BRPI0614638A2 - compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para a preparação dos mesmos, combinação e composição farmacêutica - Google Patents

compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para a preparação dos mesmos, combinação e composição farmacêutica Download PDF

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BRPI0614638A2 BRPI0614638-4A BRPI0614638A BRPI0614638A2 BR PI0614638 A2 BRPI0614638 A2 BR PI0614638A2 BR PI0614638 A BRPI0614638 A BR PI0614638A BR PI0614638 A2 BRPI0614638 A2 BR PI0614638A2
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Lili Hu
Kenneth Alan Simmen
Karl Magnus Nilsson
Bengt Bertil Samuelsson
Asa Annica Kristina Rosenquist
Hans Kristian Wallberg
Ismet Dorange
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Abdellah Tahri
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES MACROCìCLICOS DO VIRUS DA HEPATITE C, USO DOS MESMOS, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DOS MESMOS, COMBINAçãO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a inibidores de replicação de HGV de fórmula (I) e os N-óxidos, sais e estereoisómeros deste, em que X é N, CH e onde X transporta uma ligação dupla ele é C; R^1^ é -OR^5, -NH-So~2~R^6^; R^2^ é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R^2^ também pode ser C~1-6~alquila; R^3^ é hidrogênio, C~1-6~alquila, C~1-6~alcoxiC~1-6~alquila, ou C~3-7~cicloalquila; R^4^ é isoquinolinila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada qual independemente selecionado de C~1-6~alquila, C~1-6~alcóxi, hidróxi, halo, polialo-C~1-6~alquila, polialoC~1-6~alcóxi, amino, moono- ou diC~1-6~alquilamino, mono- ou diC~1-6~alquilaminocarbonila, C~1-6~alquilcarbonil-amino, arila, e Het; n é 3, 4, 5, ou 6; cada linha tracejada (representada por - - - - -) representa uma ligação dupla opcional; R^5^ é hidrogênio; arila; Het; C~3-7~cicloalquila opcionalmente substituída com C~1-6~alquila; ou C~1-6~alquila opcionalmente substituída com C~3-7~cicloalquila, arila ou com Het; R^6^ é arila; Het; C~3-7~cicloalquila opcionalmente substituída com C~1-6~alquila; ou C~1-6~alquila opcionalmente substituída com C~3-7~cicloalquila, arila ou com Het; cada arila é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes; e cada Het é um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 hteroátomos cada qual independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes; composições farmacêuticas contendo os compostos (I) e processos para preparação de compostos (I). Combinações biodisponíveis dos inibidores de HCV de fórmula (I) com ritonavir também são fornecidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS INIBIDORES MACROCÍCLICOS DO VÍRUS DA HEPATITE C, USODOS MESMOS, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS,COMBINAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
A presente invenção refere-se com compostos macrocíclicostendo atividade inibidora na replicação do vírus da hepatite C (HCV). Elatambém refere-se a composições compreendendo estes compostos comoingredientes ativos assim como processos para a preparação destes com-postos e composições.
O vírus da hepatite C é a causa principal da doença crônica dofígado no mundo inteiro e se tornou um foco de pesquisa médica considerá-vel. HCV é um membro da família Flaviviridae de viroses no gênero hepacivi-rus, e é intimamente relacionado ao gênero flavivirus, que inclui várias viro-ses implicadas em doença humana, tal como vírus da dengue e vírus da fe-bre amarela, e à família pestivirus animal, que inclui vírus de diarréia viralbovina (BVDV). HCV é um vírus de RNA de filamento único de sentido posi-tivo, com um genoma de cerca de 9.600 bases. O genoma compreende am-bas as regiões não transladadas 5' e 3' que adotam estruturas secundáriasde RNA1 e uma estrutura de leitura aberta central que codifica uma poliprote-ína única de cerca de 3.010 a 3.030 aminoácidos. A poliproteína codifica dezprodutos de gene, que são gerados da poliproteína precursora por uma sérieorquestrada de clivagens endoproteolíticas co- e pós-translacionais media-das por ambas as proteases hospedeiras e virais. As proteínas estruturaisvirais incluem a proteína de nucleocapsídeo de núcleo, e duas glicoproteínasenvelope E1 e E2. As proteínas não estruturais (NS) codificam algumas fun-ções enzimáticas virais essenciais (helicase, polimerase, protease), assimcomo proteínas de função desconhecida. A replicação do genoma viral émediada por uma RNA polimerase dependente de RNA, codificada por pro-teína não estrutural 5b (NS5B). Além da polimerase, as funções de helicasee protease viral, ambas codificadas na proteína NS3 bifuncional, têm mos-trado ser essenciais para a replicação de RNA de HCV. Além da NS3 serinaprotease, HCV também codifica uma metaloproteinase na região de NS2.Em seguida à infecção aguda inicial, uma maioria dos indivíduosinfetados desenvolvem hepatite crônica porque HCV replica preferencial-mente em hepatócitos, mas não é diretamente citopático. Em particular, aausência de uma resposta de linfócito T vigorosa e a propensão elevada dovírus para mutar parecem promover uma alta taxa de infecção crônica. Ahepatite crônica pode progredir para fibrose hepática conduzindo a cirrose,doença do fígado em fase final, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-se esta a causa principal de transplantes de fígado.
Há 6 genótipos de HCV principais e mais de 50 subtipos, quesão diferentemente distribuídos geograficamente. HCV do tipo 1 é o genótipopredominante na Europa e nos Estados Unidos. A heterogeneidade genéticaextensiva de HCV tem implicações de diagnóstico e clínicas importantes,talvez explicando as dificuldades no desenvolvimento de vacina e a ausênciade resposta à terapia.
A transmissão de HCV pode ocorrer através de contato comsangue contaminado ou produtos de sangue, por exemplo, em seguida àtransfusão de sangue ou uso intravenoso de fármaco. A introdução de testesde diagnósticos usada em análise de sangue tem conduzido a uma tendên-cia descendente em incidência de HCV pós-transfusão. Entretanto, dada alenta progressão para a doença do fígado em fase final, as infecções exis-tentes continuarão a apresentar um fardo médico e econômico sério durantedécadas.
Terapias de HCV atuais são baseadas em interferon-alfa (IFN-a)(peguilado) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinação pro-duz uma resposta virológica prolongada em mais de 40% de pacientes infe-tados por viroses de genótipo 1 e cerca de 80% destes infectados por genó-tipos 2 e 3. Em comparação com a eficácia limitada sobre HCV do tipo 1,esta terapia de combinação tem efeitos colaterais significantes e é fracamen-te tolerada em muitos pacientes. Os efeitos colaterais principais incluem sin-tomas semelhantes aos da influenza, anormalidades hematológicas, e sin-tomas neuropsiquiátricos. Consequentemente há uma necessidade com re-lação a tratamentos mais eficazes, convenientes e melhor tolerados.Recentemente, dois inibidores de HCV protease peptidomiméti-cos ganharam atenção como candidatos clínicos, isto é BILN-2061 descritono WOOO/59929 e VX-950 descrito no W003/87092. Vários inibidores deHCV protease similares também foram descritos na literatura acadêmica ede patente. Já ficou evidente que a administração prolongada de BILN-2061ou VX-950 seleciona mutantes de HCV que são resistentes ao pró-fármacorespectivo, então chamados mutantes de fuga de pró-fármaco. Estes mutan-tes de fuga de pró-fármaco têm mutações características no genoma deHCV protease, notavelmente D168V, D168A e/ou A156S. Por conseguinte,pró-fármacos adicionais com padrões de resistência diferentes são requeri-dos para prover pacientes desapontados com as opções de tratamento, e aterapia de combinação com múltiplos pró-fármacos provavelmente deve sera norma no futuro, até mesmo para tratamento de primeira linha.
A experiência com pró-fármacos de HIV, e inibidores de HIV pro-tease em particular, também enfatizou que farmacocinética subideal e regi-mes de dosagem complexa resultam rapidamente em falências de compla-cência negligentes. Isto por sua vez significa que a concentração de canalde 24 horas (concentração de plasma mínima) para os respectivos pró-fármacos em um regime de HIV freqüentemente cai abaixo do limiar de ICgoou ED90 para grandes partes do dia. Considera-se que um nível de canal de24 horas de pelo menos o IC50, e mais realisticamente, o IC90 ou ED9o, é es-sencial para reduzir o desenvolvimento de mutantes de fuga de pró-fármaco.A obtenção da farmacocinética necessária e do metabolismo de pró-fármacopara permitir tais níveis de canal fornece um desafio rigoroso ao planejamen-to de pró-fármacos. A natureza peptidomimética forte de inibidores de HCVprotease da técnica anterior, com múltiplas ligações de peptídeo representaobstáculos farmacocinéticos para regimes de dosagem eficazes.
Há uma necessidade com relação a inibidores de HCV que pos-sam superar as desvantagens da terapia de HCV atual tais como efeitos co-laterais, eficácia limitada, a desenvolvimento de resistência, e insuficiênciasde complacência.
W004/094452 refere-se a inibidores de peptídeo de isoquinolinamacrocíclicos de HCV. As composições compreendendo os compostos emétodos para uso dos compostos para inibir HCV também são descritos.
W005/010029 descreve inibidores de hepatite C serina proteasemacrocíclica de aza-peptídeo; composições farmacêuticas compreendendoos compostos acima mencionados para administração a um paciente so-frendo de infecção por HCV; e métodos de tratamento de uma infecção porHCV em um paciente por administração de uma composição farmacêuticacompreendendo os compostos da presente invenção.
A presente invenção refere-se a inibidores de HCV que são su-periores em uma ou mais das seguintes propriedades farmacológicas relata-das, isto é potência, citotoxicidade diminuída, farmacocinética melhorada,perfil de resistência melhorado, dosagem aceitável e carga de pílula.
Além disso, os compostos da presente invenção têm peso mole-cular relativamente baixo e são fáceis de sintetizar, iniciando de materiais departida que estão comercialmente disponíveis ou facilmente disponíveis a-través de procedimentos de síntese conhecidos na técnica.
A presente invenção refere-se a inibidores de replicação deHCV, que podem ser representados pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
e os Λ/-όχidos, sais, e estereoisômeros destes, em que
X é N, CH e onde X suporta uma ligação dupla é C;R1 é -OR5, -NH-SO2R6;R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R2 também pode ser C-i_6alquila;R3 é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci.6alcoxiCi-6alquila, ou C3-7CÍcloal-quila;R4 é isoquinolinila opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes cada qual independentemente selecionado de Ci-6alquila,Ci-6alcóxi, hidróxi, halo, polialo-Ci-6alquila, polialoCi.6alcóxi, amino, mono-ou diCi.6alquilamino, mono- ou diCi.6alquilaminocarbonila, C-|.6alquilcarbonil-amino, arila, e Het;
η é 3, 4, 5, ou 6;
em que cada linha tracejada (representada por.....) representa uma liga-ção dupla opcional;
R5 é hidrogênio; arila; Het; C3.7cicloalquila opcionalmente substi-tuída com C-|.6alquila; ou Ci-6alquila opcionalmente substituída com C3-7ci-cloalquila, arila ou com Het;
R6 é arila; Het; C3.7cicloalquila opcionalmente substituída comCi-6alquila; ou Ci.6alquila opcionalmente substituída com C3.7cicloalquila,arila ou com Het;
cada arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila opcio-
nalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados de ha-lo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci_6alquila, C-i-6alcóxi, Ci.6alcóxiCi-6alquila,Ci-6alquilcarbonila, amino, mono- ou diCi.6alquil-amino, azido, mercapto, po-lialoCi.6alquila, polialoCi.6alcóxi, C3-7Cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, pi-perazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-C-|.6alquilcarbonil-piperazinila, e morfoli-nila; e em que os grupos morfolinila e piperidinila podem opcionalmentesubstituir com um ou dois radicais de Ci.6alquila;e
cada Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel hete-rocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado de5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentementeselecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o referido anel heterocíclicosendo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cadaqual independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, hidró-xi, nitro, ciano, carboxila, C-i-ealquila, C-i-6alcóxi, Ci-6alcoxiCi-6alquila, C-i-6al-quilcarbonila, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, azido, mercapto, polialoC-i.6alquila, polialoCi.6alcóxi, C3.7cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazi-nila, 4-Ci-6alquil-piperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila eem que os grupos morfolinila e piperidinila podem opcionalmente substituircom um ou dois radicais de Ci-6alquila.
A invenção também refere-se a métodos para a preparação doscompostos de fórmula (I), os N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias,complexos de metal, e formas estereoquimicamente isoméricas destes, seusintermediários, e o uso dos intermediários na preparação dos compostos defórmula (I).
A invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) de per si, osA/-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos de metal, e for-mas estereoquimicamente isoméricas destes, para uso como um medica-mento. A invenção também refere-se a composições farmacêuticas compre-endendo os compostos acima mencionados para administração a um paci-ente sofrendo de infecção por HCV. As composições farmacêuticas podemcompreender combinações dos compostos acima mencionados com outrosagentes anti-HCV.
A invenção também refere-se ao uso de um composto de fórmu-la (I), ou um N-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexos de metal,ou formas estereoquimicamente isoméricas destes, para a produção de ummedicamento para inibição da replicação de HCV. Ou a invenção refere-se aum método de inibição da replicação de HCV em um animal de sanguequente, o referido método compreendendo a administração de uma quanti-dade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um N-óxido, sal de adição,amina quaternária, complexo de metal, ou formas estereoquimicamente iso-méricas deste.
Tal como empregado nos antecedentes e daqui em seguida, asseguintes definições aplicam-se a menos que de outra forma mencionado.
O termo halo é geral para flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "polialoCi-6alquila" como um grupo ou parte de um gru-po, por exemplo em polialoCi.6alcóxi, é definido como Ci-6alquila substituídapor mono- ou polialo, em particular Ci.6alquila substituída com até um, dois,três, quatro, cinco, seis, ou mais átomos de halo, tais como metila ou etilacom um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila, trifluorometila,trifluoroetila. Preferido é trifluorometila. Também incluído são grupos perfluo-roCi-6alquila, que são grupos C-i-6alquila em que todos os átomos de hidro-gênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo pentafluoroetila. Nocaso em que mais de um átomo de halogênio estão ligados a um grupo al-quila na definição de polialoCi.6alquila, os átomos de halogênio podem seros mesmos ou diferentes.
Tal como empregado aqui "C-Malquila" como um grupo ou partede um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ouramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como por exemplo metila,etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila; "Ci.6alquila" a-brange os radicais de C1^alquila e o homólogos mais elevados destes tendoou 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metil-1-pentila, 2-etil-1 -butila, 3- metil-2-pentila, e similares. De interesse dentre Ci-6alquila é C-Malquila.
O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada tendo liga-ções de carbono-carbono saturado e pelo menos uma ligação dupla, e tendode 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila (ou vinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-me-til-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e similares. De interesse dentre C2.6al-quenila é C2^alquenila.
O termo "C2.6alquinila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada tendo liga-ções de carbono-carbono saturado e pelo menos uma tripla ligação, e tendode 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila e similares. De interesse dentre C2-6alquinila é C2.4alquinila.
C3-7cicloalquila é geral para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila e cicloeptila.
C-i-6alcanodiila define radicais de hidrocarboneto saturado decadeia linear e ramificada bivalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono taiscomo, por exemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,2-propanodiila, 2,3-butanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e similares.De interesse dentre C-|.6alcanodiila é C-Malcanodiila.
Ci-6alcóxi significa Ci.6alquilóxi em que Ci-6alquila é tal comodefinido acima.
Tal como empregado aqui anteriormente, o termo (= O) ou oxoforma uma porção de carbonila quando ligado a um átomo de carbono, umaporção de sulfóxido quando ligada a um átomo de enxofre e uma porção desulfonila quando dois dos referidos termos são ligados a um átomo de enxo-fre. Sempre que um anel ou sistema de anel é substituído com um grupooxo, o átomo de carbono para o qual o oxo é ligado é um carbono saturado.
O radical Het é um heterociclo como especificado neste relatórioe reivindicações. Exemplos de Het compreendem, por exemplo, pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila, imida-zolila, oxazolila, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, isotiazolila, o-xadiazolila, tiadiazolila, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila),tetrazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, triazinila, e simila-res. De interesse dentre os radicais de Het são aqueles que são não satura-dos, em particular aqueles tendo um caráter aromático. De interesse adicio-nal são aqueles radicais de Het tendo um ou dois nitrogênio.
Cada um dos radicais de Het mencionados neste e no parágrafoseguinte podem ser opcionalmente substituídos com o número e tipo desubstituintes mencionados nas definições dos compostos de fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I). Alguns dos radi-cais de Het mencionados neste e no parágrafo seguinte podem ser substitu-ídos com um, dois ou três substituintes de hidróxi. Tais anéis substituídospor hidróxi podem ocorrer como suas formas tautoméricas transportandogrupos ceto. Por exemplo uma porção 3-hidroxipiridazina pode ocorrer emsua forma tautomérica 2H-piridazin-3-ona. Onde Het piperazinila, ele de pre-ferência é substituído em sua posição 4 por um substituinte ligado ao 4-nitrogênio com um átomo de carbono, por exemplo 4-Ci-6alquila, 4-polialoCi.6alquila, Ci-6alcoxiCi.6alquila, Ci.6alquilcarbonila, C3.7cicloalquila.
Radicais de Het interessante compreendem, por exemplo pirroli-dinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazoli-Ia1 triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, furanila, tie-nila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila, ou quaisquer de taisheterociclos condensados com um anel de benzeno, tal como indolila, inda-zolila (em particular 1H-indazolila), indolinila, quinolinila, tetraidroquinolinila(em particular 1,2,3,4-tetraidroquinolinila), isoquinolinila, tetraidroisoquinolini-Ia (em particular 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila), quinazolinila, ftalazinila, ben-zimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila,benzotiadiazolila, benzofuranila, benzotienila.
Os radicais de Het pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfoli-nila, piperazinila, piperazinila 4-substituída de preferência são ligados por meio de seu átomo de nitrogênio (isto é, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-tiomorfolinila, 4-morfolinila, 1-piperazinila, 1-piperazinila 4-substituída).
Deve ser notado que as posições de radicais em qualquer por-ção molecular empregadas nas definições podem estar em qualquer lugarem tal porção contanto que ela seja quimicamente estável.
Radicais empregados nas definições das variáveis incluem todosos possíveis isômeros a menos que de outra forma indicado. Por exemplopiridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentil e3-pentila.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qual-quer constituinte, cada definição é independente.
Sempre que empregado daqui em diante, a expressão "compos-tos de fórmula (I)", ou "os compostos presentes" ou expressões similares,são pretendidas para incluir os compostos de fórmula (I), cada e qualquerum dos subgrupos destes, seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, a-minas quaternárias, complexos de metal, e formas estereoquimicamenteisoméricas. Uma modalidade compreende os compostos de fórmula (I) ouqualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificados aqui, assimcomo os N-óxidos, sais, como as possíveis formas estereoisoméricas des-tes. Outra modalidade compreende os compostos de fórmula (I) ou qualquersubgrupo de compostos de fórmula (I) especificados aqui, assim como ossais como as possíveis formas estereoisoméricas destes.
Os compostos de fórmula (I) têm vários centros de quiralidade e
existem como formas estereoquimicamente isoméricas. A expressão "formasestereoquimicamente isoméricas" como empregada aqui define todos ospossíveis compostos produzidos dos mesmos átomos ligados pela mesmaseqüência de ligações mas tendo estruturas tridimensionais diferentes quenão são intercambiáveis, as quais os compostos de fórmula (I) podem possuir.
Com referência aos exemplos onde (R) ou (S) é empregado paradesignar a configuração absoluta de um átomo quiral em um substituinte, adesignação é feita levando-se em consideração o composto inteiro e não osubstituinte em isolamento.
A menos que de outra forma mencionado ou indicado, a desig-nação química de um composto abrange a mistura de todas as possíveisformas estereoquimicamente isoméricas, as quais o referido composto podepossuir. A referida mistura pode conter todos os enantiômeros e/ou diastere-ômeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as for-mas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invençãotanto na forma pura ou misturadas entre si pretende-se que estejam abran-gidas no escopo da presente invenção.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios como mencionadas aqui são definidas como isômeros substancialmentelivres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estru-tura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em parti-cular, a expressão "estereoisomericamente pura" refere-se aos compostosou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80%(isto é mínimo 90% de um isômero e máximo 10% dos outros possíveis isô-meros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isô-mero e nenhum do outro), mais em particular, composto ou intermediáriostendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais em parti-cular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e mais em parti-cular tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. As expressões"enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" devem ser en-tendidas de um modo similar, mas nesse caco tendo em consideração o ex-cesso enantiomérico, e o excesso diastereomérico, respectivamente, da mis-tura em questão.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados umdo outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com áci-dos ou bases opticamente ativos. Exemplos destes são ácido tartárico, ácidodibenzoil-tartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canfossulfônico. Alternati-vamente, enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficasempregando fases estacionárias quirais. As referidas formas estereoquimi-camente isoméricas puras também podem ser derivadas das corresponden-tes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partidaapropriados, com a condição de que a reação ocorresse estereoespecifica-mente. Preferivelmente, se um estereoisômero específico é desejado, o refe-rido composto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de prepara-ção. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enan-tiomericamente puros.
Os racematos diastereoméricos dos compostos de fórmula (I)podem ser obtidos separadamente através de métodos convencionais. Mé-todos de separação física apropriados que podem ser empregados vantajo-samente são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exem-plo cromatografia de coluna.
Para alguns dos compostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais,solvatos, aminas quaternárias, ou complexos de metal, e os intermediáriosempregados na preparação destes, a configuração estereoquímica absolutanão foi determinada experimentalmente. Uma pessoa versada na técnica écapaz de determinar a configuração absoluta de tais compostos empregandométodos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, difração de Raios X.A presente invenção também é pretendido para inclui todos osisótopos de átomos ocorrendo nos compostos presentes. Isótopos incluemaqueles átomos tendo o mesmo número atômico mas diferentes números demassa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênioincluem trício e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
O termo "pró-fármaco" como empregado através deste texto sig-nifica os derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres, amidase fosfatos, tal que o produto resultante de biotransformação in vivo do deri-vado é o fármaco ativo como definido nos compostos de fórmula (I). A refe-rência por Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics18o edição, McGraw-HiII, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", ρ 13-15)descrevendo pró-fármacos geralmente é por meio destes incorporada. Pró-fármacos preferivelmente têm excelente solubilidade aquosa, biodisponibili-dade aumentada e são facilmente metabolizados nos inibidores ativos in vi-vo. Pró-fármacos de um composto da presente invenção podem ser prepa-rados modificando-se grupos funcionais presentes no composto de uma talforma que as modificações são clivadas, ou por manipulação de rotina ou invivo, para o composto de origem.
Preferidos são pró-fármacos de éster farmaceuticamente aceitá-vel que são hidrolisáveis in vivo e são derivados daqueles compostos defórmula (I) tendo um hidróxi ou um grupo carboxila. Um éster hidrolisável invivo é um éster, que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produziro ácido ou álcool de origem. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequa-dos para carbóxi incluem ésteres de C-i-6alcoximetila por exemplo, metóxi- metila, ésteres de C-i-6alcanoiloximetila por exemplo pivaloiloximetila, ésteresde ftalidila, ésteres de C3-8cicloalcoxicarboniloxiC-|.6alquila por exemplo, 1-cicloexilcarbonil-oxietila; ésteres de l,3-dioxolen-2-onilmetila por exemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de C-i_6alcoxicarboniloxietila porexemplo, 1-metoxicarbonil-oxietila que podem ser formados em qualquergrupo carbóxi nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) con-tendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfa-to e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que como resultadoda hidrólise in vivo da decomposição do éster produzem o grupo hidróxi ori-gem. Exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetóxi-metóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de éster hidrolisável in vivo forman-do grupos para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoílasubstituída e fenilacetila, alcoxicarbonila (para produzir ésteres de carbonatode alquila), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (pa-ra produzir carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos desubstituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazino ligado de um átomode nitrogênio de anel por meio de um grupo metileno para as posição 3 ou 4do anel de benzoíla.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são a -queles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, saisde ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis também po-dem encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um com-posto farmaceuticamente aceitável. Todos sais, se farmaceuticamente acei-táveis ou não são incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais de adição de base e ácidos farmaceuticamente aceitávelcomo mencionado aqui acima são pretendidos para compreender as formasde sais de adição de base e ácido não-tóxico terapeuticamente ativo cujo oscompostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição ácidosfarmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos convenientemente por tra-tamento da forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriadoscompreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroáli-cos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico eoutros ácidos; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, propa-nóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é etanodióico), malônico,sucínico (isto é ácido butanodióico), maleico, fumárico, málico (isto é, ácidohidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico,benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminos-salicílico, pamóico e ácidos similares.
Contrariamente, as referidas formas de sal podem ser converti-das por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo um próton ácido tambémpodem ser convertidos em suas formas de sal de adição de mina ou metalnão-tóxico pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.Formas de sal de base apropriada compreendem, por exemplo, o sal de a-mônio, o sal de metal alcalino-terroso e de álcali, por exemplo o sal de lítio,sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, porexemplo o sal de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais comaminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisina e similares.
A expressão sal de adição como empregada aqui acima tambémcompreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) assim como ossais destes, são capazes de formar. Tais solvatos são por exemplo hidratos,alcoolatos e similares.
A expressão "amina quaternária" como empregada aqui abaixodefine os sais de amônio quaternário que os compostos de fórmula (I) sãocapazes de formar pela reação entre um nitrogênio básico de um compostode fórmula (I) e agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo,um alquilaleto, arilaleto ou arilalquilaleto opcionalmente substituído, por e-xemplo metiliodeto ou benziliodeto. Outros reagentes com bons grupos departida também podem ser empregados, tais como trifluorometanossulfona-tos de alquila, metanossulfonatos de alquila, e p-toluenossulfonatos de alqui-la. Uma amina quaternária tem um nitrogênio carregado positivamente. Con-traíons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroa-cetato e acetato. O contraíon de escolha pode ser introduzido empregandoresinas de troca de íons.
As formas de N-óxido dos compostos presentes são pretendidaspara compreender os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomosde nitrogênio são oxidados para o assim chamado N-óxido.
Deve ser observado que os compostos de fórmula (I) podem terpropriedades de ligação de metal, quelação, formação de complexo e porconseguinte podem existir como complexos de metal ou quelatos de metal.Tais derivado de metalados dos compostos de fórmula (I) pretende-se queestejam incluído dentro do escopo da presente invenção.
Alguns dos compostos de fórmula (I) também podem existir emsua forma tautomérica. Pretende-se que tais formas embora não explicita-mente indicadas na fórmula acima referida estejam incluídas dentro do es-copo da presente invenção.
Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I) têm vá-rios centros assimétricos. A fim de referir-se mais eficientemente a cada des-tes centros assimétricos, o sistema de numeração tal como indicado na se-guinte fórmula estrutural será empregado.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Centros assimétricos estão presentes nas posições 1, 4 e 6 domacrociclo assim como no átomo de carbono 3' no anel de 5 membros, áto-mo de carbono 2' em que o substituinte R2 é Ci.6alquila, e no átomo de car-bono 1' quando X é CH. Cada um destes centros assimétricos podem ocor-rer em sua configuração R ou S.
A estereoquímica na posição 1 de preferência corresponde à-quela de uma configuração de L-amino ácido, àquela de L-prolina.
Quando X é CH1 os 2 grupos de carbonila substituída nas posi-ções 1' e 5' do anel de ciclopentano de preferência estão em uma configura-20 ção trans. O substituinte de carbonila na posição 5' de preferência está na-quela configuração que corresponde a uma configuração de L-prolina. Osgrupos de carbonila substituída nas posições 1' e 5' de preferência são comodescritos abaixo na estrutura da fórmula seguinte:<formula>formula see original document page 17</formula>
Os compostos de fórmula (I) incluem um grupo ciclopropila comorepresentado no fragmento estrutural abaixo:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que C7 representa o carbono na posição 7 e carbonos na posição 4 e 6são átomos de carbono assimétricos do anel de ciclopropano.
Entretanto, outros possíveis centros assimétricos em outrossegmentos dos compostos de fórmula (I), a presença destes dois centrosassimétricos significa que os compostos podem existir como misturas dediastereômeros, tais como os diastereômeros de compostos de fórmula (I)em que o carbono na posição 7 é configurado ou syn para a carbonila ou synpara a amida tal como mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>
Uma modalidade refere-se aos compostos de fórmula (I) em queo carbono na posição 7 é configurado syn para a carbonila. Outra modalida-de refere-se aos compostos de fórmula (I) em que a configuração no carbo-no na posição 4 é R. Um subgrupo específico de compostos de fórmula (I)são aqueles em que o carbono na posição 7 é configurado syn para a car-bonila e em que a configuração no carbono na posição 4 é R.
Os compostos de fórmula (I) podem incluir um resíduo de prolina(quando X é N) ou um resíduo de ciclopentila ou ciclopentenila (quando X éCH ou C). Preferido são os compostos de fórmula (I) em que o substituintena posição 1 (ou 5') e o substituinte -O-R4 (na posição 3') estão em uma con-figuração trans. De particular interesse são os compostos de fórmula (I) emque posição 1 tem a configuração correspondente para L-prolina e o substi-tuinte -0-R4 está em uma configuração trans a respeito da posição 1. Depreferência os compostos de fórmula (I) têm a estereoquímica como indica-da nas estruturas de fórmulas (l-a) e (l-b) abaixo:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Uma modalidade da presente invenção refere-se aos compostosde fórmula (I) ou de fórmula (l-a) ou de qualquer subgrupo de compostos defórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes aplicam-se:(a) R2 é hidrogênio;(b) X é nitrogênio;
(c) uma ligação dupla está presente entre os átomos de carbono7 e 8.
Uma modalidade da presente invenção refere-se aos compostosde fórmula (I) ou de fórmulas (l-a), (l-b), ou de qualquer subgrupo de com-postos de fórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes apli-cam-se:
(a) R2 é hidrogênio;
(b)XéCH;
(c) uma ligação dupla está presente entre os átomos de carbono7 e8.
Subgrupos particulares de compostos de fórmula (I) são aquelesrepresentados pelas fórmulas estruturais seguintes:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Entre os compostos de fórmula (I-c) e (I-d), aqueles tendo a con-figuração estereoquímica dos compostos de fórmulas (l-a), e (l-b), respecti-vamente, são de particular interesse.
A ligação dupla entre os átomos de carbono 7 e 8 nos compos-tos de fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I),pode estar em uma configuração eis ou em uma trans. De preferência a liga-ção dupla entre os átomos de carbono 7 e 8 está em uma configuração eis,como descrito nas fórmulas (I-c) e (I-d).
Uma ligação dupla entre os átomo de carbonos 1' e 2' pode estarpresente nos compostos de fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de com-postos de fórmula (I), como descrito na fórmula (I-e) abaixo.<formula>formula see original document page 20</formula>
Ainda outro subgrupo particular de compostos de fórmula (I) sãoaqueles representados pelas fórmulas estruturais seguintes:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Entre os compostos de fórmulas (l-f), (l-g) ou (l-h), aqueles tendoa configuração estereoquímica dos compostos de fórmulas (l-a) e (l-b) sãode interesse particular.
Em (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) e (l-h), onde aplicável,X, n, R11 R2, R3, e R4 são como especificados nas definições dos compostosde fórmula (I) ou em qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula(I) especificados aqui.
Deve ser entendido que os subgrupos definidos acima de com-postos de fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), assim comoqualquer outro subgrupo definido aqui, são pretendidos também para com-preender quaisquer pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quater-nárias, complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas detais compostos.
Quando η é 2, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n"corresponde à etanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer sub-grupo de compostos de fórmula (I). Quando η é 3, a porção -CH2- posta en-tre parênteses por "n" corresponde à propanodiila nos compostos de fórmula(I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando η é 4, aporção -CH2- posta entre parênteses por "n" corresponde à butanodiila noscompostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula(I). Quando η é 5, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n" correspon-de à pentanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo decompostos de fórmula (I). Quando η é 6, a porção -CH2- posta entre parên-teses por "n" corresponde à hexanodiila nos compostos de fórmula (I) ou emqualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Subgrupos particulares doscompostos de fórmula (I) são aqueles compostos em que η é 4 ou 5.
Modalidades da invenção são compostoss de fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) R1 é -OR5, em particular onde R5 é Ci_6alquila, tal como meti-la, etila, ou terc-butila e mais preferivelmente onde R5 é hidrogênio; ou
(b) R1 é -NHS(O)2R6, em particular onde R6 é Ci.6alquila, C3-C7cicloalquila opcionalmente substituída com Ci-ealquila, ou arila, por exem-plo, onde R6 é metila, ciclopropila, metilciclopropila, ou fenila.
Outras modalidades da invenção são compostoss de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) R2 é hidrogênio;
(b) R2 é Ci-6alquila, de preferência metila.
Modalidades da invenção são compostoss de fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) X é N, C (X sendo ligado por meio de uma ligação dupla) ouCH (X sendo ligado por meio de uma ligação única) e R2 é hidrogênio;
(b) X é C (X sendo ligado por meio de uma ligação dupla) e R2 éC1-6alquila, de preferência metila.
Outras modalidades da invenção são compostoss de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
a) R3 é hidrogênio;
b) R3 é C1-6alquila;
c) R3 é C1-6alcoxiC1-6alquila ou C3-7Cicloalquila.
Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R3 éhidrogênio, ou C1-6alquila, mais preferível hidrogênio ou metila.
Modalidades da invenção são compostoss de fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é iso-quinolin-1-ila opcionalmente mono-, di-, ou trissubstituída com C1-6alquila, C1-6alcóxi, hidróxi, halo, trifluorometila, mono- ou diC1-6alquilamino, mono- oudiC1-6alquilaminocarbonila, arila, Het; em que arila ou Het são cada qual, in-dependentemente, opcionalmente substituída com halo, C1-6alquila, C1-6alcóxi, polialoC1-6 alcóxi, amino, mono- ou diC1--6alquilamino, C3-7Cicloalquila(em particular ciclopropila), pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (em particular 4-metil-piperazinila) ou morfolinila.
Modalidades da invenção são compostoss de fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é iso-quinolin-1-ila opcionalmente mono, di, ou trissubstituída com metila, etila,isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, flúor, clo-ro, bromo, mono- ou diC1-6alquilamino, mono- ou diC1--6alquilaminocarbonila,fenila, metoxifenila, cianofenila, halofenila, piridila, C-Malquilpiridila, pirimidini-la, morfolinila, piperazinila, C1-4alquilpiperazinila, pirrolidinila, pirazolila, C1-4alquilpirazolila, tiazolila, C-Malquiltiazolila, ciclopropil-tiazolila, ou mono- oudiC-Maquilaminotiazolila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que nesta e nas seguintes fórmulas estruturais representando modalida-des de radical R4, cada R4a, R4b, R4b' são independentemente qualquer umdos substituintes selecionados daqueles mencionados como possíveis subs-tituintes no sistema de anel monocíclico ou bicíclico de R11 como especifica-do nas definições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos sub-grupos de compostos de fórmula (I).
Especificamente R4a pode ser hidrogênio, halo, C1-6alquila, C1-6alcóxi, mono- ou C1-6alquil-amino, amino, arila, ou Het; a referida arila ouHet sendo cada um, independentemente, opcionalmente substituído comqualquer um dos substituintes de Het ou arila mencionados nas definiçõesdos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compos-tos de fórmula (I); ou especificamente a referida arila ou Het sendo cada um,independentemente, opcionalmente substituído com C1-6alquila, C1-6alcóxi,polialoC1-6 alcóxi, amino, mono- ou diC1-6alquilamino, halo, morfolinila, pipe-ridinila, pirrolidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (tal como 4-metilpipe-razinila);
e cada R4b e R4b são, independentemente, hidrogênio, C1-6alqui-Ia, C1-6alcóxi, mono- ou diC1-6alquilamino, mono- ou diC1-6alquilaminocar-bonila, hidróxi, halo, trifluorometila, arila, ou Het; a referida arila ou Het sen-do cada um, independentemente, opcionalmente substituído com qualquerum dos substituintes de Het ou arila mencionados nas definições dos com-postos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I); ou especificamente a referida arila ou Het sendo cada um, inde-pendentemente, opcionalmente substituído com C1-6alquila, C1-6alcóxi, polia-loC1-6 alcóxi, amino, mono- ou diC1-6alquilamino; morfolinila, piperidinila, pir-rolidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (tal como 4-metilpiperazinila).Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4a é um radi-cal
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou, em particular, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que, onde possível um nitrogênio pode transportar um substituinte R4c ouuma ligação ao resto da molécula;
em que cada R4c é, cada um independentemente, qualquer umdos substituintes de Het mencionados nas definições dos compostos de fór-mula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I);
ou especificamente cada R4c é, cada um independentemente,hidrogênio, halo, Ci-6alquila, amino, ou mono- ou di-Ci-6alquilamino, morfoli-nila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, 4-Ci.6alquilpiperazinila (tal como 4-metilpiperazinila); e onde os grupos morfolinila e piperidinila podem opcio-nalmente substituir-se com um ou dois radicais de Ci.6alquila;
mais especificamente cada R4c é, independentemente, hidrogê-nio, halo, Ci.6alquila, amino, ou mono- ou di-C-i-6alquilamino;
e onde R4c é substituído em um átomo de nitrogênio, ele é depreferência um carbono contendo substituinte que é conectado ao nitrogêniopor meio de um átomo de carbono ou um destes átomos de carbono; e emque no exemplo, R4c é de preferência Ci.6alquila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:em que cada R4b e R4b, independentemente, são como especificados acima;ou especificamente cada R4b e R4b, independentemente, são hidrogênio, C1-6alquila, C-1-ealcóxi, mono- ou diC1-6alquil-amino, mono- ou diC-1-6alquilami-nocarbonila, hidróxi, halo, trifluorometila, arila, ou Het; e
tes de arila mencionados nas definições dos compostos de fórmula (I) ou dequalquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I);; ou especificamen-te R4d ou R4d , independentemente é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, ouhalo.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:
em que cada R4b e R4b são, independentemente, como especificado acima;ou especificamente cada R4b e R4b, independentemente, são hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, mono- ou diC-1-6alquilamino, mono- ou diC1-6alquilami-nocarbonila, hidróxi, halo, trifluorometila, arila ou Het; e
definições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgruposde compostos de fórmula (I); ou especificamente R4e é hidrogênio, C-1-6alquila, C1-6alcóxi, ou halo.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:
R4d e R4d, independentemente são qualquer um dos substituin-
R4e é qualquer um dos substituintes de arila mencionados nas<formula>formula see original document page 26</formula>
em que cada R4b e R4b são como especificado acima; ou especificamentecada R4b e R4b são, independentemente, hidrogênio, C1^alquila, Ci-6alcóxi,mono- ou diC-i-6alquilamino, mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila, hidróxi,halo, trifluorometila; de preferência R4b é Ci.6alcóxi, mais preferivelmentemetóxi; e
R4f é qualquer um dos substituintes de arila mencionados nasdefinições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgruposde compostos de fórmula (I); ou especificamente R4f é hidrogênio, C1.6alquila, amino, mono- ou diCi_6 alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, 4-C-|.6alquilpiperazinila (em particular 4-metil-piperazinila), ou morfolini-la.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que cada R4b e R4b são como especificados acima; ou especificamentecada R4b e R4b são, independentemente, hidrogênio, C1^alquila, C1^alcoxi,mono- ou diC-i-ealquilamino, mono- ou diC-i-6alquilaminocarbonila, hidróxi,halo, trifluorometila; de preferência R4b é C-i-6alcóxi, mais preferivelmentemetóxi, halo, ou C-i-3alquila; e
R4g é qualquer um dos substituintes de arila mencionados nasdefinições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgruposde compostos de fórmula (I); ou especificamente R4g é hidrogênio, C1.6alquila, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (em particular 4-metil-piperazinila), ou morfolini-la.Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que cada R4b e R4b são como especificado acima; ou especificamentecada R4b e R4b são, independentemente, hidrogênio, Ci-6alquila, Ci_6alcóxi,mono- ou diCi.6alquilamino, mono- ou diCi.6alquilaminocarbonila, hidróxi,halo, trifluorometila; de preferência R4b é C-i-6alcóxi, de preferência metóxi,halo, ou C-i-3alquila; e
R4h é qualquer um dos substituintes de arila mencionados nasdefinições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgruposde compostos de fórmula (I); ou especificamente R4h é hidrogênio, Ci.ealquila, amino, mono- ou diC-i-6 alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, 4-C-|.6alquilpiperazinila (em particular 4-metil-piperazinila), ou morfolini-la; e em que R4h também pode ser substituído em um dos átomos de nitro-gênio do anel pirrazol em cujo caso ele é de preferência C-i-6alquila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que cada R4b e R4b são como especificados acima; ou especificamentecada R4b e R4b são, independentemente, hidrogênio, C1^alquila, Ci-6alcóxi,mono- ou diCi-6alquilamino, mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila, hidróxi,halo, trifluorometila; de preferência R4b é Ci.6alcóxi, mais preferivelmentemetóxi, halo, ou Ci-3alquila; e
R4' é qualquer um dos substituintes de arila mencionados nasdefinições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgruposde compostos de fórmula (I); ou especificamente R4' é hidrogênio, Ci-6alquila, amino, mono- ou diC-1-6 alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (em particular 4-metil-piperazinila), ou morfolini-la.
Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula
(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:
R4b
em que R4a é como definido em qualquer um dos grupos ou subgrupos decompostos de fórmula (I); e
R4b é hidrogênio, halo, ou trifluorometila. Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)
ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:
R4b
em que R4a é metóxi, etóxi ou propóxi; e
R4b é hidrogênio, flúor, bromo, cloro, iodo, metila, etila, propila, ou trifluorometila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)
ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é:
R4b
em que R4b é hidrogênio, halo, ou trifluorometila. Os compostos de fórmula (I) consistem em três blocos de cons-
trução P1, P2, P3. O bloco de construção P1 também contém a calda de P1'.O grupo carbonila marcado com um asterisco no composto (l-c) abaixo podefazer parte ou do bloco de construção P2 ou do bloco de construção P3. Pormotivos de química, blocos de construção P2 dos compostos de fórmula (I)em que X é C incorpora o grupo carbonila ligado à posição 1'.
A ligação de blocos de construção P1 com P2, P2 com P3, e P1com P1' (quando R1 é -NH-SO2R6) envolve a formação uma ligação de ami-da. A ligação de blocos P1 e P3 envolve a formação de ligação dupla. A li-gação de blocos de construção P1, P2 e P3 para preparar os compostos (l-i)ou (l-j) pode ser feita em qualquer seqüência determinada. Uma das etapasenvolve uma ciclização por meio da qual o macrociclo é formado.
Representados aqui abaixo são os compostos (l-i) que são com-postos de fórmula (I) em que átomos de carbono C7 e C8 são ligados poruma ligação dupla, e compostos (l-j) que são compostoss de fórmula (I) emque átomos de carbono C7 e C8 são ligados por uma ligação única. Oscompostos de fórmula (l-j) podem ser preparados dos compostos correspon-dentes de fórmula (I-I) por redução da ligação dupla no macrociclo.<formula>formula see original document page 29</formula>
Os procedimentos de síntese descritos aqui em seguida são pre-tendidos para serem utilizáveis também para os racematos, intermediáriosestereoquimicamente puros ou produtos finais, ou quaisquer misturas este-reoisomérica. Os racematos ou misturas estereoquímica podem ser separa-das em formas estereoisoméricas em qualquer fase dos procedimentos desíntese. Em uma modalidade, os intermediários e produtos finais têm a este-reoquímica especificada acima nos compostos de fórmula (l-a) e (l-b).
Em uma modalidade, os compostos (l-i) são preparados primei-ramente por formaçção das ligações de amida e subsequente formação daligação da ligação dupla entre P3 e P1 com concomitante ciclização para omacrociclo.
Em uma modalidade preferida, os compostos (I) em que a liga-ção entre C7 e C8 é uma ligação dupla, que são compostoss de fórmula (I-i),como definidos acima, podem ser preparados como descrito no esquema dereação seguinte:
<formula>formula see original document page 30</formula>
A formação do macrociclo pode ser realizada por meio de umareação de metátese de olefina na presença de um catalisador de metal ade-quado tal como por exemplo o catalisador com base Ru relatado por Miller,S., J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J., S., Harrity1 J., Ρ. A., Bonitatebus, P., J., Hoveyda, A., H., J.Am. Chem. Soe. 121, (1999), 791-799; e Huang e outros, J. Am. Chem. Soe.121, (1999), 2674 - 2678; por exemplo um catalisador de Hoveyda-Grubbs.
Catalisadores de rutênio estáveis ao ar tais como cloreto de ru-tênio bis(tricicloexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilideno (Neolyst M1®) ou diclo-reto de bis(tricicloexilfosfina)-[(feniltio)metileno]rutênio (IV) podem ser empre-gados. Outros catalisadores que podem ser empregados são primeiramenteGrubbs e segundo catalisadores de geração, isto é, Benzilideno-bis(trici-cloexilfosfina)diclororutênio e (1 ,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilide-no)dicloro(fenilmetileno)-(tricicloexilfosfina)rutênio, respectivamente. De inte-resse particular são os Hoveyda-Grubbs primeiramente e segundo catali-sadores de geração, que são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(tricicloexilfos-fina)-rutênio(II) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)rutênio respectivamente. Também outros catalisado-res contendo outros metais de transição tais como Mo podem ser emprega-dos para esta reação.
As reações de metátese podem ser administradas em um sol-vente adequado tal como por exemplo éteres, por exemplo THF, dioxano;hidrocarboneto halogenados, por exemplo diclorometano, CHCb, 1,2-diclo-roetano e similares, hidrocarboneto, por exemplo tolueno. Em uma mo-dalidade preferida, a reação de metátese é administrada em tolueno. Estasreações são administradas em temperaturas aumentadas sob atmosfera denitrogênio.
Compostos de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 nomacrociclo é uma ligação única, isto é, compostos de fórmula (l-j), podemser preparados dos compostos de fórmula (l-i) por uma redução da duplaligação C7-C8 nos compostos de fórmula (l-i). Esta redução pode ser admi-nistrada através de hidrogenação catalítica com hidrogênio na presença deum catalisador de metal nobre tal como, por exemplo, Pt, Pd, Rh, Ru ou ní-quel de Raney. É de interesse Rh sobre alumina. A reação de hidrogenaçãoé administrada de preferência em um solvente tal como, por exemplo, umálcool tal como metanol, etanol, ou um éter tal como THF, ou misturas des-tes. Água também pode ser adicionada a estes solventes ou misturas desolventes.
O grupo R1 pode ser conectado para o bloco de construção P1em qualquer fase da síntese, isto é antes da ou depois da ciclização, ou an-tes da ou depois da ciclização e redução tal como descrito aqui acima. Oscompostos de fórmula (I) em que R1 representa -NHSO2R6, os referidoscompostos sendo representados por fórmula (l-k-1), podem ser preparadospor ligação do grupo R1 a P1 formando uma ligação de amida entre ambasporções.
Similarmente, os compostos de fórmula (I) em que R1 representa-OR5, isto é, compostos (l-k-2), podem ser preparados por ligação do grupoR1 a P1 formando uma ligação de éster. Em uma modalidade, os grupos -OR5 são introduzidos na última etapa da síntese dos compostos (I) comodescrito nos esquemas de reação seguintes em que G representa um grupo:<formula>formula see original document page 32</formula>
0 intermediário (2a) pode ser acoplado com a amina (2b) poruma amida formando reação tal como qualquer um dos procedimentos paraa formação de uma ligação de amida descrita aqui em seguida. Em particu-lar, (2a) pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo,A/,/V-carbonil-diimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI ou hexafluorofosfato debenzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível comoPyBOP®), em um solvente tal como um éter, por exemplo THF1 ou um hi-drocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroe-tano, e reagido com a sulfonamida desejada (2b), de preferência depois dareação de (2a) com o agente de acoplamento. As reações de (2a) com (2b)de preferência são administradas na presença de uma base, por exemplouma trialquilamina tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). O intermediário (2a) também pode serconvertido em uma forma ativada, por exemplo uma forma ativada da fórmu-la geral G-CO-Z, em que Z representa halo, ou o resto de um éster ativo, porexemplo Z é um grupo arilóxi tal como fenóxi, p.nitrofenóxi, pentafluorofenó-xi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi e similares; ou Z pode ser o resto de umanidrido misturado. Em uma modalidade, G-CO-Z é um cloreto de ácido (G-CO-CI) ou um anidrido ácido misturado (G-CO-O-CO-R ou G-CO-O-CO-OR,R no último sendo por exemplo Ci-4alquila, tal como metila, etila, propila,i.propila, butila, t.butila, i.butila, ou benzila). A forma ativada G-CO-Z é reagi-da com a sulfonamida (2b).
A ativação do ácido carboxílico em (2a) como descrito nas rea-ções acima pode conduzir a uma reação de ciclização interna a um interme-diário de azalatona de fórmulaem que X, R21 R31 R41 η são como especificados acima e em que os centrosestereogênicos podem ter a configuração estereoquímica como especificadoacima, por exemplo, como no (l-a) ou (l-b). Os intermediários (2a-1) podemser isolados da mistura de reação, empregando metodologia convencional, eo intermediário isolado (2a - 1) é em seguida reagido com (2b), ou a misturade reação contendo (2a - 1) pode ser reagido também com (2b) sem isola-mento de (2a - 1). Em uma modalidade, onde a reação com o agente de a-coplamento é administrada em um solvente de água imiscível, a mistura dereação contendo (2a - 1) pode ser lavada com água ou com água ligeira-mente básica a fim de remover todos os subprodutos solúveis em água. Asolução lavada desse modo obtida pode ser em seguida reagida com (2b)sem etapas de purificação adicionais. O isolamento dos intermediários (2a -1) por outro lado pode fornecer certas vantagens visto que o produto isolado,depois da purificação adicional opcional, pode ser reagido com (2b), dandoorigem a menos subprodutos e uma preparação mais fácil da reação.
O intermediário (2a) pode ser acoplado com o álcool (2c) poruma reação de formação de éster. Por exemplo, (2a) e (2c) são reagidosjuntos com remoção de água ou fisicamente, por exemplo por remoção deágua azeotrópica, ou quimicamente empregando-se um agente de desidra-tação. O intermediário (2a) também pode ser convertido em uma forma ati-vada G-CO-Z, tal como as formas ativadas mencionadas acima, e subse-qüentemente reagido com o álcool (2c). As reações de formação de éster depreferência são administrado na presença de uma base tal como um carbo-nato de metal de álcali ou carbonato de hidrogênio, por exemplo, carbonatode hidrogênio de potássio ou sódio, ou uma amina terciária tal como as ami-nas mencionadas aqui em relação às reações de formação de amida, emparticular uma trialquilamina, por exemplo, trietilamina. Os solventes quepodem ser empregados nas reações de formação de éster compreendeméteres tais como THF; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometa-no, CH2CI2; hidrocarbonetos tais como tolueno; solventes apróticos polarestais como DMF, DMSO1 DMA; e solventes similares.
Os compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogênio, os referi-dos compostos sendo representados por (I-I)1 também podem ser prepara-dos por remoção de um grupo de proteção PG1 de um correspondente in-termediário protegido por nitrogênio (3a), como nos esquemas de reação10 seguintes. O grupo de proteção PG em particular é qualquer um dos gruposde proteção de nitrogênio mencionados aqui em seguida e podem ser remo-vidos empregando procedimentos também mencionados aqui em seguida:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os materiais de partida (3a) na reação acima podem ser prepa-rados seguindo os procedimentos para a preparação dos compostos de fór-mula (I), porém empregando intermediários onde o grupo R3 é PG.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados porreação de um intermediário (4a) com intermediário (4b) como descrito noesquema de reação seguinte em que os vários radicais têm os significados20 especificados acima:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Y em (4b) representa hidróxi ou um grupo de partida LG tal co-mo um haleto, por exemplo brometo ou cloreto, ou um grupo arilsulfonila, porexemplo, mesilato, triflato ou tosilato e similares.
Em uma modalidade, a reação de (4a) com (4b) é uma reaçãode O-arilação e Y representa um grupo de partida. Esta reação pode seradministrada seguindo os procedimentos descritos por Ε. M. Smith e outros(O J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). Em particular, esta reação é admi-nistrada na presença de uma base, de preferência uma base forte, em umsolvente inerte à reação, um dos solventes mencionados para a formação deuma ligação de amida.
Em uma modalidade particular, material de partida (4a) é reagidocom (4b) na presença de uma base que é bastante forte para depreciar umhidrogênio do grupo hidróxi, por exemplo um álcali de hidreto de metal alca-Iino tal como LiH ou hidreto de sódio, ou alcóxido de metal de álcali tal comosódio ou metóxido de potássio ou etóxido, terc-butóxido de potássio, emuma solvente inerte à reação como um solvente aprótico dipolar, por exem-pio DMA, DMF e similares. O alcoolato resultante é reagido com o agente dearilação (4b), em que Y é um grupo de partida adequado como mencionadoacima. A conversão de (4a) a (I) empregando este tipo de reação de O-arilação não muda a configuração estereoquímica no carbono suportando ogrupo hidróxi.
Alternativamente, a reação de (4a) com (4b) também pode ser
administrado por meio de uma reação de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981, Syn-thesis, janeiro, 1 - 28; Rano e outros, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak e outros, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter eoutros, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reação compreen-de tratamento do intermediário (4a) com (4b) em que Y é hidroxila, na pre-sença de trifenilfosfina e um agente de ativação tal como um azocarboxilatode dialquila, por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxila-to de diisopropila (DIAD) ou similares. A reação de Mitsunobu muda a confi-guração estereoquímica no carbono suportando o grupo hidróxi. Alternativamente, a fim de preparar os compostos de fórmula (I),
primeiramente uma ligação de amida entre blocos de construção P2 e P1 éformada, seguida por acoplagem do bloco de construção P3 à porção P1 emΡ1-Ρ2, e um carbamato subsequente ou formação de ligação de éster entreP3 e a porção P2 em P2-P1-P3 com fechamento de anel concomitante.
Ainda outra metodologia sintética alternativa é a formação deuma ligação de amida entre blocos de construção P2 e P3, seguida pela a-coplagem de bloco de construção P1 à porção P3 em P3-P2, e uma últimaformação de ligação de amida entre P1 e P2 em P1-P3-P2 com fechamentode anel concomitante.
Blocos de construção P1 e P3 podem ser ligados a uma se-qüência de P1-P3. Se desejado, a ligação dupla ligando P1 e P3 pode serreduzida. A seqüência de P1-P3 desse modo formada, ou reduzida ou não,pode ser acoplada ao bloco de construção P2 e a seqüência desse modoformando P1-P3-P2 subseqüentemente ciclizado, formando uma ligação deamida.
Blocos de construção P1 e P3 em qualquer das aproximaçõesanteriores podem ser ligados por meio da formação de ligação dupla, porexemplo pela reação de metátese de olefina descrita aqui em seguida, ouuma reação do tipo Wittig. Se desejado, a ligação dupla desse modo forma-da pode ser reduzida, similarmente como descrito acima para a conversãode (l-i) para (l-j). A ligação dupla também pode ser reduzida em uma faseposterior, isto é depois de adição de um terceiro bloco de construção, oudepois da formação do macrociclo. Blocos de construção P2 e P1 são liga-dos por formação de ligação de amida e P3 e P2 são ligados por formaçãode carbamato ou éster.
A calda P1' pode ser ligada ao bloco de construção P1 em qual-quer fase da síntese dos compostos de fórmula (I), por exemplo antes de oudepois da acoplagem dos blocos de construção P2 e P1; antes de ou depoisda acoplagem do bloco de construção P3 a P1; ou antes de ou depois dofechamento de anel.
Os blocos de construção individuais podem ser primeiramentepreparados e subseqüentemente acoplados juntos ou, alternativamente,precursores dos blocos de construção podem ser acoplados juntos e modifi-cados em uma fase posterior à composição molecular desejada.As funcionalidades em cada um dos blocos de construção po-dem ser protegidas para evitar reações colaterais.
A formação de ligações de amida pode ser realizada empregan-do procedimentos padrões tais como aqueles empregados para acoplamen-to de aminoácidos em síntese de peptídeo. O último envolve o acoplamentodesidrativo do grupo carboxila de um reagente com um grupo amino do outroreagente para formar uma ligação de amida de ligação. A formação de liga-ção de amida pode ser realizada por reação dos materiais de partida na pre-sença de um agente de acoplagem ou por conversão da funcionalidade decarboxila em uma forma ativa tal como um éster ativo, anidrido misturado ouum cloreto de ácido de carboxila ou brometo. As descrições gerais de taisreações de acoplamento e os reagentes empregados aqui podem ser encon-trados em livros didáticos gerais em química de peptídeo, por exemplo, M.Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2a edição revisada, Springer - Verlag, Ber-lim, Alemanha, (1993).
Exemplos de reações de acoplamento com formação de ligaçãode amida incluem o método de azida, método de anidrido de ácido carbôni-co-carboxílico misto (cloroformiato de isobutila), o método de carbodiimida(dicicloexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, ou carbodiimida solúvel emágua tal como N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), o método deéster ativo (por exemplo p-nitrofenila, p-clorofenila, triclorofenila, pentacloro-fenila, pentafluorofenila, imido N-hidroxissucínico e outros ésteres), o métodoK de reagente de Woodward1 o método de 1,1-carbonildiimidazol (CDI ouΝ,Ν'-carbonil-diimidazol), os métodos de redução de oxidação ou reagentesde fósforo. Alguns destes métodos podem ser realçados pela adição de ca-talisadores adequados, por exemplo no método de carbodiimida por adiçãode 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno), ou 4-DMAP. Outros agentes de acoplagem são hexafluorofosfato de fosfônio de(benzotriazol-1-ilóxi)tris-(dimetilamino), ou por si só ou na presença de 1-hidroxibenzotriazol ou 4-DMAP; ou tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,NWMetra-metilurônio, ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il) - Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio. Estas reações de acoplamento podem serrealizadas ou na solução (fase líquida) ou fase sólida.
Uma formação de ligação de amida preferida é realizada empre-gando N-etiloxicarbonil-2-etilóxi-1,2-diidroquinolina (EEDQ) ou N-isobutilóxi-carbonil-2-isobutilóxi-1,2-diidroquinolina (HDQ). Ao contrário do procedimen-to de anidrido clássico, EEDQ e IIDQ não requerem base nem temperaturasde reação baixas. Tipicamente, o procedimento envolve quantidades equi-molares de reação da carboxila e componentes de amina em um solventeorgânico (uma ampla variedade de solventes pode ser empregada). Em se-guida EEDQ ou IIDQ é adicionado em excesso e a mistura é deixada agitarà temperatura ambiente.
As reações de acoplamento de preferência são administradasem um solvente inerte, tal como hidrocarbonetos halogenados, por exemplodiclorometano, clorofórmio, solventes apróticos dipolares tais como acetoni-trila, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tais comotetraidrofurano (THF).
Em muitos exemplos as reações de acoplamento são termina-das na presença de uma base adequada tal como um amina terciária, porexemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), /V-metil-morfolina, N-metil-pirrolidina, 4-DMAP ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). à tempera-tura de reação pode variar entre O0C e 50°C e o tempo de reação pode variarentre 15 minutos e 24 horas.
Os grupos funcionais nos blocos de construção que são ligadosjuntos podem ser protegidos para evitar formação de ligações não deseja-das. Grupos de proteção apropriados que podem ser empregados são Iista-dos por exemplo em Greene, "Protentive Groups in Organic Chemistry",John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999) e "The Peptides: Analysis, Synthe-sis, Biology", Vol. 3, Academic Press, Nova Iorque (1987).
Grupos carboxila podem ser protegidos como um éster que podeser clivado para produzir o ácido carboxílico. Grupos de proteção que podemser empregados incluem 1) ésteres de alquila tais como metila, trimetilsilila eterc-butila; 2) ésteres de arilalquila tais como benzila e benzila substituída;ou 3) ésteres que podem ser clivados por uma base branda ou meios reduti-vos brandos tais como tricloroetila e ésteres de fenacila.
Grupos aminos podem ser protegidos por uma variedade degrupos de proteção de N1 tais como:
1) grupos acila tais como formila, trifluoroacetila, ftalila, e p-toluenossulfonila;
2) grupos carbamato aromático tais como benziloxicarbonila(Cbz ou Z) e benziloxicarbonilas substituídas, e 9-fluorenilmetiloxicarbonila(Fmoc);
3) grupos carbamato alifático tais como terc-butiloxicarbonila(Boc), etoxicarbonila, diisopropilmetóxi-carbonila, e aliloxicarbonila;
4) grupos carbamato de alquila cíclica tais como ciclopentilo-xicarbonila e adamantiloxicarbonila;
5) grupos alquila tais como trifenilmetila, benzila ou benzila subs-tituída tal como 4-metoxibenzila;
6) trialquilsilila tais como trimetilsilila ou dimetilsilila de t.Bu; e
7) grupos contendo tiol tais como feniltiocarbonila e ditiassuccinoí-la.
Grupos de proteção de amino interessantes são Boc e Fmoc.
De preferência o grupo de proteção de amino é clivado antes dapróxima etapa de acoplamento. A remoção de grupos de proteção de N po-de ser feita seguindo procedimentos conhecidos na técnica. Quando o grupoBoc é empregado, os métodos de escolha são ácido trifluoroacético, puro ouem diclorometano, ou HCI em dioxano ou em acetato de etila. O sal de amô-nio resultante é em seguida neutralizado ou antes do acoplamento ou in situcom soluções básicas tais como tampões aquosos, ou aminas terciárias emdiclorometano ou acetonitrila ou dimetil-formamida. Quando o grupo Fmoc éempregado, os reagentes de escolha são piperidina ou piperidina substituídaem dimetilformamida, mas qualquer amina secundária pode ser empregada.A desproteção é realizada a uma temperatura entre O0C e temperatura am-biente, normalmente em torno de 15 - 25°C, ou 20 - 22°C.
Outros grupos funcionais que podem interferir nas reações deacoplamento dos blocos de construção também podem ser protegidos. Porexemplo, grupos hidroxila podem ser protegidos como éteres de benzila oubenzila substituída, por exemplo, éter de 4-metoxibenzila, ésteres de benzoí-Ia ou benzoíla substituída, por exemplo, éster de 4-nitrobenzoíla, ou comgrupos trialquilsilila (por exemplo, trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila).
Outros grupos aminos podem ser protegidos por grupos de pro-
teção que podem ser clivados seletivamente. Por exemplo, quando Boc éempregado como o grupo de proteção α-amino, os seguintes grupos de pro-teção de cadeia colateral são adequados: porções de p-toluenossulfonila(tosila) podem ser empregadas para proteger outros grupos aminos; éteresde benzila (Bn) podem ser empregados para proteger grupos hidróxi; e éste-res de benzila podem ser empregados para proteger outros grupos carboxi-la. Ou quando Fmoc é selecionado para a proteção de α-amino, normalmen-te grupos de proteção com base em terc-butila são aceitáveis. Por exemplo,Boc pode ser empregado para outros grupos amino; éteres de terc-butilapara grupos hidroxila; e ésteres de terc-butila para outros grupos carboxila.
Qualquer um dos grupos de proteção pode ser removido emqualquer fase do procedimento de síntese mas de preferência, os grupos deproteção de qualquer das funcionalidades não envolvidos nas etapas de re-ação são removidos após conclusão da preparação do macrociclo. Remoção dos grupos de proteção pode ser feita em seja qual for
maneira é ditada pela escolha de grupos de proteção, cujas maneiras sãobem conhecidas por aqueles versados na técnica.
Os intermediários de fórmula (Ia) em que X é N, os referidos in-termediários sendo representados pela fórmula (la-l), podem ser preparadosiniciando dos intermediários (5a) que são reagidos com um alquenamina(5b) na presença de um agente introdução de carbonila como descrito noesquema de reação seguinte.<formula>formula see original document page 41</formula>
Agentes de introdução de carbonila (CO) incluem fosgênio, ouderivados de fosgênio tais como carbonil diimidazol (CDI)1 e similares. Emuma modalidade (5a) é reagido com o agente de introdução CO na presençade uma base adequada e um solvente, que podem ser as bases e solventesempregados nas reações de formação de amida como descrito acima. Emuma modalidade particular, a base é um bicarbonato, por exemplo, NaHC03,ou uma amina terciária tal como trietilamina e similares, e o solvente é uméter ou hidrocarboneto halogenado, por exemplo, THF, CH2CI2, CHCI3, esimilares. Depois disso, a amina (5b) é adicionada desse modo obtendo in-termediários (Ia-I) como no esquema acima. Uma rota alternativa empregan-do condições de reação similares envolve primeiro reação do reagente deintrodução CO com a alquenamina (5b) e em seguida reação do intermediá-rio desse modo formado com (5a).
Os intermediários (Ia-I) podem ser alternativamente preparadoscomo segue:<formula>formula see original document page 42</formula>PG1 é um grupo de proteção de O, que pode ser qualquer um
dos grupos mencionado aqui e em particular é um grupo benzoíla ou benzoí-Ia substituída tal como 4-nitrobenzoíla. No exemplo posterior este grupo po-de ser removido por reação com um hidróxido de metal de álcali (LiOH, Na-OH1 KOH), em particular onde PG1 é 4-nitrobenzoíla, com LiOH1 em ummeio aquoso compreendendo água e um solvente orgânico solúvel em águatal como um alcanol (metanol, etanol) e THF.
um agentes de introdução de carbonila, semelhante como descrito acima, eesta reação produz intermediários (6c). Estes são desprotegidos, em particu-lar empregando as condições de reação mencionadas acima. O álcool resul-tante (6d) é reagido com intermediários (4b) como descrito acima para a re-ação de (4a) com (4b) e esta reação resulta nos intermediários (la-l).
Os intermediários de fórmula (Ia) em que X é C, os referidos in-
termediários sendo representados pela fórmula (la-2), podem ser preparadospor uma reação de formação de amida iniciando dos intermediários (7a) quesão reagidos com uma amina (5b) como mostrado no esquema de reaçãoseguinte, empregando condições de reação para preparação de amidas tais
Os intermediários (6a) são reagidos com (5b) na presença decomo aquelas descritas acima.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os intermediários (Ia-I) pode ser alternativamente preparadoscomo segue:
<formula>formula see original document page 43</formula>
PG1 é um grupo de proteção de O como descrito acima. Asmesmas condições de reação como descrito acima podem ser empregadas:formação de amida como descrito acima, remoção de PG1 como na descri-ção dos grupos de proteção e introdução de R4 como nas reações de (4a)com os reagentes (4b).
Os intermediários de fórmula (2a) podem ser preparados primei-ro por ciclização da amida aberta (9a) a um éster macrocíclico (9b), que épor sua vez convertido para (2a) como segue:
<formula>formula see original document page 44</formula>
PG2 é um grupo de proteção de carboxila, por exemplo, um dosgrupos de proteção de carboxila mencionados acima, em particular um C-i-4alquila ou éster de benzila, por exemplo, um éster de metila, etila ou t.butila.A reação de (9a) a (9b) é uma reação de metátese e é administrada comodescrito acima. O grupo PG2 é removido procedimentos também descritosacima. Onde PG1 é um éster de C-Malquila, ele é removido por hidrólise al-calina, por exemplo com NaOH ou de preferência LiOH, em um solvente a-quoso, por exemplo uma mistura de C-Malcanol/água. Um grupo benzila po-de ser removido por hidrogenação catalítica.
Em uma síntese alternativa, os intermediários (2a) podem serpreparados como segue:
<formula>formula see original document page 44</formula>
O grupo PG1 é selecionado tal que ele é selectivamente clivávelpara PG2. PG2 pode ser, por exemplo, metila ou ésteres de etila, que podemser removidos por tratamento com um hidróxido de metal de álcali em ummeio aquoso, em cujo caso PG1 por exemplo, é t.butila ou benzila. PG2 podeser ésteres de t.butila removíveis sob condições fracamente acídicas ou PG1pode ser ésteres de benzila removíveis com ácido forte ou por hidrogenaçãocatalítica, nos últimos dois embalam PG1 por exemplo é um éster benzóicotal como um éster de 4-nitrobenzóico.
Primeiro, os intermediários (10a) são ciclizados para os ésteresmacrocíclicos (10b), os últimos são desprotegidos por remoção do grupoPG1 para (10c), que são reagidos com os intermediários (4b), seguido porremoção de grupo de proteção de carboxila PG2. A ciclização, desproteçãode PG1 e PG2 e o acoplamento com (4b) são como descritos acima.
Os grupos R1 podem ser introduzidos em qualquer fase da sín-tese, ou como a última etapa como descrito acima, ou anteriormente, antesda formação de macrociclo. No seguinte esquema, os grupos R1 sendo -NH-SO2R6 ou -OR5 (que são como especificados acima) são introduzidos:
No esquema acima, PG2 é como definido acima e L1 é um grupo P3
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que η e R3 são tais como definidos acima e onde X é N, L1 também podeser um grupo de proteção de nitrogênio (PG, como definido acima) e onde Xé C, L1 também pode ser um grupo -COOPG2a, em que o grupo PG2a é umgrupo de proteção de carboxila similar como PG21 porém onde PG2a é seleti-vãmente clivável para PG2. Em uma modalidade PG2a é t.butila e PG2 é me-tila ou etila.
Os intermediários (11c) e (11d) onde L1 representa um grupo (b)corresponde aos intermediários (Ia) e podem ser processados também comoespecificado acima.
Acoplamento de blocos de construção P1 e P2
Os blocos de construção P1 e P2 são ligados empregando umareação de formação de amida seguindo os procedimentos descrito acima. Obloco de construção P1 pode ter um grupo de proteção de carboxila PG2(como em (12b)) ou já pode ser ligado ao grupo P1' (como em (12c)). L2 éum grupo de proteção de N (PG), ou um grupo (b), como especificado aci-ma. L3 é hidróxi, -OPG1 ou um grupo -O-R4 como especificado acima. Ondeem qualquer um dos seguintes esquemas de reação L3 é hidróxi, antes decada etapa de reação, pode ser protegido como um grupo -OPG1 e, se dese-jado, subseqüentemente desprotegido de novo para uma função de hidróxilivre. Similarmente como descrito acima, a função de hidróxi pode ser con-vertida para um grupo -O-R4.<formula>formula see original document page 46</formula>
(12e)
No procedimento do esquema acima, um aminoácido de ciclo-propila (12b) ou (12c) é acoplado à função de ácido do bloco de construçãoP2 (12a) com a formação de uma ligação de amida, seguindo os procedi-mentos descritos acima. Os intermediários (12d) ou (12e) são obtidos. Ondeno último L2 é um grupo (b), os produtos resultantes são seqüências de P3-P2-P1 abrangem alguns dos intermediários (11c) ou (11d) no esquema dereação anteriores. A remoção do grupo de proteção de ácido em (12d), em-pregando as condições apropriadas para o grupo de proteção empregado,seguido por acoplamento com uma amina H2N-SO2R6 (2b) ou com HOR5(2c) como descrito acima, novamente produz os intermediários (12e), emque -COR1 são grupos amida ou éster. Onde L2 é um grupo de proteção deN, ele pode ser removido empregando os intermediários (5a) ou (6a). Emuma modalidade, PG nesta reação é um grupo BOC e PG2 é metila ou etila.
Onde adicionalmente L3 é hidróxi, o material de partida (12a) é Boc-1-hidroxiprolina. Em uma modalidade particular, PG é BOC, PG2 é metila ouetila e L3 é-O-R4.
Em uma modalidade, L2 é um grupo (b) e estas reações envol-vem acoplamento de P1 a P2-P3, que resulta nos intermediários (Ia-I) ou (Ia)
mencionados acima. Em outra modalidade, L2 é um grupo de proteção de NPG, que é como especificado acima, e os resultados de reação de acopla-mento nos intermediários (12d-1) ou (12e-1), do qual o grupo PG pode serremovido, empregando condições de reação mencionadas acima, obtendoos intermediários (12-f) ou respectivamente (12g), que abrangem os inter-mediários (5a) e (6a) como especificado acima:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em uma modalidade, o grupo L nos esquemas acima represen-ta um grupo -OPG1 que pode ser introduzido em um material de partida(12a) em que L3 é hidróxi. Neste exemplo, PG1 é escolhido tal que ele é se-letivamente clivável para grupo L2 sendo PG.
De uma maneira similar, blocos de construção P2 onde X é C,que são derivados de ciclopentano ou ciclopenteno, podem ser ligados ablocos de construção P1 como descrito no esquema seguinte em que R11 R21L3 são como especificados acima e PG2 e PG2a são grupos de proteção decarboxila. PG2a é tipicamente selecionado tal que ele é seletivamente clivá-vel para grupo PG2. A remoção do grupo PG2a em (13c) produz intermediá-rios (7a) ou (8a), que podem ser reagidos (5b) como descritos acima.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma modalidade particular, onde X é C1 R2 é H, e onde Xeocarbono suportando R2 são ligados por uma ligação única (P2 sendo umaporção de ciclopentano), PG2a e L3 considerados juntos formam uma ligação
Acido biciclio (14a)é reagido com (12b) ou (12c) semelhantecomo descrito acima para (14b) e (14c) respectivamente, onde a Iactona éaberta produzindo os intermediários (14c) e (14e). As Iactonas podem serabertas empregando procedimentos de hidrólise de éster, por exemplo em-pregando as condições de reação descritas acima para a remoção alcalinade um grupo PG1 em (9b), em particular empregando condições básicas taiscomo um hidróxido de metal de álcali, por exemplo, NaOH, KOH, em particu-lar LiOH.
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Os intermediários (14c) e (14e) podem ser processados tambémcomo descritos aqui em seguida.
Acoplamento de blocos de construção P3 e P2
Aos blocos de construção P2 que têm uma porção de pirrolidina,os blocos de construção P3 e P2 ou P3 e P2-P1 são ligados empregandouma reação de formação de carbamato seguindo os procedimentos descri-tos acima para o acoplamento de (5a) com (5b). Um procedimento geral pa-ra blocos P2 de acoplamento tendo uma porção de pirrolidina é representa-do no esquema de reação seguinte em que L3 é como especificado acima eL4 é um grupo -O-PG2, um grupo<formula>formula see original document page 50</formula>
Em uma modalidade L4 em (15a) é um grupo -OPG21 o grupoPG2 pode ser removido e o ácido resultante acoplado com aminoácidos deciclopropila (12a) ou (12b), produzindo os intermediários (12d) ou (12e) emque L2 é um radical (d) ou (e).
Um procedimento geral por acoplagem de blocos P3 com umbloco P2 ou um com um bloco P2-P1 em que o P2 é um ciclopentano ouciclopenteno é mostrado no esquema seguinte. L3 e L4 são como especifica-dos acima.<formula>formula see original document page 50</formula>(16b)
Em uma modalidade particular L3 e L4 juntos podem formar umaponte de Iactona como em (14a), e o acoplamento de um bloco P3 com umbloco P2 é como segue:<formula>formula see original document page 51</formula>
Lactona bicíclica (14a) é reagida com (5b) em uma reação deformação de amida para amida (16c) em que a ponte de Iactona é abertapara (16d). As condições de reação para a formação de amida e reações deabertura de Iactona são como descritas acima ou aqui em seguida. O inter-mediário (16d) por sua vez pode ser acoplado a um grupo P1 como descritoacima.
As reações nos esquemas acima são administradas empregan-do os mesmos procedimentos como descrito acima para as reações de (5a),(7a) ou (8a) com (5b) e em particular as anteriores reações em que L4 é umgrupo (d) ou (e) correspondem às reações de (5a), (7a) ou (8a) com (5b),como descrito acima.
Os blocos de construção P1, P1\ P2 e P3 empregados na pre-paração dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir dosintermediários conhecidos na técnica. Uma quantidade de tais sínteses sãodescritas aqui em seguida em maiores detalhes.
Os blocos de construção individuais podem primeiro ser prepa-rados e subseqüentemente acoplados juntos ou, alternativamente, precurso-res dos blocos de construção podem ser acoplados juntos e modificados emuma fase posterior à composição molecular desejada.
As funcionalidades em cada um dos blocos de construção po-dem ser protegidas para evitar reações colaterais.
Síntese de blocos de construção P2
Os blocos de construção P2 contêm ou uma pirrolidina, um ci-clopentano, ou uma porção de ciclopenteno substituída com um grupo -O-R4.
Blocos de construção P2 contendo uma porção de pirrolidinapodem ser derivados de prolina de hidróxi comercialmente disponível.A preparação de blocos de construção P2 que contém um anelde ciclopentano pode ser realizada como mostrado no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 52</formula>
O ácido bicíclico (17b) pode ser preparado, por exemplo, de 3,4-bis(metoxicarbonil)-ciclopentanona (17a), como descrito por Rosenquist eoutros em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Uma primeira etapaneste procedimento envolve a redução do grupo ceto com um agente de re-dução como boroidreto de sódio em um solvente tal como metanol, seguidopor hidrólise dos ésteres e finalmente fechamento de anel para a Iactonabicíclica (17b) empregando procedimentos de formação de lactona, em par-ticular empregando anidrido acético na presença de uma base fraca tal comopiridina. A funcionalidade de ácido carboxílico em (17b) pode ser protegidapor introdução de um grupo de proteção de carboxila apropriada, tal comoum grupo PG2, que é como especificado acima, desse modo fornecendo és-ter bicíclico (17c). O grupo PG2 em particular é instável ao ácido tal como umgrupo t.butila e é introduzido por exemplo, por tratamento com isobuteno napresença de um ácido de Lewis ou com dicarbonato de di-terc-butila na pre-sença de uma base tal como uma amina terciária como dimetilamino-piridinaou trietilamina em um solvente como diclorometano. Abertura de lactona de(17c) empregando condições de reação descritas acima, em particular comhidróxido de lítio, produz o ácido (17d), que pode ser empregado tambémem reações de acoplamento com blocos de construção P1. O ácido livre em(17d) também pode ser protegido, de preferência com um grupo de proteçãode ácido PG2a que é seletivamente clivável para PG2, e a função de hidróxipode ser convertida para um grupo -OPG, ou para um grupo -O-R4. Os pro-dutos obtidos até a remoção do grupo PG2 são intermediários (17g) e (17i)que correspondem aos intermediários (13a) ou (16a) especificados acima.
Os intermediários com estereoquímica específica podem serpreparados por resolução dos intermediários na seqüência de reação acima.Por exemplo, (17b) pode ser resolvido seguindo procedimentos conhecidosna técnica, por exemplo, por ação de formação de sal com uma base opti-camente ativa ou através de cromatografia quiral, e os estereoisômeros re-sultantes podem ser processados também como descritos acima. Os gruposOH e COOH em (17d) estão na posição eis. Análogos trans podem ser pre-parados por inversão da estereoquímica no carbono suportando a funçãoOH pelo uso de reagentes específicos nas reações introduzindo OPG1 ou O-R4 que invertem a estereoquímica, tais como, por exemplo, por aplicação deuma reação de Mitsunobu.
Em uma modalidade, os intermediários (17d) são acoplados aosblocos P1 (12b) ou (12c), cujas reações de acoplamento correspondem aoacoplamento de (13a) ou (16a) com os mesmos blocos P1, empregando asmesmas condições. A introdução subsequente de um substituinte -O-R4 co-mo descrito acima seguida por remoção do grupo proteção de ácido PG2produz os intermediários (8a-1), que são uma subdivisão dos intermediários(7a), ou parte dos intermediários (16a). Os produtos de reação da remoçãode PG2 também podem ser acoplados ao bloco de construção P3. Em umamodalidade PG2 em (17d) é t.butila que pode ser removida sob condiçõesacídicas, por exemplo, com ácido trifluoroacético.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Um bloco de construção P2 não saturado, isto é, um anel de ci-clopenteno, pode ser preparado como ilustrado no esquema abaixo.<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma reação de eliminação de bromação de 3,4-bis(metoxicar-bonil)ciclopentanona (17a) como descrita por Dolby e outros em J. Org.
Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguidos por redução da funcionalidade de cetocom um agente de redução como boroidreto de sódio fornece o ciclopen-tenol (19a). Hidrólise de éster seletiva empregando por exemplo, hidróxidode lítio em um solvente como uma mistura de dioxano e água, fornece o ci-clopentenol de monoester substituído por hidróxi (19b).
Um bloco de construção P2 não saturado onde R2 também podeser diferente de hidrogênio, pode ser preparado como mostrado no esquemaabaixo.
<formula>formula see original document page 54</formula>
A oxidação de 3-metil-3-buten-1-ol comercialmente disponível(20a), em particular por um agente de oxidação como clorocromato de piridí-nio, produz (20b) que é convertido ao éster de metila correspondente, porexemplo, por tratamento com cloreto de acetila em metanol, seguido poruma reação de brominação com bromo produzindo éster de α-bromo (20c).O último pode em seguida ser condensado com o éster de alquenila (20e),obtido de (20d) por uma reação de formação de éster. O éster em (20e) depreferência é um éster de t.butila que pode ser preparado do ácido comerci-almente disponível correspondente (20d), por exemplo, por tratamento comdicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base tal como dimetilami-nopiridina. O intermediário (20e) é tratado com uma base tal como amida dediisopropila de lítio em um solvente como tetraidroifurano, e reagido com(20c) para produzir o diéster de alquenila (20f). A ciclisação de (20f) por umareação de metátese de olefina, realizada como descrito acima, fornece deri-vado de ciclopenteno (20g). Epoxidação estereosseletiva de (20g) pode serrealizada empregando o método de epoxidação assimétrico de Jacobsenpara obter epóxido (20h). Finalmente, um epóxido abrindo reação sob condi-ções básicas, por exemplo, por adição de uma base, em particular DBN (1,5-diazabiciclo-[4,3,0]non-5-eno), produz o álcool (20i). Opcionalmente, a liga-ção dupla no intermediário (20i) pode ser reduzida, por exemplo, por hidro-genação catalítica empregando um catalisador como paládio sobre carbono,produzindo o composto de ciclopentano correspondente. O éster de t.butilapode ser removido para o ácido correspondente, que subseqüentementeestá acoplado a um bloco de construção P1.
O grupo -0-R4 pode ser introduzido nos anéis de pirrolidina, ci-clopentano ou ciclopenteno em qualquer fase conveniente da síntese doscompostos de acordo com a presente invenção. Qualquer método é paraprimeiro introduzir o grupo -O-R4 aos referidos anéis e subseqüentementeadicionar os outros blocos de construção desejados, isto é, P1 (opcional-mente com a calda P1') e P3, seguido pela formação de macrociclo. Outro método é para acoplagem dos blocos de construção P2, suportando nenhumsubstituinte -O-R4, com cada um P1 e P3, e para adicionar o grupo -O-R4 ouantes de ou depois da formação de macrocicla. No último procedimento, asporções P2 têm um grupo hidróxi, que podem ser protegidas por um grupode proteção de hidróxi PG1. Grupos R4 podem ser introduzidos em blocos de construção P2
por reação de intermediários substituídos por hidróxi (21a) ou (21b) com in-termediários (4b) similares como descrito acima para a síntese do (I) a partirdo (4a). Estas reações são representadas nos esquemas abaixo, em que L2é como especificado acima e L5 e L5a independentemente um do outro, re-presentam hidróxi, um grupo de proteção de carboxila -OPG2 ou -OPG2a, ouL5 também pode representar um grupo P1 tal como um grupo (d) ou (e) co-mo especificado acima, ou L5a também pode representar um grupo P3 talcomo um grupo (b) como especificado acima. Os grupos PG2 e PG2a sãocomo especificados acima. Onde os grupos L5 e L5a são PG2 ou PG2a, elessão selecionados tal que cada um grupo é seletivamente clivável para o ou-tro. Por exemplo, um dentre L5 e L5a pode ser um grupo metila ou etila e ooutro um grupo benzila ou t.butila.
Em uma modalidade em (21a), L2 é PG e L5 é -OPG2, ou no(21 d), L5a é -OPG2 e L5 é -0PG2 e os grupos PG2 são removidos como des-critos acima.
<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>
Em outra modalidade, o grupo L2 é BOC, L5 é hidróxi e o materi-al de partida (21a) é BOC-hidroxiprolina comercialmente disponível, ouquaisquer outras formas estereoisoméricas destes, por exemplo, BOC-L-hidroxiprolina, em particular o isômero trans do último. Onde L5 em (21b) éum grupo de proteção de carboxila, ele pode ser removido seguindo proce-dimentos descritos acima para (21c). Ainda em outra modalidade PG em(21b-I) é Boc e PG2 é um éster de alquila inferior, em particular um éster demetila ou etila. A hidrólise do último éster para o ácido pode ser feita porprocedimentos padrões, por exemplo, hidrólise de ácido com ácido clorídricoem metanol ou com um hidróxido de metal de álcali tal como NaOH, em par-ticular com LiOH. Em outra modalidade, análogos de ciclopentano ou ciclo-penteno substituídos por hidróxi (21d) são convertidos para (21e), que, ondeL5 e L5a são -OPG2 ou -OPG2a, podem ser convertidos aos ácidos corres-pondentes (21f) por remoção do grupo PG2. A remoção de PG2a em (21e-I)conduz à intermediários similares.
Os intermediários (4b), que são derivados de isoquinolina, po-dem ser preparados empregando procedimentos conhecidos na técnica. Porexemplo, US 2005/0143316 fornece métodos diversos para a síntese de iso-quinolinas como R4-OH ou intermediários de R4-LG. A metodologia para asíntese de tais isoquinolinas foi descrita por N. Briet e outros, Tetrahedron,2002, 5761 e é mostrada abaixa, em que R4a, R4b e R4b são substituintesnas porção de isoquinolina tendo os significados definido aqui para os subs-tituintes no grupo R4.<formula>formula see original document page 58</formula>
Derivados de ácido cinâmico (22b) são convertidos a 1-cloroiso-quinolinas em um processo de três etapas. O cloroisoquinolina resultante(22e) pode ser subseqüentemente acoplado aos derivados de hidroxipirroli-dina, hidroxiciclopentano ou hidroxiciclopenteno como descritos aqui. Emuma primeira etapa, o grupo carboxila nos ácidos cinâmicos (22b) é ativado,por exemplo, por tratamento com um cloroformiato de Ci-6alquila (em parti-cular metila ou etila) na presença de uma base. Os anidridos misturados re-sultantes são em seguida tratados com azida de sódio produzindo as azidasde acila (22c). Vários outros métodos estão disponíveis para a formação deacilazidas de ácidos carboxílicos, por exemplo, o ácido carboxílico pode sertratado com difenilfosforilazida (DPPA) em um solvente aprótico tal comocloreto de metileno, na presença de uma base. Em uma próxima etapa, asazidas de acila (22c) são convertidas para as isoquinolinas correspondentes(22d) em particular por aquecimento das acilazidas em um solvente de altaebulição tal como difeniléter. Os ácidos cinâmicos de partida (22d) estãocomercialmente disponíveis ou podem ser obtidos dos benzaldeídos corres-pondentes (22a) por condensação direta com ácidos malônicos ou derivadosdestes, ou empregando-se uma reação de Wittig. As isoquinolinas interme-diárias (22d) podem ser convertida ao correspondentes 1-cloro-isoquinolinaspor tratamento com um agente de halogenação tal como oxicloreto fosforoso.
Grupos R4 que são isoquinolinas também podem ser prepara-dos seguindo procedimentos como descrito em K. Hirao, R., Tsuchiya, Y.
Yano, H. Tsuej Heterocycles 42(1) 1996, 415-422.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Um método alternativo para a síntese do sistema de anel de iso-quinolina é o procedimento de Pomeranz-Fritsh. Este método começa com aconversão de um derivado de benzaldeído (23a) para uma imina funcionali-zada (23b), que é em seguida convertido para um sistema de anel de isoqui-nolina por tratamento com ácido à temperatura elevada. Este método é par-ticularmente útil para preparação de intermediários de isoquinolina que sãosubstituídos na posição C8 indicada pelo asterisco. As isoquinolinas inter-mediárias (23c) podem ser convertidas para as 1-cloroquinolinas correspon-dentes (23e) em um processo de duas etapas. A primeira etapa compreendea formação de um N-óxido de isoquinolina (23d) por tratamento de isoquino-lina (23c) com um peróxido tal como ácido meta-cloroperbenzóico em umsolvente apropriado tal como diclorometano. O intermediário (23d) é conver-tido para 1-cloroisoquinolina correspondente por tratamento com um agentede halogenação tal como oxicloreto fosforoso.
Outro método para a síntese do sistema de anel de isoquinolinaé mostrado no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Neste processo, a forma de ânion de derivado de orto-alquilben-zamida (24a) é obtida por tratamento com uma base forte tal como terc-butillítio em um solvente tal como THF e é subseqüentemente condensada comum derivado de nitrila, produzindo isoquinolina (24b). O último pode ser con-vertido para a 1-cloroisoquinolina correspondente pelos métodos descritosacima. R' e R" em (24a) são grupos alquila, em particular grupos C-Malquila1por exemplo, metila ou etila.
Os esquema seguintes mostram um método adicional para asíntese de isoquinolinas.
<formula>formula see original document page 60</formula>
O intermediário (24a) é desprotonado empregando uma baseforte como descrito acima. R' e R" são como especificados acima. O ânionintermediário resultante é condensado com um éster (25a), obtendo inter-mediário de cetona (25b). Em uma reação subsequente, o último intermediá-rio (25b) é reagido com amônia ou um sal de amônio, por exemplo, acetato deamônio, à temperatura elevada, resultando na formação de isoquinolina (24b).
Uma variedade de ácidos carboxílico com a estrutura geral (25a)podem ser empregados na síntese acima. Estes ácidos são ou comercial-mente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos conhecidosna técnica. Um exemplo da preparação de derivados de 2-(substituído)ami-nocarbóxi-aminotiazol (25a-1), seguindo o procedimento descrito por Berdi-khina e outros em Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transi.) (1991), 427-433, é mostrado no esquema de reação seguinte o qual ilustra a preparaçãode 2-carbóxi-4-isopropil-tiazol (25a -1):
<formula>formula see original document page 60</formula>Tiooxamato de etila (26a) é reagido com o β-bromocetona (26b)para formar o éster de ácido carboxílico de tiazolila (26c) que é hidrolisadoao ácido correspondente (25a - 1). O éster de etila nestes intermediários po-de ser substituído por outros grupos de proteção de carboxila PG2, comodefinido acima. No esquema acima R4c é tal como definido acima e em parti-cular é Ci-4alquila, mais em particular i.propila.
A bromocetona (26b) pode ser preparada de 3-metil-butan-2-ona(MIK) com um agente de sililação (tal como TMSCI) na presença de umabase adequada (em particular LiHMDS) e bromo.
A síntese de ácidos carboxílico adicionais (25a), em particular de
ácidos carboxílicos de tiazol de amino substituído (25a-2) é ilustrada aquiabaixo:<formula>formula see original document page 61</formula>Tioureia (27c) com vário substituintes R4a1 que em particular sãoC-1-6alquila pode ser formada por reação da amina apropriado (27a) comterc-butilisotiocianato na presença de uma base como diisopropiletilaminaem um solvente como diclorometano seguido por remoção do grupo terc-butila sob condições acídicas. Condensação subsequente de derivado detiouréia (27c) com ácido 3-bromopirúvico fornece o ácido carboxílico de tia-zol (25a-2).
Ainda um método adicional para a preparação de isoquinolinas éilustrado no esquema de reação seguinte.<formula>formula see original document page 62</formula>
Na primeiro etapa deste processo, um derivado de orto-alquilarilimina (28a) é submetido a condições de desprotonação (por exem-plo sec-butil lítio, THF) e o ânion resultante é condensado com um derivadoácido carboxílico ativado tal como uma amida de Weinreb (28b). A imina deceto resultante (28c) é convertido para a isoquinolina (28d) por condensaçãocom acetato de amônio à temperaturas elevadas. As isoquinolinas dessemodo obtidas podem ser convertidas para as 1-cloroisoquinolinas corres-pondentes pelos métodos descritos aqui.
As isoquinolinas descritas aqui, tal como ou incorporadas nasporções de hidróxi-pirrolidina, hidroxiciclopentano ou hidroxiciclopentano noscompostos de fórmula (I) ou em qualquer um dos intermediários menciona-dos aqui, também podem ser funcionalizados. Um exemplo de tal funcionali-zação é ilustrado aqui abaixo.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Os esquema acima apresentam a conversão de uma I-cloro-6-fluoro-isoquinolina para a porção de 1-cloro-6-C1-6alcóxi-isoquinolina corres-pondente (29b), por tratamento de (29a) com um alcóxido de potássio ousódio em um solvente de álcool do qual o alcóxido é derivado. L6 no esque-ma acima representa halo ou um grupo
<formula>formula see original document page 63</formula>
R no esquema acima representa C-i-6alquila e LG é um grupo departida. Em uma modalidade LG é fluoro. L7 e L8 representam vários substi-tuintes que podem ser ligados àqueles nas posições da porção P2, em parti-cular grupos tais como OL51 ou L8 pode ser um grupo P1 e L7 um grupo P3,ou L7 e L8 considerados juntos podem formar o resto do sistema de anel ma-crocíclico dos compostos de fórmula (I).
O esquema seguinte fornece um exemplo para a modificação deisoquinolinas através de reações de Suzuki. Estes acoplamentos podem serempregados para funcionalizar uma isoquinolina em cada uma posição dosistema de anel com a condição de que o referido anel seja adequadamenteativado ou funcionalizado, como por exemplo, com cloro.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Esta seqüência iniciando com 1-cloroisoquinolina (30a) que notratamento com um peróxido tal como ácido metacloroperbenzóico é conver-tido para o N-óxido correspondente (30b). O último intermediário é converti-do para a 1,3-dicloro-isoquinolina correspondente (30c) por tratamento comum agente de halogenação, por exemplo, oxicloreto fosforoso. O intermediá-rio (30c) pode ser acoplado com um intermediário (30d), em que L6 é umgrupo PG onde X é N, ou L6 é um grupo -COOPG2 onde X é C, empregandométodos descritos aqui para introdução de grupos - O-R41 para fornecer ointermediário (30e). O intermediário (30e) é derivado empregando um aco-plamento de Suzuki com um ácido borônico de arila, na presença de um ca-talisador de paládio e uma base, em um solvente tal como THF1 tolueno ouum solvente aprótico dipolar tal como DMF, para fornecer o intermediário deC3-arilisoquinolina (30f). Ácidos heteroarilborônicos também podem ser em-pregados neste processo de acoplamento para fornecer C3-heteroarilisoqui-nolinas.
Acoplamentos de Suzuki de sistemas de isoquinolinas com gru-pos arila ou heteroarila também podem ser empregados em uma última fasede síntese na preparação de compostos de fórmula (I). Os sistemas de anelde isoquinolina também podem ser funcionalizados empregando outras rea-ções catalisadas por paládio, tais como os acoplamentos de Heck, Sonoga-shira ou Stille como ilustrado para o exemplo na US 2005/1043316.
Síntese de blocos de construção P1
O aminoácido de ciclopropano empregado na preparação dofragmento de P1 é comercialmente disponível ou pode ser preparado em-pregando procedimentos conhecidos na técnica.
Em particular o éster de etila de amino-vinil-ciclopropila (12b) po-de ser obtido de acordo com os procedimentos descrito no WO 00/09543 oucomo ilustrado no esquema seguinte, em que PG2 é um grupo de proteçãocarboxila como especificado acima:<formula>formula see original document page 65</formula>
Tratamento de imina comercialmente disponível ou facilmenteobtenível (31a) com 1,4-dialo-buteno na presença de uma base produz(31b), que após hidrólise produz aminoácido de ciclopropila (12b), tendo osubstituinte de alila syn para o grupo carboxila. Resolução da mistura enan-tiomérica (12b) resulta em (12b-l). A resolução é realizada empregando pro-cedimentos conhecidos na técnica tal como separação enzimática; cristali-zação com um ácido de quiral; ou derivação química; ou através de croma-tografia de coluna quiral. Os intermediários (12b) ou (12b-l) podem ser aco-piados para os derivados de P2 apropriados como descritos acima.
Blocos de construção P1 para a preparação de compostos deacordo com a fórmula geral (I) em que R1 é -OR5 ou -NH-SO2R6 podem serpreparados por reação de aminoácidos (32a) com o álcool apropriado ouamina respectivamente sob condições padrões para formação de éster ouamida. Aminoácidos de ciclopropila (32a) são preparados por introdução porum grupo de proteção de N PG1 e remoção de PG2 e os aminoácidos (32a)são convertidos para as amidas (12c-l) ou ésteres (12c-2), que são subgru-pos dos intermediários (12c), como descrito no esquema de reação seguinte,em que PG é como especificado acima.<formula>formula see original document page 66</formula>
A reação de (32a) com amina (2b) é um procedimento de forma-ção de amida. A reação similar com (2c) é uma reação de formação de és-ter. Ambas podem ser realizadas seguindo os procedimentos descritos aci-ma. Esta reação produz os intermediários (32b) ou (32c) dos quais o grupode proteção de amino é removido através de métodos padrões tais comoaqueles descritos acima. Isto por sua vez resulta no intermediário desejado(12c-l). os materiais de partida (32a) podem ser preparados dos intermediá-rios acima citados (12b) por primeiramente introdução de um grupo de pro-teção de N PG e subseqüentemente remoção do grupo PG2.
Em uma modalidade, a reação de (32a) com (2b) é feita por tra-tamento do aminoácido com um agente de acoplamento, por exemplo, N1N'-carbonil-diimidazol (CDI) ou similares, em um solvente como THF seguidopor reação com (2b) na presença de uma base tal como 1,8-diazabi-ciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente, o aminoácido pode ser tra-tado com (2b) na presença de um base como diisopropiletilamina seguidapor tratamento com um agente de acoplamento tal como hexafluorofosfatode benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponívelcomo PyBOP®) para efetuar a introdução do grupo sulfonamida.
Os intermediários (12c-1) ou (12c-2) por sua vez podem ser a-coplados aos derivados de prolina, ciclopentano ou ciclopenteno apropriadoscomo descrito acima.
Síntese dos blocos de construção P3
Os blocos de construção P3 são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados de acordo com as metodologias conhecidas para al-guém versado na técnica. Uma destas metodologias é mostrada no esque-ma abaixo e usa aminas monoaciladas, tais como trifluoroacetamida ou um
amina protegida por Boc.
No esquema acima, R junto com o grupo CO formam um grupo
de proteção de N, em particular R é f-butóxi, trifluorometila; R3 e η são comodefinidos acima e LG é um grupo de partida, em particular halogênio, porexemplo, cloro ou bromo.
As aminas monoaciladas (33a) são tratadas com uma base fortetal como hidreto de sódio e são subseqüentemente reagidas com um rea-gente LG-C5-SaIqueniIa (33b), em particular haloCs-ealquenila, para formar asaminas protegidas correspondentes (33c). A desproteção de (33c) produz(5b), que são blocos de construção P3. A desproteção dependerá do grupofuncional R, desse modo se R é f-butóxi, desproteção da correspondenteamina protegida por BOC podem ser realizadas com um tratamento ácido,por exemplo, ácido trifluoroacético. Alternativamente, quando R é por exem-plo, trifluorometila, remoção do grupo R é realizada com uma base, por e-xemplo, hidróxido de sódio.
O esquema seguinte ainda ilustra outro método para preparação
de um bloco de construção P3, isto é uma síntese de Gabriel de C5-
8alquenilaminas primárias, que pode ser realizada pelo tratamento de uma
ftalimida (34a) com uma base, tal como NaOH ou KOH, e com (33b), que é
como especificado acima, seguido por hidrólise do intermediário imida de N-
alquenila para gerar uma C5.8alquenilamina primária (5b -1).
<formula>formula see original document page 67</formula>No esquema acima, η é como definido acima.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos um no outroseguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas na técni-ca. Por exemplo, grupos aminos podem ser N-alquilados, grupos nitro reduzi-dos para grupos aminos, um átomo de halo pode ser permutado por outro halo.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos para as for-mas de N-óxido correspondente seguindo procedimentos conhecidos natécnica por conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido.A referida reação de oxidação de N geralmente pode ser realizada por rea-ção do material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inor-gânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, porexemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal de álcali ou metal alca-lino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidosorgânicos apropriado podem compreender ácidos de peróxi tais como, porexemplo, ácido benzenocarbo-peroxóico ou ácido benzenocarboperoxóicohalo substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzeno-carboperoxóico, ácidosperoxoalcanóico, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, porexemplo, hidro-peróxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exem-plo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbone-tos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbone-tos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostosde fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci-dos na técnica. Os diastereômeros podem ser separados por métodos físi-cos tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo,distribuição contracorrente, cromatografia líquida e similares.
Os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos como misturasracêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindoprocedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmi-cos de fórmula (I), que são suficientemente básicos ou acídicos podem serconvertidos nas correspondentes formas de sal diastereoméricas através dereação com um ácido quiral adequado, respectivamente base quiral. As refe-ridas formas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, porexemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são libe-rados destas por álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as for-mas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografialíquida, em particular cromatografia líquida empregando-se uma fase esta-cionária quiral. As referidas formas isoméricas estéreo-quimicamente puraspodem também ser derivadas das correspondentes formas isoméricas esté-reo-quimicamente puras dos materiais de partida apropriados, contanto quea reação aconteça estéreo-especificamente. De preferência se um estereoi-sômero específico é desejado, o referido composto pode ser sintetizado pormétodos estéreo-específico de preparação. Estes métodos podem vantajo-samente empregar materiais de partida enantiomericamente puros.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto de fórmula (I) como especificado aqui, ou umcomposto de qualquer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I) co-mo especificado aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma quan-tidade terapeuticamente eficaz neste contexto é uma quantidade suficientepara agir profilaticamente contra, para estabilizar ou para reduzir infecçãovirótica, e em particular infecção viral por HCV, em pacientes infectados oupacientes estando em risco de serem infectados. Ainda em um aspecto adi-cional, esta invenção refere-se a um processo de preparação de uma com-posição farmacêutica tal como especificada aqui que compreende intima-mente misturar um veículo farmaceuticamente aceitável com uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), tal como especi-ficado aqui, ou de um composto de qualquer um dos subgrupos de compos-tos de fórmula (I) tal como especificado aqui.
Por conseguinte, os compostos da presente invenção ou qual-quer subgrupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuti-cas para propósitos de administração. Como composições apropriadas nestecontexto podem ser citadas todas as composições normalmente emprega-das para administrar sistematicamente fármacos. Para preparar as composi-ções farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do compostoparticular, opcionalmente além desta forma de sal ou complexo de metal,como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículofarmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode assumir uma ampla varieda-de formas dependendo da forma de preparação desejada para administra-ção. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosa-gem unitária adequada, particularmente, para administração oralmente, re-talmente, percutaneamente, ou através de injeção parenteral. Por exemplo,na preparação das composições em forma de dosagem oral, quaisquer dosmeios farmacêuticos habituais podem ser empregados tais como, por exem-plo, água, glicóis, óleos, álcoóis e similares no caso de preparações líquidasorais tais como agentes de suspensões, xaropes, elixires, emulsões e solu-ções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes,aglutinantes, e desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas,e comprimidos. Por causa da sua facilidade em administração, comprimidose cápsulas representam a formas unitárias de dosagem orais em cujo casoveículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composi-ções de parenterais, os veículos geralmente compreenderão água estéril,pelo menos em grande partes, embora outros ingredientes, por exemplo,para auxiliar solubilidade, podem ser incluídos. Soluções injetáveis, por e-xemplo, podem estar preparadas no qual o veículo compreende solução sa-lina, solução de glicose ou uma mistura de salina e solução de glicose. Sus-pensões injetáveis também podem ser preparadas no caso de veículos líqui-dos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados.Também incluídas estão as preparações em forma sólida, que são pretendi-das para serem convertidas, imediatamente antes do uso, para preparaçõesem forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutâ-nea, o veículo opcionalmente compreende um agente realçador e/ou um a-gente de umectação adequada, opcionalmente combinado com aditivos a-dequados de qualquer natureza em proporções menores cujos aditivos nãoapresentam um efeito deletério significante na pele.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados por meio de insuflação ou inalação oral por meio de métodos eformulações empregadas na técnica para administração por esta maneira.Deste modo, em geral os compostos da presente invenção podem ser admi-nistrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um póseco, uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido para aliberação de soluções, suspensões ou pós secos por meio de insuflação ouinalação oral ou é adequado para a administração dos compostos presentes.
Desta maneira, a presente invenção também fornece uma com-posição farmacêutica adaptada para a administração por insuflação ou ina-lação pela boca compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículofarmaceuticamente aceitável. De preferência, os compostos da presente in-venção são administrados por inalação de uma solução em doses nebuliza-das ou aerossolizadas.
É especialmente vantajoso para formular as composições far-macêuticas acima mencionadas na forma de unidade de dosagem para faci-litar a administração e uniformidade de dosagem. Formas de dosagem unitá-ria tais como empregadas aqui referem-se a unidades fisicamente discretasadequadas tais como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quan-tidade predeterminada de ingrediente ativo calculado para produzir o efeitoterapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido.Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindocomprimidos revestidos ou marcados), cápsulas, pílulas, supositórios, paco-tes de pó, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e múlti-plos segregados destes. Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antivirais.
Infecções virais e suas doenças associadas tratáveis empregando os com-postos e métodos da presente invenção incluem essas infecções causadaspor HCV e outras flaviviroses patogênicas tais como febre amarela, febre daDengue (tipos 1 a 4), encefalite de St. Louis, encefalite japonesa, encefalitedo Vale Murray, vírus do Nilo Ocidental e vírus Kunjin. As doenças associa-das com HCV incluem fibrose epática progressiva, inflamação e necroseconduzindo a cirrose, doença do fígado em fase final, e HCC; e quanto asoutras flaviviroses patogênicas as doenças incluem febre amarela, febre dadengue, febre hemorrágica e encefalite. Vários compostos desta invençãoalém disso, são ativos contra linhagens mutadas de HCV. Adicionalmente,muitos dos compostos desta invenção apresentam um perfil farmacocinéticofavorável e têm propriedades atraentes em termos de bioadisponibilidade,incluindo uma meia-vida, AUC (área sob a curva) e valores de pico aceitá-veis e ausência de fenômenos desfavoráveis tais como início rápido insufici-ente e retenção de tecido.
A atividade antiviral in vitro contra HCV dos compostos de fórmu-Ia (I) foi testada em um sistema de replicon de HCV celular com baseado emLohmann e outros (1999) Science 285:110-113, com as modificações adi-cionais descritas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 que é também exemplificado na seção exemplos. Este modelo, emboranão seja um modelo de infecção completo para HCV, é amplamente aceitocomo o modelo mais robusto e eficiente de replicação de RNA de HCV autô-noma atualmente disponível. Compostos exibindo atividade anti-HCV nestemodelo celular são considerados como candidatos para desenvolvimentoadicional no tratamento de infecções de HCV em mamíferos. Deve ser ob-servado que é importante distinguir entre compostos que especificamenteinterferem com funções de HCV daqueles que exercem efeitos citotóxicos oucitostáticos no modelo de replicon de HCV, e como conseqüência causamuma diminuição em RNA de HCV ou concentração de enzima de repórterligada. Ensaios são conhecidos no campo para a avaliação de citotoxicidadecelular com base por exemplo, na atividade de enzimas mitocondriais em-pregando corantes de redox fluorogênico tais como resazurina. Além disso,análises de contador celular existem para a avaliação de inibição não seleti-va de atividade de gene de repórter ligado, atividade, tal como vaga-lumeluciferase. Tipos de células apropriados podem ser equipados por transfec-ção estável com um gene repórter de luciferase cuja expressão é dependen-te de um promotor de gene constitutivamente ativo, e tais células podem serempregadas como um contra-análise para eliminar inibidores não seletivos.
Devido a suas propriedades antivirais, particularmente suas pro-priedades anti-HCV, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo des-tas, suas formas de pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quater-nárias, complexos de metal estereoquimicamente isoméricas, são úteis notratamento de indivíduos experimentando uma infecção virótica, particular-mente uma infecção por HCV, e para a profilaxia destas infecções. Em geral,os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de ani-mais de sangue quente infetados com vírus, em particular flaviviroses taiscomo HCV.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo des-tes podem por este motivo ser empregados como medicamentos. O referidouso como um medicamento ou método de tratamento compreende a admi-nistração sistêmica para pacientes infectados ou para pacientes suscetíveisa infecções virais de uma quantidade eficaz para combater as condiçõesassociadas com a infecção viral, em particular a infecção por HCV.
A presente invenção também refere-se ao uso dos compostospresentes ou qualquer subgrupo destes na produção de um medicamentopara o tratamento ou a prevenção de infecções viras, particularmente infec-ção por HCV.
A presente invenção, além disso refere-se a um método de tra-tamento de um animal de sangue quente infectado por um vírus, ou estandoem risco de infecção por um vírus, em particular por HCV, o referido métodocompreendendo a administração de uma quantidade antiviralmente eficaz decomposto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto dequalquer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), como especifica-do aqui.
Também, a combinação de composto anti-HCV previamente co-nhecido, tal como, por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-a peguiladoe/ou, ribavirina e um composto de fórmula (I) pode ser empregado como ummedicamento em uma terapia de combinação. O termo "terapia de combina-ção" refere-se a um produto contendo obrigatório (a) um composto de fórmu-la (I), e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, como uma preparaçãocombinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento deinfecções de HCV, em particular, no tratamento de infecções com HCV.
Compostos de Anti-HCV abrangem agentes selecionados de uminibidor de polimerase de HCV, um inibidor de HCV protease, um inibidor deoutro alvo no ciclo de vida de HCV, e agente imunomodular, agente antiviral,e combinações destes.
Inibidores de polimerase de HCV incluem, mas não é limitados a, NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086,HCV-796 e R-1479.
Inibidores de HCV protease (inibidores de NS2-NS3 e inibidoresde NS3-NS4A) incluem, mas não estão limitados a, os compostos deW002/18369 (veja, por exemplo, página 273, linhas 9 - 22 e página 274,linhas 4 para a página 276, linhas 11,) BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, e SCH-6. Além disso agentes que podem ser emprega-dos são aqueles descritos nos W098/17679, W000/056331 (Vertex); WO98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer lngelheim), WO 2005/073216,WO 2005073195 (Medivir) e estruturalmente agentes similares.
Inibidores de outros alvos no ciclo de vida de HCV incluem NS3helicase; inibidores de metaloprotease; inibidores de oligonucleotídeo deantissenso, tal como ISIS-14803, AVI-4065 e similares; siRNA's tal comoSIRPLEX -140-N e similares; RNA em forma de grampo de cabelo curto co-dificado por vetor (shRNA); DNAzymes; ribozimas específicas de HCV taiscomo heptazima, RPI,13919 e similares; inibidores de entrada tais como He-peX-C, HuMax-HepC e similares; inibidores de alfa glicosidase tais como cel-gosivir, UT-231B e similares; KPE-02003002; e BIVN 401.
Agentes imunomoduladores incluem, mas não estão limitados a;compostos de isoforma de interferon recombinante e natural, incluindo a-interferon, β-interferon, γ-interferon, ω-interferon e similares, tal como IntronA®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®,Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® e similares; compostos deinterferon derivado de polietileno glicol (peguilado), tal como interferon-a-2aPEG (Pegasys®), interferon-a-2b (PEG Intron®), IFN-a-conl e similares; for-mulações e derivações de ação longa de compostos de interferon tais comoresiquimod e similares; interleucinas; compostos que realçam o desenvolvi-mento de de resposta de célula T auxiliar do tipo 1, tais como SCV-07 e simi-lares; agonistas de receptor do tipo tais como CpG-10101 (actilona), isatoribi-na e similares; timosina α-1; ANA-245; ANA-246; diidrocloreto de histamina;
propagermânio; tetraclorodecaóxido; ampligênio; IMP-321; KRN-7000; anti-corpos, tais como civacir, XTL-6865 e similares; e vacinas profilácticas e te-rapêuticas tais como InnoVac C1 HCV E1E2/MF59 e similares.
Outros agentes antivirais incluem, mas não estão limitados a,ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudina; NOV-205; tari-bavirina; inibidores de entrada de ribossoma interno; inibidores virais de am-plo espectro, tais como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos deUS5,807,876, US6,498,178, US6,344,465, US6,054,472, W097/40028,W098/40381, WOOO/56331, e ácido micofenólico e derivados destes, e in-cluindo, mas não limitados a VX-950, merimepodibe (VX-497), VX-148, e/ou VX-944); ou combinações de quaisquer dos acima referidos.
Por conseguinte, para combater ou tratar infecções por HCV, oscompostos de fórmula (I) podem ser coadministrados em combinação compor exemplo, interferon-α (IFN-a), ribavirina e/ou interferon-α peguilado, as-sim como produtos terapêuticos baseados em anticorpos alvejados contraepítopos de HCV, RNA interferente pequeno (Si ARN), ribozimas, DNAzy-mes, RNA de antissenso, antagonistas de molécula pequena de por exem-plo, NS3 protease, NS3 helicase e NS5B polimerase.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido acima para a produção de um medicamento útil por inibição de atividade de HCVem um mamífero infectado com vírus de HCV, em que o referido medica-mento é empregado em uma terapia de combinação, a referida terapia decombinação de preferência compreendendo um composto de fórmula (I) eoutro composto inibidor de HCV , por exemplo, (peguilado) IFN-α e/ou ribaviri-na.
Ainda em outro aspecto neste contexto são fornecidas combina-ções de um composto de fórmula (I) como especificado aqui e um compostoanti-HIV. Os últimos de preferência são aqueles inibidores de HIV que têmum efeito positivo sobre o metabolismo do fármaco e/ou farmacocinética quemelhora a biodisponibilidade. Um exemplo de um tal nibidor de HIV é ritonavir.
Como tal, a presente invenção também fornece uma combina-ção compreendendo (a) um inibidor de HCV NS3/4a protease de fórmula (I)ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um sal far-maceuticamente aceitável deste.
O composto ritonavir, e os sais farmaceuticamente aceitáveisdeste, e métodos para sua preparação são descritos no W094/14436. Paraformas de dosagem preferidas de ritonavir, veja US 6.037.157, e os docu-mentos citados neste: US 5.484.801, US08/402.690, e W095/07696 eW095/09614. Ritonavirtem a fórmula seguinte:
Em uma outra modalidade, a combinação compreendendo (a)um inibidor de HCV NS3/4a protease de fórmula (I) ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste; também compreende um composto anti-HCV adicional selecionadodos compostos como descrito aqui.
Em uma modalidade da presente invenção neste contexto é for-necido um processo para preparação de uma combinação tal como descritaaqui, compreendendo a etapa de combinação de um inibidor de HCVNS3/4a protease de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, e sal ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Uma modali-dade alternativa desta invenção fornece um processo em que a combinaçãocompreende um ou mais agente adicional tal como descrito aqui.
As combinações da presente invenção podem ser empregadascomo medicamentos. O referido uso como um medicamento ou método detratamento inclui a administração sistêmica para pacientes infectados porHCV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas comHCV e outro flavi- e pestiviroses patogênicos. Consequentemente, as com-binações da presente invenção podem ser empregadas na produção de ummedicamento útil para tratar, prevenir ou combater infecção ou doença as-sociada com infecção por HCV em um mamífero, em particular para tratarcondições associadas com HCV e outro flavi- e pestiviroses patogênicas.
Em uma modalidade da presente invenção neste contexto é for-necida uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação deacordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui e um excipientefarmaceuticamente aceitável. Em particular, a presente invenção forneceuma composição farmacêutica compreendendo (a) uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um inibidor de HCV NS3/4a protease da fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) uma quantidade terapeutica-mente eficaz de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (c)um excipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, a composiçãofarmacêutica também compreende um agente adicional selecionado de uminibidor de HCV polimerase, um inibidor de HCV protease, um inibidor deoutro alvo designado no ciclo de vida de HCV, e agente de imunomodulador,agente antivirótico, e combinações destes.
As composições podem ser formuladas nas formas de dosagensfarmacêuticas adequadas tais como as formas de dosagens descritas acima.Cada um dos ingredientes ativos pode ser formulado separadamente e asformulações podem ser coadministradas ou uma formulação contendo am-bos e se desejado ingredientes ativos adicionais podem ser fornecidos.
Tal como empregado aqui, o termo "composição" é pretendidopara abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados,assim como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, dacombinação dos ingredientes especificados.
Em uma modalidade, as combinações fornecidas aqui tambémpodem ser formuladas como uma preparação combinada para simultâneo,uso separado ou seqüencial em terapia de HIV. Em um tal caso, o compostode fórmula geral (I) ou qualquer subgrupo deste, é formulado em uma com-posição farmacêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente acei-táveis, e ritonavir é formulado separadamente em uma composição farma-cêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Conveni-entemente, estas duas composições farmacêuticas separadas podem fazerparte de um kit para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
Por conseguinte, os componentes individuais da combinação dapresente invenção podem ser administrados separadamente em momentosdiferentes durante o curso da terapia ou simultaneamente em formas decombinação divididas ou isoladas. A presente invenção por este motivo deveser entendida como abrangendo todos os tais regimes de tratamento simul-tâneo ou alternado e o termo "administrando" deve ser interpretado dessemodo. Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem separadas sãoadministradas quase simultaneamente.
Em uma modalidade, a combinação da presente invenção con-têm uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste que é suficiente para melhorar clinicamente a biodisponibilidade doinibidor HCV NS3/4a protease de fórmula (I) relativa à biodisponibilidadequando o referido inibidor de HCV NS3/4a protease de fórmula (I) é adminis-trado sozinho.
Em outra modalidade, a combinação da presente invenção con-tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste que é suficiente para aumentar pelo menos uma das variáveis farma-cocinéticas do inibidor de HCV NS3/4a protease de fórmula (I) selecionadasde ti/2, Cmin, Cm3x, Css, AUC em 12 horas, ou AUC em 24 horas, relativo àsreferidas pelo menos uma variável farmacocinética quando o inibidor deHCV NS3/4a protease de fórmula (I) é administrado sozinho.
Uma outra modalidade refere-se a um método para melhorar abiodisponibilidade de um inibidor de HCV NS3/4a protease compreendendoadministrar a um indivíduo com necessidade de tal melhora uma combina-ção tal como definida aqui, compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de cada componente da referida combinação.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se ao uso deritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um melhoradorde pelo menos uma das variáveis farmacocinéticas de um inibidor de HCVNS3/4a protease de fórmula (I) selecionadas de1/2, Cmin, Cmax, Css, AUC em12 horas, ou AUC em 24 horas; com a condição de que o referido uso nãoseja praticado no corpo humano ou animal.
O termo "individual" tal como empregado aqui refere-se a umanimal, de preferência um mamífero, mais preferivelmente um ser humano,que tenha sido o objeto de tratamento, observação ou experimento.
A biodisponibilidade é definida como a fração de dose adminis-trada que alcança a circulação sistêmica, t1/2 representa a meia-vida ou tem-po consumido para a concentração de plasma cair para a metade de seuvalor original. Css é a concentração em estado estável, isto é, a concentra-ção na qual a taxa de consumo do fármaco iguala a taxa de eliminação. Cminé definida como a concentração mais baixa (mínima) medida durante o interva-lo de dosagem. Cmax representa a concentração mais elevada (máxima) medidadurante o intervalo de dosagem. AUC é definido como a área sob a curva detempo de concentração de plasma para um período definido de tempo.
As combinações desta invenção podem ser administradas a se-res humanos em faixas de dosagem específicas para cada componentecompreendido nas referidas combinações. Os componentes compreendidosnas referidas combinações podem ser administrados juntos ou separada-mente. Os inibidores de NS3/4a protease de fórmula (I) ou qualquer subgru-po destes, e ritonavir ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste,podem ter níveis de dosagens da ordem de 0,02 a 5,0 gramas por dia.
Quando o inibidor de HCV NS3/4a protease de fórmula (I) e rito-navir são administrados em combinação, a relação de peso do inibidor deHCV NS3/4a protease de fórmula (I) para ritonavir é adequadamente na fai-xa de cerca de 40:1 a cerca de 1:15, ou de cerca de 30:1 a cerca de 1:15, oude cerca de 15: 1 de cerca de 1: 15, tipicamente de cerca de10: 1 a cerca de1:10, e mais tipicamente de cerca de 8:1 a cerca de 1:8. Também úteis sãoas relações de peso dos inibidores de HCV NS3/4a protease de fórmula (I)para ritonavir variando de cerca de 6:1 a cerca de 1:6, ou de cerca de 4:1 acerca de 1:4, ou de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou de cerca de 2:1 a cercade 1 :2, ou de cerca de 1,5:1 a cerca de 1:1,5. Em um aspecto, a quantidadeem peso dos inibidores de HCV NS3/4a protease de fórmula (I) é igual a oumaior do que a de ritonavir, em que a relação de peso do inibidor de HCVNS3/4a protease de fórmula (I) para ritonavir é adequadamente na faixa decerca de 1: 1 a cerca de 15: 1, tipicamente de cerca de 1: 1 a cerca de 10: 1,e mais tipicamente de cerca de 1: 1 a cerca de 8: 1. Também úteis são asrelações de peso do inibidor de HCV NS3/4a protease de fórmula (I) pararitonavir variando de cerca de 1: 1 a cerca de 6: 1, ou de cerca de 1: 1 a cer- ca de 5: 1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 4: 1, ou de cerca de 3 :2 a cerca de3: 1, ou de cerca de 1: 1 a cerca de 2:1 ou de cerca de 1:1 a cerca de 1,5:1.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" tal como em-pregada aqui significa aquela quantidade de composto ou componente ativoou agente farmacêutico que extrai a resposta biológica ou medicinal em umtecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo pretendida, à luz dapresente invenção, aqui, por um pesquisador, veterinário, doutor médico ououtro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença sendo tratada. Umavez que a invenção refere-se a combinações compreendendo dois ou maisagentes, a "quantidade terapeuticamente eficaz" é aquela quantidade dosagentes tomados juntos de forma que o efeito combinado extrai a respostabiológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamen-te eficaz de uma composição compreendendo (a) o composto de fórmula (I)e (b) ritonavir, seria a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidadede ritonavir que quando tomados juntos têm um efeito combinado que é te-rapeuticamente eficaz.
Em geral considera-se que uma quantidade diária eficaz antiviralseria de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar adose requerida como uma, duas, três, quatro ou mais (sub-)doses a interva-Ios apropriados ao longo do dia. As referidas (sub-)doses podem ser formu-ladas como formas de dosagens unitárias, por exemplo, contendo 1 a 1000mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagemunitária.
A dosagem exata e freqüência de administração dependem docomposto particular de fórmula (I) empregado, da condição particular sendotratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso, sexo, nívelde distúrbio e condição física geral do paciente particular assim como outromedicamento que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecidopara aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referidaquantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo daresposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico quereceita os compostos da presente invenção. As faixas de quantidades diáriaseficazes mencionadas aqui acima são por conseguinte apenas diretrizes.
De acordo com uma modalidade, o inibidor de HCV NS3/4a pro-tease de fórmula (I) e ritonavir podem ser coadministrados uma ou duas ve-zes por dia, de preferência oralmente, onde a quantidade dos compostos defórmula (I) por dose é de cerca de 1 a cerca de 2500 mg, e a quantidade deritonavir por dose é de 1 a cerca de 2500 mg. Em outra modalidade, asquantidades por dose para coadministração de uma ou duas vezes por diasão de cerca de 50 a cerca de 1500 mg do composto de fórmula (I) e de cer-ca de 50 a cerca de 1500 mg de ritonavir. Ainda em outra modalidade, asquantidades por dose para coadministração de uma ou duas vezes por diasão de cerca de 100 a cerca de 1000 mg do composto de fórmula (I) e decerca de 100 a cerca de 800 mg de ritonavir. Contudo, em outra modalidade,as quantidades por dose para coadministração de uma ou duas vezes pordia são de cerca de 150 a cerca de 800 mg do composto de fórmula (I) e decerca de 100 a cerca de 600 mg de ritonavir. Contudo, em outra modalidade,as quantidades por dose para coadministração de uma ou duas vezes pordia são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto de fórmula (I) e decerca de 100 a cerca de 400 mg de ritonavir. Contudo, em outra modalidade,as quantidades por dose para coadministração de uma ou duas vezes pordia são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto de fórmula (I) e decerca de 20 a cerca de 300 mg de ritonavir. Contudo em outra modalidade,as quantidades por dose para coadministração de uma ou duas vezes pordia são de cerca de 100 a cerca de 400 mg do composto de fórmula (I) e decerca de 40 a cerca de 100 mg de ritonavir.
Combinações exemplares do composto de fórmula (I) (mg)/rito-navir (mg) para dosagem diária de uma ou duas vezes incluem 50/100,100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100,50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150,150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200,300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600,400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666,1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800,1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, e1200/1200. Outras combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para dosagem diária de uma ou duas vezes incluem1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50,300/50, e 200/50.
Em uma modalidade da presente invenção nesse contexto é for-necido um artigo de fabricação compreendendo uma composição eficaz paratratar uma infecção por HCV ou para inibir a NS3 HCV protease; e materialde embalagem compreendendo um rótulo que indica que a composição po-de ser empregada para tratar infecção pelo vírus da hepatite C; onde a com-posição compreende um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo des-te, ou a combinação tal como descrita aqui.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um kit ourecipiente compreendendo um composto da fórmula (I) ou qualquer subgru-po deste, ou uma combinação de acordo com a invenção que combina uminibidor de HCV NS3/4a protease de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste, e ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,em uma quantidade eficaz para uso como um padrão ou reagente em umteste ou ensaio para determinar a capacidade de produtos farmacêuticos potenciais para inibir HCV NS3/4a protease, crescimento do HCV, ou am-bos. Este aspecto da invenção pode encontrar seu uso em programas depesquisa farmacêutica.Os compostos e combinações da presente invenção podem serempregados em ensaios de analisado alvo de alta produtividade tais comoaqueles para a medição da eficácia da referida combinação em tratamentode HCV.Exemplos
Os exemplos seguintes são pretendidos para ilustrar a presenteinvenção e não para limitá-la a estes.Exemplo 1: Preparação de intermediários representativos.Síntese de 1-hidróxi-3-(4-isopropiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquinolina (6)Etapa A
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução agitada de 3-metil-2-butanona (27,0 g, 313mmols) em metanol (150 mL) foi adicionado bromo (50 g, 313 mmols). A re-ação foi deixada prosseguir (descolaração) abaixo de 10°C. A agitação foiem seguida continuada à temperatura ambiente durante 30 minutos antesque a água (100 mL) fosse adicionada. Depois de 15 minutos, a mistura foidiluída com água (300 mL) e extraída quatro vezes com éter de dietila Et2O.Os extratos de éter foram lavados sucessivamente com solução de Na2COaa 10%, água, salmoura, e secada (Na2SO4) para produzir 42 g (81%) doproduto-alvo como um líquido.Etapa B
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução em ebulição de tiooxamato de etila (13,3 g ,100g, 100 mmols) em etanol (100 mL) foi adicionado 1-bromo-3-metilbutan-2-ona (17,6 g, 106 mmols) em gotas durante 15 minutos. A solução foi refluxa-da durante uma hora. A solução foi adicionada a 250 mL de água gelada ebasificada com solução de amônia concentrada. Esta mistura foi extraídaduas vezes com acetato de etila AcOEt. A fase orgânica foi lavada com sal-moura, secada (Na2S04) e evaporada sob pressão reduzida. O produto bru-to foi purificado através de cromatografia de coluna com diclorometano paradiclorometano com MeOH a 2% metanol para produzir 13,1 g (65%) do pro-duto-alvo: 1H-RMN-CDCI3: 7,20 (s, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,42 (t,3H), 1,35 (d, 6H).
Etapa C
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de N,N-dietil-4-metóxi-2-metilbenzamida 4 (2,4 g,11 mmols) em THF anidroso (30 mL) a -78°C sob nitrogênio foi adicionado n-BuLi (8,9 mL, solução a 2,5 M em hexano) em gotas. A solução foi mantida a-78°C durante 30 minutos adicionais. Em seguida, uma solução de tiazol 3em THF (5 mL) foi adicionado em gotas. Depois de 2 horas, a reação foi di-vidida entre água gelada e acetato de etila AcOEt. A purificação através decromatografia de coluna (acetato de etila AcOEt/Petróleo, éter de petróleo/CH2Cb, 1:2:1) forneceu 1,8 g (43%) do produto-alvo 4 como um óleo amare-lado: >95% puro por LCMS.
Etapa D
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de 5 (1,98 g, 5,29 mmols) e acetato de amônio(12,2 g, 159 mmols) foi aquecida a 140°C em um tubo lacrado durante 1 ho-ra, em seguida, resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foidividida entre água gelada e CH2Cb, secada (Na2SO4) e filtrada sobre sílicapara produzir 1,59 g (78%) do produto-alvo 6 como um pó branco m/z = 301(M+H)+.
Síntese de 1-hidróxi-3-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquinolina (7).
<formula>formula see original document page 85</formula>
O produto de título foi obtido de metilciclopropilcetona seguindoos procedimentos relatados para l-hidróxi-3-(4-isopropiltiazol-2-il)-6-metoxi-isoquinolina 6.
Síntese de 1.3-dicloro-6-metoxiisoquinolina (12)
Etapa A
<formula>formula see original document page 85</formula>
Trietilamina (80,5 mL, 578 mmols) foi adicionado a O°C sob ni-trogênio a uma suspensão de ácido 3-metoxicinâmico (49,90 g, 280 mmols)em acetona (225 mL). Depois de 10 minutos a O°C, etilcloroformiato (46,50g, 429 mmols) foi adicionado em gotas, enquanto à temperatura foi mantidaa O°C. Depois de 1 hora a O°C, uma solução de azida de sódio (27,56 g, 424mmols) em água (200 mL) foi adicionada lentamente, em seguida a misturade reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 16horas, a mistura de reação foi despejada em água (500 mL) e a acetona foievaporada. O resíduo foi extraído com tolueno para produzir uma solução de8, que foi empregada tal como na próxima etapa.
Etapa B<formula>formula see original document page 86</formula>
A solução de tolueno de 8 da etapa anterior foi adicionada emgotas a uma solução aquecida de difenilmetano (340 ml_) e tributilamina (150mL) a 190°C. O tolueno foi destilado imediatamente por uma Dean-Stark.
Depois da adição concluída, à temperatura de reação foi elevada para 2100Cdurante 2 horas. Após o resfriamento, o produto precipitado foi coletado porfiltragem, lavado com heptano para produzir 49,1 g (29%) do produto-alvo 9como um pó branco: m/z = 176 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8,33 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,13 (d,J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (dd,J = 8,9 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
Etapa C
<formula>formula see original document page 86</formula>
Oxicloreto de fósforo (25 mL) foi adicionado lentamente a 9 (10,0g, 57 mmols) e esta mistura foi aquecida suavemente ao refluxo durante 3horas. Depois de conclusão da reação, o oxicloreto de fósforo foi evaporado.O resíduo foi despejado em água gelada (40 mL) e o pH foi ajustado para 10com uma solução de NaOH em água (50%). A mistura foi extraída com CH-Cl3, lavada com salmoura, secada (NaaSO4), filtrada e evaporada. O resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna (CH2Cb), para produzir8,42 g do produto-alvo 10 como um sólido amarelo: m/z = 194 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J =5,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,3 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,98(s, 3H).Etapa DÁcido Metacloroperbenzóico (6,41 g, 28,6 mmols) foi adicionadoem pequenas porções a O0C a uma solução de 10 (2,70 g, 13,9 mmols) emCH2Cl2 (10 mL). Depois de 30 minutos a O˚C, a mistura de reação foi aque-cida até à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a mistura dereação foi dividida entre NaOH a 1N e CH2Cl2 e lavada sucessivamente comNaOH a 1N e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO^, filtrada eevaporada para fornecer 1,89 g (64%) do produto-alvo 11 como um sólidolaranja: m/z = 209,9 (M+H)+.Etapa E<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de 11 (1,86 g, 8,86 mmols) em oxicloreto de fósfo-ro (18 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Em seguida, oxicloretode fósforo foi evaporado a vácuo. O resíduo foi despejado em água gelada(50 mL) e o pH foi ajustado para 10 com NaOH a 50% em água. A misturafoi extraída com CHCl3, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada(Na2SO^1 filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado através de cro-matografia de coluna (CH2Cl2), para fornecer 350 mg (17%) do produto-alvo12 como um sólido amarelo: m/z = 227,9 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8,16 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 9,3 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
Síntese de 4-bromo-1-hidróxi-6-metoxiisoquinolina (13)<formula>formula see original document page 88</formula>
N-bromossucinimida (2,33 g, 14,3 mmols) foi adicionada a umasolução de 9 (2,06 g, 11,8 mmols) em DMF (40 mL). Λ mistura resultante foiagitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, DMF foi eva-porada e CH2CI2 foi adicionado ao resíduo. Esta suspensão foi aquecida a45°C durante 15 minutos. O sólido branco foi filtrado e lavado com éter deisopropila, para produzir 2,07 g (69%) do produto-alvo 13 : m/z = 253,7(M+H)+; 1H RMN (d6 de DMSO): 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H), 7,17(dd, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,11 (d,J = 2,4 Hz1 1H), 3,83 (s, 3H).
Síntese de 5-bromo-1-cloro-6-metoxiisoquinolina (19)
Etapa A
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução equimolar de p-metoxibenzaldeído (10 g, 73,5mmols) e amino-acetaldeidodimetilacetal (7,93 g, 75,4 mmols) em tolueno(50 mL) foi refluxada durante a noite em um mecanismo Dean-Stark. Emseguida, a solução foi evaporada a vácuo para produzir o produto-alvo 14que foi empregada na próxima etapa sem purificação adicional: m/z = 224(M+H)+.
Etapa B
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etilcloroformiato (8,02 g, 73,9 mmols) foi adicionado a -IO0C sobagitação vigorosa a uma solução de 14 (73,5 mmols) em THF seco (50 mL).Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi deixada aquecer até tempera-tura ambiente e trimetiIfosfito (10,6 g, 85,2 mmols) foi adicionado. Depoisdas 15 horas, os voláteis foram evaporados a vácuo. O óleo resultante foicoevaporado 3 vezes com tolueno para produzir o produto-alvo 15 como umóleo: m/z = 406 (M+H)+.Estapa C
<formula>formula see original document page 89</formula>
O material obtido de Etapa B (15) foi dissolvido em CH2CI2 (200ml_) e resfriado a O0C. Em seguida, Titaniotetracloreto (86,0 g, 453 mmols)foi adicionado e a solução foi refluxada durante a noite. A mistura de reaçãofoi deixada resfriar à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução deNaOH (73 g) em água (500 ml_) foi adicionada e a mistura foi agitada duran-te 10 minutos. O precipitado de TiO2 foi filtrado, e o filtrado extraído com HCIa 3N. O pH da camada aquosa foi ajustado para 10 com NaOH. O produtofoi extraído com CH2CI2, secado (Na2SO^ e evaporado para produzir 5,32 g(45%) do produto 16 que foi empregado sem purificação adicional na próxi-ma etapa: m/z = 160 (M+H)+.Etapa D
<formula>formula see original document page 89</formula>
6-Metoxiisoquinolina 16 (5,32 g, 33,4 mmols) foi adicionado len-tamente a O0C a H2S04 concentrado (33,5 mL). A mistura foi resfriada a -25°C e NBS (7,68 g, 43,2 mmols) foi adicionado a uma taxa tal que à tempe-ratura de reação fosse mantida entre -25°C e -22°C. A mistura foi agitada a -22°C durante 2 horas e a -18°C durante 3 horas, em seguida despejada so-bre gelo picado. O pH foi ajustado para 9 empregando-se NH3 aquoso con-centrado e a suspensão alcalina foi extraído com éter de dietila. As fraçõesorgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 1 N e água, secadas(Na2S04), filtradas e evaporadas até a secura para fornecer 5,65 g (71%) doproduto-alvo 17: m/z = 237,8 (M+H)+.
Etapa E
<formula>formula see original document page 90</formula>
Ácido Metacloroperbenzóico (6,73 g, 30 mmols) foi adicionado a0°C a uma solução de 17 (5,65 g, 24 mmols) em CH2Cl2 (50 mL). Depois de30 minutos a 0°C durante a mistura de reação foi deixada aquecer até tem-peratura ambiente durante 3,5 horas. Em seguida, CH2Cl2 adicional (300mL) foi adicionado e esta mistura foi lavada sucessivamente com NaOH a 1N e com salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evapo-rada para fornecer 6,03 g (100%) do produto-alvo 18 que foi empregado talcomo na próxima etapa: m/z = 253,9 (M+H)+.
Etapa F
<formula>formula see original document page 90</formula>
Oxicloreto de fósforo (60 mL) foi adicionado lentamente para um18 resfriado (6,03 g, 23,7 mmols) e esta mistura foi em seguida aquecida emrefluxo suave durante 30 minutos. Após a conclusão da reação, oxicloreto defósforo foi evaporado. O resíduo foi despejado em água gelada (50 mL) e opH foi ajustado para 10 com NaOH. A mistura foi extraída com CHCl3, a ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evapo-rada. O material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna(CH2Cl2) para produzir 1,15 g (18%) do produto do título como um pó bran-co: m/z = 271,7 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8,17 (d,J = 9,3 Hz1 1H), 8,28 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
Síntese de (hex-5-enil)(metil)amina (21)
Etapa A
<formula>formula see original document page 91</formula>
Hidreto de sódio (1,05 equivalente) foi adicionado lentamente aO°C a uma solução de N-metiltrifluoro-acetamida (25 g) em DMF (140 ml_). Amistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente sob nitrogênio.Em seguida, uma solução de bromoexeno (32,1 g) em DMF (25 ml_) foi adi-cionada em gotas e a mistura foi aquecida a 70°C durante 12 horas. A mistu-ra de reação foi despejada em água (200 ml_) e extraída com dietiléter (4 χ50 mL), secada (MgSO4), filtrada e evaporada para produzir 35 g do produto-alvo 20 como um óleo amarelado que foi empregado sem purificação adicio-nal na próxima etapa.
Etapa B
Uma solução de hidróxido de potássio (187,7 g) em água (130mL) foi adicionado em gotas a uma solução de 20 (35 g) em metanol (200mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Em se-guida, a mistura de reação foi despejada em água (100 mL) e extraída comdietiléter (4 χ 50 mL), secada (MgSO4), filtrada e o dietiléter foi destilado sobpressão atmosférica. O óleo resultante foi purificado através de destilação avácuo (pressão de 13 mm Hg1 50°C) para produzir 7,4 g (34%) do produtodo título 21 como um óleo incolor: 1H-RMN (CDCI3):õ 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J =17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,5 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s,3H), 2,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,3 (br s, 1H).
Exemplo 2:
Preparação de ácido 17-í3-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatricicloH 3.3,0,04'61octadec-7-eno-4-carboxílico (29).
Etapa A<formula>formula see original document page 92</formula>
Ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2,1]heptano-5-carboxílico 22 (500mg, 3,2 mmols) em 4 ml_ de DMF foi adicionado a O0C a hexafluorofosfatode 2-(7-Aza-IH-benzotriazol-1-il)-l,l,3,3-tetrametilurônio (HATU) (1,34 g, 3,52mmols) e N-metilex-5-enilamina (435 mg, 3,84 mmols) em DMF (3 ml_), se-guido por Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIPEA). Após a agitação durante 40 mi-nutos a O0C, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.Em seguida, o solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em acetato deetila EtOAc (70 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (10 mL). A camada a-quosa foi extraída com acetato de etila EtOAc (2 χ 25 mL). As fases orgâni-cas foram combinadas, lavadas com NaCI saturado (20 mL), secadas(Na2S04), e evaporadas. A purificação através de cromatografia instantânea(acetato de etila eEtOAc/éter de petróleo, 2:1) forneceu 550 mg (68%) doproduto-alvo 23 como um óleo incolor: m/z = 252 (M+H)+.
Etapa B
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de LiOH (105 mg em 4 mL de água) foi adicionadoa OºC à amida de Iactona 23. Depois de 1 hora, a conversão foi completada(HPLC). A mistura foi acidificada para pH 2-3 com HCI a 1N, extraída comacetato de etila AcOEt, secada (MgSO4), evaporada, coevaporada com tolu-eno várias vezes, e secada durante a noite a sob vácuo elevado para produ-zir 520 mg (88%) do produto-alvo 24 : m/z = 270 (M+H)+.
Etapa C<formula>formula see original document page 93</formula>
0 cloridrato de éster de etila de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclo-propanocarboxílico 25 (4,92 g, 31,7 mmols) e HATU (12,6 g, 33,2 mmols)foram adicionados a 24 (8,14 g, 30,2 mmols). A mistura foi resfriada em umbanho de gelo sob argônio, e em seguida DMF (100 ml_) e DIPEA (12,5 mL,11,5 mmols) foram adicionados sucessivamente. Depois de 30 minutos aO0C, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante umas 3 horasadicionais. Em seguida, a mistura de reação foi dividida entre Acetato deetila EtOAc e água, lavada sucessivamente com HCI a 0,5 N (20 mL) e NaCIsaturado (2 χ 20 mL), e secada (Na2SO4). A purificação através de cromatogra-fia instantânea (acetato de etila AcOEt/CH2CI2 /p éter de Petróleo, 1:1:1) produ-ziu 7,41 g (60%) do produto-alvo 26 designado como um óleo incolor: m/z =407 (M+H)+.
Etapa D
DIAD (218 μί, 1,11 mmol) foi adicionado a -20°C sob atmosferade nitrogênio a uma solução de 26 (300 mg, 0,738 mmol), isoquinolina 7(308 mg, 1,03 mmol) e trifenilfosfina (271 mg, 1,03 mmol) em THF seco (15mL). Em seguida, a reação foi aquecida até temperatura ambiente. Depoisde 1,5 hora, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado atravésde cromatografia de coluna instantânea (gradiente de éter-de petró-leo/CH2Cl2/éter, 3:1,5:0,5 a 1:1:1) para produzir 290 mg do produto-alvo con-taminado com produtos laterais (90% puro). Segunda a purificação (algumeluente) forneceu 228 mg (43%) do produto-alvo 27 designado: m/z = 687(M+H)+, 1H-RMN (CDCI3): 8,11 - 7,98 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,13 - 7,10 (m,2H), 6,89 (s, 1H), 5,78 - 5,69 (m, 2H), 5,30 - 5,25 (m, 1H), 5,11 - 5,09 (m,1H), 4,99 - 4,87 (m, 2H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,71 - 3,58 (m,1H), 3,48 - 3,15 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,60 - 2,25 (m,2H), 2,11 -1,82 (m, 6H), 1,55-1,10 (m, 7H), 0,98-0,96 (m, 4H).Estapa E
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma solução de 27 (220 mg, 0,32 mmol) e o catalisador de 1ageração (19 mg, 0,032 mmol) em 1,2-dicloroetano secado e desgaseificado(400 mL) foi aquecido a 70°C sob nitrogênio durante 12 horas. Em seguida,o solvente foi evaporado e o resíduo purificado através de cromatografia desílica-gel (éter de ppetróleo/CH2CI2/Et20 éter de dietila; 3:1:1) para produzir180 mg (85%) do produto-alvo 28: m/z = 659 (M+H)+, 1H-RMN (CDCI3): 8,11- 8,08 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,88 (s, 1H),5,70 - 5,78 (m, 1H), 5,61 - 5,69 (m, 1H), 5,18 - 5,29 (m, 1H), 4,63 - 4,69 (m,1H), 4,05 - 4,15 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,01 - 4,08 (m, 1H), 3,28 - 3,36 (m,1H), 3,06 (s, 3H), 2,88 - 3,05 (m, 2H), 2,61 - 2,69 (m, 2H), 2,10 - 2,41 (m,3H), 1,90 - 2,02 (m, 4H), 1,71-1,90 (m, 3H), 0,87 - 1,62 (m, 9H).Etapa F<formula>formula see original document page 95</formula>Uma solução de LiOH (327 mg) em água (3 ml_) foi adicionada auma solução agitada de 28 em THF (15 ml_) e MeOH metanol (10 mL). Após48 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre água e dietilé-ter. A camada Aquosa foi acidificada (pH = 3) e extraída com AcOEt acetatode etila, secada (MgSO^ e evaporada. O resíduo foi cristalizado de dietiléterpara produzir 128 mg (74%) da composto 29: m/z = 631 (M+H)\ 1H-RMN(CDCI3): 8,00-8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,10 (dd,J= 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,64 - 5,71 (m,1H), 5,57-5,61 (m, 1H), 5,16 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,64 (m, 1H), 3,92 (s,3H), 3,52 - 3,60 (m, 1H), 3,25 - 3,37 (m, 1H), 2,42 - 2,68 (m, 4H), 2,17 - 2,33(m, 3H), 2,08 - 2,17 (m, 2H), 1,71 - 2,00 (m, 5H), 1,33 - 1,62 (m, 5H), 0,96 -0,99 (m, 4H).
Exemplo 3: Preparação de N-[17-[3-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-6-metóxi-isoqui-nolin-1 -ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (30).<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma mistura de 29 (91 mg, 0,14 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol(CDI) (47 mg, 0,29 mmol) em THF seco (7 mL) foi aquecida ao refluxo du-rante 2 horas sob nitrogênio. Análise de LCMS mostra um pico do intermedi-ário (RT = 5,37). Opcionalmente, o derivado de azalactona, se desejado,pode ser isolado. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambien-te e ciclopropilsulfonamida (52 mg, 0,43 mmol) foi adicionado. Em seguida,DBU (50 μL, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida aquecida a 55°C duran-te 24 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo dividido entre AcOEt ace-tato de etila e água ácida (pH = 3). O material bruto foi purificado através decromatografia de coluna (acetato de etila éter AcOEt/CH2Cl2/pPetróleo,1:1:1). O resíduo foi cristalizado em éter de dietila, filtrado para produzir ocomposto-alvo contaminado com o ciclopropilsulfonamida. Este material foitriturado em 3 ml_ de água, filtrado, lavado com água e secado durante anoite com a bomba de alto vácuo para produzir 60 mg (57%) do composto-alvo 30 como um pó ligeiramente amarelo: m/z = 734 (M+H)+, 1H-RMN (CD-Cl3): 10,94 (s, 1H), 8,08 (d, J =8,6 Hz1 1H), 8,00 (s, 1H), 7,12-7,15 (m, 2H),6,91 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,74 - 5,77 (m, 1H), 5,63 - 5,69 (m, 1H), 5,06 (t, J =10,4 Hz, 1H), 4,60 (t, J= 12,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 3,04(s, 3H), 2,89 - 2,96 (m, 2H), 2,52 - 2,52 (m, 2H), 2,37 - 2,45 (m, 2H), 2,10 -2,32 (m, 2H), 1,61 -1,93 (m, 4H), 1,3 -1,51 (m, 4H), 0,90 - 1,30 (m, 8H).Exemplo 4: Preparação de ácido 17-[3-(4-isopropiltiazol-2-il)-6-metoxiiso-quinolin-1 -ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,046]octadec-7-eno-4-carboxílico (31).<formula>formula see original document page 97</formula>O produto do título foi obtido de 1-hidróxi-3-(4-isopropiltiazol-2- il)-6-metóxi-isoquinolina 6, seguindo os procedimentos mencionados paraácido 17-[3-(4-ciclopropiltiazol-2-ii)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04'6]-octadec-7-eno-4-carboxílico 29 (Exemplo2): m/z = 633 (M+H)+, 1H-RMN (CDCI3): 8,03 (d, J = 8,9 Hz1 1H), 7,91 (s,1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,61 - 5,69 (m, 2H), 5,17 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,57-4,64 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,55 - 3,63 (m, 1H), 3,25- 3,36 (m, 1H), 3,11 - 3,20 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,72 - 2,83 (m, 1H), 2,53 -2,66 (m, 2H), 2,40 - 2,51 (m, 1H), 2,17 - 2,32 (m, 2H), 1,89 - 1,93 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 2H), 1,43-1,60 (m, 2H), 1,37 (dd, J = 6,9 Hz, 2,5 Hz, 6H), 1,18-1,36(m, 2H).
Exemplo 5: Preparação de N-[17-[3-(4-isopropiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquino-lin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13,3,0,04>6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (32).<formula>formula see original document page 98</formula>
O produto de título foi obtido de ácido 17-[3-(4-isopropiltiazol-2-il)-6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,046]octa-dec-7-eno-4-carboxilico 31, seguindo os procedimentos mencionados paraN-[17-[3-(4-ciclo-propiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-3-metil-2,14-dio-xo-3,13-diaza-triciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sul-fonamida 30 (Exemplo 3): m/z = 736 (M+H)\ 1H-RMN (CDCI3): 10,90 (s, 1H),8,02-8,09 (m, 2H), 7,11 -7,14(m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,78-5,83(m, 1H), 5,62 - 5,69 (m, 1H), 5,06 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,56 - 4,64 (m, 1H),3,93 (s, 3H), 3,37 - 3,42 (m, 2H), 3,15 - 3,21 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,89 - 2,98(m, 2H), 2,52 - 2,61 (m, 2H), 2,23 - 2,43 (m, 3H), 1,64 - 1,93 (m, 4H), 1,31 -1,50 (m, 10H), 1,18 - 1,30 (m, 2H), 0,96 -1,15 (m, 2H).
Exemplo 6: Preparação de ácido 17-[3-(2-isopropilaminotiazol-4-il)-6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,046]octadec-7-eno-4-carboxílico (33).<formula>formula see original document page 99</formula>
O produto de título foi obtido de l-hidróxi-3-(2-isopropilaminotia-zol-4-il)-6-metoxiisoquinolina, seguindo os procedimentos mencionados paraácido 17-[3-(4-ciclopropil-tiazol-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico 29 (ExemploT): m/z = 648 (M+H)+, 1H-RMN (CDCI3): 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (s,1H), 7,19 (s, 1H), 7,04-7,11 (m, 3H), 5,60 - 5,68 (m, 2H), 5,20 (t, J = 9,2 Hz,1H), 4,54 - 4,61 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,54 - 3,70 (m, 2H), 3,12 - 3,20 (m,1H), 2,83 (s, 3H), 2,35 - 2,60 (m, 4H), 2,11 - 2,30 (m, 2H), 1,80 - 1,93 (m,2H), 1,69 - 1,79 (m,2H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,30 (d, J = 13,1 Hz, 6H), 1,10-1,21 (m, 2H).
Exemplo 7: Preparação de N-[17-[3-(2-isopropilaminotiazol-4-il)-6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-ene-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (34).
<formula>formula see original document page 99</formula>
O produto de título foi obtido de ácido 17-[3-(2-isopropilaminotia-zol-4-il)-6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,046]octadec-7-eno-4-carboxílico 33, seguindo os procedimentos men-cionados para N-[17-[3-(4-ciclo-propiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[l3,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ci-clopropil)sulfonamida 30 (Exemplo 3): m/z = 751 (M+H)+, 1H-RMN (CDCI3):10,90 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,04-7,07 (m, 3H), 6,32(s, 1H), 5,80 - 5,84 (m, 1H), 5,62 - 5,69 (m, 1H), 5,06 (t, J = 10,3 Hz1 2H),4,58 - 4,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,71 - 3,79 (m, 1H), 3,24 - 3,41 (m, 2H),3,03 (s, 3H), 2,71 - 2,97 (m, 2H), 2,57 - 2,60 (m, 2H), 2,30 - 2,41 (m, 2H),2,15-2,30 (m, 1H), 1,78 - 2,02 (m, 4H), 0,87 - 1,58 (m, 14 H).Exemplo 8: Preparação de ácido 17-[3-(pirazo1-1-il)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (22).
<formula>formula see original document page 100</formula>
O produto de título foi obtido de 1-hidróxi-3-(pirazol-1-il)-6-meto-xiiso-quinolina, seguindo os procedimentos mencionados para ácido 17-[3-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13^diazatriciclo[13,3,0.04,6]-octadec-7-eno-4-carboxílico 29 (Exemplo 2): m/z =574 (M+H)+, 1H-RMN (CDCI3): 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz,1H), 7,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 2H),6,43 - 6,45 (m, 1H), 5,63 - 5,70 (m, 2H), 5,18 (dd, J = 10,3 Hz, 2,0 Hz, 1H),4,53 - 4,42 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58 - 3,67 (m, 1H), 3,26 - 3,35 (m, 1H),3,02 (s, 3H), 2,65 - 2,77 (m, 1H), 2,59 - 2,68 (m, 1H), 2,35 - 2,58 (m, 2H),2,15-2,30 (m, 2Η), 1,89-2,05 (m, 2Η), 1,70-1,75 (m, 2Η), 1,18-1,61 (m, 4Η).
Exemplo 9: Preparação de N-[17-[3-(pirazol-1-il)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (36).
<formula>formula see original document page 101</formula>
O produto de título foi obtido de ácido 17-[3-(pirazol-1-il)-6-meto-xiisoquinolin-l-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-di7-eno-4-carboxílico 22, seguindo os procedimentos mencionados para N-[17-[3-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-6-metoxi3,13-diazatriciclo[13,3,0,046]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclo propil)sulfona-mida 30 (Exemplo 3): m/z = 677 (M+H)+, 1H-RMN (CDCI3): 8,49 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,04 - 7,08 (m,2H), 6,46 - 6,48 (m, 1H), 6,37 (br s, 1H), 5,71 - 5,82 (m, 1H), 5,63 - 5,69 (m,1H), 5,06 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,58 - 4,65 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,36 - 3,44(m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,80 - 2,95 (m, 2H), 2,50 - 2,62 (m, 2H), 2,33 - 2,45 (m,2H), 2,20 - 2,31 (m, 1H), 1,80 - 2,00 (m, 4H), 1,32 - 1,70 (m, 2H), 1,17-1,30(m, 2H), 0,90-1,15 (m, 4H).
Exemplo 10: Síntese de ácido 17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (42).<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de Boc-hidroxiprolina (760 mg, 3,29 mmols) emDMSO (50 ml_) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,11 g, 9,87mmols). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora antes da adição de 1,3-dicloro-6-metoxiisoquinolina 12 (750 mg, 3,29mmols). Depois de 12 horas à temperatura ambiente sob nitrogênio a mistu-ra de reação foi extinguida com água gelada, acidificada para pH 4 com HCI,e extraída com AcOEt acetato de etila, lavada com salmoura, secada (Mg-SO4), filtrada, evaporada para produzir 1,39 g (90%) de 37 como um sólidobranco: m/z = 423 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,15(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,3 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 5,80 - 5,67(br s, 1H), 4,45 (t, J = 7,9, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,80 - 3,90 (br s, 1H), 3,70 - 3,80(m, 1H), 2,75 - 2,6 (m, 1H), 2,35 - 2,45 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
Etapa B
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma solução do composto 37 (1,25 g, 2,96 mmols), cloridrato deéster de etila de ácido carboxílico de l-amino-2-vinilciclopropano 25 (526 mg,2,96 mmols), HATU (1,12 g, 2,96 mmols) e DIPEA (1,29 ml_, 7,39 mmols)em DMF (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitro-gênio. Depois de 12 horas, diclorometano foi adcionado e a solução foi lava-da sucessivamente com NaHCOs e água aquosa. A camada orgânica foisecada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna em sílica-gel (CH2Cl2MeOH1 95:5) para produzir 1,5 g (90%)
do produto 38 desejado como uma espuma amarela: m/z = 561 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3): 8,10 (d, J = 9,3 Hz 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 9,3 Hz, 2,5Hz1 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,80 - 5,67 (m, 1H), 5,29 (d, J= 17,1 Hz,1H), 5,12 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,5 (br s, 1H), 4,1 - 4,18 (m, 2H), 3,95(s, 3H), 3,8 - 3,9 (br s, 1H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 3,25 - 3,35 (m, 2H), 2,35 - 2,45(m, 1H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 1,5 - 2 (m, 6H), 1,5 (s, 9H).
Etapa C
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma solução de 38 (3,0 g, 5,36 mmols) em TFA-DCM 1:2 (3 mL)foi agitada à temperatura ambiente durante 60 minutos. Em seguida, tolueno(3 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi evaporada até a secura paraproduzir o produto-alvo 39 (Pureza por HPLC >95%) que foi empregado napróxima etapa sem purificação adicional: m/z = 460 (M+H)+.
Etapa D<formula>formula see original document page 104</formula>
Bicarbonato de sódio (1,83 g, 21,7 mmols) foi adicionado a umasolução de 39 (1,0 g, 2,17 mmols) em tetraidrofurano (25 mL). Em seguida,fosgênio (1,6 mL, 1,9 M em tolueno 4,5 equivalente) foi adicionado. A mistu-ra de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora em seguidafiltrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano(25 mL). Em seguida, hidrogenocarbonato de sódio (1,83 g, 21,7 mmols) foiadicionado seguido por (hex-5-enil)(metil)amina 21 (1,2 g, 8,04 mmols). De-pois de 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. Ofiltrado foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi seca-da (MgSO4), filtrada, e evaporada. O resíduo foi purificado através de croma-tografia de coluna em sílica (CH2CI/EtOAc, 95:5) para produzir 0,80 g(69,3%) do produto-alvo 40: m/z = 600 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8,10 (d, J =9,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 9,3 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,98(d,J = 2,4 Hz, 1H), 5,81 - 5,62 (m, 2H), 5,56 (t, J = 3,8 Hz 1H), 5,29 (dd, J =1,3 Hz1 17,2 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 1,5 Hz, 10,4 Hz, 1H), 5,00-4,86 (m, 3H),4,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,48 - 3,37 (m, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H),2,87 (s, 3H), 2,77 - 2,67 (m, 2H), 2,41 - 2,32 (m, 1H), 2,10 (dd, J = 8,6 Hz117,4 Hz1 1H), 1,98 (dd, J= 14,4 Hz1 7,1 Hz, 2H), 1,88 (dd, J = 5,6 Hz, 8,1 Hz,1H), 1,57-1,46 (m, 3H), 1,35-1,18 (m, 5H).
Etapa E<formula>formula see original document page 105</formula>
O catalisador de 1a geração (261 mg, 20% em mol) foi adiciona-
do a uma solução de 40 (1,3 g, 2,17 mmols) em dicloroetano seco desgasei-ficado (1 L). Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 70°C durante20 horas sob nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada até à temperaturaambiente e concentrada por evaporação giratório, rotatória. O óleo resultantefoi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (Ch^C^EtOAc90/10) para produzir 720 mg (58%) do produto do título 41 como um sólidobege: m/z = 572 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (s,1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H),5,85 (br s, 1H), 5,65 (dd, J = 18,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 5,15 (t,J = 10,0 Hz, 1H),4,80 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,19 - 4,28 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 3,7 Hz1 J = 11,3Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,49 - 3,58 (m, 1H), 3,00 -3,10 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 2,30 - 2,45 (m, 1H), 2,10 -2,20 (m, 1H), 1,90 - 1,95 (m, 3H), 1,50 - 1,70 (m, 2H), 1,20 - 1,45 (m, 5H).
Etapa F<formula>formula see original document page 106</formula>
Hidróxido de lítio (150 mg, 3,6 mmols) em água (3 ml_) foi adi-cionado a uma solução de 41 (100 mg, 0,18 mmol) em tetraidrofurano (5 mL)e metanol (2 mL). Depois de 48 horas à temperatura ambiente, água foi adi-cionada e o pH da solução resultante foi ajustado para 3 com HCI a 1N. Emseguida, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada(Na2S04), e evaporada. O resíduo foi triturado com dietiléter e filtrado paraproduzir 85 mg (89%) do produto do título 42 como um pó branco: m/z = 544(M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 7,95 (d, J = 9,1 Hz1 1H), 7,55 (s, 1H), 7,15 (s, 1H),7,10 (dd, J = 9,1 Hz1 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,85 (br s, 1H),5,65 (dd, J = 18,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 7,2Hz, 1H), 4,05 (dd, J= 11,3 Hz, 3,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 - 3,80 (m, 1H),3,60 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,80 - 2,85 (m, 1H), 2,25 - 2,50 (m,4H), 1,95 - 2,00 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 8,6 Hz, 5,9 Hz, 1H), 1,55 - 1,60 (m,3H), 1,30- 1,50 (m, 3H).
Exemplo 11: Síntese de N-[17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (43).<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de ácido 17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (42), (80 mg, 0,147 mmol) e carbonildiimidazol (48 mg, 0,295mmol) em THF seco (25 mL) foi agitada ao refluxo sob nitrogênio durante 3horas. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi-ente e ciclopropilsulfonamida (54 mg, 0,442 mmol) e DBU (52 mg, 0,34mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada a 50°C durante 48horas. Em seguida, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etilaAcOEt e água. A camada orgânica foi secada (MgSC>4), filtrada e evaporada.O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel(CH2CI2/EtOAc, 95:05) para produzir o produto do título contaminado comciclopropilsulfonamida. Este sólido foi triturado 10 minutos em água e filtra-do, lavado com água, secado a vácuo elevado, triturado novamente em die-til-éter e filtrado para produzir 37 mg (39%) do produto do título 43 como umpó branco: m/z = 647 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 10,40 (br s, 1H), 7,95 (d, J =9,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 9,12 Hz, 2,4 Hz, 1H),6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,65 (dd, J = 18,2 Hz, 8,0 Hz, 1H),5,15 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,8 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,10 (dd, J= 11,3 Hz, 3,8Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,6 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,10 - 3,20(m, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 3H), 1,90 - 2,20 (m,3H), 1,25-1,60 (m, 7H), 0,90 -1,10 (m, 2H).
Exemplo 12: Síntese de ácido 17-(5-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triazatriciclo[13,3,0,046]octadec-7-eno-4-carboxílico (50).
Etapa A<formula>formula see original document page 108</formula>
Diisopropiletilamina (1,9 mL, 10,9 mmols) foi adicionado a umasolução de Boc-hidróxi-prolina (1,0 g, 4,4 mmols), ciclopropilaminoácido 25(825 mg, 4,3 mmols), HATU (1,7 g, 4,48 mmols) em DMF (10 mL). Depois de2 horas à temperatura ambiente, diclorometano (200 mL) foi adicionado. Asolução foi lavada sucessivamente com NaHCOa e água saturados. A ca-mada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna (CH2ChZEtOAc, 50:50) para produzir 1,2 g (76%) doproduto-alvo 44: m/z = 369 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 5,80 - 5,67 (m, 1H),5,32 -5,24 (d, J =17,1 Hz, 1H), 5,16 - 5,08 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,61 - 4,45 (m,1H), 4,45 - 4,29 (bs, 1H), 4,23 - 4,03 (m, 2H), 3,78 - 3,39 (m, 2H), 2,14 - 1,97(m, 1H), 1,97 -1,81 (br s, 1H), 1,81 -1,32 (m, 12 H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa B
<formula>formula see original document page 108</formula>
Trietilamina (3,2 mL, 22 mmols) foi adicionada a 0°C a uma solu-ção de 44 (5,42 g, 7,4 mmols) em CH2CI2 (100 mL). Depois de 5 minutos,uma solução de cloreto de para-nitrobenzoíla (3,26 g, 18 mmols) em CH2CI2(50 mL) foi adicionado em gotas a 0°C. Em seguida, a mistura de reação foideixada aquecer até temperatura ambiente. Depois de 20 horas, a soluçãofoi despejada em água gelada, lavada com salmoura, secada (Na2SO^, fil-trada, e evaporada. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografiade coluna (CH2CI2/EtOAc, 90:10) para produzir 2,15 g (56%) do produto-alvo45: m/z = 518 (M+Hf; 1H-RMN (CDCI3): 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,16 (d, J =8,8 Hz, 2H), 5,82 - 5,70 (m, 1H), 5,59 - 5,54 (m, 1H), 5,31 (dd, J= 17,2 Hz,1,5 Hz1 1H), 5,14 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,56 - 4,40 (br s, 1H), 4,26 - 4,15 (m,2H), 3,80-3,67 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,98- 1,84 (bs, 1H), 1,59-1,48(bs, 1H), 1,48 -1,38 (bs, 12H), 1,28 - 1,21 (m, 3H).
Etapa C
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma solução de 45 (2,15 g, 4,15 mmols) em TFA-DCM 1:2 (80mL) foi mantida à temperatura ambiente a 4 horas. Em seguida, tolueno (10ml_) foi adicionado e a solução foi evaporada até a secura para produzir ocomposto-alvo 46 (Pureza por HPLC >95%): m/z = 418 (M+H)+.
Etapa D
<formula>formula see original document page 109</formula>
Fosgênio (1,6 mL, 1,9 M em tolueno 9,28 g, 4,5 equivalente) foiadicionado a uma mistura de 46 (1,73 g, 4,14 mmols) e bicarbonato de sódio(3,53 g, 42 mmols) em THF (35 mL). Depois de 1,5 hora à temperatura am-biente, a mistura de reação foi filtrada, o filtrado resultante foi evaporado e oproduto bruto foi redissolvido em diclorometano (35 ml_). Em seguida, bicar-bonato de sódio (3,35 g, 42 mmols) foi adicionado seguido por (hex-5-enil)(metil)amina 21 (1,1 g, 9,67 mmols). Depois de 12 horas à temperaturaambiente, a mistura de reação foi filtrada. Em seguida, água foi adicionada ea mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combina-das foram secadas (MgSO4)1 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica (CH2CI2/EtOAc, 95:5) para pro-duzir 2,31 g (79%) do produto-alvo 47: m/z = 557 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3):8,28 (d, J = 8,9 Hz1 2H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 5,81 - 5,62 (m,2H), 5,56 (t, J = 3,8 Hz1 1H), 5,29 (dd, J = 17,2 Hz, 1,3 Hz, 1H), 5,12 (dd,J =10,4 Hz, 1,52 Hz, 1H), 5,00 - 4,86 (m, 3H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,79 (dd, J =12,1 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J= 12,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,48 -3,37 (m, 1H),3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,41 - 2,32 (m, 1H),2,10 (dd, J = 8,6, 17,4 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 14,4 Hz, 7,1 Hz, 2H), 1,88 (dd, J= 8,1 Hz, 5,6 Hz, 1H), 1,57-1,46 (m, 3H), 1,35-1,18 (m, 5H).
Etapa E
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma mistura de 47 (1,8 g, 3,28 mmols) catalisador de Hoveyda-Grubbs de 1a geração (400 mg, 20% em mol), geração em dicloroetano secodesgaseificado (2,0 L), foi aquecida para 70°C sob nitrogênio durante 20 ho-ras. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e concen-trada por evaporação rotatória. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna (CH2CI2/EtOAc, 90:10) para produzir 888 mg (51%) do com-posto desejada como um sólido bege 48: m/z = 529 (M+H)+; 1H-RMN (CD-Cl3): 8,28 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 5,76 -5,67 (m, 1H), 5,62 - 5,57 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 10,5 Hz, 7,8 Hz,1H), 4,82 (dd, J = 9,8 Hz, 7,1 Hz, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 4,00 - 3,88 (m,2H), 3,55 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,64 - 2,54(m, 1H), 2,48 - 2,29 (m, 2H), 2,16 (dd, IH1 J = 17,4 Hz, 8,6 Hz, 1H), 1,96 - 1,83(m, 3H), 1,80 -1,61 (m, 2H), 1,45 -1,25 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa F
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma solução de hidróxido de lítio (71 mg, 1,66 mmol) em água(5 mL) foi adicionada a O0C a uma solução de 48 (451 mg, 853 mmols) emTHF (25 mL). Depois de 3 horas a O0C a mistura de reação foi diluída comágua (25 mL), em seguida acidificada para pH 3 com HCI a 1N. A soluçãoresultante foi extraída com acetato de etila AcOEt, secada (MgSO4), filtradae evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna15 (CH2CI2/MeOH, 90:10) para produzir 234 mg (72%) de 49: 8,18 (s, 1H), 7,66(s, 1H), 5,69 (dd, J = 18,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,68 (dd,J = 9,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 4,78 - 4,11 (bs, 1H), 4,18 - 3,91 (m, 2H), 3,79 - 3,61(m, 2H), 3,34 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,19 - 3,06 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,34 -2,09 (m, 4H), 2,00 - 1,89 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 8,8 Hz1 5,6 Hz, 1H), 1,69 -20 1,52 (m, 2H), 1,40 -1,27 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa G<formula>formula see original document page 112</formula>
Hidreto de sódio (68,25 mg, 1,7 mmol) foi adicionado em peque-na porção a O0C para uma solução de 49 (260 mg, 0,683 mmol) em DMF (8mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em se-guida, isoquinolina 19 (241 mg, 0,887 mmol) foi adicionada sob nitrogênioem uma porção. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente.Depois de 20 horas, a mistura de reação foi despejada em água gelada (20mL) e extraída com CH2CI2, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. A purifi-cação através de cromatografia de coluna (CH2CI2/MeOH 96/4), seguida porhidrólise do éster como previamente descrita, forneceu 159 mg (40%) doproduto do título 50 como um pó branco: m/z = 588 (M+H)+; 1H-RMN (CD-Cl3): 8,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,2 Hz,1H), 7,39 - 7,30 (bs, 1H), 7,22 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,90 - 5,83 (bs, 1H), 5,71(dd, J = 17,9 Hz, 8,1 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 9,1 Hz,7,3 Hz, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 4H), 3,81 - 3,66 (m, 1H), 3,62 (d, IH5 J = 11,6Hz, 1H), 3,19 - 3,05 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,59 - 2,22 (m, 4H), 2,01 -1,90 (m,1H), 1,89 (dd, J = 8,6 Hz, 5,8 Hz, 1H), 1,70 (dd, J = 9,8 Hz1 6,1 Hz, 1H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,43-1,28 (m, 2H).Exemplo 13: Síntese de N-[17-(5-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ci-clopropil)sulfonamida (51).<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de 50 (151 mg, 0,257 mmol) e carbonildiimidazol(162 mg, 0,437 mmol) em THF seco (10 mL) foi agitada ao refluxo sob nitro-gênio durante 2 horas. Opcionalmente, o derivado de azalactona, se deseja-do, pode ser isolado. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada paratemperatura ambiente e ciclopropilsulfonamida (58 mg, 0,482 mmol) e DBU(76 mg, 0,502 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a 50°Cdurante 12 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistu-ra de reação foi extinguida com água e extraída com acetato de etila AcOEt,secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado atravésde cromatografia de coluna (CH2ChZEtOAc, 95:5). O sólido obtido foi tritura-do em água, filtrado, secado a vácuo elevado, triturado em dietiléter e seca-do novamente sob vácuo elevado para produzir 138 mg (77%) do produto dotítulo 51 como um pó branco: m/z = 691 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 10,70 (brs, 1H), 8,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,3 Hz1 1H), 7,54 (d, J = 6,3 Hz,1H), 7,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,70 (bs, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,74 (dd, J = 17,3Hz, 8,3 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 9,4 Hz, 7,3 Hz, 1H),4,11 - 3,98 (m, 4H), 3,69 - 3,55 (m, 2H), 3,27 - 3,10 (m, 1H), 3,02 - 2,89 (m,1H), 2,83 (s, 3H), 2,58 - 2,35 (m, 3H), 2,29 - 2,13 (m, 1H), 2,11 - 1,92 (m,2H), 1,75-0,76 (m,9H).
Exemplo 14: Síntese de N-[17-[5-(4-metil-3-piridil)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (52).<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma solução de 51 (17,3 mg, 0,025 mmol), ácido 6-metilpiridina-3-borônico (5,9 mg, 0,028 mmol), paládio de tetracistrifenilfosfina (8,2 mg,0,005 mmol) e carbonato de sódio (5,8 mg, 0,055 mmol) em DMF (2 mL) foiaquecido a 90°C durante 20 horas. Em seguida, a mistura de reação foi res-friada até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por HPLC para produzir 3,7 mg (21%) do produto do título 52 co-mo um pó branco, m/z = 703 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 10,6 (bs, 1H), 8,8 (s,1H), 8,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 1H),7,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,3 (d, J =9,0 Hz1 1H), 7,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,68(br s, 1H), 5,87 (br s, 1H), 5,74 (dd, J= 17,3 Hz1 8,3 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 10,4Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 9,4 Hz, 7,3 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 4H), 3,69 - 3,55 (m,2H), 3,27 - 3,10 (m, 1H), 3,02 - 2,89 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,58 - 2,35 (m, 3H),2,50 (s, 3H), 2,29 - 2,13 (m, 1H), 2,11 -1,92 (m, 2H), 0,75 -1,76 (m, 9H).
Exemplo 15: Síntese de N-[17-[5-(4-metoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-il-óxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (53)<formula>formula see original document page 115</formula>O produto de título foi preparado de N-[17-(5-bromo-6-metoxiiso-quinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[l3,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)suIfonamida (51, exemplo 13) e ácido 4-metoxi-benzenoborônico seguindo o procedimento descrito para N-[17-[5-(4-metil-3-piridil)-6-metoxiiso-quinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-tricl·clo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (52, Exem-plo 14):m/z= 718 (M+H)+.
Exemplo 16: Síntese de N-[17-[5-fenil-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (54).<formula>formula see original document page 116</formula>
O produto de título foi preparado de N-[17-(5-bromo-6-metoxiiso-quinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (51, exemplo 13) e ácido benzene-borônico que seguindo o procedimento descrito para N-[17-[5-(4-metil-3-piri-dil)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[l^0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (52, Exemplo 14):m/z = 688 (M+H)+.
Exemplo 17: Síntese de ácido 17-(6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (55).<formula>formula see original document page 117</formula>
O produto do título 55 foi preparado de l-cloro-6-metoxiisoquinoliona 10 seguido pelos mesmos procedimentos descritos paraa preparação de ácido 17-(3-cloro-6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (42, E-xemplo 10): m/z = 509 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,9(d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d,J =6,1 Hz1 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz1 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,65 (dd, J= 18,2 Hz,8,0 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 7,2 Hz1 1H), 4,05 (dd, J =11,3 Hz, 3,7 Hz1 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 3,60 (d, J = 11,3 Hz,1H), 2,85 (s, 3H), 2,80 - 2,85 (m, 1H), 2,25 - 2,50 (m, 4H), 1,95 - 2,00 (m,1H), 2,90 (dd, J = 8,6 Hz, 5,9 Hz, 1H), 1,55 - 1,60 (m, 3H), 1,30 - 1,50 (m,3H).
Exemplo 18: Síntese de N-[17-(3-fenil-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56).<formula>formula see original document page 118</formula>
O produto do título 56 foi preparado de ácido 17-(6-metoxiiso-quinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3, 13,15-triaza-triciclo [1 S1S1O1O4^octadec-7-eno-4-carboxílico (55) seguindo os mesmos procedimentos descritos para apreparação de N-[17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo-[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopro-pil)sulfonamida (43, Exemplo 11): m/z = 688.Exemplo 19: Síntese de ácido 17-(3-(4-trifluorometoxifenil)-6-metoxiisoquino-lin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (57).<formula>formula see original document page 119</formula>O produto do título 57 foi preparado de 1-cloro-3-[4-(trifluorome-til)fenil]-6-metoxiisoquinoliona seguindo os mesmos procedimentos descritospara a preparação de ácido 17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (42,Exemplo 10): m/z = 669 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H),8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (dd, J =9,1 Hz1 1,5, 1H), 7,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,07 - 5,95 (bs, 1H), 5,71 (dd, J =8,8 Hz, J= 17,4 Hz1 1H), 5,24 - 5,09 (m, 1H), 4,84 - 4,79 (m, 1H), 4,14 - 4,03(m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,77 - 3,58 (m, 3H), 3,20 - 3,07 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,63- 2,38 (m, 3H), 2,38 - 2,22 (m, 1H), 2,01 -1,84 (m, 2H), 1,74 -1,38 (m, 5H).Exemplo 20: Síntese de N-[17-(3-(4-trifluorometoxifenil)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-l3-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[l3,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (58).<formula>formula see original document page 120</formula>
O produto do título 58 foi preparado de ácido 17-(3-(4-trifluorometoxifenil)-6-metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (57) seguindo os mes-mos procedimentos descritos para a preparação de N-[17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,046]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (43, E-xemplo 11): m/z = 772 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 10,63 - 10,57 (br s, 1H),8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (d, J =8,5 Hz1 2H), 7,01 (dd, J = 9,0 Hz1 2,4, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,79 -6,72 (bs, 1H), 5,98 - 5,92 (m, 1H), 5,67 (dd, J = 7,8 Hz, J = 18,9 Hz, 1H),5,09 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,0 Hz, 4,0,1H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 3,61 -3,53 (m, 1H), 3,15-3,03 (m,1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,54 - 2,38 (m, 3H), 2,25 - 2,08 (m, 1H),2,04 -1,87 (m, 2H), 1,66 - 0,86 (m, 9H).
Exemplo 21: Síntese de ácido 17-(4-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico(65).
Etapa A<formula>formula see original document page 121</formula>
DIAD (8,2 g, 41 mmols) foi adicionado a O0C sob atmosfera de nitrogênio auma solução de 44 (10 g, 27 mmols), ácido 4-nitrobenzóico (6,8 g, 41mmols) e trifenilfosfina (11 g, 41 mmols) em THF seco (200 ml_). Em segui-da, a reação foi aquecida até temperatura ambiente. Depois de 12 horas, osolvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de cromato-grafia de coluna instantânea (gradiente de EtOAc/CH2CI2, 95/5 a 75/25) paraproduzir 8,1 g (58%) do produto-alvo, m/z = 518 (M+H)\ 1H-RMN (CDCI3):8,20 (s, 4H), 5,65-5,80 (m, 1H), 5,55 (br s, 1H), 5,2 (dd, J = 17,0 Hz1 10,2 Hz,1H), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 3,6 - 3,7 (m, 1H),2,0-2,1 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 5), 1,50 (s, 9H), 1,10 (t, J =7,1 Hz1 3H).
Etapa B
<formula>formula see original document page 121</formula>
Uma solução de 59 (6,89 g, 13,3 mmols) em TFA-DCM 1:4 (250mL) foi mantida à temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, tolue-no (30 mL) foi adicionado e a solução foi evaporada até a secura para pro-duzir a composto-alvo 60 (Pureza por HPLC >97%): m/z = 418 (M+H)+.Etapa C
<formula>formula see original document page 122</formula>
Fosgênio (1,6 mL, 1,9 M em tolueno, 4,5 equivalentes) foi adicio-nado a uma mistura de 60 (5,56 g, 13,3 mmols) e bicarbonato de sódio (11,5g, 137 mmols) em THF (120 mL). Depois de 1,5 hora à temperatura ambien-te, a mistura de reação foi filtrada, o filtrado resultante foi evaporado e o pro-duto bruto foi redissolvido em diclorometano (35 mL). Em seguida, bicarbo-nato de sódio (11,55 g, 137 mmols) foi adicionado seguido por (hex-5-enil)(metil)amina 21 (2,65 g, 23,4 mmols). Depois de 12 horas à temperaturaambiente, a mistura de reação foi filtrada. Em seguida, água foi adicionada ea mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combina-das foram secadas (MgSC>4), filtrada e evaporadas. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica (C^C^/EtOAc, 95:5) para pro-duzir 7,41 g (58%) do produto-alvo 61: m/z = 557 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3):8,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz1 2H), 7,39 (s, 1H), 5,81 - 5,62 (m,2H), 5,56 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 5,29 (dd, J= 17,2 Hz, 1,3 Hz, 1H), 5,12 (dd, J =10,4 Hz, 1,52 Hz, 1H), 5,00 - 4,86 (m, 3H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,79 (dd, J =12,1 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 12,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 1H),3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,41 - 2,32 (m, 1H),2,10 (dd, J = 8,6, 17,4 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 14,4 Hz, 7,1 Hz, 2H), 1,88 (dd, J= 8,1 Hz, 5,6 Hz, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 3H), 1,35-1,18 (m, 5H).Etapa D<formula>formula see original document page 123</formula>Uma solução de hidróxido de lítio (632 mg, 14,8 mmols) em á-gua (40 ml_) foi adicionada a O0C a uma solução de 61 (4,34 g, 6,39 mmols)em THF (180 ml_). Depois de 2 horas a O⁰C a mistura de reação foi diluídacom água (25 mL), em seguida acidificada para pH 6 com HCI a 1N. A solu-ção resultante foi extraída com acetato de etila AcOEt, secada (Na2S04),filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna (CH2CI2/MeOH, 96:04) para produzir 2,1 g (80%) de 62: m/z = 408(M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 5,84 - 5,68 (m, 2H), 5,29 (dd,J = 17,2 Hz, 1,3 Hz,1H), 5,12 (dd, J = 10,4 Hz, 1,52, 1H), 5,05 - 4,93 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 9,1Hz, 1,77, 1H), 4,60 (d, J = 9,1, 1H), 4,46 - 4,37 (m, 1H), 4,24 - 4,05 (m, 2H),3,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,4 Hz, 4,55, 1H), 3,37 - 3,26 (m,1H), 3,17 -3,07 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,29 - 2,02 (m, 5H), 1,87 (dd, J = 8,3Hz, 5,6, 1H), 1,67 - 1,52 (m, 3H), 1,49 (dd, J = 9,8 Hz, 5,31, 1H), 1,44 - 1,38(m, 2H), 1,22 (t, J =7,1 Hz, 3H).Etapa E
DIAD (669 mg, 3,31 mmols) foi adicionado a -25°C sob atmosfe-ra de nitrogênio a uma solução de 62 (900 mg, 2,208 mmols), isoquinolina13 (673 mg, 2,65 mmols) e trifenilfosfina (810 mg, 3,1 mmols) em THF seco(50 mL). Em seguida, a reação foi mantida entre -10 a -15°C durante 3 ho-ras. A mistura foi despejada em solução de água gelada e extraída com ace-tato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4),filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna de instantânea (gradiente de EtOAc/CH2Cl2, 90/10) para produzir 1 gdo produto-alvo 63: m/z = 644 (M+H)+.
Etapa F
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma mistura de 63 (1 g, 1,55 mmol) e catalisador de Hoveyda-Grubbs de 1a geração (186 mg, 310 mmols) em dicloroetano seco degaseifi-cado (1,0 L), foi aquecida a 70°C sob nitrogênio durante 20 horas. A misturade reação foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada por evapo-ração rotatória. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna(CH2CI2/EtOAc, 90:10) para produzir 360 mg (38%) do composto 64 deseja-do como um sólido bege: m/z = 616 (M+H)+.
Etapa G<formula>formula see original document page 125</formula>
Hidróxido de lítio (375 mg, 8,77 mmols) em água (3 mL) foi adi-cionado a uma solução de 64 (360 mg, 0,585 mmol) em tetrahidrofurano (15mL) e metanol (5 mL). Depois de 48 horas à temperatura ambiente, água foiadicionada e o pH da solução resultante foi ajustado para 3 com HCI a 1N.Em seguida, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila EtOAc,secada (Na2SO4), e evaporada. O resíduo foi triturado com dietiléter e filtra-do para produzir 300 mg (87%) do produto do título 65 como um pó branco:m/z = 588 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35(br s, 1H), 7,3 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,1 Hz, 2,5 Hz, 1H), 5,8-5,85(br s, 1H), 5,7 (dd, J = 18,3 Hz, 7,8 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,80(dd, J = 9,2 Hz, 7, 1H), 4,05 (dd, J = 11,2 Hz, 4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 -3,80 (m, 1H), 3,60 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3 - 3,1 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,40 -2,50 (m, 3H), 2,25 - 2,40 (m, 1H), 1,85 - 1,95 (m, 3H), 1,6 -1,7 (m, 4H).
Exemplo 22: Síntese de N-[17-(4-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (66).<formula>formula see original document page 114</formula>
O produto do título 66 foi preparado de ácido 17-(4-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,046]octadec-7-eno-4-carboxílico (65) seguindo os mesmosprocedimentos descritos para a preparação de N-[17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo-[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (43, Exemplo11): m/z = 691 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 10,7 (br s, 1H), 8,09 (d, J = 9,1 Hz,1H), 7,3 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 9,1 Hz, 2,4, 1H), 7 (brs, 1H), 5,8 (br s, 1H), 5,74 (dd, J = 18,2 Hz, 8, 1H), 5,16 (t,J = 10,3 Hz1 1H),4,74 (dd, J = 9,3 Hz, 7, 1H), 4,05 (dd, J = 11,1 Hz, 4, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,6(d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 2,9 - 3 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,4 - 2,5(m, 3H), 2,19 - 2 (m, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 4H), 1,4-1 (m, 3H), 1,2 - 1,35 (m,2H), 1,05-1,15 (m, 1H), 0,95-1 (m, 1H).
Exemplo 23: Síntese de ácido 17-(3-pirazol-1-il-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (67)<formula>formula see original document page 127</formula>
O produto do título 67 foi preparado de 1-hidróxi-6-metóxi-3-(pirazol-l-il)iso-quinolina seguindo os mesmos procedimentos descritos paraa preparação de ácido 17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triazatriciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (42, E-xemplo 10): m/z = 575 (M+H)+.
Exemplo 24: Síntese de N-[17-(3-pirazol-1-il-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (68)
<formula>formula see original document page 127</formula>O produto do título 68 foi preparado de ácido 17-(3-pirazol-1 -il-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (67) seguindo os mesmos procedimentosdescritos para a preparação de N-[17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[l3,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (43, Exemplo 11): m/z = 678 (M+H)+; 1H-RMN (CD-Cl3): 10,5 (br s, 1 H), 8,4 (dd, J = 2,5 Hz, 0,5, 1H), 8 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,75(s, 2H), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 2,5 Hz, 0,5, 1H), 5,95(br s, 1H), 5,75 (dd, J = 18,1 Hz, 8 Hz, 1H), 5,1 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 4,75 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 4,1 (dd, J= 11,0 Hz1 4,3, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (d, J = 11,0Hz, 1H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 2,90 - 3,01 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,50 - 2,62 (m,3H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 1,55 - 1,60 (m, 4H), 1,30 - 1,50(m, 6H).
Exemplo 25: Síntese de ácido 17-[3-(4-isopropiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquino-lin-l-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (69)
<formula>formula see original document page 128</formula>
O produto do título 69 foi preparado de l-hidróxi-3-(4-isopropiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquinolina (6) seguindo os mesmos procedi-mentos descritos para a preparação de ácido 17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (42, Exemplo 10): m/z = 634(M+H)+.Exemplo 26: Síntese de N-[17-[3-(4-isopropiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1·ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (70)<formula>formula see original document page 129</formula>
O produto do título 70 foi preparado de ácido 17-[3-(4-isopropil-tiazol-2-il)-6-metoxiiso-quinolin-1 -ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-tri-ciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (69) seguindo os mesmos pro-cedimentos descritos para a preparação de N-[17-(3-cloro-6-metoxiisoqui-nolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[1 S1S1O1O46Ioctadec^-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (43, Exemplo 11): m/z = 737 (M+H)+.Exemplo 27: Síntese de ácido 17-[3-(2-isopropilaminotiazol-4-il)-6-metoxiiso-quinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04>6]octadec-7-eno-4-carboxílico (71)<formula>formula see original document page 130</formula>
O produto do título 71 foi preparado de l-hidróxi-3-(2-isopropilaminotiazol-4-il)-6-metoxiisoquinolina que seguindo os mesmos pro-cedimentos descritos para a preparação de 17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[l3,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (42, Exemplo 10): m/z = 649 (M+H)+.
Exemplo 28: Síntese de N-[17-[3-(2-isopropilaminotiazol-4-il)6-metóxi-isoqui-nolin-1-ilóxi]-13-metil-2 J 4-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (72)
<formula>formula see original document page 130</formula>
O produto do título 72 foi preparado de ácido 17-[3-(2-isopropilaminotiazol-4-il)-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo-[13,3,0,046]octadec-7-eno-4-carboxílico (71) seguindoos mesmos procedimentos descritos para a preparação de N-[17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-triciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (43, E-xemplo 11): m/z = 752 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0,93 - 1,03 (m, 1H), 1,05 -1,15 (m, 1H), 1,18 - 1,28 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,6Hz, 3H), 1,36 - 1,67 (m, 4H), 1,93 - 2,07 (m, 2H), 2,22 - 2,36 (m, 1H), 2,45 -2,65 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,91 - 3,00 (m, 1H), 3,05 - 3,17 (m, 1H), 3,64 -3,80 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 3,8 Hz, J = 10,9 Hz, 1H), 4,78 (t, J =8,1 Hz1 1H), 5,15 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 5,21 -5,36 (amplos, 1H), 5,73 (dd, J =8,1 Hz, J = 18,4 Hz, 1H), 5,94 - 6,02 (m, 1H), 6,92 - 6,99 (amplo s, 1H), 7,00- 7,07 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,54 -10,99 (amplo s, 1H).Exemplo 29: Síntese de ácido 18-[5-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (74).Etapa A
<formula>formula see original document page 131</formula>
Para uma solução de Boc-hidroxiprolina (1,15 g, 4,99 mmols) emTHF (50 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 500 mg, 12,5mmols). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora antes de adição de 5-bromo-6-metoxiisoquinolina (1,36 g, 4,99 mmols).Depois de 48 horas à temperatura ambiente sob nitrogênio a mistura de rea-ção foi extinguida com água gelada, acidificada para pH 4 com HCI, e extraí-da com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, eevaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (gra-diente EtOAc/CH2CI2, 5:95 a 50:50) para produzir 751 mg (32,2%) de 73como um sólido branco: m/z = 468 (M+H)+.
Síntese de ácido 18-[5-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (74).Etapa B
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título foi preparada de intermediário 73 e hept-8-enamina seguindo o procedimento (Etapas B-F) relatada para ácido 17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13,15-triaza-trici-clo[l3,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (42): m/z = 588 (M+H)+.
Exemplo 30: Síntese de N-[18-[5-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopro-
O composto do título foi preparada de ácido 18-[5-bromo-6-me- toxiisoquinolin-1-ilóxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (74) seguindo o procedimento relatado para síntese de N-[17-[3-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-6-metoxiisoquinolin-1 -ilóxi]-13-metil-2, 14-dio-xo-3,13-diazatriciclo[13,3,0,04,6]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sul-fonamida (30): m/z = 691 (M+H)+.
Exemplo 31: Síntese de ciclopentano cristalino
Síntese de éster de terc-butila de ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclor2.2,1lheptano-5-carboxílico (77)
<formula>formula see original document page 133</formula>
DMAP (14 mg, 0,115 mmol) e BoC2O (252 mg, 1,44 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de 76 (180 mg, 1,15 mmols) em 2 mL deCH2Cl2 sob atmosfera de argônio inerte a O0C. A reação foi deixada aquecerà temperatura ambiente e foi agitada durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purifi-cado através de cromatografia de coluna instantânea (tolueno/ acetato deetila, gradiente 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1) o qual produziu o composto do título(124 mg, 51%) como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J = 11,0 Hz,1H), 2,10 - 2,19 (m, 3H), 2,76 - 2,83 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); 13C-RMN(75,5 MHz, CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6,172,0,177,7.
Método alternativo para a preparação de composto 77
<formula>formula see original document page 133</formula>
O Composto 76 (13,9 g, 89 mmols) foi dissolvido em diclorome-tano (200 ml) e em seguida resfriado para aproximadamente -IO0C sob ni-trogênio. Isobutileno foi em seguida borbulhado na solução até que o volumetotal tivesse aumentado para aproximadamente 250 ml o que produziu umasolução turva. BF3^O (5,6 ml, 44,5 mmols, 0,5 equivalente) foi adicionadoe a mistura de reação foi mantida a aproximadamente -IO0C sob nitrogênio.
Depois de 10 minutos, uma solução clara foi obtida. A reação foi monitoradapor TLC (acetato de etila-tTolueno 3:2 acidificado com alguns gotas de ácidoacético e hexano-acetato de etila EtOAc 4:1, manchamento com solução depermanganato básica). Em 70 minutos apenas traços do composto 76 resta-ram e NaHCO3 saturado aquoso (200 ml) foi adicionado à mistura de reação,que foi agitada em seguida vigorosamente durante 10 minutos. A camadaorgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (3 χ 200 ml) e salmoura (1 χ 150ml), em seguida secada com sulfito de sódio, filtrada e o resíduo foi evapo-rado até um resíduo oleoso. Na adição de hexano ao resíduo, o produto pre-cipitou-se. Adição de mais hexano e aquecimento ao refluxo produziram umasolução clara da qual o produto cristalizou. Os cristais foram coletados porfiltragem e foram lavados com hexano (temporatura ambiente), em seguidasecados a ar durante 72 horas produzindo agulhas incolores (12,45 g, 58,7mmols, 66%).
Exemplo 32: Atividade de compostos de fórmula (I)Ensaio de replicon
Os compostos de fórmula (I) foram examinados quanto a ativi-dade na inibição de replicação de RNA de HCV em um ensaio celular. O en-saio demonstrou que os compostos de fórmula (I) exibiram atividade contraréplicons de HCV funcionais em uma cultura de células. O ensaio celular foibaseado em um construto de expressão bicistrônica, como descrito por Loh-mann e outros (1999) Science vol. 285 páginas 110 - 113 com modificaçõesdescritas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, emuma estratégia de análise multi-alvo. Em essência, o método foi como segue.
O ensaio utilizou a linhagem de células estavelmente transfecta-da Huh-7 luc/neo (daqui em diante referida como Huh-Luc). Esta linhagemde células aloja um RNA codificando uma contrução de expressão bicistrôni-ca compreendendo as regiões de NS3-NS5B do tipo silvestre de HCV dotipo 1b transladadas de um Sítio de Entrada de Ribossoma Interno (IRES) devírus de encefalomiocardite (EMCV), precedidas por uma porção de repórter(FfL-Iuciferase)1 e uma porção marcadora selecionável (neoR, neomicina fos-fotransferase). O construto é limitado pelas NTRs (regiões trasladadas) 5' e3' de HCV do tipo 1b. A cultura continuada das células de replicon na pre-sença de G418 (neoR) é dependente da replicação do RNA de HCV. As célu-las de replicon estavelmente transfectadas que expressam RNA de HCV,que replica autonomamente e a níveis elevados, codificando entre outrosluciferase, são empregadas para a análise dos compostos antivirais.
As células de replicon foram semeadas em placas de 384 cavi-dades na presença dos compostos de teste e controle que foram adiciona-das em várias concentrações. Em seguida a uma incubação de três dias, areplicação de HCV foi medida através do ensaio da atividade de luciferase(empregando substrates e reagentes de ensais de luciferase padrão e ima-geador de microplaca Perkin Elmer ViewLux® ultraHTS). As células de repli-con nas culturas de controle têm expressão de luciferase alta na ausência dequalquer inibidor. A atividade inibidora do composto sobre a atividade deluciferase foi monitorada nas células Huh-Luc, permitindo uma curva de res-posta à dose para cada composto de teste. Valores de EC50 foram em se-guida calculados, cujo o valor representa a quantidade do composto requeri-da para diminuir em 50% o nível de atividade de luciferase detectada, oumais especificamente, a capacidade do RNA de replicon de HCV genetica-mente ligado replicar-se.
Ensaio de inibição
O objetivo deste ensaio in vitro foi medir a inibição de complexosde HCV NS3/4A protease pelos compostos da presente invenção. Este en-saio fornece uma indicação de como compostos eficazes da presente inven-ção seriam na inibição da atividade de proteolítica de HCV NS3/4A.
A inibição de enzima de hepatite C NS3 protease de tamanhonatural foi medida essencialmente como descrito em Poliakov, 2002 ProtExpression & Purification 25 363 371. Resumidamente, a hidrólise de umsubstrato de depsipeptídeo, Ac-DED(Edans)EEAbuip[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San Jose, E.U.A.), foi medida espectrofluorometricamente napresença de um co-fator de peptídeo, KKGSWIVGRIVLSGK (Áke Engstrõm,Department of Medicai Biochemistry and Microbiology, Uppsala University1Sweden). [Landro, 1997#Biochem 36 9340-9348], A enzima (1 nM) foi incubadaem HEPES a 50 mM, pH 7,5, DTT a 10 mM, glicerol a 40%, n-octil-D-glicosídeoa 0,1%, com co-fator de NS4A a 25 μΜ e inibidor a 30°C durante 10 minutos,após o que a reação foi iniciada por adição de substrato a 0,5 μΜ. Os inibidoresforam dissolvidos em DMSO, sonicados durante 30 segundos e tubilhonados.As soluções foram armazenadas a -20°C entre as medições.
A concentração final de DMSO na amostra de ensaio foi ajusta-da para 3,3%. A taxa de hidrólise foi corrigida para efeitos de filtragem inter-na de acordo com procedimentos publicados. [Liu, 1999 Analytical Bioche-mistry 267 331-335]. Valores de Ki foram etimados por análise de regressãonão linear (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, Reino Unido), empre-gando-se um modelo para inibição competitiva e um valor fixo para Km (0,15μΜ). Um mínimo de duas replicações foi executado para todas as medições.
A Tabela 1 seguinte lista compostos que foram preparados deacordo com qualquer um dos exemplos acima referidos. As atividades doscompostos testados também são descritas.
Tabela 1
<table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table>

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 138</formula> um N-óxido, sal, ou estereoisômero deste, em queX é N, CH e onde X transporta uma ligação dupla ele é C;R1 é -OR51 - NH-SO2R6;R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R2 também pode ser Ci^al-quila;R3 é hidrogênio, C-|.6alquila, Ci-6alcóxiCi.6alquila, ou C3.7cicloal-quila;R4 é isoquinolinila opcionalmente substituída com um, dois outrês substituintes cada qual independentemente selecionado de Ci-6alquila,C-i-6alcóxi, hidróxi, halo, polialo-Ci.6alquila, polialoCi.6alcóxi, amino, mono-ou diC-i-6 alquilamino, mono- ou diCi.6alquilaminocarbonila, Ci.6alquilcarbonil-amino, arila, e Het;η é 3, 4, 5, ou 6;em que cada linha tracejada (representada por.....) representa uma liga-ção dupla opcional;R5 ê hidrogênio; arila; Het; C3-7Cicloalquila opcionalmente substi-tuída com Ci-6alquila; ou Ci.6alquila opcionalmente substituída com C3.7ci-cloalquila, arila ou com Het;R6 é arila; Het; C3.7cicloalquila opcionalmente substituída comCi-6alquila; ou Ci_6alquila opcionalmente substituída com C3.7cicloalquila,arila ou com Het;cada arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila opcio-nalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados de ha-lo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alcoxiC1-6alquila,C1-6alquilcarbonila, amino, mono- ou diC1-6alquilamino, azido, mercapto, po-lialoC1-6alquila, polialoC1-6alcóxi, ciclopropila, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, 4-C1-6alquilcarbonilpiperazinila, e morfolinila; eem que os grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substi-tuídos com um ou dois radicais C1-6alquila;ecada Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel hete-rocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado de- 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentementeselecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e sendo opcionalmente substi-tuído com um, dois ou três substituintes cada qual independentemente sele-cionado do grupo que consiste em halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, amino, mono- oudiCi-6alquilamino, azido, mercapto, polialoC1-6alquila, polialoC1-6alcóxi, C3.- 7Cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquil-piperazinila, 4-- C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila e onde os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois radicaisde C1-6alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o composto tem a formula (lc), (l-d), ou (le) :<formula>formula see original document page 139</formula><formula>formula see original document page 140</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que R4 é<formula>formula see original document page 140</formula>em que cada R4b e R4b são, independentemente, hidrogênio, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, mono- ou diCi.6alquilamino, mono- ou diC-i-6alquilaminocarbonila, hi-dróxi, halo, trifluoro-metila, arila, ou Het; eR4d ou R4d são independentemente hidrogênio, Ci.6alquila, C-i-6alcóxi, ou halo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que R4 é<formula>formula see original document page 140</formula>em que R4a é selecionado das porções seguintes<formula>formula see original document page 141</formula>em que R4c é, cada um independentemente, hidrogênio, halo, C-|.6alquila,amino, ou mono- ou di-Ci-6alquilamino, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila,piperazinila, 4-Ci-6alquil-piperazinila; eR4b é hidrogênio, halo, ou trifluorometila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de quea) R1 é -OR5, em que R5 é Ci-6alquila ou hidrogênio; ou b) R1 é -NHS(=0)2R6, em que R6 é metila, ciclopropila, metilciclo-propila, ou fenila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou Ci.6alquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 115 a 6, caracterizado pelo fato de que η é 4 ou 5.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de ser diferente de um N-óxido, ou sal.
9. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende(a) um composto como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e(b) ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo, e como ingrediente ativo uma quantidade antiviral-mente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 7 ou uma combinação como definido na reivindicação 9.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7 ou uma combinação como definida na reivindicação 9, caracterizado pelofato de ser para uso como um medicamento.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, ou uma combinação como definida na reivindicação 9,caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento parainibição da replicação de HCV.
13. Método de inibição da replicação de HCV em um de animalde sangue quente, o referido método sendo caracterizado pelo fato de quecompreende a administração de uma quantidade eficaz de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou uma quantidadeeficaz de cada componente da combinação como definida na reivindicação 9.
14. Processo para a preparação de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que oreferido processo compreende:(a) preparação de um composto de fórmula (I) em que a ligaçãoentre C7 e Cs é uma ligação dupla, que é um composto de fórmula (l-i), porformação de uma ligação dupla entre C7 e C8, em particular por meio deuma reação de metátese de olefina, com ciclização concomitante para o ma-crociclo tal como descrito no esquema de reação seguinte:<formula>formula see original document page 142</formula>(b) conversão de um composto de fórmula (l-i) para um compos-to de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 no macrociclo é uma liga-ção única, isto é um composto de fórmula (l-j):<formula>formula see original document page 143</formula>por uma redução da ligação dupla de C7-C8 nos compostos de fórmula (l-j);(c) preparação de um composto de fórmula (I) em que R1 repre-senta -NHSO2R6, os referidos compostos sendo representados pela fórmula(I-k-1), por formação de uma ligação de amida entre um intermediário (2a) euma sulfonilamina (2b), ou preparação de um composto de fórmula (I) emque R1 representa -OR51 isto é um composto (I-k-2), por formação de umaligação de éster entre um intermediário (2a) e um álcool (2c) tal como descri-to no esquema seguinte em que G representa um grupo:<formula>formula see original document page 143</formula><formula>formula see original document page 144</formula> (d) preparação de um composto de fórmula (I) em que R3 é hi-drogênio, o referido composto sendo representado por (1-1), a partir de umcorrespondente intermediário protegido por nitrogênio (3a), em que PG re-presenta um grupo de proteção de nitrogênio:(e) reação de um intermediário (4a) com um intermediário (4b)como descrito no esquema de reação seguinte: <formula>formula see original document page 144</formula> em que Y em (4a) representa hidróxi ou um grupo de partida; cuja reaçãoem particular é uma reação de O-arilação em que Y representa um grupo departida, ou uma reação de Mitsunobu, em que Y representa hidróxi;(f) conversão de compostos de fórmula (I) entre si por meio deuma reação de transformação de grupo funcional; ou(g) preparação de uma forma de sal por meio de reação da for-ma livre de um composto de fórmula (I) com um ácido ou uma base.
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