CN109320513B - 一种合成曲美替尼的方法 - Google Patents
一种合成曲美替尼的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109320513B CN109320513B CN201811328643.3A CN201811328643A CN109320513B CN 109320513 B CN109320513 B CN 109320513B CN 201811328643 A CN201811328643 A CN 201811328643A CN 109320513 B CN109320513 B CN 109320513B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- iodophenylamino
- trametinib
- dimethyl
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明公开了一种曲美替尼的合成方法,采用N‑(2‑氟‑4‑碘苯基)‑N’‑甲基脲脱水成碳二亚胺后,与2‑甲基‑3‑氧代‑戊二酸二乙酯进行环合反应得2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑4‑羟基‑1,5‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑羧酸乙酯;然后与N‑(3‑硝基苯基)‑N’‑环丙基脲进行环合得3‑环丙基‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑6,8‑甲基‑1‑(3‑硝基苯基)吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑2,4,7(1H,3H,6H)‑三酮;最后先还原硝基,再进行乙酰化即得曲美替尼。本发明通过逆合成分析,提出了一种曲美替尼的合成新路线,可以大大缩短工艺流程,且制备过程中未使用昂贵试剂,具有操作简便,成本较低的优势,为曲美替尼的制备提供了参考。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体是一种曲美替尼的合成方法。
背景技术
曲美替尼(Trametinib)的中文化学名称:N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3,4,6,7-四氢-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]乙酰胺,由葛兰素史克公司开发,于2013年5月29日美国FDA批准的曲美替尼(trametinib)在美国上市,商品名为Mekinist。用于治疗伴有BRAF(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因)V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。
ACS Medicinal Chemistry Letters,2011,2(4),320-324报道了其合成方法,如图1所示:采用2-氟-4-碘苯异氰酸酯和环丙基胺制备得到脲1,再与丙二酸进行环合得嘧啶三酮化合物2,嘧啶三酮化合物2与POCl3进行选择性氯代得到氯代物3,其后与甲胺反应得到化合物4,化合物4与2-甲基丙二酸二乙酯缩合得到吡啶并嘧啶化合物5,将吡啶并嘧啶化合物5中OH进行三氟甲磺酰化得化合物6后,与3-氨基硝基苯发生取代反应得化合物7,碱性条件下发生酰胺交换反应得化合物8,于Na2S2O4下硝基还原得氨基化合物9,最后经过醋酐反应得到目标化合物曲美替尼。该方法步骤较多,且个别步骤产率较低,如选择性氯代产率仅8%,最后一步酰化产率也仅42%,导致总产率低,合成成本较高。
WO2005121142报道采用脲类化合物1与氰基乙酸进行反应得酰胺化合物10,碱性条件下进行环合得嘧啶二酮胺化合物11,缩合后得希夫氏碱12,希夫氏碱12经硼氢化钠还原得化合物4,化合物4再与甲基丙二酸在醋酐环境下缩合得到化合物5,采用上述类似的方法进行磺酸酯化,产物13直接与3-乙酰氨基苯胺进行缩合得到化合物14,最后在碱性条件下酰胺交换反应得目标物曲美替尼,见图2。然而,该方法仍然存在步骤较多,缩合得化合物5的一步产率较低。
即便将两种方法的优缺点进行互补,只能改变产率较低的缩合步骤及取代步骤的原料,对总产率可能具有一定的提高作用,但并没有改变反应路线设计的思路,操作依然比较繁琐,步骤较多的问题也难以解决。
当然也有如Med Chem Lett,2011,2(6),320-324报道了与上述两方法不同的引入取代苯胺的顺序,即先将3-乙酰氨基苯胺结构,进行环的构建,最后再引入2-氟4-碘苯胺,该方法的优势在于避免了前两种方法进行碱性条件下酰胺交换过程,但整个路线比较繁冗,中间体控制较难,工艺稳定性将面临较大难度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足,通过逆合成分析,设计了一条曲美替尼的合成的新路线,以大大缩短曲美替尼合成工艺流程。
为了解决上述技术问题,本发明公开了一种曲美替尼的合成方法,包括如下步骤:
S1:采用N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲脱水成碳二亚胺后,与2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯进行环合反应得2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯;
S2:将步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯与N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲进行环合得3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮;
S3:将步骤S2得到的3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮先还原硝基,再进行乙酰化即得曲美替尼。
其中,步骤S1具体包括如下步骤:
S1.1:在N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲和三乙胺的二氯甲烷中,加入CBr4和三苯基膦,室温反应5~7h,浓缩,得N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品;
S1.2:在2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯的干燥THF溶液中,0℃下加入乙醇钠,慢慢滴加步骤S1.1制得的N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品的THF溶液,于室温下反应2h,然后升温至40~60℃下反应10~14h,加入稀盐酸中和,乙酸乙酯提取水相,合并有机层,水洗,干燥,过滤,浓缩,硅胶柱分离,得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
步骤S2具体包括如下步骤:
S2.1:在N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲的THF溶液中,于0℃下分批加入乙醇钠,升至室温,加入步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯溶于THF的溶液,然后升温至50~70℃反应8~12h,冷至室温;
S2.2:将步骤S2.1得到的溶液采用浓盐酸调节pH至2-3,浓缩,得粘稠状固体,加入二氯甲烷溶解,水洗,干燥,浓缩,残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮。
步骤S3具体包括如下步骤:
S3.1:在步骤S2制备的3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮溶于DMF的溶液中,一次性加入联二亚硫酸钠和水,混合液加热至80~100℃反应1~2h,冷却至室温,反应混合液用水稀释,得到沉淀,过滤,水洗,真空干燥得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮;
S3.2:于0℃下,在步骤S3.1制备的3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的吡啶和氯仿悬浮液中加入乙酸酐,室温下搅拌2~3h,混合液倒入稀盐酸中,分液,水层用氯仿提取,合并有机层,饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩,乙酸乙酯重结晶两次,得白色粉末曲美替尼。
优选地,步骤S1.1中,N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲、CBr4、三苯基膦和三乙胺的摩尔比为1:1:1:4。
步骤S1.2中,2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯、乙醇钠和步骤S1.1中N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲的摩尔比为0.85~1:0.9~1.1:1。
优选地,步骤S2.1中,N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲、乙醇钠和2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的反应摩尔比为1.1~1.3:2.5~3:1。
优选地,步骤S3.1中,联二亚硫酸钠和3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的反应摩尔比为:2.5~3:1。
步骤S3.2中,乙酸酐与3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的反应摩尔比为:1~1.3:1。
有益效果:
本发明通过逆合成分析,采用N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲脱水成碳二亚胺后,与2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯进行环合反应得2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯,再与N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲进行环合,最后原硝基,再进行乙酰化得曲美替尼,该新合成路线工艺流程大大缩短,未使用昂贵试剂,具有操作简便,成本较低的优势,为曲美替尼的制备提供了参考。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明,本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为ACS Medicinal Chemistry Letters报道的合成曲美替尼的具体路线图;
图2为WO2005121142报道的合成曲美替尼的具体路线图;
图3为本发明合成曲美替尼工艺的具体路线图。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。
实施例1
按照图3所示路线图制备合成曲美替尼:
S1:N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲(15g,51.0mmol)和三乙胺(28.3mL,204mmol)的二氯甲烷(250mL)中,加入CBr4(33.8g,102mmol)和三苯基膦(26.8g,102mmol),室温反应6h,浓缩,得N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品;2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯(9.56g,44.2mmol)的干燥THF(100mL)溶液中,0℃下加入乙醇钠(50mmol),慢慢滴加上诉粗品的THF(150mL)溶液,于室温下反应2h,于50℃下反应12h,加入稀盐酸(1mol/L,80ml),乙酸乙酯(一次50mL,共三次)提取水相,合并有机层,水洗,干燥,过滤,浓缩,硅胶柱分离(200目,流动相环己烷/乙酸乙酯),得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8.8g),两步产率44.7%(以2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯计算)。HRMS=447.0163[M+H]+,1H NMR(400Hz,CDCl3)11.1(1H,brs),8.29(1H,brs),7.53(1H,dd,J1=10.4Hz,J2=2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.4Hz),6.39(1H,t,J=8.4Hz),4.37(2H,q,J=7.2Hz),3,41(3H,s),2.02(3H,s),1.33(3H,t,J=7.2Hz);
S2:N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲(22.1g,100mmol)的THF(500mL)溶液中,于0℃下,分批加入乙醇钠(15.6g,229mmol),升至室温,加入步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(36.2g,81mmol)溶于THF(500mL)的溶液,于60℃反应10h,冷至室温,浓盐酸调节pH至2-3,浓缩,得粘稠状固体,加入二氯甲烷(600mL),水洗(一次150mL,共三次),干燥,浓缩,残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物8,24.5g),产率50.1%,HRMS=604.0442[M+H]+;
S3:在步骤S2制备的化合物8(7.6g,12.6mmol)的DMF(100mL)溶液中,一次性加入联二亚硫酸钠(6.2g,35.4mmol)和水(5mL),混合液加热至90℃1h,冷却至室温,反应混合液用水(250mL)稀释,得到沉淀,过滤,水洗,真空干燥得化合物9(5.9g),产率81.7%,HRMS=574.0665[M+H]+;于0℃下,化合物9(10g,17.4mmol)的吡啶(100mL)和氯仿(200mL)悬浮液中加入乙酸酐(2mL,20.9mmol)。室温搅拌2h,混合液倒入稀盐酸(1mol/L,500mL)中,分液,水层用氯仿(一次150mL,共两次)提取,合并有机层,饱和食盐水(200mL)洗涤,干燥,浓缩,乙酸乙酯重结晶两次,得白色粉末曲美替尼(4.8g),产率44.8%。HRMS=616.0802[M+H]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)11.07(s,1H),10.06(1H,s),7.77(1H,dd,J1=10.4Hz,J2=1.9Hz),7.55-7.61(2H,m),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,dd,J1=8.2Hz,J2=7.2Hz),7.02(1H,m),6.92(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=8.2Hz),3.06(3H,s),2.63(1H,tt,J1=7.2Hz,J2=4.2Hz),2.04(3H,s),1.25(3H,s),0.94-0.97(2H,m),0.66-0.69(2H,m)。
实施例2
S1:N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲(15g,51.0mmol)和三乙胺(28.3mL,204mmol)的二氯甲烷(250mL)中,加入CBr4(33.8g,102mmol)和三苯基膦(26.8g,102mmol),室温反应6h,浓缩,得N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品;2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯(9.36g,43.4mmol)的干燥THF(100mL)溶液中,0℃下加入乙醇钠(45.9mmol),慢慢滴加上诉粗品的THF(150mL)溶液,于室温下反应2h,于40℃下反应14h,加入稀盐酸(1mol/L,80ml),乙酸乙酯(一次50mL,共三次)提取水相,合并有机层,水洗,干燥,过滤,浓缩,硅胶柱分离(200目,流动相环己烷/乙酸乙酯),得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8.2g),两步产率41.7%(以2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯计算);
S2:N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲(19.7g,89.1mmol)的THF(500mL)溶液中,于0℃下,分批加入乙醇钠(13.8g,202.5mmol),升至室温,加入步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(36.2g,81mmol)溶于THF(500mL)的溶液,于50℃反应12h,冷至室温,浓盐酸调节pH至2-3,浓缩,得粘稠状固体,加入二氯甲烷(600mL),水洗(一次150mL,共三次),干燥,浓缩,残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物8,23.1g),产率47.2%;
S3:在步骤S2制备的化合物8(7.6g,12.6mmol)的DMF(100mL)溶液中,一次性加入联二亚硫酸钠(5.5g,31.5mmol)和水(5mL),混合液加热至80℃反应2h,冷却至室温,反应混合液用水(250mL)稀释,得到沉淀,过滤,水洗,真空干燥得化合物9(5.9g),产率81.7%,HRMS=574.0665[M+H]+;于0℃下,化合物9(10g,17.4mmol)的吡啶(100mL)和氯仿(200mL)悬浮液中加入乙酸酐(1.8mL,17.4mmol)。室温搅拌2h,混合液倒入稀盐酸(1mol/L,500mL)中,分液,水层用氯仿(一次150mL,共两次)提取,合并有机层,饱和食盐水(200mL)洗涤,干燥,浓缩,乙酸乙酯重结晶两次,得白色粉末曲美替尼(4.6g),产率42.9%。
实施例3
S1:N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲(15g,51.0mmol)和三乙胺(28.3mL,204mmol)的二氯甲烷(250mL)中,加入CBr4(33.8g,102mmol)和三苯基膦(26.8g,102mmol),室温反应6h,浓缩,得N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品;2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯(11.03g,51mmol)的干燥THF(100mL)溶液中,0℃下加入乙醇钠(56.1mmol),慢慢滴加上诉粗品的THF(150mL)溶液,于室温下反应2h,于60℃下反应10h,加入稀盐酸(1mol/L,80ml),乙酸乙酯(一次50mL,共三次)提取水相,合并有机层,水洗,干燥,过滤,浓缩,硅胶柱分离(200目,流动相环己烷/乙酸乙酯),得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8.4g),两步产率42.7%(以2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯计算);
S2:N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲(23.3g,105.3mmol)的THF(500mL)溶液中,于0℃下,分批加入乙醇钠(16.6g,243mmol),升至室温,加入步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(36.2g,81mmol)溶于THF(500mL)的溶液,于70℃反应8h,冷至室温,浓盐酸调节pH至2-3,浓缩,得粘稠状固体,加入二氯甲烷(600mL),水洗(一次150mL,共三次),干燥,浓缩,残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮(化合物8,23.6g),产率48.3%;
S3:在步骤S2制备的化合物8(7.6g,12.6mmol)的DMF(100mL)溶液中,一次性加入联二亚硫酸钠(6.6g,37.8mmol)和水(6mL),混合液加热至100℃1h,冷却至室温,反应混合液用水(250mL)稀释,得到沉淀,过滤,水洗,真空干燥得化合物9(5.9g),产率81.7%,HRMS=574.0665[M+H]+;于0℃下,化合物9(10g,17.4mmol)的吡啶(100mL)和氯仿(200mL)悬浮液中加入乙酸酐(2.2mL,22.6mmol)。室温搅拌3h,混合液倒入稀盐酸(1mol/L,500mL)中,分液,水层用氯仿(一次150mL,共两次)提取,合并有机层,饱和食盐水(200mL)洗涤,干燥,浓缩,乙酸乙酯重结晶两次,得白色粉末曲美替尼(4.5g),产率42.0%。
本发明提供了一种曲美替尼的合成方法的思路及方法,具体实现该技术方案的方法和途径很多,以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (9)
1.一种曲美替尼的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1:采用N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲脱水成碳二亚胺后,与2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯进行环合反应得2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯;
S2:将步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯与N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲进行环合得3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮;
S3:将步骤S2得到的3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮先还原硝基,再进行乙酰化即得曲美替尼。
2.根据权利要求1所述的曲美替尼的合成方法,其特征在于,步骤S1具体包括如下步骤:
S1.1:在N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲和三乙胺的二氯甲烷中,加入CBr4和三苯基膦,室温反应5~7 h,浓缩,得N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品;
S1.2:在2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯的干燥THF溶液中,0℃下加入乙醇钠,慢慢滴加步骤S1.1制得的N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基碳二亚胺粗品的THF溶液,于室温下反应2h,然后升温至40~60 ℃下反应10~14 h,加入稀盐酸中和,乙酸乙酯提取水相,合并有机层,水洗,干燥,过滤,浓缩,硅胶柱分离,得到油状物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的曲美替尼的合成方法,其特征在于,步骤S2具体包括如下步骤:
S2.1:在N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲的THF溶液中,于0℃下分批加入乙醇钠,升至室温,加入步骤S1制备的2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯溶于THF的溶液,然后升温至50~70℃反应8~12h,冷至室温;
S2.2:将步骤S2.1得到的溶液采用浓盐酸调节pH至2-3,浓缩,得粘稠状固体,加入二氯甲烷溶解,水洗,干燥,浓缩,残留物用丙酮重结晶得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮。
4.根据权利要求1所述的曲美替尼的合成方法,其特征在于,步骤S3具体包括如下步骤:
S3.1:在步骤S2制备的3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮溶于DMF的溶液中,一次性加入联二亚硫酸钠和水,混合液加热至80~100℃反应1~2 h,冷却至室温,反应混合液用水稀释,得到沉淀,过滤,水洗,真空干燥得3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮;
S3.2:于0℃下,在步骤S3.1制备的3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的吡啶和氯仿悬浮液中加入乙酸酐,室温下搅拌2~3h,混合液倒入稀盐酸中,分液,水层用氯仿提取,合并有机层,饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩,乙酸乙酯重结晶两次,得白色粉末曲美替尼。
5.根据权利要求2所述的曲美替尼的合成方法,其特征在于,步骤S1.1中,N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲、CBr4、三苯基膦和三乙胺的摩尔比为1:1:1:4。
6.根据权利要求2所述的曲美替尼的合成方法,其特征在于,步骤S1.2中,2-甲基-3-氧代-戊二酸二乙酯、乙醇钠和步骤S1.1中N-(2-氟-4-碘苯基)-N’-甲基脲的摩尔比为0.85~1:0.9~1.1:1。
7.根据权利要求3所述的曲美替尼的合成方法,其特征在于,步骤S2.1中,N-(3-硝基苯基)-N’-环丙基脲、乙醇钠和2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-羟基-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的反应摩尔比为1.1~1.3:2.5~3:1。
8.根据权利要求4所述的曲美替尼的合成方法,其特征在于,步骤S3.1中,联二亚硫酸钠和3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-硝基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的反应摩尔比为:2.5~3:1。
9.根据权利要求4所述的曲美替尼的合成方法,其特征在于,步骤S3.2中,乙酸酐与3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-1-(3-氨基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮的反应摩尔比为:1~1.3:1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811328643.3A CN109320513B (zh) | 2018-11-09 | 2018-11-09 | 一种合成曲美替尼的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811328643.3A CN109320513B (zh) | 2018-11-09 | 2018-11-09 | 一种合成曲美替尼的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109320513A CN109320513A (zh) | 2019-02-12 |
CN109320513B true CN109320513B (zh) | 2021-03-16 |
Family
ID=65260470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811328643.3A Active CN109320513B (zh) | 2018-11-09 | 2018-11-09 | 一种合成曲美替尼的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109320513B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101006086A (zh) * | 2004-06-11 | 2007-07-25 | 日本烟草产业株式会社 | 用于治疗癌症的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和相关化合物 |
WO2010145197A1 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Chemizon (Beijing), Ltd. | Novel 6-arylamino pyridone sulfonamides and 6-arylamino pyrazinone sulfonamdies as mek inhibitors |
US20120238599A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Chemizon, A Division Of Optomagic Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as mek inhibitors |
CN103819471A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-05-28 | 镇江圣安医药有限公司 | 吡啶并(4,3-d)嘧啶-1(2H)-基苯基乙酰胺的衍生物及其应用 |
WO2016035008A1 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Lupin Limited | Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors |
-
2018
- 2018-11-09 CN CN201811328643.3A patent/CN109320513B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101006086A (zh) * | 2004-06-11 | 2007-07-25 | 日本烟草产业株式会社 | 用于治疗癌症的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和相关化合物 |
WO2010145197A1 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Chemizon (Beijing), Ltd. | Novel 6-arylamino pyridone sulfonamides and 6-arylamino pyrazinone sulfonamdies as mek inhibitors |
US20120238599A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Chemizon, A Division Of Optomagic Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as mek inhibitors |
CN103819471A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-05-28 | 镇江圣安医药有限公司 | 吡啶并(4,3-d)嘧啶-1(2H)-基苯基乙酰胺的衍生物及其应用 |
WO2016035008A1 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Lupin Limited | Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Discovery of a Highly Potent and Selective MEK Inhibitor: GSK1120212(JTP-74057 DMSO Solvate);Hiroyuki Abe et al.;《ACS Med. Chem. Lett.》;20110228;第2卷;第320-324页 * |
曲美替尼;张佳;《中国药物化学杂志》;20140228;第24卷(第1期);第81页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109320513A (zh) | 2019-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103435557B (zh) | 5-氟胞嘧啶的制备方法 | |
CN104016975A (zh) | 利伐沙班的制备方法 | |
CN106279104A (zh) | 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法 | |
CN109320513B (zh) | 一种合成曲美替尼的方法 | |
CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
CN103833820A (zh) | 一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的合成方法 | |
CN101492482B (zh) | 一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺 | |
CN108276421B (zh) | 一种维帕他韦的合成方法 | |
CN105566260A (zh) | 一种呋塞米的制备方法 | |
CN112661707B (zh) | 达可替尼的制备方法 | |
CN103965190A (zh) | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 | |
CN109336884B (zh) | 一种合成曲美替尼关键中间体的方法 | |
CN104974059B (zh) | 一种利伐沙班中间体及其制备方法 | |
CN106588786A (zh) | 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 | |
CN104163798A (zh) | 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法 | |
CN103965192A (zh) | 一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 | |
CN108129434A (zh) | 一种5-氰基苯并二氢吡喃衍生物的制备方法 | |
CN111574540B (zh) | 一种德高替尼的制备方法 | |
CN102757434B (zh) | 一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法 | |
CN106905282A (zh) | 一种苯并氧杂环衍生物的制备方法 | |
CN112694468B (zh) | 一种培唑帕尼有关物质的制备方法 | |
CN107513029A (zh) | 一种2‑(3‑氰基苄基)吡咯烷的制备方法 | |
CN107400106A (zh) | 一种5-氟吡喃衍生物的制备方法 | |
CN107698547A (zh) | 一种吡喃衍生物的制备方法 | |
CN103539702A (zh) | N’-芳基-n,n-二甲基甲脒的制备新方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |