BR102012001633A2 - Processo para a preparação de 4-amino-5-fluoro-3-halo-6(substituído) picolinatos - Google Patents

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Kim E Arndt
James M Renga
Yuanming Zhu
Christian T Lowe
Thomas L Siddall
David E Podhorez
Gary A Roth
Scott S West
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Abstract

Patente de Invenção: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-5-FLUORO-3-HALO-6-(SUBSTITUÍDO)PICOLINATOS 4-Amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituido)picolinatos são convenientemente preparados a partir de 4,5,6-tricloropicolinatos por uma série de etapas envolvendo troca de flúor, aminação, troca de halogênio, halogenação e ligação auxiliada por metal de transição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-5-FLUORO-3-HALO-6-(SUBSTITUÍ- DO)PICOLINATOS".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinatos. Mais particularmente, a presen- te invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-amino-5-fluoro-3- halo-6-(substituído)picolinatos em que o substituinte de 5-fluoro é introduzido por uma troca de halogênio antecipadamente no esquema do processo.
A Patente U.S. 6.297.197 B1 descreve interalia certos compostos de 6-(alcóxi ou arilóxi)-4-amino-3-cloro-5-fluoropicolinato e seu uso como herbicidas. As Patentes U.S. 6.784.137 B2 e 7.314.849 B2 descrevem inter alia certos compostos de 6-(aril)-4-amino-3-cloro-5-fluoropicolinato e seu uso como herbicidas. A Patente U.S. 7.432.227 B2 descreve interalia certos compostos de 6-(alquil)~4- amino-3-cloro-5-fluoropicolinato e seu uso como herbicidas. Cada uma destas patentes descreve a fabricação de materiais de partida de 4-amino-3-cloro-5- fluoropicolinato por fluoração das piridinas 5-não substituídas correspondentes com bis(tetrafluoroborato) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octa- no. Seria vantajoso produzir 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinatos sem ter que recorrer à fluoração direta da posição 5 do anel de piridina com um agente de fluoração caro como bis(tetrafluoroborato) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinatos a partir de 4,5,6-tricloropicolina- tos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo para a
preparação de um 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinato da Fórmula I
NEL
em que
W representa Cl, Br ou I;
R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4 ou fenila 10
15
20
substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; e
R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído;
que compreende as seguintes etapas:
a) fluorar um 4,5,6-tricloropicolinato da Fórmula A
Cl
OR1
A
em que R1 é como previamente definido;
com uma fonte de íon fluoreto para produzir um 4,5,6-trifluoropicoli- nato da Fórmula B
N
OR1
B
O
em que R1 é como previamente definido;
b) aminar o 4,5,6-trifluoropicolinato da Fórmula B com amônia para produzir um 4-amino-5,6-difluoropicolinato da Fórmula C
NH,
Fv
N'
OR1
O
em que R1 é como previamente definido;
c) trocar o substituinte de flúor na posição 6 do 4-amino-5,6-difluoro- picolinato da Fórmula C com um substituinte de iodo, bromo ou cloro tratando-se com uma fonte de iodeto, brometo ou cloreto para produzir um 4-amino-5-fluoro-6- halopicolinato da Fórmula D NH,
X
N
OR1
D
O
em que X representa Cl, Br ou I; e R1 é como previamente definido;
d) halogenar o 4-amino-5-fluoro-6-halopicolinato da Fórmula D com uma fonte de halogênio para produzir um 4-amino-3,6-di-halo-5-fluoropicolinato da Fórmula E NH.
OR1
em que WeX independentemente representam Cl, Br ou I; e R1 é como previamente definido; e e) ligar o 4-amino-3,6-di-halo-5-fluoropicolinato da Fórmula E com um
composto metálico de arila, alquila ou alquenila da Fórmula F R-Met F
em que R é como previamente definido e Met representa Zn-haleto, Zn-R1 tri-(alquila C1-C4)estanho, cobre, ou B(OR2)(OR3)1 onde R2 e R3 são independentes um do outro, hidrogênio, alquila C1-C4, ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno na presença de um catalisador de metal de transição para produzir o 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinato da Fórmula I.
As etapas a) a e) podem ser realizadas na ordem listada, como representado no Esquema I. Esquema I Alternativamente, a ordem em que as etapas são realizadas pode ser rearranjada como ilustrado, por exemplo, nos Esquemas Il e III. Esquema Il
De acordo com o Esquema II, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)pico- Iinato da Fórmula I
em que
W representa Cl, Br ou I;
R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4, ou fenila 10
substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; e
R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído;
que compreende as seguintes etapas:
a) fluorar um 4,5,6-tricloropicolinato da Fórmula A
Cl
OR1
em que R1 é como previamente definido;
com uma fonte de íon fluoreto para produzir um 4,5,6-trifluoropi-
colinato da Fórmula B
F
OR1
B
em que R1 é como previamente definido;
b) aminar o 4,5,6-trifluoropicolinato da Fórmula B com amônia para
produzir um 4-amino-5,6-difluoropicolinato da Fórmula C
NH,
OR1
°
em que R1 é como previamente definido;
c) trocar o substituinte de flúor na posição 6 do 4-amino-5,6-difluoro picolinato da Fórmula C com um substituinte de iodo, bromo ou cloro tratando-se com uma fonte de iodeto, brometo ou cloreto para produzir um 4-amino-5-fluoro-6-
halopicolinato da Fórmula D
NH,
X
N
OR1
D
O em que X representa Cl, Br ou I; e R1 é como previamente definido;
d) ligar o 4-amino-5-fluoro-6-halopicolinato da Fórmula D com um composto metálico de arila, alquila ou alquenila da Fórmula F R-Met F
em que R é como previamente definido e Met representa Zn-haleto, Zn-R1 tri-(alquila C1-C4)estanho, cobre, ou B(OR2)(OR3)1 onde R2 e R3 são independentes um do outro, hidrogênio, alquila C1-C4, ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno na presença de um catalisador de metal de transição para produzir o 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)-picolinato da Fórmula G.
o
em que R e R1 são como previamente definidos; e e) halogenar o 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula G com uma fonte de halogênio para produzir um 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituído)picolinato da Fórmula I.
Esquema Ill
O O
20
No Esquema III, a etapa c) de troca de iodo, bromo ou cloro não é necessária. Assim, a presente invenção também refere-se a um processo para a preparação de um 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituido)picolinato da Fórmula I 20
em que
W representa Cl, Br ou I;
R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4 ou fenila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; e
R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído;
que compreende as seguintes etapas:
a) ligar um 4,5,6-tricloropicolinato da Fórmula A
Cl
.OR1 O
em que R1 é como previamente definido;
com um composto metálico de arila, alquila ou alquenila da Fórmula F R-Met F
em que R é como previamente definido e Met representa Zn-haleto,
Zn-R1 tri-(alquil C1-C4)estanho, cobre, ou B(OR2)(OR3)1 onde R2 e R3 são independentes um do outro, hidrogênio, alquila C1-C4, ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno na presença de um catalisador de metal de
transição para produzir um 4,5-dicloro-6-(substituído)picolinato da Fórmula H
Cl
ORi H
O
em que R e R1 são como previamente definidos; b) fluorar o 4,5-dicloro-6-(substituído)picolinato da Fórmula H com uma fonte de íon fluoreto para produzir um 4,5-difluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula J 10
15
20
OR1
em que R1 é como previamente definido;
c) aminar o 4,5-difluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula J com
amônia para produzir um 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula K
NHL
OR1
K
em que R e R1 são como previamente definidos; e d) halogenar o 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula K com uma fonte de halogênio para produzir o 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituído)picolinato da Fórmula I.
Em qualquer etapa nos Esquemas I a III, o substituinte de éster, R1, pode ser opcionalmente trocado com um substituinte de R1 diferente. Estes ésteres, incluindo ésteres de arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído, podem ser preparados por reações de esterificação direta ou transesterificação usando técnicas que são bem conhecidas no ramo.
Um outro aspecto da presente invenção são os novos intermediários produzidos durante o presente processo, viz., compostos selecionados do grupo consistindo em:
OR1
em que R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4 ou fenila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4 e R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído; b)
em que X representa I, Br, Cl ou F, Y1 representa H, Cl, Br, ou I com a condição de que quando X é Cl, Y1 é H, Br ou I, e R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído;
c)
NH2
/OR1 R ^Y O
em que
Y2 representa H, Br ou I, e R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4 ou fenila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4, e R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído; e
d)
em que R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4, ou
fenila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4, e R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído.
Os termos "alquila," "alquenila" e "alquinila," assim como termos
derivados tais como "alcóxi," "acila," "alquiltio" e "alquilsulfonila," como usado aqui, incluem dentro de seu escopo porções de cadeia reta, cadeia ramificada e cíclicas. A menos que especificamente estabelecido de outro modo, cada um pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de mas não limitados a halogênio, hidróxi, alcóxi, alquiltio, acila C1-C6, formila, ciano, arilóxi ou arila, contanto que os substituintes sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e energia de deformação sejam satisfeitas. Os termos "alque- nila" e "alquinila" são intencionados a incluir uma ou mais ligações insaturadas.
O termo "arilalquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila
substituído por fenila tendo um total de 7 a 11 átomos de carbono, tal como benzila (-CH2C6H5), 2-metilnaftila (-CH2Ci0H7) e 1- ou 2-fenetila (-CH2CH2C6H5 ou - CH(CH3)C6H5). O grupo fenila pode por si só ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6 halogenado, alcóxi C1-C6 halogenado, alquiltio C1-C6, C(O)OaIquiIa C1-C6, ou onde dois substituintes adjacentes são tomados juntos como -O(CH2)nO- em que n=1 ou 2, contanto que os substituintes sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e energia de deformação sejam satisfeitas. A menos que especificamente limitado de outro modo, o termo "halo-
gênio," assim como termos derivados tais como "halo," refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Os grupos fenila 6-substituído com 1 a 4 substituintes independen- temente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1- C4 ou haloalcóxi C1-C4 podem ser de qualquer orientação, mas isômeros de fenila 4-substituído, fenila 2,4-dissubstituído, fenila 2,3,4-trissubstituído, fenila 2,4,5-trissubstituído, e fenila 2,3,4,6-tetrassubstituído são preferidos.
Os 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinatos são preparados a partir de 4,5,6-tricloropicolinatos por uma série de etapas envolvendo troca de flúor, aminação, troca de halogênio, halogenação e ligação auxiliada por metal de transição. As etapas individuais podem ser realizadas em seqüências diferentes.
Os materiais de partida de 4,5,6-tricloropicolinato são compostos conhecidos; ver, por exemplo, Exemplo 3 na Patente U.S. 6.784.137 B2. Esteres superiores, incluindo ésteres de arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído, podem ser preparados por reações de esterificação direta ou transesterificação usando técnicas que são bem conhecidas no ramo.
Na reação de troca de flúor, o picolinato fluorado é preparado reagin- do-se o picolinato clorado correspondente com pelo menos um equivalente de fonte de íon fluoreto para cada substituinte de cloro no anel a ser trocado.
o o
Fontes de íon fluoreto típicas são fluoretos de metal alcalino que incluem fluoreto de sódio (NaF)1 fluoreto de potássio (KF) e fluoreto de césio (CsF)1 com KF e CsF sendo preferidos. Sais de fluoreto tais como fluoreto de tetrabutila- mônio (n-Bu4NF) também podem ser usados. Preferivelmente, a reação é reali- zada em um solvente aprótico polar ou meio de reação tal como, sulfóxido de di- metila (DMSO), A/-metilpirrolidinona (NMP)1 A/,A/-dimetilformamida (DMF)1 hexame- tilfosforamida (HMPA) ou sulfolano. Aditivos tais como éteres coroa ou agentes de transferência de fase que são conhecidos aumentar a taxa de troca de fluoreto também podem ser usados. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica mas usualmente é de 70°C a 180°C e preferivelmente de 80°C a 120°C. Dependendo de qual solvente é utilizado em uma reação particular, a temperatura ideal variará. De modo geral, quanto mais baixa a temperatura mais lento a reação procederá. A presente reação é tipicamente conduzida na presença de agitação vigorosa suficiente para manter uma mistura essencial e uniformemente dispersa dos reagentes.
Na condução da reação de fluoração, nem a taxa, nem a ordem, de adição dos reagentes é crítica. Usualmente, o solvente e fluoreto de metal alcalino são misturados antes que o picolinato clorado seja adicionado à mistura de reação. Uma reação típica geralmente requer de 2 a 100 horas e é usualmente conduzida em pressão atmosférica ambiente.
Embora a quantidade exata de reagentes não seja crítica, é preferido utilizar uma quantidade de fluoreto de metal alcalino que fornecerá pelo menos uma quantidade equimolar de átomos de flúor com base no número de átomos de cloro a serem trocados no material de partida, isto é, pelo menos uma quantidade equimolar de fluoreto de metal alcalino. Depois que a reação é concluída o produto desejado é recuperado utilizando-se técnicas de separação e purificação padrão.
Na aminação, um 4-fIuoropicolinato é deixado reagir com amônia para substituir o átomo de flúor com um grupo amino.
F
NH2
NH3
OR1
^N' γ ^Nv
O ó
OR1
Embora apenas uma quantidade estequiométrica de amônia seja
necessária, é freqüentemente conveniente usar um excesso grande de amônia. A reação é realizada em um solvente inerte, preferivelmente, um solvente aprótico polar ou meio de reação tal como DMSO, NMP, DMF, HMPA ou sulfolano. Alternativamente, hidróxido de amônio aquoso pode ser usado, com ou sem o uso de um solvente orgânico. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica mas usualmente é de O0C a 45°C e preferivelmente de 10°C a 30°C.
Na condução da reação de aminação, o 4-fluoropicolinato é dissolvi- do no solvente, e a amônia é adicionada à mistura de reação com resfriamento. Gás amoníaco em excesso é tipicamente borbulhado na mistura de reação. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 5 horas e é usualmente conduzida em pressão atmosférica ambiente.
Os produtos contendo amina ou intermediários obtidos por qualquer um destes processos podem ser recuperados por meios convencionais, tais como evaporação ou extração, e podem ser purificados por procedimentos padrão, tais como recristalização ou cromatografia. A purificação dos produtos contendo amina ou intermediários também pode ser afetada por protonação com um ácido para formar um sal que é isolado em pureza mais alta por cristalização, precipitação ou extração. Uma variedade de ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido acético ou ácido sulfúrico, pode ser usada. Ácido clorídrico anidro é um ácido preferido. O sal purificado depois é neutralizado com uma base para formar o produto contendo amina neutro ou intermediário. Bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio podem ser usados. Bases orgânicas tais como trietilamina são preferidas. A purificação do produto contendo amina ou intermediário pode ser realizada nesta maneira imediatamente depois da etapa de aminação, ou depois que reações subsequentes, por exemplo, halogenação, ligação, foram pré-formadas.
Na reação de troca de halogênio (iodo, bromo ou cloro), o picolinato 6-iodado, 6-bromado ou 6-clorado é preparado reagindo-se o picolinato 6-fluorado correspondente com pelo menos um equivalente de iodeto, brometo ou cloreto.
Br Olj Cl
N
OR1
(Cl, Br or ψ N
O
OR1
O
Tipicamente, a reação de troca de halogênio é realizada na presença de um excesso grande de iodeto de hidrogênio anidro (Hl), brometo de hidrogênio (HBr) ou cloreto de hidrogênio (HCI). A reação é tipicamente realizada na ausência de água para minimizar a formação de subprodutos. A troca de halogênio geralmente requer de 5 a 50 equivalentes de Hl1 HBr ou HCI, preferivelmente de a 20 equivalentes. A reação é realizada em um solvente inerte, preferivelmente, um solvente polar tal como dioxano ou ácido acético. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica mas usualmente é de 75°C a 150°C e preferivelmente de 100°C a 125°C. A reação é tipicamente realizada em um reator de pressão selado que é capaz de conter gás de Hl, HBr ou HCI. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 5 horas. Na reação de halogenação, um átomo de cloro, bromo ou iodo é
introduzido na posição 3 do picolinato reagindo-se o picolinato 3-não substituído com uma fonte de halogênio em um solvente inerte.
fonte de halogênio
N'
OR1
O
Quando o átomo de halogênio na posição 3 é Cl, a fonte de cloro pode ser cloro (CI2) por si só ou reagentes tais como cloreto de sulfurila, N- clorossuccinimida ou 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína. Quando cloro ou cloreto de sulfurila são usados, um excesso grande de agente de cloração é usado. Quando gás cloro é usado, a reação é realizada em um solvente inerte, preferivelmente, um solvente tal como diclorometano, diclorometano-água ou ácido acético. Quan- do cloreto de sulfurila é usado, a reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como diclorometano ou em cloreto de sulfurila puro. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica mas usualmente é de O0C a 45°C e preferi- velmente de 10°C a 30°C. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 5 horas. A reação de cloração é usualmente conduzida em pressão atmosférica ambiente. Quando o agente de cloração usado é A/-clorossuccinimida ou 1,3-
dicloro-5,5-dimetilhidantoína, a reação é realizada usando uma quantidade estequiométrica de reagente de cloração. Para clorações usando 1,3-dicloro-5,5- dimetilhidantoína como o agente de cloração, ambos os cloros na hidantoína são descobertos reagir. A reação é realizada em um solvente polar inerte, tal como DMF ou acetonitrila. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de 20°C a 85°C e preferivelmente de 50°C a 80°C. Quando acetonitrila é usado como solvente, é conveniente realizar a reação na tempe- ratura de refluxo. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 5 horas. A reação de cloração é usualmente conduzida em pressão atmosférica ambiente. Quando o átomo de halogênio na posição 3 é Br, a fonte de bromo
pode ser bromo (Br2) por si só ou reagentes tais como brometo de sulfurila, N- bromossuccinimida ou 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína. Quando Br2 é usado como o agente de bromação, um excesso grande pode ser utilizado, e a reação é realizada em um solvente inerte, preferivelmente, um solvente tal como diclo- rometano, diclorometano-água ou ácido acético. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica, mas usualmente é de 0°C a 45°C e preferivelmente de 10°C a 30°C. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 5 horas. A reação de bromação é usualmente conduzida em pressão atmosférica ambiente.
Quando o agente de bromação usado é A/-bromossuccinimida ou 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, a reação é realizada usando uma quantidade estequiométrica de reagente de bromação. A reação é realizada em um solvente polar inerte, tal como DMF ou acetonitrila. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica mas usualmente é de 20°C a 85°C e preferivelmente de 50°C a 80°C. Quando acetonitrila é usado como solvente, é conveniente realizar a reação na temperatura de refluxo. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 5 horas. A reação de bromação é usualmente conduzida em pressão atmosférica ambiente.
Quando o átomo de halogênio na posição 3 é I, a fonte de iodo pode ser iodo (I2) por si só ou reagentes tais como monocloreto de iodo ou N- iodossuccinimida. Ácido periódico pode ser usado em combinação com I2. Quan- do I2 é usado como o agente de iodação, um excesso grande de I2 pode ser utilizado, e a reação é realizada em um solvente inerte, preferivelmente, um solvente tal como diclorometano, diclorometano-água, álcool metílico ou ácido acético. A temperatura na qual a reação é conduzida não é crítica mas usual- mente é de 0°C a 45°C e preferivelmente de 10°C a 30°C. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 5 horas. A reação de iodação é usualmente conduzida em pressão atmosférica ambiente.
Na reação de ligação, um 6-iodo, bromo ou cloropicolinato é reagido com um composto metálico de arila, alquila ou alquenila onde o metal é um Zn- haleto, Zn-R, tri-(alquila C1-C4)estanho, cobre, ou B(OR2)(OR3)1 onde R2 e R3 são independentes um do outro, hidrogênio, alquila C1-C4, ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno, na presença de um catalisador de metal de transição.
I Catalyst catalisador
A ^ /ORi + R-Met -^ Jl J ORl
(Cl, Br or I) N ouJJ^ R^N^Sf''
° O
"Catalisador" é um catalisador de metal de transição, em particular um catalisador de paládio tal como diacetato de paládio ou dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll), ou um catalisador de níquel tal como acetilacetonato de níquel(ll) ou dicloreto de bis(trifenilfosfino)níquel(ll). Além disso, catalisadores podem ser preparados in situ a partir de sais metálicos e ligandos, tais como acetato de paládio e trifenilfosfino ou cloreto de níquel(ll) e trifenilfosfino. Estes catalisadores in situ podem ser preparados por reação prévia de sal metálico e ligando, seguido por adição à mistura de reação, ou por adição separada do sal metálico e ligando diretamente à mistura de reação.
Tipicamente, reações de ligação são realizadas na ausência de oxigênio usando um gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio. Técnicas usadas para excluir oxigênio de misturas de reação de ligação, tais como pulverização com gás inerte, são bem conhecidas àqueles habilitados na técnica. Exemplos de tais técnicas são descritos em The Manipulation of Air-Sensitive Compounds, 2a ed.; Shriver, D. F., Drezdzon, Μ. A., Eds.; Wiley-Interscience, 1986. Quantidades sub-estequiométricas de um catalisador são usadas, tipicamente de 0,0001 equi- valentes a 0,1 equivalentes. Quantidades adicionais de ligando podem ser opcio- nalmente adicionadas para aumentar a estabilidade e atividade do catalisador. Além disso, aditivos tais como Na2CC>3, K2CO3, KF, CsF e NaF são tipicamente adicionados à reação de ligação. A reação de ligação geralmente requer de 1 a 5 equivalentes de tal aditivo, preferivelmente de 1 a 2 equivalentes. Água pode ser opcionalmente adicionada à reação de ligação para aumentar a solubilidade destes aditivos. A reação de ligação geralmente requer de 1 a 3 equivalentes de um composto metálico de arila, alquila ou alquenila, preferivelmente de 1 a 1,5 equivalentes. A reação é realizada em um solvente inerte, tal como tolueno, tetra- hidrofurano (THF), dioxano ou acetonitrila. A temperatura na qual a reação é conduzida não é critica mas usualmente é de 25°C a 150°C e preferivelmente de 50°C a 125°C. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 24 horas. Nenhuma ordem particular de adição de reagentes é tipicamente necessária. É freqüen- temente operacionalmente mais simples combinar todos os reagentes exceto o catalisador e depois desoxigenar a solução de reação. A seguir da desoxigenação, o catalisador pode ser adicionado para começar a reação de ligação.
Quando a porção Met do composto metálico de arila, alquila ou alquenila é um Zn-haleto, Zn-R ou cobre, proteção de grupos funcionais reativos pode ser necessária. Por exemplo, se um substituinte de amino (-NHR ou -NH2) está presente, a proteção destes grupos reativos pode ser necessária. Uma variedade de grupos é conhecida na técnica para a proteção de grupos amino a partir da reação com reagentes organometálicos. Exemplos de tais grupos de proteção são descritos em Pmtective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; Greene1 T. W.; Wuts, P. G. M., Eds.; Wiley-Interscience, 1999. A escolha de qual metal usar em R-Met é influenciada por vários fatores, tais como custo, estabilidade, reatividade e a necessidade para proteger grupos funcionais reativos. Os produtos obtidos por qualquer um destes processos podem ser
recuperados por meios convencionais, tais como evaporação ou extração, e podem ser purificados por procedimentos padrão, tais como recristalização ou cromatografia.
Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar a invenção. Exemplos
Preparação de Material de Partida
Exemplo A. Propan-2-il 4,5,6-trictaiOpicolinato
cl
4,5,6-tricloropicolinato de metila (14,19 gramas (g), 59,0 milimol (mmol)) foi fluidizado em pasta em 2-propanol (150 mililitros (ml_)) em um Absco de fundo redondo de 250 mL equipado com um recebedor de destilação de Dean-Stark e um condensador de refluxo. Ácido sulfurico (H2SO4 a 98 %; 8,07 g, 82 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo. Depois de 20 horas (h) no refluxo, a maioria do 2-propanol (100 mL) foi destilada no topo livre. O pote solidificou no resfriamento até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi agitado com acetato de etila (EtOAc; 500 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa (aq) saturada (satd) (NaHCO3; 500 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e depois filtrada através de Celite. O extrato orgânico foi concentrado até 150 mL por evaporação rotativa. Hexano (100 mL) foi adicionado, e a solução foi armazenada a -20°C durante a noite. Cristais foram coletados, lavados com hexano e secos no ar (7,58 g, pf 104,6 a 105,7°C). Uma segunda colheita foi obtida por concentração do filtrado para fornecer um total de 10,36 g (65 %) 1H RMN (400 MHz1 DMSCkfc) δ 8,23 (s, 1H, piridina H), 5,16 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H, CHMe2), 1,34 (d, J = 6,3 Hz1 6H, CHMe2)] 13C(1H) RMN (101 MHz, CDCI3) δ 161,9 (CO2R), 150,6, 145,9, 145,0, 133,1, 125,4 (C3), 70,7 (CHMe2)1
15
20
25 21,7 (Me). Anal. Calcd para C9H8CI3NO2: C, 40,26; H, 3,00; N, 5,22. Encontrado: C, 40,25; H, 3,02; N, 5,22.
Exemplo B. 4,5,6-tridoropicolinato de benzila
Cl
álcool benzílico (100 g, 0,2 mol) em um frasco de fundo redondo de três bocas de 250 ml_ foi aquecida sob nitrogênio a 100°C. Isopnopóxido de titânio (0,6 g, 0,02 mol) foi adicionado. Depois de 4 h a 100°C, a solução quase incolor foi resinada e transferida pana um frasco de boca única de fundo redondo de 250 mL Álcool benzílico em
excesso foi removido sob vácuo para fornecer um sólido quase branco (31 g, 94 %): pf 125 a 126,5°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 (s, 1H, piridina H), 7,42 (m, 2H, fenila), 7,31 (m, 3H, fenila), 5,40 (s, 2H, CH2Ph); 13Q1HJ RMN (101 MHz, CDCI3) δ 162,0 (CO2R), 150,4, 145,0, 144,9, 134,7, 133,1, 128,3 (fenil CH), 125,4 (piridina CH), 67,88 (CH2Ph).
Exemplo C. 4,5,6-tridonopicolinato de benzila
agitador mecânico e um recebedor de destilação de Dean-Stark que foi conectado a um borbulhador de nitrogênio. O frasco foi purgado com nitrogênio e depois 4,5,6- tridoropicolinato (2547 g, 10,07 mol), sutfonato de piridínio p-tolueno (PPTS; 130 g, 0,52 mol), álcool benzílico (2249 g, 20,8 mol) e xilenos (10278 g) foram adicionados. A agitação foi iniciada, e o pote foi aquecido até 140 a 145°C. O azeótropo de xilenos/água foi coletado no recebedor de destilação de Dean-Stark durante 5 h. A quantidade total de destilado coletado foi 4750 g (415 g foi água). Depois que a água parou no topo livre de destilação, uma amostra de reator foi tomada e analisada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) para garantir que menos do que 1,5 % de área de ácido
5
o
Uma mistura de 4,5,6-tridoropicolinato de metila (25 g, 0,10 mol (mol)) e
Cl
O
Um fiasco de fundo redondo de 22 L foi equipado com um termopar, carboxílico de partida permanecesse. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Xilenos (4000 g) foram removidos por destilação a vácuo. A solução foi resfiiada até 85 a 100°C e depois transferida a vácuo pana um frasco de cristalização com camisa de 30 L que foi equipado com um agitador mecânico e termopar. O vácuo foi liberado com nitrogênio e um borbulhador de nitrogênio foi colocado sobre o frasco de cristalização. À solução de xileno foi adicionado álcool isopropílico (IRA; 6200 g) durante 15 minutos (min). A pasta fluida resultante foi deixada resfriar lentamente até a temperatura ambiente e depois resfriada ainda até 5°C. O sólido foi coletado por filtração, e a torta foi lavada com IPA frio (5 a 10°C) (3731 g). O sólido foi seco no ar a um peso constante fornecendo cristais brancos (2765 g, pureza padrão interno de Cromatografia gasosa (GC) de 96,5 %, 84,3 %).
mecânico, um recebedor de destilação de Dean-Stark com entrada de nitrogênio e um termopar. O frasco foi purgado com nitrogênio e CsF (23,38 g, 154 mmol) foi adicionado. DMSO anidro (124 ml_) foi adicionado, e a suspensão foi evacuada/reenchida (5x) com nitrogênio. A suspensão foi aquecida a 80°C por 30 min. DMSO (20 mL) foi separado por destilação sob vácuo a 75°C para remover qualquer água residual. Propan-2-il 4,5,6- tricfoiOpicolinato (13,45 g, 50,1 mmol) foi adicionado contra uma purga de nitrogênio. A mistura de reação foi evacuada/reenchida (3x) e aquecida a 100°C por 1 h com agitação vigorosa.
agitador mecânico, um recebedor de destilação de Dean-Stark com entrada de nitrogênio e um termopar. O frasco foi purgado com nitrogênio e CsF (24,41 g, 0,160 mmol) foi adicionado. DMSO anidro (30 mL) foi adicionado, e a suspensão foi evacuada/reenchida (5x) com nitrogênio. A suspensão foi aquecida até 80°C por 30 min. DMSO (22 mL) foi separado por destilação sob vácuo a 75°C para remover a água
Troca de flúor
Exemplo 1a. 4,5.6-trifluoropicolinato de propan-2-ila
F
15
Um frasco de três bocas de 250 mL foi equipado com um agitador
Um segundo frasco de três bocas de 250 mL foi equipado com um residual. A mistura de reação resinada no primeiro frasco foi filtrada com cânula no segundo fiasco sob nitrogênio. A mistura de reação foi evacuada/reenchida (5x) e depois aquecida até 100°C por i h e depois por um adicional de 90 min a 110°C. A análise de uma alíquota por GC mostrou 96 % de 4,5,6-trifluoropicolinato de propan-2-ila com apenas 1,4 % de 5-cloro-4,6-difluoropicolinato de propan-2-ila presente. A solução de produto bruto foi usada diretamente na etapa de aminação sem purificação adicional. Alternativamente, o produto pode ser isolado por processamento em meio aquoso, extração com EtOAc e secagem para fornecer um óleo marrom-claro: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,94 (dd, JF-h = 4,5, 8,7 Hz, 1H, H3), 5,30 (septeto, Jhh = 6,3 Hz, 1H, CHMe2), 1,44 (d, Jhh = 6,3 Hz, 6H, CH Me2)] 13C {1H} RMN (101 MHz, CDCI3) δ 161,2 (s, C02iPr), 157,3 (ddd, Jfcc = 266, 8, 6 Hz, C4/C6), 152,2 (ddd, Jfc = 241, 12, 5 Hz, C4/C6), 141,1 (dt, Jf-c = 14,7 Hz, C2), 137,0 (ddd, Jfc = 270, 31,13 Hz, C5), 113,8 (dd, Jf-c = 17,4 Hz, C3), 70,4 (s, CHMe2), 21,33 (s, Me); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -74,29 (dd, Jf-f = 24,22 Hz, F6), -112,67 (ddd, Jff = 22,19, Jrh = 8,3 Hz, F4), -151,58 (ddd, Jff = 24,19, Jrh = 4,7 Hz, F5).
Exemplo 1b. 4,5<lifluoro^4<±iro-2-fluoro-3-metoxffenil)-picolinato de propan-2-ila
F
OMe
Um frasco de três bocas de 250 mL foi equipado com uma cabeça de destilação, uma entrada de nitrogênio, um agitador mecânico e um termopar. O frasco foi carregado com CsF (14,2 g, 93,0 mmol). DMSO anidro (80 mL) foi adicionado, e a suspensão foi evacuada/reenchida (5x) com nitrogênio. A suspensão foi aquecida a 80°C por 30 min. DMSO (20 mL) foi separado por destilação sob vácuo para remover qualquer água residual. 4,5-dicbro^4^ro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de propan- 2-ila sólido (10,44 g, 26,6 mmol) foi adicionado, e a solução foi evacuada/reenchida com nitrogênio (5x). A mistura de reação foi aquecida até 105°C sob nitrogênio. Depois de 4 h a 105°C, a análise de uma alíquota por GC mostrou uma razão a 91:6 de produtos de difluoro para monofluoro. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente.
Um segundo frasco de três bocas de 250 mL foi equipado com um agitador mecânico, uma cabeça de destilação com uma entrada de nitrogênio e um termopar. O ftasco foi purgado com nitrogênio e CsF (7,5 g, 49,4 mmol) foi adicionado.
DMSO anidro (20 mL) foi adicionado, e a suspensão foi evacuada/reenchida (5x) com nitrogênio. A suspensão foi aquecida a 80°C por 30 min. DMSO (15 mL) foi separado por destilação sob vácuo para remover a água residual. A mistura de reação resfriada no primeiro frasco foi filtrada com cânula no segundo frasco sob nitrogênio. A mistura de reação foi evacuada/reenchida (5x) e depois aquecida até 100°C por 2 h. A análise de uma alíquota por GC mostrou uma razão a 93:2 de produto desejado para intermediário de monofluoro. A mistura de reação foi vertida em água gelada (550 g) e foi extraída com EtOAc (3 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (5 χ 100 mL) e salmoura, secos em sulfato de magnésio (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom (8,57 g) que cristalizou no repouso. O sólido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de sílica de 330 g; gradiente de EtOAc-hexano a 0 a 50 %) para fornecer um sólido branco (4,98 g, 52 %): pf 98,4 a 100,0°C; 1H RMN (400 MHz, acetona-cfe) δ 8,16 (dd, Jrh = 10,0, 5,6 Hz11H, piridina H), 7,43 (m, 2H, fenila), 5,24 (hept, 4+ή = 6,3 Hz, 1H, CHMe2), 4,01 (d, Jfh = 1,1 Hz, 3H, OMe), 1,37 (d, Jhh = 6,3 Hz, 6H, CHMe2); 13C(1H) RMN (101 MHz, acetona-ífc) δ 163,1 (CO2R), 157,1 (dd, Jk = 264,12 Hz, C4/C5), 154,8 (d, Jk= 254 Hz, CZ fenila), 148,6 (dd, Jf-c = 267,11 Hz, C4/C5), 147,4 (t, JF-c = 6 Hz), 145,5 (d, Jk= 13 Hz), 144,6 (d, Jk = 13 Hz), 131,0, 126,8, 126,6 (d, Jfo = 3,7 Hz), 123,2, 115,8 (d, Jk = 16 Hz), 70,6 (CHMe2)1 62,1 (d, Jk = 4 Hz, OMe), 21,9 (CHMe2); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ - 124,82 (dd, Jpf = 21 Hz, Jfh = 9,9 Hz, F4), -129,45 (dd, Jff = 27,8 Hz, Jw = 6,9 Hz, fenil F), -141,81 (m, F5). Anal. Calod para Ci6H13CIF3NO3: C, 53,42; H, 3,64; N, 3.89. Encontrado: C, 53,77; H, 3,70; N, 3,95. A análise de uma alíquota por GC mostrou que o produto foi 95,5 % puro com 1,7 % de impureza de monofluoro. Exemplo 1c. 4,5<iffluora^4<fero-2-fluoro-3-metoxífenil)picolinato de benzila
Um frase» de três bocas de 250 mL foi equipado com uma cabeça de destilação, uma entrada de nitrogênb, um agitador mecânico e um termopar. O Absco foi carregado com CsF (21,07 g, 139,0 mmoi). DMSO anidro (100 mL) foi adicionado, e a suspensão foi evacuada/reenchida (5x) com nitrogênb. A suspensão foi aquecida a 80°C por 30 min. DMSO (30 mL) foi separado por destilação sob vácuo para remover qualquer água residual. 4,5<ldoro^4<toro-2-fiuoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila sólido (15,34 g, 34,8 mmol) foi adicbnado, e a solução foi evacuada/reenchida com nitrogênb (5x). A mistura de reação foi aquecida até 105°C sob nitrogênb. Depois de 6 h a 105°C, a análise de uma alíquota por GC não mostrou nenhum pico para o monofluoro intermediário. A mistura de reação foi deixada resinar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água gelada (400 g) e foi extraída com EtOAc (3 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 satd, água (5 χ 100 mL) e salmoura. Os extratos foram secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um sólido castanho (12,97 g). O sólido foi purificado por cromatografia cintilante (coluna de sílica de 330 g; gradiente de EtOAc a 0 a 20 %) para fornecer um sólido branco (9,95 g; 70 %): pf 114 a 116°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 (dd, Jk = 9,4,5,5 Hz, 1H, piridina H), 7,53 - 7,20 (m, 7H, fenila), 5,44 (s, 2H, CH2Ph), 3,99 (d, Jfh = 1,2 Hz, 3H, OMe); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 162,8 (d, Jk = 3 Hz, CO2Bn, 156,2 (dd, Jk = 267,12 Hz), 153,9 (d, Jrc = 255 Hz), 148,0 (dd, Jk = 269, 11 Hz), 145,4 (t, Jk = 7 Hz), 144,7 (d, Jk = 13 Hz), 144,6 (dd, Jk = 13,2 Hz), 135,2 (s), 130,6 (d, Jk = 3 Hz), 125,6 (d, Jk = 4 Hz), 125,4 (d, Jk = 2 Hz), 122,0 (d, Jk = 14 Hz), 115,0 (d, Jk = 16 Hz), 67,9 (s, CH2Ph), 61,6 (d, Jk = 5 Hz, OMe); 19F(1H) RMN (376 MHz, CDCI3) δ -123,90 (d, Jk = 19,7 Hz, F4), -128,37 (d, Jhr = 33,5 Hz, F2'), -139,64 (dd, Jk = 33,5, 19,7 Hz, F5). Anal. Calcd para C20Hi3CIF3NO3: C, 58,91; H, 3,21; N, 3,43. Encontrado: C, 59,03; H, 3,20; N, 3,39. Exemplo 1d. 4,5<lífluoro^4^ro-2-fluorO-3^Tietoxífenil)picolinato de benzila
F
Cl
OMe
Um reator com camisa de parede reta de 22 L foi equipado com um
agitador, condensador, entrada e saída de nitrogênio no topo livre, e uma porta de carregamento de sólidos tampada. O reator foi purgado com nitrogênio por 2 dias. A porta de carregamento foi aberta, e 4,5Hdicforo^4-cloro-2-fiuoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila (2032 g, 4,12 moi, 89,3 % de pureza) foi rapidamente adicionado ao reator. CsF (2500 g, 16,46 mol) foi rapidamente vertido no reator. O reator foi em seguida carregado com DMSO anidro (< 100 ppm de água) (8869 g). A mistura foi aquecida até 110°C por 2 h. A mistura foi resinada até 35°C e depois filtrada. Os sais filtrados foram lavados com DMSO (2 χ 1108 g). O filtrado combinado foi resfriado até 15 a 20°C, e água (3023 g) foi adicionada com agitação durante o curso de 1 h. A mistura foi resfriada até 10 a 12°C e depois filtrada. O sólido coletado foi lavado com DMSO/água a 3:1 (1814 g) e depois com água (2000 g). O sólido castanho resultante foi seco para fornecer o composto do título (1626 g, 85,7 % em peso de pureza de HPLC (padrão interno de hexanofenona), 83 %).
os sais foram lavados com DMSO (50 mL). A solução de lavagem com DMSO foi adicionada à solução de DMSO (150 mL) que foi saturada com amônia por 15 min. O frasco foi mantido em um banho frio que manteve a temperatura perto de 16°C. Amônia foi borbulhada através da mistura de reação por 30 min, durante tempo este que um precipitado branco formou-se. Depois de 90 min, a análise de uma alíquota por GC
Aminação
Exemplo 2a. 4-amino-5,6-trifluoropicolinato de propan-2-ila
20
A mistura de reação do Exempb 1 a foi filtrada para remover sais de Cs, e 10
15
mostrou um único pico mabr para o produto de 4-amino. A mistura de reação foi extinta por adição de solução de cloreto de amônio aq satd (NH4CI) (100 ml_) seguido por água (400 mL). A solução aquosa foi extraída em éter (Et2O 3 χ 150 ml_) e depois EtOAc (3 χ 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (5 χ 150 mL) e depois salmoura. Os extratos foram secos (MgSO4) e evaporados a um sólido castanho que foi lavado com hexano-éter a 1:1 para fornecer um pó castanho-claro (5,57 g, 51,4 % global): pf 168 a 170°C; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,42 (d, Jf^ = 5,5 Hz1 1H, piridina H), 5,22 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H, CHMe2), 4,75 (s, 2H, NH2), 1,35 (d, J= 6,2 Hz, 6H, CHMe2); 13C(1H) RMN (101 MHz, DMSO-cfe) δ 162,8 (CO2R), 151,2 (dd, Jfc = 228, 12 Hz, C6), 146,5 (dd, Jre = 9, 6 Hz, C2/C4), 139,3 (dd, Jfc = 16, 5 Hz, C2/C4), 133,8 (dd, JF<Í = 252, 31 Hz, C5), 112,3 (C3), 68,8 (CHMe2), 21,5 (Me); 19F RMN (376 MHz, DMSO-Cfe) δ -91,9 (d, Jf.f = 26,6 Hz, F6), -163,9 (dd, Jff = 26,6, Jhf = 5,6 Hz, F5). Anal. Calod para C9H10F2N2O2: C, 50,00; H, 4,66; N, 12,96. Encontrado: C, 49,96; H, 4,65; N, 12,91.
Exempb 2b. 4-amino-5-fluoro-6-(4<joro-2-fluorO-3-metoxifenil)-picolinato de propan-2-ila
4,5-difluoro-6-(4^rc)-2-fluoro-3-metoxrfenil)piaDlinato de propan-2-ila (4,89
g, 13,9 mmol) foi dissolvido em DMSO (100 mL). Amônia foi borbulhada através da solução por um total de 100 min durante o curso de 48 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (500 mL). O produto foi extraído em EtOAc (3 χ 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (5 χ 100 mL) e depois salmoura, secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco (4,36 g, 88 %): pf 180,2 a 181,9°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, Jfh = 6,5 Hz, 1H, piridina H), 7,27 (m, 2H, fenila), 5,27 (hepteto, Jh* = 6,3 Hz, 1H, CHMe2), 4,69 (s, 2H, NH2), 3,96 (d, JF-H = 0,9 Hz, 3H, OMe), 1,38 (d, Jm = 6,3 Hz, 6H, CHMe2); 13C{1H} RMN (101 MHz, DMSO-cfe) δ 163,7 (CO2R), 153,2 (d, Jfc = 252 Hz), 146,8 (d, Jre = 254 Hz), 144,2 (d, Jre = 4 Hz), 143,9,143,7,139,0 (d, Jfcc = 14 Hz), 128,2 (d, Jfc = 3 Hz), 126,0
OMe (d, J = 3 Hz), 125,4 (d, Jfc = 3 Hz), 123,9 (dd, Jfc = 14,3 Hz), 112,5 (d, Jre = 5 Hz), 68,5 (CHMe2), 61,5 (d, Jf.c = 4 Hz, OMe), 21,56 (CHMe2)] 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ - 128,43 (dd, Jff = 32,0, Jfh = 6,6 Hz), -142,27 (dd, dd, Jff = 32,0, Jfh = 6,3 Hz). Anal. Calod para Ci6H15CIF2N2O3: C, 53,87; H, 4,24; N, 7,85. Encontrado: C, 53,65; H14,28; N, 7,75.
Exemplo 2c. 4-amino^4-dorc>-2-fluoro-3-metoxÍfenil)-5-fluoro-picolinato de benzila
MW
12,2 mmol) foi fluidizado em pasta em DMSO (100 mL). Amônia foi borbulhada através da solução por 30 min. Depois de agitar durante a noite, a mistura de reação foi vertida em água gelada (500 mL). O produto foi extraído em EtOAc (3 χ 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (5 χ 100 mL) e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco (4,99 g, 101 %); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, JF+) = 6,5 Hz, 1H, piridina H3), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,17 (m, 5H), 5,38 (s, 2H, CA^Ph), 4,67 (br s, 2H, NH2), 3,94 (d, Jw = 1,1 Hz, 3H, OMe); 13C{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) δ 164,4 (CO2R), 153,9 (d, Jk = 254 Hz), 147,6 (d, Jk = 256 Hz), 144,4 (d, Jre = 14 Hz), 144,0 (d, Jfcc = 5 Hz), 142,2 (d, Jre = 12 Hz), 140,4 (d, Jfo = 15 Hz), 135,6 (s), 129,5 (d, Jre = 3 Hz), 128,5 (CH), 128,3 (CH), 128,3 (CH), 125,6 (d, Jfc = 3 Hz, CH), 125,2 (d, Jre = 4 Hz, CH), 123,3 (dd, Jfc = 14,4 Hz), 113,1 (d, Jre = 4 Hz, C3), 67,3 (s, CH2Ph), 61,5 (d, Jre = 4 Hz, OMe); 19F{1 H} RMN (376 MHz, CDCI3) δ -128,54 (dd, J= 30,7,5,2 Hz1 F2'), -141,84 (dd, J= 30,8,6,5 Hz, F5). HRMS-ESI (m/z)·. [Mf calcd para C20H15CIF2N2O3,404,0739; encontrado, 404,0757. Exemplo 2d. 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoro-picolinato de ben- zila
OMe
4,5-difluoro^4-cbro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila (4,99 g, NH2
Cl
OMe
Uma solução de 4,5<liflüor(>6-(4-cloro-2-fluor(>3-metoxifenil)picolinato de
benzila (65,0 g, 0,16 mol, 87 % de pureza) em DMSO (400 mL) foi preparada em um frasco de 4 bocas de 1 L equipado com um agitador mecânico, termômetro, entrada de amônia e saída de gás. Gás amoníaco (8,1 g, 0,48 mol, 3 equiv) foi adicionado bor- bulhando-se através de um tubo Teflon abaixo da superfície da solução de DMSO por min. Durante a adição de amônia, a reação mudou para uma cor rosaA/ermelho-clara e a temperatura interna elevou-se para 30°C. Depois de 5 h de agitação, gás amoníaco adicional (6,1 g, 0,36 mol, 2,25 equiv) foi adicionado durante 20 min. Depois de agitar por um adicional de 2,5 h, a análise de HPLC indicou consumo completo de material de partida. Nitrogênio foi borbulhado na mistura de reação, e a reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada para remover os sais formados durante a reação, e os sólidos foram lavados com DMSO (50 mL). À solução de DMSO foi adicionada água (225 mL) às gotas durante 1 h. O precipitado resultante foi filtrado e depois lavado com DMSO/água (2:1,2 χ 40 mL) seguido por água (2 χ 50 mL). O sólido foi seco para fornecer o composto do título (55,35 g, 87 %, 87 % de pureza por HPLC (padrão interno de hexanofenona)).
dissolvido em ácido clorídrico (HCI, 4 M em dioxano; 65 mL) em um reator Parr agitado Hastalby de 100 mL. O reator foi aquecido até 100°C por 2 h. No repouso em temperatura ambiente durante a noite, um sólido cristalino amarelo formou-se. Este sólido não foi solúvel em EtOAc, mas dissolveu em agitação com solução de NaHCO3
Troca de halogênio
Exemplo 3a. 4-amino-6-cloro-5-fluoropicolinato de propan-2-ila
20
4-amino-5,6-difluoropicolinato de propan-2-ila (4,25 g, 19,7 mmol) foi aq satd (500 mL) e EtOAc (300 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (5 χ 50 mL) e depois salmoura. Os extratos foram secos (MgSO4) e concentrados sob vácuo para fornecer um sólido branco-amarelado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (coluna de sílica de 120 g; gradiente de hexano-EtOAc a 0 a 100 %) para fornecer um sólido branco (2,11 g, 46 %): pf 190,7 a 192,4°C; 1H RMN (400 MHz1 DMSO-Qb) δ 7,543 (d, Jrh = 5,7 Hz, 1H), 6,91 (brs, 2H, NH2), 5,09 (septeto, J = 6 Hz, 1H, CHMe2), 1,29 (d, J = 6 Hz, 6H, CHMe2); 13C(1H) RMN (101 MHz, DMSO<k) δ 162,8 (CO2R), 144,8 (d, JF. c = 12 Hz, C2/C4), 143,4 (d, Jre = 254 Hz, C5), 142,7 (d, Jre = 4,8 Hz1 C2/C4), 136,5 (d, Jre = 17 Hz, C6), 112,8 (d, Jre = 5 Hz, C3), 68,9 (CHMe2), 21,6 (Me); 19F RMN (376 MHz, DMSCM5) δ -141,0 (d, Jph = 6 Hz). Anal. Calcd para C9HioCFN2O2: C, 46,47; H, 4,33; N, 12,04. Encontrado: C, 46,50; H, 4,33; N, 11,96.
quase completamente dissolvido em CH2CI2 (40 mL). Água (40 mL) foi adicionada. Cloro foi borbulhado através da solução por 5 min. Depois de 30 min, uma alíquota da mistura de reação foi analisada por GC, mostrando o produto desejado e apenas 1,7 % de material de partida. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cb (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 aq satd e depois salmoura. Os extratos foram secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo laranja. Cromatografia cintilante (120 g coluna de sílica; gradiente de EtOAc-hexano a 0 a 50 %) forneceu um sólido cristalino amarelo claro (394
mg, 28 %): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,29 (septeto, J= 6,3 Hz, 1H, CHMe2), 5,19 (br s, 2H, NH2), 1,40 (d, J = 6,3 Hz1 6H, CHMe2)] 13Q1HJ RMN (101 MHz, CDCI3) δ 163,2 (CO2R), 143,3 (d, Jre = 5 Hz, C2), 142,8 (d, Jre = 270 Hz, C5), 141,0 (d, Jre = 26 Hz, C4), 135,3 (d, Jre = 17 Hz, C6), 114,9 (s, C3), 70,6 (CHMe2), 21,6 (s, Me); 19F RMN (376 MHzjCDCI3) δ-136,5.
Halogenação
Exemplo 4a. 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de propan-2-ila
NH
15
4-amino-6-doro-5-fluoropicolinato de propan-2-ila (1,191 g, 5,12 mmol) foi Exemplo 4b. PiOpan-2-il4-amino-3,6-didoro-5-fluoropicolinato NH.
F
cl
cl
κ-νγ
O 1
4-amino6^orO-5-fluoropicolinato de propan-2-ila (634 milligramas (mg),
2,73 mmol) foi fluidizado em pasta em acetonitrila (11 mL). 1,3-Dicloro-5,5-dimetil- hidantoína (303 mg, 1,54 mmol) foi adicionado como um sólido, e a mistura de reação foi agitada no refluxo por 2,5 h. 1,3-didorO-5,5-dimetilhidantoína adicional (50 mg, 0,25 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada no refluxo por uma hora adicional. Água (20 mL) foi adicionada. Acetonitrila depois foi removido por evaporação rotativa para fornecer um sólido amarelo, oleoso que foi extraído com EtOAc (2 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bissulfito de sódio a 10 % (NaHSO3), solução de NaHCO3 aq satd e salmoura, secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja claro (671 mg, 92 %): 1H RMN (400 MHz, CtXiI3) δ 5,29 (septeto, J= 6,3 Hz, 1H, CHMe2), 5,19 (br s, 2H, NH2), 1,40 (d, J=6,3 Hz, 6H, CH/We2); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -136,5. Exemplo 4c. 4-amino-3-bromo-6-ctoro-5-fluoropicolinato de metila
nado com 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (1,7 g, 5,9 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 mL) e aquecido no refluxo (83°C) por 4 h. A mistura resinada foi agitada com solução de NaHSO3 a 10 % e EtOAc (30 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com água (2 χ mL), salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc-hexano a 5 a 50 %) para fornecer um sólido laranja (840 mg, 61 %): pf 138 a 139°C; EIMS m/z 282,284; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,09 (s, 2H, NH2), 3,97 (s, 3H, Me); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -135,55 (s). Exemplo 4d. 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-iodopicolinato de metila
NH,
cr ν γ ^ o
4-amino-6-cloro-5-fluoropicolinato de metila (1,0 g, 4,9 mmol) foi combh NH.
Cl
F
O
4-aminc>e<doro-5-fluoropicolinato de metila (2.2 g, 10,8 mmol) foi dissol-
vido em álcool metílico (CH3OH; 20 mL). A solução foi tratada com ácido periódico (880 mg, 3,9 mmol) e iodo (2,2 g, 8,6 mmol) e depois aquecida até o refluxo por 20 h. A mistura foi resinada, e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e depois agitado com solução de NaHSO3 a 10 % (20 mL) por 10 min. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de EtOAc- hexano a 5 a 50 %) pana fornecer o composto do título como um sólido laranja claro (2,5 g, 70 %): pf 149 a 151°C; ESIMS m/z 330 ([M]+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,17 (s, 2H, NH2), 3,97 (s, 3H, OMe); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -135,79 (s). Exempfo 4e. 4-amino-3-ctoro-5-fluoro-6-(4-d^ de pro-
pan-2-ila
(3,065 g, 8,59 mmol) foi dissolvido em cloreto de sulfurila (150 mL). A solução foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 8 h. Durante este tempo, um precipitado branco formou-se. Hexano (100 mL) foi adicionado, e a mistura foi armazenada durante a noite a -20°C. O produto foi filtrado, lavado com hexano e depois fluidizado em pasta em EtOAc (100 mL). A suspensão orgânica foi neutralizada com solução de NaHCO3 aq satd, que fez com que todos os sólidos dissolvessem. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NaHSO3 aq a 10 % e salmoura, seca (MgSO4), e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco (1,962 g, 58 %): pf 109 a 111°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (m, 2H), 5,32 (septeto, J= 6,3 Hz11H, CHMe2), 5,07 (br s, 2H), 3,97 (d, Jf^ = 1,0 Hz, 3H, OMe), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 6H,
NH-
OMe
15
4-amino-5-fluoro-6-(4H±)ro-2-fluora-3-metoxrfenil)picolinato de propan-2-ila CH Me2); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -128,16 (dd, Jh= = 33,3 Hz1 J^ = 2,5 Hz, fenil F), -138,35 (d, Jfjf = 33,4 Hz, piridina F5).
Exemplo 4f. 4-amino-3<forc)-6-(4<±>rch2-fluon^^ de ben-
zila
NH2 fS .Cl N 11 o F OMe
10
15
20
4^min<>6^4^r(>2-fiuorch3-metoxrfenil)-5-fluoropic»lin de benzila (2,07 g, 5,12 mmol) foi fluidizado em pasta em acetonitrila (20 mL) em um frasco de cintilação. 1,3-Didoro-5,5-dimetlhidantoína (554 mg, 2,181 mmol) foi adicionado como um sólido, e a mistura de reação foi agitada no refluxo por 1 h. Depois de nesfriar até a temperatura ambiente, água (40 mL) foi adicionada para precipitar o produto. O sólido foi coletado em um fonil de Buchner e lavado com água. A secagem sob vácuo a 55°C forneceu um sólido branco (2,187 g, 97 %): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 - 7,41 (m, 2H, aromático), 7,41 - 7,20 (m, 5H, aromático), 5,42 (s, 2H, CH2Ph), 4,92 (brs, 2H, NH2), 3,97 (d, J = 1,2 Hz, 3H, OMe); 19F(1H) RMN (CDCI3) δ -128,19 (d, J = 33,9 Hz, F2'), - 137,79 (d, J= 33,8 Hz, F5).
Exemplo 4g. 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifeniD-5-fluoropicolinato de benzila NH.
OMe
Uma solução de 4-amino^4<dorch2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluor^icx)li- nato de benzila (53,0 g, 0,131 mol, 95 % de pureza) em acetonitrila (450 mL) foi preparada em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 1 L equipado com agitador mecânico e termômetro. 1,3-Dictoro-5,5-dimetilhidantoína 14,2 g, 0,072 mol, 0,55 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 3 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois foi adicionada às gotas a uma solução de bissutfito de sódio (NaHSO3) diluída (990 ml_, 7,5 g de NaHSO3) durante 1 h. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com acetonitrila-água (1:1 v/v, 2 χ 50 ml_) e depois água (2 χ 50 mL). O sólido foi seco para fornecer um pó amarelo claro (53,44 g, 94 %, 96,1 % de pureza de HPLC (padrão interno de octanofenona)).
Exemplo 4h. 4^minc^3-iodo-5-fluoiO^4Kforo^ de pro-
pan-2-ila
(600 mg, 1,682 mmol) foi dissolvido em ácido acético (5,6 mL). Acetato de sódio (1,5 g, 18,50 mmol) foi adicionado seguido por monocbreto de iodo (2,2 g, 13,45 mmol). Um exoterma de aproximadamente 10°C foi observado durante a adição. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 20 h. A mistura de reação depois foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, solução de NaHCO3 aq satd, seca (MgSO4) e depois concentrada à secura. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel (80 g) depois eluído (gradiente de acetona-hexanos a 0 a 70 %) para fornecer um sólido laranja (343 mg, 42 %): pf 134 a 135°C; 1H RMN (400 MHz, acetona- ob) δ 7,41 (dd, J = 8,5,1,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5,6,8 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,29 - 5,14 (septeto, 1H), 3,98 (d, J = 1,1 Hz13H), 1,37 (d, J=6,3 Hz, 6H); EIMS m/z 396. Exemplo 4i. 4-amino-343romç^5-fluoro^4^ro-2-fluoro-3^etoxifenil)pi(x>linato de propan-2-ila
NH-
OMe
4^mino-5-fluoro^4^oro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de propan-2-ila
NH-
OMe
4^mino-5-fluoiO^4-clorO-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de propan-2-ila (500 mg, 1,402 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3,2 ml_). /V-Bromo-succinimida (299 mg, 1,682 mmol) foi adicionado, e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 20 h. A mistura de reação depois foi concentrada à secura. O resíduo foi purificado por aomatografia (coluna de sílica-gel de 40 g; ElOAc-hexanos a 0 a 70 %) para fornecer um sólido castanho (504 mg, 83 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) δ 7,47 (dd, J = 8,5,1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8,5,7,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 5,22 - 5,10 (m, 1H), 3,93 (d, J= 0,9 Hz, 3H), 1,32 (d, J= 6,3 Hz16H); EIMS nVz 350. Ligação
Exemplo 5a. ^amin<>3<Jorch5-fluoro-^4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de pro- pan-2-ila
OMe
Um frasco Schlenk de 50 mL foi carregado com 4-amino-3,6-dicloro-5- fluoropicolinato de propan-2-ila (2,162 g, 8,09 mmol), 2-(4-cbro-2-fluoro-3-metoxifenil)- 1,3,2-dbxaborinano (2,775 g, 11,35 mmol) e CsF (2,601 g, 17,12 mmol). Acetonitrila (20 mL) e água (7 mL) foram adicionadas. A solução foi evacuada/reenchida com nitrogênio (5x). Dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) sólido (Pd(PPh3)2Cb; 281 mg, 4,9 mol %) foi adicionado. A solução foi evacuada/reenchida com nitrogênio (5x) e depois aquecida a 70°C sob nitrogênio por 3 h. Depois de 3 h, a mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A camada aquosa foi separada. Água (20 mL) foi adicionada à camada orgânica. O precipitado marrom escuro resultante foi filtrado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em EtOAc (60 mL) e filtrado para remover uma quantidade pequena de sólido preto. A solução de EtOAc foi tratada com cartxjno ativado (175 mg) e filtrada para fornecer uma solução de cor vinho. A evaporação sob pressão reduzida forneceu um sólido vermelho escuro. A purificação (coluna de sílica de 120 g; gradiente de EtOAc-hexano a 0 a 50 %) forneceu um sólido branco (2,59 g, 82 %): pf 110,6 a 112,1 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (m, 2H), 5,32 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H, CHMe2), 5,07 (br s, 2H), 3,97 (d, Jfw = 1,0 Hz, 3H, OMe), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 6H, CHMe2); 13C{1H} RMN (101 MHz1 CDCI3) δ 164,2 (CO2R)1 153,8 (d, Jre = 254 Hz1 C5/C2'), 145,5 (d, Jre = 258 Hz1 C5/C2'), 145,0 (d, Jre = 5 Hz), 144,4 (d, Jre = 14 Hz), 140,0 (d, Jf-c = 13 Hz), 137,5 (d, Jre = 14 Hz), 129,7 (d, Jfc = 3 Hz), 125,4 (d, Jfc = 2 Hz, C57C6'), 125,2 (d, Jfc = 3 Hzl C5'C6'), 122,7 (dd, Jfo = 14,4 Hz, C1'), 114,6 (C3), 70,2 (CHMe2), 61,5 (d, Jre = 4 Hz, OMe), 21,6 (CHMe2); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ - 128,16 (dd, Jff = 33,3 Hz, Jrh = 2,5 Hz, fenil F), -138,35 (d, Jff = 33,4 Hz, piridina F5). Anal. Calcd para Ci6H14CbF2N2O3: C, 49,12; H, 3,61; N, 7,16. Encontrado: C, 49,30; H, 3,69; N, 7,08.0 produto foi descoberto ser 97,5 % puro por HPLC. Exemplo 5b. 4,5-di(±)iO^4^ro-2-fluon>3HTietoxifenil><)icolinato de propan-2-ila
propan-2-ila (10,46 g, 39,0 mmol), 2-(4-cbro-2-fluoro-3^etoxifenil)-1,3,2-dbxaborinano (13,27 g, 54,3 mmol) e CsF (11,76 g, 77,0 mmol). Acetonitrila (75 mL) e água (25 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi evacuada/neenchida com N2 (5x). Pd(PPh3)2Cb sólido (1,331 g, 1,896 mmol) foi adicionado. A solução foi evacuada/ne- enchida com N2 (5x) e depois agitada no refluxo por 2 h. Um sólido branco precipitou no resfriamento até a temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco no ar (10,56 g, 69 %): pf 123,8 a 127,7°C; Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,20 (s, 1H, piridina), 7,28 (dd, Jhh = 8,5 Hz, JF+H = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, Jk+n = 8,5 Hz, Jfh = 6,8 Hz, 1H), 5,32 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H, CHMe2), 3,99 (d, J = 1,2 Hz, 3H, OMe), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 6H, CHMe2); 13C(1H) RMN (101 MHz, CDCI3) δ 162,7 (CO2R), 153,8,153,6 (d, Jre = 253 Hz, C2'), 146,7,144,5 (d, Jk = 13 Hz), 144,0,134,0,130,0 (d, Jfc = 3,4 Hz), 125,9,125,3 (d, Jre = 3 Hz), 125,1 (d, Jre = 3 Hz), 70,4 (CHMe2), 61,6 (d, Jfcc = 4 Hz, OMe), 21,7 (CHMe2). Anal. Calcd para C16Hi3CbNO3: C, 48,94; H, 3,34; N, 3,57. Encontrado: C, 48,91; H, 3,50; N, 3,51.
Cl
10
OMe
Um frasco Schlenk de 100 mL foi carregado com 4,5,6-tridoropicolinato de
Exemplo 5c. 4,5-dicloro-6-etilpicolinato de metila Cl
,-γ
OMe
O
Um frasco de três bocas de 100 mL equipado com um condensador de
refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com 4,5,6-tridoropicolinato de metila (2,40 g, 9,98 mmol). THF anidro (50 mL) foi adicionado seguido por A/;/V-dimetiletanolamina (0,20 g). A mistura de reação foi pulverizada com nitrogênio por 15 min. Pd(PPh3)2Cb sólido (140 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 20 min. Dietilzinco (solução 1 M em hexanos; 10 mL, 10 mmol) foi adicionado em porções de 2 mL. Quando o material de partida não foi mais observado através de análise por GC, a mistura de reação foi extinta com água e extraída em EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida a um sólido branco (2,34 g). A análise por GC-MS mostrou que o sólido continha 11 % de 4,5,6-tridoropicolinato de metila de partida. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,06 (s, 1H, piridina H), 4,01 (s, 3H, CO2Me), 3,10 (q, J= 8 Hz, 2H, CH2), 1,33 (t, J = 8 Hz, 3H, CH2CH3); 13C(1H) RMN (101 MHz, CDCI3) δ 164,4, 162,8,145,4,143,3,132,9,124,5 (C3), 53,1 (CO2Me), 30,0 (CH2), 12,3 (CH2CH3). Exemplo 5d. 4,5-dicloro-6-(4<joro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de bertzila
refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com 4,5,6-trictoropicolinato de benzila (17,77 g, 56,10 mmol), 2-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-1,3,2-dioxaborinano (19,20 g, 79,0 mmol) e CsF (17,04 g, 112,0 mmol). Acetonitrila (100 mL) e água (30 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi evacuada/reenchida com nitrogênio (5x). Pd(PPh3)2Cb sólido (1,724 g, 2,456 mmol) foi adicionado. A solução foi evacua- da/reenchida com nitrogênio (5x) e depois agitada no refluxo por 90 min. Um sólido branco precipitou no resfriamento até a temperatura ambiente. O sólido foi filtrado,
Cl
OMe
Um frasco de três bocas de 250 mL equipado com um condensador de lavado com água e seco no ar (18,66 g, 75 %): 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,23 (s, 1H, piridina H), 7,52 - 7,32 (m, 5H, fenila), 7,27 (dd, Jhh = 8,4 Hz , Jrh = 1,7 Hz1 1H, aromático), 7,10 (dd, Jhh = 8,4 Hz, Jrh = 6,8 Hz, 1H, aromático), 5,44 (s, 2H, CH2Ph), 3,98 (d, JJ?M = 1,3 Hz, 3H, OMe); 13C(1H) RMN (101 MHz, CDCI3) δ 163,0,153,7,153,5 (d, Jf-c = 253 Hz, C2'), 146,0,144,5 (d, Jfc = 13 Hz), 144,1,135,0,134,2,129,9 (d, Jf^ = 3 Hz), 128,5,126,1,125,8 (d, Jre = 14 Hz), 125,3 (d, Jk = 3 Hz), 124,9 (d, Jpc = 2 Hz), 67,9 (CH2), 61,5 (d, JF-c = 4 Hz, OMe). Anal. Calcd para C20Hi3CI3FNO3: C, 54,51; H, 2,97; N, 3,18. Encontrado: C, 54,60; H, 3,08; N, 3,16. Exemplo 5e. 4,5<lictorc)^4<±)rO-2-fluoro-3-metoxífenil)picolinato de benzila
Um reator de parede reta de 22 L equipado com um agitador mecâ- nico foi carregado com água de torneira (3403 g). Fosfato de dipotássio (K2HPO4; 2596 g, 14,9 mol) depois foi adicionado, e a mistura foi agitada até que todos os sólidos dissolvessem enquanto sendo purgados com uma corrente de nitrogênio. Depois que todos os sólidos dissolveram, acetonitrila (8173 g) foi carregada no reator. A um reator com camisa de parede reta de 30 L separado equipado com um dreno de fundo e um agitador mecânico de topo livre foi carregado 2-(4-cloro- 2-fluoro-3-metoxifenil)-1,3,2-dioxaborinano (1724 g, 7,01 mol) e 4,5,6-tricloropicoli- nato de benzila (1630 g, 4,97 mol). O reator foi evacuado e enchido com nitrogênio (3x). A mistura de acetonitrila/H20 contendo K2HPO4 depois foi transferida no reator de 30 L, e os limites foram enxaguados com acetonitrila (1434 g). A pasta fluida foi pulverizada com nitrogênio por 30 min, e depois trifenilfosfino (114,8 g, 0,44 mol) foi adicionado. A pasta fluida depois foi pulverizada com nitrogênio por min seguido por adição de cloreto de bis(benzonitrila)paládio(ll) (83,8 g, 0,22 mol). A pasta fluida amarela clara foi pulverizada com nitrogênio por 15 min, e depois a mistura foi aquecida até 74 a 75°C. Depois de agitar a 74°C por 3,3 h a reação foi considerada completa por análise de HPLC. Neste estágio a tempe- ratura de resfriamento do reator foi ajustada par 5°C e imediatamente, água fria (4448 g, aproximadamente 3°C) foi adicionada ao reator. O precipitado resultante foi filtrado para fornecer uma torta de cor branca cremosa. A torta do filtro foi lava- da com acetonitrila/H20 frio (3345 g, 1,4:1, 8 a 10°C) para fornecer uma torta úmi- da branca-amarelada. A torta foi seca sob uma corrente de nitrogênio a um peso constante de 2044 g. A análise de HPLC usando um padrão interno (tetrafe- niletileno) mostrou que o produto foi 90,0 % puro e continha 1840 g (84,0 %) do produto.
Purificação de Sais de Amônio
Exemplo 6a. 4-aminch6^4<Joro-2-fluoro-3HiTetoxifenilV5-fluoro-picolinato de propan-2-ila
OMe
4-amino-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de pro- pan-2-ila (1,50 g, 71 % de pureza por área de LC) foi adicionado a tetra-hidro- furano (THF; 10 mL) e aquecido até 40°C para fornecer uma solução amarela clara. A solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e HCI (4 M em dioxano; 1,3 mL, 5,2 mmol) foi adicionado. Depois da adição de HCI, os sólidos precipitaram da solução e a mistura de reação foi resfriada até 0°C. Os sólidos foram isolados por filtração a vácuo e lavados com THF frio (5 mL). A torta úmida de sal foi adicionada a THF (10 mL) e água (5 mL). Trietilamina (EtaN; 0,8 mL, 5,7 mmol) foi adicionada à mistura e a mistura de reação formou uma solução bifásica clara. A mistura de reação foi transferida para um funil separatório, e a camada orgânica foi separada. Hexanos (20 mL) foram adicionados à camada orgânica e os sólidos precipitaram da solução. A mistura de reação foi resfriada até 0°C e deixada agitar durante 30 min. Os sólidos foram isolados por filtração a vácuo, lavados com hexanos (10 mL), e secos em um forno de vácuo a 40°C para fornecer 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de propan-2- ila como um sólido branco (0,90 g, 89 % de pureza por área de LC): pf 174 a 176°C; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,54 (d, J = 6,4 Hz1 1H), 7,34 - 7,22 (m, 2H), 5,27 (septeto, J = 6,3 Hz1 1H), 4,56 (br s, 2H), 3,97 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 164,03, 154,07 (d, J = 253,7 Hz), 147,70 (d, J = 256,1 Hz), 144,92 (d, J= 5,0 Hz), 144,48 (d, J = 13,9 Hz), 142,01 (d, J= 12,2 Hz), 140,58 (d,J = 14,4 Hz), 129,59 (d, J= 3,4 Hz), 125,85 (d, J= 3,7 Hz), 125,29 (d, J= 3,8 Hz), 123,57 (dd, J= 14,1, 3,7 Hz), 112,85 (d, J= 3,7 Hz), 69,58 (s), 61,63 (d, J = 4,5 Hz), 21,86 (s); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -128,44 (d, J = 32,7 Hz), -142,30 (d, J= 31,3 Hz).
Exemplo 6b. 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) 5-fluoropicolinato de propan-2-ila
NH2
OMe
4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de propan-2-ila (1,75 g, 95 % de pureza por área de LC) foi adicionado ao diclo- rometano (15 mL), e a mistura foi aquecida até 40°C para fornecer uma solução amarela clara. A solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e HCI (4 M em dioxano; 1,25 mL, 5 mmol) foi adicionado. Depois da adição de HCI, os sólidos precipitaram da solução, e a mistura de reação foi resfriada até 0°C. O sólido foi isolado por filtração a vácuo e lavado com diclorometano frio (5 mL). A torta úmida de sal foi adicionada a diclorometano (10 mL) e água (5 mL). Et3N (0,6 mL, 4,3 mmol) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação formou uma solução bifásica clara. A mistura de reação foi transferida para um funil separatório, e a camada orgânica foi separada. Hexanos (20 mL) foram adicionados à camada orgânica e os sólidos precipitaram da solução. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, e os sólidos foram isolados por filtração a vácuo e lavados com hexanos (10 mL). O sólido foi seco em um forno de vácuo a 40°C para fornecer 4-amino-3- cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de propan-2-ila como um sólido branco. (1,02 g, 99 % de pureza por área de LC): pf 115 a 117°C; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,31 - 7,22 (m, 2Η), 5,32 (septeto, J = 6,3 Hz, 1Η), 4,93 (br s, 2H), 3,98 (d, J= 1,1 Hz1 3H), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 164,28, 153,93 (d, J = 254,4 Hz), 145,79 (d, J = 230,6 Hz), 145,23 (d, J = 4,9 Hz), 144,44 (d, J= 13,8 Hz), 139,97 (d, J = 13,5 Hz), 137,72 (d, J= 13,8 Hz), 129,90 (d, J = 3,4 Hz), 125,59 (d, J = 3,2 Hz), 125,41 (d, J = 3,7 Hz), 122,82 (dd, J = 14,0, 4,4 Hz), 114,82, 70,36, 61,66 (d, J = 4,7 Hz), 21,76; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ - 128,15 (d, J= 34,1 Hz), -138,44 (d, J= 34,1 Hz).
Exemplo 6c. 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de metila
(3,00 g, 7,41 mmol) foi adicionado a CH3OH (35 mL). Metóxido de sódio (25 % em peso em CH3OH; 2,0 mL, 8,9 mmol) foi adicionado à mistura de reação e deixado agitar por 24 h. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do CH3OH. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 40 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e cloreto de sódio satd (40 mL) e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoro- picolinato de metila como um sólido amarelo claro (1,86 g; 67 % de pureza por área de LC).
4-amino-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de metila
(1,50 g, 67 % de pureza por área de LC) foi adicionado a THF (10 mL) e diclo- rometano (5 mL), e a mistura foi aquecida até 40°C para fornecer uma solução amarela clara. A solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e HCI (4 M em dioxano; 1,4 mL, 5,6 mmol) foi adicionado. Depois da adição de HCI, os sólidos precipitaram da solução, e a mistura de reação foi resfriada até 0°C. O sólido foi isolado por filtração a vácuo e lavado com THF frio (5 mL). A torta úmida
NH
OMe
10
4-amino-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de benzila de sal foi adicionada a THF (25 mL) e água (10 mL). EtsN (0,8 mL, 5,7 mmol) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação formou uma solução bifásica clara. A mistura de reação foi transferida para um funil separatório, e a camada orgânica foi separada e concentrada a uma solução de -10 mL. Hexanos (20 mL) foram adicionados à camada orgânica, e os sólidos precipitaram da solução. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, e os sólidos foram isolados por filtração a vácuo e lavados com hexanos (10 mL). O sólido foi seco em um fomo de vácuo a 40°C para fornecer 4-amino-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de metila como um sólido branco (0,53 g, 89 % de pureza por área de LC): pf 203 a 204°C;
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 2H), 4,58 (br s, 2H), 3,97 (d, J= 1,1 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 165,27, 154,05 (d, J = 254,1 Hz), 147,83 (d, J = 256,3 Hz), 144,56 (d,J= 13,7 Hz), 144,31 (d, J = 5,1 Hz), 142,16 (d, J =12,4 Hz), 140,63 (d, J = 14,5 Hz), 129,69 (d, J= 3,5 Hz), 125,63 (d, J= 3,1 Hz), 125,41 (d, J= 3,7 Hz), 123,43 (dd, J= 14,1, 3,6 Hz),
113,05 (d, J = 3,7 Hz), 61,64 (d, J = 4,5 Hz), 52,98; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ - 128,71 (d, J = 28,6 Hz), -141,94 (d, J= 28,6 Hz).
Exemplo 6d. 4-amino-3-cfoiO-6-(4-doro-2-fluo^ de metila
benzila (3,00 g, 6,83 mmol) foi adicionado a CH3OH (35 mL). Metóxido de sódio (25 % em peso em CH3OH; 1,9 mL, 8,2 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi deixada agitar por 24 h. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do CH3OH. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 40 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) e cloreto de sódio saturado (40 mL). A concentração dos voláteis sob pressão reduzida forneceu 4-
NH
OMe
4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fIuoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de metila como um sólido amarelo claro (2,04 g, 88 % de pureza por área de LC).
metila (1,25 g, 88 % de pureza por área de LC) foi adicionado a diclorometano (15 mL) e THF (3 mL), e a mistura foi aquecida até 40°C para fornecer uma solução amarela clara. A solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e HCI (4 M em dioxano; 0,95 mL, 3,8 mmol) foi adicionado. Depois da adição de HCI1 os sólidos precipitaram da solução, e a mistura de reação foi resfriada até 0°C. O sólido foi isolado por filtração a vácuo e lavado com diclorometano frio (5 mL). A torta úmida de sal foi adicionada a diclorometano (20 mL) e água (10 mL). Et3N (0,6 mL, 4,3 mmol) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação formou uma solução bifásica clara. A mistura de reação foi transferida para um funil separatório, e a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida a uma solução de -10 mL. Hexanos (20 mL) foram adicionados à camada orgânica e os sólidos precipitaram da solução. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, e os sólidos foram isolados por filtração a vácuo e lavados com hexanos (10 mL). O sólido foi seco em um forno de vácuo a 40°C para fornecer 4-amino-3-cloro-6-(4- cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de metila como um sólido branco (0,51 g, 96 % de pureza por área de LC): pf 170 a 171 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,30 - 7,20 (m, 2H), 4,98 (br s, 2H), 3,98 (m, 6H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 164,67, 153,95 (d, J = 254,7 Hz), 145,93 (d, J = 245,8 Hz), 144,57 (s), 143,65 (d, J = 4,6 Hz), 140,21 (d, J= 13,3 Hz), 137,71 (d, J= 13,9 Hz), 130,02 (d, J= 3,5 Hz), 125,49 (d, J= 7,1 Hz), 125,49, 122,70 (dd, J= 14,1, 4,3 Hz), 115,89 (d, J = 1,5 Hz), 61,67 (d, J = 4,5 Hz), 53,06; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -128,34 (d, J = 31,3 Hz), -137,60 (d, J = 32,7 Hz).
Exemplo 6e. 4^mino^4^oro-2-fluorch3-metoxifenilV5-fluorcH3Ícolinato de benzila
4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de
NH2
OMe Uma pasta fluida de ^amin<>5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-2- piridinacartxjxilato de benzila (98 g, 0,209 mol, 86,5 % de pureza) e THF (300 mL) foi suavemente aquecida até 28°C para fornecer uma solução amarelo-âmbar clara. A solução foi deixada resfriar até 20°C, e HCI (4 M em 1,4-dioxano; 55 mL, 0,219 mol, 1,05 equiv) foi adidonada por intermédio de seringa durante 1 min. A solução rapidamente tomou-se turva com formação de sólido, e a temperatura da mistura atingiu 28°C. A mistura foi resinada até abaixo de 10°C. O precipitado foi filtrado e enxaguado com THF frio (2 χ 40 mL) para fornecer um sólido branco (120,4 g). Este sólido foi agitado com THF (300 mL) e água (100 mL). A esta pasta fluida foi adicionado Eti3N (30,5 mL, 0,219 mol) por intermédio de seringa durante 1 min, e os sólidos dissolveram para fornecer uma mistura turva. A camada orgânica foi separada. Hexanos (450 mL) foram adicionados com agitação, e a solução foi resfiiada até abaixo de 10°C. O precipitado resultante foi filtrado e enxaguado com hexanos (2 χ 40 mL) para fornecer um sólido branco (76,1 g, 95,1 % em peso de pureza de HPLC (padrão interno de hexano- fenona)). Um adicional de 7,56 g de produto 93,9 % puro foi obtido da concentração do filtrado. Os espectros de 1H e 19F RMN do produto isolado foram idênticos àquele observado no exemplo 2c.
Exemplo 6f. 4^mino-3-ctoiO-6-(4Kjoro-2-fluoro-3HTietoxifenil)-5-fluoropi de
benzila
20
OMe
A uma solução de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)- 5-fluoropicolinato de benzila (5,00 g, 87 % de pureza por área de LC1 88 % em peso por ensaio de LC) em diclorometano (25 mL) foi adicionado HCI (4 M em 1,4- dioxano; 3,1 mL, 12,4 mmol) por intermédio de seringa. A solução tornou-se turva com formação de sólidos depois de 1 min de agitação. A mistura foi resfriada em um banho de gelo até abaixo de 10°C, filtrada e enxaguada com diclorometano frio (5 mL) para fornecer um sólido branco. Este sólido foi fluidizado em pasta com diclorometano (30 mL) e água (15 mL), e EfeN (1,98 mL, 14,2 mmol) foi adicionado. Os sólidos dissolveram para fornecer uma mistura bifásica. Depois de agitar por min, a mistura foi transferida para um funil separatório e as fases foram deixadas separar durante 15 min. A camada orgânica foi separada, hexanos (60 mL) foram adicionados, e a mistura foi resfriada até abaixo de 10°C. A solução rapidamente tomou-se turva e os sólidos precipitaram da mistura. A filtração a vácuo da mistura forneceu um sólido branco, que foi seco em um forno de vácuo a 40°C para fornecer 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoro-2- piridinacarboxilato de benzila como um sólido branco. (3,11 g, 70 %, 97 % de pureza por área de LC, 97 % em peso por ensaio de LC). Os espectros de 1H e 19F RMN do produto isolado foram idênticos àquele observado no exemplo 4f.

Claims (7)

1. Processo para a preparação de um 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituído)-picolinato da Fórmula <formula>formula see original document page 44</formula> em que W representa Cl1 Br ou I; R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4 ou fenila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; e R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substi- tuído ou substituído; que compreende as seguintes etapas: a) fluorar o 4,5,6-tricloropicolinato da Fórmula A <formula>formula see original document page 44</formula> em que R1 é como previamente definido; com uma fonte de íon fluoreto para produzir um 4,5,6-trifluoropico- Iinato da Fórmula B <formula>formula see original document page 44</formula> em que R1 é como previamente definido; b) aminar 4,5,6-trifluoropicolinato da Fórmula B com amônia para produzir um 4-amino-5,6-difluoropicolinato da Fórmula C <formula>formula see original document page 45</formula> em que R1 é como previamente definido; c) trocar o substituinte de flúor na posição 6 do 4-amino-5,6-difluoro picolinato da Fórmula C com um substituinte de iodo, bromo ou cloro tratando-se com uma fonte de iodeto, brometo ou cloreto para produzir um 4-amino-5-fluoro-6- halopicolinato da Fórmula D <formula>formula see original document page 45</formula> em que X representa Cl, Br ou I, e R1 é como previamente definido; d) halogenar o 4-amino-5-fluoro-6-halopicolinato da Fórmula D com uma fonte de halogênio para produzir um 4-amino-3,6-di-halo-5-fluoropicolinato da Fórmula E <formula>formula see original document page 45</formula> em que WeX independentemente representam Cl, Br ou I, e R1 é como previamente definido; e e) ligar o 4-amino-3,6-di-halo-5-fluoropicolinato da Fórmula E com um composto metálico de arila, alquila ou alquenila da Fórmula F R-Met F em que R é como previamente definido e Met representa Zn-haleto, Zn-R, tri-(alquila C1-C4)estanho, cobre, ou B(OR2)(OR3)1 onde R2 e R3 são inde- pendentes um do outro, hidrogênio, alquila C1-C4, ou quando tomados juntos for- mam um grupo etileno ou propileno na presença de um catalisador de metal de transição para produzir o 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituído)picolinato da Fórmula I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que um produto contendo amina ou intermediário é purificado: a) protonando-se com um ácido para formar um sal, b) isolando-se o sal em pureza mais alta por cristalização, precipitação ou extração, e c) neutralizando-se o sal purificado com uma base para formar o produto contendo amina neutro purificado ou intermediário.
3. Processo para a preparação de um 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituído)-picolinato da Fórmula I <formula>formula see original document page 46</formula> substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; e R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não subs- tituído ou substituído; em que W representa Cl, Br ou I; R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4, ou fenila que compreende as seguintes etapas: a) fluorar um 4,5,6-tricloropicolinato da Fórmula A <formula>formula see original document page 46</formula> em que R1 é como previamente definido; com uma fonte de íon fluoreto para produzir um 4,5,6-trifluoropi- colinato da Fórmula B <formula>formula see original document page 46</formula> em que R1 é como previamente definido; b) aminar o 4,5,6-trifluoropicolinato da Fórmula B com amônia para produzir um 4-amino-5,6-difluoropicolinato da Fórmula C <formula>formula see original document page 47</formula> em que R é como previamente definido; c) trocar o substituinte de flúor na posição 6 do 4-amino-5,6-difluoro- picolinato da Fórmula C com um substituinte de iodo, bromo ou cloro tratando-se com uma fonte de iodeto, brometo ou cloreto para produzir um 4-amino-5-fluoro-6- halopicolinato da Fórmula D <formula>formula see original document page 47</formula> em que X representa Cl, Br ou I; e R1 é como previamente definido; d) ligar o 4-amino-5-fluoro-6-halopicolinato da Fórmula D com um composto metálico de arila, alquila ou alquenila da Fórmula F R-Met F em que R é como previamente definido e Met representa Zn-haleto, Zn-R1 tri-(alquila C1-C4)estanho, cobre, ou B(OR2)(OR3)1 onde R2 e R3 são inde- pendentes um do outro, hidrogênio, alquila C1-C4, ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno na presença de um catalisador de metal de transição para produzir o 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)-picolinato da Fórmula G. <formula>formula see original document page 47</formula> em que R1 R1 são como previamente definidos; e e) halogenar o 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula G com uma fonte de halogênio para produzir um 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituído)picolinato da Fórmula I.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que um produto contendo amina ou intermediário é purificado: a) protonando-se com um ácido para formar um sal, b) isolando-se o sal em pureza mais alta por cristalização, precipitação ou extração, e c) neutralizando-se o sal purificado com uma base para formar o produto contendo amina neutro purificado ou intermediário.
5. Processo para a preparação de um 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituído)-picolinato da Fórmula I <formula>formula see original document page 48</formula> em que W representa Cl, Br ou I; R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4 ou fenila substituída por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; e R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não subs- tituída ou substituída; que compreende as seguintes etapas: a) ligar um 4,5,6-tricloropicolinato da Fórmula A <formula>formula see original document page 48</formula> em que R1 é como previamente definido; com um composto metálico de arila, alquila ou alquenila da Fórmula F R-Met F em que R é como previamente definido e Met representa Zn-haleto, Zn-R1 tri-(alquil C1-C4)estanho, cobre, ou B(OR2)(OR3)1 onde R2 e R3 são independentes um do outro, hidrogênio, alquila C1-C4, ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno na presença de um catalisador de metal de transição para produzir um 4,5-dicloro-6-(substituído)picolinato da Fórmula H <formula>formula see original document page 46</formula> em que ReR são como previamente definidos; b) fluorar o 4,5-dicloro-6-(substituído)picolinato da Fórmula H com uma fonte de íon fluoreto para produzir um 4,5-difluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula J <formula>formula see original document page 46</formula> em que R1 é como previamente definido; c) aminar o 4,5-difluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula J com amônia para produzir um 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula K <formula>formula see original document page 46</formula> em que R e R1 são como previamente definidos; e d) halogenar o 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)picolinato da Fórmula K com uma fonte de halogênio para produzir o 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(subs- tituído)picolinato da Fórmula I.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que um produto contendo amina ou intermediário é purificado: a) protonando-se com um ácido para formar um sal, b) isolando-se o sal em pureza mais alta por cristalização, precipitação ou extração, e c) neutralizando-se o sal purificado com uma base para formar o produto contendo amina neutro purificado ou intermediário.
7. Composto selecionado do grupo consistindo em: a) <formula>formula see original document page 50</formula> em que R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4 ou fenila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4 e R1 representa alquila C1-C12 ou uma arilalquila C7-C11 não substituída ou substituída; b) <formula>formula see original document page 50</formula> em que X representa I, Br, Cl ou F, Y1 representa H, Cl, Br, ou I com a condição de que quando X é Cl, Y1 é H, Br ou I, e R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substituída ou substituída; <formula>formula see original document page 50</formula> em que Y2 representa H1 Br ou I, e R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4 ou fenila substituída com 1 a 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4 e R1 representa alquila C1-C12 ou uma arilalquila C7-C11 não substituída ou substituída; e d) <formula>formula see original document page 50</formula> em que R representa alquila C1-C4, ciclopropila, alquenila C2-C4, ou fenila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4 e R1 representa alquila C1-C12 ou um arilalquila C7-C11 não substituído ou substituído.
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