CN107089984A - 一种替卡格雷的合成方法 - Google Patents

一种替卡格雷的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107089984A
CN107089984A CN201710232680.3A CN201710232680A CN107089984A CN 107089984 A CN107089984 A CN 107089984A CN 201710232680 A CN201710232680 A CN 201710232680A CN 107089984 A CN107089984 A CN 107089984A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ticagrelor
synthetic method
reaction
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710232680.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107089984B (zh
Inventor
毛学荣
杨成雄
罗磊
白军英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jingchu University of Technology
Jingmen Pharmaceutical Industry Technology Research Institute
Original Assignee
Jingchu University of Technology
Jingmen Pharmaceutical Industry Technology Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jingchu University of Technology, Jingmen Pharmaceutical Industry Technology Research Institute filed Critical Jingchu University of Technology
Priority to CN201710232680.3A priority Critical patent/CN107089984B/zh
Publication of CN107089984A publication Critical patent/CN107089984A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107089984B publication Critical patent/CN107089984B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤（1）、在溶有2‑氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱，三者摩尔比为1：1.0‑1.5：2‑2.3，25‑100℃，氮气保护下反应5‑72h，得化合物2；（2）、于‑2℃－2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷，在25℃‑50℃下搅拌2‑72小时，得到化合物3；（3）、化合物3中加入有机碱和氯化试剂，加热至20‑75℃，反应3‑8小时生成化合物4；（4）、合成替卡格雷：将化合物4（4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶）通过取代，合环，取代，水解反应，得到化合物替卡格雷，操作步骤大为缩短，且大幅度提高产率。本发明操作简单，反应产率较高。

Description

一种替卡格雷的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，更具体涉及替卡格雷的合成方法。
背景技术
替卡格雷(Brilique,ticagrelor)是阿斯利康公司研发的一种具有可逆结合，直接起效，口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用。其结构式为：
2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶是合成替卡格雷的重要中间体，通过改进2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶的合成方法，进而提高合成替卡格雷的效率是人们追求的目标。
目前合成替卡格雷路线大体可以分为三类：一类是通过丙二酸二乙酯为原料，经过合环，丙基化，硝化，氯化，还原反应得到该中间体。该路线设计最大的亮点在于起始原料便宜，大大降低了合成成本，但反应步骤较长，总收率为20％多；第二类合成路线为以2-乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，通过合环，丙基化，脱保护得到产物，氯化等步骤得到产物，但是总产率仍然不高，且反应步骤较多。第三种方法是将丙二酸二乙酯进行卤化反应，再经过合环，丙基化，氯化，硝化，还原等步骤，但是步骤太长，不利于大规模生产。
所以寻找反应路线短，且产物转化率高的合成过程，更加适合以后大规模工业生产成了人们追求的目标。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种替卡格雷的合成方法，主要改进其中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成方法。合成方法易行，操作简便，以2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料，通过合环，溴代，氯化等条件下合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，本发明通过合环，溴代和氯化三步完成对4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成，大大缩短了时间，且三步总转化率达到68％。在此基础上完成了替卡格雷的反应，该反应路线如下：
为了实现上述的反应，本发明采用以下技术措施：
一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：
(1)、合成化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)：在溶有2-氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱，2-氨基丙二酸二乙酯、硫脲与碱的摩尔比为1：(1.0-1.5)：(2-2.3)，温度控制在25℃-100℃，氮气保护下条件下反应5-72小时，停止反应后过滤、洗涤，得化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)；
所述的碱为甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，胺基钠中的一种；
所述的温度优选为68℃-72℃，反应时间为优选为7-10小时；所述的溶有2-氨基丙酸二乙酯盐酸盐的溶液中使用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，1，2-二氯乙烷其中的任意一种，优先选择甲醇；
(2)、合成化合物3(5-氨基-4,6-二羟基-2-丙巯基嘧啶):于-2℃－2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷，其中化合物2与溴代丙烷的摩尔比为1：4-8，在25℃-50℃下搅拌2-72小时，TLC检测，反应完毕后，通过酸化，洗涤，得到化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)；
所述的化合物2溶液中所用溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，DMF，DMSO(二甲基亚砜)，NMP其中的一种或二至十二种溶剂的任意混合物，优先选择水；
(3)、合成化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)：化合物3中加入有机碱和氯化试剂，其中化合物3、有机碱与氯化试剂的用量比为10mmol：2-5mL：10-30mmol，加热至20℃-75℃，反应3-8小时生成化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)；
所述的氯化试剂为三氯氧磷，五氯化磷，氯化亚砜其中的一种，优先选择三氯氧磷；所用有机碱为二异丙基乙基胺，三乙胺，三甲胺，N，N-二甲基苯胺其中的一种，优先选择二异丙基乙基胺。
(4)、合成替卡格雷：将化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)通过取代，合环，取代，水解反应，得到化合物替卡格雷；
化合物4在碱性条件下通过取代反应得到化合物5，然后亚硝酸钠作用下通过合环生成的化合物6，接着在碱的作用下通过取代反应生成化合物7，最后在酸水解作用下生成替卡格雷(化合物1)。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
本发明以2-氨基丙二酸二乙酯和硫脲为起始原料，经过环合、取代，氯化三步反应得到中间产物4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，操作步骤大为缩短，且大幅度提高产率。
本发明所需试剂及仪器设备价廉易得，制备成本较低，在具体的工业化实施中更具有可行性。
附图说明
图1为实施例1中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的质谱图。
从质谱图中可以确定，238.18为4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的[M+1]+峰，从而确定给化合物为4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶。
图2为一种替卡格雷的质谱。
从质谱图中可以确定，523.32为提卡格雷的[M+1]+峰，从而确定给化合物为替卡格雷。
图3为一种替卡格雷的氢谱。
从氢谱中进一步证明了，该化合物为替卡格雷。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备：
在250ml的三口瓶中加入100ml无水甲醇，小心的加入7.11g(89.89mmol)乙醇钠，待完全溶解于甲醇后，加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲3.42g(44.94mmol)，在氮气保护下控制温度为100℃，反应5小时，TLC检测，待反应完全后，静止沉降，在0℃过滤，用甲醇洗涤，得黄色产物化合物2。
(2)化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备：
在100ml的小烧瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2，温度降至0℃，加入25mL的甲醇和5mL的水，然后再滴加9.84g(80mmol)溴代丙烷，，升温至50℃，搅拌2小时，TLC检测，反应完全后，用盐酸调制pH＝3，过滤，洗涤，烘干，得3.2g白色固体化合物3，产率80％。
化合物3核磁共振检测结果如下：1H NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：3.10(t,3H),1.65(m,2H),0.95(t,3H).
(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备：
将2.01g(10mmol)的化合物3加入100mL的烧瓶中，加入二异丙基乙基胺2.0mL，三氯氧磷10mmol，慢慢升温至75℃，持续反应4小时，冷却至室温，在反应体系中加入20mL的冷水(冰水混合物)，用氨水调和中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得化合物4黄色液体2.22g，产率为93％。
化合物4核磁共振检测结果如下：1H NMR(CDCl3-d6，400MHz，ppm)；4.23(s，2H)，3.06(t，2H)，1.75(m，2H)，1.03(t，3H)；ESI-MSm/z:238.18{[M+H]+}
(4)替卡格雷的制备：
在反应瓶中加入4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶1g(4mmol)、NH2-R11.54g(4mmol)及三乙胺1.7g(16mmol)，搅拌下于100℃反应12h后，降至常温加水30mL，分别用乙酸乙酯、饱和食盐水各洗涤3次，旋蒸除溶剂得化合物5粉色粉；在0.42g(1mmol)化合物5中加入10mL冰醋酸和0.14g(2mmol)亚硝酸钠100℃回流3小时，冷却至常温，加入氨水调至中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得到化合物6；在0.45g(1mmol)化合物6中加入30mL甲苯、0.58g(5mmol)碳酸钾和0.17g(1mmol)NH2-R2110℃回流2小时，冷却至常温，过滤，取滤液旋蒸干燥得到化合物7；化合物7在盐酸中100℃回流2小时，得到化合物替卡格雷。
1H NMR(CDCl3-d6，400MHz，ppm)；δ:0.92(t，3H)，1.34(m，1H)，1.43(m，1H)，1.60(m，2H)，2.10(m，1H)，2.42(m,1H),2.91(m，3H)，3.14(m，2H)，3.47(s，1H)，3.70(d，2H),3.76(s，2H)，4.02(d，1H)，4.32(s，1H)，4.79(s,1H),5.02(d，1H)，5.73(d，1H)，6.98(d，1H)，7.09(m,2H),7.23(m，1H)；ESI-MSm/z:523.32{[M+H]+}。
实施例2：
一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备：
在250ml的三口瓶中加入100ml乙腈，小心的加入2.16g(89.89mmol)氢化钠，待完全溶解于乙醇后，加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲3.93g(51.68mmol)，在氮气保护下25℃反应72小时，TLC检测，待反应完全后，静止沉降，在0℃过滤，用甲醇洗涤，得黄色产物化合物2。
(2)化合物3(5-氨基4，6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备：
在100ml的小烧瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2，温度降至-2℃，加入25mL的乙醇和5mL的N，N-二甲基甲酰胺，然后再滴加19.68g(160mmol)溴代丙烷，升温至25℃，搅拌72小时，TLC检测，反应完全后，用盐酸调制pH＝3,过滤，洗涤，烘干，得3.2g白色固体化合物3，产率78％。
(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备：
将2.01g(10mmol)的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶加入100mL的烧瓶中，加入三乙胺2.0mL，氯化亚砜30mmol，慢慢升温至45℃，持续反应7小时，冷却至室温，在反应体系中加入20mL的冷水(冰水混合物)，用氨水调和中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得化合物4黄色液体2.07g，产率为87％。
步骤(4)同实施例1。
实施例3：
一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备：
在250ml的三口瓶中加入100ml无水异丙醇，小心的加入3.51g(89.89mmol)胺基钠，待完全溶解于异丙醇后，加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲5.12g(67.41mmol)，在氮气保护下68℃反应10小时，TLC检测，待反应完全后，静止沉降，在0℃过滤，用甲醇洗涤，得黄色产物化合物2。
(2)化合物3(5-氨基4，6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备：
在100ml的小烧瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2，温度降至0℃，加入20mL的甲醇，5mL的N，N-二甲基甲酰胺，5ml水，然后再滴加12.3g(100mmol)溴代丙烷，升温至50℃，搅拌4小时，TLC检测，反应完全后，用盐酸调制pH＝3,过滤，洗涤，烘干，得2.46g白色固体化合物3，产率60％。
(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备：
将2.01g(10mmol)的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶加入100mL的烧瓶中，加入N，N-二甲基苯胺2.0mL，3.3g(10mmol)五氯化磷，20℃反应3小时，冷却至室温，在反应体系中加入20mL的冷水(冰水混合物)，用氨水调和中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得化合物4黄色液体1.24g，产率为57％。
步骤(4)同实施例1。
实施例4：
一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备：
在3000ml三口瓶中加入的中加入1000ml1,2-二氯乙烷，小心地加入598.8g(8.8mol)乙醇钠，待完全溶解后，加入2-氨基丙二酸二乙酯700g(4mol)和硫脲305g(4mol)，在氮气保护下72℃反应反应7小时，TLC检测，待反应完全后，静止沉降，在0℃过滤，用甲醇洗涤，得黄色产物化合物2。
(2)化合物3(5-氨基4，6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备：
在1000ml的小烧瓶中加入181g(1mol)的化合物2，温度降至2℃加入1000mL的氯仿和250mL的四氢呋喃，小心地滴加492g(4mol)的溴代丙烷，慢慢升温至40℃，搅拌15小时，TLC检测，反应完全后，用盐酸调制pH＝3,过滤，洗涤，烘干，得133.6g白色固体化合物3，产率70％。
(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备：
将100.5g(0.5mol)的2-丙硫基-4，6-二羟基嘧啶加入3000mL的烧瓶中，加入二异丙基乙基胺250mL，三氯氧磷1.5mol，慢慢升温至75℃，持续反应4小时，冷却至0℃，在反应体系中加入1000mL的冷水(冰水混合物)，小心的用氨水调和至pH为7，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得到化合物4黄色液体106.7g，产率为45％。
步骤(4)同实施例1。

Claims (6)

1.一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：
(1)、合成化合物2：在溶有2-氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱，2-氨基丙二酸二乙酯、硫脲与碱的摩尔比为1：1.0-1.5：2-2.3，温度控制在25℃-100℃，氮气保护下条件下反应5-72小时，停止反应后过滤、洗涤，得化合物2；
所述的碱为甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，胺基钠中的一种；
(2)、合成化合物3：于-2℃－2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷，其中化合物2与溴代丙烷的摩尔比为1：4-8，在25℃-50℃下搅拌2-72小时，反应完毕后，通过酸化，洗涤，得到化合物3；
(3)、合成化合物4：化合物3中加入有机碱和氯化试剂，其中化合物3、有机碱与氯化试剂的用量比为10mmol：2-5mL：10-30mmol，加热至20℃-75℃，反应3-8小时生成化合物4，即4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶；
所述的氯化试剂为三氯氧磷，五氯化磷，氯化亚砜其中的一种；
所述的有机碱为二异丙基乙基胺，三乙胺，三甲胺，N，N-二甲基苯胺其中的一种；
(4)、合成替卡格雷：化合物4在碱性条件下通过取代反应得到化合物5，然后亚硝酸钠作用下通过合环生成的化合物6，接着在碱的作用下通过取代反应生成化合物7，最后在酸水解作用下生成化合物1，即替卡格雷。
2.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的温度为68-72℃，反应时间为为7-10小时。
3.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶有2-氨基丙酸二乙酯盐酸盐的溶液中使用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，DMF，NMP，1,2-二氯乙烷其中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的化合物2溶液中所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、DMF、DMSO及NMP其中的一种或二至十二种溶剂的任意混合物。
5.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的氯化试剂为三氯氧磷。
6.根据权利要求1所述的一种替卡格雷的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的有机碱为二异丙基乙基胺。
CN201710232680.3A 2017-04-11 2017-04-11 一种替卡格雷的合成方法 Active CN107089984B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710232680.3A CN107089984B (zh) 2017-04-11 2017-04-11 一种替卡格雷的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710232680.3A CN107089984B (zh) 2017-04-11 2017-04-11 一种替卡格雷的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107089984A true CN107089984A (zh) 2017-08-25
CN107089984B CN107089984B (zh) 2020-06-09

Family

ID=59636844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710232680.3A Active CN107089984B (zh) 2017-04-11 2017-04-11 一种替卡格雷的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107089984B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107814772A (zh) * 2017-11-24 2018-03-20 常州沃腾化工科技有限公司 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法
CN110684019A (zh) * 2019-10-29 2020-01-14 株洲千金药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法
CN111205232A (zh) * 2020-02-26 2020-05-29 浙江天宇药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CN113024471A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海泓博智源医药股份有限公司 一种4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN104003943A (zh) * 2014-05-06 2014-08-27 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN104003943A (zh) * 2014-05-06 2014-08-27 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAO ZHANG等: "Synthesis and biological evaluation of ticagrelor derivatives as novel antiplatelet agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
RAM, SIYA等: "Synthesis of potential antifilarial agents. 2. Methyl 2-substituted purine 8-carbamates and related compounds", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *
XIAOKUN ZHOU等: "A Versatile Approach for the Synthesis of Thiobarbiturate Analogues", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *
张燕梅等: "替卡格雷中间体4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成", 《化学试剂》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107814772A (zh) * 2017-11-24 2018-03-20 常州沃腾化工科技有限公司 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法
CN110684019A (zh) * 2019-10-29 2020-01-14 株洲千金药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法
CN110684019B (zh) * 2019-10-29 2020-08-18 株洲千金药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体氧化物杂质的制备方法
CN113024471A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海泓博智源医药股份有限公司 一种4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成方法
CN111205232A (zh) * 2020-02-26 2020-05-29 浙江天宇药业股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107089984B (zh) 2020-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107089984A (zh) 一种替卡格雷的合成方法
CN104640844B (zh) 4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法
CN106279104B (zh) 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法
CN102796079B (zh) 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法
CN106831737A (zh) 维帕他韦及其衍生物的制备
CN109081810A (zh) 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1h-吡唑-5-腈的合成方法
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN108484508B (zh) 一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法
CN106946880A (zh) 一种制备瑞博西尼中间体的方法
CN106397516A (zh) 坎格雷洛中间体及其制备方法和应用
CN108794448A (zh) 一种曲格列汀及其盐的制备方法
CN106008372B (zh) 一种达克米替尼的制备方法及其关键中间体
CN103351346A (zh) 盐酸苯达莫司汀杂质hp1的制备方法
CN106045931B (zh) 一种5-苯基-1-（4-甲氧基苯基）-1h-四氮唑的制备方法
CN105481779B (zh) 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
CN101544613B (zh) 一种均三嗪衍生物及该衍生物的制备方法及该衍生物在对胸腺嘧啶识别中的应用
CN113943281B (zh) 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用
CN104610237B (zh) 一种替格瑞洛的制备方法及其中间体
CN103539702A (zh) N’-芳基-n，n-二甲基甲脒的制备新方法
CN105949107B (zh) 一种3-正丁胺基-n-苯基马来酰亚胺类化合物的制备方法
CN110172062B (zh) 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN105439951B (zh) 3，4－二氢异喹啉衍生物的制造中间体的制造方法
CN105111193A (zh) 一种拉帕替尼的制备方法
CN106146573A (zh) 益母草碱代谢物及其制备方法
WO2022127920A1 (zh) 5'-核苷前药的制备方法及中间体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant