CN103288748A - 一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药品领域，尤其涉及一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，包括4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶、4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶和4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备等步骤。本发明成本低，烷基化反应体系小、副产品少、生产率高，分别减少了溶剂的加料量、更换氯代试剂及更改还原剂等，产率≥64.9%，纯度≥99%。
Description
技术领域
本发明属于医药品领域，尤其涉及一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法。
背景技术
替卡格雷是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2, P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。其中，4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶是用作替卡格雷的关键中间体。
4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法中现在常用的技术方案为以4,6-二羟基-2-巯基嘧啶为原料，先后进行溴丙烷烷基化、硝酸硝化、PCl5氯代、Fe/HOAC还原得到，但是此技术方案中出现烷基化反应体系大、副产物太多、氯代反应进度不佳、还原后处理复杂一系列问题等。
中国专利201210161923.6说明书公布了一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，依次经过溴丙烷烷基化、硝酸酸化、五氯化磷氯代和Fe还原得到。在降低生产成本和副反应上取得了进步，但依然存在烷基化反应体系大、副产物太多、氯代反应进度不佳，生产率不高等问题。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供一种成本低，烷基化反应体系小、副产品少、生产率高的4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法。
本发明中解决以上技术问题的一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：包括以上步骤：
(1)步骤一：4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶的制备
在水中加入4,6-二羟基-2-巯基嘧啶，温度20-30℃下依次滴加10%NaOH、溴丙烷的甲醇溶液后，升温至30-40℃，恒温反应11-13h，再冷却至室温，酸调pH=2-3，搅拌、过滤、烘干得 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：溴丙烷：NaOH=1：1.5-2.5：2-3，质量体积比溴丙烷：甲醇：水=1：1.5-4：8-12。
NaOH作为缚酸剂，溴丙烷作为烷基化试剂。试剂的用量减少。
(2)步骤二：4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中加入冰醋酸和发烟硝酸，降温至低温，再分批加入 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，温度控制在-5~10℃；加毕，0~5℃反应3-5h，反应结束后，再缓慢倒入冰水中搅拌析晶，过滤、烘干得4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰醋酸：发烟硝酸=1：2.5-4.3:4.3-8.5，质量体积比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰水=1:15-18。发烟硝酸作为硝化试剂，而冰醋酸则作为溶剂，以此作为溶剂，可减小反应的活性，更利于反应操作的安全性及生产化需求。分批加入4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶便于控温，减少副产物的产生。
(3)步骤三：4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中依次加入4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、POCl3、三乙胺，温度30-40℃；加毕后温度升至110-125℃，反应4-6h；再冷却至室温，倒入冰水中淬灭，加入石油醚搅拌，过滤；滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层再用石油醚萃取，合并有机层再依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水和水洗，用无水硫酸镁干燥、过滤，滤饼用石油醚淋洗，有机层旋干得4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：POCl3：三乙胺=1:4.5-5.5:1.5-3，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：冰水：无水硫酸镁=1:20-30：0.5-1，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：石油醚：饱和NaHCO3溶液：饱和食盐水：水=1:5-10：5-10：5-10：5-10。
用POCl3作为氯代试剂，并充分考虑优化后处理方案，致使此反应更有利于工业化生产。先加入原料、缚酸剂再滴入三氯氧磷，可有效减少副产物种类及比例，大幅提高收率。
(4)步骤四：4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
加入甲醇、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在冰醋酸中，温度25-35℃，分批加入还原铁粉，加毕后升温60-70℃，反应1-2h，过滤，滤饼用剩余甲醇淋洗，蒸馏、旋干；再加入二氯甲烷和水，搅拌15-20min，过滤，滤液分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层后用饱和NaHCO3溶液淋洗，有机层40-50℃减压旋干，再加入正己烷-10~-20℃下搅拌结晶即得4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：还原铁粉：冰醋酸=1：2.5-4：10-25，以下为质量体积比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：甲醇：二氯甲烷：=1:1.5-15:15-18，4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：水：饱和NaHCO3：正己烷=1:15-18，15-18：2.5-5。以Fe/冰醋酸还原，可有效减少副产物的产生，降低生产成本。
本发明中所述步骤一中摩尔比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：溴丙烷：NaOH=1：1.7：2.5，质量体积比溴丙烷：甲醇=1：2.4，质量体积比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：水=1：10。
所述步骤一中酸调所用酸调剂为HCl。
所述步骤二中摩尔比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰醋酸：发烟硝酸=1：3：6，质量体积比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰水=1：16.67；
所述步骤二中低温条件为-5-4℃。
所述步骤三中摩尔比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：POCl3：三乙胺=1：5：1.75，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：冰水：无水硫酸镁=1：25：0.75，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：石油醚：饱和NaHCO3溶液：饱和食盐水：水=1:7.5：7.5：7.5：7.5；
所述步骤四中摩尔比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：还原铁粉：冰醋酸=1：3：15，以下为质量体积比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：甲醇：：二氯甲烷=1：10：16，4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：水：饱和NaHCO3：正己烷=1：16：16：4。
本发明同时从降低成本、环保及操作简便、利于工业化方面考虑，减少烷基化反应体系，用POCl3作为氯代试剂、Fe/冰醋酸还原以达到反应体系合理、产物纯度高，降低成本，便于工业化生产的目的。本发明中，分别减少了溶剂的加料量、更换氯代试剂及更改还原剂等，产率≥64.9%，纯度≥99%。
具体实施例
实例1
1、4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶的制备
在水中加入4,6-二羟基-2-巯基嘧啶，温度20-30℃下依次滴加10%NaOH、溴丙烷的甲醇溶液后，升温至30℃，恒温反应11h，再冷却至室温，HCl调pH=2，搅拌、过滤、烘干得 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：溴丙烷：NaOH=1：1.5：2，质量体积比溴丙烷：甲醇：水=1：1.5：8。
NaOH作为缚酸剂，溴丙烷作为烷基化试剂，而滴加溴己烷的甲醇溶剂，从温度上控制，都是从反应本身羟基和巯基活性相似考虑，从加料方式、温度等方式考虑，以减少副产物为目的。
2、4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中加入冰醋酸和发烟硝酸，降温至-5℃，再分批加入 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，温度控制在-5℃；加毕，0~5℃反应3-5h，反应结束后，再缓慢倒入冰水中搅拌析晶，过滤、烘干得4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰醋酸：发烟硝酸=1：2.5:4.3，质量体积比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰水=1:15。发烟硝酸作为硝化试剂，而冰醋酸则作为溶剂，以此作为溶剂，可减小反应的活性，更利于反应操作的安全性及生产化需求。反应时间刚好使反应完全，提高纯度和收率。用冰水出于安全考虑，第二，用冰水有利于析出产品，温度越低，溶解度越低。
3、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中依次加入4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、POCl3、三乙胺，温度30℃；加毕后温度升至110℃，反应4h；再冷却至室温，倒入冰水中淬灭，加入石油醚搅拌，过滤；滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层再用石油醚萃取，合并有机层再依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水和水洗，用无水硫酸镁干燥、过滤，滤饼用石油醚淋洗，有机层旋干得4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：POCl3：三乙胺=1:4.5:1.5，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：冰水：无水硫酸镁=1:20：0.5，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：石油醚：饱和NaHCO3溶液：饱和食盐水：水=1:5：5：5：5。
升温有利于原料的溶解及反应的进行。在选择原料时考虑过用五氯化磷，但它溶解度不好，不利于反应的进行，且有很多副产物产生。本发明中反应进度加快了，减少是反应的时间。
以POCl3作为氯代试剂，主要从反应进度及反应程度考虑，以PCl5作为氯代试剂，使用其它溶剂，会致使反应进度不佳，产生副产物太多，后处理麻烦，用POCl3作为氯代试剂，并充分考虑优化后处理方案，致使此反应更有利于工业化生产。未采用常用加料方式，即将固体料分批投入三氯氧磷中再滴入缚酸剂反应，这样副产物较多；先加入原料、缚酸剂再滴入三氯氧磷，可有效减少副产物种类及比例，大幅提高收率。
4、4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
加入甲醇、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在冰醋酸中，温度25℃，分批加入还原铁粉，加毕后升温60℃，反应1h，过滤，滤饼用剩余甲醇淋洗，蒸馏、旋干；再加入二氯甲烷和水，搅拌15min，过滤，滤液分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层后用饱和NaHCO3溶液淋洗，有机层40℃减压旋干，再加入正己烷-10℃下搅拌结晶即得4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：还原铁粉：冰醋酸=1：2.5：10，以下为质量体积比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：甲醇：二氯甲烷：=1:1.5:15，4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：水：饱和NaHCO3：正己烷=1:15，15：2.5。
以Fe/冰醋酸还原，有效减少副产物的产生、降低生产成本等。反应在加入Fe粉就开始反应了，加入Fe粉后会明显升温，反应剧烈，所以分批加入Fe以控制温度，若温度太高或者Fe粉一次加入过多，会造成反应剧烈，反应温度不易控制，造成一定的危险性。
实例2
1、4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶的制备
在水中加入4,6-二羟基-2-巯基嘧啶，温度30℃下依次滴加10%NaOH、溴丙烷的甲醇溶液后，升温至40℃，恒温反应11-13h，再冷却至室温，HCl调pH=3，搅拌、过滤、烘干得 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：溴丙烷：NaOH=1：2.5：3，质量体积比溴丙烷：甲醇：水=1：4：12。
2、4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中加入冰醋酸和发烟硝酸，降温至4℃，再分批加入 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，温度控制在10℃；加毕，5℃反应5h，反应结束后，再缓慢倒入冰水中搅拌析晶，过滤、烘干得4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰醋酸：发烟硝酸=1：4.3:8.5，质量体积比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰水=1:18。
3、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中依次加入4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、POCl3、三乙胺，温度40℃；加毕后温度升至125℃，反应6h；再冷却至室温，倒入冰水中淬灭，加入石油醚搅拌，过滤；滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层再用石油醚萃取，合并有机层再依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水和水洗，用无水硫酸镁干燥、过滤，滤饼用石油醚淋洗，有机层旋干得4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：POCl3：三乙胺=1:5.5:3，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：冰水：无水硫酸镁=1:30：1，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：石油醚：饱和NaHCO3溶液：饱和食盐水：水=1:10：10：10：10。
4、4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
加入甲醇、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在冰醋酸中，温度35℃，分批加入还原铁粉，加毕后升温70℃，反应2h，过滤，滤饼用剩余甲醇淋洗，蒸馏、旋干；再加入二氯甲烷和水，搅拌20min，过滤，滤液分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层后用饱和NaHCO3溶液淋洗，有机层50℃减压旋干，再加入正己烷20℃下搅拌结晶即得4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：还原铁粉：冰醋酸=1：4：25，以下为质量体积比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：甲醇：二氯甲烷：=1:15:18，4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：水：饱和NaHCO3：正己烷=1:18，18：5。
实例3
1、4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶的制备
在水中加入4,6-二羟基-2-巯基嘧啶，温度25℃下依次滴加10%NaOH、溴丙烷的甲醇溶液后，升温至35℃，恒温反应12h，再冷却至室温，HCl调pH=2.5，搅拌、过滤、烘干得 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：溴丙烷：NaOH=1：2：2.5，质量体积比溴丙烷：甲醇：水=1：3：10。
2、4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中加入冰醋酸和发烟硝酸，降温至1℃，再分批加入 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，温度控制在3℃；加毕，0~5℃反应4h，反应结束后，再缓慢倒入冰水中搅拌析晶，过滤、烘干得4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰醋酸：发烟硝酸=1：3.5:6，质量体积比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰水=1:17。
3、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中依次加入4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、POCl3、三乙胺，温度35℃；加毕后温度升至120℃，反应5h；再冷却至室温，倒入冰水中淬灭，加入石油醚搅拌，过滤；滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层再用石油醚萃取，合并有机层再依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水和水洗，用无水硫酸镁干燥、过滤，滤饼用石油醚淋洗，有机层旋干得4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：POCl3：三乙胺=1:5.2:2.2，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：冰水：无水硫酸镁=1:25：0.8，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：石油醚：饱和NaHCO3溶液：饱和食盐水：水=1:8：8：7：7。
4、4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
加入甲醇、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在冰醋酸中，温度30℃，分批加入还原铁粉，加毕后升温65℃，反应1.5h，过滤，滤饼用剩余甲醇淋洗，蒸馏、旋干；再加入二氯甲烷和水，搅拌18min，过滤，滤液分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层后用饱和NaHCO3溶液淋洗，有机层40-50℃减压旋干，再加入正己烷5℃下搅拌结晶即得4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：还原铁粉：冰醋酸=1：3：15，以下为质量体积比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：甲醇：二氯甲烷：=1:10:17，4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：水：饱和NaHCO3：正己烷=1:15，17：4。
实例4
1、4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶的制备
在水中加入4,6-二羟基-2-巯基嘧啶，温度25℃下依次滴加10%NaOH、溴丙烷的甲醇溶液后，升温至35℃，恒温反应12h，再冷却至室温，HCl调pH=2.5，搅拌、过滤、烘干得 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：溴丙烷：NaOH=1：1.7：2.5，质量体积比溴丙烷：甲醇=1：2.4，质量体积比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：水=1：10。
2、4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中加入冰醋酸和发烟硝酸，降温至1℃，再分批加入 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，温度控制在3℃；加毕，0~5℃反应4h，反应结束后，再缓慢倒入冰水中搅拌析晶，过滤、烘干得4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰醋酸：发烟硝酸=1：3：6，质量体积比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰水=1：16.67。
3、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中依次加入4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、POCl3、三乙胺，温度35℃；加毕后温度升至120℃，反应5h；再冷却至室温，倒入冰水中淬灭，加入石油醚搅拌，过滤；滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层再用石油醚萃取，合并有机层再依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水和水洗，用无水硫酸镁干燥、过滤，滤饼用石油醚淋洗，有机层旋干得4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：POCl3：三乙胺=1：5：1.75，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：冰水：无水硫酸镁=1：25：0.75，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：石油醚：饱和NaHCO3溶液：饱和食盐水：水=1:7.5：7.5：7.5：7.5。
4、4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
加入甲醇、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在冰醋酸中，温度30℃，分批加入还原铁粉，加毕后升温65℃，反应1.5h，过滤，滤饼用剩余甲醇淋洗，蒸馏、旋干；再加入二氯甲烷和水，搅拌18min，过滤，滤液分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层后用饱和NaHCO3溶液淋洗，有机层40-50℃减压旋干，再加入正己烷5℃下搅拌结晶即得4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：还原铁粉：冰醋酸=1：3：15，以下为质量体积比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：甲醇：：二氯甲烷=1：10：16，4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：水：饱和NaHCO3：正己烷=1：16：16：4。
实例5
1、4.6-二羟基-2-丙硫基嘧啶
在500mL烧瓶中，加入100ml水，20g4，6-二羟基-2-巯基嘧啶,搅拌降温至20℃，缓慢滴加120ml10%NaOH溶液，温度控制在20-25℃，滴毕后，滴加溴丙烷的混合溶液（溴丙烷34.13g+甲醇83.33ml），然后升温至30℃反应，反应12h左右。反应结束后，缓慢用15mlHCl调pH=2~3析晶，过滤，并用10ml水洗涤三次，在45℃真空下烘干得类白色固体20g，收率为77.4%。
2、4.6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶
在250mL烧瓶中，加入21.1ml冰醋酸和36.4ml发烟硝酸，降至-5℃，然后分批加入4.6-二羟基-2-丙硫基嘧啶20g，温度控制在0-5℃。加完后，0-5℃反应4.5h，反应结束后，缓慢倒入200ml冰水中搅拌析晶，搅拌15min，过滤，冰水淋洗三次，70℃真空烘干，得类白色固体20g，收率为80.52%。
3、4.6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶
250mL烧瓶中，加入20g4.6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，66.5gPOCl3，然后滴加17.52g三乙胺，温度控制在30℃以下。滴加完毕后，升温至115-120℃反应，反应4.5h左右，TLC监控。反应结束后，降至室温，倒入300ml冰水中破坏淬灭（温度控制在30℃以下），然后加入150mL石油醚搅拌，过滤，滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层在用150ml石油醚萃取一次，合并有机相，有机层先后用150ml饱和NaHCO??3溶液洗两次，150ml饱和食盐水洗两次，150水洗两次，有机层用15g无水硫酸镁干燥并过滤，滤饼石油醚淋洗，有机层旋干得棕黄色液体18.05g，产率为77.8%。
4、4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶
500L烧瓶中，加入180ml甲醇，18g4.6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，90ml冰醋酸。30℃分批加入还原铁粉11.3g，自然升温至60℃反应，然后控制温度在60-65℃，反应1h左右，TLC监控。反应结束后趁热过滤，滤饼用180ml甲醇淋洗，然后减压蒸馏旋干，旋干后加入200ml二氯甲烷和300ml水，搅拌15min，过滤，滤液分层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用300ml饱和NaHCO??3溶液洗一次，有机层干燥，40℃减压旋干，再加入69ml正己烷-20℃下加晶种搅拌结晶，得类白色固体11.5g，收率为73.8%
实例6
1、4.6-二羟基-2-丙硫基嘧啶
在10L烧瓶中，加入2000ml水，400g4，6-二羟基-2-巯基嘧啶。搅拌降温至20℃，缓慢滴加2400ml10%NaOH溶液，温度控制在20-25℃，滴毕后，滴加溴丙烷的混合溶液（溴丙烷682.6g+甲醇1666.7ml），然后升温至30℃反应，反应12h左右。反应结束后，缓慢用280mlHCl调pH=2~3析晶，过滤，并用200ml水洗涤三次，在45℃真空下烘干得类白色固体410g，收率为79.35%。
2、4.6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶
在2L烧瓶中，加入432.6ml冰醋酸和746.2ml发烟硝酸，降至-5℃，然后分批加入4.6-二羟基-2-丙硫基嘧啶410g，温度控制在0-5℃。加完后，0-5℃反应4.5h，反应结束后，缓慢倒入4000ml冰水中搅拌析晶，搅拌15min，过滤，冰水淋洗三次，70℃真空烘干，得类白色固体425g，收率为83.47%。
3、4.6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶
4L烧瓶中，加入425g4.6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，1412.3gPOCl3，然后滴加372.3g三乙胺，温度控制在30℃以下。滴加完毕后，升温至115-120℃反应，反应4.5h左右，TLC监控。反应结束后，降至室温，倒入6.375L冰水中破坏淬灭（温度控制在30℃以下），然后加入3.2L石油醚搅拌，过滤，滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层在用3.2L石油醚萃取一次，合并有机相，有机层先后用3.2L饱和NaHCO??3溶液洗两次，3.2L饱和食盐水洗两次，3.2L水洗两次，有机层用637.5g无水硫酸镁干燥并过滤，滤饼石油醚淋洗，有机层旋干得棕黄色液体385g，产率为78.08%。
4、4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶
10L烧瓶中，加入3.85L甲醇，385g4.6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，1.925L冰醋酸。30℃分批加入还原铁粉241.7g，自然升温至60℃反应，然后控制温度在60-65℃，反应1h左右，TLC监控。反应结束后趁热过滤，滤饼用3.85L甲醇淋洗，然后减压蒸馏旋干，旋干后加入4.278L二氯甲烷和6.42L水，搅拌15min，过滤，滤液分层，水层再用2.14L二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用6.42L饱和NaHCO??3溶液洗一次，有机层干燥，40℃减压旋干，再加入1476ml正己烷-20℃下加晶种搅拌结晶，得类白色固体245g，收率为73.5%
实例7
1、4.6-二羟基-2-丙硫基嘧啶
在100L反应釜中，加入20L水，4kg4，6-二羟基-2-巯基嘧啶。搅拌降温至20℃，缓慢滴加24L10%NaOH溶液，温度控制在20-25℃，滴毕后，滴加溴丙烷的混合溶液（溴丙烷6.826kg+甲醇16.667L），然后升温至30℃反应，反应12h左右。反应结束后，缓慢用2.8LHCl调pH=2~3析晶，过滤，并用2L水洗涤三次，在45℃真空下烘干得类白色固体4.3kg，收率为83.23%。
2、4.6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶
在30L烧瓶中，加入4.537L冰醋酸和7.826L发烟硝酸，降至-5℃，然后分批加入4.6-二羟基-2-丙硫基嘧啶4.3kg，温度控制在0-5℃。加完后，0-5℃反应4.5h，反应结束后，缓慢倒入42L冰水中搅拌析晶，搅拌15min，过滤，冰水淋洗三次，70℃真空烘干，得类白色固体4.35kg，收率为81.46%。
3、4.6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶
50L烧瓶中，加入4.35kg.6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，14.45kgPOCl3，然后滴加3.81kg三乙胺，温度控制在30℃以下。滴加完毕后，升温至115-120℃反应，反应4.5h左右，TLC监控。反应结束后，降至室温，倒入62.25L冰水中破坏淬灭（温度控制在30℃以下），然后加入32.75L石油醚搅拌，过滤，滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层在用32.75L石油醚萃取一次，合并有机相，有机层先后用32.75L饱和NaHCO??3溶液洗两次，32.75L饱和食盐水洗两次，32.75L水洗两次，有机层用6.525kg无水硫酸镁干燥并过滤，滤饼石油醚淋洗，有机层旋干得棕黄色液体3.94kg，产率为78.07%。
4、4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶
100L反应釜中，加入39.4L甲醇，3.94kg4.6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，19.7L冰醋酸。30℃分批加入还原铁粉2.474kg，自然升温至60℃反应，然后控制温度在60-65℃，反应1h左右，TLC监控。反应结束后趁热过滤，滤饼用39.4L甲醇淋洗，然后减压蒸馏旋干，旋干后加入43.78L二氯甲烷和65.7L水，搅拌15min，过滤，滤液分层，水层再用21.9L二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用65.7L饱和NaHCO??3溶液洗一次，有机层干燥，40℃减压旋干，再加入15.1L正己烷-20℃下加晶种搅拌结晶，得类白色固体2.6kg，收率为76.23%
实例8
1、4.6-二羟基-2-丙硫基嘧啶
在1000L反应釜中，加入200L水，40kg4，6-二羟基-2-巯基嘧啶。搅拌降温至20℃，缓慢滴加240L10%NaOH溶液，温度控制在20-25℃，滴毕后，滴加溴丙烷的混合溶液（溴丙烷68.26kg+甲醇166.67L），然后升温至30℃反应，反应12h左右。反应结束后，缓慢用28LHCl调pH=2~3析晶，过滤，并用20L水洗涤三次，在45℃真空下烘干得类白色固体43.5kg，收率为84.19%。
2、4.6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶
在500L反应釜中，加入56.46L冰醋酸和79.2L发烟硝酸，降至-5℃，然后分批加入4.6-二羟基-2-丙硫基嘧啶43.5kg，温度控制在0-5℃。加完后，0-5℃反应4.5h，反应结束后，缓慢倒入425L冰水中搅拌析晶，搅拌15min，过滤，冰水淋洗三次，70℃真空烘干，得类白色固体44 kg，收率为81.44%。
3、4.6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶
500L反应釜中，加入44kg.6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，146.16kgPOCl3，然后滴加38.54kg三乙胺，温度控制在30℃以下。滴加完毕后，升温至115-120℃反应，反应4.5h左右，TLC监控。反应结束后，降至室温，倒入629.66L冰水中破坏淬灭（温度控制在30℃以下），然后加入331L石油醚搅拌，过滤，滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层在用331L石油醚萃取一次，合并有机相，有机层先后用331L饱和NaHCO??3溶液洗两次，331L饱和食盐水洗两次，331L水洗两次，有机层用66kg无水硫酸镁干燥并过滤，滤饼石油醚淋洗，有机层旋干得棕黄色液体40kg，产率为78.36%。
4、4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶
1000L反应釜中，加入400L甲醇，40kg4.6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，200L冰醋酸。30℃分批加入还原铁粉25.12kg，自然升温至60℃反应，然后控制温度在60-65℃，反应1h左右，TLC监控。反应结束后趁热过滤，滤饼用400L甲醇淋洗，然后减压蒸馏旋干，旋干后加入445L二氯甲烷和667L水，搅拌15min，过滤，滤液分层，水层再用222L二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用667L饱和NaHCO??3溶液洗一次，有机层干燥，40℃减压旋干，再加入153.3L正己烷-20℃下加晶种搅拌结晶，得类白色固体26.5kg，收率为76.53%。
Claims (7)
1.一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）步骤一：4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶的制备
在水中加入4,6-二羟基-2-巯基嘧啶，温度20-30℃下依次滴加10%NaOH、溴丙烷的甲醇溶液后，升温至30-40℃，恒温反应11-13h，再冷却至室温，酸调pH=2-3，搅拌、过滤、烘干得 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：溴丙烷：NaOH=1：1.5-2.5：2-3，质量体积比溴丙烷：甲醇：水=1：1.5-4：8-12；
（2）步骤二：4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中加入冰醋酸和发烟硝酸，降温至低温，再分批加入 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，温度控制在-5~10℃；加毕，0~5℃反应3-5h，反应结束后，再缓慢倒入冰水中搅拌析晶，过滤、烘干得4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，其中摩尔比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰醋酸：发烟硝酸=1：2.5-4.3:4.3-8.5，质量体积比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰水=1:15-18；
（3）步骤三：4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备
容器中依次加入4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、POCl3、三乙胺，温度30-40℃；加毕后温度升至110-125℃，反应4-6h；再冷却至室温，倒入冰水中淬灭，加入石油醚搅拌，过滤；滤饼用石油醚淋洗一次，然后分液，水层再用石油醚萃取，合并有机层再依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水和水洗，用无水硫酸镁干燥、过滤，滤饼用石油醚淋洗，有机层旋干得4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：POCl3：三乙胺=1:4.5-5.5:1.5-3，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：冰水：无水硫酸镁=1:20-30：0.5-1，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：石油醚：饱和NaHCO3溶液：饱和食盐水：水=1:5-10：5-10：5-10：5-10；
（4）步骤四：4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备
加入甲醇、4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在冰醋酸中，温度25-35℃，分批加入还原铁粉，加毕后升温60-70℃，反应1-2h，过滤，滤饼用剩余甲醇淋洗，蒸馏、旋干；再加入二氯甲烷和水，搅拌15-20min，过滤，滤液分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层后用饱和NaHCO3溶液淋洗，有机层40-50℃减压旋干，再加入正己烷-10~-20℃下搅拌结晶即得4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶；其中摩尔比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：还原铁粉：冰醋酸=1：2.5-4：10-25，以下为质量体积比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：甲醇：二氯甲烷：=1:1.5-15:15-18，4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：水：饱和NaHCO3：正己烷=1:15-18，15-18：2.5-5。
2.根据权利要求1所述的一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤一中摩尔比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：溴丙烷：NaOH=1：1.7：2.5，质量体积比溴丙烷：甲醇=1：2.4，质量体积比4,6-二羟基-2-巯基嘧啶：水=1：10。
3.根据权利要求1或2中所述的一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤一中酸调所用酸调剂为HCl。
4.根据权利要求1所述的一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤二中摩尔比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰醋酸：发烟硝酸=1：3：6，质量体积比4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶：冰水=1：16.67。
5.根据权利要求1或4所述的一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤二中低温条件为-5-4℃。
6.根据权利要求1所述的一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤三中摩尔比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：POCl3：三乙胺=1：5：1.75，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：冰水：无水硫酸镁=1：25：0.75，质量体积比4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：石油醚：饱和NaHCO3溶液：饱和食盐水：水=1:7.5：7.5：7.5：7.5。
7.根据权利要求1所述的一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤四中摩尔比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：还原铁粉：冰醋酸=1：3：15，以下为质量体积比4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：甲醇：：二氯甲烷=1：10：16，4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶：水：饱和NaHCO3：正己烷=1：16：16：4。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130911 |