TWI437993B - Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（一） - Google Patents

Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（一） Download PDF

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Description

C型肝炎病毒之大環抑制劑(一)
本發明係關於具有抑制C型肝炎病毒(HCV)複製之活性的大環化合物。又關於包含此等化合物作為活性組成份之組成物以及製備此等化合物及組成物的方法。
C型肝炎病毒為全世界慢性肝臟疾病最重要的原因且業已變成相當多醫藥研究的焦點。HCV為肝病毒(hepacivirus)屬中黃熱病病毒科的成員，且與黃熱病病毒屬密切相關，其包括許多涉及人類疾病之病毒，例如，登革熱病毒及黃熱病病毒，且與動物鼠疫病毒科有關，其包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。HCV為具有約9,600鹼基基因組之正股的單－股RNA病毒。該基因組包括接受RNA次級結構之5'與3'二者未經轉譯的區域，及中心開口讀數架構，其編碼約3,010－3,030個胺基酸之單一多蛋白質。該多蛋白質係編碼10種基因產物，其等係從先質多蛋白質中藉由寄主及病毒蛋白酶二者所傳介之共－及後轉譯的內切蛋白酶裂解之協調系列而產生。病毒結構性蛋白質包括核心核殼蛋白質，及二種包膜糖蛋白E1及E2。非－結構性(NS)蛋白質係編碼某些基本的病毒酵素性功能(解螺旋酶，聚合酶，蛋白酶)，以及未知功能的蛋白質。病毒基因組之複製係由RNA－依賴RNA聚合酶所傳介，其係由非－結構性蛋白質5b(NS5B)所編碼。除了聚合酶以外，病毒解螺旋酶及蛋白酶(二者皆於二官能性NS3蛋白質中編碼)之功能，業已顯示對HCV RNA之複製很重要。除了NS3絲胺酸蛋白酶以外，HCV亦於NS2區中編碼金屬蛋白酶。
因為HCV優先在肝細胞中複製但並非直接為細胞病變，因此於急性感染起始之後，大多數被感染的個體會發展出慢性肝炎。特別的，缺乏強有力的T－淋巴細胞回應及病毒突變之高傾向顯然促進慢性感染之加速。慢性肝炎可進展為肝纖維變性疾病而導致硬化，末－期肝臟疾病，及HCC(肝細胞癌)，使其成為肝臟移植最重要的原因。
計有6種主要的HCV基因型及超過50種亞型分佈於不同地區。在歐洲及美國，HCV 1型為主要的基因型。HCV之廣泛基因異質性具有重要的診斷及臨床關係，或許解釋了疫苗發展之困難及治療回應之缺乏。
HCV之傳染可經由與污染血或血液產物接觸，例如，輸血或經靜脈使用藥物後而發生。引進診斷試驗使用於血液篩檢中業已導致輸血後HCV意外之趨勢向下。然而，如果末－期肝臟疾病進展緩慢，存在的感染將繼續出現重大的醫藥及經濟負擔達數十年。
目前HCV治療法係以(聚乙二醇化的)干擾素－α(IFN－α)與三氮唑核苷(ribavirin)合併為基礎。該合併治療法於超過40%感染基因型1病毒之病患中及約80%感染基因型2及3之病患中產生持續性病毒反應。除了在HCV 1型上有限的功效外，此合併治療法於許多病患中有明顯的副作用及不適的耐受性。主要的副作用包括似－流行性感冒症狀，血液異常，及神經精神病症狀。因此，需要更有效，方便且較佳耐受性的處理。
最近，二種肽態的HCV蛋白酶抑制劑已獲重視作為臨床的候選者，即WO 00/59929中所揭示的BILN－2061及WO 03/87092中所揭示的VX－950。許多類似的HCV蛋白酶抑制劑亦已於學術及病患文獻中揭示。業已變得明顯的是持續性的BILN－2061或VX－950給藥會選擇對抗個別藥物之HCV突變種，即所謂的藥物逃脫突變種。此等藥物逃脫突變種於HCV蛋白酶染色體組中具有獨特的突變，特別是D168V，D168A及/或A156S。因此，需要其他具有不同抗藥性模式之藥物以提供經任意處理而失敗的病患，且具有多重藥物之合併治療法很可能是未來的模式，甚至用於第一線之治療。
於HIV藥物，及HIV蛋白酶抑制劑上之經驗係特別進一步強調次－理想之藥物動力及複雜劑量之攝取法快速的導致怠忽順應性失敗(inadvertent compliance failure)。因此，其係指HIV攝取法中個別藥物之24小時槽濃度(最低血漿濃度)於一天大部份的時候經常落在IC9 0 或ED9 0 閾下面。所認為的是至少IC5 0 之24小時槽濃度，及更實際地，IC9 0 或ED9 0 ，對於緩慢降低藥物逃離突變種之發展很重要。
達到需要之藥物動力學及藥物代謝性以容許此等槽濃度可提供對藥物設計之迫切激發。先前技藝中具有多重胜肽鍵之HCV蛋白酶抑制劑之強肽態性質成為有效劑量攝取法之藥物動力障礙。
因而需要可克服目前HCV治療法之缺點，例如，副作用，有限的功效，浮現抗藥性，及順應性失敗的HCV抑制劑。
本發明係關於在下列一種或多種藥理相關特性中屬最優良的HCV抑制劑，亦即，效能，降低的細胞毒性，改良的藥物動力學，改良的抗藥性態樣，可接受的劑量及藥片負荷。
本發明係關於HCV複製的抑制劑，其可以式(I)代表： 及其N－氧化物，鹽類，及立體異構物，其中，虛線代表原子C7及C8之間任意的雙鍵；R 1 為氫或C1 － 6 烷基；R 2 為氫或C1 － 6 烷基；且n 為3，4，5，或6。
本發明係關於HCV複製抑制劑的兩個子族，其等可以式(I－a)及(I－b)代表： 及其N－氧化物，鹽類，及立體異構物，其中，R 1 ，R 2 及n 係定義如前。
本發明又關於製備式(I)化合物，其N－氧化物，加成鹽類，季胺類，金屬絡合物，及立體化學異構型式的方法，其之中間體，及中間體於製備式(I)化合物的用途。
本發明係關於式(I)化合物本身，其N－氧化物，加成鹽類，季胺類，金屬絡合物，及立體化學異構型式作為醫藥品的用途。本發明又關於包括載體及如於本文中所指明之抗病毒有效量之式(I)化合物的製藥組成物。該製藥組成物可包括含有上述化合物及其他抗－HCV試劑的組合物。本發明又關於上述製藥組成物，其係給藥至罹患HCV感染之患者。
本發明亦關於式(I)化合物，或其N－氧化物，加成鹽，季胺，金屬絡合物，或立體化學異構型式於製造抑制HCV複製之醫藥品的用途。或者，本發明係關於抑制溫血動物中HCV複製的方法，該方法包括投服有效量之式(I)化合物，或N－氧化物，加成鹽，季胺，金屬絡合物，或其立體化學異構型式。
除非另有指明，前文及下文中所使用者係應用下列的定義。
本文中所用之作為基團或部份基團的〝C1 － 6 烷基〞係定義為含有由1至6個碳原子之直鏈及支鏈的飽和烴基，例如，甲基，乙基，1－丙基，2－丙基，1－丁基，2－丁基，2－甲基－1－丙基，1－戊基，2－戊基，3－戊基，1－己基，2－己基，2－甲基－1－丁基，2－甲基－1－戊基，2－乙基－1－丁基，3－甲基－2－戊基等。C1 － 6 烷基中感興趣者為C1 － 4 烷基。
下文中無論何時所用之〝式(I)化合物〞一詞，或〝本發明化合物〞或類似的名詞係指包括式(I)化合物，其各個及任何子群，其等之前藥，N－氧化物，加成鹽類，季胺類，金屬絡合物，及立體化學異構型式。一種具體例包括式(I)化合物或本文中所指明之式(I)化合物的任何子群，以及其N－氧化物，鹽類，及可能的立體異構型式。另一個具體例包括式(I)化合物或本文中所指明之式(I)化合物的任何子群，以及呈可能之立體異構型式之鹽類。
式(I)化合物具有許多對掌中心且以立體化學異構型式存在。本文中所用之〝立體化學異構型式〞一詞係定義為式(I)化合物可擁有之由相同原子所組成之所有可能的化合物，其係以相同的鍵次序，但具有不能交替之不同的三－次元結構連接。
參考範例，其中(R)或(S)係用於命名取代基內之對掌原子的絕對構型，命名係考慮整個化合物且未將取代基單離而完成。
除非另有提及或指明，化合物之化學命名係涵蓋該化合物可擁有之所有可能的立體化學異構型式之混合物。該混合物可含有該化合物基本分子結構之所有非對映立體異構物及/或鏡像異構物。本發明化合物以純型式或彼此混合者之所有立體化學異構型式皆欲包含於本發明之範圍內。
本文中所提之化合物及中間體的純立體異構型式係定義為實質上不含該化合物或中間體之相同基本分子結構的其他對映或非對映立體異構物型式的異構物。特別的，〝立體異構上純的〞一詞係關於具有立體異構超過至少80%(亦即，一種異構物最少為90%且另一種可能的異構物最多為10%)至多到立體異構超過100%(亦即，一種異構物為100%且無其他者)化合物或中間體，更特別的，具有立體異構超過90%至多到100%之化合物或中間體，甚至更特別的為具有立體異構超過94%至多到100%且最特別者為具有立體異構超過至少97%至多到100%。〝對映上純的〞及〝非對映立體異構上純的〞一詞應以類似的方式瞭解，但分別具有關於對映上過量，及非對映立體異構上過量之所提的混合物。
本發明之化合物及中間體之純立體異構型式可藉著應用技藝－已知的方法得到。例如，對映體可藉其等之非對映立體異構鹽與旋光活性酸或鹼之選擇性結晶作用而彼此分離。其等之實例為酒石酸，二苄醯基酒石酸，二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。或者，對映體可藉由色層分離技術使用對掌固定相而分離。該純立體化學異構型式亦可從適當起始物質之相關純立體化學異構型式中衍生出來。較佳的是，如果想要特定的立體異構物，該化合物可藉立體有擇的製備方法合成。此等方法可有利地使用非對映立體異構上純的起始物質。
式(I)化合物之非對映立體異構消旋物可藉由習用的方法分別得到。可有利地使用之適當物理分離法為，例如，選擇性結晶作用及色層分離法，例如，管柱色層分離法。
於某些式(I)化合物時，其等之N－氧化物，鹽類，溶劑合物類，季胺類，或金屬絡合物，及其等用於製備法中的中間體，絕對立體化學構型並未經實驗性確定。精於此方面技藝之人士能夠使用技藝－已知的方法，例如，X－射線繞射確定此等化合物之絕對構型。
本發明亦將包括本發明化合物之原子上所產生之所有的同位素。同位素包括那些具有相同原子數但不同質量數的原子。藉由一般實例且未經限制，氫之同位素包括氚及氘。碳的同位素包括C－13及C－14。
本案全文中所用之〝前藥〞一詞係指藥理上可接受的衍生物，例如，酯類，醯胺類及磷酸鹽類，使得衍生物於生體內產生的生物轉換產物為如式(I)化合物中所定義之活性藥物。哥德曼及吉爾曼(治療的藥理基礎，第8版，1992麥克葛羅－希爾公司編撰，“藥物之生物轉換”，13－15頁)說明之前藥的參考通常係併入本文中。前藥宜具有極佳的水溶性，增加的生物可利用性且於生體內容易代謝成活性抑制劑。本發明化合物之前藥可藉著改變存在於化合物中之官能基而製備，因此可藉由慣常操作或於生體內將改善裂解為母化合物。
較佳者為製藥上可接受的酯前藥其可於生體內水解且係從那些具有羥基或羧基之式(I)化合物中衍生出來。生體內可水解的酯為可於人類或動物體內水解以產生母酸或醇的酯。羧基之適當製藥上可接受的酯包括C1 － 6 烷氧基甲基酯，例如甲氧基－甲基，C1 － 6 烷醯基氧基甲基酯例如特戊醯基氧基甲基，酞基酯，C3 － 8 環烷氧基羰基氧基C1 － 6 烷基酯例如1－環己基羰基－氧基乙基；1,3－二茂－2－醯基甲基酯，例如，5－甲基－1,3－二茂－2－醯基甲基；及C1 － 6 烷氧基羰基氧基乙酯例如1－甲氧基羰基－氧基乙基，其可於本發明化合物中之任何羧基基團上形成。
含有羥基基團之式(I)化合物之生體內可水解的酯包括無機酯例如磷酸酯及α－醯基氧基烷基醚及相關的化合物其由於酯於生體內水解而裂解得到母羥基基團。α－醯基氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基－甲氧基及2,2－二甲基丙醯基氧基－甲氧基。羥基之生體內可水解的酯形成基團的選擇包括烷醯基，苄醯基，苯基乙醯基及經取代之苄醯基及苯基乙醯基，烷氧基羰基(而得到烷基碳酸酯)，二烷基胺基甲醯基及N－(二烷基胺基乙基)－N－烷基胺基甲醯基(而得到胺基甲酸酯)，二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。在苄醯基上之取代基的實例包括嗎福啉及六氫吡並，其係從環氮原子經由亞甲基基團連接到苄醯基環之3－或4－位置。
於治療用途時，式(I)化合物的鹽類為那些其中平衡－離子係製藥上可接受者。然而，非－製藥上可接受之酸或鹼的鹽亦可發現使用於，例如，製藥上可接受之化合物的製備或純化上。所有的鹽類，不管是否為製藥上可接受者皆包含於本發明之範疇內。
製藥上可接受的酸及鹼加成鹽類，如前文中所提者意指包括式(I)化合物所能形成之治療上活性非－毒性的酸與鹼加成鹽型式。製藥上可接受的酸加成鹽類可藉著將鹼型式用此等適當的酸處理而方便地得到。適當的酸包括，例如，無機酸例如氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或有機酸例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸(亦即，乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(亦即，丁二酸)，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸(亦即，羥基丁二酸)，酒石酸，檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對－甲苯磺酸，環己胺磺酸，水楊酸，對－胺基水楊酸，帕摩酸等酸。
相反地，該鹽型式可用適當的鹼處理而轉化成游離鹼型式。
含有酸性質子之式(I)化合物亦可藉著用適當的有機及無機鹼處理而轉化成其等之無－毒性的金屬或胺加成鹽型式。適當的鹼鹽型式包括，例如，銨鹽，鹼及鹼土金屬鹽類，例如鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽等，與有機鹼的鹽，例如優卡因，N－甲基－D－還原葡糖胺，水合胺鹽，及與胺基酸例如，精胺酸，離胺酸等的鹽。
前文中所用之加成鹽一詞亦包括式(I)化合物以及其等之鹽所能形成之溶劑合物。此等溶劑合物為例如，水合物，醇化物等。
前文中所用之〝季胺〞一詞係定義為式(I)化合物其藉著將式(I)化合物之鹼性氮與適當季鹼化試劑，例如，任意地經取代的烷基鹵化物，芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物，例如甲基碘或苄基碘之間進行反應所能形成之季銨鹽。亦可使用具有良好釋離基之其他反應物，例如三氟甲烷磺酸烷酯，甲烷磺酸烷酯，及對－甲苯磺酸烷酯。季胺具有正性電荷的氮。製藥上可接受的平衡離子包括氯，溴，碘，三氟醋酸鹽及醋酸鹽。選擇的平衡離子可使用離子交換樹脂而導入。
本發明化合物之N－氧化物型式意指包括式(I)化合物，其中，一個或多個氮原子被氧化成所謂的N－氧化物。
應領會的是式(I)化合物可具有金屬鍵結，螯合，絡合物形成的特性且因此可以金屬絡合物或金屬螯合物存在。此等式(I)化合物之金屬化衍生物將包含於本發明之範圍內。
某些式(I)化合物亦可以其等之互變異構物型式存在。雖然此等型式並未於上式中明確地指明亦將包含於本發明之範圍內。
如前文所提及者，式(I)化合物具有許多不對稱中心。為了更有效地指稱此等不對稱中心，可使用下列結構式中所指明的編號系統。
不對稱中心係出現在大環之1，4及6位置上以及在四氫吡咯環之碳原子3'上。各個此等不對稱中心可在其等之R或S構型中發生。
位置1上之立體化學宜對應於L－胺基酸構型，亦即，L－脯胺酸構型。
式(I)化合物包括如下列結構斷片所代表之環丙基基團： 其中，C7 代表位置7上的碳且位置4與6上的碳為環丙烷環之不對稱的碳原子。
雖然在本發明化合物之其他斷片有其他可能的不對稱中心，此二種不對稱中心之出現意指該化合物可以非對映立體異構物之混合物存在，例如式(I)化合物之非對映立體異構物，其中，位置7上的碳係經構型而為對羰基為順式或為對醯胺為順式，如下所示者。
一個具體例係關於式(I)化合物，其中，位置7上的碳係經構型為對羰基為順式。其他具體例係關於式(I)化合物，其中，位置4上之碳的構型為R。式(I)化合物之特定子群為那些其中位置7上的碳係經構型為對羰基為順式且其中位置4上之碳的構型為R。
式(I)化合物亦包括脯胺酸殘基。宜為式(I)化合物其中1(或5')位置上的取代基及3'位置上的胺基甲酸酯取代基係為反式構型。特別感興趣的為式(I)化合物，其中位置1具有對應於L－脯胺酸之構型且在位置3'上的取代基相關於位置1係為反式構型。式(I)化合物宜具有如下式(I－c)之結構中所指明的立體化學：
較佳者，虛線為式(I)，(I－c)化合物中或式(I)化合物之任何子群中碳原子7及8之間的雙鍵。更佳者，該介於碳原子7及8之間的雙鍵係呈順式構型。
應瞭解的是前文所定義之(I－b)化合物的子群以及本文中所定義之任何其他子群意指亦包括此等化合物之任何N－氧化物，加成鹽類，季胺類，金屬絡合物及立體化學異構型式。
當n為2時，被〝n〞所圍住之－CH2 －部份係對應於式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中之乙烷二基。當n為3時，被〝n〞所圍住之－CH2 －部份係對應於式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中之丙烷二基。當n為4時，被〝n〞所圍住之－CH2 －部份係對應於式(I)化合物中或式(I)化合物之任何子群中之丁烷二基。當n為5時，被〝n〞所圍住之－CH2 －部份係對應於式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中之戊烷二基。當n為6時，被〝n〞所圍住之－CH2 －部份係對應於式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中之己烷二基。特別的式(I)化合物之子群為那些化合物其中n為4或5者。
本發明較佳的具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中，R1 為氫或甲基。
本發明之具體例為那些式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中，R2 為氫，或C1 － 4 烷基，亦即，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第三－丁基，或異丁基。
本發明化合物之子群為那些式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中，R2 為氫。
本發明化合物之另一子群為那些式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中，R2 為甲基。
式(I)化合物包括三個主要的建構塊P1，P2及P3，其係各自被彎曲的正弦曲線所劃定。建構塊P1又含有P1'尾部。以星號標記的羰基基團可為建構塊P2或建構塊P3的一部份。建構塊P1與P2，P2與P3，及P1與P1'之連接涉及醯胺鍵之形成。團塊P1與P3之連接涉及雙鍵之形成。連接建構塊P1，P1'，P2及P3以製備式(I)化合物可在任何給定的次序中完成。該步驟之一係涉及藉以形成
下文中所說明的合成步驟意指可應用於消旋物，立體化學上純的中間體或最終產物，作為任何立體異構混合物者。消旋物或立體化學混合物可於合成步驟中之任何階段分離成立體異構型式。於一個具體例中，中間體及最終產物具有前文式(I－c)化合物中所指明的立體化學。
於一個具體例中，化合物(I)係藉著首先形成醯胺鍵且隨即形成伴隨著環化作用成為大環之P3與P1之間的雙鍵連接而製備。
於較佳的具體例中，化合物(I)其中C7與C8之間的鍵為雙鍵，其為定義如前之式(I－a)化合物，可藉下列反應圖
大環的形成作用可經由烯烴置換反應於適當的金屬催化劑，例如於以釕－為底的催化劑(由S.J.密勒，H.E.布拉克威爾，R.H.葛拉柏，美國化學協會期刊118，(1996)，9606－9614；J.S.金布利，J.P.A.哈利帝，P.J.波尼管柱特布，A.H.賀維達，美國化學協會期刊121，(1999)，791－799；及黃氏等，美國化學協會期刊121，(1999)，2674－2678；所報導者)，例如，賀維達－葛拉柏催化劑存在之下進行。
可使用於空氣中－穩定的釕催化劑例如，雙(三環己基膦)－3－苯基－1H－茚－1－亞基釕氯化物(Neolyst Ml)或雙(三環己基膦)－[(苯基硫基)亞甲基]釕(IV)二氯化物。可使用的其他催化劑為葛拉柏第一及第二代催化劑，亦即分別為亞苄基－雙(三環己基膦)二氯釕及(1,3－雙－(2,4,6－三甲基苯基)－2－四氫咪唑亞基)二氯(苯基亞甲基)－(三環己基膦)釕。特別感興趣者為賀維達－葛拉柏第一及第二代催化劑，其分別為二氯(鄰－異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)－釕(II)及1,3－雙－(2,4,6－三甲基苯基)－2－四氫咪唑亞基)二氯(鄰－異丙氧基苯基亞甲基)釕。含有其他過渡金屬例如鉬之其他催化劑亦可用於該反應。
置換反應可在適當溶劑例如醚，例如THF，二烷；經鹵化的烴類，例如二氯甲烷，CHCl3 ，1,2－二氯乙烷等。於較佳的具體例中，置換反應係在甲苯中進行。此等反應係在提高的溫度時於氮氣壓下進行。
式(I)化合物，其中大環中之C7與C8間之連接為單鍵，亦即，式(I－b)化合物，可由式(I－a)化合物藉由將式(I－a)化合物中之C7－C8雙鍵進行還原作用而製備。此還原反應可藉由催化性氫化作用與氫於貴金屬催化劑例如，鉑，鈀，銠，釕或阮來鎳存在之下進行。有興趣者為於氧化鋁上之銠。氫化反應宜在溶劑例如，醇如甲醇，乙醇，或醚例如THF，或其混合物中進行。亦可將水添加至此等溶劑或溶劑混合物中。
該尾部P1 ’ 可於合成法之任何階段，亦即，於環化作用之前或之後，或於如前文所說明之環化作用及還原作用之前或之後連接到P1建構塊上。P1 ’ 可藉著於二基團之間形成醯胺鍵而連接到P1上。於一個具體例中，P1’基團係在化合物(I)合成法之最後步驟中導入，如下列反應圖示中所概述者，其中G代表基團：
於此步驟中，環丙基磺醯胺(IV)與中間體(III)之反應可經由醯胺形成反應，例如，下文中所說明之任何醯胺鍵形成作用的步驟而進行。特別的，(III)可用偶合劑，例如，N,N'－羰基二咪唑(CDI)，EEDQ，IIDQ，EDCI或苯並三唑－1－基－氧基－三－四氫吡咯鏻六氟磷酸鹽(以PyBOP而市售可得)，於溶劑例如THF中處理，接著與想要的環丙基磺醯胺(IV)在鹼，例如三烷基胺例如三乙胺或二異丙基乙胺，或1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一－7－烯(DBU)存在之下進行反應。
羧酸於(III)中之活化作用，如前文反應中所說明者，可導致內環化作用成下式之氮雜內酯中間體 其中R1 及n係如前文所指明者且，其中，立體結構中心可具有如前文所指明的立體化學構型，特別為如(I－c)中者。中間體(III－a)可使用習用方法從反應混合物中單離出來，且然後將單離的中間體(III－a)與(IV)進行反應，或將含有(III－a)之反應混合物進一步與(IV)無需將(III－a)單離而進行反應。於一個具體例中，其中使用偶合劑的反應係在水－不可溶混的溶劑中進行，含有(III－a)之反應混合物可用水或用微鹼性的水清洗以便將所有水溶性的副產物移除。然後將如此得到之經清洗的溶液用(IV)無需其他純化步驟而進行反應。於另一方面，中間體(III－a)之單離作用可於單離的產物中提供特定益處，任意進一步予以純化之後，可與(IV)進行反應而減少副產物且使反應操作較容易。
式(I)化合物亦可藉著將中間體(V)與式(VI)之喹啉如下列反應圖示中所概述進行醚化作用而製備：
X於(VI)中代表羥基或釋離基例如鹵化物，例如溴化物或氯化物，或芳基磺醯基，例如甲烷磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽等。
於一個具體例中，(V)與(VI)之反應為O－芳基化反應且X代表釋離基。該反應可在依照由E.M.史密斯等(醫藥化學期刊(1988)，31，875－885)所說明的步驟下進行。特別的，此反應係在鹼，宜在強鹼存在之下，於反應－惰性溶劑，例如於醯胺鍵形成中所提及之溶劑之一，中進行。
於一個具體例中，起始物質(V)係與喹啉(VI)於鹼性夠強以去掉羥基中之氫的鹼，例如鹼金屬及鹼土金屬氫化物例如LiH或氫化鈉，或鹼金屬烷氧化物例如鈉或鉀之甲醇化物或乙醇化物，第三丁醇鉀，存在之下，於反應惰性溶劑如二極性對質子具惰性的溶劑，例如DMA，DMF等中進行反應。產生的醇化物係與芳基化劑(VII)進行反應，其中，X為上述適當之釋離基。使用O－芳基化作用而將(V)轉化成(I)的反應不會改變攜帶羥基或－O－喹林基之碳的立體化學構型。
或者，(V)與(VI)之反應亦可經由光信反應(光信，1981，合成法，1月，1－28；拉諾等，四面體通訊，1995，36，22，3779－3792；克史納克等，四面體通訊，1995，36，5，6193－6196；理查特等，四面體通訊，1994，35，27，4705－4706)進行。此反應包括將中間體(V)用喹啉(VI)，其中，X為羥基，於三苯基膦及活性劑如二烷基偶氮羧酸酯，例如二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)等存在之下處理。光信反應改變了攜帶羥基或－O－喹啉基之碳的立體化學構型。P18L1
式(I)化合物其中R1 為氫，該化合物係以(I－d)代表，亦可由相關之經氮保護的中間體(VII)來製備，其中PG代表氮保護基。適當的N－保護基係說明於後。於一個具體例中，(VII)中的PG為苄基或經取代之苄基，特別為4－甲
如上反應中之起始物質(VII)可依照製備式(I)化合物時所說明之步驟，但使用其中基團R1 為PG之中間體而製備。
或者，為了製備式(I)化合物，首先形成建構塊P2與P1之間的醯胺鍵，接著將P3建構塊偶合至P1－P2中之P1基團，且隨即於P3與P2－P1－P3中之P2基團間形成醯胺鍵而伴隨著環閉鎖。又，尾部P1'可於式(I)化合物合成之任何階段，例如，建構塊P2與P1偶合之前或之後；建構塊P3偶合至P1之前或之後；或建構塊P3與P2與偶合之前或之後鍵接至P1建構塊上且伴隨著環閉鎖。
還有另一替代的合成法為形成建構塊P2與P3之間的醯胺鍵，接著藉由將建構塊P1偶合至P3，且於P1與P2之間形成最後的醯胺鍵且伴隨著環閉鎖。又，尾部P1'可於式(I)化合物合成時之任何階段鍵接至P1建構塊上，亦即，於本案中，於建構塊P2與P3偶合之前或之後；建構塊P1與P3偶合之前或之後；建構塊P1與P2偶合之前或之後伴隨著環閉鎖。
建構塊P1與P3可經由在碳7及8上形成雙鍵，如果想要，接著藉由C7－C8雙鍵之還原作用而連接。可將如此形成之P1－P3團塊偶合至建構塊P2且隨即藉著形成醯胺鍵而環化。於較佳的具體例中，建構塊P1－P3並未被還原且如此與P2偶合且環化，而產生化合物(I－1)。
於任何前文方法之建構塊P1與P3可經由雙鍵形成，例如，藉著下文中所說明之烯烴交換反應，或維提格型(Wittig type)反應而連接。
應注意的是式(I)化合物中，團塊P2與P3間之醯胺鍵形成作用可在脲基團之二個不同的位置上完成。第一個醯胺鍵形成作用包含四氫吡咯環上之氮與相鄰之P3建構塊部份之經活化的羰基(用星號標記)進行反應。替代的第二個醯胺鍵形成反應係涉及將P2建構塊部份之經星號標記之經活化的羰基與NHRR1 基團進行反應，其中R1 係定義如式(I)化合物或其子群中者，且其中R1 可又為氮－保護基；且R為P3烷基基團。該經活化之星號標記的羰基可藉著將四氫吡咯或胺NHRR1 與光氣或光氣衍生物進行反應而導入。
首先可製備個別的建構塊且隨即一起偶合或者，可將建構塊之先質一起偶合且於較後的階段時改質成想要的分子組成物。
可保護各個建構塊之官能性以免除副作用。
醯胺鍵之形成作用可使用標準方法例如，那些於胜肽合成法中用於偶合胺基酸者而進行。後者涉及一個反應物之羧基與另一個反應物之胺基基團之脫水偶合作用而形成連接的醯胺鍵。該醯胺鍵形成作用可藉著將起始物質於偶合劑存在之下進行反應或藉著將羧基官能性轉化成活性型式，例如活性酯，混合酐或羧基醯基氯或溴而進行。此等偶合反應及其中所使用之試劑的一般說明可見於一般教科書之胜肽化學中，例如，M.波但斯基，〝胜肽化學〞，第二次修訂版，史布林－維拉格，柏林，德國，(1993)。
具有醯胺鍵形成作用之偶合反應的實例包括，疊氮化合物法，混合的碳－羧酸酐(異丁基氯甲酸酯)法，碳化二亞胺(二環己基碳化二亞胺，二異丙基碳化二亞胺，或水－可溶的碳化二亞胺例如N－乙基－N'－[(3－二甲基胺基)丙基]碳化二亞胺)法，活性酯(例如，對－硝基苯酯，N－羥基琥珀醯亞胺酯)法，伍德瓦特試劑K－法，1,1－羰基－二咪唑(CDI或N－N'－羰基二咪唑)法，磷試劑或氧化－還原法。某些此等方法可藉著添加適當的催化劑，例如於碳化二亞胺法中藉著添加1－羥基苯並三唑，DBU(1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一－7－烯)，或4－DMAP而增強。其他偶合劑為(苯並三唑－1－基氧基)三－(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯，藉由本身或在1－羥基苯並三唑或4－DMAP；或2－(1H－苯並三唑－1－基)－N,N,N',N'－四－甲基鎓四氟硼酸鹽，或O－(7－氮雜苯並三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基鎓六氟磷酸鹽存在之下。此等偶合反應可於溶液(液相)或固相中進行。
較佳的醯胺鍵形成作用係使用N－乙基氧基羰基－2－乙基氧基－1,2－二氫喹啉(EEDQ)或N－異丁基氧基－羰基－2－異丁基氧基－1,2－二氫喹啉(IIDQ)而進行。不同於傳統的酐方法，EEDQ及IIDQ不需要鹼也不需要低的反應溫度。典型的，該方法包括將等莫耳量之羧基與胺組成份於有機溶劑(可使用多種溶劑)中進行反應。然後將EEDQ或IIDQ過量加入且將混合物於室溫攪拌。
偶合反應宜在惰性溶劑，例如經鹵化的烴，例如二氯甲烷，氯仿，二極性對質子具惰性的溶劑例如乙腈，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，DMSO，HMPT，醚類例如四氫呋喃(THF)中進行。
於許多範例中，偶合反應係在適當的鹼例如第三胺，例如三乙胺，二異丙基乙胺(DIPEA)，N－甲基－嗎福啉，N－甲基四氫吡咯，4－DMPA或1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一－7－烯(DBU)存在之下完成。反應溫度可在0℃及50℃間之範圍內且反應時間可在15分鐘與24小時間之範圍內。
建構塊中連接在一起的官能基可經保護以避免形成不想要的鍵。可使用之適當的保護基係列舉於例如葛林之“有機化學中之保護基”約翰威利父子公司，紐約(1999)及“胜肽類：分析法，合成法，生物學”，第9卷，學院報刊，紐約(1987)中，下文簡化而稱為葛林。
可以呈酯而被保護之羧基基團可被裂解而得到羧酸。可使用的保護基包括1)烷基酯類，例如甲基，三甲基矽烷基及第三－丁基者；2)芳基烷基酯類，例如苄基及經取代之苄基者；或3)其可藉由溫和的鹼或溫和的還原方式例如三氯乙基及苯醯酯而裂解之酯類。
胺基基團可被許多N－保護基所保護，例如：1)醯基基團，例如甲醯基，三氟乙醯基，酞醯基，及對－甲苯磺醯基；2)芳族胺基甲酸酯基團，例如苄基氧基羰基(Cbz或Z)及經取代之苄基氧基羰基類，及9－茀基甲基氧基羰基(Fmoc)；3)脂族胺基甲酸酯基團，例如第三－丁基氧基羰基(Boc)，乙氧基羰基，二異丙基甲氧基－羰基，及烯丙基氧基羰基；4)環狀烷基胺基甲酸酯基團，例如環戊基氧基羰基及金剛烷基氧基羰基；5)烷基基團，例如三苯基甲基，苄基或經取代之苄基，例如4－甲氧基苄基；6)三烷基矽烷基，例如，三甲基矽烷基或t.Bu二甲基矽烷基；及7)含有硫醇之基團例如苯基硫基羰基及二硫代琥珀醯基。
感興趣的胺基保護基為Boc及Fmoc。
宜將胺基保護基在下一個偶合步驟之前裂解。N－保護基之移除可依據技藝－已知的方法完成。當使用Boc基團時，所選擇的方法為三氟醋酸，單純地或於二氯甲烷中，或含有HCl之二烷或醋酸乙酯。然後將產生的銨鹽於偶合之前或於原處用鹼性溶液，例如含水緩衝液，或含有第三胺於二氯甲烷或乙腈或二甲基甲醯胺中予以中和。當使用Fmoc基團時，所選擇的試劑為含有六氫吡啶或經取代之六氫吡啶之二甲基甲醯胺，但亦可使用任何第二胺。去保護作用係在0℃及室溫間，通常在15－25℃左右，或20－22℃之溫度下進行。
可干擾建構塊之偶合反應的其他官能基亦可保護。例如，可以將羥基以呈苄基或經取代之苄基醚，例如4－甲氧基苄基醚，苄醯基或經取代之苄醯基酯，例如4－硝基苄醯基酯來保護，或用三烷基矽烷基基團(例如，三甲基矽烷基或第三－丁基二甲基矽烷基)來保護。
其他胺基基團可被可經選擇性裂解的保護基所保護。例如，當Boc用作為α－胺基保護基時，下列為適當的側鏈保護基：對－甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)基團可用於保護其他胺基基團；苄基(Bn)醚可用於保護羥基基團；且苄基酯可用於保護其他的羧基基團。或者當選擇Fmoc保護α－胺基時，通常以第三－丁基為底的保護基係可接受的。例如，Boc可用於其他胺基基團；第三－丁基醚用於羥基基團；且第三－丁基酯用於其他羧基基團。
任何保護基可於合成步驟之任何階段中移除，但宜將反應步驟中未涉及官能性之任何保護基於大環建構完成之後移除。保護基的移除可以依所選擇之保護基所要求的任何方式完成，其方式是精於此方面技藝之人士所熟知者。
式(II)中間體可藉由將中間體(VIII)與鏈烯胺(alkenamine)(IX)於羰基導引劑存在之下如下列反應圖示中所概述者進行反應而製備。
L代表O－保護基PG1 或基團
該O－保護基可為任何本文中所提及之基團且特別為苄醯基或經取代之苄醯基，例如，4－硝基苄醯基。
羰基(CO)導引劑包括光氣，或光氣衍生物例如羰基二咪唑(CDI)等。於一個具體例中，(VIII)係與CO導引劑於適當的鹼及溶劑(其可為上述醯胺形成反應中所用的鹼及溶劑)存在之下進行反應。於特別的具體例中，鹼為碳酸氫鹽，例如NaHCO3 或第三胺例如三乙胺等，且溶劑為醚或經鹵化的烴，例如THF，CH2 Cl2 ，CHCl3 等。之後如上圖示係加入胺(IX)而得到中間體(XII)或(XII－a)。使用類似反應條件之替代途徑包括首先將CO導引劑與胺(IX)進行反應且然後將如此形成之中間體與(VIII)進行反應。
當L為PG1 ，(VIII)與(IX)進行反應而得到中間體(II－a)。這些，例如當PG1 為苄醯基或經取代之苄醯基時，可藉由與鹼金屬氫氧化物(LiOH，NaOH，KOH)進行反應，特別為當PG1 為4－硝基苄醯基時，與LiOH，於包括水及水溶性有機溶劑，例如烷醇(甲醇，乙醇)及THF之水性介質中進行反應而去保護。該產生的醇(亦即中間體(II－a)其中L為氫)係與中間體(VI)如前述(V)與(VI)所進行之反應來進行反應且此反應生成中間體(II)。
式(III)中間體可如下藉由首先將酯中間體(X)環化成大環酯(XI)而製備，其依序轉化成相關的大環羧酸(III)：
L為如前所指明者且PG2 為羧基保護基，例如，前述羧基保護基中之一個，特別是C1 － 4 烷基或苄酯，例如，甲基，乙基或第三－丁酯。該PG1 可如前所述藉由技藝已知之方法移除，例如甲酯或乙酯可藉由用鹼金屬氫氧化物於水性介質中處理而移除，第三丁酯則係用弱酸且苄酯則係用強酸或藉由催化性氫化作用而移除。當L為基團(a)時，此反應次序可得到中間體(III)。此等亦可藉由將為O－保護基之L移除且將如此形成之醇與上述中間體(VI)進行醚化而製備。
式(VII)中間體可藉著將中間體(XII)，其中，PG為如前文所指明之氮－保護基，環化成於大環(VII－a)上具有雙鍵之中間體(VII)，其可還原成大環(VII－b)上具有單鍵之相關中間體(VII)而製備：
L為如上所指明者。當L為基團(a)時，此反應次序產生中間體(VII－a)或(VII－b)。此等亦可藉著將為O－保護基之L移除且將如此形成之醇與上述中間體(VI)進行醚化而製備。前文次序中之磺醯胺可為酯(亦即，如上所指明之－OPG2 基團)，可依照前述方法將其移除並用環丙基醯胺(IV)濃縮。
環丙基磺醯胺基團可於合成法中之任何階段導入，於上述之最終階段，或較早，大環形成之前如下列反應圖示中所示： L係定義如前，PG2 代表如前文所指明之羧基保護基，且L1 為氮－保護基(PG，定義如前)，或L1 為基團(b)， 其中，R1 及n係定義如前，或其中R1 亦可代表氮－保護基(基團PG，如前文所指明者)。顯然的，當R1 代表氮－保護基時，此等可於合成途徑之想要的階段中移除。該中間體(XIV)，其中，L1 代表基團(b)係對應於中間體(II)或(II－a)且可進一步處理，如前文所指明者。
P1與P2建構塊之偶合
P1與P2建構塊係依照前文所說明的方法用醯胺形成反應來連接。該P1建構塊可具有羧基保護基PG2 (如於(XVI－a)中者)或已連接至P1'基團(如於(XVI－b)中者)上。L2 為氫或基團L係如前所指明者。
於上述圖示之步驟中，環丙基胺基酸(XVI－a)或(XVI－b)係使用醯胺形成反應，例如，上述標準胜肽偶合條件而偶合至P2建構塊之酸官能上。(XIII)中之酸保護基係使用適當之使用於保護基的條件，接著用上述之環丙基磺醯胺(IV)偶合而移除，再次產生中間體(XIV)。
於一個具體例中，L1 為基團(b)且此等反應涉及P1偶合至P2－P3，其產生上述中間體(X)或(II)。於另一個具體例中，L1 為如前文所指明之N－保護基PG，且偶合反應產生中間體(XV－a)，可使用亦於前文所提之反應條件將基團PG由其中移至中間體(XIII－a)：
於一個具體例中，此反應中之PG為BOC基團。當另外的L3 為氫時，該起始物質為Boc－L－羥基脯胺酸。
L2 基團可為O－保護基PG1 ，其被導引至起始物質(XV)上，其中，L2 為氫且其係選擇地裂解趨向基團PG。
P3與P2建構塊之偶合
P3與P2建構塊係用脲形成反應依照上述(VII)與(IX)偶合方法中所說明之過程來連接。一般步驟係呈現於下列反應圖示中，其中，L係如前文所指明者且L3 為基團－O－PG2 ，或基團
於(XVIII)中，R1 係如前文所指明者，但又可為氮－保護基，其可用氮去保護劑於合成途徑之想要的階段中移除。其中，(XVIII)中之L3 為基團－OPG2 ，可將PG2 基團移除且將產生的酸用環丙基胺基酸(XVI－a)或(XVI－b)偶合，而產生中間體(XIII)或(XIV)，其中，L1 為基團(b)。
式(I)化合物之建構塊P1，P1'，P2及P3可從技藝已知的中間體起始製備。多種此等合成法於下文中說明的更詳細。
P2建構塊之合成法
建構塊P2可以藉由O－芳基化作用，例如，依照上述方法，如下列反應圖示中所描述者，其中，L1 係如上所指明者且特別為N－保護基PG，X係定義如前且L4 為羥基，基團－OPG2 ，PG2 為羧基保護基，例如上述之任何羧基保護基；或L4 為P1基團例如定義於前之基團(c)或(d)
將起始物質(XIX)與如上述(I－d)合成法之試劑(VI)由(V)及(VI)起始進行反應。類似於上述者，此反應可於攜帶羥基之碳原子上用立體化學之停滯(X為釋離基之芳基化反應)或逆轉反應(光信反應)完成。於X為釋離基之芳基化反應中，L4 亦可為羥基，於光信反應中L4 為基團－OPG2 。
於一個具體例中，基團L1 為PG，其係為Boc且起始物質(VIII)為市售可得之Boc－L－羥基脯胺酸，或其任何其他立體異構型式。
當(XX)中之L4 為－OPG2 時，羧基保護基PG2 可依據上述方法移至羥基脯胺酸衍生物(XVII)。於一個具體例中，PG1 為Boc且PG2 為低級烷酯，特別為甲酯或乙酯。後者之酯水解成酸可藉著標準方法，例如用氫氯酸於甲醇或乙醇中之酸水解作用，或藉金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或宜為氫氧化鋰來完成。
中間體(VI)可依據技藝－已知的方法使用已知的起始物質來製備。其等可如下所示而製備：
可由市售或經由技藝－已知的方法取得之3－甲氧基苯胺(XXII)的弗瑞迪－克來福特醯基化反應係使用醯化劑例如乙醯氯等，於一種或多種路易士酸，例如三氯化硼及三氯化鋁存在之下，於溶劑如二氯甲烷中進行而得到(XXIII)。將(XXIII)與4－異丙基－噻唑－2－羧酸(XXIV)，宜在鹼性條件下，例如於吡啶中，於羧酸基團之活化劑，例如POCl3 存在之下，接著於鹼性條件下，如含有第三－丁醇鉀之第三－丁醇，藉由環閉鎖及脫水作用進行偶合而產生喹啉衍生物(VI－a)。後者可轉化成(VI－b)，其中，LG為釋離基，例如藉由將(XII)與鹵化劑例如磷醯氯等，或用芳基磺醯氯，例如用甲苯磺醯氯而進行反應。
2－羧基－4－異丙基－噻唑(XXIV)係依據技藝－已知的方法合成，特別為如下列者：
將硫代草胺酸乙酯(XXVI)與β－溴酮(XXVII)進行反應而形成噻唑基羧酸酯(XXVIII)，其係水解成相關的酸(XXIV)。此等中間體中之乙酯可被其他如前文所定義之羧基保護基PG2 所替代。
中間體(XXIII)亦可如布朗等，於醫藥化學期刊1989，32，807－826中所說明，或如下列圖示中所概述者製備。
將市售可得之起始物質乙基乙醯基醋酸酯及乙氧基亞甲基丙二腈於適當的鹼例如乙醇鈉，及溶劑例如乙醇等存在下進行反應。此反應得到中間體(XXIX)。將後者例如，用鹼例如鹼金屬氫氧化物例如NaOH或LiOH，於適當溶劑例如乙醇/水中水解而生成(XXX)。將中間體(XXX)在升高溫度時進行脫羧基作用直到停止冒泡而成為中間體(XXXI)，宜在鹼性溶劑例如喹啉存在之下進行。中間體(XXXI)之甲基化作用，特別係用甲基化試劑例如MeI於適當的鹼(例如K2 CO3 )存在之下於適當的溶劑(例如DMF等)中進行而產生(XXXII)。將後者與格利雅試劑例如MeMgBr於適當溶劑(例如THF)存在之下進行反應，接著藉由水解作用，例如用水性HCl而得到中間體(XXIII)。
P1建構塊的合成法
於製備P1斷片時所使用之環丙烷胺基酸係市售可得者或可使用技藝－已知的方法製備。P31L5
胺基－乙烯基－環丙基乙酯(XVI－a)可根據WO 00/09543中所說明的方法或如下列圖示中所闡明者得到，其中PG2 為如前文所指明之羧基保護基：
將市售可得或可容易地取得之亞胺(XXXIII)用1,4－二鹵素丁烯於鹼存在之下進行處理而產生(XXXIV)，其於水解後產生環丙基胺基酸(XVI－a)，其烯丙基取代基對於羧基基團為順式。對映體混合物(XVI－a)之離析作用生成(XVI－a－1)。該離析作用係使用技藝－已知的方法例如酵素分離法；用對掌酸之結晶法；或化學衍生法；或藉由對掌性管柱色層分離法來進行。
磺醯胺衍生物(XVI－b)可如下列反應圖示中所概述者而得到，其中R2 及PG係如前文所指明者。
(XVI－c)與磺醯胺(IV)之反應為醯胺形成的方法，具可依照上述方法進行。此反應產生中間體(XVI－d)，胺基保護基係藉由標準方法，例如，那些上述者而由其中移除。其依序生成想要的中間體(XVI－b)。起始物質(XVI－c)可由中間體(XVI－a)藉著首先將N－保護基PG導入且隨即將基團PG2 移除而製備。
P3建構塊之合成法
P3建構塊(IX)可根據技藝中已知的方法製備。此等方法之一顯示於下列圖示中且由經保護的胺(XXXVI)，特別係由經單醯基化的胺，例如三氟乙醯胺，或由經Boc－保護的胺起始。
於此圖示中，LG為如前文所指明之N－保護基且特別為BOC或三氟乙醯基；R1 及n係定義如前，且其中R1 亦可為其他氮－保護基，其可被裂解而選擇地趨向PG基團。LG為如前文所指明之釋離基，特別的LG為氯或溴。當R1 代表氮－保護基時，其可於合成途徑中之想要的階段用氮－去保護劑來移除。
經單醯基化的胺(XXXVI)係用強鹼例如氫化鈉處理且隨即與鹵素C3 － 8 烯基(XXXVII)進行反應而成為相關之經保護的胺(XXXVIII)。將(XXXVIII)去保護而得到(IX)。去保護作用係依據基團PG而定，因此如果PG為Boc，則去保護作用可用相對弱酸例如三氟醋酸完成，或者當PG為三氟乙醯基時，則用鹼，例如氫氧化鈉來完成移除。
中間體(IX)其中R1 為氫者亦可經由烯基胺之佳布利爾合成法而製備，其可藉著將酞醯亞胺(XXXIX)用鹼，例如氫氧化鉀，及(XXXX)根據水解作用以產生烯基胺(IX－a)而
於上述圖示中，LG為鹵素，n係定義如前。P33L11
式(I)化合物可依照技藝－已知轉化三價氮成其之N－氧化物型式的方法轉化成相關的N－氧化物型式。該N－氧化反應通常係藉著將式(I)之起始物質與適當的有機或無機過氧化物進行反應而完成。適當的無機過氧化物包括，例如，過氧化氫，鹼金屬及鹼土金屬過氧化物，例如，過氧化鈉，過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包括過氧酸，例如，苯卡過氧酸或經鹵素取代之苯卡過氧酸，例如3－氯苯卡過氧酸，過氧基鏈烷酸，例如過氧基醋酸，烷基過氧化氫，例如第三－丁基過氧化氫。適當的溶劑為例如，水，低級醇，例如乙醇等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2－丁酮，經鹵化的烴類，例如二氯甲烷，及此等溶劑的混合物。
式(I)化合物之純立體化學異構型式可藉著應用技藝－已知的方法得到。非對映立體異構物可藉由物理的方法例如選擇性結晶法及色層分離技術，例如，逆－流分佈法，液體色層分離法等而分離。
式(I)化合物可以對映體之消旋混合物得到，其可依照技藝－已知的方法而彼此分離。足夠鹼性或酸性之式(I)的消旋化合物可藉著分別與適當的對掌酸或對掌鹼進行反應而轉化成相關非對映立體異構鹽型式。該非對映立體異構鹽型式隨即，例如，藉由選擇性或分步結晶而分離且該對映體係藉由鹼或酸而由其中除去。分離式(I)化合物之對映體型式的替代方式包括液體色層分離法，特別為使用對掌固定相之液體色層分離法。倘若反應係立體有擇性地發生，該純立體化學異構型式亦可從適當起始物質之相關純立體化學異構型式中衍生出來。較佳係如果想要特定的立體異構物，該化合物可藉由立體有擇性的製備方法合成。此等方法使用對映體純的起始物質為有利。
於其他方面中，本發明係關於製藥組成物，其包括如本文中所指明之治療有效量之式(I)化合物，或如本文中所指明之式(I)化合物之任何子群的化合物，及製藥上可接受的載體。本案內文中治療有效量係於感染之個體或於感染風險上之個體中，足以預防性地作用對抗以穩定或降低病毒感染，且特別為HCV病毒感染的數量。還有於另一方面中，本發明係關於製備如本文中所指明之製藥組成物的方法，其包括將製藥上可接受的載體與治療有效量之如本文中所指明之式(I)化合物，或如本文中所指明之式(I)化合物之任何子群的化合物予以緊密混合。
因此，本發明化合物或其之任何子群可配製成各種製藥型式以用於給藥目的。可引證之通常使用於全身性給藥藥物之所有的組成物可作為適當的組成物。為了製備本發明之製藥組成物，將作為活性組成份之有效量的特定化合物，任意地以加成鹽型式或金屬絡合物，與製藥上可接受的載體合併於緊密摻合物中，該載體可依想要給藥的製劑型式採用各種型式。此等製藥組成物想要為特別適合於口服，肛門，經皮給藥，或藉非經腸胃注射之單位劑量型式。例如，於製備口服劑量型式之組成物時，可使用任何一般的製藥介質，例如於口服液態製劑如懸浮液，糖漿，酏劑，乳濁劑及溶液之情形時，可使用如水，乙二醇，油類，醇類等；或於粉劑，藥丸，膠囊，及錠劑之情形時，可使用固態載體，如澱粉，糖類，高嶺土，潤滑劑，黏合劑，崩散劑等。由於其等易於給藥，錠劑及膠囊代表最有利的口服劑量單位型式，於此情形時，顯然係使用固態製藥載體。於非經腸胃給藥之組成物時，載體通常包含無菌水，至少大部份，雖然亦可含有其他組成份以例如幫助溶解。注射用溶液，例如，可製備成其中載體包括食鹽水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。亦可製備注射用懸浮液，於該情況中可使用適當的液態載體，懸浮劑等。亦包括者為固態型式製劑，其係在即將使用前轉化成液態型式製劑。於適用於經皮給藥之組成物中，載體係任意地包括穿透增強劑及/或適當的潤濕劑，任意地與少量任何性質之適當添加劑合併，該添加劑不會在皮膚上引起顯著的有害效應。
本發明之化合物亦可藉著技藝中使用來經由該方式給藥的方法及調配物經由口腔吸入或吹入給藥。因此通常，本發明之化合物可以溶液，懸浮液或乾性粉末的型式給藥至肺中，以溶液為宜。經發展用於傳送溶液，懸浮液或乾性粉末經由口腔吸入或吹入給藥之任何系統皆適用來投服本發明化合物。
因此，本發明亦提供適用於經由口腔藉著吸入或吹入給藥之製藥組成物，其包括式(I)化合物及製藥上可接受的載體。本發明化合物可經由溶液以噴霧或氣溶膠之劑量而吸入給藥。
尤其有利的是將前文提及之製藥組成物調配成易於給藥及統一劑量之單位劑量型式。本文中所用之單位劑量型式係指適合作為單位劑量之物理上不連續的單位，各個單位含有預先決定量之經計算的活性組成份以產生與所需要的製藥載體結合之想要的治療效應。此等單位劑量型式之例為錠劑(包括劃線或包埋錠劑)，膠囊，藥片，栓劑，粉袋，扁片，注射用溶液或懸浮液等，及其分離之複數包。
式(I)化合物顯示抗病毒的特性。病毒感染及其等伴隨的疾病可使用本發明之化合物與方法處理，其包括那些由HCV所引起的感染及其他致病性黃熱病病毒，例如，黃熱病，登革熱(1－4型)，聖路易腦炎(St.Louis encephalitis)，日本腦炎，穆內溪谷腦炎(Murray valley encephalitis)，西奈爾病毒(West Nile virus)及昆井病毒(Kunjin virus)。HCV所伴隨的疾病包括進行性肝纖維變性，發炎及壞死導致肝硬化，末期肝病，及HCC；且於其他致病性黃熱病病毒時，疾病包括黃熱病，登革熱，出血性熱及腦炎。再者許多本發明之化合物具有對抗HCV突變種的活性。此外，許多本發明之化合物顯示有利的藥物動力學態樣且於生物可利用性上具有引人注意的特性，包括可接受的半－生期，AUC(曲線下的面積)及尖峰值且沒有不利的現象例如，發動及組織停滯不夠快速。
式(I)化合物之試管內對抗HCV的抗病毒活性係在細胞HCV複製子系統中進行試驗，其係根據洛曼等(1999)科學285：110－113，與克里吉等(2001)，病毒學期刊75：4614－4624所說明之其他修正，其係在實例章節中進一步舉證。雖然該模式並非是HCV之全部的感染模式，其被廣泛認定為目前可取得之最健全且有效的自律HCV RNA複製模式。該細胞模式中之抑制抗－HCV活性化合物被認為是進一步發展哺乳動物中處理HCV感染的候補。應瞭解的是將特定干擾HCV官能的化合物從那些發揮細胞毒性或細胞抑制效應之HCV複製子模式中區分出來是重要的，且結果引起HCV RNA或所連結的報導基因濃度降低。該分析係已知於此方面領域用於評估細胞的細胞毒性者，其係使用氟產生的(fluorogenic)氧化還原作用例如刃天青，根據例如在粒線體酵素上之活性而進行。再者，細胞的逆向篩選(counter－screen)係用於評估非－選擇性抑制連結報導基因之活性，例如螢火蟲發光酶。適當的細胞類型可置備穩定轉染其具有依據組合性活性基因促進劑而表現之發光酶報導基因，且此等細胞可用作為逆向－篩選以消除非－選擇性抑制劑。
由於其等之抗病毒特性，特別是其等之抗－HCV特性，式(I)化合物或其任何子群，其等之前藥，N－氧化物，加成鹽，季胺，金屬絡合物及立體化學異構型式係有用於處理遭受病毒感染，特別是HCV感染之個體，且有用於預防此等感染。通常，本發明化合物可用於處理被病毒，特別是黃熱病病毒例如HCV感染之溫血動物。
因此，本發明之化合物或其任何子群可用作為醫藥品。該作為醫藥品之用途或處理的方法包括將對抗伴隨著病毒感染，特別是HCV感染病症之有效數量全身性給藥至病毒感染的個體或至易被病毒感染的個體。
本發明亦關於本發明化合物或其任何子群於製造治療或預防病毒感染，特別是HCV感染之醫藥品的用途。
再者，本發明關於治療被病毒感染，或在病毒感染風險上，特別是被HCV感染之溫血動物的方法，該方法包括投服如本文中所指明之抗－病毒有效量之式(I)化合物，或如本文中所指明之式(I)化合物之任何子群的化合物。
而且，先前已知的抗－HCV化合物，例如干擾素－α(IFN－α)，聚乙二醇化的干擾素－α及/或三氮唑核苷，與式(I)化合物的組合物可於組合治療中用作為醫藥品。〝組合治療〞一詞係關於含有下列指定物的產物，包括(a)式(I)化合物，及(b)任意的另一種抗－HCV化合物，作為合併的製劑，同時，分開或依序使用於HCV感染之處理中，特別是用於HCV感染之處理中。
抗－HCV化合物包含選自下列之試劑：HCV聚合酶抑制劑，HCV蛋白酶抑制劑，HCV生命週期中另一標的之抑制劑，及免疫調節劑，抗病毒劑，及其組合物。
HCV聚合酶抑制劑包括，但不侷限於，NM283((瓦羅比席他賓(valopicitabine))，R803，JTK－109，JTK－003，HCV－371，HCV－086，HCV－796及R－1479。
HCV蛋白酶抑制劑(NS2－NS3抑制劑及NS3－NS4A抑制劑)包括，但不侷限於，WO02/18369(參見，例如273頁，9－22行及274頁，第4行至276頁，第11行)；BILN－2061，VX－950，GS－9132(ACH－806)，SCH－503034，及SCH－6之化合物。可使用之其他試劑為那些揭示於WO 98/17679，WO 00/056331(維特公司(Vertex))；WO 98/22496(羅氏公司)；WO 99/07734(波尹公司(Boehringer Ingelheim))，WO 2005/073216，WO 2005073195(美地維公司(Medivir))中者及結構類似的試劑。
HCV生命週期中其他標的之抑制劑，包括NS3蝸牛酶；金屬－蛋白酶抑制劑；反義寡聚核苷酸抑制劑，例如ISIS－14803，AVI－4065等；siRNA’s例如SIRPLEX－140－N等；經病媒－編碼的短U型RNA(shRNA)；DNA酶；HCV特定RNA酵素例如，庚酶(heptazyme)，RPI.13919等；進入抑制劑(entry inhibitor)例如HepeX－C，HuMax－HepC等；α葡糖甙酶抑制劑例如，塞格西維(celgosivir)，UT－231B等；KPE－02003002；及BIVN 401。
免疫調節劑包括，但不侷限於，天然及重組體干擾素異構重整體(isoform)化合物，其包括α－干擾素，β－干擾素，γ－干擾素，ω－干擾素等，例如，Intron A，Roferon－A，Canferon－A300，Advaferon，Infergen，Humoferon，Sumiferon MP，Alfaferone，INF－β，Feron等；聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化的干擾素化合物，例如PEG干擾素－α－2a(佩嘉西斯(Pegasys))，PEG干擾素－α－2b(PEG－Intron)，聚乙二醇化的IFN－α－conl等；長效調配物及干擾素化合物之衍生作用例如，蛋白素－稠合的干擾素白酶蛋白α(albuferon α)等；於細胞中刺激干擾素合成之化合物，例如雷西克蒙(resiquimod)等；白血球間素；增強1型助手T細胞回應發展之化合物，例如SCV－07等；似TOLL－受體激動劑例如CpG－10101(阿克提隆(actilon))，艾沙脫利賓(isatoribine)等；胸腺素α－1；ANA－245；ANA－246；組織胺二氫氯化物；普巴鍺(propagermanium)；四氯癸氧化物(decaoxide)；安普利劑(ampligen)；IMP－321；KRN－7000；抗體類，例如西維塞(civacir)，XTL－6865等；及預防性與治療性疫苗例如Inno Vac C，HCV E1E2/MF59等。
其他抗病毒劑包括，但不侷限於，三氮唑核苷，金剛烷胺，病毒咪啶(viramidine)，硝噻醋柳胺；特比夫啶(telbivudine)；NOV－205；他利巴維啶(taribavirin)；內部核糖體進入之抑制劑；寬－譜病毒抑制劑，例如，IMPDH抑制劑(例如，US 5,807,876，US 6,498,178，US 6,344,465，US 6,054,472，WO 97/40028，WO 98/40381，WO 00/56331之化合物及黴酚酸及其衍生物，且包括，但不侷限於，VX－950，美利美波(merimepodib)(VX－497)，VX－148，及/或VX－944)；或上述之任何組合。
因此，為了對抗或處理HCV感染，可將式(I)化合物與例如，干擾素－α(INF－α)，聚乙二醇化的干擾素－α及/或三氮唑核苷，以及以抗體為基底的對抗HCV表位之治療劑，小干擾RNA(Si RNA)，RNA酵素，DNA酵素，反義RNA，小分子拮抗劑例如NS3蛋白酶，NS3螺旋酶及NS5B聚合酶。
因此，本發明係關於式(I)化合物或其任何子群如前文所定義者，於製造有用於抑制HCV病毒感染哺乳動物中之HCV活性之醫藥品的用途，其中，該醫藥品係用於組合治療中，該組合治療宜包括式(I)化合物及另一種HCV抑制化合物，例如聚乙二醇化的IFN－α及/或三氮唑核苷。
還有另一方面係提供如本文中所指明之式(I)化合物之組合物，及抗－HIV化合物。後者宜為那些其在改善生物可利用性之藥物代謝上及/或藥物動力學上具有正性效應之HIV抑制劑。此等HIV抑制劑之實例為利脫納維(ritonavir)。
因而，本發明又提供組合物，其包括(a)式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其製藥上可接受的鹽；及(b)利脫納維或其製藥上可接受的鹽。
化合物利脫納維，及其製藥上可接受的鹽類，及其之製備方法係說明於WO94/14436中。利脫納維較佳的劑量型式參見US6,037,157，及其中所引述的文獻：US5,484,801，US08/402,690，及WO95/07696及
於其他具體例中，組合物包括(a)式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其製藥上可接受的鹽；及(b)利脫納維或其製藥上可接受的鹽；又包括選自本文中所說明之化合物之其他抗－HCV化合物。
本發明之一個具體例係提供製備如本文中所說明之組合物的方法，其包括將式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其製藥上可接受的鹽，及利脫納維或其製藥上可接受的鹽合併的步驟。本發明之替代具體例所提供的方法，該組合物包括一種或多種如本文中所說明之添加劑。
本發明之組合物可用作為醫藥品。該作為醫藥品的用途或處理的方法包括將有效量全身性給藥至被HCV感染的個體以對抗伴隨著HCV及其他致病性黃熱病－及腦炎之病症。因此，本發明之組合物可用於製造有用於治療，預防或對抗哺乳類中伴隨著HCV感染之感染或疾病，特別是用於治療伴隨著HCV之病症及其他致病性黃熱病－及腦炎的醫藥品。
本發明之一個具體例係提供製藥組成物，其包括如本文中所說明之任一個具體例的組合物及製藥上可接受的賦形劑。特別的，本發明係提供製藥組成物，其包括(a)治療有效量之式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其製藥上可接受的鹽，(b)治療有效量之利脫納維或其製藥上可接受的鹽，及(c)製藥上可接受的賦形劑。該製藥組成物進一步任意的包括選自HCV聚合酶抑制劑，HCV蛋白酶抑制劑，HCV生命週期中另一標的之抑制劑，及免疫調節劑，抗病毒劑，及其組合之添加劑。
組成物可調配成適當的製藥劑量型式，例如前文所說明之劑量型式。各個活性組成份可分別調製且調配物可共－給藥或一種調配物含有二者且如果想要可提供其他活性組成份。
本文中所用之〝組成物〞一詞係涵蓋包括特定組成份之產物，以及直接或間接從特定組成份之組合中產生的任何產物。
於一個具體例中，本文中所提供之組合物亦可調配成合併的製劑，同時，分開或依序使用於HIV治療中。於此情況中，通式(I)化合物或其任何子群係被調配於含有其他製藥上可接受的賦形劑之製藥組成物中，且利脫納維係個別地調配於含有其他製藥上可接受的賦形劑之製藥組成物中。因此，此二種分開的製藥組成物可為同時，分開或依序使用之組具的一部份。
因此，本發明組合物之個別組成份可以分散或單一組合型式於治療進行期間不同的時間點分別或並行地給藥。因此，應瞭解本發明係涵蓋所有此等同時或替代處理的攝取法且〝給藥〞一詞係依此詮釋。於較佳具體例中，分開的劑量型式係約同時給藥。
於一個具體例中，相對於當單獨投服該式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑時之生物可利用性，本發明之組合物含有利脫納維或其製藥上可接受的鹽的數量，其足以臨床上改善式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之生物可利用性。
於另一個具體例中，相對於當單獨投服該式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑時之至少一種藥物動力學變數，本發明之組合物含有利脫納維或其製藥上可接受的鹽之數量，其足以增加至少一種選自t1 / 2 ，Cm i n ，Cm a x ，Cs s ，於12小時之AUC，或於24小時之AUC中之式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之藥物動力學變數。
其他具體例係關於改善HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之生物相容性的方法，其包括將如本文中所定義的組合物，其包含治療有效量之該組合物的各組成份，給藥至需要此等改善之個體。
於其他具體例中，本發明係關於利脫納維或其製藥上可接受的鹽作為選自t1 / 2 ，Cm i n ，Cm a x ，Cs s ，於12小時之AUC，或於24小時之AUC中式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之至少一種藥物動力學變數之改良劑的用途，但附帶條件是該用途並未在人類或動物體中實行。P42L4
本文中所用之〝個體〞一詞係指動物，宜為哺乳類，最佳為人類，其業已為處理，觀察或實驗之目標。
生物可利用性係定義為給藥劑量達到全身循環的百分率。t1 / 2 代表半生期或血漿濃度跌至其原有值之一半時所需要的時間。Cs s 為穩定狀態濃度，亦即藥物投入速率等於消除速率時的濃度。Cm i n 係定義為給藥間隔之期間所測得之最低(最小)濃度。Cm a x 代表給藥間隔之期間所測得之最高(最大)濃度。AUC係定義為於定義期間之血漿濃度－時間曲線下的面積。
本發明之組合物可以特定之包含於該組合物中之各組成份之劑量範圍給藥至人類。包含於該組合物中之組成份可一起或分開給藥。式(I)之NS3/4a蛋白酶抑制劑或其任何子群，及利脫納維或其製藥上可接受的鹽或酯，可具有每日0.02至5.0克指定的劑量含量。
當式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑及利脫納維合併給藥時，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑對利脫納維之重量比宜在由約40：1至約1：15，或由約30：1至約1：15，或由約15：1至約1：15，典型的由約10：1至約1：10，且更典型的由約8：1至約1：8之範圍。式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑對利脫納維之重量比由約6：1至約1：6，或由約4：1至約1：4，或由約3：1至約1：3，或由約2：1至約1：2，或由約1.5：1至1：1.5之範圍亦為有用。於一方面中，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑以重量計之數量等於或大於利脫納維者，其中，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑對利脫納維之重量比適當地在由約1：1至約15：1，典型的由約1：1至約10：1，且更典型的由約1：1至約8：1之範圍。式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑對利脫納維之重量比在由約1：1至約6：1，或由約1：1至約5：1，或由約1：1至約4：1，或由約3：2至約3：1，或由約1：1至約2：1或由約1：1至約1.5：1之範圍亦為有用。P43L1
本文中所用之〝治療有效量〞一詞係指於公開本發明時，對於研究家，志工，醫生或其他臨床醫生所找尋之組織，系統，動物或人類可發揮生物性或醫藥性回應，其包括所治療疾病之症狀緩解，之活性化合物或組成份或醫藥試劑的量。由於本發明係指包含二種或多種試劑之組合物，〝治療有效量〞係為一起取用之試劑的數量，以便合併的效應發揮想要的生物性及醫藥性回應。例如，包括(a)式(I)化合物及(b)利脫納維之治療有效量之組成物應為當式(I)化合物與利脫納維的量一起取用時具有治療有效之合併效應的量。
通常一般預期的是抗病毒有效每日數量應為由0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重，更佳為由0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重。所需要的劑量作為一，二，三，四或多(子－)劑量於全天適當間隔給藥應為適當。該(子－)劑量可調配成單位劑量型式，例如，每單位劑量型式含有1至1000毫克，且特別為5至200毫克之活性組成份。
給藥之正確劑量及頻率係依所用之特定的式(I)化合物，所治療之特定的病症，所治療病症之嚴重性，年齡，重量，性別，疾病程度及特定病患之一般身體狀況以及病患服用之其他醫藥品，如同精於此方面技藝者所熟知者而定。再者，顯然該有效每日量可依所治療病患之回應及/或依醫師處方本發明化合物之評估而降低或增加。因此，前文所提之有效每日量之範圍僅供參考。
根據一個具體例，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑及利脫納維可每日共－給藥一次或二次，宜口服給藥，其中每劑量之式(I)化合物量為由約1至約2500毫克，且每劑量之利脫納維量為由1至約2500毫克。於另一個具體例中，每日一次或二次共－給藥之每劑量的量為由約50至約1500毫克之式(I)化合物及由約50至約1500毫克之利脫納維。還有於另一個具體例中，每日一次或二次共－給藥之每劑量的量為由約100至約1000毫克之式(I)化合物及由約100至約800毫克之利脫納維。還有於一個具體例中，每日一次或二次共－給藥之每劑量的量為由約150至約800毫克之式(I)化合物及由約100至約600毫克之利脫納維。還有於另一個具體例中，每日一次或二次共－給藥之每劑量的數量為由約200至約600毫克之式(I)化合物及由約100至約400毫克之利脫納維。還有於另一個具體例中，每日一次或二次共－給藥之每劑量的數量為由約200至約600毫克之式(I)化合物及由約20至約300毫克之利脫納維。還有另一個具體例中，每日一次或二次共－給藥之每劑量的數量為由約100至約400毫克之式(I)化合物及由約40至約100毫克之利脫納維。
式(I)化合物(毫克)/利脫納維(毫克)之每日一次或二次之劑量組合範例包括50/100，100/100，150/100，200/100，250/100，300/100，350/100，400/100，450/100，50/133，100/133，150/133，200/133，250/133，300/133，50/150，100/150，150/150，200/150，250/150，50/200，100/200，150/200，200/200，250/200，300/200，50/300，80/300，150/300，200/300，250/300，300/300，200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，及1200/1200。式(I)化合物(毫克)/利脫納維(毫克)每日一次或二次之劑量範例組合包括1200/400，800/400，600/400，400/200，600/200，600/100，500/100，400/50，300/50，及200/50。
於本發明之一個具體例中提供了製造的物品，其包括有效處理HCV感染或有效抑制HCV之NS3白酶的組成物；及包裝物質其包括指明組成物可用於處理C型肝炎病毒感染的標示；其中，組成物包括式(I)化合物或其任何子群，或如本文中所說明之組合物。
本發明之另一個具體例係關於組具或容器，其包括式(I)化合物或其任何子群，或合併有式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其製藥上可接受的鹽，及利脫納維或其製藥上可接受之鹽之根據本發明的組合物，以有效作為標準或試劑之數量用於測定抑制HCV NS3/4a蛋白酶，HCV生長或二者潛在之醫藥能力的試驗或分析中。本發明之該觀點可發現其於醫藥研究計劃中的用途。
本發明之化合物及組合物可用於高－產量標的－分析物分析中，例如，那些用於測定該組合物於HCV處理中之效應者。
 實例
下列實例係為了闡明本發明且並非用來限制其範圍。
實例1 ：具有下列化合物(9 )中所描述之特定立體化學之N－[18－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基－氧基]－2,15－二酮基－3,14,16－三氮雜三環[14.3.0.04 . 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺的製備
步驟A
將含有2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－醇(1 ，3.6克)於氧基氯化磷(20毫升)之溶液於100℃加熱達40分鐘(反應係藉LC－MS監控)。然後，將反應物冷卻至室溫且將過量之氧基氯化磷蒸發出來。將殘留的油於飽和NaHCO3 溶液之間分佈且用二乙醚(3 x 70毫升)萃取。將合併的有機萃出物用鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥，藉由旋轉蒸發作用予以濃縮且經由二氧化矽之短墊(己烷)而得到3.6克(62%)呈白色粉末之想要的產物2 。
步驟B
於含有具有如上式所闡明之特定立體化學的Boc－4－羥基脯胺酸(2.6克，11.2毫莫耳)於DMSO(80毫升)中之經攪拌溶液中加入第三－丁醇鉀(3.8克，3當量)。攪拌約1小時後，將4－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉(2 ，3.6克，11.2毫莫耳)加入且將反應混合物於室溫攪拌過夜。然後，將反應混合物用水(350毫升)稀釋且用1N HCl予以中和。將產生的懸浮液萃取至醋酸乙酯(3 x 100毫升)中，用鹽水清洗且於MgSO4 上乾燥。過濾且藉由旋轉蒸發作用予以濃縮，於高度真空中乾燥過夜後得到3.6克(62%)想要的產物3 ：藉HPLC之純度>95%，m/z＝514(M＋H)＋ 。
步驟C
將酸3 (3.6克，7毫莫耳)與具有如上式所闡明之特定立體化學的1－胺基－2－乙烯基－環丙烷－羧酸乙酯氫氯化物(1.47克，7.6毫莫耳)混合，且然後溶解於DMF中。將反應混合物用氬氣注滿且於冰浴中冷卻且加入一份DIPEA(1.5毫升)。然後，將反應混合物於0℃氬氣下加入一份HATU(2.93克，7.7毫莫耳)之前，於0℃時攪拌10－15分鐘。於0℃達40分鐘後(反應係藉LC－MS監控)，將反應混合物藉由旋轉蒸發作用予以濃縮(未至完全乾燥)，然後與飽和NaHCO3 溶液混合且萃取至EtOAc(3 x 100毫升)中。將有機層用鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥且藉由旋轉蒸發作用濃縮。藉管柱色層分離法在矽石(DCM)上且然後在YMC矽石(200克，梯度己烷/EA 3：2至2：3)上進行純化作用而得到3.81克(84%)呈白色粉末之標的產物4 。
步驟D
將含有4 (3.81克，5.8毫莫耳)於CH2 Cl2 (30毫升)及三氟醋酸(30毫升)之溶液於室溫攪拌約1.5小時。然後，將溶劑蒸發且將殘質於飽和NaHCO3 (100毫升)及二乙醚(3 x 100毫升)之間分佈。將二乙醚層合併，用鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥且蒸發而得到3.13克(98.3%)標的產物5 ：m/z＝551(M＋H)＋ 。
步驟E
將NaHCO3 (1.0克)加至含有5 (1.4克，2.5毫莫耳)於四氫呋喃(50毫升)之溶液中。然後，將光氣(5毫升，1.9M於甲苯中)於0℃氬氣下加入。將產生的懸浮液於室溫時攪拌40分鐘(用LC－MS監控)。然後，將反應混合物過濾出來且用THF(2 x 30毫升)清洗。濾出物係藉由旋轉蒸發作用予以濃縮且再－溶解於CH2 Cl2 (50毫升)中。將NaHCO3 (1.0克)及N－甲基庚－6－烯基胺(1.5克，13毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫攪拌過夜，且然後過濾出來。在矽膠(醚)上藉色層分離法進行純化作用而得到1.42克(84%)標的產物6 ：m/z＝690(M＋H)＋ 。
步驟F
將含有6 (1.42克，2毫莫耳)於無水二氯乙烷(900毫升，0.0023M溶液)之溶液用氬氣冒泡約15分鐘。之後，加入賀維達－葛拉柏第一代催化劑(120毫克，12莫耳%)且將反應混合物用氬氣緩慢流動下攪拌回流加熱達16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫且將MP－TMT鈀淨化劑(約200毫克)加至混合物中。2.5小時後，將淨化劑藉過濾法移除且用50毫升CH2 Cl2 清洗。將所得到的溶液藉由旋轉蒸發作用予以濃縮。將殘質在YMC矽石(100克，EtOAc/己烷1：1)上藉管柱色層分離法予以純化而得到806毫克(57%)標的產物7 ：m/z＝662(M＋H)＋ 。
步驟G
將含於水(6毫升)中之氫氧化鋰(300毫克)加至含有大環酯7 (806毫克，2.1毫莫耳)於四氫呋喃(12毫升)及甲醇(6毫升)之溶液中。於50℃達1小時後，將體積藉蒸發法而減半且加入水(30毫升)。予以酸化(pH＝2)接著用氯仿萃取而得到760毫克呈白色粉末之標的產物8 ：m/z＝662(M＋H)＋ 。
步驟H
將含有酸8 (760毫克，1.2毫莫耳)及CDI(389毫克，2.4毫莫耳，2當量)於無水THF(10毫升)之溶液於N2 中回流加熱2小時。如果想要，任意地將氮雜內酯衍生物單離出來。將反應混合物冷卻至室溫且將含有磺醯胺(如WO03/053349中所說明者製得)(436毫克，3.6毫莫耳，3當量)及DBU(0.5毫升，3毫莫耳)於無水THF(10毫升)之混合物加入。將產生的溶液於55℃加熱18小時(藉由LC－MS監控)。然後，將反應混合物冷卻至室溫，將溶劑蒸發且將殘質於EtOAc及水(用HCl將pH調整到3.0)之間分佈。將粗產物藉管柱色層分離法(EtOAc/石油醚1：1)予以純化而得到380毫克至多含20%污染之起始磺醯胺的標的產物(NMR測定)。該物質係藉管柱色層分離法在預先填充的管柱上(梯度乙醚至乙醚/THF，3：1)予以純化。第三次純化作用係藉管柱色層分離法(YMC矽石50克，乙醚，接著用乙醚－甲醇9：1)進行而得到176毫克呈微黃色粉末之標的化合物，其係藉製備性HPLC進一步純化而得到55毫克呈黃色粉末之標的產物。m/z＝737，(M＋H)＋ ，NMR數據(125MHz，CDCl3 )：1 3 C，δ 6.3，6.5，6.9，22.0，22.7，22.8，25.4，26.7，28.6，29.1，29.7，31.3，32.7，34.7，38.4，45.3，51.8，55.8，60.1，77.0，96.7，107.5，114.7，116.5，119.4，123.2，125.8，136.4，151.4，153.1，157.7，160.2，161.8，165.5，168.2，168.7，178.2。
實例2 ：具有下列化合物(16)中所描述之特定立體化學的N－[17－(2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基－氧基)－13－甲基－2,14－二酮基－3,13,15－三氮雜三環[13.3.0.04 . 6 ]十八－7－烯－4－羰基](環丙基)磺醯胺之合成法
方法A：
步驟A 於含有如上式所闡明之特定立體化學的BOC－4－羥基脯胺酸(2.59克，11.2毫莫耳)於DMSO(80毫升)之經攪拌溶液中加入第三－丁醇鉀(3.77克，33.6毫莫耳)。於室溫攪拌1小時後，加入喹啉氯化物2(3.57克，11.2毫莫耳)且將溶液於室溫攪拌過夜。將混合物用H2 O(350毫升)稀釋，用EtOAc(100毫升)清洗，且用1M HCl予以酸化至約pH 3。將產生的懸浮液用EtOAc(3 x 100毫升)萃取，用鹽水清洗，且於MgSO4 上乾燥。蒸發後得到化合物10 (3.60克，62%)。
步驟B
將化合物10 (3.60克，7.02毫莫耳)溶解於DMF(20毫升)中。然後，將1－胺基－2－乙烯基－環丙烷羧酸乙酯氫氯化物(1.47克，7.68毫莫耳)加入，且將反應混合物用氬氣注滿且冷卻至0℃。將DIPEA(3.00毫升，17.2毫莫耳)及HATU(2.93克，7.66毫莫耳)加入且將反應混合物於0℃攪拌40分鐘。將溶液蒸發出來，用飽和NaHCO3 予以混合，且用EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥，且蒸發。閃蒸管柱色層分離法(己烷/EtOAc 3：2→己烷/EtOAc 2：3)提供呈白色粉末之化合物11 (3.81克，84%)。
步驟C
將含有11 (3.81克，5.86毫莫耳)於CH2 Cl2 (30毫升)及TFA(30毫升)之溶液於室溫攪拌1.5小時。然後將揮發物蒸發出來。將飽和NaHCO3 (100毫升)加至所得到的油中且將生料用二乙醚(3 x 100毫升)萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥，且蒸發而得到化合物12 (3.13克，98%)。
步驟D
於含有化合物12 (1.41克，2.56毫莫耳)於THF(40毫升)之溶液中加入含有NaHCO3 (4茶匙)及光氣之甲苯(1.93M，4.0毫升，7.7毫莫耳)。將混合物於室溫劇烈攪拌1小時，之後將其過濾出來且蒸發。將殘質溶解於CH2 Cl2 (40毫升)中，且加入NaHCO3 (3茶匙)及己－5－烯基－甲基胺氫氯化物(770毫克，5.15毫莫耳)。於室溫攪拌過夜後，將反應混合物過濾出來，加入約3克矽石，且將生料蒸發至乾。閃蒸管柱色層分離法(二乙醚→3%甲醇於二乙醚中)得到呈微黃色粉末之化合物13 (1.57克，89%)。
步驟E
將化合物13 (1.53克，2.18毫莫耳)溶解於1,2－二氯乙烷(1.50升)中且將溶液用N2 脫氣。將賀維達－葛拉柏第一代催化劑(95毫克，0.16毫莫耳)加入且將反應混合物於N2 下回流過夜。將溶液予以冷卻至60℃，之後加入1茶匙淨化劑MP－TMT。將反應混合物攪拌3小時(期間冷卻至室溫)，過濾且蒸發。將殘質溶解於CH2 Cl2 中，加入約3克矽石，且將生料蒸發至乾。閃蒸管柱色層分離法後(二乙醚→3%甲醇於二乙醚中)得到呈白色稜柱之化合物14 (1.09克，74%)。
步驟F
將化合物14 (1.00克，1.51毫莫耳)溶解於THF/甲醇/H2 O 2：1：1(200毫升)中。將LiOH水溶液(1M，15.1毫升，15.1毫莫耳)於室溫時於10分鐘內逐滴加入，且將產生的反應混合物於室溫攪拌20小時。將溶液用1M HCl予以酸化至約pH 1，且濃縮直到幾乎所有的THF及甲醇皆已移除。將產生的生料用CH2 Cl2 萃取四次，且將有機相集中，乾燥(MgSO4 )，且蒸發而得到呈微黃色粉末之化合物15 (960毫克，100%)。
步驟G
將含有化合物15 (960毫克，1.51毫莫耳)於THF(75毫升)之溶液置於N2 下，之後加入羰基二咪唑(CDI)(510毫克，3.14毫莫耳)。將混合物於N2 中回流1小時，且然後予以回復到室溫。如果想要，可將氮雜內酯任意的單離。將環丙基－磺醯胺(550毫克，4.54毫莫耳)及DBU(530微升，540毫克，3.54毫莫耳)加入，且將溶液於N2 中55℃時攪拌過夜。將溶劑蒸發出來且將粗剩餘物溶解於CH2 Cl2 中。將約3克矽石加入，且將生料蒸發至乾。閃蒸管柱色層分離法(二乙醚→5%甲醇於二乙醚中)得到呈白色粉末之化合物16 (960毫克，86%)。
方法B：酸15 之替代合成法步驟A
將Boc－經保護的4－羥基脯胺酸(10.2克，44.1毫莫耳)，HATU(18.7克，49.2毫莫耳)及環丙酯(9.31克，48.6毫莫耳)，二者皆具有如上式所闡明之特定立體化學，溶解於DMF(120毫升)中且冷卻至0℃。將二異丙基乙胺(DIPEA)(30.0毫升，172毫莫耳)加入。將溶液予以回暖至室溫且攪拌過夜。將CH2 Cl2 (~80毫升)加入且將反應混合物用飽和水性NaHCO3 ，檸檬酸，H2 O，及鹽水清洗且然後乾燥(MgSO4 )。將約30克矽石加入且將生料蒸發至乾。藉閃蒸管柱色層分離法(二乙醚→7%甲醇於二乙醚中)進行純化作用而得到呈白色粉末之化合物17 (13.0克，80%)。
步驟B
將化合物17 (8.11克，22.0毫莫耳)，對－硝基苯甲酸(5.51克，33.0毫莫耳)及Ph3 P(8.66克，33.0毫莫耳)溶解於THF(100毫升)中。將溶液冷卻至0℃且將DIAD(6.50毫升，33.0毫莫耳)逐滴加入。將反應混合物予以回暖至室溫且攪拌過夜。將飽和水性NaHCO3 (60毫升)加入且將混合物用CH2 Cl2 萃取多次。將有機相集中且乾燥(MgSO4 )，之後加入約40克矽石且將生料蒸發至乾。藉閃蒸管柱色層分離法(戊烷/二乙醚2：1→戊烷/二乙醚1：2→2%甲醇於二乙醚中)進行純化作用而得到呈白色粉末之Boc－經保護的中間體(9.50克，83%)。將該中間體(9.50克，18.4毫莫耳)溶解於CH2 Cl2 (66毫升)中且將溶液冷卻至0℃。將TFA(33毫升)逐滴加入，且將混合物於室溫攪拌2小時。將揮發物蒸發出來，加入CH2 Cl2 (100毫升)，及加入水性Na2 CO3 (0.50M)直到pH達到約8。分離後，將有機相乾燥(MgSO4 )且蒸發而得到呈微黃色粉末之化合物18 (7.68克，83%)。
步驟C
於含有化合物18 (6.90克，16.5毫莫耳)於THF(240毫升)之溶液中加入含有NaHCO3 (15茶匙)及光氣之甲苯(1.93M，18.0毫升，34.7毫莫耳)。將混合物於室溫劇烈攪拌1小時，之後將其過濾且蒸發。將殘質溶解於CH2 Cl2 (250毫升)中，且加入NaHCO3 (15茶匙)及己－5－烯基－甲基胺氫氯化物(5.00克，33.4毫莫耳)。於室溫攪拌過夜後將反應混合物過濾出來，加入約17克矽石，且將生料蒸發至乾。閃蒸管柱色層分離法(二乙醚→3%甲醇於二乙醚中)得到呈白色粉末之化合物19 (8.00克，87%)。
步驟D
將化合物19 (1.61克，2.90毫莫耳)溶解於1,2－二氯乙烷(1.50升)中且將溶液用N2 脫氣。將賀維達－葛拉柏第一代催化劑(125毫克，0.21毫莫耳)加入且將反應混合物於N2 下回流過夜。將溶液予以冷卻至60℃，之後加入1茶匙淨化劑MP－TMT。將反應混合物攪拌3小時(期間冷卻至室溫)，過濾且蒸發。將殘質溶解於CH2 Cl2 中，加入約3克矽石，且將生料蒸發至乾。閃蒸管柱色層分離法後(二乙醚→3%甲醇於二乙醚中)得到呈灰色粉末之化合物20 (1.13克，74%)。
將化合物20 (200毫克，0.38毫莫耳)溶解於THF/甲醇/水(2：1：1，20毫升)之混合物中且於冰－浴中冷卻。將水性LiOH(1M，1.9毫升，1.9毫莫耳)緩緩加入。將混合物於0℃攪拌4小時，且然後用1M HCl予以中和且用CH2 Cl2 萃取。將有機層用飽和水性NaHCO3 ，H2 O，及鹽水清洗。乾燥(MgSO4 )且蒸發後，將粗剩餘物藉由閃蒸管柱色層分離法(2%甲醇於CH2 Cl2 中→4%甲醇於CH2 Cl2 中)予以純化而得到呈灰色粉末之化合物21 (115毫克，80%)。
步驟F
將化合物21 (100毫克，0.26毫莫耳)，Ph3 P(100毫克，0.38毫莫耳)及2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－醇(1)(117毫克，0.39毫莫耳)混合於THF(10－15毫升)中，且將生料於冰浴中冷卻至0℃。將DIAD(77微升，0.39毫莫耳)逐滴加入。然後將冰－浴移除且將混合物於室溫攪拌達12小時。將溶劑蒸發且將粗產物溶解於THF/甲醇/H2 O 2：1：1(12毫升)中。將水性LiOH(1M，3.80毫升，3.80毫莫耳)加入且將混合物於室溫攪拌過夜。藉著添加水使體積加倍且將生料用二乙醚萃取。含水相用1M HCl予以酸化至pH約1且用CH2 Cl2 萃取。將CH2 Cl2 相乾燥(MgSO4 )且蒸發。想要的產物係藉閃蒸管柱色層分離法(以2%甲醇於二乙醚中直到過量喹啉1洗提出來，且然後以10%甲醇於CH2 Cl2 )而得到化合物15 (71毫克，42%)。
實例3 ：具有下列化合物(26 )中所描述之特定立體化學之環丙烷磺酸{17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二酮基－3,13,15－三氮雜－三環[13.3.0.04.6]－十八－7－烯－4－羰基]－醯胺的製備
步驟A ：具有下列化合物(22 )中所描述之特定立體化學之1－({1－[己－5－烯基－(4－甲氧基苄基)－胺基甲醯基]－4－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－四氫吡咯－2－羰基}－胺基)－2－乙烯基－環丙烷羧酸乙酯的製備
將實例1之步驟D中所製備的化合物5 (1.97克，3.58毫莫耳)與約200毫克NaHCO3 (2小茶匙)及THF(20毫升)混合。將3毫升1.9M光氣於甲苯中加至反應混合物且將反應混合物於室溫攪拌約1.5小時。反應係藉由LC－MS監控。起始物質消失且氯羰基中間體之尖峰形成(根據LC－MS數據為>90%)。將反應混合物過濾出來且藉旋轉蒸發作用予以濃縮。然後將其溶解於CH2 Cl2 中且將己－5－烯基－(對－甲氧基－苄基)胺(0.9克)與100－150毫克(1湯匙)NaHCO3 一起加入。將反應混合物於室溫攪拌過夜且然後過濾出來且藉管柱色層分離法在矽石(EtOAc/石油醚)上予以純化而得到純的標的化合物22 (1.42克，84%)。MS(M＋ )797。
步驟B ：具有下列化合物(23 )中所描述之特定立體化學之17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－13－(4－甲氧基苄基)－2,14－二酮基－3,13,15－三氮雜－三環[13.3.0.04.6]
將步驟A中所製備之化合物22 (1.68克，2.1毫莫耳)溶解於無水二氯乙烷中(於CaH上蒸餾，約800毫升)且用氬氣冒泡約10分鐘。然後將賀維達第一代催化劑(88毫克，7莫耳%)加至溶液中且將反應混合物於緩慢流動之氬氣攪拌下於100℃加熱達16小時。然後，將反應混合物冷卻至室溫且將MP－TMT鈀淨化劑(約100毫克)加入且將混合物攪拌2.5小時。將淨化劑藉過濾法移除且用100毫升CH2 Cl2 清洗。將所得到的溶液藉旋轉蒸發作用予以濃縮且於高度真空中乾燥，其得到標的化合物(m/z＝599(M＋H)＋ )。HPLC純度79%(真空管配置)，95%(ELSD)。產率63%。
步驟C ：具有下列化合物(24 )中所描述之特定立體化學之17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－13－(4－甲氧基苄基)－2,14－二酮基－3,13,15－三氮雜－三環[13.3.0.04 . 6 ]
將如步驟B中所製備之化合物23 (910毫克，1.2毫莫耳)溶解於30毫升THF，15毫升甲醇及15毫升H2 O中。將水性1M LiOH(10毫升)加至溶液中。將反應於50℃攪拌2小時，以便容許所有的起始物質進行反應(藉由LC－MS檢測)。將反應混合物用檸檬酸予以酸化，用氯仿(3 x 75毫升)萃取且用鹽水清洗。將有機相用MgSO4 乾燥。粗產物係藉閃蒸色層分離法(梯度係由醋酸乙酯/己烷梯度2：1起始)予以純化而得到呈微黃色固體(864克)之標的化合物(24 )。HPLC純度96%。
步驟D ：具有下列化合物(2 5)中所描述之特定立體化學之環丙烷磺酸[17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－13－(4－甲氧基苄基)－2,14－二酮基－3,13,15－三氮雜－三環－[13.3.0.04 . 6 ]十八－7－烯－4－羰基]－醯胺的製備
將化合物24 (50毫克，0.068毫莫耳，1當量)與CDI(44毫克，3當量)混合且溶解於含有THF(1.0毫升)之2毫升微波瓶中。將蓋附上且將瓶用氬氣注滿。活化作用係在微波中於100℃下進行12分鐘(標準；無預－攪拌)。反應係藉由LC－MS檢測(100%轉化成活化的中間體－質量小於基質：M＋ －16)。如果想要，可任意的將氮雜內酯衍生物單離出來。將環丙基磺醯胺(49毫克，4當量)與THF混合且將DBU(60微升，4當量)加至分離瓶中。徹底活化後，將混合物以注射器加至反應瓶中。將反應混合物於微波中於100℃下加熱1小時。將反應混合物藉旋轉蒸發作用予以濃縮，與EtOAc及水混合，且加入1滴3M HCl。水相用EtOAc(3x15毫升)清洗。將合併的有機萃出物用鹽水清洗且於MgSO4 上乾燥。將乾燥劑過濾出來且藉旋轉蒸發作用予以濃縮後，將粗產物藉由管柱色層分離法在YMC矽石(~70毫克，醋酸乙酯，Rf ＝0.7，起始磺醯胺0.6)上予以純化。將含有想要產物之餾份合併且藉旋轉蒸發作用予以濃縮而得到具86%純度之標的化合物25 (83毫克，產率98%)。該化合物無需其他純化作用而使用於下一個步驟中。
步驟E ：具有下列化合物(26 )中所描述之特定立體化學之環丙烷磺酸{17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二酮基－3,13,15－三氮雜－三環[13.3.0.04 . 6 ]十
將化合物25 (65毫克，0.077毫莫耳)溶解於4毫升DCM中。加入2毫升TFA且將溶液攪拌20分鐘。將反應混合物倒進含NaHCO3 及CHCl3 之分液漏斗中。用CHCl3 (3x50毫升)予以萃取且用NaHCO3 (2x50毫升)及鹽水清洗。將有機相用MgSO4 乾燥且藉旋轉蒸發作用予以濃縮。將粗產物藉閃蒸色層分離法在YMC矽石(20克，二乙醚)上予以純化，其得到呈白色固體之產物26 (25毫克，產率45%)。
實例4 ：具有下列化合物(28 )中所描述之特定立體化學之1－甲基－環丙烷磺酸[17－[2－(4－異丙基－噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二酮基－3,13,15－三氮雜－三環－[13.3.0.04 . 6 ]十八－7－烯－4－羰基]－醯胺的製備
步驟A ：具有下列化合物(27 )中所描述之特定立體化學之1－甲基－環丙烷磺酸[17－[2－(4－異丙基－噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－13－(4－甲氧基苄基)－2,14－二酮基－3,13,15－三氮雜－三環[13.3.0.04 . 6 ]十八－7－烯－4－羰基]－醯胺的製備
依照實例3之步驟D中所說明的方法，但使用1－甲基－環丙基磺醯胺替代環丙基磺醯胺(如WO 2004/043339中所說明者製備)，藉管柱色層分離法在矽石(洗提液二乙醚)上予以純化後得到呈白色固體之標的化合物(27 )(24.5毫克，43%)。
步驟B ：具有下列化合物(28 )中所描述之特定立體化學之1－甲基－環丙烷磺酸[17－[2－(4－異丙基－噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二酮基－3,13,15－三氮雜－三環－[13.3.0.04 . 6 ]十八－7－烯－4－羰基]－醯胺的製備
將化合物27 (20毫克，0.023毫莫耳)溶解於3毫升二氯甲烷中，將1毫升TFA加入且將反應混合物於室溫攪拌20分鐘。HPLC顯示沒有起始物質。將飽和NaHCO3 (5毫升)溶液加至反應混合物中且將產生的混合物萃取至CH2 Cl2 中。將有機萃出物用鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥且藉旋轉蒸發作用予以濃縮。將產生的油藉管柱色層分離法在YMC矽石(20克，二乙醚)上予以純化，其得到呈白色粉末之標的化合物(28 )(14.7毫克，85%)。HPLC純度>95%。
實例5 ：具有下列化合物(33 )中所描述之特定立體化學之1－甲基－環丙烷磺酸[18－[2－(4－異丙基－噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二酮基－3,14,16－三氮雜－三環－[14.3.0.04 . 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－醯胺的製備
步驟A ：具有下列化合物(29 )中所描述之特定立體化學之1－[[1－[庚－6－烯基－(4－甲氧基苄基)－胺基甲醯基]－4－[2－(4－異－丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－四氫吡咯－2－羰基]－胺基]－2－乙烯基－環丙烷羧酸乙酯的製備
標的化合物29 係根據實例3步驟A中所說明的方法製備，但使用庚－6－烯基－(對－甲氧基苄基)－胺替代己－5－烯基－(對－甲氧基苄基)－胺。
步驟B ：具有下列化合物(30 )中所描述之特定立體化學之18－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－14－(4－甲氧基苄基)－2,15－二酮基－3,14,16－三氮雜－三環[14.3.0.04 . 6 ]
將步驟A中所得到的化合物(29 )根據實例3之步驟B中所說明的方法處理，其得到標的化合物(30 )。
步驟C ：具有下列化合物(31 )中所描述之特定立體化學之18－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－14－(4－甲氧基苄基)－2,15－二酮基－3,14,16－三氮雜－三環[14.3.0.04 . 6 ]
將步驟B中所得到的化合物(30 )根據實例3之步驟C中所說明的方法處理，其得到標的化合物(31 )。
步驟D ：具有下列化合物(32 )中所描述之特定立體化學之1－甲基－環丙烷磺酸[18－[2－(4－異丙基－噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－14－(4－甲氧基苄基)－2,15－二酮基－3,14,16－三氮雜－三環[14.3.0.04 . 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－醯胺的製備
將上述步驟C中所得到的化合物(31 )根據實例3之步驟D中所說明的方法處理，但使用LiHMDS作為鹼替代DBU(4當量，1M溶液於THF中)。反應作用係在室溫下2小時後完成。藉由管柱色層分離法在矽石上予以純化後得到呈白色固體之標的化合物(32 )，且無需其他純化作用即使用於下一個步驟中。
步驟E ：具有下列化合物(33 )中所描述之特定立體化學之1－甲基－環丙烷磺酸[18－[2－(4－異丙基－噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二酮基－3,14,16－三氮雜－三環－[14.3.0.04 . 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－醯胺的製備
將上述步驟D中所得到之化合物(32 )(100毫克)根據實例3之步驟E中所說明的方法處理，其得到標的化合物(33 )(55毫克，73%)。
實例6：式(I)化合物的活性 複製子分析
於細胞分析中係檢查式(I)化合物於抑制HCV RNA複製上的活性。該分析證明於細胞培養中之式(I)化合物具有對抗HCV複製子官能之活性。該細胞分析係依據二作用子(bicistronic)表現構築體，如洛曼等(1999)科學285卷，110－113頁及克里吉等(2001)病毒學期刊75：4614－4624之修正說明中，於多重－目標篩檢策略中所說明者。該方法大致如下。
該分析係利用經穩定轉染的細胞系Huh－7 luc/neo(於下文中稱為Huh－Luc)。該細胞系藏有RNA編碼的二作用子表現構築體，其包含HCV 1b型之野生種NS3－NS5B區，其從腦心肌炎病毒(EMCV)中，於報導部份(FfL－螢光素酶)之前，由內部核糖體進入位(IRES)而轉譯，及可選擇之標記部份(neoR ，新黴素磷轉移酶)。該構築體係被5’及3’NTRs(非－轉譯區)從HCV 1b型中分開。於G418(neoR )存在之下繼續培養的複製子細胞係與HCV RNA之複製有關。可自律地複製且複製至高含量表現HCV RNA之經穩定轉染的複製子細胞，尤其是編碼的螢光素酶，係用於篩選抗病毒化合物。
將複製子細胞放置於含有添加各種濃度之試驗及控制化合物之384個孔洞板中。培育三天之後，HCV複製性係藉由分析螢光素酶活性(使用標準螢光素酶分析基質及試劑及波肯艾默頂級視野T M 超HTS微盤影像掃描分析儀((PerKin Elmer ViewluxT M ultraHTS microplate imager))測定。於不含任何抑制劑之控制培養中的複製子細胞具有高的螢光素酶表現。化合物在螢光素酶活性上之抑制活性係在Huh－luc細胞上監測，以得到各試驗化合物之劑量－回應曲線。然後將EC50值計算出來，該值代表降低50%監測螢光素酶活性程度，或更特別的，複製經基因連接之HCV複製子RNA能力所需要之化合物的數量。
抑制分析
該試管內分析的目的在於測定本發明之化合物於HCV NS3/4A蛋白酶絡合物之抑制性。該分析係提供本發明化合物於抑制HCV NS3/4A蛋白酶活性上係如何地有效的具體表示法。
標準－長度C型肝炎NS3蛋白酶酵素之抑制性基本上係如波利可夫，2002蛋白質表現及純化作用25 363 371中所說明者測定。簡單地說，地殺胜肽(depsipeptide)基質，Ac－DED(伊丹斯公司(Edans))EEAbuψ[COO]ASK(達比席公司(Dabcyl))－NH2 (安娜史巴克公司，美國聖荷西市)之水解作用係在胜肽輔因子，KKGSVVIVGRIVlSGK(亞哥安格斯頓(ke Engstrm)，瑞典優普薩拉大學，醫學生物化學及微生物系)[蘭多，1997#生物化學36 9340－9348]存在之下而螢光分光性地測定。將酵素(1 nM)於50 mM HEPES，pH 7.5，10 mM DTT，40%甘油，0.1%正－辛基－D－配糖物，及25 μM NS4A輔因子及抑制劑中於30℃培育達10分鐘，因此，反應係藉著添加0.5 μM基質而起始。將抑制劑溶解於DMSO中，予以音波分裂30秒且旋轉。測定之間將溶液貯存於－20℃。
將分析樣品中DMSO之最終濃度調節到3.3%。水解的速率係根據公開的方法校準內過濾效應[劉氏，1999分析生物化學，267，331－335]。Ki值係藉非－線性回歸分析(GraFit，艾利薩克斯軟體(Erithacus Software)，史丹斯，MX，英國)，使用競爭性阻化模式及固定的Km值(0.15 μM)估計。所有的測定最少重複二次。
下表1係列舉依照上述實例之任何一項所製備的化合物。試測化合物的活性亦描述如下。
實例7：式(I)化合物之滲透性
該實例係透過人類胃腸管細胞來測定式(I)化合物之輸送。該分析係使用推移數為40與60間之熟知的Caco－2細胞進行。
頂(A)至底側邊(B)的運送
將每一種化合物於2－4個孔洞中進行試驗。底側邊與頂之孔洞分別含有1.5毫升及0.4毫升輸送緩衝液(TB)，且試驗基質之標準濃度為10μM。再者，所有的試驗溶液及緩衝液均含有1% DMSO。於實驗前將輸送盤用含有10%血清之培養介質預包埋30分鐘以避免非特異性連結至塑膠物質上。於過濾器支架上培育21至28天後，細胞已準備好用於滲透壓實驗。
1號運送盤包括3行每行各有4個孔洞。第1行表示〝清洗〞，第2行表示〝30分鐘〞且第3行表示〝60分鐘〞。2號運送盤包括4孔洞之3行。其中之一為第4行代表〝90分鐘〞，第5行代表〝120分鐘〞且剩餘的行數未經指定。
將培養介質從頂孔洞中移除且將挿入物轉移至2盤不具挿入物之運送盤(第1盤)中的清洗行(第1行)中，其已於第1至5行中用1.5毫升輸送緩衝液(HBSS，25mM HEPES，pH 7.4)製備。於A→B篩選中，底側邊孔洞中之TB亦含有1%牛血清蛋白素。
將0.5毫升輸送緩衝液(HBSS，25mM MES，pH 6.5)加至挿入物且將細胞單層於輸送緩衝系統中於37℃下多混合震動器中平衡達30分鐘。於緩衝系統中平衡後，藉由EVOM碎塊棒儀器(chop stick instrument)於各孔洞中測量經上皮的電阻值(TEER)。每孔洞之TEER值通常為400與1000Ω之間(依所用之推移數而定)。
將輸送緩衝液(TB，pH 6.5)從頂邊移除且將挿入物轉移至30分鐘之行列(第2行)中且將包括試驗基質之新鮮的425微升TB(pH 6.5)添加至頂(贈予者)孔洞中。將盤培育於37℃具有約150至300 rpm低震動速度之多混合震動器中。於第2行中培育30分鐘；第3行(60分鐘)，第4行(90分鐘)及第5行(120分鐘)後，每隔30分鐘，將挿入物移至新的預－溫熱之底側邊孔洞(接受者)中。
於實驗之約2分鐘後及終了時，從頂溶液中取出25微升樣品。此等樣品係代表從實驗起始及終了之贈予者樣品。於安排之各個時間點上，從底側邊(接受者)孔洞中取出300微升且於實驗終了時測量TEER之後值。將乙腈添加至所有收集的樣品中直到樣品中最終濃度的50%。將所收集的樣品貯存於－20℃下直到藉由HPLC或LC－MS進行分析。
底側邊至頂之輸送
將每種化合物於2至4個孔洞中進行試驗。底側邊及頂之孔洞分別含有1.55毫升及0.4毫升TB，且試驗物質之標準濃度為10 μM。再者，所有的試驗溶液及緩衝液含有1% DMSO。實驗之前，將運送盤用含有10%血清之培養介質預包埋30分鐘以避免非特異性連結至塑膠物質上。
於濾器支架上培養21至28天後，細胞已準備好用於滲透壓實驗。將培養介質從頂孔洞移除且將挿入物轉移至不含挿入物之新盤(運送盤)中的清洗行(第1行)。運送盤包括4個孔洞的3行。第1行表示〝清洗〞且第3行為〝實驗行〞。運送盤業已於之前於清洗行第1行中用1.5毫升TB(pH 7.4)及用1.55毫升TB(pH 7.4)，包括試驗物質，於實驗行第3行(贈予者部份)中製備。
將0.5毫升輸送緩衝液(HBSS，25mM MES，pH 6.5)加至第一行中之挿入物且將細胞單層於輸送緩衝系統中於37℃多混合震動器中平衡30分鐘。於緩衝系統中平衝後，藉由EVOM碎塊棒儀器於各個孔洞中測定TEER值。
將輸送緩衝液(TB，pH 6.5)從頂邊移除且將掉入物轉移至第3行且加入400微升新鮮的TB，pH 6.5。30分鐘後，從頂孔洞(接受者)中取出250微升且用新鮮的輸送緩衝液替代。之後，提取250微升樣品且每隔30分鐘用新鮮的輸送緩衝液替代直到120分鐘實驗終了，且最後，於實驗終了時測定TEER之後值。於約2分鐘後且於實驗終了時，從底側邊(贈予者)間隔中提取25微升樣品。此等樣品代表來自於實驗起始及終了之贈予者樣品。
將乙腈添加至所有收集的樣品直到樣品中最終濃度的50%。將所收集的樣品貯存於－20℃下直到藉由HPLC或LC－MS進行分析。
測定所吸收之累積餾份，FAc u m 對時間。FAc u m 係如下式計算出來： 其中CR i 為間隔i終了時之接受者的濃度且CD i 為間隔i開始時之贈予者的濃度。應可得到線性關係。滲透係數(Pa p p ，公分/秒)之測定係如下列計算出來： 其中k為輸送速率(分鐘－ 1 )其定義為斜率，其係藉由線性回歸所吸收之累積餾份(FAc u m )作為時間的函數(分鐘)而得到，VR 為接受室中之體積(毫升)，且A為濾器的面積(公分2 )。
下表3係顯示當根據本發明化合物於上述滲透分析中進行試驗時，其之代表性選擇以10－ 6 公分/秒表示的滲透結果(Pa p p )。
實例8：試管中藉由利脫納維之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑代謝性阻斷
不同的HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑係使用3μM試驗化合物與10μM利脫納維一起作為追加劑於代謝性阻斷實驗中進行試驗。
將試驗化合物及利脫納維加至懸浮於磷酸鉀緩衝液(pH＝7.4)之人類肝臟原漿微粒(蛋白質濃度1毫克/毫升)，以得到最終反應混合物濃度之3μM試驗化合物及10μM利脫納維。於非－經強化之平行反應中，並未添加利脫納維。將經沸騰的人類肝臟原漿微粒用於空白實驗。添加(以1：3比例)含有β－菸草醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(β－NADP，0.5毫克/毫升，653.2 μM)，D－葡萄糖－6－磷酸鹽(2毫克/毫升，7.1 mM)，葡萄糖－6－磷酸鹽去氫酶(1.5 U/毫升)於2% NaHCO3 中之輔因子混合物後，將反應混合物於37℃培育達30或120分鐘，之後將反應藉著提高溫度至95℃而停止。試驗化合物濃度係使用HPLC－MS來測定。
結果係概述於下列表4中。與起始試驗化合物濃度相較時，該值為指明培育期後所偵測之試驗化合物的百分比。各值係為二個獨立實驗結果的平均。
實驗顯示出藉由添加10μM利脫納維幾乎可完全阻斷試驗化合物(3μM)之代謝作用。
實例9：於狗中利脫納維於9號化合物之藥物動力學上之生體內效應
進行研究9號化合物以10毫克/公斤單一劑量，使用含調配物於50% PEG400/水後於雄警犬中之口服藥物動力學，及用10毫克/公斤利脫納維”強化”的影響。
將六隻雄警犬(體重8－10公斤)隨機分成3隻動物一組的2組(經強化及非－經強化)。不包括未經處理或經－載體處理之控制動物。於給藥前，動物係禁食過夜(約12小時空腹期)且給藥前未接受任何食物直到給藥後6小時。整個實驗中仍可得到飲用水。
非－經強化組的狗以10毫克/公斤單一口服劑量接受9號化合物，其係調配成5毫克/毫升50% PEG400/水。經強化組的狗接受單一軟膠囊之Norvir(利脫納維，100毫克/膠囊)，其係於單一口服給藥約30分鐘前將9號化合物以10毫克/公斤之單一口服給藥。藥物調配物係使用胃管以口灌食法給藥。
投服9號化合物後，於0.5小時，1小時，2小時，4小時，6小時，8小時及24小時收集3毫升血液樣品。血漿濃度係使用HPLC－MS來測定。結果顯示於下列表5中，其以經強化組與非－經強化組相較之藥物動力學參數的倍數變化來表示。
此等結果證明了利脫納維實質上增強狗中之9號化合物的藥物動力學，總曝露以AUC增加55－倍表現。

Claims (16)

  1. 一種具有下式之化合物 及其N-氧化物，鹽類，及立體異構物，其中，虛線代表C7及C8原子間任意的雙鍵；R 1 為氫或C1-6 烷基；R 2 為氫或C1-6 烷基；且n為3，4，5，或6。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，化合物具有式(I-a)：
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，化合物具有式(I-b)：
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中，n為4或5。
  5. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中，R1 為氫或甲基。
  6. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中，R2 為氫。
  7. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中，R2 為甲基。
  8. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中，化合物係選自下列者 ，及
  9. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其不為N-氧化物，或鹽。
  10. 一種組合物，其包括(a)如申請專利範圍第1至9項中任一項所定義之化合物或其製藥上可接受的鹽；及(b)利脫納維(ritonavir)，或其製藥上可接受的鹽。
  11. 一種製藥組成物，其包括載體，及作為活性組成份之抗-病毒有效量之如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或如申請專利範圍第10項之組合物。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用作為醫藥品。
  13. 如申請專利範圍第10項之組合物，其係用作為醫藥品。
  14. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或如申請專利範圍第10項之組合物於製造用來抑制HCV複製之醫藥品的用途。
  15. 一種於溫血動物中抑制HCV複製之製藥組成物，其包括有效量之如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或有效量之如申請專利範圍第10項之組合物之各個組成份。
  16. 一種製備如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物的方法，其中，該方法包括：(a)製備式(I)化合物，其中，C7 與C8 間之鍵為雙鍵，其為如申請專利範圍第2項中所定義之式(I-a)化合物，藉由在C7 與C8 間形成雙鍵，特別是經由烯烴交換反應，伴隨著環化作用成為大環，如下列反應圖示中所概述： (b)將式(I-a)化合物轉化為式(I)化合物，其中，於大環中C7與C8間之連接為單鍵，藉著將式(I-a)化合物中之C7-C8雙鍵還原；(c)將環丙基磺醯胺(IV)與中間體(III)經由醯胺形成反應而進行反應，如下列反應圖示中所概述： (d)將中間體(V)與式(VI)之喹啉進行醚化作用，如下列反應圖示中所概述： 其中，(VI)中之X代表羥基或釋離基；特別是該反應為O-芳基化反應，其中，X代表釋離基，或光信反應(Mitsunobu reaction)，其中，X為羥基；(e)從相關氮-保護的中間體(VII)中，其中PG代表氮保護基，製備式(I)化合物，其中，R1 為氫，該化合物係以(I-d)代表； (f)藉由官能基轉換反應將式(I)化合物互相轉化；或 (g)藉著將游離型式之式(I)化合物與酸或鹼進行反應而製備鹽型式。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP1713822B1 (en) 2004-01-30 2010-03-17 Medivir AB Hcv ns-3 serine protease inhibitors
US20090074815A1 (en) * 2005-04-22 2009-03-19 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Immunomodulator Compounds as Vaccine Enhancers
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7935670B2 (en) 2006-07-11 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI406660B (zh) * 2006-11-17 2013-09-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之巨環抑制劑
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
RU2490272C2 (ru) 2008-02-04 2013-08-20 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Макроциклические ингибиторы серинпротеазы
CN102015652A (zh) 2008-03-20 2011-04-13 益安药业 作为丙型肝炎病毒抑制剂的氟化大环化合物
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2300491B1 (en) 2008-05-29 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8377962B2 (en) 2009-04-08 2013-02-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US9284307B2 (en) 2009-08-05 2016-03-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9207002B2 (en) 2011-10-12 2015-12-08 International Business Machines Corporation Contaminant separator for a vapor-compression refrigeration apparatus
ES2613766T3 (es) 2012-10-19 2017-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2-a)(1,4)diazaciclopentadecinilo sustituidos con 9-metilo como inhibidores de la proteasa no estructural 3 (NS3) para el tratamiento de infecciones del virus de la hepatitis C
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69332616T2 (de) 1992-12-29 2003-11-06 Abbott Lab Hemmer der retroviralen Protease
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
CN1116288C (zh) 1996-04-23 2003-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用作肌苷－5'－一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物
EE04023B1 (et) 1996-10-18 2003-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Seriinproteaaside, eriti C-hepatiidi viiruse NS3-proteaasi inhibiitorid
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
AU6701598A (en) 1997-03-14 1998-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
HUP0100100A3 (en) 1997-08-11 2001-12-28 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide analogues, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
SK13332001A3 (sk) 1999-03-19 2002-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibítory IMPDH enzýmu a ich použitie
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CN100381440C (zh) 2002-04-11 2008-04-16 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3-ns4蛋白酶的抑制剂
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
EP1629000B1 (en) * 2003-04-16 2009-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2536182C (en) * 2003-09-22 2012-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
EP1713822B1 (en) * 2004-01-30 2010-03-17 Medivir AB Hcv ns-3 serine protease inhibitors
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MY139988A (en) * 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
WO2007017144A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-15 Medivir Ab Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
AR055105A1 (es) * 2005-07-29 2007-08-08 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c

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RS51776B (en) 2011-12-31

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