CN107089984A - 一种替卡格雷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替卡格雷的合成方法,包括如下步骤(1)、在溶有2‑氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱,三者摩尔比为1:1.0‑1.5:2‑2.3,25‑100℃,氮气保护下反应5‑72h,得化合物2;(2)、于‑2℃-2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷,在25℃‑50℃下搅拌2‑72小时,得到化合物3;(3)、化合物3中加入有机碱和氯化试剂,加热至20‑75℃,反应3‑8小时生成化合物4;(4)、合成替卡格雷:将化合物4(4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶)通过取代,合环,取代,水解反应,得到化合物替卡格雷,操作步骤大为缩短,且大幅度提高产率。本发明操作简单,反应产率较高。

Description

一种替卡格雷的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域,更具体涉及替卡格雷的合成方法。
背景技术
替卡格雷(Brilique,ticagrelor)是阿斯利康公司研发的一种具有可逆结合,直接起效,口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用。其结构式为:
2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶是合成替卡格雷的重要中间体,通过改进2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成方法,进而提高合成替卡格雷的效率是人们追求的目标。
目前合成替卡格雷路线大体可以分为三类:一类是通过丙二酸二乙酯为原料,经过合环,丙基化,硝化,氯化,还原反应得到该中间体。该路线设计最大的亮点在于起始原料便宜,大大降低了合成成本,但反应步骤较长,总收率为20%多;第二类合成路线为以2-乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料,通过合环,丙基化,脱保护得到产物,氯化等步骤得到产物,但是总产率仍然不高,且反应步骤较多。第三种方法是将丙二酸二乙酯进行卤化反应,再经过合环,丙基化,氯化,硝化,还原等步骤,但是步骤太长,不利于大规模生产。
所以寻找反应路线短,且产物转化率高的合成过程,更加适合以后大规模工业生产成了人们追求的目标。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种替卡格雷的合成方法,主要改进其中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成方法。合成方法易行,操作简便,以2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料,通过合环,溴代,氯化等条件下合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶,本发明通过合环,溴代和氯化三步完成对4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成,大大缩短了时间,且三步总转化率达到68%。在此基础上完成了替卡格雷的反应,该反应路线如下:
为了实现上述的反应,本发明采用以下技术措施:
一种替卡格雷的合成方法,包括如下步骤:
(1)、合成化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠):在溶有2-氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱,2-氨基丙二酸二乙酯、硫脲与碱的摩尔比为1:(1.0-1.5):(2-2.3),温度控制在25℃-100℃,氮气保护下条件下反应5-72小时,停止反应后过滤、洗涤,得化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠);
所述的碱为甲醇钠,乙醇钠,氢化钠,胺基钠中的一种;
所述的温度优选为68℃-72℃,反应时间为优选为7-10小时;所述的溶有2-氨基丙酸二乙酯盐酸盐的溶液中使用的溶剂为甲醇,乙醇,异丙醇,乙腈,DMF(N,N-二甲基甲酰胺),NMP(N-甲基吡咯烷酮),1,2-二氯乙烷其中的任意一种,优先选择甲醇;
(2)、合成化合物3(5-氨基-4,6-二羟基-2-丙巯基嘧啶):于-2℃-2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷,其中化合物2与溴代丙烷的摩尔比为1:4-8,在25℃-50℃下搅拌2-72小时,TLC检测,反应完毕后,通过酸化,洗涤,得到化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶);
所述的化合物2溶液中所用溶剂为水,甲醇,乙醇,异丙醇,乙腈,乙酸乙酯,二氯甲烷,氯仿,四氢呋喃,DMF,DMSO(二甲基亚砜),NMP其中的一种或二至十二种溶剂的任意混合物,优先选择水;
(3)、合成化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶):化合物3中加入有机碱和氯化试剂,其中化合物3、有机碱与氯化试剂的用量比为10mmol:2-5mL:10-30mmol,加热至20℃-75℃,反应3-8小时生成化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶);
所述的氯化试剂为三氯氧磷,五氯化磷,氯化亚砜其中的一种,优先选择三氯氧磷;所用有机碱为二异丙基乙基胺,三乙胺,三甲胺,N,N-二甲基苯胺其中的一种,优先选择二异丙基乙基胺。
(4)、合成替卡格雷:将化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)通过取代,合环,取代,水解反应,得到化合物替卡格雷;
化合物4在碱性条件下通过取代反应得到化合物5,然后亚硝酸钠作用下通过合环生成的化合物6,接着在碱的作用下通过取代反应生成化合物7,最后在酸水解作用下生成替卡格雷(化合物1)。
本发明与现有技术相比,具有以下优点和效果:
本发明以2-氨基丙二酸二乙酯和硫脲为起始原料,经过环合、取代,氯化三步反应得到中间产物4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶,操作步骤大为缩短,且大幅度提高产率。
本发明所需试剂及仪器设备价廉易得,制备成本较低,在具体的工业化实施中更具有可行性。
附图说明
图1为实施例1中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的质谱图。
从质谱图中可以确定,238.18为4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的[M+1]+峰,从而确定给化合物为4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶。
图2为一种替卡格雷的质谱。
从质谱图中可以确定,523.32为提卡格雷的[M+1]+峰,从而确定给化合物为替卡格雷。
图3为一种替卡格雷的氢谱。
从氢谱中进一步证明了,该化合物为替卡格雷。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1:
一种替卡格雷的合成方法,包括如下步骤:
(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备:
在250ml的三口瓶中加入100ml无水甲醇,小心的加入7.11g(89.89mmol)乙醇钠,待完全溶解于甲醇后,加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲3.42g(44.94mmol),在氮气保护下控制温度为100℃,反应5小时,TLC检测,待反应完全后,静止沉降,在0℃过滤,用甲醇洗涤,得黄色产物化合物2。
(2)化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备:
在100ml的小烧瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2,温度降至0℃,加入25mL的甲醇和5mL的水,然后再滴加9.84g(80mmol)溴代丙烷,,升温至50℃,搅拌2小时,TLC检测,反应完全后,用盐酸调制pH=3,过滤,洗涤,烘干,得3.2g白色固体化合物3,产率80%。
化合物3核磁共振检测结果如下:1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):3.10(t,3H),1.65(m,2H),0.95(t,3H).
(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备:
将2.01g(10mmol)的化合物3加入100mL的烧瓶中,加入二异丙基乙基胺2.0mL,三氯氧磷10mmol,慢慢升温至75℃,持续反应4小时,冷却至室温,在反应体系中加入20mL的冷水(冰水混合物),用氨水调和中性,用乙酸乙酯萃取,旋蒸干燥得化合物4黄色液体2.22g,产率为93%。
化合物4核磁共振检测结果如下:1H NMR(CDCl3-d6,400MHz,ppm);4.23(s,2H),3.06(t,2H),1.75(m,2H),1.03(t,3H);ESI-MSm/z:238.18{[M+H]+}
(4)替卡格雷的制备:
在反应瓶中加入4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶1g(4mmol)、NH2-R11.54g(4mmol)及三乙胺1.7g(16mmol),搅拌下于100℃反应12h后,降至常温加水30mL,分别用乙酸乙酯、饱和食盐水各洗涤3次,旋蒸除溶剂得化合物5粉色粉;在0.42g(1mmol)化合物5中加入10mL冰醋酸和0.14g(2mmol)亚硝酸钠100℃回流3小时,冷却至常温,加入氨水调至中性,用乙酸乙酯萃取,旋蒸干燥得到化合物6;在0.45g(1mmol)化合物6中加入30mL甲苯、0.58g(5mmol)碳酸钾和0.17g(1mmol)NH2-R2110℃回流2小时,冷却至常温,过滤,取滤液旋蒸干燥得到化合物7;化合物7在盐酸中100℃回流2小时,得到化合物替卡格雷。
1H NMR(CDCl3-d6,400MHz,ppm);δ:0.92(t,3H),1.34(m,1H),1.43(m,1H),1.60(m,2H),2.10(m,1H),2.42(m,1H),2.91(m,3H),3.14(m,2H),3.47(s,1H),3.70(d,2H),3.76(s,2H),4.02(d,1H),4.32(s,1H),4.79(s,1H),5.02(d,1H),5.73(d,1H),6.98(d,1H),7.09(m,2H),7.23(m,1H);ESI-MSm/z:523.32{[M+H]+}。
实施例2:
一种替卡格雷的合成方法,包括如下步骤:
(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备:
在250ml的三口瓶中加入100ml乙腈,小心的加入2.16g(89.89mmol)氢化钠,待完全溶解于乙醇后,加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲3.93g(51.68mmol),在氮气保护下25℃反应72小时,TLC检测,待反应完全后,静止沉降,在0℃过滤,用甲醇洗涤,得黄色产物化合物2。
(2)化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备:
在100ml的小烧瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2,温度降至-2℃,加入25mL的乙醇和5mL的N,N-二甲基甲酰胺,然后再滴加19.68g(160mmol)溴代丙烷,升温至25℃,搅拌72小时,TLC检测,反应完全后,用盐酸调制pH=3,过滤,洗涤,烘干,得3.2g白色固体化合物3,产率78%。
(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备:
将2.01g(10mmol)的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶加入100mL的烧瓶中,加入三乙胺2.0mL,氯化亚砜30mmol,慢慢升温至45℃,持续反应7小时,冷却至室温,在反应体系中加入20mL的冷水(冰水混合物),用氨水调和中性,用乙酸乙酯萃取,旋蒸干燥得化合物4黄色液体2.07g,产率为87%。
步骤(4)同实施例1。
实施例3:
一种替卡格雷的合成方法,包括如下步骤:
(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备:
在250ml的三口瓶中加入100ml无水异丙醇,小心的加入3.51g(89.89mmol)胺基钠,待完全溶解于异丙醇后,加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲5.12g(67.41mmol),在氮气保护下68℃反应10小时,TLC检测,待反应完全后,静止沉降,在0℃过滤,用甲醇洗涤,得黄色产物化合物2。
(2)化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备:
在100ml的小烧瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2,温度降至0℃,加入20mL的甲醇,5mL的N,N-二甲基甲酰胺,5ml水,然后再滴加12.3g(100mmol)溴代丙烷,升温至50℃,搅拌4小时,TLC检测,反应完全后,用盐酸调制pH=3,过滤,洗涤,烘干,得2.46g白色固体化合物3,产率60%。
(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备:
将2.01g(10mmol)的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶加入100mL的烧瓶中,加入N,N-二甲基苯胺2.0mL,3.3g(10mmol)五氯化磷,20℃反应3小时,冷却至室温,在反应体系中加入20mL的冷水(冰水混合物),用氨水调和中性,用乙酸乙酯萃取,旋蒸干燥得化合物4黄色液体1.24g,产率为57%。
步骤(4)同实施例1。
实施例4:
一种替卡格雷的合成方法,包括如下步骤:
(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备:
在3000ml三口瓶中加入的中加入1000ml1,2-二氯乙烷,小心地加入598.8g(8.8mol)乙醇钠,待完全溶解后,加入2-氨基丙二酸二乙酯700g(4mol)和硫脲305g(4mol),在氮气保护下72℃反应反应7小时,TLC检测,待反应完全后,静止沉降,在0℃过滤,用甲醇洗涤,得黄色产物化合物2。
(2)化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备:
在1000ml的小烧瓶中加入181g(1mol)的化合物2,温度降至2℃加入1000mL的氯仿和250mL的四氢呋喃,小心地滴加492g(4mol)的溴代丙烷,慢慢升温至40℃,搅拌15小时,TLC检测,反应完全后,用盐酸调制pH=3,过滤,洗涤,烘干,得133.6g白色固体化合物3,产率70%。
(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备:
将100.5g(0.5mol)的2-丙硫基-4,6-二羟基嘧啶加入3000mL的烧瓶中,加入二异丙基乙基胺250mL,三氯氧磷1.5mol,慢慢升温至75℃,持续反应4小时,冷却至0℃,在反应体系中加入1000mL的冷水(冰水混合物),小心的用氨水调和至pH为7,用乙酸乙酯萃取,旋蒸干燥得到化合物4黄色液体106.7g,产率为45%。
步骤(4)同实施例1。

Claims (6)

1.一种替卡格雷的合成方法,包括如下步骤:
(1)、合成化合物2:在溶有2-氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱,2-氨基丙二酸二乙酯、硫脲与碱的摩尔比为1:1.0-1.5:2-2.3,温度控制在25℃-100℃,氮气保护下条件下反应5-72小时,停止反应后过滤、洗涤,得化合物2;
所述的碱为甲醇钠,乙醇钠,氢化钠,胺基钠中的一种;
(2)、合成化合物3:于-2℃-2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷,其中化合物2与溴代丙烷的摩尔比为1:4-8,在25℃-50℃下搅拌2-72小时,反应完毕后,通过酸化,洗涤,得到化合物3;
(3)、合成化合物4:化合物3中加入有机碱和氯化试剂,其中化合物3、有机碱与氯化试剂的用量比为10mmol:2-5mL:10-30mmol,加热至20℃-75℃,反应3-8小时生成化合物4,即4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶;
所述的氯化试剂为三氯氧磷,五氯化磷,氯化亚砜其中的一种;
所述的有机碱为二异丙基乙基胺,三乙胺,三甲胺,N,N-二甲基苯胺其中的一种;
(4)、合成替卡格雷:化合物4在碱性条件下通过取代反应得到化合物5,然后亚硝酸钠作用下通过合环生成的化合物6,接着在碱的作用下通过取代反应生成化合物7,最后在酸水解作用下生成化合物1,即替卡格雷。
2.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述的温度为68-72℃,反应时间为为7-10小时。
3.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述的溶有2-氨基丙酸二乙酯盐酸盐的溶液中使用的溶剂为甲醇,乙醇,异丙醇,乙腈,DMF,NMP,1,2-二氯乙烷其中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法,其特征在于:步骤(2)中所述的化合物2溶液中所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、DMF、DMSO及NMP其中的一种或二至十二种溶剂的任意混合物。
5.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法,其特征在于:步骤(3)中所述的氯化试剂为三氯氧磷。
6.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法,其特征在于:步骤(3)中所述的有机碱为二异丙基乙基胺。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107814772A (zh) * 2017-11-24 2018-03-20 常州沃腾化工科技有限公司 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法
CN110684019A (zh) * 2019-10-29 2020-01-14 株洲千金药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法
CN111205232A (zh) * 2020-02-26 2020-05-29 浙江天宇药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CN113024471A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海泓博智源医药股份有限公司 一种4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN104003943A (zh) * 2014-05-06 2014-08-27 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN104003943A (zh) * 2014-05-06 2014-08-27 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAO ZHANG等: "Synthesis and biological evaluation of ticagrelor derivatives as novel antiplatelet agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
RAM, SIYA等: "Synthesis of potential antifilarial agents. 2. Methyl 2-substituted purine 8-carbamates and related compounds", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *
XIAOKUN ZHOU等: "A Versatile Approach for the Synthesis of Thiobarbiturate Analogues", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *
张燕梅等: "替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成", 《化学试剂》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107814772A (zh) * 2017-11-24 2018-03-20 常州沃腾化工科技有限公司 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法
CN110684019A (zh) * 2019-10-29 2020-01-14 株洲千金药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法
CN110684019B (zh) * 2019-10-29 2020-08-18 株洲千金药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法
CN113024471A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海泓博智源医药股份有限公司 一种4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成方法
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