TWI382025B - C型肝炎病毒之大環抑制劑(四) - Google Patents
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Description
本發明有關對於C型肝炎病毒(HCV)之複製具有抑制活性之大環化合物。另外有關包含此等化合物為活性成份之組成物及用以製備此等化合物及組成物之方法。
C型肝炎病毒為全世界慢性肝病之主因且已成為重要之醫學研究的焦點。HCV係為C型肝炎病毒屬中黃病毒科病毒的一員,與黃病毒屬(其包括數種涉及人類疾病之病毒,諸如登革熱病毒及黃熱病毒)及動物瘟病毒科(其包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV))有密切關係。HCV單股正鏈RNA病毒,基因體具有約9,600鹼基。該基因體同時包含採擇RNA二級結構之5’及3’未轉譯區段及編碼具有約3,010-3,030胺基酸之單一多蛋白的中心開放讀碼區(open reading frame)。該多蛋白編碼十種基因產物,其係藉著同時由宿主及病毒蛋白酶所介導之系列轉譯同時及轉譯後內源性蛋白質分解裂解而由前驅多蛋白生成。該病毒結構蛋白係包括核心核殼蛋白及兩種被膜糖蛋白E1及E2。非結構(NS)蛋白編碼某些基本之病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶及具未知功能之蛋白質。病毒基因體之複製係由RNA-依賴型RNA聚合酶所介導,由非結構蛋白5b(NS5B)所編碼。除了聚合酶以外,病毒解旋酶及蛋白酶功能(兩者皆以雙功能性NS3蛋白編碼)顯然對於HCV RNA
之複製具重要性。除了NS3絲胺酸蛋白酶之外,HCV亦編碼NS2範圍中之金屬蛋白酶。
在初次急性感染之後,大部分被感染之個體皆因為肝細胞中優先複製HCV但非直接有細胞病變而發展出慢性肝炎。尤其,缺乏有效之T-淋巴細胞反應及病毒之高度突變傾向顯然促進了高比率之慢性感染。慢性肝炎可惡化成肝纖維化,導致肝硬化、末期肝病及HCC(肝細胞癌),使其成為肝臟移植的首要因素。
HCV主要基因型有6種且有多於50亞型,其有地理上之分布差異。第一型HCV係為歐洲及美國之主要基因型。HCV廣泛之遺傳異質性具有重要之診斷及臨床意義,也許可說明疫苗發展之困難性及對於治療之反應的缺乏。
HCV之傳染可經由接觸污染血液或血液產物而發生,例如輸血或使用靜脈內藥物之後。使用於血液篩檢之診斷試驗的引入使得輸血後罹患HCV之趨勢降低。然而,因為慢慢發展成末期肝病,故目前之感染仍為持續數十年之嚴重醫藥及經濟負擔。
目前HCV療法係以(聚乙二醇化)干擾素-α(IFN-α)結合以三氮唑核苷(ribavirin)為主。此種組合療法在受基因型1病毒感染之患者身上產生大於40%之持續病毒反應(sustained virologic response),而感染基因型2及3者約80%。除了對第1型HCV之功效有限之外,此種組合療法具有明顯之副作用且許多患者之耐受性差。主要副作用包包括類似流感之症候群、血液異常及神經精神性症候群。
因此需要更有效、簡便且更具耐受性之治療。
近來,有兩種擬肽HCV蛋白酶抑制劑已取得作為臨床候選物之重視,即WO00/59929所揭示之BILN-2061及WO03/87092所揭示之VX-950。學術及專利文獻亦揭示數種類似之HCV蛋白酶抑制劑。顯然已知持續投予BILN-2061或VX-950選擇了對個別藥物具抗藥性之HCV突變體,所謂之逃避藥物突變體。此等逃避藥物突變體於HCV蛋白酶基因體中具有特徵突變,尤其是D168V、D168A及/或A156S。是故,需要具有不同抗藥性模式之藥物以對失效之患者提供治療選擇,而多種藥物之組合療法係未來之治療規範,即使對第一線治療亦然。
HIV藥物,尤其是HIV蛋白酶抑制劑之實驗進一步突顯亞適度藥物動力學及複雜之投藥方案迅速導致疏忽性依從性失敗。此點又表示個別藥物於HIV方案中之24小時低期濃度(最低血漿濃度)在該日之大部分時間經常低於IC90或ED90閾限值。一般認為至少為IC50(更實際的為IC90或ED90)之24小時低期濃度係為減緩逃避藥物突變體之發展所必要。達成必需藥物動力學及藥物新陳代謝以得到該低期濃度對於藥物設計提供了嚴厲的挑戰。先前技術之HCV蛋白酶抑制劑的強擬肽性質及多個肽鍵使得有效投藥方案具有藥物動力學之困難。
需要可克服現存HCV療法之缺點諸如副作用、有限之功效、產生抗藥性及依從性失敗之HCV抑制劑。
WO05/037214係有關作為HCV複製之抑制劑的大環羧
酸及芳基磺醯胺及醫藥組成物、治療C型肝炎病毒感染之方法及治療肝纖維化之方法。
本發明有關以下醫藥相關性質中之一或多項優異的HCV抑制劑:即效價強度、低胞毒性、改良之藥物動力學、改良之抗藥性特質、可接受之劑量及藥量負擔。
此外,本發明化合物具有相對低之分子量且易於自市售或可經由技術界已知之合成方法獲得之起始物質合成。本發明有關HCV複製之抑制劑,其可由式(I)表示:
及其N-氧化物、鹽類及立體異構物,其中各虛線(以-----表示)係表示視情況存在之雙鍵;X係為N、CH且當X帶有雙鍵時其係為C;R 1 係為-OR6、-NH-SO2R7;R 2 係為氫,且當X係為C或CH時,R 2 亦可為C1-6烷基;
R 3 係為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基或C3-7環烷基;n係為3、4、5或6;R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
其中該環系統可視情況經一、二或三個獨立選自下列者之取代基所取代:鹵基、羥基、酮基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、胺基、疊氮基、氫硫基、多鹵基C1-6烷基;R 6 係為氫;芳基;Het;視情況經C1-6烷基取代之C3-7環烷基;或視情況經C3-7環烷基、芳基或經Het取代之C1-6烷基;R 7 係為芳基;Het;視情況經C1-6烷基取代之C3-7環烷基;或視情況經C3-7環烷基、芳基或經Het取代之C1-6烷基;芳基作為基團或基團之一部分時係為苯基或萘基,其各可視情況經一、二或三個選自下列者之取代基所取代:鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷基羰基、胺基、單-或二C1-6烷基胺基、疊氮基、氫硫基、多鹵基C1-6烷基、多鹵基
C1-6烷氧基、C3-7環烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1-6烷基-六氫吡基、4-C1-6烷基羰基-六氫吡基及嗎褔啉基;其中該嗎褔啉基及六氫吡啶基可視情況經一或二個C1-6烷基所取代;Het作為基團或基團之一部分時係為5或6員飽和、部分不飽和或完全不飽和雜環性環,其含有1至4個各獨立選自氮、氧及硫之雜原子,且視情況經一、二或三個各獨立選自由下列者組成之群的取代基所取代:鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷基羰基、胺基、單-或二-C1-6烷基胺基、疊氮基、氫硫基、多鹵基C1-6烷基、多鹵基C1-6烷氧基、C3-7環烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1-6烷基-六氫吡基、4-C1-6烷基羰基-六氫吡基及嗎褔啉基;其中該嗎褔啉基及六氫吡啶基可視情況經一或二個C1-6烷基所取代。
本發明另外有關製備式(I)之化合物、其N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物及立體化學異構形式之方法、其中間物及該等中間物於製備式(I)化合物的用途。
本發明係有關式(I)化合物本身、其N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物及立體化學異構形式作為藥劑之用途。本發明另外有關包含前述化合物之醫藥組成物,其係用於投藥於患有HCV感染之個體。該等醫藥組成物可包含前述化合物與其他抗HCV劑的組合。
本發明亦有關式(I)化合物或其N-氧化物、加成鹽、四
級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式用於製造供抑制HCV複製使用之藥劑的用途。或本發明有關抑制溫血動物之HCV複製的方法,該方法係包含投予有效量之式(I)化合物或其N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構形式。
前文及後文中係使用以下定義,除非另有陳述。
術語鹵基係通稱氟、氯、溴及碘。
術語「多鹵基C1-6烷基」作為基團或基團之一部分時,例如於多鹵基-C1-6烷氧基中,係定義為經單-或多鹵基取代之C1-6烷基,尤其是經最多達一、二、三、四、五、六或更多個鹵原子所取代之C1-6烷基,諸如具有一或多個氟原子之甲基或乙基,例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。較佳係為三氟甲基。亦包括全氟C1-6烷基,其係其中所有氫原子皆由氟原子所置換之C1-6烷基,例如五氟乙基。若多鹵基C1-6烷基定義中有多於一個鹵原子連接於烷基,則該等鹵原子可相同或相異。
本發明所使用之「C1-4烷基」作為基團或基團之一部分時係定義具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基,諸如例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基;「C1-6烷基」涵蓋C1-4烷基及其具有5或6個碳原子之更高碳同系物諸如,例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基及諸如此類者。C1-6烷基中尤其重要的
有C1-4烷基。
術語「C2-6烯基」作為基團或基團之一部分時係定義具有飽和碳-碳鍵結及至少一個雙鍵且具有2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烴基,諸如,例如乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基及諸如此類者。C2-6烯基中尤其重要者係C2-4烯基。
術語「C2-6炔基」作為基團或基團之一部分時係定義具有飽和碳-碳鍵結及至少一個參鍵且具有2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烴基,諸如,例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基及諸如此類者。C2-6炔基中尤其重要者係為C2-4炔基。
C3-7環烷基係通稱環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
C1-6烷二基係定義具有1至6個碳原子之二價直鏈及分支鏈飽和烴基,諸如,例如亞甲基、伸乙基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,2-丙二基、2,3-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基及諸如此類者。C1-6烷二基中特別重要者係為C1-4烷二基。
C1-6烷氧基係表示C1-6烷氧基,其中C1-6烷基係如前文定義。
如本發明前文所使用,術語(=O)或酮基在連接於碳原子
時形成羰基部分,在連接於硫原子時形成亞碸部分且當兩個該術語連接於硫原子時係為磺醯基部分。當環或環系統係經酮基取代時,鍵合該酮基之碳原子係為飽和碳。
基團Het係為如本發明說明書及申請專利範圍所說明之雜環。Het之實例係包含例如吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基、六氫吡基、吡咯基、咪唑基、唑基、異唑基、噻基、異噻基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡唑基、三基及諸如此類者。Het基團中尤其重要者係為不飽和者,尤其是具有芳族特性者。更重要者係為具有一或二個氮之Het基團。
前文提及之Het基團各可視情況經式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物定義所提及之數量及類型的取代基所取代。本段及下段所提及之某些Het基團可經一、二或三個羥基取代基所取代。該等經羥基取代之環可為其帶有酮基之互變異構形式。例如3-羥基吡部分可為其互變異構形式2H-吡-3-酮。當Het係為六氫吡基時,其4-位置較佳係經以碳原子連接於4-氮之取代基所取代,例如4-C1-6烷基、4-多鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基。
重要之Het係包含例如吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基、六氫吡基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑
基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡唑基、三基或與苯環稠合之任一該等雜環,諸如吲哚基、吲唑基(尤其是1H-吲唑基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基(尤其是1,2,3,4-四氫喹啉基)、異喹啉基、四氫異喹啉基(尤其是1,2,3,4-四氫異喹啉基)、喹唑啉基、酞基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
該Het基團吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基、六氫吡基、4-經取代六氫吡基較佳係經由其氮原子鍵合(即1-吡咯啶基、1-六氫吡啶基、4-硫代嗎褔啉基、4-嗎褔啉基、1-六氫吡基、4-經取代1-六氫吡基)。
應注意定義中所使用之任何分子部分的基團位置可為該部分上之任何位置,只要其係化學安定性。
變數定義中所使用之基團係包括所有可能之異構物,除非另有陳述。例如吡啶基係包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基;戊基係包括1-戊基、2-戊基及3-戊基。
當任一變數於任一組份中出現一次以上時,每次之定義係獨立定義。
下文中不論何時使用,術語「式(I)化合物」或「本發明化合物」或類似術語,係包括式(I)化合物、其任一子群、其前藥、N-氧化物、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物及立體化學異構形式。一具體實施態樣係包含式(I)化合物或本發明所述之任何子群之式(I)化合物,及N-氧化物、鹽
類,為其可能之立體異構形式。另一具體實施態樣係包含式(I)化合物或本發明所述之任何子群之式(I)化合物,及為其可能之立體異構形式的鹽類。
式(I)化合物具有數個對掌性中心且存在為立體化學異構形式。本發明所使用之術語「立體化學異構形式」定義由相同原子藉由相同順序之鍵結構成但具有不同之不可交換三維結構的所有可能化合物,其係式(I)化合物可擁有者。
當使用(R)或(S)來命名取代基內對掌性原子之絕對構型時,該命名係考慮整體化合物而非單獨考慮取代基而完成。
除非另有提及或陳述,否則化合物之化學名稱涵蓋該化合物可具有之所有可能立體化學異構形式的混合物。該混合物可含有該化合物之基本分子結構的所有非鏡像異構物及/或鏡像異構物。本發明化合物之所有立體化學異構形式之純物質形式或彼此混合形式兩者皆包含於本發明範圍內。
本發明所提及純立體異構形式之化合物及中間物係定義為實質上不含該化合物或中間物之相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式之異構物。尤其,術語「立體異構純」係表示具有至少80%立體異構過量(即最低90%之一種異構物及最多10%之其他可能異構物)至100%立體異構過量(即100%之一種異構物且無其他異構物)之化合物或中間物,特別是,具有90%至100%立體異構過量,更尤其是具有94%至100%立體異構過量且特別是具有97%至100%立體異構過量之化合物或中間物。術語「鏡像
異構純」及「非鏡像異構純」應依類似方式理解,而個別有關鏡像異構過量及非鏡像異構過量之所研究混合物。
純立體異構形式之本發明化合物及中間物可藉由應用技術界已知之方法而製得。例如,鏡像異構物可使用旋光性酸或鹼使其非鏡像異構鹽進行選擇性結晶而彼此分離。其實例有酒石酸、二苄醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。或者,鏡像異構物可藉層析技術使用對掌性靜態相分離。該純立體化學異構形式亦可自對應之純立體化學異構形式之適當起始物質衍生,其限制條件為該反應係立體專一性地進行。較佳,若需要特定之立體異構物,則該化合物係藉立體專一性製備方法合成。此等方法較佳係採用鏡像異構純起始物質。
式(I)化合物之非鏡像異構消旋物可藉習用方法分別製得。較有利之適當物理性分離方法係為例如選擇性結晶及層析,例如管柱層析。
對某些式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、鹽類、溶劑合物、四級胺類或金屬錯合物及其製備中所使用之中間物而言,絕對立體化學構型並非由實驗決定。熟習此技術者可使用技術界已知之方法諸如,例如X-射線繞射決定該等化合物之絕對構型。
本發明亦包括出現於本發明化合物上之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序但不同質量數之原子。作為一般非限制實例,氫之同位素係包括氚及氘。碳之同位素係包括C-13及C-14。
本發明亦包括式(I)化合物之產物。本發明內容中所使用之術語「前藥」係表示醫藥上可接受之衍生物諸如酯類、醯胺類及磷酸鹽類,使得該衍生物於體內生物轉化形成之產物係為如式(I)化合物所定義之活性藥物。整體地描述前藥之參考資料Goodman and Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th ed,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,"Biotransformation of Drugs”,p 13-15)併入本文。前藥較佳係具有優異之水溶性、增高之生物可利用性且於體內可立即代謝成活性抑制劑。本發明化合物之前藥可藉由修飾存在於該化合物中之官能基而製備,使得該修飾係藉例行操作或於體內裂解成為親代化合物。
較佳係為醫藥上可接受之酯前藥,其係於體內水解係自具有羥基或羧基之式(I)化合物衍生。體內可水解之酯係為在人類或動物體內水解以產生親代酸或醇之酯。適適用於羧基之醫藥上可接受之酯類係包括C1-6烷氧甲基酯類例如甲氧甲基、C1-6烷醯氧基甲基酯類例如特戊醯氧甲基、酞內酯基酯類、C3-8環烷氧羰基氧基C1-6烷基酯類例如1-環己基羰基氧基乙基;1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯類例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基;及C1-6烷氧羰基氧基乙基酯類例如1-甲氧羰基氧基乙基,其可於本發明化合物之任一羧基處形成。
含羥基之式(I)化合物的體內可水解之酯係包括無機酯類諸如磷酸酯類及α-醯氧烷基醚及該酯於體內水解分解產生親代羥基之相關化合物。α-醯氧烷基醚之實例係包括乙
醯氧甲氧及2,2-二甲基丙醯氧-甲氧。用於羥基之體內可水解酯形成基團的選擇係包括烷醯基、苄醯基、苯基乙醯基及經取代之苄醯基及苯基乙醯基、烷氧羰基(產生烷基碳酸酯類)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(產生胺甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。位於苄醯基上之取代基的實例係包括N-嗎褔啉基及4-六氫吡基經由亞甲基自環氮原子鍵結於苄醯基環之3-或4-位置。
用於治療時,式(I)化合物之鹽類係為其中相對離子係醫藥上可接受者。然而,發現醫藥上不可接受之酸或鹼的鹽類亦可使用於例如製備或純化醫藥上可接受之化合物。所有鹽類,不論是否為醫藥上可接受,皆包括於本發明範圍。
前文所提及之醫藥上可接受之酸及鹼加成鹽類係包含式(I)化合物可形成之治療活性無毒性酸及鹼加成鹽形式。該醫藥上可接受之酸加成鹽可藉以該適當之酸處理該鹼形式而簡便地製得。適當之酸包含例如無機酸諸如氫鹵酸,例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類之酸;或有機酸諸如,例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、雙羥基萘酸及諸如此類之酸。
相反地,該等鹽形式可藉著以適當之鹼處理而轉化成游
離鹼形式。
含有酸性質子之式(I)化合物亦可藉以適當之有機及無機鹼處理而轉化成其無毒性金屬或胺加成鹽形式。適當之鹼鹽形式係包含例如銨鹽類、鹼金屬及鹼土金屬鹽類,例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及諸如此類者,與有機鹼之鹽,例如苄星、N-甲基-D-葡萄胺、海巴胺鹽類及與胺基酸之鹽,諸如,例如精胺酸、離胺酸及諸如此類者。
本發明前文所使用之術語加成鹽係包含式(I)化合物及其鹽類可形成之溶劑合物。該等溶劑合物有例如水合物、醇合物及諸如此類者。
如本發明前文所使用之術語「四級胺」係定義式(I)化合物可形成之四級銨鹽,其係藉由式(I)化合物之鹼性氮與適當之季鹼化劑(諸如例如視情況經取代之烷基鹵、芳基鹵或芳基烷基鹵,例如甲基碘或苄基碘)之間的反應。亦可使用具有良好脫離基之其他反應物,諸如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯及對-甲苯磺酸烷基酯。四級胺具有帶正電之氮。醫藥上可接受之相對離子係包括氯、溴、碘、三氟乙酸根及乙酸根。所選擇之相對離子可使用離子交換樹脂導入。
N-氧化物形式之本發明化合物係包含其中一或數個氮原子被氧化成所謂之N-氧化物的式(I)化合物。
應瞭解式(I)化合物可具有金屬鍵結、鉗合、錯合物形成性質且因此可存在為金屬錯合物或金屬鉗合物。該種式(I)化合物之經金屬化衍生物係包括於本發明範圍內。
某些式(I)化合物亦可以其互變異構形式存在。該等形式
雖未明確表示於前式中,但係包括於本發明範圍內。
如前文所提及,式(I)化合物具有數個不對稱中心。為了更有效表示此等不對稱中心之每一個,使用以下結構式中所顯示之編號系統。
不對稱中心係存在於該大環之位置1、4及6及該5-員環之碳原子3’,當R2取代基係為C1-6烷基時為碳原子2’且當X係為CH時為碳原子1’。此等不對稱中心中之每一個各可出現其R或S構型。
位置1之立體化學較佳係對應於L-胺基酸構型,即L-脯胺酸。
當X係為CH時,取代於環戊烷環之位置1’及5’的2羰基較佳係為反式構型。位於位置5’之羰基取代基較佳係為對應於L-脯胺酸構型的構型。取代於位置1’及5’之羰基較佳係表示成下式之結構
式(I)化合物係包括以下結構片段所示之環丙基:
其中C7係表示位於位置7之碳且位置4及6上之碳係為環戊烷環之不對稱碳原子。
儘管式(I)化合物之其他片段上有其他可能之不對稱中心,此兩不對稱中心之存在仍表示該化合物可存在為非鏡像異構物之混合物,諸如式(I)化合物之非鏡像異構物,其中位置7之碳係對羰基同側或對醯胺同側,如下所示。
一具體實施態樣係有關其中位置7之碳係與羰基同側之式(I)化合物。另一具體實施態樣係有關其中位置4之碳的構型係為R之式(I)化合物。特定子群之式(I)化合物係為其中位置7之碳係與羰基同側且其中位置4之碳的構型係為R者。
式(I)之結構可包括脯胺酸殘基(當X係為N)或環戊基或環戊烯基殘基(當X係為CH或C)。較佳係為其中位於1(或5’)位置之取代基及位置3’之胺基甲酸酯取代基係處於反式構型之式(I)化合物。特別重要的是其中位置1具有對應於L-脯胺酸之構型且位置3'之胺基甲酸酯取代基相對於位置1係處於反式構型的式(I)化合物。較佳係式(I)化合物具有下式(I-a)及(I-b)結構所示之立體化學:
本發明之一具體實施態樣有關式(I)或式(I-a)之化合物或任一子群之式(I)化合物,其中應用一或多項以下條件:(a)R2係為氫;
(b)X係為氮;(c)碳原子7及8之間存有雙鍵。
本發明之一具體實施態樣有關式(I)或式(I-a)、(I-b)之化合物或任一子群之式(I)化合物,其中應用一或多項以下條件:(a)R2係為氫;(b)X係為CH;(c)碳原子7及8之間存有雙鍵。
特定子群之式(I)化合物係由以下結構式表示者:
在式(I-c)及(I-d)之化合物中,個別具有式(I-a)及(I-b)化合物之立體化學構型者特別重要。
式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物中介於碳原子7及8之間的雙鍵可為順式或反式構型。較佳係介於碳原子7及8之間的雙鍵係為順式構型,如式(I-c)及(I-d)所示。
介於碳原子1'及2'之間的雙鍵可存在於式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物中,如下式(I-e)所示。
另一特定子群之式(I)化合物係由以下結構式表示:
式(I-f)、(I-g)或(I-h)之化合物中,具有式(I-a)及(I-b)化合物之立體化學構型者特別重要。
在(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-f)、(I-g)及(I-h)中,在可應用之情況下,X、n、R1、R2、R3、R4及R5係如本發明所述之式(I)化合物或任何子群之式(I)化合物定義中所述。
應瞭解前文定義之子群的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-f)、(I-g)或(I-h)及本發明所定義之任何其他子群的化合物亦包含該等化合物之任何前藥、N-氧化物、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物及立體化學異構形式。
當n為2時,括弧加上之「n」之部分-CH2-係對應於式(I)化合物或任一子群式(I)化合物中之乙二基。當n係為3時,括弧加上之「n」之部分-CH2-係對應於式(I)化合物或任一子群式(I)化合物中之丙二基。當n係為4時,括弧加上之「n」之部分-CH2-係對應於式(I)化合物或任一子群式
(I)化合物中之丁二基。當n係為5時,括弧加上之「n」之部分-CH2-係對應於式(I)化合物或任一子群式(I)化合物中之戊二基。當n係為6,括弧加上之「n」之部分-CH2-係對應於式(I)化合物或任一子群式(I)化合物中之己二基。特別子群之式(I)化合物係為其中n係為4或5之化合物。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中(a)R1係為-OR6,尤其是其中R6係為C1-6烷基,諸如甲基、乙基或第三丁基且最佳係其中R6係為氫;或(b)R1係為-NHS(=O)2R7,尤其是其中R7係為C1-6烷基、C3-C7環烷基或芳基,例如其中R7係為甲基、環丙基、或苯基;或R1係為-NHS(=O)2R7,尤其是其中R7係為經C1-6烷基取代之C3-7環烷基,較佳係其中R7係為環丙基、環丁基、環戊基或環己基,其中任一基團係經C1-4烷基所取代,即經甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基或異丁基所取代。
本發明其他具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R1係為-NHS(=O)2R7,尤其是其中R7係為經C1-4烷基取代之環丙基,即經甲基、乙基、丙基、或異丙基所取代。
本發明其他具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R1係為-NHS(=O)2R7,尤其是其中R7係為1-甲基環丙基。
本發明其他具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中(a)R2係為氫;(b)R2係為C1-6烷基,較佳係甲基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中(a)X係為N、C(X係經由雙鍵來鍵合)或CH(X係經由單鍵來鍵合)且R2係為氫;(b)X係為C(X係經由雙鍵來鍵合)且R2係為C1-6烷基,較佳係甲基。
本發明其他具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中(a)R3係為氫;(b)R3係為C1-6烷基;(d)R3係為C1-6烷氧C1-6烷基或C3-7環烷基。
本發明較佳具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R3係為氫或C1-6烷基,更佳係氫或甲基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
其中該環系統可視情況經一或兩個獨立選自下列者之取代基所取代:鹵基、羥基、酮基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、胺基及多鹵基C1-6烷基。
其他子群之式(I)化合物係為本發明所述之式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
其中該環系統可視情況經一或兩個獨立選自下列者之取代基所取代:氟、氯、羥基、酮基、氰基、羧基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、甲氧乙基、乙氧甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、胺基及三氟甲基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
其中該雙環性環系統之苯基係視情況經一或兩個獨立選自下列者之取代基所取代:鹵基、羥基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧-羰基、胺基及多鹵基C1-6烷基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
其中該雙環性環系統係視情況於苯基部分上經取代,較佳係前文以虛線表示之位置經一或兩個獨立選自下列者之取
代基所取代:鹵基、羥基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧-羰基、胺基及多鹵基-C1-6烷基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
其中該雙環性環系統之吡咯啶、六氫吡啶或嗎褔啉環係視情況經一或兩個獨立選自下列者之取代基所取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧C1-6烷基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
其中該雙環性環系統之苯基係視情況經一個獨立選自下列者之取代基所取代:鹵基、羥基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧-羰基、胺基及多鹵基C1-6烷基;且
其中該雙環性環系統之吡咯啶、六氫吡啶或嗎褔啉環係視情況經一個獨立選自下列者之取代基所取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧C1-6烷基。
本發明具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
其中該雙環性環系統係視情況於前述位置經一或兩個獨立選自下列者之取代基所取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧C1-6烷基。
本發明較佳具體實施態樣係為式(I)化合物或任一子群之式(I)化合物,其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
式(I)化合物係由三個建構單元P1、P2、P3所構成。建構單元P1進一步含有P1’尾部。以下化合物(I-c)中標有星號之羰基可為建構單元P2或建構單元P3之一部分。就化學因素而言,其中X係C之式(I)化合物的建構單元P2收納有連接於位置1'之羰基。
建構單元P1與P2、P2與P3及P1與P1’(當R1係為-NH-SO2R7時)之鍵合係包括形成醯胺鍵。單元P1及P3之鍵合係包括雙鍵形成。建構單元P1、P2及P3鍵合以製備化合物(I-i)或(I-j)可依任何所示之順序完成。其中一步驟係包括環化,以形成大環。
以下出示化合物(I-i),其係為其中碳原子C7及C8係藉由雙鍵來鍵合之式(I)化合物及化合物(I-j),其係為其中碳原子C7及C8係由單鍵來鍵合之式(I)化合物。式(I-j)化合物可藉著還原該大環中之雙鍵而自對應之式(I-I)化合物製備。
下文所述之合成方法同樣可應用於消旋物、立體化學純中間物或最終產物之任一立體異構混合物。該消旋物或立體化學混合物可於合成方法之任一階段分離成立體異構形式。於一具體實施態樣中,該中間物及最終產物係具有前述式(I-a)及(I-b)化合物所示之立體化學。
下文所述之合成方法中,R8係表示基團
其中虛線係表示該基團鍵合於分子其餘部分之鍵結。
較佳具體實施態樣中,前文定義其中介於C7及C8間之鍵結係為雙鍵的化合物(I),其係為式(I-i)化合物,可如以下反應流程圖所示般地製備:
大環之形成可經由烯烴複分解反應於適當之金屬觸媒存在下進行,諸如例如由Miller,S.J.,Blackwell,H.E.,Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606-9614;Kingsbury,J.S.,Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),791-799;及Huang等人,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674-2678所記載之以Ru為主之觸媒,例如Hoveyda-Grubbs觸媒。
可使用空氣安定性釕觸媒諸如氯化雙(三環己基膦)-3-苯基-1H-亞茚-1-基釕(Neolyst M1®)或二氯雙(三環己基膦)[(苯硫基)亞甲基]釕(IV)。其他可使用之觸媒有Grubbs第一代及第二代觸媒,即,個別為亞苄基-雙(三環己基膦)二氯釕及(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(苯基亞甲基)-(三環己基膦)釕。特別重要的有Hoveyda-Grubbs第一代及第二代觸媒,其個別係為二氯(鄰-異丙氧苯基亞甲基)(三環己基膦)-釕(II)及1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(鄰-異丙氧苯基亞甲基)
釕。此反應亦可使用其他含有其他過渡金屬諸如Mo之觸媒。
該複分解反應可於適當之溶劑中進行,諸如例如醚類,例如THF、二烷;鹵化烴類,例如二氯甲烷、CHCl3、1,2-二氯乙烷及諸如此類者,烴類,例如甲苯。較佳具體實施態樣中,該複分解反應係於甲苯中進行。該複分解反應係於甲苯中進行。此等反應係於高溫於氮氛圍下進行。
其中大環中介於C7與C8間之鍵係為單鍵之式(I)化合物,即式(I-j)化合物,可藉由式(I-i)化合物中C7-C8雙鍵之還原而自式(I-i)化合物製備。此還原可於貴金屬觸媒諸如例如Pt、Pd、Rh、Ru或Raney鎳存在下以氫進行催化氫化而進行。重要的是氧化鋁上之Rh。氫化反應較佳於溶劑諸如例如醇諸如甲醇、乙醇或醚諸如THF或其混合物中進行。亦可將水添加於此等溶劑或溶劑混合物中。
該R1基團可於合成之任何階段連接於該P1建構單元,即在環化之前或之後,或在環化之前或之後且如前文所述般地還原。其中R1表示-NHSO2R7之式(I)化合物,該化合物係以(I-k-1)表示,可藉著在兩部分之間形成醯胺鍵以將R1基團鍵合於P1而製備。相同地,其中R1係表示-OR6之式(I)化合物,即化合物(I-k-2),可藉著形成酯鍵將R1基團鍵合於P1而製備。於一具體實施態樣中,該-OR6基團係於化合物(I)合成之最後步驟導入,如以下反應流程圖所示,其中G係表示基團:
中間物(2a)可藉醯胺形成反應與胺(2b)偶合,諸如以下所述之任何形成醯胺鍵的方法。尤其,(2a)可於溶劑諸如醚例如THF或鹵化烴例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中使用偶合劑例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶鏻(市售名為PyBOP®)處理,且與所需之磺醯胺(2b)反應,較佳係於(2a)與該偶合劑反應之後。(2a)與(2b)之反應較佳係於鹼例如三烷基胺諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下進行。中間物(2a)亦可轉化成活化形式,例如通式G-CO-Z之活化形式,其中Z係表示鹵基,或活性酯之其餘部分,例如Z係為芳基氧基基團諸如苯氧基、對-硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、
五氯苯氧基及諸如此類者;或Z可為混合酐之其餘部分。於一具體實施態樣中,G-CO-Z係為醯基氯(G-CO-Cl)或混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR,後者中之R係例如C1-4烷基,諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基或苄基)。該活化形式G-CO-Z係與磺醯胺(2b)反應。
(2a)中之羧酸如前述反應所述般的活化可能導致內環化反應,產生下式之氮雜內酯中間物
其中X、R2、R3、R4、R5、n係如前文描述且其中該立體源中心可具有前文所述之立體化學構型,例如(I-a)或(I-b)。該中間物(2a-1)可使用習用方法自反應混合物單離,且所單離之中間物(2a-1)隨後與(2b)反應,或含(2a-1)之反應混合物可不單離(2a-1)而進一步與(2b)反應。於一具體實施態樣中,其中與偶合劑之反應係於水不可溶混溶劑中進行,含(2a-1)之反應混合物可以水或稍帶鹼性之水洗滌,以移除所有水溶性副產物。所得之洗滌溶液隨後可不附加純化步驟而與(2b)反應。中間物(2a-1)之單離另一方面可提供
特定優點,即單離之產物在視情況進一步單離之後可與(2b)反應,產生較少副產物且該反應更易於加工處理。
中間物(2a)可藉著酯形成反應而與醇(2c)偶合。例如(2a)及(2c)在物理性(例如藉共沸型水移除)或化學性(使用脫水劑)移除水下一起反應。中間物(2a)亦可轉化成活化形式G-CO-Z,諸如前述活化形式,之後與醇(2c)反應。酯形成反應較佳係於鹼諸如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或三級胺諸如本發明針對醯胺形成反應所提及之胺(尤其是三烷基胺,例如三乙基胺)存在下進行。可使用於酯形成反應之溶劑係包含醚類諸如THF;鹵化烴類諸如二氯甲烷,CH2Cl2;烴類諸如甲苯;極性非質子溶劑諸如DMF、DMSO、DMA;及諸如此類溶劑。
其中R3係為氫之式(I)化合物,該化合物係以式(I-l)表示,亦可如以下反應流程圖藉著自對應之氮經保護中間物(3a)移除保護基PG而製備。該保護基PG尤其係為下文所提及之何一氮保護基,可使用亦於下文中提及之方法移除:
前述反應中之起始物質(3a)可依製備式(I)化合物之方
法製備,但使用其中基團R3係為PG之中間物。
式(I)化合物亦可藉著中間物(4a)與胺(4b)於胺基甲酸酯形成試劑存在下依以下反應流程圖所述般地進行反應而製備,其中各種基團係具有前述意義:
中間物(4a)與胺基甲酸酯形成試劑之反應係於與下文所述之醯胺鍵形成所使用者相同的溶劑及鹼中進行。
胺基甲酸酯形成反應可使用各種方法進行,尤其是胺與氯甲酸烷酯反應;醇與胺基甲醯氯或異氰酸酯反應;經由涉及金屬錯合物或醯基轉移劑之反應。參見例如Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,"Protective Groups in Organic Synthesis";1999;Wiley and Sons,p.309-348。一氧化碳及特定金屬觸媒可用於自各種起始化合物(包括胺)合成胺基甲酸酯。可使用金屬諸如鈀、銥、鈾及鉑作為觸媒。使用二氧化碳以合成胺基甲酸酯之方法亦有記載且亦可使用(參見例如Yoshida,Y.,等人,Bull.Chem.Soc.Japan 1989,
62,1534;及Aresta,M.,等人,Tetrahedron,1991,47,9489)。
一種製備胺基甲酸酯之方法係包括使用中間物
其中Q係為脫離基諸如鹵基,尤其是氯及溴,或用於醯胺鍵形成之活性酯的基團,諸如前述者,例如苯氧基或經取代之苯氧基,諸如對-氯及對-硝基苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基、N-羥基-琥珀醯亞胺基及諸如此類者。中間物(4b)可自醇(4a)及光氣衍生,而形成氯甲酸酯,或或將後者中之氯轉移至中間物(5a),其係式(5)之中間物,其中Q係為Q1。此及以下反應方法中,Q1係表示任一活性酯部分,諸如前述者。中間物(4b)與(4a)反應得到化合物(I)。
中間物(4b-1),其係其中Q係為Q1之中間物(4b),亦可藉著醇(4a)與碳酸酯Q1-CO-Q1諸如例如雙酚、雙-(經取代酚)或雙N-羥基-琥珀醯亞胺碳酸酯反應而製備:
試劑(5a)亦可如下自氯甲酸酯Cl-CO-Q1製備:
前述製備試劑(4b-1)之反應可於以下用於合成醯胺鍵所提及之鹼及溶劑存在下進行,尤其是三乙胺及二氯甲烷。
或者,為了製備式(I)之化合物,首先形成建構單元P2及P1之間的醯胺鍵,之後將P3建構單元偶合於P1-P2之P1部分,隨後於P3與P2-P1-P3中之P2部分之間形成胺基甲酸酯或酯鍵結,同時進行環閉合。
再另一種合成方法係於建構單元P2及P3之間形成醯胺鍵,之後將P1建構單元偶合於P3-P2之P3部分,最後於P1與P1-P3-P2中之P2部分之間形成醯胺鍵,同時進行環閉合。
建構單元P1及P3可鍵合成P1-P3序列。若需要,鍵合P1及P3之雙鍵可還原。所形成之P1-P3序列,不論還原與否,可偶合於建構單元P2,所形成序列P1-P3-P2隨之藉由形成醯胺鍵而環化。
任一種先前方法中之建構單元P1及P3皆可經由雙鍵形成來鍵合,例如下文所述之烯烴複分解反應或Wittig型反應。若需要,所形成之可還原,如同前文將(I-i)轉化成(I-j)所述。該雙鍵亦可於稍後階段還原,即於添加第三建構單元之後或於形成大環之後。建構單元P2及P1係藉由醯胺鍵形成而鍵合且P3及P2係藉由胺基甲酸酯或酯形成而鍵合。
尾部P1’可於合成式(I)化合物之任何階段,例如在偶合建構單元P2及P1之前或之後;將P3建構單元偶合於P1之前或之後;或在環閉合之前或之後連接於該P1建構單元。
可先製備個別建構單元且隨之一起或交替偶合,該建構單元之前驅物可一起偶合且於稍後階段修飾成所需之分子組成。
醯胺鍵之形成可使用標準方法諸如在胜肽合成中用於偶合胺基酸者進行。後者包括一反應物之羧基與另一反應物之胺基進行脫水偶合,形成鍵合之醯胺鍵。醯胺鍵形成可藉著起始物質於偶合劑存在下進行反應或藉著將羧基官能性轉化成活化形式諸如活性酯或醯基氯而進行。該等偶合反應之一般描述及其中所使用之試劑可參考一般胜肽化學的教科書中,例如M.Bodanszky,"Peptide Chemistry”,2nd rev ed.,Springer-Verlag,Berlin,Germany,(1993)。
偶合反應形成醯胺鍵之實例係包括疊氮化物方法、混合物碳酸-羧酸酐(氯甲酸異丁酯)方法、碳化二醯亞胺(二環己
基碳化二醯亞胺、二異丙基碳化二醯亞胺或水溶性碳化二醯亞胺諸如N-乙基-N'-[(3二甲基胺基)丙基]碳化二醯亞胺)方法、活性酯(對-硝基苯基、對-氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羥基琥珀醯亞胺及其類酯)方法、Woodward試劑K-方法、1,1-羰基二咪唑(CDI或N,N'-羰基二咪唑)方法、磷試劑或氧化-還原方法。此等方法中有些可藉添加適當之觸媒而促進,例如在碳化二醯亞胺方法中添加1-羥基苯并三唑、DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)或4-DMAP。其他偶合劑有六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基胺基)鏻,自身使用或存在1-羥基苯并三唑或4-DMAP;或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓或六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓。此等偶合反應可於溶液(液相)或固相下進行。
較佳醯胺鍵形成係採用N-乙氧羰基-2-乙氧-1,2-二氫喹啉(EEDQ)或N-異丁氧-羰基-2-異丁氧-1,2-二氫喹啉(IIDQ)進行。與典型酐方法不同地,EEDQ及IIDQ不需要鹼,亦不需要低反應溫度。一般,該方法係包括等莫耳量之羧基及胺組份於有機溶劑(可使用各式各樣之溶劑)中反應。之後添加過量之EEDQ或IIDQ,且混合物於室溫下攪拌。
偶合反應較佳於惰性溶劑中進行,諸如鹵化烴類,例如二氯甲烷、氯仿、偶極非質子溶劑諸如乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、DMSO、HMPT、醚類諸如四氫呋喃(THF)。
在許多情況下,該偶合反應係於適當之鹼諸如三級胺例如三乙基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、N-甲基嗎褔啉、N-甲基吡咯啶、4-DMAP或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下完成。反應溫度可介於0℃及50℃之範圍內且反應時間可介於15分鐘及24小時之範圍內。
鍵合之建構單元中之官能基可加以保護以避免形成不需要之鍵結。可使用之適當保護基係列示於例如Greene,“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley & Sons,New York(1999)及“The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology”,Vol.3,Academic Press,New York(1987)。
羧基可經保護成為酯,其可裂解產生羧酸。可使用之保護基係包括1)烷基酯類,諸如甲基、三甲基甲矽烷基及第三丁基;2)芳烷基酯類,諸如苄基及經取代之苄基;或3)可藉溫和鹼或溫和還原方式裂解之酯類,諸如三氯乙基及苯醯甲基酯類。
胺基可藉各式各樣之N-保護基加以保護,諸如:1)醯基諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基及對-甲苯磺醯基;2)芳族胺基甲酸酯基,諸如苄基氧基羰基(Cbz或Z)及經取代之苄基氧基羰基及9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc);3)脂族胺基甲酸酯基,諸如第三丁基氧基羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧-羰基及烯丙基氧基羰基;4)環狀烷基胺基甲酸酯基,諸如環戊基-氧羰基及金剛烷基氧羰基;
5)烷基,諸如三苯基甲基、苄基或經取代之苄基諸如4-甲氧苄基;6)三烷基甲矽烷基,諸如三甲基甲矽烷基或第三丁基二甲基甲矽烷基;及7)含硫醇之基團,諸如苯基硫代羰基及二硫雜琥珀醯基。
重要之胺基保護基係為Boc及Fmoc。
較佳係該胺基保護基於後續偶合反應之前裂解去除。N-保護基之移除可依技術界已知方法完成。使用Boc基團時,所選擇之方法係為三氟乙酸-不使用溶劑或於二氯甲烷中-或使用於二烷中或於乙酸乙酯中之HCl。形成之銨鹽隨後在偶合之前或於原位以鹼性溶液諸如緩衝劑水溶液或於二氯甲烷或乙腈或二甲基-甲醯胺中之三級胺中和。使用該Fmoc基團時,所選擇之試劑係為於二甲基甲醯胺中之六氫吡啶或經取代之六氫吡啶,但可使用任何二級胺。該脫保護係於介於0℃及室溫之間的溫度,通常約15至25℃或20至22℃下進行。
會干擾建構單元之偶合反應的其他官能基亦可加以保護。例如羥基可保護為苄基或經取代苄基醚,例如4-甲氧苄基醚、苄醯基或經取代苄醯基酯,例如硝基苄醯酯或使用三烷基甲矽烷基(例如三甲基甲矽烷基或第三丁基二甲基甲矽烷基)。
其他胺基可藉由可選擇性地裂解之保護基來保護。例如使用Boc作為α-胺基保護基時,適用以下側鏈保護基:對
-甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)部分可用以保護其他胺基;苄基(Bn)醚類可用以保護羥基;且苄基酯類可用以保護其他羧基。或當選擇Fmoc以保護α-胺基時,通常可接受以第三丁基為主之保護基。例如,Boc可使用於其他胺基;第三丁基醚類使用於羥基;且第三丁基酯類使用於其他羧基。
任一保護基皆可在合成方法之任一階段移除,但較佳係於完成大環之建構後移除不涉及反應步驟之任何官能性的保護基。保護基之移除可依保護基之選擇而定的方式完成,該方式係熱習此技術者所熟知。
其中X係為N之式(I-a)中間物,該中間物係以式(1a-1)表示,可使用脲形成反應自中間物(5a)開始製備,該中間物(5a)係於羰基導入劑存在下與烯胺(5b)反應,如以下反應流程圖所示。
羰基(CO)導入劑係包括光氣或光氣衍生物諸如羰基二咪唑(CDI)及諸如此類者。於一具體實施態樣中,(5a)係與CO導入劑於適當之鹼及溶劑存在下反應,其可為使用於前
述醯胺形成反應中的鹼及溶劑。之後,添加胺(5b)以得到中間物(1a-1),如前述流程圖所示。特定具體實施態樣中,該鹼係為碳酸氫鹽,例如NaHCO3或三級胺諸如三乙基胺及諸如此類者且該溶劑係為醚或鹵化烴,例如THF、CH2Cl2、CHCl3及諸如此類者。使用類似反應條件之備擇路徑係包括先使CO導入劑與胺(5b)反應,之後使所形成之中間物與(5a)反應。
該中間物(1a-1)或可如下製備:
PG1係為O-保護基,其可為任何前述基團,尤其是苄醯基或經取代之苄醯基,諸如4-硝基苄醯基。後一種情況下,此基團可於包含水及水溶性有機溶劑諸如烷醇(甲醇、乙醇)
及THF之水性介質中,藉著與鹼金屬氫氧化物(LiOH,NaOH,KOH)反應而移除,尤其是當PG1係為4-硝基苄醯基時,使用LiOH。
中間物(6a)係如同前述者於羰基導入劑存在下與(5b)反應,此反應產生中間物(6c)。此等係脫保護,尤其是使用前述反應條件。形成醇(6d)係於胺基甲酸酯形成反應中與中間物(4b)反應,如前文(4a)與(4b)之反應所述,且此反應產生中間物(1a-1)。
其中X係為C之式(1a)中間物,該中間物係以式(1a-2)表示,可藉醯胺形成反應自中間物(7a)開始製備,該中間物(7a)係如以下反應流程圖所示般地與烯胺(5b)反應,使用諸如前述製備醯胺所使用的反應條件。
PG1係為前述O-保護基。可使用與前述相同之反應條件:如前述般形成醯胺、如保護基描述般地移除PG1及如(4a)與胺(4b)反應般地導入R8。
式(2a)之中間物可藉著先將開口醯胺(9a)環化成大環酯(9b),其又如下轉化成中間物(2a):
PG2係為羧基保護基,例如前述羧基保護基中之一,尤其是C1-4烷基或苄基酯,例如甲基、乙基或第三丁基酯。(9a)成為(9b)之反應係為複分解反應且係如前述般地進行。PG2如前述般地移除產生中間物(2a)。當PG1係為C1-4烷基酯時,其係藉鹼水解移除,例如於水性溶劑中,例如C1-4烷醇/水混合物,諸如甲醇/水或乙醇/水,使用NaOH或較佳係LiOH。苄基可藉催化氫化移除。
備擇合成中,中間物(2a)可如下製備:
該PG1基團係選擇使得選擇性地裂解係傾向於PG2。PG2可為例如甲基或乙基酯,其可於水解介質中以鹼金屬氫氧化物處理而移除,此情況下PG1例如係為第三丁基或苄基。或者,PG2可為可在弱酸性條件下移除之第三丁基酯
或PG1可為可使用強酸或藉催化氫化移除之苄基酯,後兩種情況下,PG1例如係為苯甲酸酯,諸如4-硝基苯甲酸酯。
首先,中間物(10a)係環化成大環酯(10b),後者藉著移除PG1基團脫保護成中間物(10c),其與胺(4b)反應,之後移除羧基保護基PG2。該環化、PG1及PG2之脫保護及與(4b)偶合係如前文描述。
該R1基團可於合成之任何階段導入,或如前述地作為最後步驟或較早在大環形成之前,如以下流程圖所說明:
前述流程圖中,R2、R6、R7、R8、X及PG2係如前文定義且L1係為P3基團
其中n及R3係如前文定義且其中X係為N,L1亦可為氮保護基(PG,如前文定義)且其中X係為C,L1亦可為基團-COOPG2a,其中該基團PG2a係為類似於PG2之羧基保護基,但其中PG2a係使選擇性可裂解傾向PG2。於一具體實施態樣中,PG2a係為第三丁基且PG2係為甲基或乙基。
其中L1表示基團(b)之中間物(11c)及(11d)係對應於中間物(1a)且可如前述所述般地進一步加工。
該P1及P2建構單元係依前述方法使用醯胺形成反應來鍵合。該P1建構單元可具有羧基保護基PG2(如同(12b))或可能已鍵合於P1’基團(如同(12c))。L2係為N-保護基(PG)或基團(b),如前文所述。L3係為羥基、-OPG1或基團-O-R8,如前文所述。在任一以下反應流程圖中,當L3係為羥基時,在各反應步驟之前,可經保護成為基團-OPG1且若需要,隨之脫保護回復游離羥基官能基。如同前文所述,該羥基官能基可轉化成基團-O-R8。
前述流程圖之方法中,環丙基胺基酸(12b)或(12c)依前述方法偶合於P2建構單元(12a)之酸官能基,形成醯胺鍵。製得中間物(12d)或(12e)。當後者中之L2係為基團(b)時,形成之產物係為P3-P2-P1序列,先前反應流程圖中涵蓋某些中間物(11c)或(11d)。使用適於所使用保護基之條件移除(12d)中之酸保護基,之後如前述般地與胺H2N-SO2R7(2b)或與HOR6(2c)偶合,再次產生中間物(12e),其中-COR1係為醯胺或酯基。當L2係為N-保護基時,其可移除產生中間物(5a)或(6a)。於一具體實施態樣中,此反應中之PG係為BOC基團且PG2係為甲基或乙基。當另外L3係為羥基時,起始物質(12a)係為Boc-L-羥基脯胺酸。特定具體實施態樣中,PG係為BOC,PG2係為甲基或乙基且L3係為-O-R8。
於一具體實施態樣中,L2係為基團(b)且此等反應包括
將P1偶合於P2-P3,產生前述中間物(1a-1)或(1a)。另一具體實施態樣中,L2係為前述N-保護基PG,且偶合反應產生中間物(12d-1)或(12e-1)可使用前述反應條件自彼移除基團,個別得到中間物(12-f)或(12g),其涵蓋前述中間物(5a)及(6a):
於一具體實施態樣中,前述流程圖中之基團L3係表示基團-O-PG1,其可導至其中L3係為羥基之起始物質(12a)。此情況下,PG1係經選擇使得可選擇性地裂解係為PG之基團L2。
相同地,其中X係為C之P2建構單元,其係為環戊烷或環戊烯衍生物,可如以下流程圖所示般地鍵合於P1建構單元,其中R1、R2、L3、PG2及PG2a係為羧基保護基。PG2a一般係選擇使得相對於基團PG2可選擇性裂解。移除(13c)中之PG2a基團產生中間物(7a)或(8a),其可如前文所述般地反應。
於一特定具體實施態樣中,當X係為C,R2係為H,且X及帶有R2之碳係以單鍵來鍵合時(P2係為環戊烷部分)時,PG2a及L3一起形成鍵結且P2建構單元係由下式表示:
雙環酸(14a)係個別如同前述(14b)及(14c)地與(12b)或(12c)反應,其中內酯打開產生中間物(14c)及(14e)。該內酯可使用酯水解方法打開,例如使用前文針對以鹼移除(9b)中之PG1基團所述之反應條件,尤其是使用鹼性條件諸如鹼金屬氫氧化物,例如NaOH、KOH,尤其是LiOH。
中間物(14c)及(14e)可如下文所述般地進一步處理。
該P2建構單元含有經基團-O-R8所取代之吡咯啶、環戊烷或環戊烯部分。
含有吡咯啶部分之P2建構單元可自市售羥基脯胺酸衍生。
含有環戊烷環之P2建構單元的製備可如以下流程圖所示般進行。
該雙環酸(17b)可例如自3,4-雙(甲氧羰基)環戊酮(17a)製備,如Rosenquist等人於Acta Chem.Scand.46(1992)1127-1129所述。此方法中第一步驟係包括使用還原劑如硼氫化鈉於溶劑諸如甲醇中還原該酮基,之後水解該酯,最後使用內酯形成方法環閉合成該雙環內酯(17b),尤其是於弱鹼諸如吡啶存在下使用乙酸酐。(17b)中之羧酸官能基隨後可藉著導入適當之前述羧基保護基,諸如基團PG2,而產生雙環酯(17c)。該基團PG2尤其是酸不安定性,諸如第三丁基,且係例如於路易士酸存在下以異丁烯處理或於鹼諸如三級胺如二甲基胺基吡啶或三乙胺存在下於溶劑如二氯甲烷中以二碳酸二-第三丁酯處理而導入。使用前述反應條件,尤其是使用氫氧化鋰將(17c)內酯打開,產生酸(17d),其可進一步使用於與P1建構單元之偶合反應。(17d)中之游離酸亦可經保護,較佳係使用相對於PG2可選擇性
裂解之酸保護基PG2a,且羥基官能基可轉化成基團-OPG1或基團-O-R8。移除基團PG2時所得之產物係為中間物(17g)及(17i),其對應於前述中間物(13a)或(16a)。
具有特定立體化學之中間物可藉著依前述反應序列離析該中間物而製備。例如,(17b)可依技術界已知方法離析,例如以旋光性鹼形成鹽之作用或對掌性層析,形成之立體異構物可如前述般進一步處理。(17d)中之OH及COOH基團係位於順式位置。反式類似物可藉著於反應中使用特定試劑,導入逆轉立體化學之OPG1或O-R8,將帶有OH官能基之碳的立體化學逆轉,諸如例如施加Mitsunobu反應。
於一具體實施態樣中,中間物(17d)係偶合於P1建構單元(12b)或(12c),該偶合反應係對應於(13a)或(16a)與相同P1建構單元使用相同條件偶合。隨後如前文所述般地導入-O-R8-取代基,之後移除酸保護基PG2產生中間物(8a-1),其係中間物(7a)之子群或中間物(16a)之一部分。PG2移除之反應產物可進一步偶合於P3建構單元。於一具體實施態樣中,(17d)中之PG2係為第三丁基,其可於酸性條件下移除,例如使用三氟乙酸。
不飽和P2建構單元,即環戊烯環,可如以下流程圖說明般地製備。
3,4-雙(甲氧羰基)環戊酮(17a)如Dolby等人於J.Org.Chem.36(1971)1277-1285中所述般地溴化-消去反應,之後以還原如硼氫化鈉還原酮官能基產生環戊烯醇(19a)。於溶劑如二烷與水之混合物中使用例如氫氧化鋰進行選擇性酯水解,產生經羥基取代之單酯環戊烯醇(19b)。
其中R2亦可非氫之不飽和P2建構單元,可如以下流程圖所示般製備。
市售3-甲基-3-丁烯-1-醇(20a)之氧化,尤其是藉由氧化
劑如氯鉻酸吡啶鎓,產生(20b),其轉化成對應之甲基酯,例如藉由於甲醇中以乙醯氯處理,之後與溴進行溴化反應產生α-溴酯(20c)。後者可隨之與自(20d)所得之烯基酯(20e)藉由酯形成反應縮合。(20e)中之酯較佳係為第三丁基酯,其可製自對應之市售酸(20d),例如於鹼如二甲基胺基吡啶存在下以二碳酸二-第三丁基酯處理。中間物(20e)係以鹼諸如二異丙基胺化鋰於溶劑如四氫呋喃中處理,且與(20c)反應以產生烯基二酯(20f)。(20f)藉由如前述般進行之烯烴複分解反應環化,產生環戊烯衍生物(20g)。(20g)之立體選擇性環氧化可使用Jacobsen不對稱環氧化方法進行,以製得環氧化物(20h)。最後,環氧化物於鹼性條件下之開環反應,例如添加鹼,尤其是DBN(1,5-二氮雜雙環-[4.3.0]壬-5-烯),產生醇(20i)。中間物(20i)中之雙鍵可視情況經還原,例如藉由催化氫化使用觸媒如碳上鈀,產生對應之環戊烷化合物。該第三丁基酯可移除成對應之酸,其隨之偶合於P1建構單元。
該-O-R8基團可在本發明化合物合成之任何適當之階段導至該吡咯啶、環戊烷或環戊烯環。其中一種方法係先將-O-R8基團導至該環且隨後添加其他所需之建構單元,即P1(視情況具有P1’尾部)及P3,之後形成大環。另一種方法係使不具有-O-R8取代基之建構單元P2與各個P1及P3偶合,且在形成大環之前或之後添加-O-R8基團。後一種方法中,該P2部分具有羥基,其可經羥基保護基PG1保護。
R8基團可藉由經羥基取代之中間物(21a)或(21b)與中間
物(4b)反應-類似於前文所述自(4a)合成(I)般-導至建構單元P2。此等反應係出示於以下流程圖,其中L2係如前文所述且L5及L5a彼此獨立地表示羥基、羧基保護基-OPG2或-OPG2a或L5亦可表示P1基團,諸如如前文所述之基團(d)或(e)或L5a亦可表示P3基團,諸如如前文所述之基團(b)。該基團PG2及PG2a係如前文所述。當該基團L5及L5a係為PG2或PG2a時,其係選擇使得各基團可相對於彼此選擇性裂解。例如,L5及L5a中之一可為甲基或乙基且另一者係為苄基或第三丁基。
於一具體實施態樣中,於(21a)中,L2係為PG且L5係為-OPG2或於(21d)中,L5a係為-OPG2且L5係為-OPG2,PG2基團係如前述般移除。
另一具體實施態樣中,該基團L2係為BOC,L5係為羥基,起始物質(21a)係市售BOC-羥基脯胺酸或其任何其他立體異構形式,例如BOC-L-羥基脯胺酸,尤其是後者之反式中間物。當(21b)中之L5係為羧基保護基時,其可依前述方法移除成(21c)。再另一具體實施態樣中,(21b-1)中之PG係為BOC且PG2係為低碳烷基酯,尤其是甲基或乙基酯。後者酯水解成酸可藉標準方法完成,例如於甲醇中使用鹽酸之酸水解或使用鹼金屬氫氧化物諸如NaOH,尤其是LiOH。另一具體實施態樣中,經羥基取代之環戊烷或環戊烯類似物(21d)係轉化成(21e),其當L5及L5a係為-OPG2或-OPG2a時,可藉由移除該基團PG2轉化成對應之酸(21f)。(21e-1)中PG2a之移除產生類似中間物。
中間物(4b),其係胺基衍生物,係已知化合物或可輕易
使用技術界已知方法製備。
用於製備P1片段之環丙烷胺基酸係市售品或可使用技術界已知方法製備。
尤其是胺基-乙烯基-環丙基乙基酯(12b)可根據WO 00/09543所述或以下流程圖所說明之方法製得,其中PG2係為前述羧基保護基:
市售或可輕易製得之亞胺(31a)於鹼存在下以1,4-二鹵基丁烯處理產生(31b),其水解後產生具有對羧基成順式之烯丙基合成。鏡像異構混合物(12b)離析產生(12b-1)。該離析係使用技術界已知方法進行,諸如酶分離;使用對掌性酸結晶;或化學衍化;或對掌性管柱層析。中間物(12b)或(12b-1)可如前述般偶合於適當之P2衍生物。
用於製備其中R1係為-OR6或-NH-SO2R7之通式(I)化合物的P1建構單元可藉著胺基酸(32a)個別與適當之醇或胺於形成酯或醯胺之標準條件下反應而製備。環丙基胺基酸
(32a)係藉著導入N-保護基PG及移除PG2而製備且該胺基酸(32a)係轉化成醯胺(12c-1)或酯(12c-2),其係中間物(12c)之子群,如以下反應流程圖所述,其中PG係如前文所述。
(32a)與胺(2b)之反應係為醯胺形成方法。與(2c)之類似反應係酯形成反應。兩者皆可依前述方法進行。此反應產生中間物(32b)或(32c),藉標準方法自彼移除胺基保護基,諸如前述方法。此又產生所需之中間物(12c-1)。起始物質(32a)可藉著先導入N-保護基PG且隨之移除基團PG2而自前述中間物(12b)製備。
於一具體實施態樣中,(32a)與(2b)之反應係藉著以偶合劑,例如N,N’-羰基-二咪唑(CDI)或諸如此類者,於溶劑如THF中處理胺基酸,之後與(2b)於鹼諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下反應而完成。或該胺基酸可於鹼如二異丙基乙基胺存在下以(2b)處理,之後以偶合劑諸如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶-鏻(市售名PyBOP®)處理,以導入磺醯胺基。
中間物(12c-1)或(12c-2)又可如前述般偶合於適當之脯胺酸、環戊烷或環戊烯衍生物。
該建構單元係市售品或可依熟習此技術者已知之方法製備。此等方法中之一係出示於以下流程圖中且使用單醯化之胺,諸如三氟乙醯胺或經Boc-保護之胺。
前述流程圖中,R與CO基團一起形成N-保護基,尤其是R係第三丁氧基、三氟甲基;R3及n係如前文定義且LG係為脫離基,尤其是鹵素,例如氯或溴。
該單醯化之胺(33a)係以強鹼諸如氫化鈉處理且隨後與試劑LG-C5-8烯基(33b),尤其是鹵基C5-8烯基反應,以形成對應之經保護之胺(33c)。(33c)脫保護產生(5b),其係為建構單元P3。脫保護係視官能基R而定,因此若R係第三丁氧基,則對應經Boc保護之胺的脫保護可使用酸處理完成,例如三氟乙酸。或者,當R係為例如三氟甲基時,R基團之移除係以鹼完成,例如氫氧化鈉。
以下流程圖說明另一種製備P3建構單元之方法,即一級C5-8烯基胺之Gabriel合成,其可藉著如前述般地以鹼諸如NaOH或KOH且以(33b)處理酞醯亞胺(34a),之後水解
中間物N-烯基醯亞胺以生成一級C5-8烯基胺(5b-1)。
式(I)化合物可依技術界已知之官能基轉變反應彼此轉化。例如,胺基可經N-烷基化,硝基還原成胺基,鹵原子可交換成另一鹵基。
式(I)化合物可依技術界已知將三價氮轉化成其N-氧化物形式之方法轉化成對應之N-氧化物形式。該N-氧化反應通常可藉著式(I)之起始物質與適當之有機或無機過氧化物反應而進行。適當之無機過氧化物係包含例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物,例如過氧化鈉、過氧化鉀;適當之有機過氧化物可包含過氧酸,諸如例如苯過甲酸或經鹵基取代之苯過甲酸,例如3-氯苯過甲酸,過氧烷酸,例如過氧乙酸,烷基過氧化氫,例如第三丁基過氧化氫。適當之溶劑有例如水、低碳醇,例如乙醇及諸如此類者,烴類,例如甲苯,酮類,例如2-丁酮,鹵化烴類,例如二氯甲烷及該等溶劑之混合物。
純立體化學異構形式之式(I)化合物可藉由應用技術界已知方法製得。非鏡像異構物可藉物理方法諸如選擇性結晶及層析技術分離,例如,逆流分布、液體層析及諸如此類者。
式(I)化合物可以鏡像異構物之消旋混合物的形式製得,其可依技術界已知之離析方法彼此分離。充分鹼性或酸性之式(I)化合物可藉著與適當之對掌性酸或對掌性鹼反應而轉化成對應之非鏡像異構鹽形式。該非鏡像異構鹽形式隨後藉例如選擇性或分步結晶分離,鏡像異構物係藉鹼或酸自彼釋出。另一種分離鏡像異構形式之式(I)化合物的方法係包括液體層析,尤其是使用對掌性靜態相之液體層析。該純立體化學異構形式亦可自對應純立體化學異構形式之適當起始物質衍生,其限制條件為該反應係立體專一性地進行。較佳係若需要特定立體異構物,則該化合物藉立體專一性製備方法合成。此等方法可較佳地採用鏡像異構純起始物質。
另一態樣中,本發明有關一種醫藥組成物,其包含治療有效量之本發明所述式(I)化合物或本發明所述之任一式(I)化合物子群的化合物,及醫藥上可接受之載體。治療有效量於本文中係為足以預防、安定或減輕受感染個體或有受感染風險之個體的病毒感染之量,尤其是HCV病毒感染。另一態樣中,本發明有關一種製備本發明所述之醫藥組成物的方法,其係包含緊密混合醫藥上可接受之載體與治療有效量之本發明所述式(I)化合物或本發明所述式(I)化合物之任一子群的化合物。
因此,本發明化合物或其任一子群可調配成各種用於投藥之醫藥形式。適當之組成物可列出通常使用於全身投予藥物之所有組成物。製備本發明醫藥組成物時,有效量之
作為活性成份的特定化合物-視情況為加成鹽形式或金屬錯合物-係與醫藥上可接受之載體結合成緊密摻合物,該載體可視投藥所需之製劑形式而採用各式各樣形式。期望此等醫藥組成物係為適於(尤其是)經口、直腸、經皮或非經腸注射投藥之單元劑型。例如製備經口劑型時,可採用任一種一般醫藥介質,若為經口液體製劑諸如懸浮液、糖漿、酊劑、乳液及溶液時為諸如例如水、二醇、油、醇及諸如此類者;或當為粉末、丸劑、膠囊及錠劑時為固體載體諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類者。因為投藥簡易,故錠劑及膠囊顯然為最佳經口劑量單元形式,此情況下,顯然採用固體醫藥載體。就非經腸組成物而言,該載體通常係包含無菌水(至少大部分是),唯可包括其他成份,例如用以增進溶解度。注射溶液,例如可製備成載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液,其中可採用適當之液體載體、懸浮劑及諸如此類者。亦包括固體形式製劑,其係於使用之前即時轉化成液體形式製劑。適用於經皮投藥之組成物中,該載體視情況包含滲透增進劑及/或適當之潤濕劑,視情況結合以少量具有任何性質之適當添加劑,該添加劑不對皮膚產生明顯之害處。
本發明化合物亦可藉由技術界用於依此方式投藥之方法及調配物經口吸入或吹入投藥。因此,本發明化合物通常可於溶液、懸浮液或乾燥粉末形式投藥於肺部,溶液較佳。發展用以經口吸入或吹入輸送溶液、懸浮液或乾燥粉
末之任何系統皆適用於本發明化合物之投藥。
因此,本發明亦提供一種適於藉吸入或吹入經口投藥之醫藥組成物,其包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載體。本發明化合物較佳係經由吸入溶液以噴霧或氣溶膠劑型投藥。
尤其較佳係將前述醫藥組成物調配成單元劑型,以簡易地投藥且使劑量均勻。本發明所使用之單元劑型係指適於作為單元劑量之物理不連續單元,每個單元各含有預定量之活性成份,此量經計算以與所需之醫藥載體一起產生所需之療效。該等單元劑型之實例有錠劑(包括刻痕錠或塗錠)、膠囊、丸劑、栓劑、粉包、薄藥片、注射溶液或懸浮液及諸如此類者及其分隔多劑型。
式(I)化合物顯示抗病毒性。可使用本發明化合物及方法治療之病毒感染及其相關疾病係包括由HCV及其他致病性黃病毒諸如黃熱病、登革熱(第1至4型)、St.Louis腦炎、日本腦炎、墨萊山谷(Murray valley)腦炎、西尼羅河(West Nile)病毒及Kunjin病毒。與HCV有關之疾病係包括導致肝硬化、末期肝病及HCC之漸進性肝纖維化、發炎及壞死;其他致病性黃病毒之疾病係包括黃熱病、登革熱、出血熱及腦炎。而且數種本發明化合物對HCV之突變菌株具有活性。此外,許多本發明化合物顯示較佳之藥物動力特性且具有引人注目之生物可利用性,包括可接受之半衰期、AUC(曲線下之面積)及波峰值,且不具有不利之現象諸如迅速開始作用及組織保留性不足。
式(I)化合物對抗HCV之體外抗病毒活性係於細胞HCV複製子系統中測試,基於Lohmann等人(1999)Science 285:110-113,如Krieger等人(2001)Journal of Virology 75:4614-4624所述般地進一步修飾,其係進一步例示於實施例部分中。此模型,雖然並非HCV之完全感染模型,但公認為目前自主性HCV RNA複製的最健全有效之模型。於此細胞模型中具有抗-HCV活性之化合物視為進一步發展治療哺乳類HCV感染之候選物。應瞭解重要的是分辨專一性地干擾HCV功能的化合物與於HCV複製子模型中產生胞毒性或細胞抑制性者,結果導致HCV RNA或鍵合之報導基因酶濃度降低。技術界已知有基於例如粒線體酶活性使用螢光氧化還原染料諸如刃天青評估細胞之胞毒性的檢測。此外,使用細胞計數篩檢以評估鍵合報導基因活性的非選擇性抑制,諸如螢火蟲螢光素酶。適當之細胞類型可穩定轉染以螢光素酶報導基因,其表現係視組成活性之基因啟動子而定,該等細胞可作為消除非選擇性抑制劑之相對-篩檢。
因其抗病毒性質,尤其是其抗-HCV性質,式(I)化合物或其任何子群、其前藥、N-氧化物、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物及立體化學異構形式可用於治療罹患病毒感染之個體,尤其是HCV感染,且用於預防此等感染。通常,本發明化合物可用於治療感染病毒之溫血動物,尤其是黃病毒諸如HCV。
本發明化合物或其任一子群因此可用為藥劑。該種作為
藥劑之用途或治療方法係包含全身性投予可有效對抗與病毒感染-尤其是HCV感染-有關之病症的量。
本發明亦有關本發明化合物或其任一子群於製造供治療或預防病毒感染-尤其是HCV感染-使用之藥劑的用途。
本發明另外有關一種治療感染病毒或處於感染病毒-尤其是HCV-之風險的溫血動物之方法,該方法係包含投予抗病毒有效量之本發明所述式(I)化合物或本發明所述之任一式(I)化合物子群的化合物。
而且,先前已知之抗-HCV化合物諸如例如干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-α及/或三氮唑核苷(ribavirin)與式(I)化合物之組合可作為組合療法之藥劑。術語「組合療法」係有關含有指定之(a)式(I)化合物及(b)視情況使用之另一種抗-HCV化合物之組合製劑形式的產物,以同時、個別或依序用於治療HCV感染,尤其是治療HCV之感染。
抗-HCV化合物涵蓋選自HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、於HCV生命週期中之另一標靶的抑制劑及免疫調節劑、抗病毒劑及其組合的藥劑。
HCV聚合酶抑制劑包括但不限於NM283(valopicitabine)、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-371、HCV-086、HCV-796及R-1479。
HCV蛋白酶之抑制劑(NS2-NS3抑制劑及NS3-NS4A抑制劑)包括但不限於WO02/18369之化合物(參見例如第273頁第9-22行及第274頁第4行至第276頁第11行);BILN-2061、VX-950、GS-9132(ACH-806)、SCH-503034
及SCH-6。其他可使用之藥劑係揭示於WO98/17679、WO00/056331(Vertex);WO 98/22496(Roche);WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 2005/073216、WO 2005073195(Medivir)及結構類似之藥劑。
在HCV生命週期中其他標靶之抑制劑係包括NS3解旋酶;金屬蛋白酶抑制劑;反義寡聚核苷酸抑制劑,諸如ISIS-14803、AVI-4065及諸如此類者;siRNA's諸如SIRPLEX-140-N及諸如此類者;載體編碼短髮夾(short hairpin)RNA(shRNA);DNA酶;HCV專一性核糖酶諸如肝酶(heptazyme)、RPI.13919及諸如此類者;進入抑制劑諸如HepeX-C、HuMax-HepC及諸如此類者;α-糖苷酶抑制劑諸如celgosivir、UT-231B及諸如此類者;KPE-02003002;及BIVN 401。
免疫調節劑包括但不限於:天然及重組干擾素同型物(isoform)化合物,包括α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、ω-干擾素及諸如此類者,諸如Intron A®、Roferon-A®、Canferon-A300®、Advaferon®、Infergen®、Humoferon®、Sumiferon MP®、Alfaferone®、IFN-beta®、Feron®及諸如此類者;聚乙二醇衍化(聚乙二醇化)干擾素化合物,諸如PEG干擾素-α-2a(Pegasys®)、PEG干擾素-α-2b(PEG-Intron®)、聚乙二醇化IFN-α-con1及諸如此類者;干擾素化合物之長效型調配物及衍生物,諸如融合白蛋白之干擾素阿布弗隆α(albuferon α)及諸如此類者;刺激細胞之干擾素合成的化合物,諸如瑞西奎莫(resiquimod)及諸如
此類者;間白素;增進第1型助手T細胞反應之發展的化合物,諸如SCV-07及諸如此類者;類鐸受體促效劑諸如CpG-10101(actilon)、依沙托賓(isatoribine)及諸如此類者;胸腺素α-1;ANA-245;ANA-246;組織胺二鹽酸鹽;丙帕鍺(propagermanium);四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide);安比吉(ampligen);IMP-321;KRN-7000;抗體,諸如civacir、XTL-6865及諸如此類者;及預防及治療用疫苖諸如InnoVac C、HCV E1E2/MF59及諸如此類者。
其他抗病毒劑包括但不限於三氮唑核苷(ribavirin)、金剛烷安(amantadine)、唯瑞咪啶(viramidine)、尼塔沙奈(nitazoxanide);特比唯啶(telbivudine);NOV-205;塔瑞巴唯(taribavirin);內部核糖體進入之抑制劑;廣效型病毒抑制劑,諸如IMPDH抑制劑(例如,US5,807,876、US6,498,178,US6,344,465、US6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331之化合物及黴酚酸及其衍生物,且包括但不限於VX-950、merimepodib(VX-497)、VX-148及/或VX-944);或任何前述者之組合。
因此,為了對抗或治療HCV感染,式(I)化合物可與例如干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-α及/或三氮唑核苷(ribavirin)及基於針對HCV抗原決定部位之抗體、小型干擾性RNA(Si RNA)、核糖酶(ribozyme)、DNA酶、反義RNA、例如NS3蛋白酶、NS3解旋酶及NS5B聚合酶之小分子拮抗劑結合共同投藥。
是故,本發明有關前文所定義之式(I)化合物或其子群用於製造供抑制感染HCV之哺乳類體內的HCV活性之藥劑的用途,其中該藥劑係使用於組合療法,該組合療法較佳係包含式(I)化合物及另一種HCV抑制化合物,例如(聚乙二醇化)IFN-α及/或三氮唑核苷(ribavirin)。
另一態樣中,提供本發明所述之式(I)化合物與抗-HIV化合物之組合物。後者較佳係對於藥物新陳代謝及/或藥物動力學具有正面效果,改善生物可利用性之HIV抑制劑。該種HIV抑制劑之一實例係為利妥那維亞(ritonavir)。
如此,本發明另外提供包含(a)式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽;及(b)利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽的組合物。
化合物利妥那維亞(ritonavir)及其醫藥上可接受之鹽,及其製備方法係描述於WO 94/14436中。就利妥那維亞(ritonavir)之較佳劑型而言,參見US 6,037,157及其中所列之文件:US 5,484,801、US 08/402,690及WO 95/07696及WO 95/09614。利妥那維亞(ritonavir)具有下式:
另一具體實施態樣中,包含下列者之組合物(a)式(I)之
HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽;及(b)利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽;另外包含選自本發明所述化合物之附加抗-HCV化合物。
於本發明之一具體實施態樣中,提供一種製備本發明所述之組合物的方法,其包含以下步驟:結合式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽。本發明另一具體實施態樣提供一種方法,其中該組合物係包含一或多種本發明所述之附加藥劑。
本發明組合物可作為藥劑。該種作為藥劑之用途或治療方法係包含於感染HCV個體全身性投予可對抗與HCV及其他致病性黃病毒或瘟疫病毒有關之病症的量。結果,本發明組合物可用於製造可用以治療、預防或對抗哺乳類與HCV感染有關之感染或疾病的藥劑,尤其是用於治療與HCV及其他致病性黃病毒及瘟疫病毒有關之病症。
本發明之一具體實施態樣中,提供一種醫藥組成物,其包含本發明所述之任一具體實施態樣的組合物及醫藥上可接受之賦形劑。本發明尤其提供一種醫藥組成物,其包含(a)治療有效量之式(I)HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽,(b)治療有效量之利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽,及(c)醫藥上可接受之賦形劑。該醫藥組成物視情況另外包含選自HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、在HCV生命週期中另一標靶之抑制劑及免疫調節劑、抗病毒劑及其組合的附加藥劑。
該組成物可調配成適當之劑型,諸如前述劑型。活性成份各可分別調配,該調配物可共同投藥或可提供同時含有兩者及若需要則有其他活性成份之單一調配物。
本發明所使用之術語「組成物」係涵蓋包含特定成份之產物,及自特定成份之組合物直接或間接產生的任何產物。
於一具體實施態樣中,本發明所提供之組合物亦可調配為供於同時、分別或依序使用於HIV療法之組合製劑。此情況下,通式(I)化合物或其任一子群係調配成含有其他醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物,且利妥那維亞(ritonavir)係分別調配於含有其他醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物中。該兩種分別之醫藥組成物可便利地為同時、分別或依序使用之套組的一部分。
因此,本發明組合物之個別組份可在療程中於不同時間分別投藥或以分次或單次組合物形式同時投藥。因此應瞭解本發明涵蓋所有該等同時或交替治療之方案,術語「投藥」因而是作如此解釋。較佳具體實施態樣中,分別劑型係約略同時投藥。
於一具體實施態樣中,本發明組合物係含有一量之利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽,該量足以在臨床上使式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之生物可利用性較單獨投予式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑時之生物可利用性改善。
另一具體實施態樣中,本發明組合物係含有一量之利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽,該量足以使式(I)
之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑選自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小時之AUC或24小時之AUC的至少一項藥物動力變數較單獨投予式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之該至少一項藥物力學變數時增加。
另一具體實施態樣係有關一種改善HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之生物可利用性的方法,其包含在需要該種改善之個體身上投予本發明所定義之組合物,其包含治療有效量之該組合物的各組份。
另一具體實施態樣中,本發明係有關利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽作為式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑選自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小時之AUC或24小時之AUC之至少一項藥物動力變數的改善劑之用途;其限制條件為該用途並非於人類或動物體內施行。
本發明所使用之術語「個體」係表示係為治療、觀察或實驗標的之動物,較佳係哺乳類,最佳係人類。
生物可利用性係定義為投藥劑量到達體循環之的比例。t1/2係表示半衰期或血漿濃度降至其原始值之一半所花費的時間。Css係為穩態濃度,即藥物輸入速率等於排出速率之濃度。Cmin係定義為在投藥間隔中測量之最低(最小)濃度。Cmax係表示在投藥間隔中所測得之最高(最大)濃度。AUC係定義為特定時間週期於血漿濃度-時間曲線下之面積。
本發明組合物可於針對該組合物所包含之各組份的劑量範圍內投藥於人類。該組合物中所包含之組份可一起或
分別投藥。式(I)之NS3/4a蛋白酶抑制劑或其任一子群及利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽或酯,可具有0.02至5.0克-每日之劑量水平。
當式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑及利妥那維亞(ritonavir)組合投藥時,式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對於利妥那維亞(ritonavir)之重量比係適當地介於約40:1至約1:15範圍內或自約30:1至約1:15或自約15:1至約1:15,一般自約10:1至約1:10,更典型係自約8:1至約1:8。亦可使用式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對於利妥那維亞(ritonavir)重量比範圍係自約6:1至約1:6或自約4:1至約1:4或自約3:1至約1:3或自約2:1至約1:2或自約1.5:1至約1:1.5。於一態樣中,式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑的重量係等於或大於利妥那維亞(ritonavir),其中式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對於利妥那維亞(ritonavir)重量比係適當地介於自約1:1至約15:1範圍內,一般自約1:1至約10:1,更典型係自約1:1至約8:1。亦可使用式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對於利妥那維亞(ritonavir)重量比範圍係自約1:1至約6:1或自約1:1至約5:1或自約1:1至約4:1或自約3:2至約3:1或自約1:1至約2:1或自約1:1至約1.5:1。
本發明所使用之術語「治療有效量」係表示活性化合物或組份或藥劑於組織、系統、動物或人類中引發研究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員根據本發明所尋求之生物或醫藥反應之量,其包括舒緩、待治療之疾病的症狀。因為本
發明係有關包含二或更多種藥劑之組合物,故「治療有效量」係為藥劑組合以引發所需之生物或醫學反應之組合效果的量。例如,治療有效量之包含(a)式(I)化合物及(b)利妥那維亞(ritonavir)的組成物係為式(I)化合物的量及利妥那維亞(ritonavir)的量。
通常預期抗病毒之有效每日用量係為0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重,更佳係0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重。可在一日內之適當間隔下以一、二、三、四或更多個(次)劑量投予所需之劑量。該(次)劑量可調配成單元劑型,例如含有1至1000毫克,尤其是5至200毫克活性成份/單位劑型。
實際劑量及投藥頻率係視所使用之特定式(I)化合物、待治療之特定病症、待治療病症之嚴重性、特定患者之年齡、體重、性別、病症程度及一般身體狀況及該個體可使用之其他藥劑-如熟習此技術者所熟知-而定。此外,顯然該有效日劑量可視待治療之個體的反應且/或視處方本發明化合物之醫師的評估而降低或增加。前述之有效日劑量範圍因此僅為指導原則。
根據一具體實施態樣,式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑及利妥那維亞(ritonavir)可每日共同投藥一次或兩次,,較佳係經口,其中每劑量之式(I)化合物的量自約1至約2500毫克,每劑量之利妥那維亞(ritonavir)的量係1至約2500毫克。另一具體實施態樣中,每日共同投藥一次或兩次之每劑量的量自約50至約1500毫克之式(I)化合物及自
約50至約1500毫克之利妥那維亞(ritonavir)。再另一具體實施態樣中,每日共同投藥一次或兩次之每個劑量的量係自約100至約1000毫克之式(I)化合物及自約100至約800毫克之利妥那維亞(ritonavir)。另一具體實施態樣中,每日共同投藥一次或兩次之每個劑量的量係自約150至約800毫克之式(I)化合物及自約100至約600毫克之利妥那維亞(ritonavir)。另一具體實施態樣中,每日共同投藥一次或兩次之每個劑量的量係自約200至約600毫克之式(I)化合物及自約100至約400毫克之利妥那維亞(ritonavir)。另一具體實施態樣中,每日共同投藥一次或兩次之每個劑量的量係自約200至約600毫克之式(I)化合物及自約20至約300毫克之利妥那維亞(ritonavir)。另一具體實施態樣中,每日共同投藥一次或兩次之每個劑量的量係自約100至約400毫克之式(I)化合物及自約40至約100毫克之利妥那維亞(ritonavir)。
式(I)化合物(毫克)/利妥那維亞(ritonavir)(毫克)每日一次或兩次之劑量的例示組合物係包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、
400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200、and 1200/1200.Other exemplary combinations of式(I)化合物(毫克)/利妥那維亞(ritonavir)(毫克)每日一次或兩次之劑量係包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50及200/50。
本發明之一具體實施態樣中,提供一種製造物件,其包含可治療HCV感染或抑制HCV之NS3蛋白酶的組成物;及包含示該組成物可用於治療C型肝炎病毒感染之標簽的包裝材料;其中組成物係包含式(I)或其任一子群之化合物或本發明所述之組合物。
本發明另一具體實施態樣係有關一種套組或容器,其包含式(I)或其任一子群之化合物或本發明結合有式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽的組合物,其用量係可於用以決定可能藥劑抑制HCV NS3/4a蛋白酶、HCV生長或兩者之能力的測試或檢測中作為標準物或試劑。本發明之此態樣可應用於醫學研究計畫中。
本發明化合物及組合物可使用於高通量標靶-分析物檢測中,諸如用於測量該組合物於HCV治療中之功效。
以下實施例係用以說明本發明,而非限制。
一般:LC/MS分析係於連接於Micromass ZMD質譜儀
之Waters Alliance 2795 HT上使用正模式之噴霧離子化進行。溶離劑:A:水,0.1% TFA,B:乙腈,0.1% TFA。偵測:UV(二極體陣列:210-300奈米)。梯度:方法A:以5分鐘20至70% B/A(1.5毫升分鐘-1)。方法B:以5分鐘30至80% B/A(1.5毫升分鐘-1)。方法C:以5分鐘40至80% B/A(1.5毫升分鐘-1)。方法D:以5分鐘50至90% B/A(1.5毫升分鐘-1)。方法E:以2.5分鐘20至70% B/A(0.9毫升分鐘-1)。方法F:以2.5分鐘30至80% B/A(0.9毫升分鐘-1)。方法G:以2.5分鐘40至80% B/A(0.9毫升分鐘-1)。方法H:以2.5分鐘50至90% B/A(0.9毫升分鐘-1)。管柱:方法A至D:Phenomonex,Synergi MAX RP-80A管柱(5.0厘米,4.6毫米Φ,4微米)。方法E至H:Phenomonex,Synergi MAX RP-80A管柱(3.0厘米,3.0毫米Φ,4微米)。
1(857毫克,5.5毫莫耳)於DMF(14毫升)及DCM(25毫升)中之溶液於室溫下添加2(1.15 g,6.0毫莫耳)、HATU(2.29 g,6.0毫莫耳)及DIPEA(3.82 mL,22毫莫耳)。反應於N2-氛圍於環境溫度攪拌1小時。LC/MS分析顯示完全
轉化且反應混合物於真空中濃縮。殘留物再溶解於DCM(100毫升)及0.1 M HCl(水溶液)且分相。有機相以NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌,乾燥(MgSO4)並過濾。於真空中移除溶劑產生標題化合物3(1.6克,99%)。LC/MS(方法A):tR=2.46分鐘,>95%,m/z(ESI+)=294(MH+)
3(800毫克,2.73毫莫耳)於水(15毫升)中之溶液於20毫升微波反應器中添加DIPEA(1.2 mL,6.8毫莫耳)及攪拌棒。將反應器密封,不可溶混之漿液劇烈搖盪之後插入微波爐槽中。預先攪拌1分鐘後,反應照射40分鐘以達到設定溫度100℃。冷卻至40℃之後,該透明溶液於真空中濃縮,殘留之棕色油以MeCN共同蒸發3次以移除任何殘留水。DIPEA鹽形式之粗產物立即進行後續步驟。LC/MS(方法A):tR=1.29分鐘,>95%,m/z(ESI+)=312(MH+)。
該粗製化合物4(5.5莫耳)溶解於DCM(50毫升)及DMF(14毫升)中接著於室溫下添加HATU(2.09克,5.5毫莫耳)、5(678毫克,6.0毫莫耳)及DIPEA(3.08毫升,17.5毫莫耳)。反應於環境溫度攪拌1小時。LC/MS分析顯示完全轉化且反應混合物於真空中濃縮。殘留物再溶解於EtOAc(100毫升)中,有機相以0.1 M HCl(水溶液)、K2CO3(水溶液)及鹽水洗滌,乾燥(MgSO4)並過濾。於真空中蒸發溶劑產生油,其以快速層析純化(二氧化矽,EtOAc:MeOH)產生標題化合物6(1.65克,74%)。TLC(二氧化矽):MeOH:EtOAc 5:95,Rf=0.5;LC/MS(方法A):tR=3.44分鐘,>95%,m/z(ESI+)=407(MH+)。
化合物6(493毫克,1.21毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)且移至20毫升微波反應器中。之後添加LiOH水溶液(2 M,10.5毫升)及攪拌棒。將反應器密封且不可溶混之漿液劇烈搖盪之後插入微波槽中。反應照射30分鐘至130℃。反應混合物冷卻至40℃且澄清溶液以HCl水溶液(1 M,24毫升)酸化至pH 2並以EtOAc萃取三次(20毫升)。收集之有機相以鹽水洗滌,乾燥(MgSO4)並過濾。於真空中蒸發溶劑產生化合物7(410毫克,90%)。LC/MS(方法A):tR=2.46分鐘,>95%,m/z(ESI+)=379(MH+)。
粗製酸7(410毫克,1.09毫莫耳)溶解於DMF(1.5毫升)及DCM(4.5毫升)中,接著於室溫添加EDAC(417毫克,2.18毫莫耳)。混合物於室溫於攪拌下培育。10分鐘後,添加DMAP(133毫克,1.09毫莫耳),接著於室溫培育另外20分鐘。之後,添加環丙烷磺酸醯胺(527毫克,4.36毫莫耳)及DBU(663毫克,4.36毫莫耳)於DMF(2毫升)及DCM(2毫升)中之預混溶液,接著於微波爐中加熱至100℃歷經30分鐘。形成之紅色溶液於真空中濃縮且再溶解於EtOAc(20毫升)中。有機相以1 M HCl(水溶液)(3x 10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌,乾燥(MgSO4)並過濾。於真空中蒸發溶劑產生粗製磺醯胺,其以層析進一步純化(二氧化矽,EtOAc:MeOH,97.5:2.5)產生標題化合物8(403毫克,77%);LC/MS(方法A):tR=3.31分鐘,>95%,m/z(ESI+)=482(MH+)。
化合物8(19.4毫克,40微莫耳)溶解於DCM(1.8毫升)中,之後添加固體NaHCO3(14毫克,160微莫耳)及攪拌棒。之後於此漿液中添加在甲苯中之光氣(1.93 M,430微升,0.8毫莫耳)且混合物劇烈攪拌2小時以產生氯甲酸酯9。LC/MS(方法G):tR=2.65分鐘,>95%,m/z(ESI+)=544(MH+)。於真空中蒸發溶劑且殘留物以DCM共同蒸發3次以移除任何殘留之光氣。
所產生之氯甲酸酯9隨之再溶解於DCM(1毫升)中,添加2,3二氫吲哚(68微莫耳)。混合物於環境溫度攪拌2小時,之後LC/MS顯示完全轉化。之後,將DCM(1毫升)添加於該混合物且溶液以1 M HCl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌2次。將有機相乾燥(MgSO4)並過濾。於真空中蒸發溶劑產生粗製物,其藉製備LC/MS進一步純化產生化合物10:LC/MS(方法H):tR=1.58分鐘,>95%,m/z(ESI+)=627(MH+)。
標題化合物係根據實施例6-1所述方法自1,2,3,4-四氫喹啉合成。LC/MS(方法H):tR=1.74分鐘,>95%,m/z(ESI+)=641(MH+)。
標題化合物係根據實施例6-1所述方法自3,4-二氫-2H-苯并[1,4]合成。LC/MS(方法H):tR=1.56分鐘,>95%,m/z(ESI+)=643(MH+)。
標題化合物係根據實施例6-1所述方法自2,3-二氫-1H-異吲哚合成。LC/MS(方法H):tR=1.37分鐘,>95%,m/z(ESI+)=627(MH+)。
對-硝基苯基氯甲酸酯(25.9毫克,0.129毫莫耳)溶解於MeCN(1毫升)中。於此溶液中添加固體NaHCO3(15.7毫克,0.19毫莫耳)且懸浮液於冰/水浴中冷卻。隨後於冷卻之溶液中添加1,2,3,4-四氫-異喹啉(0.123毫莫耳)於MeCN(0.5毫升)中之溶液,反應於環境溫度培育2小時。LC/MS分析顯示完全轉化成化合物15。此溶液隨後添加於8(49.2毫克,102微莫耳)及NaH(60%於油中)(4.5毫克,112微莫耳)之混合物中,之後反應加熱至50℃歷經1小時。
反應以NH4Cl(水溶液)(5毫升)中止,添加EtOAc(5毫升)。有機層以1 M HCl(水溶液)及鹽水洗滌,乾燥(MgSO4)並過濾。蒸發溶劑產生油,其使用製備LC/MS進一步純化產生標題產物16:LC/MS(方法X):tR=5.13分鐘,>90%,m/z(ESI+)=641(MH+)。
化合物10(14.6微莫耳)溶解於在裝有攪拌棒之20毫升微波反應器中的DCE(以分子篩乾燥,N2-充氣)(10毫升)中。於此溶液中添加Hoveyda-Grubb's第二代觸媒(2.3毫克,3.6微莫耳)且反應器以N2(g)沖洗並密封。反應於150℃設定溫度下照射15分鐘。於真空中移除溶劑且殘留物以快速層析純化(二氧化矽;DCM,之後於DCM中之10%MeOH)。產物隨之以製備LC/MS純化產生標題化合物17:LC/MS(方法H):tR=1.13分鐘,>95%,m/z(ESI+)=599(MH+)。
標題化合物係依實施例8-1所述之方法自3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸3-(1-環丙烷磺醯基胺基羰基-2-乙烯基環丙基胺基甲醯基)-4-(己-5-烯基甲基胺基甲醯基)環戊基酯(16)製備。LC/MS(方法A):tR=4.51分鐘,>95%,m/z(ESI+)=613(MH+)。
標題化合物係依實施例8-1所述之方法自2,3-二氫苯并[1,4]-4-甲酸3-(1-環丙烷磺醯基胺基羰基-2-乙烯基環丙基胺基甲醯基)-4-(己-5-烯基甲基胺基甲醯基)環戊基酯(12)製備:LC/MS(方法H):tR=1.11分鐘,>95%,m/z(ESI+)=615(MH+)。
標題化合物係依實施例8-1所述之方法自1,3-二氫異吲哚-2-甲酸3-(1-環丙烷磺醯基胺基羰基-2-乙烯基環丙基胺基甲醯基)-4-(己-5-烯基甲基胺基甲醯基)環戊基酯(13)製備:LC/MS(方法F):tR=2.33分鐘,>95%,m/z(ESI+)=599(MH+)。
標題化合物係依實施例8-1所述之方法自3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸3-(1-環丙烷磺醯基胺基羰基-2-乙烯基環丙基胺基甲醯基)-4-(己-5-烯基甲基胺基甲醯基)環戊基酯(11)製備:LC/MS(方法H):tR=1.25分鐘,>95%,m/z(ESI+)=613(MH+)。
經Boc保護之脯胺酸(4克,17.3毫莫耳)、HATU(6.9克,18.2毫莫耳)及如WO03/099274所述般製備之1-胺基-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙基酯(3.5克,18.3毫莫耳)溶解於DMF(60毫升)且於冰浴上冷卻至0°。添加二異丙基乙基
胺(DIPEA)(6毫升)。移除冰浴且混合物留置於環境溫度隔夜。之後添加二氯甲烷(~80毫升)且有機相以碳酸氫鈉水溶液、檸檬酸、水、鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。以快速層析純化(乙醚→於乙醚中7%甲醇)產生純標題化合物(6.13克,96%)。
化合物22(來自實施例9)(11.8克,32.0毫莫耳)及吡啶(27毫升,305毫莫耳)溶解於DCM(200毫升)且冷卻至0℃,添加4-硝基苄醯氯(6.6克,35.6毫莫耳),溶液於室溫攪拌隔夜。反應混合物以NaHCO3(水溶液)、檸檬酸水溶液及鹽水洗滌,以MgSO4乾燥並於二氧化矽上蒸發。粗產物於二氧化矽上以管柱層析純化(EtOAc/正庚烷:50/50)產生11.84克,72%之標題化合物5。
化合物23(11.84克,22.9毫莫耳)係於溶解於DCM(100毫升)中之TFA(30毫升)中脫保護,之後藉化學界已知之方法處理,以產生標題化合物(9.37克,98%)。
化合物24(4.68克,11.2毫莫耳)溶解於THF(100毫升)中,添加NaHCO3(s)(約5毫升),之後光氣-溶液(於甲苯中20%,11.6毫升,22.5毫莫耳)。反應混合物劇烈攪拌1小時且隨之過濾,蒸發並再溶解於DCM(100毫升)中。添
加NaHCO3(s)(約5毫升),之後庚-6-烯基-(4-甲氧-苄基)-胺(3.92克,16.8毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜,過濾並於二氧化矽上蒸發。粗產物於二氧化矽上以管柱層析純化(EtOAc/正庚烷:25/75)以產生標題化合物(6.9克,91%)。
化合物25(406毫克,0.6毫莫耳)溶解於DCE(250毫升)中且脫氣。添加劑第二代Hoveyda-Grubbs觸媒(26毫克,0.042毫莫耳),且溶液加熱至回流。3小時後,蒸發溶液且直接使用於後續步驟。
粗製化合物26(445毫克)溶解於THF(20毫升)、MeOH(10毫升)及水(10毫升)中。冷卻至0℃之後,添加1M LiOH(2毫升)。1.5小時之後,完全水解,添加HOAc(1毫升)且蒸發溶液至約10毫升。添加水且混合物以DCM萃取(2 x 30毫升)。所收集之有機相以NaHCO3(水溶液)、水、鹽水洗滌且以MgSO4乾燥。粗產物於二氧化矽上以管柱層析純化(DCM/MeOH:100/0-80/20)以產生標題化合物(201毫克,67%)。
醇27(1.35克,2.70毫莫耳,75%純度)及N-乙基二異丙基胺(1.42毫升,8.1毫莫耳)於二氯甲烷(15毫升)中之攪拌溶液於0℃添加氯甲基乙基醚(0.5毫升,5.4毫莫耳)。於室溫攪拌之後,反應混合物冷卻至0℃且添加更多N-乙基二異丙基胺(1毫升,5.7毫莫耳)及氯甲基乙基醚(0.3毫升,3.2毫莫耳),之後另外於室溫攪拌16小時。反應混合物隨後直接施加於矽膠管柱且使用分階梯度溶離來溶離
(於己烷中之乙酸乙酯50-80%)。濃縮適當之溶離份產生標題化合物之淡棕色漿液,其於放置時結晶(0.8克,53%)。LR-MS:計算值C30H44N3O7:558。實驗值:558[M+H]。
酯28(0.775克,1.39毫莫耳)於1:1:1 THF-甲醇-1M LiOH水溶液(36毫升)中之溶液於室溫攪拌3.5小時,之後TLC(95:5及9:1二氯甲烷-甲醇)及LC-MS顯示完全轉化成羧酸。反應混合物隨後濃縮成約1/3體積,之後以水稀釋(10毫升),使用10%檸檬酸水溶液(60毫升)酸化至約pH 4,此時形成沉澱。混合物以乙酸乙酯洗滌(3 x 25毫升)且結合之有機層以鹽水洗滌(2 x 50毫升),之後乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮。殘留物自甲苯(3 x 10毫升)濃縮,產生粗製標題化合物之蒼白色發泡物(0.75克,最大產量)。LR-MS:計算值C28H40N3O7:530。實驗值:530[M-H]。
甲酸29(約1.39毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之溶液於室溫下添加N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二醯亞胺x HCl(0.32克,1.67毫莫耳),隨之攪拌隔夜,之後LC-MS顯示該酸完全轉化成產物。反應混合物隨之以二氯甲烷(10毫升)稀釋,以水洗滌(3 x 10毫升),之後乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮成無色固體(粗產量:0.7克),其立即使用於後續步驟。LR-MS:計算值C28H38N3O6:512。實驗值:512[M+H]。
粗製唑啉酮30(0.328克,0.64毫莫耳)於二氯甲烷(4毫升)中之攪拌溶液中添加環丙基磺醯胺(0.117克,0.96毫
莫耳)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯(0.19毫升,1.3毫莫耳),之後於室溫攪拌隔夜。反應混合物以LC-MS偵測,之後以二氯甲烷(20毫升)稀釋,連續以10%檸檬酸水溶液(3 x 15毫升)及鹽水(1 x 15毫升)洗滌,之後乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮成蒼白色發泡物。殘留物管柱層析,使用階度梯度溶離(於甲苯中乙酸乙酯60-100%),之後濃縮並乾燥適當之溶離份產生標題化合物之無色發泡物(0.27克,3步驟66%)。
NMR數據(500 MHz,DMSO-d6):1H,690.9-1.6(m,14H),1.80(m,1H),1.90(m,1H),2.0-2.2(m,3H),2.25(m,1H),2.95(m,1H),3.05(m,1H),3.3-3.4(m,2H),3.50(q,2H),3.7-3.8(m,4H),3.97(d,1H),4.3-4.4(m,2H),4.55(d,1H),4.63(m,2H),5.12(m,1H),5.70(m,1H),6.88(d,2H),7.19(d,2H),8.12(s,1H).LR-MS:計算值C31H45N4O8S:633。實驗值:633[M+H]。
縮醛31(0.038克,0.06毫莫耳)於1:1:1 THF-甲醇-2 M
鹽酸水溶液(1.5毫升)中之溶液於室溫攪拌30分鐘,之後添加額外之濃鹽酸(0.1毫升)且隨之於室溫攪拌隔夜。反應混合物隨後使用飽和碳酸氫鈉水溶液中和,之後濃縮於二氧化矽上。殘留物使用9:1乙酸乙酯-甲醇快速層析,產生無色發泡物(0.020克,73%)。LR-MS:計算值C20H29N4O6S:453。實驗值:453[M-H]。
醇32(25毫克,55微莫耳)溶解於無水DCM(2毫升)中。於此溶液中添加固體NaHCO3(14毫克,165微莫耳)及光氣(於甲苯中1.9 M,868微升,1.65毫莫耳)。混合物攪拌48小時,產生中間物氯甲酸酯。LC/MS(方法F):tR=2.32分鐘,m/z(ESI+)=516(MH+)。於真空中移除溶劑且殘留物以DCM共蒸發以移除任何殘留之光氣。所產生之氯甲酸酯隨之再溶解於無水DCE(2毫升),添加異吲哚啉(83微莫耳),之後固體K2CO3(110微莫耳)及粉狀
4Å分子篩(1刮勺)。混合物加熱至100℃歷經45分鐘,之後LC/MS分析顯示未殘留氯甲酸酯。過濾該反應,濾液於真空中濃縮產生粗產物,其以製備LC/MS純化產生標題化合物。LC/MS(方法H):tR=1.55分鐘,>95%,m/z(ESI+)=600(MH+)。
標題化合物係依實施例20-1所述之方法製備,不同處係使用吲哚啉取代異吲哚啉。LC/MS(方法H):tR=1.68分鐘,95%,m/z(ESI+)=600(MH+)。
標題化合物係依實施例20-1所述之方法製備,不同處係使用1,2,3,4-四氫-異喹啉取代異吲哚啉。LC/MS(方法H):tR=1.60分鐘,95%,m/z(ESI+)=614(MH+)。
標題化合物係依實施例20-1所述之方法製備,不同處係使用1,2,3,4-四氫-喹啉取代異吲哚啉。LC/MS(方法H):
tR=1.77分鐘,95%,m/z(ESI+)=614(MH+)。
標題化合物係依實施例20-1所述之方法製備,不同處係使用5-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚取代異吲哚啉。LC/MS(方法H):tR=1.91分鐘,95%,m/z(ESI+)=614(MH+)。
標題化合物係依實施例20-1所述之方法製備,不同處係使用2,3-二氫-1H-吲哚-5-磺酸二甲基醯胺取代異吲哚啉。LC/MS(方法H):tR=1.53分鐘,95%,m/z(ESI+)=707(MH+)。
3-酮基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(40)之合成
DMAP(14毫克,0.115毫莫耳)及Boc2O(252毫克,1.44毫莫耳)於氬氛圍下在0℃添加於39(180毫克,1.15毫莫耳)於2毫升CH2Cl2中之攪拌溶液中。反應溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物濃縮且粗產物以快速管柱層析純化(甲苯/乙酸乙酯梯度15:1,9:1,6:1,4:1,2:1),產生標題化合物(124毫克,51%)之白色結晶。
1H-NMR(300 MHz,CD3OD)δ 1.45(s,9H),1.90(d,J=11.0 Hz,1H),2.10-2.19(m,3H),2.76-2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);13C-NMR(75.5 MHz,CD3OD)δ 27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7.
化合物39(13.9克,89毫莫耳)溶解於二氯甲烷(200毫升)中且隨之於氮下冷卻至約-10℃。之後將異丁烯氣泡送入該溶液直至總體積增至約250毫升,產生混濁溶液。添加BF3.Et2O(5.6毫升,44.5毫莫耳,0.5當量)且反應混合物於氮下保持於約-10℃。10分鐘後,得到澄清溶液。反應藉TLC偵測(EtOAc-甲苯3:2以數滴乙酸加以酸化及己烷-EtOAc 4:1,以鹼性高錳酸鹽溶液染色)。在70分鐘時,僅殘留微量化合物39且將飽和NaHCO3水溶液(200毫升)添加於該反應混合物,其隨之劇烈攪拌10分鐘。有機層以飽和NaHCO3(3 x 200毫升)及鹽水(1 x 150毫升)洗滌,之後以亞硫酸鈉乾燥,過濾且殘留物蒸發成油狀殘留物。添加己烷於殘留物時,產物沉澱。添加更多己烷且加熱至回流產生澄清溶液,產物自該溶液結晶。過濾收集該結晶且以己烷(室溫)洗滌,之後風乾72小時產生無色針狀物(12.45克,58.7毫莫耳,66%)。
檢驗式(I)化合物於細胞檢測中抑制HCV RNA複製之活性。該檢測證實式(I)化合物具有對抗可在細胞培養物中作
用之HCV複製子的活性。該細胞檢測係基於雙順反子表現結構,如Lohmann等人(1999)Science vol.285pp.110-113所述,如Krieger等人(2001)Journal of Virology 75:4614-4624所述以多標的篩檢策略修飾。基本上,該方法如下。
該檢測係採用穩定轉染細胞系Huh-7 luc/neo(以下稱為Huh-Luc)。此細胞系具有編碼雙順反子表現結構之RNA,包含自腦-心肌炎病毒(EMCV)內部核糖體進入部位(IRES)轉譯之1b型HCV的野生型NS3-NS5B區,接著之報導基因部分(FfL-螢光素酶)及可選擇之標記部分(neoR,新絲菌素磷酸轉移酶)。該結構係以1b型HCV之5’及3’NTRs(非-轉譯區)為邊界。該複製子細胞於G418(neoR)存在下之持續培養係視HCV RNA之複製而定。使用自發且高度地複製、特別編碼螢光素酶之經穩定轉染之複製子細胞來篩選該等抗病毒化合物。
該等複製子細胞係於以各種濃度添加之試驗及對照化合物存在下於384孔培養板中培養。培育三日之後,藉檢測螢光素酶活性(使用標準螢光素酶檢測受質及試劑及Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS微孔板成像器)來測量HCV複製。對照培養物中之複製子細胞在無任何抑制劑存在下具有高度之螢光素酶表現。化合物於螢光素酶活性之抑制活性係於Huh-Luc細胞上偵測,以得到各種試驗化合物之劑量-反應曲線。之後計算EC50值,該值係表示使所偵測之螢光素酶活性-或詳言之為基因鍵合HCV複製子
RNA複製之能力-降低50%所需的化合物量。
此體外檢測之目的係測量本發明化合物對於HCV NS3/4A蛋白酶複體的抑制。此檢測提供本發明化合物抑制HCV NS3/4A蛋白水解活性之效果的指標。
全長C型肝炎NS3蛋白酶之抑制基本上係如Poliakov,2002 Prot Expression & Purification 25 363 371所述般測量。簡言之,縮肽受質Ac-DED(Edans)EEAbu[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec,San José,USA)之水解係於胜肽輔因子KKGSVVIVGRIVLSGK(Åke Engström,Department of Medical Biochemistry and Microbiology,Uppsala University,Sweden)存在下以螢光分光光度計測量。[Landro,1997 #Biochem 36 9340-9348]。該酶(1 nM)於30℃在含有25 μM NS4A輔因子及抑制劑之50 mM HEPES,pH 7.5,10 mM DTT,40%甘油,0.1% n-辛基D-葡糖苷中培育10分鐘,此時反應係藉著添加0.5 μM受質而起始。抑制劑溶解於DMSO,超音波振動30秒且迴盪。測量之間該溶液儲存於-20℃。
DMSO於檢測試樣中之最終濃度係調至3.3%。水解速率係根據公認方法針對內部濾器效應來校正。[Liu,1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]。藉非線性迴歸分析(GraFit,Erithacus Software,Staines,MX,UK),使用競爭型
抑制模型及固定Km值(0.15 μM)估計Ki值。所有測量最少皆進行兩次複製。
- 下表1列出依前述任一實施例所製備之化合物。所試驗之
化合物的活性亦列示於表1中。
Claims (13)
- 一種具有下式之化合物,
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物具有式(I-c)、(I-d)或(I-e):
- 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物,其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
- 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物,其中R 4 及R 5 與其所連接之氮原子一起形成選自下列者之雙環性環系統
- 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物,其中(a)R1係為-OR6,其中R6係為C1-6烷基或氫;或(b)R1係為-NHS(=O)2R7,其中R7係為甲基、環丙基、或苯基。
- 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物,其非N-氧化物或鹽。
- 一種組合物,其包含(a)如申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽;及(b)利妥那維亞(ritonavir)或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組成物,其包含載體、及作為活性成份之抗病毒有效量的如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或如申請專利範圍第7項之組合物。
- 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物,其係作為藥劑。
- 如申請專利範圍第7項之組合物,其係作為藥劑。
- 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或如申請專利範圍第7項之組合物之用途,其係用於製造供抑制HCV複製使用的藥劑。
- 一種於溫血動物體內抑制HCV複製之醫藥組成物,其包含有效量之如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或有效量之如申請專利範圍第7項之組合物的各組份。
- 一種製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物的方法,其中該方法係包含:(a)藉著於C7及C8間形成雙鍵製備其中介於C7及C8間之鍵結係為雙鍵的式(I)化合物,其係為式(I-i)化合物,尤其是經由烯烴複分解反應,同時如以下反應流程圖所述般地環化:
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