1 H), 7,67-7,73 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H). LCMS: [M+H]+=342,2, Rt (2)= 0,94 min.

Cristalização do Exemplo 1 aquecendo-se e resfriando em acetonitrila

[00564] 1 parte do Exemplo 1 (eg. 100 mg) foi misturada com 5 par tes de acetonitrila (0,5 mL para cada 100 mg de composto) com agitação. Uma solução foi obtida aquecendo-se até 40-60°C. A mistura foi em seguida deixada vagarosamente resfriar a RT. Após também resfriar durante a noite (5°C), a precipitação foi observada. No caso nenhuma precipitação não é observada, o volume de etanol pode ser reduzido empregando-se uma corrente de nitrogênio e repetindo durante a noite a etapa de resfriamento. A mistura foi centrifugada para remover o etanol. O sólido foi secado sob vácuo a 25°C e 7 Kpa(70 mbar). Uma forma anidrosa cristalina do Exemplo 1 com um MP de 131°C foi obtida. A forma cristalina foi também observada sob outros métodos e/ou solventes, tal como aquecendo e resfriando em etanol, acetona, acetato de etila, isopropanol, por suspensão em heptano, ou por adição de antissolvente em THF ou 3-metil-1-butanol empregando-se heptano como antissolvente. Estes resultados exibem a reproducibili- dade e escalabilidade da forma cristalina bem como sugere que a mesma forma possa ser preparada sob condições experimentais diferentes do que aquelas descritas acima. Lista dos mais significantes picos de Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 forma anidrosa (Método X2):

Cristalização da forma de tri-hidrato do Exemplo 1 por suspensão em água

[00565] A suspensão do Exemplo 1 em água, por exemplo, 1 parte  do Exemplo 1 em 10 partes de água, em RT produziu uma forma de tri-hidrato do Exemplo 1. Os cristais foram separados por centrifugaçãoe secados no meio ambiente.

[00566] Lista doa mais significantes picos de Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 forma de tri-hidrato (Método X2):

Preparação do sal de citrato do Exemplo 1

[00567] 0,5 g do Exemplo 1 (ensaio 91,8%) foram dissolvidos em 5 mL de metiletilcetona e 0,25 mL de água e aquecido a 60°C. 213 mg de ácido cítrico foram adicionados a 50°C e a mistura foi deixada resfriarà RT dentro de 30 minutos. A cristalização ocorre a 45°C. A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os cristais foram coletados por filtração. A massa filtrante foi lavada 3 vezes com 1 mL de metiletilcetona e mais tarde secada durante 16 horas a 50°C e aproximadamente vácuo de 10 mbar. A análise elementar do sal de citrato exibiu uma forma 1:1 (monoidrato).

[00568] Lista dos mais significantes picos de Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 sal de citrato (Método X1):

Preparação de sal de fumarato do Exemplo 1

[00569] 0,5 g do Exemplo 1 (ensaio 91,8%) foram dissolvidos em 15 mL de acetonitrila e 0,2 mL de água e aquecido a 76°C. 129 mg de ácido fumárico foram adicionados a 60°C. A solução foi deixada resfriar a RT dentro de 30 minutos. O sal precipitado e a suspensão foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os cristais foram coletados por filtração. A massa filtrante foi lavada 3 vezes com 1 mL de acetonitrila e mais tarde secada durante 16 horas a 50°C e aproximadamentevácuo de 1 Kpa (10 mbar). A análise elementar do sal de fu- marato exibiu uma forma 1:1 (monoidrato).

[00570] List dos mais significantes picos de Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 sal de fumarato (Método X1):

Preparação do sal de napadisilato do Exemplo 1

[00571] 0,5 g do Exemplo 1 (ensaio 91,8%) foram dissolvidos em 5 mL de etanol absoluto e 0,25 mL de água a 60°C. 250 mg de áci-donaftalendissulfônico foram adicionados a 50°C e a mistura foi deixada resfriar a RT dentro de 30 min. A cristalização ocorre a 40°C. A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os cristais foram coletados por filtração. A massa filtrante foi lavada 3 vezes com 1 mL de etanol e mais tarde secada durante 16 horas a 50°C e aproximadamente 1 Kpa (10 mbar) de vácuo. A análise elementar do sal de napadisilato exibiu uma forma 2:1 (mo- noidrato).

[00572] List dos mais significantes picos de Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 1 sal de napadisilato (Método X1):

[00573] Os Exemp os 2-9 foram preparados empregando-se proce- dimentos análogos aqueles empregados no Exemplo 1 (Método 1b) empregando-se os materiais de partida apropriados.

Exemplo 10: (2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5- metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin- 1-il}-metanona

Etapa 1

[00574] Uma mistura de ácido 2,4-dimetil-oxazol-5-carboxílico (36,4 mg, 0,258 mmol), HTBU (98 mg, 0,258 mmol), DIPEA (86 μl, 0,49 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos em seguida uma solução de 6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3- il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (pre-parado no Exemplo 1, Método 1b, etapa 2) (80 mg, 0,23 mmol) e DIPEA (86 μl, 0,49 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado. A mistura re- acional foi agitada 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diretamente purificada por HPLC Gilson de fase reversa preparativa e a subsequente neutralização das frações combinadas sobre PL-HCO3 MP forneceu (2,4-dimetil-oxazol-5-il)-{(S)-3-[6-(6- metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]- pirrolidin-1-il}-metanona (91 mg, 84% de produção) como um pó liofili- zado branco. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4, 298K) δ ppm 2,17 (s, 3H) 2,27-2,52 (m, 8H) 2,95-3,03 (m, 2H) 3,44-3,55 (m, 2H) 3,70-4,26 (m, 9H) 5,76-5,92 (m, 1H) 7,40 (br. s., 1H) 7,64 (br. s., 1H) 8,55-8,62 (m, 1H), LCMS: [M+H]+=465,2, Rt (1)= 1,51min.

[00575] Os Exemplos 11-49 e 51-53 foram preparados empregando-se procedimentos análogos aqueles empregados no Exemplo 10, etapa 1 empregando-se os materiais de partida apropriados.

[00576] Exemplo 54: {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)- 5,6,7, 8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-metanona

[00577] A uma mistura de 6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4- ((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (Prepara do empregando-se a etapa 1, Exemplo 91 a partir do Intermediário 13) (44 mg, 0,11 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (15 mg, 0,12 mmol), benztriazol-1-ol (19 mg, 0,12 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL) foi adicionado EDC (34 mg, 0,18 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Dividida entre CH2Cl2 (10 mL) eNaHCO3(aq) saturado (2,0 mL) e a camada orgânica separada por filtragem através de um tubo de separação de fase. Concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida através de Biotage® amino sílica-gel eluindo com cicloexano / EtOAc, 100/0 a 0/100 para fornecer {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- metanona como um pó liofilizado branco (44 mg, 75% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δ ppm 2,26-2,45 (m, 2H) 3,04-3,10 (m, 2H) 3,49-3,57 (m, 2H) 3,89-4,00 (m, 7H) 4,01 (s, 3H) 4,10-4,18 (m, 2H) 5,78-5,83 (m, 1H) 7,60-7,62 (m, 1H) 7,76-7,89 (m, 2H) 8,04-8,07 (m, 1H) 8,61-8,66 (m, 1H) MS: [M+H]+=504,2, Rt (3)= 1,59 min.

[00578] O Exemplo 55 foi preparado empregando-se procedimentos análogos aqueles empregados no Exemplo 54 empregando-se os materiais de partida apropriados.

Exemplo 56: {(S)-3-[6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona

[00579] A um 6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóx- i)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (97 mg, 0,196 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado o cloreto de tetraidro-2H-piran-4- carbonila de cloreto de ácido (36,7 mg, 0,235 mmol) e trietilamina (0,035 mL, 0,254 mmol) em temperatura entre 0-10°C. A mistura rea- cional foi agitada a ~3°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa preparativa e a subsequente neutralização das frações combinadas sobre PL-HCO3 MP forneceram {(S)-3-[6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro- piran-4-il)-metanona (38 mg, 41% de produção) como um pó liofilizado branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d, 298 K) δ ppm 1,56-1,68 (m, 2H) 1,86-2,04 (m, 2H) 2,20-2,40 (m, 2H) 2,50-2,72 (m, 1H) 3,05-3,13 (m, 2H) 3,38-4,16 (m, 16H) 5,70-5,78 (m, 1H) 7,42-7,45 (m, 1H) 7,78-7,81 (m, 1H) 8,61-8,66 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=474,2, Rt (2)= 1,52min.

6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina

[00580] Terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin- 3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1- carboxílico (766,2 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em uma solução de TFA / CH2Cl2 (1/2) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi diluído com CH2Cl2, a camada orgânica lavada com NaOH 1N em seguida salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer 6- (5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidina. LCMS: [M+H]+=362,1, Rt (3)= 1,28 min.

[00581] Terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin- 3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1- carboxílico

[00582] X-Phos (0,073 g, 0,154 mmol), Pd2(dba)3 (0,100 g, 0,110 mmol), NaOtBu (0,395 g, 4,11 mmols) e 5-bromo-3-Cloro-2-metóxi- piridina (0,732 g, 3,29 mmols) foram combinados e estimulados sob uma corrente de argônio durante 10 min. A esta mistura, uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário 7) (2,15 g, 6,72 mmols) em THF (6 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante 3 horas. A reação foi resfriada à rt, EtOAc foi adicionado, a mistura filtrada através de uma almofada de celita e concentrada sob vácuo. A purificação por croma- tografia rápida sobre sílica-gel (CH2Cl2 /MeOH 99/1 a 95/5) forneceu o terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma amarela (0,766 g, 60% de produção). LCMS: [M+H]+=462,1, Rt (3)= 1,84 minuto

Exemplo 57: {(S)-3-[6-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona

[00583] A uma solução de 3-(6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidina-1 de (S)-terc-butila (120 mg, 0,18 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL), foi adicionado TFA (2,0 mL) e a mistura mantida em temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrada em vácuo e eluída através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer 5-[4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di-hidro-5H- pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-3-(trifluorometil)piridin-2-il)amina (61 mg, 90% de produção). 5-[4-((S)-pirrolidin -3-ilóxi)-7,8-di-hidro-5H- pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-3-(trifluorometil)piridin-2-il)amina (30 mg, 0,079 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2,0 mL) e foi adicionado simul-taneamente em porções com NaHCO3(aq) saturado (2,0 mL) a uma solução vigorosamente agitada de cloreto de tetraidro-2H-piran-4- carbonila (15 mg, 0,10 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Diluída com CH2Cl2 (10 mL) e a camada orgânica foi separada por filtragem através de um tubo de separação de fase e concentrada em vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas por eluição através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer {(S)-3-[6-(6-amino-5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]- pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona como um pó amarelo claro (19 mg, 50% de produção) 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 1,56-1,72 (m, 2H) 1,87-2,03 (m, 2H) 2,23-2,74 (m, 3H) 3,04-3,14 (m, 2H) 3,48-4,13 (m, 12H) 5,15-5,43 (m, 2H, Ar-NH2) 5,73-5,79 (m, 1H) 7,55-7,64 (m, 1H) 7,93-8,02 (m, 1H) 8,61-8,67 (m, 1H) LCMS: [M+H]+=397,1, Rt (3)= 1,32 min.

[00584] 3-(6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00585] A um frasconete de vidro foi adicionado terc-butil éster de ácido (S)-3-(5,6,7,8-Tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1- carboxílico (Intermediário 7) (100 mg, 0,312 mmol), ácido imidodicar- bônico, 2-[5-bromo-3-(trifluorometil)-2-piridinil]-, éster de 1,3-bis(1,1- dimetiletil) (138 mg, 0,312 mmol), carbonato de césio (203 mg, 0,62 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (29 mg, 0,03 mmol), X- Phos (51 mg, 0,11 mmol) e dioxano anidroso (2 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 1 hora a 110°C e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Deixada resfriar e dividida entre CH2Cl2 (10 mL) e água (2 mL) e filtrada a mistura bifásica através de uma almofada de celita. A camada orgânica foi separada por filtragem através de tubo de separação de fase e concentrada em vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) para fornecer o trifluoroacetato de 3-(6-(6-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila (como uma goma amarela (120 mg, 48% de produção). LCMS: [M+H]+=681,5, Rt (4)= 1,49 min.

[00586] Ácido Imidodicarbônico, 2-[5-bromo-3-(trifluorometil)-2- piridinil]-, éster de 1,3-bis(1,1-dimetiletil)

[00587] Ao 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-amina (1,72 g, 7,14 mmol), trietilamina (0,995 mL, 7,14 mmol) e 4-dimetilaminoiridina (20 mg, 0,164 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado di-terc-butil- dicarbonato (3,89 g, 17,84 mmol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporada à secura em vácuo e triturada em heptano (25 mL) durante 72 horas. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com heptano (10 mL) para fornecer o ácido Imidodicarbônico, 2-[5-bromo-3-(trifluorometil)-2-piridinil]-, éster de 1,3-bis(1,1-dimetiletil) como um sólido bege (2,23 g, 71% de produção). 1H RMN (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1,35 (s, 18H) 8,15 (d, 1H) 8,76 (d, 1H) LCMS: [M+H]+=441 / 443,1, Rt (4)= 1,46 min.

Exemplo 58: {3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetra- idro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-azetidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona

[00588] Terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-azetidina-1- carboxílico (186 mg, 0,312 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporada em vácuo para fornecer ditrifluoroacetato de 4- (azetidin-3-ilóxi)-(6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina como uma goma marrom (110 mg). A uma solução vigorosamente agitada de cloreto de tetraidro-2H-piran-4- carbonila (19 mg, 0,128 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado simultaneamente em porções NaHCO3(aq) saturado (2,0 mL) e uma solução de ditrifluoroacetato de 4-(azetidin-3-ilóxi)-(6-(6-metóxi-5-trifluorometil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (60 mg, 0,099 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura bifásica resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Diluída com CH2Cl2 (10 mL), a camada orgânica separada, secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas eluindo-se através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluin- do com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer {3-[6-(6- metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-azetidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona como um sólido amarelo (3,0 mg, 5% de produção 2a etapa) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1,42-1,67 (m, 4H) 2,90-2,98 (m, 2H) 3,55-3,62 (m, 2H) 3,78-4,32 (m, 13H) 4,61-4,69 (m, 1H) 5,42-5,49 (m, 1H) 7,86-7,90 (m, 1H) 8,22-8,26 (m, 1H) 8,58-8,62 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=494,6, Rt (7)= 0,98 min.

[00589] terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-azetidina-1- carboxílico

[00590] A um frasconete de vidro foi adicionado terc-butil éster de ácido 3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-azetidina-1-carb- oxílico (110 mg, 0,359 mmol), 5-Bromo-2-metóxi-3-(trifluor- ometil)piridina (92 mg, 0,359 mmol), carbonato de césio (234 mg, 0,718 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (33 mg, 0,036 mmol), X-Phos (58 mg, 0,122 mmol) e dioxano anidroso (2,0 mL). O frasconete foi estimulado com uma corrente de argônio durante 15 segundos e tampado. A mistura foi aquecida com agitação durante 1,5 hora a 110°C e em seguida agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Diluída com CH2Cl2 (50 mL), filtrada através de uma almofada de celita e concentrada em vácuo. Purificada por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) para fornecer o trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-azetidina-1-carboxílico como uma goma marrom (186 mg, 87% de produção) LCMS: [M+H]+=482,3, Rt (7)= 1,56 min.

[00591] terc-butil éster de ácido 3-(5,6,7,8-Tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-azetidina-1-carboxílico

[00592] A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(6-benzil- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-azetidina-1-carboxílico (425 mg, 1,07 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado 20% de hidróxido de paládio sobre carbono (90 mg) em seguida formiato de amônio (473 mg, 7,51 mmol) e a mistura aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi deixada resfriar e filtrada através de uma almofa- da de celita, lavando com MeOH (20 mL) em seguida CH2Cl2 (20 mL). O filtrado foi evaporado em vácuo e purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel com CH2Cl2 / MeOH / 0,88 NH4OH, 100/0/0 a 90/10/1 para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-azetidina-1-carboxílico como uma goma amarela (220 mg, 67% de produção) LCMS: [M+H]+= 307,3, Rt (4)= 0,81 min.

[00593] terc-butil éster de ácido 3-(6-Benzil-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-azetidina-1-carboxílico

[00594] Terc-butil éster de ácido 3-Hidróxi-azetidina-1-carboxílico (217 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido sob argônio em THF (10 mL) e NaH (58 mg, 1,44 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 15 minutos seguido pelaadição de uma solução de 6-benzil-4-Cloro-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3d]pirimidina (250 mg, 0,963 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, saciada com água (20 mL) e diluída com CH2Cl2. A camada orgânica foi filtrada através de um tubo de separação de fase e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel com heptano / CH2Cl2, 50/50 a 0/100 em seguida EtOAc para fornecer terc-butil éster de áci-do3-(6-benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-azetidina- 1-carboxílico como uma goma amarela (425 mg, 111% de produção) LCMS: [M+H]+= 397,4, Rt (4)= 0,98 min.

[00595] O Exemplo 59 foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no esquema 2.

Exemplo 59: {(S)-3-[6-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetr- aidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona

Etapa 4

[00596] Uma mistura de 5-bromo-2-metóxi-pirimidina (0,218 mmol), X-Phos (28,4 mg, 0,060 mmol), Pd2(dba)3 (18,2 mg, 0,020 mmol) e Cs2CO3 (129 mg, 0,397 mmol) foi estimulada com argônio antes da adição de uma solução de (tetraidro-piran-4-il)-[(S)-3-(5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidin-1-il]-metanona em dioxano (2 mL). A mistura reacional foi aquecida a 120°C durante 1 hora em um frasconete selado, resfriada a temperatura ambiente e filtrada sobre Hyflo. A fase orgânica recuperada foi lavada com NaHCO3 e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa preparativa e a neutralização das frações combinadas passando através de um cartucho SCX-2 (o cartucho foi lavado com acetonitrila, CH2Cl2 e MeOH, em seguida uma solução de NH3 em MeOH 3,5 N foi empregada para liberar o produto esperado) forneceram {(S)-3-[6-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona (18,7 mg, 21% de produção) 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δ ppm 1,62-1,70 (m, 2H) 1,87-2,01 (m, 2H) 2,20-2,41 (m, 2H) 2,49-2,71 (m, 1H) 3,07-3,19 (m, 2H) 3,37-4,19 (m, 16H) 5,76 (m, 1H) 8,32 (s, 2H) 8,65-8,67 (m, 1H). LCMS: [M+H]+= 441,2, Rt(1)= 1,12 min.

[00597] (Tetraidro-piran-4-il)-[(S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidin-1-il]-metanona

Etapa 3

[00598] Uma solução de [(S)-3-(6-benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidin-1-il]-(tetraidro-piran-4-il)-metanona (10,9 g, 25,8 mmol) foi dissolvida em metanol (300 mL) e Pd(OH)2 sobre carbono (2 g, 14,24 mmol) e formiato de amônio (3,35 g, 51,6 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi refluxada durante 2 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e evaporada sob vácuo elevado durante 2 horas para produzir (tetraidro-piran-4-il)-[(S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)-pirrolidin-1-il]-metanona (8,45 g, 95% de produção) como uma espuma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1,44-1,67 (m, 4H) 2,08-2,32 (m, 2H) 2,55-2,83 (m, 3H) 2,96 (t, 2H) 3,22-3,96 (m, 11H) 5,53-5,68 (m, 1H) 8,49-8,59 (m, 1H). LCMS: [M+H]+= 333,5, Rt(6)= 1,24 min.

[00599] [(S)-3-(6-Benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)-pirrolidin-1-il]-(tetraidro-piran-4-il)-metanona

Etapa 2

[00600] A uma solução de 6-benzil-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (420 mg, 1,35 mmol) em 4 mL de CH2Cl2 foi adicionado cloreto de tetraidro-piran-4-carbonila (0,210 mL, 1,637 mmol) e Et3N (0,380 mL, 2,73 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos em seguida foi saciada com H2O, extraída com CH2Cl2, filtrada e evaporada sob vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (CH2Cl2 / MeOH 95/5) forneceu [(S)-3-(6-benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidin-1-il]-(tetraidro-piran-4-il)-metanona (420 mg, 73% de produção) como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1,37-1,64 (m, 4H) 1,95-2,29 (m, 2H) 2,56-2,83 (m, 4H) 3,28-3,91 (m,13H) 5,54-5,68 (m, 1H) 7,24-7,36 (m, 5H) 8,54-8,59 (m, 1H). LCMS: [M+H]+= 423,6, Rt(7)= 0,68.

[00601] 6-Benzil-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidina

Etapa 1

[00602] A uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3-(6-benzil- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (560 mg, 1,364 mmol) em 2 mL de CH2Cl2 foi adicionado TFA (1,576 mL, 20,46 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e em seguida eluída através de um cartucho Isolute SCX-2 (10 g) para remover o excesso de TFA com (i) MeOH (ii) NH3/MeOH e a fração básica evaporada em vácuo para fornecer 6-benzil-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]p- irimidina (420 mg, produção quantitativa) como uma goma amarela. LCMS: [M+H]+= 311,2, Rt(3)= 0,11.

[00603] Os Exemplos 60-62 foram preparados empregando-se os procedimentos análogos aqueles empregados no Exemplo 59 empre- gando-se os materiais de partida apropriados.

[00604] Exemplo 63 foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no esquema 2.

Exemplo 63: 1-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1- ona

Etapa 3

[00605] 1-[(S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)- pirrolidin-1-il]-propan-1-ona (47,8 mg, 0,173 mmol) , X-Phos (28 mg, 0,059 mmol) e Pd2(dba)3.CHCl3 (17,90 mg, 0,017 mmol) foram combinados e estimulados com argônio durante vários minutos antes da adição de dioxano desgaseificado. 5-Bromo-2-metóxi-3-trifluorometil- piridina (Intermediário 1) (54,5 mg, 0,213 mmol) e Cs2CO3 (113 mg, 0,346 mmol) foram em seguida adicionados à mistura reacional e a mistura resultante estimulada com argônio e aquecida a 150°C durante 30 minutos em um tubo selado. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada sobre Hyflo e evaporada. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa preparativa e a subsequente neutralização das frações combinadas sobre PL-HCO3 MP forneceram 1- {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona (26 mg, 33% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0,94-1,00 (m, 3H) 2,05-2,17 (m, 4H) 2,95-3,0 (m, 2H) 3,45-3,97 (m, 9H) 4,07- 4,11(m, 2H) 5,58-5,72 (m,1H) 7,81-7,86 (m, 1H) 8,18-8,23 (m, 1H) 8,62 (s, 1H). MS: [M+H]+= 452,2, Rt(1) = 1,74 min.

[00606] 1-[(S)-3-(5,6,7,8-Tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)- pirrolidin-1-il]-propan-1-ona

Etapa 2

[00607] Pd(OH)2 (150 mg, 1,070 mmol) foi colocado em um frasco redondo e estimulado sob argônio durante 5 minutos. Uma solução de 1-[(S)-3-(6-benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)- pirrolidin-1-il]-propan-1-ona (560 mg, 1,528 mmol) em 22 mL de MeOH foi adicionada seguido por formiato de amônio (482 mg, 7,64 mmols). A mistura reacional foi agitada sob refluxo (70°C) durante 2 horas. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de celita e secada sob vácuo elevado para fornecer 1-[(S)-3-(5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin- 4-ilóxi)-pirrolidin-1-il]-propan-1-ona. Nenhuma outra purificação (m= 420 mg, produção quantitativa). MS: [M+H]+= 277,5 Rt (6)= 0,71 min.

[00608] 1-[(S)-3-(6-Benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)-pirrolidin-1-il]-propan-1-ona

Etapa 1

[00609] A uma solução de 1-((S)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-propan-1- ona (Intermediário 2) (358 mg, 2,503 mmols) em 5 mL de THF foi adicionado NaH (108 mg, 2,70 mmols) sob Ar. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, em seguida 6-benzil-4- Cloro-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (500 mg, 1,925 mmol) e 5 mL de THF foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi saciada com H2O e extraída com acetato de etila, a camada org. foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia rápida empregando-se o sistema Isco Companion (12 g de SiO2) CH2Cl2 /MeOH(95/5). As frações coletadas foram combinadas, evaporadas e secadas sobre vácuo elevado para fornecer 1-[(S)-3-(6-benzil- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-pirrolidin-1-il]-propan-1- ona. (m= 560 mg, 78% de produção) MS: [M+H]+= 367,6, Rt(7) = 0,64 min.

[00610] O Exemplo 64 foi preparado empregando-se os procedi-mentosanálogos aqueles empregados no Exemplo 63 empregando-se os materiais de partida apropriados.

Exemplo 65: 6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4-((S)-1-piridin-2- il-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina

[00611] A um frasconete de vidro foi adicionado di-hidrocloreto de 6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (Preparado empregando-se a etapa 1 do Exemplo 91 a partir do Intermediário 13) (75 mg, 0,16 mmol), 2- bromopiridina (1 mL, 10,25 mmols) e N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,80 mmol). O frasconete foi tampado e a mistura aquecida no micro-ondas a 160oC durante 20 minutos. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas sobre PL-HCO3 MP para fornecer 6-(6-metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-4-((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina como um sólido marrom claro (19 mg, 25% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2,24 - 2,44 (m, 2 H) 2,92 (t, 2 H) 3,47 - 3,69 (m, 5 H) 3,77-3,85 (m, 1H) 3,88 - 3,93 (m, 3 H) 4,12 - 17 (m, 2 H) 5,73 - 5,81 (m, 1 H) 6,40 - 6,52 (d, 1 H) 6,56 - 6,58 (m, 1 H) 7,43 - 7,54 (m, 1 H) 7,77 - 7,84 (m, 1 H) 8,02 - 8,09 (m, 1 H) 8,13 - 8,20 (m, 1 H) 8,61 - 8,66 (m, 1 H) LCMS: [M+H]+=473,0, Rt (4)= 0,85 min.

Exemplo 66: 6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4-((S)-1-pirimidin- 2-il-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina

[00612] A um frasconete de vidro foi adicionado di-hidrocloreto de 6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (Preparado empregando-se etapa 1 do Exemplo 91 a partir do Intermediário 13) (75 mg, 0,16 mmol), 2- bromopirimidina (55 mg, 0,342 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,85 mmol). O frasconete foi tampado e a mistura aquecida no micro-ondas a 160oC durante 20 minutos. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas sobre PL-HCO3 MP para fornecer 6-(6-metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-4-((S)-1-pirimidin-2-il-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina como um sólido marrom (17 mg, 21% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2,23 - 2,43 (m, 2 H) 2,85 - 2,99 (t, 2 H) 3,22 - 3,94 (m, 9 H) 4,08 - 4,27 (m, 2 H) 5,70 - 5,80 (m, 1 H) 6,56 - 6,66 (t, 1 H) 7,76 - 7,87 (m, 1 H) 8,12 - 8,27 (m, 1 H) 8,28 - 8,42 (m, 2 H) 8,59 - 8,68 (m, 1 H) LCMS: [M+H]+=474,2, Rt (1)= 1,91 min.

[00613] O Exemplo 67 foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no esquema 4.

Exemplo 67: 1-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona

[00614] A uma terc-butil éster de ácidotbeda (S)-3-[6-(6-metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário 24) (13,4 g, 27,1 mmols) em CH2Cl2 (100 mL), foi adicionado TFA (41,8 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrada em vácuo e dividida entre 2M de NaOH(aq) (300 mL) e CH2Cl2 (200 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com CH2Cl2 (2 x 200 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e evaporadas em vácuo para fornecer uma espuma marrom. A espuma foi dissolvida em CH2Cl2 (50 mL) e foi adicionada simultaneamente em porções com NaHCO3(aq) saturado (50 mL) a uma solução vigorosamente agitada de cloreto de propionila (2,63 g, 28,5 mmols) em CH2Cl2 (50 mL) em temperatura ambiente. A mistura bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Também cloreto de propionila (0,566 g, 6,12 mmols) foi adicionado e a agitação vigorosa continuada durante 20 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com CH2Cl2 (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para fornecer uma goma marrom. A goma foi agitada em EtOAc (100 mL) e o sólido resultante filtrado (9,4 g). Os líquidos mães foram concentrados em vácuo e purificados por cromatografia de coluna através de Biotage® amino sílica-gel eluindo com EtOAc / MeOH, 100/0 a 90/10 para fornecer uma espuma amarela que foi em seguida agitada em EtOAc (20 mL) e o sólido resultante filtrado (870 mg). Ambas bateladas de sólidos foram combinadas e agitadas em EtOAc refluxante (50 mL) durante 1 hora. Filtradas para fornecer 1-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona como um sólido incolor (9,42 g, 76% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0,951,05 (m, 3H) 1,87-2,32 (m, 4H) 2,77-2,86 (m, 2H) 3,25-3,88 (m, 6H) 3,93 (s, 3H) 3,98 (s, 2H) 4,55-4,80 (m, 1H) 6,70-6,80 (m, 1H, N-H) 7,86-7,92 (m, 1H) 8,27-8,33 (m, 1H) 8,33-8,37 (m, 1H) LCMS: [M+H]+=451,0, Rt (6)= 1,49 min.

Síntese alternativa para o Exemplo 67

[00615] Uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-metóxi- 5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário 24) (29,04 g, 58,73 mmols) em 2-Me-THF (100 mL) foi gota-a-gota adicionada em solução de HCl aquosa (150 mL, 31 %) durante 15 minutos. A mistura reacio- nal foi dividida entre água (300 mL) e acetato de isopropila (100 mL) e a fase orgânica superior foi descartada. A fase aquosa foi dividida entre 25% de NaOH (aq) (200 g) e 2-Me-THF (200 mL), e a fase orgânica foi coletada e secada. Trietilamina (16,32 mL, 117,48 mmols) foi adicionado na fase orgânica seguido pela adição gota-a-gota de cloreto de propionila (6,0 g, 64,6 mmols) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada a 0 oC durante 1 hora. A mistura reacional foi lavada com água (110 mL) e a fase orgânica resultante foi concentrada em vácuopara fornecer uma goma marrom. O resíduo foi recristalizado com isopropanol e terc-butil éter de metila para fornecer 1-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona como um sólido incolor (17,2 g, 65% de produção).

Cristalização do Exemplo 67 por aquecimento em acetonitrila/água

[00616] 2,0 g do Exemplo 67 (4,440 mol) foram dissolvidos em 10 mL de acetonitrila e 0,5 mL de água a 75°C. A solução foi deixada resfriar a temperatura ambiente dentro de 30 minutos resultando na suspensão. A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os cristais foram coletados por filtração. A massa filtrante foi lavada 2 vezes com 1 mL de acetonitrila e mais tarde secada durante 16 horas a 24°C e aproximadamente 10 mbar de vácuo. A análise elementar do material exibiu uma forma sem água. Lista dos mais significantes picos de Padrão de Difração de Pó de raio X do Exemplo 67 forma anidrosa Método X1):

Preparação do sal de fosfato do Exemplo 67

[00617] 2,0 g do Exemplo 67 (4,440 mols) foram dissolvidos em 10 mL de acetonitrila e 0,5 mL de água a 75°C. 512 mg de ácido orto- fosfórico 85% (4,440 mols) foram adicionados a 70°C. A cristalização ocorrre rapidamente a 70°C. A suspensão foi deixada resfriar à temperatura ambiente dentro de 30 minutos. A suspensão foi diluída com 10 mL de acetonitrila e agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os cristais foram coletados por filtração. A massa filtrante foi lavada 3 vezes com 1 mL de acetonitrila e mais tarde secada durante 16 ho-  ras a 24°C e aproximadamente 10 mbar de vácuo. A análise elementar do sal de fosfato exibiu uma forma 1:1 (sem água). Lista dos mais significantes picos de Padrão de Difração de Pó de raio X do sal de fosfato do Exemplo 67 (Método X1):

Preparação do sal de cloridrato do Exemplo 67

[00618] 2,0 g do Exemplo 67 (4,440 mols) foram dissolvidos em 20 mL de acetonitrila e 1,0 mL de água a 70°C. 459 mg de ácido clorídrico 37% (4,440 mols) foram adicionados a 70°C. A cristalização ocorre rapidamente a 70°C. A suspensão foi deixada resfriar à temperatura ambiente dentro de 30 minutos e agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os cristais foram coletados por filtração. A massa filtrante foi lavada 3 vezes com 1 mL de acetonitrila e mais tarde secada durante 16 horas a 24°C e aproximadamente 10 mbar de vácuo. A análise elementar do sal de HCl exibiu um forma 1:1 (sem água). Lista dos mais significantes picos de Padrão de Difração de Pó de raio X do sal de cloridrato do Exemplo 67 (Método X1):

Preparação do sal de hipurato do Exemplo 67

[00619] 0,4 g do Exemplo 67 (0,888 mmol) foram dissolvidos em 8 mL de acetonitrila e 0,2 mL de água a 70°C. 167 mg de ácido hipúrico (0,888 mmol) foram adicionados a 70°C. A solução foi deixada resfriar à temperatura ambiente dentro de 30 minutos. A cristalização ocorre a 40°C. A suspensão foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os cristais foram coletados por filtração. A massa filtrante foi lavada 3 vezes com 1 mL de acetonitrila e mais tarde secada durante 16 horas a 50°C e aproximadamente 10 mbar de vácuo. Lista dos mais significantes picos de Padrão de Difração de Pó de raio X do sal de hipurato do Exemplo 67 (Método X1):

[00620] Os Exemplos 68-69 foram preparados empregando-se os procedimentos análogos aqueles empregados no Exemplo 67 empre-gando-se os materiais de partida apropriados.

Exemplo 70: 1-(4-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7- ,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1-carbonil}- piperidin-1-il)-etanona

[00621] Terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1- carboxílico (Intermediário 24) (160 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2,0 mL) e TFA (1,0 mL) adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida evaporada em vácuo para fornecer o ditrifluoroacetato de [6-(6-metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il]-(S)- pirrolidin-3-il-amina como uma goma marrom (160 mg), que foi empregada sem outra purificação. Ao ditrifluoroacetato de [6-(6-metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il]-(S)- pirrolidin-3-il-amina (40 mg, 0,06 mmol) foi adicionado o ácido 1- acetilpiperidina-4-carboxílico (12 mg, 0,07 mmol)), N,N- diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,26 mmol), CH2Cl2 (3,0 mL) e em seguida HBTU (29 mg, 0,08 mmol). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida dividida entre CH2Cl2 (10 mL) e água (5 mL). A fase orgânica foi filtrada através de um tubo de separação de fase e evaporada em vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas por eluição através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer 1-(4-{(S)- 3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1-il)-etanona como um sólido amarelo claro (19 mg, 50% de produção durante a 2a etapa) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1,20-1,70 (m, 4H) 1,792,35 (m, 5H) 2,53-2,85 (m, 4H) 3,04-3,14 (m, 1H) 3,35-4,79 (m, 14H) 6,80-6,87 (m, 1H, N-H) 7,87-7,91 (m, 1H) 8,26-8,31 (m, 1H) 8,35-8,41 (m, 1H) LCMS: [M+H]+=548,2, Rt (1)= 1,22 min.

[00622] Os Exemplos 71-80 foram preparados empregando-se pro-cedimentos análogos aqueles empregados no Exemplo 70 empregando-se os materiais de partida apropriados

Exemplo 81: 1-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona

[00623] A uma solução de trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,- 3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário 20) (60 mg, 0,11 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL), foi adicionado TFA (2,0 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrada em vácuo para fornecer o ditrifluoroacetato de [6-(6-metóxi- 5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)]-(S)- pirrolidin-3-il)amina (60 mg). O ditrifluoroacetato de [6-(6-Metóxi-5- metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-il]-(S)- pirrolidin-3-il)amina (30 mg, 0,053 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2,0 mL) e foi adicionado simultaneamente em porções com NaHCO3(aq) saturado (2,0 mL) a uma solução vigorosamente agitada de cloreto de propionila (7 mg, 0,07 mmol) em CH2Cl2 (2,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. Diluída com CH2Cl2 (10 mL) e NaHCO3(aq) saturado (2,0 mL). A camada orgânica foi separada por filtragem através de tubo de separação de fase e concentrada em vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas por eluição através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram con- centradas em vácuo forneceram 1-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin- 3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidin-1-il}- propan-1-ona como um pó incolor (7 mg, 21% de produção) 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1,20-1,28 (m, 3H) 2,04-2,44 (m, 7H) 2,88-2,94 (m, 2H) 3,48-4,04 (m, 11H) 4,73-4,88 (m, 1H) 7,44-7,48 (m, 1H) 7,73-7,77 (m, 1H) 8,34-8,38 (m, 1H) LCMS: [M+H]+=397,1, Rt (3)= 1,32 min.

[00624] Os Exemplos 82-83 foram preparados empregando-se pro-cedimentosanálogos aqueles empregados no Exemplo 81 empregando-se os materiais de partida apropriados.

Exemplo 84: (Tetraidro-piran-4-il)-{(S)-3-{6-(5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il}- metanona

[00625] Ao 6-(5-(trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ol (Intermediário 19) (59 mg) em acetonitrila (1,0 ml) foi adicionado BOP (114 mg, 0,258 mmol) e DBU (0,060 ml, 0,398 mmol). A solução resultante foi deixada em RT durante 1 minuto em seguida adicionado [(S)-3-Amino-pirrolidin-1-il-(tetraidro-piran-4-il)-metanona (Intermediário 5) (79 mg, 0,398 mmol) em acetonitrila (1,0 ml) e aquecida a mistura a 85°C durante 25 horas. A mistura reacional foi evaporada em vácuo e purificada por HPLC Gilson de fase reversa e a subsequente neutralização das frações combinadas por eluição através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentradas em vácuo forneceram o composto título cru o qual foi também purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel com EtOAc / MeOH 100 / 0 a 80 / 20 para fornecer (Tetraidro-piran-4-il)-{(S)-3-{6-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il}-metanona (19 mg, 6% de produção) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1,47-1,69 (m, 4H) 1,83-2,37 (m, 2H) 2,58-2,89 (m, 3H) 3,23-4,20 (m, 12H) 4,564,82 (m, 1H) 6,75-6,89 (m, 1H, N-H) 7,68-7,79 (m, 1H) 8,28--8,42 (m, 2H) 8,74-8,83 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=477,6, Rt (7)= 0,84 min.

Exemplo 85: {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-te- traidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-piperazin-1- il)-metanona

[00626] A uma solução de 6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4- ((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (Prepara do empregando-se etapa 1, Exemplo 91 a partir do Intermediário 13) (23,0 mg, 0,058 mmol) e trietilamina (0,016 mL, 0,116 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado cloridrato de cloreto de 4-metilpiperazina- 1-carbonila (11,6 mg, 0,058 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (2 mL). A camada orgânica foi filtrada através de um tubo de separação de fase e evaporada em vácuo. A purificação foi realizada por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequenteneutralização das frações combinadas por eluição através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentrada em vácuo para fornecer {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil- piperazin-1-il)-metanona (25 mg, 58% de produção) como um pó amarelo.1H RMN (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2,17-2,27 (m, 2H) 2,55 (s, 3H) 2,65-2,78 (m, 4H) 3,07 (t, 2H) 3,45-3,73 (m, 9H) 3,86-3,95 (m, 1H) 4,02 (s, 3H) 4,13 (s, 2H) 5,66-5,73 (m, 1H) 7,62 (d, 1H) 8,06 (d, 1H) 8,64 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=522,3, Rt (1)= 1,21 min.

[00627] O Exemplo 86 foi preparado empregando-se os procedi-mentosanálogos aqueles empregados em Exemplo 85 empregando- se os materiais de partida apropriados.

Exemplo 87: (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluoro- metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin- 1-il}-metanona

[00628] Ao CH2Cl2 (5 mL) em um frasco de base circular foi adicio-nadofosgênio (20% de solução em tolueno, 0,20 mL, 0,379 mmol) e a solução resultante resfriada a 5oC sob argônio. Uma solução de 6-(6- metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (Preparada empregando-se a etapa 1, Exemplo 91 a partir do Intermediário 13) (50,0 mg, 0,126 mmol) e trietilamina (0,053 mL, 0,380 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL) foi adicionado e a mistura deixada aquecer à temperatura ambiente com agitação sob argônio durante 1 hora. Evaporada à secura por borbulhamento uma corrente de argônio na mistura para fornecer uma goma marrom. Dissolvida em CH2Cl2 (3 mL) para fornecer cloreto de (S)-3-[6-(6- metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonila como uma solução em CH2Cl2. LCMS: 458,4 [M+1]+ , Rt (7)= 1,38 min. Esta solução foi empregada sem outra purificação. 1,5 mL desta solução foi adicionado a uma solução de piperidin-4-ol (6,4 mg, 0,063 mmol) e trietilamina (0,053 mL, 0,380 mmol) em CH2Cl2 e a mistura agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 1 hora. N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionado e a agitação continuada durante 2 horas. Diluído com CH2Cl2 (2 mL) e lavado com NaHCO3(aq) saturado (2 mL). A camadaorgânica foi filtrada através de um tubo de separação de fase e evaporado em vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas por eluição através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentrada em vácuo para fornecer (4-hidróxi-piperidin-1-il)- {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona como um pó amarelo claro (22 mg, 64% de produção). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1,35-1,57 (m, 2H) 1,80-,1,94 (m, 2H) 2,20-2,31 (m, 2H) 2,94-3,09 (m, 4H) 3,45-3,87 (m, 10H) 3,98 (s, 3H) 4,17 (s, 2H) 5,705,76 (m, 1H) 7,78 (d, 1H) 8,13 (d, 1H) 8,58 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=523,2, Rt (1)= 1,58 min.

[00629] O Exemplo 88 foi preparado empregando-se procedimentos análogos aqueles empregados em Exemplo 87 empregando-se os ma- teriais de partida apropriados.

Exemplo 89: 1-(4-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7- ,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}- piperazin-1-il)-etanona

[00630] A uma solução de 6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4- ((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina (Preparado empregando-se etapa 1, Exemplo 91 a partir do Intermediário 13) (25 mg, 0,063 mmol) e trietilamina (0,013 mL, 0,095 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado iodeto de 3-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-1- metil-3H-imidazol-3-io (Intermediário 6) (15 mg, 0,063 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 18 horas. Dividida entre CH2Cl2 (10 mL) e NaHCO3(aq) saturado (2 mL) e a ca- mada orgânica foi filtrada através de um tubo de separação de fase e evaporada em vácuo. A purificação por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas por eluição através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer 1-(4-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]- pirrolidina-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etanona como um pó amarelo claro (9 mg, 25% de produção). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 2,14 (s, 3H) 2,24-2,33 (m, 2H) 3,04 (t, 2H) 3,25-3,91 (m, 13H) 3,99 (s, 3H) 4,18 (s, 2H) 5,74-5,78 (m, 1H) 7,79 (d, 1H) 8,14 (d, 1H) 8,60 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=550,2, Rt (1)= 1,58 min.

Exemplo 90: metil éster de ácido (S)-3-[6-(5-ciano-6-metóxi-piridin-3- il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carboxílico

[00631] A uma solução de 2-metóxi-5-[4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-7,8- di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-nicotinonitrila (Preparado empre-gando-se o Intermediário 11 e Método 1b, etapa 2 do processo, Exemplo 1) (25,0 mg, 0,071 mmol) e trietilamina (0,04 mL, 0,29 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado carbonocloridato de metila (0,006 mL, 0,078 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Diluída com CH2Cl2 (2 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (1 mL). A camada orgânica foi filtrada através de um tubo de separação de fase e evaporada em vácuo. A purificação foi realizada por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas por eluição através de um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo com metanol, em seguida com 2M de amônia em metanol. As frações básicas foram concentrada em vácuo forneceram metil éster de ácido (S)-3-[6-(5-ciano-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carboxílico (10 mg, 35% de produção) como um pó amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, 298K) δ ppm 2,09-2,31 (m, 2H) 2,91 (t, 2H) 3,45-3,75 (m, 9H) 3,93 (s, 3H) 4,17 (s, 2H) 5,58-5,65 (m, 1H) 8,09 (d, 1H) 8,27 (d, 1H) 8,61 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=411,1, Rt (1)= 1,58 min.

Exemplo 91: {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il- metanona

Etapa 2

[00632] Ao ácido oxazol-4-carboxílico (27 mg, 0,24 mmol)) e HBTU (89 mg, 0,24 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (0,08 mL, 0,45 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos e em seguida di-hidrocloreto de 6-(6-metóxi-5- trifluorometil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidina (100 mg, 0,214 mmol) e N,N-diisopropiletilamina adicional (0,08 mL, 0,45 mmol) foram adicionados. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos. Purificada por HPLC Gilson de fase reversa (Método A) e a subsequente neutralização das frações combinadas sobre PL-HCO3 MP para fornecer {(S)-3- [6-(6-metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona como um sólido amarelo (38 mg, 36% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2,11 - 2,39 (m, 2 H) 2,80 - 3,01 (m, 2 H) 3,22 - 4,29 (m, 11 H) 5,59 - 5,80 (m, 1 H) 7,72 - 7,94 (m, 1 H) 8,10 - 8,29 (m, 1 H) 8,41 - 8,55 (m, 1 H) 8,57 - 8,77 (m, 2 H) LCMS: [M+H]+=491,1, Rt (1)= 1,69 min.

[00633] Di-hidrocloreto de 6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4- ((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina

Etapa 1

[00634] Terc-butil éster de ácido (S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1- carboxílico (1,0 g, 1,69 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado 2M de HCl anidroso em dietil éter (25,3 mL, 50,5 mmol) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com dietil éter para fornecer di-hidrocloreto de 6-(6- metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-4-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidina como um sólido amarelo (1,01g, 128% de produção). [M+H]+=396,0, Rt (4)= 0,71 min. A base livre pode ser gerada dividindo-se o sal de di-hidrocloreto entre diclorometano e 1N de solução de hidróxido de sódio (aq), separando a fase orgânica e evaporando em vácuo. [M+H]+=396,0, Rt (4)= 0,71 min.

[00635] O Exemplo 92 foi preparado empregando-se procedimentos análogos aqueles empregados em Exemplo 91 empregando-se os ma-teriais de partida apropriados.

[00636] O Exemplo 95 foi preparado empregando-se procedimentos análogos aqueles empregados em Exemplo 1, Método 1a empregando- se os materiais de partida apropriados de acordo com o Esquema 8.

[00637] A composição farmacêutica ou combinação da presente invenção pode ser em dosage unitária de cerca de 1-2000 mg de in- grediente(s) ativo(s) para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, ou cerca de 1-500 mg ou cerca de 1-250 mg ou cerca de 1-150 mg ou cerca de 0,5-100 mg, ou cerca de 1-50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as combinações destes, é dependente da espécie do indivíduo, o peso corporal, idade e condição individual, o distúrbio ou doença ou a severidade deste sendo tratado. Um medico, clinic ou veterinário experiente pode facilmente determiner a quantidade efetiva de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.

[00638] As propriedades da dosagem citada acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo empregando-se vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações destes. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10-3 molar e 10-9 molar. A quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, ou entre cerca de 1-100 mg/kg.

Avaliação biológica

[00639] A atividade de um composto de acordo com a presente invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro & in vivo.

Ensaios biológicos 1 Determinação da inibição da isoforma enzimática PI3K alfa e PI3K delta Teste da atividade de lipídeo cinase

[00640] A eficácia dos compostos dos exemplos 1-117 como inibidores de PI3 cinase pode ser demonstrada como segue:

[00641] A reação de cinase é realizada em um volume final de 50 μl por cavidade de uma placa de 96 cavidades COSTAR pela metade. As concentrações finais de ATP e fosfatidila inositol no ensaio são 5 μM e 6 μg/mL, respectivamente. A reação é iniciada pela adição de PI3 ci- nase, por exemplo, PI3 cinase δ.

[00642] p110δ . Os components do ensaio são adicionados por ca vidade como segue:

[00643] 10 μl composto teste em 5% de DMSO por cavidade nas colunas 2-1.

[00644] A atividade total é determinada pela adição de 10 μl de 5% vol/vol DMSO nas primeiras 4 cavidades da coluna 1 e as últimas 4 cavidades da coluna 12.

[00645] O antecedente é determinado pela adição de 10 μM de composto de controle às últimas 4 cavidades da coluna 1 e as primeiras 4 cavidades da coluna 12.

[00646] 2 mL de ‘mistura de ensaio’ são preparados por placa:

[00647] 1,912 mL de tampão de ensaio HEPES

[00648] 8,33 μl de 3 mM de matéria-prima de ATP fornecendo uma concentração final de 5 μM por cavidade

[00649] 1 μl de [33P]ATP na data da atividade fornecendo 0,05 μCi por cavidade

[00650] 30 μl de 1 mg/mL de matéria-prima PI fornecendo uma con centração final de 6 μg/mL por cavidade

[00651] 5 μl de 1 M de matéria-prima MgCl2 fornecendo uma con centração final de 1 mM por cavidade

[00652] 20 μl da mistura de ensaio são adicionados por cavidade.

[00653] 2 mL de ‘mistura de enzima’ são preparados por placa (x*μl PI3 cinase p110β em 2 mL de tampão de cinase). A ‘mistura de enzima’ é mantida sobre gelo durante a adição às placas de ensaio.

[00654] 20 μl de ‘mistura de enzima’ são adicionados/placa para iniciar a reação.

[00655] A placa é em seguida incubada em temperatura ambiente durante 90 minutos.

[00656] A reação é terminada pela adição de 50 μl de suspensão de conta de WGA-SPA (contas de ensaio de proximidade de cintilação revestidas de aglutinina de germem de trigo) por cavidade .

[00657] A placa de ensaio é selada empregando-se TopSeal-S (selagem por calor para microplacas de poliestireno, PerkinElmer LAS [Deutschland] GmbH, Rodgau, Alemanha) e incubada em temperatura ambiente durante pelo menos 60 minutos.

[00658] A placa de ensaio é em seguida centrifugada a 1500 rpm durante 2 minutos empregando-se a centrífuga de bancada Jouan (Jouan Inc., Nantes, França).

[00659] A placa de ensaio é contada empregando-se um Packard TopCount, cada cavidade sendo contada durante 20 segundos.

[00660] O volume da enzima é dependente da atividade enzimática da batelada em uso.

[00661] Em um ensaio mais preferido, a reação de cinase é realizada em um volume final de 10 μl por cavidade de uma placa escura de 384 cavidades CORNING de não ligação de baixo volume (Cat. N° #3676). As concentrações finais de ATP e fosfatidila inositol (PI) no ensaio são 1 μM e 10 μg/mL, respectivamente. A reação é iniciada pela adição de ATP.

[00662] Os components do ensaio são adicionados por cavidade como segue:

[00663] 50 nl de compostos teste em 90% de DMSO por cavidade, nas colunas 1-20, 8 concentrações (1/3 e 1/3,33 etapa de diluição serial) sozinhos.

[00664] Baixo controle: 50 nl de 90% de DMSO em metade das cavidades das colunas 23-24 (0,45% no final).

[00665] Alto controle: 50 nl de composto de referência (por exemplo, composto do Exemplo 7 em WO 2006/122806) na outra metade das colunas 23-24 (2,5 μM no final).

[00666] Padrão: 50 nl de composto de referência como exatamente mencionado diluído como os compostos teste nas colunas 21-22.

[00667] 20 mL de ‘tampão’ são preparados por ensaio:

[00668] 200 μl de 1M de TRIS HCl pH7,5 (10 mM no final)

[00669] 60 μl de 1M de MgCl2 (3 mM no final)

[00670] 500 μl de 2M de NaCl (50 mM no final)

[00671] 100 μl de 10% de CHAPS (0,05% no final)

[00672] 200 μl de 100mM de DTT (1mM no final)

[00673] 18,94 mL de água nanopura

[00674] 10 mL de ‘PI’ são preparados por ensaio:

[00675] 200 μl de 1 mg/mL de l-alfa-fosfatidilinositol (Fígado Bovino, Lipídeos Avanti Polar Cat. N° 840042C MW=909,12) preparados em 3% de OctilGlucosídeo (10 μg/mL no final)

[00676] 9,8 mL de ‘tampão’

[00677] 10 mL de ‘ATP’ são preparados por ensaio:

[00678] 6,7 μl de 3 mM de matéria-prima de ATP fornecendo uma concentração final de 1 μM por cavidade

[00679] 10 mL de ‘tampão’

[00680] 2,5 mL de cada construção de PI3K são preparados por ensaio em ‘PI’ com a seguinte concentração final:

[00681] 10 nM PI3K alfa EMV B1075

[00682] 25 nM beta EMV BV949

[00683] 10 nM delta EMV BV1060

[00684] 150 nM gama EMV BV950

[00685] 5 μl de ‘PI/PI3K’ são adicionados por cavidade .

[00686] 5 μl ‘de ATP’ são adicionados por cavidade para iniciar a reação.

[00687] As placas são em seguida incubadas em temperatura ambiente durante 60 minutos (alfa, beta, delta) ou 120 minutos (gama).

[00688] A reação é terminada pela adição de 10 μl de cinase-Glo (Promega Cat. No. #6714).

[00689] As placas de ensaio são lidas após 10 minutos na leitora Synergy 2 (BioTek, Vermont USA) com um tempo de integração de 100 milisegundos e sensibilidade fixa a 191.

[00690] Produção: o controle elevado é por volta de 60.000 contas e o baixo controle é de 30.000 ou menos.

[00691] Este ensaio de luminescência fornece uma relação Z’ útil entre 0,4 e 0,7.

[00692] O valor de Z’ é uma medição universal da robustez de um ensaio. Um Z’ entre 0,5 e 1,0 é considerado um excelente ensaio.

[00693] Para este ensaio, as construções de PI3K mencionadas são preparadas como segue:

Geração de construções de gene

[00694] Duas diferentes construções, BV 1052 e BV 1075, são em-pregadas para gerar as proteínas α PI3 cinase para análise do composto.

Rótulo His PI3Kα BV-1052 p85(iSH2)-Gly ligador-p110a(D20aa)- terminal-C

[00695] Os produtos PCR para o domínio inter SH2 (iSH2) da su- bunidade p85 e para a subunidade p110-a (com a deleção dos primeiros 20 aminoácidos) são gerados e fundidos por sobreposição de PCR.

[00696] O produto iSH2 PCR é gerado do primeiro filamento de cDNA empregando-se inicialmente os iniciadores

[00697] gwG130-p01 (5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAG- AAT-3’) (SEQ ID NO: 1) e gwG130-p02 (5’-TGGTTT-AATGC- TGTTCATACGTTTGTCAAT-3’) (SEQ ID NO: 2). Subsequentemente em uma reação de PCR secundária, Gateway (Invitrogen AG, Basel, Suíça) sítios de AttB1 de recombinação e sequências ligadoras são adicionados na extremidade 5’ e extremidade 3’ do fragmento p85 iSH2 respectivamente, empregando-se os iniciadores

[00698] gwG130-p03 (5’- GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGG- CTACGAAGGAGATATACATAT- GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT -3’) (SEQ ID NO: 3) e

[00699] gwG152-p04 (5’- TACCATAATTCCACCACCACCACCG- GAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’) (SEQ ID NO: 4).

[00700] O fragmento p110-a é também gerado do primeiro filamento cDNA, inicialmente empregando-se os iniciadores gwG152-p01 (5’- CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3’) (SEQ ID NO: 5) e

[00701] gwG152-p02 (5’- GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT - 3’) (SEQ ID NO: 6).

[00702] Em uma reação PCR subsequente, a sequência ligadora e um rótulo de Histidina são adicionados na extremidade 5’ e extremidade 3’ do fragmento p110-a respectivamente, empregando-se os iniciadores

[00703] gw152-p03 (5’-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGA- ATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3’) (SEQ ID NO: 7) e

[00704] gwG152-p06 (5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGT- GCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3’) (SEQ ID NO: 8).

[00705] A proteína de fusão p85-iSH2/p110-a é agrupada em uma terceira reação de PCR pela sobreposição de ligadores na extremidade 3’ do fragmento iSH2 e na extremidade 5’ do fragmento p110-a, empregando-se o iniciador acima mencionado gwG130-p03 e um iniciador contendo um rótulo de Histidina de sobreposição e as seqências de recombinação de AttB2

[00706] (5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT- AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3’) (SEQ ID NO: 9).

[00707] Este produto final é recombinado em (Invitrogen) ou uma reação no vetor doador pDONR201 para gerar o clone de entrada ORF318. Este clone é verificado por sequenciamento e empregado em uma reação Gateway LR para transferir a inserção no vetor pBlue- Bac4,5 adaptado por Gateway (Invitrogen) para geração do vetor de expressão de baculovírus LR410.

Rótulo His PI3Kα BV-1075 p85(iSH2)-12 XGly ligador-p110a(D20aa)- terminal-C

[00708] A construção para Baculovírus BV-1075 é gerada por uma ligação de três partes compreendida de um fragmento de p85 e um fragmento de p110-a clonado no vetor pBlueBac4,5. O fragmento de p85 é derivado de plasmídeo p1661-2 digerido com Nhe/Spe. O fragmento de p110-a derivado de LR410 (ver acima) como um fragmento de SpeI/HindIII. O vetor de clonagem pBlueBac4,5 (Invitrogen) é digerido com Nhe/HindIII. Estes resultados na construção PED 153,8.

[00709] O componente p85 (iSH2) é gerado por PCR empregando- se ORF 318 (acima descrito) como um padrão e um iniciador dianteiro

[00710] KAC1028 (5’- GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTA- TATGAAGAATATACC) (SEQ ID NO: 10) e dois iniciadores reversos,

[00711] KAC1029 (5’- GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATG- CTGTTCATACGTTTGTC)

[00712] (SEQ ID NO: 11) e

[00713] KAC1039 (5’-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCC- TCCACCACCTCCGCC)

[00714] (SEQ ID NO: 12).

[00715] Os dois iniciadores reversos sobrepoem-se e incorporam o ligador 12x Gly e a sequência de terminal N do gene p110a ao sítio SpeI. O ligador 12x Gly substiui o ligador na construção BV1052. O fragmento PCR é clonado em pCR2,1 TOPO (Invitrogen). Dos clones resultantes, p1661-2 é determinado ser correto. Este plasmídeo é digerido com Nhe e SpeI e o fragmento resultante é isolado por gel e purificado por subclonagem.

[00716] O fragmento de clonagem p110-a é gerado pelo digesto enzimático de clone LR410 (ver acima) com Spe I e HindIII. O sítio SpeI está na região de codificação do gene p110a. O fragmento resultanteé isolado por gel e purificado por subclonagem.

[00717] O vetor de clonagem, pBlueBac4,5 (Invitrogen) é preparado pela digestão enzimática com Nhe e HindIII. O vetor matriz é purificado com a coluna Qiagen (Quiagen N.V, Venlo, Países Baixos) e em seguida desfosforilado com fosfatase alcalino de intestino de bezerro (CIP) (Nova Inglaterra BioLabs, Ipswich, MA). Após a conclusão da reação CIP, o vetor matriz é novamente purificado por coluna para gerar o vetor final. Uma ligação de 3 partes é reralizada empregando-se ligase rápida Roche e as especificações do vendedor.

Rótulo His PI3Kβ BV-949 p85(iSH2)-Gly ligador-p110b(de tamanho natural)-terminal-C

[00718] Os produtos PCR para o domínio inter SH2 (iSH2) da su- bunidade p85 e para a subunidade p110-b de tamanho natural são gerados e fundidos pela sobreposição de PCR.

[00719] O produto iSH2 PCR é gerado do primeiro filamento cDNA inicialmente empregando-se os iniciadores

[00720] gwG130-p01 (5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAG- AAT-3’) (SEQ ID NO: 1) e gwG130-p02 (5’-TGGTTT-AATG- CTGTTCATACGTTTGTCAAT-3’) (SEQ ID NO: 2). Subsequentemente, em sítios de AttB1 de recombinação Gateway de reação de PCR se-cundáriae sequências ligadoras são adicionados na extremidade 5’ e na extremidade 3’ do fragmento p85 iSH2 respectivamente, empregando-se os iniciadores

[00721] gwG130-p03 (5’- GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGG- CTACGAAGGAGATA- TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT -3’) (SEQ ID NO: 3) e

[00722] gwG130-p05 (5’-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCC- TGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3’) (SEQ ID NO: 13).

[00723] O fragmento p110-b é também gerado do primeiro filamento cDNA inicialmente empregando-se os iniciadores gwG130-p04 (5’- ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAA- TGCC-TCCTGCT -3’) (SEQ ID NO: 4) os quais contêm sequências ligadoras e a extremidade 5’ de p110-b e

[00724] gwG130-p06 (5’-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTG- CTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG -3’) (SEQ ID NO: 14)

[00725] que contém as sequências da extremidade 3’ de p110-b fundido a um rótulo de Histidina.

[00726] A proteína de fusão p85-iSH2/p110-b é agrupada por uma sobreposição de PCR uma reação dos ligadores na extremidade 3’ do fragmento iSH2 e a extremidade 5’ do fragmento p110-b, empregando- se o iniciador acima mencionado gwG130-p03 e um iniciador contendo um rótulo de Histidina de sobreposição e as sequências de recombi- nação de AttB2 (5’-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT- AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’) (SEQ ID NO: 15).

[00727] Este produto final é recombinado em Gateway (Invitrogen) ou reação no vetor doador pDONR201 para gerar o clone de entrada ORF253. Este clone é verificado por sequenciamento e empregado em uma reação de Gateway LR para transferir a inserção no vetor pBlue- Bac4,5 adaptado por Gateway (Invitrogen) para a geração do vetor de expressão de baculovírus LR280.

Rótulo His PI3Kδ BV-1060 p85(iSH2)-Gly ligador-p110d(comprimento natural)-terminal-C

[00728] Os produtos PCR para o domínio inter SH2 (iSH2) da su- bunidade p85 e para a subunidade p110-d de comprimento natural são gerados e fundidos por sobreposição de PCR.

[00729] O produto iSH2 PCR é gerado do primeiro filamento cDNA empregando-se inicialmente os iniciadores

[00730] gwG130-p01 (5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGA- AT-3’) (SEQ ID NO: 1) e gwG130-p02 (5’-TGGTTT-AATGCT- GTTCATACGTTTGTCAAT-3’) (SEQ ID NO: 2). Subsequentemente, em um sítios de AttB1 de recombinação Gateway de reação de PCR secundária (Invitrogen) e sequências ligadoras são adicionados na ex- tremidade 5’ e na extremidade 3’ do fragmento p85 iSH2 respectivamente, empregando-se os iniciadores

[00731] gwG130-p03 (5’- GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGG- CTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGA- AGAAT -3’) (SEQ ID NO: 3) e

[00732] gwG154-p04 (5’- TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAA- TGCTGTTCATACGTTTGTC -3’) (SEQ ID NO: 16).

[00733] O fragmento p110-a é também gerado do primeiro filamento cDNA empregando-se inicialmente os iniciadores gwG154-p01 (5’- ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT -3’) (SEQ ID NO: 17) e gwG154-p02 (5’- CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT -3’) (SEQ ID NO: 18).

[00734] Em uma reação PCR subsequente, as sequência ligadoras e um rótulo de Histidina são adicionados na extremidade 5’ e na extremidade 3’ do fragmento p110-d respectivamente, empregando-se os iniciadores

[00735] gw154-p03 (5’- ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAG- GACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA -3’) (SEQ ID NO: 19) e gwG154-p06 (5’-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTG- CCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT -3’) (SEQ ID NO: 20).

[00736] A proteína de fusão p85-iSH2/p110-d é agrupada em uma terceira reação PCR pela sobreposição de ligadores na extremidade 3’ do fragmento iSH2 e na extremidade 5’ do fragmento p110-d, empregando-se o acima mencionado iniciador gwG130-p03 e um iniciador contendo um rótulo de Histidina de sobreposição e as sequências de recombinação Gateway (Invitrogen) AttB2 (5’-GGGACCACTTTGTA- CAAGAAAGCTGGGTTT- AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3’) (SEQ ID NO: 21).

[00737] Este produto final é recombinado em Gateway (Invitrogen) ou reação no vetor doador pDONR201 para gerar o clone de entrada ORF319. Este clone é verificado pelo sequenciamento e empregado na reação Gateway LR para transferir a inserção no vetor pBlueBac4,5 adaptado por Gateway (Invitrogen) para a geração do vetor de expressão de baculovírus LR415.

Rótulo His PI3KY BV-950 p110g(D144aa)-terminal-C

[00738] Esta construção é obtida do laboratório Roger Williams, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (Novembro de 2003). A descrição da construção em: Pacold M. E. e outro(s) (2000) Cell 103, 931-943.

1,3 Purificação e expressão da proteína

[00739] Métodos para gerar baculovírus recombinante e proteína para isoformas PI3K:

[00740] Os plasmídeos pBlue-Bac4,5 (para as isoformas a, b, e d) ou pVL1393 (para g) contendo os diferentes genes PI3 cinase são co- transfectados com BaculoGold WT genômico DNA (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA) empregando-se os métodos recomendados pelo vendedor. Subsequentemente, o baculovírus recombinante obtido da transfecção é purificado por placa em células de inseto Sf9 para produzir vários isolados expressando proteína recombinante. Os clones positivos são selecionados por anticorpo do oeste anti-HIS ou antiisoforma. Para as isoformas PI3K alfa e delta, uma purificação por placa secundária é realizada sobre as primeiras matérias-primas de vírus clonal de PI3K. A amplificação de todos os isolados de baculovírus é realizada em baixa multiplicidade de infecção (moi) para gerar materia- prima de baixa passagem de título elevado para produção de proteína. As baculoviroses são designadas BV1052 (α) e BV1075 (α), BV949 (β), BV1060 (δ) e BV950 (Y).

[00741] A produção de proteína envolve infecção (passagem 3 ou menor) de células suspensas Tn5 (Trichoplusia ni) ou TiniPro (Expression Systems, LLC, Woodland, CA, USA) em meios livres de protein em moi de 2-10 durante 39-48 horas em frascos de vidro de 2 l Erlen- myer (110 rpm) ou biorreatores de onda (22-25 rpm). Inicialmente, os biorreatores de onda de volume de trabalho de 10 l são semeados em uma densidade de 3e5 células/mL em metade da capacidade (5 L). O reator é agitado em 15 rpm durante a fase de desenvolvimento de célula durante 72 horas, suplementado com 5% de oxigênio misturado com ar (0,2 l por minuto). Imediatamente antes da infecção, as culturas de reator de onda são analisadas por densidade, viabilidade e diluídas a aproximadamente 1,5e6 célula/mL. 100-500 mL de vírus de baixa passagem de título elevado é adicionado após 2-4 horas de cultura adicional. O oxigênio é aumentado a 35% durante o período de infecção de 39-48 horas e o rpm da plataforma agitante aumentou para 25. Durante a infecção, as células são monitoradas pelo bioprocesso de analisador de viabilidade Vicell (Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA) para viabilidade, diâmetro e densidade. Leituras do bioanalizador Nova (NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, USA) de vários parâmetros e metabólitos (pH, saturação de O2, glicose, etc.) são tomadas a cada 12-18 horas até a colheira. As células do biorreator de onda são coletadas dentro de 40 horas após a infecção. As células são coletadas por centrifugação (4 graus C a 1500 rpm), e subsequentemente mantidas em gelo durante o agrupamento das péletes para lise e purificação. Os agrupamentos de pélete são feitos com pequenas quantidades de meios Grace não suplementados frios (w/o inibidores de protease).

Protocolo de purificação PI3K alfa para HTS (BV1052)

[00742] PI3K alfa é purificado em três etapas cromatográficas: cro- matografia de afinidade de metal imobilizada em uma resina Ni Sefa- rose (GE Healthcare, pertencente a Companhia General Electric, Fairfield, CT, USA), filtração de gel utilizando uma coluna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare), e finalmente uma etapa de permuta de cátion em uma coluna SP-XL (GE Healthcare). Todos os tampões são gelados a 4°C e a lise é realizada sobre gelo. O fracionamento de coluna é realizado rapidamente em temperatura ambiente.

[00743] Tipicamente as células de inseto congeladas são lisadas em um tampão de lise hipertônico e aplicadas a uma coluna IMAC preparada. A resina é lavada com 3-5 volumes de coluna de tampão de lise, seguido por tampão de lavagem de 3-5 volumes de coluna contendo 45 mM de imidazol, e a proteína alvo é em seguida eluída com um tampão contendo 250 mM de imidazol. As frações são analisadas por géis SDS-PAGE tingido por Coomassie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas e aplicadas a uma coluna GFC preparada. As frações da coluna GFC são analisadas por géis SDS- PAGE tingidas por Coomassie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas. A mistura da coluna GFC é diluída em um tampão de pouco sal e aplicada a uma coluna SP-XL preparada. A coluna é lavada com tampão de pouco sal até uma absorvência basal A280 estável ser alcançada, e eluída empregando-se um gradiente de volume de coluna 20 de 0 mM de NaCl a 500 mM de NaCl. Novamente, as frações da coluna SP-XL são analisadas por géis SDS-PAGE tingidos por Coomassie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas. A mistura final é dializada em um tampão de armazenagem contendo 50% de glicerol e armazenada a -20°C. A mistura final é ensaiada para atividade em um ensaio de fosdoinosititol cinase.

Protocolo de purificação PI3K beta para HTS (BV949)

[00744] PI3K beta é purificado em duas etapas cromatográficas: cromatografia de afinidade de metal imobilizada (IMAC) em uma resina Ni Sefarose (GE Healthcare) e filtração de gel (GFC) utilizando uma coluna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare). Todos os tampões são esfriados a 4°C e a lise é realizada sobre gelo. O fracionamento de coluna é realizado rapidamente em temperatura ambiente.

[00745] Tipicamente, as células de inseto congeladas são lisadas em um tampão de lise hipertônico e aplicadas a uma coluna preparada IMAC. A resina é lavada com 3-5 volumes de coluna de tampão de lise, seguido por tampão de lavagem de 3-5 volumes de coluna contendo 45 mM de imidazol, e a proteína alvo é em seguida eluída com um tampão contendo 250 mM de imidazol. As frações são analisadas por géis SDS-PAGE tingidos por Coomassie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas e aplicadas a uma coluna preparada GFC. As frações da coluna GFC são analisadas por géis SDS-PAGE tingidos por Coomassie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas. A mistura final é dializada em um tampão de armazenagem contendo 50% de glicerol e armazenada a -20°C. A mistura final é ensaiada para a atividade no ensaio fosfoinostitol cinase.

Protocolo de purificação PI3K gama para HTS (BV950)

[00746] O PI3K gama é purificado em duas etapas cromatográficas: cromatografia de afinidade de metal imobilizado (IMAC) em uma resina Ni Sefarose (GE Healthcare) e filtração de gel (GFC) utilizando uma coluna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare). Todos os tampões são esfriados a 4°C e a lise é realizada esfriada sobre gelo. O fracionamento de coluna é realizado rapidamente em temperatura ambiente. Tipicamente as células de inseto congeladas são lisadas em um tampão de lise hipertônico e aplicadas a uma coluna preparada IMAC. A resina é lavada com 3-5 volumes de coluna de tampão de lise, seguido por tampão de lavagem de 3-5 volumes de coluna contendo 45 mM de imidazol, e a proteína alvo é em seguida eluída com um tampão contendo 250 mM de imidazol. As frações são analisadas por géis SDS- PAGE tingidos por Coomassie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas e aplicadas a uma coluna preparada GFC. As frações da coluna GFC são analisadas por géis SDS-PAGE tingidos por Coo- massie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas. A mis- tura final é dializada em um tampão de armazenagem contendo 50% de glicerol e armazenada a -20°C. A mistura final é ensaiada para a atividade no ensaio fosfoinostitol cinase.

Protocolo de purificação PI3K delta para HTS (BV1060)

[00747] PI3K delta é purificado em três etapas cromatográficas: cromatografia de afinidade de metal imobilizado em uma resina Ni Se- farose (GE Healthcare), filtração de gel utilizando uma coluna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare), e finalmente uma etapa de permuta de anion em uma coluna Q-HP (GE Healthcare). Todos os tampões são esfriados a 4°C e a lise é realizada esfriada sobre gelo. O fracionamento de coluna é realizado rapidamente em temperatura ambiente. Tipicamente, as células de inseto congeladas são lisadas em um tampão de lise hipertônico e aplicadas a uma coluna preparada IMAC. A resina é lavada com 3-5 volumes de coluna de tampão de lise, seguido por tampão de lavagem de 3-5 volumes de coluna contendo 45 mM de imidazol, e a proteína alvo é em seguida eluída com um tampão contendo 250 mM de imidazol. As frações são analisadas por géis SDS- PAGE tingidos por Coomassie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas e aplicadas a uma coluna preparada GFC. As frações da coluna GFC são analisadas por géis SDS-PAGE tingidos por Coo- massie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas. A mistura da coluna GFC é eluída em um tampão de pouco sal e aplicada a uma coluna preparada Q-HP. A coluna é lavada com tampão de pouco sal até uma absorvência basal A280 estável ser alcançada, e eluída empregando-se um gradiente de volume de coluna 20 de 0 mM de NaCl a 500 mM de NaCl. Novamente, as frações da coluna Q-HP são analisadas por géis SDS-PAGE tingidos por Coomassie, e as frações contendo a proteína alvo são misturadas. A mistura final é dializada em um tampão de armazenagem contendo 50% de glicerol e armazenada a -20°C. A mistura final é ensaiada para a atividade no ensaio fosfoinostitol cinase.

[00748] IC50 é determinado por uma rotina de ajuste de curva de parâmetro quarto que acompanha "ajuste excel". Uma equação logística de parâmetro quarto é empregada para calcular os valores IC50 (IDBS XLfit) da porcentagem de inibição de cada composto em 8 concentrações (normalmente 10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,030, 0,010 e 0,003 μM). Alternativamente, os valores IC50 são calculados empregando-se idbsXLfit modelo 204, o qual é um modelo logístico de parâmetro 4.

[00749] Ainda alternativamente, durante um ensaio de depleção de ATP, os compostos da Fórmula I devem ser testados dissolvidos em DMSO e diretamente distribuídos em uma placa de 384 cavidades branca a 0,5 μl por cavidade. Para iniciar a reação, 10 μl de 10 nM de PI3 cinase e 5 μg/mL 1-alfa-fosfatidilinositol (PI) são adicionados em cada cavidade seguido por 10 μl de 2 μM de ATP. A reação é realizada até aproximadamente 50% do ATP ser esgotado, e em seguida interrompido pela adição de 20 μl de solução de cinase-Glo (Promega Corp., Madison, WI, USA). A reação interrompida é incubada durante 5 minutos e o ATP remanescente é em seguida detectada por meio de luminescência. Os valores de IC50 são em seguida determinados.

[00750] Alguns dos compostos de exemplos 1-49 e 51-95 exibem um certo nível de seletividade contra os diferentes parálogos PI3K α, β, y e δ.

[00751] Adequadamente, os compostos dos exemplos 1-49 e 51-95 exibem um certo nível de seletividade para a isoforma PI3Kδ , por exemplo, como indicado nos testes in vitro e in vivo contra os diferen-tesparálogos PI3K α e β.

[00752] A variação de atividade, expressa como IC50, nestes ensaios,é preferivelmente entre 1 nM e 5000 nM, mais preferivelmente entre 1 nM e cerca de 1000 nM.

2. Ensaios celulares 2.1 Fosforilação de Akt 1/2 (S473) mediada por fosfoinositida 3 cinase (PI3K) em células de Rato 1

[00753] As células de Rato 1 estavelmente superexpressando uma forma miristoilada da subunidade catalítica de fosfoinositida 3 cinase (PI3K) alfa humano, beta ou delta foram semeadas em placas de 384 cavidades em uma densidade de 7500 (PI3K alfa), 6200 (PI3K beta), ou 4000 (PI3K delta) células em 30 ul de meio de desenvolvimento completo (meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM glicose elevada) suplementado com 10% (v/v) de soro bovino fetal, 1% (v/v) de aminoácidos não essenciais MEM, 10 mM de HEPES, 2 mM de L glu- tamina, 10 μg/mL de puromicina e 1% (v/v) de Penicilina/Es- treptomicina) e foram incubados a 37%C / 5% de CO2 / 95% de umidade durante 24 horas. Os compostos foram diluídos em placas de composto de 384 cavidades para obter 8 pontos de diluições seriais para 40 compostos de teste em 90% de DMSO, bem como 4 compostos de referência mais 16 controles elevados e 16 controles pequenos (inibidos). As placas de prediluição foram preparadas dispensando se pipetagem de 250 nl de soluções de composto em placas de polipropi- leno de 384 cavidades empregando se um dispensador de nanolitro Hummingwell. Os compostos foram prediluídos pela adição de 49,75 ul de meio de desenvolvimento completo. 10 ul de solução de composto prediluído foram transferidos à placa de célula empregando se um pi- petador de 384 cavidades, resultando em uma concentração de DMSO final de 0,11%. As células foram incubadas durante 1 hora a 37%C / 5%CO2 / 95% de umidade. O sobrenadante foi removido, as células foram lisadas em 20 ul de tampão de lise para detecção de AlphaS-creen®SureFire®.

[00754] Para detecção de p AKT(Ser473), o kit de ensaio SureFire® p Akt 1/2 (Ser473) (PerkinElmer, U.S.A) foi empregado. 5 ul de lisado de célula foi transferido à Proxiplacas de baixo volume de 384 cavida- des para detecção empregando se um pipetador de 384 cavidades. A adição dos reagentes de AlphaScreen® SureFire® foi feito de acordo com o protocolo do fabricante. Primeiro, 5 ul de tampão de reação mais mistura de tampão de ativação contendo contas de receptor AlphaScreen® foi adicionado, a placa foi selada, e incubada em um agitador de placa durante 2 horas em temperatura ambiente. Segundo, 2 ul de tampão de diluição contendo contas de doador AlphaScreen® foi adicionado, e a placa foi incubada no agitador de placa como acima durante outras 2 horas. A placa foi lida em uma leitora de placa compatível AlphaScreen®, empregando se instalações AlphaScreen® padrões.

2.2 Determinação da ativação de célula B de murino

[00755] PI3Kδ foi reconhecido modular a função da célula B quan do as células são estimuladas através do receptor de célula B (BCR) (Okkenhaug e outro(s) Science 297:1031 (2002). Para avaliar a propri-edade inibitória dos compostos na ativação da célula B, a super regulação dos marcadores de ativação CD86 e CD69 nas células B de mu- rino derivadas do anticorpo de baço de camundongo é avaliada após a estimulação com anti IgM. CD69 é um marcador de ativação bem co-nhecido para as células B e T (Sancho e outro(s) Trends Immunol. 26:136 (2005). CD86 (também conhecido como B7 2) é primeiramente expresso em células apresentando antígeno, incluindo as células B. As células B restantes expressam CD86 em baixos níveis, porém super regulam após a estimulação de, por exemplo, o receptor BCR ou IL 4. CD86 um uma célula B interage com CD28 nas células T. Esta interação é requerida para ativação da célula T ótima e para a geração de uma ótima resposta de IgG1 (Carreno e outro(s) Annu Rev Immunol. 20:29 (2002)).

[00756] Os baços dos camundongos Balb/c foram coletados, os es- plenócitos foram isolados e lavados duas vezes com RPMI contendo 10% de soro bovino fetal (FBS), 10 mM de HEPES, 100 Unidades/mL de penicilina/estreptomicina. RPMI suplementado desta forma é sub-sequentemente referido como meio. As células foram ajustadas a 2,5 X 106células/mL em meio e 200 μl de suspensão de célula (5 x106células) foram adicionados às placas apropriadas de placas de 96 cavidades.

[00757] Em seguida, as células foram estimuladas adicionando se 50 μl de anti IgM mAb em meio (concentração final: 30 μg/mL). Após a incubação durante 24 horas a 37°C, as células foram tingidas com os seguintes coquetéis de anticorpo: CD86 FITC anticamundongo, CD69 PerCP Cy5,5 anticamundongo, CD19 PerCP anticamundongo para a avaliação das células B, e CD3 FITC anticamundongo, CD69 PE anti- camundongo para a avaliação das células T (2 μl de cada anticor- po/cavidade). Após uma hora em temperatura ambiente (RT) no escuro, as células foram transferidas à placas 96 cavidades profundas. As células foram lavadas uma vez com 1 mL de PBS contendo 2% de FBS e após a ressuspensão em 200 μl as amostras foram analisadas em um citômetro de fluxo FACS Calibur. Os linfócitos foram controlados na plotagem por pontos FSC/SSC de acordo com o tamanho e granularidade e também analisados para a expressão de CD19, CD3 e marcadores de ativação (CD86, CD69). Os dados foram calculados a partir dos manchamentos por pontos como porcentagem de células positivamente tingidas para os marcadores de ativação dentro da população de CD19+ ou CD3+ empregando se o Software BD CellQest.

[00758] Para avaliar a propriedade inibitória dos compostos, os compostos foram primeiro dissolvidos e diluídos em DMSO seguido por uma diluição de 1:50 no meio. Os esplenócitos dos camundongos Balb/c foram isolados, ressuspensos e transferidos às placas de 96 cavidades como acima descrito (200 μl/cavidade). Os solvente ou os compostos diluídos foram adicionados às placas (25 μl) e incubados a 37°C durante 1 hora. Em seguida, as culturas foram estimuladas com 25 μl de anti IgM mAb/cavidade (concentração final de 30 μg/mL) durante 24 horas a 37°C e manchadas com CD86 FITC anticamundongo e CD19 PerCP anticamundongo (2 μl de cada anticorpo/cavidade). A expressão de CD86 nas células B positivas CD19 foi quantificada por citometria de fluxo como acima descrito.

3Determinação da produção de anticorpo para células de sangue vermelho de carneiro (SRBC).

[00759] Em resumo, os ratos OFA foram injetados i.v. com eritróci- tos de carneiro em d0 e tratados oralmente em quarto dias consecutivos (d0 a d3) com os compostos sob investigação. As suspensões de célula de baço foram preparadas no d4 e os linfócitos foram semeados em agar macio na presença de células indicadoras (SRBC) e complemento. A lise das células indicadoras devido a secreção do anticorpo específico SRBC (predominantemente da subclasse IgM) e a presença de complemento de placas produzidas. O número de placas por placa foi calculado e expresso como número de placas por baço.

[00760] Imunização: Grupos de cinco ratos fêmea OFA foram imunizados no dia 0 com 2x108/mL de SRBC (obtido de Laboratory Animal Services LAS, Novartis Pharma AG) em um volume de 0,5 mL por rato por injeção i.v..

[00761] Tratamento de composto: Os animais foram tratados com o composto suspenso em 0,5% de CMC, 0,5% de Tween80 durante 4 dias consecutivos (dias 0, 1, 2 e 3) iniciando no dia da imunização. O composto foi administrado oralmente duas vezes ao dia com 12 horas de intervalo entre as doses no volume de aplicação de 5 ml/kg de peso corporal.

Preparação das suspensões da célula de baço:

[00762] No dia 4, os animais foram eutanizados com CO2. Os baços foram removidos, pesados, e depositados em tubos plásticos contendo 10 mL de solução fria de sal balanciado (4 °C) Hank (HBSS; Gibco, pH 7,3, contendo 1 mg de Fenolred/100 ml) para cada baço de rato. Os baços foram homogenizados com um oleiro de vidro, deixados em gelo durante 5 minutos e 1 mL de sobrenadante foi transferido em um novo tubo. As células foram lavadas uma vez em 4 mL de HBSS em seguida os sobrenadantes foram descartados e os péletes ressuspen- sos em 1 mL de HBSS. Os números de linfócitos por baço foram determinados pela contadora de célula automatizada e as suspensões de célula de baço foram ajustadas a uma concentração de célula de 30x106/ml.

Ensaio de formação de placa:

[00763] As placas de petri de ágar macio foram preparadas com 0,7% de agarose (SERVA) em HBSS.

[00764] Além disso, um mL de 0,7% de agarose foi preparado em tubos plásticos e mantido a 48°C em um banho de água. Algum 50 μl de uma suspensão de célula de baço 30x106/mL e 50 μl de SRBC a 40 x 108/mL foram adicionados, rapidamente misturados (Vortex) e derramados nas placas de agarose preparadas. As placas de Petri foram levemente inclinadas para alcançar ainda a distribuição da mistura de célula na camada de agarose. As placas foram deixadas em temperatura ambiente durante 15 minutos e foram em seguida incubadas a 37°C durante 60 minutos. Em seguida, 1,4 mL de complemento de cobaia (Harlan; 10%) foi adicionado e a incubação continuada durante outros 60 minutos a 37 °C. Os anticorpos específicos de SRBC liberados pelas células B semeadas ligadas ao antígeno (SRBC) em seus arredores. Estes complexos de anticorpo de antígeno ativaram o complemento e induziram a lise do SRBC deixando uma mancha clara (placa) dentro da camada de eritrócito vermelha. As placas foram calculadas com um microscópio.

[00765] A seguinte Fórmula para determinação da inibição da for- mação de placa foi empregada: % de inibição = C*100/V 100 com: V= número médio de placas /baço para o grupo veículo; C= número médio de placas/baço para o grupo tratado por composto

Referências:

[00766] N.K. Jerne & A.A. Nordin (1963) Formação de placa em ágar por células de produção de anticorpo único. Science 140:405.

[00767] N.K. Jerne, A.A. Nordin & C. Henry (1963) Técnica de placa de ágar para reconhecer as células de produção de anticorpo. Em: "Cell Bound Antibodies", B. Amos & H. Koprowski, Eds., Wistar Inst. Press, Filadélfia pp,109 125. Dados biológicos Ensaio enzimático

Ensaios celulares

Ensaio de SRBC

A seguir estão outras modalidades da invenção: Modalidade 1: Um derivado de tetraidro-pirido-pirimidina da Fórmula (I) e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste,

Em que

[00768] Y é selecionado de O ou NR3;

[00769] R1 é selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, ou

[00770] -C(O)-R4 em que

[00771] R4 é selecionado de C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hi- dróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-sulfonil- C1-C8-alquila, heterociclila, heterociclil-óxi, heterociclil-C1-C8-alquila, C3-C12-cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C8-alquila, heteroarila, hete- roarilóxi, heteroaril-C1-C8-alquila, hidróxi, C1-C8-alcóxi, amino, N-C1- C8-alquil-amino ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

[00772] em que ‘C1-C8-alquila’ em N-C1-C8-alquil-amino e N,N-di- C1-C8-alquil-amino podem ser não substituídos ou substituídos por ha- logênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi;

[00773] em que ‘C3-C12-cicloalquila’ em C3-C12-cicloalquila e C3-C12- cicloalquil-C1-C8-alquila podem ser não substituídos ou substituídos por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halo- gênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxi- la, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil- amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8- alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila;

[00774] em que ‘heterociclila’ é selecionado de oxiranila, aziridinila, oxetanila, tietanila, azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotio- fenila, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,3-di-hidrotiofenila, 1- pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetrai- drotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, azepanila, tiepani- la ou oxepanila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halo- gênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxi- la, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil- amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8- alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila;

[00775] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[00776] em que ‘heteroarila’ é selecionada de furanila, tiofenila, pir- rolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,3,4-oxadia- zolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila,1,3,4- tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, piridila, piri-  midinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5- triazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C8- alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8- alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N- di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil- carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil- carbonila; em que ‘heteroaril’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[00777] R2é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pira- zinila, piridazinila, quinolinila ou isoquinolinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8-alquila, halo-C1-C8- alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1- C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil- carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila;

[00778] R3é selecionado de H, C1-C4-alquila ou halo-C1-C4- alquila; e m é selecionado de 0 ou 1.

[00779] Modalidade 2: Um composto de acordo com a Modalidade 1, da Fórmula (Ib) e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis deste,

em que

[00780] R1é selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, ou

[00781] -C(O)-R4 em que

[00782] R4é selecionado de C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hi- dróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-sulfonil- C1-C8-alquila, heterociclila, heterociclil-óxi, heterociclil-C1-C8-alquila, C3-C12-cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C8-alquila, heteroarila, hete- roarilóxi, heteroaril-C1-C8-alquila, hidróxi, C1-C8-alcóxi, amino, N-C1- C8-alquil-amino ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

[00783] em que ‘C1-C8-alquil’ em N-C1-C8-alquil-amino e N,N-di-C1- C8-alquil-amino podem ser não substituídos ou substituídos por halo- gênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi;

[00784] em que ‘C3-C12-cicloalquila’ em C3-C12-cicloalquila e C3-C12- cicloalquil-C1-C8-alquila podem ser não substituídos ou substituídos por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halo- gênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxi- la, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil- amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8- alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila;

[00785] em que ‘heterociclila’ é selecionada de oxiranila, aziridinila, oxetanila, tietanila, azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotio- fenila, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,3-di-hidrotiofenila, 1- pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetrai- drotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, azepanila, tiepani- la ou oxepanila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halo- gênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxi- la, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil- amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8- alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila;

[00786] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[00787] em que ‘heteroarila’ é selecionada de furanila, tiofenila, pir- rolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,3,4-oxadia- zolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila,1,3,4- tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, piridila, piri- midinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5- triazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C8- alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8- alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N- di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil- carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil- carbonila; em que ‘heteroaril’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[00788] R2é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pira- zinila, piridazinila, quinolinila ou isoquinolinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8-alquila, halo-C1-C8- alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1- C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil- carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila.

[00789] Modalidade 3: Um composto de acordo com as modalida- des 1 ou 2, da Fórmula (Ib’)

[00790] e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

[00791] Modalidade 4: Um composto de acordo com a Modalidade 1, da Fórmula (Ic) e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis deste,

em que

[00792] R1é selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, ou

[00793] -C(O)-R4 em que

[00794] R4é selecionado de C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hi- dróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-sulfonil- C1-C8-alquila, heterociclila, heterociclil-óxi, heterociclil-C1-C8-alquila, C3-C12-cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C8-alquila, heteroarila, hete- roarilóxi, heteroaril-C1-C8-alquila, hidróxi, C1-C8-alcóxi, amino, N-C1- C8-alquil-amino ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

[00795] em que ‘C1-C8-alquila’ em N-C1-C8-alquil-amino e N,N-di- C1-C8-alquil-amino podem ser não substituídos ou substituídos por ha- logênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi;

[00796] em que ‘C3-C12-cicloalquila’ em C3-C12-cicloalquila e C3-C12- cicloalquil-C1-C8-alquila podem ser não substituídos ou substituídos por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1- C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8- alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di- C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila;

[00797] em que ‘heterociclila’ é selecionada de oxiranila, aziridinila, oxetanila, tietanila, azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofe- nila, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,3-di-hidrotiofenila, 1- pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetraidroti- opiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, azepanila, tiepanila ou oxepanila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C8- alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8- alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi- C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila;

[00798] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[00799] em que ‘heteroarila’ é selecionada de furanila, tiofenila, pir- rolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,3,4-oxad- iazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila,1,3,4- tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, piridila, piri- midinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5- triazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C8- alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-  alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N- di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil- carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil- carbonila; em que ‘heteroarila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[00800] R2é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pira- zinila, piridazinila, quinolinila ou isoquinolinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8-alquila, halo-C1-C8- alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1- C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil- carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila.

[00801] Modalidade 5: Um composto de acordo com as modalidades 1 ou 4, da Fórmula (Ic’)

[00802] e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

[00803] Modalidade 6: Um composto de acordo com a modalidade 1, da Fórmula (Id) e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis deste,

em que

[00804] R4é selecionado de C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hi- dróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-sulfonil- C1-C8-alquila, heterociclila, heterociclil-óxi, heterociclil-C1-C8-alquila, C3-C12-cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C8-alquila, heteroarila, hete- roarilóxi, heteroaril-C1-C8-alquila, hidróxi, C1-C8-alcóxi, amino, N-C1- C8-alquil-amino ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

[00805] em que ‘C1-C8-alquila’ em N-C1-C8-alquil-amino e N,N-di- C1-C8-alquil-amino podem ser não substituídos ou substituídos por ha- logênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi;

[00806] em que ‘C3-C12-cicloalquila’ em C3-C12-cicloalquila e C3-C12- cicloalquil-C1-C8-alquila podem ser não substituídos ou substituídos por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halo- gênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxi- la, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil- amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8- alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila;

[00807] em que ‘heterociclila’ é selecionada de oxiranila, aziridinila, oxetanila, tietanila, azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotio- fenila, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,3-di-hidrotiofenila, 1- pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetrai- drotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, azepanila, tiepani- la ou oxepanila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halo- gênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxi- la, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil- amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8- alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila;

[00808] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[00809] em que a ‘heteroarila’ é selecionada de furanila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazoli- la, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,3,4- oxadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila,1,3,4- tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, piridila, piri- midinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5- triazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C8- alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8- alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N- di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil- carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil- carbonila; em que a ‘heteroarila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação; e

[00810] R2é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolinila ou isoquinolinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8- alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8- alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil- carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila.

[00811] Modalidade 7: Um composto de acordo com a Modalidade 1, da Fórmula (Ie) e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis deste,

em que

[00812] R4é selecionado de C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hi- dróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-sulfonil- C1-C8-alquila, heterociclila, heterociclil-óxi, heterociclil-C1-C8-alquila, C3-C12-cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C8-alquila, heteroarila, hete- roarilóxi, heteroaril-C1-C8-alquila, hidróxi, C1-C8-alcóxi, amino, N-C1- C8-alquil-amino ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

[00813] em que ‘C1-C8-alquila’ em N-C1-C8-alquil-amino e N,N-di- C1-C8-alquil-amino podem ser não substituídos ou substituídos por ha- logênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi;

[00814] em que ‘C3-C12-cicloalquila’ em C3-C12-cicloalquila e C3-C12- cicloalquil-C1-C8-alquila podem ser não substituídos ou substituídos por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halo- gênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxi- la, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil- amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8- alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila;

[00815] em que a ‘heterociclila’ é selecionada de oxiranila, aziridini- la, oxetanila, tietanila, azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetrai- drotiofenila, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,3-di- hidrotiofenila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetraidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, azepanila, tiepanila ou oxepanila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8- alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N- C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8- alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila;

[00816] em que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[00817] em que a ‘heteroarila’ é selecionada de furanila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazoli- la, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1,3,4- oxadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila,1,3,4- tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, piridila, piri- midinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5- triazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C8- alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8- alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N- di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil- carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil- carbonila; em que ‘heteroaril’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação; e

[00818] R2é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pira- zinila, piridazinila, quinolinila ou isoquinolinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8-alquila, halo-C1-C8- alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1- C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil- carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila.

[00819] Modalidade 8: Um composto de acordo com a Modalidade 1, da Fórmula (Id’)

[00820] e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceuticamen- te aceitáveis deste.

[00821] Modalidade 9: Um composto de acordo com a Modalidade

[00822] e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceuticamen- te aceitáveis deste.

[00823] Modalidade 10: Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, em que

[00824] R2é selecionado de naftila, piridila ou pirimidinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituintes inde-pendentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1- C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8- alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidró- xi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila.

[00825] Modalidade 11: Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 10, em que

[00826] R1, se presente, é -C(O)-R4, em que

[00827] R4é selecionado de heterociclila, C4-C8-cicloalquila ou hete- roarila;

[00828] em que ‘C3-C12-cicloalquila’ pode ser não substituída ou substituída por 1-3 substituintes independentemente selecionados de flúor, C1-C4-alquila, hidroxila, C1-C4-alcóxi;

[00829] em que ‘heterociclila’ é selecionada de pirrolidinila, tetrai- dropiranila, piperidinila, tetraidrotiopiranila, morfolinila ou piperazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituin- tes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C4-alquila, hidroxila, C1-C4-alquil-carbonila;

[00830] em que a ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação;

[00831] em que a ‘heteroarila’ é selecionada de furanila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridila, pi- razinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de C1-C4-alquila, hi- droxila;

[00832] em que a ‘heteroarila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação.

[00833] Modalidade 12: Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 10, em que

[00834] R1, se presente, é -C(O)-R4, e

[00835] R4é selecionado de C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquila, C1-C8-alcóxi ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino,

[00836] em que ‘C1-C8-alquila’ em N,N-di-C1-C8-alquil-amino pode ser não substituído ou substituído por halogênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi.

[00837] Modalidade 13:. Um composto da Fórmula (I) como defini- do em qualquer uma das modalidades 1 a 12 na forma de um sal selecionado de

[00838] citrato, fumarato ou napadisilato; ou

[00839] fosfato, cloridrato ou hipurato.

[00840] Modalidade 14: Um composto da Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades 1 a 13, para o emprego como farmacêutico.

[00841] Modalidade 15: Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades de 1 a 13, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.

[00842] Modalidade 16: Emprego de um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades de 1 a 13, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbios os quais são mediados pela atividade das enzimas PI3K, preferivelmente pela atividade da isoforma PI3Kδ .

[00843] Modalidade 17: Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades de 1 a 13, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00844] Modalidade 18: Um método de modular a atividade das enzimas PI3K, preferivelmente da isoforma PI3Kδ , em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades de 1 a 13.

[00845] Modalidade 19: Um método para o tratamento de um distúrbio ou uma doença mediada pelas enzimas PI3K, preferivelmente pela isoforma PI3Kδ, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades de 1 a 13.

[00846] Modalidade 20: Um método de acordo com a modalidade 19, em que o distúrbio ou doença é selecionado de distúrbios autoi- munes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tal como asma e COPD, rejeição a transplante; produção de anticorpo, apresentação de antígeno, produção de citocina ou organo- gênese de linfoide são anormais ou são indesejáveis incluindo artrite reumatoide, pênfigo vulgar, púrpura trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia grave, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoimune, vasculites associadas a ANCA, crioglobulinemia, púrpura trombocitopênica trombótica, urticária autoimune crônica, alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica), síndrome de Goodpasture, AMR (rejeição a transplante mediada por anticorpo), rejeição a transplante crônica, aguda e hipe- raguda mediada pela célula B e cânceres de origem hematopoiética incluindo, porém não limitado a mieloma múltiplo; a leucemia; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crônica; leucemia linfocíti- ca; leucemia mieloide; linfoma de não Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia essencial; mielofibrose com metaplasia mieloide; e doença de Walden stroem.

[00847] Modalidade 21: Um método de acordo com a Modalidade 19, em que o distúrbio ou doença é selecionado de artrite reumatoide (RA), pênfigo vulgar (PV), púrpura trombocitopenia idiopática (ITP), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), anemia hemolítica autoi- mune (AIHA), hemofilia adquirida tipo A (AHA), lupus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS), miastenia grave (MG), síndro- me de Sjogren (SS), vasculites associadas a ANCA, crioglobulinemia, urticária autoimune crônica (CAU), alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica) , síndrome de Goodpasture, rejeição a transplante e cânceres de origem hematopoiética.

[00848] Modalidade 22: Emprego de um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades de 1 a 13, para o tratamento de um distúrbio ou uma doença em um indivíduo mediado pela atividade das enzimas PI3K, preferivelmente pela atividade da isoforma PI3Kδ .

[00849] Modalidade 23: Emprego de um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades de 1 a 13, para o tratamento de a distúrbio ou doença selecionados de distúrbios autoi- munes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tal como asma e COPD, rejeição a transplante; produção de anticorpo, apresentação de antígeno, produção de citocina ou organo- gênese de linfoide são anormais ou são indesejáveis incluindo artrite reumatoide, pênfigo vulgar, púrpura trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia grave, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoimune, vasculites associadas a ANCA, crioglobulinemia, púrpura trombocitopênica trombótica, urticária autoimune crônica, alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica), síndrome de Goodpasture, AMR (rejeição a transplante mediada por anticorpo), rejeição a transplante crônica, aguda e hipe- raguda mediada pela célula B e cânceres de origem hematopoiética incluindo, porém não limitado a mieloma múltiplo; a leucemia; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crônica; leucemia linfocíti- ca; leucemia mieloide; linfoma de não Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia essencial; mielofibrose com metaplasia mieloide; e doença de Walden stroem.

[00850] Modalidade 24. Emprego de um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das modalidades de 1 a 13, para o tratamento de a distúrbio ou doença selecionados de artrite reumatoi- de (RA), pênfigo vulgar (PV), púrpura trombocitopenia idiopática (ITP), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), anemia hemolítica autoi- mune (AIHA), hemofilia adquirida tipo A (AHA), lupus eritematoso sis- têmico (SLE), esclerose múltipla (MS), miastenia grave (MG), síndro- me de Sjogren (SS), vasculites associadas a ANCA, crioglobulinemia, urticária autoimune crônica (CAU), alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica), síndrome de Goodpasture, rejeição a transplante e cânceres de origem hematopoiética.

[00851] Modalidade 25: Um processo ou método para a fabricação de um composto da Fórmula (I) de acordo com a Modalidade 1, compreendendo as etapas do Método A:

[00852] desproteger o composto de Fórmula (E),

[00853] em que PG2 representa um grupo de proteção adequado e R1, Y e m são como definidos para um composto de Fórmula (I)

[00854] seguido pela reação com

[00855] R2-Hal,

[00856] em que R2é como definido para um composto de Fórmula (I) e Hal representa halogênio, sob condições Buchwald-Hartwig cos-tumeiras empregando-se um ligante com um catalisador de paládio, na presença de uma base, em um solvente orgânico;

[00857] em que composto de Fórmula (E) é preparado compreendendo a etapa de

[00858] desproteger PG1 do composto de Fórmula (C),

[00859] em que PG1 representa um grupo de proteção adequado, e os outros substituintes são como acima definidos,

[00860] seguido pela reação de acoplamento com

[00861] R1-Act,

[00862] em que quando R1é -C(O)-R4, em que R4 é como definido para um composto de Fórmula (I), e Act representa um grupo de ativação ou um grupo hidróxi, a reação de acoplamento é uma amida, ureia ou formação de éster carbâmico, ou;

[00863] em que quando R1é selecionado de fenila, piridila, pirimidini- la, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5-triazinila e Act representa halogênio, a reação de acoplamento é realizada na presença de uma amina base ou alternativamente, a reação é realizada sob condições Buchwald-Hartwig costumeiras empregando-se um ligan- te com um catalisador de paládio na presença de uma base;

[00864] em que o composto de Fórmula (C) é preparado compreendendo a etapa de

[00865] acoplar um composto de Fórmula (A),

[00866] em que X representa halogênio e PG2é como acima definido; com um composto de Fórmula (B),

[00867] em que os substituintes são como acima definidos, em que quando YH é OH e X representa halogênio, a reação ocorre na presença de uma base adequada, ou

[00868] em que quando YH é NR3H e X representa halogênio: a reação ocorre na presença de uma base adequada, ou

[00869] em que quando YH é NR3H e X representa hidróxi: a reação de acoplamento promovida por base é empregada;

[00870] ou, alternativamente compreendendo as etapas de a), d) e e) do Método A como acima definido, iniciando de um composto de Fórmula (A) em que PG2 representa R2;

[00871] ou, alternativamente compreendendo as etapas do Método B:

[00872] d) desproteger o composto de Fórmula (D),

[00873] em que PG1 representa um grupo de proteção adequado, e os outros substituintes são como acima definidos

[00874] seguido pela reação de acoplamento com

[00875] R1-Act,

[00876] em que quando R1é -C(O)-R4, em que R4 é como definido para um composto de Fórmula (I), e Act representa um grupo de ativação ou um grupo hidróxi, a reação de acoplamento é uma amida, ureia ou formação de éster carbâmico, ou;

[00877] em que quando R1é selecionado de fenila, piridila, pirimidini- la, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5-triazinila e Act representa halogênio, a reação de acoplamento é realizada na presença de uma amina base ou alternativamente, a reação é realizada sob condições Buchwald-Hartwig costumeiras empregando-se um ligan- te com um catalisador de paládio na presença de uma base;

[00878] em que composto de Fórmula (D) é preparado compreendendo a etapa de

[00879] desproteger PG1 do composto de Fórmula (C),

[00880] em que PG1 representa um grupo de proteção adequado, e os outros substituintes são como acima definidos,

[00881] seguido pela reação de acoplamento com

[00882] R2-Hal,

[00883] em que R2é como definido para um composto de Fórmula (I) e Hal representa halogênio, sob condições Buchwald-Hartwig cos-tumeiras empregando-se um ligante com um catalisador de paládio, na presença de uma base, em um solvente orgânico;

[00884] em que o composto de Fórmula (C) é preparado como acima descrito;

[00885] ou, alternativamente compreendendo as etapas a), b) e c) do Método B como acima definido, partindo de um composto de Fórmula (B) em que PG1 representa R1,

[00886] e, se desejado, transformar um composto de Fórmula (I) em um composto diferente de Fórmula (I), transformar um sal de um com-postoobtenível de Fórmula (I) no composto livre ou um sal diferente, transformar um composto livre obtenível de Fórmula (I) em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I em isômeros individuais.

Claims (17)

1. Derivado de tetraidro-pirido-pirimidina, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

na qual Y é selecionado dentre O ou NR3; R1é selecionado dentre fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, ou -C(O)-R4 na qual R4é selecionado dentre C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, C1-C8-alquil-sulfonil- C1-C8-alquila, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-C1-C8-alquila, C3- C12-cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C8-alquila, heteroarila, heteroari- lóxi, heteroaril-C1-C8-alquila, hidróxi, C1-C8-alcóxi, amino, N-C1-C8- alquil-amino ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino, em que ‘C1-C8-alquila’ em N- C1-C8-alquil-amino e N,N-di-C1-C8-alquil-amino podem ser não substituídos ou substituídos por halogênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi; sendo que ‘C3-C12-cicloalquila’ em C3-C12-cicloalquila e C3- C12-cicloalquil-C1-C8-alquila podem ser não substituídos ou substituídos por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8- alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1- C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila; sendo que ‘heterociclila’ é selecionado dentre oxiranila, aziridinila, oxetanila, tietanila, azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,3-di- hidrotiofenila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetraidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, azepanila, tiepanila ou oxepanila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8- alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1- C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo- C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1- C8-alquil-carbonila; sendo que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação; sendo que ‘heteroarila’ é selecionada dentre furanila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazo- lila,1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,3- tiadiazolila,1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5-triazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C8-alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8- alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1- C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquil-carbonila; em que ‘heteroarila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação; R2é selecionado dentre fenila, naftila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolinila ou isoquinolinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8-alquila, halo-C1-C8- alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1- C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8-alquil-amino, C1- C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi-C1-C8-alquil- carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila; R3é selecionado dentre H, C1-C4-alquila ou halo-C1-C4- alquila; e m é selecionado dentre 0 ou 1.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Id’)

e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ie’)

e/ou tautômeros e/ou N-óxidos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R2é selecionado dentre naftila, piridila ou pirimidinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, C1-C8- alquila, halo-C1-C8-alquila, hidróxi-C1-C8-alquila, hidroxila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila, amino, N-C1-C8-alquil-amino, N,N-di-C1-C8- alquil-amino, C1-C8-alquil-carbonila, halo-C1-C8-alquil-carbonila, hidróxi- C1-C8-alquil-carbonila ou C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquil-carbonila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R1, se presente, é -C(O)-R4, na qual R4é selecionado dentre heterociclila, C4-C8-cicloalquila ou heteroarila; sendo que ‘C3-C12-cicloalquila’ pode ser não substituído ou substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de flúor, C1-C4-alquila, hidroxila, C1-C4-alcóxi; sendo que ‘heterociclila’ é selecionada de pirrolidinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetraidrotiopiranila, morfolinila ou piperazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 13 substituintes independentemente selecionados de oxo, halogênio, C1- C4-alquila, hidroxila, C1-C4-alquil-carbonila; sendo que ‘heterociclila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação; sendo que ‘heteroarila’ é selecionada de furanila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridila, pirazinila; cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados de C1-C4-alquila, hidroxila; sendo que ‘heteroarila’ pode ser ligada a um heteroátomo ou um átomo de carbono e onde os heteroátomos N e/ou S podem também opcionalmente ser oxidados a vários estados de oxidação.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R1, se presente, é -C(O)-R4, na qual R4é selecionado dentre C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi-C1-C8- alquila, C1-C8-alcóxi ou N,N-di-C1-C8-alquil-amino, sendo que ‘C1-C8-alquila’ em N,N-di-C1-C8-alquil-amino pode ser não substituído ou substituído por halogênio, hidróxi ou C1-C4-alcóxi.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona; {3-[6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona; 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-{4-[1-(tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; 1-{(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona; {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona; {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona; 2-Amino-5-{4-[(S)-1-(tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; 2-Amino-5-{4-[1-(tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]- 7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; (S)-(3-(6-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona; (3-(6-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona; (S)-2-Metóxi-5-(4-(1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-(4-(1-(2-metoxiacetil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila; (S)-5-(4-(1-(Ciclopentanocarbonil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxinicotinonitrila; 5-(4-(1-(Ciclopentanocarbonil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxinicotinonitrila; (2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3- il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}- metanona; (2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-{3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; Furan-3-il-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; Furan-3-il-{3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; Furan-3-il-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; Furan-3-il-{3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)- metanona; (3-Metóxi-ciclobutil)-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; (3-Metóxi-ciclobutil)-{3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; ({(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona; ({3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona; 1-(4-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1-il)- etanona; 1-(4-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1-il)- etanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-oxazol-5-il)- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(4-metil-oxazol-5-il)- metanona; 5-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-1H-piridin-2-ona; 5-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-1H-piridin-2-ona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-imidazol-4-il)- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-imidazol-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona; {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-4-il-metanona; {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona; {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona; {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)- metanona; {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2-metil-oxazol-4-il)-metanona; {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2,2-dimetil-tetraidro-piran-4- il)-metanona; {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2,2-dimetil-tetraidro-piran-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)- metanona; {3-[6-(5,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-metanona; (4,4-Difluoro-cicloexil)-{(S)-3-[6-(5,6-dimetóxi-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; (4,4-Difluoro-cicloexil)-{3-[6-(5,6-dimetóxi-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-{4-[1-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; 5-{4-[(S)-1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]- 7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metóxi-nicotinonitrila; 5-{4-[1-(2,4-Dimetil-oxazol-5-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]-7,8- di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metóxi-nicotinonitrila; 5-{4-[(S)-1-(2,2-Dimetil-tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin- 3-ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metóxi- nicotinonitrila; 5-{4-[1-(2,2-Dimetil-tetraidro-piran-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-2-metóxi-nicotinonitrila; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-oxazol-4-il)- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-oxazol-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)- metanona; Isoxazol-3-il-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; Isoxazol-3-il-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; Isoxazol-5-il-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; Isoxazol-5-il-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(tiazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]-7,8- di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-{4-[1-(tiazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]-7,8-di- hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)- pirrolidin-3-ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}- nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-{4-[1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-{4-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)- pirrolidin-3-ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}- nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-{4-[1-(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}-nicotinonitrila; (2,2-Dimetil-tetraidro-piran-4il)-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}- metanona; (2,2-Dimetil-tetraidro-piran-4il)-{3-[6-(6-Metóxi-5-metil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}- metanona; (1,1-Dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-il)-{(S)-3-[6-(6- metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; (1,1-Dioxo-hexaidro-1lambda*6*-tiopiran-4-il)-{3-[6-(6- metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-metanona; (S)-(2,4-Dimetiloxazol-5-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona; (2,4-Dimetiloxazol-5-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tiazol-5-il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tiazol-5-il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-pirazol-5- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-pirazol-5- il)metanona; 4-((S)-3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)pirrolidin-2- ona; 4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)pirrolidin-2- ona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(piridin-3-il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(piridin-3-il)metanona; (S)-(1H-Imidazol-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1- il)metanona; (1H-Imidazol-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona; 5-((S)-3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)pirrolidin-2- ona; 5-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)pirrolidin-2- ona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(piridin-4-il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(piridin-4-il)metanona; (S)-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona; (1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1H-pirazol-4- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1H-pirazol-4- il)metanona; (S)-(3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)metanona; (3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(pirazin-2- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(pirazin-2- il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-imidazol- 4-il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-imidazol- 4-il)metanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-tiazol-4-il- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-tiazol-4-il-metanona; {(S)-3-[6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona; {3-[6-(5-Cloro-6-metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)- metanona; (S)-(3-(6-(6-Amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona; (3-(6-(6-Amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)azetidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona; {(S)-3-[6-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona; {3-[6-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona; [(S)-3-(6-Quinolin-3-il-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin- 4-ilóxi)-pirrolidin-1-il]-(tetraidro-piran-4-il)-metanona; [3-(6-Quinolin-3-il-5,6,7,8-tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)-pirrolidin-1-il]-(tetraidro-piran-4-il)-metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona; (S)-1-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1- ona; 1-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1- ona; 1-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-propan-1-ona; 2-Metóxi-5-[4-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di-hidro- 5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-[4-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-7,8-di-hidro-5H- pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-nicotinonitrila; (S)-6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(piridin-2- il)pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina; 6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(piridin-2- il)pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina; (S)-6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(pirimidin-2- il)pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina; 6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(1-(pirimidin-2- il)pirrolidin-3-ilóxi)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina; (S)-1-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona; 1-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona; (S)-2-Metóxi-5-(4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)pirrolidin- 3-ilamino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-(4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)pirrolidin-3- ilamino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila; (S)-1-(4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidina-1-carbonil)piperidin- 1-il)etanona; 1-(4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidina-1-carbonil)piperidin- 1-il)etanona; (2,2-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)((S)-3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona; (2,2-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5- il)metanona; ((S)-3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1s,4R)-4- metoxicicloexil)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1s,4R)-4- metoxicicloexil)metanona; ((S)-3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metanona; ((1s,4R)-4-Hidroxicicloexil)((S)-3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona; ((1s,4R)-4-Hidroxicicloexil)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona; ((1r,4S)-4-Hidroxicicloexil)((S)-3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona; ((1r,4S)-4-Hidroxicicloexil)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H- imidazol-4-il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(1-metil-1H-imidazol-4-il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-5-il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-4- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(oxazol-4-il)metanona; (2,2-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)((S)-3-(6-(6-metóxi-5- metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona; (2,2-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il)(3-(6-(6-metóxi-5- metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilamino)pirrolidin-1-il)metanona; (S)-1-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona; 1-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)propan-1-ona; (S)-(3-(6-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona; (3-(6-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H- piran-4-il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4-il)metanona; (Tetraidro-piran-4-il)-{(S)-3-{6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il}- metanona; (Tetraidro-piran-4-il)-{3-{6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il}- metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(morfolino)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(morfolino)metanona; (S)-(4-Hidroxipiperidin-1-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona; 4-Hidroxipiperidin-1-il)(3-(6-(6-metóxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4- ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona; (S)-N-(2-Hidroxietil)-3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-metilpirrolidina-1- carboxamida; N-(2-Hidroxietil)-3-(6-(6-metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-N-metilpirrolidina-1- carboxamida; (S)-1-(4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)piperazin-1- il)etanona; 1-(4-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidina-1-carbonil)piperazin-1- il)etanona; (S)-2-Metóxi-5-(4-(1-(morfolina-4-carbonil)pirrolidin-3-ilóxi)- 7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila; 2-Metóxi-5-(4-(1-(morfolina-4-carbonil)pirrolidin-3-ilóxi)-7,8- di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)nicotinonitrila; (S)-(3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(oxazol-4- il)metanona; (3-(6-(6-Metóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il)(oxazol-4- il)metanona; 1-(4-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1- il)-etanona; 1-(4-{3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-1- il)-etanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H- imidazol-4-il)-metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(3-metil-3H-imidazol-4-il)- metanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetraidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il- metanona; {3-[6-(6-Metóxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidro- pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-oxazol-5-il-metanona; {(S)-3-[6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]- pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona; e {3-[6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4-ilóxi)pirrolidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona.

8. Composto da Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal selecionado dentre: (a) citrato, fumarato ou napadisilato; ou (b) fosfato, cloridrato ou hipurato.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)-5,6,7,8- tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(tetrahidro-piran-4- il)-metanona e/ou um tautômero e/ou um N-óxido e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-metil-piridin-3-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilóxi]-pirrolidin-1-il}-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)-metanona e/ou um tautômero e/ou um N-óxido e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-{(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidin- 1-il}-propan-1-ona e/ou um tautômero e/ou um N-óxido e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é {(S)-3-[6-(6-metóxi-5-trifluorometil- piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidin- 1-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona e/ou um tautômero e/ou um N- óxido e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-{(S)-3-[6-(6-Metóxi-5-metil-piridin-3- il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidin-1-il}- propan-1-ona e/ou um tautômero e/ou um N-óxido e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto da Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso como fármaco.

15. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.

16. Uso um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de doenças ou distúrbios os quais são mediados pela atividade das enzimas PI3K, preferivelmente pela atividade da isoforma PI3Kδ, sendo que as doenças ou distúrbios são selecionados dentre artrite reumatoide (RA), pênfigo vulgar (PV), púrpura trombocitopenia idiopática (ITP), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), anemia hemolítica autoimune (AIHA), hemofilia adquirida tipo A (AHA), lupus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS), miastenia grave (MG), síndrome de Sjogren (SS), vasculites associadas a ANCA, crioglobulinemia, urticária autoimune crônica (CAU), alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica) , síndrome de Goodpasture, rejeição a transplante e cânceres de origem hematopoiética.

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

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