CN103539702A - N’-芳基-n，n-二甲基甲脒的制备新方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种合成N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的新方法。该方法先以N，N-二甲基甲酰胺与硫酸二甲酯反应成亚胺盐；生成的亚胺盐在碱的存在下，与芳胺反应生成N’-芳基-N，N-二甲基甲脒；该甲脒可与其它胺作用生成喹唑啉类化合物，可用于抗肿瘤药物埃罗替尼、拉帕替尼和吉非替尼等的合成。该方法反应条件温和，适合于工业化生产。

Description

N’-芳基-N,N-二甲基甲脒的制备新方法

技术领域

本发明属于药物中间体合成研究领域，具体涉及到N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的制备方法，及该方法在抗肿瘤药物埃罗替尼、拉帕替尼和吉非替尼合成中的应用。

背景技术

甲脒在农药和医药领域中得到广泛的使用。这类化合物除自身具有良好的生理活性外，它还被广泛用作含氮杂环化合物合成的重要中间体。

N’-芳基-N，N-二甲基甲脒属于甲脒的衍生物，被广泛用于苯并咪唑、喹啉、吲哚等杂环化合物的合成，也被用作合成喹唑啉类化合物的重要中间体。N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的制备方法已有文献报道，比较常用的制备方法有三种。

方法一是利用芳香族伯胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在较高的温度下反应生成N’-芳基-N，N-二甲基甲脒(Porcheddu，Andrea et al.Journal of Combinatorial Chemistry，11(1)，126-130，2009；Venkateshappa Chandregowda et al.Organic Process Research &Development，11，813-816，2007)：

方法二是利用芳香族伯胺与Vilsmeier-Haack试剂在室温下反应，所得到的产物以N’-芳基-N，N-二甲基甲脒盐的形式存在，通过碱化处理后便可得到游离态的产物(Meng，Ge et al.Chinese Chemical Letters，22(9)，1043-1046，2011；Schroeder，Kristin et al.Advanced Synthesis &Catalysis，352(10)，1771-1778，2010)：

该方法也可选用乙酰苯胺为原料进行N’-苯基-N，N-二甲基甲脒的合成(Xu，Ping et al.Journalof Chinese Pharmaceutical Sciences，11(1)，55-56，2002)：

此类方法反应条件比较温和，但需用到高污染的三氯氧磷。

方法三是以芳基磺酰氯代替方法二中的三氯氧磷进行N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的合成(Cai，Lisheng et al.Tetrahedron，56，8253-8262，2000)，该方法不仅仅是反应物的简单替换，而其反应机理完全不同于方法二。在所用到的芳基磺酰氯中，2-吡啶基磺酰氯的效果最好。

尽管已有以上多种方法可进行N’-苯基-N，N-二甲基甲脒的合成，鉴于该类化合物的重要用途，发现其更经济、更绿色的合成方法仍十分必要。

文献曾报道以N，N-二甲基甲酰胺与硫酸二甲酯作用生成的亚胺盐与环己基胺或正丁胺或叔丁胺发生反应，可生成对应的N’-烷基-N，N-二甲基甲脒(Meyers，A.I.et al.Journal of theAmerican Chemical Society，102(23)，7125-6，1980)。本发明人试图将该方法用于N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的合成。发现利用该法所试验的多种芳香族伯胺均能以较高的收率获得目标化合物N’-芳基-N，N-二甲基甲脒，但是当芳香族伯胺分子中氨基的邻位有吸电基团如硝基或氰基存在时，此法不能生成所需的对应目标产物N’-芳基-N，N-二甲基甲脒。这些位于氨基邻位的吸电基团可能通过与氨基上氢原子间形成氢键阻碍了反应中氨基上氢的脱除；邻位的基团也通过空间位阻作用降低了氨基在反应中亲核性进攻亚胺盐的能力，这些因素使得所需的反应不能发生。针对该问题本发明人展开研究工作，通过大量实验研究获得了一种可使邻位具有氰基等吸电基团的芳香族伯胺与N，N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯作用生成的亚胺盐间发生反应合成所需的目标化合物N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种能够使邻位连有氰基的芳香族伯胺通过与N，N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯作用生成的亚胺盐间发生反应，合成结构如式1所示N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的方法。

式1中的R¹、R²可以为氢、卤素、烷基、烷氧基、取代烷氧基；R¹和R²可以相同或不相同；

本发明的特征在于该方法包括如下步骤：

(1)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与硫酸二甲酯于40℃～90℃下反应生成亚胺盐；

(2)在碱的存在下，亚胺盐与结构为式2所示的邻氨基芳甲腈在有机溶剂中于0℃～60℃下反应生成结构为式1的N’-芳基-N，N-二甲基甲脒，

本发明步骤(2)中碱的加入至关重要，没有碱的存在反应不能生成所需的目标化合物，当加入碱时则可以高的收率获得目标产物。这里所述的碱可以是NaOCH₃、KOCH₃、NaOC₂H₅、KOC₂H₅、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃。

本发明步骤(2)所述的有机溶剂可以是甲苯、苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷。

本发明还提供了这种新的N’-芳基-N，N-二甲基甲脒制备方法在抗肿瘤药物埃罗替尼(erlotinib，式3)、拉帕替尼(lapatinib，式4)和吉非替尼(gefitinib，式5)或其中间体合成中的用途。

本发明以廉价易得的N，N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯为原料，以其反应生成物亚胺盐在碱的存在下与邻位连有氰基的芳香族伯胺间进行反应合成对应的N’-芳基-N，N-二甲基甲脒化合物；并将该方法用于喹唑啉类抗肿瘤药物的合成。该方法与已往方法相比具有成本低廉、操作简便、适应于工业化生产等明显的优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于下述实施例。

实施例1

1.亚胺盐的制备

取2.84g(22.54mmol)硫酸二甲酯，1.65g(22.60mmol)N，N-二甲基甲酰胺于25mL的圆底烧瓶中，70℃下搅拌3小时，即生成亚胺盐。

2.N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备

(1)甲醇钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备一

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的甲苯中，室温下将其滴入1制备好的亚胺盐中，搅拌10分钟后加入浓度为21.61％的甲醇钠的甲醇溶液1.24mL(4.31mmol)。室温下继续搅拌9小时后，减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒1.44g，产率78.7％。产物用核磁共振进行表征，其数据为¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.03(s，6H)，3.43(s，6H)，3.75(m，4H)，4.13(m，4H)，6.49(s，1H)，7.0(s，1H)，7.58(s，1H)。

(2)甲醇钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备二

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的甲苯中，室温下将1制备好的亚胺盐滴入此甲苯溶液中，搅拌10分钟后加入浓度为21.61％的甲醇钠的甲醇溶液1.24mL(4.31mmol)。室温下继续搅拌9小时后，减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒1.66g，产率90.7％。

(3)甲醇钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备三

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的甲苯中，在室温下将其与1制备好的亚胺盐和浓度为21.61％的甲醇钠的甲醇溶液1.24mL(4.31mmol)混合。室温下继续搅拌9小时后，减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒1.32g，产率为72.1％。

(4)甲醇钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备四

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的甲苯中，室温下将1制备好的亚胺盐滴入此甲苯溶液中，搅拌10分钟后加入浓度为21.61％的甲醇钠的甲醇溶液1.24mL(4.31mmol)。40℃下搅拌7.5小时，减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒1.21g，产率为66.1％。

(5)甲醇钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备五

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的甲苯中，室温下将1制备好的亚胺盐滴入此甲苯溶液中，搅拌10分钟后加入浓度为21.61％的甲醇钠的甲醇溶液1.24mL(4.31mmol)。60℃下搅拌7.5小时，减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒1.34g，产率为73.2％。

(6)甲醇钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备六

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的甲苯中，取一半1制备好的亚胺盐于室温下滴入此甲苯溶液中，搅拌10分钟后加入浓度为21.61％的甲醇钠的甲醇溶液1.24mL(4.31mmol)。室温下继续搅拌9小时后，减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒1.12g，产率为61.2％。

(7)甲醇钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备七

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的乙酸乙酯中，室温下将1制备好的亚胺盐滴入乙酸乙酯溶液中，搅拌10分钟后加入浓度为21.61％的甲醇钠的甲醇溶液1.24mL(4.31mmol)。室温下继续搅拌9小时后，减压蒸出乙酸乙酯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒1.23g，产率67.2％。

(8)甲醇钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备八

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的二氯甲烷中，室温下将1制备好的亚胺盐滴入二氯甲烷溶液中，搅拌10分钟后加入浓度为21.61％的甲醇钠的甲醇溶液1.24mL(4.31mmol)。室温下继续搅拌9小时后，蒸出二氯甲烷，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒0.52g，产率28.4％。

(9)甲醇钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备九

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的三氯甲烷中，室温下将1制备好的亚胺盐滴入三氯甲烷溶液中，搅拌10分钟后加入浓度为21.61％的甲醇钠的甲醇溶液1.24mL(4.31mmol)。室温下继续搅拌9小时后，减压蒸出三氯甲烷，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒0.58g，产率31.7％。

(10)氢氧化钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的甲苯中，室温下将1制备好的亚胺盐滴入甲苯溶液中，搅拌10分钟后加入0.17g(4.25mmol)氢氧化钠。室温下继续搅拌9小时后，减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒0.56g，产率31.2％。

(11)碳酸钾存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的甲苯中，室温下将1制备好的亚胺盐滴入甲苯溶液中，搅拌10分钟后加入0.59g(4.28mmol)碳酸钾。室温下继续搅拌9小时后，减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒0.27g，产率14.8％。

(12)碳酸钠存在下N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备

取1.52g(5.71mmol)3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-6-氨基苯甲腈溶于20mL的甲苯中，室温下将1制备好的亚胺盐滴入甲苯溶液中，搅拌10分钟后加入0.46g(4.34mmol)碳酸钠。室温下继续搅拌9小时后，减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌20分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N’，N’-二甲基甲脒0.49g，产率26.8％。

3.埃罗替尼的制备

取1.92g(5.98mmol)N’-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒，0.72g(6.15mmol)3-氨基苯乙炔，8mL乙酸于50mL反应瓶，在125℃下反应1小时，冷却至室温。向混合物中加入20mL冰水，用氨水调节pH至10，搅拌1小时，抽滤，滤饼用水洗至中性。滤饼干燥后得到埃罗替尼2.15g，产率91.5％。产物用核磁共振进行表征，其数据为¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：3.35(s，6H)，3.77(m，4H)，4.10(s，1H)，4.3(m，4H)，7.21(s，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.81(dd，1H)，7.86(s，1H)，8.01(s，1H)，8.5(s，1H)，9.45(s，1H)。¹³CNMR(75MHz，DMSO-d₆)δ：58.82，58.87，68.55，68.91，70.55，70.62，80.95，83.98，103.77，108.72，109.42，122.22，123.02，125.22，126.81，129.34，140.29，147.48，148.64，153.24，154.19，156.61。

实施例2

1.亚胺盐的制备

反应式同实施例1

取0.31g(2.5mmol)硫酸二甲酯，0.19g(2.5mmol)N，N-二甲基甲酰胺于25mL的圆底烧瓶中，70℃下搅拌3小时，即生成亚胺盐。

2.N’-[2-氰基-3-碘苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备

(1)N’-(2-氰基-4-碘苯基)-N，N-二甲基甲脒的制备一

取0.12g(0.50mmol)2-氨基-5-碘苯甲腈溶于2mL的甲苯中，室温下将其滴入1制备好的亚胺盐(2.5mmol)中，搅拌10分钟后加入0.09g(1.74mmol)甲醇钠。室温下搅拌9小时，减压蒸出甲苯，向残留物中加入10mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌30分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，每次用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N’-(2-氰基-4-碘苯基)-N’，N’-二甲基甲脒0.13g，产率为86.9％。产物用核磁共振进行表征，其数据为¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.77(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，7.59(s，1H)，6.70(d，1H，J＝8.1Hz)，3.08(s，6H)。

(2)N’-(2-氰基-4-碘苯基)-N，N-二甲基甲脒的制备二

取0.12g(0.50mmol)2-氨基-5-碘苯甲腈和0.09g(1.74mmol)甲醇钠混于2mL的甲苯中，室温下将其滴入1制备好的0.40g(2mmol)亚胺盐中，室温下继续搅拌9小时。减压蒸出甲苯，向残留物中加入10mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，搅拌30分钟后用10mL二氯甲烷萃取。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，每次用10mL二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸纳干燥，蒸出二氯甲烷后得N’-(2-氰基-4-碘苯基)-N’，N’-二甲基甲脒0.10g，产率为66.9％。

3.拉帕替尼中间体4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯氨基]-6-碘喹唑啉的制备

取1.46g(5mmol)N’-(2-氰基-4-碘苯基)-N，N-二甲基甲脒，1.33g(5.30mmol)3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺，3mL乙酸于50mL反应瓶中，在130℃下搅拌1小时。冷却至室温，析出固体，抽滤。将滤饼悬浮于5mL水中，搅拌下用氨水调节pH至10，继续搅拌1小时，抽滤，滤饼用水洗至中性。滤饼干燥后得拉帕替尼中间体4-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯氨基]-6-碘喹唑啉2.51g，产率99.3％。产物用核磁共振进行表征，其数据为¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：5.26(s，2H)，7.15-7.22(m，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.44-7.51(m，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，8.03(d，J＝3.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.95(d，J＝1.8Hz，1H)，9.85(s，1H，NH)。

实施例3

1.亚胺盐的制备

反应式同实施例1

取1.55g(12.0mmol)硫酸二甲酯，0.89g(12.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺于25mL的圆底烧瓶中，70℃下搅拌3小时，即生成亚胺盐。

2.N’-[2-氰基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备

(1)N’-[2-氰基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备一

取0.60g(2.3mmol)5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-2-氨基苯甲腈溶于10.7mL的甲苯中，在冰浴下将1制备好的亚胺盐(12.0mmol)滴入到反应体系中，用时20min。撤去冰浴，在搅拌下将29％的甲醇钠/甲醇溶液(甲醇钠0.65g，甲醇1.59g)加入，用时10min。室温下搅拌，TLC跟踪8小时后反应完全。减压蒸出甲苯，向残留物中加入10mL水，用浓HCl调pH至3，每次用10mL二氯甲烷萃取萃取3次。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，每次用10mL二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸纳干燥，浓缩后得固体0.52g，产率71.2％。产物用核磁共振进行表征，其数据为¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.26(m，2H)，3.08(s，6H)，3.76(t，J＝6.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H)，6.49(s，1H)，6.98(s，1H)；7.58(s，1H)。

(2)N’-[2-氰基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备二

取甲醇钠0.16g(3.0mmol)，甲醇0.39g，5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-2-氨基苯甲腈0.72g(3.0mmol)溶于10mL的甲苯中。在冰浴下将1制备好的亚胺盐(12.0mmol)滴入其中，加完后撤去冰浴，室温下搅拌，TLC监测，8小时反应完全。减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，每次用10mL二氯甲烷萃取三次。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，每次用二氯甲烷10mL萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂后得白色固体0.69g，产率78.1％。

3.吉非替尼中间体4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的制备

取2制备的N’-[2-氰基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基甲脒1.48g(5mmol)，3-氯-4-氟苯胺0.80g(5.5mmol)，3mL乙酸于25mL三颈瓶中，加热至135℃下反应，TLC跟踪至原料消耗完全。反应结束后体系冷到室温，抽滤，滤饼用少量乙酸洗涤。再将滤饼悬浮于5mL水中，搅拌下用氨水调pH至9，再搅拌30min后抽滤，水洗滤饼至中性，滤饼干燥得目标产物1.77g，收率89.1％。产物用波谱学方法进行表征，其数据为IR v_max(KBr)cm^-1：3435，3044，2955，1621，1601，1577，1500，1429，1394，1229，930，850；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：2.31(m，2H)，3.87(t，J＝6.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，4.28(t，J＝5.7Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.84(s，1H)，8.11(m，1H)，8.51(s，1H)，9.57(s，1H)；¹³CNMR(75MHz，DMSO-d₆)δ：32.17，42.51，56.40，66.10，103.32，107.80，109.20，116.83，117.11，122.73，122.82，124.01，137.22，147.47，148.55，153.15，154.98，156.55。

实施例4

1.亚胺盐的制备

同实施例3中1。

2.N’-[2-氰基-4-(3-吗啉基丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基甲脒的制备

取甲醇钠0.14g(2.54mmol)，甲醇0.33g(3.0mmol)，5-(3-吗啉基丙氧基)-4-甲氧基-2-氨基苯甲腈0.74g(2.54mmol)溶于9mL的甲苯中，在冰浴下将1制备好的亚胺盐2.03g(7.62mmol)35min滴入。加完后撤去冰浴，室温下搅拌23小时。减压蒸出甲苯，向残留物中加入20mL水，用2M的硫酸水溶液调pH至3，每次用10mL二氯甲烷萃取三次。水相用20％氢氧化钠水溶液调节pH至10，每次用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂后得白色固体0.73g，产率81.8％。产物用核磁共振进行表征，其数据为¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.86(m，2H)，2.33(m，6H)，2.93(s，6H)，3.58(bs，4H)，3.74(s，3H)，3.90(t，J＝5.9Hz，2H)，6.35(s，1H)，6.85(s，1H)；7.48(s，1H)。

3.吉非替尼的制备

取N’-[2-氰基-4-(3-吗啉基丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基甲脒1.73g(5mmol)，3-氯-4-氟苯胺0.80g(5.5mmol)，0.5mL乙酸和2.5mL二甲苯于25mL三颈瓶中，加热至135℃下反应，TLC跟踪至原料消耗完全。反应结束后体系冷到室温，抽滤，滤饼用少量二甲苯洗涤。再将滤饼悬浮于5mL水中，搅拌下用氨水调pH至9，再搅拌30min后抽滤，水洗滤饼至中性，滤饼干燥得目标产物1.59g，收率71.1％。产物用波谱学方法进行表征，其数据为IR v_max(KBr)cm^-1：3399，3302，3096，2941，1624，1529，1501，1430，1399，1218，1139，856，789；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：2.28(m，2H)，2.40-2.53(m，6H)，3.75(br s，4H)，3.96(s，3H)，4.29(t，J＝5.7Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.44(t，J＝9.1Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.10(s，1H)，8.20(m，1H)，8.54(s，1H)，9.94(s，1H)；¹³CNMR(75MHz，DMSO-d₆)δ：23.66，51.90，54.41，56.46，64.04，67.32，104.27，107.32，109.19，116.77，117.07，122.93，123.03，124.11，137.22，147.31，148.39，152.95，155.10，156.78。

Claims (4)

1.一种结构为式1的N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的制备方法，

式1中的R¹、R²可以为氢、卤素、烷基、烷氧基、取代烷氧基；R¹和R²可以相同或不相同；

其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与硫酸二甲酯于40℃～90℃下反应生成亚胺盐；

(2)在碱的存在下，亚胺盐与结构为式2所示的邻氨基芳基甲腈在有机溶剂中于0℃～60℃下反应生成结构为式1的N’-芳基-N，N-二甲基甲脒，

。

2.权利要求1 N’-芳基-N，N-二甲基甲脒制备方法在抗肿瘤药物埃罗替尼(erlotinib，式3)、拉帕替尼(lapatinib，式4)和吉非替尼(gefitinib，式5)或其中间体合成中的用途，

。

3.权利要求1中步骤(2)所述的碱可以是NaOCH₃、KOCH₃、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃。

4.权利要求1中步骤(2)所述的有机溶剂可以是甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷。