CN103429081A - 制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过包括氟交换、胺化、卤素交换、卤化和过渡金属辅助偶联的一系列步骤，由4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯便利地制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。

Description

制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法
技术领域
本发明涉及制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法。更具体地，本发明涉及制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，其中所述5-氟取代基通过在操作方案早期的卤素交换引入。
背景技术
美国专利6,297,197B1特别地描述了某些6-(烷氧基或者芳基氧基)-4-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸酯化合物和它们作为杀虫剂的用途等。美国专利6,784,137B2和7,314,849B2特别地描述了某些6-(芳基)-4-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸酯化合物和它们作为杀虫剂的用途等。美国专利7,432,227B2特别地描述了某些6-(烷基)-4-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸酯化合物和它们作为杀虫剂的用途等。这些专利中的每个描述了通过用1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)氟化相应的5-未取代的吡啶而制备4-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸酯起始物质。有利的是制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，而不必依靠用昂贵的氟化剂如1-(氟甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)直接氟化吡啶环的5-位。
发明内容
本发明涉及由4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法。更具体地，本发明涉及制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，
Figure BDA0000385061720000011
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基；和
R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)用氟离子源氟化式A的4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯，从而制备式B的4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸酯，所述式A为：
其中R1如上面所定义；
所述式B为：
Figure BDA0000385061720000022
其中R1如上面所定义；
b)用氨胺化式B的4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸酯，从而制备式C的4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸酯，
Figure BDA0000385061720000023
其中R1如上面所定义；
c)通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理，用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换式C的4-氨基-5,6-二氟-吡啶-2-甲酸酯的6-位的氟取代基，从而制备式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯，所述式D为：
Figure BDA0000385061720000024
其中X表示Cl、Br或者I；
和R1如上面所定义；
d)用卤素源卤化式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯，从而制备式E的4-氨基-3,6-二卤代-5-氟吡啶-2-甲酸酯，
Figure BDA0000385061720000031
其中W和X独立地表示Cl、Br或者I；
和R1如上面所定义；和
e)在过渡金属催化剂的存在下，使式E的4-氨基-3,6-二卤代-5-氟吡啶-2-甲酸酯与式F的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物偶联，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式F为：
R-Met F，
其中R如上面所定义和Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜，或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基。
步骤a)至e)可按列举的次序实施，如方案I中所示。
方案I
Figure BDA0000385061720000032
可选择地，可重新安排步骤的实施次序，例如，如方案II和III中所示。
方案II
Figure BDA0000385061720000041
根据方案II，本发明涉及制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，所述式I为：
Figure BDA0000385061720000042
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基，或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基；和
R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)用氟离子源氟化式A的4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯，从而制备式B的4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸酯，所述式A为：
Figure BDA0000385061720000043
其中R1如上面所定义；
所述式B为：
其中R1如上面所定义；
b)用氨胺化式B的4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸酯，从而制备式C的4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸酯，所述式C为：
Figure BDA0000385061720000052
其中R1如上面所定义；
c)通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理，用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换式C的4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸酯的6-位的氟取代基，从而制备式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯，
Figure BDA0000385061720000053
其中X表示Cl、Br或者I；和
R1如上面所定义；
d)在过渡金属催化剂的存在下，使式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯与式F的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物偶联，从而制备式G的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶-2-甲酸酯，所述式F为：
R-Met F
其中R如上面所定义和Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜，或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基，所述式G为：
Figure BDA0000385061720000054
其中R和R1如上面所定义；和
e)用卤素源卤化式G的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。
方案III
Figure BDA0000385061720000061
在方案III中，碘、溴或者氯交换步骤c)不是必需的。因此，本发明还涉及制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，所述式I为：
Figure BDA0000385061720000062
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基；和
R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)在过渡金属催化剂的存在下，使式A的4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯与式F的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物偶联，从而制备式H的4,5-二氯-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式A为：
Figure BDA0000385061720000063
其中R1如上面所定义；
所述式F为：
R-Met F
其中R如上面所定义和Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜，或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基，所述式H为：
Figure BDA0000385061720000071
其中R和R1如上面所定义；
b)用氟离子源氟化式H的4,5-二氯-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，从而制备式J的4,5-二氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式J为：
Figure BDA0000385061720000072
其中R1如上面所定义；
c)用氨胺化式J的4,5-二氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，从而制备式K的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式K为：
Figure BDA0000385061720000073
其中R和R1如上面所定义；和
d)用卤素源卤化式K的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。
在方案I-III中的任何步骤中，可任选地用不同的R1取代基交换酯取代基R1。这些酯(包括未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基酯)可通过直接酯化或者酯交换反应使用本领域公知的技术制备。
本发明的另一方面是在本发明方法过程中制备的新颖中间体，即，选自以下的化合物：
Figure BDA0000385061720000081
其中R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基，以及R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
b)
Figure BDA0000385061720000082
其中X表示I、Br、Cl或者F，Y1表示H、Cl、Br或者I，条件是当X为Cl时，Y1为H、Br或者I；以及R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
c)
Figure BDA0000385061720000083
其中Y2表示H、Br或者I，和R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基，和R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；和
d)
Figure BDA0000385061720000084
其中R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基，或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基，和R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基。
本申请使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”以及衍生术语如“烷氧基”、“酰基”、“烷基硫基”和“烷基磺酰基”在它们的范围内包含直链、支链和环状部分。除非另有明确说明，每个基团可为未取代的或者取代有一个或者多个取代基，所述取代基选自但不限于卤素、羟基、烷氧基、烷基硫基、C1-C6酰基、甲酰基、氰基、芳基氧基或者芳基，条件是所述取代基立体相容并满足化学键合和应变能的规则。术语“烯基”和“炔基”意在包括一个或者多个不饱和键。
本申请使用的术语“芳基烷基”是指总共具有7-11个碳原子的苯基取代的烷基，例如苄基(–CH2C6H5)、2-甲基萘基(–CH2C10H7)和1-或者2-苯乙基(–CH2CH2C6H5或者–CH(CH3)C6H5)。苯基本身可为未取代的或者取代有一个或者多个取代基，所述取代基独立选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤化C1-C6烷基、卤化C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C(O)OC1-C6烷基，或者在两个相邻取代基组合起来的情况下为–O(CH2)nO–，其中n=1或者2，条件是所述取代基立体相容并满足化学键合和应变能的规则。
除非另外明确限定，术语“卤素”以及衍生术语如“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
取代有1-4个独立选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基的取代基的6-苯基可具有任何定位，但是优选4-取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,3,4-三取代的苯基、2,4,5-三取代的苯基，和2,3,4,6-四取代的苯基异构体。
4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯通过包括氟交换、胺化、卤素交换、卤化和过渡金属辅助偶联的一系列步骤由4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯制备。各个步骤可按不同顺序实施。
4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯起始物质为已知化合物；参见例如美国专利6,784,137B2中的实施例3。高级酯(包括未取代的或者取代的C7-C11芳基烷基酯)可通过直接酯化或者酯交换反应，使用本领域公知的技术制备。
在氟交换反应中，氟化的吡啶-2-甲酸酯通过以下方法制备：使相应的氯化的吡啶-2-甲酸酯与至少一当量的氟离子源反应，以交换每个环氯取代基。
Figure BDA0000385061720000101
典型的氟离子源为碱金属氟化物，其包括氟化钠(NaF)、氟化钾(KF)和氟化铯(CsF)，优选为KF和CsF。也可使用氟盐如四丁基氟化铵(n-Bu4NF)。优选地，反应在极性非质子溶剂或者反应介质如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)或者环丁砜中进行。也可使用添加剂如冠醚或者已知提高氟交换速率的相转移试剂。反应进行的温度不是关键的，但是通常为70℃-180℃，并优选为80℃-120℃。取决于在特定反应中使用的溶剂，最佳温度将改变。一般来说，温度越低，反应速度就越慢。本发明的反应通常在剧烈搅拌下进行，所述剧烈搅拌足以保持基本均匀分散的反应混合物。
在进行氟化反应中，反应物添加的速度和次序均不是关键的。通常，在将氯化的吡啶-2-甲酸酯添加至反应混合物之前，将溶剂和碱金属氟化物混合。典型的反应通常需要2-100小时并通常在环境气压进行。
尽管反应物的精确量不是关键的，但是优选使用这样的碱金属氟化物的量：基于起始物质中的待交换的氯原子数目，其将提供至少等摩尔量的氟原子，即，至少等摩尔量的碱金属氟化物。在反应完成后，将希望的产物通过使用标准分离和纯化技术回收。
在胺化中，使4-氟吡啶-2-甲酸酯与氨反应，从而用氨基替代氟原子。
Figure BDA0000385061720000102
尽管仅需要化学量的氨，但是使用大量过量的氨经常是合适的。反应在惰性溶剂中进行，优选为极性非质子溶剂或者反应介质如DMSO、NMP、DMF、HMPA或者环丁砜。可选择地，可使用氢氧化铵水溶液，并使用有机溶剂或者不使用有机溶剂。进行反应的温度不是关键的，但是通常为0℃-45℃，并优选为10℃-30℃。
在进行胺化反应中，将4-氟吡啶-2-甲酸酯溶解在溶剂中，并在冷却下将氨添加至反应混合物。通常将过量的氨气鼓泡进入反应混合物中。典型的反应通常需要0.5-5小时并通常在环境气压进行。
通过任何这些方法得到的含有胺的产物或者中间体可通过常规方法如蒸发或者萃取回收，并可通过标准操作如重结晶或者色谱法纯化。含有胺的产物或者中间体的纯化也可通过以下方法进行：用酸质子化，从而形成盐，将盐通过结晶、沉淀或者萃取以较高纯度分离。可使用多种酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、乙酸或者硫酸。无水盐酸是优选的酸。然后将经纯化的盐用碱中和，从而形成中性的含有胺的产物或者中间体。也可使用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸氢钠。优选有机碱如三乙胺。含有胺的产物或者中间体的纯化可在胺化步骤后立即以此方式进行，或者在随后的反应如卤化、偶联已经实施后以此方式进行。
在卤素(碘、溴或者氯)交换反应中，6-碘化的、6-溴化的或者6-氯化的吡啶-2-甲酸酯通过以下方法制备：使相应的6-氟化的吡啶-2-甲酸酯与至少一当量的碘、溴或者氯反应。
Figure BDA0000385061720000111
通常，卤素交换反应在大量过量的无水碘化氢(HI)、溴化氢(HBr)或者氯化氢(HCl)的存在下进行。反应通常在不存在水的条件下进行，从而使副产物的形成最小化。卤素交换通常需要5-50当量的HI、HBr或者HCl，优选为10-20当量。反应在惰性溶剂中进行，优选为极性溶剂如二噁烷或者乙酸。进行反应的温度不是关键的，但是通常为75℃-150℃，并优选为100℃-125℃。反应通常在密封压力反应器中进行，所述密封压力反应器能够含有HI、HBr或者HCl气体。典型的反应通常需要0.5-5小时。
在卤化反应中，通过使3-未取代的吡啶-2-甲酸酯与卤素源在惰性溶剂中反应，将氯原子、溴原子或者碘原子引入吡啶-2-甲酸酯的3-位。
Figure BDA0000385061720000112
当在3-位的卤素原子为Cl时，氯源可为氯(Cl2)本身或者试剂如磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺或者1,3-二氯-5,5-二甲基己内酰脲。当使用氯或者磺酰氯时，使用大量过量的氯化剂。当使用氯气时，反应在惰性溶剂中进行，优选为诸如二氯甲烷、二氯甲烷–水或者乙酸的溶剂。当使用磺酰氯时，反应可在惰性溶剂如二氯甲烷中或者在纯的磺酰氯中实施。进行反应的温度不是关键的，但是通常为0℃-45℃，并优选为10℃-30℃。典型的反应通常需要0.5-5小时。氯化反应通常在环境气压进行。
当使用的氯化剂为N-氯琥珀酰亚胺或者1,3-二氯-5,5-二甲基己内酰脲时，反应使用化学量的氯化试剂实施。对于使用1,3-二氯-5,5-二甲基己内酰脲作为氯化剂的氯化，发现在己内酰脲中的两个氯均反应。反应在惰性极性溶剂如DMF或者乙腈中实施。进行反应的温度不是关键的，但是通常为20℃-85℃，并优选为50℃-80℃。当使用乙腈作为溶剂时，在回流温度进行反应是适合的。典型的反应通常需要0.5-5小时。氯化反应通常在环境气压进行。
当在3-位的卤素原子为Br时，溴源可为溴(Br2)本身或者试剂如磺酰溴、N-溴琥珀酰亚胺或者1,3-二溴-5,5-二甲基己内酰脲。当使用Br2作为溴化剂时，可大量过量地使用，并且反应在惰性溶剂中实施，优选为诸如二氯甲烷、二氯甲烷–水或者乙酸的溶剂。进行反应的温度不是关键的，但是通常为0℃-45℃，并优选为10℃-30℃。典型的反应通常需要0.5-5小时。溴化反应通常在环境气压进行。
当使用的溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺或者1,3-二溴-5,5-二甲基己内酰脲时，反应使用化学量的溴化剂实施。反应在惰性溶剂如DMF或者乙腈中实施。进行反应的温度不是关键的，但是通常为20℃-85℃，并优选为50℃-80℃。当使用乙腈作为溶剂时，在回流温度实施反应是适合的。典型的反应通常需要0.5-5小时。溴化反应通常在环境气压进行。
当在3-位的卤素原子为I时，碘源可为碘(I2)本身或者试剂如一氯化碘或者N-碘琥珀酰亚胺。可将高碘酸与I2联合使用。当使用I2作为碘化剂时，可使用大量过量的I2，并且反应在惰性溶剂中实施，优选为诸如二氯甲烷、二氯甲烷–水、甲醇或者乙酸的溶剂。进行反应的温度不是关键的，但是通常为0℃-45℃，并优选为10℃-30℃。典型的反应通常需要0.5-5小时。碘化反应通常在环境气压进行。
在偶联反应中，在过渡金属催化剂的存在下，使6-碘吡啶-2-甲酸酯、6-溴吡啶-2-甲酸酯或者6-氯吡啶-2-甲酸酯与芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物反应，其中金属为Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜，或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基。
Figure BDA0000385061720000131
“催化剂”为过渡金属催化剂，具体为钯催化剂如二乙酸钯或者二(三苯基膦)二氯化钯(II)，或者镍催化剂如乙酰丙酮镍(II)或者二(三苯基膦)二氯化镍(II)。另外，催化剂可由金属盐和配体如乙酸钯和三苯基膦或者二氯化镍(II)和三苯基膦原位制备。这些原位催化剂可通过以下方法制备：首先使金属盐和配体反应，然后添加至反应混合物，或者直接将金属盐和配体单独添加至反应混合物。
通常，偶联反应在不存在氧的条件下使用惰性气体如氮气或者氩气实施。用于从偶联反应混合物排除氧的技术如用惰性气体鼓泡是本领域技术人员公知的。这种技术的实例描述在The Manipulation of Air-SensitiveCompounds,2nd ed.;Shriver,D.F.,Drezdzon,M.A.,Eds.;Wiley-Interscience,1986中。使用亚化学量的催化剂，通常为0.0001当量至0.1当量。任选地，可添加额外量的配体，从而提高催化剂稳定性和活性。另外，通常将添加剂如Na2CO3、K2CO3、KF、CsF和NaF添加至偶联反应。偶联反应通常需要1-5当量的这种添加剂，优选为1-2当量。任选地，可将水添加至偶联反应，从而提高这些添加剂的溶解性。偶联反应通常需要1-3当量的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物，优选为1-1.5当量。反应在惰性溶剂如甲苯、四氢呋喃(THF)、二噁烷或者乙腈中实施。进行反应的温度不是关键的，但是通常为25℃-150℃，并优选为50℃-125℃。典型的反应通常需要0.5-24小时。通常不要求反应物的特定添加顺序。经常在操作上较简单的是，组合除了催化剂之外的所有反应物，然后将反应溶液去氧。在去氧后，可添加剂催化剂，从而开始偶联反应。
当芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物的Met部分为Zn-卤化物、Zn-R或者铜时，反应性官能团的保护可能是必需的。例如，如果存在氨基取代基(-NHR或者–NH2)，那么可能需要保护这些反应性基团。在本领域中已知多种基团用于保护氨基，使其不与有机金属试剂反应。这种保护基团的实例描述在Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.；Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,Eds.；Wiley-Interscience,1999中。在R-Met中选择使用何种金属受许多因素影响，例如成本、稳定性、反应性和保护反应性官能团的需要。
通过任何这些方法得到的产物可通过常规方法如蒸发或者萃取回收，并且可通过标准操作如重结晶或者色谱法纯化。
提供以下实施例来示例说明本发明。
具体实施方式
实施例
制备起始物质
实施例A.4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000385061720000141
在配有Dean-Stark肼和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中，将4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸甲酯(14.19克(g),59.0毫摩尔(mmol))在2-丙醇(150毫升(mL))中浆化。添加硫酸(98%H2SO4；8.07g,82mmol)，并将反应混合物加热至回流。在回流20小时(h)后，将大部分2-丙醇(100mL)从顶部蒸馏。罐的内容物(pot)在冷却至室温后固化。将所得固体与乙酸乙酯(EtOAc；500mL)和饱和的(satd)碳酸氢钠水(aq)溶液(NaHCO3；500mL)一起搅拌。将有机层分离，用盐水洗涤，然后经硅藻土(Celite)滤过。将有机萃取液通过旋转蒸发浓缩至150mL。添加己烷(100mL)，并将溶液在-20℃贮存过夜。将晶体收集，用己烷洗涤并风干(7.58g,mp104.6–105.7℃)。第二批通过浓缩滤液获得，总共得到10.36g(65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H,吡啶H),5.16(七重峰,J=6.3Hz,1H,CHMe2),1.34(d,J=6.3Hz,6H,CHMe2)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ161.9(CO2R),150.6,145.9,145.0,133.1,125.4(C3),70.7(CHMe2),21.7(Me)。C9H8Cl3NO2分析计算值：C,40.26；H,3.00；N,5.22。实测值：C,40.25；H,3.02；N,5.22。
实施例B.4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸苄酯
Figure BDA0000385061720000151
将在250mL三颈圆底烧瓶中的4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸甲酯(25g,0.10摩尔(mol))和苄醇(100g,0.2mol)的混合物在氮气下在100℃加热。添加异丙醇钛(0.6g,0.02mol)。在100℃保持4h后，将几乎无色的溶液冷却并转移至250mL圆底单颈烧瓶。在真空下除去过量苄醇，得到几乎白色的固体(31g,94%)：mp125–126.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H,吡啶H),7.42(m,2H,苯基),7.31(m,3H,苯基),5.40(s,2H,CH2Ph)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ162.0(CO2R),150.4,145.0,144.9,134.7,133.1,128.3(苯基CH),125.4(吡啶CH),67.88(CH2Ph)。
实施例C.4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸苄酯
Figure BDA0000385061720000152
22L圆底烧瓶配备热电偶、机械搅拌器和Dean-Stark肼，将Dean-Stark肼与氮气鼓泡器连接。用氮气吹洗容器，然后添加4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯(2547g,10.07mol)、吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS；130g,0.52mol)、苄醇(2249g,20.8mol)和二甲苯(10278g)。开始搅拌，并将罐的内容物加热至140-145℃。将二甲苯/水共沸物在Dean-Stark肼中收集，历时5小时。收集的馏出物的总量为4750g(415g为水)。在水停止从顶部蒸馏后，将反应器样品取出并通过高效液相色谱(HPLC)分析，从而确保剩余少于1.5面积%的起始羧酸。将反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。将二甲苯(4000g)通过真空蒸馏除去。将溶液冷却至85-100℃，然后真空转移至已经配有机械搅拌器和热电偶的30L套层结晶容器。用氮气释放真空，并将氮气鼓泡器置于结晶容器上。历时15分钟(min)向二甲苯溶液添加异丙醇(IPA；6200g)。将所得浆液缓慢冷却至室温，然后进一步冷却至5℃。通过过滤收集固体，并用冷(5-10℃)IPA(3731g)洗涤滤饼。将固体风干至恒定重量，得到白色晶体(2765g,气相色谱(GC)内标纯度96.5%,84.3%)。
氟交换
实施例1a.4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000385061720000161
250mL三颈烧瓶配备机械搅拌器、具有氮气入口的Dean-Stark肼和热电偶。用氮气吹洗烧瓶并添加CsF(23.38g,154mmol)。添加无水DMSO(124mL)，并将悬浮液排空/用氮气回填(5x)。将悬浮液在80℃加热30分钟。将DMSO(20mL)在真空下在75℃蒸馏，除去任何残留水。在氮气吹洗下添加4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸丙-2-酯(13.45g,50.1mmol)。将反应混合物排空/回填(3x)，并在剧烈搅拌下在100℃加热1小时。
第二250mL三颈烧瓶配备机械搅拌器、具有氮气入口的Dean-Stark肼和热电偶。用氮气吹洗烧瓶并添加CsF(24.41g,0.160mmol)。添加无水DMSO(30mL)，并将悬浮液排空/用氮气回填(5x)。将悬浮液加热至80℃并保持30分钟。将DMSO(22mL)在真空下在75℃蒸馏，除去残留水。在氮气下，将在第一烧瓶中的冷却的反应混合物经套管过滤至第二烧瓶中。将反应混合物排空/回填(5x)，然后加热至100℃并保持1h，然后在110℃保持另外90分钟。通过GC分析等分试样，显示96%4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯，仅存在1.4%5-氯-4,6-二氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯。粗产物溶液在胺化步骤中直接使用，而不进一步纯化。可选择地，可将产物通过水溶液后处理，用EtOAc萃取和干燥分离，得到浅褐色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(dd,JF-H=4.5,8.7Hz,1H,H3),5.30(七重峰,JH-H=6.3Hz,1H,CHMe2),1.44(d,JH-H=6.3Hz,6H,CHMe2)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ161.2(s,CO2iPr),157.3(ddd,JF-C=266,8,6Hz,C4/C6),152.2(ddd,JF-C=241,12,5Hz,C4/C6),141.1(dt,JF-C=14,7Hz,C2),137.0(ddd,JF-C=270,31,13Hz,C5),113.8(dd,JF-C=17,4Hz,C3),70.4(s,CHMe2),21.33(s,Me)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-74.29(dd,JF-F=24,22Hz,F6),-112.67(ddd,JF-F=22,19,JF-H=8.3Hz,F4),-151.58(ddd,JF-F=24,19,JF-H=4.7Hz,F5)。
实施例1b.4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000385061720000171
250mL三颈烧瓶配备蒸馏头、氮气入口、机械搅拌器和热电偶。向烧瓶添加CsF(14.2g,93.0mmol)。添加无水DMSO(80mL)，并将悬浮液排空/用氮气回填(5x)。将悬浮液在80℃加热30分钟。将DMSO(20mL)在真空下蒸馏，除去任何残留水。添加固体4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙-2-酯(10.44g,26.6mmol)，并将溶液排空/用氮气回填(5x)。将反应混合物在氮气下加热至105℃。在105℃保持4h后，通过GC分析等分试样，显示91:6比率的二氟:单氟产物。将反应混合物冷却至室温。
第二250mL三颈烧瓶配备机械搅拌器、具有氮气入口的蒸馏头和热电偶。用氮气吹洗烧瓶并添加CsF(7.5g,49.4mmol)。添加无水DMSO(20mL)，并将悬浮液排空/用氮气回填(5x)。将悬浮液在80℃加热30分钟。将DMSO(15mL)在真空下蒸馏，除去残留水。在氮气下，将在第一烧瓶中的冷却的反应混合物经套管过滤至第二烧瓶中。将反应混合物排空/回填(5x)，然后加热至100℃并保持2小时。通过GC分析等分试样，显示93:2比率的希望的产物:单氟中间体。将反应混合物倒入冰–水(550g)中并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(5x100mL)和盐水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥并减压浓缩，得到棕色油状物(8.57g)，其在静置后结晶。将固体通过硅胶色谱法纯化(330g硅胶柱；0–50%EtOAc–己烷梯度)，得到白色固体(4.98g,52%)：mp98.4–100.0℃；1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.16(dd,JF-H=10.0,5.6Hz,1H,吡啶H),7.43(m,2H,苯基),5.24(七重峰,JH-H=6.3Hz,1H,CHMe2),4.01(d,JF-H=1.1Hz,3H,OMe),1.37(d,JH-H=6.3Hz,6H,CHMe2)；13C{1H}NMR(101MHz,丙酮-d6)δ163.1(CO2R),157.1(dd,JF-C=264,12Hz,C4/C5),154.8(d,JF-C=254Hz,C2’苯基),148.6(dd,JF-C=267,11Hz,C4/C5),147.4(t,JF-C=6Hz),145.5(d,JF-C=13Hz),144.6(d,JF-C=13Hz),131.0,126.8,126.6(d,JF-C=3.7Hz),123.2,115.8(d,JF-C=16Hz),70.6(CHMe2),62.1(d,JF-C=4Hz,OMe),21.9(CHMe2)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-124.82(dd,JF-F=21Hz,JF-H=9.9Hz,F4),-129.45(dd,JF-F=27.8Hz,JF-H=6.9Hz,苯基F),-141.81(m,F5)。C16H13ClF3NO3分析计算值：C,53.42；H,3.64；N,3.89。实测值：C,53.77；H,3.70；N,3.95。通过GC分析等分试样，显示产物为95.5%纯度，具有1.7%单氟杂质。
实施例1c.4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯
Figure BDA0000385061720000181
250mL三颈烧瓶配备蒸馏头、氮气入口、机械搅拌器和热电偶。向烧瓶添加CsF(21.07g,139.0mmol)。添加无水DMSO(100mL)，并将悬浮液排空/用氮气回填(5x)。将悬浮液在80℃加热30分钟。将DMSO(30mL)在真空下蒸馏，除去任何残留水。添加固体4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯(15.34g,34.8mmol)，并将溶液排空/用氮气回填(5x)。将反应混合物在氮气下加热至105℃。在105℃6h后，通过GC分析等分试样，显示没有单氟中间体的峰。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倒入冰–水(400g)中并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液、水(5x100mL)和盐水洗涤。将萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到棕色固体(12.97g)。将固体通过快速色谱法纯化(330g硅胶柱；0–20%EtOAc-梯度)，得到白色固体(9.95g；70%)：mp114–116℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,JF-H=9.4,5.5Hz,1H,吡啶H),7.53–7.20(m,7H,苯基),5.44(s,2H,CH2Ph),3.99(d,JF-H=1.2Hz,3H,OMe)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.8(d,JF-C=3Hz,CO2Bn,156.2(dd,JF-C=267,12Hz),153.9(d,JF-C=255Hz),148.0(dd,JF-C=269,11Hz),145.4(t,JF-C=7Hz),144.7(d,JF-C=13Hz),144.6(dd,JF-C=13,2Hz),135.2(s),130.6(d,JF-C=3Hz),125.6(d,JF-C=4Hz),125.4(d,JF-C=2Hz),122.0(d,JF-C=14Hz),115.0(d,JF-C=16Hz),67.9(s,CH2Ph),61.6(d,JF-C=5Hz,OMe)；19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-123.90(d,JF-F=19.7Hz,F4),-128.37(d,JF-F=33.5Hz,F2’),-139.64(dd,JF-F=33.5,19.7Hz,F5)。C20H13ClF3NO3分析计算值：C,58.91；H,3.21；N,3.43。实测值：C,59.03；H,3.20；N,3.39。
实施例1d.4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯
22L直壁套层反应器配备顶置式搅拌器、冷凝器、氮气入口和出口以及塞住的固体添加口。将反应器用氮气吹洗2天。打开添加口，并将4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯(2032g,4.12mol,89.3%纯度)快速添加至反应器。将CsF(2500g,16.46mol)快速倒入反应器中。然后，向反应器添加无水(<100ppm水)DMSO(8869g)。将混合物加热至110℃并保持2小时。将混合物冷却至35℃，然后过滤。将过滤的盐用DMSO(2x1108g)洗涤。将合并的滤液冷却至15–20℃，并在搅拌下历时1h添加水(3023g)。将混合物冷却至10–12℃，然后过滤。将收集的固体先后用3:1DMSO/水(1814g)和水(2000g)洗涤。干燥所得的棕色固体，得到标题化合物(1626g,85.7wt%HPLC纯度(苯己酮内标),83%)。
胺化
实施例2a.4-氨基-5,6-三氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000385061720000192
过滤实施例1a的反应混合物，除去Cs盐，并用DMSO(50mL)洗涤所述盐。将DMSO洗涤溶液添加至已经用氨饱和15分钟的DMSO溶液(150mL)。将烧瓶保持在冷浴中，冷浴将温度保持在接近16℃。使氨鼓泡通过反应混合物30分钟，在此期间形成白色沉淀物。在90分钟后，通过GC分析等分试样，显示单一的4-氨基产物主峰。将反应混合物通过先后添加饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液(100mL)和水(400mL)淬灭。将水溶液先后萃取至乙醚(Et2O3x150mL)和EtOAc(3x150mL)中。将合并的有机萃取物先后用水(5x150mL)和盐水洗涤。将萃取物干燥(MgSO4)并蒸发成褐色固体，将褐色固体用1:1己烷–乙醚洗涤，得到浅褐色粉末状物(5.57g,总共51.4%)：mp168–170℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,JF-H=5.5Hz,1H,吡啶H),5.22(七重峰,J=6.2Hz,1H,CHMe2),4.75(s,2H,NH2),1.35(d,J=6.2Hz,6H,CHMe2)；13C{1H}NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.8(CO2R),151.2(dd,JF-C=228,12Hz,C6),146.5(dd,JF-C=9,6Hz,C2/C4),139.3(dd,JF-C=16,5Hz,C2/C4),133.8(dd,JF-C=252,31Hz,C5),112.3(C3),68.8(CHMe2),21.5(Me)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-91.9(d,JF-F=26.6Hz,F6),-163.9(dd,JF-F=26.6,JH-F=5.6Hz,F5)。C9H10F2N2O2分析计算值：C,50.00；H,4.66；N,12.96。实测值：C,49.96；H,4.65；N,12.91。
实施例2b.4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸丙-2-酯
将4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙-2-酯(4.89g,13.9mmol)溶解在DMSO(100mL)中。在48h的期间内，将氨气鼓泡通过溶液，总共历时100分钟。将反应混合物倒入冰–水(500mL)中。将产物萃取至EtOAc(3x250mL)中。将合并的有机萃取物先后用水(5x100mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到白色固体(4.36g,88%)：mp180.2–181.9℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,JF-H=6.5Hz,1H,吡啶H),7.27(m,2H,苯基),5.27(七重峰,JH-H=6.3Hz,1H,CHMe2),4.69(s,2H,NH2),3.96(d,JF-H=0.9Hz,3H,OMe),1.38(d,JH-H=6.3Hz,6H,CHMe2)；13C{1H}NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.7(CO2R),153.2(d,JF-C=252Hz),146.8(d,JF-C=254Hz),144.2(d,JF-C=4Hz),143.9,143.7,139.0(d,JF-C=14Hz),128.2(d,JF-C=3Hz),126.0(d,J=3Hz),125.4(d,JF-C=3Hz),123.9(dd,JF-C=14,3Hz),112.5(d,JF-C=5Hz),68.5(CHMe2),61.5(d,JF-C=4Hz,OMe),21.56(CHMe2)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.43(dd,JF-F=32.0,JF-H=6.6Hz),-142.27(dd,dd,JF-F=32.0,JF-H=6.3Hz)。C16H15ClF2N2O3分析计算值：C,53.87；H,4.24；N,7.85。实测值：C,53.65；H,4.28；N,7.75。
实施例2c.4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸苄酯
将4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯(4.99g,12.2mmol)在DMSO(100mL)中浆化。使氨气鼓泡通过溶液30分钟。在搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰-水(500mL)中。将产物萃取至EtOAc(3x150mL)中。将合并的有机萃取物用水(5x100mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到白色固体(4.99g,101%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,JF-H=6.5Hz,1H,吡啶H3),7.45–7.38(m,2H),7.37–7.17(m,5H),5.38(s,2H,CH2Ph),4.67(宽单峰，2H,NH2),3.94(d,JF-H=1.1Hz,3H,OMe)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ164.4(CO2R),153.9(d,JF-C=254Hz),147.6(d,JF-C=256Hz),144.4(d,JF-C=14Hz),144.0(d,JF-C=5Hz),142.2(d,JF-C=12Hz),140.4(d,JF-C=15Hz),135.6(s),129.5(d,JF-C=3Hz),128.5(CH),128.3(CH),128.3(CH),125.6(d,JF-C=3Hz,CH),125.2(d,JF-C=4Hz,CH),123.3(dd,JF-C=14,4Hz),113.1(d,JF-C=4Hz,C3),67.3(s,CH2Ph),61.5(d,JF-C=4Hz,OMe)；19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.54(dd,J=30.7,5.2Hz,F2’),-141.84(dd,J=30.8,6.5Hz,F5)。HRMS-ESI(m/z)：[M]+C20H15ClF2N2O3计算值,404.0739；实测值,404.0757。
实施例2d.4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸苄酯
Figure BDA0000385061720000212
将4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯(65.0g,0.16mol,87%纯度)在DMSO(400mL)中的溶液在配有机械搅拌器、温度计、氨气入口和气体出口的1L4-颈烧瓶中制备。氨气(8.1g,0.48mol,3当量)通过以下方法添加：通过Teflon管在DMSO溶液表面下鼓泡20分钟。在氨气添加期间，反应混合物变成粉红/浅红色并且内部温度升至30℃。在搅拌5h后，历时20分钟添加另外的氨气(6.1g,0.36mol,2.25当量)。在另外搅拌2.5h后，HPLC分析显示起始物质完全消耗。将氮气鼓泡至反应混合物中，并将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，除去在反应中形成的盐，并用DMSO(50mL)洗涤固体。向DMSO溶液滴加水(225mL)，历时1小时。将所得沉淀物过滤，然后先后用DMSO/水(2:1,2x40mL)和水(2x50mL)洗涤。干燥固体，得到标题化合物(55.35g,87%,87%纯度，通过HPLC(苯己酮内标))。
卤素交换
实施例3a.4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000385061720000221
在100mL Hastalloy搅拌的Parr反应器中，将4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯(4.25g,19.7mmol)溶解在盐酸(HCl,4M，在二噁烷中；65mL)中。将反应器加热至100℃并保持2小时。在室温静置过夜后，形成黄色结晶固体。这种固体在EtOAc中不溶，但是在与饱和NaHCO3水溶液(500mL)和EtOAc(300mL)一起振摇后溶解。将水层用EtOAc(2x250mL)萃取。将合并的有机萃取物先后用水(5x50mL)和盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到灰白色固体。将粗产物通过柱色谱法纯化(120g硅胶柱；0–100%己烷–EtOAc梯度)，得到白色固体(2.11g,46%)：mp190.7–192.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.543(d,JF-H=5.7Hz,1H),6.91(宽单峰，2H,NH2),5.09(七重峰,J=6Hz,1H,CHMe2),1.29(d,J=6Hz,6H,CHMe2)；13C{1H}NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.8(CO2R),144.8(d,JF-C=12Hz,C2/C4),143.4(d,JF-C=254Hz,C5),142.7(d,JF-C=4.8Hz,C2/C4),136.5(d,JF-C=17Hz,C6),112.8(d,JF-C=5Hz,C3),68.9(CHMe2),21.6(Me)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-141.0(d,JF-H=6Hz)。C9H10ClFN2O2分析计算值：C,46.47；H,4.33；N,12.04。实测值：C,46.50；H,4.33；N,11.96。
卤化
实施例4a.4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000385061720000231
将4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯(1.191g,5.12mmol)几乎完全溶解在CH2Cl2(40mL)中。添加水(40mL)。使氯气鼓泡通过溶液，保持5分钟。在30分钟后，通过GC分析反应混合物的等分试样，显示希望的产物和仅1.7%起始物质。将水层分离并用CH2Cl2(50mL)萃取。将合并的有机萃取物先后用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。将萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到橙色油状物。实施快速色谱法(120g硅胶柱；0–50%EtOAc–己烷梯度)，得到亮黄色结晶固体(394mg,28%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29(七重峰,J=6.3Hz,1H,CHMe2),5.19(宽单峰，2H,NH2),1.40(d,J=6.3Hz,6H,CHMe2)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ163.2(CO2R),143.3(d,JF-C=5Hz,C2),142.8(d,JF-C=270Hz,C5),141.0(d,JF-C=26Hz,C4),135.3(d,JF-C=17Hz,C6),114.9(s,C3),70.6(CHMe2),21.6(s,Me)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-136.5。
实施例4b.4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000385061720000232
将4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯(634毫克(mg),2.73mmol)在乙腈(11mL)中浆化。将1,3-二氯-5,5-二甲基-己内酰脲(303mg,1.54mmol)作为固体添加，并将反应混合物在回流下搅拌2.5小时。添加另外的1,3-二氯-5,5-二甲基己内酰脲(50mg,0.25mmol)，并将反应混合物在回流下再搅拌1小时。添加水(20mL)。然后将乙腈通过旋转蒸发除去，得到油状的黄色固体，将其用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用10%亚硫酸氢钠(NaHSO3)溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到淡橙色固体(671mg,92%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29(七重峰,J=6.3Hz,1H,CHMe2),5.19(宽单峰，2H,NH2),1.40(d,J=6.3Hz,6H,CHMe2)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-136.5。
实施例4c.4-氨基-3-溴-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯
将4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g,4.9mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中与1,3-二溴-5,5-二甲基己内酰脲(1.7g,5.9mmol)混合，并在回流下(83℃)加热4小时。将冷却的混合物与10%NaHSO3溶液和EtOAc(30mL)一起搅拌。将有机相分离，用水(2x20mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(5–50%EtOAc–己烷)，得到橙色固体(840mg,61%)：mp138–139℃；EIMS m/z282,284；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(s,2H,NH2),3.97(s,3H,Me)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.55(s)。
实施例4d.4-氨基-6-氯-5-氟-3-碘吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000385061720000242
将4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(2.2g,10.8mmol)溶解在甲醇(CH3OH；20mL)中。将溶液用高碘酸(880mg,3.9mmol)和碘(2.2g,8.6mmol)处理，然后加热至回流并保持20小时。冷却混合物，并在真空下除去挥发物。将残留物溶解在EtOAc(50mL)中，然后与10%NaHSO3溶液(20mL)一起搅拌10分钟。将有机相分离，并用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留物通过硅胶色谱法纯化(5–50%EtOAc–己烷梯度)，得到标题化合物，为浅橙色固体(2.5g,70%)：mp149–151℃；ESIMS m/z330([M]+)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.17(s,2H,NH2),3.97(s,3H,OMe)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.79(s)。
实施例4e.4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙 -2-酯
Figure BDA0000385061720000251
将4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙-2-酯(3.065g,8.59mmol)溶解在磺酰氯(150mL)中。将溶液在氮气下在室温搅拌8小时。在此期间形成白色沉淀物。添加己烷(100mL)，并将混合物在-20℃贮存过夜。将产物过滤，用己烷洗涤，然后在EtOAc(100mL)中浆化。将有机悬浮液用NaHCO3饱和水溶液中和，其导致所有固体溶解。将有机层分离并用10%NaHSO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到白色固体(1.962g,58%)：mp109–111℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,2H),5.32(七重峰,J=6.3Hz,1H,CHMe2),5.07(宽单峰，2H),3.97(d,JF-H=1.0Hz,3H,OMe),1.40(d,J=6.3Hz,6H,CHMe2)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.16(dd,JF-F=33.3Hz,JF-H=2.5Hz,苯基F),-138.35(d,JF-F=33.4Hz,吡啶F5)。
实施例4f.4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸苄 酯
在闪烁瓶中，将4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸苄酯(2.07g,5.12mmol)在乙腈(20mL)中浆化。将1,3-二氯-5,5-二甲基己内酰脲(554mg,2.181mmol)作为固体添加，并将反应混合物在回流下搅拌1小时。在冷却至室温后，添加水(40mL)，沉淀产物。将固体在布氏漏斗上收集并用水洗涤。在真空下在55℃干燥，得到白色固体(2.187g,97%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.41(m,2H,芳族),7.41–7.20(m,5H,芳族),5.42(s,2H,CH2Ph),4.92(宽单峰，2H,NH2),3.97(d,J=1.2Hz,3H,OMe)；19F{1H}NMR(CDCl3)δ-128.19(d,J=33.9Hz,F2’),-137.79(d,J=33.8Hz,F5)。
实施例4g.4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸苄 酯
将4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸苄酯(53.0g,0.131mol,95%纯度)在乙腈(450mL)中的溶液在配有机械搅拌器和温度计的1L3-颈圆底烧瓶中制备。添加1,3-二氯-5,5-二甲基己内酰脲(14.2g,0.072mol,0.55当量)。将反应混合物在80℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，然后历时1小时滴加至亚硫酸氢钠(NaHSO3)稀溶液(990mL,7.5gNaHSO3)。将所得沉淀物通过过滤分离，先后用乙腈–水(1:1v/v,2x50mL)和水(2x50mL)洗涤。将固体干燥，得到淡黄色粉末状物(53.44g,94%,96.1%HPLC纯度(苯辛酮内标))。
实施例4h.4-氨基-3-碘-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙 -2-酯
将4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙-2-酯(600mg,1.682mmol)溶解在乙酸(5.6mL)中。先后添加乙酸钠(1.5g,18.50mmol)和一氯化碘(2.2g,13.45mmol)。在添加期间观察到约10℃的放热。将反应混合物在80℃加热20小时。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水、NaHCO3饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩至干。将残留物施用至硅胶柱(80g)，然后洗脱(0–70%丙酮–己烷梯度)，得到橙色固体(343mg,42%)：mp134–135℃；1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.41(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.33(dd,J=8.5,6.8Hz,1H),6.29(s,2H),5.29–5.14(七重峰,1H),3.98(d,J=1.1Hz,3H),1.37(d,J=6.3Hz,6H)；EIMS m/z396。
实施例4i.4-氨基-3-溴-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙 -2-酯
Figure BDA0000385061720000271
将4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙-2-酯(500mg,1.402mmol)溶解在二氯甲烷(3.2mL)中。添加N-溴-琥珀酰亚胺(299mg,1.682mmol)，并将溶液在环境温度搅拌20小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残留物通过色谱法纯化(40g硅胶柱；0–70%EtOAc–己烷)，得到褐色固体(504mg,83%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,7.1Hz,1H),7.01(s,2H),5.22–5.10(m,1H),3.93(d,J=0.9Hz,3H),1.32(d,J=6.3Hz,6H)；EIMS m/z350。
偶联
实施例5a.4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙 -2-酯
Figure BDA0000385061720000272
向50mL Schlenk烧瓶添加4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯(2.162g,8.09mmol)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(2.775g,11.35mmol)和CsF(2.601g,17.12mmol)。添加乙腈(20mL)和水(7mL)。将溶液排空/用氮气回填(5x)。添加固体二(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2；281mg,4.9mol%)。将溶液排空/用氮气回填(5x)，然后在70℃在氮气下加热3小时。在3小时后，将反应混合物冷却至室温。分离水层。将水(20mL)添加至有机层。将所得的深棕色沉淀物过滤并用水洗涤。将固体溶解在EtOAc(60mL)中并过滤，除去少量的黑色固体。将EtOAc溶液用活性炭(175mg)处理并过滤，得到葡萄酒色溶液。减压蒸发，得到深红色固体。纯化(120g硅胶柱；0–50%EtOAc–己烷梯度)，得到白色固体(2.59g,82%)：mp110.6–112.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,2H),5.32(七重峰,J=6.3Hz,1H,CHMe2),5.07(宽单峰，2H),3.97(d,JF-H=1.0Hz,3H,OMe),1.40(d,J=6.3Hz,6H,CHMe2)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ164.2(CO2R),153.8(d,JF-C=254Hz,C5/C2’),145.5(d,JF-C=258Hz,C5/C2’),145.0(d,JF-C=5Hz),144.4(d,JF-C=14Hz),140.0(d,JF-C=13Hz),137.5(d,JF-C=14Hz),129.7(d,JF-C=3Hz),125.4(d,JF-C=2Hz,C5’/C6’),125.2(d,JF-C=3Hz,C5’C6’),122.7(dd,JF-C=14,4Hz,C1’),114.6(C3),70.2(CHMe2),61.5(d,JF-C=4Hz,OMe),21.6(CHMe2)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.16(dd,JF-F=33.3Hz,JF-H=2.5Hz,苯基F),-138.35(d,JF-F=33.4Hz,吡啶F5)。C16H14Cl2F2N2O3分析计算值：C,49.12；H,3.61；N,7.16。实测值：C,49.30；H,3.69；N,7.08。通过HPLC发现，产物纯度为97.5%。
实施例5b.4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000385061720000281
向100mL Schlenk烧瓶添加4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸丙-2-酯(10.46g,39.0mmol)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(13.27g,54.3mmol)和CsF(11.76g,77.0mmol)。添加乙腈(75mL)和水(25mL)。将反应混合物排空/用N2回填(5x)。添加固体Pd(PPh3)2Cl2(1.331g,1.896mmol)。将溶液排空/用N2回填(5x)，然后在回流下搅拌2小时。在冷却至室温后沉淀出白色固体。将固体过滤，用水洗涤并风干(10.56g,69%)：mp123.8–127.7℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H,吡啶),7.28(dd,JH-H=8.5Hz,JF-H=1.6Hz,1H),7.13(dd,JH-H=8.5Hz,JF-H=6.8Hz,1H),5.32(七重峰,J=6.3Hz,1H,CHMe2),3.99(d,J=1.2Hz,3H,OMe),1.41(d,J=6.3Hz,6H,CHMe2)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ162.7(CO2R),153.8,153.6(d,JF-C=253Hz,C2’),146.7,144.5(d,JF-C=13Hz),144.0,134.0,130.0(d,JF-C=3.4Hz),125.9,125.3(d,JF-C=3Hz),125.1(d,JF-C=3Hz),70.4(CHMe2),61.6(d,JF-C=4Hz,OMe),21.7(CHMe2)。分析计算值C16H13Cl3NO3：C,48.94；H,3.34；N,3.57。实测值：C,48.91；H,3.50；N,3.51。
实施例5c.4,5-二氯-6-乙基吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000385061720000291
向配有回流冷凝器和氮气入口的100mL三颈烧瓶添加4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸甲酯(2.40g,9.98mmol)。先后添加无水THF(50mL)和N,N-二甲基乙醇胺(0.20g)。将反应混合物用氮气吹洗15分钟。添加固体Pd(PPh3)2Cl2(140mg,0.2mmol)。将反应混合物在氮气下搅拌20分钟。将二乙基锌(在己烷中的1M溶液；10mL,10mmol)以2mL逐份添加。当通过GC分析观察不到起始物质时，将反应混合物用水淬灭并萃取至EtOAc中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩至白色固体(2.34g)。通过GC-MS分析显示，固体含有11%的起始4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H,吡啶H),4.01(s,3H,CO2Me),3.10(q,J=8Hz,2H,CH2),1.33(t,J=8Hz,3H,CH2CH3)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ164.4,162.8,145.4,143.3,132.9,124.5(C3),53.1(CO2Me),30.0(CH2),12.3(CH2CH3)。
实施例5d.4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯
Figure BDA0000385061720000292
向配有回流冷凝器和氮气入口的250mL三颈烧瓶添加4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸苄酯(17.77g,56.10mmol)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(19.20g,79.0mmol)和CsF(17.04g,112.0mmol)。添加乙腈(100mL)和水(30mL)。将反应混合物排空/用氮气回填(5x)。添加固体Pd(PPh3)2Cl2(1.724g,2.456mmol)。将溶液排空/用氮气回填(5x)，然后在回流下搅拌90分钟。在冷却至室温后沉淀出白色固体。将固体过滤，用水洗涤并风干(18.66g,75%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H,吡啶H),7.52–7.32(m,5H,苯基),7.27(dd,JH-H=8.4Hz,JF-H=1.7Hz,1H,芳族),7.10(dd,JH-H=8.4Hz,JF-H=6.8Hz,1H,芳族),5.44(s,2H,CH2Ph),3.98(d,J JF-H=1.3Hz,3H,OMe)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ163.0,153.7,153.5(d,JF-C=253Hz,C2’),146.0,144.5(d,JF-C=13Hz),144.1,135.0,134.2,129.9(d,JF-C=3Hz),128.5,126.1,125.8(d,JF-C=14Hz),125.3(d,JF-C=3Hz),124.9(d,JF-C=2Hz),67.9(CH2),61.5(d,JF-C=4Hz,OMe)。C20H13Cl3FNO3分析计算值：C,54.51；H,2.97；N,3.18。实测值：C,54.60；H,3.08；N,3.16。
实施例5e.4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯
Figure BDA0000385061720000301
向配有机械搅拌器的22-L直壁反应器添加自来水(3403g)。然后添加磷酸氢二钾(K2HPO4；2596g,14.9mol)，并搅拌混合物同时用氮气流吹洗，直到所有固体溶解。在所有固体溶解后，将乙腈(8173g)添加至反应器中。向单独的配有底部排放口和顶置式机械搅拌器的30-L直壁套层反应器添加2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(1724g,7.01mol)和4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸苄酯(1630g,4.97mol)。将反应器排空并用氮气装填(3x)。然后将含有K2HPO4的乙腈/H2O混合物转移至30-L反应器中，并用乙腈(1434g)淋洗线路。将浆液用氮气吹洗30分钟，然后添加三苯基膦(114.8g,0.44mol)。然后将浆液用氮气吹洗15分钟，然后添加二(苄腈)氯化钯(II)(83.8g,0.22mol)。将亮黄色浆液用氮气吹洗15分钟，然后将混合物加热至74–75℃。在74℃搅拌3.3小时后，通过HPLC分析，认为反应完成。在此阶段，将反应器冷却温度设为5℃，并立即将冷水(4448g,约3℃)添加至反应器。过滤所得沉淀物，得到乳白色滤饼。将滤饼用冷乙腈/H2O(3345g,1.4:1,8–10℃)洗涤，得到灰白色湿滤饼。将滤饼在氮气流下干燥至2044g的恒重。使用内标(四苯基乙烯)的HPLC分析显示，产物为90.0%纯度并含有1840g(84.0%)产物。
纯化铵盐
实施例6a.4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸丙-2-酯
Figure BDA0000385061720000302
将4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙-2-酯(1.50g,71%纯度，通过LC面积得到)添加至四氢呋喃(THF；10mL)，并加热至40℃，得到澄清黄色溶液。将溶液冷却至室温并添加HCl(4M，在二噁烷中；1.3mL,5.2mmol)。在添加HCl后，将固体从溶液沉淀出来并将反应混合物冷却至0℃。将固体通过真空过滤分离并用冷THF(5mL)洗涤。将盐的湿滤饼添加至THF(10mL)和水(5mL)。将三乙胺(Et3N；0.8mL,5.7mmol)添加至混合物，并且反应混合物形成澄清二相溶液。将反应混合物转移至分液漏斗，并分离有机层。将己烷(20mL)添加至有机层，并且固体从溶液沉淀出来。将反应混合物冷却至0℃并搅拌30分钟。将固体通过真空过滤分离，用己烷(10mL)洗涤，并在真空烘箱中于40℃干燥，得到4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯，为白色固体(0.90g,89%纯度，通过LC面积得到)：mp174–176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J=6.4Hz,1H),7.34–7.22(m,2H),5.27(七重峰,J=6.3Hz,1H),4.56(宽单峰，2H),3.97(d,J=1.0Hz,3H),1.39(d,J=6.3Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.03,154.07(d,J=253.7Hz),147.70(d,J=256.1Hz),144.92(d,J=5.0Hz),144.48(d,J=13.9Hz),142.01(d,J=12.2Hz),140.58(d,J=14.4Hz),129.59(d,J=3.4Hz),125.85(d,J=3.7Hz),125.29(d,J=3.8Hz),123.57(dd,J=14.1,3.7Hz),112.85(d,J=3.7Hz),69.58(s),61.63(d,J=4.5Hz),21.86(s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.44(d,J=32.7Hz),-142.30(d,J=31.3Hz)。
实施例6b.4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)5-氟吡啶-2-甲酸丙 -2-酯
Figure BDA0000385061720000311
将4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸丙-2-酯(1.75g,95%纯度，通过LC面积得到)添加至二氯甲烷(15mL)，并将混合物加热至40℃，得到澄清黄色溶液。将溶液冷却至室温并添加HCl(4M，在二噁烷中；1.25mL,5mmol)。在添加HCl后，将固体从溶液沉淀出来，并将反应混合物冷却至0℃。将固体通过真空过滤分离并用冷二氯甲烷(5mL)洗涤。将盐的湿滤饼添加至二氯甲烷(10mL)和水(5mL)。将Et3N(0.6mL,4.3mmol)添加至混合物，并且反应混合物形成澄清二相溶液。将反应混合物转移至分液漏斗，并分离有机层。将己烷(20mL)添加至有机层，并将固体从溶液沉淀出来。将反应混合物冷却至0℃，将固体通过真空过滤分离并用己烷洗涤(10mL)。将固体在真空烘箱中于40℃干燥，得到4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸丙-2-酯，为白色固体。(1.02g,99%纯度，通过LC面积得到)：mp115–117℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.22(m,2H),5.32(七重峰,J=6.3Hz,1H),4.93(宽单峰，2H),3.98(d,J=1.1Hz,3H),1.41(d,J=6.3Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.28,153.93(d,J=254.4Hz),145.79(d,J=230.6Hz),145.23(d,J=4.9Hz),144.44(d,J=13.8Hz),139.97(d,J=13.5Hz),137.72(d,J=13.8Hz),129.90(d,J=3.4Hz),125.59(d,J=3.2Hz),125.41(d,J=3.7Hz),122.82(dd,J=14.0,4.4Hz),114.82,70.36,61.66(d,J=4.7Hz),21.76；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.15(d,J=34.1Hz),-138.44(d,J=34.1Hz)。
实施例6c.4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000385061720000321
将4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯(3.00g，7.41mmol)添加至CH3OH(35mL)。将甲醇钠(25wt%，在CH3OH中;2.0mL，8.9mmol)添加至反应混合物，并搅拌24小时。将水(50mL)添加至反应混合物，并将混合物减压浓缩，除去大部分CH3OH。用EtOAc(2x40mL)萃取混合物，将合并的有机层用水(40mL)和饱和氯化钠(40mL)洗涤，并减压浓缩，得到4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯，为淡黄色固体(1.86g；67%纯度，通过LC面积得到)。
将4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.50g,67%纯度，通过LC面积得到)添加至THF(10mL)和二氯甲烷(5mL)，并将混合物加热至40℃，得到澄清黄色溶液。将溶液冷却至室温并添加HCl(4M，在二噁烷中；1.4mL,5.6mmol)。在添加HCl后，将固体从溶液沉淀出来，并将反应混合物冷却至0℃。将固体通过真空过滤分离并用冷THF(5mL)洗涤。将盐的湿滤饼添加至THF(25mL)和水(10mL)。将Et3N(0.8mL,5.7mmol)添加至混合物，并且反应混合物形成澄清二相溶液。将反应混合物转移至分液漏斗，将有机层分离并浓缩至～10mL的溶液。将己烷(20mL)添加至有机层，并且固体从溶液沉淀出来。将反应混合物冷却至0℃，将固体通过真空过滤分离并用己烷(10mL)洗涤。将固体在真空烘箱中于40℃干燥，得到4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯，为白色固体(0.53g,89%纯度，通过LC面积得到)：mp203–204℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=6.4Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),4.58(宽单峰，2H),3.97(d,J=1.1Hz,3H),3.96(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.27,154.05(d,J=254.1Hz),147.83(d,J=256.3Hz),144.56(d,J=13.7Hz),144.31(d,J=5.1Hz),142.16(d,J=12.4Hz),140.63(d,J=14.5Hz),129.69(d,J=3.5Hz),125.63(d,J=3.1Hz),125.41(d,J=3.7Hz),123.43(dd,J=14.1,3.6Hz),113.05(d,J=3.7Hz),61.64(d,J=4.5Hz),52.98；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.71(d,J=28.6Hz),-141.94(d,J=28.6Hz)。
实施例6d.4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)5-氟吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000385061720000331
将4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸苄酯(3.00g，6.83mmol)添加至CH3OH(35mL)。将甲醇钠(25wt%，在CH3OH中;1.9mL,8.2mmol)添加至反应混合物，并将反应混合物搅拌24小时。将水(50mL)添加至反应混合物，并减压浓缩混合物，除去大部分CH3OH。将混合物用EtOAc(2x40mL)萃取，并将合并的有机层用水(40mL)和饱和氯化钠(40mL)洗涤。减压浓缩挥发物，得到4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯，为淡黄色固体(2.04g,88%纯度，通过LC面积得到)。
将4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(1.25g,88%纯度，通过LC面积得到)添加至二氯甲烷(15mL)和THF(3mL)，并将混合物加热至40℃，得到澄清黄色溶液。将溶液冷却至室温，并添加HCl(4M，在二噁烷中；0.95mL，3.8mmol)。在添加HCl后，将固体从溶液沉淀出来，并将反应混合物冷却至0℃。将固体通过真空过滤分离，并用冷二氯甲烷(5mL)洗涤。将盐的湿滤饼添加至二氯甲烷(20mL)和水(10mL)。将Et3N(0.6mL,4.3mmol)添加至混合物，并且反应混合物形成澄清二相溶液。将反应混合物转移至分液漏斗，将有机层分离并减压浓缩至～10mL的溶液。将己烷(20mL)添加至有机层，并且固体从溶液沉淀出来。将反应混合物冷却至0℃，将固体通过真空过滤分离并用己烷(10mL)洗涤。将固体在真空烘箱中于40℃干燥，得到4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯，为白色固体(0.51g,96%纯度，通过LC面积得到)：mp170–171℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.20(m,2H),4.98(宽单峰，2H),3.98(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.67,153.95(d,J=254.7Hz),145.93(d,J=245.8Hz),144.57(s),143.65(d,J=4.6Hz),140.21(d,J=13.3Hz),137.71(d,J=13.9Hz),130.02(d,J=3.5Hz),125.49(d,J=7.1Hz),125.49,122.70(dd,J=14.1,4.3Hz),115.89(d,J=1.5Hz),61.67(d,J=4.5Hz),53.06；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.34(d,J=31.3Hz),-137.60(d,J=32.7Hz)。
实施例6e.4-氨基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸苄酯
将4-氨基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲酸苄酯(98g,0.209mol,86.5%纯度)在THF(300mL)中的浆液温和加热至28℃，得到澄清琥珀色溶液。将溶液冷却至20℃，并通过注射器历时1分钟添加HCl(4M，在1,4-二噁烷中；55mL,0.219mol,1.05当量)。由于固体形成，溶液迅速变得浑浊，并且混合物温度达到28℃。将混合物冷却至低于10℃。将沉淀物过滤并用冷THF(2x40mL)淋洗，得到白色固体(120.4g)。将这种固体与THF(300mL)和水(100mL)一起搅拌。通过注射器历时1分钟向此浆液添加Et3N(30.5mL,0.219mol)，并且固体溶解，得到浑浊混合物。分离有机层。在搅拌下添加己烷(450mL)，并将溶液冷却至低于10℃。将所得沉淀物过滤并用己烷淋洗(2x40mL)，得到白色固体(76.1g,95.1wt%HPLC纯度(苯己酮内标))。通过浓缩滤液，得到另外7.56g93.9%纯度的产物。分离的产物的1H和19F NMR光谱与在实施例2c中观察到的相同。
实施例6f.4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸苄 酯
通过注射器，向4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸苄酯(5.00g,通过LC面积测定为87%纯度,通过LC测定为88wt%)在二氯甲烷(25mL)中的溶液添加HCl(4M，在1,4-二噁烷中；3.1mL,12.4mmol)。由于固体形成，在搅拌1分钟后，溶液变得浑浊。将混合物在冰浴中冷却至低于10℃，过滤并用冷二氯甲烷(5mL)淋洗，得到白色固体。将这种固体与二氯甲烷(30mL)和水(15mL)一起搅拌，并添加Et3N(1.98mL,14.2mmol)。固体溶解，得到二相混合物。在搅拌15分钟后，将混合物转移至分液漏斗，并历时15分钟分离各相。分离有机层，添加己烷(60mL)，并将混合物冷却至低于10℃。溶液迅速变得浑浊，并且固体从混合物沉淀。真空过滤混合物，得到白色固体，将其在真空烘箱中于40℃干燥，得到4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶-2-甲酸苄酯，为白色固体(3.11g,70%,通过LC面积测定为97%纯度,通过LC测定为97wt%)。分离的产物的1H和19FNMR光谱与在实施例4f中观察到的相同。

Claims (7)

1.制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)-吡啶-2-甲酸酯的方法，所述式I为：
Figure FDA0000385061710000011
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基；和
R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)用氟离子源氟化式A的4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯，从而制备式B的4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸酯，所述式A为：
Figure FDA0000385061710000012
其中R1如上面所定义；
所述式B为：
Figure FDA0000385061710000021
其中R1如上面所定义；
b)用氨胺化式B的4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸酯，从而制备式C的4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸酯，所述式C为：
Figure FDA0000385061710000022
其中R1如上面所定义；
c)通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理，用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换式C的4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸酯的6-位的氟取代基，从而制备式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯，所述式D为：
Figure FDA0000385061710000023
其中X表示Cl、Br或者I，
以及R1如上面所定义；
d)用卤素源卤化式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯，从而制备式E的4-氨基-3,6-二卤代-5-氟吡啶-2-甲酸酯，所述式E为：
Figure FDA0000385061710000024
其中W和X独立地表示Cl、Br或者I，
以及R1如上面所定义；和
e)在过渡金属催化剂的存在下，使式E的4-氨基-3,6-二卤代-5-氟吡啶-2-甲酸酯与式F的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物偶联，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式F为：
R-Met F，
其中R如上面所定义和Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基或者一起形成亚乙基或者亚丙基。
2.权利要求1的方法，其中含有胺的产物或者中间体通过以下方法纯化：a)用酸质子化，从而形成盐，b)通过结晶、沉淀或者萃取，分离较高纯度的盐，和c)用碱中和经纯化的盐，从而形成经纯化的中性的含有胺的产物或者中间体。
3.制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)-吡啶-2-甲酸酯的方法，所述式I为：
Figure FDA0000385061710000031
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基，或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基；和
R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)用氟离子源氟化式A的4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯，从而制备式B的4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸酯，所述式A为：
Figure FDA0000385061710000041
其中R1如上面所定义；
所述式B为：
Figure FDA0000385061710000042
其中R1如上面所定义；
b)用氨胺化式B的4,5,6-三氟吡啶-2-甲酸酯，从而制备式C的4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲酸酯，所述式C为：
Figure FDA0000385061710000043
其中R1如上面所定义；
c)通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理，用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换式C的4-氨基-5,6-二氟-吡啶-2-甲酸酯的6-位的氟取代基，从而制备式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯，所述式D为：
其中X表示Cl、Br或者I；和
R1如上面所定义；
d)在过渡金属催化剂的存在下，使式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯与式F的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物偶联，从而制备式G的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶-2-甲酸酯，所述式F为：
R-Met F，
其中R如上面所定义和Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基或者一起形成亚乙基或者亚丙基，所述式G为：
Figure FDA0000385061710000052
其中R、R1如上面所定义；和
e)用卤素源卤化式G的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。
4.权利要求3的方法，其中含有胺的产物或者中间体通过以下方法纯化：a)用酸质子化，从而形成盐，b)通过结晶、沉淀或者萃取，分离较高纯度的盐，和c)用碱中和经纯化的盐，从而形成经纯化的中性的含有胺的产物或者中间体。
5.制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)-吡啶-2-甲酸酯的方法，所述式I为：
Figure FDA0000385061710000061
其中
W表示Cl、Br或者I；
R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基；和
R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)在过渡金属催化剂的存在下，使式A的4,5,6-三氯吡啶-2-甲酸酯与式F的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物偶联，从而制备式H的4,5-二氯-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式A为：
其中R1如上面所定义；所述式F为：
R-Met F，
其中R如上面所定义和Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)锡、铜或者B(OR2)(OR3)，其中R2和R3彼此独立地为氢、C1-C4烷基或者一起形成亚乙基或者亚丙基，所述式H为：
其中R和R1如上面所定义；
b)用氟离子源氟化式H的4,5-二氯-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，从而制备式J的4,5-二氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，
Figure FDA0000385061710000072
其中R1如上面所定义；
c)用氨胺化式J的4,5-二氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，从而制备式K的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，
Figure FDA0000385061710000073
其中R和R1如上面所定义；和
d)用卤素源卤化式K的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯。
6.权利要求5的方法，其中含有胺的产物或者中间体通过以下方法纯化：a)用酸质子化，从而形成盐，b)通过结晶、沉淀或者萃取，分离较高纯度的盐，和c)用碱中和经纯化的盐，从而形成经纯化的中性的含有胺的产物或者中间体。
7.化合物，其选自：
a)
其中R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基，以及R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
b)
Figure FDA0000385061710000082
其中X表示I、Br、Cl或者F，Y1表示H、Cl、Br或者I，条件是当X为Cl时，Y1为H、Br或者I；和R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；
c)
其中Y2表示H、Br或者I，和R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基，以及R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基；和
d)
Figure FDA0000385061710000091
其中R表示C1-C4烷基、环丙基、C2-C4烯基，或者苯基，所述苯基取代有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤代C1-C4烷氧基，以及R1表示C1-C12烷基或者未取代或者取代的C7-C11芳基烷基。
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