PT2298768E - Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2hpirido[ 2,3-d]pirimidina e compostos relacionados para o tratamento do cancro - Google Patents

Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2hpirido[ 2,3-d]pirimidina e compostos relacionados para o tratamento do cancro Download PDF

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PT2298768E
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atom
compound
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Toshiyuki Sakai
Hiroyuki Abe
Hisashi Kawasaki
Kazuhide Hayakawa
Tetsuya Iida
Shinichi Kikuchi
Takayuki Yamaguchi
Toyomichi Nanayama
Hironori Kurachi
Masahiro Tamaru
Yoshikazu Hori
Mitsuru Takahashi
Takayuki Yoshida
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Japan Tobacco Inc
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 5-AMINO-2,4,7-TRIOXO-3,4,7,8—TETRA—HIDRO—2H— PIRIDO[2,3—D]PIRIMIDINA E COMPOSTOS RELACIONADOS PARA O TRATAMENTO DO CANCRO" A presente invenção refere-se a um novo composto de pirimidina ou a um seu sal f armaceut icamente aceitável, útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças causadas pela proliferação indesejada de células, particularmente, um agente antitumoral. Além disso, a presente invenção refere-se à nova utilização de um determinado tipo de composto de pirimidina ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável como um agente para a profilaxia ou tratamento de uma doença causada pela proliferação indesejada de células, particularmente, como um agente antitumoral. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um agente farmacêutico compreendendo um composto de pirimidina apresentando uma acção de indução da proteína pl5 e/ou uma acção de indução da proteína p27 e/ou uma acção de inibição de MEK, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um "ciclo celular" significa um ciclo em que o período para uma célula se dividir e se dividir novamente é um ciclo e este ciclo é também referido como "ciclo de divisão celular".
Um ciclo celular inclui quatro fases numa ordem determinada. Estas são a fase da preparação da duplicação do ADN (fase Gl), a fase de duplicação do ADN (fase S), a fase da preparação de divisão (fase G2) e a fase de divisão (fase M) e 1 são reguladas por muitos factores. Entre eles, a actividade da cinase de um complexo ciclina/ciclina dependente da cinase (CDK) é essencial para a regulação do ciclo celular. É conhecida uma proteína inibidora de CDK como proteína gue inibe a actividade da cinase. As proteínas inibidoras de CDK de células de mamífero são a família p21 e a família pl6, as guais são consideradas como regulando negativamente o progresso do ciclo celular e responsáveis pela diferenciação celular, apoptose e reparação de danos no ADN devidos a irradiação com raios X e semelhantes. Actualmente, p21, p27 e p57 têm sido consideradas como uma família p21 e pl6, pl5, pl8 e pl9 têm sido consideradas como uma família pl6.
Quando estas proteínas inibidoras de CDK são altamente expressas na célula, a proliferação celular é sequestrada na fase G1. A família p21 apresenta uma actividade inibidora numa gama relativamente larga e variada de complexos ciclina/CDK. Podem, por exemplo, ser mencionados a ciclina E/CDK 2, a qual é um importante complexo ciclina/CDK da fase G1 para a fase de transição Gl/S, a ciclina B/Cdc2, a qual é importante para a fase M, e semelhantes. A família pl6 é um factor inibidor específico contra a ciclina D/CDK 4 e a ciclina D/CDK 6, as quais são algumas das ciclina/CDKs da fase Gl, e é considerada dissociar o complexo ciclina/CDK por ligação com a CDK 4 e CDK 6, respectivamente. A partir do exame de materiais clínicos de cancro do esófago, cancro pancreático, cancro das células não pequenas do pulmão, cancro da pele e semelhantes, foi relatada uma 2 frequência elevada da incidência de anormalidades genéticas de P16 e foi demonstrada uma elevada incidência de cancro em ratinhos pl6 "knock out" e, por consequência, foi tentada a aplicação clinica do indutor de pl6.
Nesta situação, a proteína pl5 (aka: INK4B, também referida simplesmente por pl5) tem sido verificada como uma família ρΐβ. Em 1994 foi confirmada a indução da expressão de pl5 por estimulação de TGF-β na célula de queratinócito humana (HaCaT) e a pl5 foi considerada ser um dos factores que regulam negativamente o ciclo celular. É conhecido que a indução do sequestro da fase G1 do ciclo celular em HaCaT por TGF-β conduz à supressão da proliferação celular (Letters to Nature, 15 de Setembro, 1994, vol. 371, pp. 257-261).
Enquanto o inibidor da histonadesacetilase (HDAC) é conhecido por sequestrar ciclos celulares na fase G1 ou fase G2 em células de cancro humanas, foi recentemente verificado que a tricostatina A, a qual é um de inibidor HDAC, induz o gene de pl5 nas células humanas do cancro do cólon (HCT116p21(-/-)) e a indução de pl5 pela tricostatina A está envolvida na inibição da proliferação celular das células cancerígenas (FEBS Letters, 2003, vol. 554, pp. 347-350).
Deste modo, é de esperar que um composto que induza a pl5 e/ou a p27 iniba a proliferação celular de células de cancro e semelhantes.
Entretanto, é conhecido que a cinase da proteína activada por mitogénio (MAP)/cinase regulada por sinal extracelular (ERK) (daqui em diante referida como MEK) está envolvida na regulação da proliferação celular como uma cinase que medeia a via 3
Raf-MEK-ERK de transdução de sinal e a família Raf (B-Raf, C-Raf, etc.) activa a família MEK (MEK-1, MEK-2, etc.) e a família MEK activa a família ERK (ERK-1 e ERK-2). A activação da via Raf-MEK-ERK de transdução de sinal foi frequentemente observada no cancro, particularmente no cancro colorrectal, cancro pancreático, cancro do pulmão, cancro da mama e semelhantes.
Além disso, uma vez que os sinais produzidos por moléculas de sinalização, tais como o factor de crescimento, citocinas e semelhantes, convergem para a activação da MEK-ERK, a inibição destas funções é considerada suprimir de modo mais eficaz a transdução de sinal a Raf-MEK-ERK do que a supressão da função de RTK, Ras, Raf e semelhantes, a montante.
Além disso, é também sabido, nos anos mais recentes, que um composto com uma actividade inibidora de MEK, induz, de um modo extremamente eficaz, a inibição da actividade de ERK1/2 e a supressão da proliferação celular (The Journal of Biological
Chemistry, vol. 276, N°4, pp. 2686-2692, 2001), e é esperado que o composto mostre efeitos na doença causada pela proliferação indesejada de células, tais como tumor e outras semelhantes. Além disso, é esperado que um inibidor de MEK iniba a infiltração ou metastização das células, através da promoção da expressão de metaloproteinase da matrix (MMP) e CD44, e a angiogénese, através da promoção da expressão do factor de crescimento vascular endotelial (VEGF). O documento WO 02/03997 AI descreve um análogo de nucleósido de purina incluindo uma pirido[2,3-d]pirimidina ou uma pirimido[4,5-d]pirimidina e tem ainda uma porção açúcar que 4 é opcionalmente modificada na posição C2', C3', C4' e/ou C5'. Os compostos particularmente contemplados também incluem formas de profármacos de análogos de nucleósidos de purina e ambos os análogos de nucleósidos de purina e os profármacos correspondentes são utilizados na redução do crescimento das células neoplásicas. 0 documento WO 03/062236 AI proporciona 2-amidopiridinas substituídas, úteis no tratamento de distúrbios de proliferação celular. Os compostos são descritos como inibidores potentes das cinases dependentes de ciclina 4. O documento WO 02/094824 AI descreve um composto terapêutico, incluindo os seus enantiómeros resolvidos, diastereómeros, tautómeros, sais e solvatos tendo a fórmula seguinte:
KHATTAB et al. divulga a reacção de fecho do anel de 5-hidroxipirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-trionas para benzo[b]-pirimido [4, 5-h] 1,6-naftiridina-1,3,6-trionas (Journal fiir Praktishe Chemie-Chemiker Zeitung, 1996, N° 2, vol. 338, pp. 151-156).
Além disso, são esperadas a aplicação à dor crónica (JP 2003-504401: WO 01/005393), a aplicação a doenças ou sintomas mediados por neutrófilos (JP2002-332247: CA-2385412), a aplicação à rejeição de enxertos (JP 2002-532414: WO 00/35435), 5 a aplicação à artrite (JP 2002-532415: WO 00/35436), a aplicação à asma (JP 2002-534380: WO 00/40235), a aplicação a doenças virais (JP 2002-534381: WO 00/40237), a aplicação a doenças causadas por deformação ou lesão da cartilagem (W02002/087620: US 2004/138285), a aplicação ao sindrome de Peutz-Jeghers (W002/006520).
No entanto, o referido agente farmacêutico ainda não foi, até hoje, comercializado. O composto (Gefitinib) seguinte e semelhantes são conhecidos (literatura inclusa na embalagem de 250 comprimidos de Iressa) como um agente antitumoral já disponível comercialmente.
O documento JP-A-2004-504294 (da família da patente: W02002/006213) descreve o composto seguinte e semelhantes como compostos tendo uma actividade antitumoral. Além disso, a actividade inibidora de MEK de tais compostos está descrita (documento JP-A-2004-504294, pp. 123-124, Exemplo 39, Exemplo 241). f
6
Compostos conhecidos relativamente semelhantes ao agente farmacêutico da presente invenção são descritos abaixo.
Na literatura publicada em 1991, foi estudada a actividade antitumoral do derivado pirido[2,3-d]pirimidina e está descrito, por exemplo, que alguns dos compostos seguintes e semelhantes têm uma actividade inibidora no sarcoma, em células de leucemia (Khimiia geterotsiklicheskikh soedinenii, 1991, N° 5, pp. 674-680 (tradução para Inglês p. 542, linhas 4-7; p. 538, composto Illa)):
revelados novos semelhantes e é do derivado 1973, N° 21; vol. VIII)) .
Na literatura publicada em 1973, são métodos sintéticos do composto seguinte e descrita a actividade antitumoral pirido[2,3-d]pirimidina (Chem. Pharm. Buli., 9, pp. 2014-2018 (p. 2015, gráfico 2, composto
7
No entanto, nestas literaturas o composto da presente invenção não é revelado, nem é encontrada uma sua descrição sugestiva.
Além disso, o documento WO2002/094824 revela o composto seguinte e semelhantes (W02002/094824, p. 55, Exemplo 9) como um agente terapêutico tendo uma acção regulação de citocina para uma doença imune, inflamatória ou alérgica.
Na literatura publicada em 1996, foram revelados métodos sintéticos do composto seguinte e semelhantes (Journal fur Praktische Chemie, 1996, vol. 338, pp. 151-156 (p. 154,
Tabela 1, composto 8f)).
Na literatura publicada em 1986, são revelados métodos sintéticos do composto seguinte e semelhantes como um intermediário sintético para o análogo de aminopterina tendo uma actividade antitumoral (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 8 vol. 29, N° 5, pp. 709-715 (p. 709 Resumo; p. 712, Tabela 1 composto 9b)).
No entanto, esta literatura não contém uma descrição relacionando a utilização destes compostos como agentes antitumorais, o composto da presente invenção não é revelado e não é encontrada uma sua descrição sugestiva.
Um objectivo da presente invenção é proporcionar um agente farmacêutico contendo um composto de pirimidina, mostrando uma acção inibidora da proliferação indesejada de células, particularmente uma acção antitumoral ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente requerente realizou intensos estudos numa tentativa de encontrar um composto tendo a referida acção e completaram a presente invenção.
Mais particularmente, a presente invenção é como definida nas reivindicações em anexo.
As definições de cada substituinte e cada porção utilizada na presente descrição são como se segue. X1 e X2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de carbono ou um átomo de azoto, uma porção 9 i J»* η
ο
de um modo preferido,
e, de um modo particularmente preferido, 10
0 "átomo de halogéneo" é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, o qual é, de um modo preferido, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo para o 1) do grupo A e o 1) do grupo C, de um modo mais preferido, um átomo de flúor para o 1) do grupo A, de um modo mais preferido, um átomo de flúor ou um átomo de bromo para o 1) do grupo C e, de um modo preferido, um átomo de flúor ou um átomo de iodo para o 1) do grupo B. 0 "grupo alquiloCi_6" é um grupo alquilo de cadeia linear ou cadeia ramificada, tendo 1 a 6 átomos de carbono e, podem ser especificamente mencionados, um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo e semelhantes.
Como R1, R1', R2, R2' e R6 são preferidos um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo butilo e grupo isobutilo, são mais preferidos grupo metilo e grupo etilo, e é particularmente preferido um grupo metilo. Como R3, R4 e R5, são preferidos um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo e grupo isobutilo, e é mais preferido um grupo metilo. 11 0 "grupo alquiloCi-4" é um grupo alquilo de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono e podem ser especificamente mencionados, um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo e semelhantes.
Como 4) do grupo A e 3) do grupo C são preferidos um grupo metilo e grupo etilo e é mais preferido o grupo metilo. Como RA1, rA2 pq.3 , ra\ ]^A5 Ra7, Ra8 e Ra9 são preferidos um grupo metilo, grupo etilo e grupo butilo e é mais preferido um grupo metilo. Como Rb1 a Rb31 são preferidos um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo e grupo butilo, e são mais preferidos um grupo metilo, grupo etilo e grupo propilo. Como Rcl, Rc2, Rc3, Rc4 e Rc5 são preferidos um grupo metilo e grupo etilo e é mais preferido um grupo metilo. 0 "grupo alquiloCi-s" é um grupo alquilo de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono, e podem ser especificamente mencionados, um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo 1-etil-l-propilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo 3-metilbutilo, grupo 1-propil-l-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo hexilo, grupo heptilo, grupo octilo e semelhantes.
Como 2) do grupo B, são preferidos um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopentilo, grupo 1-etil-l-propilo, grupo 3-metilbutilo e grupo 1-propil-l-butilo e são mais preferidos um grupo metilo e grupo etilo. 0 "grupo alceniloC2-6" é um grupo alcenilo de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, e podem ser 12 especificamente mencionados, grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2- butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-metil-l-propenilo, grupo 1-metil-2-propenilo, grupo 2-metil-2-propenilo, grupo 1-etilvinilo, grupo 1-pentenilo, grupo 2-pentenilo, grupo 3- pentenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 1,2-dimetil-l-propenilo, grupo 1,2-dimetil-2-propenilo, grupo 1-etil-l-propenilo, grupo 1- etil-2-propenilo, grupo 1-metil-l-butenilo, grupo l-metil-2-butenilo, grupo 2-metil-l-butenilo, grupo 1-isopropilvinilo, grupo 2,4-pentadienilo, grupo 1-hexenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 4-hexenilo, grupo 5-hexenilo, grupo 2,4-hexadienilo, grupo 1-metil-l-pentenilo e semelhantes.
Como R1, R1', R2, R2', R3, R4, R5 e R6, são preferidos o grupo vinilo, grupo 1-propenilo e grupo 2-propenilo e é mais preferido o grupo 2-propenilo. 0 "grupo alceniloC2-4" é um grupo alcenilo de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono e podem ser especificamente mencionados o grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2- butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-metil-l-propenilo, grupo 1-metil-2-propenilo, grupo 2-metil-2-propenilo, grupo 1-etilvinilo e semelhantes.
Como 5) do grupo B, são preferidos o grupo vinilo e grupo 1-propenilo, e é mais preferido o grupo vinilo. 0 "grupo alciniloC2_4" é um grupo alcinilo de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono, e podem ser especificamente mencionados, grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo isopropinilo, grupo 1-butinilo, grupo 13 grupo 2-butinilo, grupo 3-butinilo, grupo 1-metil-l-propinilo, l-metil-2-propinilo, grupo 2-metil-2-propinilo, grupo 1-etiletinilo e semelhantes.
Como 6) do grupo B, são preferidos um grupo etinilo, grupo 1-propinilo e grupo 1-butinilo, e é mais preferido o grupo etinilo. 0 "grupo alquilenoCi_4", opcionalmente formado por R2 em junção com R3, e o "grupo alquilenoCi_4", opcionalmente formado por R4 em junção com R5, é um grupo alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada, tendo 1 a 4 átomos de carbono, e podem ser especificamente mencionados, um grupo metileno, grupo etileno, grupo trimetileno, grupo 2-metiltrimetileno, grupo tetrametileno e semelhantes. 0 "grupo alquilenoCi-4", opcionalmente formado por R2 em junção com R3, é, de um modo preferido, um grupo metileno, grupo etileno ou grupo trimetileno, de um modo mais preferido, um grupo trimetileno. 0 "grupo alquilenoCi_4", opcionalmente formado por R4 em junção com R5, é, de um modo preferido, um grupo metileno, grupo etileno ou grupo trimetileno, de um modo mais preferido, um grupo etileno.
Como m é preferido 0 ou um inteiro de 1 ou 2, de um modo mais preferido, 0. O "grupo de anel de carbonoC3-i2" é um grupo hidrocarboneto ciclico saturado ou insaturado, tendo 3 a 12 átomos de carbono, o que significa um grupo fenilo, grupo naftilo, grupo 14 cicloalquiloC3-8 ou um grupo de anel fundido de cicloalquiloC3_8 e benzeno. 0 "grupo cicloalquiloC3-8"f é um grupo hidrocarboneto cíclico saturado tendo 3 a 8 átomos de carbono e podem ser especificamente mencionados um grupo ciclopropilo; grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclo-hexilo, grupo ciclo-heptilo, grupo ciclooctilo, grupo norbornanilo e semelhantes e, de um modo preferido, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo ou grupo ciclo-hexilo.
Como o "grupo de anel fundido do grupo cicloalquiloC3-8 e o benzeno", podem ser especificamente mencionados, um grupo indanilo, grupo 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo (grupo 1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftilo, grupo 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilo, etc.) e semelhantes, o qual é, de um modo preferido, grupo indanilo, grupo 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo e semelhantes, e, de um modo mais preferido,grupo indanilo.
Como R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são preferidos um grupo fenilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo e grupo ciclo-hexilo e são mais preferidos grupo fenilo e grupo ciclopropilo. Como R1, é particularmente preferido um grupo ciclopropilo, e como R2 e R6, é particularmente preferido um grupo fenilo. Como o 11) do grupo A, RA7, 22) do grupo B, RB3, RB6 e Rb16 são preferidos um grupo fenilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo e grupo ciclo-hexilo e são mais preferidos grupo fenilo e grupo ciclopropilo. 0 "grupo heterocíclico" é um anel monociclico saturado ou um anel monociclico insaturado, tendo 5 ou 6 átomos constituintes do anel, o qual contém, para além de átomos de 15 carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, como um átomo constituinte do anel, um anel fundido do monociclo e um anel benzeno ou um anel espiro destes monociclos ou anéis fundidos e o supra-mencionado anel de carbonoC3_i2, cada um dos quais pode ter 1 a 4, de um modo preferido 1 ou 2 grupos oxo.
Como o "grupo heterocíclico", o qual é um monociclo de um anel saturado, podem ser mencionados um grupo pirrolidinilo, grupo tetra-hidrofurilo, grupo tetra-hidrotienilo, grupo imidazolidinilo, grupo 2-oxoimidazolidinilo, grupo 2,4-dioxoimidazolidinilo, grupo pirazolidinilo, grupo 1,3-dioxolanilo, grupo 1,3-oxatiolanilo, grupo oxazolidinilo, grupo 2-oxooxazolidinilo, grupo tiazolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo 2-oxopiperazinilo, grupo tetra-hidropiranilo, grupo tetra-hidrotiopiranilo, grupo dioxanilo, grupo morfolinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo 2-oxopirrolidinilo, grupo 2-oxopiperidinilo, grupo 4-oxopiperidinilo, grupo 2,6-dioxopiperidinilo, grupo tiadiazolidinilo (e. g., grupo 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, etc.) e semelhantes. De um modo preferido, podem ser mencionados o grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo e grupo morfolinilo.
Como o "grupo heterocíclico", o qual é um monociclo de um anel insaturado, podem ser mencionados um grupo pirrolilo (e. g. , grupo 2-pirrolilo, etc.), grupo furilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo (e. g., grupo 4-imidazolilo, etc.), grupo 1,2-di-hidro-2-oxoimidazolilo, grupo pirazolilo (e. g., grupo 5-pirazolilo etc.), grupo diazolilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo 1,2,4-triazolilo, grupo 1,2,3-triazolilo, grupo tetrazolilo, 16 grupo 1,3,4-oxadiazolilo, grupo 1,2,4-oxadiazolilo, grupo 1,3,4-tiadiazolilo, grupo 1,2,4-tiadiazolilo, grupo furazanilo, grupo piridilo (e. g. , grupo 3-piridilo, etc.) , grupo pirimidinilo, grupo 3,4-di-hidro-4-oxopirimidinilo, grupo piridazinilo, grupo pirazinilo, grupo 1,3,5-triazinilo, grupo imidazolinilo (e. g. , grupo 2-imidazolinilo etc.), grupo pirazolinilo, grupo oxazolinilo (grupo 2-oxazolinilo, grupo 3-oxazolinilo, grupo 4-oxazolinilo), grupo isoxazolinilo, grupo tiofenilo, grupo tiazolinilo, grupo isotiazolinilo, grupo piranilo, grupo 2-oxopiranilo, grupo 2-oxo-2,5-di-hidrofuranilo, grupo 1,1-dioxo-lH-isotiazolilo e semelhantes. De um modo preferido, podem ser mencionados um grupo pirrolilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo oxazolilo, grupo isooxazolilo, grupo tiofenilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo e grupo piridilo.
Como o "grupo heterocíclico", o qual é um anel fundido do um monociclo e um anel benzeno, podem ser mencionados grupos indolilo (e. g. , grupo 4-indolilo, grupo 5-indolilo, grupo 6- indolilo, grupo 7-indolilo, etc.), um grupo isoindolilo, grupo 1,3-di-hidro-l,3-dioxoisoindolilo e grupos benzofuranilo (e. g., grupo 4-benzofuranilo, grupo 7-benzofuranilo, etc.), grupo indazolilo, grupo isobenzofuranilo e grupos benzotiofenilo (e. g., grupo 4-benzotiofenilo, grupo 5-benzotiofenilo, grupo 7- benzotiofenilo, etc.), grupos benzoxazolilo (e. g., grupo 4- benzoxazolilo, grupo 7-benzoxazolilo, etc.), grupos benzimidazolilo (e. g., grupo 4-benzimidazolilo, grupo 5- benzimidazolilo, grupo 7-benzimidazolilo, etc.), grupos benzotiazolilo (e. g., grupo 4-benzotiazolilo, grupo 7-benzotiazolilo, etc.), grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo 1,2-di-hidro-2-oxoquinolilo, grupo quinazolinilo, grupo quinoxalinilo, grupo cinolinilo, grupo ftalazinilo, grupo 17 2,3-di-hidroindolilo, grupo isoindolinilo, grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, grupo 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, grupo benzo[1,3]dioxolilo, grupo cromanilo, grupo isocromanilo,
e semelhantes.
Como o anel espiro do supra-mencionado anel monociclo ou fundido e o supra-mencionado anel de carbonoC3_i2 podem ser mencionados, por exemplo, grupos representados pelas fórmulas seguintes. 18
De um modo preferido, é um grupo de anel fundido de um heterociclo de 5 ou 6 membros e um anel benzeno, o qual é, especificamente, grupo indolilo, grupo indazolilo, grupo benzotiofenilo, grupo benzimidazolilo, grupo 2.3- di-hidroindolilo, grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, grupo benzo[1,3]dioxolilo e semelhantes.
Como R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são preferidos um grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo morfolinilo, grupo piridinilo, grupo tiofenilo, grupo tiazolilo, grupo indolilo, grupo indazolilo, grupo benzotiofenilo, grupo benzimidazolilo, grupo 2,3-di-hidroindolilo, grupo 1, 2,3, 4-tetra-hidroquinolilo e grupo benzo[1,3]dioxolilo e são mais preferidos um grupo piperidinilo, grupo piridinilo, grupo tiofenilo, grupo tiazolilo, grupo indolilo, grupo indazolilo, grupo benzotiofenilo, grupo benzimidazolilo, grupo 2.3- di-hidroindolilo, grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, grupo benzo[1,3]dioxolilo. Como o 12) do grupo A, RA7 e o 23) do grupo B, Rb3, Rb6, Rb16 e RB17 são preferidos o grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo morfolinilo, grupo piridilo e grupo oxazolinilo e são mais preferidos o grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo e o grupo morfolinilo. 19 0 "grupo alquiloCi-6" e "grupo alceniloC2-6" para R1, R2 e R6, e R3, R4 e R5 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo A. Isto é, o acima definido "grupo alquiloCi-6" e "grupo alceniloC2-6" podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo A e inclui o "grupo alquiloCi-6" não substituído e "grupo alceniloC2-6" não substituído.
Cada do acima definido "grupo alquiloCi-s" para o abaixo definido 4) do grupo B, e o acima definido "grupo alquiloCi-4" para RB1 a RB31 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do grupo A.
Cada do acima definido "grupo alceniloC2-4" para o abaixo definido 5) do grupo B e o acima definido "grupo alciniloC2_4" para o 6) estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do grupo A. 0 "grupo A" é um grupo consistindo de 1) o acima definido "átomo de halogéneo", 2) grupo nitro, 3) grupo ciano, 4) o acima definido "grupo alquiloC^", 5) "-0RA1", 6) "-SRA2", 7) "-NRA3RA4", 8) "-COORa5", 9) "-NRa6CORa7", 10) "-NRA8COORA9", 11) o acima definido "grupo anel de carbonoC3_i2" e 12) o acima definido "grupo heterocíclico", em que RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA5, RA8 e RA9 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio ou o acima definido "grupo alquiloCi_4", RA7 é o acima definido "grupo alquiloCi-4", o acima definido "grupo anel de carbonoC3_i2" ou o acima definido "grupo heterocíclico".
Como o "—ORa1 ", podem ser especificamente mencionados um grupo hidroxilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropiloxilo, grupo terc-butoxilo e semelhantes. 20
Como o "-SRA2", podem ser especificamente mencionados um grupo mercapto, grupo metilsulfanilo, grupo etilsulfanilo, grupo propilsulfanilo, grupo isopropilsulfanilo, grupo terc-butilsulfanilo e semelhantes.
Como o "-NRa3Ra4", podem ser especif icamente mencionados um grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo terc-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino e semelhantes. grupo grupo grupo
Como o "-COORa5" podem ser especificamente mencionados carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo; terc-butoxicarbonilo e semelhantes.
Como o "-NRa6CORa7", podem ser especif icamente mencionados um grupo acetilamino, grupo propionilamino, grupo butirilamino, grupo isobutirilamino, grupo pivaloilamino, grupo N-acetil-N-metilamino, grupo butilcarbonilamino e semelhantes.
Como o “ -NRa8 COORa9 ", podem ser especif icamente mencionados um grupo carboxiamino, grupo carboximetilamino, grupo carboxietilamino, grupo metoxicarbonilamino, grupo metoxicarbonilmetilamino e semelhantes.
Como o "grupo A" podem ser mencionados, de um modo preferido, um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo hidroxilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dimetilamino, grupo 21 dietilamino, grupo carboxiamino, grupo butilcarbonilamino, grupo carboxilo, grupo fenilo, grupo 4-morfolinilo, grupo 1-pirrolidinilo, grupo 1-piperidinilo e grupo 1-piperazinilo.
Como o "grupo A", podem ser mencionados, de um modo particularmente preferido, um átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metilo, grupo hidroxilo, grupo metoxilo, grupo amino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo carboxiamino, grupo butilcarbonilamino, grupo carboxilo, grupo fenilo, grupo 4-morfolinilo, grupo 1-pirrolidinilo, grupo 1-piperidinilo e grupo 1-piperazinilo. 0 número preferido para o substituinte é 1, e o substituinte pode ser utilizado em qualquer posição substituível. 0 "grupo anel de carbonoC3-i2" e "grupo heterocíclico" para o anel Cy, e "grupo anel de carbonoC3_i2" e "grupo heterocíclico" para R3, R4 ou R5 são, opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B. Isto é, o acima definido "grupo anel de carbonoC3_i2" e "grupo heterocíclico" podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B e inclui "grupo anel de carbonoC3_i2" não substituído e "grupo heterocíclico" não substituído. 0 "grupo B" é um grupo consistindo de 1) o acima definido "átomo de halogéneo", 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) o acima definido "grupo alquiloCi-s", 5) o acima definido "grupo alceniloC2-4", 6) o acima definido "grupo alciniloC2-4", 7) "-0Rb1", 8) "-SRb2", 9) "-NRb3Rb4", 10) "-NRB5CORB6", 11) "-NRb7COORb8", 12) " -NRb9 CONRb 1 °rb 11"; 13) "-NRB12CONRB13ORB14", 14) "-NRb15S02RB16", 15) " —S02—RB17", 16) "-S02NRBlsRB19", 22 17) "-Ρ (=0) (Rb20) (Rb21) ", 18) "-COORb22," 19) "-CONRB23RB24", 20) "-NRb25S02NRb26Rb27", 21) "-NRB28SO2NRB29CONRB30RB31", 22) o acima definido "grupo anel de carbonoC3_i2" e 23) o acima definido "grupo heterocíclico ", em que Rb1 , r)B2 B4 -I-) B5 -q B 7 όΒ8 Γ\ f í\ f í\ f í\ f í\ f rB9^ rB10 T-jBl 1 t-jBI 2 DB13 K f £\ r £\ r Rb14, Rb15, tjBI 8 nB19 K , K , P^B22 ^B23 Rb24 j^B25 dB26 T-.B2 7 K , K , j^B2 8 j^B2 ^ j^B3 ^ e Rb31 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio ou o acima definido "grupo alquiloCi-4", Rb3 e Rb6 são, cada, um átomo de hidrogénio, o acima definido "grupo alquiloCi-4", o acima definido "grupo anel de carbonoC3_i2" ou o acima definido "grupo heterocíclico", Rb16 é o acima definido "grupo alquiloCi-4", o acima definido "grupo anel de carbonoC3-i2" • ✓ Dl "7 , ou o acima definido "grupo heterocíclico", R e o acima definido "grupo alquiloCi-4" ou o acima definido "grupo heterocíclico" e RB2° e Rb21 são iguais ou diferentes e, cada, é o acima definido "grupo alquiloCi_4".
Como o "-0Rb1", podem ser especificamente mencionados um grupo hidroxilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropiloxilo grupo, terc-butoxilo e semelhantes.
Como o " — SRb2 ", podem ser especificamente mencionados um grupo mercapto, grupo metilsulfanilo, grupo etilsulfanilo, grupo propilsulfanilo, grupo isopropilsulfanilo, grupo terc-butilsulfanilo e semelhantes.
Como o "-NRb3Rb4", podem ser especif icamente mencionados um grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo 2-aminoetilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo terc-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, grupo N-(imidazolin-2-il)amino e semelhantes. 23
Como o "-NRb5CORb6", podem ser especificamente mencionados um grupo amino, grupo formilamino, grupo etilamino, grupo hidroxietilamino, grupo propionilamino, grupo butirilamino, grupo isobutirilamino, grupo pivaloilamino, grupo N-acetil-N-metilamino, grupo 3-aminopropionilamino, grupo 3- (pentanoilamino)propionilamino, grupo 4- imidazolilcarbonilamino, grupo (l-metilpirrol-2-il)carbonilamino, grupo 4-pirazolilcarbonilamino e semelhantes.
Como o "-NRb7COORb8", podem ser especif icamente mencionados um grupo carboxiamino, grupo carboximetilamino, grupo carboxietilamino, grupo metoxicarbonilamino, grupo metoxicarbonilmetilamino e semelhantes.
Como o "-NRb9CONRb10Rb11", podem ser especif icamente mencionados um grupo aminocarbonilamino, grupo metilaminocarbonilamino, grupo dimetilaminocarbonilamino, grupo (metilaminocarbonil)(metil)amino, grupo (dimetilaminocarbonil)(metil)amino, grupo [ (2-hidroxietil)carba-moil]amino e semelhantes.
Como o "-NRB12CONRB13ORB14", podem ser especif icamente mencionados um grupo metoxiaminocarbonilamino, grupo (metilmetoxiaminocarbonil)(metil)amino, grupo (metilmetoxiami-nocarbonil)amino e semelhantes.
Como o /y-NRB15S02RB16", podem ser especif icamente mencionados um grupo sulfonilamino, grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo propilsulfonilamino, grupo N-metil-N-sulfonilamino, grupo N-metil-N-metilsulfonilamino, grupo N-etil-N-sulfonilamino, grupo N-etil-N-metilsulfonilamino, grupo 3-piridilsulfonilamino, grupo morfolinossulfonilamino, grupo 24 piperidinomorfolinossulfonilamino, grupo 2-morfolinoetilsul-fonilamino e semelhantes.
Como o "-S02-Rb17", podem ser especificamente mencionados um grupo sulfonilo, grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, grupo butilsulfonilo e semelhantes.
Como o "-S02NRB18RB19", podem ser especif icamente mencionados um grupo aminossulfonilo, grupo metilaminossulfonilo, grupo dimetilaminossulfonilo, grupo etilmetilaminossulfonilo e semelhantes.
Como o "-P(=0) (Rb2°) (Rb21)", podem ser especif icamente mencionados um grupo fosfinoilo, grupo metilfosfinoílo, grupo dimetilfosfinoílo, grupo etilfosfinoílo, grupo dietilfosfinoílo e semelhantes.
Como o "-COOR ", podem ser especif icamente mencionados um grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo e semelhantes.
Como " - CONRB2 3 RB2 4", podem ser especif icamente mencionados um carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, propilcarbamoílo, butilcarbamoílo e semelhantes.
Como o "-NRB25S02NRB26RB27", podem ser especif icamente mencionados um grupo sulfamoilamino, grupo dimetilsulfamoilamino e semelhantes. 25
Como ο "-NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31", pode ser especif icamente mencionado um grupo {[(2-hidroxietil)carbamoil](2-hidroxietil)sulfamoil}amino e semelhantes.
Como o "grupo B", podem ser mencionados, de um modo preferido, um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo nitro, grupo ciano, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo hexilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 1-propilbutilo, grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 1-butinilo, grupo hidroxilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo metiltio, grupo etiltio, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo etilmetilamino, grupo metilcarbonilamino, grupo etilcarbonilamino, grupo propilcarbonilamino, grupo isopropilcarbonilamino, grupo (metilcarbonil)(metil)amino, grupo etoxicarbonilamino, grupo metilaminocarbonilamino, grupo dimetilaminocarbonilamino, grupo metoxiaminocarbonilamino, grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo propilsulfonilamino, grupo isopropilsulfonilamino, grupo fenilsulfonilamino, grupo (metilsulfonil)(metil)amino, grupo metilsulfonilo, grupo piperazin-l-ilsulfonilo, grupo morfolin-4-ilsulfonilo, grupo piperidin-4-ilsulfonilo, grupo pirrolidin-4-ilsulfonilo, grupo aminossulfonilo, grupo metilaminossulfonilo, grupo etilaminossulfonilo, grupo dimetilaminossulfonilo, grupo dimetilfosfinoilo, grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo carbamoilo, grupo metilaminocarbonilo, grupo etilaminocarbonilamino, grupo dimetilaminossulfonilamino, grupo ciclopropilo, grupo ciclo-hexilo, grupo fenilo, grupo piperidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo e grupo morfolinilo. 26
Como o "grupo B" podem ser mencionados, de um modo particularmente preferido, um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo nitro, grupo ciano, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 1-propilbutilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo isopentilo, grupo vinilo, grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 1-butinilo, grupo hidroxilo, grupo metoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo metiltio, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo etilmetilamino, grupo metilcarbonilamino, grupo etilcarbonilamino, grupo propilcarbonilamino, grupo isopropilcarbonilamino, grupo (metilcarbonil)(metil)amino, grupo etoxicarbonilamino, grupo metilaminocarbonilamino, grupo dimetilaminocarbonilamino, grupo metoxiaminocarbonilamino, grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo propilsulfonilamino, grupo isopropilsulfonilamino, grupo fenilsulfonilamino, grupo (metilsulfonil)(metil)amino, grupo metilsulfonilo, grupo piperazin-l-ilsulfonilo, grupo morfolin-4-ilsulfonilo, grupo piperidin-4-ilsulfonilo, grupo pirrolidin-4-ilsulfonilo, grupo aminossulfonilo, grupo metilaminossulfonilo, grupo etilaminossulfonilo, grupo dimetilaminossulfonilo, grupo dimetilfosfinoílo, grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo carbamoílo, grupo metilaminocarbonilo, grupo etilaminocarbonilamino, grupo dimetilaminossulfonilamino, grupo ciclopropilo, grupo fenilo, grupo piperidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo e grupo morfolinilo. 0 número preferido de substituintes é 1 ou 2 e quando o "grupo anel de carbonoC3-i2" é um grupo fenilo, o anel Cy é, de um modo preferido, monossubstituído na posição 2, monossubstituído 27 na posição 3, monossubstituído na posição 4, dissubstituído nas posições 2,3, dissubstituído nas posições 2,4, dissubstituído nas posições 2,5 ou dissubstituído nas posições 2,6 e, de um modo particularmente preferido, monossubstituído na posição 4 ou dissubstituído nas posições 2,4, R2 é, de um modo mais preferido, monossubstituído na posição 3 e R6 é, de um modo mais preferido, dissubstituído nas posições 2,4.
Cada do acima definido "grupo alquiloCi_4" para o 4) do acima definido grupo A, e o acima definido "grupo alquiloCi-4" para Ra1 , Ra2 , Ra3, Ra4, Ra3 ra6 , Ra7, Ra8 ou Ra9, está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do abaixo definido "grupo C".
Cada do acima definido "grupo anel de carbonoC3-i2" para o 11) do grupo A e RA7 e o acima definido "grupo heterocíclico" para o 12) e RA7, é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do abaixo definido "grupo C".
Cada do acima definido "grupo anel de carbonoC3_i2" para o supra-mencionado 22) do grupo B, RB3, RB6 e RB16 e o acima definido "grupo heterocíclico" para o supra-mencionado 23), RB3, RB6, RB16 e rb17, é opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do abaixo definido "grupo C". 0 "grupo C" é um grupo consistindo de 1) o acima definido "átomo de halogéneo", 2) um grupo ciano, 3) o acima definido "grupo alquiloCi_4" , 4) " -0RC1 ", 5) "-NRc2Rc3", 6) "-COORc4" e 7) um grupo oxo, em que RC1, Rc2, Rc3 e C 4 i R sao iguais ou diferentes 28 e, cada, é um átomo de hidrogénio ou o acima definido "grupo alquiloCi-4".
Como o "-0RC1", podem ser especificamente mencionados um grupo hidroxilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo terc-butoxilo e semelhantes.
Como o "-NRC2RC3", podem ser especif icamente mencionados um grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo terc-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino e semelhantes.
Como o "-COORc4", podem ser especificamente mencionados um grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo isopropiloxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo e semelhantes.
Como o "grupo C", são preferidos o grupo consistindo de 1) o acima definido "átomo de halogéneo", 2) um grupo ciano, 3) o acima definido "grupo alquiloCi-4", 4) "-0RC1", 5) "-NRC2RC3" e 6) "-COOR04" e podem ser especificamente mencionados um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo ciano, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo hidroxilo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo amino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo carboxilo e grupo metoxicarbonilo.
Como o "grupo C", é particularmente preferido, um grupo metilo. 29 0 número preferido de substituintes é 1 e o substituinte pode ser utilizado em qualquer posição substituível.
Como o "R1", podem ser mencionados, de um modo preferido, um grupo alquiloCi_6 (em que o grupo alquiloCi_6 está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo A) ou
em que cada símbolo é como acima definido.
Aqui, m é, de um modo preferido, 0, o "anel Cy" é, de um modo preferido, um grupo anel de carbonoC3_i2 e o "grupo anel de carbono" é, de um modo preferido, grupo cicloalquilo (em que o "grupo anel de carbonoC3-i2" e "grupo cicloalquilo" estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B).
Especificamente, como o "R1", são preferidos um grupo metilo, grupo etilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo 2-propenilo, grupo ciclopropilo, grupo 2-metilciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclo-hexilo, grupo fenilo, grupo 4-clorofenilo, grupo 4-fluorofenilo, grupo o-tolilo, grupo m-tolilo, grupo p-tolilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo tiofen-3-ilo, grupo ciclopropilmetilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, 2-hidroxietilo, 2-(dimetilamino)etilo e grupo benzilo.
De um modo mais preferido, podem ser mencionados um grupo metilo, grupo etilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo propilo, 30 grupo isopropilo, grupo butilo, grupo ciclopropilo, grupo 2-metilciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclo-hexilo, grupo fenilo, grupo 4-clorofenilo, grupo 4-fluorofenilo, grupo o-tolilo, grupo m-tolilo, grupo p-tolilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo tiofen-3-ilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, 2-hidroxietilo e 2-(dimetilamino)etilo, particularmente, de um modo preferido, grupo metilo ou grupo ciclopropilo.
Como o "R2", é preferido,
—(agm em que cada símbolo é como acima definido. Aqui, m é, de um modo preferido, 0, o "anel Cy" é, de um modo preferido, um grupo anel de carbonoC3-i2 e o "grupo anel de carbono" é, de um modo preferido, um grupo fenilo (em que o "grupo anel de carbonoC3-i2" e "grupo fenilo" estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B e são preferidos, como o "grupo B", "-NRb3Rb4", "-NRb5CORb6", "-NRb7COORb8", "-NRb9CONRb10Rb11", "-NRb12CONRb13ORb14", "-NRb15S02Rb16", "-NRb25S02NRb26Rb27" e "-NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31") .
Especif icamente, como o "R2", são preferidos um átomo de hidrogénio, grupo metilo, grupo etilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo 2-propenilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo fenilo, grupo 4-clorofenilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo 4-fluorofenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 2,6-difluorofenilo, grupo o-tolilo, grupo 31 grupo m-tolilo, grupo p-tolilo, grupo 2,6-dimetilfenilo, 2- etilfenilo, grupo 3-(3-hidroxipropil)fenilo, grupo 3- (2-carboxietil)fenilo, grupo 3-(3-morfolin-4-ilpropil)fenilo, grupo 3-dimetilaminopropilfenilo, grupo 3-hidroxifenilo, grupo 4- hidroxifenilo, grupo 2-metoxifenilo, grupo 3-metoxifenilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo 3-dimetilaminoetoxifenilo, grupo 3-carboximetoxifenilo, grupo 3-(3-dimetilaminopropoxi)fenilo, grupo 3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilo, grupo 3-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenilo, grupo 3-(2-piperidin-l-iletoxi)fenilo, grupo 3-(2-dietilaminoetoxi)fenilo, grupo 3-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]fenilo, grupo 3-aminofenilo, grupo 3-metilaminofenilo, grupo 3-dimetilaminofenilo, grupo 3-(metanossulfonil)metilaminofenilo, grupo 3-metilcarbonilaminofenilo, grupo 3-metanossulfonilaminofenilo, grupo 4-cloro-3-metanossulfonilaminofenilo, grupo 3-etanossulfonilaminofenilo, grupo 3-(propano-1- sulfonilamino)fenilo, grupo 3-(propano-2-sulfonilamino)fenilo, grupo 3-clorometanossulfonilaminofenilo, grupo 3-trifluorometanossulfonilaminofenilo, grupo 3-(2,2,2-tri-fluoroetanossulfonilamino)fenilo, grupo 3-(2-metoxietil)metilaminof enilo, grupo 3-metilcarbonilaminofenilo, grupo 3-etilcarbonilaminofenilo, grupo 3-propilcarbonilaminofenilo, grupo 3-isopropilcarbonilaminofenilo, grupo 3-etoxicar-bonilaminofenilo, grupo 3-(hidroximetilcarbonil)aminofenilo, grupo 3-(2-hidroxietilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-etilami-nocarbonilaminofenilo, grupo 3-(2-dimetilaminoetilcar- bonilamino)fenilo, grupo 3-(3-dimetilaminopropilcarbonilami-no)fenilo, grupo 3-(metoximetilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-(butilcarbonilaminometilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-(2-bu-tilcarbonilaminoetilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-metilaminocar-bonilaminofenilo, grupo 3-metoxiaminocarbonilaminofenilo, grupo 3-dimetilaminocarbonilaminofenilo, grupo 3-(dimetilaminome- 32 tilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-(2-morfolin-4-iletilamino)fenilo, grupo 3-(2-benziloxicarbonilami-noetil)sulfonilaminofenilo, grupo 3-(2-aminoetil)sul-fonilaminofenilo, grupo 3-(2-butilcarbonilami-noetil)sulfonilaminofenilo, grupo 3-dimetilaminossulfo-nilaminofenilo, grupo 3-carboxifenilo, grupo 3-carbamoilfenilo, grupo 3-metanossulfonilfenilo, grupo 4-metanossulfonilfenilo, grupo 3-etanossulfonilfenilo, grupo 3-metilaminossulfonilfenilo, grupo 3-etilaminossulfonilfenilo, grupo 3-benzenossulfo-nilaminofenilo, grupo 3-aminossulfonilfenilo, grupo 3-dimetilaminossulfonilfenilo, grupo 4-dimetilaminossulfo-nilfenilo, grupo 3-(4-metilpiperazino-l-sulfonil)fenilo, grupo 3-(morfolino-4-sulfonil)fenilo, grupo 3-(piperidino-1-sulfonil)fenilo, grupo 3-(pirrolidino-l-sulfonil)fenilo, grupo 3-metilaminocarbonilfenilo, grupo 3-morfolin-4-ilfenilo, grupo 3-pirrolidin-l-ilfenilo, grupo 3-piperidin-l-ilfenilo, grupo 3-(4-metilpiperazin-l-il)fenilo, grupo 3-(2-oxopirrolidin-l-il)fenilo, grupo 3-(3-oxomorfolin-4-il) fenilo, grupo tiofen-3-ilo, grupo piridin-3-ilo, grupo benzilo e os grupos seguintes:
33
De um modo mais preferido, podem ser mencionados um grupo fenilo, grupo 4-clorofenilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo 4-fluorofenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 2, β-difluorofenilo, grupo o-tolilo, grupo m-tolilo, grupo p-tolilo, grupo 2,6-dimetilfenilo, grupo 2-etilfenilo, grupo 3-(3-hidroxipropil)fenilo, grupo 3-(2-carboxietil) fenilo, grupo 3- (3-morfolin-4-ilpropil)fenilo, grupo 3-dimetilami-nopropilfenilo, grupo 3-hidroxifenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 2-metoxifenilo, grupo 3-metoxifenilo, grupo 4- metoxifenilo, grupo 3-dimetilaminoetoxifenilo, grupo 3-carboximetoxifenilo, grupo 3-(3-dimetilaminopropoxi)fenilo, grupo 3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilo, grupo 3-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenilo, grupo 3-(2-piperidin-l-iletoxi)fenilo, grupo 3-(2-dietilaminoetoxi)fenilo, grupo 3-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propoxi]fenilo, grupo 3-aminofenilo, grupo 3-metilami-nofenilo, grupo 3-dimetilaminofenilo, grupo 3-(metanossul-fonil)metilaminofenilo, grupo 3-metilcarbonilaminofenilo, grupo 3-metanossulfonilaminofenilo, grupo 4-cloro-3-meta- 34 nossulfonilaminofenilo, grupo 3-etanossulfonilaminofenilo, grupo 3-(propano-l-sulfonilamino)fenilo, grupo 3-(propano-2-sulfonilamino)fenilo, grupo 3-clorometanossulfonilaminofenilo, grupo 3-trifluorometanossulfonilaminofenilo, grupo 3-(2,2,2-trifluoroetanossulfonilamino)fenilo, grupo 3-(2-metoxietil)me-tilaminofenilo, grupo 3-metilcarbonilaminofenilo, grupo 3-etilcarbonilaminofenilo, grupo 3-propilcarbonilaminofenilo, grupo 3-isopropilcarbonilaminofenilo, grupo 3-etoxicar-bonilaminofenilo, grupo 3-(hidroximetilcarbonil)aminofenilo, grupo 3-(2-hidroxietilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-etilami-nocarbonilaminofenilo, grupo 3-(2-dimetilaminoetilcarbonilamino) fenilo, grupo 3-(3-dimetilaminopropilcar-bonilamino)fenilo, grupo 3-(metoximetilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-(butilcarbonilaminometilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-(2-butilcarbonilaminoetilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-metil-aminocarbonilaminofenilo, grupo 3-metoxiaminocar-bonilaminofenilo, grupo 3-dimetilaminocarbonilaminofenilo, grupo 3-(dimetilaminometilcarbonilamino)fenilo, grupo 3-(2-morfolin-4-iletilamino)fenilo, grupo 3-(2-benziloxicarbo-nilaminoetil)sulfonilaminofenilo, grupo 3-(2-aminoetil)sulfo-nilaminofenilo, grupo 3-(2-butilcarbonilami-noetil)sulfonilaminofenilo, grupo 3-dimetilaminossulfo-nilaminofenilo, grupo 3-carboxifenilo, grupo 3-carbamoilfenilo, grupo 3-metanossulfonilfenilo, grupo 4-metanossulfonilfenilo, grupo 3-etanossulfonilfenilo, grupo 3-metilaminossulfonilfenilo, grupo 3-etilaminossulfonilfenilo, grupo 3-benzenossulfo-nilaminofenilo, grupo 3-aminossulfonilfenilo, grupo 3-dimetilaminossulfonilfenilo, grupo 4-dimetilaminossul-fonilfenilo, grupo 3-(4-metilpiperazino-l-sulfonil)fenilo, grupo 3-(morfolino-4-sulfonil)fenilo, grupo 3-(piperidino-l-sulfonil) fenilo, grupo 3-(pirrolidino-l-sulfonil)fenilo, grupo 3-metilaminocarbonilfenilo, grupo 3-morfolin-4-ilfenilo, grupo 35 3-pirrolidin-l-ilfenilo, grupo 3-piperidin-l-ilfenilo, grupo 3-(4-metilpiperazin-l-il)fenilo, grupo 3-(2-oxopirrolidin-l- il)fenilo e grupo 3-(3-oxomorfolin-4-il)fenilo.
Como o "R6", é preferido,
-(OÇn» em que cada símbolo é como acima definido. Aqui, m é, de um modo preferido, 0, o "anel Cy" é, de um modo preferido, um grupo anel de carbonoC3_i2 e o "grupo anel de carbono" é, de um modo preferido, um grupo fenilo (em que o "grupo anel de carbonoC3_i2" e o "grupo fenilo" estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B, onde o "grupo B", de um modo preferido, inclui o acima definido "átomo de halogéneo", o acima definido "grupo alquiloCi-s" e o acima definido "grupo alciniloC2-4") .
Especif icamente, como "R6", são preferidos, um grupo 2-metoxietilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 3-dimetilami-nopropilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclo-hexilo, grupo fenilo, grupo 2-clorofenilo, grupo 3-clorofenilo, grupo 4-clorofenilo, grupo 2,4-diclorofenilo, grupo 3,4-diclorofenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo 4-fluorofenilo, grupo 4-iodofenilo, grupo o-tolilo, grupo p-tolilo, grupo 2-etilfenilo, grupo 4-etilfenilo, grupo 2-propilfenilo, grupo 2-isopropilfenilo, grupo 4-isopropilfenilo, grupo 2-butilfenilo, grupo 4-butilfenilo, grupo 2-isobutilfenilo, grupo 4-terc-butilfenilo, grupo 2-(3-metilbutil)fenilo, grupo 4-trifluorometilfenilo, grupo 4-(2-fluoroetil)fenilo, grupo 36 4-(2,2-difluoroetil)fenilo, grupo 4-(2,2,2-trifluoroetil)fenilo, grupo 4-(1-etilpropil)fenilo, grupo 4-(1-propilbutil)fenilo, grupo4-etinilfenilo, grupo 2,4-difluorofenilo, grupo 2,6-difluorofenilo, grupo 2,4-diclorofenilo, grupo 4-bromo-2-fluorofenilo, grupo 4-bromo-3-fluorofenilo, grupo 4-bromo-2-clorofenilo, grupo 4-cloro-2-fluorofenilo, grupo 2-fluoro-4-iodofenilo, grupo 2-cloro-4-metilfenilo, grupo 4-cloro-2-metilfenilo, grupo 4-bromo-2-metilfenilo, grupo 4-bromo-3-metilfenilo, grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, grupo 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, grupo 4-bromo-2-etilfenilo, grupo 4-etil-2-fluorofenilo, grupo 4-(2-carboxietil)-2-fluorofenilo, grupo 2-fluoro-4-propilfenilo, grupo 2-fluoro-4-vinilfenilo, grupo 4-(2-carboxivinil)-2-fluorofenilo, grupo 4-etinil-2-fluorofenilo, grupo 2-fluoro-4-(prop-l-inil)fenilo, grupo 2-fluoro-4-(3-hidroxiprop-l-inil)fenilo, grupo 2-fluoro-4-(3-metoxiprop-l-inil)fenilo, grupo 4-ciclopropil-2-fluorofenilo, grupo 2-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metilbut-l-inil)fenilo, grupo 4-(3-dimetilaminoprop-l-inil)-2-fluorofenilo, grupo 4-cloro-2-dimetilaminometilfenilo, grupo 4-dimetilamino-2-metilfenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 2-metoxifenilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo 4-trifluorometoxifenilo, grupo 4-isopropoxifenilo, grupo 2,4-dimetoxifenilo, grupo 4-metoxi-2-metilfenilo, grupo 2-fluoro-4-metoxifenilo, grupo 4-bromo-2-hidroxifenilo, grupo 4-bromo-2-metoxifenilo, grupo 2-bromo-4-metoxifenilo, grupo 4-metiltiofenilo, grupo 4-trifluorome-tiltiofenilo, grupo 2-fluoro-4-metiltiofenilo, grupo 4-aminofenilo, grupo 4-metilaminofenilo, grupo 2- dimetilaminofenilo, grupo 3-dimetilaminofenilo, grupo 4-dimetilaminofenilo, grupo 4-etilaminofenilo, grupo 4-dietilaminofenilo, grupo 4-etilmetilamino-2-fluorofenilo, grupo 4-nitrofenilo, grupo 4-cianofenilo, grupo 6-aminopiridin- 3- ilo, grupo 6-dimetilaminopiridin-3-ilo, grupo 6-cloropiridin- 37 2-ilo, grupo 4-cloropiridin-3-ilo, grupo 4-carboxifenilo, grupo 4-metoxicarbonilfenilo, grupo 4-etilaminofenilo, grupo 4-(metilcarbonil)metilaminofenilo, grupo 4-metanossulfo-nilfenilo, grupo 4-trifluorometanossulfonilfenilo, grupo 4-dimetilamino-2-metilfenilo, grupo 4-dimetilamino-3-metilfenilo, grupo 4-dimetilamino-3-trifluorometilfenilo, grupo 4-dimetilamino-2-propilfenilo, grupo 4-dimetilamino-2-fluorofenilo, grupo 4-dimetilamino-3-fluorofenilo, grupo 4-dimetilfosfinoilfenilo, grupo benzo[1,3]dioxol-5-ilo, grupo 1,1'-bifenil-4-ilo, grupo 4-(piperidin-l-il)fenilo, grupo 4-benzilfenilo, grupo 4-(morfolin-4-il)fenilo, grupo l-metilpiperidin-4-ilo, grupo l-isopropilpiperidin-4-ilo, grupo tiazol-2-ilo, grupo 2-dimetilaminotiazol-4-ilo, grupo 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-ilo, grupo lH-indol-5-ilo, grupo l-metil-lH-indol-5-ilo, grupo l-etil-lH-indol-5-ilo, grupo 1- metil-lH-indol-6-ilo, grupo l-metil-lH-indol-7-ilo, grupo 1,2-dimetil-lH-indol-5-ilo, grupo 1,2,3-trimetil-lH-indol-5-ilo, grupo 6-fluoro-lH-indol-5-ilo, grupo l-metil-lH-benzimidazol-5-ilo, grupo 1-metil-lH-indazol-5-ilo, grupo l-metil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilo, grupo benzo[b]tiofen-5-ilo, grupo 4-cloroben-zilo, grupo 2-bromobenzilo, grupo 3-bromobenzilo, grupo 4-bromobenzilo, grupo 5-bromo-2-fluorobenzilo, grupo 2-morfolin-4-iletilo e grupo piridin-3-ilmetilo.
De um modo mais preferido, podem ser mencionados um grupo fenilo, grupo 2-clorofenilo, grupo 3-clorofenilo, grupo 4-clorofenilo, grupo 2,4-diclorofenilo, grupo 3, 4-diclorofenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo 4-fluorofenilo, grupo 4-iodofenilo, grupo o-tolilo, grupo ρ-tolilo, grupo 2- etilfenilo, grupo 4-etilfenilo, grupo 2-propilfenilo, grupo 2-isopropilfenilo, grupo 4-isopropilfenilo, grupo 2-butilfenilo, grupo 4-butilfenilo, grupo 2-isobutilfenilo, grupo 38 4-terc-butilfenilo, grupo 2-(3-metilbutil)fenilo, grupo 4-trifluorometilfenilo, grupo 4-(2-fluoroetil)fenilo, grupo 4-(2,2-difluoroetil)fenilo, grupo 4-(2,2,2-trifluoroetil)fenilo, grupo 4-(1-etilpropil)fenilo, grupo 4-(1-propilbutil)fenilo, grupo 4-etinilfenilo, grupo 2,4-difluorofenilo, grupo 2,6-difluorofenilo, grupo 2,4-diclorofenilo, grupo 4-bromo-2- fluorofenilo, grupo 4-bromo-3-fluorofenilo, grupo 4-bromo-2- clorofenilo, grupo 4-cloro-2-fluorofenilo, grupo 2-fluoro-4- iodofenilo, grupo 2-cloro-4-metilfenilo, grupo 4-cloro-2- metilfenilo, grupo 4-bromo-2-metilfenilo, grupo 4-bromo-3- metilfenilo, grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, grupo 2-fluoro-4- trifluorometilfenilo, grupo 4-bromo-2-etilfenilo, grupo 4-etil-2-fluorofenilo, grupo 4-(2-carboxietil)-2-fluorofenilo, grupo 2-fluoro-4-propilfenilo, grupo 2-fluoro-4-vinilfenilo, grupo 4-(2-carboxivinil)-2-fluorofenilo, grupo 4-etinil-2-fluorofenilo, grupo 2-fluoro-4-(prop-l-inil)fenilo, grupo 2-fluoro-4-(3-hidroxiprop-l-inil)fenilo, grupo 2-fluoro-4-(3-metoxiprop-l-inil)fenilo, grupo 4-ciclopropil-2-fluorofenilo, grupo 2-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metilbut-l-inil)fenilo, grupo 4-(3-dimetilaminoprop-l-inil)-2-fluorofenilo, grupo 4-cloro-2-dimetilaminometilfenilo, grupo 4-dimetilamino-2-metilfenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 2-metoxifenilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo 4-trifluorometoxifenilo, grupo 4-isopropoxifenilo, grupo 2,4-dimetoxifenilo, grupo 4-metoxi-2-metilfenilo, grupo 2-fluoro-4-metoxifenilo, grupo 4-bromo-2-hidroxifenilo, grupo 4-bromo-2-metoxifenilo, grupo 2-bromo-4-metoxifenilo, grupo 4-metiltiofenilo, grupo 4-trifluorometiltiofenilo, grupo 2-fluoro-4-metiltiofenilo, grupo 4-aminofenilo, grupo 4-metilaminofenilo, grupo 2-dimetilaminofenilo, grupo 3-dimetilaminofenilo, grupo 4-dimetilaminofenilo, grupo 4-etilaminofenilo, grupo 4-dietilaminofenilo, grupo 4-etilmetilamino-2-fluorofenilo, 39 grupo 4-nitrofenilo, grupo 4-cianofenilo, grupo 6-aminopiridin- 3- ilo, grupo 6-dimetilaminopiridin-3-ilo, grupo 6-cloropiridin-2-ilo, grupo 4-cloropiridin-3-ilo, grupo 4-carboxifenilo, grupo 4- metoxicarbonilfenilo, grupo 4-etilaminofenilo, grupo 4-(metilcarbonil)metilaminofenilo, grupo 4-metanossulfo-nilfenilo, grupo 4-trifluorometanossulfonilfenilo, grupo 4-dimetilamino-2-metilfenilo, grupo 4-dimetilamino-3-metilfenilo, grupo 4-dimetilamino-3-trifluorometilfenilo, grupo 4-dimetilamino-2-propilfenilo, grupo 4-dimetilamino-2-fluorofenilo, grupo 4-dimetilamino-3-fluorofenilo, grupo 4-dimetilfosfinoilfenilo, grupo 1,1'-bifenil-4-ilo, grupo 4-(piperidin-l-il)fenilo, grupo 4-benzilfenilo e grupo 4-(morfolin-4-il)fenilo podem ser mencionados.
Como o "R3" podem ser mencionados, de um modo preferido, um grupo alquiloCi-6 (em que o grupo alquiloCi-6 está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo A).
Especificamente, são preferidos um átomo de hidrogénio, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isobutilo, grupo 2-metoxietilo, grupo ciclopropilo, grupo 2-dimetilaminoetilo e grupo 2-propenilo e é particularmente preferido o grupo metilo.
Como o "R4", podem ser mencionados, de um modo preferido, um grupo alquiloCi-6 (em que o grupo alquiloCi_6 está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo A).
Especificamente, são preferidos, um átomo de hidrogénio, grupo metilo, grupo propilo e grupo hidroxilo, e é particularmente preferido o grupo metilo. 40
Como o "R5", são preferidos um átomo de hidrogénio e grupo metilo e é particularmente preferido um átomo de hidrogénio. 0 "seu sal farmaceuticamente aceitável" pode ser qualquer sal desde que forme um sal não tóxico com os compostos das supra-mencionadas fórmulas [I], [I'] e [I — 1] — [1—3] e pode ser obtido por uma reacção com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e semelhantes; um ácido orgânico, tais como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico e semelhantes; uma base inorgânica, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de amónio e semelhantes; uma base orgânica, tais como metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina, cinconina e semelhantes; ou um aminoácido, tais como lisina, arginina, alanina e semelhantes. A presente invenção inclui também hidrato e solvato de cada composto.
Por "profármaco" é entendido um derivado do composto da presente invenção, o qual tem um grupo quimicamente ou metabolicamente decomponível e o qual, após administração num organismo, reconstitui-se no composto original para mostrar a sua eficácia inerente, incluindo um complexo e um sal, não envolvendo uma ligação covalente. 0 profármaco é utilizado para, por exemplo, melhorar a absorção por administração oral ou o direccionamento para um local alvo. 41
Como o local a ser modificado são mencionados grupos funcionais altamente reactivos no composto da presente invenção, tais como grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo amino, grupo tiol e semelhantes.
Por exemplo, podem ser mencionados, um composto em gue um grupo hidroxilo é substituído com -CO-alquilo, -CC>2-alquilo, -CONH-alquilo, -CO-alcenilo, -CC>2-alcenilo, -CONH-alcenilo, -CO-arilo, -CCp-arilo, -CONH-arilo, -CO-heterociclo, -CC>2-heterociclo, -CONH-heterociclo (em que alquilo, alcenilo, arilo e heterociclo estão, opcionalmente, substituídos com um átomo de halogéneo, grupo alquilo, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo, grupo carboxilo, grupo amino, resíduo de aminoácido, -PO3H2, -SO3H, -OPO3H2, -OSO3H e semelhantes) ou -PO3H2 e semelhantes, um composto em que um grupo amino é substituído com -CO-alquilo, -C02-alquilo, -CO-alcenilo, -C02-alcenil-C02-arilo, -CO-arilo, -CO-heterociclo, -C02-heterociclo (em que alquilo, alcenilo, arilo e heterociclo estão, opcionalmente, substituídos com um átomo de halogéneo, grupo alquilo, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo, grupo carboxilo, grupo amino, resíduo de aminoácido, -PO3H2, -SO3H, -OPO3H2, -OSO3H e semelhantes) ou -P03H2 e semelhantes.
Especificamente, como o grupo que modifica um grupo hidroxilo, podem ser mencionados o grupo acetilo, grupo propionilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloílo, grupo palmitoílo, grupo benzoílo, grupo 4-metilbenzoílo, grupo dimetilcarbamoílo, grupo dimetilaminometilcarbonilo, grupo sulfo, grupo alanilo, grupo fumarilo e semelhantes. Podem ser também mencionados o sal de sódio de um grupo 3-carboxibenzoílo ou grupo 2-carboxietilcarbonilo e semelhantes. 42
Especificamente, como o grupo que modifica um grupo carboxilo, podem ser mencionados um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo terc-butilo, grupopivaloiloximetilo, grupo carboximetilo, grupo dimetilaminometilo, grupo 1-(acetiloxi)etilo, grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo 1-(isopropiloxicar-boniloxi)etilo, grupo 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo, grupo carboxilmetilo, grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, grupo benzilo, grupo fenilo, grupo o-tolilo, grupo morfolinoetilo, grupo N,N-dietilcarbamoilmetilo, grupo ftalidilo e semelhantes.
Especificamente, como o grupo que modifica um grupo amino, podem ser mencionados um grupo terc-butilo, grupo docosanoilo, grupo pivaloilmetiloxio, grupo alanilo, grupo hexilcarbamoílo, grupo pentilcarbamoilo, grupo 3-metiltio-1-(acetilamino)pro-pilcarbonilo, grupo 1-sulfo-l-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo, grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxicarbonilo, grupo tetra-hidrofuranilo, grupo pirrolidilmetilo e semelhantes. 0 "tumor" utilizado na presente descrição inclui tumor maligno e o "agente antitumoral" contém um agente anticancerigeno e é um composto tendo uma actividade antitumoral. 0 composto da presente invenção pode ser administrado a um mamífero (humano, ratinho, rato, hamster, coelho, gato, cão, gado vacum, ovelha, macaco, etc.) e semelhantes, como um agente antitumoral e semelhantes. 43
Quando o composto da presente invenção é utilizado como uma preparação farmacêutica, é, em geral, misturado com veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, diluentes, agentes de extensão, desintegrantes, estabilizantes, conservantes, tampões, emulsionantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes adoçantes, espessantes, de correcção, auxiliares de dissolução e outros aditivos, que são conhecidos, per se, tais como água, óleo vegetal, álcool (e. g., etanol, álcool benzílico, etc.), polietilenoglicol, triacetato de glicerol, gelatina, carbo-hidratos (e. g., lactose, amido, etc.), estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina e semelhantes, formados num comprimido, pílula, pó, granulado, supositório, injecção, gota ocular, líquido, cápsula, trocisco, aerossol, elixir, suspensão, emulsão, xarope e semelhantes, por um método convencional, e administrado por via sistémica ou tópica e via oral ou parentérica.
Enquanto que a dose varia dependendo da idade, peso corporal, sintoma, efeito de tratamento, método de administração e semelhantes, é, em geral, de 0,01 mg a 1 g por dose para um adulto, a qual é dada de uma a várias vezes por dia, por via oral ou numa forma de dosagem de uma injecção, tal como uma injecção intravenosa e semelhantes. É, em geral, necessário que um agente antitumoral mantenha o seu efeito durante um longo período de tempo, de modo a que seja eficaz, não só para a suspensão temporal da proliferação das células do cancro, mas também para a inibição da re-inibição das células do cancro. Isto significa que é necessária uma administração prolongada e que seja frequentemente inevitável uma dose única elevada para manter o efeito por um período mais 44 longo durante a noite. A referida administraçao prolongada e doses elevadas aumentam o risco de causar efeitos secundários.
Tendo isto em conta, uma das formas de realização preferidas do composto de pirimidina da presente invenção é um tal composto gue permita uma elevada absorção por administração oral e um tal composto capaz de manter a concentração no sangue do composto administrado durante um extenso período de tempo. É preferido um composto capaz de apresentar, em combinação, indução da proteína pl5 e/ou indução da proteína p27 e/ou inibição de MEK.
Este composto é útil para o tratamento de doenças causadas pela proliferação indesejada de células.
Como as "doenças causadas pela proliferação indesejada de células", podem ser mencionadas, por exemplo, tumor, especificamente tumor cerebral (neuroglioma tendo uma componente de astroglioma maligno e oligodendroglioma e semelhantes) , cancro do esófago, cancro do estômago, cancro do fígado, cancro pancreático, cancro colo-rectal (cancro do cólon, cancro rectal, etc.), cancro do pulmão (cancro de grandes células do pulmão, cancro das pequenas células do pulmão, cancro escamoso primário e metastático, etc.), cancro renal, cancro da mama, cancro dos ovários, cancro da próstata, cancro da pele, neuroblastoma, sarcoma, osteocondroma, osteoma, osteossarcoma, seminoma, tumor extragonadal, tumor testicular, cancro uterino (cancro cervical, cancro endometrial e semelhantes), tumor da cabeça e pescoço (cancro do maxilar, cancro da laringe, cancro da faringe, cancro da língua, cancro intraoral e semelhantes), mieloma múltiplo, linfoma maligno (reticulossarcoma, linfossarcoma, doença de 45
Hodgkin, etc.), policitemia vera, leucemia (leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, leucemia linfocitária aguda, leucemia linfocitária crónica, etc.), do bócio, cancro pélvico renal, tumor do uretér, tumor da vesícula, tumor da vesícula biliar, cancro do dueto biliar, corioma, melanoma maligno, tumor pediátrico (família de sarcomas de Ewing, tumor de Wilms, rabdomiossarcoma, sarcoma vascular, cancro do testículo embrionário, neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma, nefroblastoma, etc.) e semelhantes.
Pode ser mencionada a aplicação a um tumor cerebral (neuroglioma tendo um componente de astroglioma maligno e oligodendroglioma etc.), cancro do esófago, cancro do estômago, cancro do fígado, cancro pancreático, cancro colo-rectal (cancro do cólon, cancro rectal, etc.), cancro do pulmão (cancro de grandes células do pulmão, cancro das pequenas células do pulmão, etc.), cancro renal, cancro da mama, cancro dos ovários, cancro da próstata, cancro da pele, neuroblastoma, sarcoma e semelhantes. De um modo mais preferido, é preferida ao cancro do cólon, cancro do pâncreas, cancro renal, cancro do pulmão e cancro da mama, e é particularmente preferida a aplicação ao cancro do cólon e cancro do pâncreas.
Além disso, podem ser mencionados o tratamento de dor crónica, especificamente, dor neuropática, dor cataplética, dor associada com o alcoolismo crónico, deficiência de vitaminas, uremia e hipotiroidismo. Além disso, podem ser mencionados os sintomas ou a doença mediada por neutrófilos, especificamente, lesão de isquemia e reperfusão, doença pulmonar obstructiva crónica, sindrome da doença respiratória aguda, fibrose cística, fibrose pulmonar cataplética, sepsia, endotoxemia, enfisema do pulmão e asbestose pulmonar. Além disso, pode ser mencionada a 46 rejeição de enxertos. Além do mais, pode ser mencionada a artrite, especificamente, artrite reumatóide e osteoartrite. Além disso, pode ser mencionada a asma. Podem, também, ser mencionadas doenças virais, especificamente, a infecção pelo vírus do herpes (HSV-1), infecção pelo citomegalovirus humano (HCMV), infecção pelo virus da imunodeficiência humana (HIV). Além disso, podem ser mencionadas doenças causadas pela desnaturação ou lesão da cartilagem, especificamente, osteoartrose, artrite reumatóide, osteocondrose dissecante e doença que requer condrogénese.
Além do acima, pode ser mencionada a aplicação a restenose, psoríase, aterosclerose, falha cardiaca, apoplexia e semelhantes.
Como as "doenças causadas pela proliferação indesejada de células", são preferidos, o tumor e o reumatismo.
Como outro "agente antitumoral" utilizado para terapia com múltiplos fármacos, podem ser mencionados, um agente alquilante, complexo de platina, antagonista do metabolismo, antibióticos, alcaloides de plantas, interferão, inibidor da ciclooxigenase-2 (COX-2), agente anticancerígeno hormonal, vacina com células de cancro, preparação bacteriana, polissacáridos do extracto de cogumelos, agonista de citocinas, preparação de interleucina, fármaco de anticorpo, imunomodulador, inibidor de angiogénese, inibidor da formação do tubo intracelular, inibidor da proliferação celular, regulador do ciclo celular, indutor da apoptose, agente de terapia genética do cancro e semelhantes.
Como o agente alquilante, podem ser mencionados, a ciclofosfamida, ifosfamida, melfaran, busulfan, nimustina, 47 ranimustina (MCNU), cloridrato do N-óxido de mostarda de azoto, tiotepa, cloridrato de procarbazina, carboquona, mitobronitol, tosilato de improsulfano, fosfato sódico de estramustina, dacarbazina, temozolomida, dacarbazina (DTIC), cloridrato de mustina, treossulfano, temozolomida, MS-247, (-)-(S)-bromofosfamida e semelhantes.
Como o complexo de platina, podem ser mencionados a cisplatina, carboplatina, nedaplatina, paraplatina, etoposido, oxaliplatina, eptaplatina, miriplatina, lobaplatina, picoplatina, oxaliplatina, satraplatina, SLIT-cisplatina e semelhantes.
Como o antagonista do metabolismo, podem ser mencionados metotrexato, 6-mercaptopurina, citosina-arabinósido, enocitabina (BRAC), 5-fluorouracilo, tegafur, tegafur-uracilo (UFT), carmofur (HCFU), doxifluridina, cloridrato de gemcitabina, hidroxicarbamida, cloridrato de procarbazina, pemetrexed dissódico, L-MDAM, mercaptopurina ribósido, fosfato de fludarabina, tegafur-gimestat-otastat, levofolinato-fluorouracilo, folinato levofolinato de cálcio, bencitabina, levolecucovorina de cálcio, capecitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, CS-682, 3'-etinilcitidina, TAS-102, capecitabina, fulvestrant, idoxuridina, hidroxiureia, pemetrexed dissódico, 3-AP, benspm, lometrexole, troxacitabina, ABT-510, AP-2/09, AR-726, AVI-4126, belimumab, CA4P, vacina do cancro colorrectal, COU-1, degarelix, DJ-927, DPC-974, EKB-569, cloridrato de enzastaurin, citrato de fentanilo, fulvestrant, malonato de gálio, HuMax-EGFR, IDD-1, LE-AON, MDX-070, MT-201, NK-911, NV-07, Oncomyc-NG, pertuzumab, PX-103.1, vacina do cancro renal, SN-4071, TL-139, dicloridrato de topixantrona, ZYC-lOla e semelhantes. 48
Como os antibióticos, podem ser mencionados a actinomicina D, daunomicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, aclacinomicina A, mitomicina C, bleomicina, cloridrato de pirarrubicina, cloridrato de idarrubicina, cloridrato de aclarrubicina, cloridrato de amrubicina, sulfato de peplomicina, neocarzinostatina, zinostatina estimalamer, valrubicina, doxorrubicina lipossomal, NK911, BMS-247550 (derivado epotilona), KRN5500, KW-2170, anamicina, becatecarina, PK1, cloridrato de sabarrubicina, CVS-10290 e semelhantes.
Como o alcaloide de plantas, podem ser mencionados a vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido, docetaxel, paclitaxel, cloridrato de irinotecano, tartarato de vinorrelbina, cloridrato de mitoxantrona, noscapina, vinflunina, docetaxel, E-7010, poliglutamato de paclitaxel, soblidotina, Bay59-8862, E-7389, DJ-927, HTI-286, AC-7700, T-3782, ABI-007, batabulina de sódio, DHA-paclitaxel, desoxiepotilona B, ixabepilona, MBT-0206, ortataxel, SB-715992, AI-850, sintadotina, ixabepilona, rubitecan, cloridrato de nogitecan, cloridrato de topotecan, sobuzoxano, sal dissódico do fosfato de etoposido, cloridrato de dexrazoxano, rubitecan IST-622, mesilato de exatecan, TOP-53, edotecarina, carenitecan, AG-7352, TAS-103, T-0128, NK-314, CKD-602, BNP-1350, lurtotecano, pegamotecan, rubitecan, LE-SN38, CPT-11 e semelhantes.
Como interferão, podem ser mencionados o interferão a, interferão a-2a, interferão a-2b, interferão β e interferão γ, interferão γ-la, interferão γ-lb, interferão γ-ηΐ e semelhantes.
Como o inibidor da ciclooxigenase-2, podem ser mencionados, o rofecoxib, celecoxib, lumiracoxib, tiracoxib (tilmacozib), CS-502, CS-706, valdecoxib, parecoxib, R-109339, deguelin, ácido 49 LM-4108, R-109339
CBX-AC, CBX-PR ajulémico, p-54, E-6087, CBX-BU, L-748706, DMNQ-S64, ON-09250, ON-09300 e semelhantes.
Como o agente anticancerígeno hormonal, podem ser mencionados, o acetato de leuprorelina, acetato de goserelina, aminoglutetimida, triptorelina, goserelina, formestano, monocloridrato de fabrozole, letrozole, exemestano, deslorelina, acetato de buserelina, acetato de cetrorelix, acetato de histrelina, abarelix, atrigel-leuprolido, fosfato de sódio de estramustina, acetato de clormadinona, fosfetrol, flutamida, bicartamida, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, mepitiostano, epitiostanol, acetato medroxiprogesterona, fluvestrant, ormeloxifeno, cloridrato de raloxifeno, fosfato de miproxifeno, TAS-108, FMPA, fadrozole, anastrozole, exemestan, letrozole, formestano, bosentan, atrasentan, dutasterida, ESI, KT5555, KAT-682 e semelhantes.
Como a vacina de células de cancro, podem ser mencionados a vacina de cancro, linfócito activado, HSV deficiente em UL56, vacina para o tratamento do cancro colo-rectal, vacina peptidica para o cancro e semelhantes.
Como a preparação bacteriana, podem ser mencionados a BCG, preparação estreptocócica anti-tumor maligno, LC9018, extracto em água quente do cabilo do tubérculo e semelhantes.
Como os polissacáridos do extrato de cogumelo, podem ser mencionados a lentinana, polissacáridos de Coriolus versicolor (crestin), sizofirano, CM6271 e semelhantes. 50
Como o agonista de citocinas, pode ser mencionado o ubenimex e semelhantes.
Como a preparação de interleucina, podem ser mencionados interleucina-2, teceleucina, interleucina-12 e semelhantes.
Como os agentes farmacêuticos de anticorpo, podem ser mencionados um imunomodulador, trastuzumab, rituximab, gemtuzumab ozogamicina, iburitumomab tiuxetano, cetuximab, bevacizumab, capromab pendetida, capromab pendetida indio, pemetrexed dissódico, itrio 90 ibritumab tiuxetan, votumumab, anticorpo humanizado para o receptor IL-β, anticorpo monoclonal humano anti-TA226, anticorpo F(ab') humano GAH, EMD72000, partuzumab, alemtuzumab, anticorpo para o receptor FLt-1 de VEGF, KW-2871, anticorpo humanizado anti-GM2, anticorpo humanizado anti-GD2, KM2760, anticorpo monoclonal anti-receptor-2 TRAIL, anticorpo anti-receptor DR5 TRAIL, TRAIL-RlmAb, anticorpo humanizado anti-HM1.24, anticorpo humanizado FasL, anticorpo monoclonal humanizado anti-CD26, α-galactosilceramida, toxina da difteria modificada com ligação a transferrina, anticorpo monoclonal CD47, anticorpo monoclonal do melanoma anti-humano, HoAKs-1 (anticorpo monoclonal anti-cancro do pulmão) e semelhantes.
Como os inibidores de angiogénese, podem ser mencionados gefitinib (Iressa), talidomida, cetuximab, semaxanib, TSU-68, KRN633, KRN951, marimastat, S-3304, cloridrato de erlotinib, ZD6474, GW572016, S-3304, E7820, SU6668, E7080, NK4, TAS-101, lapatinib, priomastat, RPI-4610, talidomida, WX-UK1, 2-metoxiestradiol, SG-292, FYK-1388 e semelhantes. 51
Como o inibidor da formaçao do tubo intracelular, podem ser mencionados TAC-01, E-7820 e semelhantes.
Como o inibidor da proliferação celular, podem ser mencionados mesilato de imatinib, trastuzumab, rituximab, gemtuzumab, AHM, mubritinib/TAK-165, KW-2871, KM8969, CP-724714 e semelhantes.
Como o regulador do ciclo celular, podem ser mencionados Boltezomib (inibidor da activação do NF-Κβ), inibidor da desacetilase da histona HDAC (FK-228, SAHA, CI-994, LAQ-824, piroxamida, AN-9, PBA, MS-275 e semelhantes), E-7070, flavopiritol, UCN-01, CGP41251, CCI-779, KT5555, HMN-214, Y-27632, vatalanib/PTK-787A, MGCD0130, temsirolirnus, (R)-roscovitine, indisulam e semelhantes.
Como o indutor da apoptose, podem ser mencionados bortezomib, arglabina, R-115777, KW-2401, BMS-214662, tipifarnib, lonafarnib, arglabina, bexaroteno, exisulind, glufosfamida, irofulven, MX-126374, MX-2167, GRN163, GM95, MST-312, (-)-EGCG(Teavigo) e semelhantes.
Como o agente de terapia genética para o cancro, podem ser mencionados A-007, Ad/Q5-H-sDd, apaziquona, AVE-8062, MS-214662, combretastatina A-4, didox, dolastatina-10, vacina de gangliosido, GivaRex, ILX-23-7553, interleucinas, itriglumida, KW-2401, MCC-465, miriplatina, vacina MUC-1, OSI-7904L, factor 4 plaquetário, SR-271425, ZK-230211 e semelhantes.
Como outros agentes antitumorais, podem ser mencionados agentes anticancerigenos, L-asparaginase, tretinoina, levoleucovorina de cálcio, celmoleucina, lllln-pentetreotido, 52 cloridrato do hirato de ibandronato de sódio, cloridrato do ácido aminolevulinico, ucraina, factor de células estaminais, denileucina diftitox, menatetrenona, metoxsaleno, glucuronato de trimetrexato, I0R-R3, everolimus, citoqueratina 19, doxercalciferol, alitretionoina, bexaroteno, verteporfina, sulfato de morfina em libertação controlada, Bacillus Calmette Guerin, acetato de megestrol, menadiona, floxuridina, tirotropina alfa, hexafosfato de inositol, augmerosen, Tio-TEPA, gonadotropina coriónica, dicloridrato de histamina, licopeno, talaporfina de sódio, tasonermina, trióxido de arsénico, cloridrato de levamisole, ácido fólico, teniposido, mebendazole, cloridrato de morfina, Me-éster de ALA, ditioletiona anetol, propionato de testosterona, cloridrato de cinacalcete, ditioletiona anetol, testosterona, mitotano, tiossulfato de sódio, zevalina, bexxar, calcitonina de salmão, novobiocina, aminoglutetimida, cloridrato de eflornitina, lonidamina, amoxnox, pirarubicina, vesnarinona, pamidronato de sódio, clodronato dissódico, mono-hidrato do ácido zoledrónico, cloridrato de ambamustina, ubestatina, hidrato de amifostina, cloridrato de desoxispergualina, pentostatina, bisantreno, peplomicina, iobenguano, amsacrina, trilostano, cloridrato de tramadol, acetato de eliptínio, ladacamicina, bromebrato de sódio, hidrato do dicloridrato de nitracrina, altretamina, OROS-oxiodona, citrato de fentanilo, aspirina, sulfato de morfina AERx, carmustina, cloridrato de metoclopramida, cloridrato de loperamida, nilutamida, polissacárido K, ranimustina, atvogeno, pipobromano, imiquimod (indutores de interferão), cladribina, tibolona, suramina de sódio, leflunomida, fentanilo, acetato de octreotido, inositol, ursodiol, extracto de crisântemo, lentinano, tetranabinex, (agonistas do receptor canabinóide), pegaspargase, triclosano, antigénio carbo-hidrato 19-9, acetato de angiopeptina, 53 fotemustina, nitrato de gálio, trabectebina, raltitrexed, zinostatina estimalamer, hexadecilfosfocolina, tazaroteno, finasterida, clofarabina, temoporfina, SY-801, angiotensina II humana, efaproxiral de sódio, amonafida (fármaco com capacidade de intercalação no ADN), SP-1053C (fármaco com capacidade de intercalação no ADN), antineoplaston AS2-1, fenretinida (retinóides), trabectebina, mamastatina, DOS-47, ECO-04601, timectacina, rhIGFBP-3, carboxiamidotriazole, CoFactor, davanat-1, tariquidar, ONT-093, ácido minobrónico, ácido minodrónico, fumarato de dofequidar (inibidores de MDR-1), tariquidar (inibidores de MDR-1), Davanat-1, ranpirnase, atrasentan, meclinertant, tacedinlina, troxacitabina, DN-101, EB-1627, ACO-04601, MX-116407, STA-4783, Davanat-1, moverastina, cloridrato de mitoxantrona, cloridrato de procarbazina, acetato de octreotida, porfimer de sódio, pentostatina, cladribina, sobuzoxano, tretinoina, aceglatona, mitotano, porfimer de sódio, acetato de eliptinio, AZD6126, tirapazamina, Bay 43-9006, tipifarnib/R115777, midostaurina, BMS-214662, EKB-569, E7107, CBP501, HMN-214, FK-866, WF-536, SU-11248, MKT-077, fenoxodiol, NSC-330507, G-CSF, Edrecolomab (Anticorpos Monoclonais), satumomab, sargramostina (GM-CSF), tamibaroteno (derivado retinóide), trióxido de arsénico, dutasterida, menatetrenona, ZD4054, NIK-333, NS-9, ABT-510, S-2678, metioninase, TAS-105, metastina, TOP-008, NCO-700, BCA e semelhantes.
Como "outros agentes antitumorais" utilizados para a terapia de fármacos múltiplos com o composto da presente invenção, são preferidos um complexo de platina, agente alquilante e antagonista do metabolismo. É possível utilizar 2, 3 ou mais agentes farmacêuticos em combinação, em que a combinação de agentes farmacêuticos tendo diferentes mecanismos de acção é uma das formas de realização preferidas. Além disso, é preferida a 54 selecçao dos agentes farmacêuticos que não tenham efeitos secundários sobreponiveis.
Para uma utilização combinada do composto da presente invenção com "outros agentes antitumorais", estes dois tipos de compostos, ou mais, podem estar contidos na mesma composição. Além disso, uma composição contendo o composto da presente invenção e uma composição contendo "outros agentes antitumorais" pode ser administrada em simultâneo ou sequencialmente.
Quando dois agentes são administrados em simultâneo, "simultâneo" inclui a administração de 2 agentes, com a administração de um agente e, depois, do outro agente, alguns minutos após a primeira administração. Por "sequencialmente" é entendido um intervalo de um dado tempo. Por exemplo, administração do outro agente vários minutos a várias dezenas de minutos após a administração do primeiro agente e estão incluídas a administração do outro agente várias horas a vários dias após a administração do primeiro agente, em que o lapso de tempo não é limitado. Por exemplo, um agente pode ser administrado uma vez por dia e o outro agente pode ser administrado 2 ou 3 vezes por dia, ou um agente pode ser administrado uma vez por semana e o outro agente pode ser administrado uma vez por dia e semelhantes.
Quando o composto da presente invenção é utilizado como um agente antitumoral e quando o composto da presente invenção é utilizado em combinação com "outros agentes antitumorais", podem ser, ainda, adicionadas a radioterapia, a terapia de activação de linfócitos e semelhantes. 55
Alguns exemplos dos Métodos de Produção do composto utilizado para formas de realização da presente invenção são apresentados a seguir. No entanto, os Métodos de Produção do composto da presente invenção não estão limitados a estes exemplos.
Mesmo na ausênsia de descrição nos Métodos de Produção, a produção eficaz pode ser proporcionada por desenhos, tais como introduzir, sempre que necessário, um grupo protector num grupo funcional seguido de desprotecção num passo subsequente; sujeitar um grupo funcional a cada passo como um precursor e converter o grupo num grupo funcional desejado num passo adequado; trocar a ordem dos Métodos de Produção e passos respectivos; e semelhantes. A finalização do tratamento em cada passo pode ser aplicada através de um método típico, em que o isolamento e a purificação são realizados, consoante o necessário, por selecção ou combinação de métodos convencionais, tais como cristalização, recristalização, destilação, partição, cromatografia em sílica gel, HPLC preparativo e semelhantes. 56 Método de produção 1
57 em que Hal é um átomo de halogéneo, tais como um átomo de cloro, átomo de bromo e semelhantes, Rcl, Rc2, Rc3 e Rc4 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio ou o acima definido "grupo alquiloCi-6", R3’ é R3 diferente de um átomo de hidrogénio, Rc5 é um grupo abandonante, tais como um átomo de halogéneo, p-toluenossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo e semelhantes, e os outros símbolos são como acima definidos.
Passo 1 0 composto [3] pode ser obtido por reacção do composto [1] com o composto [2] num solvente, de um modo preferido, sob uma atmosfera de azoto, desde arrefecimento até temperatura ambiente.
Como o solvente, podem ser mencionados solventes de éter, tais como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano (THF) e semelhantes; solventes de hidrocarboneto, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano e semelhantes; e semelhantes.
Passo 2 0 composto [5] pode ser obtido por reacção do composto [3] com o composto [4] num solvente, de um modo preferido, sob uma atmosfera de azoto sob aquecimento. 58
Como o solvente, podem ser mencionados, anidrido acético, cloreto de acetilo, oxicloreto de fósforo e semelhantes.
Passo 3
Aqui, Hal é, de um modo preferido, um átomo de bromo ou átomo de cloro. 0 composto [6] pode ser obtido por reacção do composto [5] com um agente halogenante, tais como oxicloreto de fósforo, N-bromosuccinimida, N-iodosuccinimida e semelhantes, num solvente tal como ácido trifluorometanossulfónico, ácido acético, ácido sulfúrico concentrado, N,N-dimetilformamida (DMF), água e semelhantes, desde temperatura ambiente até sob aquecimento.
Passo 4 0 composto [8] pode ser obtido por reacção do composto [6] com o composto [7] num solvente, sob aquecimento.
Como o solvente, podem ser mencionados solventes de álcool, tais como água contendo metanol ou metanol não aquoso, etanol e semelhantes; solventes de éter, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano (THF) e semelhantes, e semelhantes.
Passo 5 0 composto [10] pode ser obtido por reacçao do composto [8] com o composto [9] num solvente, sob aquecimento. 59
Como o solvente, podem ser mencionados, solventes de éter, tais como, éter difenílico e semelhantes; anidrido acético, cloreto de acetilo e semelhantes.
Passo 6 0 composto [11] pode ser obtido pela indrodução de um grupo abandonante no composto [10], através de um método convencional.
Por exemplo, o composto [11] pode ser obtido por reacção do composto [10] com cloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, anidrido trifluorometanossulfónico e semelhantes, na presença de uma base, tal como cloridrato de trimetilamina, trietilamina, piridina e semelhantes, como necessário, num solvente.
Como o solvente, podem ser mencionados, acetonitrilo; solventes de éter, tais como tetra-hidrofurano e semelhantes; solventes de halogéneo, tais como diclorometano e semelhantes, e semelhantes.
Passo 7 O composto [I—1—1] pode ser obtido por reacção do composto [11] com o composto [12], sob aquecimento como necessário, num solvente.
Como o solvente, podem ser mencionados N,N-dimetilacetamida, clorofórmio e semelhantes.
Para melhorar a eficácia da reacção, pode ser adicionado 2,6-lutidina. 60 Método de produção 1-1 61
em que cada símbolo é como acima definido. 62
Passo 1 0 composto [14] pode ser obtido por reacção do composto [1] com o composto [13], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 1.
Passo 2 0 composto [15] pode ser obtido por reacção do composto [14] com o composto [4], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 2.
Passo 3 0 composto [16] pode ser obtido por reacção do composto [15], do mesmo modo como no Método de Produção 1,
Passo 3.
Passo 4 0 composto [17] pode ser obtido por reacção do composto [16] com o composto [7], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 4. 63
Passo 5 0 composto [18] pode ser obtido por reacção do composto [17] com o composto [9], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 5.
Passo 6 0 composto [19] pode ser obtido por reacção do composto Passo 6. [18] do mesmo modo como no Método de Produção 1,
Passo 7 0 composto [20] pode ser obtido por redução do composto [19] através de um método convencional, tal como redução com zinco ou ferro em condições neutras ou alcalinas; ferro e ácido; estanho ou cloreto de estanho (II) e ácido cloridrico concentrado; sulfureto alcalino; sulfidrato alcalino e semelhantes, ou hidrogenação sob atmosfera de hidrogénio e semelhantes.
Por exemplo, o composto [20] pode ser obtido pela adição de ácido acético e pó de zinco ao composto [19], sob arrefecimento, para permitir a reacção à temperatura ambiente. Alternativamente, o composto [20] pode ser obtido pela adição de paládio-carbono a uma solução do composto [19] num solvente misto de THF e metanol, sob atmosfera de hidrogénio, para permitir a reacção à temperatura ambiente.
Passo δ 0 composto [1-1-2] pode ser obtido por reacção do composto [20] com o composto [12], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 7.
Passo 9 reacção do solvente, na piridina e O composto [21] pode ser obtido por composto [20] com cloreto de metanossulfonilo num presença de uma base, tais como trietilamina, semelhantes, sob arrefecimento.
Como solvente, podem ser mencionados acetonitrilo; solventes de éter, tal como tetra-hidrofurano e semelhantes; solventes de halogéneo, tal como diclorometano e semelhantes, e semelhantes.
Passo 10 O composto [1-1-3] pode ser obtido por reacção do composto [21] com o composto [12], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 7. 65 Método de Produção 2
em que Rc6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, SRc7 (Rc7 é alquilo inferior, tais como metilo, etilo e semelhantes ou benzilo) é um grupo abandonante e outros símbolos são como acima definido.
Passo 1 0 composto [24] pode ser obtido por reacção do composto [22] obtido do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 1 a Passo 4, com o composto [23]. 66
Passo 2 0 composto [25] pode ser obtido por ciclização do composto [24] , através de um método convencional. Por exemplo, o composto [25] pode ser obtido por agitação do composto [24] num solvente tal como N,N-dimetilformamida e semelhantes, na presença de trietilamina à temperatura ambiente.
Passo 3 0 composto [26] pode ser obtido por reacção do composto [25] com halogeneto de alquilo inferior ou halogeneto de benzilo, na presença de uma base.
Como a base, podem ser mencionados carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e semelhantes, sendo preferido o carbonato de potássio.
Como o halogeneto de alquilo inferior podem ser mencionados, iodeto de metilo, iodeto de etilo, iodeto de benzilo e semelhantes, sendo preferido o iodeto de metilo.
Passo 4 0 composto [1-2] pode ser obtido por reacção do composto [26] com o composto [12], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 7. 67 Método de Produção 3
68 em que R4’ é R4 diferente de um átomo de hidrogénio e os outros símbolos são como acima definidos.
Passo 1 0 composto [28] pode ser obtido por reacção do composto [1] com o composto [27], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 1.
Passo 2 0 composto [29] pode ser obtido por reacção do composto [28] com o composto [4], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 2.
Passo 3 0 composto [30] pode ser obtido por reacção do composto [29] do mesmo modo como no Método de Produção 1,
Passo 3.
Passo 4 O composto [32] pode ser obtido por reacção do composto [30] com o composto [31], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 4. 69
Passo 5 0 composto [34] pode ser obtido por reacção do composto [32] com o composto [33], do mesmo modo como no Método de
Produção 1, Passo 5.
Passo 6 0 composto [35] pode ser obtido por reacção do composto [34], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 6.
Passo 7 0 composto [37] pode ser obtido por reacção do composto [35] com o composto [36], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 7.
Passo 8 0 composto [1-3-1] pode ser obtido por agitação do composto [37] num solvente, na presença de uma base, desde a temperatura ambiente até sob refluxo.
Como a base, podem ser mencionados carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio e semelhantes, sendo preferidos o carbonato de potássio e o metóxido de sódio. 70
Como o solvente, podem ser mencionados solventes de álcool, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e semelhantes; solventes mistos destes solventes e solventes de amida, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes, solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes, ou solventes de éter, tais como tetra-hidrofurano (THF) e semelhantes, e semelhantes. 71 Método de Produção 4-1
72 em que cada símbolo é como acima definido.
Passo 1 0 composto [3] pode ser obtido por reacção do composto [36] com carbonildiimidazole num solvente, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina e outras semelhantes, sob atmosfera de azoto ou árgon, desde o arrefecimento até à temperatura ambiente, e de seguida colocado em reacção com o composto [1].
Como o solvente, podem ser mencionados N,N—dimetilformamida, clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano e semelhantes.
Passo 2 0 composto [39] pode ser obtido por acilação do composto [3] com o composto [38], de um modo preferido, sob uma atmosfera de azoto através de um método convencional.
Por exemplo, quando Rcl é hidrogénio, o composto [38] pode ser condensado com o composto [3], utilizando anidrido acético, cloreto de acetilo, cloreto de pivaloílo, cloreto de metanossulfonilo e semelhantes, particularmente cloreto de metanossulfonilo, num solvente tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes. 73
Passo 3 0 composto [40] pode ser obtido por reacção do composto [39] num solvente, na presença de uma base, desde a temperatura ambiente até temperatura de aquecimento.
Como o solvente, podem ser mencionados, água, etanol-água, tetra-hidrofurano-água e semelhantes, sendo preferida a água.
Como a base, podem ser mencionadas carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e semelhantes, sendo preferido o hidróxido de sódio.
Passo 4 O composto [41] pode ser obtido por reacção do composto [40] com N,N-dimetilformamida dimetilacetal, num solvente de N,N-dimetilformamida, de um modo preferido, sob uma atmosfera de azoto.
Passo 5 0 composto [42] pode ser obtido por redução do composto [41], através de um método convencional.
Por exemplo, o composto [42] pode ser obtido por tratamento com um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e semelhantes num solvente de álcool tais como metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol e 74 semelhantes, ou um seu solvente misto, sob uma atmosfera de azoto.
Passo 6 0 composto [43] pode ser obtido por reacção do composto [42] com o composto [9], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 5.
Passo 7 0 composto [44] pode ser obtido por reacção do composto [43] do mesmo modo como no Método de Produção 1,
Passo 6.
Passo 8 0 composto [1-1-4] pode ser obtido por reacção do composto [44] com o composto [12] do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 7. 75 Método de Produção 4-2
em que cada símbolo é como acima definido. 76
Passo 1 0 composto [28] pode ser obtido por reacçao do composto [45] com o composto [1], do mesmo modo como no Método de Produção 4-1, Passo 1.
Passo 2 0 composto [46] pode ser obtido por reacção do composto [28] com o composto [38], do mesmo modo como no Método de Produção 4-1, Passo 2.
Passo 3 0 composto [47] pode ser obtido por reacção do composto [46] do mesmo modo como no Método de Produção 4-1, Passo 3.
Passo 4 0 composto [48] pode ser obtido por reacção do composto [47] do mesmo modo como no Método de Produção 4-1, Passo 4.
Passo 5 0 composto [49] pode ser obtido por reacçao do composto [48] do mesmo modo como no Método de Produção 4-1, Passo 5. 77
Passo 6 0 composto [50] pode ser obtido por reacção do composto [49] com o composto [33], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 5.
Passo 7 O composto [51] pode ser obtido por reacção do composto [50] do mesmo modo como no Método de Produção 1,
Passo 6.
Passo 8 O composto [52] pode ser obtido por reacção do composto [51] com o composto [36], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 7.
Passo 9 O composto [1-3-2] pode ser obtido por reacção do composto [52] do mesmo modo como no Método de Produção 3,
Passo 8. 78 Método de Produção 4-3
79
em que Rc7 é um átomo de halogéneo, tais como um átomo de bromo, átomo de cloro e semelhantes, ou um grupo hidroxilo e os outros símbolos são como acima definidos.
Passo 1 0 composto [53] pode ser obtido por reacção do composto [45] com carbonildiimidazole, num solvente, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina e outras semelhantes, sob uma atmosfera de azoto ou árgon, desde o arrefecimento até à temperatura ambiente, e, de seguida, colocada em reacção com amónia.
Como o solvente, podem ser mencionados N,N-dimetilformamida, clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano e semelhantes. 80
Passo 2 0 composto [54] pode ser obtido por reacção do composto [53] com o composto [38], do mesmo modo como no Método de Produção 4-1, Passo 2.
Passo 3 0 composto [55] pode ser obtido por reacçao do composto Passo 3. [54] do mesmo modo como no Método de Produção 4-1,
Passo 4 0 composto [56] pode ser obtido por reacçao do composto [55] do mesmo modo como no Método de Produção 4-1,
Passo 4.
Passo 5 0 composto [57] pode ser obtido pela introdução de um grupo protector no composto [56], através de um método convencional.
Passo 6 0 composto [58] composto [57] do mesmo Passo 5. pode ser obtido modo como no Método por reacçao do de Produção 4-1, 81
Passo 7 0 composto [59] pode ser obtido por reacção do composto [58] com o composto [33], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 5.
Passo 8 0 composto [60] pode ser obtido por reacção do composto [59] do mesmo modo como no Método de Produção 1,
Passo 6.
Passo 9 O composto [61] pode ser obtido por reacção do composto [60] com o composto [36], do mesmo modo como no Método de Produção 1, Passo 7.
Passo 10 0 composto [62] pode ser obtido por reacçao do composto Passo 8. [61] do mesmo modo como no Método de Produção 3,
Passo 11 O composto [63] pode ser obtido por desproteção do composto [62], através de um método convencional. 82
Passo 12 0 composto [1-3-3] pode ser obtido por reacção do composto [63] com o composto [64], através de um método convencional.
Por exemplo, quando Rc7 é um grupo hidroxilo, o composto [63] é colocado em reacção com um agente de condensação, tais como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo e semelhantes, e trifenilfosfina, num solvente, tais como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tetra-hidrofurano e semelhantes, sob uma atmosfera de azoto ou árgon, de acordo com a reacção de Mitsunobu.
Exemplos Exemplo 1-1 Síntese de N-{3-[5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3- ciclopropi1-8-meti1-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidin-l-il]fenil}-metanossulfonamida
Passo 1. Síntese de l-ciclopropil-3-(nitrofenil)ureia
(9 g) em adicionado A uma solução de ciclopropilamina 1 tetra-hidrofurano (250 mL) foi 83 3-nitrofenilisocianato 2 (25 g) , em pequenas porções, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 precipitado sólido da mistura reaccional foi filtrado por sucção, lavado com acetato de etilo e seco, para se obter l-ciclopropil-3-(nitrofenil)ureia 3 (33 g, 99%) como um sólido amarelo.
Passo 2. Síntese da l-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)-pirimidina-2,4,6-triona
A l-ciclopropil-3-(nitrofenil)ureia 3 (33 g), obtida no
Passo 1, foi adicionado anidrido acético (99 mL) e ácido malónico 4 (17 g) e a mistura foi agitada sob aquecimento a 110 °C, durante 4 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado clorofórmio ao resíduo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. O material insolúvel em clorofórmio foi filtrado por sucção e seco, para se obter l-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)pirimidina-2,4,6-triona 5 (28 g, 65%), como um sólido castanho. 84
Passo 3. Síntese de 6-cloro-3-ciclopropil-l-(3-nitrofenil)- lH-pirimidina-2,4-diona
A l-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)pirimidina-2,4,6-triona 5 (28 g), obtida no Passo 2, foi adicionado água (3 mL), foi adicionado oxicloreto de fósforo (72 mL), gota a gota, em pequenas porções, com agitação e a mistura foi agitada, com aquecimento a 110 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi vertida para água gelada, em pequenas porções, e o sólido precipitado foi filtrado por sucção. O filtrado foi dissolvido em clorofórmio (300 mL), lavado com água (30 mL) e solução salina saturada (30 mL) , a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (clorofórmio:acetona = 9:1), para se obter uma mistura 2:1 (10 g, 34%) de 6-cloro-3-ciclopropil-l-(3-nitrofenil)-1H-pirimidina-2,4-diona 6 e 4-cloro-3-ciclopropil-l-(3-nitrofenil)-lH-pirimidina-2,6-diona 7, como um sólido branco. 85
Passo 4. Síntese de 3-ciclopropil-6-metilamino-l-(3 nitrofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona
A uma mistura (30 g) de 6-cloro-3-ciclopropil-l-(3-nitrofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona 6 e 4-cloro-3-ciclopropil-l- (3-nitrofenil)- lH-pirimidina-2, 6-diona 7, obtidas no Passo 3, fori adicionado etanol (300 mL) e uma solução (150 mL) de metilamina em metanol a 40 %, a mistura foi agitada com aquecimento a 80 °C, durante 4,5 h, arrefecida com gelo e o precipitado sólido foi filtrado por sucção. O resíduo foi lavado com água (1 litro) e seco, para se obter 3-ciclopropil-6-metilamino-1-(3-nitrofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona 8 (16 g, 55%), como um sólido branco. 86
Passo 5. Síntese de 3-ciclopropil-5-hidroxi-8-metil-l-(3-nitrofenil)-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
f
pirimidina-2,4-diona 8 (16 g) , obtida no Passo 4, foi adicionado éter difenílico (160 mL) e malonato dietílico 9 (40 mL) e a mistura foi agitada, sob aquecimento a 230 °C, durante 11 h enquanto o etanol resultante era evaporado. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna (clorofórmio^clorofórmio:acetona-9:1) , para se obter 3-ciclopropil-5-hidroxi-8-metil-1-(3-nitrofenil)-1H,8H- pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona óleo espumoso castanho. 10 (10 g, 51%), como um 87
Passo 6. Síntese do éster 3-ciclopropil-8-metil-l-(3-nitrofenil)-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido tolueno-4-sulfónico
A 3-ciclopropil-5-hidroxi-8-metil-l-(3-nitrofenil)-1H,8H- pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 10 (18 g), obtida no
Passo 5, foi adicionado acetonitrilo (180 mL) , cloreto de tosilo 11 (11 g) e trietilamina (8 mL) e a mistura foi agitada, com aquecimento sob refluxo a 110 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (100 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com clorofórmio (800 mL). A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de clorofórmio: éter dietílico = 1:5, para se obter o éster do 3-ciclopropil-8-metil-l-(3-nitrofenil)-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido tolueno-4-sulfónico 12 (21 g, 82%), como um sólido branco.
Passo 7. Síntese do éster 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-8-metil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ílico do ácido tolueno-4-sulfónico
A uma suspensão do éster 3-ciclopropil-8-metil-1-(3-nitrofenil)-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3— d]pirimidin-5-ίlico do ácido tolueno-4-sulfónico 12 (21 g), obtida no Passo 6, em tetra-hidrofurano, foi adicionado cloreto estanoso di-hidratado (45 g) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi alcalinizada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, foi removido um produto inorgânico insolúvel por sucção, utilizando celite como um ajudante de filtração e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (clorofórmio:acetona = 9:1), para se obter o éster 1-(3-aminofe-nil)-3-ciclopropil-8-metil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido tolueno-4-sulfónico 13 (15 g, 74%), como um sólido branco. 89
Passo 8. Síntese do éster 3-ciclopropil-l-(3-metanossulfonilaminofenil)-8-metil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido tolueno-4-sulfónico
Ao éster 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido tolueno-4-sulfónico 13 (5 g), obtido no Passo 7, foi adicionado piridina (40 mL) , foi adicionado, gota a gota, uma solução de cloreto de metanossulf onilo 14 (0,9 mL) em clorofórmio (10 mL) , com agitação, sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 3 h, num banho de gelo. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionado ácido clorídrico a 2 N e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em éter dietílico:hexano =1:1 e filtrado por sucção, para se obter o éster 3-ciclopropil-l-(3-metanossulfonilaminofenil)-8-metil- 2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2.3-d]pirimidin-5-ílico do ácido tolueno-4-sulfónico 15 (5,5 g, 95%), como um sólido branco. 90
Passo 9. Síntese de N-{3-[5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3-ciclopropil-8-metil-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidin-l-il]fenil}-metanossulfonamida.
Ao éster 3-ciclopropil-l-(3-metanossulfonilaminofenil)-8-metil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ílico do ácido tolueno-4-sulfónico 15 (3,5 g), obtido no Passo 8, foi adicionado 2-fluoro-4-bromoanilina 16 (23 g) e a mistura foi agitada, sob aquecimento a 135 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna (clorofórmio:acetona = 9:1), para se obter N-{3-[5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3-ciclopropil-8-metil-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidin-l-il]fenil}-metanossulfonamida 17 (3,0 g, 83%), como um sólido branco. MS ESI m/e : 590, 59 2 (M+H), 588, . 590 (M -H ) · RMN de (DMSO- -d6, 300 MHz ) δ 0, 71- -o, 79 (m, 2H) , 0,99 -1,08 (m, 2H) , 2 , 66 (s, ih; i , 3,02 (s, 1H) r 5, 36 (s, 1H) , 7, 13 (d, J = 9,0 Hz , 1H) , 7, 24-7,30 (m, 2H) , 7, 43 -7,54 (m, 3H) , 7, 74 (d, J = 9,0 Hz , 1H), 10 ,00 (brs, 1H) , 10, . 53 (brs, 1H). 91
Exemplos 1-2 a 1-343
Do mesmo modo como no Exemplo 1-1, foram obtidos os compostos dos Exemplos 1-2 a 1-343. As suas fórmulas estruturais estão apresentadas nas Tabelas 1-1 a 1-58 com o Exemplo 1-1.
Tabela 1-1
92 (continuação)
Tabela 1-2
93 (continuação)
Tabela 1-3
94 (continuação)
95
Tabela 1-4
96
Tabela 1-5
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-25 1-26 CIN%^sv^CI ^ tVS 0 ^ 1-27 o ^ 1-28 1-29 ^ xno © J#T Cj ^ 1-30 i^J Jv k 97
Tabela 1-6
98
Tabela 1-7
99
Tabela 1-8
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-43 jCcc ÍT ΤΓ » 'B Λ ^ 1-44 aAA. 1-45 0 Cj ^ 1-46 HG1 ifl ^ 1-47 s Wx kJ 1-48 ry jYl 100
Tabela 1-9
101
Tabela 1-10
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-55 ifS ^ J-| «I 1-56 α C^l ^0¾ 1-57 0 jU e ht5^ O^N^-^O 1-58 XXI H^Cí^s^J CHg Ws 1-59 ^ x> 1-60 X M r^il 102
Tabela 1-11
103
Tabela 1-12
104
Tabela 1-13
105
Tabela 1-14
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-79 I^S ^ F 1-80 OvJkJL ΛΛΛ a^N ar^o 1-81 m^ o % 1-82 ..xr ^,AÀ λλΛ 0 ^ Sl^ ^0 1-83 1-84 **γθ« A ^ 106
Tabela 1-15
107
Tabela 1-16
108
Tabela 1-17
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-97 F* 0 ¥/s] il CK, 1-98 À * 1-99 f» ^ ifS 0^'íT CH, 1-100 fY*' i 1-101 >X^C1 o /\ Jí I γν, 0ÍÍ^I('VT1'UJ Fbr^A «. L.J 1-102 a o Δ I I ^VVS JL .A* ΊΓ ψ-Q 109
Tabela 1-18
110
Tabela 1-19
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-109 0 111 1-110 QL fY"^ | ,λΑ,Λ, 1-111 . jCr ΛΑΛ 0*^ΊΓ r^Q 1-112 fi a o ΧΛλ 0¾ 1-113 A Q HB'·^^^8 1 vx >4v Ν γ ^ F-A| «, 1-114 p. λ o ητ5^ iSrS ιΓγγιι F-VjA «> 111
Tabela 1-20
112
Tabela 1-21
Tabela 1-22 113
114
Tabela 1-23
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-133 rY ^ λ fj; jjy ^ 1-134 A 0 k A ^ kA 1-135 A 1 A *' ^nrlíí A. A 1-136 H ArA y\ I Hf HCI A JL JL o^ r VN A 1-137 H W1 À «* 1-138 <m, * o A k 115
Tabela 1-24
116
Tabela 1-25
117
Tabela 1-26
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-151 a 0 Jx 1-152 1ΛΛ 0^ ΊΓ TI ^0 1-153 f> JL T 1 0 HT Jk ^ 1-154 j^Ny, y ^\ J GHs \Al CHa CHs 1-155 Ô /\ II i HSÍ 111 o's?^ii^Nnh^x> Jx CH| 1-156 Xll^ O^lí l^Ô 118
Tabela 1-27
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-157 ΛΛλ 1-158 ^ΧλΛ> ÍT>' k 1-159 ΗΙί^^^^δΓ 0<íC||dí^x0 m *Ψ ΥΊ - 1-160 ,«V m A S ΗΝ''^-''"^** àk 1-161 a 0 ^y k 1-162 D^^N^ÍJ-^O :C^3 119
Tabela 1-28
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-163 A M HÍT JL JL Dl Ν"ΐίΙ A «Hl 1-164 0 A jSF 1Γ^^ΊΓ% 1-165 H qAAAo ^J\ % u 1-166 vyJ ai H,C Jj ’ 1-167 ^-CHI »ΛλΛ(! A ^ 1-168 A 8 "fT A AA F XXL k 1¾¾¾^ 120
Tabela 1-29
Ex. N° fórmula estrutural Εχ. Ν° fórmula estrutural 1-169 O Λ | ΛΛλ tr r u^Q 1-170 ΰ ιι fy*p * ο ^«^SrS ϊ I 1 λ * 1-171 Λ 0 ΒΓγ α,λλ ϊ Η || | f^S *** 1-172 * 0 1-173 δ^ιττ ι 1-174 Λ ο 1 "'^ΙΙί 121
Tabela 1-30
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-175 JSv a ® 1-176 « 0 ΗΤ'ηρ Jt A C| 1Γ ]j ^5] 1-177 , ο ΊΜ, ΛΛΛ tr M lá 1-178 t Λ 11/ ^ =¾ 1-179 a o m ca A 1 1 ^lil (A k 1-180 * o % 122
Tabela 1-31
123
Tabela 1-32
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-187 - 0 m: * £ «* 1-188 ^y* A ô 1_1 f C^ji OH 1-189 . 0 ^ :Lf J_ CH, 1-190 A 0 HT55^ 0'Í^«'^VN'^0 1-191 fAi ^ 1-192 Ψ, rr^ * g i Ti ó" 124
Tabela 1-33
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-193 λ 0 h/V ff' ηρ 65^Ν''τΓ%0 1-194 z\ θ m^x^Br 0 ^ 1-195 * Ô Js J 1-196 B r ο T 11 1 J^ <k 1-197 fh λ ° \AA .JL* ,JLJv 0 Ί» Ί*^ Js. gh* fj) 1-198 Λ G |«^Y J-L^L OH r || Jx CH, kY 125
Tabela 1-34
126
Tabela 1-35
127
Tabela 1-36
128
Tabela 1-37
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-217 no 0^0 mi * f m % 1-218 rr . o H&r^p o<!^birvi«''u) iX% ^ 1-219 » o «τ'γ VvS F 111 ΟΤΤΙ'ΤΙ''^» O-vl 1-220 o A^JJÍ í XXI 0<^N N'^'0 JX «·, OH 1-221 Ô δα J1 I ^ líl 1-222 * § ΗΪΓ5*^ Jy «i
Tabela 1-38 129
Tabela 1-39 130
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-229 1-230 Λ o 111 Ο^^ΤΒ'^Ο [Λ Ή 1-231 !^Y^> A o m & 1 I 1-232 * 0 XXI γπι ^ r^o 1-233 |A * ΓΛ 1-234 * Q HH^V^ f 6¾
Tabela 1-40 131 Εχ. Ν° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-235 * a 1-236 0 1-237 rr^ a o H|^y “VVS i I L α^ιΓ π'^ο 1 1 Lj3 ^ 1-238 oA^X^X,, 0 1-239 1-240 Λ o m<Y Λ,ΑΛ r n sl 1 A, k 132
Tabela 1-41
Tabela 1-42 133
Tabela 1-43 134 Εχ. Ν° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-253 a 0 -A. ^ k 1-254 Δ^ JLa^ f 1-255 a q HrV^ JljL f -r || Ml ^ O Vmm/M 1-256 \ F ay^V o í f a R H1 XXX oAr f D *** 1-257 . O O^N Λ „ An V 1 H,C^NA^ * H 1-258 Cj "** 135
Tabela 1-44
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-259 A I líl A. «V e* JLJ V"0 1-260 ^χχϊ ill tf^Tr ir% A, % UL a H w 1-261 Ο ΗΝ*^γ^ οΛ(Λι\ <k 1-262 ^s^ir A 1 fV líl Λ c% 3 H 0 1-263 A 1 li IlX 0 ΑΛ H 1-264 nr S\y fS ^ 136
Tabela 1-45
137
Tabela 1-46
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-271 Λ 0 F j^ X, ct^ n r A I H H 0 ¾ 1-272 ^γΒΓ Λ t "fi VAf o<5^Ny^'rS:ío iA ^ n H “Ih, 1-273 f F Λ 0 /\ II 1 i iíl O ^ 1-274 Δ.ιχ9Γ r || ^1 CH* r * * H 0 1-275 . o ter^^y \M F ΛΛΛ <r r r ^*0 1 1-276 CXv* ^ lí *' 1 & 138
Tabela 1-47
139
Tabela 1-48
140
Tabela 1-49
141
Tabela 1-50
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-295 A 8 "ΤΤ b'"\, I JL f r ^ 11 L Jk ^ 1 » 0 1-296 ✓γΝ* A S χΥ ^ líl íA % Qlí 1-297 e^T' A o Δ JL JL f H 3 1-298 A JL 1 ^Λρΐ A K, 19 K '0 1-299 « 8 1-300 Λ o nr^''^ Jx 0¾ 142
Tabela 1-51
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-301 F λ Q w fl* n 1-302 A 1 Ιλλ A % h H o ’ 1-303 jy 0 F A ^ H 1-304 ^YSr x | A. % Π ys^ JA. s M^CH. HO ’ 1-305 rr* ilíY J 1 i Λ Η 1-306 rr A JL X. Ai °% H í «** 143
Tabela 1-52
144
Tabela 1-53
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-313 Λ | r y Js. <st MtH % jTji '* 0 H 1-314 ti e ri 1-315 rrBr A 0 / \ J1 I p CH3 //\V 0 0 1-316 * 0 Wl^^f Οτ^Μ'^Η^^Ο */V 0 õ 1-317 ^ J3r Vw erH'/yTi A kAsrO tj \V 0 0 1-318 fYfBr A ^ K tf <> 0 0 145
Tabela 1-54
146
Tabela 1-55
147
Tabela 1-56
148
Tabela 1-57
149
Tabela 1-58
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 1-339 Va! Ο^Η'^'Κ'^Ο A H 0 tj 1-340 fY* A 0 IW^Y \À1 CH3 0"^Ν· A A II η o ^ 1-341 Λ P s A ^ 1-342 ΡγγΝ/ . o Hr5^ AS A A H 1-343 a Õ ^‘X. li jJv :F 0'!!Tl'^N'^Utl A ^ 150
Exemplo 2-1 Síntese de 5-(4-cloro-fenilamino)-8-metil-l,3-difenil- 1H,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4, 7-triona
Passo 1. Síntese de 1,3-difenil-pirimidina-2,4,6-triona
Foi adicionado anidrido acético (290 mL) a 1,3-difenilureia 18 (148 g) , foi adicionado, sob uma atmosfera de azoto, ácido malónico 4 (81,6 g) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 3 h. A mistura foi agitada a 100 °C durante 1,5 h e deixada arrefecer à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado etanol (500 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada a 90 °C. Quando a mistura foi arrefecida a 40 °C, os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com etanol e secos, para se obter 1,3-difenil-pirimidina-2,4,6-triona 19 (78,0 g, rendimento de 40%). 151
Passo 2. Síntese de 6-cloro-l,3-difenil-lH-pirimidina-2,4- diona
Foi adicionada água (16 mL) à 1,3-difenil-pirimidina-2,4,6-triona 19 (78,0 g) obtida no Passo 1. Foi adicionado, gota a gota, oxicloreto de fósforo (422 mL), sob agitação, à temperatura ambiente, ao longo de 50 min. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada sob aquecimento a 110 °C durante 3 h. Após ter ficado a arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi adicionada a água gelada em pequenas porções e a mistura foi agitada à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna (hexano: acetato de etilo = 2:1-.3:2), para se obter o 6-cloro-l,3-difenil-lH-pirimidina-2,4-diona 20 (61,5 g, rendimento de 74%) como cristais amarelo claro. 152
Passo 3. Síntese de 6-metilamino-l,3-difenil-lH-pirimidina 2,4-diona
Do mesmo modo como no Passo 4 do Exemplo 1-1 e utilizando 6-cloro-l,3-difenil-lH-pirimidina-2,4-diona 20 (5,0 g) , obtida no Passo 2, etanol (25 mL) e uma solução (21,7 mL) de metilamina em metanol a 40%, foi obtida a 6-metilamino-l, 3-difenil-lH-pirimidina-2,4-diona 21 (4,42 g, rendimento de 90%) como cristais incolores.
Passo 4. Síntese de carbamato de (6-metilamino-2,4-dioxo-1,3-difeni1-1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-tiocarbonil)etilo
A (1,18 g) 6-metilamino-l,3-difenil-lH-pirimidina-2, 4-diona 21 obtida no Passo 3, foi adicionado N,N-dimetilformamida 153 (5,9 mL) , foi adicionado formato de isotiocianato de etilo 22 (0,52 mL) , sob uma atmosfera de azoto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada água (30 mL) à mistura reaccional e os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com água, para se obter o carbamato de (6-metilamino-2,4-dioxo-l,3-difenil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-tiocarbonil)-etilo 23 (1,68 g) bruto, como cristais amarelo claro, os quais foram utilizado para o passo seguinte sem purificação.
Passo 5. Síntese de 5-mercapto-8-metil-1,3-difenil-ΙΗ,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4,7-triona
23 24
Ao carbamato de (6-metilamino-2,4-dioxo-l,3-difenil 1,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina-5-tiocarbonil)-etilo 23 (1,58 g) em bruto, obtido no Passo 4, foi adicionado N,N-dimetilformamida (8,4 mL), foi adicionado trietilamina (0,63 mL) , sob uma atmosfera de azoto, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada água (25 mL) , a mistura foi agitada, foi adicionado ácido clorídrico a 1 N (5,0 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos, para se obter a 5-mercapto-8-metil-1,3-difenil-ΙΗ,8H- 154 pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4,7-triona 24 (1,53 g, excesso de peso) em bruto, como cristais amarelos, os quais foram utilizados para o passo seguinte sem purificação.
Passo 6. Síntese de 8-metil-5-metilsulfanil-1,3-difenil-1H,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4, 7-triona
À 5-mercapto-8-metil-l,3-difenil-ΙΗ,8H-pirimido[4,5- d]pirimidina-2,4,7-triona 24 (100 mg) em bruto, obtida no Passo 5, foi adicionada N,N-dimetilformamida (0,5 mL). Foram sucessivamente adicionados, carbonato de potássio (44 mg) e iodeto de metilo 25 (20 pL) , sob uma atmofera de azoto e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água, uma solução salina saturada e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1-3:1), para se obter a 8-metil-5-metilsulfanil-1,3-difenil-ΙΗ,8H-pirimido[4,5— d]pirimidina-2,4, 7-triona 26 (91 mg, rendimento de 89%), como cristais castanhos. 155
Passo 7. Síntese de 5-(4-cloro-fenilamino)-8-metil-l,3 difenil-lH,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4,7-triona
À 8-metil-5-metilsulfanil-1,3-difenil-ΙΗ,8H-pirimido[4,5-d] pirimidina-2, 4, 7-triona 26 (149 mg), obtida no Passo 6, foi adicionado tolueno (2 mL), foi adicionada 4-cloroanilina 27 (97 mg) e a mistura foi agitada, sob refluxo, durante 3,5 h. Após ter sido deixada arrefecer à temperatura ambiente, foi adicionado éter dietílico. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com éter dietílico e secos, para se obter a 5-(4-cloro-fenilamino)-8-metil-l,3-difenil-ΙΗ,8H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4,7-triona 28 (94 mg, rendimento de 53%), como cristais incolores. MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,68 (s, 3H) , 7, 34-7,39 (m, 2H) , 7,41-7,61 (m, 10H) , 7, 80-7, 87 (m, 2H) , 11,34 (s, 1H) .
Exemplo 2-2
Os compostos do Exemplo 2-2 foram obtidos do mesmo modo como no Exemplo 2-1. As suas fórmulas estruturais são apresentadas na Tabela 2-1 com o Exemplo 2-1. 156
Tabela 2-1
Exemplo 3-1 Síntese de 5-(4-bromo-fenilamino)-3-ciclopropil-6,8-dimeti1-1-fenilamino-1H,6H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4, 7-triona
Passo. 1 Síntese de 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-ureia
1
Foi adicionado tetra-hidrofurano (80 mL) , sob uma atmofera de azoto, ao isocianato de 4-bromofenilo 30 (10,0 g) e foi 157 adicionada uma solução de ciclopropilamina 1 (3,17 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) , gota a gota, com agitação sob arrefecimento em gelo. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado éter dietilico-hexano [1:1 (razão por volume), 100 mL] ao resíduo e, após agitação, os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-ureia 31 (12,9 g, excesso) como cristais incolores, os quais foram utilizado para o passo seguinte sem purificação.
Passo 2. Síntese de 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-pirimidina-2,4,6-triona
À 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-ureia 31 (12,9 g) , obtida no Passo 1, foi adicionado anidrido acético (25,8 mL), foi adicionado ácido malónico 4 (5,79 g) , sob uma atmosfera de azoto e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado éter dietílico-etanol [4:1 (razão por volume), 100 mL] ao resíduo e, após agitação, os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a 1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil- 158 como pirimidina-2,4,6-triona 32 (11,9 g, rendimento de 73%), cristais amarelo claro.
Passo 3.Síntese de 1-(4-bromo-fenil)-6-cloro-3-ciclopropil-lH-pirimidina-2,4-diona
A 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-pirimidina-2,4,6-triona 32 (11,8 g), obtida no Passo 2, foi adicionada água (1,31 mL) e foi adicionado oxicloreto de fósforo (17,0 mL) , gota a gota, com agitação, à temperatura ambiente. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada a 110 °C durante 3 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi adicionada a água gelada, em pequenas porções, e a mistura foi agitada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio anidro foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etilo = 2:1-clorofórmio:acetona = 30:1), para se obter uma mistura 1:1,4 (11,6 g, rendimento de 93%) de 1-(4-bromo-fenil)-6-cloro-3-ciclopropil-lH-pirimidina-2,4-diona 33 e 3-(4-bromo- 159 fenil)-6-cloro-l-ciclopropil-lH-pirimidina-2, 4-diona 34, como um óleo espumoso amarelo claro.
Passo 4. Síntese de 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona
Foi obtida uma mistura 1:1,3 (5,34 g, rendimento de 78%) de 1- ( 4-bromo-fenil)-3-ciclopropi1-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 35 e 3-(4-bromo-fenil)-l-ciclopropil-6-metilamino-lH- pirimidina-2,4-diona 36, como cristais incolores, do mesmo modo como a síntese do composto 8 e utilizando uma mistura 1:1,4 (7,00 g) de 1-(4-bromo-fenil)-6-cloro-3-ciclopropil-lH- pirimidina-2,4-diona 33 e 3-(4-bromo-fenil)-6-cloro-l- ciclopropil-lH-pirimidina-2,4,-diona 34, obtida no Passo 3, etanol (20,9 mL) e uma solução (10,5 mL) de metilamina em metanol a 40%. 160
Passo 5. Síntese de 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-5-hidroxi-6,8-dimetil-ΙΗ,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
1-(4-Bromo-fenil)-3-ciclopropil-5-hidroxi-6,8-dimetil-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 38 (0,40 g, rendimento de 32%) foi obtida, como cristais amarelo claro, do mesmo modo como no Passo 5 do Exemplo 1-1 e utilizando uma mistura 1:1,3 (1,00 g) de 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-6- metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 35 e 3-(4-bromo-fenil)-1- ciclopropil-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 36, obtida no Passo 4, malonato de 2-metil-dietilo 37 (2,56 mL) e éter difenílico (1,49 g). 161
Passo 6. Síntese do éster 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-2,4, 7-trioxo-l,2,3,4,7, 8-hexa-hidropirido[2,3 — d]pirimidin-5-ίlico do ácido tolueno-4-sulfónico
38
O, ,Q cr
39 11 A 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-5-hidroxi-6,8-dimetil- 1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 38 (400 mg), obtida no Passo 5, foi adicionado acetonitrilo (8,0 mL), foi adicionado cloreto de tosilo 11 (458 mg) e trietilamina (0,34 mL) , sob uma atmosfera de azoto, e a mistura foi agitada, sob refluxo, durante 30 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (clorofórmio:acetona = 25:1-20:1), para se obter o éster 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1, 2,3,4, 7, 8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ílico do ácido tolueno-4-sulfónico 39 (407 mg, rendimento de 74%), como cristais ocre. 162
Passo 7. Síntese de 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-5-fenilamino-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
Ao éster -(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido tolueno-4-sulfónico 39 (100 mg), obtido no Passo 6, foi adicionada anilina 40 (0,64 mL) e a mistura foi agitada a 150 °C, durante 2,5 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, foi adicionado éter dietílico-hexano [1:1 (razão por volume), 30 mL] à mistura reaccional e os cristais foram recolhidos por filtração. Os cristais obtidos foram purificados por cromatografia em coluna (clorofórmio:acetona = 15:1), para se obter a 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-5-fenilamino-lH,8H-pirido [2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 41 (81 mg, rendimento de 93%), como cristais amarelo claro. 163
Passo 8. Síntese de 5-(4-bromo-fenilamino)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-l-fenilamino-1H,6H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
A 1-(4-bromo-fenil)-3-ciclopropil-6,8-dimetil-5-fenilamino-1H,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 41 (78 mg), obtida no
Passo 7, foi adicionado clorofórmio-metanol [1:1 (razão por volume), 2,0 mL], foi adicionado carbonato de potássio (22 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 10 h. A mistura foi ainda agitada, sob refluxo, durante 3 h e deixada arrefecer à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (clorofórmio:acetona = 50:1), para se obter a 5-(4-bromo-fenilamino) -3-ciclopropil-6,8-dimetil-l-fenilamino-lH,6H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 42 (23 mg, rendimento de 26%), como cristais incolores . MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0,77-0,82 (m, 2H) , LD 1—1 1—1 1 σ') o 1—1 (m 2H) , 1,36 (s, 3H), 2, 72-2, 74 (m, 1H) , 3,20 (s, 3H), 6,86 (d 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,34-7,51 (m, 5H), 11,36 (s, 1H). 164
Exemplo 3-7 Síntese de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metanossulfonamida
Passo 1. Síntese de N-{3-[3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}metanossulfonamida
DMA IHutidina
Ao éster 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimi-din-5-ílico do ácido trifluorometanossulfónico 43 (30,0 g) , obtido do mesmo modo que no Exemplo 4-2, Passo 6, para ser mencionado mais tarde e N-(3-aminofenil)metanossulfonamida 44 (10,9 g) , foi adicionado N,N-dimetilacetamida (60,0 mL) e 2,6-lutidina (6,82 mL) e a mistura foi agitada a 130 °C, durante 3,5 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, foi adicionado metanol (60 mL) com agitação e a mistura foi agitada durante 2 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N-{3-[3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3— d]pirimidin-5-ilamino]fenil}metanossulfonamida 45 (30,5 g, rendimento de 96%), como cristais incolores. 165
Passo 2. Síntese de N-(3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metanossulfonamida
4® A uma solução de metóxido de sódio (18,5 g) a 28% em metanol, foi adicionado, sob uma atmosfera de azoto, tetra-hidrofurano (284 mL) , foi adicionada N-{3-[3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]feniljmetanossulfonamida 45 (28,4 g) , obtida no Passo 1, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionado ácido acético (12,5 mL) , a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante lhe concentrada sob pressão reduzida. Um solvente misto 9:1 (426 mL) de 1-butanol e água foi adicionado ao sólido obtido e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 3 h. A mistura foi deixada voltar à temperatura ambiente, agitada durante a noite e os cristais foram recolhidos por filtração e secos. Um solvente misto 9:1 (426 mL) de 1-butanol e água foi novamente adicionado aos cristais obtidos e a mistura foi agitada, com aquecimento sob refluxo, durante 3 h. A mistura foi deixada voltar à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com um solvente misto 9:1 de metanol e água e secos, para se obter N-{3-[3-ciclopropil-5-(2 — fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]feniljmetanossulfonamida 46 (26,35 g, rendimento de 93%), como cristais brancos. MS ESI m/e: 652 (M+H), 650 (M-H). RMN de (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,62-0, 72 (m, 2H) , 0,91- -i, 01 (m; 2H) , 1, , 25 (s, 3H) , 2,57- 2,67 (m, 1H) , 3,01 (S, 3H) , 3, 08 (s, 3H) , 6, 92 (t, J = 9, . 0 Hz, 1H) , 7,09-7, 14 (m, 1H) , 7,20- -7, 26 (m, 2H) , 7, .37- -7, 45 (m, 1H) , 7,52 -7,58 (m, 1H) , 7, 79 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1H ), 9, 89 (s , 1H), 11, 08 (s, 1H ) ·
Exemplos 3-2 a 3-6, 3-8 e 3-9
Os compostos dos Exemplos 3-2 a 3-6, 3-8 e 3-9 foram obtidos do mesmo modo como no Exemplos 3-1 e 3-7. As suas fórmulas estruturais são apresentadas na Tabela 3-1 a 3-2 com os Exemplos 3-1 e 3-7. 167
Tabela 3-1
168
Tabela 3-2
Exemplo 3-10
Por tratamento de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]feniljmetanossulfonamida 46, de 169 acordo com métodos convencionais, foram obtidos os seus sal de sódio e sal de potássio.
Sal de sódio de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]feniljmetanosdulfonamida: RMN de (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,47 (brs, 2H) , o( , 70 O CT> o 1 (m, 2H) , 1,23 (s, 3H) , 2,35 (br s, 1H) , 2,82 (s, 3H) ( 3, 22 (S, 3H) , 6,6 9 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = = 8,1 Hz, 1H) i , 6, 98 (s, 1H) , 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10-7 ,30 (m, 2H) t 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H ) , 10,22 (brs , 1H) . MS (ESI) m/z 652 [MH]+.
Sal de potássio de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2—fluoro-4- iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metanossulfonamida: 170
Exemplo 4-1 N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino )-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3— d] pirimidin-ij -f enil} -acetamida
Passo 1. síntese de l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo-fenil)ureia F 1) COl a3w Y DMF F 2) cPr-Nl·^ ' ,Λ* 47 48
Foi adicionado a N,N-carbonildiimidazole (39,9 g), sob uma atmosfera de azoto, N,N-dimetilformamida (200 mL) e trietilamina (34,3 mL) e foi adicionada uma solução de 2-fluoro-4-iodoanilina 47 (48,5 g) em N, N-dimetilf ormamida (50 mL) , gota a gota, com agitaçao, sob arrefecimento em gelo. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 h. a mistura reaccional foi arrefecida em gelo e foi adicionada ciclopropilamina (21,3 mL), gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante lhe foi adicionada, gota a gota, a água-tolueno [2:1 (razão por volume), 750 mL] , com agitação. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)ureia 48 (61,3 g, rendimento de 93,4%), como cristais incolores. 171
Passo 2. Síntese de l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4 iodofenil)pirimidina-2,4,6-triona
A l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)ureia 48 (61,0 g) , obtida no Passo 1, e ácido malónico 4 (19,9 g), foi adicionado anidrido acético (300 mL) e cloreto de acetilo (27,2 mL) e a mistura foi agitada, sob uma atmosfera de azoto, a 60 °C, durante 3 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi adicionada, gota a gota, a água-tolueno [2:1 (razão por volume), 900 mL] com agitação. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4- iodofenil)pirimidina-2,4,6-triona 49 (60,9 g, rendimento de 82%), como cristais amarelo claro. 172
Passo 3. Síntese de 6-cloro-3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona
A l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-pirimidina-2,4,6-triona 49 (59,0 g) , obtida no Passo 2, foi adicionado oxicloreto de fósforo (85,0 mL) e dimetilanilina (29,0 mL) e foi adicionado água (8,3 mL) , gota a gota, à mistura, à temperatura ambiente, com agitação. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada com aquecimento a 110 °C durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi adicionada, gota a gota, a água gelada-tolueno [2:1 (razão por volume), 900 mL] com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A fase orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água (300 mL) e uma solução salina saturada (300 mL) . Foi adicionado sulfato de magnésio anidro e carvão activado e a mistura foi agitada. O sulfato de magnésio anidro e o carvão activado foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para se obter uma mistura 1:2 (62,9 g) de 6-cloro-3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona 50 e 6-cloro-l-ciclopropil-3-(2 — fluoro-4-iodofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona 51, como um óleo amarelo espumoso, o qual foi utilizado para o passo seguinte sem purificação. 173
Passo 4. Síntese de 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6-metilamino-ΙΗ-pirimidina-2,4-diona
A uma mistura 1:2 (62,9 g) de 6-cloro-3-ciclopropil-l-(2- fluoro-4-iodofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona 50 e 6-cloro-l- ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona 51, obtidas no Passo 3, foi adicionado metanol (189 mL) e uma solução de metilamina (126 mL) a 40% em metanol e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 h. Os cristais precipitados foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com clorofórmio (200 mL) e água (200 mL), a fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada (200 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio anidro foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para se obter uma mistura 2:1 (34,55 g) de 3-ciclopropil-l-(2- fluoro-4-iodofenil)-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 52 e l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-6-metilamino-1H-pirimidina-2,4,-diona 53, como cristais amarelos, os quais foram utilizados para o passo seguinte sem purificação. 174
Passo 5. Síntese de 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-hidroxi-6,8-dimetil-ΙΗ,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
O
A uma mistura 2:1 (34,6 g) de 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4- iodofenil)-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 52 e 1- ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo-fenil)6-metilamino-lH- pirimidina-2,4,-diona 53, obtidas no Passo 4, e ácido 2- metilmalónico 54 (10,2 g), foi adicionado anidrido acético (173 mL) e a mistura foi agitada a 100 °C, durante 2 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada acetona (104 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada, com aquecimento sob refluxo, durante 30 min. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a 3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-hidroxi-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 55 (15,1 g, rendimento de 48, desde 21%), como cristais incolores. 175
Passo 6. Síntese do éster 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-piri-do[2,3-d]pirimidin-5-ílico do ácido trifluorometanossulfónico
Foi adicionado a 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil) -5-hidroxi-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 55 (33,0 g) , obtida no Passo 5, sob uma atmosfera de azoto, clorofórmio (165 mL) e 2,6-lutidina (10,4 mL) e foi adicionado, gota a gota, anidrido trifluorometanossulfónico 56 (14,4 mL), sob arrefecimento com gelo, com agitação. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min e à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (165 mL) , ácido clorídrico a 1 N (165 mL) e uma solução salina saturada (165 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio anidro foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionado 2-propanol (198 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo e deixada para voltar à temperatura ambiente. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter o éster 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropiri- 176 do[2,3-d]pirimidin-5-ílico do ácido trifluorometanossulfónico 43 (31,9 g, rendimento de 93%) como cristais incolores.
Passo 7. Sintese de N-{3-[3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}acetamida
in**
2,6-1¾.¾ idiy DMA
57
Ao éster 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimi-din-5-ilico do ácido trifluorometanossulfónico 43 (25,0 g) obtido no Passo 6 e 3'-aminoacetanilida 57 (7,33 g), foi adicionado N,N-dimetilacetamida (50,0 mL) e 2,6-lutidina (5,68 mL) e a mistura foi agitada a 130 °C, durante 5 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, foi adicionado metanol-água [1:2 (razão por volume), 150 mL] com agitação. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N-{3 - [3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetil-2, 4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}acetamida 58 (24,8 g, rendimento de 99%), como cristais incolores. 177
Passo 8. Síntese de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4;7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida
A uma solução de metóxido de sódio (1,57 g), a 28% em metanol, foi adicionado, sob uma atmosfera de azoto, tetra-hidrofurano (40 mL), N-{3-[3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4- iodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil}acetamida 58 (5,00 g), obtida no Passo 7, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado ácido acético (0,56 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada água (40 mL) e a mistura foi ainda agitada durante 1 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3— d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida 59 (4,75 g, rendimento de 95%), como cristais incolores. MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H). RMN de ΧΗ (DMSO -d6, 400 MHz) δ 0, 63-0,70 (m, 2H) ( . 0,91- -1, , 00 (m 2H) , 1, 25 (s, 3H) , 2,0 4 (s, . 3H) , 2,58-2,66 (m, 1H) , 3, 07 (s 3H) , 6, r 92 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,00-7,05 (m, 1H) , 7, 36 (t 178 J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 11,08 (s, 1H) .
Exemplo 4-1 (método alternativo) N- {3 - [ 3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino )-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3— d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida
Passo 1. Síntese de l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-ureia 1) COl
Foi adicionado, a N,N-carbonildiimidazole (82,1 g) , sob uma atmosfera de azoto, N,N-dimetilformamida (400 mL) e trietilamina (70,5 mL) e foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-fluoro-4-iodoanilina 47 (100 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL) , sob arrefecimento em gelo. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reaccional foi arrefecida em gelo e foi adicionada ciclopropilamina (44,0 mL), gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a mistura reaccional foi adicionada, gota a gota, a água-tolueno [2:1 (razão por volume), 1500 mL] com agitação. Os cristais 179 precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-ureia 48 (129 g, rendimento de 95.5%), como cristais incolores.
Passo 2. Síntese de 1-(2-ciano-acetil)-l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-ureia
49 74
Foi adicionado, a l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-ureia 48 (167 g) e ácido cianoacético 73 (80,0 g), sob uma atmosfera de azoto, N,N-dimetilformamida (836 mL) e foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (72,8 mL), gota a gota, com agitação, à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reaccional foi arrefecida com água e foi adicionado, gota a gota, água-isopropanol [2:1 (razão por volume), 1670 mL] . A mistura foi agitada sob arrefecimento em água durante 1 h e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a 1-(2-ciano-acetil)-l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-ureia 74 (192 g). 180
Passo 3. Síntese de 6-amino-3-ciclopropil-l-(2—fluoro-4-iodofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona
A 1-(2-ciano-acetil)-l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-ureia 74 (192 g) foi adicionado água (962 mL) e uma solução (24,9 mL)de hidróxido de sódio aquoso a 2 N e a mistura foi agitada, com aquecimento a 80 °C, durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a 6-amino-3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-lH-pirimidina-2,4-diona 75 (178 g, rendimento de 48, desde 88%), como cristais amarelo claro. 181
Passo 4. Síntese de N'-[l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2, 6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-pirimidin-4-il]-N, N-dimetilformamidina
Foi adicionado N,N-dimetilformamida (356 mL) e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (178 mL) , sob uma atmosfera de azoto, a 6-amino-3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-1H-pirimidina-2,4-diona 75 (178 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado isopropanol (178 mL) com agitação à temperatura ambiente e foi adicionada água (1068 mL) , gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N' -[l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-pirimidin-4-il]-N,N-dimetil-formamidina 76 (188 g, rendimento de 92%), como cristais amarelos. 182
Passo 5. Síntese de 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-6-metilamino- lH-pirimidina-2,4-diona
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (6,41 g), sob uma atmosfera de azoto, a t-butanol-etanol [2:1 (razão por volume), 250 mL] e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionado, N'-[l-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-iodo- fenil)-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-pirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina 76 (50,0 g), sob arrefecimento em água, e a mistura foi agitada durante 2,5 h. Foram sucessivamente adicionados, gota a gota, sob arrefecimento em água, água (225 mL) e solução aquosa de ácido cítrico a 10% (175 mL) e a mistura foi agitada durante 3 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter cristais brutos (34,5 g, pureza LC 91%) de 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 52, os quais foram utilizados para a reacção seguinte sem purificação. 183
Passo 6. Síntese de 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-5-hidroxi-6,8-dimetil-ΙΗ,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona
Foi adicionado anidrido acético (34,4 mL), sob uma atmosfera de azoto, a 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 52 (34,4 g) e ácido 2-metil-malónico 54 (15,2 g) e a mistura foi agitada, com aquecimento a 100 °C, durante 3 h. Após se ter deixado arrefecer a 50 °C, foi adicionada acetona (68,8 mL) , gota a gota, e a mistura foi agitada tal como estava, durante 30 min. Foi adicionada mais água (172 mL), gota a gota, e a mistura foi agitada durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, com agitação, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter cristais brutos (37,7 g, Pureza LC 91%) de 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-5-hidroxi-6, 8-dimetil-ΙΗ,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 55. Foi adicionado isopropanol (92,0 mL) aos cristais brutos obtidos (30, 7 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 4 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-5-hidroxi-6,8- 184 dimetil-ΙΗ,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 55 (25,9 g, rendimento de 76, desde 58%) como cristais amarelo claro.
Passo 7. Síntese do éster 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido p-toluenossulfónico
Foi adicionado acetonitrilo (167 mL) , sob uma atmosfera de azoto, a 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-5-hidroxi-6,8-dimetil-ΙΗ,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 55 (23,9 g) e a mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo. Foi adicionado trietilamina (11,0 mL) e cloridrato de trimetilamina (2,37 g) e foi adicionado, gota a gota, uma solução de cloreto de p-toluenossulfonilo 11 (12,3 g) em acetonitrilo (72,0 mL) . A mistura foi agitada, sob arrefecimento em gelo, durante lhe agitada à temperatura ambiente, durante 3 h. Foi adicionado metanol (239 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter o éster 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3— d]pirimidin-5-ίlico do ácido p-toluenossulfónico 77 (28,7 g, rendimento de 91%), como cristais incolores. 185
Passo 8. Síntese de N-{3-[3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamida
Ao éster 3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-6, 8- dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3— d]pirimidin-5-ίlico do ácido p-toluenossulfónico 77 (28,0 g) e 3'-aminoacetanilida 57 (13,2 g) foi adicionado N,N-dimetilacetamida (84,0 mL) e 2,6-lutidina (15,3 mL) e a mistura foi agitada a 130 °C durante 4 h. Após se ter deidado arrefecer, com agitação, foi adicionado metanol (196 mL), gota a gota, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N-{3 - [3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamida 58 (25,2 g, rendimento de 93%), como cristais incolores. 186
Passo 9. Síntese de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida
Foi adicionado tetra-hidrofurano (366 mL), sob uma atmosfera de azoto, a N-{3-[3-ciclopropil-l-(2-fluoro-4-iodo-fenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamida 58 (45,7 g) e foi adicionada, gota a gota, uma solução de metóxido de sódio (15,7 g) a 28% em metanol, com agitação à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foi adicionado ácido acético (5,61 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 30 min. Foi adicionada água (366 mL), gota a gota, com agitação a 70 °C num banho de óleo e a mistura foi agitada durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer, com agitação, os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter o cristal 1 (46,0 g) de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il ] -f enil } -acetamida 59. 187
Foi adicionada N,N-dimetilacetamida (184 mL) ao cristal 1 (46,0 g) e a mistura foi agitada com aquecimento a 130 °C. Após dissolução completa, a solução foi filtrada por sucção utilizando papel (5B) e lavada com N,N-dimetilacetamida (92,0 mL). O filtrado foi agitado sob aquecimento a 130 °C, foram sucessivamente adicionados, gota a gota, 1-butanol (138 mL) e água (96,0 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionada mais água (46,0 mL), gota a gota, a mistura foi agitada durante 30 min e deixada arrefecer com agitação. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter o cristal 2 (41,7 g) de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2- fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3 —d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 59, como cristais incolores.
Ao cristal 2 (41,5 g) foi adicionado 1-butanol-água [19:1
(razão por volume) , 415 mL] e a mistura foi agitada a 130 °C durante 18 h. Após se ter deixado arrefecer, com agitação, os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N- {3 - [ 3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6, 8-dimetil-2, 4, 7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il ]-fenil}-acetamida 59 (40,7 g, rendimento de 89%), como cristais incolores. 188
Exemplo 4-3 N—{3 —[3-ciclopropil-5-(4-etini1-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3— d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida
Passo 1. Síntese de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinilfenilamino)-6,8-dimetil-2, 4, 7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il ] f enil } acetamida
Foi adicionado clorofórmio (145 mL), trimetilsililacetileno 60 (4, 99 mL) e trietilamina (13,1 mL) , sob uma atmosfera de azoto, à N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3— d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida 59 (14,5 g) , obtida no Exemplo 4-1. Foi adicionado iodeto de cobre (I) (22 mg) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (83 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 20 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionado carvão activado (435 mg) e metanol (435 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada com aquecimento ao refluxo durante 2 h. O carvão activado foi 189 removido por filtração enquanto estava quente e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna (clorofórmio: acetona = 10:1-»4:1) e foi adicionado tolueno-acetona [5:1 (razão por volume), 87 mL] aos cristais obtidos. A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N- {3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4- trimetilsilaniletinilfenilamino)-6,8-dimetil-2,4, 7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3 —d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida 61 (12,9 g, rendimento de 93%), como cristais amarelo claro.
Passo 2. Síntese de N-{3-[3-ciclopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida
A N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinl- fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida 61 (1,00 g) , obtida no Passo 2, e carbonato de potássio (236 mg), foi adicionado 190 metanol/N,N-dimetilformamida [1:1 (razão por volume), 10,0 mL] e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 20 h. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico a 2 N, foi adicionada água (10, 0 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N-{3-[3-ciclopropil-5-(4- etinil-2-fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]lfenil}acetamida 62 (815 mg, rendimento de 93%), como cristais amarelo claro. MS ESI m/e: 514 (M+H), 512 (M-H). RMN de (DMSO-de, 400 MHz) δ 0, 63-0,70 (m, 2H), 0, 91 -0, 99 (m, 2H) , 1, 26 (s, 3H) , 2,0 4 (s, 3H) , 2,58-2,66 (m, 1H) , 3, 10 (s, 3H) , 4, 30 (s, 3H) , 7, 01 -7, 06 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 52 (dd, J = ] L,6, 11,6 Hz, 1H) , 7, 57 -7,63 (m, 2H), 10, 10 (s, 1H) , 11, 10 ( s, 1H) .
Exemplo 4-16 ΊΝΓ— { 3 — [ 5 — (2-f luoro-4-iodof enilamino) -3,6, 8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il ] f enil jmetanossulfonamida
CDÍ 8t,N DMF
Passo 1. Síntese de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metilureia F
NH, Z) 4m
47 «S 191
Foi adicionado N,N-dimetilformamida (300 mL) e trietilamina (52,8 mL) , sob uma atmosfera de azoto, a N,N-carbonildiimidazole (61,4 g) e foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-fluoro-4-iodoanilina 47 (74, 8 g) em N, N-dimetilf ormamida (75 mL) , com agitação, sob arrefecimento em gelo. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reaccional foi arrefecida em gelo e foi adicionada, gota a gota, uma solução (60 mL) de metilamina a 40% em metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a mistura reaccional foi adicionada, gota a gota, a água-tolueno [2:1 (razão por volume), 1125 mL] , sob agitação. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metilureia 63 (87,9 g, rendimento de 94,8%), como cristais incolores.
Passo 2. Síntese de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metilpirimi-dina-2,4,6-triona
Foi adicionado anidrido acético (264 mL) e cloreto de acetilo (42,5 mL), sob uma atmosfera de azoto, à 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metilureia 63 (87,9 g), obtida no Passo 1, e ácido malónico 4 (31,1 g) e a mistura foi agitada a 65 °C, durante 192 3 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi adicionada, gota a gota, a água-tolueno [2:1 (razão por volume), 800 mL] , com agitação, e foi sucessivamente adicionado hexano (132 mL). Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metilpirimidina-2, 4, 6-triona 64 (75,3 g, rendimento de 69,5%), como cristais amarelo claro.
Passo 3. Síntese de 6-cloro-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metil-lH-pirimidina-2,4-diona
Foi adicionado oxicloreto de fósforo (116,3 mL) e dimetilanilina (39,5 mL), sob uma atmosfera de azoto, a 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metilpirimidina-2,4, 6-triona 64 (75,3 g) e foi adicionada água (11,6 mL), gota a gota, com agitação, sob temperatura ambiente. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada a 125 °C durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi adicionada, gota a gota, com agitação, a água gelada (500 mL)/clorofórmio (150 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante lhe foi adicionado clorofórmio (150 mL) . A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente 193 com água (300 mL) e uma solução salina saturada (300 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O sulfato de sódio anidro foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. À uma solução do resíduo em clorofórmio (250 mL) foi adicionada sílica gel (200 mL) e a mistura foi agitada. A sílica gel foi removida por filtração e lavada com clorofórmio/acetato de etilo [10:1 (razão por volume), 11]. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para se obter uma mistura 6:5 (75,7 g, rendimento de 95,6%) de 6-cloro-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metil-lH- pirimidina-2,4-diona 65 e 6-cloro-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-l-metil-lH-pirimidina-2,4-diona 66, como cristais amarelo claro.
Passo 4. Síntese de l-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metil-6- metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona
A uma mistura 6:5 (75,7 g) de 6-cloro-l-(2-fluoro-4- iodofenil)-3-metil-lH-pirimidina-2,4-diona 65 e 6-cloro-3-(2- fluoro-4-iodofenil)-1-metil-lH-pirimidina-2,4-diona 66, obtida no Passo 3, foi adicionado metanol (227 mL) e uma solução (152 mL) de metilamina a 40% em metanol e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura reaccional foi 194 concentrada sob pressão reduzida, foi adicionado tolueno (150 mL) e água (150 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada, sob aquecimento a refluxo, durante 30 min. Após se ter deixado voltar à temperatura ambiente, os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter uma mistura 6:5 (59,6 g, rendimento de 79,9%) de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metil-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 67 e 3-(2-fluoro-4-iodofenil)-l-metil-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 68, como cristais amarelo claro.
Passo 5. Síntese de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-hidroxi-3,6,8-trimetil-lH,8H-pirido[2,3 —d]pirimidina-2,4,7-triona
A uma mistura 6:5 (59,6 g) de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-metil-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 67 e 3-(2-fluoro-4-iodofenil)-l-metil-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 68, obtidas no Passo 4, e ácido 2-metil-malónico 54 (20,7 g) foi adicionado anidrido acético (180 mL) e a mistura foi agitada, com aquecimento a 95 °C, durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado tetra-hidrofurano (350 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura 195 ambiente, os cristais foram removidos por filtração. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (clorofórmio:tetra-hidro-furano = 18:1). Foi adicionado tolueno (150 mL) ao sólido obtido e a mistura foi agitada, com aquecimento sob refluxo, durante 30 min. Após se ter deixado voltar à temperatura ambiente, os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a 1-(2—fluoro-4-iodofenil)-5-hidroxi-3,6,8-trimetil-ΙΗ, 8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 69 (27,0 g, rendimento de 37%), como cristais incolores.
Passo 6. Síntese do éster 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]piri-midin-5-ίlico do ácido trifluorometanossulfónico
Foi adicionado clorofórmio (200 mL) e 2,6-lutidina (11,1 mL) , sob uma atmosfera de azoto, a 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-hidroxi-3,6,8-trimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidi-na-2,4,7-triona 69 (27,0 g) obtida no Passo 5 e foi adicionado, gota a gota, anidrido trifluorometanossulfónico 56 (14,9 mL), sob arrefecimento em gelo, com agitação. Após ter terminado a adição gota a gota, a mistura foi agitada à mesma temperatura 196 durante 30 min e à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionada água (200 mL), com agitação sob arrefecimento em gelo, à mistura reaccional. A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água (300 mL) e solução salina saturada (300 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio anidro foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionado 2-propanol (150 mL) ao resíduo e foi adicionado cristais de iniciação à temperatura ambiente, para permitir a precipitação dos cristais. A mistura foi agitada, com aquecimento sob refluxo, durante 30 min e deixada arrefecer à temperatura ambiente. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter o éster 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido trifluorometanossulfónico 70 (22,9 g, rendimento de 66%), como cristais incolores.
Passo 7. Síntese de N-' 3-[1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3,6,8-trimetil-2, 4, 7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]piri-midin-5-ilamino]fenilJmetanossulfonamida
70 44 71
Ao éster 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3,6,8-trimetil-2, 4, 7- trioxo-1,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do 197 ácido trifluorometanossulfónico 70 (3,00 g), obtida no Passo 6, e N-(3-aminofenil)metanossulfonamida 44 (1,14 g), foi adicionado N,N-dimetilacetamida (6,00 mL) e 2,6-lutidina (0,712 mL) e a mistura foi agitada a 130 °C durante 4 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, foi adicionado metanol/água [1:2 (razão por volume), 18,0 mL] , sob agitação. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N-{3-[l-(2—fluoro-4-iodofenil)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]fenil[metanossulfo-namida 71 (3,13 g, rendimento de 98%), como um sólido cinzento claro.
Passo 8. Sintese de N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}metanossulfonamida
A uma suspensão de N-{3-[1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3,6, 8-trimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimi-din-5-ilamino]fenil[metanossulfonamida 71 (3,10 g) , obtida no
Passo 7, em tetra-hidrofurano (31,0 mL), foi adicionado, gota a gota, sob arrefecimento em gelo, uma mistura de t-butóxido de 198 potássio (1,33 g), metanol (0,482 mL) e tetra-hidrofurano (15,5 mL) e a mistura foi agitada, sob arrefecimento em gelo, durante 2 h. Foi adicionado ácido acético (1,36 mL) , a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada, foi adicionado metanol/água [1:2 (razão por volume), 45,0 mL] e a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-dlpirimidin-l-il]fenil}metanossulfo-namida 72 (3,01 g, rendimento de 97%) como um sólido cinzento claro. MS ESI m/e: 626 (M+H), 624 (M-H). RMN de ΧΗ (DMSC '-d6, 300 MHz) δ 1, 26 (s, 3H), 3,01 (s, 3H) , 3,09 (S, 3H), 3,21 (s, 3 H) , 6,93 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,11-7, 15 (m, 1H) , 7,20-7,28 (m, 2H) , 7, 42 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,52-7, 57 (m, 1H) , 7,76-7,81 (m, 1H) , 9, 94 (brs, 1H), 11,21 (brs, 1H) . 199
Exemplo 4-144 N-{3-[5-(2-Fluoro-4-iodofenilamino )-3-(4-hidroxibutil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3 —d]pirimi-din-l-il]-fenil}-acetamida
Passo 1. Síntese de (2-fluoro-4-iodofenil)-ureia
47
Foi adicionado N,N-carbonildiimidazole (27,4 g), sob uma atmosfera de árgon, a um solução de 2-fluoro-4-iodoanilina 47 (20,0 g) e trietilamina (23,6 mL) em clorofórmio (200 mL) , com agitação, sob arrefecimento em gelo. Após ter terminado a adição, a mistura foi agitada, sob arrefecimento em gelo, durante 15 min e à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi arrefecida em gelo e foi adicionada, gota a gota, amónia aguosa a 28% (100 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos, para se obter a (2-fluoro-4-iodofenil)-ureia 78 (23,5 g, rendimento de 98,8%), como cristais cor de rosa claro. 200
Passo 2. Síntese de 1-(2-cianoacetil)-3-(2-fluoro-4-iodofe nil)-ureia
A uma mistura de (2-fluoro-4-iodofenil)-ureia 78 (21,7 g) e ácido cianoacético 73 (7,88 g) em N,N-dimetilformamida (108 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (7,17 mL), gota a gota, com agitação à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 h e foi adicionado água-álcool isopropílico [1:2 (razão por volume), 210 mL] , gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com água, para se obter a 1-(2-cianoacetil)-3-(2-fluoro-4-iodofenil)-ureia 79 (cristais húmidos), o qual foi utilizado para a reacção seguinte sob a forma de cristais húmidos. 201
Passo 3. Síntese de 6-amino-l-(2—fluoro-4-iodofenil)-1H- pirimidina-2,4-diona
A uma suspensão de 1-(2-cianoacetil)-3-(2-fluoro-4- iodofenil)-ureia 79 (cristais húmidos) em água (110 mL) , foi adicionada uma solução aquosa da hidróxido de sódio a 2 N (3,96 mL) e a mistura foi agitada, com aquecimento a 85 °C, durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, foram sucessivamente adicionados, gota a gota, ácido clorídrico a 2 N (3,96 mL) e álcool isopropílico (44,0 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 1,5 h, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com álcool isopropílico e secos, para se obter uma mistura de 6-amino-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona 80 e 78 (21,8 g) como cristais incolores, os quais foram utilizados para a reacção seguinte sem purificação. 202
Passo 4. Síntese de Ν'-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-2,6-dioxo 1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina
A uma mistura (21,8 g) de 6-amino-l-(2-fluoro-4-iodofenil)-lH-pirimidina-2,4-diona 80 e 78 foi adicionado N,N-dimetilformamida (42,0 mL) e N,N-dimetilformami-dadimetilacetal (21,0 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4,5 h. Foi adicionado álcool isopropílico (20,0 mL) , com agitação, à temperatura ambiente e foi adicionada água (100 mL) , gota a gota. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 45 min e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos, para se obter a Ν'-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-2,6-dioxo-l, 2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina 81 (21,7 g, rendimento de 67,7% a partir de 78), como cristais incolores. 203
Passo 5. Síntese de Ν'-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-1-(4-metoxibenzil)-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina
A uma solução de N'-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina 81 (20,0 g) em N, N-dimetilf ormamida (150 mL) , foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (14,9 mL) e cloreto de 4-metoxibenzilo 82 (10,1 mL), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada com aquecimento a 75 °C, durante 2,5 h, foi adicionado 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,50 mL) e cloreto de 4-metoxibenzilo (4,00 mL) e a mistura foi agitada, com aquecimento à mesma temperatura, durante 2,5 h. Após se ter deixado arrefecer à temperatura ambiente, foram sucessivamente adicionados, gota a gota, álcool isopropílico (150 mL) e água (300 mL) . A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter a Ν'-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-1-(4-metoxibenzil)-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina 83 (20,2 g, rendimento de 77,8%), como cristais amarelos. 204
Passo 6. Síntese de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxi-benzil)-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona
84 m A uma suspensão de boro-hidreto de sódio (326 mg) em t-butanol/etanol [2:1 (razão por volume), 18,0 mL] , foi adicionado Ν'-[3-(2-fluoro-4-iodofenil)-1-(4-metoxibenzil)-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il]-N,N-dimetilformamidina 83 (3,00 g), com agitação, à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a 65 °C durante 2 h. Foram sucessivamente adicionados, com agitação, à mesma temperatura, água (30,0 mL) e cloreto de amónio (461 mg) e a mistura foi agitada para permitir arrefecer à temperatura ambiente. A solução reaccional foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato e uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna, para se obter a 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 84 (2,57 g, rendimento de 93,1%), como um sólido amarelo claro. 205
Passo 7. Síntese de 1-(2—fluoro-4-iodofenil)-5-hidroxi-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-lH,8H-pirido[2;3-d]pirimidina-2,4,7-triona
A uma suspensão de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6-metilamino-lH-pirimidina-2,4-diona 84 (13,3 g) em anidrido acético (13,0 mL), foi adicionado ácido 2-metil-malónico 54 (4, 90 g) e a mistura foi agitada, com aquecimento a 90 °C, durante 3 h e a 100 °C durante 1 h. Após se ter deixado arrefecer a cerca de 50 °C, foi adicionada acetona, gota a gota (13,3 mL) e foi ainda adicionada água (75,0 mL). Após sementeira com o composto 85, foi adicionada acetona (30,0 mL) e a mistura foi agitada durante 1,5 h. Foi adicionada água (30,0 mL) 40 e a mistura foi agitada durante 45 min e deixada arrefecer à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos, para se obter a 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-hidroxi-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-ΙΗ,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 85 (14,1 g, rendimento de 90,7%), como cristais cor de ocre claro. 206
Passo 8. Síntese do éster 1-(2-fluoro-4-iodofe-nil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,47-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidro-pirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido trifluorometanossulfó-nico
Foi adicionado 2,6-lutidina (3,79 mL) e anidrido trifluorometanossulfónico 56 (5,47 mL), sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-hidroxi-3-(4-metoxibenzil)-6, 8-dimetil-lH,8H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7-triona 85 (14,1 g) em clorofórmio (70,0 mL), sob arrefecimento em gelo e a mistura foi agitada, sob arrefecimento em gelo, durante 1 h e à temperatura ambiente durante 1,5 h. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e clorofórmio para permitir a partição. A fase orgânica foi lavada uma vez com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, duas vezes com ácido clorídrico a 1 N, uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao produto bruto obtido, foi adicionado álcool isopropílico (35,0 mL) e a mistura foi agitada, com aquecimento a uma temperatura exterior de 95 °C, durante 30 min. Após ter deixado arrefecer, com agitação, à temperatura ambiente, foi adicionado álcool isopropílico (35,0 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, 207 lavados com álcool isopropílico e secos, para se obter o éster 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7, 8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ίlico do ácido trifluorometanossulfónico 86 (14,4 g, rendimento de 82.8%) como cristais castanhos.
Passo 9. Síntese de N-{3-[1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido [2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamida
Ao éster 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3 —d]pirimi-din-5-ílico do ácido trifluorometanossulfónico 86 (1,10 g) e 3'-aminoacetanilida 57 (285 mg) foi adicionado N,N-dimetilacetamida (2,20 mL) e 2,6-lutidina (221 pL) e a mistura foi agitada a 130 °C, durante 2 h. Após se ter deixado voltar à temperatura ambiente, foi adicionado metanol (12,0 mL), gota a gota, com agitação. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com metanol e secos, para se obter a N-{3-[1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6, 8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3— d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamida 87 (1,04 g, rendimento de 94,6%), como cristais incolores. 208
Passo 10. Síntese de N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida
A uma solução (305 mg) de metóxido de sódio a 28% em metanol, foi adicionado tetra-hidrofurano (4,00 mL) e N- {3 - [1-(2-fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8-hexa-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilamino]-fenil}-acetamida 87 (1,00 g). A parede interna foi lavada com tetra-hidrofurano (4,00 mL). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Foi adicionado ácido clorídrico a 2 N (900 pL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado álcool isopropílico, metanol e água e, após refluxo, a mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, com agitação. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com metanol e secos, para se obter a N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-3-(4- metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 88 (974 mg, rendimento de 97,2%), como cristais incolores. 209
Passo 11. Síntese de N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida
A uma suspensão de N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 88 (960 mg) em anisole (10,0 mL), foi adicionado cloreto de alumínio (1,94 g), com agitação, num banho de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 37 h, foi adicionado metanol (12,0 mL) , gota a gota e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em metanol (12,0 mL) e foi adicionado ácido clorídrico a 2 N (20,0 mL) , gota a gota, com agitação, num banho de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionado hexano (10,0 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com hexano, água e metanol e secos, para se obter a N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 89 (620 mg, rendimento de 78,1%), como cristais incolores. 210
Passo 12. Síntese de N-{3-[3-(4-benziloxibutil)-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida
Foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (28,0 pL), sob uma atmosfera de árgon, a uma suspensão de N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6, 7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 89 (75,0 mg), álcool 4-benziloxibutílico 90 (25,0 pL) e trifenilfosfina (37,0 mg) em tetra-hidrofurano (1,00 mL), com agitação, sob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 2 h e foi adicionado álcool 4-benziloxibutílico (13,0 pL), trifenilfosfina (19,0 mg) e azodicarboxilato de diisopropilo (14,0 pL) . A mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante lhe foi adicionado água e acetato de etilo para permitir a partição. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (clorofórmio: acetato de etilo = 2 :1—^1:1) e por cromatograf ia de camada fina (hexano:acetona = 1:1) para ulterior purificação, para se obter a N-{3-[3-(4-benziloxibutil)-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H- 211 91 pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil} acetamida rendimento de 77%), como uma forma amorfa amarelo claro. (74 mg,
Passo 13. Síntese de N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-3-(4-hidroxibutil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida
A N-{3-[3-(4-benziloxibutil)-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6, 8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 91 (74 mg) foi agitada, sob refluxo, durante 5,5 h, em ácido trifluoroacético (1,00 mL). A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado, ao resíduo, acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, para permitir a partição. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado éter diisopropílico (1,00 mL) e a mistura foi agitada a 60 °C para permitir o arrefecimento à temperatura ambiente, com agitação. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com éter diisopropí lico e secos, para se obter o composto 93 (26 mg), como cristais incolores. O composto 93 foi agitado numa 212 solução mista de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (300 pL) , metanol (300 pL) e acetato de etilo (300 pL) , à temperatura ambiente, durante lhe extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etilo, hexano e éter dietílico e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com hexano e secos, para se obter a N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino )-3-(4-hidroxibutil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimi-din-l-il]-fenil}-acetamida 92 (5 mg, rendimento de 8%), como cristais incolores.
Exemplos 4-2, 4-4-15, 4-17-143 e 4-145-148
Os compostos dos Exemplos 4-2, 4-4-15, 4-17-133 e 4-138-4-140 foram obtidos do mesmo modo que nos Exemplos 4-1, 4 3 e 4-16. Adicionalmente, os compostos dos Exemplos 4-83-86, Exemplos 4-134-137,4-141-143 e 4-145-148 foram obtidos do mesmo modo que no Exemplo 4-144. As suas fórmulas estruturais estão apresentadas na Tabela 4-1 a 4-25 com os Exemplos 4-1, 4-3, 4-16 e 4-144. 213
Tabela 4-1
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-1 a α ΑΛ/ν* 0ΑΒΛγΛ^ο A °% ‘«Aa* Η * 4-2 Λ 8 χΓ οΑΛΑ A <% 8 * 4-3 A © <*p H 5 4-4 Α'|γ^ιτ^ 0A„A^A0 φ* Η^γ*« Ô 4-5 A | «AA-S 4-6 » b KtA^ \γ,^ «As* A n Η β 214
Tabela 4-2
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-7 λ o ηιγ^ A. 11 1 μ 4-8 A *» V ν'Ί 4-9 'xr^ A B |A 0 « 4-10 FyyBr A I 4-11 FYY^ a 0 oA-^Ao A “>i L 1 1 ^^fr^Cia H * 4-12 0 °A% ULa^A,. ^ >N ^ H íiBu H » 215
Tabela 4-3
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-13 δ!ΪΤ βΛ,,Λ^Λο A ο '^ΛΤ'^Τ'ηΐΒ ή η 4-14 λ $ VA^ Π&ί- H H 4-15 Yjf* Js. 0¾ ^ ULx CH- Η * 4-16 fy^Yl p m oAAfA -A ^ „ r il 0 I u h o 4-17 A 1 ΛλΛ A LI i M 4-18 A Q «Τ^ Δ 11. #-VV^ eHa o S ® 216
Tabela 4-4
217
Tabela 4-5
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-25 FYV>, * P ?< Λ ** 4-26 Λ pT' 0 it Γ li •Vn g 1 4-27 fYy^ \Λγ^· oAAA A XJ ^ !tr i H 4-28 yA 0 ® H 4-29 .ΛΜι, * f)l k“> .•viA <5 H 4-30 Frr^ * Θ IflíAA 0 bCH AJkJ lur * n 218
Tabela 4-6
219
Tabela 4-7
220
Tabela 4-8
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-43 ^gh o ovr 0ι5ΊΓ%γί!ΐ A, UL^A». Η ^ 4-44 F^x^^Y^aí5 0 ω^τΤ^ 0A„yÀ0 Λ ^ B H 0 4-45 Ο ΗΙΓ5^ JL AH, Μ Η Υ^Η 3 ^¾¾^¾¾. o·' *t y^o Λ L II H * 4-46 0 Δ ΙΙΛ ^^yííVirvciL 1 Jvl UL A ΊίΓ OL H 3 4-47 Ρ'Τίί''ίΓ~'ΧΗι . 0 Hr4*-'^ yVVi^ 0A„A|A0 rt^-S o UL x ^ΤΓ H 4-48 ui 1 H 221
Tabela 4-9
222
Tabela 4-10
223
Tabela 4-11
224
Tabela 4-12
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-67 Δ S « A * Λ.Χ3 H 4-68 Λ 0 ΑνΑΑν^·^ομ,, k^A», H 4-69 Λ f ^ Á c% Ijj it H 0 4-70 Λ.!?1' 0ΑΜΑγΛ,0 A <*, é®L "° ô **% 4-71 A Ò ζ^ΧϊΛ^αη3 Jk «π* (¾ 4-72 A i C3 ^ 225
Tabela 4-13
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-73 Fxr' Λ % Η 4-74 λ 1 fV ο'^ιι^γ^ο itS Ι^Λ.νΑν^«»« Η Η 4-75 ^:χτ* om& m^M 4-76 Α ί! 0ΑΝΛγΛϊβ φη ΗΝ. # S-^ 0* X 4-77 fXX' Λ 0 t·"^ JJ j /UJ m^ *? 0 4-78 0ΑβΑ)Α0 Jv. ™ι H&k/ S,. d* X 226
Tabela 4-14
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-79 1 A 1T> A j n N 'ó«f« 4-80 ργ*γ·' A o HrS%'^ 'AlAJv.^OM, 0AwAyASa aW. Q lA÷"* M CH, 4-81 Ργγ! a 0 ΑΑΑ.^ o^-V^o o A, CH> AW u 4-82 ΡΎ^Τ* Λ p s A 1 4-83 . & 4-84 ^ilr Õ HN^5^ “υ^γτΝ'''0*3 0 0an α^0 A «» 227
Tabela 4-15
228
Tabela 4-16
229
Tabela 4-17
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-97 A f, íAA^0 » A ^ vKQ H 4-98 A 1 0ΧΜΑγΙΐδ o ^ aXJ H^C 4-99 'XT' A \í \ Ο^'Ν'^γ^'Ο A A Cl A 4-100 Ψ^γι a q αΚϊ ^ 0 Γ li H * 0 ^i-VSr1 λ 0 HjA4^ 4-101 οΛΑ» Γ1 δ ιι f H α 4-102 N N oAA|A> A ^ o UL A tAjch> p It 230
Tabela 4-18
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-103 a o m 4-104 o «r8*^ Α,ΑΑ,λ qA^AjA-q Jsjj % 0- HNa 4-105 ιτγ J^O Js| <*» •V W 4-106 frxTÍ^v-SCH3 Λ 0 0ÂNóíyb0 o (Ai ^ m 1! ’ 0 H 4-107 έκλΧΧ o^N''y'u> M*T \=H 4-108 Λ ΛΛρ» • Λ ^ KXJ Μ f ο 231
Tabela 4-19
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-109 A 1 fV β A XÁJ 0 4-110 Xr* o mr^ VvM 0ÀAA0 ^ fA| GHa « 4-111 Λ · A ^vvv** ΛΑ1* A «í. \ β-Jf np 4-112 FW Λ 8 T*' VvV' 0λ«Α^° íS ** ,&Μί 4-113 Λ o ο^Ν'^γ^ο 0 i^Si ^ aXJ H 4-114 ¥y^Yl a 0 HN'^5^ vy^ οΛιΆ0 A ^ Λ A I 1 0=>slK>^ "\J 232
Tabela 4-20
233
Tabela 4-21
234
Tabela 4-22
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-127 ΨΎΎ* Λ 0 Ά' 0 0 4-128 fs^ys A 0 η^ττΗ ms o 4-129 F-y^y1 . 0 ΜΓ5*^ oÁf|AyxW0 4-130 A o 0Λ.ΝΛ^Λ,α ril ^ ^Vf« ^ o 4-131 FTT^ Λ o i*r^^ rSCHa 235
Tabela 4-23
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-132 r'YY> Λ I 0ΑΝΑγΑ0 fj) % ÇH, JL ^ H^C^O 4-133 a Ô ^ι^γΧι''01· As, <A Γ ϊΐ õ kA. A N ch. °A A 0 4-134 Γγγ! o 0ΑΝΑγΑ0 Olx ®L H ’ 4-135 0 oXr ó Ar1 CHj 0 s.A H CR, « * p hm·''^'''^ Λ% B mo-^^-hA ixr1 Xr^ 4-136 4-137 “(A,- ò 1 ^ ú kA Xft H ’ 236
Tabela 4-24
Ex. N° fórmula estrutural Ex. N° fórmula estrutural 4-138 As f il o kjk A Qr=:s=0 Ϊ W A 4-139 ¥'y^T'i Λ ú wr5^ 0AnA^Aq Λ% Uk A ^ 0¾ ¢5¾ 4-140 a ,^r (lÂirY^O Jv, «k Γ ϊΊ & UL a Ji ** 4-141 Fyy! Ml JkJ -Xk. X^Xk CT N y^^lS Jk 1, H * 4-142 fatí G« 0 A ^ í Π o ULx H * 4-143 'xr1 OH S HN ^ ^A^AA/^ oÂAf-S iX % kJL A 237
Tabela 4-25
238
Exemplo 4-149
Tratando a N- {3-[ 3-Ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida 59 por um método convencional, são obtidos o seu sal de sódio, hidrato, solvato de ácido acético, solvato de dimetilsulfóxido, solvato de etanol, solvato de nitrometano, solvato de clorobenzeno, solvato de 1-pentanol, solvato de álcool isopropilico, solvato de etilenoglicol e solvato de 3-metilbutanol.
Sal de sódio de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de XH (DMSO-de , 400 MHz ) δ 0 , 35-0 i—1 2H) , 0,71-0 , 77 (m, 2H) , i, 16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) , 2,18- -2,24 (m , 1H) , 3,32 (s, 3H) , , 6, 59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7 ,04 (d, J = 10 ,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = ii, r 1 HZ, 1H) , 7,27 (t, J = 8, 0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7, 64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10 , 00 (s, 1H) MS (ESI) m/z 616 [MH]+.
Hidrato de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz ) δ 0,63-0,70 (m, 2H), \—1 1 \—1 Oh o O O (m, 2H) , 1, 25 (s, 3H), 2 ,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 6,9 2 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 7, 00-7,05 (m, 1H), 7, 36 (t, 239 J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J=2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). MS (ESI) m/z 616 [MH]+.
Solvato de ácido acético de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3 —d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de 2H (DMSO-de, 400 MHz) δ 0,63- O o (m, 2 H) r 0,92-0,98 (m, 2H) r 1,25 (s, 3H) , 1 ,91 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 2, 59 -2,65 (m, 1H) , 3, 08 (s, 3H) , 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 00- -7, 05 (m, 1H) , 7, 36 (t, J = 7, 6 Hz, 1H) , 7 , 53- 7,62 (m, 3H) r 7, .79 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H) , 11, 07 (s , 1H) 11 t ± ± r 94 (s , 1H) . MS (ESI) m/z 616 [MH]+.
Solvato de dimetilsulfóxido N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0,76-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 2, 14 (s, 3H), 2,62 (s, 6H), 2,71-2,77 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 6, 70 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,00 (brs, 1H) , 7,32 (brs, 2H), 7, 43 -7,47 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,71 (brs, 2H) , 11,30 (s, 1H). MS (ESI) m/z 616 [MH]+. 240
Solvato de etanol de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de ΤΗ (DMSO -d6, 300 MHz) δ 0,63- -0, 70 (m, 2H) , 0,91- -1, 00 (m, 2H) , 1, 06 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 2,58 -2,66 (m, 1H) , 3,07 (s , 3H) , 3,40- -3,49 (m, 2H) , 4,33 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6, 92 (t, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7, 00- -7, 05 (m, 1H) , 7,36 (t, J =8,2 Hz, 1H) , 7 ,52-7, 63 (m, 3H) , 7, 79 (dd, J = 2,0, 10, 4 Hz, 1H) , 10,08 (s, 1H), 11, 07 (s, 1H). MS (ESI) m/z 616 [MH]+.
Solvato de nitrometano de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3 —d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de H (DMSO- ^6 , 300 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H) , 0,91-1,00 (m, 2H) , 1,25 (s, 3H) , 2 ,04 (s, 3H) , 2,58-2,66 (m, 1H) , 3,07 (s, 3H) , 4, 42 (s, 2H) , 6, , 92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7, 00 -7,05 (m, 1H) , 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, , 52- 7,63 (m, 3H), 7, 79 (dd, J = 2,0, 10, 4 Hz, 1H) , 10,08, (s, 1H) , , 11 ,07 (s, 1H) .
Solvato de clorobenzeno de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6, 7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,63-0, 70 (m, 2H) , 0,91-1,00 (m, 2H) , 1,25 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H), 2,58- -2,66 (m, 1H) , 3,07 (s 3H) ( 6, 92 (t, J = = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H) , 7,29- -7, 45 (m 241 5Η) , 7, 50-7, 63 (m, 3H) , 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H) , 10,08 (s, 1H) , 11, 07 (s, 1H) .
Solvato de 1-pentanol de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido [4,3 —d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida RMN de ΧΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ ( INJ 1 O > O (m , 2H) , 0,86 (t, J = 1-1 N K O r- 5H) , 0,90- -0,99 (m, 2H) , 1,22-1 ,30 (m, 5H) , 1 , 35- 1, 44 (m, 1H), 2, 04 (s, 3H) , 2, 56-2, 6 7 (m, 1H), 3,08 (s, 3H) , 3, 33 -3,41 (m, 1H), 4, 30 (t, J = 5,1 Hz, o, 5H) , 6,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 00-7, , 06 (m, 1H) , 7,36 (t , J = 8, 3 Hz, 1H) , 7, 52 -7,62 (m, 3H) , 7,74- -7, 81 (m, 1H) , 10,08 (s, 1H) , 11, 07 (s, 1H) .
Solvato de álcool isopropílico de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de XH (DMSO- -d6, 400 MHz) δ 0,63- 0, 69 (m, 2H) , 0, 91- -0, 98 (m, 2H) , 1, 04 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,25 (s, 3H) , 2, 04 (s, 3H) , 2,58 -2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3, 73- -3,81 (m, 1H) , 4,34 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6, 92 (t, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7, 00- 7, 05 (m, 1H) , 7,36 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,52-7,62 (m, 3 H) , 7, 79 (dd, J = 1,8, 10,2 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). 242
Solvato de etilenoglicol de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2, 4, 7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 63-0, 70 (m, 2H) , 0,91-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H) , 3,07 (s, 3H) , 3,36-3,41 (m, 4H) , 4,37- -4, 44 (m, 2H) , 6, 92 (t, J = 8,8 Hz 1H) , 7, 00-7, 05 (m, 1H) , 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,52-7,63 (m 3H) , 7,79 (dd, J = 2,0, 10, 4 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s 1H) .
Solvato de 3-metil-l-butanol de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4, 7-trioxo-3, 4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida: RMN de XH (DMSO-de, 400 MHz ) δ 0, , 64 -0,69 (m, 2H) , 0, 85 (d, J = 6, 7 Hz, 6H) , 0 , 92-0 ,98 (m, 2H) f 1, 25 (s r 3H) , 1,31 (q, J = 6, 7 Hz, 2H) , 1, 60-1, 70 (m, 1H), 2, 04 (s, 3H), 2,59 -2,66 (m, 1H) , 3, 08 (s, 3H), 3,38- -3,44 (m, 2H) f 4, 26 (t, j = 5,1 Hz, 1H) , 6,92 (t, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7, 01-7,, , 05 (m, 1H) , 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7, 52-7, 62 (m, 3H), 7, 78 (dd, J = = 1,9, 10,2 Hz, 1H) , 10 , 08 (s, 1H) , 11,07 (s , 1H) φ
Exemplo 4-150
Tratando N-{3-[3-ciclopropil-5-(4-etinil-2-fluorofenilami no) -6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida 62 de acordo com um processo convencional, foi obtido o solvato de ácido acético. Solvato de ácido acético de N-{3-[3-ciclopropil-5-(4-etinil-2- 243 fluorofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro- 2H- pirido [4,3 -d]pirimidin -1- il]fenil }acetamida: RMN de 1H (DMSO d6, 400 MH z) δ 0,60-0,70 (m, 2H), 0, 90-1,00 (m, 2H) , 1,26, (s 3H) , 1,91 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2 ,59-2,66 (m, 1H) , 3,10 (s 3H) , 4,29 (s, 1H), 7,01-7, 05 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 1H) 7,3 1 (dd, J =1,6, 8,3 Hz , 1H) , 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H) 7, 52(dd, J = 1 ,6, 11,3 Hz, 1H), 7,57- 7,62(m, 2H), . 10,09 (s, 1H) 11, 09 (s, 1H) , 11,94 (s, 1H ) · MS (ESI) m/z 514 [MH]+.
Exemplo 4-151
Tratando N-{3- [5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-3,6, 8-trimetil- 2.4.7- trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}metanossulfonamida 72 de acordo com um processo convencional, foi obtido o sal de sódio. Sal de sódio de N-{3-[5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo- 3.4.6.7- tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}metanossulfonamida: RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,25(s, 3H) , r 2, 78(s, 3H) 2, 97 (s, 3H ) , 3,24(s, 3H) , 6,68(t, J = 8, 7 Hz, 1H ), 6,7 7 (d J = 7,5 Hz, 1H) r- 1 o cr> to 00 (m, 2H), 7, 10-7,30 (m, 2H) , 7,37 (d J = 10,0 Hz, ih ; ), 10, 30 (brs, 1H) . MS (ESI) m/z 626 [MH]+. 244
Exemplo 5 (avaliação do efeito inibidor do crescimento em linhas de células tumorais) Células ACHN da linha celular de cancro renal ou células HT-29 da linha celular de cancro colorrectal foram cultivadas numa placa de 96 poços a Ι,ΟχΙΟ4 células/90 pL/poço durante 24 h, de seguida foi adicionada uma substância teste dissolvida em DMSO (dimetilsulfóxido). Após 18 h, foi adicionado 3H-timidina (0,25 pCi/poço) e as células foram cultivadas durante 6 h. Utilizando um colector de células, as células foram recuperadas num filtro de vidro, UniFilter-96 GF/B, e a radioactividade do 3H absorvida pelas células foi medida por TopCount (Packard). Como controlo, foi utilizado DMSO e a actividade da substância teste foi expressa na concentração (IC50) necessária para inibir a radioactividade do 3H absorvida pela célula até 50% da do grupo controlo. As medições foram realizadas em triplicado.
Os resultados são apresentados nas Tabelas 5-1 a 5-8 de acordo com o seguinte. A: não menos de 0,1 μΜ e menos de 1 μΜ B: não menos de 0,01 μΜ e menos de 0,1 μΜ C: menos de 0,01 μΜ 245
Tabela 5-1
Exemplo N° IC50 Exemplo N° IC50 Células ACHN Células HT-29 Células ACHN Células HT-29 1-1 B C 1-117 A 1-2 A 1-126 A 1-7 A 1-127 A 1-11 A 1-129 A 1-55 A 1-132 A 1-88 A A 1-133 A 1-89 A B 1-136 A 1-95 A 1-138 A 1-96 A 1-140 A 1-97 A 1-142 A 1-99 A 1-143 A 1-100 A 1-151 A 1-106 A A 1-152 A B 1-111 A 1-153 A 1-112 A B 1-156 A 1-113 A A 1-159 A 1-114 A A 1-163 A 1-116 A 1-164 B 246
Tabela 5-2
Exemplo N° IC50 Exemplo N° IC50 Células ACHN Células HT-29 Células ACHN Células HT-29 1-165 A 1-205 A C 1-166 B 1-206 A 1-168 B 1-207 B C 1-171 B 1-208 B C 1-175 A 1-211 A 1-176 A B 1-212 A C 1-183 A 1-213 A B 1-185 A B 1-214 B 1-186 B 1-215 A 1-188 A B 1-216 A 1-189 A 1-217 A 1-190 A 1-218 B 1-191 A B 1-219 A B 1-192 A B 1-221 B C 1-193 A C 1-222 A B 1-199 A B 1-223 A B 1-200 A B 1-224 A C 1-201 A 1-225 A 247
Tabela 5-3
Exemplo N° IC50 Exemplo N° IC50 Células ACHN Células HT-29 Células ACHN Células HT-29 1-226 A B 1-253 A B 1-227 B 1-255 A 1-228 A B 1-257 C C 1-229 A 1-258 A 1-230 A 1-259 A C 1-232 A B 1-260 C C 1-233 A 1-262 B C 1-234 A 1-263 A C 1-235 A 1-264 A B 1-236 A 1-265 A B 1-240 B B 1-266 A C 1-242 A B 1-267 A B 1-243 A B 1-268 B B 1-244 A 1-270 A B 1-245 B C 1-271 B C 1-246 A B 1-272 B B 1-249 A B 1-273 A 1-252 B 3-1 A A 248
Tabela 5-4
Exemplo N° IC50 Exemplo N° IC50 Células ACHN Células HT-29 Células ACHN Células HT-29 1-274 C C 1-295 A B 1-275 B C 1-296 A C 1-276 A B 1-297 B C 1-277 B 1-298 B C 1-278 A B 1-299 A B 1-279 A B 1-301 A B 1-282 A B 1-302 B C 1-283 A B 1-303 A B 1-284 A B 1-304 A B 1-285 B B 1-305 B 1-286 B C 1-307 A B 1-287 A B 1-308 A B 1-288 B 1-309 B C 1-289 C C 1-310 B C 1-290 B C 1-311 C C 1-292 B 1-313 B 1-293 A A 1-313 B 1-294 B 1-315 A B 249
Tabela 5-5
Exemplo N° IC50 Exemplo N° IC50 Células ACHN Células HT-29 Células ACHN Células HT-29 1-316 A B 1-339 A 1-317 A B 1-340 B C 1-318 A C 1-341 B C 1-319 C C 1-342 A C 1-320 B C 1-343 A B 1-321 B C 3-4 B C 1-322 B C 3-5 B C 1-324 B 3-6 A C 1-325 A B 3-7 C C 1-326 A 3-8 B C 1-327 A B 4-1 C C 1-328 A B 4-2 C C 1-333 B C 4-3 B C 1-334 A 4-4 A 1-335 A B 4-5 A B 1-336 B C 4-6 B C 1-337 B C 4-7 A 1-338 B C 4-9 B C 250
Tabela 5-6
Exemplo N° IC50 Exemplo N° IC50 Células ACHN Células HT-29 Células ACHN Células HT-29 4-10 A B 4-42 B C 4-11 B C 4-43 A B 4-12 B C 4-44 A B 4-13 A 4-45 A B 4-15 B C 4-46 A B 4-16 C C 4-47 A 4-19 B C 4-48 B C 4-20 B C 4-49 B C 4-21 B C 4-50 A B 4-25 B C 4-51 B C 4-26 B C 4-52 A A 4-27 A 4-53 A B 4-33 C C 4-54 C C 4-34 C C 4-55 B C 4-37 A B 4-56 A B 4-39 A 4-57 A 4-40 B C 4-58 B C 4-41 B B 4-59 B C 251
Tabela 5-7
Exemplo N° IC50 Exemplo N° IC50 Células ACHN Células HT-29 Células ACHN Células HT-29 4-60 B C 4-85 A 4-61 B B 4-87 A B 4-63 B 4-88 C C 4-64 A B 4-89 A B 4 — 6 6 A B 4-90 A B 4-67 B C 4-91 B C 4-70 B C 4-92 B C 4-71 A B 4-93 B C 4-72 B C 4-94 A B 4-73 B C 4-95 A B 4-74 B C 4-96 A B 4-75 B 4-97 B C 4-76 B C 4-98 B C 4-77 B C 4-99 A C 4-78 A B 4-101 B C 4-80 B C 4-102 A B 4-81 B C 4-103 A C 4-82 B C 4-104 C C 252
Tabela 5-8
Exemplo N° IC50 Exemplo N° IC50 Células ACHN Células HT-29 Células ACHN Células HT-29 4-105 B C 4-121 B C 4-106 B C 4-122 B C 4-107 B C 4-123 A C 4-108 B C 4-124 B C 4-109 B C 4-125 C C 4-110 B C 4-126 C C 4-111 A B 4-127 B C 4-112 A C 4-128 B C 4-113 C C 4-133 A 4-114 B C 4-135 A 4-115 B C 4-138 A 4-116 A C 4-140 A 4-117 A C 4-145 A 4-118 B C 4-146 A 4-119 B C 4-147 A 4-120 B C 4-148 A
Exemplo 6 (avaliaçao da indução da actividade pl5) Células ACHN ou células HT-29 foram cultivadas numa placa de 6 poços a 2,5xl05 células/1,8 mL/poço durante 24 h, de seguida foi adicionado uma substância teste (0,1 μΜ), dissolvida em DMSO. Após 24 h, as células foram descoladas utilizando tripsina-EDTA (ácido etilenodiaminatetracético) e solubilizadas com tampão de amostra NuPAGE LDS (Invitrogen). Utilizando um kit 253 de determinação de proteína RC DC (BIO-RAD), foi quantificada a concentração em proteína da amostra e foi analisada, por transferência de Western, uma amostra com uma quantidade correspondente a 10 pg de BSA (albumina sérica de bovino), utilizando um anticorpo anti-pl5. A densidade da banda corada com o anticorpo anti-pl5 foi medida por um densitómetro para quantificar a quantidade de proteína pl5. Como controlo, foi utilizado DMSO, o ensaio foi realizado com n = 2 e foi determinada a quantidade média de proteína.
Os resultados são apresentados nas Tabelas 6-1 a 6-6 de acordo com o seguinte. + : Quando comparado com o DMSO, não menos de 1,5 vezes a indução da proteína pl5. 254
Tabela 6-1
Exemplo N° Indução da proteína pl5 Exemplo N° Indução da proteína pl5 1-1 + 1-43 + 1-4 + 1-46 + 1-6 + 1-49 + 1-7 + 1-51 + 1-8 + 1-53 + 1-9 + 1-55 + 1-11 + 1-65 + 1-12 + 1-77 + 1-16 + 1-78 + 1-17 + 1-79 + 1-26 + 1-80 + 1-33 + 1-81 + 1-34 + 1-84 + 1-35 + 1-85 + 1-36 + 1-86 + 1-37 + 1-88 + 1-38 + 1-89 + 1-40 + 1-92 + 255
Tabela 6-2
Exemplo N° Indução da proteína pl5 Exemplo N° Indução da proteína pl5 1-93 + 1-114 + 1-94 + 1-116 + 1-95 + 1-117 + 1-96 + 1-126 + 1-97 + 1-127 + 1-99 + 1-131 + 1-100 + 1-132 + 1-102 + 1-133 + 1-103 + 1-136 + 1-104 + 1-137 + 1-106 + 1-138 + 1-107 + 1-142 + 1-108 + 1-143 + 1-109 + 1-146 + 1-110 + 1-151 + 1-111 + 1-152 + 1-112 + 1-153 + 1-113 + 1-154 + 256
Tabela 6-3
Exemplo N° Indução da proteína pl5 Exemplo N° Indução da proteína pl5 1-156 + 1-199 + 1-157 + 1-200 + 1-162 + 1-205 + 1-163 + 1-207 + 1-165 + 1-208 + 1-166 + 1-212 + 1-167 + 1-213 + 1-168 + 1-218 + 1-172 + 1-219 + 1-173 + 1-221 + 1-175 + 1-222 + 1-176 + 1-223 + 1-183 + 1-224 + 1-185 + 1-226 + 1-186 + 1-240 + 1-188 + 1-242 + 1-191 + 1-243 + 1-192 + 1-245 + 1-193 + 1-246 + 257
Tabela 6-4
Exemplo N° Indução da proteína pl5 Exemplo N° Indução da proteína pl5 1-264 + 1-301 + 1-265 + 1-317 + 1-266 + 1-318 + 1-268 + 1-319 + 1-271 + 1-320 + 1-272 + 1-321 + 1-282 + 1-322 + 1-283 + 1-325 + 1-284 + 1-327 + 1-285 + 1-328 + 1-286 + 1-333 + 1-287 + 1-336 + 1-289 + 1-337 + 1-290 + 1-338 + 1-293 + 1-340 + 1-295 + 1-341 + 1-296 + 1-342 + 1-297 + 3-4 + 1-298 + 3-6 + 258
Tabela 6-5
Exemplo N° Indução da proteína pl5 Exemplo N° Indução da proteína pl5 3-7 + 4-53 + 3-8 + 4-54 + 4-1 + 4-55 + 4-2 + 4-56 + 4-3 + 4-58 + 4-6 + 4-59 + 4-9 + 4-60 + 4-10 + 4-61 + 4-11 + 4-64 + 4-12 + 4 — 6 6 + 4-15 + 4-67 + 4-16 + 4-70 + 4-21 + 4-71 + 4-43 + 4-72 + 4-45 + 4-73 + 4-48 + 4-74 + 4-49 + 4-76 + 4-50 + 4-77 + 4-51 + 4-78 + 259
Tabela 6-6
Exemplo N° Indução da proteína pl5 Exemplo N° Indução da proteína pl5 4-80 + 4-110 + 4-81 + 4-111 + 4-82 + 4-112 + 4-88 + 4-113 + 4-89 + 4-114 + 4-90 + 4-115 + 4-91 + 4-116 + 4-92 + 4-117 + 4-93 + 4-118 + 4-97 + 4-119 + 4-98 + 4-120 + 4-101 + 4-121 + 4-102 + 4-122 + 4-103 + 4-123 + 4-104 + 4-124 + 4-105 + 4-125 + 4-106 + 4-126 + 4-107 + 4-127 + 4-108 + 4-128 + 4-109 + 260
Exemplo 7 (análise do ciclo celular) Células ACHN ou células HT-29 foram cultivadas numa placa de 6 poços a 2,5xl05 células/1,8 mL/poço durante 24 h, de seguida foi adicionado uma substância teste (menos de 10 μΜ) dissolvida em DMSO. Após 24 h, as células foram descoladas utilizando tripsina-EDTA, o conteúdo em ADN de células individuais foi analisado pelo método de citometria de fluxo, utilizando um kit CycleTEST PLUS (BECKTON DICKINSON) e foi calculada a proporção de células na fase G0/Gl*fase S*faseG2/M. Como controlo, foi utilizado DMSO e o ensaio foi realizado com n = 2.
Os resultados são apresentados nas Tabelas 7-1 e 7-2 de acordo com o seguinte. G1 : a razão de células na fase G0/G1 não foi menos de 1,2 vezes quando comparadas com as do DMSO. 261
Tabela 7-1
Exemplo N° RAZÃO CELULAR DE FASE G0/G1 Exemplo N° RAZÃO CELULAR DE FASE G0/G1 1-2 G1 1-78 G1 1-4 G1 1-84 G1 1-6 G1 1-85 G1 1-7 G1 1-86 G1 1-9 G1 1-88 G1 1-11 G1 1-89 G1 1-21 G1 1-90 G1 1-25 G1 1-91 G1 1-26 G1 1-92 G1 1-33 G1 1-93 G1 1-34 G1 1-94 G1 1-38 G1 1-95 G1 1-43 G1 1-97 G1 1-49 G1 1-99 G1 1-50 G1 1-100 G1 1-51 G1 1-101 G1 1-55 G1 1-102 G1 1-69 G1 1-103 G1 1-77 G1 1-104 G1 262
Tabela 7-2
Exemplo RAZÃO CELULAR DE Exemplo RAZÃO CELULAR DE N° FASE G0/G1 N° FASE G0/G1 3-7 G1 4-70 G1 4-1 G1 4-82 G1 4-3 G1 4-104 G1 4-16 G1 4-126 G1
Exemplo 8 (avaliaçao no modelo de enxerto em ratinho nude) Células HT-29 (5,0xl06 cel/100 pL/cabeça, em suspensão em HBSS (solução de Hanks)) na fase logarítmica de crescimento foram implantadas num ratinho (Balb/c-nu/nu) no lado direito do abdómen, sob anestesia com étér. Após 5 dias de implantação, foram medidos o maior e o menor diâmetro do tumor e os ratinhos foram divididos em grupos, de tal modo que cada grupo tem um volume médio de tumor equivalente. Para o agrupamento foi utilizado um software de agrupamento (general grouping system (Visions) . A partir do dia seguinte ao do agrupamento, foi repetidamente administrada, por via oral, uma substância teste, em suspensão em MC (metilcelulose) a 0,5%, duas vezes por dia durante 10 dias (30 mg/kg) . O volume do tumor foi medido duas vezes por semana e foi utilizado como um índice de actividade antitumoral. Como controlo, foi utilizado MC a 0,5% e o ensaio foi realizado com n = 6-8. O índice (T/C (%)) da actividade antitumoral foi calculado de acordo com a fórmula seguinte. 263 T/C (%) = (Volume médio do tumor do grupo tratado com a substância teste)/(Volume médio do tumor do grupo do veiculo) x 100 0 volume do tumor foi calculado de acordo com a fórmula seguinte.
Volume do tumor (mm3) = LxWxW/2 (L: diâmetro maior (mm) do tumor, W: diâmetro menor (mm) do tumor)
Tabela 8
Exemplo N° T/C(%) 1-257 26 3-8 27 4-1 3 4-15 31 4-16 10 4-49 35 4-54 11 4-70 31
Exemplo 9 (ensaio da indução da proteína p27) Células ACHN ou células HT-29 foram cultivadas numa placa de 6 poço a 2,5xl05 células/1,8 mL/poço durante 24 h, foi adicionada uma substância teste (0,1 μΜ) dissolvida em DMSO. Após 24 h, as células foram descoladas utilizando tripsina-EDTA (ácido etilenodiaminatetracético) e solubilizadas com tampão de 264
Utilizando amostra NuPAGE LDS (Invitrogen). Utilizando um kit de determinação de proteína RC DC (BIO-RAD) foi quantificada a concentração de proteína da amostra e foi analisada, por transferência de Western, uma amostra com uma quantidade correspondente a 10 pg de BSA (albumina sérica de bovino) utilizando um anticorpo anti-p27. A densidade da banda corada com o anticorpo anti-p27 foi medida por um densitómetro para quantificar a quantidade de proteína p27. Como controlo, foi utilizado DMSO,e o ensaio foi realizado com n = 2 e foi determinada a quantidade media de proteína.
Os resultados são apresentados nas Tabelas 9-1 a 9-4 de acordo com o seguinte. +: Quando comparado com o DMSO, não menos de 1,5 vezes a indução da proteína p27 265
Tabela 9-1
Exemplo N° Indução da proteína p27 Exemplo N° Indução da proteína p27 1-1 + 1-243 + 1-89 + 1-245 + 1-112 + 1-249 + 1-114 + 1-253 + 1-142 + 1-257 + 1-152 + 1-259 + 1-175 + 1-260 + 1-182 + 1-262 + 1-185 + 1-263 + 1-186 + 1-264 + 1-218 + 1-265 + 1-219 + 1-266 + 1-221 + 1-268 + 1-222 + 1-271 + 1-224 + 1-272 + 1-226 + 1-274 + 1-228 + 1-275 + 1-240 + 1-279 + 1-242 + 1-282 + 266
Tabela 9-2
Exemplo N° Indução da proteína p27 Exemplo N° Indução da proteína p27 1-283 + 1-311 + 1-284 + 1-315 + 1-285 + 1-316 + 1-286 + 1-317 + 1-287 + 1-318 + 1-289 + 1-319 + 1-290 + 1-320 + 1-293 + 1-322 + 1-295 + 1-325 + 1-296 + 1-327 + 1-297 + 1-328 + 1-298 + 1-336 + 1-299 + 1-337 + 1-301 + 1-338 + 1-302 + 1-340 + 1-303 + 1-341 + 1-307 + 1-342 + 1-309 + 3-4 + 1-310 + 3-5 + 267
Tabela 9-3
Exemplo N° Indução da proteína p27 Exemplo N° Indução da proteína p27 3-6 + 4-51 + 3-7 + 4-53 + 3-8 + 4-54 + 4-1 + 4-55 + 4-2 + 4-56 + 4-3 + 4-58 + 4-6 + 4-59 + 4-9 + 4-60 + 4-10 + 4-61 + 4-11 + 4-64 + 4-12 + 4 — 6 6 + 4-15 + 4-67 + 4-16 + 4-70 + 4-21 + 4-71 + 4-43 + 4-72 + 4-45 + 4-73 + 4-48 + 4-74 + 4-49 + 4-76 + 4-50 + 4-77 + 268
Tabela 9-4
Exemplo N° Indução da proteína p27 Exemplo N° Indução da proteína p27 4-78 + 4-108 + 4-80 + 4-109 + 4-81 + 4-110 + 4-82 + 4-113 + 4-88 + 4-114 + 4-89 + 4-115 + 4-90 + 4-116 + 4-91 + 4-117 + 4-92 + 4-118 + 4-93 + 4-119 + 4-97 + 4-120 + 4-98 + 4-121 + 4-99 + 4-122 + 4-101 + 4-123 + 4-102 + 4-124 + 4-103 + 4-125 + 4-104 + 4-126 + 4-105 + 4-127 + 4-106 + 4-128 + 4-107 +
Exemplo 10 (avaliação da actividade inibidora do enzima MEK)
Para um sistema de avaliação em que Raf (B-Raf ou c-Raf) e MEK (MEK1 ou MEK2) foram misturados, ou MEK (MEK1 ou MEK2) e 269 ERK2 foram misturados, foi adicionado uma substância teste dissolvida em DMSO e foi adicionado uma solução de ATP contendo [γ-32Ρ]-ΑΤΡ, para iniciar a reacção do enzima. Após reacção a 30 °C durante 20 min, a mistura reaccional foi submetida a SDS-PAGE (electroforese em gel de dodecilsulfato de sódio-poliacrilamida) e a radioact ividade do MEK ou ERK2 fosforilado foi medida com Bio Imaging Analyzer (BAS2000, película fotográfica Fuji).
Com a radioactividade do solvente adicionada como controlo a 100%, foi determinada uma velocidade de inibição (%) pela substância teste e foi calculado o valor de IC50. O ensaio foi realizado com η = 1 e são apresentados os valores médios de duas ou três execuções do teste. Os resultados estão resumidos na Tabela 10.
Tabela 10. IC50 de vários sistemas reaccionais enzimáticos(μΜ)
Enzima Exemplo 1-257 Exemplo 4-1 B-Raf MEK1 0,0060 0,0067 B-Raf MEK2 0,0188 0,0128 c-Raf MEK1 - - c-Raf MEK2 0,0078 0,0130 MEK1 ERK2 1,3 0,290 MEK2 ERK2 1,6 0, 190 270
Exemplo 11 (avaliação no modelo de artrite por colagénio em ratinho)
Colagénio do tipo II de bovino (100 pg) foi ressuspenso com o adjuvante completo de Freund e administrado por via intracutânea (imunização inicial) à zona superior da cauda do ratinho (DBA/1). Três semanas depois, o mesmo colagénio foi dado à zona superior da cauda como reforço, pelo que foi induzida artrite múltipla. A substância teste foi administrada, de modo forçado, por via oral, uma vez por dia durante 38 dias desde imediatamente antes da imunização inicial e foi determinada, duas vezes por semana, uma classificação da artrite após reforço para examinar o efeito supressor dos primeiros sintomas de artrite. Para a classificação da artrite, o nível de inchaço de cada um dos quatro membros dos ratinhos foi classificado em 4 níveis e a média das classificações dos quatro membros foi tomada como a classificação da artrite de cada indivíduo. O ensaio foi realizado com n = 16. A classificação da artrite 17 dias após o reforço (após administração consecutiva durante 38 dias) foi de 2,2 para o grupo de administração médio e 0,57 (p<0,001, teste de
Wilcoxson) para o grupo de administração de 1 mg/kg do solvato do ácido acético do composto do Exemplo 4-1, evidenciando, assim, um significativo efeito supressor nos primeiros sintomas de artrite. 271
Exemplo 12 (avaliação da produção de citocinas inflamatórias)
Os compostos dos Exemplo 4-1 e Exemplo 4-16 suprimiram a produção de TNF-α ou IL-6 após estimulação das células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC) com LPS.
Os compostos apresentados nas Tabelas 11-1 a 11-9 podem, ainda, ser obtidos do mesmo modo como nos Exemplos 1-1 a 1-148 ou por outro método convencional utilizado quando necessário.
Tabela 11-1 F , o m oXX xr' Y Λ , .Λ'* CMh Η O Exemplo N° R1 Exemplo N° R1 1001 2-F-Ph- 1002 2-F-Ph- 1003 3-F-Ph- 1004 3-F-Ph- 1005 4-F-Ph- 1006 4-F-Ph- 1007 2-Me-Ph- 1008 2-Me-Ph- 1009 3-Me-Ph- 1010 3-Me-Ph- 1011 4-Me-Ph- 1012 4-Me-Ph- 1013 2-MeO-Ph- 1014 2-MeO-Ph- 1015 3-MeO-Ph- 1016 3-MeO-Ph- 1017 4-MeO-Ph- 1018 4-MeO-Ph- 1019 2-Py- 1020 2-Py- 1021 3-Py- 1022 3-Py- 272
Tabela 11-2 , ΰ UA H ϋ Wn^ °αΎ^0 ui H 0 Ex. N° R1 Ex. N° R1 1023 1 -H tt 1 1024 1 Ml H- 1 1025 2-MeS (CH2) 2- 1026 2-MeS (CH2)2- 1027 2-HS (CH2) 2- 1028 2-HS (CH2)2 — 1029 4-(Me)2N-Bz1- 1030 4-(Me)2N-Bz1- 1031 3-(Me) 2N-Bzl- 1032 3-(Me)2N-Bzl- 1033 2-(Me)2N-Bz1- 1034 2-(Me)2N-Bz1- 1035 4-(Me)2N-Fenetil- 1036 4-(Me) 2N-Fenetil- 1037 4-HO-Fenetil- 1038 4-HO-Fenetil- 1039 4-HO-Bzl- 1040 4-HO-Bzl- 1041 3-HO-Bzl- 1042 3-HO-Bzl- 1043 2-HO-Bzl- 1044 2-HO-Bzl- 1045 4-MeO-Bzl- 1046 4-MeO-Bzl- 1047 4-Pi- (CH2) 2- 1048 4-Pi- (CH2) 2 — 1049 3-Pi- (CH2) 2- 1050 3-Pi- (CH2) 2- 1051 2-Pi- (CH2) 2- 1052 2-Pi- (CH2) 2- 1053 1054 •CT- 1055 Ou 1056 CU 1057 Alil- 1058 Alil- 1059 cf3ch2- 1060 cf3ch2- 1061 n-Propil- 1062 n-Propil- 1063 Ciclopropilmetil- 1064 Ciclopropilmetil- 1065 HO- 10 6 6 HO- 273
Tabela 11-3 ο H *Vs* ik ’χτ H , 9 HN^ o- Λ « Η O Exemplo N° R1 Exemplo N° R1 1067 H0-(CH2)2-0- 1068 H0-(CH2)2-0- 1069 HO-(CH2)3-0- 1070 ho-(ch2)3-o- 1071 OH 1072 OH 1073 OH 1074 OH 1075 <Qi- 1076 o~ 1077 o- 1078 O 1079 1080 »faO-Q*“ 1081 1082 Me-hTjl- 1083 O /—k HU·- Me 1084 0 /—\
Pi: Piridilo, F: Fenilo, Bzl: Benzilo 274
Tabela 11-4 'XX1 δ jnrr R* 1 Exemplo N° R2 Exemplo N° R2 2001 éu» 2002 éuo 2003 2004 2005 2006 ÓUk 2007 2008 ^^-^ΝΜβ2 2009 2010 A f-γ 275
Tabela 11-5
Fxr* B' ' Exemplo N° R2 Exemplo N° R2 2011 fS O 2012 ífl í 2013 2014 2015 H 2016 A Of H 2017 líi 1 0^ 2018 H 2019 Λ 1 2020 ók-J-0 Η 1 276
Tabela 11-6 F'S / V 1 I sr VV»"" 0-^Λ^40 ArÒ* η Exemplo N° R3 R4 R5 3001 Alil- Me- H 3002 n-Propil- Me- H 3003 CF3CH2- Me- H 3004 MeO (CH2) 2- Me- H 3005 (Me) 2N- (CH2) 2- Me- H 3006 Ph- Me- H 3007 3-Pi Me- H 3008 Me- Alil- H 3009 Me- MeO- H 3010 Me- Ciclopropilo H 3011 Me- Me- HO- 3012 Me- Me- MeO- 277
Tabela 11-7 * Λ . llf » ήτ 0 H Exemplo N° R3 R4 R5 4001 Alil- Me- H 4002 n-Propil- Me- H 4003 cf3ch2- Me- H 4004 MeO (CH2) 2- Me- H 4005 (Me)2N—(CH2) 2 — Me- H 4006 Ph- Me- H 4007 3-Pi Me- H 4008 Me- Alil- H 4009 Me- MeO- H 4010 Me- Ciclopropilo H 4011 Me- Me- HO- 4012 Me- Me- MeO- 278
Tabela 11-8 o^AjA0 Λώ H Exemplo N° Rfa Exemplo N° Rfa 5001 ir»A 5002 5003 5004 fp ;0^ 5005 o- fc 5006 yx* 5007 y& 5008 XXo 5009 XXo 5010 yy*' 279
Tabela 11-9 IS* 0^AjA0 1 ΓΒ O H Exemplo N° Rfa Exemplo N° Rfa 6001 JX" 6002 iX> 6003 6004 6005 χΛ 6006 6007 Hô yyf 6008 jy° 6009 jQf 6010 apresentados apresentados
Os dados de MS e de RMN dos compostos Exemplo na supra-mencionada Tabela 1-1 à Tabela 4-25 são abaixo. 280
Exemplo 1-1 MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590 (M-H). RMN de 2H (DMSO-d 6, 3 0 0 MHz) δ 0, 71- 0, 79 (m, 2H) , 1 (77 07 O 1,08 (m, 2H), 2, 64-2 ,70 (m, 4H) , 3,02 (s, 3H) , 5,36 (s, 1H) , 7, 13 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,24- 7,30 (m, 2H) , 7, 43- -7,54 (m, 3H) , 7, 74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,00 (brs, 1H), 10,53 (brs, 1H).
Exemplo 1-2 Exemplo 1-3 Exemplo 1-4 MS ESI m/e: 470, 471 (M+H), 473, 474, 469 (M-H), 470, 471. RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H) , 5,47 (s, 1H) , 7,24-7,63 (m, 14H), 10,63 (brs, 1H).
Exemplo 1-5 MS ESI m/e: 470, 471 (M+H), 473, 474, 469 (M-H), 470, 471. RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H) , 5,60 (s, 1H) , 7,25-7,57 (m, 14H), 10,52 (brs, 1H).
Exemplo 1-6 MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H). 281 RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,34 (s, 3H) , 2,88 (s, 3H) , 5,79 (s, 1H), 7,08-7,18 (m, 4H) , 7,27-7,32 (m, 2H) , 7,37-7,54 (m, 8H), 10,24 (s, 1H) .
Exemplo 1-7 MS ESI m/e: 480 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,87 (s, 3H) , 2,95 (s, 6H) , 5,66 (s, 1H), 6,67-6, 73 (m, 2H) , 7,05-7,11 (m, 2H) , 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, 1H).
Exemplo 1-8 MS ESI m/e: 455 (M+H), 453 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,88 (s, 3H) , 5,69 (s, 1H) , 7,03-7,10 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, 1H).
Exemplo 1-9 MS ESI m/e: 467 (M+H), 465 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H), 5,67 (s, 1H), 6, 86-6,95 (m, 2H) , 7,12-7,20 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,37-7,58 (m, 8H), 10,14 (s, 1H) .
Exemplo 1-10 MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H). 282 4,32 (d, -7,38 (m, RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,86 (s, 3H) , J = 4,0 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,34 2H), 7,39-7,52 (m, 6H), 9,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
Exemplo 1-11 MS ESI m/e: 515, 517 (M+H), 513, 515 (M-H). (s, 1H), (m, 8H) , RMN de ΤΗ (DMSO-de, 40 0 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 5,56 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,41-7,55 7,57-7,61 (m, 2H), 10,48 (s, 1H).
Exemplo 1-12 Exemplo 1-13 Exemplo 1-14 MS ESI m/e: 485 (M+H). (s, 3H), 7,32-7,40 RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 40 0 MHz) δ 2,74 (s, 3H), 3,22 6,03 (s, 1H), 6, 99-7, 05 (m, 4H) , 7,21-7,25 (m, 2H) , (m, 3H), 7,44-7,54 (m, 5H).
Exemplo 1-15 MS ESI m/e: 443 (M+H). 2,63 (s, Hz, 1H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,17-1,95 (m, 11H), 3H), 5,28 (s, 1H), 7,31-7,55 (m, 10H), 8,76 (d, J = 6,0 283
Exemplo 1-16 MS ESI m/e: 481 (M+H), 479 (M-H). RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H) , 5,69 (s, 5,99 (s, (m, 8H), 2H) , 10, 12 6 , 85-6, 82 (m, 3H) , (s, 1H) . 7,28-7,34 (m, 2H) , 7,37 1H) , -7,58
Exemplo 1-17 MS ESI m/e: 505, 507 (M+H), 503, 505 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,90 (s, 3H) , 5,87 (s, 7,07-7,11 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,35-7,56 (m, 10H), (s, 1H) . 1H) , 10, 45
Exemplo 1-18 MS ESI m/e: 499 (M+H), 497 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,56 (t, J = 7,5 Hz, 1,05-1,12 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H) , 5,54 (s, 1H) , 7,31 (m, 14H), 10,52 (s, 1H) . 3H) , -7,56
Exemplo 1-19 MS ESI m/e: 513 (M+H), 511 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62 (s, 3H) , 0,64 (s, 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1, 94-2, 06 (m, 1H) , 3,13 (brs, 5,56 (s, 1H), 7,32-7,60 (m, 14H), 10,58 (s, 1H). 3H) , 1H) , 284
Exemplo 1-20 MS ESI m/e: 515 (M+H), 513 (M-H). 2H RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,04 (t, J nu CM N nu o II 3,09 (s, 3H), 3 ,61 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 5, 53 (s, 1H), 7,32-7,60 (m, 14H), 10,52 (s, 1H) .
Exemplo 1-21 MS ESI m/ e: 465 (M+H) , 463 (M- H) . RMN de ΤΗ (DMSO-de, 400 MHz) δ 1, 19 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,61 (q, J = = 8,0 Hz, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 5, 46 (s, 1H) , 7,17-7,21 (m, 2H), 7, 25-7 ,29 (m, 2H) , 7,34 -7,38 (m, 2H), 7, 41- -7,55 (m, 8H), 10,37 (s, 1H).
Exemplo 1-22 MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,21 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 5,12 (s, 1H), 7,18-7,55 (m, 14H), 10,22 (s, 1H).
Exemplo 1-23 MS ESI m/e: 513 (M+H), 511 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,68 (s, 3H) , 5,65 (s, 1H) , 7, 33-7,56 (m, 15H), 7,66-7, 74 (m, 4H), 10,56 (s, 1H) . 285
Exemplo 1-24 MS ESI m/e: 467 (M+H), 465 (M-H). RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 2,89 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 5,83 (s, 1H), 6,91-6,98 (m, 2H) , 7,13-7,19 (m, 1H) , 7,27-7,33 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 9H), 10,21 (s, 1H).
Exemplo 1-25 MS ESI m/e : 479 (M+H), 477 (M- H) . RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 1,25 (d, J = = 6,7 Hz, 6H) , 2,85- 2,95 (m, 1H) , 2,88 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 7, 12- -7, 17 (m, 2H) , 7, 19 -7,24 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H) , 7,37- -7,55 (m, 8H) , 10,24 (s, 1H) .
Exemplo 1-26 MS ESI m/e: 505, 507 (M+H), 503, 505 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,89 (s, 3H) , 5,70 (s, 1H) , 7,22-7,32 (m, 3H) , 7,37-7,55 (m, 10H), 10,39 (s, 1H) .
Exemplo 1-27 MS ESI m/e: 520 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 1,54-1,62 (m, 4H) , 1,67- -1, 75 (m 4H) , 2,87 (s, 3H) , 3,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H) 6,87-6,93 (m, 2H) , 7,06-7,11 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H) 7,37-7,54 (m, 8H), 10, 09 (s, 1H) . 286
Exemplo 1-28 MS ESI m/e: 508 (M+H), 506 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 400 MHz) δ 1, . 16 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 2,87 (s, 3H), 3,34 (q, J = 7, 1 Hz, 4H) , 5, 65 (s, 1H), 6,60 -6,65 (m, 2H) , 7,00-7,06 (m, 2H) , 7 ,27- 7,31 (m, 2H) , 7,36-7,54 (m, 8H), 9, 98 (s, 1H) .
Exemplo 1-29 MS ESI m/e: 527 (M+H), 525 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H) , 3,97 (s, 2H) , 5,83 (s, 1H), 7,12-7,58 (m, 19H), 10,29 (s, 1H).
Exemplo 1-30 MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H) , 3,10-3,13 (m, 4H), 3, 73-3, 76 (m, 4H) , 5,32 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35-7,57 (m, 10H), 10,20 (brs, 1H).
Exemplo 1-31 MS ESI m/e: 493 (M+H), 491 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,90 (t, J = 8,0 Hz, 3H) , 1,26-1,36 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 5,46 (s, 1H) , 7, 18 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H) , 7,41-7,54 (m, 8H) , 10,36 (brs, 1H). 287
Exemplo 1-32 MS ESI m/e: 409 (M+H), 407 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,46 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 5,49 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,41-7,53 (m, 5H), 10,44 (brs, 1H) .
Exemplo 1-33 MS ESI m/e: 505 (M+H), 503 (M-H). (s, 3H), 5,78 (s, 1H), (m, 10H), 7,73 (d, RMN de ΤΗ (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,67 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,53 J = 8,0 Hz, 2H), 10,75 (brs, 1H).
Exemplo 1-34 MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,32 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 5,35 (s, 1H), 7,23-7,56 (m, 13H), 10,48 (brs, 1H).
Exemplo 1-35 MS ESI m/e: 409 (M+H), 407 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,61 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) , 5,50 (s, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,44-7,54 (m, 5H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 10,62 (brs, 1H). 288
Exemplo 1-36 MS ESI m/e: 431 (M+H). RMN de 2Η (CDC13, 400 MHz) δ 1,00 (s, 9 H), 2,86 (s, 3H) 2,92 (d, J : = 8,0 Hz, 2H) , 5, 43 (s, 1H) , 7,24-7,29 (m, 2H) 7,34-7,53 (m, 8H), 8,78 (t, J = 6, 0 Hz, 1H).
Exemplo 1-37 MS ESI m/e: 481 (M+H), 479 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H) , 5,85 (s, 1H) , 7, 36-7,54 (m, 10H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,81 (brs, 1H).
Exemplo 1-38 MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 5,43 (s, 1H) , 7, 20-7,36 (m, 6 H), 7,39-7,57 (m, 8H), 10,07 (s, 1H) .
Exemplo 1-39 MS ESI m/e: 507 (M+H), 505 (M-H). RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ 0, 78 (t, J = = 7,3 Hz, 6H) 1 \—1 1, 77 (m, 4H) , 2,25- -2,38 (m, 1H), 2,89 (s, 3H) , 5, 85 (s 1H) , 7, 10 -7, 19 (m, 4H) , 7,28-7,34 (m, 2H), 7,38- -7,57 (m, 8H) 10,28 (s, 1H) . 289
Exemplo 1-40 MS ESI m/e: 535 (M+H), 533 (M-H). RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 1,08- -1,24 (m, 4H) , . 1,45- -1,64 (m, 4H) , 2, 45- -2,58 (m, 1H), 2,89 (s, 3H) , 5, 84 (s, 1H) , 7,10-7,18 (m, 4H) , 7,28- -7,34 (m, 2H) , 7,38- -7,57 (m, 8H) , 10,27 (s, 1H) .
Exemplo 1-41 MS ESI m/e: 497 (M+H), 495 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0, 79-1, 00 (m, 4H) , 1,70-1,78 (m, 1H), 5,73 (s, 1H) , 7,12-7,18 (m, 2H) , 7,26-7,34 (m, 4H) , 7,35-7,55 (m, 8H), 10,35 (s, 1H).
Exemplo 1-42 MS ESI m/ e: 539, 541 (M+H), 537, 539 (M-H). RMN de TH (CDC13, 400 MHz) δ 2, 92 (s, 3H) , 5,80 (s, 1H) 7, 19 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H) , 7,30-7,36 (m, 4H) 7,45-7,51 (m, 4H), 10,24 (s, 1H).
Exemplo 1-43 MS ESI m/e: 485(M+H), 483 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,57 (s, 3H) , 2,76 (s, 3H) , 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31-7,54 (m, 12H), 10,07 (brs, 1H). 290
Exemplo 1-44 MS ESI m/e: 477 (M+H), 475 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1, 07-1,85 (m, 11H) , 2,60 (s, 3H) , (brs 5,51 (m, 7,45 4, 65-4,65 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 7,35-7,54 (m, 5H), 10,63 , 1H) .
Exemplo 1-45 MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,63 (s, 3H) , 5,10 (brs, 2H), (s, 1H), 7,24-7,56 (m, 14H), 10,57 (s, 1H).
Exemplo 1-46 7, 19 (m, MS ESI m/ e : 452 (M+H). RMN de ΤΗ (DMSO- d6, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H) , . 5,47 (s, 1H), (d, J = 9, , 0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6, 0 Hz, 2H), 7,35-7,40 2H) , 7, 41-7, ,57 (m , 8H), 10,40 (s, 1H) .
Exemplo 1-47 MS ESI m/e: 421 (M+H), 419 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 2,19-2,30 (m, 2H) , 4,09-4,20 4H) , 5,73 (s, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H) , 7,23-7,36 (m, 4H) , -7,60 (m, 3H), 10,49 (s, 1H). 291
Exemplo 1-48 MS ESI m/e: 453 (M+H), 451 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,65 (s, 3H) , 5,08 (s, 1H) , 6,07 (brs, 2H) , 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,29-7,57 (m, 11H), 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,94 (brs, 1H).
Exemplo 1-49 MS ESI m/e: 466 (M+H). ΤΗ RMN de (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H) , 2,86 (s, 3H) , 5,50 (s, 1H), 7,33-7,57 (m, 14H), 10,44 (brs, 1H).
Exemplo 1-50 MS ESI m/e: 479 (M+H), 477 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 90 (t , J = 7,3 Hz, 3H) , KD \—1 1 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 5, 43 1H) , 7,17-7,30 (m, 4H) , 7,30-7,37 (m, 2H) , 7,39 -7,58 (m, 8 H), 10,07 (s, 1H) .
Exemplo 1-51 MS ESI m/e: 493 (M+H), 491 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,88 (t, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,26-1,38 (m, 2H), 1,49- -1,61 (m, 2H) , 2,55- -2,61 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 5,43 (s, 1H) , 7,14-7,34 (m, 6H) , 7,39- -7,56 (m, 8H), 10,07 (brs, 1H). 292
Exemplo 1-52 MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H). RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 2,15 (s, 6H) , 2,12-2,22 (m, 2H) , 3, 72 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H) , 7 ,15-7,21 (m, 2H), 7,26- -7,35 (m, 4H) , 7,40-7,56 (m, 8H), 10, 35 (s, 1H) .
Exemplo 1-53 MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H) , 2,88 (s, 3H) , 5,39 (s, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H) , 7,28-7,33 (m, 2H) , 7,37-7,55 (m, 9H), 10,04 (s, 1H) .
Exemplo 1-54 MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,68 (s, 3H) , 5,50 (s, 1H) , 7, 34-7,38 (m, 2H) , 7,41-7,57 (m, 9H) , 7,87 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H).
Exemplo 1-55 MS ESI m/ e : 494 (M+H), 492 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2, 15 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H), 2,90 (S, 6 H) , 4 ,92 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 3, 0, 9,0 Hz, 1H), 6,69 a II 3,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9 ,0 Hz, 1H) , 7,36- -7,57 (m, 10H), 9,89 (s, 1H). 293
Exemplo 1-56 MS ESI m/e: 497 (M+H), 495 (M-H). RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 4,24 (d, J = 4,2 Hz, 2H) , 4,87 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 5,40-5,51 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H) , 7,26-7,30 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H) , 7,36-7,41 (m, 2H) , 7, 43-7,55 (m, 6H), 10,40 (s, 1H) .
Exemplo 1-57 MS ESI m/e: 482 (M+H), 480 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 2,93 (s, 3H) , 6,20 (s, 1H) , 7,28-7,33 (m, 2H), 7,35-7,44 (m, 4H), 7,46-7,59 (m, 6H), 8,20-8,27 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).
Exemplo 1-58 MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H). RMN de ΤΗ (DMS0-d6, , 300 MHz) δ 0 , 83 (d, II O Hz, 6 H) , O Οδ \—1 -2,04 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 5,50 (s, 1H) , 7,28-7,34 (m, 4H), 7, 43-7, 55 (m, 5H), 10 ,30 (brs, 1H) .
Exemplo 1-59 MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H). 294 RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 3,14 (s, 6,96-7, 03 (m, 2H) , 7,17-7,41 (m, 5H) , 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H)
Exemplo 1-60 MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 5,70 (s, 2H) , 7,30-7, 43 (m, 6H), 7, 43-7,65 (m, 6H) , 10
Exemplo 1-61 MS ESI m/e: 466 (M+H), 464 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 2,95 (s, 6,65-6,75 (m, 2H), 7,02-7,14 (m, 2H), 7,29-7 (s, 1H) .
Exemplo 1-62 MS ESI m/e: 506 (M+H), 504 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 2,96 J = 4,7 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 17,3 Hz, J = 10,6 Hz, 1H), 5,40-5,55 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H) , 7,27-7,33 (m, 2H) , 10, 10 (s, 1H) . 3H), 5,22 (s, 1H), -7,55 (m, 3H) , 7,60 , 11,57 (s, 1H). 1H), 7,14-7,12 (m, , 48 (s, 1H) . 3H), 5,56 (s, 1H), ,67 (m, 10H), 10,18 (6H, s), 4,23 (d, 1H), 5,02 (d, 1H) , 6,68-6, 75 (m, 7,37-7,56 (m, 8H) , 295
Exemplo 1-63 MS ESI m/e: 472 (M+H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H) , 7, 16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,43-7 ,60 (m, 10H) , 7, 82 (dd, J = 3,0, 6, 0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 11,68 (s, 1H) .
Exemplo 1-64 MS ESI m/e : 487 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,94 (s, 3H) , 3,12 (s, 6H) 7,32 (m, 2H), 7,34-7,54 (m, 8H), 7,68 (s, 1H) , 9,00 (d ,8 Hz, 1H) , 10,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H).
Exemplo 1-65 MS ESI m/e: 480 (M+H), 478 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,68 (s, 3H), 3,27 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 5,53 (s, 1H), 7,29-7,60 (m, 16H), 10,46 (s, 1H).
Exemplo 1-66 MS ESI m/e: 478 (M+H) , 477 (M- -H) . RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1, 16 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 2,65 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 1H), 5, 00 (s, 1H) , 7,27-7, 54 (m 14H), 10,19 (brs, 1H). 296
Exemplo 1-67 MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,56 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,55 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 5,53 (s, 1H), 7,10-7, 13 (m, 2H), 7,32- 7, 56 (m, 12H) , 10,49 (brs, 1H) .
Exemplo 1-68 MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,15 (s, 6H) , 2,88 (s, 3H) , 3,31 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 7,21-7,54 (m, 13H), 10,50 (s, 1H).
Exemplo 1-69 MS ESI m/e: 493 (M+H), 491 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1, 78-1, 88 (m, 1H) , 2,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,67 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,20-7,53 (m, 14H), 10,24 (brs, 1H).
Exemplo 1-70 (M-H). (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 12H), 10,51 (brs, 1H). MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499 RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,3 7 2,70 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 7,21-7,50 (m, 297
Exemplo 1-71 MS ESI m/e: 507, 508 (M+H), 505, 506 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 6H, ) , 1,37-1, 42 (m, 2H), 1, 49-1,53 (m, 1H) , 2,50-2,58 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 7,24-7,55 (m, 14H), 10,23 (brs, 1H).
Exemplo 1-72 MS ESI m/e: 499 (M+H), 497 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 2,12-2,44 (m, 6H) , 2,84 (s, 3H,) 5,83 (brs, 1H), 7,05-7,48 (m, 12H), 10,47-10,57 (m, 1H).
Exemplo 1-73 MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H). RMN de 1 H (CDC13, 300 MHz) δ 0, 91 (t , J = 7,3 Hz, 3H) , 1,49- -1,66 (m, 2H) , 2,50 (t, J = 7, 7 Hz, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 2,95 (s, 6H) , 5,33 (s, 1H) , 6,54-6,63 (m, 2H) , 7,01-7,08 (m, 1H) , 7,30- -7,37 (m, 2H) , 7,38- 7,58 (m, 8H) 9 f J / .80 (s, 1H) .
Exemplo 1-74 MS ESI m/e: 506 (M+H), 504 (M-H). RMN de ΤΗ (CDCI3, 300 MHz) δ 1,91-2, 03 (m, 2H), 2, 73 (t J = 6,4 Hz, 2H) , 2,87 (s, 3H), 2,88 (s, 3H) , 3,22 (t J = 5,7 Hz, 2H) , 5,68 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8, 4 Hz, 1H) 6,79-6,85 (m, 1H), 6, 87-6,93 (m, 1H), 7, 28-7,34 (m, 2H) 7,36-7,58 (m, 8H), 10,00 (s, 1H). 298
Exemplo 1-75 MS ESI m/e: 531, 533 (M+H), 529, 531 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,63 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H), 5,45 (s, 1H), 6,97 (t, J = 9,1 Hz, 4H), 7,16-7,42 (m, 8H), 10,46 (brs, 1H) .
Exemplo 1-76 MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,26 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,09-7,42 (m, 12H), 10,42 (brs, 1H).
Exemplo 1-77 MS ESI m/e: 483, 485 (M+H), 481, 483 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H) , 5,45 (s, 1H) , 7,00-7,64 (m, 10H), 10,35 (brs, 1H).
Exemplo 1-78 MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H). RMN de TH (CDC13, 400 MHz) δ 1, 30 (t, . J = 6, 9 Hz, 3H), 2,82 (s, 3H) , 4, 08 (q, J = 7,0 Hz, 2H) f 5, 77 (s, 1H) , 7,19-7,25 (m, 2H) , . 7,31 -7, .39 (m, 4H) , , 7,41-7, 54 (m , 3H) , 10, . 53 (s, 1H) . 299
Exemplo 1-79 MS ESI m/e: 507, 508 (M+H), 505, 503 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H) , 5,46 (s, 1H) , 7,23-7,51 (m, 12H), 10,37 (brs, 1H).
Exemplo 1-80 MS ESI m/e: 463 (M+H), 461 (M-H). RMN de 2Η (CDCls, 300 MHz) δ 1,52-1,67 (m, 2H) , 1,82- 2,02 4H) , 2,04- 2,20 (m, 2H) , 2,80 (s, 3H), 5,21 -5,37 (m, 1H) , (s, 1H) , 7,18-7,28 (m , 2H) , 7,30-7,56 (m, 7H) , 10,54 (s, 1H) .
Exemplo 1-81 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,81 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 1,51 (s, 3H) , 5, 09-5,23 (m, 1H) , 5,75 (s, 7,29-7,55 (m, 7H), 10,53 (s, 1H).
Exemplo 1-82 MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H). RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) δ 0, 98 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) , 1,66-1,79 (m, 2H) , 2, 82 (s, 3H), 3,96 (t, J = 7,6 Hz , 2H), 5,77 (s, 1H), 7,20-7, 25 (m, 2H) , 7,32-7,40 (m, 4H), 7,41-7,54 (m, 3H), 10,54 (s, 1H). 300
Exemplo 1-83 MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H). RMN de 2Η (CDC13 , 400 MHz) δ 0,96 (t, J II Hz, 3H) 1,34-1, 47 (m, 2H) , 1, 62-1,73 (m, 2H), 2 ,81 (s, 3H) , 3,99 (t J = 7,6 Hz, 2H) , 5,76 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H) , 7,31 -7,39 (m 4H) , 7,41-7,52 (m, 3H) , 10,53 (s, 1H) .
Exemplo 1-84 MS ESI m/e: 435 (M+H), 433 (M-H). ΤΗ RMN de (CDC13, 40 0 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H) , 1, 14-1,24 (m, 2H) , 2,71-2,81 (m, 1H) , 2,81 (s, 3H), 5, 77 (s, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H) , 7,27-7, 39 (m, 4H) , 7,39-7,52 (m, 3H), 10,38 (s, 1H) .
Exemplo 1-85 MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H). RMN de TH (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,25-2,30 (m, 3H) , 2,51-2,57 (m, 3H) , 3,26-3,31 (m, 3H) , 5, 48-5,52 (m, 1H) , 7,24-7,55 (m, 8H), 10,74 (s, 1H).
Exemplo 1-86 MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,35 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) 3,26 (s, 3H), 5,51 (s, 1H) , 7, 23-7,32 (m, 3H) , 7,32- -7,45 (m 3H) , 7, 46-7,54 (m, 2H) , 10,64 (s, 1H) . 301
Exemplo 1-87 MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H). 3,26 2H) , RMN de 2Η (DMSO- dg r 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H) (s, 3H), 5, 50 (s, 1H) , 7,29-7,39 (m, 6H) 10,64 (s, 1H) . 2,63 (s, 3H), 7, 46-7,53 (m,
Exemplo 1-88 MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H). (m, 1H) , 7,38 (m, 7, 13 (s, J = 4H) , RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,13-1,23 2H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,97 (s, 6H) , 5,62 (s, 6,69-6, 77 (m, 2H) , 7,08-7,16 (m, 2H) , 7,29-7,35 (m, 2H) , -7,52 (m, 3H), 10,07 (s, 1H).
Exemplo 1-89 MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479 (M- H) . RMN de ΤΗ (CDC13 , 300 MHz) δ 0, 81-0 ,91 (m, 2H) , 1, 15 -1,26 2H) , 2,71-2,82 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 5, 80 (s, 1H) , 7,21 (m, 2H), 7, 28-7 ,36 (m, . 2H) , 7, 39- 7,56 (m, 5H) , 10, 41 1H) .
Exemplo 1-90 MS ESI m/e: 477 (M+H), 475 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 2,84 (s, 3H) , 4,75 (q, 8,4 Hz, 2H), 5,76 (s, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 7,43-7,57 (m, 3H), 10,20 (s, 1H). 302
Exemplo 1-91 MS ESI m/e: 513 (M+H), 511 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,64 (t, J = 6,0 Hz, 1,21-1,41 (m, 2H), 2,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 6 7,07 (m, 2H), 7, 27-7,37 (m, 4H) , 7,39-7,64 (m, 8H) , 9,92 1H) . 3H) , ,93-(s,
Exemplo 1-92 MS ESI m/e: 521, 523 (M+H), 519, 521 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 2,85 (s, 3H) , 4,75 J = 8,4 Hz, 2H) , 5,78 (s, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,32-7,40 2H), 7,44-7,58 (m, 5H), 10,20 (s, 1H). (q,(m,
Exemplo 1-93 MS ESI m/e: 486 (M+H), 484 (M- -H) . RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 2,83 (s, 3H) , 2,97 (s 4, 75 (q, J = 8,4 Hz, 2H) , 5,61 (s, 1H), 6,67- -6,81 (m O co -7, 18 (m, 2H) , 7,32-7, 40 (m, 2H), 7,41- -7,56 (m, 3H) 6H) , 2H) , 9,92 (s, 1H) .
Exemplo 1-94 MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (t, J = 6,7 Hz, 2,66 (s, 3H), 3,93 (q, J = 6,7 Hz, 2H) , 5,50 (s, 1H), 7,36 3H) , (d, 303 J = 9,0 Hz, 2H), 7,46-7,56 (m, 4H), 7,57-7,66 (m, 2H), 10,62 (s 1H) .
Exemplo 1-95 MS ESI m/e : 467, 469 (M+H), 465, 467 (M- -H) . RMN de TH (DMSO-de, 400 MHz) δ 2 ,28 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) 3,28 (s, 3H), 5,51 (s, 1H), 7, 23-7, 35 (m, 4H) , 7,38- -7,44 (m 2H) , 7,58-7, 65 (m, 2H), 10,72 (s, 1H) .
Exemplo 1-96 MS ESI m/e: 467, 469 (M+H), 465, 467 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 5,78 (s, 1H) , 7,14-7,19 (m, 2H) , 7,31-7,36 (m, 2H), 7, 40-7,53 (m, 5H) , 10 ,53 (s, 1H). Exemplo 1- -97 MS ESI m/e: 432 (M+H) φ RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 1,29 (t , J = 7,1 Hz, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4, 07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 6,69 -6,75 (m, 2H) , 7,08-7 ,14 (m, 2H) , 7, 31- 7,36 (m, 2H) , 7,38- 7,50 (m, 3H), 10,19 (s, 1H).
Exemplo 1-98 MS ESI m/e: 435 (M+H), 433 (M-H). 304 RMN de TH (CDC13, 300 MHz) δ 0, 80-0,91 (m, 2H) , 1,25-1,35 (m, 2H), 3,38-3,49 (m, 1H) , 3, 74 (s, 3H), 5, 76 (s, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H) , 7,20-7, 37 (m, 4H) , 7,44-7,60 (m, 3H), 10,23 (s, 1H) .
Exemplo 1-99 MS ESI m/e: 432 (M+H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,27 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2, 92 (s, 6H) , 3,27 (s, 3H) , 5,21 (s, 1H), 6,76- -6,84 (m, 2H) , 7, 06- -7, 14 (m, 2H) , 7,23- 7,38 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 10,35 (s, 1H) .
Exemplo 1-100 MS ESI m/e: 453 (M+H), 451 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 83-0,92 (m, 2H) , 1, 14-1,24 (m, 2H), 2, 74-2, 83 (m, 1H) , 2,86 (s, 3H), 5, 76 (s, 1H), 7,18-7,33 (m, 5H) , 7,33-7, 40 (m, 2H) , 7,45-7,55 (m, 1H), 10,41 (s, 1H) .
Exemplo 1-101 MS ESI m/e: 503 (M+H), 501 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0 co 1 O 91 (m, 2H) , 1, 14- -1,26 (m, 2H) , 2, 73-2, 86 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 5, 76 (s, 1H) , 7, 19- -7,29 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 2H) , 7, 42- 7,50 (m, 1H) , 7,61- -7, 79 (m, 2H), 7,80-7,89 (m, 1H) , 10,50 (s, 1H) . 305
Exemplo 1-102 MS ESI m/e: 449 (M+H), 447 (M-H). 1,31 5, 76 RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 0, 74-0, 96 (m, 2H) , 1,11- (m, 2H), 2,30 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) , 2, 76-2, 85 (m, 1H) , (s, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,18-7,43 (m, 7H), 10,53 (s, 1H).
Exemplo 1-103 MS ESI m/e: 463 (M+H), 461 (M-H). 1,27 2,84 1H) , RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 76-0, 90 (m, 2H) , 1,11- (m, 2H) , 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2, 40-2,67 (m, 2H), 2,71- (m, 1H) , 2,75 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,08-7,14 (m, 7,18-7,47 (m, 7H), 10,54 (s, 1H).
Exemplo 1-104 MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H). 1,28 (s, 2H) , RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 79-0, 94 (m, 2H) , 1,11- (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 5,76 1H) , 7,00-7,13 (m, 2H) , 7,19-7,30 (m, 3H) , 7,32-7, 40 (m, 7,41-7,52 (m, 1H), 10,52 (s, 1H).
Exemplo 1-105 MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H). 1,36 (s, RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , (sext, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,59 (quint, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,33 306 3H) , 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2 , 75 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , (s, 1H), 7,08- 7,45 (m, 8H), 10,37 (s , 1H) • Exemplo 1 -106 MS ESI m/e: 458 (M+H). RMN de TH (CDC13, 300 MHz) δ i 0, 77- 0,92 (m, 2H) , 1, 14- (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2, 72 (s, 3H), . 2,74-2, 85 (m, 1H) , 2,96 6H) , 5,60 (s , 1H), 6, 69-6,79 (m , 2H) , 7,03-7,18 (m, 7,22 -7,42 (m, 3H), 10,20 (s, 1H) . Exemplo 1 -107 MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491 , 493 (M- H) . RMN de (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,68- -1,79 (m, 2H) , 2,19- (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 4, 88- -4, 98 (m, 5, 49 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,41-7,53 (m, 5H) , (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 10,52 (brs, 1H) • Exemplo 1 -108 MS ESI m/e: 535, 537 (M+H), 533 , 535 (M- H) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,27 (s, 3H) , 2,54 (s, 4, 62 -4,88 (m, 2H), 5,49 (s, 1H) 7,28- 7,30 (m, 4H) , 7, 41- (m, 2H), 7,62 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) , 10,40 (brs , 1H) , 5, 43 1,27 (s, 3H) , 2,32 1H) , 7,60 3H) , 7, 42 307
Exemplo 1-109 MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H). RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ 1, , 30 (t, J = 6,0 Hz , 3H), 2,30 (s, 3H), 2, 75 (s, 3H), 4, 09 (q, J = 6, , 0 Hz, 2H) , 5, 75 (s, 1H), 7,12 (d, J = 6, 0 Hz, 1H), 7,19-7,43 (m, 7H) , 10,65 (s, 1H) .
Exemplo 1-110 MS ESI m/e: 446 (M+H), 444 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2, 73 (s, 3H) , 2,96 (s, 6H) , 4, 09 (q, J = 2,3 Hz, 2H) 4, 84 (q, J = 149, 0 Hz, 2H) , 6,68-6, 77 (m, 2H), 7,08-7,17 (m 3H) , 7,25- -7,32 (m, 1H) , 7,33- 7,38 (m, 2H) , 10,31 (brs, 1H) .
Exemplo 1-111 MS ESI m/e: 481, 483 (M+H), 479, 481 (M-H). 2,30 1H) , 10,66 RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 6,0 Hz, 3H), (s, 1H) , 2,75 (s, 1H) , 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 5,77 (s, 7,08-7,22 (m, 3H), 7,26-7,42 (m, 3H), 7,49-7, 56 (m, 2H), (brs, 1H).
Exemplo 1-112 MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,83-0,93 (m, 2H) , 1,14-1,24 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H) , 2,79 (s, 3H) , 2,95 (s, 308 7,02-7,10 6H), 5,29 (s, 1H), 6,55-6,64 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H) , 7,38-7,53 (m, 3H), 9,86 (s, 1H) . (m, 1H)
Exemplo 1-113 MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 82-0,92 (m, 2H) , 1, 14-1,24 (m, 2H), 2,73-2,83 (m, 1H) , 2,86 (s, 3H), 5, 78 (s, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H) , 7,21-7, 3 4 (m, 3H) , 7,45-7,55 (m, 3H), 10,41 (s, 1H) .
Exemplo 1-114 MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,83-0,93 (m, 2H) , 1,13-1,25 (m, 2H) , 2, 72-2,84 (m, 1H), 2,84 (s, 3H) , 2,96 (s, 6H) , 5,60 (s, 1H) , 6,69-6, 77 (m, 2H) , 7,08-7,15 (m, 2H) , 7,17-7,31 (m, 3H) , 7,43-7,53 (m, 1H), 10,09 (s, 1H).
Exemplo 1-115 MS ESI m/e: 441 (M+H), 439 (M-H). RMN de TH (CDC13, 300 MHz) δ 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,86 (s, 3H) , 4, 08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5, 75 (s, 1H) , 7,18-7,40 (m, 7H) , . 7, 46 -7, . 56 (m, 1H) , , 10,54 (s, 1H). 309
Exemplo 1-116 MS ESI m/e: 485, 487 (M+H), 483, 485 (M-H). RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,86 (s, 3H) , 4, 08 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 5,77 (s, 1H) , 7,13-7,21 (m, 2H) , . 7,24- -7,34 (m, 3H) , 7,46-7,56 (m, 3H), 10, 55 (s, r 1H) .
Exemplo 1-117 MS ESI m/e: 450 (M+H), 448 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2, 85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H) , 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5, 59 (s, 1H) , 6,69-6,77 (m, 2H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,22-7 ,34 (m, 3H) , 7,43-7,54 (m, 1H), 10, 21 (s, 1H) .
Exemplo 1-118 MS ESI m/e: 472 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 79-0, 89 (m, 2H) , 1,14-1,25 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 5,59 (s, 1H), 6,68-6,77 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 4H), 7,23-7,31 (m, 1H), 10,31 (s, 1H).
Exemplo 1-119 MS ESI m/e: 480 (M+H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 0,99-1,10 (m, 2H), 2,68-2, 79 (m, 1H) , 2,71 (s, 1H) , 5,21 (s, 1H) , 6,79 (d, 310 J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 9,0 Hz 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 10,11 (brs, 1H).
Exemplo 1-120 MS ESI m/e: 515, 517 (M+H), 513, 515 (M-H). RMN de TH (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 1,00-1,10 (m, 2H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 5,51 (s, 1H) , 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,64-7,76 (m, 1H), 10,47 (brs, 1H).
Exemplo 1-121 MS ESI m/e: 471 (M+H), 469 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 1,03-1,07 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7, 36-7, 43 (m, 4H) , 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65-7, 76 (m, 1H), 10,47 (brs, H).
Exemplo 1-122 MS ESI m/e: 460 (M+H), 458 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 1, .16 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2, 52 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H) , 2,92 (s, 6H) , 3, 94 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 1H) , 6, 79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 9, 0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 2H), 10,35 (brs, H). 311
Exemplo 1-123 MS ESI m/e: 495, 497 (M+H), 493, 495 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 18 (t, J = 6,0 Hz, 3H) , 2, 50-2,56 (m, 2H), 2,53 (s, 3H) , 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 5,51 (s , 1H), 7,29- 7,34 (m, 4H) , 7, 46- -7, 48 (m, 2H) , 7,62 (d, J = = 6,0 Hz, 2H), 10, 74 (brs, H).
Exemplo 1-124 MS ESI m/e: 451 (M+H), 499 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 6,0 Hz, 3H) , 1, 18 (t, J = 6, N E O 3H) , 2,50-2,55 (m, 2H) , 2,56 (s, 3H) , 3,95 (q, J = 8,0 Hz, 2H) , 5, 49 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H) , 7, 48- -7,51 (m, 4H) , 10, 73 (brs, H) .
Exemplo 1-125 MS ESI m/e: 463 (M+H), 461 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 78-0, 88 (m, 2H) , 1,16-1,29 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,77-2,88 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,11-7,40 (m, 7H), 10,64 (s, 1H).
Exemplo 1-126 MS ESI m/e: 458 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,83-0, 90 (m, 2H) , 1,13-1,23 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,81 (s, 3H) , 2,96 (s, 312 6Η) , 5,60 (s, 1H) , 6,68-6, 78 (m, 2H) , 7, 07-7,32 (m, 6H) , 10,08 (brs, 1H).
Exemplo 1-127 MS ESI m/e: 458 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,81-0,93 (m, 2H) , 1,13-1,23 (m, 6H) , 7,20 2H) , 2 ,39 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H) , 2 ,83 (s, 3H), 2,96 (s 5,62 (s, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H) , 7,08-7,16 (m, 4H) -7,25 (m, 1H) , 7,31-7,39 (m, 1H) , 10,08 (brs, 1H).
Exemplo 1-128 MS ESI m/e: 472 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 82-0, 92 (m, 2H) , 1,14-1,25 (m, 3H) , 7,03 (s, (m, 1H) , 7,38 2H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 2,71-2,82 (m, 1H) , 2,80 (s, 3,36 (q. J = 7,0 Hz, 4H) , 5,62 (s, 1H), 6,63-6, 71 (m, 2H) , 7, 13 (m, 2H) , , 7,28-7,36 (m, 2H) , 7,37-7,53 (m, 3H), 10,03 1H) .
Exemplo 1-129 MS ESI m/e: 431 (M+H), 429 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0, 84-0, 90 (m, 2H) , 1,15-1,23 2H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,61 (s, 6, 88-6, 94 (m, 2H) , 7,14-7,21 (m, 2H) , 7,28-7,33 (m, 2H) , -7,50 (m, 3H), 10,15 (s, 1H). 313
Exemplo 1-130 MS ESI m/e: 408 (M+H). RMN de 2H (DMSO- d-61 300 MHz) δ 0 ,68- -o, 73 (m, 4H) , 0,96-1,02 (m, 2H) , 1 , 05- 1, 12 (m, 2H) , 2,54-2, 63 (m , 1H) , 2,91 (s, 6H), 3,30 -3,40 (m, 1H) , 3, 48 (s, 3H), 5, 14 (s, 1H) , 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,06 (d , J = 9,0 Hz, 2H) f 10, 04 (brs, H) .
Exemplo 1-131 MS ESI m/e: 468, 470 (M+H), 466, 468 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 2,62 (s, 3H) , 3,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 5 , 53 (s, 1H), 7,32 (d J = 9 ,o : Hz, 2H), 7,52-7,64 (m, 3H) , 7,97 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) 8,67 (d, J = = 15 Hz, 1H) , 8,68 (d, J = 15 Hz, 1H), 10, 62 (brs H) .
Exemplo 1-132 MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0,82-0,89 (m, 2H), 1,15-1,22 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,60 (s, 1H) , 6,69-6, 75 (m, 2H) , 7,07-7,21 (m, 4H) , 7,27-7,33 (m, 2H) , 10, 03 (s, 1H) .
Exemplo 1-133 MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H). 314 RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0,83-0, 89 (m, 2H) , 1,15-1,23 (m, 2H), 2, 72-2, 80 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H) , 5,61 (s, 1H) , 6,69-6, 75 (m, 2H) , 7,03-7,19 (m, 5H) , 7,39-7, 46 (m, 1H) , 10, 01 (s, 1H) .
Exemplo 1-134 MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 82-0,93 (m, 2H) , 1,13-1,24 (m, 2H) , 2, 72-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,90 (s, 1H) , 6,55-6,62 (m, 2H) , 6,63-6,69 (m, 1H) , 7,19-7,24 (m, 1H) , 7,30-7,35 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 10,31 (s, 1H) .
Exemplo 1-135 MS ESI m/e: 416 (M+H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 70-0, 82 (m, 2H) , 0,99-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2, 74 (m, 1H) , 5,52 (s, 1H) , 7,36-7,57 (m, 9H), 10,61 (s, 1H).
Exemplo 1-136 MS ESI m/e: 430 (M+H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H) , 0,98-1,08 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2, 72 (m, 1H) , 2,89 (s, 3H) , 5,51 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,38-7,56 (m, 9H), 10,59 (brs, 1H). 315
Exemplo 1-137 MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H) , 0,98-1,08 (m, 2H) r 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,61 (s, 3H), 2,64- 2,72 (m, 1H) , 3, 31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 7,07-7,19 (m, 2H) , 7,38-7, 57 (m, 9H) , 10,62 (brs, 1H) .
Exemplo 1-138 MS ESI m/e: 454 (M+H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H) , 0,99-1,08 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,62-2, 75 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 5,26 (s, 1H), 6,44 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H) , 7,37-7,52 (m, 8H), 10,37 (brs, H).
Exemplo 1-139 MS ESI m/e: 444 (M+H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2, 59 (s, 3H), 2,92 (s, 6H) 4,49 (d, J = 3,0 Hz, 2H) , 5,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 5,22 (dd J = 3,0, 9, 0 Hz, 2H), 6,78 (d, J : = 6,0 Hz, 2H) , 7,10 (d J = 6,0 Hz, 2H), 7, 48-7,50 (m, 5H) , 10, 19 (brs, H) #
Exemplo 1-140 MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H). 316 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H) , 3,03 (s, 6H) , 4,50 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 21,0, 24,0 Hz, 2H) , 5,38 (s, 1H), 5, 79-5, 92 (m, 1H) , 7,19-7,38 (m, 4H) , 7,41-7,55 (m, 5H), 10,42 (brs, H).
Exemplo 1-141 MS ESI m/e: 456 (M+H), 454 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 3 0 C ) MHz) δ 0 ,70-0,79 (m, 2H) , 0,99- 1,08 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H), 2,61- -2,68 (m, 1H), 2,71 (s, . 3H) , 2,89 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 3,28 (t, J = 7,5 Hz , 2H), 5,18 (s, 1H) , 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H) , 7,39-7,50 (m, 5H), 10,13 (brs, H).
Exemplo 1-142 MS ESI m/e: 476 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,85-0,93 (m, 2H) , 1,14-1,24 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,95 (s, 6H) , 5,27 (s, 1H), 6,55-6,65 (m, 2H), 7, 02-7, 09 (m, 1H), 7,18-7,32 (m, 3H), 7,43-7,54 (m, 1H), 9,89 (s, 1H).
Exemplo 1-143 MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 0, 81-0, 92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H) , 2,81 (s, 1H) , 2,87 (s, 6H) , 5,71 (s, 1H), 6, 86-7, 02 (m, 3H) , 7,27-7,35 (m, 2H) , 7,41-7,54 (m, 3H) , 10,22 (brs, 1H) . 317
Exemplo 1-144 MS ESI m/e: 454 (M+H), 452 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 72-0, 80 (m, 2H) , 1,00-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,64-2,71 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 5,40 (s, 1H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34-7,51, (m, 7H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (brs, H).
Exemplo 1-145 MS ESI m/e: 479 (M+H), 477 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H) , 1,15-1,26 (m, 2H), 2, 73-2,83 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (s, 3H) , 6,08 (s, 1H) , 7,29-7,37 (m, 2H) , 7,41-7,56 (m, 5H) , 7, 92-8, 00 (m, 2H) , 10, 87 (s, 1H) .
Exemplo 1-146 MS ESI m/e: 461 (M+H), 459 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, co l\J 1 O NJ :m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,80 (s, 3H) , 3 , 83 (s, 3H) , . 3,84 (s, 3H) , 5,60 (s, 1H), 6,45-6,58 (m, 2H) , 7, 19-7 , 26 (m, 1H), 7,28 -7,35 (m, 2H), 7,38 -7,52 (m, 3H) , 10, 01 (s, 1H) φ
Exemplo 1-147 MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H). 1,13-1,23 2,81 (s, RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H) , (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,67-2, 84 (m, 1H) , 2,71 (s, 6H) , 318 7,28-7,36 (m, 2H) 3Η), 5,72 (s, 1H), 6,99-7,10 (m, 3H) 7,38-7,53 (m, 3H), 10,19 (s, 1H).
Exemplo 1-148 MS ESI m/e: 512 (M+H), 510 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0, 84-0, 90 (m, 2H) , 1,16-1,24 (m, 2H), 2,73-2,79 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,66 (s, 1H) , 7,29-7,37 (m, 3H), 7,39-7,52 (m, 5H), 10,33 (brs, 1H) .
Exemplo 1-149 MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0,84-0,91 (m, 2H) , 1,17-1,25 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 3,28 (s, 3H) , 5,84 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,40-7,52 (m, 3H), 10,47 (s, 1H).
Exemplo 1-150 MS ESI m/e : 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 0,39-0,57 (m, 4H) , 1,24-1,36 1H) , 2, 83 (s, 3H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5, 80 (s, 1H), -7, 21 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 5H), 10,57 (s, 1H) . 319
Exemplo 1-151 MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 73-0, 79 (m, 2H) , 1,01-1,09 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,68-2,71 (m, 1H), 5,65 (s, 1H) , 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7, 40-7,52 (m, 6H) , 7,73 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 10,67 (brs, H).
Exemplo 1-152 MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 72-0, 79 (m, 2H) , 1,01-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,62-2, 72 (m, 1H), 5,37 (s, 1H) , 7,42-7,52 (m, 7H), 7,73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55 (brs, H).
Exemplo 1-153 MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,81-1,17 (m, 6H) , 2,29-2,35 (m, 1H) , 2,58 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39-7,52 (m, 5H), 7,61 (d, J = 9, 0 Hz, 2H), 10,56 (brs, H) .
Exemplo 1-154 MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 0, 84-0,93 (m, 2H) , 1,16-1,24 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2, 74-2, 80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 5,27 (s, 1H) , 6, 73-6, 84 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,39-7,52 (m, 3H), 9,94 (brs, 1H). 320
Exemplo 1-155 MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 1,00-1,10 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2,64-2, 76 (m, 1H) , 2,76 (brs, 6H) , 5,51 (brs, 1H), 7,09-7,58 (m, 8H), 10,46 (brs, 1H).
Exemplo 1-156 MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H). RMN de ΤΗ (CDCls, 300 MHz) δ 0 co INJ 1 O ,92 (m, 2H) , 1,15-1 , 25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) , 2,73-2,85 (m, 1H) , 2, 81 (s, 3H) , 5, 41 (s, 1H) , . 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7 ,30- 7,39 (m, 3H) , 7,40 -7,53 (m, 4H) , . 10,13 (s, 1H) φ
Exemplo 1-157 MS ESI m/e: 495 (M+H), 491, 493 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 82-0,91 (m, 2H) , 1,14-1,24 (m, 2H) , 2 ,40 (s, 3H) , 2,71-2,82 (m, 1H), 2 , 82 (s, 3H) , 5,81 (s 1H) , 6,99 (dd , J = 2,6 , 8,4 Hz, 1H) , , 7,17 (d, J = = 2,6 Hz, 1H) 7,28 -7,36 (m, 2H) , 7,39 -7,57 (m, 4H) , 10,37 (s, 1H) φ
Exemplo 1-158 MS ESI m/e: 454 (M+H), 452 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 72-0, 80 (m, 2H) , 1,01-1,09 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,63-2, 72 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 4,71 (s, 1H), 6,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 7,06 321 (t, J = 9,0 Hz, 1H) 6H) , 10,37 (brs, H) . 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H) 7,41-7,56 (m
Exemplo 1-159 MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0 ,61- 0,79 (m, 2H), 1 07 O 1,08 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H), 2,61-2,74 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 5,49 (s, 1H) , - 7, 07 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7 ,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 10,60 (brs, H) .
Exemplo 1-160 MS ESI m/e: 455 (M+H), 453 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 0,85-0,93 (m, 2H) , 1,15-1,26 (m, 2H), 2, 74-2,84 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) , 5,65 (s, 1H) , 7,22-7,29 (m, 1H) , 7,30-7,37 (m, 2H) , 7,37-7,54 (m, 4H) , 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,36 (s, 1H.
Exemplo 1-161 MS ESI m/e: 455 (M+H), 453 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 85-0, 94 (m, 2H) , 1,15-1,26 (m, 2H) , 2, 74-2,84 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 4,10 (s, 3H) , 5,65 (s, 1H) , 7,28-7,37 (m, 3H) , 7,39-7,54 (m, 4H) , 7,60-7,64 (m, 1H) , 7,95-7,98 (m, 1H), 10,36 (s, 1H). 322
Exemplo 1-162 (m, 6,98 1H) . MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 400 MHz) δ 0,83-0,91 (m, 2H) , 1,15-1,24 2H) , 2,73-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5, 49 (s, 1H), 6,88- (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H) , 7,39-7,52 (m, 3H) , 10,15 (s, (m, 7,24
Exemplo 1-163 MS ESI m/e: 469, 471 (M+H), RMN de ΤΗ (CDC13, 40 0 MHz) 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), -7,34 (m, 3H), 7,39-7,52 (m,
Exemplo 1-164 467, 469 (M-H). δ 0,83-0,90 (m, 2H), 1,16-1,24 2,82 (s, 3H), 5,70 (s, 1H), 5H), 10,50 (s, 1H) . MS ESI m/ e : 485, 487 (M+H) , 483, 485 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 1,30 (t , J = 7,1 Hz, 3H), 2,82 3H) , 4, 08 b <b II o Hz, 2H), 5,66 (S, 1H), 7,28-7,39 (m, 7,41-7,53 (m, 3H), 10,48 (s, 1H). (s, 5H) ,
Exemplo 1-165 MS ESI m/e: 440 (M+H), 438 (M-H). (m, 1H) , H) , RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0, 81 (m, 2H), 1,00-1,10 2H), 2,58 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 6,46 (s, 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7, 40-7,68 (m, 8H), 10,37 (brs, 11,22 (brs, H). 323
Exemplo 1-166 MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62-0,81 (m, 2H) , 0,99-1,09 (m, 2H) , 2 ,63 (s, 3H), 2,66 -2, 75 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,34 (s, 1H) ( . 7, 09 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 7, 40 (d, J = 6, 0 Hz, 1H), 7, 43- -7,54 (m, 3H) , 7, 73 (d, J = 9, 0 Hz, 1H), 10,58 (brs, H).
Exemplo 1-167 MS ESI m/e: 468 (M+H), 466 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 82-0, 94 (m, 2H) , 1,14-1,26 (m, 2H) , 1, 49 (t, J = 7,4 Hz , 3H), 2,72-2,84 (m , 1H) , 2,81 (s, 3H) , 4 ,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 5,68 (s, 1H) , 6, 47 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 1, 9, 8,6 Hz, 1H) , 7, 16 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,29-7,38 (m, 3H), 7,38-7,55 (m, 4H) , 10,27 (brs, 1H) .
Exemplo 1-168 MS ESI m/e: 433 (M+H), 431 (M-H) RMN de 1 H (CDC13, 300 MHz) δ 0,75-0,90 (m, 2H) , 1, 10- -1,25 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,59 (s, 1H) , 6,90-7,05 (m, 2H) , 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,30-7,35 (m, 2H) , 7,40-7,50 (m, 3H), 10,16 (s, 1H) φ 324
Exemplo 1-169 MS ESI m/e: 438 (M+H), 436 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 0, 75 j=i LO OD o 1 r 2H) , 1,10 -1,25 (m, 2H) , 2,50-2,55 (m, 4H) , 2, 65- 2,80 (m, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 3,26 (q, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,70-3, 80 (m, 4H), 5,37 (s, 1H) , 7, 25- -7,35 (m, 2H) , 7,35- -7,50 (m, 3H) , 8, 90 (brs, 1H) .
Exemplo 1-170 MS ESI m/e: 477 (M+H), 475 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 82-0, 92 (m, 2H) , 1,15-1,26 (m, 2H) , 1,76 (d, J = 12,8 Hz, 6H), 2, 72-2, 82 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,39-7,56 (m, 5H), 7,70-7,82 (m, 2H), 10,67 (s, 1H).
Exemplo 1-171 MS ESI m/e: 453 (M+H), 451 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,68-0, 79 (m, 2H) , 0,98-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 7,34-7,63 (m, 8H), 10,52 (brs, H).
Exemplo 1-172 MS ESI m/e: 417 (M+H), 415 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,68-0, 78 (m, 2H) , 0,97-1,06 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,61-2,69 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 6,82 (d, 325 J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,39-7,50 (m, 5H) 9,53 (brs, H), 10,18 (brs, H).
Exemplo 1-173 MS ESI m/e: 419 (M+H), 417 (M-H). TH RMN de (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,71-2,80 (m, 2H) , 1,01-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,64-2, 72 (m, 1H) , 5,34 (s, 1H) , 7,28-7,54 (m, 9H), 10,53 (brs, H).
Exemplo 1-174 MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H). 0,96-1,08 (s, 1H), RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,69-0, 78 (m, 2H) , (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H) , 4,84 7,24-7,52 (m, 8H), 10,15 (brs, H).
Exemplo 1-175 MS ESI m/e: 449 (M+H), 447 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 400 MHz) δ 0, , 83-0, 92 (m, 2H) , 1,15-1,24 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H) , 2,81 (s, 3H) , 3 , 82 (s , 3H), • 5,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6, 6 9-6, 79 (m, 2H) , 7, 19- 7,29 (m, 1H), 7,29 -7,36 (m, 2H), 7,39 -7,54 (m, 3H) , 10, 01 (brs, 1H) . 326
Exemplo 1-176 MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513 (M-H). RMN de (CDC13 , 300 MHz) δ 0, 83-0 ,91 (m, 2H) , 2H) , 2 ,75-2,82 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 5, 73 1,16-1,24 (s, 1H), Hz, 1H) , 7,30-7,36 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,41 (d, J = 1,8 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,53 (brs, 1H).
Exemplo 1-177 MS ESI m/ e: 507, 509 (M+H), 505, 507 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13 , 400 MHz) δ 0, 85-0,89 (m, 2H) , r 1,17 -1,22 (m, 2H) , 1 , 23 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,63 (q, J = 7, .5 Hz, 2H) , 2, 74 -2, 79 (m, 1H) , 2,80 (S, 3H) , 5,40 (s, 1H) , 7, 15 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,29-7,36 (m, 3H) , 7,40-7,51 (m, 4H) , 10, 11 (brs , 1H) .
Exemplo 1-178 MS ESI m/e: 459 (M+H), 457 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 73-0, 79 (m, 2H) , 1,00-1,09 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,65-2, 72 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) , 5,84 (s, 1H), 7,42-7,56 (m, 6H), 7,99-8,03 (m, 2H), 10,96 (brs, 1H).
Exemplo 1-179 MS ESI m/e: 383 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 79-0, 87 (m, 2H) , 1,12-1,21 (m, 2H) , 2,69-2, 76 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 3,36 (q, J = 5,4 Hz, 327 2Η) , 3,44 (s, 3H), 3,66 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 5,39 (s, 1H) , 7,23-7,31 (m, 2H), 7,37-7,51 (m, 3H), 8,80-8,88 (m, 1H).
Exemplo 1-180 MS ESI m/e: 422 (M+H). RMN de TH (DMSO -d6, 300 MHz) δ 0,65 -0, 74 (m, 2H) , O ΟΊ -1,05 (m, 2H) , 1 ,42- -1,56 (m, 2H) , 1,88- -1,98 (m, 2H) , 2,10- -2,21 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 2,58- -2, 70 (m, 3H) , 3,33- -3,44 (m, 1H) , 5 , 23 (s, 1H) , 7,34- -7, 41 (m, 2H) , 7, 42- -7,53 (m, 3H) , 8,77-8,84 (m, 1H).
Exemplo 1-181 MS ESI m/e: 365 (M+H). RMN de 2Η (CDCls, 300 MHz) δ 0, 59- 0,67 (m, 2H) , 0, 77- O co (m, 4H) , 1,11- 1,21 (m , 2H) , 2, 42- -2, 50 (m, 1H) , 2,66 -2, r 76 (m, 1H) ( 2,81 (s, 3H) , 5, 81 (s , 1H) f 7, 24- 7,28 (m, 1H) , 7, 29- -7,31 (m, 1H), 7,37-7 ,51 (m, 3H) , 8,68 (brs, 1H) .
Exemplo 1-182 MS ESI m/e: 450 (M+H). RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ 0, 77-0,86 (m, 2H) , 1, 01- -1, 12 (m, 6H) , 1, 12- 1,21 (m, 2H) f 1, 54 -1, 74 (m, 2H) , 2,03- -2, 15 (m, 2H) , 2,25-2,41 (m, 2H) r 2, 66- 2, 76 (m, 1H), 2, 79 (s f 3H) , 2, 82 -2,94 (m, 2H) , 3,25- -3,41 (m r 1H) , 5, 40 (s, 1H) , 7, 25- -7,28 (m, 1H) , 7,29- 7,32 (m, 1H) f 7, 37 -7, 51 (m, 3H) , 8, 71- -8, 79 (m, 1H) . 328
Exemplo 1-183 MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H). RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H) , 1,13-1,24 (m, 2H) , 2,71-2,81 (m, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 5,78 (s, 1H) , 6,93-7, 00 (m, 2H) , 7,13-7,19 (m, 2H) , 7,19-7,23 (m, 2H) , 7,47-7,53 (m, 2H), 10,42 (brs, 1H).
Exemplo 1-184 MS ESI m/e: 410 (M+H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,75-0,88 (m, 2H), 1,09-1,22 (m, 2H), 1,85 (tt, J = 7,0, 14,0 Hz, 2H) , 2,26 (s, 6H) , 2,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,67-2, 77 (m, 1H) , 2,79 (s, 3H) , 3,22 (dt, J = 5,5, 6,2 Hz, 3H), 5,40 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,37-7,52 (m, 3H) , 8,74 (t, J = 4,8 Hz, 1H) .
Exemplo 1-185 MS ESI m/e: 471, 473 (M+H), 469, 471 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H) 5,37 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 7H) , 7,70-7,80 (m, 1H), 10,61 (s 1H) .
Exemplo 1-186 MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H) , 1,13-1,24 (m, 2H) , 2,71-2,82 (m, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 5,64 (d, 329 J = 1,1 Hz, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 10,35 (brs, 1H).
Exemplo 1-187 MS ESI m/e: 459 (M+H), 457 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,82-0,92 (m, 2H) , 1,13- 1,24 (m, 2H) , 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 2,72-2,82 (m, 1H) , 2,81 (s, 3H) , 4,54 (sept, J = 6 , 0 Hz, 1H) , 5,63 (s, 1H) , 6, 85- -6,94 (m, 2H) , 7, 12 -7,20 (m, 2H) , 7,29- -7,35 (m, 2H), 7,38 -7,53 (m, 3H) , 10,15 (brs, 1H).
Exemplo 1-188 MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,69-0, 79 (m, 2H) , 0,99-1,08 (m, 2H), 2,62-2, 72 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6, 79-6, 89 (m, 2H) , 7,15-7,23 (m, 2H) , 7, 43-7,55 (m, 2H) , 7,70-7,76 (m, 1H), 9,90 (brs, 1H), 10,57 (brs, 1H).
Exemplo 1-189 MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 82-0, 90 (m, 2H) , 1,14-1,25 (m, 2H), 2, 73-2, 80 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) , 5,80 (s, 1H) , 7,07-7,13 (m, 2H) , 7,23-7,35 (m, 3H) , 7,39-7,53 (m, 3H) , 10,29 (brs, 1H) . 330
Exemplo 1-190 MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 0,99-1,08 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,66-2,68 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,53 (s, 1H), 6, 97-7, 06 (m, 3H) , 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,41 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,58 (brs, H).
Exemplo 1-191 MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 1,01-1,09 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,66-2,67 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,39-7,51 (m, 3H), 7,73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55 (brs, H).
Exemplo 1-192 MS ESI m/e: 462 (M+H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 0,99-1,08 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,92 (s, 6H) , 5,01 (s, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 1H), 7,39-7,51 (m, 5H), 10,00 (brs, H).
Exemplo 1-193 MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,75 (m, 2H) , 1,03 (m, 2H) , 2,60-2,75 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,11 (brs, 4H), 3,73 (brs, 4H), 331 5,38 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (brs, 2H) , 7,34 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 40-7,55 (m, 2H) , 7,73 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H).
Exemplo 1-194 MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,80-0,89 (m, 2H) , 1, 12 -1,23 (m, 2H) , 2,68-2, 80 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,37 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) , 5,33 (s, 1H), 7, 18-7,33 (m, 4H) , 7,39-7,52 (m, 5H) , 9,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H) .
Exemplo 1-195 MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 0,79-0,89 (m, 2H) , 1,12-1,22 (m, 2H) , 2,68-2, 76 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 5,34 (s, 1H), 7, 20-7,31 (m, 4H) , 7,39-7,53 (m, 5H), 9,11 (t, J = 5,3 Hz, 1H) .
Exemplo 1-196 MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 79-0 co (m, 2H) , 1,12-1,22 (m, 2H), 2,69- -2,77 (m, 1H) , 2, 79 (s, 3H) , 4, 46 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 5,36 (s, 1H), 7,17 (dt, . J = 1 ,9, 7,5 Hz, 1H), 7, 24-7,33 (m, 3H) , 7,35 (dt , J = 1,1, 7, 7 Hz, 1H) , 7, 39-7 ,51 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 9 ,16 (t, J = 5, 7 Hz , 1H) . 332
Exemplo 1-197 MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H). RMN de 2Η (CDC13 , 300 MHz) δ 0,83-0,92 (m, 2H) , 1, 14- -1,25 (m, 2H) , 2, 72-2, 83 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,11 (s, 6H) , 5, 44 (s, 1H) , 6, 53 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,29-7,34 (m, 2H) , 7,37 (dd, J = 2,6, 9, 0 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 3H) , 8, 07 (d, J = 2, ( 5 Hz, 1H) , , 9,96 (brs, 1H) .
Exemplo 1-198 MS ESI m/e: 495, 497 (M+H), 493, 495 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 69-0,78 (m, 2H) , 0,98-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,61-2,72 (m , 1H) , 5,50 (s, 1H) , 7,04 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,38-7,55 (m, 5H) , 10,45 (s, 1H) , 10,48 (brs, 1H) .
Exemplo 1-199 MS ESI m/e: 540, 542 (M+H), 538, 540 (M-H). RMN de 1 H (CDC13, 300 MHz) δ 0, co INJ 1 O 91 (m, 2H), 1, 14 -1,23 (m, 2H), 2,71- -2,82 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 2,96 (s, 6H), 5,66 (s, 1H) , 6,52 (t, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,59 (dd, J = 1, 9, 8,3 Hz, 1H) , 6, 71 (dd, J = = 2,6, 8,6 Hz, 1H) , 7,26 -7, 40 (m, 4H) , 10 ,39 (brs, 1H) . 333
Exemplo 1-200 MS ESI m/e: 487, 489 (M+H), 485, 487 (M-H). 3H) , 1H) , 2H) , (t, 7,32 (d, 1, 17 (m, RMN de (DMS0-d6, 300 MHz) δ 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 5,47 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 6H), 7,63 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H).
Exemplo 1-201 MS ESI m/e: 569, 571 (M+H), 567, 569 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,75 (m, 2H) , 1,03 (m, 2,45-2,60 (m, 2H), 2,60 (s, 3H) , 2,67 (m, 1H), 2,85 J = 7,4 Hz, 2H) , 5,36 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , (brs, 2H), 7,41 (t, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7,45-7,55 (m, 2H) , 7,73 J = 9,2 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H) , 12, 15 (brs, 1H) .
Exemplo 1-202 MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,74-0,82 (m, 2H) , O co (m, 2H), 2,63- -2, 70 (m, 1H) , 5, 74 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 7, 38-7,55 (m, 4H) , 7,63 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H) , 7, 92 1,06 2H) , (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,90 (brs, 1H), 11,14 (brs, 1H).
Exemplo 1-203 MS ESI m/e: 482 (M+H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 77-0, 79 (m, 2H) , 1,02-(m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) , 2,65-2,68 334 1Η), 3,66 (s, 3H) , 5,24 (s, 1H), 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7, 40-7,56 (m, 6H) , 10,35 (brs, H) .
Exemplo 1-204 MS ESI m/e: 468 (M+H). RMN de TH (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 72-0, 80 (m, 2H) , 1,00-1,09 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,62-2,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1H), 7,42-7,52 (m, 6H), 10,35 (brs, H).
Exemplo 1-205 MS ESI m/e: 547 (M+H), 545 (M-H). RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) δ 0, ,86 (m, 2H) , 1,18 (m, 2H) , 2, 75 (m, 1H) , 2,89 (s, „ 3H), 2,97 (s, , 6H), 3 ,16 (t, J = 4, 8 Hz, 4H) , 3,85 (t, J = 4, 8 Hz, 4H), 5,45 (s, 1H), 6, 45 (s, 1H) , 6, 49 (d, J = 3 , 8 Hz , 1H) , 6,75-6,80 (m, 2H), 6, 91 (d, J = 8, 3 Hz, 1H) , 7, 14 (t, J = 9, 0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = = 8, .4 Hz, 1H) , 9,89 (S, 1H) .
Exemplo 1-206 MS ESI m/e: 595, 597 (M+H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,69-0,77 (m, 2H) , 0,98-1,07 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,40-2,46 (m, 4H) , 2,61-2,71 (m, 1H) , 2,69 (s, 3H) , 3,09-3,16 (m, 4H), 5,37 (s, 1H) , 6, 79- -6,84 (m, 1H) , 6,96 -7, 03 (m, 2H) , 7,29-7,34 (m, 1H) , 7,44-7,54 (m, 2H) , 7,69-7,77 (m, 1H), 10,58 (brs, 1H). 335
Exemplo 1-207 MS ESI m/e: 545 (M+H), 543 (M-H). RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) δ 0, 81-0 ,92 (m, 2H) f 1, 14-1,25 (m, 2H), 2, 72-; 2,82 (m , 1H) , 2,82 (s, 3H) , 5, 69 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,28-7, . 36 (m, 2H) , 7,40-7,59 (m, 6H) , 10, 36 (s, 1H) . Exemplo 1- 208 MS ESI m/e : 443 (M+H), 441 (M- -H) . RMN de (CDCls, . 400 MHz) δ 0, 81-0 ,91 (m, 2H) r 1, 16-: L, 23 (m, 2H), 2,' 73-2 ,80 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 3,12 (s, 1H), 5 , 80 (s, 1H) , 7,26-7, . 33 (m, 3H) , 7,35-7,52 (m, 5H) , 10, 50 (s, 1H) • Exemplo 1- 209 MS ESI m/e : 416 (M+H), 414 (M- -H) . RMN de (CDC13, . 300 MHz) δ 0, 79-0 , 88 (m, 2H) r 1, 12-: L, 22 (m, 2H), 2, 68-; 2,77 (m , 1H) , 2, 79 (s, 3H) , 4, 42 (d, j = 5,6 Hz, 2H) , 5,37 (s, 1H) , 7, 26-7, 35 (m, 3H) , 7, 38-7 , 52 (m, 3H) , 7, . 65- 7, 72 (m, 1H) , 8 ,57 (dd , J = 1,5, 4, 9 Hz f 1H) , 8, 63 (d, J = 1,9 Hz, 1H) 9 t J r 15 (t, J = 5,3 Hz, 1H) . Exemplo 1- 210 MS ESI m/e : 511, 513 (M+H), 509, 511 (M-H). RMN de (CDCI3, . 300 MHz) δ 0, 80-0 , 90 (m, 2H) f 1, 13-: L, 23 (m, 2H), 2, 70-; 2, 78 (m , 1H) , 2, 79 (s, 3H) , 4, 43 (d, J = 6,0 Hz, 336 2H) , 5,33 (s, 1H), 6,98 (dd, J = = 9,0, 9,1 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H) , 7,35- -7,53 (m, 5H), 9,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H) .
Exemplo 1-211 MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,83-0,92 (m, 2H) , 1,14-1,25 (m, 2H) , 2, 73-2, 84 (m, 1H), 2, 81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,46 (s, 1H) , 6,8 9 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,29 -7,36 (m, 3H), 7,38-7,54 (m, 3H), 10,17 (brs, 1H) .
Exemplo 1-212 MS ESI m/e: 580, 581 (M+H), 578 , 580 (M -H) . RMN de ΤΗ (CDC13( , 300 MHz) δ 0,87 (m, 2H) , 1, 18 (m, 2H) 2,20 (m, . 2H), 2 , 63 (t , J = 8,1 Hz, 2H) , 2, 77 (m, - 1H) , 2,88 (s 3H) , 3, . 88 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H) , 7,07 (d J = 7,9 Hz, 1H) ( . 7,30 -7,35 (m, 2H) , 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,46 (t , J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,54 (d , J = 8, 6 Hz, 1H) , 7, 89 (d J = 2,0 Hz, 1H) , 10,34 (s, 1H) .
Exemplo 1-213 MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 0,99-1,09 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 1H), 5,35 (s, 1H) , 2, 79-2, 89 (m, 3H) , 7,27 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7, 48-7,52 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,OHz, 1H), 9,83 (brs, H), 10,53 (brs, H). 337
Exemplo 1-214 MS ESI m/e: 594, 596 (M+H), 592, 594 (M-H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 75 (m, 2H) , 1,03 (m, 2H) , 1, 85 (brs , 4H) , 2,39 (m, 2H) , 2,67 (m, 4H) , 3,62 (m, 2H) , 5,36 (s, 1H) , 7,33 (d, J = 8,3 Hz , 1H) , 7,35-7,40 (m, 2H) , 7, 45- -7,55 (m, 3H) , 7, 74 (d, J = 10,2 Hz , 1H) , 10,54 (s, 1H) .
Exemplo 1-215 MS ESI m/e: 566, 568 (M+H), 564, 566 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 70-0, 80 (m, 2H) , 0,99-1,11 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 4H) , 2,64-2, 74 (m, 1H) , 2, 74-2, 75 (m, 1H), 3,13-3,27 (m, 4H), 5,39 (s, 1H), 6,54-6,65 (m, 3H), 7, 20-7,30 (m, 1H) , 7, 45-7,55 (m, 2H) , 7,71-7,78 (m, 1H), 10,60 (brs, 1H).
Exemplo 1-216 MS ESI m/e: 580, 582 (M+H), 578, 580 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0 ,69-0,78 (m, 2H) , 0,98-1,08 (m, 2H), 1,48-1,65 (m, 6H) , 2,63-2, 71 (m, 1H) , 2,69 (s, 3H) , 3,09-3,17 (m, 4H) , 5,37 (s, 1H), 6, 72-6,79 (m, 1H) , 6,95-7,02 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H) , 7,46-7, 54 (m, 2H) , 7,69- -7, 77 (m, 1H), 10,59 (brs, 1H).
Exemplo 1-217 MS ESI m/e: 476 (M+H), 474 (M-H). 338 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H) , 1,01-1,13 (m, 5H) , 2,58 (s, 3H) , 2,61-2,72 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,42 (q, J = 2,0 Hz, 2H), 5, 04 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 9,0, 15,0 Hz, 2H), 7, 18 (t, J = 9, 0 Hz, 1H), 7,40-7,59 (m, 5H) , 10,01 (brs, 1H) .
Exemplo 1-218 MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,69-0,78 (m, 2H), 0,98- -1,09 (m, 2H) , 2,18 (s, 6H), 2,59 (t, J = 3,0 Hz, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 2,65-2,66 (m, 1H), 4,01 (t , J = 4,5 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H) , 6,96-7,08 (m, 3H), 7,38-7,51 (m, 3H), 7,71 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 10,55 (brs, 1H) .
Exemplo 1-219 MS ESI m/e: 596, 598 (M+H), 594, 596 (M-H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,75 (m, 2H) , 1,03 (m, 2H) 2, 67 (s, 4H) , 3, 75 (m, 2H) , 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 2H) , 4,21 (s 2H) , 5,36 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7, 40- -7,60 (m, 5H) 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H).
Exemplo 1-220 MS ESI m/e: 571, 573 (M+H), 569, 571 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 74-0, 76 (m, 2H) , 0,99-1,10 (m, 2H), 2,65-2 , 6 7 (m, 1H) , 2 ,66 (s , 3H) , 4, 71 (s, 2H), 5,37 (s 1H), 6,99-7,08 (m, 3H), 7,41 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m 2H), 7,74 (d, J = 9,OHz, 1H), 10,55 (brs, 1H) , 13,04 (brs, 1H) φ 339
Exemplo 1-221 MS ESI m/e: 527 (M+H), 525 (M-H). RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H) , 1,14-1,25 (m, 2H) , 2,71- -2, 82 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H), 5,82 (s, 1H) , 7,01-7,09 (m, 2H) , 7,28-7,35 (m, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H) , 7,66-7,74 (m, 2H), 10,42 (s, 1H).
Exemplo 1-222 MS ESI m/e: 425 (M+H), 423 (M-H). RMN de ΤΗ (CDCls, 300 MHz) δ 0,81- -0,91 (m, 2H) , 1, 15- -1,24 2H) , 2, 71- 2,83 (m, 1H), 2, 83 (s, 3H) , 3,09 (s, 1H) , 5, 92 1H) , 7, 22- -7,29 (m, 2H), 7, .29-7,35 (m, 2H) , 7, 40 -7,57 (m, 5H), 10,54 (s, 1H).
Exemplo 1-223 MS ESI m/e: 575, 577 (M+H), 573, 575 (M-H). RMN de ΤΗ (CDCI3, 400 MHz) δ O co 1 0,91 (m, 2H) , 1,17-1,26 (m, 2H) , 2,73-2 , 80 (m, 1H) , 2,81 (s , 3H) , 3, 11 (s, 3H) 5,65 (s, 1H) , 7,27 -7,35 (m, 2H) , 7, 35-7, 40 (m, 1H) , 7,51-7,56 (m, 1H), 7,68 -7, 75 (m, 1H), 8,00- -8, 08 > (m, 2H) , 10, 22 (s, 1H) .
Exemplo 1-224 MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0 , 82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,27 (m, 2H) , 2,72-2,81 (m, 1H) , 2,76 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,65 (d, 340 J = 1,1 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,63-7,72 (m, 1H), 7,83-7,89 (m, 2H), 10,25 (s, 1H).
Exemplo 1-225 MS ESI m/e: 575, 577 (M+H), 573, 575 (M-H). RMN de TH (CDC13, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H) , 1,16-1,27 (m, 2H) , 2, 72-2,83 (m, 1H) , 2,83 (brs, 3H), 3,10 (s, 3H) , 5,63 (brs, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H) , 7,36-7,42 (m, 1H) , 7, 58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,22 (s, 1H) .
Exemplo 1-226 MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H). RMN de ΤΗ (CDCls, 400 MHz) δ 0,83-0,91 (m, 2H) , 1,17-1,25 (m, 2H) , 2, 71-2,81 (m, , 1H) , 2,75 (s, 6H) , 2,84 (brs, 3H) , 5,58 (brs, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,21 (s, 1H) φ
Exemplo 1-227 MS ESI m/e: : 598, 600 (M+H), 596, . 598 (M- H) . RME í de TH (DMSO- -d6 , 300 MHz) δ 0, 70- 0,78 (m, 2H) , 0 , 99- 1,09 (m, 2H) , 1 ,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2, 13 (s, 6H) , 2 ,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2, 66- -2,68 (m, 1H) , 2, .67 (s, 3H) , 4 , 00 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 5,. 37 (s, 1H) , 6,96 -7, 09 (m, 3H) , 7, 40 (dd, J = 6,0, 6, 0 Hz , 1H) r 7, 48- 7,51 (m, 2H) , 7 , 74 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , , 10, 56 (brs, 1H) . 341
Exemplo 1-228 MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H) , 0,98-1,10 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 5,37 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7, 45-7,58 (m, 5H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,53 (brs, 1H).
Exemplo 1-229 MS ESI m/e: 443 (M+H), 441 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H) , 1, 14-1,24 (m, 2H) , 1,27 (d, J = 7, 1 Hz, 6H) , 2, 72 -2,81 (m, 1H) , 2,81 (s 3H) , 2, 92 (sept, J = 6,8 Hz, 1H) , 5, 77 (s, 1H) , 7, 16- 7,22 (m 2H) , 7, 22-7,28 (m, 2H) , 7,29-7,35 (m, 2H) , 7,39- -7,53 (m, 3H) 10,28 (brs, 1H).
Exemplo 1-230 MS ESI m/e: 429 (M+H), 427 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H) , 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,72-2,81 (m, 1H) , 2,81 (s, 3H), 5, 76 (s, 1H), 7,15-7,24 (m, 4H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,29 (brs, 1H).
Exemplo 1-231 MS ESI m/e: 426 (M+H), 424 (M-H). 342 1,15-1,25 RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H) , (m, 2H) , 2,72-2,82 (m, 1H) , 2,84 (s, 3H), 6,07 (s, 1H) , 7,28-7,34 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H) , 7,44-7,55 (m, 3H) , 7,64-7,70 (m, 2H), 10,84 (brs, 1H).
Exemplo 1-232 MS ESI m/e: 626, 628 (M+H), 624, 626 (M-H). RMN de 1H (DMSO -d6, 300 MHz) δ 0, 71-0,79 (m, 2H) , 1, 01- 1,09 (m, 2H) , 2, 41- 2,48 (m, 4H) , 2,67 (s, - 3H) , 2,64- -2, 70 (m, 3H) , 3, 45 -3,60 (m, 4H) , 4, 06 -4,10 (m, 2H) , 5,36 (s, 1H) , 7, 00 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,03-7, 05 (m, 2H), 7 ,38-7,53 (m, 3H) , 7, 72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 10,54 (brs, 1H).
Exemplo 1-233 MS ESI m/e: 610, 612 (M+H), 608, 610 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 0, 71- -0, 79 (m, 2H) , i,oo- 1,09 (m, 2H) r 1,62-1, 71 (m, 4H) , 2,43-2 , 55 (m, 4H) , 2,64 (s, 3H) , 2,61 -2, 70 (m, 1H) , 2 , 77 (t, J = 3, 0 Hz , 2H) , 4, 06 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5, 37 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 3, 0 Hz, 1H) , 7, 02 -7, 04 (m, 2H) , 7, 39 (dd, J = 3,0 , 3,0 Hz, 1H) , 7, 50-7,52 (m, 2H) , 7, 74 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 10,54 (brs , 1H) φ
Exemplo 1-234 MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 1,01-1,09 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H) , 1,41-1,52 (m, 4H) , 2,37-2,46 (m, 343 4H) , 2,60-2, 71 (m, 3H), 2,67 (s, 3H) , 4,07 (t, J = 6, 0 Hz, 2H) 5,38 (s, 1H) , 7,01 (dd, J = 6 ,0, 9,0 Hz, 1H), 7,05-7,06 (m, 2H) 7,40 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7, 49-7,51 (m, 2H), 7, 74 (d J = 12,0 Hz, 1H), 10,55 (brs, 1H) .
Exemplo 1-235 MS ESI m/e : 612, 614 (M+H), 610, 612 (M-H) • RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 0, 71- -0, 79 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 6H) , 0,99-1,09 (m, 2H), 2,46- -2,59 (m, 5H), 2,68 (s, 3H) , 2, 75 (t, J = 3, ,0 Hz, 2H) , 4, 00 (t, J = 3,0 Hz, 2H) , 5,37 (s, 1H) , 7, 00 (dd, J =3,0, 3,0 Hz, 1H) , 7, 01- 7,06 (m, 2H) , 7, 40 (dd, J = 6 ,0, 3,0 Hz, 1H), 7,49 -7,52 (m, 2H) , 7, 74 (d, J = 18,0 Hz , 1H), 10, 56 (brs, 1H).
Exemplo 1-236 MS ESI m/e: 653, 655 (M+H), 651, 653 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 71-0, 79 (m, 2H) , 0 , 96 (t J = 7,5 Hz, \—1 1 03 03 O .09 (m, 2H), 1, \—1 1 O 00 91 (m, 2H) , 2 ,13 (s 3H) , . 2, 46 -2, 59 (m, 10H), 2,60-2,73 (m, 4H) , 4, 00 (t, J = 3,0 Hz 2H) , 5, 37 (s , 1H), 7,00 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H) , 7,01 -7 , 06 (m 2H) , 7, 40 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 7 , 49-7 , 52 (m , 2H) , 7 , 74 (d J = 18, 0 Hz, 1H), 10,56 (brs, 1H).
Exemplo 1-237 MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H). 344 RMN de TH (CDC13 , 300 MHz) δ 0,81-0,92 (m, 2H) , 1,16 -1,26 (m, 2H), 2, 73-2,83 (m, 1H) , 2,85 (s, 3H), 6, 01 (s, 1H) , 7,29-7,35 (m, 2H), 7, 43-7, 56 (m, 5H) , 7,60-7,70 (m, 1H) , 10,93 (s, 1H) .
Exemplo 1-238 MS ESI m/e: 473 (M+H), 471 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 400 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 1,00-1,08 (m, 2H), 2,60 (s, 3H) , 2,63-2,71 (m, 1H) , 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,38 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 5,50 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7, 39-7,58 (m, 7H) , 10,71 (s, 1H) .
Exemplo 1-239 MS ESI m/e: 501 (M+H), 499 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, „ 400 MHz) δ 0, .82-0,90 (m, 2H), 1, 15-1,24 (m, 2H) , 1,63 (s, 6H), 2,07 (s, 1H) , 2,73-2,81 (m, 1H) , . 2,82 (s, 3H) , 5,78 (s, 1H), 7, 16- -7,25 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,34 -7,52 (m, 4H), 10, 46 (s, 1H) φ
Exemplo 1-: 240 MS ESI m/e : 445 (M+H), 443 (M- -H) . RMN de ΤΗ (CDCI3, 400 MHz) δ 0,84-0,90 (m, 2H) , 1,16-1,24 (m, 2H), 2,73-2 ,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H) , 5, 31 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , 5,74 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 5,72 (s , 1H), 6 ,66 (dd, J = 10,9, 17,8 Hz, 1H), 7, 14-7,25 (m, 2H), 7,28-7,39 (m, 3H) , 7,40 -7,51 (m, 3H), 10,34 (s, . 1H) . 345
Exemplo 1-241 MS ESI m/e: 487 (M+H), 485 (M-H). 1,15-1,24 , 4,33 (s, 4H), 10,49 1, 14-1,25 3 Hz, 2H), 3H), 3,65 7,26-7,33 RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 0, 81-0,91 (m, 2H) , (m, 2H), 2, 73-2,83 (m, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) 2H) , 5,79 (s, 1H) , 7,22-7,35 (m, 4H) , 7,35-7,56 (m, (s, 1H) .
Exemplo 1-242 MS ESI m/e: 447 (M+H), 445 (M-H). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) δ 0, 84-0,90 (m, 2H) , (m, 2H) , 1,25 (t, J = 7,6 Hz , 3H) , 2,66 (q, J = 7, 2, 73- -2,81 (m, 1H) , 2, 81 (S, 3H) , 5,59 (d, J = 1, 6,96- -7, 04 (m, 2H) , 7,23-7, 34 (m, 3H) , 7,39-7,51 (m, 1,15-1,22 6 Hz, 2H), l Hz, 1H), 3H), 10,16 (s, 1H) .
Exemplo 1-243 MS ESI m/e: 555, 557 (M+H), 553, 555 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,81-0,92 (m, 2H) , (m, 2H), 1,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 1,88 (quint, J = 7, 2,72-2,81 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,82 (s, (q, J = 5,7 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H), (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H), 10,34 (brs, 1H).
Exemplo 1-244 MS ESI m/e: 486, 488 (M+H), 484, 486 (M-H). 346 RMN de 1 H (DMSO- d6, 300 MHz) δ 1,19 (t, O II Hz, 3H) , 2,50 -2,53 (m, 1H) , 2,62 (s, 3H), 3,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 5,37 (s, 1H) , 7, 48- -7,52 (m, 2H) , 7 ,60 (dd, j = 3,0, 3,0 Hz, 1H) , 7, 74 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , 8, 73 (d, J = 45,0 Hz, 1H), 10,58 (brs, 1H).
Exemplo 1-245 MS ESI m/e: 554, 556 (M+H), 552, 554 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,69-0, 79 (m, 2H) , 0,99-1,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,63-2,68 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 5,35 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H) , 7,49-7,51 (m, 2H) , 7,61-7,77 (m, 3H) , 10,18 (brs, 1H) , 10,54 (brs, 1H).
Exemplo 1-246 MS ESI m/e: 500 (M+H), 498 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H) , 1,14-1,25 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2, 72-2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H) , 3,48 (s, 2H), 5,77 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 8H), 10,45 (s, 1H).
Exemplo 1-247 MS ESI m/e: 489 (M+H), 487 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0, 81 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H), 2,64-2, 74 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7, 40-7,64 (m, 8H) , 7,81 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 10,80 (s, 1H), 12,44 (brs, 1H). 347
Exemplo 1-248 MS ESI m/e: 491 (M+H), 489 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0, 72- 0, 78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,63-2,70 (m, 1H) , 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H) , 7,24-7,30 (m, 1H) , 7,35-7,54 (m, 6H), 10,40 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
Exemplo 1-249 MS ESI m/e: 447 (M+H), 445 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 72-0, 79 (m, 2H) , 0,99-1,07 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 7, 25-7,30 (m, 2H) , 7,31-7,37 (m, 2H) , 7,41-7,55 (m, 5H), 10,49 (brs, 1H).
Exemplo 1-250 MS ESI m/e: 501 (M+H), 499 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H) , 1,00-1,08 (m, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,66-2,71 (m, 1H) , 5,76 (s, 1H) , 7,41-7,55 (m, 7H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10,86 (brs, 1H).
Exemplo 1-251 MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 72-0, 82 (m, 2H) , 0,99-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H) , 2,63-2, 74 (m, 1H) , 5,13 (d, J = 1,1 Hz, 348 1Η) , 6,45-6,50 (m, 1H) , 7,33-7,61 (m, 8H) , 10,28 (brs, 1H) 11,28 (brs, 1H).
Exemplo 1-252 MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H) , 1,14-1,25 (m, 2H) , 1, 76-1, 90 (m, 2H) , 2,26-2,38 (m, 2H) , 2,26 (brs, 6H) , 2,65-2, 73 (m, 2H) , 2, 74-2, 80 (m, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 5,65 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,34-7,44 (m, 2H), 10,34 (brs, 1H).
Exemplo 1-253 MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 0, 82-0, 90 (m, 2H) , 1,15-1,23 (m, 2H), 2, 73-2, 80 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H), 3,44-3,56 (m, 4H), 5,66 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,70-6,76 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 4H), 10,39 (brs, 1H).
Exemplo 1-254 MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0, 82-0, 89 (m, 2H) , 1,15-1,23 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2, 72-2, 80 (m, 1H), 2,82 (s, 3H) , 5,74 (s, 1H) , 7,14-7,21 (m, 2H) , 7,28-7,36 (m, 3H) , 7,39-7,51 (m, 3H) , 10,38 (s, 1H). 349
Exemplo 1-255 MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624 (M-H). (m, 4H) , 3,68 7, 23 (brs RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ 0, 81 -0,91 (m, 2H) , 1,13- -1,24 2H) , 1, 74- -1,90 (m, 2H) , 2, 28 -2, 38 (m, 2H) , 2,38- -2,46 (m, 2,65-2,72 (m, 2H) f 2, 73- -2, 80 (m, 1H) , 2,83 (s, 3H) , -3, 74 (m, 4H) , 5,65 (d, J = 1, 1 Hz, 1H) , 7,10-7,17 (m, 2H) , -7,28 (m, 1H) , 7,29- 7,33 (m r 2H) r 7,34- 7, 44 (m, 2H), 10,33 , 1H) .
Exemplo 1-256 MS ESI m/e: 549 (M+H), 547 (M-H). (m, 7, 53 2,65 1H) , J = (s, RMN de TH (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,66-0, 77 (m, 2H) , 0,89-1,05 2H), 2,54-2,61 (m, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 7,36-7, 45 (m, 4H) , -7,63 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 2H), 12,88 (brs, 1H).
Exemplo 1-257 MS ESI m/e: 638 (M+H), 636 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,74 (m, 2H) , 1,03 (m, 2H) , (s, 4H) , 3,02 (s, 3H), 5,38 (s, 1H) , 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 7,20- -7, 40 (m, 3H) , 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, 9,3 Hz, - 1H) , 7, 81 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,54 1H) .
Exemplo 1-258 MS ESI m/e: 461 (M+H), 459 (M-H). 350 RMN de TH (CDC13, 300 MHz) δ 0, 83- 0,91 (m, 2H) , 0, „ 96 J = 7,3 Hz, 3H) , 1,14-1 , 25 (m, 2H), 1 , 58 -1, 72 (m, 2H) , 2 ,60 J = 7, 7 Hz, 2H) 1, 2,72- 2,82 (m, 1H), 2 , 82 (s, 3H) , 5, 61 J = 1,1 Hz, 1H) , 6,94-7 ,04 (m, 2H) , 7, .24- -7,36 (m, 3H) , 7, 41- (m, 3H) , 10, . 18 (s, 1H) . (t, (t, (d, 7,53
Exemplo 1-259 MS ESI m/e: 521 (M+H), 519 (M-H). 1,27 (s, (m, 2H) , 1,28 (s, 1H) , RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 0,83-0, 92 (m, 2H) , 1,17-(m, 2H), 2, 72-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H) , 3,14 1H) , 5,80 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,37-7,45 1H) , 7,51-7,57 (m, 1H) , 7,68-7, 77 (m, 1H) , 8,01-8,07 (m, 10, 40 (s, 1H) .
Exemplo 1-260 MS ESI m/e: 536 (M+H), 534 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 82-0,93 (m, 2H) , 1,29- (m, 2H), 2 , 71- -2,81 (m, 1H), 2 ,89 (s, 3H), 3, 10 (s, 3H), 3,1 1H), 5,82 (s, 1H) , 6,81-6,88 (m, 1H) , 7, 08 (d, J = 9,0 Hz, 7,21-7,39 (m, 3H) , 7,39-7, 51 (m, 2H) , 10,49 (brs, H) .
Exemplo 1-261 MS ESI m/e: 499, 501 (M+H) φ RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7, 0 Hz, 3H), (s, 3H) , 4, 13 (q, J = = 7,0 Hz, 2H), 5, 57 (s, 2H) , 5,78 (s, 3,63 1H) , 7,20-7,50 (m, 8H), 10,33 (s, 1H). 351
Exemplo 1-262 MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H) , 0,99-1,07 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,61-2,70 (m, 4H) , 3,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H) , 7,25-7,34 2H) ( . 7,41-7,54 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, 1H) , 10, 04 (brs, 10,53 (s, 1H).
Exemplo 1-263 MS ESI m/e: 570, 572 (M+H), 568, 570 (M-H). RMN de 1H (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 0,99 -1, 07 (m, 2H) , 2,63- 2, 73 (m, 1H) , 2, 66 (s, 3H), 3, 99 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) , 5,36 (s, 1H) , 5,65 (t, J = 6 , 0 Hz, 1H) , 7,10-7, 15 (m, 1H) , 7,39 -7,52 (m, 3H) , 7,71-7, 85 (m, 3H), 9,91 (brs, 1H) , 10,54 (brs, 1H).
Exemplo 1-264 MS ESI m/e: 512, 514 (M+H), 510, 512 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,69-0,77 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2H) , 2,62-2,71 (m, 1H) , 2, 74 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1, S Hz, \—1 5,38 (brs, 2H) , 6,47- -6,53 (m, 1H) , 6,54- -6,57 (m, 1H), 6,58- -6,63 (m, 1H) , 7, 11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7, 44-7,53 (m, 2H) , 7, 70- -7, 77 (m, 1H) , 10,55 (brs, 1H) . 352
Exemplo 1-265 MS ESI m/e: 459 (M+H), 457 (M-H). RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ 0, 66-0, 74 (m, 2H) , O co U) 1 \—1 (77 O (m, 2H) , 0,97- 1,06 (m, 2H) , 1, 14-1, 24 (m, 2H) , 1,85- -1, 96 (m, 1H) , 2, 72 -2,81 (m, 1H) , 2,81 (s, 3H) , 5,58 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 6, 82- -6,92 (m, 2H) , 7, 21-7, 29 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H) , 7,39- -7,53 (m, 3H), 10,16 (s, 1H) .
Exemplo 1-266 MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H) , 0,99-1,08 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H), 4,00 (brs, 2H) , 5,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 7,10-7,16 (m, 1H), 7, 40-7,52 (m, 3H) , 7,71-7,80 (m, 3H) , 10,00 (brs, 1H) , 10,54 (brs, 1H) .
Exemplo 1-267 MS ESI m/e: 658, 660 (M+H), 656, 658 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 70-0, 79 (m, 2H) , 0,99-1,10 (m, 2H), 2,62-2, 76 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 4, 48-4,64 (m, 2H) , 5,36 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H) , 7,43-7,52 (m, 3H) , 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 10,52 (brs, 1H) , 10, 72 (brs, 1H) . 353
Exemplo 1-268 MS ESI m/e: 554 (M+H), 552 (M-H). 1,24 3H) , 3,17 (m, RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 0,83-0, 92 (m, 2H) , 1,14- (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,7 Hz, 3H) , 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,71-2,81 (m, 1H) , 2,85 (s, 3H), (q, J = 7,5 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 6,94-7,08 4H), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,38-7,47 (m, 1H), 10,15 (s, 1H).
Exemplo 1-269 MS ESI m/e: 541, 543 (M+H), 539, 541 (M-H). 1, 10 Hz, 2H) , RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 70-0, 79 (m, 2H) , 0,98- (m, 2H), 2,60 (s, 3H) , 2,62-2,71 (m, 1H) , 5,37 (d, J = 1,1 1H), 7, 43-7,57 (m, 2H) , 7,61-7,78 (m, 3H) , 7, 95-8,05 (m, 10,54 (brs, 1H), 13,34 (brs, 1H).
Exemplo 1-270 MS ESI m/e: 540, 542 (M+H), 538, 540 (M-H). 1,09 1H) , 7, 90 RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H), 0,98- (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,63-2,74 (m, 1H), 5,38 (s, 7, 45-7,58 (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 2H) , 7, 70-7, 78 (m, 1H) , (brs, 1H), 7,94-8,00 (m, 1H), 8,11 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H)
Exemplo 1-271 MS ESI m/e: 618, 620 (M+H), 616, 618 (M-H). 354
J RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,77 (m, 2H) , 0,92 (t, = 7,5 Hz, 3H), 1, 00-1, 07 (m, 2H) , 1,66 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,62-2, 70 (m, 4H) , 3,05-3,13 (m, 2H) , 5,36 (s, 1H) , 7,09-7,13 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H) , 7,41-7, 53 (m, 3H) , 7, 71-7, 77 (m, 1H), 10,05 (brs, 1H), 10,53 (s, 1H).
Exemplo 1-272 MS ESI m/e: 618, 620 (M+H), 616, 618 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H) , 0,99-1,08 (m, 2H) , 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 2,62-2, 70 (m, 4H) , 3,19-3,29 (m, 1H) , 5,36 (s, 1H), 7,07 -7, 13 (m, 1H) , 7,26- -7,34 (m, 2H), 7,39 -7,54 (m, 3H) , 7,71-7,76 (m, 1H) , 10,00 (brs, 1H) , 10,53 (s, 1H) .
Exemplo 1-273 MS ESI m/e: 469 (M+H), 467 (M-l). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0 ,80-0,90 (m, 2H) , 1,10-1,30 (m, 2H) , 2,78 (m, 1H), 2,83 (s, 3H) , 5,97 (s , 1H) , 7,30 -7,35 (m, 2H) ( . 7,35 -7,55 (m, 5H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 10,67 (s, 1H) .
Exemplo 1-274 MS ESI m/e: 652 (M+H), 650 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 70-0,79 (m, (m, 2H) , 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,61-2,71 (m, 3H) , 3,13 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5, 38 (brs, 1H) , 2H), 0,98-1,08 1H), 2,64 (s, 7,09-7,15 (m, 355 (m, 1H) 2Η) , 7,24-7,38 (m, 3H) , 7, 40-7, 49 (m, 1H) , 7,60-7,67 7,81 (dd, J = 1,8, 9,9 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H).
Exemplo 1-275 MS ESI m/e : 540 (M+H), 538 (M-H) • RMN de TH (CDC13 , 400 MHz) δ 0, 83-0, 91 (m, 2H) , 1,15 -1,23 (m, 2H) , 1 , 26 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2, 72 -2,80 (m, 1H) , 2, 85 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 5,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,98 -7, 05 (m, 2H) , 7,05-7 ,10 (m, 1H) , 7, 23-7, 31 (m, 4H), 7, 40-7, 47 (m, 1H), 10,16 (s, 1H) .
Exemplo 1-276 MS ESI m/e: 653, 655 (M+H) • RMN de 2Η (DMSO- d6, 300 MHz) δ 0, 70- -0, 79 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00- -1,08 (m, 2H) r 1,22- -1,36 (m, 2H), 1,43- 1,54 (m, 2H) , 2,15 (t, J = = 7, 3 Hz, 2H) r 2,63- -2, 72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H) , 3, 86 (d, J = 5,3 Hz, 2H) , 5,: 36 (s, 1H) , 7, 05 -7,12 (m, 1H) , 7, 40 -7, 52 (m, 3H) , 7, .61- 7, 77 (m, 3H) , 8 , 08-8 ,15 (m, 1H), 10,20 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).
Exemplo 1-277 MS ESI m/e : 597, 599 (M+H), 595, 597 (M-H). 2H RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,70-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H) , 2, 28 (s, 6H), 2,64-2, 70 (m, 1H) , 2,67 (s, 3H), 3,09 (brs r 2H) , 5, 36 (d, J =1, 1 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 356 7, 40-7,52 (m, 3H) , 7,71-7,79 (m, 3H) , 9,97 (brs, 1H) , 10,54 (brs, 1H).
Exemplo 1-278 MS ESI m/e : 568, 570 (M+H), 566, 568 (M-H) • RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz ) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1 ,11 (m, 5H), 2,33 (q, J = 7, 0 Hz, 2H) , 2,63-2, 71 (m, 4H), 5,36 (s, 1H) , 7,04-7,10 (m, 1H) , 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,46-7,54 (m, 2H) , 7,61-7,67 (m, 1H) , 7, 70-7, 77 (m, 2H) , 10 , 08 (s, 1H), 10 ,54 (s, 1H) .
Exemplo l 1- 279 MS ESI m/e : 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H) φ RMN de 2Η (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H) , o, 91 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,99-1, 07 (m, 2H) , 1,60 (q, J = 8, 0 Hz , 2H) , 2,29 (t, J = = 7, 5 Hz, 2H), 2, 63- 2, 71 (m, 4H) , 5 , 36 (s, 1H) , 7, 42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 -7, 54 (m, 2H), 7,62-7, 76 (m, 3H) , 10,09 (s, 1H) , 10, 54 (s, 1H) .
Exemplo 1-280 MS ESI m/e: 644, 646 (M+H), 642, 644 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 0, 68-0,80 (m, 2H) , 0,97 -1,08 (m, 2H), 2,61- 2,72 (m, 1H) , 2,64 (s, 3H) , 5 ,36 (d, J = o, 7 Hz, 1H) , 6,88-7,01 (m, 1H) , 7, 05-7,17 (m , 2H) , 7,23-7,34 (m, 1H) , 7, 47 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = = 8,1 Hz, 1H) , 7, 73 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H) , 10,56 (brs, r 1H) . 357
Exemplo 1-281 MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H). RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 0,71-0,81 (m, 2H) , 1,00-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 7,41-7,56 (m, 9H), 10,62 (brs, 1H).
Exemplo 1-282 MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,71-0,81 (m, 2H) , 0,97-1,10 (m, 2H) , 2 ,61- -2, 72 (m, 1H) , 2, 65 (s, 3H) , 5,07 (s, 2H) , 5, 36 (s 1H) , 7, 19 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7, , 28- -7,38 (m, 2H) , 7,42- 7, 56 (m 3H) , 7, 74 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 10, . 53 (brs, 1H) , 10, 64 (brs, 1H) .
Exemplo 1-283 MS ESI m/e: 526, 528 (M+H), 524, 526 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 1 Οδ Οδ Ο 1,09 (m, 2H), 2,66 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,64-2,67 (m, 1H) , . 2,74 (s, 3H) , 5,36 (s, 1H), 5, 92-5, •98 (m, 1H), 6,50-6,60 (m, 3H) , 7, 19 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 49- -7,54 (m, , 2H), 7,74 (d , J = 12,0 Hz, 1H) , 10,57 (brs , 1H) .
Exemplo 1-284 MS ESI m/e: 652, 654 (M+H), 650, 652 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,68-0,80 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,61-2,70 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 7,04 (d, 358 J = 12,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,30-7,38 (m, 2H) , 7, 49-7,62 (m, 5H) , 7, 73-7, 80 (m, 3H) , 10,48 (brs, 1H), 10,52 (brs, 1H).
Exemplo 1-285 MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H) , 1,01-1,07 (m, 2H) , 2, 53 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) , . 2,64-2, 72 (m, 1H) , 5,25 (d J = 1,1 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 1, 9, 8, 7 Hz, 1H) , 7,32 (dd J = 1,9, 11 ,3 Hz, 1H) , 7,39-7,55 (m, 6H), 10 r 41 (brs, 1H) .
Exemplo 1-286 MS ESI m/e: 558 (M+H), 556 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,72-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,63-2,69 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (s, 3H) , 5,25 (d, J = 1, 1 Hz, 1H) , 7 ,11-7,19 (m, 2H) , 7,24-7,35 (m, 3H) , 7,39-7,50 (m, 2H), 9,99 (brs , 1H), 10,39 (brs, 1H) .
Exemplo 1-287 MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- dg, 300 MHz) δ 0, 70 -0, 78 (m, 2H) , 0,99- -1, 12 (m, 8H), 2, 53-2,70 (m, 5H) , . 5,36 (s, 1H) , 7,05-7,11 (m, 1H) , 7,42 (t, J : = 7,5 Hz, 1H) , 7, 46-7,55 (m, 2H) , 7,62-7,68 (m, 1H) , 7,70-7,77 (m, 2H), 10,05 (s, 1H), 10,54 (s, 1H). 359
Exemplo 1-288 MS ESI m/e: 576, 578 (M+H), 574, 576 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 72-0, 80 (m, 2H) , 1,00-1,08 (m, 2H) , 2,60-2, 70 (m, 4H) , 5,37 (s, 1H) , 7, 47-7,58 (m, 4H) , 7, 65-7, 77 (m, 3H), 7, 88-7, 93 (m, 2H), 10,52 (s, 1H) .
Exemplo 1-289 MS ESI m/e: 550 (M+H), 548 (M-H). RMN de 1H (DMSO- d6, 300 MHz) δ o, O 1 O r- co B 2H) , O 1 1,09 (m, 2H) f 1, 18 (t, J = 7 ,3 Hz 3H), 2, 63-2 ,71 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 3 ,13 (q, J = 7 ,5 Hz, 2H) , 4, 32 (s, 1H) , 5,51 (s, 1H) , 7, 09' -7, 15 (m, 1H) , 7, 24- -7, . 35 (m, 2H) , 7,36- 7, 41 (m, 1H) , 7, 41 -7, 49 (m, 1H) , 7 , 50- -7, 61 (m, 2H) , 10, 04 (s, 1H) , 10,72 (s, 1H) .
Exemplo 1-290 MS ESI m/e: 518 (M+H), 516 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H) , 1,00-1,08 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 4,19 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7, 30-7,37 (m, 3H) , 7, 43-7, 49 (m, 1H) , 7,51-7,56 (m, 2H) , 10,01 (s, 1H), 10,70 (s, 1H). 360
Exemplo 1-291 MS ESI m/e: 483 (M+H), 481 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 70-0, 80 (m, 2H) , 0,98-1,10 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H), 2,62-2,73 (m, 1H) , 3,68 (q, J = 11,6 Hz, 2H) , 5,54 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,39-7,56 (m, 7H), 10,60 (brs, 1H).
Exemplo 1-292 MS ESI m/e: 554, 556 (M+H), 552, 554 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,81 (m, 2H) , 0,98-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H) , 2,63-2,71 (m, 1H) , 2,79 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 5,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,71-7,77 (m, 1H) , 7, 84-7, 89 (m, 1H) , 7, 89-7, 95 (m, 1H) , 8,57 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 10,53 (brs, 1H).
Exemplo 1-293 MS ESI m/e: 447 (M+H), 445 (M-H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 71-0,80 (m, 2H) , 0,99 -1,08 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2, 62 -2, 73 (m, 1H) , 3,00 (dt, J = 25,2, 6, 0 Hz, 2H) , 4,67 (dt, J = 47,1, 6, 4 Hz, 2H) , 5, 46 (s, 1H) , 7, 23 -7,29 1 (m, 2H) , 7,33- -7, 39 (m, 2H) , 7, 40- -7,56 (m, 5H) , 10,51 (brs, 1H).
Exemplo 1-294 MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590 (M-H). 361 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H) , 1,00-1,09 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7, 45-7,54 (m, 2H) , 7, 70-7, 80 (m, 3H) , 7, 82-7, 88 (m, 2H), 10,51 (s, 1H) .
Exemplo 1-295 MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 72-0, 79 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,01-1,08 (m, 2H), 2,58-2,71 (m, 4H), 2,74-2,84 (m, 2H), 5,37 (s, 1H) , 7, 46-7,55 (m, 2H) , 7,69-7, 79 (m, 4H) , 7,84-7,90 (m, 2H), 10,51 (s, 1H).
Exemplo 1-296 MS ESI m/e: 504 (M+H), 502 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 81-0,91 (m, 2H) , 1, 12- -1,23 (m, 2H) , i , 26 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2, 66 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,72- -2,82 (m, 1H) , 2,86 (s, 3H) , 5, 59 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,95-7 , 08 (m, 3H), 7 ,22-7,32 (m, 1H) , 7, 33- -7,55 (m, 3H) , 7,70 (s , 1H) , 10,18 (s, 1H) .
Exemplo 1-297 MS ESI m/e: 602 (M+H), 600 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,68-0, 79 (m, 2H) , 0,98-1,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 5,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,38-7,46 362 (m, 1H), 7,60-7, 72 (m, 3H) , 7,81 (dd, J = 1,8, 10,2 Hz, 1H) 10, 15 (s, 1H) , 10, 55 (s, 1H) .
Exemplo 1-298 MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 70-0, 80 (m, 2H) , 0,98-1,09 (m, 2H) , i ,18 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H), 2, 61-2 ,72 (m, 1H) , 2,65 (s 3H) , 3 ,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,18 (s, 1H) , 5,65 (s, 1H) OD o r- -7, 15 (m, 1H) , 7, 24- -7,31 (m, 1H) , 7,31- 7,38 (m, 3H) 7, 41 -7, 49 (m, 1H) , 7,51- -7, 57 (m, 2H), 10, 04 (s, 1H) , 10,70 (s 1H) .
Exemplo 1-299 MS ESI m/e: 667, 669 (M+H), 665, 667 (M-H). RMN de (DMSO-de, 300 MHz) δ o, ,71-0, . 77 (m, 2H) , 0,83 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) , o, .98-1, 07 (m, 2H) , 1, 19-1, 29 (m, 2H) , 1,39- 1, 49 (m, 2H) , 2, 04 (t, J = 7 ,5 Hz, 2H) , 2, 45-2, 53 (m, 2H) , 2,63- 2, 70 (m, 1H) , 2, 66 (s, 3H) , 3,27-3 ,35 (m, 2H) , 5, 35 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7, 05-7 , 11 (m, 1H) , 7, 42 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , . 7,47 -7,52 (m, 2H) , 7, 60-7 ,67 (m, 1H) , 7, 70- -7, 77 (m , 2H) r 7,87 -7, 94 (m, 1H) , 10,17 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).
Exemplo 1-300 MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-l). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 80-0, 90 (m, 2H) , 1,10-1,30 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 2,77 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,79 (s, 1H) , 363 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,30-7,35 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H) 10,29 (s, 1H).
Exemplo 1-301 MS ESI m/e: 580 (M+H), 578 (M-l). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,75 (brs, 2H), 1,05 (m, 2H), 2, 68 (s, 4H) , 3, 03 (s, 3H), 3,32 (s, 3H) , 5,68 (s, 1H) , 7, 15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H), 10, 7,64 (d, J 95 (s, 1H) . = 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,90 (m, 2H) ,
Exemplo 1-302 MS ESI m/e: 620 (M+H), 618 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-de, 400 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H) , 0,99-1,07 (m, 2H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (s, 3H) , 5,54 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 3H) , 7,23-7,28 (m, 1H) , 7,29-7,32 (m, 1H) , 7, 42-7, 49 (m, 1H) , 7, 74-7, 80 (m, 2H) , 10,00 (s, 1H) , 10,57 (s, 1H) .
Exemplo 1-303 MS ESI m/e: 625, 627 (M+H), 623, 625 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,69-0, 78 (m, 2H) , 0,99-1,09 (m, 2H) , 2,34-2,56 (m, 6 H), 2,61-2,71 (m, 1H) , 2, 74 (s, 3H) 3, 08- -3,19 (m, 2H) , 3 ,50-3,62 (m, 4H) , 5,36 (s, 1H) , 5 , 77 (brs 1H) , 6,53 -6, 70 (m, 3H) , 7 ,18 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H) 7, 40- -7,50 (m, 2H), 7, 74 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 10,56 (brs, 1H) φ 364
Exemplo 1-304 MS ESI m/e: 572, 574 (M+H), 570, 572 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 74-0, 79 (m, 2H) , 1,00-1,08 (m, 2H), 2,62-2, 68 (m, 4H), 3,02 (s, 3H) , 5,53 (s, 1H) , 7,12-7,14 (m, 1H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 2H), 10,00 (brs, 1H), 10,57 (brs, 1H).
Exemplo 1-305 MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- d6, 300 MHz) δ 0, 69- O co o (m, 2H) , o, 97- 1 O co (m, 2H), 2,47 (t , J = 7,2 Hz, 2H) , 2, 62- -2, 71 (m, 1H) , 2 ,67 (s, 3H) ( 3,70 (q, J = 5, 9 Hz, 2H) , 4, 69 (t, J = 5,1 Hz, ih ; ) , 5 , 36 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,07 (dd , J = 2 ,6, 7,9 Hz, 1H) , 7, , 42 (t, J = 8,1 Hz, 1H) f 7, 48 -7,55 (m, 2H) , 7, 62- -7,69 (m, 1H) , 7, 71- 7 , 77 (m, 2H), 10,13 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).
Exemplo 1-306 MS ESI m/e: 611, 613 (M+H), 609, 611 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,69-0, 79 (m, 2H) , 0,98-1,08 (m r 2H) i , 2,16 (s, 6H), 2, 39- 2,48 (m, 2H), 2, 51-2, 59 (m, 2H) , 2, 63- -2, 72 (m, 1H) , 2,67 (s, 3H) , 5, 35 (d, J = 1 ,1 Hz, 1H) , 7, 05- -7, 11 (m, 1H) , 7,42 (t , J = 8, 1 Hz, 1H), 7 ,47-7, 55 (m, 2H) , 7, 61- -7, 67 (m, 1H) , 7,69-7, , 77 (m, 2H) , 10,22 (brs, 1H) , 10,54 (brs, 1H). 365
Exemplo 1-307 MS ESI m/e: 583, 585 (M+H), 581, 583 (M-H). RMN de 2H (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1, 04 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,62-2,74 (m, 1H), 2,68 (s, 3H) , 3,09 (quint, J = 6,8 Hz, 2H) , 5,35 (d, J = 1, 1 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 6,88- -6,95 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H) , 7,45-7,57 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, 1H), 8, 73 (brs, 1H), 10,55 (brs, 1H) .
Exemplo 1-308 MS ESI m/e : 584, 586 (M+H) , 582 , 584 (M-H) • RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 0, 70- -0, 78 (m, 2H) , 0,98- 1,08 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 2,61- -2, 72 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 5,36 (d, J = : 1,1 Hz, 1H) , O o r- -7,05 (m, 1H), 7 ,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 43 -7,55 (m, 3H) , 7,60 -7,65 (m, 1H) , 7, 70 -7, 78 (m, 1H) , 9,85 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).
Exemplo 1-309 MS ESI m/e: 619, 621 (M+H), 617, 619 (M-H). RMN de TH (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0,68-0,80 (m, 2H), 0,98-1,07 (m, 2H), 2, 60-2,71 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H) , 7,21-7,27 (m, 2H) , 7,43 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H) , 7, 70-7, 76 (m, 1H) , 10,11 (brs , 1H) , 10,54 (brs, 1H) . 366
Exemplo 1-310 MS ESI m/e: 500 (M+H), 498 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 70-0, 79 (m, 2H) , 0,98-1,08 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,63-2, 72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H) , 4,32 (s, 1H), 5, 51 (brs, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,35- -7,46 (m, 2H), 7,50-7,61 (m, 2H) , 7,62-7,67 (m, 1H) , 7,67-7,72 (m, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) .
Exemplo 1-311 MS ESI m/e : 6 6 6 (M+H); 664 (M- -H) . RMK í de ΤΗ (DMSO- -d6, 400 MHz) δ 0,71- -0, 77 (m, 2H) , 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 00 -1,07 (m, 2H) , 1,59- -1, 71 (m, 2H) , 2,62- 2, 70 (m, 1H) , 2 ,64 (s, 3H) , 3,09 (t , J = 7, 4 Hz, 2H) , 5,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7, 08 -7, 14 (m, 1H) , 7,23- -7, 37 (m, 3H) , 7, 41- 7, 48 (m, 1H) , 7,61-7 , 66 (m , 1H) , 7,79-7, 84 (m, 1H) , 10, 54 (s, . 1H) .
Exemplo 1-312 MS ESI m/e: 753, 755 (M+H), 751, 753 (M-H). ΤΗ RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 0,81-0,89 (m, 2H) , 1,14-1,22 (m, 2H) , 2,70-2,79 (m, 1H) , 2,81 (s, 3H), 3,21 -3,32 (m, 2H) 3,57 -3,68 (m, 2H), 5,07 (s, 2H) , 5,57- -5,67 (m, 1H) , 5,65 (d J = 1,1 Hz , 1H) , 7, 04- 7, 09 (m, 1H) , 7,21-7, 40 (m, 11H) 7,74-7,80 (m, 1H), 10,34 (brs, 1H). 367
Exemplo 1-313 MS ESI m/e: 619, 621 (M+H), 617, 619 (M-H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,72-0,79 (m, 2H) , 0,99- -1,09 (m, 2H), 2,63- -2, 70 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H), 3,09-3,19 (m, 2H) , 3,37-3,49 (m, 2H) , 5,36 (d, J = 0, 9 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H) , 7,30-7,39 (m, 2H) , 7, 47-7, ,54 (m, 3H) , 7 ,73-7,77 (m, 1H) , 7,93-8,14 (m, 3H), 10,39 (brs, 1H), 10,52 (brs, 1H).
Exemplo 1-314 MS ESI m/e: 703, 705 (M+H), 701, 703 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H) , 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,99 -i, 08 (m , 2H) , 1,15-1, 27 (m, 1H) , 1,37 -i, 47 (m, 2H) , 2,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H) f 2,62 -2,70 (m, 1H) , 2 , 65 (s, 3H) f 3,17-3 , 25 (m r 2H) , 3, 33- 3, 43 (m, 2H) , 5,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7, 11- -7, 18 (m, 1H) , 7, 25 -7,30 (m, 1H), 7,33- 7 , 36 (m, 1H) , , 7 ,42-7, 54 (m, 3H) , 7, 72 -7, 77 (m, 1H), 7,87 -7, 94 (m, 1H) , , 10, 08 (brs, 1H) , 10, . 53 (brs, 1H) .
Exemplo 1-315 MS ESI m/e: 659, 661 (M+H), 657, 659 (M-H). RMN de 1h (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 72 -0, 79 (m, 2H) , 1,01-1,09 (m, 2H) , 2, 14 (s, 3H) , 2,32-2,39 (m, 4H) , 2,60-2,72 (m, 4H), 2, 83 -2,97 (m, 4H) , 5,37 (s, 1H), 7, 46- 7,55 (m, 2H), 7,71-7,87 (m, 5H) , 10,51 (S, 1H) . 368
Exemplo 1-316 2H), 1,01-1,10 3,58-3,67 (m, (m, 5H), 10,50 MS ESI m/e: 646, 648 (M+H), 644, 646 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 72-0, 79 (m, (m, 2H) , 2,60-2,71 (m, 4H) , 2,81-2,94 (m, 4H) , 4H) , 5,38 (s, 1H) , 7, 47-7,55 (m, 2H) , 7,71-7,88 (s, 1H) .
Exemplo 1-317 2H), 1,00-1,09 2,58-2,73 (m, 7,54 (m, 2H), MS ESI m/e: 644, 646 (M+H), 642, 644 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H) , 1, 47-1,58 (m, 4H) , 4H), 2, 82-2, 92 (m, 4H), 5,37 (s, 1H) , 7,46-7,71-7,84 (m, 5H), 10,51 (s, 1H).
Exemplo 1-318 2H), 1,01-1,10 -2,71 (m, 1H) , 2H), 7,71-7,82 MS ESI m/e: 630, 632 (M+H), 628, 630 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, (m, 2H), 1,59-1,69 (m, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 2,63 3, 03-3,22 (m, 4H) , 5,37 (s, 1H) , 7, 46-7,55 (m, (m, 3H), 7,87-7,92 (m, 2H), 10,51 (s, 1H).
Exemplo 1-319 MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H). 2H), 0,99-1,08 1H), 2,64 (s, ΤΗ RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 70-0, 79 (m, (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 2,61-2,71 (m, 369 3Η), 5,38 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H) , 7,27-7,38 (m, 3H), 7,39-7, 47 (m, 1H) , 7,60-7,66 (m, 1H) , 7, 78-7, 84 (m, 1H) , 9,99 (brs, 1H), 10,54 (s, 1H).
Exemplo 1-320 MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 70-0, 79 (m, 2H) , 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,58-1,74 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 2H) , 4,32 (s, 1H) , 5,51 (s, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H) , 7,24-7,34 (m, 2H) , 7,35-7,50 (m, 2H) , 7,50-7,61 (m, 2H) , 10,04 (brs, 1H), 10,73 (s, 1H) .
Exemplo 1-321 MS ESI m/e : 564 (M+H), 562 (M-: H) . RMN de ΤΗ (DMSO d-6 f 300 MHz) δ o, 70- -0, 79 (m, 2H) , o, 99- 1,08 (m, 2H) , i, 23 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) , 2, 62 -2, 71 (m, 1H) , 2 , 65 (s, 1H) , 3, 18-3 ,30 (m, 1H) , 4,31 (s, 1H) r 5,51 (s, 1H) , 7, 08- 7, 14 (m, 1H) , 7 , 26- 7,35 (m, 2H) r 7,35- -7, 48 (m, 2H) , 7,50- -7, ,61 (m, 2H) , 10, , 00 (brs , 1H), r 10, 73 (s, 1H) φ
Exemplo 1-322 MS ESI m/e: 655 (M+H), 653 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,69-0, 79 (m, 2H) , 0,99-1,09 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 1H) , 8,00 (s, 1H), 9,99 (brs , 1H), 10,76 (brs, 1H) . 370
Exemplo 1-323 MS ESI m/e: 625, 627 (M+H), 623, 625 (M-H). RMN de 2H (DMSO-d6 , 3 0 C ) MHz) δ 0,70-0, 79 (m, 2H) , O co 1 -1,09 (m, 2H) , 1, 70 (quint, J = 7,2 Hz, r 2H) , 2, 11 (s, 6H) , 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,33 (t, J = 7, 3 Hz, 2H) r 2,62- -2, 72 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 5 i,35 (d, J = 1,1 Hz , 1H) , 7, 04- -7, 11 (m, 1H) , 7, 41 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 45 -7,54 (m, 2H) , 7 ,60- 7,67 (m, 1H) , 7, 69-7, 78 (m, 2H) , 10,13 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H) .
Exemplo 1-324 MS ESI m/e: 583, 585 (M+H), 581, 583 (M-H). RMN de TH (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,69-0, 79 (m, 2H) , 0,97-1,08 (m, 2H), 2,62-2,74 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,94-7,01 (m, 1H) , 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 46-7,54 (m, 2H), 7,54-7,61 (m, 2H) , 7, 70-7, 77 (m, 1H) , 8,51 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).
Exemplo 1-325 MS ESI m/e: 569, 571 (M+H), 567, 569 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,69-0, 80 (m, 2H) , 0,98-1,09 (m, 2H) , 2,63 (d, J = 4, 9 Hz, 3H) r 2, 65- -2, 73 (m, 1H) , 2, 68 (s, 3H) , 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 6, 00- -6 , 08 (m, 1H) , 6,89- -6, 95 (m, 1H) , 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 38- -7 , 45 (m, 1H) , 7, 46- -7, 52 (m, 2H) , 7,52- -7,56 (m, 1H) , 7, 69-7, 77 (m f 1H) , 8, 77 (brs, 1H), 10 , 55 (brs , 1H) 371
Exemplo 1-326 MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,70-0, 8 0 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,62-2, 72 (m, 1H) , 3,21 (dt, J = 4,5, 18,3 Hz, 2H) , 5,50 (s, 1H), 6, 27 (tt, J = 4,3, 56,3 Hz, 1H), 7, 26- -7,34 (m, 2H), 7,34- 7,56 (m, 7H) , 10,55 (brs, 1H) .
Exemplo 1-327 MS ESI m/e: 585, 587 (M+H), 583, 585 (M-l). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 3 0 0 MH z) δ 0,75 (brs, 2H), 1,03 (m, 2H) 2,68 (s, 4H) , 3,61 (s, 3H) , 5,36 (s, 1H) , 7,00-7,10 (m, 1H) 7,38 (t, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7, 45-7,55 (m, 2H) , 7,65-7,80 (m, 3H) 9,12 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).
Exemplo 1-328 MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H). RMN de TH (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,74-0,81 (m, 2H) , 1,01-1,10, (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2,65-2, 74 (m, 1H) , 5,50 (s, 1H) , 7,32 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H) , 7, 40-7,56 (m, 6H) , 7, 82-7, 87 (m, 2H) , 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,63 (brs, 1H).
Exemplo 1-329 MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 2,89 (s, 3H) , 7,15-7,55 (m, 5H), 10,35 (s, 1H). 372
Exemplo 1-330 MS ESI m/e: 347 (M+H), 345 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 3,41 (s, 3H) , 3,53 (s, 3H) 3,56 1H) . (s, 3H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H) , 10,45 (s
Exemplo 1-331 MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H). RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ 0,40-0,57 (m, 4H) , 1,24-1,37 (m, 1H) , 2,81 (s, 3H) , 2,97 (s, 6H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H) , 6, 70-6, 77 (m, 2H) , 7,10-7,17 (m, 2H), 7,33-7,54 (m, 5H) , 10,22 (s, 1H) .
Exemplo 1-332 MS ESI m/e: 495 (M+H), 496, 493 (M-H), 494. RMN de ΤΗ (DMS0-d6, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 5,88 (s, 1H), 7,36-7,55 (m, 10H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,85 (brs, 1H).
Exemplo 1-333 MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,66-0, 74 (m, 2H) , 0,98-1,06 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H), 2,74 (s, 3H) , 3,03 (s, 3H), 6,80 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,10-7,15 (m, 1H) , 7,25-7,36 (m, 373 3Η) , 7, 46 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,59-7,64 (m, 1H) , 9,99 (s, 1H) 10, 17 (s, 1H) .
Exemplo 1-334 MS ESI m/e: 556 (M+H), 554 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 69-0,78 (m, 2H) , 0,99-1,08 (m, 2H) , 2,74 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, - 1H) , 2,69-2,79 (m, 2H) , 2,98-3,09 (m, 2H) , 5,36(s, 1H), 5, 92 (brs, 1H) , 6,51- -6,68 (m, 3H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,49-7,50 (m , 2H) , 7,72-7,75 (m, 1H) , 10,60(brs, 1H).
Exemplo 1-335 MS ESI m/e: 654 (M+H), 652 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,67-0,81 (m, 2H) , 0,96-1,09 (m , 2H), 2,36 (s, 3H), 2,61-2 ,69 (m, 1H) , 5, 35 (s, 1H) , 7, 08 (d J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9, , 0 Hz, 1H) , 7, 31- 7,39 (m, 2H) 7, 48-7,53 (m, 2H) , 7,57-7,62 (m, 1H) , 7 , 74 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 8, 10 (d, J = 9, 0 Hz, 1H), 8,77-8, . 80 (m, 1H) , 8 , 88- -8,90 (m, 1H) 10 , 52 (brs, 1H), 10, 69 (brs, 1H) φ
Exemplo 1-336 MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H) , 0,99-1,09 (m, 2H) , 2 ,25 (s, 3H), 2, 61-2,73 (m, 1H) , 2, 64 (s, 3H), 3,01 (s, 3H) , 4,17 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 7,14-7,48 (m, 7H) , 9,98 (brs, 1H) , 10,50 (brs, 1H) . 374
Exemplo 1-337 MS ESI m/e: 552(M+H), 550 (M-H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ O co -0, 78 (m, 2H) , 0,99-1,10 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H), 2 ,61- 2,76 (m, 1H) , 3,01 (s, 3H) , 4,31 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 7,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 7,22 -7, 32 (m, 2H) , 7, 41-7,51 (m, 2H), 7,61 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , 7, 74 (s, 1H), 9,98 (brs, 1H), 10,90 (brs, 1H).
Exemplo 1-338 MS ESI m/e: 558 (M+H), 556 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,70-0,81 (m, 2H) , 0,99-1,08 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 3,02 (dt, J = 18,8, 3,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,69 (dt, J = 47,1, 3,0 Hz, 2H) , 5,28 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H) , 7,17-7,23 (m, 1H) , 7,23-7,29 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H) , 7,41-7,50 (m, 2H) , 10,00 (brs, 1H) , 10, 43 (s, 1H) .
Exemplo 1-339 MS ESI m/e: 690 (M+H), 688 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 69-0,79 (m, 2H) , O co 1 1,09 (m, 2H) , 2,22- 2,32 (m, 4H) , 2,64 (s, r 3H) , 2,60- -2, 71 (m, 3H) , 3,25 -3,41 (m, 2H) , 3,41 -3,51 (m, 4H) , 5,34 (s, 1H) , 7, 09 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,23-7, 35 (m, 2H), 7 ,40-7,51 (m, 3H) , 7, 73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,08 (brs, 1H), 10,52 (brs, 1H). 375
Exemplo 1-340 MS ESI m/e: 634 (M+H), 632 (M-H). RMN de (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0, 70-0, 79 (m, 2H) , 0,98-1,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H) , 2,63 (s, 3H) , 3,01 (s, 5, 14 (s, 1H) , 7, 13 (d, J = 9,0 Hz, r 2H) , , 7,22-7,30 (m, 2H) , 7, 48 (m, 1H) , 7,61- -7,64 (m, 1H), 7, 74 (s, 1H), 9, 98 (brs, 1H), 10,32 (brs, 1H).
Exemplo 1-341 MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 70-0, 80 (m, 2H) , 0,97-1,09 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H) , 5,23-5,26 (m, 1H) , 7, 05-7,20 (m, 2H) , 7,28-7, 49 (m, 3H) , 7,61-7,73 (m, 2H), 10,17 (brs, 1H), 10,41 (brs, 1H).
Exemplo 1-342 MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,69-0, 79 (m, 2H) , 0,97-1,10 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H), 2,60- 2, 73 (m, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 3,02 (dt, J = 25,2, 2,8 Hz, 2H), 4,69 (dt, J = 47,1, 3,2 Hz, 2H) , 5,27 (s, 1H) , 7,02 -7,11 (m, 1H) , 7, 16- -7,23 (m, 1H) , 7,29- -7, 49 (m, 3H) , 7,61-7 , 71 (m, 2H), 10 ,16 (brs, 1H) , 10, 44 (brs, , 1H)
Exemplo 1-343 MS ESI m/e: 475 (M+H), 473 (M-H). 376 RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,85-0, 94 (m, 2H) , 1,16-1,24 (m, 2H) , 2, 75-2,83 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 5,54-5,58 (m, 1H) , 7,30-7,38 (m, 3H) , 7, 43-7,54 (m, 5H) , 7,63-7,69 (m, 1H), 10,28 (brs, 1H) .
Exemplo 2-1 MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,68 (s, 3H) , 7,34-7,39 (m, 2H), 7,41-7,61 (m, 10H), 7,80-7,87 (m, 2H), 11,34 (s, 1H).
Exemplo 2-2 MS ESI m/e: 592 (M+H), 590 (M-H). , 1,01-1,13 (s, 3H), (m, 1H), , 8,51 (t, 1H) . RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,70-0,82 (m, 2H) (m, 2H) , 2,64-2, 75 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,05 7,19-7,27 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,35-7,39 7, 45-7,54 (m, 2H) , 7,71 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H) J = 9,0 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H), 11,61 (d, J = 3,0 Hz,
Exemplo 3-1 MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 0, 77-0, 82 (m, 2H) , 1,09-1,15 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2, 72-2, 74 (m, 1H) , 3,20 (s, 3H) , 6,86 (d, 2H) , 7,28-7,32 (m, 2H), 7,34-7,51 (m, 5H), 11,36 (s, 1H) . 377
Exemplo 3-2 MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479 (M-H). RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 0,83-0, 90 (m, 2H) , 1,10-1,18 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 11,71 (s, 1H).
Exemplo 3-3 MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0, 83-0,92 (m, 2H) , 1,09-1,19 (m, 2H), 2,67-2, 78 (m, 1H) , 3,13 (s, 3H), 5, 06 (s, 1H), 6,87-6,94 (m, 2H) , 7,21-7, 28 (m, , 2H) , 7,45-7,60 (m, 5H), 11,68 (s, 1H) .
Exemplo 3-4 MS ESI m/e: 604 (M+H), 606, 602 (M-H), 604. RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,65-0,69 (m, 2H) , 0,93-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,59-2,64 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,08-7,13 (m, 2H) , 7,21-7,25 (m, 2H) , 7,39-7, 43 (m, 2H) , 7,70-7,74 (m, 1H), 9,90 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H).
Exemplo 3-5 MS ESI m/e: 618 (M+H), 620, 616 (M-H), 618. RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H) , 0,92-0,98 (m, 2H), 1,19 (t, J = 9,8 Hz, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 2,58-2,64 (m, 378 1Η), 3,11 (q, J = 9,8 Hz, 2H) , 3,08 (s, 3H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,37-7, 42 (m, 2H) , 7, 70-7, 74 (m, 2H) , 9,95 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H).
Exemplo 3-6 MS ESI m/e: 604 (M+H), 606, 602 (M-H), 604. RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H) , 0,92-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H), 7,01-7,13 (m, 2H) , 7,33-7, 43 (m, 2H) , 7,58-7,60 (m, 2H) , 7, 70-7, 74 (m, 1H) , 10,10 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H) .
Exemplo 3-7 MS ESI m/e: 652 (M+H), 650 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H) , 0, 91- 1, 01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2( ,57-2,67 (m, 1H), 3,01 (s, 3H) , 3 , 08 (s, 3H) ( 6,92 (t, J = 9, 0 Hz , 1H), 7 , 09 -7,14 (m, 1H) , 7,20 -7 , 26 (m, 2H) ( . 7,37-7,45 (m , 1H) , 7,52-7, 58 (m, 1H), 7, 79 (dd, J = 1,8, 9, 0 Hz, 1H), 9, . 89 (S, 1H) , 11,08 (s, 1H) .
Exemplo 3-8 MS ESI m/e: 550 (M+H), 548 (M-H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62-0 , 71 (m, 2H) , 1 O <J\ O 1, 01 (m, 2H) , 1,26 (s, 3H), 2, , 56- 2, 66 (m, 1H) , 3,01 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 4,30 (s, 1H) , 7,05- -7, 16 (m , 2H), 7, 20-7 ,27 (m, 2H) , 7,32 (dd, J = 1,7, 9, 0 Hz, 1H) f 7, 37- 7, 45 (m, 1H) , 7 ,52, (dd, J = 1 7 f ' f 12,0 Hz, 1H), 9, 90 (s , 1H) , 11, 10 (s, 1H) . 379
Exemplo 3-9 MS ESI m/e: 639 (M+H), 638, 637 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0 , 65-0 , 73 (m, 2H) , 0,93-0,98 (m, 2H) , 1,26 (s, 3H) , 2 , 58- 2,65 (m, 1H) , 3,05 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , , 7,11 (dd, J = 10,1 Hz, 13,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 7, 42 (d, J = 10, 1 Hz , 1H) , 7, 48 (s, 1H), 7,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7, 72 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 9,65 (brs, 1H), 11, 08 (brs, 1H) .
Exemplo 4-1 MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H). RMN de TH (DMSO-de, 400 MHz) δ 0,63-0, 70 (m, 2H) , 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
Exemplo 4-2 MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H) , 0,91-1,01 (m, 2H) , 1, 19 (t, • J = 7,2 Hz, 3H) , 1,24 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H) , 3, . 08 (s, 3H) , 3,11 (q, J = 7,2 Hz , 2H), 6,92 (t, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7, 09 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,21-7,28 (m, 2H) , 7, 40 (t, , J = 8,3 Hz, 1H) , 7, 55 (d, , J = 8, 1 1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8, 10, 5 Hz, 1H) , 9, 94 (s , 1H) , 11,08 (s, 1H) . 380
Exemplo 4-3 MS ESI m/e: 514 (M+H), 512 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,63-0, 70 (m, 2H) , 0,91-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H) , 4,30 (s, 1H) , 7, 01 -7,06 (m, 1H), 7, 09 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7 ,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H) , 10,10 (s, 1H) , 11, 10 (s, 1H) .
Exemplo 4-4 MS ESI m/e: 568, 570 (M+H), 566, 568 (M- -H. RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 300 MHz) 0, 61-0 , 65 (m, 2H) , 0,90- 0,95 (m, 2H) , 1,20 (s, 3H) , , 2, 04 (s, 3H), 2,56 -2, 61 (m, 1H) , 3,04 (s, 3H) , 7, 07 (dd, J = 8, 6, 10, 7 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,38 (d -, J = 10, 7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,07 ' (s , 1H), 11,05 (s, 1H) φ
Exemplo 4-5 MS ESI m/e: 556, 558 (M+l). RMN de 2Η (DMSO-de , 400 MHz) δ 0, 63-0, 67 (m, 2H) , o, 91- 0,96 (m, 2H), 1, ,17 (s, 3H) , 2,56-2,62 (m, 1H) , 3,05 (s, 3H) t 7, 11 (dd, J = 8, 6, 10,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, , 66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 2,1, 10, 4 Hz, 1H) , 8, 30 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 10,94 (s, 1H) . 381
Exemplo 4-6 MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,6,4-0,70 (m, 2H) , 0,92-0,99 (m, 2H) r 1, 19 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,25 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H) , 3, , io (s, 3H), 3,11 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,31 (s, 1H) , 7,06 -7, 12 (m, 2H), 7,22-7, 27 (m , 2H) , 7,32 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H) , 7, 40 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H) , 9,95 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
Exemplo 4-7 MS ESI m/e: 490 (M+H), 488 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 400 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H) , 0,91-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 7, 02-7, 06 (m, 1H) , 7,13-7,19 (m, 1H) , 7,20-7,29 (m, 2H) , 7,33-7,41 (m, 2H) , 7, 57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,23 (s, 1H) .
Exemplo 4-8 MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H). RMN de 2η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 63-0,69 (m, 2H), 0,92-0 , 99 (m, 2H) , 1, 23 (s, 3H), 2,57 -2,67 (m, 1H), 3, 04 (s, 3H), 3, 07 (s, 3H) , 7, 08- 7,14 (m, 1H) , 7,26 (d, J = 9, 0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). 382
Exemplo 4-9 MS ESI m/e: 518 (M+H), 516 (M-H). RMN de 2H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H) , 0,92-1,00 (m, 2H) , 1, 19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 2, 04 (s, 3H) , 2,59-2,67 (m, 1H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H) , 7,01-7,11 (m, 3H), 7,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H) . 1H) , 7,56-7,63 (m, 2H) , 10,10 (s, 1H) , 11,23 (s,
Exemplo 4-10 MS ESI m/e: 603, 605 (M+H), 601, 603 (M-H). RMN de TH (CDC13, 300 MHz) δ 0, 77-0, 84 (m, 2H) , 1,11-1,18 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,33 (s, 3H), 2,70-2,78 (m 1H) , 3,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,20 (s, 3H), 6,89 (t J = 8,3 Hz, 1H) r 7,28-7,32 (m, 1H) , 7,36 (dd, J = 2,3, 9,8 Hz 1H) , . 7,60-7,69 (m, 2H), 7,86-7, 93 (m, 2H) , 11,28 (s, 1H) .
Exemplo 4-11 MS ESI m/e: 516 (M+H), 514 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H) , 0,92-1,00 (m, 2H), 1 , 25 (s , 3H), , 2,04 (s, - 3H) , 2,59- 2,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H) , . 5,32 (d, J = 11, 1 Hz, 1H) , 5, 89 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 6, 73 (dd, J = 10,9, 17,6 Hz, 1H) , 7, 01 -7, 06 (m, 1H) , 7, 11 (t, J = 8,6 Hz , 1H), 7,28- -7,33 (m, 1H), 7 , 33-7 ,40 (m, 1H), 7,51- 7,57 (m, 1H) , 7 ,57-7, 63 (m, 2H) , 10, 10 (s, 1H) , 11,22 (s, 1H) φ 383
Exemplo 4-12 MS ESI m/e: 729 (M+H), 727 (M-H). RMN de 2H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0 , 65-0 ,68 (m, - 2H) , 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , o, .93-0, 97 (m, 2H), 1, , 23-1, , 26 (m, 5H) , 1, 40- 1,50 (m, 2H) , 2, 04 (t, J = 7 , 5 Hz , 2H), 2, 48-2, 50 (m, 2H) , 2,59- 2,64 (m, 1H) , 3, 08 (s, 3H) , 3,28- -3,33 (m, 2H) , 6, 92 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 7 , 03 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7 , 36 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,56 -7, 59 (m, 2H) , 7, 64-7, 66 (m, 1H) , 7, 79 (dd, J = 10,4, 1, 7 Hz, 1H) , 7, . 90 (t, J = 5, 7 Hz, 1H) , io, 10 (s, 1H) , 11,08 (s, 1H) .
Exemplo 4-13 MS ESI m/e: 603 (M+H), 601 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0 O 1 ,69 (m, 2H) , 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , o, 93-0, 98 (m, 2H) , 1, 17-1, 29 (m, 5H) , 1, 40- 1,50 (m, 2H) , 2, 04 (t, J = 7 , 3 Hz , 2H) , 2, 47-2, 51 (m, 2H) , 2,61- 2,65 (m, 1H) , 3, 05 (s, 3H) , 3,29- -3,33 (m, 2H) , 7, 04 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7, 19-7 ,34 (m, 5H) , 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , . 7,66 (s, 1H) , 7, 91 (t , J = = 5, 3 Hz , 1H) , io, 10 (s , 1H), 11 , 23 (s, 1H) .
Exemplo 4-14 MS ESI m/e: 685 (M+H), 683 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz)õ 0, 64-0, 70 (m, 2H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,90-0,98 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, 4H), 1,25 (s, 3H) , 1, 37- -1, 49 (m, 2H) , 1,45 (s, 6H), 2,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,58- -2, 65 (m, 1H) , 3,07 (s, 3H), 3,27- -3,34 (m, 2H), 5, 49 (brs, 1H) , 6 , 99- -7, 11 (m, 2H) , 7,18-7,25 (m, 1H) , 7, 31-7,42 (m, 2H) , 384 7, 55-7,67 (m, 2H) , 7, 85-7, 93 (m, 1H) , 10,09 (s, 1H) , 11,14 (s 1H) .
Exemplo 4-15 MS ESI m/e: 590 (M+H), 588 (M-H). RMN de 1h (CDC13, 300 MHz) δ 1 ,42 (s, 3H), 2,16 3,21 (s, 3H) , 3 ,37 (s, 3H) ( 6,69 (t, J : = 8,3 Hz, 1H) , (m, 1H), 7,31-7, 55 (m, 5H) , 7, 70 (s, 1H) , 11,41 (s, , 1H) (s, 3H), 7,04-7,10
Exemplo 4-16 MS ESI m/e: 626 (M+H), 624 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 1 , 26 (s, r 3H) , 3,01 (s, 3H) , 3, 09 (s, 3H), 3,21 (s, 3H) , 6, 93 (t , J = 8,3 Hz, 1H) , 7, 11- 7, 15 (m, „ 1H), 7,20-7 ,28 (m, 2H) , 7, 42 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7, 52 -7,57 (m, 1H) , 7, 76- -7, 81 (m, 1H) , , 9 , 94 (br, 1H), 11,21 (br, 1H) .
Exemplo 4-17 MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0 ,75-0,81 (m, 2H) , 1,05- -1,15 (m, 5H) , 1, 41 (s, 3H), 2, 15 (s, 3H) , 2 ,68-2,77 (m, 1H) , 3, 90- -4, 00 (m, 2H) , 6,72 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 1H) , 7,30- -7,54 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, 1H) , 11,07 (s , 1H) . 385
Exemplo 4-18 MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H). RMN de (CDC13, 300 MHz) δ 0,75-0,81 (m, 2H) , 1, 06-1,15 (m, 5H), 1,39 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H) , 7,20-7,26 (m, 2H) , 7,38-7,54 (m, 3H), 11,07 (s, 1H) .
Exemplo 4-19 MS ESI m/e : 654 (M+H) , 652 (M- Ή) . RMN de ΤΗ (DMSO -d6, 300 MHz) δ : 1, 13 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,20 (t , J = 7, 2 Hz, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 3, 08 (s, 3H) , 3,12 (q, J = 7, 4 Hz, 2H) , 3,87 (d, J = 7 , i Hz, 2H) , 6, 94 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 12 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7, 25 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7 , 41 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , ' 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7, 79 (d, r J = 10 ,5 Hz, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 11 , 24 (s , 1H) .
Exemplo 4-20 MS ESI m/e: 640 (M+H), 638 (M- -H) . RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1, 13 (t , J = 6,8 Hz, 3H) 1,26 (s, 3H), 3, ,02 (s, 3H), 3,09 (S, 3H) , , 3, 88 (q, J = 6,8 Hz 2H) , 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 7, 11-7 ,18 (m, 1H) , 7,21 -7,30 (m 2H) , 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, 55 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 7,76-7,82 (m, 1H), 9,94 (brs, 1H), 11,24 (brs, 1H). 386
Exemplo 4-21 MS ESI m/e: 604 (M+H), 602 (M-H). RMN de 2H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,87 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H) , 7,37 (t, II II ^ "O 7,9 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H) 10,2 Hz, 1H), 10,10 (brs, 1H), , 7,65-7,71 (m, 11,23 (brs, 1H) 1H) , 7, 78 (d,
Exemplo 4-22 MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- -d6 f 400 MHz) δ 0, 47 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 0, 63- Ob O 1 (m, 2H) , 0, 90 1 O qo (m, 2H) , 1, 76- 1,94 (m, 2H) 2, 57- -2,63 (m, 1H) , 3, 00 (s, 3H) , 3,07 (s r 3H) , 6,93 (t J = l 3,8 Hz, 1H) , 7,12- -7, 16 (m, 1H) , 7,23-7 ,30 (m, - 2H) , 7, 42 (t J = l 3,0 Hz, 1H) , 7,53- -7, 58 (m, 1H) , 7, 79 ( :dd, J = 1,6, 10,0 Hz 1H), 9,91 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
Exemplo 4-23 MS ESI m/e: 680 (M+H), 678 (M-H). RMN de 2Η (DMSC 1—dg, 300 MHz)δ 0 , 47 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) , 0,61 -0, 70 (m , 2H) , 0, 89-0, 98 (m, 2H) , 1,20 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H) , 1, 74 -1, 95 (m, 2H), 2 , 55-2 , 65 (m, 1H), - 3, 07 (s, 3H) , 3,11 (q, J = 7,4 Hz f 2H), 6, 92 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 11 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7,22- -7, .31 (m, 2H) , 7,40 (t, J = 7, 9 Hz, 1H) , , 7,56 (d, J = 8,7 Hz f 1H), 7, 79 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 9,97 (s, 1H), 11,07 (s, 1H) . 387
Exemplo 4-24 MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz)õ 0,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , σδ o 1 o o (m, 2H) , 0,87-0,98 (m, 2H), 1,79-1,93 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H), 2 ,56-2,66 (m, 1H) , 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,53-7,69 (m, 3H) , 7,79 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 10,09 (S, 1H) , 11,07 (s, 1H).
Exemplo 4-25 MS ESI m/e: 554 (M+H), 552 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,64-0, 73 (m, 2H) , 0,91-1,01 (m, 2H) , 1, 19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1, 24 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H) , 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,03 (s, 3H) , 7, 03 -7, 15 (m, 3H) , 7,19-7, 2 7 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 9, 89 (s, 1H), 11,24 (s, 1H) φ
Exemplo 4-26 MS ESI m/e: 568 (M+H 566 (M-H). RMN de 2Η (DMSO- dg, 300 MHz) δ O Οδ INJ 1 O . 73 (m, 2H) , 0,91- -i, 01 (m, 2H) , 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,19 (t, J = = 7, 2 Hz, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 2,57-2, 68 (m, 1H) , 2, 62 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 3, 03 (s, 3H) , 3,11 (q, J = = 7 ,2 Hz, 2H) f 7,03-7, 13 (m, 3H) , 7, 19- -7, 27 (m, 3H) , 7, 40 (t, J = 8, 1 Hz, 1H), 9 ,94 (s, 1H) , 11 -,24 (s, 1H). 388
Exemplo 4-27 MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H). RMN de 2H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,48 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,60-0,70 (m, 2H) , 0,8 8- 0,98 (m, 2H) , 1, 77-1 ,92 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H), 2,55-2,66 (m, 1H) , 3,10 (s, 3H) r 4,30 (s, 1H) , 7,04-7,14 (m, 2H), 7,28-7 , 41 (m, 2H) , 7,52 (d, j = 11,7 Hz, 1H) , 7, 58-7,68 (m, 2H) , 10,09 (s, 1H) , 11,08 (s, 1H) .
Exemplo 4-28 MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 400 MHz) δ 0,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , o, 63- -0,69 (m, 2H) , o, 9 0-0, .97 (m, 2H) , 1, 78 -i, 93 (m, 2H) , 2 , 56- 2, 64 (m, 1H) , 3,01 (s, . 3H) , 3, 10 (s, 3H) , 4, ,31 (s, 1H) , 7, 09 (t, J = ( 3,4 Hz, 1H), 7, 13- -7, 17 (m, 1H) , 7,23- 7, 34 (m, 3H) , 7, 42 (t, J = ( 3,0 Hz, 1H), 7, 52 (dd, J = = 2,0, 11,6 Hz , 1H) , 9,92 (s, 1H) , 11, 08 (s, 1H) .
Exemplo 4-29 MS ESI m/e: 578 (M+H), 576 (M-H). RMN de 1 H (DMSO- dg, 300 MHz) δ 0,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 0,61 -o, 70 (m, 2H) , o, 88- 0,98 (m, 2H) , 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1, 75 -i, 95 (m, 2H) , 2, 55- -2,64 (m, 1H) , 3,10 (s, 3H) , 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4, .30 (s, 1H) , 7, 04-7 ,14 (m, 2H), 7,23 -7,35 (m, 3H) , 7, 40 (t, J = 7,8 Hz , 1H) , 7, . 52 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 9,97 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). 389
Exemplo 4-30 MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H). RMN de 2H (DMS0-d6, 400 MHz) δ 0,46 (t, J II Hz, 3H) 0,64 -o, 70 (m, 2H) , O 1 O (T7 o .97 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) O 00 \—1 -i, 90 (m , 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,57-2,67 (m, 1H) , 2,63 (q J = 7,6 Hz, 2H) , 3,02 (s f 3H) , 7,04-7,13 (m, 3H) , 7,23 (d J = 12, 0 Hz, 1H) , 7,37 (t, J = 8, 0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz 1H) , 7, 64 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , io, , 09 (s, 1H) , 11,24 (s, 1H) .
Exemplo 4-31 MS ESI m/e: 568 (M+H), 566 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, O o MHz) δ 0,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 0, 63- -0, 71 (m, 2H) , 0,90- -0,98 (m, 2H) , 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 1, 74- -1, 96 (m, 2H) , 2,57- -2,67 (m, 1H) , 2,63 (q, J = 7,4 Hz, 2H) 3, 01 (s, 3H) , 3, 02 (s, 3H) , 7,06-7 ,11 (m, 2H) f 7, 12- -7, 17 (m 1H) , 7,20 -7,30 (m, 3H) , 7, 42 (t, J- 8,0 Hz, 1H) r 9, 91 (s, 1H) 11,24 (s, 1H).
Exemplo 4-32 MS ESI m/e: 582 (M+H), 580 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- d6, 400 MHz) δ 0,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 0, 64- -0, 70 (m , 2H), 0, 90-0, . 98 (m, 2H) , 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 1, 20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,75-1, 93 (m, 2H) , 2, 58-2 ,68 (m, 1H) 2, 63 (q, J = = 7,6 Hz, 2H) , 3, 02 (s, 3H) , 3,10 (q, J = 7, 6 Hz 2H) , 7, 05 -7, 14 (m, 3H), 7 ,20- 7,31 (m , 3H) , 7, 40 (t, J = 8, 0 Hz 1H), 9,97 (s, 1H), 11,23 (s, 1H) . 390
Exemplo 4-33 MS ESI m/e: 681 (M+H), 679 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,61-0,69 (m, 2H) , 0,90-1,00 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 6, 88-6, 94 (m, 1H) , 7, 02-7, 09 (m, 1H) , 7,18-7,21 (m, 2H) , 7,31-7,39 (m, 1H) , 7,51-7,56 (m, 1H) , 7,75-7,81 (m, 1H), 10,01 (brs, 1H), 11,06 (brs, 1H).
Exemplo 4-34 MS ESI m/e: 723 (M+H), 721 (M-H). RMN de 1H (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 0, 61-0, 70 (m, 2H) O Οδ O Οδ Οδ ο 1 (m f 2H) , 1,24 (s, 3H) , 2,55- 2,64 (m, 1H) r 3, 06 (s, 3H) , 2, 9 9- -3,10 (m, 4H) , 3,43- -3,53 (m, 4H) , 6, 88- 6, 92 (m, 1Η) , 7, 05- -7, 09 (m, 2H) , 7, 14- -7,22 (m, 1H) , 7, 31- 7, 40 (m, 1Η) , 7, 51- -7,59 (m, 1H) , 7,75-7 ,81 (m , 1H) , 10 ,21 (brs r 1H) , 11, 08 (brs, 1H).
Exemplo 4-35 MS ESI m/e: 519 (M+H), 517 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H) , O INJ 1 1,00 (m, 2H) , 1 , 26 (s, 3H), 2,59- -2,67 (m, 1H) , 2, 73 (t, J = 7,0 Hz, 2Η) , 3,02- -3,12 (m, 2H) , 3 , 05 (s, 3H), 7 ,04- -7, 43 (m, 6H) , ΟΊ co -7,63 (m, 1H), 7,67 (s, 1H) , 7,77-7,88 (m, 3H) , 10,39 (s, 1Η) , 11,23 (s, 1H) . 391
Exemplo 4-36 MS ESI m/e: 645 (M+H), 643 (M-H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62-0, 70 (m, 2H) , 0,92-0,98 (m, 2H) f 1,26 (s, 3H) , 2,59- -2,66 (m, 1H) , 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3, 03 -3,13 (m, 2H) , 3,08 (s, 3H) , 6,93 (t, J = 8, 4 Hz, 1H), 7, 03 -7, 08 (m, 1H) , 7,39 (t, J = 8 5,4 Hz , 1H), 7,53-7,68 (m, 3H), 7, 72 -7, 85 (m, 4H) , 10,37 (s, 1H) , 11,08 (s, 1H) .
Exemplo 4-37 MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (M-H). RMN de : ΤΗ (DMSO-de , 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H) , O INJ 1 0,99 (m, 2H), 1, 31 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H), 2,57-2,64 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , , 6,93 (dd, r J = 9,3, 11,1 Hz, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7, 46 (s, 1H) , , 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7, 79 (d, J = 11, 1 Hz, 1H) , 7, 83 (s, 1H), 10 ,27 (s, 1H) , 11, 03 (s, 1H) .
Exemplo 4-38 MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,75-0,81 (m, 2H) , 1,06-1,16 (m, 5H), 1,40 (s, 3H), 2,69-2, 76 (m, 1H) , 3,03 (s, 3H) , 3,13 (s, 1H), 3,92-4,01 (m, 2H) , 6, 77-6, 84 (m, 1H), 6,92 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H). 392
Exemplo 4-39 MS ESI m/e: 568 (M+H), 566 (M-H). RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ 0, . 75-0,83 (m, 2H) , 1,02 (t J = 7,0 Hz, 3H) , 1,07- -1, 15 (m, 2H), 1,24 (t , J = 7,7 Hz, 3H) 1,38 (s, 3H) , 2,60-2, 76 (m , 3H), 3, 02 (s, 3H) , 3,90- -4, 00 (m 2H) , 6, 77 (s, 1H) , 6, 94- 7,03 (m, 3H) , 7 , 08- 7, 13 (m, 1H) 7,19-7,27 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H) .
Exemplo 4-40 MS ESI m/e: 552 (M+H), 550 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO -d6, 300 MHz) δ 1, 13 (t, J = = 6,9 Hz, 3H) , 1, 20 (t, J = : 7,3 Hz, 3H) , 1, 26 (s, 3H) f 3,11 (s, 3H) , 3,12 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3, 87 (q, J = 7 , 1 Hz r 2H) , 4 ,30 (s, 1H) , 7, 05 -7,15 (m ,2H) , 7,; 20-7, . 35 (m, 3H), 7, 41 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7, 52 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 9 f J r 99 (s, 1H) , 11 , 25 (s, 1H) .
Exemplo 4-41 MS ESI m/e: 556 (M+H), 554 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,10-1,25 (m, 12H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 3,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,88 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 7 , 05- -7, 15 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 3H) , 7, 41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9, 98 (s,1H) , 11,41 (s,1H).
Exemplo 4-42 MS ESI m/e: 538 (M+H), 536 (M-H). 393 RMN de ΤΗ (DMSO-de 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,11 (s, 3H) , 3,87 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,30 (s, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H) , 7,20-7,35 (m, 3H) , 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 9,94 (brs, 1H), 11,25 (brs, 1H) .
Exemplo 4-43 MS ESI m/e: 502 (M+H), 500 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,27 (s, 3H), 2, 05 (s, 3H), 3, r 11 (s, 3H), 3,87 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) , 4,30 (s, 1H) , 7,04-7,15 (m, 2H) , 7,28-7,34 (m, 1H) , 7,37 (t, J = 8,1 Hz, r 1H) , , 7,49-7,60 (m, 2H) , 7,66-7,70 (m, 1H) , 10, 10 (brs, 1H), 11,24 (brs, 1H).
Exemplo 4-44 MS ESI m/e: 542 (M+H), 540 (M-H). RMN de 1 H (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 1, 14 (t, j = 7,2 Hz, 3H) 1, 19 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 25 (s, 3H) , 2,63 (q, J = 7, 5 Hz 2H) , 3,02 (s , 3H) , 3,03 (s, r 3H) , 3,89 (q, j = 7,0 Hz, 2H) 1 o r- 7, 18 (m, 3H), 7, 20-7, 30 (m, 3H) , 7, 42 (t, j = 8,1 Hz, 1H) 9,93 (brs, 1H), 11,41 (brs, 1H).
Exemplo 4-45 MS ESI m/e: 506 (M+H), 504 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (t, J = 6,2 Hz, 3H) (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,63 (q 394 J = 7,5 Hz, 2H) , 3,03 (s, 3H), 3,89 (q, J = 6, 8 Hz, 2H) , 7,04-7,15 (m, 3H), 7,23 (d, J = 12, 0 Hz, 1H) , 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,53-7,60 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H) , 10, 10 (brs, 1H), 11, 41 (brs, 1H).
Exemplo 4-46 MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H). RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) δ 0, . 75-0 , 82 (m, 2H) , 1,06-1 ,16 (m, 5H) f 1, 42 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 2,68- -2, ' 78 (m, 1H) , 3,13 (s, 1H) , 3, 92 -4, 01 (m, 2H) , , 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,99- -7, 06 (m, 1H) , 7, 22 -7, 46 (m, 5H) , 7,63-7,68 (m, 1H) , 11 ,10 (s, 1H) φ
Exemplo 4-47 MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0,75-0,83 (m, 2H) , 1,02 (t J = 7,0 Hz, 3H) , 1,08-1,16 (m, 2H) , 1,24 (t , J = 7, 5 Hz, 3H) 1,40 (s, 3H) , 2 ,16 ( s, 3H), 2,61- -2, 77 (m, 3H) , 3,91- -4, 00 (m 2H) , 6,93-7, 05 (m, 4H) , 7,26-7,48 (m, 3H) , 7,59-7,64 (m, 1H) 11, 19 (s, 1H) .
Exemplo 4-48 MS ESI m/e: 488 (M+H), 486 (M-H). RMN de 2Η (CDC13, 300 MHz) δ 1, 42 (s, 3H) , 2, 15 (s, 3H), 3, 13 (s, 1H) , 3,23 (s, 3H) , 3, 38 (s, 3H) , 6,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 03 -7, 10 (m, 1H) , 7, 22-7 , 41 (m, 5H) , 7, 70 (s, . 1H), 11,46 (s, 1H) . 395
Exemplo 4-49 MS ESI m/e: 524 (M+H), 522 (M-H) • RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) δ 1 ,41 (s, 3H) , 3,04 (s f 3H) , 3, 14 (s, 1H) , 3, 23 (s, 3H) , 3,38 (s, 3H) , 6, ,75 (s, 1H) , 6, 89 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 7, 11- 7,17 (m, 1H) , 7, 18- -7, 33 (m, 4H) , 7, 43 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 11, 47 (s, 1H) .
Exemplo 4-50 MS ESI m/e: 492 (M+H), 490 (M-H). RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) δ 1 ,24 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1, 41 (s, 3H) , 2, 15 (s, 3H) , 2,65 (q, J = 7,7 Hz, 2H) , 3, 18 (s, 3H) , 3,38 (s, 3H) , 6,88-7, 11 (m, 4H) , 7,32-7,46 (m, 3H) , 7,63- -7,69 (m, 1H) , 11, 45 (s, 1H) φ
Exemplo 4- 51 MS ESI m/e : 528 (M+H), 526 (M-H) . RMN de λΕ (CDC13 , 300 MHz) δ 1,24 (t , J = 7, 5 Hz, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 2,65 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H) , 3, 18 (s , 3H) , 3,38 (s, 3H) , 6, 84 (s, 1H), 6,90-7,03 (m, 3H) , , 7, 11 -7, 17 (m, 1H) , 7, 19 -7,30 (m, 2H), 7,42 (t , J = 8,1 Hz, 1H) , 11, 46 (s, 1H) .
Exemplo 4-52 MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,64-0, 70 (m, 2H) , 0,91-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 396 1Η), 3,07 (s, 3H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,32-7, 43 (m, 2H) , 7,57-7,63 (m, 2H) , 10,10 (s, 1H) , 11,14 (s, 1H) .
Exemplo 4-53 MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- d6, 400 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H) , 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , o, 92 -o, 99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H) , 1,54- -1,65 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H), 2, 57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60- -2,67 (m, 1H) , 3,02 (s, 3H), 7, 01 -7 ,12 (m, 3H) , 7 ,18-7,24 (m, 1H), 7,33- 7,39 (m, 1H), 7,58-7 , 62 (m, . 2H), 10,10 (s, 1H), 11, 24 (s , 1H) φ
Exemplo 4-54 MS ESI m/e : 653 (M+H), 651 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 0,60-0, 71 (m, 2H) , 0,90 -1, 01 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H) , 6,89-7,01 (m, 2H) , 7,09-7,23 (m, 4H), 7,30-7,39 (m, 1H) , 7, 51-7,59 (m, 1H) , 7, 73-7, 83 (m, 1H) , 9 ,69 (brs, 1H) , 11,09 (brs, 1H).
Exemplo 4-55 MS ESI m/e: 637 (M+H), 635 (M-H). RMN de 2H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,69 (m, 2H) , 0,96 (m, 2H), 1,17 (s,3H), 2,62 (m, 1H) , 3,09 (s,3H), 3,26 (s,3H), 6,95 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 70-7, 85 (m, 3H) , 7,90-8,00 (m, 2H), 11,04 (s,lH). 397
Exemplo 4-56 MS ESI m/e: 504 (M+H), 502 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 400 MHz)õ 0,65-0,71 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H) 1,24 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H) , 3,02 (s, 3H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz , 1H) , 7,56-7 ,63 (m, 2H) , : 10, 10 (s, 1H) , 11,24 (s, 1H) . Exemplo 4 -57 MS ESI m/e: 558 (M+H), 556 (M- -H) . RMN de ΤΗ (DMSO -d6, 400 MHz) ' 5 0, 64-0, 71 (m, 2H) , 0,90- -0,99 (m, 2H) , 1,24 (s, 3H), 1,46-1,57 (m , 2H) , 1 , 58 -1,69 (m, 2H) , 1, 71- -1,83 (m, 2H) , 1,97 -2,07 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,58- -2,68 (m, 1H) , 2,93 -3,06 (m, 1H) , 3,03 (s , 3H) , 7 , 00 -7, 14 (m, 3H) , 7,24 (dd , J = = 1,2, 12, 0 Hz, 1H) , 7 , 36 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,57- -7,63 (m, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H) • Exemplo 4 -58 MS ESI m/e: 651 (M+H), 649 (M- -H) . RMN de (DMSO dg r 300 MHz) ' 5 0, 65-0, 71 (m, 2H) , 0,93- -1,00 (m, 2H) r 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,17 (s, 3H), 2,56-2,66 (m, 1H) , 3, 09 (s, 3H) , 3,29-3,40 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7,52-7, 58 (m, 1H) , 7,73-7,82 (m, 3H), 7,88-7,95 (m, 2H), 11,04 (s, 1H) . 398
Exemplo 4-59 MS ESI m/e: 721 (M+H), 719 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,61-0,71 (m, 2H) , 0,91-1,01 (m, 2H) , 1,26 (s, 3H) , 1,35-1,60 (m, 6H) , 2,59-2,67 (m, 1H) , 2,99-3,12 (m, 4H) , 3,07 (s, 3H) , 6, 89-6, 94 (m, 1H) , 7,04-7,06 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H) , 7,34-7,39 (m, 1H) , 7,54-7,57 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H), 10,06 (brs, 1H), 11,06 (brs, 1H).
Exemplo 4-60 MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,63-0, 72 (m, 2H) , 0,91-1,01 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 2,34 (q J = 7,0 Hz, 2H), r 2, 59-2, 70 (m, 1H), 3, 09 (s, 3H) , 6, 91 -7, 08 (m 2H) , 7,34-7,40 (m, 1H) , 7,56-7 ,69 (m, 3H) , 7, 78 -7, 82 (m, 1H) 10,03 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H).
Exemplo 4-61 MS ESI m/e: 533 (M+H), 531 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,64-0, 73 (m, 2H) , 0,91-1,01 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,92 (s, 6 H) , 2,98 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 3,0, 9,1 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 2,6, 14,3 Hz, 1H), 6,99-7,11 (m, 2H) , 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H) , 10,09 (brs, 1H), 11,27 (brs, 1H) . 399
Exemplo 4-62 MS ESI m/e: 673 (M+H), 671 (M-H). RMN de 2H (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 0, 63-0,69 (m, 2H) , \—1 Οδ o 1 O CO (m, 2H) , 1, 33 (s, 3H) , 2,03 (s, 6H) , 3,08 (s, 3H) , 6, 91 (dd, J = 10,5, 9. , 6 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H) , 7,55 (d, J = 9, .6 Hz, 1H) , 7, 78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) , 11, 09 (s, 1H) .
Exemplo 4-63 MS ESI m/e: 646,0 (M+H), 644,0 (M-H). RMN de : ΤΗ (DMSO- d6 r 300 MHz) δ 0 , 63- 0, 69 (m, 2H) , 0,91- 0,98 (m, 2H), 1, 28 (s, 3H) f 2, 08 (s, 3H), 2,57 -2 , 6Ξ > (m, 1H) , , 3,07 (s, 3H) , , 3,89 (s, 3H) f 6, 91 (dd, J = 12,0, 9 ,0 Hz, 1H) , 7,07 (s, 2H) , , 7,55 (d, J = 9, 0 Hz , 1H), 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 7, 95 (s, 1H), 9, 27 (s, 1H) f 11 , 12 (s, 1H) .
Exemplo 4-64 MS ESI m/e : 685,9, 687, 9, 684,0, 685 ,9. RMN de ΤΗ (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0,64- -0, 70 (m, 2H) , o, 92-0 , 99 (m, 2H) , 1, 31 (s, 3H) , 2,57- -2,63 (m, 1H), 3,08 (s, , 6H) , 6 , 94 (dd, J = 9, 0, 12, 0 Hz, 1H) , 7,22-7,22 (m, 1H) , 7, 27-7, 27 (m, 2H) , 7, 56 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H) ( . 10 ,16 (s, 1H) 11 f f 04 (s, 1H) . 400
Exemplo 4-65 MS ESI m/e: 571,1 (M+H), 569,2 (M-H). 0,93-1,00 3,11 (s, 7,30 (s, 1H), 7,94 RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H) , (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 2,59-2,67 (m, 1H) 3H) , 4,32 (s, 1H), 7,09 (dd, O CM \—1 O σδ II >"0 Hz, 1H) , 2H) , 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 12,0 Hz, (s, 1H), 10,11 (s, 2H), 11,12 (s, 1H).
Exemplo 4-66 MS ESI m/e: 616,0 (M+H), 614,0 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,63-0,68 (m, 2H) , 0,92-0,99 (m, 2H), 1 ,23 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 2,58-2,66 (m, 1H) , 3,07 (s 3H) , 6,92 (dd, J = 9, 0, 9,0 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 7, 55 (d, J = 9, 0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7, 79 (d J = 9, 0 Hz , 1H) , 10, 10 (s, 1H), 11, 06 (s, 1H) .
Exemplo 4-67 MS ESI m/e: 530 (M+H), 528 (M-H). RMN de 1H (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0, , 62-0, 76 (m, 4H) , o, 90- -1,03 (m, 4H) , 1,24 (s, 3H) , : L,88-2,02 (m, 1H) , 2, 04 (s f 3H) , 2,58 -2,68 (m, 1H) , 3,01 (S, , 3H), 6, 92-7,11 (m, 4H) , 7, 35 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,55-7, 64 (m, 2H), 10,09 (s, 1H) , 11, 23 (s, 1H) . 401
Exemplo 4-68 MS ESI m/e: 660 (M+H), 658 (M-H). RMN de 2H (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 0, 56-0,64 (m, 2H) , 0, 85- LO Οδ O (m, 2H) , 1 ,26(s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 2,46-2,60 (m, 1H) r 3,20 (brs , 3H) , 3,46- -3,55 (m, 2H) , 4, 01 -4,11 (m, 2H) , 6, 91 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,97- 7,07 (m, 1H) , 7,35 (t, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7, 45 (d, J = 8, 4 Hz, 1H), 7,54- 7,67 (m, 2H) , 7, 73 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 10,09 (s, 1H), 10,13 (s, 1H) .
Exemplo 4-69 MS ESI m/e: 696 (M+H), 694 (M-H). RMN de TH (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,56-0,66 (m, 2H) , 0,81-0,97 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,50-2,59 (m, 1H) , 3,00 (s, 3H) , 3,19 (s, 3H) , 3,50 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 4,05 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 6,90 (t, J = 8, 9 Hz, 1H) , 7,07-7, 15 (m, 1H), 7, 18-7,27 (m, 2H) , 7, 35-7,50 (m, 2H), 7, 69-7,78 (m, 1H), 9,90 (brs, 1H) , 10, 16 (brs, 1H).
Exemplo 4-70 MS ESI m/e : 652, 0 (M+H) 650, 0 (M- -H) . RMN de TH (DMSO- d6, 40 0 MHz) δ 0 ,60- -o,i 54 (m, 2H) , 0,89- 0,94 (m, 2H), 1, 19 (s, 3H) , 2,55- 2,62 (m, 1H) , 2 ,99 (s, 3H) , 3,03 (s, 3H) , 6,88 i (dd, J = 8 , 0, 8,0 Hz, 1H) , 7, 21 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8 , 0 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = = 8, , 0 Hz, 1H) , 7, 75 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 9,91 (s, 1H), 11 , 02 (s, 1H) φ 402
Exemplo 4-71 MS ESI m/e: 514,1(M+H), 512,2 (M-H). RMN de (DMSO-d6, ! 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H) , 0,91- 0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2, 07 (s , 3H) , 2,59-2,66 (m , 1H) , 3,10 (s, 3H) , , 4,30 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 8,4 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8, 4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8, 7 Hz, 1H), 7 , 52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , , 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H) f 10, 10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H) .
Exemplo 4-72 MS ESI m/e: 559 (M+H), 557 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, 1H) , 3,07 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 11,06 (brs, 1H).
Exemplo 4-73 MS ESI m/e: 668 (M+H), 666 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 0,62-0, 72 (m, 2H) , 0,92-1,01 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7, 52-7,60 (m, 1H) , 7, 75-7, 95 (m, 5H) , 9,98 (brs, 1H) , 11,09 (brs, 1H), 12,68 (brs, 1H). MS ESI m/e: 681 (M+H), 679 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,64-0, 72 (m, 2H) , 0,90-1,02 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,09-6,11 (m, 1H) , 6, 90-6, 97 (m, 1H) , 7,01-7,11 (m, 3H) , 403 7, 37-7, 42 (m, 1H) , 7,52-7,60 (m, 1H) , 7, 73-7, 84 (m, 3H) , 9,90 (brs, 1H), 11,10 (brs, 1H).
Exemplo 4-74 MS ESI m/e: 647 (M+H), 645 (M-H). RMN de TH (DMSO-de, . 300 MHz) δ 0,64- 0,69 (m, 2H) , o, 92- 0,99 (m, 2H) , 1,: 27 (s, 3H), 2,58- 2,66 (m, 1H) , 3,08 (s , 3H) , 3 , 62 (s, 3H) , - 6, 92 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6, 99-7, , 02 (m, 1H) , 7, 33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54-7 ,57 (m, 1H), 7,61- -7,66 (m, 2H) , 7, 79 (dd, J = 1,8, 10 ,2 Hz, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 9 , 58 (s, 1H) , 11, , 08 (s, 1H)
Exemplo 4-75 MS ESI m/e: 518,0 (M+H), 516,0 (M-H). RMN de 1H (DMSO- d-6 j 300 MHz) δ 0,64- -o,' 7 0 (m, 2H) , 0,92- -1,00 (m r 2H) , 1, 19 (t, J = 7 ,8 Hz, 3H) , 1,23 (s , 3H) , 2, 07 (s, 3H) , 2, 57- -2,65 (m, 1H) , 2,63 (q, J : = 7,8 Hz, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 7, 07- -7, 09 (m, 2H) , 7 ,21- -7,25 (m, 1H), 7, 28 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7, 63 (d, J = 8 ,7 Hz, 2H) , 10,10 (s , 1H) , 11, 22 (s, 1H) .
Exemplo 4-76 MS ESI m/e: 550,1 (M+H), 548,1 (M-H). RMN de 2Η (DMSO- d6, 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H) , 0,91- 0,99 (m, 2H), 1, 24 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H) , 3,10 (s, 3H) ( . 4,30 (s, 1H) , 7,09 (dd, J = 8,7, 8,4 Hz, 1H) , 7,28 (d, 404 J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H) .
Exemplo 4-77 MS ESI m/e: 666,0 (M+H), 664,0 (M-H). RMN de TH (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 0 , 63-0 , 69 (m, 2H) , 0,92- 0,99 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H) , 2,58- -2,65 (m, 1H) , 3,14 (q, J = 7, 4 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 7,5, 10,5 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 9,0 Hz, . 2H) , 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 9,98 (s, 1H), 11,06 (s, 1H) .
Exemplo 4-78 MS ESI m/e: 554,2 (M+H), 552,1 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H) , O no INJ 1 0,99 (m, 2H) , 1, 19 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,22 (s, 3H), 2,55 -2,63 (m, 1H) , 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,04 (s, 3H) , 7,07 -7, 09 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,25 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 9 ,3 Hz, 2H), 9,95 (s, 1H), 11,22 (s, 1H) .
Exemplo 4-79 MS ESI m/e: 664 (M+H), 662 (M-H). RMN de 2H (DMS0-d6, 400 MHz) δ O INJ CO -0,34 (m, 2H), 0,69- -0, 77 (m, 2H) , 1, 06 (brs, 3H), 2, 30-2,37 (m, 1H) , 2,99 (s, 3H), 4,21 (t, J = 9,2 Hz , 2H), 4, 72 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,50-6,57 (m, 405 1Η), 7,06-7,11 (m, 1H) , 7,14-7,24 (m, 3H) , 7,29-7,35 (m, 1H) 7,35-7,41 (m, 1H), 9,91 (brs, 1H).
Exemplo 4-80 MS ESI m/e: 661 (M+H), 659 (M-H). RMN de 1 H (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 0,65- -0,69 (m, 2H) , 0,93- O CO (m, 2H) , 1,27 (s, 3H) , 2 ,60- -2,65 (m, 1H) , 3,05 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) , 6 ,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 7, 00 -7, 03 (m, 1H) , 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7 , 54-7 ,57 (m, 1H) , 7,61 -7,67 (m, 2H) , 7, 77 -7, 81 (m, 1H), 9, 24 (s, 1H) , 11,08 (s , 1H) .
Exemplo 4-81 MS ESI m/e: 617 (M+H), 615 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,63-0, 70 (m, 2H) , 0,92-0,98 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 5,89 (s, 2H) , 6,87- -6, 94 (m, 2H) , 7,28 (t, J = 7,9 Hz, - 1H) ( . 7,35-7,45 2H) , 7,53- -7,56 (m, 1H) , 7, 75- -7, 81 (m, 1H) , 8, 71 (s, 1H), 11 (s, 1H) .
Exemplo 4-82 MS ESI m/e: 632 (M+H), 630 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H) , 0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,60-2,64 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 05-7, 08 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,53-7,56 (m, 1H), 7,71-7,81 (m, 3H), 9,83 (s, 1H), 11,07 (s, 1H) . 406
Exemplo 4-83 MS ESI m/e: 511, 513 (M+H) 509, 511 (M-H). RMN de 2Η (DMSO- d-6, 300 MHz) δ 1,20 (s, 3H) , 3, 08 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4, . 04 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = í 3, 7 Hz, 2H) , 7, 35-7,51 (m, 5H) r 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,06 (s, 1H) .
Exemplo 4-84 MS ESI m/e: 511, 513 (M+H), 509, 511 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de; 300 MHz) δ 1,22 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 4,50 (s, 2H) , 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,38-7,52 (m, 5H) , 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,89 (s, 1H).
Exemplo 4-85 MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 1,20 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3, 53 (q, J = = 6,3 Hz, 2H) , 3 ,94 (t, J = 6, 4 Hz, 2H) , 4, 77 (t, J _ c 3, 8 Hz, 1H), 7, 06 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) , 7,37- -7,51 (m, 5H) , 7, 55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 11, 10 (s, 1H) .
Exemplo 4-86 MS ESI m/e: 524, 526 (M+H), 522, 524 (M-H). (s, 6H), = 7,2 Hz, RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,20 (s, 3H), 2,16
2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H) , 3,94 (t, J 407 2Η) , 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37-7,51 (m, 5H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,07 (s, 1H).
Exemplo 4-87 MS ESI m/e: 681 (M+H), 679 (M-H). RMN de TH (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,64-0, 72 (m, 2H) , 0,90-1,02 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,09-6,11 (m, 1H) , 6, 90-6, 97 (m, 1H) , 7,01-7,11 (m, 3H) , 7, 37-7, 42 (m, 1H) , 7,52-7,60 (m, 1H) , 7, 73-7, 84 (m, 3H) , 9,90 (brs, 1H), 11,10 (brs, 1H).
Exemplo 4-88 MS ESI m/e: 614 (M+H), 612 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,62-0, 72 (m, 2H) , 0,91-1,01 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,57 (s, 2H) , 6, 87-6, 96 (m, 3H) , 7,25-7,28 (m, 1H) , 7,55-7,58 (m, 1H) , 7,78-7,81 (m, 1H) , 10,49 (brs, 1H), 11,08 (brs, 1H) .
Exemplo 4-89 MS ESI m/e: 668 (M+H), 666 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H) , 0,91 -1, 01 (m, 2H) , 1 ,29 (s, 3H), 2, 60- 2,70 (m, 1H), 3,08 (s, 3H) , 6,93 (dd, r J = 9, 0, 9, 0 Hz, 1H), 7, 08 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ( . 7,40 (dd, J = 9,0, 9, 0 Hz, 1H), 7, 56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7 , 70 (s, 1H), 7, 80 (d, J = CM N o σδ 8, 05 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 9,96 (brs, 1H), 11,08 (brs, 1H), 13,27 (brs, 1H). 408
Exemplo 4-90 MS ESI m/e: 603 (M+H), 601 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ O 1 0,71 (m, 2H) , 0,93-1,00 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2 ,58-2, 66 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46-7, 58 (m, 3H) , 7, 79 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H) , , 8,01 (d, J = 8,7 Hz, . 2H) , 11 ,01 (s, 1H), 13,14 (br, 1H) .
Exemplo 4-91 MS ESI m/e: 602 (M+H), 600 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H) , 0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,59-2,65 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7, 42-7, 49 (m, 3H) , 7,53-7,58 (m, 1H) , 7,76-7,81 (m, 18), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,07 (brs, 1H) , 11,02 (s, 1H) .
Exemplo 4-92 MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,64-0, 70 (m, 2H) , 0,92-1,00 (m, 2H), 1, 18 (s, 3H) , 2,58-2, 66 (m, 1H) , 2, 81 (d, J = 4,5 Hz, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6, 94 (t, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7,47 (d; J = 8,6 Hz, 2H) , 7,52- -7,58 (m, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,51- 8,56 (m, 1H), 11,02 (brs, 1H).
Exemplo 4-93 MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H). 409 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,64-0, 70 (m, 2H) , 0,92-1,00 (m, 2H) , 1,22 (s, 3H) , 2,59-2,66 (m, 1H) , 2,93 (brs, 3H) , 3,00 (brs, 3H) , 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 42-7, 49 (m, 4H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 11,04 (s, 1H).
Exemplo 4-94 MS ESI m/e: 617 (M+H), 615 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H) , 0,92-0,99 (m, 2H) , 1,19 (s, 3H) , 2,58-2,65 (m, 1H) , 3,07 (s, 3H) , 3,63 (s 2H) , . 6, 92 (t, J = 8, 7 Hz, 1H), 7, ,28-7,36 (m, 4H) , 7,53- -7,57 (m 1H) , 7, 75-7,81 (m, 1H) , 11,07 (br, . 1H), 12 ,39 (br, 1H) .
Exemplo 4-95 MS ESI m/e: 661 (M+H), 659 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,61-0,71 (m, 2H) , 0,90-1,00 (m, 2H), 1,28 (s, 3H) , 2, 55-2, 6 8 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H), 3,14 (q J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 5,6 Hz , 2H) , 4, 74 (t, J = 5,6 Hz 1H) , , 6,20 (t, J = = 5,6 Hz, 1H) , 6,83- 6,97 (m, 2H), 7,22-7,38 (m 2H) , 7,48 (s, 1H) , 7 ,54 (d, J = 9, 0 Hz, 1H), 7,78 (d J = 10,5 Hz, 1H), 8, 75 (s, , 1H) , 11,08 (s, 1H) .
Exemplo 4-96 MS ESI m/e: 784 (M+H), 782 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H) , 0,90-1,02 (m, 2H), 1,24 (s, 3H) , 2,57-2,69 (m, 1H) , 3, 00 (q, J = 6,7 Hz, 4H) , 3,07 (s, 3H), 3,35 (q, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,89 (t, 410 J = 6, 7 Hz, 2H) , 4,60 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,86-7,05 (m, 3H) 7,10 -7, 21 (m, 2H) , 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 71 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8 9,6 Hz, 1H) , 9,88 (s, 1H), 11,09 (s , 1H) .
Exemplo 4-97 MS ESI m/e: 530 (M+H), 528 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,63-0,71 (m, 2H) , 0,91-1,00 (m, 2H) , 1 ,25 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H), 2,10 (s , 3H) , 2 ,58-2,68 (m 1H) , 3, 07 (s, 3H), 5, 16 (s, 1H), 5,52 (s, 1H) , 7,04 (d J = 6,9 Hz , 1H) , 7, 11 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 -7, 40 (m, 2H) 7, 51 (dd, J = 1, 8 , 12 , 6 Hz , 1H), 7,56-7,63 (m, 2H) , 10,10 (s 1H) , 11, 22 (s, 1H) φ
Exemplo 4-98 MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0, 60 -0, 73 (m, 2H) , O co -i, 00 (m, 2H) , 1, 20 (d, J = 6, 4 Hz, 6 H) , 1, 24 (s, 3H) , 2, 04 (s, 3H) , 2,56 -2,68 (m, 1H) , 2,84-2, .97 (m, 1H) r 3,03 (s, 3H) , 6,97- -7, 16 (m, 3H) , 7, 19- 7,29 (m, 1H) , 7 , 35 (t, j = 8,0 Hz, 1H) , 7,53- -7, 66 (m, 2H) , 10, , 10 (s, 1H), 11, 22 (s, 1H) .
Exemplo 4-99 MS ESI m/e: 634,0 (M+H) , 632,1 (M-H). RMN de ΤΗ (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H) , 1,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) , 2,57-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 411 3Η) , (dd, J = 1H) . 6,92 (dd, J : Γ ΟΟ o 05 II Hz, 1H) , 7,14-7,19 (m, 1H) , 7,33 J = 8,7, 10,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 79 (d, 12,0 Hz, 1H) , 7,88-7,92 (m, 1H) , 9,87 (s, 1H) , 11, 09 (s,
Exemplo 4-100 MS ESI m/e: 646 (M+H), 644 (M-H). RMN de 1 H (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 0, 52- -0,62 (m, 2H), 0,82 05 O 1 (m f 2H) , 1, 28 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 2, 44-2,59 (m, 1H) , 3, 58- -3,65 (m, 2H) , 4 ,01- 4,08 (m, 2H) , 5, 58 (t , J = 4,5 Hz, 1H) , 6, 91 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,99-7, 0 8 (m, 1H) r 7,30-7,45 (m, 2H) , 7, 57- -7,65 (m, - 2H) , 7,66 -7,75 (m , 1H) r 10, 09 (brs, 1H), 10, 12 (brs, 1H).
Exemplo 4-101 MS ESI m/e: 6 70,0 (M+H), 668 ,0 (M-H). RMN de ΤΗ (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 0,60-0,67 (m, 2H), 0,89-0,96 (m, 2H) , i, 35 (s, 3H), 2,56-2,62 (m, . 1H), 2,60 (s, 3H), 3,09 (s, 3H) ( 6, 49-6 ,56 (m, 1H) , 6,84-6, 99 (m, 3H) , 7 , 22 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H) , , 7,46-7,52 (m, 1H) .
Exemplo 4-102 MS ESI m/e: 532,1 (M+H), 530,2 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,65-0,69 (m, 2H) , 0,92-0,94 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,59-2,63 (m, 1H) , 3,10 (s, 412 6,6 Hz)
3Η) , 4,29 (s, 1H), 7, 06-7,54 (m, 5H), 7,90 (d, 1H, J 9,86 (s, 1H), 11,11 (s, 1H).
Exemplo 4-103 MS ESI m/e: 615,1 (M+H), 613,1 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,63-0,71 (m, 2H) , 0,91-0,98 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H) , 3,07 (s, 3H) , 6, 88-6, 96 (m, 4H) , 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H) , 10,79 (s, 1H), 11,10 (s, 1H) .
Exemplo 4-104 MS ESI m/e: 638 (M+H), 636 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO -d6, 300 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H) , 0,93- Οδ Οδ ο (m, 2H), 1,19 (s, 3H) , 2,57-2,65 (m, 1H), 3, 08 (s, 3H) , 6,90-6,98 (m, 1H), 7, 48 (s, 2H) , 7,52-7,61 (m, 3H) , 7, 75- -7, 82 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 11,00 (s, 1H) .
Exemplo 4-105 MS ESI m/e: 536 (M+H), 534 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,63-0,71 (m, 2H) , 0,91-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 7,00-7,14 (m, 3H), 7,27-7,40 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 10,09 (brs, 1H), 11, 22 (brs, 1H). 413
Exemplo 4-106 MS ESI m/e: 572 (M+H), 570 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62-0, 72 (m, 2H) , 0,91-1,01 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 1H) , 3,01 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,05-7,15 (m, 3H) , 7,20-7,34 (m, 3H) , 7,40 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
Exemplo 4-107 MS ESI m/e: 599 (M+H), 597 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz)δ 0,66-0,72 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H) , 1,12 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 2, 60-2, 6 7 (m, 1H) , 3,08 (s 3H) , 6,90 -6,97 (m, 1H), 7,15· -7,25 (m, . 1H) , 7,54-7,57 (m, 2H) 7,64 -7,69 (m, 1H) , 7,77-7,81 (m, 1H) , 8,31 (d, J = 3, 8 Hz, 1H) 11,12 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 12,60 (d, J = 14,3 Hz, 1H).
Exemplo 4-108 MS ESI m/e: 657 (M+H), 655 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62-0, 74 (m, 2H) , 0,90-1,01 (m, 2H), 1,26 (s, 3H) , 2,58-2,70 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H), 4,06 (s 2H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36-7,47 (m, 3H), 7,51-7,60 (m 2H), 7,78 (dd, 1H) . J = 1, 8, 10,2 Hz, 1H), 8, 31 (s, 1H), 11,04 (s
Exemplo 4-109 MS ESI m/e: 657 (M+H), 655 (M-H). 414 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H) , 0,90-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,44 (s, 2H) , 6,93 (t, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 45 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,50-7,58 (m, 2H), 7,71-7,82 (m, 2H) , 11, 10 (s, 1H), 11,23 (s, 1H) .
Exemplo 4-110 MS ESI m/e: 643 (M+H), 641 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,62-0, 72 (m, 2H) , 0,90-1,00 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 3,60-3,86 (m, 2H) , 4,16-4,32 (m, 2H) , 6, 84-6, 97 (m, 2H) , 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 40-7, 73 (m, 2H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 9,15-9,51 (brs, 1H), 11,09 (s, 1H.
Exemplo 4-111 MS ESI m/e: 613 (M+H), 611 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,65-0, 74 (m, 2H) , 0,91-1,01 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 2,58-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,26-7,34 (m, 1H), 7,51-7,58 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H) , 7, 74-7, 84 (m, 1H) , 8,27 (s, 1H), 11,10 (brs, 1H).
Exemplo 4-112 MS ESI m/e: 613 (M+H), 611 (M-H). 415 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,63-0, 74 (m, 2H) , 0,91-1,02 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 2,57-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H) , 4,09 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,39-7, 47 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,66-7, 74 (m, 2H) , 7, 75-7, 83 (m, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 11,10 (brs, 1H).
Exemplo 4-113 MS ESI m/e: 602 (M+H), 600 (M- Ή) . RMN de 2Η (DMSO-de, 300 MHz, 120 °C) δ 0, 72 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) , 1, 30 (s, 3H), 2,67 (m, 1H) , 3, 12 (s, 3H) , 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 1,8, 8, .8 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , . 7, 40-7,55 (m, 3H) , 7, 67 (dd, J : = 1,8, . 10,3 Hz, 1H) , , 8,. 39 (brs, 1H), 9,84 (brs, 1H) , io , 90 (s, 1H) φ
Exemplo 4-114 MS ESI m/e: 679 (M+H), 677 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 40 0 MHz) δ 0,62-0, 72 (m, 2H) , 0,91- -1, 01 (m, 2H) , 1,25 (s, 3H) , 2,59-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H) , 3, 48 -3,56 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6, 4 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,16-7,26 (m, 2H) , 7, 44 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8, ,0 Hz, 1H), 7, 74- -7, 83 (m, 2H), 11,10 (s, 1H).
Exemplo 4-115 MS ESI m/e: 599 (M+H), 597 (M-H). 416 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,65-0, 73 (m, 2H) , 0,91-1,00 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 1H), 3,09 (s, 3H) , 6,92 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H) , 7,53-7,59 (m, 2H) , 7,76-7,83 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 11,10 (s, 1H) , 13,20 (s, 1H) .
Exemplo 4-116 MS ESI m/e: 685,9 (M+H), 684,0 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,62-0, 70 (m, 2H) , 0,92-0,98 2H), 1 ,26 (s, 3H), 2,57- 2,65 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,09 (s, 6, 94 (dd, J = 9,0, 8,7 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 7,51- -7,57 (m, 3H) , 7, 63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, 1,5, 10,2 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). (m, 3H) 1H) J =
Exemplo 4-117 MS ESI m/e: 666,0 (M+H), 664,1 (M-H). RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,61-0,68 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H) , 1,23 (s, 3H), 2, ,30 (s, 3H) , , 2,55-2,63 (m, 1H), 3,09 (s, 3H) , 6,88 5-6, 95 (m, 1H) , 7, 15-7, 34 (m, 3H) , 7,47- -7,57 (m, 2H) , 7, 70 -7, 80 (m, 2H) .
Exemplo 4- 118 MS ESI m/e : 630 (M+H), 628 (M-H) φ RMK í de 2H (CDCI3 ;, 300 MHz) δ 0 ,75-0,81 (m, 2H) , 1,09-1,15 (m, 2H) , 1, 47 (s, 3H) , 2,70 -2,77 (m, 1H), 3, 20 (s , 3H) , 4,66 (s, 2H) , - 6, 70 (t, J = 8 ,5 Hz, 1H), 6, 81-6,88 (m, 2H) , 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,43- -7,55 (m, 2H), 8 ,12 (s, 1H) , 11,31 (s, 1H) . 417
Exemplo 4-119 MS ESI m/e: 612 (M+H), 610 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 1,21 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) , (s, 3H), 6,96 (t, J = 8 , 5 Hz , 1H), 7,48 (s, 2H) , 7,53-7,64 3H) , 7,76-7,81 (m, 1H) , 7, 90 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 11,13 (s, 1H) .
Exemplo 4-120 MS ESI m/e: 573 (M+H), 571 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,66-0,69 (m, 2H) , 0,94-0,98 (m, 2H), 1 , 26 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H), 2,61- -2,66 (m, 1H), 3,04 (s 3H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 6 H), 7,31-7,33 (m 2H), 9,66 (s, 1H) , 11, 23 (s, 1H) φ
Exemplo 4-121 MS ESI m/e: 600 (M+H), 598 (M-H). RMN de ΤΗ (CDC13, 300 MHz) δ 0 , 80-0 , 90 (m, 2H) , 1,11-1,20 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,74 -2,83 (m, 1H) , 3, 24 (s, 3H) , 6,75 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,9, 8, 7 Hz, 1H) , 7, 45 -7,57 (m, 2H) , 7,80 (brs, 3H), 11,37 (s, 1H) .
Exemplo 4-122 MS ESI m/e: 671 (M+H), 669 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,60-0,67 (m, 2H) , 0,87-0,95 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 2,24 (brs, 3H) , 2,54-2,61 (m, 1H) , 2,69 418 (brs, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 3,07 (brs, 2H) , 3,62 (brs, 2H) , 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H) , 7,30 -7,35 (m, 2H) , 7,40-7, 46 (m, 1H) , 7, 48-7,53 (m, 1H) , 7,72-7,77 (m, 1H) , 11, 01 (s, 1H) .
Exemplo 4-123 MS ESI m/e: 628 (M+H), 626 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,61-0,71 (m, 2H) f 0,90- 1,00 (m, 2H), 1,30 (s, 3H) , 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2, 55 -2,67 (m, 1H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3, 09 (s, 3H), 6,87-6, 95 (m, 3H) , 7,24 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) f 7, 80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,11 (brs, 1H), 11,07 (brs, 1H) .
Exemplo 4-124 MS ESI m/e: 643 (M+H), 641 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO- d6, 300 MHz) δ 0 , 63-0 ,72 (m, 2H) , o, 90-1 , 00 (m, 2H), 1,27 (s, 3H) , 2,58- -2,67 (m, 1H) , 3,08 (s , 3H) , 3 , 41 (t, J = 8, 3 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 8,3 Hz , 2H) , 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 7, 05 (s, 1H), 7, 37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J =8, 1 Hz , 1H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , , 7,67-7, 71 (m, 1H), 7, 79 (dd, J = 1, 8, 10,5 Hz, 1H) , 11 , 11 (S, 1H) .
Exemplo 4-125 MS ESI m/e: 644 (M+H), 642 (M-H). 419 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,62-0, 72 (m, 2H) , 0,89-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,56-2,68 (m, 1H), 3,08 (s, 3H) , 4,07 (t, 8,4 Hz, 2H) , 4,45 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,92 (t, J = 8,3 7, 14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 46 (t, J = 8, 1 Hz, -7,60 (m, 2H) , 7,65-7,69 (m, 1H) , 7, 78 (d, J = 9,3 Hz,
Hz, 1H) , 1H) , 11, 10 (s, 1H) .
Exemplo 4-126 MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0 , 62-0 , 73 (m, 2H) , o, 90- (m, 2H) , 1,24 (s, 3H), 2, 57- 2,67 (m, 1H) , 3,08 (s , 3H) , 6 ,93 J = 8,6 Hz, 1H), 7, 08 (dd , J = 2, ' l, 8, 7 Hz, 1H) , 7, 18 J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d , J = 8, 1 Hz, - 1H) , 7,55 (d, J = 8, 7 1H) , , 7, 79 (dd, J = 1,5, 10, 5 Hz, 1H) , 11, 0 8 (s, 1H) , 11 , 80 1,00 (t, (d,
Hz, (s, 1H) .
Exemplo 4-127 MS ESI m/e: 638 (M+H), 636 (M-H). 1, 01 (t, 7, 70 RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,64-0,72 (m, 2H), 0,90- (m, 2H) , 1, 19 (s, 3H) , 2,57- -2,66 (m, 1H) , 3, 09 (s, 3H), . 6,94 J = 8, 7 Hz, 1H) , 7,51 (brs, , 2H) , , 7,53-7,58 (m, 1H), 7,61- (m, 2H) , 7, 76-7,88 (m, 3H) , 11,05 (brs, 1H) .
Exemplo 4-128 MS ESI m/e: 642 (M+H), 640 (M-H). 420 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,59-0, 72 (m, 2H) , 0,88-1,01 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,29 (s, 6H), 2,55-2,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H) , Οδ co σδ 1 6,97 (m, 2H) , 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,55 (dd, C-i II 1—1 ,1, 7 ,9 Hz, 1H) , 7, 78 (dd, J = 1,1, 10,6 Hz, 1H) , 10, 44 (brs, 1H) , 11,07 (s, 1H) .
Exemplo 4-129 MS ESI m/e: 574 (M+H), 572 (M-H). RMN de 2Η (DMSO-de, 300 MHz) δ 0, 59-0,69 (m, 2H) , O co co 1 -0,99 (m, 2H), 1, 35 (s , 3H) , 2,52-2,66 (m, 1H) , 3 ,07 (s, 3H) , 5,25 (brs , 2H) , 6,46 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , „ 6,53 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J = 9,0, 9, 0 Hz , 1H) , 7, 06 (dd, J = 9,0, 9, , 0 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 9,0 Hz , 1H) , 7, 78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), : 11,06 (brs, 1H) .
Exemplo 4- 130 MS ESI m/e : 640 (M+H), 638 (M-H). RMN de TH (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0, 60-0,71 (m, 2H) , 0,89- 1,00 (m, 2H), 1, 29 (s, 3H), 1,47-1,55 (m , 2H) , 1,58- -1,68 (m, 2H) , 2,55 -2,68 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6, 87-6,96 (m, 3H) , 7, 02 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,52-7, 58 (m, 1H), 7 ,78 (dd, , J = 1,9, 10,2 Hz, 1H), 10, 66 (brs, 1H), 11,07 (brs, 1H).
Exemplo 4-131 MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H). 421 RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,59-0, 70 (m, 2H) , 0,89-1,01 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 5,24 (s, 2H) , 6, 42-6,62 (m, 3H) , 6,99-7,14 (m, 2H), 7,26- 7,36 (m, 1H), 7,46-7,57 (m, 1H), 11,08 (s, 1H).
Exemplo 4-132 MS ESI m/e: 716 (M+H), 714 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,62-0, 74 (m, 2H) , 0,91-1,04 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,17-7,24 (m, 2H), 7,38-7,57 (m, 3H), 7,79 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 11,0 (brs, 1H).
Exemplo 4-133 MS ESI m/e: 694 (M+H), 692 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 400 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H) , 0,92-1,01 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,54 (s, 3H) , 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,52-7,60 (m, 5H), 7,79 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 11,0 (brs, 1H).
Exemplo 4-134 MS ESI m/e: 620 (M+H), 618 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MH z) δ 1,27 ( s, 3H) , 2,06 (s, 3H) 3, 10 (s, 3H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3,89-4,01 (m, 2H) , 4,78 (brs 1H) , 6,95 (t, J = 8, 7 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,41 (t J = 8,0 Hz, 1H) , 7,51-7, 60 (m, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,78-7,82 (m 1H) , 10,1 (brs, 1H), 11, 3 (brs, 1H) . 422
Exemplo 4-135 MS ESI m/e: 634 (M+H), 632 (M-H). (m, 3,94 (m, 1H) , 3H) , 4,55 1H) , (d, 1H) , RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,27 (s, 3H) , 2,65-2,79 2H), 2,06 (s, 3H), 3,09 (s, 3H) , 3,39-3,50 (m, 2H) , 3,82- (m, 2H), 4,46 (brs, 1H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,07-7,10 1H) , 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55-7,58 (m, 2H), 7,68 (s, 7,78-7,81 (m, 1H), 10,1 (brs, 1H), 11,3 (brs, 1H).
Exemplo 4-136 MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (M-l). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 1, 27 (s f 3H) , 2,05 (s, 3, 09 (S, 3H), 3, 70-3,90 (m, 2H) , 4, 02 (q, J = 7 ,8 Hz 1H) , (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4, 77 (d, J = = 5,4 Hz r 1H) , 6, 94 J = ( 3, 7 Hz, 1H) , 7,05 (d , J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 37 (t, J = 8,1 1H) , 7,56 (d, J : = 8,7 Hz , 2H), 7, 6 8 (s s, 1H) f 7,79 (dd, J = 10,2 Hz, 1H), 10, 10 (s, 1H), 11,30 (s, 1H) . 3H) , 4,55 (t, Hz, 1,5,
Exemplo 4-137 MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (M-l). RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3,09 (s, 3H), 3, 70-3,90 (m, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , (brs, 1H), 4,77 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,56 J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H) , 7,79 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 10,10 (s, 1H), 11,30 (s, 1H). 423
Exemplo 4-138 MS ESI m/e: 723 (M+H), 721 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,65-0, 72 (m, 2H) , 0,91-1,01 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H) , 2,93 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43-7,60 (m, 5H), 7,80 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 11,0 (brs, 1H).
Exemplo 4-139 MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H). RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz) δ 0,63-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H) , 1,26 (s, 3H), 1,82 (brs , 3H), 2,58- 2,67 (m, 1H), 3,08 (S, 3H), 3,16 (brs, 3H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,30-7,46 (m, 3H), 7,47-7,60 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 1H), 11,02 (s, 1H).
Exemplo 4-140 MS ESI m/e: 658 (M+H), 656 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,61-0,72 (m, 2H) , 0,92-1,01 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H) , 7,36-7, 40 (m, 1H), 7, 42-7, 48 (m, 1H) , 7,51-7,58 (m, 2H) , 7, 75-7, 82 (m, 1H) , 11,00 (s, 1H).
Exemplo 4-141 MS ESI m/e: 633 (M+H), 631 (M-H). 424 RMN de TH (DMSO-de, 300 MHz) δ 1, .27 (s, 3H) , 1, 81-1,93 (m, 2H) , , 2,05 (s f 3H) , 2,75-2 ,87 (m, 2H) , 3,09 (s , 3H) , 3 ,91 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 6 ,93 (t, 1H , J = 8,5 Hz) , 7, 04- 7, 10 (m, 1H) , 7 ,38 (t, 1H, J = 8, 1 Hz) , 7,48 -7, 59 (m, 2H) , 7, 69- 7, 86 (m, 5H), 10 ,18 (s, 1H), 11, 21 (s, 1H) .
Exemplo 4-142 MS ESI m/e: 664 (M+H), 662 (M-H). RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H) , 1, 46-1,57 (m, 1H) , 1,65-1, 80 (m, 1H) , 2,05 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,15-3,36 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 1H) , 3,78-3,91 (m, 1H) , 3,98-4,11 (m, 1H), 4,46-4,56 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04-7,10 (m, 1H) , 7,37 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,52-7,59 (m, 2H) , 7,65-7,69 (m, 1H) , 1H) . 7, 79 (dd, 1H, J = 1,9, 10,5 Hz) , 10,10 (s, 1H), 11,28 (s,
Exemplo 4- 143 MS ESI m/e : 66 4 (M+H), 662 (M -H) . RMN de ΤΗ (DMSO d6, 300 MHz) δ 1 , 26 (s, 3H) , 1, 43 -1 ,59 (m, 1H) , 1,67 -1, 79 (m, 1H) , 2,04 (s, 3H) , 3 ,08 (s, 3H) r 3, 15- 3,32 (m, 2H) , 3,40- 3,50 (m, 1H) , 3,78-3,! 91 (m, 1H) , 3, 97- -4, , 10 (m, 1H) , 4, 45- -4,54 (m, 2H) , 6,94 (t, 1H, J = 8, 7 Hz) , 7, 04 -7 , 09 (m, 1H) , 7,37 (t, 1H, J = 8, 1 Hz) , 7, 53-7 ,59 (m, 2H) , 7, 65 -7 ,69 (m, 1H) , 7, 79 (dd, 1H, J = 1,9, 10,2 Hz) 10 ,10 (s, 1H) r 11 ,27 (s, 1H) . 425
Exemplo 4-144 MS ESI m/e: 648 (M+H), 646 (M-H). RMN de 1 H (CDC13, 300 MHz) δ 1,42 (s, 3H), 1,53- 1,82 (m, 4H) , 2,17 (s , 3H), 3, 21 (s, 3H), 3,68 (t , 2H, J = 6,2 Hz) , 3,96-4,04 (m, 2H) , 6,70 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05-7,12 (m, 1H) , 7,22-7,56 (m, 6H), 7,70 (s, 1H) , 11,47 (s, 1H) φ
Exemplo 4-145 MS ESI m/e : 670 (M+H), 668 (M- -H) • RMN de ΤΗ (DMSO -d6 , 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H) , 1, 66- 1, 75 (m, 2H) , 3, . 02 (s; 3H) , 3, 08 (s, 3H) f 3,42 (q, , 2H, J = 5,9 Hz) , 3,88 -3, 91 (m, 2H) , 4, 45 (t, 1H, J = 5, , 1 Hz) , 6, 94 (t, 1H, J = 8,6 Hz) , 7, 12-7, 15 (m, 1H) , 7, 23 -7,29 (m , 2H) ( , 7 ,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 7, 54-7, 57 (m, 1H) , 7, 78 (dd, 1H, J = 10, 5, 1, 7 Hz) , 9,92 (s, 1H), 11,26 (s, 1H).
Exemplo 4-146 MS ESI m/e: 634 (M+H), 632 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,25 (s, 3H) , 1, 66- 1, 75 (m, 2H) , 3,08 (s , 3H) , 3,42 (q, 2H, J = 4,5 Hz) , 3,86-3, 93 (m, 2H) , 4, 46 (t, 1H, J = 3,8 Hz) , 6 ,95 (t, 1H, J = 6,4 Hz) , 7 ,11 (dd, 1H, J = 1,7, 6, 4 Hz), 7, 22 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 7, , 35 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,53- -7,58 (m, 1H), 7, 79 (dd , 1H , J = 1, 4, 7,8 Hz) , 11,27 (s, 1H), 11,84 (s, 1H). 426
Exemplo 4-147 MS ESI m/e: 577 (M+H), 575 (M-H). RMN de (DMSO- d-6, 300 MHz; ) δ 1,19 (s, 3H ), 1, 65 qo \—1 1 (m, 2H) , 3,08 (s, 3H), 3 ,43 (q, 2H, J = 5, 9 Hz) , 3, 86-3, 94 (m, 2H) , 4, 46 (t, 1H, J = 5, 3 Hz ), 6,95 (t, 1H, J = = 8, 7 Hz) r 7,38- 7,51 (m, 5H) , 7, 52-7, 58 (m, 1H) , 7, 79 (dd, 1H, J = 1,9 r 10,2 Hz) , 11,25 (s, 1H).
Exemplo 4-148 MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (M-H). RMN de ΤΗ (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H) , 1, 70-1, 72 (m, 2H) , 3, 08 (s, 3H) , 3, 42 (q, 2H, J = 5,7 Hz ) , 3,89-3 ,91 (m, 2H) , 3,99 (d , 2H, J = 5, 9 Hz) , 4, 44 (t, 1H , J = 5 ,3 Hz), 5,64 (t, 1H, J = 6,1 Hz) , 6,94 (t, 1H, J = 8,6 Hz) , 7, . 11 (d, 1H, J = 7, 0 Hz) , 7,39 (t , 1H, J = 8,3 Hz) r 7,55 (d, 1H, J =8,1 Hz ), 7,70- -7, 81 (m, 3H) , 9,83 (s, 1H) , 11 , 25 (s, 1H) .
Aplicabilidade Industrial O composto da presente invenção apresenta uma elevada acção indutora da proteína pl5 e/ou elevada acção indutora da proteína p27 e/ou elevada acção indutora da proteína MEK.
Adicionalmente, o composto da presente invenção apresenta uma elevada actividade antitumoral e elevada actividade antirreumatismo. 427
Assim, o composto pode ser um agente farmacêutico eficaz para uma doença causada particularmente, tumor pela ou a profilaxia ou tratamento de proliferação celular indesejada, reumatismo.
Lisboa, 19 de Novembro de 2012 428

Claims (37)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Método de preparaçao de um composto de fórmula [1-3-2] 0 HN R6
    em que R1, R2 e R6 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi_6, um grupo alceniloC2-6r em que o grupo alquiloCi_6 e o grupo alceniloC2-6 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo A seguinte, ou --ÍCHj}{n™í fiy em que m é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, o anel Cy é um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo 1 de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, o grupo de anel de carbonoC3_i2 e o grupo heterociclico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B seguinte, R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquiloCi-6, um grupo alceniloC2-6, em que o grupo alquiloCi-6 e o grupo alceniloC2-6 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo A seguinte, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterociclico, em que o grupo heterociclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e o grupo de anel carbocíclico C3_i2 e o grupo heterociclico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B seguinte, em que o grupo A é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi_4, 5) -0Ra1, em que RA1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4,
  2. 6) -SRa2, em que RA2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 2
  3. 7) -NRa3Ra4, em que RA3 e RA4 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4,
  4. 8) -COORA5, em que RA5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4,
  5. 9) -NRa6CORa7, em que RA6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, RA7 é um grupo alquiloCi^4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico,
  6. 10) -NRa8COORa9, em que RA8 e RA9 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 11) um grupo de anel carbocíclico C3-12 e 12) um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, cada dos grupos alquiloCi_4 dos acima mencionados 4), Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8 e Ra9 está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do grupo C seguinte, e cada dos grupos de anel carbocíclico C3_i2 do acima mencionado 11) e RA7, e os grupos heterocíclicos de 12) e Ra7 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do grupo C seguinte, o grupo B é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi-8/ 5) um grupo alceniloC2-4»· 6) um grupo alciniloC2-4/· 3 7) -0Rb1, em πΒ1 que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 8) -SRb2, em τι B 2 que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRb3Rb4, em que R B3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, e RB4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 10) -NRb5CORm 1, em que Rb5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4 < e Rb6 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3^i2 ou um grupo heterocíclico,
  7. 11) -NRb7COORb8, em que RB7 e RB8 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4,
  8. 12) -NRB9CONRB10RB11, em que RB9, RB1° e RB11 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4,
  9. 13) -NRB12CONRB13ORB14, em que RB12, RB13 e RB14 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4,
  10. 14) -NRB15S02RB16, em que RB15 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, e RB16 é um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterocíclico, 15) -S02-Rb17, em que RB17 é um grupo alquiloCi_4 ou um grupo heterocíclico, 16) -S02NRB18RB19, em que RB18 e RB19 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 17) -P(=0) (RB2°) (Rb21), em que RB2° e RB21 são iguais ou diferentes e cada um é um grupo alquiloCi-4,
  11. 18) -COORb22, em que Rb22 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 4
  12. 19) -CONRb23Rb24, em que RB23 e RB24 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4,
  13. 20) -NRb25S02NRb26Rb27, em que RB25, RB26 e R027 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4,
  14. 21) -NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31, em que RB28, RB29, RB3° e RB31 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 22) um grupo de anel de carbonoC3-i2 e 23) um grupo heterocíclico em que, cada, de "grupo alquiloCi-8" do supra-mencionado 4) , e os grupos alquiloCi-4 para R a R estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do supra-mencionado grupo A, cada do grupo alceniloC2-4 de 5) e o grupo alciniloC2-4 de 6) está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do supra-mencionado grupo A, o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e cada do grupo do anel de carbonoC3_i2 do supra-mencionado 22), RB3, RB6 e RB16, e o grupo heterocíclico do supra-mencionado 23), RB3, RB6, RB16 e Rb17 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do grupo C seguinte, e o grupo C é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo ciano, 5 3) um grupo alquiloCi_4, 4) -0RC1 em que RC1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 5) -NRc2Rc3, em que Rc2 e Rc3 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 6) -COORc4, em que Rc4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4 e 7) um grupo oxo, em que o método compreende (a) fazer reagir um composto de fórmula [45] H2N—R6 [45], em que R6 é definido acima, com um composto de fórmula [1] H2N—R1 [ 1 ] , em que R1 é definido acima, para formar um composto de fórmula [28] NHR1 Cr NHR6 [28] 9 em que R1 e R6 são como definidos acima; (b) fazer reagir um composto de fórmula [28] com um composto de fórmula [38] o CN Rc'0' 6 [38] é um átomo de hidrogénio ou um grupo em que R alquiloCi-6 r para formar um composto de fórmula [46]
    em que R1 e R6 sao como definidos acima; num composto (c) converter um composto de fórmula [46] de fórmula [47]
    nh2 em que R e R são como definidos acima; num composto (d) converter um composto de fórmula [47] de fórmula [48]
    N NMe, num composto em que R1 e R6 são como definidos acima; (e) converter um composto de fórmula [48] de fórmula [49] 7
    [49] em que R1 e R6 sao como definidos acima; (f) fazer reagir um composto de fórmula [49] com um
    em que R3 é definido acima; e Rc3 e Rc4 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou alquiloCi-6, para formar um composto de fórmula [50]
    em que R1, R3, e R6 são como definidos acima; (g) converter um composto de fórmula [50] num composto de fórmula [51]; 8
    em que R1, R3, e R6 são como definidos acima, e Rc5 é um grupo abandonante; (h) fazer reagir um composto de fórmula [51] com um composto de fórmula [36] H2N-R2 em que R2 é definido acima ; para formar um composto de fórmula [52] em que R , Rz R”
    e R sao como definidos acima; 9 (i) converter um composto de fórmula [52] num composto de fórmula [1-3-2]
    R2 R3 [1-3-2] 2. Método de preparação de um composto de fórmula [1-3-2]
    [1-3-2] em que R1, R2, e R6 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi_6, um grupo alceniloC2-6r em que o grupo alquiloCi_6 e o grupo alceniloC2-6 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do seguinte grupo A, ou 10 -(Cern em que m é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, o anel Cy é um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e o grupo de anel de carbonoC3_i2 e o grupo heterocíclico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquiloCi-6, um grupo alceniloC2-6/· em que o grupo alquiloC^ e o grupo alceniloC2-6 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do seguinte grupo A, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e o grupo de anel de carbonoC3-i2 e o grupo heterocíclico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do seguinte grupo B; 11 em que o grupo A é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi-4, 5) -0Ra1 em que RA1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 6) -SRa2 em que RA2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 7) -NRa3Ra4 em que RA3 e RA4 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 8) -COORa5 em que RA5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRa6CORa7 em que RA6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, Ra7 é um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, 10) -NRa8COORa9 em que RA8 e Ra9 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 11) um grupo de anel de carbonoC3_i2 e 12) um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, cada dos grupos alquiloCi_4 do supra-mencionado 4) , RA1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8 e Ra9 está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, e cada dos grupos de anel de carbonoC3_i2 do supra-mencionado 11) e RA7 , e os grupos heterocíclicos de 12) e RA7 está, opcionalmente, substituídos com 1 a 12 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, o grupo B é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi-8, 5) um grupo alceniloC2-4, 6) um grupo alciniloC2-4, 7) -0Rb1 em que Rb1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 8) -SRb2 em que Rb2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRb3Rb4 t->B3 em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo B4 ' heterocíclico, e R e um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 10) -NRb5CORb6 em que rb5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, e RB6 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, 11)-NRb7COORb8 em que RB7 e RB8 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 12) -NRb9CONRb10Rb11 em t->B9 que R , rb1° e Rb11 sao iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 13) -NRB12CONRB13ORB14 em „ dB12 que R , rb13 e Rb14 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4,
  15. 14) -NRb15S02Rb16 em que RB15 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, e RB16 é um grupo alquiloCi_4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterocíclico, 13 15) -S02-Rb17 em que Rm7 é um grupo alquiloCi_4 ou um grupo heterocíclico, 16) -S02NRb18Rb19 em que RB18 e RB19 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi^4, 17) -p(=0) (R B2°) (0021) em que RB2° e RB21 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi-4,
  16. 18) -COORb22 em que R022 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4,
  17. 19) -CONRB23RB24 em que RB23 e RB24 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4,
  18. 20) -NRB25S02NRB26RB27 em que RB25, RB26 e RB27 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4,
  19. 21) -NRB28SO2NRB29CONRB30RB31 em que RB28, RB29, RB3° e RB31 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 22) um grupo de anel de carbonoC3-i2 e 23) um grupo heterocíclico em que cada do "grupo alquiloCi-s" do supra-mencionado 4), e os grupos alquiloCi_4 para R a R esta, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do supra-mencionado grupo A, cada do grupo alceniloC2_4 de 5) e o grupo alciniloC2-4 de 6) está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do supra-mencionado grupo A, o grupo heterocíclico é um grupo saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e 14 cada do grupo de anel de carbonoC3-i2 do supramencionado 22), Rb3, Rb6 e Rb16, e o grupo heterocíclico do supra-mencionado 23), Rb3, Rb6, Rb16 e Rb17 está, opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, e o grupo C é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo ciano, 3) um grupo alquiloCi_4, 4) -0RC1 em que RC1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 5) -NR R em que R e R sao iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 6) -COOR em que R e um atomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4 e 7) um grupo oxo, em que o método compreende (a) converter um composto de fórmula [50] o OH
    Me [50] em que R1, R3, e R6 são como definidos acima; num composto de fórmula [51]; 15
    [51] em que R1, R3, e R6 são como definidos acima e Rc5 é um grupo abandonante; (b) fazer reagir um composto de fórmula [51] com um composto de fórmula [36] H2N-R2 [36], em que R2 é definido acima, para formar um composto de fórmula [52]
    em que R1, R2, R3, e R6 sao como definidos acima; (c) converter um composto de fórmula [52] num composto de fórmula [1-3-2] 16
    3. Método de preparação de um composto de fórmula [50]
    em que R1 e R6 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi-6, um grupo alceniloC2-6, em que o grupo alquiloCi-6 e o grupo alceniloC2-6 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do seguinte grupo A, ou
    -(CH> em que m é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, o anel Cy é um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado, tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de 17 azoto e um átomo de enxofre, o grupo de anel de carbonoC3_i2 e o grupo heterocí clico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do seguinte grupo B, R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquiloCi-6, um grupo alceniloC2-6, em que o grupo alquiloCi-6 e o grupo alceniloC2-6 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do seguinte grupo A, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e o grupo de anel de carbonoC3-i2 e o grupo heterocíclico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do seguinte grupo B; em que o grupo A é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi_4, 5) -0Ra1 em que RA1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 6) -SRA2 em que RA2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 18 7) -NR a3R a4 em que RA3 e RA4 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 8) -COORA5 em que RA5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 9) -NRA6CORA7 em que RA6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, RA7 é um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterocíclico, 10) -NRA8COORA9 em que RA8 e RA9 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 11) um grupo de anel de carbonoC3-i2 e 12) um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, cada dos grupos alquiloCi-4 do supra-mencionado 4), RA1, RA2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 Ra7, Ra8 e Ra9 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, e cada dos grupos de anel de carbonoC3_i2 do supra-mencionado 11) e RA7, e o grupo heterocíclico de 12) e Ra7 está, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, o grupo B é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi^ 5) um grupo alceniloC2-4, 6) um grupo alciniloC2-4, 19 7) —0Rb1 em que RB1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 8) -SRb2 em que RB2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRb3Rb4 em T-.B3 que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3-12 ou um grupo heterocíclico, e R04 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 10) -NRb5CORb6 em que Rbs é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi _4, e Rb6 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterocíclico, 11) -NRb7COORb8 em que rb7 e Rb8 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 12) -NRB9CONRB10RB11 em que Rb9, Rb1° e Rb11 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 13) -NRB12CONRB13ORB14 em que R012, Rb13 e Rb14 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 14) -NRB15S02RB16 em que RB15 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC1_4, e RB16 é um grupo alquiloCi_4, um grupo de anel de carbonoC3_12 ou um grupo heterocíclico, 15) -S02-Rb17 em que RB17 é um grupo alquiloCi_4 ou um grupo heterocíclico, 16) -S02NRb18Rb19 em que RB18 e RB19 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 17) -p(=0) (Rb2°) (Rb21) em que RB2° e R021 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi-4f 18) -COOR022 em que R022 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 20
  20. 19) -CONRb23Rb24 em que RB23 e RB24 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4,
  21. 20) -NRb25S02NRb26Rb27 em que RB25, RB26 e RB27 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4,
  22. 21) -NRB28SO2NRB29CONRB30RB31 em que RB28, RB29, RB3° e RB31 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC4-4, 22) a grupo de anel de carbonoC3-i2 e 23) um grupo heterociclico em que cada do "grupo alquiloCi-s" do supra-mencionado p 1 pq 1 , 4), e os grupos alquiloCi-4 para R a R esta, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do supra-mencionado grupo A, cada do grupo alceniloC2-4 de 5) e o grupo alciniloC2-4 de 6) está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do supra-mencionado grupo A, o grupo heterociclico é um grupo saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e cada do grupo de anel de carbonoC3_i2 do supra-mencionado 22), RB3, RB6 e RB16, e o grupo heterociclico do supra-mencionado 23), RB3, RB6, RB16 e rb17 está, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, e o grupo C é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo ciano, 21 3) um grupo alquiloCi_4, 4) -0RC1 em que RC1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, e, cada, um grupo ] com um 5) -NRc2Rc3 em que Rc2 e Rc3 são iguais ou diferentes é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 6) -COOR04 em que Rc4 é um átomo de hidrogénio ou alquiloCi-4 e 7) um grupo oxo, em que o método compreende (a) fazer reagir um composto de fórmula [45] H2N-R6 [45], em que R6 é definido acima, com um composto de fórmula [1] H2N—R1 [ 1 ] , em que R1 é definido acima, para formar um composto de fórmula [28] NHR1 [28] em que R1 e R6 são como definidos acima; (b) fazer reagir um composto de fórmula [28 composto de fórmula [38] o
    CN Rc10 22 [38] 5 Cl um átomo de hidrogénio ou grupo em que R alquiloCi-61 para formar um composto de fórmula [46]
    em que R1 e R6 são como definidos acima; (c) converter um composto de fórmula [46] num composto de fórmula [47]
    Re [47] em que R1 e R6 sao como definidos acima; (d) converter um composto de fórmula [47] num composto de fórmula [48] sA N N NMe2 Λ R* [48] em que R1 e R6 sao como definidos acima; (e) converter um composto de fórmula [48] num composto de fórmula [49] 23 ο
    em que R1 e R6 são como definidos acima; (f) fazer reagir um composto de fórmula [49] com um composto de fórmula [33] Fdo" Rc40'/<^0 [33] em que R3 é definido acima; e Rc3 e Rc4 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou alquiloCi-6 para formar um composto de fórmula [50]
    [50] 4. Método de preparaçao de um composto, sal ou solvato da fórmula: 24
    compreendendo (a) fazer reagir F NH2 com ciclopropilamina para formar
    (b) fazer reagir o produto do passo (a) com O J-L CN HO para formar
    CN
    NH 25 I (c) converter o produto do passo (b) em
    (d) converter o produto do passo (c) em
    I (e) converter o produto do passo (d) em
    (f) fazer reagir o produto do passo (e) com
    para formar
    26 (g) converter o produto do passo (f) em
    (h) fazer reagir o produto do passo (g) com
    para formar
    (i) converter o produto do passo (h) em
    (j) converter, opcionalmente, o produto do passo (i) num sal ou solvato. 27 5. Método de preparaçao de um composto, sal ou solvato da fórmula:
    compreendendo (a) converter
    (c) converter o produto do passo (b) em 28 F.
    (c) , (d) converter, opcionalmente, o produto do passo num sal ou solvato. ainda, 6. Método da reivindicação 4 ou 5, compreendendo converter
    num solvato. 7. Método de preparação de um composto da fórmula:
    compreendendo 29 F nh2 (a) fazer reagir com ciclopropilamins para formar
    (b) fazer reagir o produto do passo (a) com formar O - hct^ para
    (c) converter o produto do passo (b) em
    i (d) converter o produto do passo (c) em 30 IcAn' Me Me (e) converter o produto do passo (d) em
    l 0
    (f) fazer reagir o produto do passo formar (e) com
    para ou um seu sal ou solvato. 31 9. Composto da fórmula:
    i ou um seu sal ou solvato. 10. Composto da fórmula:
    ou um seu sal ou solvato. 11. Composto da fórmula:
    ou um seu sal ou solvato. 12. Composto da fórmula:
    32 I
    ou um seu sal ou solvato. 13. Composto da fórmula: ou um seu sal ou solvato. 14. Composto da fórmula: ou um seu sal ou solvato. 15. Composto da fórmula: ou um seu sal ou solvato. 33 16. Composto da fórmula: Λ 0 F
    Me ou um seu sal ou solvato. 17. Composto da fórmula [50] ou um seu sal ou solvato: o OH
    [50] em que R3 é um grupo metilo, e R1 e R6 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, o grupo de anel de carbonoC3-i2 e o grupo heterocíclico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do seguinte grupo B, em que o grupo B é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 34 4) um grupo alquiloCi-8/ 5) um grupo alceniloC2-4»- 6) um grupo alciniloC2-4»- 7) -0Rb1 em que RB1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 8) -SRb2 em que RB2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRb3Rb4 T-.B3 em que R é ' um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo B4 x heterocíclico, e R e um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 10) -NRb5CORb6 em que Rb5 é um átomo de hidrogénio ou um B6 ' grupo alquiloCi-4f e R e um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, 11) -NRb7COORb8 em que RB7 e RB8 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 12) -NRb9CONRb10Rb11 em T-.B9 que R , RB1° e RB11 sao iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 13) -NRb12CONRb13ORb14 em que R , RB13 e RB14 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 14) -NRb15S02Rb16 em que RB15 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, e RB16 é um grupo alquiloCi_4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterocíclico, 15) -S02-Rb17 em que RB17 é um grupo alquiloCi-4 ou um grupo heterocíclico, 16) -S02NRB18RB19 em que RB1S e RB19 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 17) -P (=0) (RB2°) (Rb21) em que RB2° e RB21 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi-4, 35 18) -COORb22 em que RB22 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi^4, 19) -CONRb23Rb24 em que RB23 e RB24 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 20) -NRb25S02NRb26Rb27 em que RB25, RB26 e RB27 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 21) -NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31 em que RB28, RB29, RB3° e RB31 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 22) a grupo de anel de carbonoC3-i2 e 23) um grupo heterociclico em que cada do "grupo alquiloCiV do supra-mencionado 4), e o grupo alquiloCi-4 para RB1 a RB31 está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo A, cada do grupo alceniloC2-4 de 5) e o grupo alciniloC2-4 de 6) está, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo A, o grupo heterociclico é um grupo saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e cada do grupo de anel de carbonoC3_i2 do supra-mencionado 22), RB3, RB6 e RB16, e o grupo heterociclico do supra-mencionado 23), RB3, RB6, RB16 e rb17 está, opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, o grupo A é um grupo consistindo de 36 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi_4, 5) -0Ra1 em que RA1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 6) -SRa2 em que Ra2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 7) -NRa3Ra4 em que Ra3 e Ra4 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 8) -COORa5 em que RA5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRa6CORa7 em que RA6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, RA7 é um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterociclico, 10) -NRA8COORA9 em que RA8 e RA9 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 11) a grupo de anel de carbonoC3-i2 e 12) um grupo heterociclico, em que o grupo heterociclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, cada dos grupos alquiloCi_4 do supra-mencionado 4), RA1, Ra2, Ra3 Ra4, Ra5 Ra6, Ra7, Ra8 e Ra9 está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, e cada do grupo de anel de carbonoC3_i2 do supra-mencionado 11) e Ra7, e o grupo heterociclico de 12) e RA7 está, opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, e o grupo C é um grupo consistindo de 37 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo ciano, 3) um grupo alquiloCi-4, 4) -0RC1 em que RC1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 5) -NRc2Rc3 em que Rc2 e Rc3 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 6) -COORc4 em que Rc4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4 e 7) um grupo oxo. 18. Composto da fórmula [51] ou um seu sal ou solvato:
    em que R3 é um grupo metilo, R1 e R6 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterociclico, em que o grupo heterociclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, o grupo de anel de carbonoC3_i2 e o grupo heterociclico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do seguinte grupo B, e 38 Rc5 é um grupo abandonante; em que o grupo B é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi_8, 5) um grupo alceniloC2-4, 6) um grupo alciniloC2-4, 7) -0RB1 em que Rb1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 8) -SRb2 em que Rb2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRb3Rb4 T-.B3 em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo ✓ · B4 ' heterocíclico, e R e um . átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 10) -NRb5C0R] 36 em que Rb5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, e Rb6 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterocíclico, 11) -NRb7COORb8 em que RB7 e RB8 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 12) -NRb9CONRb10Rb11 em t->B9 que R , RB1° e Rb11 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 13) -NRB12CONRB13ORB14 em que R , Rb13 e Rb14 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 14) -NRB15S02RB16 em que RB15 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, e RB16 é um grupo alquiloCi_4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, 39 15) -S02-Rb17 em que Rm7 é um grupo alquiloCi_4 ou um grupo heterocíclico, 16) -S02NRb18Rb19 em que RB18 e RB19 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 17) _P(=o) (Rb2°) (Rb21 ) em que RB2° e RB21 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi-4, 18) -COORb22 em que Rb22 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4/ 19) -CONRb23Rb24 em que RB23 e Rb24 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 20) -NRb25S02NRb26Rb27 em que RB25, RB26 e RB27 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 21) -NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31 em que RB28, R029, R030 e R031 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 22) a grupo de anel de carbonoC3-i2 e 23) um grupo heterociclico em que cada do "grupo alquiloCi-s" do supra-mencionado 4), e o grupo alquiloCi_4 para R a R esta, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo A, cada do grupo alceniloC2_4 de 5) e o grupo alciniloC2_4 de 6) está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo A, o grupo heterocíclico é um grupo saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e 40 cada do grupo de anel de carbonoC3_i2 do supra-mencionado 22), Rb3, Rb6 e RB16, e o grupo heterocíclico do supra-mencionado 23), RB3, RB6, RB16 e rb17 está, opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, o grupo A é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, ' 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi-4, 5) -0Ra1 em que RA1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 6) -SRa2 em que RA2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 7) -NRA3RA4 em que RA3 e RA4 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC4-4, 8) -COORA5 em que RA5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRA6CORA7 em que RA6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, Ra7 é um grupo alquiloCi_4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, 10) -NR^COOR749 em que RA8 e RA9 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 11) um grupo de anel de carbonoC3_i2 e 12) um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, cada dos grupos alquiloCi_4 do supra-mencionado 4), RA1 Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Ra7, Ra8 e Ra9 está, opcionalmente, 41 substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, e cada do grupo de anel de carbonoC3-i2 do supra-mencionado 11) e Ra7, e os grupos heterocí clicos de 12) e RA7 está, opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, e o grupo C é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo ciano, 3) um grupo alquiloCi-4, 4) -0RC1 em que RC1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 5) -NRc2Rc3 em que Rc2 e Rc3 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 6) -COOR04 em que Rc4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4 e 7) um grupo oxo. 19. Composto da reivindicação 17 ou 18, em que R1 é um grupo de anel de carbonoC3_i2, em que o grupo de anel de carbonoC3^2 está, opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B. 20. Composto da reivindicação 19, em que R1 é ciclopropilo. 21. Composto da reivindicação 17 ou 18, em que R6 é um grupo fenilo que está, opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B.
  23. 22. Composto da reivindicação 21, em que R6 é um grupo fenilo que é dissubstituído na posição 2,4. 42 C5 ,
  24. 23. Composto da reivindicação 18, em que R e um grupo abandonante seleccionado do grupo consistindo de um halogéneo, p-toluenossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo e trifluorometanossulfoniloxilo.
  25. 24. Utilização de um composto representado pela fórmula [I] seguinte ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo para a produção de um agente farmacêutico para tratamento de um tumor:
    R R3 em que X1 e X2 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de carbono ou um átomo de azoto, uma porção
    R é
    R1, R2, e R6 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi-6, um grupo alceniloC2-6f 43 em que o grupo alquiloCi_6 e o grupo alceniloC2-6 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do seguinte grupo A, ou
    em que m é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, o anel Cy é um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, o grupo de anel de carbonoC3-i2 e o grupo heterocíclico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do seguinte grupo B, R3, R4, e R5 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquiloCi_6, um grupo alceniloC2-6, em que o grupo alquiloCi_6 e o grupo alceniloC2~6 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do seguinte grupo A, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e 44 o grupo de anel de carbonoC3_i2 e o grupo heterocíclico estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados do seguinte grupo B, ou R2 e R3 são opcionalmente ligados para formar um grupo alquileno Ci4, ou R4 e R5 são opcionalmente ligados para formar um grupo alquileno C1-4, em que grupo A é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi-4, 5) -0RA1 em que RA1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 6) -SRA2 em que RA2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 7) -NRa3Ra4 em que RA3 e RA4 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 8) -COORa5 em que RA5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRa6CORa7 em que RA6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, RA7 é um grupo alquiloCi_4r um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterocíclico, 10) -NRa8COORa9 em que Ra8 e RA9 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 11) um grupo de anel de carbonoC3_i2 e 12) um grupo heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, cada dos grupos alquiloCi_4 do supra-mencionado 4), RA1, rã2, ra3^ RA4^ ra5^ ^ra6 ra?^ ra8 e ra9 est^ opcionalmente, 45 substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, e cada do grupo de anel de carbonoC3^2 do supra-mencionado 11) e RA7, e o grupo heterocíclico de 12) e Ra7 está, opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do seguinte grupo C, o grupo B é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo nitro, 3) um grupo ciano, 4) um grupo alquiloCi-s, 5) um grupo alceniloC2-4/· 6) um grupo alciniloC2-o 7) -0Rb1 em que RB1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 8) -SRb2 em que Rb2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 9) -NRb3Rb4 em que R B3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi_4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo / B4 heterociclico, e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 10) -NRb5CORb6 em que rE5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, e Rbs é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico, 11) -NRb7COORb8 em que RB7 e RB8 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC1_4, 12) -NRb9CONRb13Rb11 em que RB9, RB1° e RB11são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4/ 46 13) -NRB12CONRB13ORB14 em que RB12, RB13 e RB14 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 14) -NRBlsS02RB16 em que RB15 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, e RB16 é um grupo alquiloCi-4, um grupo de anel de carbonoC3-i2 ou um grupo heterociclico, 15) —S02—Rb17 em que RB17 é um grupo alquiloCi-4 ou um grupo heterociclico, 16) -S02NRb18Rb19 em que RB18 e RB19 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 17) -P(=0) (Rb2°) (Rb21) em que RB2° e RB21 são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi^4, 18) -COORb22 em que RB22 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 19) -CONRb23Rb24 em que RB23 e RB24 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 20) -NRb25S02NRb26Rb27 em que RB25, RB26 e RB27 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 21) -NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31 em que Rb28, Rb29, Rb3° e Rb31 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 22) um grupo de anel de carbonoC3_i2 e 23) um grupo heterociclico em que cada do "grupo alquiloCi_8" do supra-mencionado 4), e o grupo alquiloCi_4 para R a R esta, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do supra-mencionado grupo A, cada do grupo alceniloC2_4 de 5) e o grupo alciniloC2_4 de 6) está, opcionalmente, substituído com 1 a 3 47 substituintes, iguais ou diferentes, seleccionados do supra-mencionado grupo A, o grupo heterociclico é um grupo saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e cada do grupo de anel de carbonoC3-i2 do supramencionado 22), Rb3, Rb6 e Rb16, e o grupo heterociclico do supra-mencionado 23), Rb3,RB6, Rb16 e RB17 está, opcionalmente, substituídos com 1 a 5 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do seguinte grupo C, e o grupo C é um grupo consistindo de 1) um átomo de halogéneo, 2) um grupo ciano, 3) um grupo alquiloCi-4, 4) -0RC1 em que RC1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4, 5) -NRc2Rc3 em que Rc2 e Rc3 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_4, 6) -COOR04 em que Rc4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-4 e 7) um grupo oxo.
  26. 25. Composto representado pela fórmula [I'] seguinte ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: R\ Ο Ν'
    ,5 48 em que r1', R2' e R6' são iguais ou diferentes e, cada, é um grupo alquiloCi-6, um grupo alceniloC2-6> em que o grupo alquiloCi_6 e o grupo alceniloC2_6 estão, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo A da reivindicação 1, ou
    m é um número inteiro de 0 ou 1 a 4, o anel Cy é um grupo de anel de carbonoC3_i2 ou um grupo heterocíclico em que o grupo heterocíclico é um grupo de anel saturado ou insaturado tendo, para além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, e o grupo de anel de carbonoC3_i2 e o grupo heterocíclico está, opcionalmente, substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo B da reivindicação 1, com a condição de que quando a porção
    e
    49 então R2' não é um grupo metilo, e quando R2' é um grupo fenilo, então R1' não é um grupo fenilo, e os outros símbolos são como definidos na reivindicação 1.
  27. 26. Utilização do composto da fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo para a produção de um agente anti-tumor.
  28. 27. Utilização do composto da fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo para a produção de um agente farmacêutico capaz de inibir a MEK.
  29. 28. Utilização do composto da fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo para a produção de um agente farmacêutico capaz de induzir a proteína pl5.
  30. 29. Utilização do composto da fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo para a produção de um agente farmacêutico para tratamento de um doença causada pela proliferação celular indesejada.
  31. 30. Utilização do composto da fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo para a produção de um agente farmacêutico capaz de inibir a proliferação celular indesejada. 50
  32. 31. Utilização do composto da fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo para a produção de um agente farmacêutico capaz de regular o ciclo celular.
  33. 32. Composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula [I'] da reivindicação 25 ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  34. 33. Utilização de (a) um composto de fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo que é utilizado em combinação com (b) pelo menos um outro composto anti-tumor, para a produção de um agente anti-tumor.
  35. 34. Utilização de (a) um composto da fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo e (b) pelo menos um outro composto anti-tumor, em combinação, para a produção de um agente anti-tumor.
  36. 35. Composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente activo, (a) um composto de fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e (b) pelo menos um outro composto anti-tumor, e um veiculo farmaceuticamente aceitável em combinação.
  37. 36. Kit para tratamento de um tumor compreendendo (a) uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente activo, um composto da fórmula [I] da reivindicação 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e (b) uma composição 51 farmacêutica compreendendo, como um ingrediente activo, pelo menos um outro agente anti-tumor em combinação. Lisboa, 19 de Novembro de 2012 52
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