CN104640844B

CN104640844B - 4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN104640844B
Application number: CN201380048518.6A
Authority: CN
Inventors: J·M·伦加; Y·程; J·M·穆胡希; D·E·波杜列兹; G·A·罗思; S·P·韦斯特; G·T·惠特克; Y·朱
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Kedihua Agricultural Technology Co ltd
Priority date: 2012-07-24
Filing date: 2013-07-23
Publication date: 2016-11-09
Anticipated expiration: 2033-07-23
Also published as: US20140031556A1; CO7200265A2; JP6046817B2; WO2014018502A1; CN104640844A; TWI577663B; IN2015DN00821A; PL2877453T3; EP2877453A1; CA2879530A1; BR112015001615A2; MX2015001141A; TW201406726A; AU2013293200A1; KR20150036673A; RU2632203C2; KR101946681B1; CA2879530C; NZ704103A; BR112015001615B8

Abstract

本申请提供的是4‑氨基‑5‑氟‑3‑卤代‑6‑(取代的)吡啶‑2‑甲酸酯的制备方法，其包括将氯吡啶‑2‑甲酰氯转化成氟吡啶‑2‑甲酰氟的步骤。

Description

4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法

1.要求优先权

申请要求2012年7月24日提交的、题目为“Process for the Preparation of4-Amino-5-Fluoro-3-Halo-6-(Substituted)Picolinates”的美国临时申请61/675,235的优先权。将上面提及的申请全文并入本申请作为参考。

2.技术领域

本申请提供的是4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法。更具体地，本申请提供的是4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法，包括将吡啶-2-甲酰氯转化成氟吡啶-2-甲酰氟的步骤。

3.背景技术

美国专利6,297,197 B1着重描述了一些6-(烷氧基或芳基氧基)-4-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸酯化合物和它们作为除草剂的用途。美国专利6,784,137B2和7,314,849 B2着重描述了一些6-(芳基)-4-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸酯化合物和它们作为除草剂的用途。美国专利7,432,227 B2着重描述了一些6-(烷基)-4-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸酯化合物和它们作为除草剂的用途。这些专利中的每一篇都描述了通过用1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)氟化相应的5-未取代的吡啶来制备起始物质4-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸酯。有利的是生产4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯而不必依赖于用昂贵的氟化剂如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)直接氟化吡啶环的5-位。

美国专利申请13/356,691着重描述了4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法，包括用氟离子源来氟化5-氯-吡啶-2-甲酸酯。美国申请13/356,686着重描述了4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法，包括用氟离子源来氟化5-氯-吡啶-2-甲腈化合物。由于酯官能团相对弱的吸电子能力，因此美国申请13/356,691和13/356,686中披露的氟化方法优选的是高反应性氟离子源例如CsF。当使用反应性较小的氟离子源例如KF时，由于不完全氟化和起始物质和产物在强迫条件(forcing conditions)下的降解，将氯吡啶-2-甲酸酯化合物氟化可得到低至中等收率的所需产物。有利的是提供改进的且更具成本效益的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法，而无须依赖于昂贵的化学试剂例如CsF。

4.发明内容

本申请提供的是4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法。更具体地，本申请提供的是4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法，包括将氯吡啶-2-甲酰氯转化成氟吡啶-2-甲酰氟的步骤。

在一个实施方案中，本申请提供的是以下物质的制备方法，所述物质为式(I)化合物

或其盐、包括水合物的溶剂化物、同位素体或多晶型物，

其中:

W表示Cl、Br或I；

R表示C₁-C₄烷基、环丙基、C₂-C₄烯基或苯基，其取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基；和

R¹表示C₁-C₁₂烷基或未取代的或取代的C₇-C₁₁芳基烷基；

所述方法包括:

通过以下方式向式(I)中吡啶结构的5-位引入氟取代基：用氟离子源氟化5-Cl-吡啶-2-甲酰氯化合物形成5-F-吡啶-2-甲酰氟化合物；

通过以下方式向式(I)中吡啶结构的4-位引入氨基取代基：用氨源氨化4-卤代-吡啶化合物；

通过以下方式向式(I)中吡啶结构的3-位引入W取代基：用卤素源卤化3-未取代的-吡啶化合物；和

通过以下方式向式(I)中吡啶结构的6-位引入R取代基：使6-卤代-吡啶化合物与R-Met化合物偶联，其中R-Met化合物如本申请和其他地方所定义。

或其盐、包括水合物的溶剂化物、同位素体或多晶型物，其中:

W表示Cl、Br或I；

R¹表示C₁-C₁₂烷基或未取代的取代的C₇-C₁₁芳基烷基；

所述方法包括:

(a)用氟离子源氟化式(II)化合物形成式(III)化合物:

式(II)化合物为:

其中A⁶为卤素或R；

式(III)化合物为:

其中B⁶为F或R；

和将式(III)化合物转化成式(IV)化合物:

(b)用卤素源卤化式(IV)化合物形成式(V)化合物:

和

(c)在过渡金属催化剂存在下使式(VI)化合物与式(VII)化合物偶联形成式(VIII)化合物:

式(VI)化合物为:

其中

X为Cl、Br或I；

A²为氢或R¹；

A³为氢或W；

A⁴为Cl、F、NH₂、NHCOCH₃或经保护的氨基基团；

A⁵为F或Cl；

式(VII)化合物为：

R-Met (VII)

其中Met为Zn-卤化物、Zn-R、三-(C₁-C₄烷基)锡、铜或B(OR²)(OR³)，其中R²和R³各自独立地为氢,C₁-C₄烷基，或者R²和R³一起形成亚乙基或亚丙基基团；

式(VIII)化合物为:

其中转化(c)可在转化(a)和(b)之前、之间或之后发生。

W表示Cl、Br或I；

R表示C₁-C₄烷基、环丙基、C₂-C₄烯基或苯基，其取代有0-5个独立选自以下的取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基；和

所述方法包括:

通过以下方式向式(I)中吡啶结构的6-位引入R取代基：使6-卤代-吡啶化合物与R-Met化合物偶联，其中R-Met化合物如本申请此处和其他地方所定义。

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括:

(a)用氟离子源氟化式(II)化合物形成式(III)化合物，式(II)化合物为:

其中A⁶为卤素或R；

式(III)化合物为:

其中B⁶为F或R；

和将式(III)化合物转化成式(IV)化合物:

(b)用卤素源卤化式(IV)化合物形成式(V)化合物:

和

(c)在过渡金属催化剂存在下使式(VI)化合物与式(VII)化合物偶联形成式(VIII)化合物，式(VI)化合物为：

其中

X为Cl、Br或I；

A²为氢或R1；

A³为氢或W；

A⁴为Cl、F、NH₂、NHCOCH₃或经保护的氨基基团；

A⁵为F或Cl；

式(VII)化合物为：

R-Met (VII)

其中Met为Zn-卤化物、Zn-R、三-(C₁-C₄烷基)锡、铜或B(OR²)(OR³)，其中R²和R³各自独立地为氢、C₁-C₄烷基，或者R²和R³一起形成亚乙基或亚丙基基团；

式(VIII)化合物为:

其中转化(c)可在转化(a)和(b)之前、之间或之后发生.

5.发明详述

5.1 定义

如本申请所使用并且除非另有说明，本申请提供的术语“方法(一种或多种)”是指本申请披露的用于制备本申请提供的化合物的方法。对本申请披露的方法的改变(例如，起始物质、试剂、保护基、溶剂、温度、反应时间、纯化)也由本申请披露的内容所涵盖。

除非另有说明，本申请使用的术语“添加”、“反应”、“处理”等是指使一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应性基团等与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应性基团等接触。反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应性基团等可单独、同时或分开添加并且可按任意顺序添加。它们可在加热或不加热的情况下添加并且任选地在惰性气氛中添加。“反应”可指原位形成或分子内反应，其中所述反应性基团在相同分子中。

如本申请所使用并且除非另有说明，为“基本完全”或被推动驱向于“基本完全”的反应是指所述反应含有多于约80％收率的所需产物，在一个实施方案中为含有多于约90％收率的所需产物，在另一个实施方案中为含有约95％收率的所需产物，和在另一个实施方案中为含有多于约97％收率的所需产物。

除非另有说明，本申请使用的术语“盐”包括但不限于可在本申请披露的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。在性质上为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成众多种类的盐。可用于制备所述碱性化合物的盐的酸为这样一些酸，这些酸形成的盐所包含的阴离子包括但不限于乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴阴离子、依地酸钙、樟脑磺酸根、碳酸根、氯阴离子、溴阴离子、碘阴离子、柠檬酸根、盐酸根、依地酸根、乙二磺酸根、依托酸根(estolate)、乙磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、谷氨酸根、对羟乙酰氨基苯胂酸根(glycollylarsanilate),己基苯间二酚酸根(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、羟萘甲酸根、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃树根、甲磺酸根、甲基硫酸根、粘酸根(muscate)、萘磺酸根、硝酸根、泛酸根(panthothenate)、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、鞣酸根、酒石酸根、茶氯酸根、三乙碘化物阴离子和双羟萘酸根。除了与上述酸形成盐外，包括氨基的化合物也可与各种氨基酸形成盐。性质为酸性的化合物能够与各种阳离子形成碱盐(base salt)。所述盐的非限制实例包括碱金属或碱土金属盐，并且在一些实施方案中，非限定实例为钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。性质为酸性的化合物能够与包括氨基的化合物形成碱盐。

除非另有说明，本申请使用的术语“水合物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非-化学计量量的水的化合物或其盐。

除非另有说明，本申请使用的术语“溶剂化物”是指通过一个或多个溶剂分子与化合物缔合形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如，一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。

除非另有说明，本申请使用的术语“多晶型物”是指化合物或其复合物的固体晶型。相同化合物的不同多晶型物可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。

本申请使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”以及衍生术语例如“烷氧基”、“酰基”、“烷基硫基”和“烷基磺酰基”在它们的范围内包括直链、支链和环状部分。除非另有专门的相反说明，它们各自可为未取代的或取代有一个或多个选自(但不限于)以下的取代基：卤素、羟基、烷氧基、烷基硫基、C₁-C₆酰基、甲酰基、氰基、芳基氧基或芳基，条件是所述取代基为立体相容的并且满足化学成键和应变能规则。术语“烯基”和“炔基”意在包括一个或多个不饱和键。

本申请使用的术语“芳基烷基”是指共有7-11个碳原子的取代有苯基的烷基，例如苄基(–CH₂C₆H₅)、2-甲基萘基(–CH₂C₁₀H₇)和1-或2-苯乙基(–CH₂CH₂C₆H₅或–CH(CH₃)C₆H₅)。所述苯基本身可为未取代的或取代有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基硫基、C(O)OC₁-C₆烷基，或者其中两个相邻的取代基一起为–O(CH₂)_nO–，其中n＝1或2，条件是所述取代基为立体相容的并且满足化学成键和应变能规则。

除非另有专门限定，术语“卤素”以及其衍生术语如“卤代”是指氟、氯、溴和碘。

除非另有说明，本申请使用的术语“氨基”或“氨基基团”是指下式的单价基团：-NH₂、-NH(烷基)、-NH(芳基),-N(烷基)₂、-N(芳基)₂或-N(烷基)(芳基)。

氨基保护基例如酰胺基团(例如，–C(＝O)R^aa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3–苯基丙酰胺、吡啶-2-甲酰胺、吡啶-3-基甲酰胺、N–苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对-苯基苯甲酰胺、邻-硝基苯基乙酰胺、邻-硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’–二硫基苄基氧基羰基氨基)乙酰胺、3–(对-羟基苯基)丙酰胺、3–(邻-硝基苯基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻-硝基苯氧基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4–氯丁酰胺、3–甲基–3–硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、N–乙酰基蛋氨酸衍生物、邻-硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。

氨基保护基例如氨基甲酸酯基团(例如，–C(＝O)OR^aa)包括但不限于甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9–芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9–(2–磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9–(2,7–二溴)芴基氨基甲酸酯、2,7–二叔丁基–[9–(10,10–二氧代–10,10,10,10–四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD–Tmoc)、4–甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2–三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2–三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2–苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1–(1–金刚烷基)–1–甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1–二甲基–2–卤代乙基氨基甲酸酯、1,1–二甲基–2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB–t–BOC)、1,1-二甲基–2,2,2–三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1–甲基–1–(联苯-4-基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1–(3,5-二–叔丁基苯基)–1–甲基乙基氨基甲酸酯(t–Bumeoc)、2–(2’–和4’–吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2–(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1–金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1–异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂酰基氨基甲酸酯(Coc)、4–硝基肉桂酰基氨基甲酸酯(Noc)、8–喹啉基氨基甲酸酯、N–羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对–甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对–硝基苄基氨基甲酸酯、对–溴苄基氨基甲酸酯、对–氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4–甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9–蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2–甲基硫基乙基氨基甲酸酯、2–甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2–(对–甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2–(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4–甲基硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2–磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2–三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基–2–氰基乙基氨基甲酸酯、间–氯–对–酰基氧基苄基氨基甲酸酯、对–(二羟基硼烷基)苄基氨基甲酸酯、5–苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2–(三氟甲基)–6–色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间–硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻–硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基–6–硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S–苄基硫基氨基甲酸酯、对–氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对–癸基氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻–(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基–3–(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2–吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2–呋喃基甲基氨基甲酸酯、2–碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对–(对’–甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1–甲基环丁基氨基甲酸酯、1–甲基环己基氨基甲酸酯、1–甲基–1–环丙基甲基氨基甲酸酯、1–甲基–1–(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1–甲基–1–(对–苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1–甲基–1–苯基乙基氨基甲酸酯、1–甲基–1–(4–吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对–(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2,4,6–三–叔丁基苯基氨基甲酸酯、4–(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6–三甲基苄基氨基甲酸酯。

氨基保护基例如磺酰胺基团(例如，–S(＝O)₂R^aa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6–三甲基–4–甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6–三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基–4–甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6–四甲基–4–甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4–甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基–4–甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8–五甲基-色满–6–磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9–蒽磺酰胺、4–(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。

其它氨基保护基包括但不限于吩噻嗪基–(10)–羰基衍生物、N’–对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N’–苯基氨基硫代羰基衍生物、N–苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N–乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基–3–噁唑啉–2-酮、N–邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N–2,3-二苯基马来酰亚胺、N–2,5-二甲基吡咯、N–1,1,4,4–四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5–取代的1,3-二甲基–1,3,5-三氮杂环己烷–2-酮、5–取代的1,3-二苄基–1,3,5-三氮杂环己烷–2-酮、1–取代的3,5-二硝基–4–吡啶酮、N–甲基胺、N–烯丙基胺、N–[2–(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N–3–乙酰氧基丙基胺、N–(1–异丙基–4–硝基–2-氧代-3–吡咯啉–3–基)胺、季铵盐、N–苄基胺、N-二(4–甲氧基苯基)甲基胺、N–5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N–[(4–甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N–9–苯基芴基胺(PhF)、N–2,7-二氯–9–芴基亚甲基胺、N–二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N–2–皮考基氨基N’–氧化物、N–1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N–亚苄基胺、N–对-甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N–[(2–吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N–(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’–亚异丙基二胺、N–对-硝基亚苄基胺、N–亚水杨基胺、N–5–氯亚水杨基胺、N–(5–氯–2–羟基苯基)苯基亚甲基胺、N–亚环己基胺、N–(5,5-二甲基–3-氧代-1–环己烯基)胺、N–硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N–[苯基(五羰基铬–或钨)羰基]胺、N–铜螯合物、N–锌螯合物、N–硝基胺、N–亚硝基胺、胺N–氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯次磺酰胺、邻–硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2–硝基–4–甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺和3–硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。

除非另有说明，当本申请使用的术语“取代的”或“取代”用于描述化学结构或部分时，其是指所述结构或部分的衍生物，其中它的一个或多个氢原子被取代基替换，所述取代基为例如但不限于:烷基,烯基、炔基和环烷基；烷氧基烷基；芳酰基；氘、卤代；卤代烷基(例如，三氟甲基)；杂环烷基；卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)；羟基；烷氧基；环烷基氧基；杂环基氧基；氧代；烷酰基；芳基；杂芳基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基和嘧啶基)；芳基烷基；烷基芳基；杂芳基；杂芳基烷基；烷基杂芳基；杂环基；杂环烷基-烷基；芳基氧基、烷酰基氧基；氨基；烷基氨基；芳基氨基；芳基烷基氨基；环烷基氨基；杂环氨基；单-和二-取代的氨基；烷酰基氨基；芳酰基氨基；芳烷酰基氨基；氨基烷基；氨甲酰基(例如，CONH₂)；取代的氨甲酰基(例如，CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-芳基烷基或在所述氮上具有两个取代基的情况)；羰基；烷氧基羰基；羧基；氰基；酯；醚；胍基；硝基；磺酰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；氨基磺酰基(例如，SO₂NH₂)；取代的氨基磺酰基；巯基；烷基硫基；芳基硫基；芳基烷基硫基；环烷基硫基；杂环基硫基；烷基硫代羰基；芳基硫代羰基；和芳基烷基硫代羰基。在一些实施方案中，取代基本申请可取代有一个或多个部分例如但不限于本申请上面所述那些。

除非另有说明，本申请使用的术语“约”用于说明所给出的值是近似的。例如，当术语“约”与反应温度连用时，其表示所示温度包括在30％、25％、20％、15％、10％或5％内的温度偏差。类似地，当术语“约”与反应时间连用时，其表示所示时间段包括30％、25％、20％、15％、10％或5％内的时间偏差。

通过参考下面的发明详述和示例性实施例可更充分地理解本申请，所述发明详述和示例性实施例意在举例说明非限制性实施方案。

5.2 方法

在一个实施方案中，本申请提供的是用于制备式(I)化合物或其盐、包括水合物的溶剂化物、同位素体或多晶型物的方法，式(I)化合物为:

其中:

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括:

在一个实施方案中，R为苯基，其取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基。在一个实施方案中，R为4-取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,3,4-三取代的苯基、2,4,5-三取代的苯基和2,3,4,6-四取代的苯基,其中每个取代基独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基。

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

(a)用氟离子源氟化式(II)化合物得到式(III)化合物，式(II)化合物为:

其中，A⁶为卤素或R；

式(III)化合物为:

其中B⁶为F或R；

和将式(III)化合物转化成式(IV)化合物:

(b)用卤素源卤化式(IV)化合物形成式(V)化合物:

和

(c)在过渡金属催化剂存在下使式(VI)化合物与式(VII)化合物偶联形成式(VIII)化合物，

式(VI)化合物为：

其中

X为Cl、Br或I；

A²为氢或R¹；

A³为氢或W；

A⁴为Cl、F、NH₂、NHCOCH₃或经保护的氨基基团；

A⁵为F或Cl；

式(VII)化合物为：

R-Met (VII)

式(VIII)化合物为:

其中转化(c)可在转化(a)和(b)之前、之间或之后发生。

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

在一个实施方案中，R为苯基，其取代有0-5个独立选自以下的取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基。在一个实施方案中，R为4-取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,3,4-三取代的苯基、2,4,5-三取代的苯基和2,3,4,6-四取代的苯基,其中每个取代基独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基。

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

其中A⁶为卤素或R；

式(III)化合物为:

其中B⁶为F或R；

和将式(III)化合物转化成式(IV)化合物:

(b)用卤素源卤化式(IV)化合物形成式(V)化合物:

和

(c)在过渡金属催化剂的存在下使式(VI)化合物与式(VII)化合物偶联形成式(VIII)化合物，式(VI)化合物为：

其中

X为Cl、Br或I；

A²为氢或R¹；

A³为氢或W；

A⁴为Cl、F、NH₂、NHCOCH₃或经保护的氨基基团；

A⁵为F或Cl；

式(VII)化合物为：

R-Met (VII)

式(VIII)化合物为:

其中转化(c)可在转化(a)和(b)之前、之间或之后发生。

可根据本领域已知的反应条件对转化(c)的进行顺序进行调整。例如，在一个实施方案中，转化(c)可在转化(a)和转化(b)之前发生。在另一个实施方案中，转化(c)可在转化(a)和转化(b)之间发生。在另一个实施方案中，步骤(c)可在转化(a)和转化(b)之后发生。

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

其中A⁶为卤素或R；

式(III)化合物为:

其中B⁶为F或R；

和将式(III)化合物转化成式(IV)化合物:

(b)用卤素源卤化式(IV)化合物形成式(V)化合物:

和

(c)在过渡金属催化剂存在下使式(VII)化合物与式(VI)化合物偶联形成式(VIII)化合物，式(VI)化合物为：

其中

X为Cl、Br或I；

A²为氢或R¹；

A³为氢或W；

A⁴为Cl、F、NH₂、NHCOCH₃或经保护的氨基基团；

A⁵为F或Cl；

式(VII)化合物为：

R-Met (VII)

式(VIII)化合物为:

其中所述转化按以下顺序发生:

(i)转化(a)在转化(b)之前发生，转化(b)在转化(c)之前发生；

(ii)转化(a)在转化(c)之前发生，转化(c)在转化(b)之前发生；或者

(iii)转化(c)在转化(a)之前发生，转化(a)在转化(b)之前发生。

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

其中A⁶为卤素或R；

式(III)化合物为:

其中B⁶为F或R；

和将式(III)化合物转化成式(IV)化合物:

(b)用卤素源卤化式(IV)化合物形成式(V)化合物:

和

其中

X为Cl、Br或I；

A²为氢或R¹；

A³为氢或W；

A⁴为Cl、F、NH₂、NHCOCH₃或经保护的氨基基团；

A⁵为F或Cl；

式(VII)化合物为：

R-Met (VII)

式(VIII)化合物为:

其中所述转化按以下顺序发生:

(i)转化(a)在转化(b)之前发生，转化(b)在转化(c)之前发生；

(iii)转化(c)在转化(a)之前发生，转化(a)在转化(b)之前发生。

本申请提供的方法可进一步包括额外的步骤，所述额外的步骤涉及对本申请提供的化学式的吡啶结构上的官能团进行加工(例如，酯化和/或水解所述吡啶结构的2-位的羧酸基团；对所述吡啶结构的4-位的氨基基团保护和/或脱保护；和在所述吡啶结构的6-位进行卤素交换)。对官能团进行的这种加工可在本领域已知的任意适当条件下发生。参见，例如，美国申请13/356,691和13/356,686，将它们披露的全部内容并入本申请作为参考。

在氟化式(II)化合物形成式(III)化合物的一个实施方案中，A⁶为卤素，和B⁶为F。在氟化式(II)化合物形成式(III)化合物的实施方案中，A⁶为Cl，和B⁶为F。在氟化式(II)化合物形成式(III)化合物的另一个实施方案中，A⁶和B⁶都为R。

将式(III)化合物转化为式(IV)化合物可包括多个步骤，例如但不限于在吡啶结构的2-位酯化、在吡啶结构的4-位氨化和用碘、溴或氯取代基交换吡啶结构的6-位的氟取代基。所述步骤进行的顺序不是关键的。所述步骤可在本领域已知的适于所述转化的条件下发生。

在一个实施方案中，式(III)化合物向式(IV)化合物的示例性转化如方案1中所示。

方案1

在一个实施方案中，式(III)化合物向式(IV)化合物的转化包括:

使式(III)化合物与R¹OH接触，形成式(IX)化合物:

和

用氨源氨化式(IX)化合物形成式(IV)化合物。

在一个实施方案中，式(III)化合物向式(IV)化合物的示例性转化如方案2中所示。

方案2

在一个实施方案中，式(III)化合物向式(IV)化合物的转化包括:

使式(III)化合物与氨源接触形成式(X)化合物:

和

使式(X)化合物与酸HX和醇R¹OH接触形成式(IV)化合物，其中X为I、Br或Cl。

在将式(IV)化合物卤化形成式(V)化合物的一个实施方案中，A⁶为卤素。在将式(IV)化合物卤化形成式(V)化合物的一个实施方案中，A⁶为Cl、Br或I。在将式(IV)化合物卤化形成式(V)化合物的另一个实施方案中，A⁶为R。

在使式(VI)化合物与R-Met偶联形成式(VIII)化合物的一个实施方案中，A²为氢。在使式(VI)化合物与R-Met偶联形成式(VIII)化合物的另一个实施方案中，A²为R¹。

在使式(VI)化合物与R-M偶联形成式(VIII)化合物的一个实施方案中，A⁴为Cl。在使式(VI)化合物与R-Met偶联形成式(VIII)化合物的另一个实施方案中，A⁴为F。在使式(VI)化合物与R-Met偶联形成式(VIII)化合物的另一个实施方案中，A⁴为NH₂。在使式(VI)化合物与R-Met偶联形成式(VIII)化合物的另一个实施方案中，A⁴为NHCOCH₃。在使式(VI)化合物与R-Met偶联形成式(VIII)化合物的另一个实施方案中，A⁴为NHCOPh、NHCOCH₂Ph、NHCOOMe、NHCOOEt、NHCOOCMe₃、NHCOOPh或NHCOOCH₂Ph。

在一些实施方案中，本申请提供的方法可进一步包括对所述吡啶结构的4-位的氨基取代基进行保护和将其脱保护。在一些实施方案中，本申请提供的方法可进一步包括在转化(c)之前对所述吡啶结构的4-位的NH₂取代基进行保护；和进一步包括脱保护步骤。适当的氨基保护基是本领域普通技术人员公知的。保护基的选择和使用以及引入保护基和除去保护基的反应条件描述在T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis(Third Ed.,Wiley,New York,1999)中，将该文献全部并入本申请作为参考。

在一个实施方案中，本申请提供的方法进一步包括对本申请提供的式中的吡啶结构的4-位的NH₂取代基按NHCOCH₃形式保护起来。在一个实施方案中，所述保护包括使本申请提供的4-氨基吡啶化合物与Ac₂O接触。

在一个实施方案中，式(VI)化合物向式(VIII)化合物的示例性转化如方案3中所示。

方案3

在一个实施方案中，对所述吡啶结构中的4-位的氨基取代基进行保护，对于本申请提供的式(VI)化合物与R-Met之间的偶联反应，所述保护使该反应使用较低水平的催化剂。

在一个实施方案中，本申请提供的方法如方案4中所示。

方案4

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

转化(a)，其包括:

(a-1)用氟离子源氟化式(A)化合物形成式(B)化合物:

式(A)化合物为:

式(B)化合物为:

(a-2)使式(B)化合物与R¹OH接触形成式(C)化合物:

(a-3)用氨源氨化式(C)化合物形成式(D)化合物:

和

(a-4)使式(D)化合物与碘、溴或氯源在适于卤素交换的条件下接触形成式(E)化合物:

其中X为Cl、Br或I；

转化(c)，其包括:

在过渡金属催化剂存在下使式(E)化合物与式(F)化合物偶联形成式(G)化合物：

R-Met (F)

式(G)化合物为:

和

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(G)化合物形成式(I)化合物。

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

转化(a)，其包括:

(a-1)用氟离子源氟化式(A)化合物形成式(B)化合物，式(A)化合物为:

式(B)化合物为:

(a-2)使式(B)化合物与R¹OH接触形成式(C)化合物:

(a-3)用氨源氨化式(C)化合物形成式(D)化合物:

和

(a-4)使式(D)化合物与碘、溴或氯源在适于卤素交换的条件下接触形成式(E)化合物：

其中，X为Cl、Br或I；

转化(c)，其包括:

在过渡金属催化剂存在下使式(E)化合物与式(F)化合物偶联形成式(G)化合物

R-Met (F)

式(G)化合物为:

和

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(G)化合物形成式(I)化合物。

在一个实施方案中，本申请提供的方法如方案5中所示。

方案5

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

转化(a)，其包括:

(a-1)用氟离子源氟化式(A)化合物形成式(B)化合物:

式(A)化合物为:

式(B)化合物为:

(a-2)使式(B)化合物与醇R¹OH接触形成式(C)化合物:

(a-3)用氨源氨化式(C)化合物形成式(D)化合物:

和

(a-4)在适于卤素交换的条件下使式(D)化合物与碘、溴或氯源接触，形成式(E)化合物:

其中X为Cl、Br或I；

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(E)化合物形成式(H)化合物:

和

转化(c)，其包括:

在过渡金属催化剂存在下使式(H)化合物与式(F)化合物偶联形成式(I)化合物

R-Met (F)

其中Met为Zn-卤化物、Zn-R、三-(C₁-C₄烷基)锡、铜或B(OR²)(OR³)，其中R²和R³各自独立地为氢、C₁-C₄烷基，或者R²和R³一起形成亚乙基或亚丙基基团。

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

转化(a)，其包括:

(a-1)用氟离子源氟化式(A)化合物形成式(B)化合物:

式(A)化合物为:

式(B)化合物为:

(a-2)使式(B)化合物与醇R¹OH接触形成式(C)化合物:

(a-3)用氨源氨化式(C)化合物形成式(D)化合物:

和

(a-4)在适于卤素交换的条件下使式(D)化合物与碘、溴或氯源接触形成式(E)化合物:

其中X为Cl、Br或I；

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(E)化合物形成式(H)化合物:

和

转化(c)，其包括:

在过渡金属催化剂存在下使式(H)化合物与式(F)化合物偶联形成式(I)化合物，

R-Met (F)

在一个实施方案中，本申请提供的方法如方案6所示。

方案6

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

转化(c)，其包括:

在过渡金属催化剂存在下使式(J)化合物与式(F)化合物偶联形成式(K)化合物，

式(J)化合物为:

式(F)化合物为：

R-Met (F)

式(K)化合物为:

转化(a)，其包括:

(a-1)在适于形成酰氯的条件下将式(K)化合物转化为式(L)化合物:

(a-2)用氟离子源氟化式(L)化合物形成式(M)化合物:

(a-3)使式(M)化合物与醇R¹OH接触形成式(N)化合物:

和

(a-4)用氨源氨化式(N)化合物形成式(O)化合物:

和

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(O)化合物形成式(I)化合物。

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

转化(c)，其包括:

在过渡金属催化剂的存在下使式(J)化合物与式(F)化合物偶联形成式(K)化合物:

式(J)化合物为:

式(F)化合物为：

R-Met (F)

其中Met为Zn-卤化物、Zn-R,三-(C₁-C₄烷基)锡、铜或B(OR²)(OR³)，其中R²和R³各自独立地为氢、C₁-C₄烷基，或者R²和R³一起形成亚乙基或亚丙基基团；

式(K)化合物为:

转化(a)，其包括:

(a-2)用氟离子源氟化式(L)化合物形成式(M)化合物:

(a-3)使式(M)化合物与醇R¹OH接触形成式(N)化合物:

和

(a-4)用氨源氨化式(N)化合物形成式(O)化合物:

和

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(O)化合物形成式(I)化合物。

在一个实施方案中，本申请提供的方法如方案7所示。

方案7

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

转化(c)，其包括:

(c-1)在过渡金属催化剂存在下，使式(P)化合物与式(F)化合物偶联形成式(Q)化合物:

式(P)化合物为:

式(F)化合物为：

R-Met (F)

式(Q)化合物为:

和

(c-2)水解式(Q)化合物形成式(K)化合物:

转化(a)，其包括:

(a-2)用氟离子源氟化式(L)化合物形成式(M)化合物:

(a-3)使式(M)化合物与醇R¹OH接触形成式(N)化合物:

和

(a-4)用氨源氨化式(N)化合物形成式(O)化合物:

和

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(O)化合物形成式(I)化合物。

W表示Cl、Br或I；

R表示C₁-C₄烷基,环丙基,C₂-C₄烯基或苯基，其取代有0-5个独立选自以下的取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基；和

所述方法包括：

转化(c)，其包括:

(c-1)在过渡金属催化剂存在下，使式(P)化合物与式(F)化合物偶联形成式(Q)化合物，式(P)化合物为：

式(F)化合物为：

R-Met (F)

式(Q)化合物为:

和

(c-2)将式(Q)化合物水解成式(K)化合物:

转化(a)，其包括:

(a-1)在适于形成酰氯的条件下将式(K)化合物转化成式(L)化合物:

(a-2)用氟离子源氟化式(L)化合物形成式(M)化合物:

(a-3)使式(M)化合物与醇R¹OH接触形成式(N)化合物:

和

(a-4)用氨源氨化式(N)化合物形成式(O)化合物:

和

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(O)化合物形成式(I)化合物。

所述氯吡啶-2-甲酰氯化合物(例如，式(II)化合物)是已知化合物，和/或可使用本领域已知的常规技术从已知的氯吡啶-2-甲酸酯来制备。参见,例如，美国专利6,784,137 B2。用于制备6-芳基-吡啶-2-甲酰氯的两个示例性方案如下所示:

在氟交换反应(例如，将式(II)化合物转化为式(III)化合物)中，经氟化的吡啶-2-甲酸酯是通过相应的经氯化的吡啶-2-甲酸酯与至少一当量(对于每一待交换的氯取代基)氟离子源反应制备的。

常见的氟离子源包括碱金属氟化物(“M-F”)，其包括氟化钠(NaF)、氟化钾(KF)和氟化铯(CsF)。也可以使用氟化物盐例如四丁基氟化铵(n-Bu₄NF)。

在一些实施方案中，所述氟交换反应是在溶剂或反应介质中进行的，所述溶剂或反应介质为例如乙腈、环丁砜、烷基腈、聚醚或烷基砜，包括它们的混合物。在一些实施方案中，所用的溶剂为烷基腈或烷基砜。在一些实施方案中，所述溶剂为乙腈或环丁砜。

也可使用已知能增加氟交换速度的催化剂例如冠醚或相转移剂。在一些实施方案中，所述催化剂为冠醚、卤化鏻、聚醚、膦腈盐或四-取代的卤化铵。在一些实施方案中，所述催化剂为冠醚，例如，18-冠-6。

发生所述氟交换反应的温度不是关键的，但通常为约50℃至约200℃，并且在一些实施方案中为约80℃至约140℃。最佳温度随在具体反应中所用的溶剂而变。一般来讲，温度越低，反应进行得越慢。本发明的反应通常在存在剧烈搅拌的情况下进行，该剧烈搅拌足以维持基本均匀分散的反应物混合物。

在进行所述氟交换反应中，所述反应物的添加速度或添加顺序都不是关键的。通常，在向所述反应混合物中添加吡啶-2-甲酰氯之前将所述溶剂和碱金属氟化物以及任选地所述催化剂混合。常见的反应大体需要约2至约100小时，并且通常在环境大气压进行。在一些实施方案中，所述反应在高至(并且包括)500psi的压力进行。

反应物的确切量不是关键的。在一个实施方案中，根据起始物质中待被交换的氯原子数，所采用的碱金属氟化物的量为提供至少约等摩尔量的氟原子的量，即至少等摩尔量的碱金属氟化物。

在所述氨化中，使4-氟吡啶-2-甲酸酯与氨反应以用氨基替换所述氟原子。

尽管仅需要化学计量的氨，但通常便利的是使用远过量的氨。所述反应在惰性溶剂中进行，在一些实施方案中，在极性非质子性溶剂或反应介质例如DMSO、NMP、DMF、HMPA或环丁砜中进行。可选择地，可使用氢氧化铵水溶液，并且使用或不使用有机溶剂。所述反应的反应温度不是关键的但通常为约0℃至约45℃并且在一些实施方案中为约10℃至约30℃。

在进行所述氨化反应时，将所述4-氟吡啶-2-甲酸酯溶解在溶剂中，并且在冷却下将氨加至所述反应混合物中。通常将过量的氨气鼓泡通入所述反应混合物中。通常的反应一般需要约0.5至约5小时，并且往往在环境大气压进行。所述反应可在高达30psi的氨气压下进行。所述反应也可使用氨水来进行。

通过这些方法中的任一种获得的含胺的产物或中间体可通过常规手段来回收，例如蒸发或萃取，并且可通过标准操作来纯化，例如重结晶或色谱法。含胺产物或中间体的纯化也可通过以下方式进行：用酸质子化以形成盐，通过结晶、沉淀或萃取以较高纯度分离出所述盐。可使用多种酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、乙酸或硫酸。在一个实施方案中，所述酸为无水盐酸。然后将经纯化的盐用碱中和形成中性的含胺产物或中间体。可使用无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。在一个实施方案中，所述碱为有机碱例如三乙胺。含胺产物或中间体的纯化可在已进行所述氨化步骤或在随后的反应(例如卤化、偶联)后立即以该方式形成。

在所述卤素(碘、溴或氯)交换反应中，6-碘代的、6-溴代的或6-氯代的吡啶-2-甲酸酯是通过使相应的6-氟代的吡啶-2-甲酸酯与至少一当量碘、溴或氯反应来制备的。

通常，所述卤素交换反应在远过量的无水碘化氢(HI)、溴化氢(HBr)或氯化氢(HCl)的存在下进行。所述反应通常在不存在水的情况下进行，从而使副产物的形成最小。所述卤素交换通常需要约5至约50当量的HI、HBr或HCl，在一些实施方案中需要10至20当量。所述反应在惰性溶剂中进行，在一些实施方案中，在极性溶剂例如二噁烷或乙酸中进行。所述反应的反应温度不是关键的，但通常为约75℃至约150℃，并且在一些实施方案中为约100℃至约125℃。所述反应通常在密闭的加压反应器中进行，所述容器能够容装HI、HBr或HCl气体。常见的反应一般需要约0.5至约5小时。

在所述卤化反应中，通过在惰性溶剂中使3-未取代的吡啶-2-甲酸酯与卤素源反应将氯、溴或碘原子引入到吡啶-2-甲酸酯的3-位。

当在3-位的卤素原子为Cl时，所述氯源可为氯(Cl₂)本身或试剂例如磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺或1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。当使用氯或磺酰氯时，使用远过量的氯化剂。当使用氯气时，所述反应在惰性溶剂中进行，在一些实施方案中使用溶剂例如二氯甲烷、二氯甲烷–水或乙酸。当使用磺酰氯时，所述反应可在惰性溶剂例如二氯甲烷或单纯磺酰氯中进行。所述反应的反应温度不是关键的，但通常为约0℃至约45℃，并且在一些实施方案中为约10℃至约30℃。通常的反应一般需要约0.5至约5小时。所述氯化反应通常在环境大气压进行。

当使用的氯化剂为N-氯琥珀酰亚胺或1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲时，所述反应是用化学计量量的氯化剂进行的。对于使用1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲作为氯化剂的氯化反应，发现乙内酰脲中的两个氯都发生了反应。所述反应在惰性极性溶剂例如DMF或乙腈中进行。所述反应的反应温度不是关键的，但通常为约20℃至约85℃，并且在一些实施方案中为约50℃至约80℃。当使用乙腈作为溶剂时，便利的是在回流温度进行所述反应。通常的反应一般需要约0.5至约5小时。所述氯化反应通常在环境大气压进行。

当在3-位的卤素原子为Br时，所述溴源可为溴(Br₂)本身或为试剂例如磺酰溴、N-溴琥珀酰亚胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。当将Br₂用作溴化剂时，可使用远过量的Br₂并且所述反应在惰性溶剂中进行，在一些实施方案中，在溶剂例如二氯甲烷、二氯甲烷–水或乙酸中进行。所述反应的反应温度不是关键的但通常为约0℃至约45℃，并且在一些实施方案中为约10℃至约30℃。通常的反应一般需要约0.5至约5小时。所述溴化反应通常在环境大气压进行。

当所使用的溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲时，所述反应是使用化学计量量的溴化剂进行的。所述反应在惰性极性溶剂例如DMF或乙腈中进行。所述反应的反应温度不是关键的，但通常为约20℃至约85℃，并且在一些实施方案中为约50℃至约80℃。当将乙腈用作溶剂时，便利的是在回流温度进行所述反应。通常的反应一般需要约0.5至约5小时。所述溴化反应通常在环境大气压进行。

当在3-位的卤素原子为I时，所述碘源可为碘(I₂)本身或为试剂例如一氯化碘或N-碘琥珀酰亚胺。过碘酸可与I₂结合使用。当将I₂用作碘化剂时，可使用远过量的I₂，并且所述反应在惰性溶剂中进行，在一些实施方案中在溶剂例如二氯甲烷、二氯甲烷–水、甲醇或乙酸中进行。所述反应的反应温度不是关键的，但通常为约0℃至约45℃，并且在一些实施方案中为约10℃至约30℃。通常的反应一般需要约0.5至约5小时。所述碘化反应通常在环境大气压进行。

在所述偶联反应中，6-碘、6-溴或6-氯吡啶-2-甲酸酯与芳基、烷基或烯基金属化合物(其中所述金属为Zn-卤化物、Zn-R、三-(C₁-C₄烷基)锡、铜或B(OR²)(OR³)，其中R²和R³各自独立地为氢、C₁-C₄烷基，或者R²和R³一起时一起形成亚乙基或亚丙基基团)在过渡金属催化剂的存在下反应。

在偶联反应中使用的“催化剂”为过渡金属催化剂，具体为钯催化剂例如二醋酸钯或二氯化二(三苯基膦)钯(II)或镍催化剂例如乙酰基丙酮镍(II)或二氯化二(三苯基膦)镍钯(II)。此外，可从金属盐和配体原位制备催化剂，所述金属盐和配体为例如醋酸钯+三苯基膦或二氯化镍(II)+三苯基膦。可通过之前的金属盐和配体的反应，然后添加到所述反应混合物中，或者将所述金属盐和配体单独直接添加到所述反应混合物中，来制备这些原位催化剂。

通常，偶联反应在不存在氧气的情况下进行，使用惰性气体例如氮气或氩气。用于从偶联反应混合物中排除氧气的技术例如用惰性气体鼓泡是本领域技术人员公知的。这种技术的实例描述在The Manipulation of Air-SensitiveCompounds,2^nd ed.；Shriver,D.F.,Drezdzon,M.A.,Eds.；Wiley-Interscience,1986中。使用亚化学当量量的催化剂，通常为约0.0001当量至0.1当量。可任选添加额外量的配体以增加催化剂稳定性和活性。此外，通常将添加剂例如Na₂CO₃、K₂CO₃、KF、CsF、K₂HPO₄、K₃PO₄和NaF添加至所述偶联反应中。所述偶联反应通常需要约1至约5当量的所述添加剂，在一些实施方案中为1至2当量。可任选向偶联反应中添加水以增加这些添加剂的溶解度。所述偶联反应一般需要1至约3当量的芳基、烷基或烯基金属化合物，在一些实施方案中为1至1.5当量。所述反应在惰性溶剂例如甲苯、四氢呋喃(THF)、二噁烷或乙腈中进行。所述反应的反应温度不是关键的，但通常为约25℃至约150℃，并且在一些实施方案中为约50℃至约125℃。通常的反应一般需要约0.5至约24小时。通常对反应物的添加顺序没有具体要求。操作上往往较简单的是将除所述催化剂外的所有反应物合并，并且随后将所述反应溶液排氧。排氧后，可添加所述催化剂以开始所述偶联反应。

当所述芳基、烷基或烯基金属化合物的Met部分为Zn-卤化物、Zn-R或铜时，可能有必要保护反应性官能团。例如，如果存在氨基取代基(-NHR或–NH₂)，则可能需要保护这些反应性基团。本领域已知有多种基团用于保护氨基使其不与有机金属试剂反应。这些保护基的实例描述在ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3^rd ed.；Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,Eds.；Wiley-Interscience,1999中。选择哪种金属用在R-Met中受多种因素的影响，所述因素为例如成本、稳定性、反应性以及保护反应性官能团的需要。

通过这些方法中的任一种获得的产物可通过常规手段来回收，所述常规手段为蒸发或萃取，并且可通过标准操作例如重结晶或色谱法纯化。

上述实施方案的所有组合也被本发明所涵盖。

6.实施例

如本申请所使用，不管对具体的缩写是否进行专门定义，这些方法、方案和实施例中所用的符号和惯例与现代科技文献中使用的那些一致，所述文献为例如the Journal of the American Chemical或the Journal of BiologicalChemistry。具体地，但非限定性地，可在实施例和说明书全文中使用以下缩写:g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；M(摩尔)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；eq.(当量)；mmol(毫摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；和MS(质谱)。

对于下面的所有实施例，除非另有说明，可使用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。除非另有注明，所有反应在室温进行。本申请所示的合成方法意在用于通过具体实施例的使用来举例说明可实施的化学并且不代表本申请的保护范围。

实施例1. 4,5,6-三氯吡啶-2-甲酰氯

向带有热电偶套管的500mL三颈圆底烧瓶安装冷凝器(其与阱连通)，然后安装10％NaOH水溶液清洗器、磁力搅拌子、两个塞子和温度计。向所述容器中添加4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸(86g，其含有8.6g水、77.4g活性成分(0.32mol))、甲苯(160mL)、亚硫酰氯(85mL,1.12mol)和DMF(0.3mL)。将所述浆液加热至70-80℃，在此温度保持7h，然后冷却至室温并将其搅拌过夜。将约0.2mL浅黄色溶液放置在小瓶中并在氮气流中浓缩成固体。将所述固体用三乙胺/甲醇(0.3mL/2mL)的混合物处理，然后用加热枪温热约1min。HPLC分析表明，与甲酯衍生物相比，剩余小于1％的羧酸。将所述溶液在旋转蒸发仪上浓缩，剩留浅黄色固体。将所述固体干燥(40℃/20mmHg)约1h，得到标题化合物(92g):mp 68-70℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.12(s),所述固体含有约4wt％甲苯，其是通过质子信号的积分确定的；¹³CNMR(CDCl₃,101MHz)δ167.3,151.0,145.82,145.8,135.7,125.5。

实施例2 4,5,6-三氟吡啶-2-甲酰氟

将1-升三颈圆底烧瓶用氮气吹洗并安装冷凝器/氮气鼓泡器、机械搅拌子和塞子。向所述反应器中添加CsF(172g,1.13mol)、无水乙腈(400mL)、18-冠-6(6.0g,0.023mol)和4,5,6-三氯吡啶-2-甲酰氯(55g,0.23mol)。将所述混合物加热至回流并保持20h。将所述浆液冷却至室温并在氮气压下过滤所述盐。将所述盐饼用无水乙腈(100mL)冲洗得到琥珀色液体(372g)。向用氮气吹洗的带有热电偶套管的250mL三颈圆底烧瓶安装两个塞子、磁力搅拌子和带夹套的真空Vigruex蒸馏塔(15cmx1cm)，其带有连于氮气鼓泡器的馏分收集器。向所述容器中添加来自上面的140g乙腈溶液。将所述蒸馏容器加热至82-85℃，同时在80-83℃在顶部收集澄清的无色溜出物(乙腈)。当蒸馏罐的温度开始上升并且蒸馏头的温度开始下降时，停止蒸馏并且使其在氮气下冷却至室温。将蒸馏罐内的残余物转移到用氮气吹洗的25mL两颈圆底烧瓶中。给所述烧瓶安装温度计,磁力搅拌子和与上面相同的蒸馏装置。该蒸馏系统可连通于真空或氮气。建立真空(约70mmHg)，然后开始加热蒸馏容器。收集产物，其为澄清的无色液体(6.7g,bp 55-60℃@55-60mmHg)。GC面积百分比分析显示所述物质为99.1％纯:¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.08(ddd,J＝8.4,4.4,0.4Hz)；MS(GC,70eV电子轰击)179(M⁺,100％),160(8％),151(100％),132(80％),82(63％)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ157.71(dt,J＝269.0,6.5Hz),152.96(dd,J＝246.1,13.4Hz),152.49(d,J＝348.6Hz),138.69(ddd,J＝275.3,30.2,12.9Hz),135.44(dddd,J＝74.6,15.1,7.8Hz),117.00(dt,J＝18.2,4.2Hz)。

在另一个实施方案中，过滤并洗涤盐饼后，得到366g琥珀色溶液。面积百分比GC分析表明所述混合物为86.4％4,5,6-三氟吡啶-2-甲酰氟和13.6％18-C-6。开发一种内标GC分析方法，其使用邻苯二甲酸二甲酯作为内标，和使用上面制备的物质作为纯组分。对琥珀色溶液进行的GC测定表明，其为9.8wt.％产物，对应收率为89％。

实施例3： 4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸异丙酯(通过CsF路线)

在装备有磁力搅拌子和冷凝器的250mL 3-颈烧瓶中加入4,5,6-三氯吡啶-2-甲酰氯(23.3g,95mmol)、CsF(72.2g,475mmol)、18-冠-6(2.5g,9.5mmol)和无水乙腈(150mL)。将反应混合物用氮气保护，并将混合物在剧烈搅拌下回流加热22小时。提取样品并通过GC分析。结果显示反应未完全，因此加入更多的CsF(14.43g,95mmol)，并将混合物再回流加热24小时，此时认为反应是完全的。然后在6℃，向烧瓶中滴加6.28g(104.5mmol)无水2-丙醇和9.61g(95mmol)无水三乙胺。将混合物在室温搅拌5-6小时。终止反应，此时GC显示混合物没有剩余的起始4,5,6-三氟吡啶-2-甲酰氟。过滤除去所述盐并用一些乙腈洗涤。用旋转蒸发仪除去乙腈后，将湿的糊状物产物重新溶解在乙醚中。将所述混合物用水洗涤并用MgSO₄干燥。用旋转蒸发仪除去大多数乙醚。将于乙醚中的浓缩的粗制产物混合物用硅胶垫过滤，并用一些乙醚洗脱。在旋转蒸发仪上除去所述溶剂后，得到17.52g(84％收率,94％HPLC纯度)4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸异丙酯。¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.90(ddd,1H,J＝9Hz,5Hz,1Hz),5.30(m,1H,J＝6Hz),1.41(d,6H,J＝6Hz)；¹³C NMR(CDCl₃,75MHz,去偶¹H)δ161.2(d,J＝4Hz),157.2(ddd,J＝265Hz,9Hz,6Hz),152.1(ddd,J＝241Hz,12Hz,5Hz),140.9(m),136.8(ddd,J＝269Hz,30Hz,13Hz),113.6(m),70.4(s),21.3(s)。

实施例4. 4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸异丙酯(通过KF路线)

将100mL帕尔反应器(Hastelloy C construction)洗净、干燥并在氮气下进行渗漏测试。向该容器中加入3.673g(15mmol)4,5,6-三氯吡啶-2-甲酰氯、7.844g(135mmol)KF、0.396g(1.5mmol)18-冠-6和40mL无水乙腈。将整个系统用氮气吹洗。将反应混合物在135℃搅拌22小时，然后将其冷却至低于45℃。将所述系统缓慢排气。然后提取样品并通过GC、GC-MS和NMR进行分析。GC表明反应完成了。EIMS m/z＝179(M⁺,96％),160(11％),151(100％),132(79％),82(73％)；¹⁹F NMR(376MHz,CD₃CN)δ15.68(t,J＝3.4Hz),-82.55(t,J＝23.3Hz),-119.60–-119.82(m),-154.95(dd,J＝24.3,17.3Hz)。在5-10℃，将无水2-丙醇(1.517g,25mmol)和Et₃N(1.518,15mmol)缓慢加至于帕尔反应器中的上述反应混合物中。将所述混合物在室温搅拌过夜，然后将其从所述反应器中排出。过滤除去所述盐并用一些乙腈洗涤。罐内的收率为77％(GC)，其是通过使用经纯化的4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸异丙酯(纯度＝97LC面积％和98GC面积％)作为标准品和使用邻苯二甲酸二异丙酯作为对照品计算的。EIMS m/z＝178(M⁺,40％),160(100％),132(69％),82(22％),43(35％)。

实施例5. 4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸异丙酯

在配备搅拌子的500mL烧瓶中，将4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸异丙酯(17.52g，80mmol)溶解在NMP(175g)中。将所述混合物用氮气保护，然后在室温向所述烧瓶中滴加氢氧化铵(10.70g 176mmol,28％于水中)，并将反应混合物搅拌过夜。向所述反应混合物中加入水(190mL)并将所得浆液在冰浴中冷却，搅拌5小时。过滤收集固体并将滤饼用水洗涤。真空干燥得到4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸异丙酯，其为灰白色固体(11.7g,68％收率,96％HPLC纯度):mp 167-168℃；¹H NMR(THF-d₈,300MHz)δ7.25(d,1H,J＝6Hz),6.07(s,2H),5.01(m,1H,J＝6Hz),1.20(d,6H,J＝6.3Hz)；¹³C NMR(THF-d₈,75MHz,去偶¹H)δ162.9(s),151.5(dd,J＝228Hz,12Hz),146.1(dd,J＝9Hz,6Hz),140.4(dd,J＝17Hz,5Hz),134.5(dd,J＝251Hz,32Hz),111.9(m),68.4(s),21.0(s)。

实施例6. 4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸异丙酯

将100mL帕尔反应器(Hastelloy C construction)洗净、干燥和在氮气下进行渗漏测试。向所述容器中加入1.081g(5mmol)4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸异丙酯和50mL HCl(1M于乙酸中)(50mmol)。将整个系统用氮气吹洗。将反应混合物在110℃搅拌3小时，然后使其冷却至低于50℃。将所述系统缓慢排气并用氮气吹洗。将排气管浸在Na₂CO₃/水溶液中。将反应混合物在氮气流中浓缩整夜至近乎干燥。提取样品并进行LC-MS分析。结果表明在该反应混合物中有4种主要组分:4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸异丙酯(46面积％)、4-乙酰氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸异丙酯(33面积％)、4-乙酰氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(10面积％)和4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(7面积％)。

然后向所述反应器中加入50mL无水2-丙醇和6滴浓H₂SO₄。将所述混合物在100℃搅拌22小时。在冷却至室温后，将所述混合物从所述反应器中排出。用旋转蒸发仪除去过量2-丙醇。将固体相溶解在乙酸乙酯中。将所述乙酸乙酯混合物先用Na₂CO₃/水溶液处理，然后用水洗涤并用MgSO₄干燥。用旋转蒸发仪除去所述溶剂得到粗制产物(1.00g,LC纯度＝90％)。用2-丙醇重结晶后，得到白色固体产物(0.7g,LC纯度＝98％,收率＝60％)。¹H NMR(400MHz,THF-d₈)δ7.44(d,J＝6.1Hz,1H),6.16(s,2H),5.17(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.35(d,J＝6.3Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,THF-d₈)δ162.97(s),145.46(s),144.47(d,J＝11.8Hz),143.64(d,J＝5.2Hz),142.93(s),137.06(d,J＝16.4Hz),112.57(d,J＝4.0Hz),68.51(s),21.02(s)；¹⁹F NMR(376MHz,THF-d₈)δ-143.12(s)。

实施例7. 4-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯

将100mL帕尔反应器(Hastelloy C construction)洗净、干燥并在氮气下进行渗漏测试。将4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酰胺(5.196g,30mmol)和HBr(54mL,300mmol,33wt％于乙酸中)装入所述帕尔反应器中。将整个系统用氮气吹洗。将反应混合物在115℃搅拌3小时，然后将其冷却至低于45℃。将所述系统缓慢排气并用氮气吹洗。将排气管浸在Na₂CO₃/水溶液中。将反应混合物在氮气流中蒸干过夜。然后向所述反应器中加入55mL无水甲醇和5滴浓H₂SO₄。将所述混合物在95℃搅拌6小时。在冷却至室温后，有固体析出并过滤。得到粗制产物(3.26g)(LC纯度＝93％)，其为第一部分产物。在旋转蒸发仪上浓缩滤液以除去大多数溶剂。然后将湿的糊状固体用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯混合物用水洗涤并用MgSO₄干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂。在该第二部分中得到更多的粗制产物(2.56g)(LC纯度＝81％)。将这两部分粗制产物合并，用甲醇重结晶得到4.3g(57％收率,LC纯度＝97％)产物。将所述甲醇母液放在冰箱中，过周末。得到额外0.14g(96％LC纯度)产物:mp 194-196℃。¹H NMR(THF-d₈,300MHz)δ7.29(d,1H,J＝6Hz),6.06(s,2H),3.71(s,3H)；¹³C NMR(THF-d₈,75MHz,¹H去偶的)δ164.0(s),147.2(s),144.0(m),127.9(d,J＝20Hz),112.8(d,J＝5Hz),51.5(s).EIMS m/z＝250,248(M⁺,1Br,9％),220(14％),218(15％),192(95％),191(31％),190(100％),189(27％),164(10％),162(10％),137(7％),111(12％),110(19％),109(10％),84(9％),83(14％),82(10％)。

实施例8. 4-(乙酰基氨基)-3,6-二氯-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯

在50mL三颈圆底烧瓶中装入4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(12.1mmol)、甲苯(50mL)和CHCl₃(15mL)。向该悬浮液中滴加预混合的硫酸(0.05mmol)和乙酸酐(24.2mmol)于甲苯(5mL)中的溶液。然后将反应混合物在氮气流中加热至55-60℃并通过TLC监测反应。一旦认为反应结束后，移去加热套并将反应溶液冷却至环境温度。然后将混合物滴加至饱和NaHCO₃水溶液/甲苯/CHCl₃的混合物(180mL,3/10/5)中,搅拌20min，并用分液漏斗分离各层。向有机层中添加硅胶(14.8g)并用旋转蒸发仪除去溶剂。然后使用Combi-Flash硅胶纯化系统(使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂)对在硅胶上的粗制产物进行纯化。通过HPLC分析所述产物的纯度:mp＝183-186℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.5(s,1H,NH),3.93(s,3H),2.17(s,3H)；¹³C NMR(100.6MHz,DMSO-d₆)δ167.9,162.8,151.7,149.0,142.8(d,J_F-C＝24Hz),136.2(d,J_F-C＝80Hz),134.7(d,J_F-C＝56Hz),126.6,53.2,22.5；¹⁹FNMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ-114.5；MS C₉H₇Cl₂FN₂O₃的计算值:280.0。实测值:281(MH⁺),245,180

实施例9. 4-(乙酰基氨基)-6-溴-3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯

按与实施例8中制备4-(乙酰基氨基)-3,6-二氯-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯类似的方式制备4-(乙酰基氨基)-6-溴-3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯，不同的是用4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯代替4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯:mp＝190-192℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.5(s,1H),3.93(s,3H),2.16(s,3H)；¹³C NMR(100.6MHz,DMSO-d₆)δ168.0,162.8,153.1,150.5,143.7(d,J_F-C＝24Hz),134.1(d,J_F-C＝56Hz),127.3(d,J_F-C＝96Hz),53.2,22.5；¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ-108.3；MS C₉H₇BrCl₂FN₂O₃的计算值:323.93。实测值:289,226。

实施例10. 4-(氨基)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸异丙酯

在50mL三颈圆底烧瓶中装入氟化钾二水合物(12.0mmol)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂己环(5.40mmol)、4-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸异丙酯(4.0mmol)、MeCN(15mL)和H₂O(5mL)。将所得混合物用氮气鼓泡15min，然后加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.006-0.08mmol)。将所得悬浮液鼓泡20min，然后加热至68-70℃。搅拌1h后，提取一等分液(1-2μL)并用MeCN(2mL)稀释。通过HPLC分析所述等分液，监测起始物质4-(乙酰基酰胺基)-5-氟吡啶-2-甲酸酯的消耗。在认为反应完成后，移去加热套，将所述混合物冷却至环境温度并用MeCN/甲苯/H₂O(75mL,3/1/1)稀释；如果需要，加入额外体积的溶剂混合物以溶解所述固体。然后用分液漏斗分离各层。然后使用内标(苯己酮)确定产物含量:mp＝177-179℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.52(d,J_F-H＝6.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),6.70(s,2H),5.12(p,J＝6.4Hz,1H),3.93(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H)；¹³C NMR(100.6MHz,DMSO-d₆)δ163.6,154.4,151.2,148.0,145.5,144.0(dd,J_F-C＝38.3,4.2Hz),143.7(d,J_F-C＝2.9Hz),139.0(d,J_F-C＝13.6Hz),128.2(d,J_F-C＝3.1Hz),126.0(d,J_F-C＝3.4Hz),125.4(d,J_F-C＝3.5Hz),123.9(dd,J_F-C＝14.2,3.5Hz),112.5(d,J_F-C＝5.1Hz),68.5,61.5(d,J_F-C＝4.0Hz),21.6；¹⁹F{¹H}NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ-129.4(d,J_F-F＝25.6Hz),–142.8(d,J_F-F＝25.6Hz)；MS C₁₆H₁₅ClF₂N₂O₃的计算值:356.1。实测值:356(M+),270。

实施例11. 4-(氨基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯

按与实施例10中制备4-(氨基)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸异丙酯类似的方式制备4-(氨基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯，不同的是用4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯代替4-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸异丙酯:mp＝169-171℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.46(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.10(s,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H)；¹³C NMR(100.6MHz,DMSO-d₆)δ164.8,154.3,151.8,146.2,144.5,143.9-143.7(m),141.6(d,J_F-C＝14.0Hz),136.3(d,J_F-C＝13.4Hz),128.5(d,J_F-C＝2.6Hz),125.5(d,J_F-C＝3.6Hz),122.9(d,J_F-C＝13.7,4.0Hz),61.6(d,J_F-C＝4.2Hz),52.7；¹⁹F{¹H}NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ-129.2(d,J_F-F＝27.5Hz),–137.7(d,J_F-F＝27.1Hz)；IR:3482,3381,2950,1741,1612,1466,1423,1366,1228,1202,1045,970,905,815；MS C₁₄H₁₁Cl₂F₂N₂O₃的计算值:362.0。实测值:362(M⁺),304。

实施例12. 4-(乙酰基氨基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯

按与10中制备4-(氨基)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸异丙酯类似的方式制备4-(乙酰基氨基)-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯，不同的是用4-乙酰氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯代替4-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸异丙酯:mp＝175-177℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.52(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,7Hz,1H),3.95(d,J＝0.8Hz,3H),3.94(s,3H),2.17(s,3H)；¹³C NMR(100.6MHz,DMSO-d₆)δ168.0,163.9,154.4,153.7,151.9,151.0,144.9(d,J_F-C＝4.4Hz),143.9(d,J_F-C＝13.3Hz),139.5(d,J_F-C＝16.7Hz),133.7(d,J_F-C＝14.4Hz),129.3(d,J_F-C＝3.2Hz),126.7,125.9(dd,J_F-C＝14.6,3.6Hz),121.9(d,J_F-C＝13.2,4.3Hz),61.7(d,J_F-C＝4.4Hz),53.1,22.5；¹⁹F{¹H}NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ-119.0(d,J_F-F＝28.6Hz),–129.0(d,J_F-F＝28.6Hz)；IR:3182,3008,2952,1736,1674,1512,1464,1422,1401,1372,1263,1238,1213,1173,1049,1026,977,904,687；MSC₁₆H₁₂Cl₂F₂N₂O₄的计算值:404.0。实测值:404(M+),369。

实施例13. 4-(乙酰基氨基)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯

按与实施例10中制备4-(氨基)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸异丙酯类似的方式制备4-(乙酰基氨基)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯，不同的是用4-乙酰氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯代替4-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸异丙酯:mp＝189-191℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.5(s,1H),9.04(d,J_F-H＝5.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),2.22(s,3H)；¹³CNMR(100.6MHz,DMSO-d₆)δ170.3,164.1,154.4,151.9,149.4,146.7,144.1-143.8(m),140.5(d,J_F-C＝15.3Hz),135.1(d,J_F-C＝10.8Hz),128.9(d,J_F-C＝3.4Hz),125.9(dd,J_F-C＝35.0,3.5Hz),122.9(dd,J_F-C＝13.7,3.5Hz),61.6,52.6,24.1；¹⁹F{¹H}NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ-129.5(d,J_F-F＝27.5Hz),–142.8(d,J_F-F＝27.5Hz)；IR:3341,2972,2944,1733,1705,1599,1507,1439,1416,1406,1371,1283,1166,1039,974,926,890,823,678；MS C₁₆H₁₃ClF₂N₂O₄的计算值:370.1。实测值:370(M+),312。

实施例14. 4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸

向装备有搅拌子和冷凝器的50mL三-颈烧瓶中装入4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸(0.503g,90％纯度,2mmol)、三乙胺(0.607,6mmol)、乙腈(5g)和水(5g)。所述混合物变为均匀溶液，将其用氮气鼓泡15分钟。加入二氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.042g,0.06mmol)并将混合物加热至50℃。在单-颈烧瓶中装入(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-硼酸(1.951g,22wt％于甲基异丁基酮/二甲氧基乙烷中,2.1mmol)和乙腈(2.5g)。将所述溶液用氮气鼓泡15分钟，然后在50℃通过注射泵缓慢加至三氯吡啶-2-甲酸溶液中。总添加时间为约两小时。将反应混合物在50℃再搅拌三个小时。提取样品并通过HPLC分析。LC结果表明反应完成。使反应混合物冷却至室温。为了酸化所述反应混合物，向所述烧瓶中滴加盐酸(6g,1N HCl于水中)。将所得浆液搅拌过夜。过滤所述混合物并获得浅棕色固体。将该粗制产物在乙腈中在室温搅拌2小时。过滤并真空干燥后，得到白色固体(0.44g,92％LC纯度,58％收率)。¹HNMR(400MHz,THF-d₈)δ8.35(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H),4.00(d,J＝1.3Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,THF-d₈)δ163.62(s),154.81(s),153.03(s),152.31(s),147.36(s),144.64(d,J＝13.4Hz),143.70(s),133.21(s),129.55(d,J＝3.5Hz),126.34(d,J＝14.4Hz),125.71(s),125.41–125.01(m),60.91(d,J＝4.8Hz)；¹⁹F NMR(376MHz,THF-d₈)δ-128.96.ESI/LC/MS/PI(M+H)⁺＝349.9559(100％),351.9531(99.66％),353.95(33.59％)。

实施例15. 6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,5-二氯-2-吡啶-2-甲酰氯

将33.5g(～95mmol)6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,5-二氯-2-吡啶-2-甲酸、10.2mL(140mmol)亚硫酰氯、0.1mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和200mL甲苯的混合物在75℃加热5h。通过以下方式监测所述反应过程：将所述酰氯转化成其甲酯(将一滴反应混合物加至含有4-(二甲基氨基)吡啶的5滴10％wt甲醇溶液中，快速加热至回流，用乙腈稀释并注射)。LC分析表明剩余8面积％的羧酸和3面积％的紧随其后的未鉴别产物。加入另外5mL亚硫酰氯和0.1mL DMF，并继续再加热2h。LC分析表明为甲酯产物，羧酸消失，仅剩余未鉴别的极性峰。在室温搅拌整夜后，过滤反应混合物以除去少量的不溶物质。真空浓缩滤液，添加甲苯两次并真空再浓缩以蒸发残余的亚硫酰氯。将白色固体(38.6g)在真空烘箱中在40℃干燥得到33.3g标题化合物(mp134-136℃)。LC内标分析(如上所述转化成其甲酯)表明98.1wt％。EIMSm/e(相对强度)369(4Cl,80),332(3Cl,38),304(3Cl,82),269(2Cl,100),254(2Cl,30),226(2Cl,73),191(30),156(46)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(s,1H),7.32(dd,J＝8,2Hz,1H),7.15(dd,J＝8,7Hz,1H),4.02(dd,J＝1Hz,3H)；¹⁹FNMR(376MHz,去偶¹H,CDCl₃)δ-126.83。

实施例16. 6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,5-二氟-2-吡啶-2-甲酸甲酯

将1.74g(30mmol,6eq)KF(在115℃干燥，伴随用氮气吹洗过夜)、1.85g(5mmol)6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,5-二氯-2-吡啶-2-甲酰氯和10mL环丁砜(用分子筛干燥)的混合物在130℃加热10h，然后在室温过夜。LC面积分析表明反应不完全(63％产物,15％单-氟中间体)。将所述混合物在130℃再加热7h，此时LC面积分析表明74％产物和4％单-氟中间体。中间体酰氟的数据为:EIMS m/e(相对强度)319(1Cl,100),304(1Cl,20),276(1Cl,56),241(11),228(8),213(12),194(18),174(5)。¹⁹F NMR(376MHz,环丁砜)δ17.84(s),-123.40--123.54(m),-129.29(dd,J＝29,7Hz),-137.70(ddd,J＝29,21,5Hz).¹⁹F NMR(376MHz,去偶¹H,环丁砜)δ17.84(br s),-123.38--123.58(m),-129.29(d,J＝29Hz),-137.70(dd,J＝29,21Hz)。

在冷却至50℃后，加入0.24mL(6mmol)MeOH，并将混合物在室温搅拌整夜。历时20分钟向所述琥珀色混合物中滴加10mL H₂O。开始的时候，有胶样固体形成，其最终消散，剩下稠厚的棕灰色混合物。在室温搅拌15分钟后，过滤混合物，用4mL 1:1环丁砜/H₂O冲洗并用4mL H₂O冲洗两次得到5.44g棕色固体。将所述固体风干得到1.54g褐色粉末。LC内标分析表明纯度为78.4wt％，收率为73.0％。

将来自上面氟化实验的物质(1.8g,67面积％LC)加热并溶解在15mL甲苯中。在硅胶(500g,70-230目)上对该溶液进行快速色谱分离(用甲苯洗脱)。在使10L甲苯通过所述柱后，观察到产物并收集接下来的2L洗脱液。真空浓缩含有产物的甲苯馏分得到647mg白色固体，经LC分析，纯度为94面积％。将该固体溶解在3mL乙腈中，在冰箱中冷却，过滤并用0.5mL冷乙腈冲洗，在通风橱中干燥过夜后得到529mg白色固体，mp 134-134℃,经LC分析，纯度为97面积％。EIMS m/e(相对强度)331(1Cl,50),273(1Cl,100),238(46),237(28),222(14),194(48)；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(dd,J＝9,6Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),4.01(s,3H),4.00(d,J＝1Hz,3H)；¹⁹FNMR(376MHz,¹H去偶的,CDCl₃)δ-123.64(d,J＝20Hz),-128.51(d,J＝31Hz),-139.59(dd,J＝31,20Hz)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-123.64(dd,J＝19,9Hz),-128.51(dd,J＝31,6Hz),-139.59(ddd,J＝31,19,6Hz)。

实施例17. 4,5-二氯-6-苯基吡啶-2-甲酸异丙酯

在125mL三-颈圆底烧瓶中装入氟化钾二水合物(4.52g,38.0mmol)、苯基硼酸(4.88g,40mmol)、4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸异丙酯(4.28g,16.0mmol)、MeCN(60mL)和H₂O(20mL)。将所得悬浮液用氮气鼓泡15分钟，然后加入氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.45g,0.64mmol)。然后将所得黄色悬浮液鼓泡15分钟，接着加热至65-68℃。搅拌1小时后，提取一份等分液(1-2μL)并用MeCN(2mL)稀释。通过HPLC分析所述等分液，监测起始物质4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸异丙酯的消耗。3h后，认为反应完成。移去加热套并将混合物冷却至环境温度，用MeCN/EtOAc/H2O(150mL,2/2/1)稀释。然后用分液漏斗分离各层并向有机层中添加硅胶(22g)。真空除去溶剂并通过CombiFlash(使用220g柱)纯化所述固体。浓缩所述等分液得到白色固体，重量为4.07g(82％).mp＝94-96℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.49-7.46(m,3H),5.31(h,J＝6.4Hz,1H),1.41(d,J＝6.4Hz,6H)；¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃)δ163.1,158.6,146.5,144.3,137.5,132.1,129.6,129.4,128.0,125.0,70.2,21.8；MS C₁₅H₁₃Cl₂N₂O₂的计算值:309.03。实测值:309(M⁺),223,188,152,125。

实施例18. 4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙酯

在125mL三-颈圆底烧瓶中装入氟化钾二水合物(5.65g,60.0mmol)、4-甲氧基苯基硼酸酯(3.42g,22.5mmol)、4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸异丙酯(4.00g,15.0mmol)、MeCN(72mL)和H₂O(24mL)。将所得悬浮液用氮气鼓泡15分钟，然后加入氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.42g,0.60mmol。然后将所得黄色悬浮液鼓泡15分钟，接着加热至60-62℃。搅拌1小时后，提取一份等分液(1-2μL)并用MeCN(2mL)稀释。通过HPLC分析所述等分液，监测起始物质4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸异丙酯的消耗。3小时后，认为反应完成。移去加热套并将混合物冷却至环境温度，用MeCN/PhMe/H₂O(100mL,4/3/3)稀释。用分液漏斗分离各层并向有机层中添加硅胶(22g)。真空除去溶剂并通过CombiFlash纯化所述固体，得到白色固体，重量为2.90g(57％)。mp＝113-116℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.74(dt,J＝9.2,2.8Hz,2H),6.99(dt,J＝8.8,2.8Hz,2H),5.30(h,J＝6.0Hz,1H),3.87(s,3H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)；¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃)δ163.2,160.6,158.1,146.4,144.2,131.7,131.2,129.9,124.4,113.4,70.1,55.3,21.8；MS C₁₆H₁₅Cl₂NO₃的计算值:339.04。实测值:339(M⁺),253,218,203,182.

实施例19 4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酸异丙酯

在125mL三-颈圆底烧瓶中装入氟化钾二水合物(4.52g,38.0mmol)、4-氯苯基硼酸酯(5.00g,32.0mmol)、4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸异丙酯(4.28g,16.0mmol)、MeCN(70mL)和H₂O(23mL)。将所得悬浮液用氮气吹洗15分钟，然后加入氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.45g,0.64mmol)。然后将所得黄色悬浮液鼓泡15分钟，接着加热至65-68℃。搅拌1h后，提取一份等分液(1-2μL)并用MeCN(2mL)稀释。通过HPLC分析所述等分液以监测起始物质4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸异丙酯的消耗。3h后，认为反应完成。移去加热套并将混合物冷却至环境温度，用MeCN/PhMe/H₂O(80mL,2/3/2)稀释。然后用分液漏斗分离各层并向有机层中添加硅胶(22.5g)。真空除去溶剂并通过CombiFlash纯化所述固体，浓缩溶剂后得到白色固体，重量为3.44g(62％)。mp＝133-135℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.69(dt,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.29(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),5.31(h,J＝6.0Hz,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)；¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃)δ162.9,157.4,146.6,144.5,135.8,135.7,132.0,131.0,128.3,125.2,70.3,21.8；MS C₁₅H₁₂Cl₃NO₂的计算值:342.99。实测值:343(M⁺),257,222,186,151。

实施例20. 4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸

向4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙酯(5.25g,15.4mmol)于四氢呋喃(40mL)和水(10mL)中的混合物中加入氢氧化钾(1.26g,22.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。搅拌1小时后，有固体从所述混合物中析出。向反应混合物中加入HCl(水溶液)(2N,25mL)，其形成澄清的双相混合物。将所述混合物加至于分液漏斗中的水(75mL)中并用EtOAc(2x75mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤，减压浓缩得到4.57g(99％收率)4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸，其为白色固体。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(s,1H),7.72–7.64(m,2H),7.07–6.99(m,2H),3.89(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.78,161.05,157.26,146.30,143.76,133.54,130.98,128.72,123.45,113.77,55.48；mp＝164-181℃。

实施例21. 4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酸

向安装了冷凝器、氮气进气口、顶部搅拌器、温度计和加热套的125mL3-颈圆底烧瓶中装入4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酸异丙酯(7.6g,22.1mmol)和异丙醇(70mL)。将反应混合物加热至40℃，加入氢氧化钾(85％,5.1g,77.4mmol)和水(5mL)。有固体从所述混合物中析出，其变得很难搅拌。将所述混合物用水(250mL)稀释以使大多数固体溶解，将其在室温搅拌。向所述反应混合物中滴加浓HCl(12N,5.6mL)以实现pH～2，有固体从所述混合物中析出。通过真空过滤分离出所述固体，用水(2x100mL)洗涤，然后将其干燥得到7.3g(收率为108％，按重量计)4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酸，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,THF-d₈/D₂O)δ8.19(d,J＝11.2Hz,1H),7.84–7.73(m,2H),7.50(dd,J＝10.3,3.5Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,THF-d₈/D₂O)δ167.70,156.03,152.40,143.60,136.49,134.76,131.22,129.24,128.04,124.71；mp＝229℃。

实施例22. 4,5-二氯-6-(苯基)吡啶-2-甲酸

向安装了冷凝器、氮气进气口、顶部搅拌器、温度计和加热套的125mL3-颈圆底烧瓶中装入4,5-二氯-6-苯基吡啶-2-甲酸异丙酯(7.0g,22.5mmol)和异丙醇(65mL)。将反应混合物加热至40℃，加入氢氧化钾(85％,5.1g,77.4mmol)和水(5mL)。有固体从所述混合物中析出，并且其变得很难搅拌。将所述混合物用水(250mL)稀释以使大多数固体溶解，并将其在室温搅拌。向所述反应混合物中滴加浓硫酸(5mL)以实现pH～2并且有固体从所述混合物中析出。通过真空过滤分离出固体，用水(2x100mL)洗涤，然后将其干燥得到5.8g(96％收率)4,5-二氯-6-苯基吡啶-2-甲酸，其为白色固体。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(s,1H),7.74–7.60(m,2H),7.59–7.45(m,3H),5.98(br s,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.97,157.76,146.26,144.00,136.51,133.84,130.02,129.26,128.38,124.16；mp＝.159-160℃。

实施例23. 4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酰氯

向4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酸(3.00g,9.9mmol)于甲苯(25mL)中的混合物中加入亚硫酰氯(1.08mL,14.9mmol)和二甲基甲酰胺(0.04mL,0.5mmol)。将反应混合物在80℃加热2.5小时。用甲醇和二甲基氨基吡啶处理一份反应混合物等分液，HPLC分析所述等分液，显示剩余的起始物质。使反应混合物冷却至室温并加入额外的亚硫酰氯(0.5mL,6.9mmol)和二甲基甲酰胺(0.04mL,0.5mmol)。将反应混合物在80℃加热2h。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩得到白色固体。加入甲苯(40mL)以溶解所述固体并减压浓缩，然后再进行一次该过程。分离出4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酰氯，其为白色固体(3.05g,96％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),7.79–7.72(m,2H),7.53–7.46(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.66,157.63,146.48,145.44,136.35,135.10,134.28,131.04,128.63,124.90.MS C₁₂H₅Cl₄NO的计算值:320.91。实测值:257,222,207,186,151。

实施例24. 4,5-二氯-6-(苯基)吡啶-2-甲酰氯

向4,5-二氯-6-苯基吡啶-2-甲酸(3.00g,11.2mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中加入亚硫酰氯(1.22mL,16.8mmol)和二甲基甲酰胺(0.04mL,0.6mmol)。将反应混合物在80℃加热3h。用甲醇和二甲基氨基吡啶处理一份反应混合物等分液，HPLC分析所述等分液，显示起始物质完全转化。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩得到白色固体。加入甲苯(40mL)以溶解所述固体并减压浓缩，然后再进行一次该过程。分离出4,5-二氯-6-苯基吡啶-2-甲酰氯，其为白色固体(2.84g,89％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.83–7.75(m,2H),7.55–7.47(m,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.80,158.88,146.42,145.21,136.79,134.40,129.98,129.61,128.31,124.74；MS:Calcd.for C₁₂H₆Cl₃NO:284.95。实测值:285(M⁺),250,222,187,152；mp＝106-111℃.

实施例25. 4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰氯

向4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸(4.50g,15.1mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中加入亚硫酰氯(1.65mL,22.6mmol)和二甲基甲酰胺(0.06mL,0.8mmol)。将反应混合物在80℃加热12h。用甲醇和二甲基氨基吡啶处理一份反应混合物等分液，HPLC分析所述等分液，显示起始物质完全转化。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩得到黄色固体。加入甲苯(40mL)以溶解所述固体并减压浓缩，然后再进行一次该过程。分离出4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酰氯，其为黄色固体(4.64g,97％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.85–7.77(m,2H),7.06–6.98(m,2H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ168.91,161.06,158.35,146.26,145.13,133.92,131.35,129.16,124.13,113.70；MS C₁₃H₈Cl₃NO₂的计算值:314.96。实测值:253,218。

实施例26. 4,5-二氟-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酸异丙酯

向4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酰氯(2.0g,6.23mmol)于环丁砜(40mL,用分子筛干燥,100ppm H₂O)中的溶液中加入氟化钾(2.2g,37.4mmol)。将反应混合物在130℃加热24h。通过GC-MS和¹⁹F NMR分析反应混合物。6-(4-氯苯基)-4,5-二氟吡啶-2-甲酰氟的数据：GC-MS:m/z＝271,223；19F NMR(376MHz,甲苯-d8)δ17.05(s),-123.81(d,J＝19.1Hz),-140.17(d,J＝19.1Hz)。使反应混合物冷却至室温，加入三乙胺(1.1mL,7.8mmol)和异丙醇(0.7mL,9.4mmol)。搅拌1.5h后，将反应混合物用水(100mL)稀释并转移到分液漏斗中。将反应混合物用甲基叔丁基醚(MTBE,2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x50mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤，减压浓缩得到棕色油状物。将所述粗制油状物产物通过快速硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度,100％己烷→20％己烷/乙酸乙酯)来纯化得到0.93g(48％收率)6-(4-氯苯基)-4,5-二氟吡啶-2-甲酸异丙酯，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04–7.98(m,2H),7.90(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),5.31(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.72(d,J＝3.5Hz),158.12(d,J＝12.6Hz),155.49(d,J＝12.4Hz),149.41(d,J＝11.0Hz),147.16(dd,J＝7.9,1.0Hz),146.73(d,J＝10.9Hz),136.51(d,J＝0.9Hz),130.34(d,J＝6.6Hz),128.93(s),113.80(d,J＝16.1Hz),70.25(s),21.85(s)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-124.73(dd,J＝17.7,9.5Hz),-144.38(dd,J＝17.7,5.4Hz)；MS C₁₆H₁₅F₂NO₃的计算值:307.10。实测值:307(M⁺),221,206；mp＝73-74℃。

实施例27. 4,5-二氟-6-(苯基)吡啶-2-甲酸异丙酯

向4,5-二氯-6-苯基吡啶-2-甲酰氯(1.76g,6.14mmol)于环丁砜(40mL,用分子筛干燥,～100ppm H₂O)中的溶液中加入氟化钾(2.14g,36.9mmol)。将反应混合物在130℃加热24h。通过GC-MS和¹⁹F NMR分析反应混合物。4,5-二氟-6-苯基吡啶-2-甲酰氟的数据：GC-MS:m/z＝237,189；¹⁹F NMR(376MHz,甲苯-d₈)δ17.03(s),-124.14(d,J＝19.1Hz),-140.76(d,J＝19.1Hz)。使反应混合物冷却至室温，加入三乙胺(1.1mL,7.7mmol)和异丙醇(0.7mL,9.2mmol)。搅拌1.5h后，将反应混合物用水(100mL)稀释并转移到分液漏斗中。将反应混合物用甲基叔丁基醚(MTBE,2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x50mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤并减压浓缩，得到棕色油状物。将所述粗制油状物产物通过快速硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度,100％己烷→20％己烷/乙酸乙酯)来纯化得到1.2g(70％收率)4,5-二氟-6-苯基-吡啶-2-甲酸异丙酯，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07–7.99(m,2H),7.89(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),7.56–7.42(m,3H),5.31(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.89(d,J＝3.4Hz),156.74(dd,J＝264.2,12.5Hz),148.07(dd,J＝268.9,10.8Hz),146.99(dd,J＝309.2,10.8Hz),145.45(s),134.12–133.60(m),130.20(s),129.05(d,J＝5.9Hz),128.64(s),113.56(d,J＝16.0Hz),70.14(s),21.86(s)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-125.22(dd,J＝17.7,9.5Hz),-144.74(dd,J＝17.7,5.4Hz)；MSC₁₅H₁₃F₂NO₂的计算值:277.09。实测值:277(M⁺),218,191。

实施例28. 4,5-二氟-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙酯

向4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰氯(2.5g,7.9mmol)于环丁砜(40mL,用分子筛干燥,100ppm水)中的溶液中加入氟化钾(2.75g,47.4mmol)。将反应混合物在150℃加热24h。加入额外的氟化钾(1.4g,24mmol)，并将反应混合物在150℃再加热24h。通过GC-MS和¹⁹F NMR分析反应混合物。4,5-二氟-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰氟的数据：GC-MS:m/z＝267,224,176；¹⁹F NMR(376MHz,Tol)δ16.94(s),-124.65(d,J＝19.1Hz),-141.23(d,J＝19.1Hz)。使反应混合物冷却至室温，加入三乙胺(1.4mL,9.9mmol)和异丙醇(0.9mL,11.9mmol)。搅拌1.5h后，将反应混合物用水(125mL)稀释并转移到分液漏斗中。将反应混合物用甲基叔丁基醚(MTBE,2x75mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x75mL)和饱和NaCl(75mL)洗涤并减压浓缩，得到棕色油状物。将所述粗制油状物产物通过快速硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度,100％己烷→20％己烷/乙酸乙酯)来纯化得到0.60g(25％收率)4,5-二氟-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙酯，其为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08–8.01(m,2H),7.82(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),7.04–6.97(m,2H),5.30(七重峰,J＝6.3Hz,1H),3.86(s,3H),1.42(d,J＝6.3Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.93(s),161.22(s),156.68(dd,J＝263.5,12.7Hz),147.70(dd,J＝267.9,10.9Hz),146.61(dd,J＝286.4,10.5Hz),145.18(s),130.53(d,J＝6.6Hz),126.43,114.02(s),112.77(d,J＝16.1Hz),69.99(s),55.32(s),21.82(s)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-125.81(d,J＝17.7Hz),-145.30(d,J＝19.1Hz)；MS C₁₆H₁₅F₂NO₃的计算值:307.10。实测值:307(M⁺),221,206。

实施例29. 4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸异丙酯

在50mL三-颈圆底烧瓶中装入4-(氨基)-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸异丙酯(450mg,1.26mmol)、乙腈(25mL)和1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(137mg,0.69mmol)。将所得混合物用氮气鼓泡5分钟，然后加热至68-70℃。搅拌2h后，提取一份等分液(1-2μL)并用MeCN(2mL)稀释。通过HPLC分析所述等分液，监测起始物质吡啶基酯的消耗。在认为反应完成后，移去加热套并将混合物冷却至环境温度，用EtOAc(50mL)和NaHSO₃(20mg)/H₂O(20mL)稀释。然后用分液漏斗分离各层。向有机层中添加硅胶(10.1g)，用旋转蒸发仪除去所述溶剂。然后使用Combi-Flash硅胶纯化梯度系统EtOAc/Hex(5/100至70/30)对硅胶上的粗制产物进行纯化。浓缩后，得到黄色固体，重量为466mg(95％)。mp＝113-115℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.47(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.07(s,2H),5.17(七重峰,J＝6.0Hz,1H),3.93(s,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H)；¹³CNMR(100.6MHz,DMSO-d₆)δ164.1,154.3,151.8(d,J_F-C＝3.7Hz),146.1,145.5(d,J_F-C＝4.3Hz),143.8(d,J_F-C＝13.7Hz),143.5,141.4(d,J_F-C＝14.2Hz),136.3(d,J_F-C＝13.4Hz),128.5(d,J_F-C＝3.1Hz),125.8(d,J_F-C＝2.6Hz),125.5(d,J_F-C＝3.4Hz),122.9(dd,J_F-C＝13.9,3.8Hz),69.6,61.6,21.4；¹⁹F{¹H}NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ-129.1(d,J_F-F＝27.9Hz),–138.2(d,J_F-F＝27.9Hz)。

上述实施方案仅预期为示例性的，并且本领域技术人员会意识到或只需常规实验就能够确定具体化合物、物质和操作的多种等同物。所有所述等同物被认为在本发明的范围内并且由随附权利要求所涵盖。

Claims

1.以下物质的制备方法，所述物质为式(I)化合物

或其盐，其中:

W表示Cl、Br或I；

所述方法包括：

(a)用选自碱金属氟化物和四丁基氟化铵的氟离子源氟化式(II)化合物形成式(III)化合物，式(II)化合物为:

其中A⁶为卤素或R；

式(III)化合物为:

其中B⁶为F或R；

和将式(III)化合物转化成式(IV)化合物:

(b)用卤素源卤化式(IV)化合物形成式(V)化合物:

和

其中

X为Cl、Br或I；

A²为氢或R¹；

A³为氢或W；

A⁴为Cl、F、NH₂、或经保护的氨基基团；

A⁵为F或Cl；

式(VII)化合物为：

R-Met (VII)

式(VIII)化合物为:

其中转化(c)可在转化(a)和(b)之前、之间或之后发生。

2.权利要求1的方法，其中R表示C₁-C₄烷基、环丙基、C₂-C₄烯基或苯基，其取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基。

3.权利要求1或2的方法，其中式(III)化合物向式(IV)化合物的转化包括:

使式(III)化合物与醇R¹OH接触形成式(IX)化合物，

和

用氨源氨化式(IX)化合物形成式(IV)化合物。

4.权利要求1或2的方法，其中式(III)化合物向式(IV)化合物的转化包括:

使式(III)化合物与氨源接触形成式(X)化合物:

和

使所述式(X)化合物与酸HX和醇R¹OH接触形成所述式(IV)化合物，其中X为I、Br或Cl。

5.权利要求1或2的方法，所述方法包括：

转化(a)，其包括:

(a-1)用选自碱金属氟化物和四丁基氟化铵的氟离子源氟化式(A)化合物形成式(B)化合物:

式(A)化合物为:

式(B)化合物为:

(a-2)使式(B)化合物与醇R¹OH接触形成式(C)化合物:

(a-3)用氨源氨化式(C)化合物形成式(D)化合物:

和

其中X为Cl、Br或I；所述碘源为I₂、一氯化碘或N-碘琥珀酰亚胺；所述溴源为Br₂、磺酰溴、N-溴琥珀酰亚胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲；所述氯源为Cl₂、磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺或1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲；

转化(c)，其包括:

在过渡金属催化剂存在下使式(E)化合物与式(F)化合物偶联形成式(G)化合物，

式(F)化合物为：

R-Met (F)

式(G)化合物为:

和

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(G)化合物形成式(I)化合物。

6.权利要求1或2的方法，所述方法包括：

转化(a)，其包括:

式(A)化合物为:

式(B)化合物为:

(a-2)使式(B)化合物与醇R¹OH接触形成式(C)化合物:

(a-3)用氨源氨化式(C)化合物形成式(D)化合物:

和

其中X为Cl,Br或I；所述碘源为I₂、一氯化碘或N-碘琥珀酰亚胺；所述溴源为Br₂、磺酰溴、N-溴琥珀酰亚胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲；所述氯源为Cl₂、磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺或1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲；

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(E)化合物形成式(H)化合物:

和

转化(c)，其包括:

式(F)化合物为：

R-Met (F)

7.权利要求1或2的方法，所述方法包括：

转化(c)，其包括:

在过渡金属催化剂存在下使式(J)化合物与式(F)化合物偶联形成式(K)化合物:

式(J)化合物为:

式(F)化合物为：

R-Met (F)

式(K)化合物为:

转化(a)，其包括:

(a-2)用选自碱金属氟化物和四丁基氟化铵的氟离子源氟化式(L)化合物形成式(M)化合物:

(a-3)使式(M)化合物与醇R¹OH接触形成式(N)化合物:

和

(a-4)用氨源氨化式(N)化合物形成式(O)化合物:

和

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(O)化合物形成式(I)化合物。

8.权利要求1或2的方法，所述方法包括：

转化(c)，其包括:

(c-1)在过渡金属催化剂存在下使式(P)化合物与式(F)化合物偶联形成式(Q)化合物，式(P)化合物为:

式(F)化合物为：

R-Met (F)

式(Q)化合物为:

和

(c-2)水解式(Q)化合物形成式(K)化合物:

转化(a)，其包括:

(a-3)使式(M)化合物与化合物R¹OH接触形成式(N)化合物:

和

(a-4)用氨源氨化式(N)化合物形成式(O)化合物:

和

转化(b)，其包括:

用卤素源卤化式(O)化合物形成式(I)化合物。

9.权利要求1-6中任一项的方法，进一步包括在转化(c)之前保护所述吡啶结构的4-位的NH₂取代基；和进一步包括脱保护步骤。

10.权利要求1-9中任一项的方法，其中R为苯基，其取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基。

11.权利要求1-4和9-10中任一项的方法，其中式(I)、(IV)、(V)、(VI)或(VIII)的含胺的化合物是通过以下纯化的:a)用酸质子化形成盐，b)通过结晶、析出或萃取以较高纯度分离出所述盐，和c)用碱中和所述经纯化的盐，形成经纯化的中性的含胺的产物或中间体。

12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述氟离子源为金属氟化物。

13.权利要求12的方法，其中所述金属氟化物选自氟化钠、氟化钾和氟化铯。

14.权利要求13的方法，其中所述金属氟化物为氟化钾。

15.权利要求1-14中任一项的方法，其中转化(a)中的所述氟化步骤是在选自以下的催化剂的存在下发生的：冠醚、卤化鏻、聚醚、膦腈盐和四-取代的卤化铵。

16.权利要求15的方法，其中所述催化剂为冠醚。

17.权利要求16的方法，其中所述冠醚为18-冠-6。

18.权利要求1-17中任一项的方法，其中转化(a)中的氟化步骤是在选自以下的溶剂的存在下发生的：烷基腈或烷基砜。

19.权利要求18的方法，其中所述溶剂为乙腈或环丁砜。

20.权利要求1的方法，其中A⁴为NHCOCH₃。