CN107814772A - 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法，其特征为：将红棕色的4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯粗品和溶剂投入反应器中，氮气保护下室温搅拌，再加入洗涤溶液，搅拌后静置分层，取有机层减压浓缩得残余液，然后残余液经冷却、析晶和过滤，得湿品，湿品经减压干燥得类白色结晶性粉末，即为精制的4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯。本发明具有环境友好工艺简单及经济性高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗血小板药物中间体的精制方法，尤其涉及一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯的精制方法。
背景技术
4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯是阿斯利康研发的一种疗效显著的抗血小板药物替卡格雷的重要中间体。该化合物合成工艺专利WO2000034283A1。在合成过程中和存储过程中由于氨基的存在极易产生氧化杂质，而使产品外观呈橙红至棕黑色。如果产品不精制的话有色杂质就会带入下一步产物，而更不易除去，从而使最终产品不符合质量标准。因此一个环境友好，工艺简单，经济性高的精制工艺有很高的实用性。
发明内容
针对以上缺点，本发明的目的在于提供一种环境友好工艺简单及经济性高的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯的精制方法。
本发明的技术内容为，一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯的精制方法，其特征为：将红棕色的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯粗品和溶剂投入反应器中，氮气保护下室温搅拌，再加入洗涤溶液，然后搅拌2～12个小时，静置分层，取有机层减压浓缩得残余液，残余液与有机层的重量比为1：5～1：8，然后残余液经冷却、析晶和过滤，得湿品，湿品经减压干燥10～14个小时得类白色结晶性粉末，即为精制的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯；
其中溶剂为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚（30-60℃）；
溶剂的用量为4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯粗品重量的3～20倍量；
洗涤溶液中含有碳酸氢钠和焦亚硫酸钠，碳酸氢钠的质量浓度为0.5～2%，焦亚硫酸钠的的质量浓度为0.5～2%；
洗涤溶液的加入量为4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯粗品重量的1～3倍量；
有机层减压浓缩的温度为10～50℃，压力为-0.09～0.08MPa；
湿品减压干燥的温度为5～10℃，压力为-0.09～0.08MPa。
本发明对4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯粗品的精制单批收率为70～75%，母液套用后收率可达90～95%。
本发明与现有技术相比所具有的优点为：本发明对红棕色的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯粗品的脱色处理中效果显著，精制后的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯外观接近类白色，对后续产品的外观有极大的改善；同时该精制方法的收率较高，实施价值明显。
具体实施方式
实施例1、
在一1000ml四口烧瓶中投入红棕色的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯50g和环己烷450g，室温氮气保护下搅拌，再加入洗涤液100g搅拌2小时，洗涤溶液中含有碳酸氢钠和焦亚硫酸钠，碳酸氢钠的质量浓度为1%，焦亚硫酸钠的的质量浓度为1%；静置分层，有机层在45℃、-0.085MPa减压浓缩得残余液，残余液与有机层的重量比为1：6，然后残余液冷却至-3℃析晶3小时，过滤得母液212g及湿品，湿品8℃、-0.085MPa减压干燥12小时得类白色结晶性粉末35.5g（收率71%）, 即为成品4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯。
实施例2、
在一2000ml四口烧瓶中投入红棕色的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯50g，例1中的母液重量212g和新鲜环己烷390g，室温氮气保护下搅拌，再加入洗涤液200g搅拌4小时，洗涤溶液中含有碳酸氢钠和焦亚硫酸钠，碳酸氢钠的质量浓度为1%，焦亚硫酸钠的的质量浓度为1%；静置分层，有机层在45℃、-0.085MPa减压浓缩得残余液，残余液与有机层的重量比为1：6，然后残余液冷却至-3℃析晶3小时，过滤得母液223g及湿品，湿品8℃、-0.085MPa减压干燥12小时得类白色结晶性粉末47g（收率93.1%）, 即为成品4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯。
实施例3、
在一1000ml四口烧瓶中投入红棕色的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯50g和石油醚456g（30-60℃）500g，室温氮气保护下搅拌，再加入洗涤液100g搅拌2小时，洗涤溶液中含有碳酸氢钠和焦亚硫酸钠，碳酸氢钠的质量浓度为1%，焦亚硫酸钠的的质量浓度为1%；静置分层，有机层在45℃、-0.085MPa减压浓缩得残余液，残余液与有机层的重量比为1：6，然后残余液冷却至-3℃析晶3小时，过滤得母液母液187g及湿品，湿品8℃、-0.085MPa减压干燥12小时得类白色结晶性粉末37.1g（收率74.2%）, 即为成品4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯。
实施例4、
在一2000ml四口烧瓶中投入红棕色的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯50g，例3中的母液重量187g和新鲜石油醚（30-60℃）456g，室温氮气保护下搅拌，再加入洗涤液250g搅拌4小时，洗涤溶液中含有碳酸氢钠和焦亚硫酸钠，碳酸氢钠的质量浓度为1%，焦亚硫酸钠的的质量浓度为1%；静置分层，有机层在45℃、-0.085MPa减压浓缩得残余液，残余液与有机层的重量比为1：6，然后残余液冷却至-3℃析晶3小时，过滤得母液190g及湿品，湿品8℃、-0.085MPa减压干燥12小时得类白色结晶性粉末47.5g（收率95.0%）, 即为成品4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯。
Claims (1)
1.一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯的精制方法，其特征为：将红棕色的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯粗品和溶剂投入反应器中，氮气保护下室温搅拌，再加入洗涤溶液，然后搅拌2～12个小时，静置分层，取有机层减压浓缩得残余液，残余液与有机层的重量比为1：5～1：8，然后残余液经冷却、析晶和过滤，得湿品，湿品经减压干燥10～14个小时得类白色结晶性粉末，即为精制的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯；
其中溶剂为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚（30-60℃）；
溶剂的用量为4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯粗品重量的3～20倍量；
洗涤溶液中含有碳酸氢钠和焦亚硫酸钠，碳酸氢钠的质量浓度为0.5～2%，焦亚硫酸钠的的质量浓度为0.5～2%；
洗涤溶液的加入量为4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶酯粗品重量的1～3倍量；
有机层减压浓缩的温度为10～50℃，压力为-0.09～0.08MPa；
湿品减压干燥的温度为5～10℃，压力为-0.09～0.08MPa。
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