KR20110082516A

KR20110082516A - 치환된 이소퀴놀린의 합성 방법

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Publication number: KR20110082516A
Application number: KR1020117007591A
Authority: KR
Inventors: 숀 에이. 스프링필드; 웬델 더블유. 더블데이; 프레데릭 부오노; 미셀 에이. 쿠튀리에; 이본느 레아; 데니스 파브로; 카시아 레베스케; 퍼시 사우드 먼천드; 마르쿠스 프리저; 앤서니 제이. 코쿠자; 형철 김; 상수 이; 춘영 김; 순하 양; 은희 최
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2008-09-04
Filing date: 2009-08-27
Publication date: 2011-07-19
Also published as: US8357806B2; ES2554619T3; TWI441811B; US8207341B2; EP3037416A1; CN104447548A; KR101648595B1; US20120220774A1; JP5656838B2; KR20160005792A; EP2326624A2; EP2326624B1; US20130123503A1; CN102143950A; KR101680000B1; CN104447548B; WO2010027889A3; JP2014159459A; JP2012515711A; CN102143950B

Abstract

본 발명은 일반적으로 임의로 치환된 1-클로로-4-메톡시이소퀴놀린의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 방법에서 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

치환된 이소퀴놀린의 합성 방법 {PROCESS FOR SYNTHESIZING SUBSTITUTED ISOQUINOLINES}

<관련 출원의 교차 참조>

본원은 2008년 9월 4일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/094,088의 이익을 주장한다.

본 개시내용은 일반적으로 임의로 치환된 1-클로로-4-메톡시이소퀴놀린의 합성 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이 방법에서 유용한 중간체에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스 (HCV)는 전세계적으로 대략 1억 7천만명 (인간 면역결핍 바이러스 제1형에 의한 감염자수의 약 5 배)을 감염시킨 주요한 인간 병원체이다. 이들 HCV에 감염된 개체 중 높은 비율에서 간경변 및 간세포성 암종을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발생한다.

현재, 가장 효과적인 HCV 요법은 환자의 40％에서 지속적인 효능을 유도하는 알파-인터페론 및 리바비린의 조합물을 이용한다. 최근의 임상 결과는 peg화(pegylated) 알파-인터페론이 단일요법으로서의 비-변형된 알파-인터페론보다 우수함을 증명하였다. 그러나, peg화된 알파-인터페론 및 리바비린의 조합을 수반하는 실험적 치료 요법으로도, 대다수의 환자에서는 바이러스 부하가 지속적으로 감소되지는 않는다. 따라서, HCV 감염의 치료에 유효한 치료제의 개발에 대한 분명하며 충족되지 않은 요구가 존재한다.

화합물 (II)는 C형 간염에 대한 활성을 나타내는 화합물 (III)의 제조에서의 중간체이다.

대규모 생산의 목적으로, 효율적이고 비용 효과적인 상기 화합물 II와 관련 유사체의 고-수율 합성에 대한 요구가 존재한다.

제1 측면에서 본 개시내용은

(a) 하기 화학식 A의 화합물을 메탄올 및 초원자가 요오드 산화제의 존재 하에 무수 산으로 처리하는 단계

<화학식 A>

; 및

(b) 단계 (a)의 화합물을 염소화제로 처리하는 단계

를 포함하는,

하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 R¹은 알콕시, 알킬, 아미노, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 메르캅토 및 니트로로부터 독립적으로 선택된다.

제1 측면의 제1 실시양태에서, n은 1이고; R¹은 할로이다.

제1 측면의 제2 실시양태에서, 단계 (a)의 산은 메탄술폰산이다.

제3 실시양태에서, 초원자가 요오드 산화제는 페닐 요오드 디아세테이트, 비스(4-메틸벤젠술포네이토-kO)페닐요오드, 비스(2,2-디메틸프로파노에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(트리클로로아세테이토-O)요오드, 비스(벤조에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(2,2,2-트리플루오로아세테이토-kO)요오드 및 디클로로요오도벤젠으로부터 선택된다. 제4 실시양태에서 초원자가 요오드 산화제는 페닐 요오드 디아세테이트이다.

제1 측면의 제5 실시양태에서, 단계 (b)의 염소화제는 POCl₃ 및 PCl₅로부터 선택된다. 제6 실시양태에서 염소화제는 POCl₃이다.

제1 측면의 제7 실시양태에서, 상기 방법은

(a) 하기 화학식 B의 화합물을 옥살릴 클로라이드 및 수산화암모늄으로 처리하는 단계

<화학식 B>

;

(b) 단계 (a)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리하는 단계; 및

(c) 단계 (b)의 생성물을 염기로 처리하는 단계

를 포함하는,

하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함한다.

<화학식 A>

제8 실시양태에서, n은 1이고; R¹은 할로이다.

제9 실시양태에서, 단계 (c)의 염기는 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-아밀레이트 및 칼륨 헥사메틸디실라지드로부터 선택된다. 제8 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-아밀레이트이다.

제1 측면의 제10 실시양태에서, 화합물 A의 제조 방법은 연속식이다.

제2 측면에서, 본 개시내용은

(a) 하기 화학식 C의 화합물을 팔라듐 촉매계의 존재 하에 n-부틸 비닐 에테르로 처리하는 단계

<화학식 C>

;

(b) 단계 (a)의 생성물을 물의 존재 하에 강산으로 처리하는 단계;

(c) 단계 (b)의 생성물을 브롬화제로 처리하여 하기 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계

<화학식 D>

;

(d) 화학식 D의 화합물을 상 전이 촉매의 존재 하에 디포르밀아미드로 처리한 후 생성된 혼합물을 메탄올로 처리하여 하기 화학식 E의 화합물을 제공하는 단계

<화학식 E>

;

(e) 화학식 E의 화합물에 메톡실화 또는 메틸화 조건을 적용하여 하기 화학식 F의 화합물을 제공하는 단계

<화학식 F>

; 및

(f) 화학식 F의 화합물을 염소화제로 처리하는 단계

를 포함하는,

하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

제2 측면의 제1 실시양태에서, (a)의 팔라듐 촉매계는 팔라듐 아세테이트와 트리-o-톨릴포스핀 및 디이소프로필에틸아민, 및 팔라듐 아세테이트와 트리페닐포스핀 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 제2 실시양태에서, 팔라듐 촉매계는 팔라듐 아세테이트와 트리-o-톨릴포스핀 및 디이소프로필에틸아민이다.

제2 측면의 제3 실시양태에서, 단계 (b)에서의 강산은 H₃PO₄이다.

제2 측면의 제4 실시양태에서, 단계 (c)에서의 브롬화제는 브롬 및 N-브로모숙신이미드로부터 선택된다. 제5 실시양태에서 브롬화제는 브롬이다.

제2 측면의 제6 실시양태에서, 단계 (d)의 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.

제2 측면의 제7 실시양태에서, 단계 (e)의 화학식 E의 화합물에 메틸화 조건을 가한다. 제8 실시양태에서, 메틸화 조건은 염기의 존재 하에 화학식 E의 화합물을 디메틸 술페이트로 처리하는 것을 포함한다.

제2 측면의 제9 실시양태에서, 단계 (e)에서의 화학식 E의 화합물에 메톡실화 조건을 가한다. 제10 실시양태에서, 메톡실화 조건은 화학식 E의 화합물을 디옥산 중 메탄올성 염산으로 처리하는 것을 포함한다. 제11 실시양태에서, 메톡실화 조건은 화학식 E의 화합물을 메탄올 중 메탄술폰산으로 처리하는 것을 포함한다.

제2 측면의 제12 실시양태에서, 단계 (f)의 염소화제는 POCl₃ 및 PCl₅로부터 선택된다. 제13 실시양태에서, 염소화제는 POCl₃이다.

제2 측면의 제14 실시양태에서, n은 1이고; R¹은 할로이다.

제3 측면에서, 본 개시내용은

(a) 하기 화학식 A의 화합물을 R³XH (여기서 X는 S, O 및 NR⁴로부터 선택되고; R³은 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고; R⁴는 수소 및 알킬로부터 선택됨) 및 초원자가 요오드 산화제의 존재 하에 무수 산으로 처리하는 단계

<화학식 A>

를 포함하는,

하기 화학식 F의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 F>

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

제1 측면의 제1 실시양태에서, 초원자가 요오드 산화제는 페닐 요오드 디아세테이트, 비스(4-메틸벤젠술포네이토-kO)페닐요오드, 비스(2,2-디메틸프로파노에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(트리클로로아세테이토-O)요오드, 비스(벤조에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(2,2,2-트리플루오로아세테이토-kO)요오드 및 디클로로요오도벤젠으로부터 선택된다. 제2 실시양태에서 초원자가 요오드 산화제가 페닐 요오드 디아세테이트이다.

제1 측면의 제3 실시양태에서,

n은 1이고;

R¹은 할로이고;

R²는 알콕시이고, 여기서 알콕시는 메톡시이다.

본 개시내용의 다른 실시양태는 본원에 개시된 둘 이상의 실시양태 및/또는 측면의 적합한 조합을 포함할 수 있다.

개시내용의 다른 실시양태 및 측면은 이하에 제공된 기재에 따라 명확해질 것이다.

본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체로서 존재하며, 따라서, 본 개시내용은 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함한다.

본 명세서에 사용된 하기 용어는 지시된 바와 같은 의미를 갖는다:

용어 "산"은, 본원에 사용된 바와 같이, 반응의 과정 중에 양성자를 공여할 수 있는 시약을 지칭한다. 산의 예는 강산 예컨대 H₂SO₄, H₃PO₄, HNO₃ 및 HCl 및 약산 예컨대 아세트산 및 벤조산을 포함한다.

용어 "알콕시"는, 본원에 사용된 바와 같이, 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.

용어 "알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.

용어 "아미노"는, 본원에 사용된 바와 같이, -NH₂를 지칭한다.

용어 "아릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 페닐기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐기인 융합된 비시클릭 고리계를 지칭한다. 융합된 비시클릭 고리계는 4 내지 6원의 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐기로 이루어진다. 본 개시내용의 아릴기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 아릴기의 대표적인 예에는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

용어 "아릴알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 1, 2 또는 3개의 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

용어 "염기"는, 본원에 사용된 바와 같이, 반응에서 친핵체로 작용하지 않고 반응 과정 동안 양성자를 수용할 수 있는 시약을 나타낸다. 염기의 예는 알콕시드 예컨대 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-아밀레이트, 나트륨 tert-아밀레이트; 디실릴아미드 예컨대 리튬 헥사메틸디실라지드 및 칼륨 헥사메틸디실라지드; 비-친핵성 아민 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디이소프로필아민; 헤테로시클릭 아민 예컨대 이미다졸, 피리딘, 피리다진 및 피리미딘; 및 비시클릭 아민 예컨대 DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 및 DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 포함한다. 특정한 전환을 위해 선택되는 염기는 출발 물질의 특성, 반응이 수행되는 용매 또는 용매들, 및 반응이 수행되는 온도에 의존한다.

용어 "브롬화제"는, 본원에 사용된 바와 같이, 분자 상의 특정 기를 브롬 원자로 대체할 수 있는 첨가제를 지칭한다. 본 개시내용에서 브롬화제는 알파-케토 수소 원자를 브롬 원자로 대체하여 알파-할로 케톤을 생성하는데 사용된다. 대표적인 브롬화제는 Br₂, NBS 및 CBr₄를 포함한다.

용어 "염소화제"는, 본원에 사용된 바와 같이, 분자 상의 특정 기를 염소 원자로 대체할 수 있는 작용제를 지칭한다. 본 개시내용에서 염소화제는 에놀성 히드록시기를 염소 원자로 대체하여 비닐 클로라이드를 생성하는데 사용된다. 대표적인 염소화제는 POCl₃, PCl₅ 및 PCl₃을 포함한다.

용어 "시아노"는, 본원에 사용된 바와 같이, -CN을 지칭한다.

용어 "할로" 및 "할라이드"는, 본원에 사용된 바와 같이, F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.

용어 "할로알콕시"는, 본원에 사용된 바와 같이, 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 할로알킬기를 지칭한다.

용어 "메르캅토"은, 본원에 사용된 바와 같이, -SH를 지칭한다.

용어 "니트로"는, 본원에 사용된 바와 같이, -NO₂를 지칭한다.

용어 "팔라듐 촉매계"는, 본원에 사용된 바와 같이, 팔라듐 촉매 및 촉매가 반응하기에 요구되는 필요 리간드 및/또는 염기를 지칭한다. 대표적인 팔라듐 촉매계는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐; 팔라듐 아세테이트와 트리-o-톨릴포스핀 및 디이소프로필에틸아민; 및 팔라듐 아세테이트와 트리페닐포스핀 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다.

용어 "상 전이 촉매"는, 본원에 사용된 바와 같이, 불균일계에서 반응물이 하나의 상으로부터 반응이 일어날 수 있는 또 다른 상으로 이동하는 것을 가능하게 하는 촉매를 지칭한다. 대표적인 상 전이 촉매는 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드, 메틸트리옥틸염화암모늄 및 테트라부틸암모늄 브로마이드를 포함한다.

용어 "메톡실화 조건"은, 본원에 사용된 바와 같이, 에놀성 히드록시기를 메톡시기로 대체시켜 에놀 에테르를 형성하는 조건을 지칭한다. 대표적인 메톡실화 조건은 디옥산 중 메탄올성 염산 및 메탄올 중 메탄술폰산을 포함한다.

용어 "메틸화 조건"은, 본원에 사용된 바와 같이, 히드록시기의 수소를 메틸기로 대체하는 조건을 지칭한다. 대표적인 메틸화 조건은 염기의 존재 하 디메틸 술페이트 및 염기를 이용한 탈양성자화 후의 메틸 요오다이드 처리를 포함한다.

용어 "처리"는, 본원에 사용된 바와 같이, 하나의 기재를 하나 이상의 시약 및/또는 추가의 기재와 접촉시키는 것을 지칭한다. 시약 및/또는 추가의 기재가 초기의 기재에 첨가되거나, 별법으로, 초기의 기재가 시약 및/또는 추가의 기재에 첨가될 수 있다.

본 개시내용에서의 모든 방법은 연속식 공정으로 수행될 수 있다. 용어 "연속식 공정"은, 본원에 사용된 바와 같이, 중간체의 단리 없이 수행되는 단계를 나타낸다.

출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 잘 확립된 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 하기 나타낸 합성에서 적절한 반응물 및 작용제의 치환에 의해 합성될 수 있음이 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 특정 반응 조건, 예컨대 용매 및 온도는 하기 합성을 성공적으로 완료하기 위한 변수들의 특성에 따라 가변적일 수 있음이 당업자에게 또한 쉽게 명백할 것이다.

반응식 1

반응식 1은 화학식 I의 화합물의 하나의 합성 방법을 나타낸다. 화학식 B의 화합물은 옥살릴 클로라이드에 이어서 수산화암모늄으로 처리하여 화학식 B'의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 B'의 화합물의 전환은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로의 처리에 이어서 염기로의 처리를 통해 화학식 A의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응에서 사용된 염기의 예는 칼륨 tert-아밀레이트, 칼륨 tert-부톡시드 및 칼륨 헥사메틸디실라지드를 포함한다.

화학식 A의 화합물은 메탄올 및 초원자가 요오드 산화제 예컨대 페닐 요오드 디아세테이트, 비스(4-메틸벤젠술포네이토-kO)페닐요오드, 비스(2,2-디메틸프로파노에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(트리클로로아세테이토-O)요오드, 비스(벤조에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(2,2,2-트리플루오로아세테이토-kO)요오드, 오르디클로로요오도벤젠의 존재 하에서 무수산으로 처리하여 화학식 F의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 F의 화합물은 염소화제 예컨대 POCl₃ 또는 PCl₅로 처리하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

반응식 2

화학식 I의 화합물의 별법의 합성이 반응식 2에 나타나 있다. 화학식 C의 화합물은 팔라듐 촉매계의 존재 하에서 n-부틸 비닐 에테르로 처리한 후, 물의 존재 하에서 강산으로 처리하여 화학식 C'의 화합물로 전환될 수 있다. 팔라듐 촉매계의 예는 팔라듐 아세테이트와 트리-o-톨릴포스핀 및 디이소프로필에틸아민 및 팔라듐 아세테이트와 트리페닐포스핀 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 대표적인 강산은 H₃PO₄, H₂SO₄ 및 HCl을 포함한다. 한 실시양태에서 강산은 H₃PO₄이다.

화학식 C'의 화합물은 브롬화제로 처리하여 화학식 D의 화합물로 전환될 수 있다. 브롬화제의 예는 브롬 및 N-브롬숙신이미드를 포함한다.

화학식 D의 화합물의 화학식 E의 화합물로의 전환은 상 전이 촉매의 존재 하에서 디포르밀아미드로의 처리 및 메탄올로의 후속 처리에 의해 달성될 수 있다. 한 실시양태에서 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.

화학식 E의 화합물은 출발 비닐 히드록시드에 메톡실화 또는 메틸화 조건 중 어느 하나를 적용하여 화학식 F의 화합물로 전환시킬 수 있다. 메틸화 조건의 한 예는 화학식 E의 화합물을 염기의 존재 하에서 디메틸 술페이트로 처리하는 것이다. 메톡실화 조건의 예는 비닐 히드록시드를 디옥산 중 메탄올성 염산으로 처리하는 것 및 메탄올 중 메탄술폰산으로 처리하는 것을 포함한다.

화학식 F의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환은 상기 기술된 바와 같이 염소화 조건을 사용하여 달성할 수 있다.

실시예

하기 비제한적인 실시예는 본 개시내용을 예시한다.

실시예 1

교반 막대, 질소 주입구 및 온도 프로브가 구비된 500 ml, 3구 둥근 바닥 (플라스크 A)에 하기 시약을 각각 충전하였다:

1) 5-클로로-2-메틸벤조산

2) MeTHF ---> 균질 용액

3) DMF

4) 4 분에 걸친 옥살릴 클로라이드 첨가

LC 분석 (MeOH 중 켄칭된 분취량)이 출발 물질의 >99.5％ 전환을 표시할 때까지 반응물을 약 1 시간 동안 실온에서 정치시켰다.

별도의 플라스크 (플라스크 B)에서 MeTHF 및 5N NH₄OH를 합하고, 격렬히 실온에서 교반하였다.

이어서, 플라스크 A 내 약간 탁한 반응 용액을 적하 깔때기로 옮기고, 플라스크 B에 대략 7 분에 걸쳐 적가하였다.

첨가 완료 시, 플라스크 B의 전체 내용물을 분별 깔때기로 옮기기에 앞서 2상 용액을 추가의 10 분 동안 교반하였다.

이어서 층 분리하고, 잔존 유기 층을 1 x 100 ml H₂O로 세척하였다.

이어서 층이 나뉘었고, 분석하였다.

실시예 2

상기 5-클로로-2-메틸벤즈아미드의 용액을 대기 하에서 톨루엔으로 용매 스위칭시켰다.

이어서 생성된 용액을 50℃로 냉각시켰다.

DMF/DMA를 반응 용액에 충전하였다.

가열하여 환류시켰다.

용액을 약 3 시간 동안 환류시켜 모든 5-Cl-2-메틸 벤즈아미드가 바람직한 아미딘 중간체로 전환되도록 하였다.

이어서 증류를 수행하여 메탄올 부산물을 제거하였다.

이어서 얻어진 따뜻한 균질 용액을, 85℃로 예비 가열된 25 중량％ 칼륨 t-아밀레이트/톨루엔 용액을 함유하는 별도의 반응기에 역으로 첨가하였다. 첨가 속도를 ≤12L/분의 정도로 유지하였다.

첨가 완료 시, 아미딘 중간체의 완전한 전환이 관찰될 때까지 현재의 불균질 용액의 가열을 유지하였다.

이어서, 반응물을 약 50℃로 냉각시켰다.

메탄올을 첨가하였고, 용액은 불균일하게 남았다.

대략 10 ml/g의 농도까지 진공 증류를 시작하였다 (부피 감소는 2-메틸-2-부탄올 및 톨루엔의 제거를 포함함).

온도를 실온으로 감소시키고, 이어서 n-헵탄을 불균질 용액에 첨가하였다.

이어서 50:50 NMP / H₂O의 미리 만들어진 용액을 적하 깔때기를 통해 신속히 첨가하였다.

이어서 생성된 2상 용액을 분별 깔때기로 옮기기에 앞서 약 10 분 동안 교반하였다.

신속히 및 깨끗하게 층을 분리하였다.

수성 NMP 층을 분리하여 기계적 교반기, 질소 주입구 및 온도 프로브가 구비된 별도의 1L 3구 둥근 바닥에 옮겼다.

교반하는 동안, 적하 깔때기를 통해 산을 첨가하여 반응물을 중화시켰고, 이어서 용액으로부터 목적 생성물이 침전되었다.

이어서 총 100 ml H₂O를 생성된 슬러리에 적가하였다.

여과에 앞서 불균질 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다.

생성된 케이크를 100ml의 20％ NMP / H₂O, 및 이후 3 x 100ml H₂O로 세척하였다.

케이크를 프릿 상에서 몇 시간 동안 진공 하에 건조시킨 후, 진공 오븐에 옮기고 밤새 30" Hg 및 50℃에서 건조를 지속하였다. 전형적 결과는 ≥ 98％ LCAP (250nm 파장)로 89％ 단리 수율을 제공하였다.

실시예 3

오버헤드 교반, 질소 주입구, 가열 맨틀 및 온도 프로브가 구비된 500 ml, 3구 둥근 바닥 플라스크 (플라스크 A)에 하기 시약을 각각 충전하였다:

1) 출발 이소카르보스티릴

2) 메탄올 (10ml/g-벌크-LR)

3) 메탄술폰산

빙조를 통해 플라스크 A를 약 0℃로 냉각시켰다.

교반 막대, 질소 주입구, 온도 프로브 및 가열 맨틀이 구비된 별도의 250ml, 3구 둥근 바닥 플라스크 (플라스크 B)에서 30℃에서 산화제를 메탄올에 용해시켰다 (10ml/g-벌크-LR).

이어서 완전히 균일한 산화제 용액을 적하 깔때기로 옮기고 플라스크 A의 내용물로 적가하여 균질 용액을 얻었다.

빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 약 1 시간 동안 에이징한 후, 가열하여 환류시켰다.

이어서 반응물을 완전한 전환이 관찰될 때까지 (3 - 5 시간) 환류에서 에이징하였다.

이어서 완전한 전환 후, 대기 증류를 통해 반응 부피를 감소시켰다 (수거된 약 92 ml 증류물).

이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 에이징하였다.

다음날 아침 총 45ml의 H₂O를 적하 깔때기를 통해 항용매로서 서서히 적가하였다.

생성된 슬러리를 약 1 시간 실온에서 에이징한 후 여과하였다.

생성된 케이크를 100ml 50:50 H₂O/MeOH, 및 이후 2 x 100ml H₂O로 세척하였다.

고체를 프릿 상에서 진공 하에 몇 시간 동안 건조시킨 후 진공 오븐으로 옮기고, 50℃ 및 30" Hg에서 주말에 걸쳐 건조를 지속하였다. 전형적 결과는 ≥ 97 LCAP (250nm 파장)로 75 - 85％ 단리 수율 범위였다.

실시예 4

교반 막대, 질소 주입구, 온도 프로브, 가열 맨틀 및 환류 응축기가 구비된 250ml 3구 둥근 바닥 플라스크 (플라스크 A)에 하기 시약을 각각 충전하였다:

1) 출발 이소카르보스티릴

2) 아세토니트릴

3) POCl₃ (첨가 동안 30℃ 미만으로 온도 유지)

가열하여 환류시키고, LC 분석으로 전환을 관찰하였다.

교반 막대, 온도 프로브 및 냉각기가 구비된 별도의, 3구 둥근 바닥 플라스크 (플라스크 B) 하기 시약을 각각 충전하였다:

1) 물 - 역 켄칭

2) 인산칼륨, 삼염기성, N-수화물

완전 전환시 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다.

이어서 역 첨가 동안 10℃ 미만의 온도로 유지하면서 플라스크 A의 내용물을 플라스크 B로 옮겼다.

전달 완료 후, 생성된 슬러리를 0 - 10℃에서 30 분 동안 에이징시켰다.

이어서 하기 용매를 충전하여 추출 후처리를 시작하였다:

1) 테트라히드로푸란

2) 톨루엔

합한 혼합물의 온도가 실온으로 상승하였으므로, 합한 2상 용액 (Vmax = 약 45mL/g-벌크-LR)을 30 분 동안 교반하였다.

휘저음을 중지하고, 층이 분리될 시간을 제공하였다.

층을 나누고, 수성 층을 폐기하였다.

1 시간 동안 휘저으면서 유기 층을 탄소 처리하였다 (벌크-LR에 대해 약 10 중량％ 충전).

이어서 MgSO₄ (벌크-LR에 대해 1:1 충전)를 충전하고, 용액을 다시 1 시간 동안 휘저었다.

이어서 고체를 여과하고, 생성된 케이크를 테트라히드로푸란-탄소 케이크 워시로 세척하였다.

이어서 유기 층을 합하고 n-헵탄으로 용매-스위칭시켜 용액으로부터 생성물을 결정화시켰다.

n-헵탄으로의 스위칭 후, 생성된 슬러리를 50℃에서 휘저으면서 대략 1 시간 동안 유지한 후, 약 7℃로 냉각시켰다.

이어서 생성된 '저온' 슬러리를 휘저으면서 추가의 1 시간 동안 에이징하였다.

슬러리를 여과하고, 고체를 n-헵탄으로 세척하였다.

전형적 결과는 77 - 87％ 단리 수율 범위였다; ≥ 98％ LCAP (250nm 파장).

실시예 5

모니터링을 위한 HPLC 방법:

컬럼 시메트리 쉴드(Column Symmetry Shield) RP8 3.5 um, 4.6 x 150 mm

이동상 A: MeOH:H₂O 10:90 - 0.01 M NH₄OAc,

이동상 B: MeOH:H₂O 90:10 - 0.01 M NH₄OAc.

방법: 25％, 10 분 / 100％, 20 분 / 100％, 220 nm

1. 살포(sparging) 기구가 구비된 10-L 반응기에, 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트 (1000 g; 1.00 당량; 4.01 몰; 1.00 kg) 및 아세토니트릴 (3.92 kg)을 넣었다. 무색 용액을 120 RPM으로 교반하면서, 아르곤으로 1 시간 동안 분 당 1 리터 (LPM)로 퍼징하였다.

2. 탈기된 용액에 트리-o-톨릴포스핀 (243.99 g)을 첨가하고, 밝은 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (1621.64 g) 및 부틸 비닐 에테르 (802.92 g)를 첨가하였다. 무색의 밝은 현탁액을 수득하였다.

3. 밝은 현탁액을 아르곤으로 0.5 시간 동안 1 LPM으로, 15℃에서 살포하여 휘발성분의 손실을 최소화하였다.

4. 아르곤 (표면 위 살포 기구) 하에서, 용액에 Pd(OAc)₂ (27.00 g)를 첨가하였다. 오렌지색의 밝은 현탁액을 수득하였다.

5. 용액을 80-82℃에서 가열하였다. 1 시간 후, 반응 온도는 48℃였다.

6. 온도가 81℃에 도달하였을때, HPLC는 출발 물질에 대하여 약 55 상대 면적 퍼센트를 나타냈다.

7. 아르곤 하에서 0.75 시간 동안 80-82℃에서 교반하였다. 완전한 전환을 관찰하였다.

8. 반응 혼합물을 분석 동안 아르곤 하에서 추가의 0.5 시간 동안 80-82℃에서 교반하였다.

9. 35-45℃에서 냉각시켰다.

10. 20-L 증발기를 사용하여, 아세토니트릴을 증발시켜 흑색 오일성 고체 혼합물을 수득하였다.

11. 톨루엔 (2.18 kg)을 첨가하고, 흑색 오일성 고체 혼합물로 재증발시켰고; 디이소프로필에틸아민 브롬화수소산염 및 팔라듐으로 일어진 다량의 고밀도 고체.

12. 톨루엔 (4.36 kg)을 첨가하였다.

13. 현탁물을 14 시간 동안 20-25℃에서 교반하였다. 이러한 교반 시간은 염의 완전한 침전을 촉진하였다.

14. 고체를 여과지 상에서 여과하였다. 케이크 크기: 32 cm 내경 X 4 cm 높이, 중량은 측정하지 않음.

케이크를 톨루엔 (2 X 1 L)으로 세척하였고; 마지막 워시는 담적색이었으나 최소량의 생성물을 나타냈다. 플라스크 부피의 제한으로 인해, 워시를 오일로 농축시키고, 주 용액에 첨가하였다.

가수분해 및 포스핀의 제거

주의: 가수분해 및 추출 과정은 최소의 시간 내에 수행되어야 한다. +20,25℃ (HPLC 시스템 B로 RT 12.6 및 12.8 분)에서 정치시, 수율 및 품질에 영향을 미치는 분해를 관찰하였다.

15. 여과물을 +5,7℃에 놓은 22-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 두고, 서서히 인산 (3.56 kg)을 첨가하였다. 첨가는 30 분에 걸쳐 수행하고, +15,16℃로 승온시켰다.

16. 0.25 시간 동안 +15,20℃에서 교반하였다. HPLC는 완결된 반응 (포스핀의 가수분해 및 용해)을 나타냈다.

17. 하단의 산성 층을 분리하였다. 주의: 상 분할은 +20,25℃에서 수행되어야 했다. 더 낮은 온도에서는, 분리가 오래걸리고 효과적이지 않았다.

18. 산성 층을 톨루엔, 4 X 톨루엔 (1.74 kg)으로 추출하였다. 주의: 상 분할은 +20,25℃에서 수행되어야 했다. 더 낮은 온도에서는, 분리가 오래걸리고 효과적이지 않았다. 주의: 이러한 반응에서, 제3의 추출 후의 산성 층의 검정은 바람직한 케톤의 약 10％가 잔류하는 것을 나타냈다. 제4의 추출을 수행하여 이를 바람직한 8％ 미만으로 감소시켰다.

2-kg 실행을 위한 추출 공정의 전형적인 검정

19. 합한 유기 층을 제2 분취량의 인산 (1.78 kg)으로 세척하고, 5 분 동안 교반하였다.

20. 하단 산성 층을 분리하였다 (10 분). 주의: 상 분할은 +20,25℃에서 수행되어야 했다. 더 낮은 온도에서는, 분리가 오래걸리고 효과적이지 않았다.

21. 산성 층을 톨루엔 1 X 톨루엔 (871.20 g)으로 추출하였다. 주의: 상 분할은 +20,25℃에서 수행되어야 했다. 더 낮은 온도에서는, 분리가 오래걸리고 효과적이지 않았다.

22. 합한 톨루엔 층을 5％ w/v 탄산칼륨 (2.00 kg)에 첨가하고, 5 분 동안 교반하고, 분리하였다.

23. 유기 층을 반-염수 수용액 (1000 g)으로 세척하였다. 주의: 수성은 최종 pH 6-8을 갖는다.

24. 톨루엔 용액 검정 (2개 샘플에 대한 평균) 및, 메틸 2-아세틸-5-클로로벤조에이트 (744.1 g, 3.50 몰; 87.3％ 수율).

25. 톨루엔을 증발시켜 잔류하는 물을 제거하고, 오렌지색 오일을 톨루엔 (1.74 kg)에 용해시키고, 여과하여 잔류 염 (염화나트륨)을 제거하였다. KF < 0.2％까지 톨루엔 (1.74 kg)을 사용하여 증발시켜 오일을 수득하였다.

26. 10L (KF=0.006％)의 최종 부피로 톨루엔으로 완결하고, 메틸 2-아세틸-5-클로로벤조에이트 (744.1 g; 3.50 몰; 87.3％ 수율)를 함유하는 용액을 추가의 공정을 위해 이동시켰다.

2-kg 실행을 위한 추출에 대한 전형적인 검정

실시예 6

수득된 용액은 톨루엔 중 1000 g의 출발 케톤을 함유하였다.

주의:

목적 생성물은 반응의 용매 (톨루엔)과 동일한 HPLC 체류 시간을 갖기 때문에, 반응에 이어서 GC를 수행하였다.

탄산칼륨 및 반 염수의 용액의 제조는 미리 준비해야 한다.

출발 케톤의 용액을 20L 반응기로 이동하고, 톨루엔의 부피를 조절하여 톨루엔 중 95 mg/mL-108 mg/mL의 케톤의 농도를 수득하였다.

주의: 반응 농도가 보다 높은 경우, 반응 동안 12 면적％ 이하의 환형 아세토페논 불순물 (FW: 180, 5.35 분, GC에 의함)의 형성이 초래된다. 불순물의 형성을 감소시키기 위해, 반응은 명시된 범위 내에서 수행하여야 한다.

반응기에 기계적 교반기, 온도 프로브, 응축기, 아르곤 주입구 및 적하 깔때기를 장착하였다.

주의:

반응 동안 형성된 HBr을 중화시키기 위해 4L의 2N NaOH를 갖는 포집기를 사용하였다.

응축기로부터 브롬의 손실의 경우에 대비하고, NaOH가 반응기에 들어가지 않도록 하기 위해, 반응기 및 수산화나트륨 포집기의 사이에 빈 플라스크를 배치시켰다.

반응기 내의 출발 케톤의 용액을 0℃ 내지 -3.0℃로 냉각시켰다.

온도를 3℃ 미만으로 유지하며 0.9 당량의 브롬 (676.41g)을 신속히 첨가하였다.

주의: 브롬의 신속한 첨가는 불순물의 수준을 감소시킨다.

-3℃ 내지 3℃에서 10분 동안 교반하고, GC로 모티터하였다. (출발 물질 (5.65 분): 18.6 AP; 목적 브로마이드 (7.32 분): 63.7 AP; 디브로마이드 불순물 (8.56 분): 1.35 AP; 환형 아세토페논 불순물 (5.34 분): 1.06 AP; 비공지 불순물 (7.21 분): 1.24 AP.

주의

상기 언급된 5개의 화합물은 반응 동안 면밀한 관찰이 필요하다. 잔존하는 출발 케톤의 양은 GC에 의해 4 AP 미만이어야 한다. 반응이 출발 물질의 1 AP 미만으로 감소하면 디브로마이드 불순물의 양이 증가할 것이다.

브롬을 과충전하지 않기 위해, 시약을 분량별로 첨가하여 디브로마이드 불순물의 높은 수준의 형성을 방지하였다.

반응 동안 고체 형성을 가질 수 있다. 형성된 고체가 목적 생성물이다. 켄칭 후에 반응물이 가열되는 경우 고체는 용액으로 들어갈 것이다. 이는 잔류하는 출발 케톤의 양에 대한 GC의 결과를 변화시킬 수 있다. 반응 혼합물 내의 고체의 존재와 디브로마이드 불순물의 수준이 3 AP를 초과하고, 출발 물질의 양이 약 4-5AP인 경우, 반응이 완료된 것으로 고려해야 할 것이다.

온도를 3℃ 미만으로 유지하며 0.2 당량의 브롬 (150.31 g)을 신속히 첨가하였다.

주의: 브롬의 신속한 첨가는 불순물의 수준을 감소시켰다.

-3℃ 내지 3℃에서 10 분 동안 교반하고, GC로 모니터하였다 (출발 케톤 (5.65 분): 3.7 AP; 목적 브로마이드 (7.32 분): 77.4 AP; 디브로마이드 불순물 (8.56 분): 2.4 AP; 환형 아세토페논 불순물 (5.34 분): 2.3 AP; 비공지 불순물 (7.21 분): 1.0 AP.

반응을 총 1.1 당량의 브롬으로 완료하였다.

켄칭치 및 후처리

주의:

반응이 완료된 후, 바로 반응 혼합물을 탄산칼륨의 용액으로 켄칭시켜 반응 혼합물 내에 존재하는 HBr을 켄칭시켜야 한다. 켄칭이 신속히 이루어지지 않는 경우, 7.2 분에서 불순물이 현저히 증가할 것이다.

CO₂의 형성을 방지하기 위해 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액에 첨가하여야 한다.

22L/3 목 둥근-바닥 플라스크에 탄산칼륨 (649.98g)과 물 (3.00 kg)의 용액을 제조하였다.

주의: 상기 용액은 미리 제조되어야 한다.

탄산칼륨의 용액을 0-5℃로 냉각시켰다.

주의: 용액은 켄칭 전의 시간을 감소시키기 위해 사전-냉각되어야 한다.

반응 혼합물을 진공 하에 탄산칼륨 용액으로 이동시켰다.

주의: 이동은 약 15-20 분 내에 수행하였다. 켄칭은 별로 발열성이지 않다. 최대 온도는 2℃에서 10℃로 증가한다. 고체는 반응기 내에 잔류할 수 있으며, 켄칭된 용액으로 이동시키지 않아도 된다. 이들은 반응 혼합물이 반응기로 돌아가고, 온도가 증가하면 용해될 것이다.

켄칭된 반응 혼합물을 반응기로 다시 복귀시켰다.

반응 혼합물을 20-25℃ 이하로 가열하고, 20-25℃에서 30 분 동안 교반하였다. GC를 수행하여 임의의 분해 여부를 확인하였다.

출발 케톤 (5.65 분): 3.8 AP

목적 생성물 (7.32 분): 76.6 AP

디브로마이드 불순물 (8.56 분): 2.6 AP

환형 아세토페논 불순물 (5.34 분): 3.0 AP

비공지 불순물 (7.21 분): 1.1 AP

주의: 15-25℃에서의 교반 18 시간 후, 작은 샘플 상에서 분해가 관찰되지 않았다.

상 분할을 위해 교반을 중단하였다.

주의:

수성 층에서 다소의 래그(rag)가 나타났지만 목적 생성물은 전혀 존재하지 않았다.

깨끗한 상 분할을 수득하기에 약 20 분이 소요되었다.

수성 층의 pH는 9였다.

물 (1.50 kg)을 첨가하고 15 분 동안 교반하였다.

상 분할을 위해 교반을 중단하였다.

주의:

깨끗한 상 분할을 수득하기에 약 15 분이 소요된다. 수성 층의 pH는 8이었다.

수성 층에 목적 생성물이 존재하지 않았다.

염화나트륨 (반 염수) (1.71 kg)를 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다.

상 분할을 위해 교반을 중단하였다.

주의: 양호한 상 분할에 15 분이 소요되었다. 수성 층의 pH는 6-7이었다.

GC를 후처리 후에 정량적으로 수행하여 톨루엔 용액 내에 존재하는 목적 생성물의 양을 확인하였다.

출발 케톤 (5.65 분): 3.8 AP

목적 생성물 (7.32 분): 74.4 AP

디브로마이드 불순물 (8.56 분): 2.5 AP

환형아세토페논 불순물 (5.34 분): 2.6 AP

비공지 불순물 (7.21 분): 1.1 AP

주의: 존재하는 브로마이드의 양: 1031 g.

주의: 하기 단계에 대해, 양은 상기의 이전 단계에서 수득된 목적 생성물의 양을 기준으로 한다.

용액을 40℃에서 증발기로 (2mL/g X 1031 (목적 생성물의 양) + 1031 (목적 생성물의 양) = 3093 mL)으로 농축시켰다.

주의: 농축이 완료될 때 화합물이 신속히 결정화되었다. 다음 단계는 신속히 수행되어야 한다.

목적 생성물의 농축 용액을 20L 반응기로 이동시켰다.

주의: 용액의 이동 전, 반응기 덮개를 40℃로 사전-가열하였다.

온도를 28-40℃로 유지하며 헵탄 (5.64 kg)을 신속히 첨가하였다.

주의:

조밀한 오렌지-황색 고체가 첨가 동안 결정화될 것이므로 교반 속도는 빨라야 한다.

10 부피％의 첨가 후에 결정화가 발생하지 않으면 소량의 시드(seed)를 첨가할 수 있다.

슬러리를 20-25℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다.

주의: 반응기의 측벽에 고체가 부착되지 않았다.

밤새 교반 후, 상층액의 정량적 GC를 수행하였다.

주의: 밤새 교반 후, 상층액에 약 12-14％의 수율이 있었다.

슬러리를 여과하고, 2 x 1 mL/g (상기로부터의 브로마이드의 양을 기준으로 함)의 헵탄으로 세척하였다.

가열 없이 진공 하에 일정 중량으로 건조시켰다

주의: 화합물이 매우 빨리 건조된다.

결과:

양: 825 g (보정되지 않은 60％ 수율).

외관: 결정질 오렌지-황색 고체.

HPLC: 98.9 AP

GC: 99.6 AP

실시예 7

나트륨 디포르밀아미드를 반응기 A에 충전하고, 1ml 아세토니트릴/g-벌크 LR (KF < 0.05％) 및 2ml THF/g-벌크 LR (KF < 0.05％)에 슬러리하였다.

슬러리를 0℃로 냉각시켰다.

별도의 플라스크 내에서, 출발 브로마이드를 8ml 아세토니트릴/g-벌크 LR (KF < 0.05％)에 용해시킨 후, 반응기 A로 이동시켰다.

이어서 0.44ml 아세토니트릴/g-벌크 LR (KF <0.05％)에 용해된 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드의 투명 용액을 약 15 분에 걸쳐 반응 혼합물 (반응기 A)에 첨가하였다.

완전한 첨가 후, 반응물을 약 15℃로 승온시켰다.

주의: 초기 황색 / 오렌지색 슬러리는 반응이 진행되면서 서서히 어두워진다.

출발 브로마이드의 완전한 전환까지 (< 0.5％ LCAP), 반응물을 15 - 25℃에서 교반하며 에이징시켰다.

주의: 이는 보통 대략 10-12 시간을 필요로 한다.

출발 브로마이드의 디포르밀아미드 중간체로의 완전한 전환시, 3ml MeOH/g-벌크 LR를 약 1 시간에 걸쳐 표면 아래에 첨가하였다.

이어서, 반응물을 20 - 25℃에서 약 8 - 10 시간 동안 에이징하였다.

중간체의 완전한 전환시, 반응 혼합물을 아세트산 (0.12ml/g-벌크 LR) / 물 (10ml/g-벌크 LR)의 용액으로 역으로 켄칭하였다.

켄칭된 반응 혼합물을 약 1 시간 동안 20 - 25℃에서 교반하였다 (최종 pH = 4 - 5).

이어서, 슬러리를 여과하였다.

이어서, 케이크를 2 x 2ml H₂O / g-벌크 LR로 세척하였다.

이어서, 진공 적용 전에, 약 30 분 동안 케이크를 50:50 MTBE/MeOH (2ml/g-벌크 LR) 용액으로 덮었다.

이어서, 케이크를 2ml MTBE/g-벌크 LR로 세척하였다.

이어서, 케이크를 2 x 1.5ml MTBE/g-벌크 LR로 세척하였다.

이어서, 질소 흐름 하에서 흡입을 통해 고체를 필터 포트(pot) 상에서 건조시켰다.

건조시 베이지색/갈색 고체를 약 78％ 수율로 단리시켰다.

실시예 8

(글리콜-냉각된 응축기, 기체 주입구 어댑터, 교반 막대 및 가열 맨틀이 장착된) 12 L RBF에 출발 알콜 (483.6 g) 및 메탄올 (2.68 kg)을 첨가하였다.

갈색 고체의 슬러리를 얼음/물 조에서 3℃로 냉각시켰다.

메탄술폰산 (2.38 kg)을 약 25 분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. (매우 발열성). 첨가 동안, 고체는 부분적으로 용해되는 것으로 나타났고, 반응 혼합물은 적갈색이 되었다.

반응 혼합물을 60℃로 가열하였다.

가열을 60℃에서 지속하고, 반응을 HPLC로 모니터하였다.

HPLC 결과:

47 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.

역 켄칭이 적하 깔때기를 통해 수행될 것이고, 잔류 고체가 정지 코크 (cock)를 차단할 수 있기 때문에, 혼합물을 규조토 (셀라이트^®)를 통해 여과시켜 고체를 제거하였다.

얼음/물을 사용하여 22L 플라스크 내에서 수산화암모늄 (3.09 kg)을 1.6℃로 냉각시켰다.

온도를 < 30℃로 유지하며, 반응 혼합물을 적하 깔때기를 통해 수산화암모늄에 첨가하였다.

반응 플라스크를 250 mL 메탄올로 세척하여 잔류하는 반응 혼합물을 제거하고, 워시를 켄칭 용기로 이동시켰다.

생성된 슬러리를 실온에 방치하였다. 1 시간, 3 시간 및 5 시간 후에 취한 상층액의 정량적 샘플은 모두 모액에 잔류하는 동일한 수준의 생성물 및 동일한 불순물 프로파일을 나타냈다. 이후로는, 샘플을 실온으로 냉각시킨 후 및 2 시간 후에 취하여 결정화가 완료되었는지의 여부를 측정할 것이다.

슬러리를 부흐너(Buchner) 깔때기 상에 직경 24 cm의 #54 와트만(Whatman) 종이를 통해 여과하였다.

케이크를 5 L의 물로 세척하였고; 각각의 세척은 약 10 분이 소요되었다.

압축 전의 케이크 치수는 2700 mL의 부피에 대해 25 cm 직경, 5.5 cm 두께였다.

케이크는 매우 쉽게 균열되는 경향이 있기 때문에 고체는 매우 서서히 탈액(deliquor)시켰다. 결정은 매우 미세하였고, 용매를 용이하게 방출하지 않는 케이크를 형성하였다.

고체를 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 몇 일이 소요되었다.

목적 생성물 (466.2 g; 89.95％ 수율)을 단리시켰다. 고체의 LOD는 0.46％였다. HPLC AP는 2.1 P 출발 물질 및 2개의 다른 비공지 불순물을 갖는 97.33 이었다.

실시예 9

POCl₃을 25℃에서 CH₃CN (13 L/kg) 중 출발 7-Cl-4-메톡시이소퀴놀론의 용액에 첨가하였다. (온도 증가: 약 4℃). 반응물을 가열하여 환류시켰다.

9 시간 후에 HPLC (250 nm)에 의해 전환을 확인하였다: 목적 생성물로의 전환 > 99％. 완료되지 않은 경우, 반응물을 16 시간 동안 환류에 정치시킨다. 여전히 완료되지 않은 경우, 0.5 당량의 POCl₃을 첨가하고, 2 시간 후에 반응물의 전환을 확인할 수 있다.

온도를 25℃로 감소시켰다.

반응 혼합물을 38℃에서 평형화한 K₂HPO₄ (18 중량％) (40 L/kg)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 조절, 최대 온도: 45℃. pH 조절: 켄칭 동안 < 5 인 경우, 5 L/kg의 K₂HPO₄를 첨가하였다.

첨가가 완료된 후, 38℃에서 1 시간 동안 교반하였다.

에틸 아세테이트: 30 L/kg를 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다.

상을 분할하였다: 15 분 동안 에이징하였다. 이 단계에서: Vmax: 73 L/kg (유기: 43 L/kg).

교정 조치: 무기 염기 존재하는 경우: 10 L/kg 물을 첨가하였다.

교정 조치: 래그 층이 존재하는 경우: 10 L/kg 에틸 아세테이트를 첨가하였다: Vmax: 83 L/kg (Vmax: 88 L/kg, 유기: 53 L/kg).

둘 모두의 교정 조치를 취한 경우: Vmax: 103 L/kg (유기: 53 L/kg).

수성/유기 상을 분리하였다. 수성 상 중 생성물을 확인하였다. < 3％ 총 수율. 실패한 경우, 생성물이 추출될 때까지 수성 상을 10L/kg 에틸 아세테이트로 수출하였다. 유기 상: 43 L/kg, 교정된 경우: 53 L/kg, HPLC 보정에 의해 확인하였다.

10 중량％ / 차콜 다코(Darco) G60의 목적 생성물을 첨가하였다. 차콜은 에틸 아세테이트 (5 L/kg) 중에서 사전 교반하였다.

2 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 샘플 (1 ml)을 취하고, 여과하고, HPLC로 색상 및 수율을 확인하였다. 용액이 맑은 경우 (시각적 추정), 혼합물을 여과하였다. 그렇지 않은 경우, 10 중량％를 첨가하고, 추가의 2 시간 동안 정치시켰다. 동일 절차. 그렇지 않은 경우, 추가의 10％를 첨가하고, 밤새 정치시켰다.

규조토 (셀라이트^®) 패드 상에서 여과하고, 20 L/kg의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 68 L/kg < Vmax < 78L/kg.

에틸 아세테이트를 증발시켜 건조시켰다.

10g 규모 상에서, 총 수율은 75％였다 (선택적인 결정화에 의해 단리된 물질; 63％ 수율; 효능: 102％ (HPLC : RAP >99.9)).

Claims

(a) 하기 화학식 A의 화합물을 메탄올 및 초원자가 요오드 산화제의 존재 하에 무수 산으로 처리하는 단계
<화학식 A>

; 및
(b) 단계 (a)의 화합물을 염소화제로 처리하는 단계
를 포함하는,
하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I>

상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R¹은 알콕시, 알킬, 아미노, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 메르캅토 및 니트로로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서,
n이 1이고;
R¹이 할로인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (a)의 무수 산이 메탄술폰산인 방법.
제1항에 있어서, 초원자가 요오드 산화제가 페닐 요오드 디아세테이트, 비스(4-메틸벤젠술포네이토-kO)페닐요오드, 비스(2,2-디메틸프로파노에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(트리클로로아세테이토-O)요오드, 비스(벤조에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(2,2,2-트리플루오로아세테이토-kO)요오드 및 디클로로요오도벤젠으로부터 선택되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 초원자가 요오드 산화제가 페닐 요오드 디아세테이트인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (b)의 염소화제가 POCl₃ 및 PCl₅로부터 선택되는 것인 방법.
제6항에 있어서, 염소화제가 POCl₃인 방법.
제1항에 있어서,
(a) 하기 화학식 B의 화합물을 옥살릴 클로라이드 및 수산화암모늄으로 처리하는 단계
<화학식 B>

;
(b) 단계 (a)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 생성물을 염기로 처리하는 단계
를 포함하는,
하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함하는 방법.
<화학식 A>
제8항에 있어서,
n이 1이고;
R¹이 할로인 방법.
제8항에 있어서, 단계 (c)의 염기가 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-아밀레이트 및 칼륨 헥사메틸디실라지드로부터 선택되는 것인 방법.
제8항에 있어서, 염기가 칼륨 tert-아밀레이트인 방법.
제8항에 있어서, 화합물 A의 제조 방법이 연속식인 방법.
(a) 하기 화학식 C의 화합물을 팔라듐 촉매계의 존재 하에 n-부틸 비닐 에테르로 처리하는 단계
<화학식 C>

;
(b) 단계 (a)의 생성물을 물의 존재 하에 강산으로 처리하는 단계;
(c) 단계 (b)의 생성물을 브롬화제로 처리하여 하기 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계
<화학식 D>

;
(d) 화학식 D의 화합물을 상 전이 촉매의 존재 하에 디포르밀아미드로 처리한 후 생성된 혼합물을 메탄올로 처리하여 하기 화학식 E의 화합물을 제공하는 단계
<화학식 E>

;
(e) 화학식 E의 화합물에 메톡실화 또는 메틸화 조건을 적용하여 하기 화학식 F의 화합물을 제공하는 단계
<화학식 F>

; 및
(f) 화학식 F의 화합물을 염소화제로 처리하는 단계
를 포함하는,
하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I>

상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R¹은 알콕시, 알킬, 아미노, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 메르캅토 및 니트로로부터 독립적으로 선택된다.
제13항에 있어서, (a)의 팔라듐 촉매계가 팔라듐 아세테이트와 트리-o-톨릴포스핀 및 디이소프로필에틸아민, 및 팔라듐 아세테이트와 트리페닐포스핀 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 팔라듐 촉매계가 팔라듐 아세테이트와 트리-o-톨릴포스핀 및 디이소프로필에틸아민인 방법.
제13항에 있어서, 단계 (b)에서의 강산이 H₃PO₄인 방법.
제13항에 있어서, 단계 (c)에서의 브롬화제가 브롬 및 N-브로모숙신이미드로부터 선택되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 브롬화제가 브롬인 방법.
제13항에 있어서, 단계 (d)의 상 전이 촉매가 테트라부틸암모늄 브로마이드인 방법.
제13항에 있어서, 단계 (e)에서, 화학식 E의 화합물에 메틸화 조건을 적용하는 방법.
제20항에 있어서, 메틸화 조건이 화학식 E의 화합물을 염기의 존재 하에 디메틸 술페이트로 처리하는 것을 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 단계 (e)에서, 화학식 E의 화합물에 메톡실화 조건을 적용하는 방법.
제22항에 있어서, 메톡실화 조건이 화학식 E의 화합물을 디옥산 중 메탄올성 염산으로 처리하는 것을 포함하는 방법.
제22항에 있어서, 메톡실화 조건이 화학식 E의 화합물을 메탄올 중 메탄술폰산으로 처리하는 것을 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 단계 (f)의 염소화제가 POCl₃ 및 PCl₅로부터 선택되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 염소화제가 POCl₃인 방법.
제13항에 있어서,
n이 1이고;
R¹이 할로인 방법.
(a) 하기 화학식 A의 화합물을 R³XH (여기서 X는 S, O 및 NR⁴로부터 선택되고; R³은 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고; R⁴는 수소 및 알킬로부터 선택됨) 및 초원자가 요오드 산화제의 존재 하에 무수 산으로 처리하는 단계
<화학식 A>

를 포함하는,
하기 화학식 F의 화합물의 제조 방법.
<화학식 F>

상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R¹은 알콕시, 알킬, 아미노, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 메르캅토 및 니트로로부터 독립적으로 선택된다.
제28항에 있어서, 초원자가 요오드 산화제가 페닐 요오드 디아세테이트, 비스(4-메틸벤젠술포네이토-kO)페닐요오드, 비스(2,2-디메틸프로파노에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(트리클로로아세테이토-O)요오드, 비스(벤조에이토-kO)페닐요오드, 페닐비스(2,2,2-트리플루오로아세테이토-kO)요오드 및 디클로로요오도벤젠으로부터 선택되는 것인 방법.
제29항에 있어서, 초원자가 요오드 산화제자 페닐 요오드 디아세테이트인 방법.
제29항에 있어서,
n이 1이고;
R¹이 할로이고;
R²가 알콕시이고, 여기서 알콕시가 메톡시인 방법.