CN102300871A - Hcv ns3蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的抑制剂的式(Ia)的大环化合物、它们的合成和它们用于治疗或预防HCV感染的用途。

Description

HCV NS3蛋白酶抑制剂
本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物和其合成，以及其用于治疗或预防HCV感染的用途。
背景技术
根据美国疾病控制中心，仅在美国大量的感染者中，丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝脏疾病的主要的健康问题，所述肝脏疾病例如硬化和肝细胞癌，所述美国感染者的量大约是感染人的5倍数量，其中感染个体估计是世界人口的2-15％。估计有390万人感染人免疫缺陷病毒(HIV)。根据世界卫生组织，在世界范围内有多于1700万感染个体，每年至少300至400万人被感染。一旦被感染，大约20％的人清除病毒，但是剩余的人在余生携带HCV。10％至20％慢性感染个体最终发展为肝损伤性硬化或癌症。该病毒疾病在胃肠道外通过被污染的血液和血制品、被污染的针或性交，以及从感染的母体或携带者的母体垂直传染至她们的后代而传播。
目前对于HCV感染的治疗临床效果有限，所述治疗限于采用单独的或与核苷类似物利巴韦林组合的重组干扰素-a的免疫治疗。此外，没有已确定的用于HCV的疫苗。因此，急切需要有效治疗慢性HCV感染的改良的治疗剂。在下列文献中讨论了治疗HCV感染领域的现状：B.Dymock等人，“Novel approaches to the treatment of hepatitisC virus infection，”Antiviral Chemistry & Chemotherapy，11：79-96(2000)；H.Rosen等人，“Hepatitis C virus：currentunderstanding and prospects for future therapies，”MolecularMedicine Today，5：393-399(1999)；D.Moradpour等人，“Currentand evolving therapies for hepatitis C，”European J.Gastroenterol.Hepatol.，11：1189-1202(1999)；R Bartenschlager，“CandidateTargets for Hepatitis C virus-Specific Antiviral Therapy，”Intervirology，40：378-393(1997)；G.M.Lauer和B.D Walker，“Hepatitis C virus Infection，”N.Engl.J.Med.，345：41-52(2001)；B.W.Dymock，“Emerging therapies for Hepatitis C virus Infection，”Emerging Drugs，6：13-42(2001)；和C.Crabb，“Hard-Won AdvancesSpark Excitement about Hepatitis C”Science：506-507(2001)。
几种病毒编码的酶是用于治疗性干预的推定的靶标，所述靶标包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白质的N-末端结构域，由于它在NS3/4A位置负责分子内裂解且在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B的接点负责下游分子间加工，其被认为是主要的药物靶点。先前的研究已鉴定了肽的分类，例如在美国专利申请US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中讨论的六肽以及三肽，其显示抑制NS3蛋白酶的活性程度。本发明的目的是提供除此之外的化合物，所述化合物显示针对HCV NS3蛋白酶的活性。
发明概述
本发明涉及式(I)的新大环化合物和/或其药学上可接受的盐或水合物。这些化合物作为化合物或其药学上可接受的盐或水合物(当合适时)，或药物组合物成分，与或不与其它HCV抗病毒剂、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合，适用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非结构性3)蛋白酶，预防或治疗一种或多种HCV感染的症状。更特别的是，本发明涉及式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物和/或其药学上可接受的盐或水合物：
R1是
Figure BDA0000079534480000031
MM是CO或键；
XX是O、NH、N(C1-C4烷基)、键或CH2；
Het1是杂环且可以经至多10个独立选自WW或R5的基团取代；
Rf是A3；
各WW独立地是H、卤素、OR77、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR77、CO2R77、CON(R77)2、C(O)R77、N(R100)C(O)R77、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R77)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR100SO2R77、SO2N(R77)2、NHCOOR77、NHCONHR77、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，通过环碳或氮连接；其中2个邻近的WW部分任选地与其连接的原子共同形成5-至6-元饱和的、不饱和的非芳族的或芳族的环状环，所述环具有0-2个选自N、0和S的杂原子；
A3独立选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基(imido)、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(Y1)(A2)(OA2)、-CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-C(O)CH2P(Y1)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2).-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基、SRr、S(O)Rr、S(O)2Rr或烷氧基芳基磺酰胺，其中各A3可以任选地经1至4个选自下述的取代基取代：
-R111、-P(Y1)(OA2)(OA2)、-P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y1)(A2)(OA2)、-P(Y1)(A2)(N(A2)2)或P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(＝O)N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、芳硫基、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O  烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，所述取代基任选地经R111取代；
A2独立选自PRT、H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其中各A2任选地经A3取代；
R111独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选地经一个或多个A3取代；
Figure BDA0000079534480000041
Figure BDA0000079534480000051
其中：
R55是H、卤素、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C3-C6卤代烷基、N(R77)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地经1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R77)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR100OSO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基中2个邻近的取代基任选地共同形成含有0-3个选自N、0和S的杂原子的3-6元环；
R66是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地经1至2个W’取代基取代；其中各芳基独立地是苯基或萘基，各杂芳基独立地是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，各杂环基独立地是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
AA是C(R110)或N；
当R55不是H时，R110是H、C1-C6烷基、卤素、OR100，SR100或N(R100)2；
当R55是H时，R100是H、C1-C6烷基、卤素、OH、C1-C6烷氧基、CN、CF3、SR100、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R77)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地经1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R77)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR100SO2R66SO2N(R66)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR66、NHCOR66、NHCONHR66、CO2R100、C(O)R100和CON(R100)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基中2个邻近的取代基任选地共同形成含有0-3个选自N、0和S的杂原子的3-6元环状环；
或R55和R110任选地共同形成5-至6-元饱和的、不饱和的非芳族的或芳族的具有0-2个选自N、O和S的杂原子的环状环；
各R77独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地经1至2个W’取代基取代；其中各芳基独立地是苯基或萘基，各杂芳基独立地是5-或6元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，各杂环基独立地是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
各W’独立地是卤素、OR100、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR100、CO2R100、CON(R100)2、C(O)R100、N(R100)C(O)R100、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R100)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR100SO2R100、SO2N(R100)2、NHCOOR100、NHCONHR100、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中2个邻近的W’部分任选地与它们连接的原子共同形成5-至6-元饱和的、不饱和的非芳族的或芳族的环状环，所述环具有0-2个选自N、O和S的杂原子；
在本发明一个特定的实施方案中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，其中Rf任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi或-C(＝O)ORd，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代；
各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基；
且
Rd和Re各自独立地是H、(C1-10)烷基或芳基，其任选地经一个或多个卤素取代；
在本发明一个特定的实施方案中Rf是烷基、芳基、环烷基，所述Rf任选地经一个或多个独立选自烷基、卤素、-C(＝O)ORd或三氟甲基的Rg取代，其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经1至3个A3取代。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多4个A3取代。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是环丙基，所述Rf任选地经1个A3取代。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi或-C(＝O)ORd，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤或氰基取代；且各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基；
在本发明一个特定的实施方案中Rf是苯基、环丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2，6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2-二甲基丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或1-甲基环丙基。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是环丙基。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是1-甲基环丙基。
A3独立选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(Y1)(A2)(OA2)、-CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基、SRr、S(O)Rr、S(O)2Rr或烷氧基芳基磺酰胺，其中各A3可以任选地经1至4个-R111、-P(Y1)(OA2)(OA2)、-P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y1)(A2)(OA2)、-P(Y1)(A2)(N(A2)2)或P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(＝O)N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、芳硫基、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O 烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺取代，所述取代基任选地经R111取代；
A2独立选自PRT、H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其中各A2任选地经A3取代；
R111独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，其任选地经一个或多个A3取代；
p和q独立地是1或2；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选地经1至3个卤素取代；
R3是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Het，其中芳基是苯基或萘基，所述烷基、环烷基或芳基任选地经1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；
Het是5-6元饱和的环状环，所述环具有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中所述环任选地经1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6 2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；
R4是H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，所述烷基、环烷基或芳基任选地经1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6.CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；
R5是H、卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地经1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6烷基)、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个邻近的取代基任选地共同形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-6元环状环；
R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-05)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地经1至2个W取代基取代；其中各芳基独立地是苯基或萘基，各杂芳基独立地是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，各杂环基独立地是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
各Rr独立地是H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷酰基或(C1-C10)烷氧羰基；
Y1独立地是O、S、N(A3)、N(O)(A3)、N(OA3)、N(O)(OA3)或N(N(A3)(A3))；
r是0至6；
m是0至6；
Y是C(＝O)、SO2或C(＝N-CN)；
Z是C(R10)2、O或N(R4)；
M是C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地经1或2个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)，此外所述M可以经至多9个卤素取代；M的2个取代基任选地共同形成含有0-3个选自N、0和S的杂原子的3-6元环状环；M的1个取代基任选地可以与M内的环原子共同形成含有0-3个选自N、0和S的杂原子的3-6元环系统，其中3-6元环系统稠合为大环环系统；
各R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地经1至2个W取代基取代；其中各芳基独立地是苯基或萘基，各杂芳基独立地是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，各杂环基独立地是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
各W独立地是卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
各R100独立地是H或C1-C6烷基。
本发明也包括含有本发明的化合物的药物组合物和制备这类药物组合物的方法。本发明进一步包括治疗或预防HCV感染的一种或多种症状的方法。
本发明的其它实施方案、方面和特征将在接下来的说明书、实例和所附的权利要求中进一步描述，或将根据接下来的说明书、实例和所附的权利要求而显而易见。
发明详述
本发明包括上述式I的化合物，和其药学上可接受的盐和/或水合物。这些化合物和它们的药学上可接受的盐和/或水合物是HCV蛋白酶抑制剂(例如，HCV NS3蛋白酶抑制剂)。本发明也包括式II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c和III-d的化合物，其中所有变量如对式I所定义。
Figure BDA0000079534480000131
Figure BDA0000079534480000141
本发明的首先的实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中
Rf是A3；
m是0至6。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi或-C(＝O)ORd，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代；
各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基；且
Rd和Re各自独立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任选地经一个或多个卤素取代；
在本发明一个特定的实施方案中Rf是烷基、芳基、环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代，所述Rg独立选自烷基、卤素、-C(＝O)ORd或三氟甲基，其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是芳基、杂芳基或环丙基，所述Rf任选地经1至3个A3取代。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多4个A3取代。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是环丙基，所述Rf任选地经1个A3取代。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi或-C(＝O)ORd，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素或氰基取代；且各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基；
在本发明一个特定的实施方案中Rf是苯基、环丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲基苯基、2，2-二甲基丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或1-甲基环丙基。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是环丙基。
在本发明一个特定的实施方案中Rf是1-甲基环丙基。
本发明的第3个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R2是C1-C6烷基或C2-C6烯基；所有其它变量如最初所定义，或如前述实施方案的任一个中所定义。在第3个实施方案的第一方面，R2是C1-C4烷基或C2-C4烯基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第3个实施方案的第二个方面，R2是C2-C4烯基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第3个实施方案的第二个方面的特征中，R2是乙烯基；所有其它变量如第二个实施方案所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第3个实施方案的第3个方面中，R2是C1-C4烷基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第3个实施方案的第3个方面的特征中，R2是乙基；所有其它变量如第3个实施方案所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。
本发明的第四个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R3是任选地经C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基；Het；或任选地经1至3个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基选自卤素和油酰基(Ole)；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第四个实施方案的第一方面中，R3是C5-C7环烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或C1-C8烷基，其任选地经1至3个卤素取代基取代；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第四个实施方案的第二个方面中，R3是C3-C6环烷基或C1-C8烷基，其任选地经1至3个卤素取代基取代；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第四个实施方案的第3个方面中，R3是丙基或丁基；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第四个实施方案的第3个方面的特征中，R3是异丙基、正丁基或叔丁基；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第四个实施方案的第四个方面中，R3是环戊基或环己基；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第四个实施方案的第五个方面中，R3是CH2CF或CH2CHF2；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一个中所定义。在第四个实施方案的第六个方面中，R3是C3-C8环烷基、Het或C1-C8烷基，其任选地经1至3个卤素取代基取代；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案中任一个所定义。在第四个实施方案的第七个方面中，R3是经C1-C6烷基取代的C3-C8环烷基或经1至3个油酰基取代基取代的C1-C8烷基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案中任一个所定义。在第四个实施方案的第八个方面中，R3是经甲基取代的环己基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案中任一个所定义。在第四个实施方案的第九个方面中，R3是CH2O-叔丁基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案中任一个所定义。
本发明的第5个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R5是H或卤素；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第5个实施方案的一个方面中，R5是H、F或Cl；所有其它变量如第5个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。
本发明的第6个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R5是C1-C6硫代烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基或硫代烷基任选地经1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、油酰基、SR10、N(R7)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。
在第6个实施方案的一个方面，R5是芳基，其中芳基任选地经1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、环烷氧基NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；所有其它变量如第6个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第6个实施方的案第二个方面中，R5是C1-C6硫代烷基、
Figure BDA0000079534480000181
其中R11是H、C1-C6烷基、NHR7，NHCOR12、NHCONHR12或NHCOOR12，各R12独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；所有其它变量如第6个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第6个实施方案的第三个方面中，R5是
Figure BDA0000079534480000182
其中R11是H、C1-C6烷基、NHR7、NHCOR12、NHCONHR或NHCOOR12，各R12独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；所有其它变量如第6个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。
在第6个实施方案的第四个方面中，Rs是未经取代的苯基；所有其它变量如第6个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。
本发明的第7个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R5是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或N(R7)2，其中R7(fe)是H或C1-C6烷基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第7个实施方案的一个方面中，R5是C1-C6烷氧基；所有其它变量是如第7个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第7个实施方案的第二个方面中，R5是甲氧基；所有其它变量如第7个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。
本发明的第8个实施方案是式I’、II、II1或III’的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中所有变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。
Figure BDA0000079534480000191
本发明的第9个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中Y是C＝O或SO2；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第9个实施方案的一个方面中，Y是C＝O；所有其它变量如第9个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。
本发明的第10个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z是O、C(R10)2、NH或N(C1-C8烷基)；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第10个实施方案的一个方面中，Z是O、CH2，NH或N(CH3)；所有其它变量如第10个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第10个实施方案的另一个方面中，Z是N(i-Pr)或N(n-Pr)；所有其它变量如第10个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。
本发明的第11个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中M是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地经1或2个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)或芳基(C1-C8烷基)；M的2个邻近的取代基任选地共同形成含有0-2个选自N、0和S的杂原子的3-6元环状环；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第11个实施方案的第一方面中，M是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地经1或2个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)或芳基(C1-C8烷基)；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第11个实施方案的第一个方面的第一个特征中，M是未经取代的C1-C8亚烷基或未经取代的C2-C8亚烯基；所有其它变量如第11个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第11个实施方案的第一个方面的第二个特征中，M是未经取代的C4亚烷基或未经取代的C4亚烯基；所有其它变量如第11个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第11个实施方案的第一个方面的第三个特征中，M是未经取代的C8亚烷基或未经取代的C8亚烯基；所有其它变量如第11个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第11个实施方案的第一个方面的第四个特征中，M是未经取代的C6亚烷基或未经取代的C6亚烯基；所有其它变量如第11个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第11个实施方案的第一个方面的第五个特征中，M是未经取代的C8亚烷基或未经取代的C8亚烯基；所有其它变量如第11个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第11个实施方案的第一个方面的第六个特征中，M是未经取代的C8亚烷基或未经取代的C8亚烯基；所有其它变量如第11个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第11个实施方案的第一个方面的第七个特征中，M是：
Figure BDA0000079534480000211
在第11个实施方案的第一个方面的第八个特征中，M是
Figure BDA0000079534480000221
在第11个实施方案的第二个方面中，M是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地经l或2个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C3-C8烷基)或芳基(C1-C8烷基)；M的2个邻近的取代基共同形成合有0杂原子的3-6元环；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项中所定义。在第11个实施方案的第二个方面的一个特征中，M是：
本发明的第12个实施方案是化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其选自化合物III-I至III-252，其中R99是H、甲基、C2-C8烷基或C2-C8卤代烷基。
Figure BDA0000079534480000231
Figure BDA0000079534480000241
Figure BDA0000079534480000251
Figure BDA0000079534480000261
Figure BDA0000079534480000271
Figure BDA0000079534480000281
Figure BDA0000079534480000291
Figure BDA0000079534480000301
Figure BDA0000079534480000311
Figure BDA0000079534480000321
Figure BDA0000079534480000331
Figure BDA0000079534480000341
Figure BDA0000079534480000351
Figure BDA0000079534480000361
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Figure BDA0000079534480000381
Figure BDA0000079534480000411
Figure BDA0000079534480000431
Figure BDA0000079534480000441
Figure BDA0000079534480000451
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Figure BDA0000079534480000481
Figure BDA0000079534480000501
Figure BDA0000079534480000511
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Figure BDA0000079534480000541
Figure BDA0000079534480000551
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Figure BDA0000079534480000571
Figure BDA0000079534480000581
Figure BDA0000079534480000591
Figure BDA0000079534480000601
Figure BDA0000079534480000611
Figure BDA0000079534480000621
Figure BDA0000079534480000631
本发明的其它实施方案包括下列：
(a)包含有效量的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
(b)(a)的药物组合物，另外包括选自HCV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的第二治疗剂。
(c)(b)的药物组合物，其中HCV抗病毒药是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒药。
(d)药物组合物，其是(i)式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物，和(ii)选自HCV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的第二治疗剂；其中式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-c或III-d的化合物和第二治疗剂各自采用使组合能有效抑制HCVNS3蛋白酶或用于治疗或预防HCV感染的量。
(e)(d)的组合，其中HCV抗病毒药是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒药。
(f)在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，所述方法包括给予受试者有效量的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物。
(g)在需要其的受试者中预防或治疗HCV感染的方法，所述方法包含给予受试者有效量的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、Ill-b，III-c或III-d的化合物。
(h)(g)的方法，其中式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物与有效量的至少一种第二治疗剂组合给予，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药。
(i)(h)的方法，其中HCV抗病毒药是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒药。
(j)在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，所述方法包含给予受试者(a)、(b)或(c)或(d)或(e)的组合的药物组合物。
(k)在需要其的受试者中预防或治疗HCV感染的方法，所述方法包含给予受试者(a)、(b)或(c)或(d)或(e)的组合的药物组合物。
本发明也包括本发明的化合物(i)用于，(ii)作为药物用于，或者(iii)用于制备药物，所述药物用于：(a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b)预防或治疗HCV感染。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与1种或多种第二治疗剂组合应用，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂。
本发明的附加的实施方案包括在上述(a)-(k)中所列的药物组合物、组合和方法和在前述段落中所列的用途，其中所采用的本发明的化合物是上述化合物的实施方案、方面、类型、亚类或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，化合物可以任选地适当地用作呈药学上可接受的盐或水合物的形式。
每当本文描述的化合物经多于1个相同的指定基团取代，所述指定基团例如，“R111”或“A3”，将理解基团可以相同的或不同，即，各基团是独立选择的。
仅为举例而非限制，在某些实施方案中A3、A2和R111是所有递归的取代基。典型地，在一个给定的实施方案中这些取代基中的每个可以独立出现20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，在一个给定的实施方案中这些取代基中的每个可以独立出现12次或更少次。每当本文描述的化合物经多于1个相同的指定基团取代，例如，“R111”或“A3”，将理解基团可以相同的或不同，即，各基团是独立选择的。波浪线指的是连接至邻近基团、部分或原子的共价键的位置。
本发明的化合物具有针对HCV蛋白酶的抑制活性。意想不到的是，已发现具有下式酰基氨基磺酸酯基团的化合物：
Figure BDA0000079534480000651
在生理状态下是适当地稳定的。另外，已确定具有该氨基磺酸酯基团的代表性的化合物是意想不到的HCV NS3蛋白酶的有效的抑制剂。
申请号为WO 2007/016441、WO 2008/051514、WO 2006/119061的国际专利申请的全部内容以及美国专利申请US 2007/0027071的全部内容通过引用并入本文。特别是，其中与制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)的化合物的适宜的合成路线相关的信息通过引用并入本文。
在本文中，术语“烷基”意指任何直链或支链烷基基团，所述基团具有在特定的范围中的诸多碳原子。因此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)意指所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异丙基、乙基和甲基。如另一个实例，“C1-4烷基”意指正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异丙基、乙基和甲基。
术语“卤代烷基”意指氢已经被卤素取代的烷基基团。术语“烷氧基”意指“烷基-O-”基团。
术语“亚烷基”意指具有在特定的范围中的诸多碳原子的任何直链或支链亚烷基基团(或可代替地是“alkanediyl”)。因此，例如，“-C1-6亚烷基-”意指任何的C1至C6线性或支化的亚烷基。关于本发明特别感兴趣的一类亚烷基是-(CH2)1-6-和特别感兴趣的亚类包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。也感兴趣的是亚烷基-CH(CH3-。
术语“环烷基”意指具有在特定的范围中的诸多碳原子的任何烷或烯的环状环。因此，例如，“C3-8环烷基”(或环烷基”)意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“环烷氧基”意指“环烷基-O-”基团。
术语“卤素”(或“卤代”)意指氟、氯、溴和碘(可代替地称为氟代、氯代、溴代和碘代)。
本文使用的“杂环”包括，仅为举例而非限制，在下文中描述的这些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic  Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of  Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950to present)，特别是第13、14、16、19和28卷；和j.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的1个特定实施方案中‘杂环”包括本文定义的“碳环”，其中1个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已被杂原子(例如0，N或5)取代。
杂环的实例包括，仅为举例而非限制，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫茚基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基、三嗪基、2H、6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基(Chromenyl)、呫吨基、吩
Figure BDA0000079534480000671
嗪基、2H-吡咯基、异噻唑基、异
Figure BDA0000079534480000672
唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲唑基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基(furazanyl)、吩嗪基、异苯并二氢吡喃基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、
Figure BDA0000079534480000674
唑烷基、苯并三唑基、苯并异
Figure BDA0000079534480000675
唑基、羟基吲哚基、苯并
Figure BDA0000079534480000676
唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双四氢呋喃基：
Figure BDA0000079534480000677
仅为举例而非限制，碳连接的杂环连接在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃(thiofuran)、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，
Figure BDA0000079534480000678
唑、咪唑或噻唑的2、4或5位、异唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位、氮丙啶2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。依然更典型地，碳连接的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
仅为举例而非限制，氮连接的杂环连接在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷，2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑(itnidazole)、咪唑烷，2-咪唑啉(inaida7oline)、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位、吗啉的4位和卡唑或β-咔啉的9位。依然更典型地，氮连接的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁二烯基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”意指饱和的、不饱和的或芳族的具有最多约25个碳原子的环。典型地，作为单环的碳环具有大约3至7个碳原子，作为双环的碳环具有大约7至12个碳原子，作为多环的碳环具有最多约25个碳原子。单环碳环典型地具有3至6个环原子，依然更典型地具有5或6个环原子。双环的碳环典型地具有7至12个环原子，例如，排列为二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统或9或10个环原子排列为二环[5，6]或[6，6]系统。术语碳环包括“环烷基”，所述环烷基是饱和的或不饱和的碳环。单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、spiryl和萘基。
术语“PRT”如本文所定义选自术语“前药部分”和“保护基”。
本文使用的立体化学定义和约定通常遵从S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，New York；和Eliel，E.and Wilen，S.，Stereochemistryof Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。很多有机化合物在光学活性形式中存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在光学活性化合物的描述中，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心(s)的绝对构型。前缀d和1或(+)和(-)用于命名化合物平面偏振光旋转的标记，(-)或1意指化合物是左旋的。前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可以称为对映体，这类异构体的混合物经常被称为对映体混合物。对映异构体50∶50的混合物称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或方法中已经没有立体选择性或立体特异性时存在。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”意指等摩尔的2个没有光学活性的对映体物质的混合物。本发明包括本文描述的化合物的所有立体异构体。
除非明确说明与此相反，在此引用的所有范围包含于其中。例如，描述为含有“1至3个杂原子”的杂芳基环意指环可以含有1、2或3个杂原子。也将理解本文引用的任何范围包括在该范围之内的所有亚范围的范围之内。杂原子N和S的氧化形式也包括在本发明的范围中。
当任何变量(例如，fe和Fe’)在任何组分中，或在式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d中，或在描写和描述本发明的化合物的任何其它式中，出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。而且，仅仅当这类组合导致稳定的化合物时允许该取代基和/或变量的组合。
除非明确说明与此相反，允许在环(例如，芳基、杂芳族的环或饱和的杂环)中的任何原子上被命名的取代基取代，条件是这类环取代是化学上允许的且导致稳定的化合物。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，且其结构和性质在充足的时期内保持或可以使其保持基本上不变以允许化合物用于本文描述的目的(例如，对受试者的治疗性或预防性给药)。
作为取代基和取代模式选择的结果，本发明的某些化合物可以具有对称中心，且可以作为立体异构体的混合物或作为单独的非对映异构体或对映异构体存在。无论是分离的还是在混合物中，这些化合物的所有异构体的形式均在本发明的范围内。
一个本领域普通技术人员将意识到，本发明的某些化合物可以作为互变异构体存在。对于本发明的目的，式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d，III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物的提及，是对化合物本身或对其任一个互变异构体本身或对2个或多个互变异构体的混合物的提及。
本发明的化合物用于抑制HCV蛋白酶(例如，HCV NS3蛋白酶)和预防或治疗HCV感染。例如，本发明的化合物用于治疗怀疑通过如血液传播、体液交换、叮咬、意外针刺伤或在手术期间暴露于患者血液的方式暴露于HCV之后的HCV感染。
本发明的化合物适用于分离酶突变体，其对于更有力的抗病毒化合物是良好的筛选工具。此外，本发明的化合物适用于，例如，通过竞争性抑制，建立或确定其它抗病毒药对HCV蛋白酶的结合位点。因此本发明的化合物是用于这些目的而出售的商业产品。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式给予。术语“药学上可接受的盐”意指具有母体化合物的有效性且不是生物学上或其它方面所不期望的(例如，对其接受者是有毒的或以其他方式有害的)盐。适合的盐包括酸加成盐，其可以，例如，通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸。很多本发明的化合物带有酸性部分，在这种情况下其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)，以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。而且，在酸(-COOH)或醇基团存在的情况下，药学上可接受的酯类可以用于改善化合物的溶解度或水解特性。
对于本发明的化合物，术语“给药”和其变体(例如，“给予”化合物)意指提供化合物或化合物的前药给需要治疗的个体。当本发明的化合物或其前药与1种或多种其它活性药剂(例如，适用于治疗HCV感染的抗病毒药)组合给予时，“给药”及其变体将被各自理解为包括共同和依次地给予化合物或盐(或水合物)和其它药剂。
在本文中，术语“组合物”意欲包括包含特定成份的产品，以及其与特定成份组合而直接或间接导致的任何产品。
“药学上可接受的”意指药物组合物的成份必须相互相容且对其接受者无害。
本文使用的术语“受试者”(在本文中可代替地意指“患者”)意指动物，优选哺乳动物，最优选人，其是治疗、观察或试验的目标。
本文使用的术语“有效量”意指在研究者、兽医、医生或其它临床医师所探索的组织、系统、动物或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药用药剂的量。在一个实施方案中，有效量是用于减轻所治疗的疾病或病况的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是用于预防所预防的疾病或病况的症状的“预防有效量”。本文中术语也包括活性化合物充分抑制HCV NS3蛋白酶并因此引发所研究的反应的量(即，“抑制有效量”)。当活性化合物(即，活性成分)作为盐给予时，关于活性成分的量是化合物的游离酸或游离碱形式。
为抑制HCV NS3蛋白酶和预防或治疗HCV感染，本发明的化合物，任选地呈盐或水合物的形式，可以通过任何使活性药剂与药剂的作用位点接触的方法给予。它们可以通过用于药物制剂的任何可利用的常规方法，作为单独的治疗剂或以与治疗剂组合的形式给予。它们可以单独给予，但是典型地与以所选择的给药的途径(mute)和标准药学实践为基础而选择的药用载体一同给予。本发明化合物可以呈含有有效量的化合物和常规无毒药用可接受的载体、佐剂和赋形剂的药物组合物的单位剂量的形式，通过例如，口服、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌注技术)、通过吸入喷雾或直肠给药。适于口服给药的液体制备物(例如，混悬剂、糖浆剂、酏剂等)可以根据本领域已知的技术制备且可以采用任何常规介质，所述介质例如水、甘油、油、醇类等和blce。适于口服给药的固体制备物(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域已知的技术制备且可以采用例如淀粉、糖、白陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的固体赋形剂。肠胃外组合物可以根据本领域已知的技术制备且典型地采用作为载体的无菌水和任选的其它成份，例如助溶剂。可注射的溶液可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或含有盐和葡萄糖的混合物的溶液。
适用于制备本发明的药物组合物和适用于所述组合物的成份的方法的进一步说明参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thedition，edited by A.R.Gennaro，Mack Publishing Co.，1990。
本发明的化合物可以以每天的0.001至1000mg/kg哺乳动物(例如，人)体重的剂量范围以单剂量或分开的剂量口服给予。一个优选的剂量范围是每天0.01至500mg/kg体重以单剂量或分开的剂量口服。另一个优选的剂量范围是每天0.1至100mg/kg体重以单剂量或分开的剂量口服。对于口服给药，组合物可以以含有1.0至500毫克活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性成分的片剂或胶囊的形式给予至被治疗的患者，所述剂量是根据症状调节的剂量。对于任何特定的患者，特定剂量水平和剂量频率可以是变化的且将取决于多种因素，所述因素包括所采用的特定化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄的频率、药物组合、特定病况的严重性和接受治疗的对象。
组合治疗
一种或多种本发明的化合物和一种或多种其它药用活性剂的组合可以用于本发明治疗患有HCV感染的人的实践中。用于治疗HCV感染的适用的活性治疗剂包括干扰素类、利巴韦林或其类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药(hepatoprotectant)、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白(cyclophillin)抑制剂、HCV IRES抑制剂和药代动力学促进剂。
更特定地，用于治疗HCV的其它活性治疗性成份或药剂包括：
(1)干扰素类，所述干扰素类选自聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(哌罗欣)、rIFN-α2b(甘乐能)、rIFN-α2a(罗荛愫)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、Subalin)、(重组)复合α干扰素(干复津)、干扰素α-nl(惠福仁)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(干扰素β-1a粉针剂(Avonex)、DL-8234)、干扰素-ω(ωDUROS、Biomed 510)、阿干扰素α-2b(Albuferon)、IFNα-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津、聚乙二醇化干扰素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon和其混合物；
(2)利巴韦林及其类似物，选自利巴韦林(Rebetol，Copegus)、他立韦林(Viramidine)和其混合物；
(3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，选自波普瑞韦(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、TMC-435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191和其混合物；
(4)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，选自西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇、UT-231B和其混合物；
(5)保肝药，选自IDN-6556、ME 3738，LB-84451，水飞蓟宾(Silibilin)、MitoQ和其混合物；
(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，选自R1626、R7128(R4048)、1DX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他滨(NM-283)、MK-0608和其混合物；
(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，选自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(奈司布韦)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190和其混合物；
(8)HCV NS5A抑制剂，选自AZD-2836(A-831)、A-689和其混合物；
(9)TLR-7激动剂，选自ANA-975、SM-360320和其混合物；
(10)亲环蛋白抑制剂，选自DEBIO-025、SCY-635、NIM811和其混合物；
(11)HCV IRES抑制剂，选自MCI-067，
(12)药代动力学促进剂，选自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、罗红霉素和其混合物；
(13)用于治疗HCV的其它药物，所述药物选自胸腺肽α1(日达仙)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BLT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥古法奈、VX-497(美泊地布)和其混合物。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了包含下述物质的组合药物组合物：
a)本发明的化合物或其药学上可接受的盐；和
b)有效治疗HCV的第二药用活性药剂(或其药学上可接受的盐)。
仍在另一个实施方案中，本应用提供了用于治疗HCV感染的方法，其中该方法包含共同给予至需要其的人治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种本文描述的对治疗HCV有效的附加的活性药剂的步骤。
在本发明该方面的实践中，典型地本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂的量具有独立的治疗性，但是在本发明范围内的是，本发明的化合物(称为“该化合物”)和一种或多种附加的治疗剂的量其自身是亚治疗的，但是本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂的组合具有治疗性。
本发明的化合物与一种或多种其它活性药剂的联合给药通常意指该化合物和一种或多种其它活性药剂同时或依次的给药，以至该化合物和一种或多种其它活性药剂均存在于患者体内。可以实现该化合物和一种或多种附加的治疗剂同时给药，例如，通过将该化合物和一种或多种附加的治疗剂混合于单剂量形式中，例如片剂或可注射溶液。再次举例，可以通过共同包装实现该化合物和一种或多种附加的治疗剂同时给药，例如将该化合物和至少一种其它治疗剂置于泡罩包装中，以使患者可以移除和使用该化合物和其它治疗剂的单独的剂量。
联合给药包括化合物的单位剂量的给药在一种或多种其它活性药剂单位剂量的给药之前或之后，例如，化合物的给药在一种或多种其它活性药剂的给药的几秒、几分钟或几小时内。例如，化合物的单位剂量可以首先给予，接着在几秒或几分钟之内给予一种或多种其它活性药剂的单位剂量。可代替地，可以首先给予一种或多种其它活性药剂的单位剂量，接着在几秒或几分钟之内给予化合物的单位剂量。在某些实例中，可能期望首先给予化合物的单位剂量，接着在几小时(例如，1-12小时)之后，给予一种或多种其它活性药剂的单位剂量。在其它实例中，可能期望首先给予一种或多种其它活性药剂的单位剂量，接着在几小时(例如，1-12小时)之后，给予化合物的单位剂量。
依然在另一个实施方案中，本申请提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗HCV感染的药物的用途。
可以使用本领域已知的试验测定本发明化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性。一种这类试验是在实施例56中描述的HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)分析法。这类试验的其它实例描述于例如，国际专利公开文本W02005/046712中。用作HCV NS3蛋白酶抑制剂的化合物的Ki于50nM([tM)，更优选小于10nM([tM)，甚至更优选小于100nM。
本发明也包括制备式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物的方法。根据下列反应方案和实施例或其改良，使用容易获得的原料、试剂和常规合成方法，可以容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，也可以使用变体，所述变体对于那些本领域中普通的技术人员是已知的，但是没有更具体地提及。此外，对于本领域普通技术人员而言，在下列反应方案和实施例提示下用于制备本发明的化合物的其它方法将是显而易见的。除非另有说明，所有变量是如上述所定义。下列反应方案和实施例仅仅用于阐述本发明及其实践。不将实施例解释为本发明的范围或精神的限制。
合成的一般说明：
本发明的化合物可以按照一般方案1至3的概述而合成。
Figure BDA0000079534480000761
方案1(n＝0-9)概述了代表性的分子的合成。受适宜保护的4-羟脯氨酸衍生物(例如，氨基甲酸酯保护的氮和酯保护的酸可以与羰基二咪唑或等效试剂反应，然后与经适宜取代的异二氢吲哚或四氢异喹啉反应。在该阶段或下一个阶段可以通过卤化物取代基或其它官能团与例如乙烯基或烯丙基三烷基锡(allyltialkyltin)的有机金属试剂的钯催化反应引入烯基官能团，所述卤化物取代基例如氯化物、溴化物和碘化物，所述其它官能团例如三氟甲磺酸酯。可代替地，在与受保护的脯氨醇(prolinol)反应之前可以引入烯基官能团。
方案2描述了含有氨基酸部分的烯烃的合成。通过利用那些本领域技术人员已知的广大范围的肽偶联剂偶联烯羧酸，可将氨基酸(商购可获得的或可以使用本领域已知的方法容易地制备)，其中酸官能团作为酯(例如，R＝甲基)而受保护，转化成酰胺A，所述肽偶联剂例如DCC、EDC、BOP、TBTU等。通过在有机溶剂(例如，THF)中与适当的磺酰氯反应，用胺碱作为清除剂，可以完成磺酰胺B的制备。通过将氨基酯与例如羰基二咪唑的试剂反应，形成中间体异氰酸酯，(Catalano et at，WO 03/062192)，接着通过加入第二种含有胺的烯烃，可以制备脲衍生物C。可代替地，可以使用光气、二光气或三光气以代替羰基二咪唑。可以通过氨基酸酯与二苯基C-氰基碳亚胺酸酯(imidate)在有机溶剂中反应，接着通过加入第二种含有胺的烯烃，制备氰基胍衍生物D。可以通过将含有醇的烯烃与羰基二咪唑(或光气，三光气或二光气)在有机溶剂中反应，接着通过加入氨基酯，制备氨基甲酸酯衍生物B。
方案2
Figure BDA0000079534480000781
方案3描述了制备可以用于方案2中描述的步骤的卤素取代的烯烃醇的合成途径以得到含有氨基酸的卤素取代的烯烃。从2-甲基-2-三氟甲基环己酮开始，可以使用TFPA和TFA的混合物，按照类似于由Mikami和Coworkers在Org.Lett.2003，25、4803中描述的方法，进行拜耳-维利格氧化。在酸性开环酯化反应之后，将末端羟基活化为适合的离去基团(例如对甲苯磺酸根、甲磺酸根、卤离子或其它本领域已知的)将能够使用适当的空间位阻动力碱(kinetic base)，例如LDA或LiTMP，或其它本领域已知的进行消除。然后可以通过使用LAH或类似还原剂充分还原将必需的醇显露出来。其可代替的路线或类似化合物对于那些本领域技术人员将是众所周知的。
方案3
Figure BDA0000079534480000791
方案4描述了制备可以用于方案2中描述的步骤的卤素取代的烯烃醇的可代替的合成途径以得到含有氨基酸的卤素取代的烯烃。从甲基，1，1-双(三氟甲基)乙酸酯开始，按照Murahashi和Coworkers在Angew，Chem.Int.Ed.2009，48，2047中的描述，可以进行铱催化的C-H键激活/烷化反应以制备甲基5-氧代-双(三氟甲基)乙酸酯。在使用硼氢化钠或类似试剂进行5-氧代基团的化学-选择性还原之后，将羟基活化为适合的离去基团(例如对甲苯磺酸根、甲磺酸根、卤离子或其它本领域已知的)将能够使用适当的空间位阻动力碱，例如LDA或LiTMP，或其它本领域已知的进行消除。然后可以通过使用LAH或类似还原剂充分还原将必需的醇制备出来。其可代替的路线或类似化合物对于那些本领域技术人员将是众所周知的。
方案4
方案5描述了含有氨基磺酸酯的部分的合成。从采用甲酸的氯代磺酰基异氰酸酯还原为氯代磺酰胺开始，通过2步的过程制备氨基磺酸酯。然后氯代磺酰胺可以与醇在适合的有机溶剂(例如NMP)中经过酯化反应形成相应的氨基磺酸酯(氨基磺酸酯)，其可以通过结晶或色谱法被容易地分离。然后，使用HATU和适合的例如DIPEA的有机碱，氨基磺酸酯可以直接偶联于N-保护的环丙基氨基酸，以形成N-保护的环丙基氨基酰基氨基磺酸酯。然后可以用例如HCl的酸在二氧六环中处理而移除保护基，以产生适于进一步肽偶联的胺基基团的HCl盐。
方案5
Figure BDA0000079534480000801
(＊虚线的键表示乙基或乙烯基)
在胺功能化之后，在对那些本领域技术人员已知的诸多碱性的条件下(Theodora W.Greene，Protective groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley和Sons，1999)可以将酯水解。
通过对于本领域技术人员已知的多种方法(Theodora W.Greene，Protective groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley和Sons，1999)，可以进行在脯氨酸部分的氨基甲酸酯保护基的脱保护。
为完成本发明的化合物的合成，氨基酸衍生物可以通过广大范围的肽偶联试剂与脯氨酸衍生物偶联，所述肽偶联试剂例如DCC、EDC、BOP、TBTU等(参见方案1)。然后通过使用诸多已在用于该目的文献中描述的催化剂进行烯烃置换实现大环化。在该阶段，在环关闭置换中产生的烯键可以任选地氢化以产生饱和的连接或在可代替的方法中，例如环丙烷化中，被功能化。然后脯氨酸酯在碱性的条件下水解，与环丙基氨基酸酯偶联(分子的适当的烯基或烷基环丙烷部分可以按照前面的描述制备(Llinas-Brunet等人，U.S.Pat No.6,323,180)且进行附加的碱水解步骤。通过第二次碱性水解步骤的产物和所期望的氨基磺酸酯之间进行酰胺偶联以产生含有酰基氨基磺酸酯部分的最终化合物而得到最终的化合物。也可以将脯氨酸酯水解并直接与适宜的功能化的环丙基氨基酸酰基氨基磺酸酯偶联以得到最终化合物。
烯烃置换催化剂包括下列基于钌的种类：F：Miller等人，J.Am.Chem.Soc，1996，118，9606；G：Kingsbury等人，在J.Am.Chem Soc1999，121，791中；H：Scholl等人，Org.Lett.1999，1，953；Hoveyda等人，1152002/0107138；K Furstner等人，J.Org.Chem 1999，64，8275。在环关闭置换中使用这些催化剂在文献(例如Trnka和Grubbs，Acc.Chem.Res.2001，34，18)中是众所周知的。
Figure BDA0000079534480000811
Zhan钌置换催化剂RC-303
(Zhan催化剂1B-R-303，Zannan制药有限公司)
缩略语列表
BOP苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟代磷酸盐
CH3CN乙腈
CH2C12二氯甲烷
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC二环己基碳二亚胺
DCE二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
Et3N三乙胺
Et20乙醚
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
HATU 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N1-四甲基脲
Figure BDA0000079534480000821
六氟磷酸盐
HBr氢溴酸
HC1盐酸
Hex己烷
HOAc乙酸
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LiOH氢氧化锂
Me0H甲醇
Mg504硫酸镁
MTBE甲基叔-丁醚
Na2SO4硫酸钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOH氢氧化钠
NH4C1氯化铵
NH4OH氢氧化铵
NMP  N-甲基吡咯烷酮
PDC吡啶鎓重铬酸盐
Pd/C碳载钯
Pd(PPh3)4四(三苯膦)钯(0)
PhMe甲苯
PPh3三苯膦
RT室温
TBTU 0-苯并三唑-1-基-N，N，N1，N1-四甲基脲
Figure BDA0000079534480000831
四氟硼酸盐
THF四氢呋喃
实施例1
(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-N-((1R，2R)-12-乙基-1-(1-甲基-环丙氧基磺酰氨基羰基)-环丙基]-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷(henicosine)-7-甲酰胺[III-205(R99＝CH3)]
Figure BDA0000079534480000832
步骤1：1-溴-2，3-双(溴甲基)苯
在RT将N-溴琥珀酰亚胺(1620g，9.1mol)和过氧苯甲酰(2.6g，10.8mmol)加入至3-溴-o-二甲苯(999g，5.40mol)在氯代苯(9L)中的悬浮液中。将反应混合物加热至80℃并在氮气下搅拌18小时。将反应混合物冷却至70℃，加入另外的部分的NBS(302g，1.7mol)。将反应混合物加热至80℃并在氮气下搅拌22小时。将反应混合物冷却至RT，用庚烷(6L)稀释并过滤。将滤饼用庚烷(4L)洗涤，蒸发合并的滤液。将粗产物溶于庚烷(2L)和氯仿(200mL)，通过碱性的矾土(500g)过滤。将矾土垫用庚烷(4L)洗涤，蒸发合并的滤液得到1-溴-2，3-双(溴甲基)苯(1760g，粗制的重量)，其没有进一步纯化而使用。1HNMR(CDC13)δ(ppm)7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，4.84(s，2H)。
步骤2：盐酸2-苄基-4-溴异二氢吲哚
将碳酸氢钾(657g，6.56mol)悬浮在MeCN(17L)中，将混合物加热至80℃。通过加料漏斗在2小时中同时加入粗制1-溴-2，3-双(溴甲基)苯(900g，2.63mol在1L MeCN中)和苄基胺(281g，2.63mol在1LMeCN中)的溶液。
将反应混合物在77℃搅拌2小时，然后冷却至RT，搅拌16小时。将反应烧瓶的内容物冷却，过滤，通过蒸发移除溶剂。将反应在水(6L)和EtOAc(2L)之间分配。通过加入1M K2CO3将pH调节至＞9，出现分层，用另外的部分的EtOAc(2L)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制的油用EtOH(300mL)稀释，冷却至0℃。加入HC1的甲醇溶液直到混合物呈酸性，接着加入MTBE(700mL)，将混合物超声，然后搅拌15小时。加入MTBE(1L)，将混合物过滤并用20％在MTBE中EtOH进行洗涤，接着用MTBE洗涤。将固体风干得到盐酸2-苄基-4-溴异二氢吲哚(211g)。通过浓缩母液分离产物(86g)的另外的部分。LRMS(ESI)m/z 289[(M+H)+；计算值C13H13BrN：289]。
步骤3：4-溴异二氢吲哚
将1M NaOH(100mL)加入至盐酸2-苄基-4-溴异二氢吲哚(11g，30.96mmol)在200niL EtOAc中的溶液，将混合物搅拌30min。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂至得到油，所述油与甲苯(50mL)共沸一次。将油溶于氯代苯(50mL)，将4A分子筛(5g)加入至搅拌的溶液。在10min之后，在5min内滴加1-氯代乙基氯代甲酸酯(5.6mL，51mmol)。然后将反应混合物加热至90℃持续2小时，冷却至室温，过滤。用氯代苯(5mL)和甲醇(40mL)洗涤固体。将滤液加热至70℃持续1小时，使其冷却并在室温搅拌过夜。过滤固体，用氯代苯(2mL)和己烷洗涤，干燥得到6.84g的标题化合物。LRMS(ESI)m/z 198.1[(M+H)+；计算值C8H9BrN：198.0)。
步骤4：1-叔-丁基2-甲基(2S，4R)-4-(11(4-溴-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure BDA0000079534480000852
将N，N’-羰基二咪唑(83.51g，515mmol)加入至(2S，4R)-B0C-4-羟脯氨酸甲基酯(126.3g，515mmol)在DMF(960mL)中在0℃的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入盐酸4-溴异二氢吲哚(120g，515mmol)和二异丙基乙胺(96.3mL，540mmol)，将反应混合物加热至50℃持续6小时，然后使其冷却至室温，搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(3L)和10％KHSO4水溶液(6L)之间分配，将水相用EtOAc(2L)再萃取，用10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂至得到泡沫(239g)。LRMS(ESI)m/z 471.0[(M+H)＊；计算值C20H20BrN2O6：471.1]。
步骤5：1-叔-丁基2-甲基(25，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure BDA0000079534480000861
将乙烯基三氟硼酸钾(4.28g，32mmol)和三乙胺(45mL，32mmol)加入至1-叔-丁基2-甲基(25，4R)-4-{[(4-溴-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基氧基吡咯烷
Figure BDA0000079534480000862
1，2-二羧酸酯(10.0g，21.3mmol)在乙醇(200mL)中的溶液，接着加入二氯[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷加合物(175mg，0.21mmol)。将反应混合物加热回流6小时，冷却至室温，用10％KFISO4水溶液稀释，通过在真空(maw)中蒸发移除乙醇。用EtOAc萃取含水残余物，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，通过色谱法在硅胶上用40-60％EtOAc/己烷洗脱纯化粗产物，在蒸发之后，得到标题化合物(8.18g)。LRMS(ESI)m/z 417.2[(M+H)+；计算值C22H29N206：417.2]。
步骤6：盐酸(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯
Figure BDA0000079534480000863
将1-叔-丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(18.0g，43.2mmol)和HC1/二氧六环(4M)(43.2mL，173mmol)的混合物在RT搅拌211。将反应混合物浓缩以移除二氧六环，接着从Et2O浓缩得到作为灰白色固体(15g)的盐酸(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯，其没有进一步纯化而使用。LRMS(EST)m/z 317[(M+H)+；计算值C17H21N204：317]。
步骤7：甲基N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸酯
Figure BDA0000079534480000871
在RT将DIPEA(2.5mL，14.2mmol)、EDC(5.5g，28.4mmol)和HOAt(1.9g，14.2mmol)加入至盐酸(3R，55)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯(5.0g，14.2mmol)和N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸(4.0g，14.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液。在18小时之后，将反应混合物倒入Et2O，用1N HC1萃取。用EtOAc萃取水层，用1N HO、水、NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机层，在真空中移除溶剂。在硅胶上纯化粗产物(在己烷中30％的EtOAc)，得到4.2g作为浓稠的油的标题化合物。LRMS(ESI)m/z 584.4[(M+H)+；计算值C32H46N307：584.3]。
步骤8：甲基(5R，7S，10S，18E)-10-叔-丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-羧酸酯
Figure BDA0000079534480000881
将Zhan 1B催化剂(Zhah催化剂1B，RC-303，Zannan制药有限公司)(0.591g，0.805mmol)加入至甲基N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰基-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸酯(4.7g，8.05mmol)在脱气的(氮吹30min)DCM(1410mL)中的溶液。然后将混合物在RT在N2气氛下搅拌。在19小时之后，完成反应，加入DMSO(57nL，0.805mmol)。将混合物搅拌2小时，将混合物在真空下浓缩至～70mL。然后将粗产物直接在硅胶上纯化(梯度洗脱，在己烷中0-50％的EtOAc)，得到4.4g作为油的标题化合物。LRMS(ESI)m/z 556.3[(M+H)+；计算值C30H42N307：556.3]。
步骤9：甲基(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，18，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-羧酸酯
Figure BDA0000079534480000882
将Pd/C(0.421g，0.396mmol)加入至甲基(5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-羧酸酯(4.4g，7.92mmol)在EtOAc(79mL)中的溶液。然后将H2气球放置在反应烧瓶上。将烧瓶快速抽成真空，用H2填充。在17小时之后，通过LC-MS测定反应完成。通过玻璃纤维过滤Pd/C，在硅胶上纯化粗产物(梯度洗脱，在己烷中0-60％的EtOAc)，得到4.01g作为白色粉末的标题化合物。LRMS(ESI)m/z 558.4[(M+H)+；计算值C30H44N307：558.3]。
步骤10：(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H 2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-羧酸
Figure BDA0000079534480000891
在RT将LiOH(4.33g，103mmol)加入至甲基(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-羧酸酯(5.76g，10.33mmol)在THF(41.3mL)、MeOH(41.3mL)和水(20.7mL)中的溶液。在通过LC-MS判断完全转化(45min)之后，反应产物通过在Et2O和1N HCl之间分配进行后处理。然后用EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，在真空中移除溶剂，得到5.53g的标题化合物，其没有进一步纯化而使用。LRMS(ESI)m/z544.4[(M+H)+计算值C29H42N302：544.3]。
步骤11：(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-N-((1R，2R)-1-[甲基羧酸酯]-2-乙基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-甲酰胺
在rt将盐酸(1R，2R)-1-氨基-2-乙基环丙烷羧酸甲基酯(1.19g，6.62mmol)、DIPEA(4.8mL，27.6mmol)和HATU(3.15g，8.28mmol)加入至(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-羧酸(3g，5.5mmol)在DMF(30mL)中的溶液。在3小时之后，反应溶液在EtOAc和1M HC1溶液(各50mL)之间分配。用EtOAc(3X 30ml)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机相，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱法在SiO2上使用10-100％EtOAc/Hex纯化所得油以制备2.37g(64％)作为棕色泡沫的(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-N-((1R，2R)-1-[甲基羧酸酯]-2-乙基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-甲酰胺：(LC/MS：m/z 668.9(M+))。
步骤12：(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-N-((1R，2R)-1-[羧基]-2-乙基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-甲酰胺
Figure BDA0000079534480000902
将LiOH(1.49g，35.4mmol)在H2O(7.1mL)中的溶液加入至(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-N-((1R，2R)-1-[甲基羧酸酯]-2-乙基环丙基]-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-甲酰胺(2.37g，3.54mmol)在THF/MeOH(各14.2mL)中的溶液。将所得溶液加热至40℃持续3小时。将溶液冷却，用Et2O(50mL)稀释，通过逐滴地加入浓HC1酸化至pH 3。接着分离并用EtOAc萃取，用盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩以得到定量回收的作为灰白色泡沫的(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-N-((1R，2R)-1-[羧基]-2-乙基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-甲酰胺，其没有进一步纯化而使用：(LC/MS：m/z 655.18(M+H)+)。
步骤13：(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-N4((1R，2R)-[2-乙基-1-(1-甲基-环丙氧基磺酰氨基羰基)-环丙基]-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-甲酰胺(III-205；R99＝CH3)
将DIPEA(0.34mL，1.95mmol)和HATU(0.64g，1.68mmol)加入至(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-N-((1R，2R)-1-[羧基]-2-乙基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-甲酰胺(0.85g，1.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在30min之后，加入DBU(0.39mL，2.6mmol)和氨基磺酸1-甲基-环丙基酯(0.295g，1.95mmol)，溶液在rt经历过夜。然后通过反相制备HPLC纯化反应混合物以得到415mg(40％)作为无定形黄色固体的(5R，7S，10S)-10-叔-丁基-N-((1R，2R)-[2-乙基-1-(1-甲基-环丙氧基磺酰氨基羰基)-环丙基]-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一烷-7-甲酰胺：(LC/MS：m/z 655.18(M+H)+)；1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.21(t，1H)；7.13(d，1H)；7.08(d，1H)；5.34(m，1H)；4.68(q，2H)；4.59(q，2H)；4.41(m，1H)；4.40(m，1H)；4.37(d，1H)；4.19(m，1H)；3.91(d，1H)；3.26(d，1H)；2.58(m，1H)；2.51(m，1H)；2.45(m，1H)；2.12(m，1H)；1.68(s，3H)；1.62(m，1H)；1.57(m，1H)；1.53(m，1H)；1.52(m，2H)；1.51(m，1H)；1.33(m，1H)；1.32(m，2H)；1.29(m，2H)；1.20(m，1H)；1.18(m，1H)；1.04(s，9H)；1.00(s，3H)；0.96(t，3H)；0.80(s，3H)；0.68(m，2H)。
氨基磺酸1-甲基环丙基酯的制备
Figure BDA0000079534480000921
根据之前公开的方法(Synthesis 1991，3，234)合成1-甲基-环丙醇。改变后处理程序以改善收率和最小化不期望的副产物。在反应酸性淬灭之后，在硅胶上(20％载样量)通过碱性矾土和PDC将分离的有机层剧烈搅拌10mins。然后加入MgSO4以进一步干燥有机层，通过硅胶塞过滤混合物。在移除溶剂之后，在下列酯化反应中直接使用残余的微黄色液体，而没有进一步纯化。
将配有回流冷凝器的3颈圆底烧瓶装入氯代磺酰异氰酸酯(5.25ml，0.06mol)，冷却至0℃。边快速搅拌边逐滴加入甲酸(2.25mL，0.06mol)，观察到快速产生气体。在完成加入甲酸后，将反应温至室温。在2小时之后，将含有固体氨磺酰氯的得到的反应容器冷却至0℃，通过加料漏斗逐滴加入溶解在NMP(25mL)中的1-甲基环丙醇(2g，～0.02mol)。将反应温至室温。在搅拌3小时之后，将反应混合物倒入冷却的饱和的NaC1水溶液(120mL)，用EtOAc萃取。在移除分离的有机溶剂之后，通过柱色谱法在硅胶上纯化粗产物(35％EtOAc/己烷)以得到氨基磺酸1-甲基环丙基酯(1.6g，53％)：1H-NMR(CDC13，300MHz)δ4.83(bs，2H)、1.70(s，3H)、1.32(m，2H)、0.68(m，2H)。
盐酸(1R，2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羧酸甲基酯的制备
Figure BDA0000079534480000931
步骤1：(1R，2R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙基-环丙烷羧酸甲基酯
Figure BDA0000079534480000932
在rt将5％在矾土(6.86g，2.4mmol)上的Rh加入至(1R，2S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸甲基酯(Wang，等人，WO2003/099274；11.44g，47.4mmol)在EtOAc(250mL)中的溶液。使用气球将气体置换为H2，将反应剧烈搅拌2.5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，浓缩和在SiO2上用0-20％EtOAc/Hex洗脱纯化，得到7.04g(61％)作为无色油的(1R，2R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙基-环丙烷羧酸甲基酯。(LC/MS：m/z 266.1(M+Na)+)。
步骤2：盐酸(1R，2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羧酸甲基酯
将4M在二氧六环(45.5mL，182.5mmol)中的HC1加入至(1R，2R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙基-环丙烷羧酸甲基酯(4.44g，18.25mmol)在THF(20mL)中的溶液。在2小时之后，浓缩溶液至干燥，得到固定收率的作为白色无定形固体的盐酸(1R，2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羧酸甲基酯。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ3.85(s，3H)；1.68(m，2H)；1.56(m，1H)；1.50(q，2H)；0.99(s，3H)。
盐酸(1R，2R)-1-氨基-2-乙基环丙烷羰基)-氨基磺酸1-甲基环丙基酯的制备
Figure BDA0000079534480000933
步骤1：(1R，2R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙基环丙烷羧酸
Figure BDA0000079534480000941
将LiOH水溶液(2.5M，40mL，100mmol，5当量)加入至(1R，2R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙基-环丙烷羧酸甲基酯(4.95g，20.3mmol)在THF(40mL)和MeOH(40mL)的混合物中的溶液。将溶液加热至45℃(外部温度)持续5小时，之后将其冷却至室温。加入HC1水溶液(6M，20mL)，在真空中移除挥发物。用EtOAc稀释残余物，分离水层。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到(1R，2R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙基-环丙烷-羧酸，其没有进一步纯化而使用。1HNMR(CDC13，300MHz)δ5.21(brs，1H)；1.61(m，2H)；1.54-1.41(m，2H)；1.45(s，9H)；1.38-1.22(m，1H)；0.99(t，3H)。
步骤2：(1R，2R)-[2-乙基-1-(1-甲基环丙氧基磺酰氨基羰基)环丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000079534480000942
将氨基磺酸1-甲基环丙基酯(2.0g，13.26mmol)、HATU(3.68g，9.7mmol)和DIPEA(8.0mL，45.9mmol)加入至(1R，2R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙基-环丙烷-羧酸(2.02g，8.8mmol)在CH2C12(45mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3天，之后用CH2C12稀释。将溶液用HC1水溶液(1M)洗涤2次，用盐水洗涤一次。将水层用CH2C12反萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱法(20→100％EtOAc/己烷)纯化粗制的氨基磺酸酯以得到(1R，2R)-[2-乙基-1-(1-甲基-环丙氧基磺酰氨基-羰基)-环丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(2.8g，89％)：1HNMR(d3-MeOD，300MHz)δ10.05(s，1H)、1.69(s，3H)、1.47-1.52(m，2H)、1.45(s，9H)、1.29-1.41(m，4H)、1.06(m，1H)、0.975(t，3H)、0.65(m，2H)。
步骤3：盐酸(1R，2R)-1-氨基-2-乙基环丙烷羰基)-氨基磺酸1-甲基-环丙基酯
将4M在二氧六环(17.3mL，69.11mmol)中的HC1缓慢加入至(1R，2R)-[2-乙基-1-(1-甲基-环丙氧基磺酰氨基-羰基)-环丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(2.51g，6.91mmol)在CH2C12(15mL)中的溶液。在3小时之后，在真空中移除挥发物以得到定量收率的作为无色糖浆的盐酸(1R，2R)-1-氨基-2-乙基环丙烷羰基)-氨基磺酸1-甲基-环丙基酯。(LC/MS：m/z 262.65(M+))；1HNMR(d3-MeOD，400MHz)δ1.84(t，1H)；1.68(s，3H)；1.62(m，2H)；1.50(m，2H)；1.28(m，2H)；1.02(t，3H)；0.71(m，2H)。
生物学测试
NS3酶促能力：将纯化的NS3蛋白酶与NS4A肽复合，然后与化合物的系列稀释液(用DMSO作溶剂)温育。通过加入双标记的肽底物开始反应，测量所产生的荧光动态增加。采用速度数据的非线性回归计算IC50。开始测定针对lb基因型的蛋白酶的活力。根据所得到的针对lb基因型的活力，可以测定另外的基因型(1a、2a、3)和或蛋白酶抑制剂耐药性酶(D168Y、D168V或A156T突变体)。在所有测定期间将BILN-2061用作对照。在该测定中评价本发明代表性的化合物，发现其典型地具有小于大约1μm的IC50值。
复制子能力和细胞毒性：将Huh-luc细胞(稳定地复制Bartenschlager’s I389luc-ubi-neo/NS3-3’/ET基因型1b复制子)用化合物的系列稀释液(用DMSO作溶剂)处理72小时。
通过生物发光测量复制子拷贝数量，采用非线性回归计算EC50。使用Promega CellTiter-Glo细胞活力测定，将用相同的药物稀释液处理的平行的板用于测定细胞毒性。根据针对1b复制子获得的活力，可以针对基因型1a复制子和/或编码D168Y或A156T突变体的抑制耐药性复制子测定化合物。在所有测定期间将BILN-2061用作对照。在该测定中评价本发明代表性的化合物，发现其典型地具有小于约5μm的EC50值。
血清蛋白对复制子活力的效果
在补充有生理学浓度的人血清白蛋白(40mg/mL)或α-酸糖蛋白(1mg/mL)的正常的细胞培养基(DMEM+10％FBS)中进行复制子测试。将存在于人血清蛋白中的EC50与在正常培养基中的EC50相比以测定活力的倍数变化(fold shift)。
酶促选择性：测量各酶相应的底物在Km对于哺乳动物蛋白酶的抑制，所述蛋白酶包括猪胰弹性蛋白酶、人白细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3和组织蛋白酶D。将对各酶的IC50与用NS31b蛋白酶得到的IC50相比以计算选择性。本发明代表性的化合物显示活性。
MT-4细胞的细胞毒性：将MT4细胞用化合物的系列稀释液处理5天时间。在处理时期结束时使用Promega CellTiter-Glo测定测量细胞活力，采用非线性回归计算CC50。
在EC 50 与细胞相关的化合物浓度：将Huh-luc培养物和与EC50相等浓度的化合物温育。在多个时间点(0-72小时)，将细胞用冷培养基洗2X，用85％乙腈萃取；也萃取在各时间点的培养基样品。通过LC/MS/MS分析细胞和培养基萃取物以测定化合物在各级分中的摩尔浓度。本发明代表性的化合物显示活性。
溶解度和稳定性：通过采用等分的10mM DMSO储备液，在1％总DMSO浓度的待测介质溶液(PBS，pH 7.4和0.1N HC1，pH 1.5)中制备100μM的终(fmal)浓度的化合物，测定溶解度。将待测介质溶液在室温温育，振荡1小时。然后将溶液离心，使用HPLC/UV测定回收的上清液。通过比较在限定待测溶液中检测的化合物的量与在相同浓度的DMSO中检测的量计算溶解度。在用PBS在37℃温育1小时之后也将测定化合物的稳定性。
在冷藏的人、狗和大鼠肝细胞中的稳定性：将各化合物在肝细胞悬浮液(100μL，每孔80,000细胞)中在37℃温育至多1小时。将冷藏的肝细胞在无血清温育培养基中重构。将悬浮液转移至96孔板(50μL/孔)。将化合物在温育培养基中稀释至2μM，然后将其加入至肝细胞悬浮液以开始温育。在开始温育0、10、30和60分钟之后取出样品，将反应用含有0.3％甲酸的90％乙腈/10％水的混合物淬灭。使用LC/MS/MS分析化合物在各样品中的浓度。通过将浓度-时间数据与单相指数方程拟合测定化合物在肝细胞悬浮液中的消除半衰期。数据也将按比例增大以表示内源性肝消除和/或总肝消除。
在人、狗和大鼠肝S9级分中的稳定性：将各化合物在S9悬浮液(500μL，3mg蛋白质/mL)中在37℃(n＝3)温育至多1小时。将化合物加入至S9悬浮液以开始温育。在开始温育0、10、30和60分钟之后取出样品。使用LC/MS/MS分析化合物在各样品中的浓度。通过将浓度-时间数据与单相指数方程拟合测定化合物在S9悬浮液中的消除半衰期。
Caco-2通透性：通过合同业务(contract service)(吸收系统，Exton，PA)测定化合物。将化合物以盲方式提供给承包者。将测量正向(A-至-B)和反向(B-至-A)通透性。Caco-2单层生长汇集在12-孔Costar板中胶原包衣的多微孔的聚碳酸酯膜上。将化合物给药至顶面以测定正向通透性(A-至-B)，将其给药至基底外侧面以测定反向通透性(B-至-A)。将细胞在湿润的培养箱中在37℃5％CO2下温育。在温育开始时和在温育之后1小时和2小时，将200-μL等份从接收室取出，替换为新鲜的测定缓冲剂。用LC/MS/MS测定化合物在各样品中的浓度。计算表观通透性，Papp。
血浆蛋白结合：
通过平衡透析测定血浆蛋白结合。将各化合物以2μM的最终浓度添加进空白血浆。将添加的血浆和磷酸盐缓冲剂放于装配的透析孔的反面，然后将其在37℃水浴中缓慢旋转。在温育结束时，测定化合物在血浆和磷酸盐缓冲剂中的浓度。使用下列公式计算未结合的百分比：
其中Cf和Cb分别是所测定的透析后的缓冲剂和血浆浓度的游离和结合的浓度。
CYP450分析(Profiling)：
将各化合物在存在和不存在NADPH时与5种重组人CYP450酶中的每一种温育，所述酶包括CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19。在温育开始时和在温育开始5、15、30、45和60分钟之后从温育混合物中取出系列样品。通过LC/MS/MS测定化合物在温育混合物中的浓度。通过与温育开始时的样品比较计算在温育之后各时间点剩余的化合物的百分比。
在大鼠、狗、猴和人血浆中的稳定性。
将化合物在血浆(大鼠、狗、猴或人)中在37℃温育至多2小时。将化合物以1和10μg/mL的终浓度加入至血浆中。在加入化合物0、5、15、30、60和120分钟之后取出等分部分。通过LC/MS/MS测量化合物和主要代谢物在各时间点的浓度。
所有出版物、专利和专利文件通过引用并入本文，如同其通过引用独立地并入。已经就不同特异性和优选的实施方案和技术描述了本发明。但是，应理解，在保持在本发明的精神和范围中的情况下，可以有很多变体和改良。

Claims (45)

1.式(Ia)的化合物：
R1是：
Figure FDA0000079534470000012
MM是CO或键；
XX是O、NH、N(C1-C4烷基)、键或CH2；
Het1是杂环且可以经至多10个基团取代，所述基团独立选自WW或R5；Rf是A3；
各WW独立地是H、卤素、OR77、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR77、CO2R77、CON(R77)2、C(O)R77、N(R100)C(O)R77、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R77)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR100SO2R77、SO2N(R77)2、NHCOOR77、NHCONHR77、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中2个邻近的WW部分任选地与它们连接的原子共同形成5-至6-元饱和的、不饱和的非芳族的或芳族的环状环，所述环具有0-2个选自N、0和S的杂原子；
A3独立选自PRT、H、-OH、-C(O)OH、氰基、烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰亚氨基、亚氨基、卤素、CF3、CH2CF3、环烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环、-C(A2)3、-C(A2)2-C(O)A2、-C(O)A2、-C(O)OA2、-O(A2)、-N(A2)2、-S(A2)、-CH2P(Y1)(A2)(OA2)、-CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(0A2)、-OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(OA2)、-C(O)OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(O)OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-(CH2)m-杂环、-(CH2)mC(O)O烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-O烷基、-O-(CH2)r-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-烷基、-(CH2)mO-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(Me)C(O)O-烷基、SRr、S(O)Rr、S(O)2Rr或烷氧基芳基磺酰胺，
其中各A3可以任选地经1至4个选自下述的取代基取代：
-R111、-P(Y1)(OA2)(OA2)、-P(Y1)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y1)(A2)(OA2)、-P(Y1)(A2)(N(A2)2)或P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2)、-C(＝O)N(A2)2)、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、芳基磺酰胺、芳基烷基磺酰胺、芳氧基磺酰胺、芳氧基烷基磺酰胺、芳氧基芳基磺酰胺、烷基磺酰胺、烷氧基磺酰胺、烷氧基烷基磺酰胺、芳硫基、-(CH2)m杂环、-(CH2)m-C(O)O-烷基、-O(CH2)mOC(O)O  烷基、-O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-烷基、-(CH2)m-O-C(O)-O-环烷基、-N(H)C(CH3)C(O)O-烷基或烷氧基芳基磺酰胺，所述取代基任选地经R111取代；
A2独立选自PRT、H、烷基、烯基、炔基、氨基、氨基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，其中各A2任选地经A3取代；
R111独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、卤素、卤代烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、-C(O)NHS(O)2-或-S(O)2-，所述取代基任选地经一个或多个A3取代；
R2是C2-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选地经1至3个卤素取代；
R3是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Het，其中芳基是苯基或萘基，所述烷基、环烷基或芳基任选地经1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；
Het是5-6元饱和的环状环，所述环具有1或2个选自N、0和S的杂原子，其中所述环任选地经1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；
R4是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，所述烷基、环烷基或芳基任选地经1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R10)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；
R5是H、卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地经1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R7)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个邻近的取代基任选地共同形成含有0-3个选自N、0和S的杂原子的3-6元环状环；
R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地经取代，或杂芳基或杂环基任选地经1至2个W取代基取代；其中各芳基独立地是苯基或萘基，各杂芳基独立地是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，各杂环基独立地是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
各R77独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地经1至2个W’取代基取代；其中各芳基独立地是苯基或萘基，各杂芳基独立地是5-或6元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，各杂环基独立地是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
各W’独立地是卤素、OR100、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR100、CO2R100、CON(R100)2、C(O)R100、N(R100)C(O)R100、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R100)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR100SO2R100、SO2N(R100)2、NHCOOR100、NHCONHR100、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中2个邻近的W’部分任选地与它们连接的原子共同形成5-至6-元饱和的、不饱和的非芳族的或芳族的环状环，所述环具有0-2个选自N、0和S的杂原子；
各Rr独立地是H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷酰基或(C1-C10)烷氧羰基；
Y是C(＝O)、SO2或C(＝N-CN)；
Y1独立地是O、S，N(A3)、N(O)(A3)、N(OA3)、N(O)(OA3)或N(N(A3)(A3))；
Z是C(R10)2或N(R4)；
M是C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地经1或2个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)，此外所述M可以经至多9个卤素取代；M的2个取代基任选地共同形成含有0-3个选自N、0和S的杂原子的3-6元环状环；M的一个取代基任选地可以与在M之内的环原子共同形成含有选自N、0和S的0-3个杂原子的3-6元环系统，其中3-6元环系统与大环状环系统稠合；
各R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烯丙基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地经1至2个W取代基取代；其中各芳基独立地是苯基或萘基，各杂芳基独立地是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，各杂环基独立地是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
各W独立地是卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R10)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
各R10独立地是H或C1-06烷基；
各R100独立地是H或C1-C6烷基；
r是0至6；
m是0至6。
2.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(Ib)的结构
Figure FDA0000079534470000061
其中：
p和q独立地是1或2。
3.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(Ic)的结构
Figure FDA0000079534470000071
R55是H、卤素、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C3-C6卤代烷基、N(R77)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地经1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R77)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR100OSO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10 2和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个邻近的取代基任选地共同形成含有0-3个选自N、0和S的杂原子的3-6元环状环；
R66是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地经1至2个W’取代基取代；其中各芳基独立地是苯基或萘基，各杂芳基独立地是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，各杂环基独立地是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；
AA是C(R110)或N；
当R55是不是H时，R110是H、C1-C6烷基、卤素、OR100、SR100或N(R100)2；
当R55是H时，C1-C6烷基、卤素、OH、C1-C6烷氧基、CN、CF3、SR100、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R77)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5-或6-元芳族的环，所述环具有1、2或3个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接，并且杂环基是5-至7-元饱和的或不饱和的非芳族的环，所述环具有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选地经1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、OR10、SR10、N(R77)2、NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR100SO2R66、SO2N(R66)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR66、NHCOR66、NHCONHR66、CO2R100，C(O)R100和CON(R100)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个邻近的取代基任选地共同形成含有0-3个选自N、0和S的杂原子的3-6元环状环；
或R55和R100任选地共同形成5-至6-元饱和的、不饱和的非芳族的或芳族的环状环，所述环具有0-2个选自N、0和S的杂原子；
4.权利要求1的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述W任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi或-C(＝O)ORd，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代；
各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基；并且
Rd和Re各自独立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任选地经一个或多个卤素取代。
5.权利要求2的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi-C(＝O)NRhRi或-C(＝O)ORd，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；
其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代；
各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基；并且
Rd和Re各自独立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任选地经一个或多个卤素取代。
6.权利要求3的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi或-C(＝O)ORd，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代；
各Rh和R独立地是H、烷基或卤代烷基；并且
Rd和Re各自独立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任选地经一个或多个卤素取代。
7.权利要求1的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；
各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基。
8.权利要求2的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；
各Rh和Ri独立地是H、烷基或卤代烷基。
9.权利要求3的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代；
各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C(＝O)NRhRi，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代；
各Rh和R独立地是H、烷基或卤代烷基。
10.权利要求的1化合物，其中Rf是烷基、芳基、环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代，Rg独立选自烷基、卤素、-C(＝O)ORd或三氟甲基，其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代。
11.权利要求2的化合物，其中Rf是烷基、芳基、环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代，所述Rg独立选自烷基、卤素、-C(＝O)ORd或三氟甲基，其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代。
12.权利要求3的化合物，其中Rf是烷基、芳基、环烷基，所述Rf任选地经一个或多个Rg取代，Rg独立选自烷基、卤素、-C(＝O)ORd或三氟甲基，其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代。
13.权利要求1的化合物，其中Rf是芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经1至3个A3取代。
14.权利要求2的化合物，其中Rf是芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经1至3个A3取代。
15.权利要求3的化合物，其中Rf是芳基、杂芳基或环烷基、所述Rf任选地经1至3个A3取代。
16.权利要求1的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多4个A3取代。
17.权利要求2的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多4个A3取代。
18.权利要求3的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多4个A3取代。
19.权利要求1的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多3个C1-C6烷基取代。
20.权利要求2的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多3个C1-C6烷基取代。
21.权利要求3的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多3个C1-C6烷基取代。
22.权利要求1的化合物，其中Rf是苯基、环丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2，6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2-二甲基丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或1-甲基环丙基。
23.权利要求2的化合物，其中Rf是苯基、环丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2，6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2-二甲基丙基、2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基或1-甲基环丙基。
24.权利要求3的化合物，其中Rf是苯基、环丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2，6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2-二甲基丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或1-甲基环丙基。
25.权利要求1的化合物，其中Rf是环丙基。
26.权利要求2的化合物，其中Rf是环丙基。
27.权利要求3的化合物，其中Rf是环丙基。
28.权利要求1的化合物，其中Rf是1-甲基环丙基。
29.权利要求2的化合物，其中Rf是1-甲基环丙基。
30.权利要求3的化合物，其中Rf是1-甲基环丙基。
31.权利要求1的化合物，其中化合物具有式III的结构：
Figure FDA0000079534470000121
其中p和q的和≤3。
32.权利要求31的化合物，其中R2是C2-C4烯基或C2-C4烷基。
33.权利要求32的化合物，其中R3是C5-C6环烷基或任选地经C1-C6烷基取代的C3-C6烷基，或基任选地经1至3个选自卤素和OR10的取代基取代的C1-C6烷基。
34.权利要求33的化合物，其中R5是H、卤素或C1-C6烷氧基。
35.权利要求34的化合物，其中Y是C＝O。
36.权利要求35的化合物，其中Z是O、C(R10)2、NH或N(C1-C8烷基)。
37.化合物的权利要求36、其中M是未经取代的C4-C8亚烷基或未经取代的C4-C8亚烯基。
38.权利要求1的化合物，其中化合物选自化合物III-I至III-252，其中R99是H、甲基、C2-C8烷基或C2-C8卤代烷基：
Figure FDA0000079534470000131
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Figure FDA0000079534470000521
39.包含有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
40.权利要求39的药物组合物，还包含选自HCV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的第二治疗剂。
41.权利要求40的药物组合物，其中HCV抗病毒药是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒药。
42.权利要求1的化合物制备在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶活性的药物的用途。
43.权利要求1的化合物制备在需要其的受试者中用于预防或治疗HCV感染的药物中的用途。
44.权利要求43的用途，其中所述药物进一步包含至少一种第二治疗剂，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药。
45.权利要求44的用途，其中HCV抗病毒药是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒药。
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