JP2637847B2 - レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する化合物 - Google Patents

レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する化合物

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ズアオ，チエン
ソーウイン，トーマス・ジエイ
レノ，ダニエル・エス
ハイト，アンソニー・アール
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、国立アレルギーおよび感染疾患研究所によ
って与えられた契約番号AI27220による政府の支援で為
された。政府は、本発明に一定の権利を有する。
技術分野 本発明は、レトロウィルス蛋白分解酵素、特にヒト免
疫不全ウィルス（HIV）蛋白分解酵素を阻害する新規な
化合物および組成物、レトロウィルス感染、特にHIV感
染を治療する組成物、このような化合物を製造する方
法、ならびにこれらの方法に用いる合成中間物質に関す
る。
発明の背景 レトロウィルスは、そのライフサイクルの中で、リボ
核酸（RNA）を中間物質とし、そのRNAに依存するデオキ
シリボ核酸（DNA）ポリメラーゼ、逆転写酵素を利用す
るウィルスである。レトロウィルスとしては、レトロウ
ィルス科のRNAウィルスならびに、ヘパドナウィルスお
よびコーリモウィルス科のDNAウィスルが挙げられる
が、これらに限定されない。レトロウィルスは、ヒト、
動物および植物に種々の疾患状態を引き起こす。病理学
的観点からより重要なレトロウィルスとしては、ヒトに
後天性免疫不全症候群（AIDS）を引き起こすヒト免疫不
全ウィルス（HIV−１およびHIV−２）、ヒトに肝炎およ
び肝癌を引き起こすＢ型肝炎ウィルス、ヒト急性細胞白
血病を引き起こすヒトリンパ球好性ウィルスＩ、II、IV
およびＶ、家畜に白血病を引き起こすウシおよびネコ白
血病ウィルスが挙げられる。
蛋白分解酵素は、蛋白を特定のペプチド結合位置で切
断する酵素である。多数の生物学的機能は、蛋白分解酵
素およびその相補的蛋白分解酵素阻害物質により制御ま
たは仲介される。例えば、蛋白分解酵素レニンは、ペプ
チドのアンギオテンシノーゲンを切断してペプチドのア
ンギオテンシンＩを産生する。アンギオテンシンＩは、
更に蛋白分解酵素アンギオテンシン変換酵素（ACE）に
より切断されて血圧降下ペプチドアンギオテンシンIIが
形成される。レニンおよびACEの阻害物質は、インビボ
で高血圧を低下させることが知られている。レトロウィ
ルス蛋白分解酵素の阻害物質は、レトロウィルスによっ
て引き起こされる疾患の治療薬を提供する。
レトロウィルスのゲノムは、polおよびgag遺伝子産物
のような１個以上のポリ蛋白前駆体の蛋白分解プロセシ
ングを招く蛋白分解酵素をコードする。Wellink,Arch.V
irol.98 1（1988年）参照。レトロウィルス蛋白分解酵
素は、最も一般的に、gag前駆体をコア蛋白に処理し、
またpol前駆体を逆転写酵素におよびレトロウィルス蛋
白分解酵素に処理する。更に、レトロウィルス蛋白分解
酵素は、配列特異性がある。Pearl,Nature 328 482
（1987年）参照。
レトロウィルス蛋白分解酵素による前駆体ポリ蛋白の
正しいプロセシングがないと、感染性ビリオンの組立て
ができない。蛋白分解酵素欠損ウィルスを生み出すイン
ビトロでの突然変異誘発は、感染性が欠如した未成熟の
コア型の産生をもたらす。Crawford,J.Virol.53 899
（1985年）;Katoh等,Virology 145 280（1985年）参
照。従って、レトロウィルス蛋白分解酵素阻害による、
抗ウィルス治療は、魅力的な標的である。Mitsuya,Natu
re 325 775（1987年）参照。
ウィルス性疾患の現在の治療には、通常、ウィルスの
DNA合成を阻害する化合物の投与が含まれる。AIDSの現
在の治療には、３′−アジド−３′−デオキシチミジン
（AZT）、２′,3′−ジデオキシシチジン（DDC）および
２′,3′−ジデオキシイノシン（DDI）のような化合
物、ならびにHIV感染によってもたらされる免疫抑制に
付随する日和見感染を治療する化合物の投与が含まれ
る。現在のAIDS治療は、いずれも、疾患の治療および／
または逆転に全体的に効果的であることが証明されてい
ない。更に、現在AIDSの治療に用いられている化合物の
多くは、低血小板数、腎性毒および骨髄血球減少を含む
不利な副作用を起こす。
発明の開示 本発明によれば、レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害
する一般式Ａの化合物または薬学的に許されるその塩、
エステルまたはプロドラッグが提供される： 式中、R1は、置換基が（ｉ）低級アルキル、（ii）低
級アルケニル、（iii）シクロアルキル、（iv）シクロ
アルキルアルキル、（ｖ）シクロアルケニル、（vi）シ
クロアルケニルアルキル、（vii）複素環（ここで複素
環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニルおよびピラジニルから選ばれ、ここで複素環は、未
置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換
基で置換される）、（viii）（複素環式）アルキル（こ
こで複素環は上記の通りに定義される）、（ix）アルコ
キシアルキル、（ｘ）チオアルコキシアルキル、（xi）
アルキルアミノ、（xii）ジアルキルアミノ、（xiii）
フェニル（ここでフェニル環は、未置換であるかまたは
ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチ
オアルコキシから選ばれる置換基で置換される）、（xi
v）フェニルアルキル（ここでフェニル環は、未置換で
あるかまたは上記で定義した通りに置換される）、（x
v）ジアルキルアミノアルキル、（xvi）アルコキシなら
びに（xvii（チオアルコキシから選ばれる、一置換チア
ゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソキサゾリルま
たは一置換イソチアゾリルであり； ｎは、１、２または３であり； R2は、水素または低級アルキルであり； R3は、低級アルキルであり； R4およびR4aは、独立にフェニル、チアゾリルおよび
オキサゾリルから選ばれ（ここで、フェニル、チアゾリ
ルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、
（ｉ）ハロ、（ii）低級アルキル、（iii）ヒドロキ
シ、（iv）アルコキシおよび（ｖ）チオアルコキシから
選ばれる置換基で置換される）； R6は、水素または低級アルキルであり； R7は、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルま
たはイソチアゾリルであり（ここで、チアゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル環は、
未置換であるかまたは低級アルキルで置換される）； Ｘは水素でＹは−OHであるか又は、Ｘは−OHでＹは水
素であるが、但し、Ｚが−Ｎ（R8）−で且つR7が未置換
である場合、Ｘは水素でＹは−OHであり、且つR3がメチ
ルR7が未置換である場合、Ｘは水素でＹは−OHであり； Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−CH2−また
は−Ｎ（R8）−であり（ここでR8は、低級アルキル、シ
クロアルキル、−OHまたは、R8aが水素、低級アルキル
またはＮ−保護基であるところの−NHR8aである）。
一般式Ａの好ましい化合物は、R1が一置換チアゾリル
または一置換オキサゾリルであり;nが１であり;R2が水
素であり;R4がフェニルまたはチアゾリルであり;R4aが
フェニルであり;R6が水素であり;R7がチアゾリル、オキ
サゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルである
ものである。
一般式Ａのより好ましい化合物は、R1が２−一置換−
４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルで
あり;nが１であり;R2が水素であり;R4がフェニルであ
り;R4aがフェニルであり;R6が水素であり;R7が５−チア
ゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは
５−イソキサゾリルであるものである。
一般式Ａの更により好ましい化合物は、R1が２−一置
換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリ
ルであり（ここで、置換基は低級アルキルである）;nが
１であり;R2が水素であり;R2がフェニルであり;R4aがフ
ェニルであり;R6が水素であり;R7が５−チアゾリル、５
−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキ
サゾリルであり;Zが−Ｏ−または−Ｎ（R8）−（ここで
R8は、低級アルキルである）であるものである。
一般式Ａの最も好ましい化合物は、R1が２−一置換−
４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルで
あり（ここで置換基はエチルまたはイソプロピルであ
る）;nが１であり;R2が水素であり;R3がメチルまたはイ
ソプロピルであり;R4がフェニルであり;R4aがフェニル
であり;R6が水素であり;R7が５−チアゾリル、５−オキ
サゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリ
ルであり;Zが−Ｏ−であるものである。
また、一般式Ａの最も好ましい化合物は、R1が２−一
置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾ
リルであり（ここで置換基はエチルまたはイソプロピル
である）;nが１であり;R2が水素であり;R3がイソプロピ
ルであり;R4がフェニルであり;R4aがフェニルであり;R6
が水素であり;R7が５−チアゾリル、５−オキサゾリ
ル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであ
り;Zが−Ｎ（R8）−（ここでR8は、メチルである）であ
るものでもある。
また、一般式Ａの最も好ましい化合物は、−CH2R4に
つながる炭素原子の配置が“S"であり、Ｘが−OHである
場合Ｘにつながる炭素の配置が“S"であり、Ｙが−OHで
ある場合Ｙにつながる炭素原子の配置が“S"であり、−
CH2（R5−置換フェニル）につながる炭素原子の配置が
“S"であるものでもある。
本発明の好ましい化合物は、一般式A1の化合物または
薬学的に許されるその塩、エステルおよびプロドラッグ
である： 式中、R1は、置換基が（ｉ）低級アルキル、（ii）低
級アルケニル、（iii）シクロアルキル、（iv）シクロ
アルキルアルキル、（ｖ）シクロアルケニル、（vi）シ
クロアルケニルアルキル、（vii）複素環（ここで複素
環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニルおよびピラジニルから選ばれ、ここで複素環は、未
置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換
基で置換される）、（viii）（複素環式）アルキル（こ
こで複素環は上記の通りに定義される）、（ix）アルコ
キシアルキル、（ｘ）チオアルコキシアルキル、（xi）
アルキルアミノ、（xii）ジアルキルアミノ、（xiii）
フェニル（ここでフェニル環は、未置換であるかまたは
ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチ
オアルコキシから選ばれる置換基で置換される）、（xi
v）フェニルアルキル（ここでフェニル環は、未置換で
あるかまたは上記で定義した通りに置換される）、（x
v）ジアルキルアミノアルキル、（xvi）アルコキシなら
びに（xvii（チオアルコキシから選ばれる、一置換チア
ゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソキサゾリルま
たは一置換イソチアゾリルであり； ｎは、１、２または３であり； R2は、水素または低級アルキルであり； R3は、低級アルキルであり； R4は、フェニル、チアゾリルまたはオキサゾリルであ
り（ここで、フェニル、チアゾリルおよびオキサゾリル
環は、未置換であるかまたは、（ｉ）ハロ、（ii）低級
アルキル、（iii）ヒドロキシ、（iv）アルコキシおよ
び（ｖ）チオアルコキシから選ばれる置換基で置換され
る）； R5は、水素、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アル
コキシまたはチオアルコキシであり； R6は、水素または低級アルキルであり； R7は、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルま
たはイソチアゾリルであり（ここで、チアゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル環は、
未置換であるかまたは低級アルキルで置換される）； Ｘは水素でＹは−OHであるか又は、Ｘは−OHでＹは水
素であるが、但し、Ｚが−Ｎ（R8）−で且つR7が未置換
である場合、Ｘは水素でＹは−OHであり、且つR3がメチ
ルR7が未置換である場合、Ｘは水素でＹは−OHであり； Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−CH2−また
は−Ｎ（R8）−であり（ここでR8は、低級アルキル、シ
クロアルキル、−OHまたは、R8aが水素、低級アルキル
またはＮ−保護基であるところの−NHR8aである）。
一般式A1の好ましい化合物は、R1が一置換チアゾリル
または一置換オキサゾリルであり;nが１であり;R2が水
素であり;R4がフェニルまたはチアゾリルであり;R5が水
素であり;R6が水素であり;R7がチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルであるもので
ある。
一般式A1のより好ましい化合物は、R1が２−一置換−
４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルで
あり;nが１であり;R2が水素であり;R4がフェニルであ
り;R5が水素であり;R6が水素であり;R7が５−チアゾリ
ル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−
イソキサゾリルであるものである。
一般式A1の更により好ましい化合物は、R1が２−一置
換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリ
ルであり（ここで、置換基は低級アルキルである）;nが
１であり;R2が水素であり;R4がフェニルであり;R5が水
素であり;R6が水素であり;R7が５−チアゾリル、５−オ
キサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾ
リルであり;Zが−Ｏ−または−Ｎ（R8）−（ここでR
8は、低級アルキルである）であるものである。
一般式A1の最も好ましい化合物は、R1が２−一置換−
４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルで
あり（ここで置換基はエチルまたはイソプロピルであ
る）;nが１であり;R2が水素であり;R3がメチルまたはイ
ソプロピルであり;R4がフェニルであり;R5が水素であ
り;R6が水素であり;R7が５−チアゾリル、５−オキサゾ
リル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルで
あり;Zが−Ｏ−であるものである。
また、一般式A1の最も好ましい化合物は、R1が２−一
置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾ
リルであり（ここで置換基はエチルまたはイソプロピル
である）;nが１であり;R2が水素であり;R3がイソプロピ
ルであり;R4がフェニルであり;R5が水素であり;R6が水
素であり;R7が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５
−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであり;Zが
−Ｎ（R8）−（ここでR8は、メチルである）であるもの
でもある。
また、一般式A1の最も好ましい化合物は、Ｘが水素で
あり、Ｙが−OHであるものでもある。
また、一般式A1の最も好ましい化合物は、−CH2R4に
つながる炭素原子の配置が“S"であり、Ｘが−OHである
場合Ｘにつながる炭素の配置が“S"であり、Ｙが−OHで
ある場合Ｙにつながる炭素原子の配置がＸが“S"であ
り、−CH2（R5−置換フェニル）につながる炭素原子の
配置が“S"であるものでもある。
本発明によれば、レトロウィスル蛋白分解酵素を阻害
する一般式A2の化合物または薬学的に許されるその塩、
エステルまたはプロドラッグが提供される： 式中、R1は、置換基が（ｉ）低級アルキル、（ii）低
級アルケニル、（iii）シクロアルキル、（iv）シクロ
アルキルアルキル、（ｖ）シクロアルケニル、（vi）シ
クロアルケニルアルキル、（vii）複素環（ここで複素
環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニルおよびピラジニルから選ばれ、ここで複素環は、未
置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換
基で置換される）、（viii）（複素環式）アルキル（こ
こで複素環は上記の通りに定義される）、（ix）アルコ
キシアルキル、（ｘ）チオアルコキシアルキル、（xi）
アルキルアミノ、（xii）ジアルキルアミノ、（xiii）
フェニル（ここでフェニル環は、未置換であるかまたは
ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチ
オアルコキシから選ばれる置換基で置換される）、（xi
v）フェニルアルキル（ここでフェニル環は、未置換で
あるかまたは上記で定義した通りに置換される）、（x
v）ジアルキルアミノアルキル、（xvi）アルコキシなら
びに（xvii）チオアルコキシから選ばれる、一置換チア
ゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソキサゾリルま
たは一置換イソチアゾリルであり； ｎは、１、２または３であり； R2は、水素または低級アルキルであり； R3は、低級アルキルであり； R4およびR4aは、独立にフェニル、チアゾリルまたは
オキサゾリルから選ばれ（ここで、フェニル、チアゾリ
ルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、
（ｉ）ハロ、（ii）低級アルキル、（iii）ヒドロキ
シ、（iv）アルコキシおよび（ｖ）チオアルコキシから
選ばれる置換基で置換される）； R6は、水素または低級アルキルであり； R7は、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルま
たはイソチアゾリルであり（ここで、チアゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル環は、
未置換であるかまたは低級アルキルで置換される）； Ｘは−OHでＹは−OHであり； Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−CH2−また
は−Ｎ（R8）−であり（ここでR8は、低級アルキル、シ
クロアルキル、−OHまたは、R8aが水素、低級アルキル
またはＮ−保護基であるところの−NHR8aである）。
一般式A2の好ましい化合物は、R1が一置換チアゾリル
または一置換オキサゾリルであり;nが１であり;R2が水
素であり;R4がフェニルまたはチアゾリルであり;R4aが
フェニルであり;R6が水素であり;R7がチアゾリル、オキ
サゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルである
ものである。
一般式A2のより好ましい化合物は、R1が２−一置換−
４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルで
あり;nが１であり;R2が水素であり;R4がフェニルであ
り;R4aがフェニルであり;R6が水素であり;R7が５−チア
ゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは
５−イソキサゾリルであるものである。
一般式A2の更により好ましい化合物は、R1が２−一置
換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリ
ルであり（ここで、置換基は低級アルキルである）;nが
１であり;R2が水素であり;R4がフェニルであり;R4aがフ
ェニルであり;R6が水素であり;R7が５−チアゾリル、５
−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキ
サゾリルであり;Zが−Ｏ−または−Ｎ（R8）−（ここで
R8は、低級アルキルである）であるものである。
また、一般式A2の好ましい化合物は、−OH2R4につな
がる炭素原子の配置が“S"であり、−CH2（R5−置換フ
ェニル）につながる炭素原子の配置が“S"であるもので
もある。
本発明の化合物は、不斉置換中間（即ち、不斉置換さ
れる炭素原子）を含む。本発明には、本発明の化合物の
ラミセ体混合物、ジアステレオマーの混合物ならびに単
一のジアステレオマーを含めたすべての立体異性形態を
含むものとする。“S"および“R"配置とは、IUPAC 197
4推奨Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Ap
pl.Chem.（1976）45,13−30により定義された通りであ
る。
本明細書で用いた“Val"および“Ala"は、各々バリン
およびアラニンを指す。特に断わらない限り、本明細書
で“Val"および“Ala"を用いる場合、Ｌ−異性体を指
す。概ね、本明細書で用いたアミノ酸の略字は、アミノ
酸およびペプチドのための生化学用語に関するIUPAC−I
UB合同委員会に従う（Eur.J.Biochem.1984,158,9−3
1）。
本明細書に用いた“Ｎ−保護基”または“Ｎを保護し
た”とは、アミノ酸もしくはペプチドのＮ末端を保護し
ようとするまたは、合成手法中の所望でない反応に対し
アミノ基を保護しようとする基を指す。通常用いられる
Ｎ−保護基は、Greene,‘Proteotive Groups In Organi
c Snythesis',（John Wiley ＆ Sons,ニューヨーク（19
81年））に開示されており、参照により本明細書に含め
るものとする。Ｎ−保護基には、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−
クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロア
セチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフ
ェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、
４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニ
トロベンゾイル等のようなアシル基；ベンゼンスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基；
ベンジロキシカルボニル、ｐ−クロロベンジロキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジロキシカルボニル、２−ニトロベンジロキシ
カルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、3,4
−ジメトキシベンジロキシカルボニル、3,5−ジメトキ
シベンジロキシカルボニル、2,4−ジメトキシベンジロ
キシカルボニル、４−メトキシベンジロキシカルボニ
ル、２−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジロキシカルボ
ニル、3,4,5−トリメトキシベンジロキシカルボニル、
１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカル
ボニル、α，α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジロ
キシカルボニル、ベンズヒドリロキシカルボニル、ｔ−
ブチロキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボ
ニル、イソプロピルキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボ
ニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル
−９−メトキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボ
ニル、アダマンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキ
シカルボニル、フェニルチオカルボニル等のようなカル
バメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベン
ジロキシメチル等のようなアルキル基；およびトリメチ
ルシリル等のようなシリル基が含まれる。好ましいＮ−
保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイ
ル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジ
ル、ｔ−ブチロキシカルボニル（Boc）およびベンジロ
キシカルボニル（Cbz）である。
本明細書で用いた“Ｏ−保護基”とは、Greene,‘Pro
tective Groups In Organic Snythesis',（John Wiley
＆ Sons,ニューヨーク（1981年））に開示されたＯ−保
護基のような合成手法中の所望でない反応に対しヒドロ
キシル基を保護する置換基を指す。Ｏ−保護基には、置
換メチルエーテル類、例えば、メトキシメチル、ベンジ
ロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（ト
リメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジ
ルおよびトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエ
ーテル類；置換エチルエーテル類、例えば、2,2,2−ト
リクロロエチル；シリルエーテル類、例えば、トリメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチ
ルジフェニルシリル；ならびにヒドロキシ基とカルボン
酸とを反応させることにより調製されるエステル類、例
えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート等が
含まれる。
本明細書で用いた“低級アルキル”とは、１個から６
個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
を指し、それとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブ
チル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、2,2−ジメチ
ルブチル、２−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピ
ル、ｎ−ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定され
るわけではない。
本明細書で用いた“低級アルケニル”とは、２個から
６個の炭素原子を含有し且つ１個の炭素−炭素二重結合
を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指し、それと
してはビニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロ
ペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニ
ル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではな
い。
本明細書で用いた“フェニル”とは、未置換であるか
又は低級アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒド
ロキシおよびハロから選ばれる置換基で置換したフェニ
ル基を指す。
本明細書で用いた“フェニルアルキル”とは、低級ア
ルキル基に付加したフェニル基を指し、それとしてはベ
ンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−クロロベンジル
等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で用いた“アルキルアミノ”とは、−NH基に
付加した低級アルキル基を指す。
本明細書で用いた“シクロアルキル”とは、３個から
７個の炭素原子を有する脂肪族環を指し、それとしては
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が
挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ま
しいシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
本明細書で用いた“シクロアルキルアルキル”とは、
低級アルキル基に付加したシクロアルキル基を指し、そ
れとしてはシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これ
に限定されるわけではない。
本明細書で用いた“シクロアルケニル”とは、５個か
ら７個の炭素原子を有し且つ１個の炭素−炭素二重結合
を有する脂肪族環を指し、それとしてはシクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定
されるわけではない。
本明細書で用いた“シクロアルケニルアルキル”と
は、低級アルキル基に付加したシクロアルケニル基を指
し、それとしてはシクロペンテニルメチル、シクロヘキ
セニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されるわ
けではない。
本明細書で用いた“アルコキシ”および“チオアルコ
キシ”とは、各々、R15O−およびR15S−を指す（ここ
で、R15は、低級アルキル基またはベンジルである）。
本明細書で用いた“アルコキシアルキル”とは、低級
アルキル基に付加したアルコキシ基を指す。
本明細書に用いた“チオアルコキシアルキル”とは、
低級アルキル基に付加したチオアルコキシ基を指す。
本明細書で用いた“ジアルキルアミノ”とは、−NR16
R17を指す（ここで、R16およびR17は、低級アルキル基
から独立に選ばれる）。
本明細書で用いた“ジアルキルアミノアルキル”と
は、低級アルキル基に付加した−NR18R19を指す（ここ
で、R18およびR19は、低級アルキルから独立に選ばれ
る）。
本明細書で用いた“ハロ”または“ハロゲン”とは、
−Cl、−Br、−Ｉまたは−Ｆを指す。
本明細書で用いた“複素環”とは、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルか
ら選ばれる複素環式基を指す（ここで、複素環は、未置
換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、
アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で
置換される）。
本明細書で用いた“（複素環式）アルキル”とは、低
級アルキル基に付加した複素環式基を指し、それとして
はピロリジニルメチルおよびモルホリニルメチル等が挙
げられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で用いた“活性化エステル誘導体”とは、酸
塩化物のような酸ハロゲン化物ならびに、これらに限定
されるわけではないが、蟻酸および酢酸誘導無水物、イ
ソブチロキシカルボニルクロライド等のようなアルコキ
シカルボニルハロゲン化物から誘導される無水物、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド誘導エステル類、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド誘導エステル類、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール誘導エステル類、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−2,3−ジカルホキサミド誘導エステル
類、2,4,5−トリクロロフェノール誘導エステル等を含
む活性化エステル類を指す。
本発明の化合物において、置換基および／または変数
の組み合わせは安定な化合物を生ずる場合のみ許され
る。本明細書で用いた“安定な化合物”とは、反応混合
物からの有用な純度での単離および、投与に適した治療
剤形への処方の間に充分安定である化合物を指す。
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物または薬学
的に許されるその塩、エステルもしくはプロドラッグか
ら成る群から選ばれる： （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカル
ボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカル
ボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）
アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（N,N−ジメ
チルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（N,N−ジメ
チルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホ
リニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホ
リニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリ
ジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；お
よび （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン。
一般式ＡおよびA1の化合物の調製用中間物質として有
用な化合物としては、一般式A3の化合物またはその酸付
加塩が挙げられる： 式中、R4およびR4aは、独立にフェニル、チアゾリル
およびオキサゾリルから選ばれ（ここで、フェニル、チ
アゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまた
は、（ｉ）ハロ、（ii）低級アルキル、（iii）ヒドロ
キシ、（iv）アルコキシおよび（ｖ）チオアルコキシか
ら選ばれる置換基で置換される）； Ｒ＊は、フェニル、ハロ−置換フェニル、ジハロ−置
換フェニル、アルコキシ−置換フェニル、低級アルキ
ル、置換フェニル、ビス−トリフルオロメチル−置換フ
ェニルまたはナフチルまたは低級アルキルである。
好ましい中間物質は、一般式A4の化合物またはその酸
付加塩である： 式中、R4およびR4aは、独立にフェニル、チアゾリル
およびオキサゾリルから選ばれ（ここで、フェニル、チ
アゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまた
は、（ｉ）ハロ、（ii）低級アルキル、（iii）ヒドロ
キシ、（iv）アルコキシおよび（ｖ）チオアルコキシか
ら選ばれる置換基で置換される）； Ｒ＊は、フェニル、ハロ−置換フェニル、ジハロ−置
換フェニル、アルコキシ−置換フェニル、低級アルキル
−置換フェニル、ビス−トリフルオロメチル−置換フェ
ニルまたはナフチルまたは低級アルキルである。
一般式A4の好ましい化合物は、R4aがフェニルでＲ＊
がフェニルであるものである。一般式A4の最も好ましい
化合物は、R4およびR4aがフェニルでＲ＊がフェニルで
あるものである。
本発明の化合物は、手順１−９に示す通りに調製する
ことができる。手順１に概略を示したように、保護α−
アミノアルデヒドIaおよびIb（R30は、低級アルキルま
たはベンジルである）とVCl3（テトラヒドロフラン）３
およびZnとのカップリングは、ジオールの混合物を生成
し、これから化合物IIおよびIIIを単離することができ
る。IIおよびIIIの水酸化バリウムを用いた加水分解
は、各々ジアミノジオールIVおよびＶをもたらす。ある
いは、アセトニトリル中でIIの臭化α−アセトキシイソ
ブチリルでの処理は、化合物VIをもたらし、これの水酸
化バリウムを用いた加水分解は、ジアミノジオールVII
を生成する。好ましい態様において、R4およびR4aは、
各々フェニルであり、手順１の最初の反応は、二量化で
ある。
手順２に概略を示すように、ヘキサン／ジクロロメタ
ン中で化合物IIの臭化α−アセトキシイソブチリルを用
いた処理は、ブロモアセートVIIIを生成する。同時環化
を伴うVIIIの加水分解は、エポキシドIXを生成し、これ
を水素化硼素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸で還元
して化合物Ｘを生成する。Ｘの水酸化バリウム加水分解
は、ジアミンIXをもたらす。
手順３に概略を示すように、化合物XIIおよびエチル
クロロホルメートから誘導されたエノレートのアシル化
は、化合物XIIIを生成する。次いで、X IIIから調製し
たエノレートのアルキル化は、化合物XIV（R4aは、チア
ゾリルである）を提供し、これをラクトンXVへと加水分
解および脱カルボキシル化する。XVの加水分解およびヒ
ドロキシ基の保護は、化合物XVIを生成し、これをジフ
ェニルホスホリルアジドで処理することによりクルチウ
ス転位を行う。中間物質イソシアネートをベンジルアル
コールで捕捉して化合物XVIIを生成する。XVIIのテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドを用いた脱シリル化
は、化合物XVIIIを提供し、これをHBrで脱保護してジア
ミンXIXを生成する。
手順３に示した方法の好ましい態様において、R4は、
フェニルである。
手順４に概略を示したように、化合物XX（R3は、低級
アルキルである）を、ホスゲンで処理することによりイ
ソシアナートXXIに変換する。あるいは、XXの４−ニト
ロフェニルクロロホルメートを用いた処理は、カルバメ
ートXXIIを生成する。必要において触媒量の４−ジメチ
ルアミノピリジンを用いた、XXIまたはXXIIのいずれか
と化合物XXIII（ここで、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮ（R8）
である）との縮合は、化合物XXIVを提供する。XXIVの水
酸化リチウム加水分解は、化合物XXVを生成する。手順
４に示した方法の好ましい態様において、ｎは１であ
る。
手順５に概略を示したように、ジアミンIV、Ｖ、VI
I、XIおよびXIXを表す化合物XXVIIIは、一般式（R6）
（R7）CHOC（Ｏ）OL（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフェニ
ル、フェニル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリミジ
ル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−５−ノルボルネン−
2,3−カルボキサミジルまたは2,4,5−トリクロロフェニ
ル等のようなアシル化反応の活性基である）を有するXX
VIの活性化誘導体（例えば、XXVIと４−ニトロフェニル
クロロホルメートとを反応させることにより調製したXX
VII）を用いてアシル化して、化合物XXIX aおよびXXIX
bまたはその酸付加塩の混合物を提供する。カルボジイ
ミドを用いた処理（またはXXXの活性化エステルとの反
応）によるXXIX aまたはXXIX bの化合物XXXへのカップ
リングは、各々、化合物XXXI aまたはXXXI bを生成す
る。手順５に示した方法の好ましい態様において、ｎは
１であり、R4およびR4aは、各々フェニルであり、Ｘは
Ｈであり、ＹはOHである。
手順6Aに概略を示したように、ジアミンXIのボロン酸
（好ましくはフェニルボロン酸）またはボロキシンを用
いた処理は、化合物XXXIIを生成し、これを、一般式（R
6）（R7）CHOC（Ｏ）OL（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフ
ェニル、フェニル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリミ
ジル、Ｎ−ベンゾトリアゾル、Ｎ−５−ノルボルネン−
2,3−カルボキサミジルまたは2,4,5−トリクロロフェニ
ル等のようなアシル化反応の活性基である）を有するXX
VIの活性化誘導体（例えば、XXVII）を用いて選択的に
アシル化して、化合物XXXIII aまたはその酸付加塩を提
供する。カルボジイミドが仲介するXXXIII aの化合物XX
Xへのカップリング（またはXXXIII aとXXXの活性化エス
テルとの反応）は、化合物XXXIV aをもたらす。手順6A
に示した方法の好ましい態様において、ｎは１であり、
R4およびR4aは、各々フェニルであり、Ｒ＊はフェニル
である。
あるいは、化合物XXXIIは、化合物XXX（またはその活
性化エステル）を用いてアシル化して化合物XXXIII bま
たはその酸付加塩を提供することができる。一般式
（R6）（R7）CHOC（Ｏ）OL（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロ
フェニル、フェニル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリ
ミジル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−５−ノルボルネ
ン−2,3−カルボキサミジルまたは2,4,5−トリクロロフ
ェニル等のようなアシル化反応の活性基である）を有す
るXXVIの活性化誘導体（例えば、XXVII）を用いた化合
物XXXIII bのアシル化は、化合物XXXIV bを提供する。
手順6Bは、XXXIII aまたはXXXIII bの別の調製法を概
説している。化合物XIと（ｉ）２当量のＢ（OR＊＊）３
（ここで、Ｒ＊＊は低級アルキル（好ましくはイソプロ
ピル）である）または（ii）２当量のＢ（Ｒ＊＊＊）３
（ここで、Ｒ＊＊＊はハロ（好ましくはフルオロ）であ
る）および、トリエチルアミンのようなアミン４当量と
をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で反応さ
せ、続いて一般式（R6）（R7）CHOC（Ｏ）OL（ここで、
Ｌは、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、Ｎ−スクシニミ
ジル、Ｎ−フタリミジル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ
−５−ノルボルネン−2,3−カルボキサミジルまたは2,
4,5−トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活
性基である）を有するXXVIの活性化誘導体（例えば、XX
VII）との反応により、化合物XXXIII aまたはその酸付
加塩を生成する。同様に、化合物XIと２当量のＢ（OR
＊＊）３（ここで、Ｒ＊＊は低級アルキル（好ましくは
イソプロピル）である）または２当量のＢ（Ｒ＊＊＊）
３（ここで、Ｒ＊＊＊はハロ（好ましくはフルオロ）で
ある）との反応、続く化合物XXX（またはその活性化エ
ステル誘導体）との反応により化合物XXXIII bまたは酸
付加塩を生成する。手順6Bに示した方法の好ましい態様
において、ｎは１であり、R4およびR4aは、各々フェニ
ルであり、Ｒ＊＊はイソプロピルであり、またはＲ
＊＊＊はフルオロである。
手順6Cは、XXXIV aまたはXXXIV bの別の調製法を概説
する。化合物XIと２モル当量のTi（OR＊＊＊）４（ここ
で、Ｒ＊＊＊＊は低級アルキル（好ましくはイソプロピ
ル）である）との反応、続く一般式（R6）（R7）CHOC
（Ｏ）OL（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフェニル、フェニ
ル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリミジル、Ｎ−ベン
ゾトリアゾリル、Ｎ−５−ノルボルネン−2,3−カルボ
キサミジルまたは2,4,5−トリクロロフェニル等のよう
なアシル化反応の活性基である）を有するXXVIの活性化
誘導体（例えば、XXVII）との反応は、化合物XLIIまた
はその酸付加塩を提供する。化合物XLIIと化合物XXX
（またはその活性化エステル誘導体）との反応により、
化合物XXXIV bを生成する。同様に、化合物XIと２モル
当量のTi（OR＊＊＊＊）４（ここで、Ｒ＊＊＊＊は低級
アルキル（好ましくはイソプロピル）である）との反
応、続く化合物XXX（またはその活性化エステル誘導
体）との反応は、化合物XLIIIまたは酸付加塩を提供す
る。化合物XLIIIと一般式（R6）（R7）CHOC（Ｏ）OL
（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、Ｎ−
スクシニミジル、Ｎ−フタリミジル、Ｎ−ベンゾトリア
ゾリル、Ｎ−５−ノルボルネン−2,3−カルボキサミジ
ルまたは2,4,5−トリクロロフェニル等のようなアシル
化反応の活性基である）を有するXXVIの活性化誘導体
（例えば、XXVII）との反応により、化合物XXXIV aを生
成する。手順6Cに示した方法の好ましい態様において、
ｎは１であり、R4およびR4aは、各々フェニルであり、
Ｒ＊＊＊＊はイソプロピルである。
手順７は、ジアミノモノ−オールXIの別の調製法を示
している。ケトニトリルXXXVとグリニャール試薬R4aCH2
MgXとの反応は、ケトエナミンXXXVIを提供する。ケトエ
ナミンとNaBH4/CH3SO3Hとの反応、続いてその結果でき
た中間物質（単離せず）とNaBH4/CF3CO2Hとの反応は、X
XXVIIを提供する。ベンジル基の水素化によりXIを生成
する。あるいは、ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ基の
ようなXXXVIIの遊離のアミノ基の保護、続いてベンジル
基の水素化によりXXXVIIIを得る。好ましい態様におい
て、R4およびR4aは、各々フェニルである。
手順８は、XXXVIIIの別の調製法を示している。XXXVI
IのＮ−保護によりXXXIXを得る。XXXIXとボラン−テト
ラヒドロフラン複合体との反応、続いてその結果できた
生成物とLiAlH4またはKBH4との反応は、XXXVIIIへのN,N
−ジベンジル前駆物質を提供する。
手順９は、本発明の化合物XLおよびXLIを調製するた
めに、選択的に保護されたジアミンXXXIXを用いる方法
を示している。
以下の実施例は、本発明の新規な化合物の調製法を更
に具体的に説明するために供する。
実施例１ A.N−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニナール 870mlの無水ジクロロメタンに溶解した24.5mlの無水
ジメチルスルホキシドの溶液を、N2雰囲気下、−60℃に
冷却し、内部温度が−50℃未満となるように、ジクロロ
メタンに溶解したオキサリルクロライドの2M溶液131ml
で15分にわたって処理した。添加後、溶液を−60℃で15
分間撹拌し、200mlのジクロロメタンに溶解した50g（0.
175モル）のＮ−（（（ジンベル）オキシ）−カルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニノールで20分にわたって処理
した。その結果でできた溶液を−60℃で１時間撹拌し、
次いで、内部温度が−50℃未満になるように、97mlのト
リエチルアミンで15分にわたって処理した。添加後、溶
液を−60℃で15分間撹拌し、次いで、冷浴に付し、550m
lの水に溶解した163gのクエン酸溶液で迅速に（１分に
わたって）処理した。その結果できたスラリーを10分間
激しく撹拌し、温め、水で１リットルに希釈し、分離し
た。有機層を700mlの水、続いて550mlの水と150mlの飽
和水性NaHCO3との混合液で洗浄し、MgSO4で脱水し、真
空で20℃で濃縮して所望の粗化合物を淡黄色固形物とし
て得た。
B.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ビス−（Ｎ−（（（ベンジ
ル）オキシ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンおよび（2S,3S,4S,5S）−
2,5−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニ
ル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘ
キサン 400mlの乾燥ジクロロメタンに懸濁した78.5gのVCl
3（テトラヒドロフラン）３および16gの亜鉛末の懸濁液
をN2雰囲気下25℃で１時間撹拌した。ついで、200mlの
ジクロロメタンに溶解した0.175モルのＮ−（（（ベン
ジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナー
ルの溶液を一度に加え、その結果出来た混合物をN2雰囲
気下室温で16時間撹拌した。その結果できた混合物を50
0mlの1M水性HClに加え、500mlの熱クロロホルムで希釈
し、２分間激しく振蕩した。層を分離し、有機層を1Mの
水性HClで洗浄し、分離した。有機相の濾過は、所望の
粗生成物を固形残存物として提供した。残存物を1.25リ
ットルのアセトンでスラリーにし、5mlの濃H2SO4で処理
し、室温で16時間撹拌した。その結果できた混合物を濾
過し、残存物（残存物Ａ）を50mlのアセトンで洗浄し
た。合わせた濾液を250ml容量に濃縮し、1000mlのジク
ロロメタンで希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄
し、MgSO4上で脱水し、濃縮して粘稠な油状物質を得
た。油状物質を、エタノール中の1MのHCl（71mlのアセ
チルクロライドおよび1000mlのメタノールから調製）10
00mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。その結果できた
沈澱物を濾過し、メタノールで洗浄し、フィルター上で
風乾して26.7gの所望の化合物を白色固形物として得
た。濾液を濃縮し、濾過して二番目の生成物（8.3g）の
（2S,3R,4R,5S）−2,5−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）
オキシ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−
1,6−ジフェニルヘキサンを得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ2.59（dd,J＝13,5Hz,2H）,2.74
（dd,J＝13,9Hz,2H）,3.26（br,2H）,4.19（m,2H）,4.5
4（m,2H）,4.92（m,4H）,6.82（d,J＝9Hz,2H）,7.0−7.
35（m,20H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝569. 残存物Ａ（上記、2.65g）を、75mlのテトラヒドロフ
ラン（THF）および75mlの1M水性HClに懸濁し、24時間加
熱還流した。その結果できた溶液を真空で濃縮した後、
残渣を、クロロホルムに加えた10％メタノールに溶解
し、水で２回洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮し
て（2S,3S,4S,5S）−2,5−ビス−（Ｎ−（（（ベンジ
ル）オキシ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンを白色固形物として得
た。1 H NMR（d6−DMSO）δ2.64（m,2H）,3.04（m,2H）,3.49
（m,2H）,3.78（m,2H）,4.70（d,J＝7Hz,2H）,4.93（A
A′,4H）,7.1−7.4（m,20H）．質量スペクトル：（Ｍ＋
＋Ｈ）＋＝569. C.（2S,3R,4R,5S）−３−アセトキシ−2,5−ビス−（Ｎ
−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３
−ブロモ−1,6−ジフェニルヘキサン 500mlの2:1のジクロロメタン／ヘキサンに懸濁した25
g（44ミリモル）の（2S,3R,4R,5S）−2,5−ビス−（Ｎ
−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−3,
4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサンの懸濁液
を、23gの臭化α−アセトキシイソブチリルで処理し
た。その結果できた混合物を、反応物が清澄になるまで
室温で撹拌し、200mlの飽和水性NaHCO3で２回洗浄し、M
gSO4上で脱水し、真空で濃縮して30.8gの所望の粗化合
物を得た。一部を、9:1のジクロロメタン：エチルアセ
テートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して純粋な所望の化合物を白色固形物として得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.21（s,3H）,2.62（dd,J＝13,11Hz,
1H）,2.75（d,J＝7Hz,2H）,2.95（br d,J＝15Hz,1H）,
4.03（br t,J＝10Hz,1H）,4.40（br d,J＝10Hz,1H）,4.
6−5.0（m,6H）,5.12（br d,J＝13Hz,1H）,5.33（br d,
J＝11Hz,1H）,7.0−7.4（m,10H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋NH4）＋＝690,692. D.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ビス−（Ｎ−（（（ベンジ
ル）オキシ）カルボニル）アミノ）−3,4−エポキシ−
1,6−ジフェニルヘキサン 375mlのジオキサンに溶解した35.56g（52.8ミリモ
ル）の（2S,3R,4S,5S）−３−アセトキシ−2,5−ビス−
（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）
−３−ブロモ−1,6−ジフェニルヘキサンの溶液を、255
mlの1N水性水酸化ナトリウムで処理し、室温で16時間撹
拌している間に所望の化合物が沈澱した。その結果でき
た混合物を濾過し、残存物を水で洗浄し、乾燥して22.2
3g（76％）の所望の化合物を白色固形物として得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.7−2.9（m,6H）,3.9−4.0（m,2
H）,4.6−4.7（m,2H）,5.03（m,4H）,7.1−7.4（m,10
H）． E.（2S,3S,5S）−2,5−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）
オキシ）カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン 600mlのTHFに加えた39.2g（71.2ミリモル）の（2S,3
R,4R,5S）−2,5−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキ
シ）カルボニル）アミノ）−3,4−エポキシ−1,6−ジフ
ェニルヘキサンの混合物を、N2雰囲気下、13g（0.36モ
ル）の水素化硼素ナトリウムで処理した。その結果でき
た混合物を、27.7ml（0.36モル）のトリフルオロ酢酸で
滴下処理した。室温で3.5時間撹拌した後、その結果で
きた混合物を1Nの水性HClで反応停止し、水で希釈して1
6時間撹拌した。その結果できた混合物を濾過し、水で
洗浄し、乾燥して22.85g（58％）の所望の化合物を白色
固形物として得た。
F.（2S,3S,5S）−2,5−ジアミノ−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン 400mlの1,4−ジオキサンおよび400mlの水に懸濁した
実施例1Eの結果できた粗化合物32gおよび55.5g（176ミ
リモル）の水酸化バリウム８水和物の懸濁液を４時間還
流加熱した。その結果できた混合物を濾過し、残存物を
ジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を約200ml容量に
濃縮し、400mlのクロロホルムで４回抽出した。合わせ
た有機層をNa2SO4上で脱水し、真空で濃縮した。残渣
を、初めにクロロホルム中の２％イソプロピルアミン、
次いでクロロホルム中の２％イソプロピルアミン/2％メ
タノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して10.1g（81％）の純粋な所望の化合物を白色固
形物として得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.54（dt,J＝14,10Hz,1H）,1.67（d
t,J＝14,3Hz,1H）,2.50（dd,J＝13,8Hz,1H）,2.58（dd,
J＝13,8Hz,1H）,2.8（m,2H）,2.91（dd,J＝13,5Hz,1
H）,3.10（m,1H）,3.72（ddd,J＝11,3,2Hz,1H）,7.1−
7.4（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝285. G.（4S,6S,1′Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニル
エチル）−４−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−２
−ボラ−１−オキサシクロヘキサン 1.2Lのトルエンに溶解した131g（460ミリモル）の（2
S,3S,5S）−2,5−ジアミノ−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサンの溶液を、N2雰囲気下、56.16g（460
ミリモル）のフェニルボロン酸で処理した。その結果で
きた溶液を還流加熱（浴温135℃）し、蒸留物が清澄に
なるまでディーンスタークトラップを用いて水を共沸除
去し、理論量の水（15.6ml）を集めた（約1.5時間）。
冷ました後、溶液を真空で濃縮して176gの所望の粗化合
物を樹脂として得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.59（m,2H）,7.47−7.07（m,13H）,
3.92（m,1H）,3.78（s br,1H）,3.52（m,1H）,3.50（m,
2H）,2.87（dd,1H,J＝13.5,5.7Hz）,2.72（m,1H）,2.58
（dd,1H,J＝13.5,8.7Hz）,1.92（m,1H）,1.68（m,1H）,
1.60−1.30（ｓ−非常に広い,2H）,CIMS m/z371（Ｍ＋
Ｈ） H.チオホルムアミド 1Lのジエチルエーテルに溶解したホルムアミド（30.5
ml、0.76モル）溶液を入れた、上部撹拌器を具備した冷
却した（０℃）2Lの三つ首丸底フラスコに、89g（0.19
モル）の五硫化燐を少量ずつ加えた。反応混合物を室温
に温め、２時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮してチオホ
ルムアミドを黄色の不快臭の油状物質として得、これを
精製することなく用いた。
I.2−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル ０℃に冷却したカリウムｔ−ブトキシド（0.5モル、T
HFに溶解いた1M溶液500ml）および500mlの乾燥THFを入
れた2Lの三つ首増丸底フラスコに、200mlのTHFに溶解し
たクロロ酢酸エチル（0.5モル、53.5ml）およびギ酸エ
チル（0.5モル、40.4ml）の溶液を、添加漏斗から３時
間にわたって滴下した。添加終了後、反応混合物を１時
間撹拌し、一晩放置した。その結果できた固形物をジエ
チルエーテルで希釈し、氷浴中で冷却した。次いで、pH
を、6NのHClを用いて約３に下げた。有機層を分離し、
水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせたエー
テル部分をNaSO4上で脱水し、真空で濃縮した。所望の
粗化合物を−30℃で貯蔵し、更に精製することなく用い
た。
J.チアゾール−５−カルボン酸エチル 丸底フラスコに250mlの乾燥アセトン、7.5g（0.123モ
ル）のチオホルムアミド、および18.54g（0.123モル）
の２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチルを加えた。反応
物を２時間還流加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣
を、クロマトグラフィー（SiO2、6cm外径カラム、100％
CHCl3、Rf＝0.25）により精製して11.6g（60％）の所望
の化合物を淡黄色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）δ1.39（t,J＝7Hz,3H）,4.38（q,J＝7Hz,2
H）,8.50（s,1H）,8.95（s,1H）． K.5−（ヒドロキシメチル）チアゾール 250mlのTHFに加えた水素化リチウムアルミニウム（76
ミリモル）を入れた予冷した（氷浴）500mlの三つ首フ
ラスコに、100mlのTHFに加えたチアゾール−５−カルボ
ン酸エチル（11.82g、75.68ミリモル）を、過剰な泡立
ちを避けるために1.5時間にわたって滴下した。反応物
を更に１時間撹拌し、2.9mlの水、2.9mlの15％NaOHおよ
び8.7mlの水で慎重に処理した。固形塩を濾過し、濾液
を保存した。粗塩を100mlのエチルアセテート中で30分
間還流加熱した。その結果できた混合物を濾過し、２つ
の濾液を合わせ、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮した。
生成物を、クロロホルムに加えた０％−２％−４％メタ
ノールで順次溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して所望の化合物を得（Rf＝0.3（クロロホル
ムに加えた４％メタノール））、これを静置して75％収
率で固形化した。
NMR（CDCl3）δ4.92（s,2H）,7.78（s,1H）,8.77（s,1
H）．質量スペクトル；（Ｍ＋Ｈ）＋＝116. L.（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニ
ル）カーボネート 100mlの塩化メチレンに溶解した3.11g（27ミリモル）
の５−（ヒドロキシメチル）チアゾールおよび過剰のＮ
−メチルモルホリン溶液を、０℃に冷却し、8.2g（41ミ
リモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理
した。１時間撹拌した後、反応混合物をCHCl3で希釈
し、1NのHCl、飽和水性NaHCO3および飽和食塩水で順次
洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、
シリカゲルクロマトグラフィー（SiO2、１−２％MeOH/C
HCl3、４％MeOH/CHCl3におけるRf＝0.5）により精製し
て5.9g（78％）の所望の化合物を黄色固形物として得
た。
NMR（CDCl3）δ5.53（s,2H）,7.39（dt,J＝9,3Hz,2H）,
8.01（s,1H）,8.29（dt,J＝9,3Hz,2H）,8.90（s,1H）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝281. M.（2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサン および（2S,3S,5S）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン 20mlのTHFに溶解した500mg（1.76ミリモル）の（2S,3
S,5S）−2,5−ジアミノ−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサンおよび480mg（1.71ミリモル）の（（５−
チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボ
ネート溶液を室温で４時間撹拌した。真空で溶媒を除去
した後、残渣を、クロロホルムに加えた初めに２％次い
で５％のメタノール液を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、２種類の所望の化合物の混合物
を得た。93:2イソプロピルアミン：クロロホルムに加え
た０−１−２％メタノール勾配を用いた混合物のシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより110mg（16％）の（2S,3
S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン（Rf0.48、96:2:2クロロホルム：
メタノール：イソプロピルアミン）および185mg（28
％）の（2S,3S,5S）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン（Rf0.44、96:2:2ク
ロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）を得
た。
（2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾ
リル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシヘキサン： NMR（CDCl3）δ1.3−1.6（m,2H）,2.40（dd,J＝14,8Hz,
1H）,2.78（dd,J＝5Hz,1H）,2.88（d,J＝7Hz,2H）,3.01
（m,1H）,3.72（br q,1H）,3.81（br d,J＝10Hz,1H）,
5.28（s,2H）,5.34（br d,J＝9Hz,1H）,7.07（br d,J＝
7Hz,2H）,7.15−7.35（m,8H）,7.87（s,1H）,8.80（s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝436. （2S,3S,5S）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾ
リル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシヘキサン： NMR（CDCl3）δ1.55（dt,J＝14,8Hz,1H）,1.74（m,1
H）,2.44（dd,J＝15,1Hz,1H）,2.75−3.0（m,4H）,3.44
（m,1H）,4.00（br t,1H）,5.28（m,3H）,7.1−7.4（m,
10H）,7.86（s,1H）,8.80（s,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝426. N.（2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサン 700mlの無水THFに溶解した40ミリモルの粗（4S,6S,
1′Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−
４−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−２−ボラ−１
−オキサシクロヘキサン溶液を−40℃に冷却し、300ml
の乾燥THFに溶解した7.83g（27.9ミリモル）の（（５−
チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボ
ネート溶液で１時間にわたって滴下処理した。その結果
できた溶液を０℃に３時間、次いで室温に16時間温め
た。溶媒を真空で除去し、残渣を700mlのエチルアセテ
ートに溶解し、150mlの1N水性NaOHで３回、150mlの食塩
水で１回洗浄した。有機相をNa2SO4上で脱水し、真空で
濃縮した。メタノール／クロロホルム混液を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、そ
のレジオアイソマーと混合した所望の化合物を得た。ク
ロロホルムに加えた１−３％イソプロピルアミンを用い
た２回目のクロマトグラフィーにより5.21gの所望の化
合物を得、これを静置により固形化した。
O.2−メチルプロパン−チオアミド 4Lのジエチルエーテルに懸濁した100g（1.15モル）の
イソブチルアミドの懸濁液を激しく撹拌し、51g（0.115
モル）のP4S10を数回に分けて用いて処理した。その結
果できた混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、真空で
濃縮して94.2g（80％）の所望の粗化合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.08（d,J＝7Hz,6H）,2.78（７重
線,J＝7Hz,1H）,9.06（br,1H）,9.30（br,1H）．質量ス
ペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝104. P.4−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩 1.6リットルのアセトンに加えた94.0g（0.91モル）の
２−メチルプロパン−チオアミド、115.7g（0.91モル）
の1,3−ジクロロアセトンおよび109.7g（0.91モル）のM
gSO4の混合物を3.5時間還流加熱した。その結果できた
混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去して所望の
粗化合物を黄色油状物質として得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.32（d,J＝7Hz,6H）,3.27（７重
線,J＝7Hz,1H）,4.78（s,2H）,7.61（s,1H）．質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝176. Q.2−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾール 100mlの水に溶解した40gの４−（クロロメチル）−２
−イソプロピルチアゾール塩酸塩を、400mlの40％水性
メチルアミンに撹拌しながら滴下した。その結果できた
溶液を１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣を
クロロホルムに溶解し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮
した。クロロホルムに加えた10％メチノールを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、
21.35g（55％）の所望の化合部を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.34（d,J＝7Hz,6H）,2.56（s,3
H）,3.30（７重線,J＝7Hz,1H）,4.16（s,2H）,7.63（s,
1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝171. R.N−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンメチルエステル 1.2リットルのCH2Cl2に溶解した66.1g（0.328モル）
の４−ニトロフェニルクロロホルメート溶液を０℃に冷
却し、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩で処理した。そ
の結果できた混合物を、撹拌しながら68.9ml（0.626モ
ル）の４−メチルモルホリンで徐々に処理した。その結
果できた溶液を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。10％
水性NaHC3で３回洗浄した後、溶液をNa2SO4上で脱水
し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の化
合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.94（d,J＝7Hz,3H）,0.95（d,J
＝7Hz,3H）,2.12（８重線,J＝7Hz,1H）,3.69（s,3H）,
4.01（dd,J＝8,6Hz,1H）,7.41（dt,J＝9,3Hz,2H）,8.27
（dt,J＝9,3Hz,2H）,8.53（d,J＝8Hz,1H）．質量スペク
トル：（Ｍ＋NH4）＋＝314. S.N−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンメチルエステル 200mlのTHFに溶解した15.7g（92ミリモル）の２−イ
ソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）
チアゾール溶液を、20.5g（69ミリモル）のＮ−
（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル−Ｌ−
バリンメチルエステル溶液と合わせた。その結果できた
溶液を1.6gの４−ジメチルアミノピリジンおよび12.9ml
（92ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、２時間還
流加熱し、冷まし、真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶
解し、５％水性K2CO3で充分に洗浄し、Na2SO4上で脱水
し、真空で濃縮した。その結果できた生成物の混合物
を、溶出液としてクロロホルムを用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し16.3g（54％）の所望の化
合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.88（d,J＝7Hz,3H）,0.92（d,J
＝7Hz,3H）,1.32（d,J＝7Hz,3H）,2.05（８重線,J＝7H
z,1H）,2.86（s,3H）,3.25（７重線,J＝7Hz,1H）,3.61
（s,3H）,3.96（dd,J＝8,7Hz,1H）,4.44（AA′,2H）,6.
58（d,J＝8Hz,1H）,7.24（s,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝328. T.N−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リン 17mlのジオキサンに溶解した、1.42g（4.3ミリモル）
の実施例1Sの結果できた化合物の溶液を、17.3mlの0.50
M水性LiOHで処理した。その結果できた溶液を室温で30
分間撹拌し、8.7mlの1MのHClで処理し、真空で濃縮し
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、Na2S
O4上で脱水し、真空で濃縮して1.1g（81％）の所望の化
合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｎ）＋＝314. U.（2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン 2mlのTHFに溶解した70mg（0.223ミリモル）のＮ−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チア
ゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン、
79mg（0.186ミリモル）の（2S,3S,5S）−５−アミノ−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン、30mg（0.223ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールハイドレートおよび51mg（0.266ミリモル）
のＮ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジ
イミドの溶液を室温を16時間撹拌した。その結果できた
溶液を真空で濃縮し、残渣を、97:3のCH22Cl2:CH3OHを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して10
0mg（74％）の所望の化合物（Rf0.4、95:5CH2Cl2:CH3O
H）を固形物として得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ0.73（d,J＝7Hz,6H）,1.30（d,J
＝7Hz,6H）,1.45（m,2H）,1.87（m,1H）,2.5−2.7（m,4
H）,2.87（s,3H）,3.23（７重線,J＝7Hz,1H）,3.57（m,
1H）,3.81（m,1H）,3.93（m,1H）,4.15（m,1H）,4.44
（AA′,2H）,4.62（d,J＝6Hz,1H）,5.13（AA′,2H）,6.
01（d,J＝9Hz,1H）,6.89（d,J＝9Hz,1H）,7.1−7.2（m,
11H）,7.68（d,J＝9Hz,1H）,7.58（s,1H）,9.05（s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝721.C37H48N6O5S
2・0.5H2Oから算定した論理値:C,60.88;H,6.77;N,11.5
1;測定値:C,60.68;H,6.53;N,11.36. 実施例２ 実施例１の手法に従い、以下の化合物を調製すること
ができる： （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロヘキシル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メチキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（1,1−ジメチル）エチル）−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−シクロペンテニル）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−シクホヘキセニル）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（４−シクロペンテニル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（４−シクロヘキセニル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（３−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−メチル−１−プロペニル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（1,2−ジメチル−１−プロペニル−４−チア
ゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（シクロペンチル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（シクロヘキシル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−ベンジル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−フェニル）エチル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−フェニル−１−エテニル）−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（４−フルオロ）フェニル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−クロロ）フェニル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（３−メトキシ）フェニル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−チアゾリル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−チアゾリル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−メトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピロキシ−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（N,N−ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−ピロリジニル）メチル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−エチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン。
実施例３ A. Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩をＬ−アラニンメチ
ルエステル塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Rの手
法を用いて、所望の化合物（Rf0.25、ジクロロメタン）
を95％の収率で得た。
B. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−
４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−
アラニンメチルエステル Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンメチルエステルを実施例3Aの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Sの手法を用
い、97:3のCH2Cl2:CH3OHを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィー後、所望の化合物（Rf0.55、95:5のCH2Cl2:CH3
OH）を24％の収率で得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.39（d,J＝7Hz,6H）,1.43（d,J＝7H
z,3H）,2.98（s,3H）,3.28（７重線,J＝7Hz,1H）,3.74
（s,3H）,4.46（s,2H）,4.49（q,J＝7Hz,1H）,6.12（b
r,1H）,6.98（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋
＝300. C. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−
４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−
アラニン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例3Bの結果できた
化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、
所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ
−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例3Cの結果できた化合部に代えたことを除い
ては実施例1Uの手法を用い、97:3のCH2Cl2:CH3OHを用い
たシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.56−58℃の70m
g（35％）の所望の化合物（Rf0.36、95:5のCH2Cl2:CH3O
H）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝693.C35H
44N6O5S2・0.5H2Oから算定した論理値:C,59.89;H,6.46;
N,11.97.測定値:C,60.07;H,6.39;N,12.00. 実施例４ A. ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−エチル）アミ
ノ）メチル）チアゾール 40％水性メチルアミンを70％水性エチルアミンに代え
たことを除いては実施例1Qの手法を用いて所望の粗化合
物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.12（t,J＝7Hz,3H）,1.32（d,J
＝7Hz,6H）,2.78（q,J＝7Hz,2H）,3.27（q,J＝7Hz,1
H）,3.97（s,2H）,7.44（s,1H）． B. Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−
４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−
バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（（Ｎ
−エチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを
除いては実施例1Sの手法を用い、98:2のCHCl3:CH3OHを
用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物
（Rf0.5、95:3のCH2Cl2:CH3OH）を54％の収率で得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.94（d,J＝7Hz,3H）,0.98（d,J＝7H
z,3H）,1.16（t,J＝7Hz,3H）,1.39（d,J＝7Hz,6H）,2.1
6（m,1H）,3.25−3.50（m,3H）,3.71（s,3H）,4.38（d
d,J＝8,6Hz,1H）,4.46（AA′,2H）,6.13（br,1H）,7.00
（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝342. C. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−
４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−
バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例4Bの結果できた
化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、
所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−エチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−３−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例4Cの結果できた化合物に代えたことを除い
ては実施例1Uの手法を用い、98:2のCHCl3:CH3OHを用い
たシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.58−60℃の60m
g（35％）の所望の化合物（Rf0.4、95:5のCH2Cl2:CH3O
H）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝735. 実施例５ A. ２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸エチ
ル 75mlのアセトンに溶解した2.35g（23ミリモル）の２
−メチルプロパン−チオアミドおよび2.89ml（23ミリモ
ル）のブロモピルビン酸エチル溶液を、過剰のMgSO4で
処理し、2.5時間還流加熱した。その結果できた混合物
を冷まし、濾過し、真空で油状物質に濃縮し、これをク
ロロホルムに溶解し、NaHCO3および食塩水で順次洗浄
し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣を、溶出液とし
てクロロホルムを用いシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより精製し、Rf0.21（クロロホルム）の3.96g（86
％）の所望の化合物を油状物質として得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.41（t,J＝8Hz,3H）,1.42（d,J＝7H
z,6H）,3.43（７重線,J＝7Hz,1H）,4.41（q,J＝8Hz,2
H）,8.05（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝20
0. B. ４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチア
ゾール 乾燥フラスコに入れた、トルエンに溶解した10ml（10
ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを、N2雰囲気
下、75mlのTHFで希釈した。その結果できた混合物を０
℃に冷却し、10mlのTHFに溶解した3.96g（20ミリモル）
の２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチル
溶液で滴下処理した。添加後、溶液を０℃で３時間撹拌
し、エーテルで希釈し、少量の水性ロシェル塩で処理し
た。撹拌後、スラリーを濾過し、エチルアセテートで洗
浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣を、クロロ
ホルムに加えた２％メタノールを用いシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、Rf0.54（クロロホルムに加
えた４％メタノール）の2.18g（69％）の所望の化合物
を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.39（d,J＝7Hz,6H）,2.94（br,1
H）,3.31（７重線,J＝7Hz,1H）,4.74（s,2H）,7.04（s,
1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝158. C. α−イソシアノート−バリンメチルエステル トルエン（700ml）に懸濁したＬ−バリンメチルエス
テル塩酸塩（49g、0.29モル）の懸濁液を100℃に加熱
し、反応混合物中にホスゲンガスを吹き込んだ。約６時
間後、混合物は均質になった。ホスゲンの吹き込みを更
に10分間続け、次いで、溶液を、N2ガスを吹き込みなが
ら冷却した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン
で２回処理した。溶媒を蒸発させることにより40.8g（8
9％）の所望の粗化合物を得た。
D. Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メト
キシカルボニル）バリンメチルエステル 75mlのジクロロメタンに溶解した2.18g（15ミリモ
ル）の４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチ
アゾール、15.8ミリモルのα−イソシアナート−バリン
メチルエステルおよび1.5ミリモルの４−ジメチルアミ
ノピリジン溶液を、５時間還流加熱した。その結果でき
た溶液を10％クエン酸、水性NaHCO3および食塩水で順次
洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮した。クロロホ
ルムに加えた５％エチルアセテートを用いた、残渣のシ
リカゲルクロマトグラフィーによりRf0.46（クロロホル
ムに加えた４％メタノール）の2.67g（57％）の純粋な
所望の化合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.26（d,J＝8Hz,3H）,1.32（d,J
＝7Hz,6H）,3.27（７重線,J＝7Hz,1H）,3.63（s,3H）,
4.10（５重線,J＝8Hz,1H）,5.02（s,2H）,7.47（s,1
H）,7.81（d,J＝8Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝287. E. Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メト
キシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例5Dの結果できた
化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、
所望の化合物を得た。
F. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒド
ロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例5Eの結果できた化合物に代えたことを除い
ては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた２％
メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、
mp.142−145℃の110mg（58％）の所望の化合物（Rf0.4
4、クロロホルムに加えた10％メタノール）を得た。質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝708. 実施例６ （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカル
ボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例5Eの結果できた化合物に代え、（2S,3S,5
S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−２−アミノ−５−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代
えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホル
ムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマト
グラフィー後、mp.172−174℃の105mg（55％）の所望の
化合物（Rf0.33、クロロホルムに加えた10％メタノー
ル）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝708. 実施例７ A. Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アラニンメチルエステル 20mlのCH2Cl2に溶解した1.12g（5.56ミリモル）の４
−ニトロフェニルクロロホルメート溶液を０℃に冷却
し、0.8g（5.1ミリモル）の４−（ヒドロキシメチル）
−２−イソプロピルチアゾールおよび0.6ml（5.6ミリモ
ル）の４−メチルモルホリンで順次処理した。その結果
できた溶液を０℃で１時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水
性NaHCO3で３回洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮
して粗２−イソプロピル−４−（ｐ−ニトロフェニロキ
シカルボニロキシメチル）チアゾールを得た。残渣の一
部（0.53g、1.65ミリモル）を20mlのクロロホルムに溶
解し、0.23g（1.67ミリモル）のＬ−アラニンメチルエ
ステル塩酸塩および0.36ml（3.3ミリモル）の４−メチ
ルモルホリンで処理し、16時間還流加熱した。冷ました
後、溶媒を真空で除去し、残渣を、クロロホルムに加え
た２％メタノールを用いシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、Rf0.43（CH2Cl2に加えた５％メタノー
ル）を0.45g（94％）の所望の化合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.26（d,J＝8Hz,3H）,1.32（d,J
＝7Hz,6H）,3.27（７重線,J＝7Hz,1H）,3.63（s,3H）,
4.10（p,J＝8Hz,1H）,5.02（s,2H）,7.47（s,1H）,7.81
（d,J＝8Hz,1H）．質量スペクト：（Ｍ＋Ｈ）＋＝287. B. Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アラニン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例7Aの結果できた
加工物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、
所望の化合物を得た。
C. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例7Bの結果できた化合物に代えたことを除い
ては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた１％
メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、
mp.59−61℃の110mg（69％）の所望の化合物（Rf0.4、C
H2Cl2に加えた５％メタノール）を得た。質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝680.C34H41N5O6S2・0.5H2Oから算定
した理論値:C,59.28;H,6.15;N,10.17.測定値:C,59.37;
H,5.96;N,10.18 実施例８ A. （5S,1′Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニ
ルアミノ）−２−フェニルエチル）−ジヒドロフラン−
２（3H）−オン 市販的に入手可能な−３−ブロモ−プロピオン酸エチ
ルから、A.E.DeCamp等，（Tetrahedron Lett.1991,32,1
867）の手法を用い調製した。
B. （5S,1′Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニ
ルアミノ）−２−フェニルエチル）−３−カルボエトキ
シ−ジヒドロフラン−２（3H）−オン 30mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した5.8ml（41.
2ミリモル）のジイソプロピルアミン溶液に、−78℃で1
6.5ml（41.2ミリモル）の2.5Mのｎ−BuLiを滴下するこ
とにより、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）を調
製した。LDA溶液を−78℃で30分間撹拌し、30mlの乾燥
テトラヒドロフランに加えた実施例8Aの結果できた6.0g
（19.6ミリモル）の化合物を滴下した。反応混合物を−
78℃で30分間撹拌し、次いで、4.7ml（49.1ミリモル）
のエチルクロロホルメートを加えた。−78℃で５時間撹
拌した後、反応物を飽和水性NH4Clを用いて反応停止さ
せ、ジクロロメタン60mlずつで３回抽出した。合わせた
有機層をNa2SO4上で脱水し、真空で濃縮し、残渣を、ヘ
キサンに加えた25％エチルアセテートを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して4.73g（64％）の
所望の化合物を白色固形物として得た。質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝378. C. （5S,1′Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニ
ルアミノ）−２−フェニルエチル）−３−カルボエトキ
シ−３−（（５−チアゾリル）メチル）ジヒドロフラン
−２（3H）−オン ナトリウム金属（536mg、23.3ミリモル）を、10mlの
無水エタノールに溶解した。50mlの無水エタノールに溶
解した4.0g（10.6ミリモル）の実施例8Bの結果できた化
合物の溶液を滴下した。混合物を室温で20分間撹拌し、
次いで、５−クロロメチルチアゾール塩酸塩を加えた。
室温で60時間撹拌した後、反応物を氷浴中で冷却し、10
％クエン酸でpHを〜６に中和し、ジクロロメタン50mlず
つで４回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水
し、真空で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンに加えた10
％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して3.88g（78％）の所望の化合物を白色泡状
固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝47
5. D. （3S,5S,1′Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチロキシカル
ボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−３−（（５−
チアゾリル）メチル）ジヒドロフラン−２（3H）−オン 65mlのジメトキシエタンに溶解した3.88g（8.18ミリ
モル）の実施例8Cの結果できた化合物の溶液を、32.7ml
（32.7ミリモル）の1Mの水性水酸化リチウムで処理し
た。室温で４時間撹拌した後、大部分の1,2−ジメトキ
シエタンを真空で除去した。残存する混合物を10％クエ
ン酸でpHを４〜５に処理し、ジクロロメタン50mlずつで
４回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、真
空で濃縮して粗酸を得た。酸を50mlのトルエンに溶解
し、15時間還流加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣
を、ヘキサンに加えた50％エチルアセテートを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより分離して0.86g（26
％）の3R異性体および、1.58g（48％）の所望の化合物
を白色固形物として得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.40（s,9H）,1.84（m,1H）,2.21（d
dd,1H）,2.82−2.99（m,3H）,3.07（dd,1H）,3.43（dd,
1H）,3.97（br q,1H）,4.36（ddd,1H）,4.55（br d,1
H）,7.21−7.33（m,5H）,7.63（s,1H）,8.69（s,1H）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝403. E. （2S,4S,5S）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ）−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−６−
フェニル−２−（（５−チアゾリル）−メチル）ヘイサ
ン酸 1,2−ジメトキシエタンおよび水の2:1混液80mlに溶解
した1.50g（3.73ミリモル）の実施例8Dの結果できた化
合物の溶液を、14.9ml（14.9ミリモル）の1Mの水性水酸
化リチウムで処理した。室温で1.5時間撹拌した後、大
部分の1,2−ジメトキシエタンを真空で除去した。残存
する混合物を10％クエン酸でpHで４〜５に処理し、ジク
ロロメタン50mlずつで４回抽出した。合わせた有機層を
Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮して1.48gの粗オキシ酸
を得た。このオキシ酸を14mlの乾燥DMFに溶解し、2.64g
（17.5ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ドおよび2.23g（32.8ミリモル）のイミダゾールを加え
た。室温で18時間撹拌した後、混合物に28mlのメタノー
ルを加えた。４時間撹拌を続け、次いで、溶媒を真空で
除去した。残渣を10％クエン酸でpH4〜５に処理し、ジ
クロロメタン50mlずつで４回抽出した。合わせた有機層
をNa2SO4上で脱水し、真空で濃縮し、残渣を、ジクロロ
メタンに加えた10％メタノールを用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して1.70g（85％）の所望の
化合物を白色泡状固形物として得た。質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝529.C27H42N2O5SSi・0.5H2Oから算定し
た理論値:C,59.64;H,7.97;N,5.15;測定値:C,59.71;H,7.
83;N,5.31 F. （2S,3S,5S）−５−（（（（ベンジル）オキシ）カ
ルボニル）アミノ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１
−フェニル−６−（５−チアゾリル）ヘキサン 5mlのジオキサンに溶解した500.0mg（0.935ミリモ
ル）の実施例8Eの結果できた化合物、402μｌ（1.87ミ
リモル）のジフェニル−ホスホリルアジドおよび326μ
ｌ（2.28ミリモル）のトリエチルアミンの溶液を、70℃
で１時間加熱した。次いで、ベンジルアルコール（483
μｌ、4.67ミリモル）を加えた。混合物を80℃で24時間
撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタ
ンに加えた10％メタノールを用いたシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製して598.1mg（100％）の所望の化
合物を白色泡状固形物として得た。質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝640. G. （2S,3S,5S）−５−（（（（ベンジル）オキシ）カ
ルボニル）アミノ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニル
アミノ）−１−フェニル−６−（５−チアゾリル）−３
−ヒドロキシヘキサン 25mlのテトラヒドロフランに溶解した570.6mg（0.892
ミリモル）の実施例8Fの結果できた化合物を、テトラヒ
ドロフランに溶解したテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドの1M溶液0.89mlで処理した。室温で20時間撹拌し
た後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタンに
加えた10％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して295.6mg（63％）の所望の化合物
を白色固形物として得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.39（s,9H）,1.54（m,2H）,2.87
（m,2H）,3.08（m,2H）,3.69（m,1H）,3.96（m,1H）,4.
77（br d,1H）,5.08（s,2H）,5.11（br s,1H）,7.18−
7.36（m,10H）,7.53（s,1H）,8.67（s,1H）．質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝526. H. （2S,3S,5S）−2,5−ジアミン−１−フェニル−６
−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン 実施例8Gの結果できた化合物（201.2mg、0.383ミリモ
ル）を、臭化水素で飽和した酢酸1mlに溶解し、室温で
１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を2mlの
飽和水性NaHCO3で処理し、ジクロロメタン5mlずつで５
回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、真空
で濃縮して99.3mg（89％）の所望の化合物を白色固形物
として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝292. I. （4S,6S,1′Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニ
ルエチル）−２−フェニル−４−（（５−チアゾリル）
メチル−３−アザ−２−ボラ−１−オキサシクロヘキサ
ン 5mlのトルエンに溶解した95.7mg（0.328ミリモル）の
実施例8Hの結果できた化合物および40.0mg（0.328ミリ
モル）のフェニル硼酸の溶液を、還流加熱し、蒸留物が
清澄になるまでディーンスタークトラップを用いて水を
共沸除去した。次いで、溶媒を真空で除去して124.3mg
（100％）の所望の化合物を樹脂として得た。質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝378. J. （2S,3S,5S）−５−アミノ−１−フェニル−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサ
ン 5mlのテトラヒドロフランに溶解した100.0mg（0.265
ミリモル）の実施例8Iの結果できた化合物および74.0mg
（0.265ミリモル）の（（５−チアゾリル）メチル）−
（４−ニトロフェニル）カーボネートの溶液を、室温で
24時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去した。残渣
を20mlのジクロロメタンに溶解し、0.5NのNaOH5mlずつ
で３回、水5mlずつで２回洗浄した。有機層をNa2SO4上
で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加
えた２％メタノールおよび２％イソプロピルアミンを用
いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して22.8
mg（20％）の所望の化合物を白色固形物として得た。質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝433. K. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−１−フェニ
ル−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキ
シヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例8Jの結果できた
化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、
16.7mg（47％）の所望の化合物を白色固形物として得
た。1 H NMR（CDCl3）δ0.90（d,3H）,0.94（d,3H）,1.38
（d,6H）,1.63（m,2H）,2.32（m,1H）,2.85（m,2H）,2.
97（s,3H）,3.04（m,2H）,3.31（m,1H）,3.68（m,1H）,
3.77（m,1H）,3.96（m,1H）,4.16（m,1H）,4.39（s,2
H）,5.22（m,4H）,6.40（br s,1H）,6.80（br d,1H）,
7.04（s,1H）,7.18−7.28（m,5H）,7.55（s,1H）,8.83
（s,1H）,8.58（s,1H）,8.80（s,1H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝728. 実施例９ A. ４−（クロロメチル）−２−（ジメチルアミノ）チ
アゾール 350mlのアセトンに加えた15g（144ミリモル）のN,N−
ジメチルチオウレアおよび過剰のMgSO4の混合物を還流
加熱し、35mlのアセトンに溶解した18.3g（144ミリモ
ル）の1,3−ジクロロアセトン溶液で滴下処理した。そ
の結果できた混合物を1.5時間還流加熱し、冷まし、濾
過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサンに加えた20％
エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して14.0g（70％）の所望の化合物を得
た。
B. ２−（N,N−ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシ
メチル）チアゾール 100mlの1:1のTHF/H2Oに溶解した5.186g（29ミリモ
ル）の４−（クロロメチル）−２−（ジメチルアミノ）
チアゾール溶液を０℃に冷却し、50mlの1:1のTHF/H2Oに
溶解した5.73g（29ミリモル）のテトラフルオロ硼酸銀
で滴下処理した。１時間撹拌した後、混合物を濾過し、
固形物をエチルアセテートで洗浄し、合わせた濾液を真
空で濃縮した。黒色の残渣を、シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して0.80g（17％）の所望の化合物（R
f0.24、クロロホルムに加えた６％メタノール）を油状
物質として得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.67（br,1H）,3.09（s,6H）,4.54
（s,2H）,6.35（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）
＋＝159. C. Ｎ−（（２−（N,N−ジメチルアミノ）−４−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル 30mlのジクロロメタンに溶解した505mg（3.19ミリモ
ル）の２−（N,N−ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキ
シメチル）チアゾール、3.19ミリモルのα−イソシアナ
ート−Ｌ−バリンメチルエステルおよび100mgの４−ジ
メチルアミノピリジン溶液を３時間還流加熱した。その
結果できた溶液を冷まし、ジクロロメタンで希釈し、10
％クエン酸、水性Na2CO3および食塩水で順次洗浄し、Na
2SO4上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホル
ムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製して0.95g（95％）のRf0.42（ク
ロロホルムに加えた４％メタノール）の所望の化合物を
得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.84（d,J＝7Hz,3H）,0.93（d,J＝7H
z,3H）,2.12（m,1H）,3.11（s,6H）,3.73（s,3H）,4.24
（dd,J＝8,4Hz,1H）,4.99（s,2H）,5.26（br d,1H）,6.
49（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝316. D. Ｎ−（（２−（N,N−ジメチルアミノ）−４−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例9Cの結果できた
化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、
所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝
302. E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（N,N−
ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例9Dの結果できた化合物に代えたことを除い
ては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた２％
メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、
mp.162−165℃の100mgの所望の化合物（Rf0.49、クロロ
ホルムに加えた10％メタノール）を得た。質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝709. 実施例10 （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（N,N−ジメ
チルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例9Dの結果できた化合物に代え、（2S,3S,5
S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−２−アミノ−５−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代
えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホル
ムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマト
グラフィー後、mp.157−159℃の25mg（10％）の所望の
化合物（Rf0.49、クロロホルムに加えた10％メタノー
ル）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝709. 実施例11 A. ４−（（アミノ）チオカルボニル）モルホリン 100mlのTHFに溶解した3.35g（18.8ミリモル）のチオ
カルボニルジイミダゾール溶液を、0.82ml（9.4ミリモ
ル）のモルホリンで処理した。室温で3.5時間撹拌した
後、更なる0.8mlのモルホリンを加え、撹拌を続けた。
６時間後、溶液を過剰の濃アンモニア水で処理し、一晩
撹拌した。その結果できた溶液を真空で濃縮し、クロロ
ホルムに溶解し、水層から分離し、Na2SO4上で脱水し、
濃縮した。残渣を、エチルアセテートを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して1.85g（76％）のR
f0.17（クロロホルムに加えた10％メタノール）の所望
の化合物を白色固形物として得た。1 H NMR（CDCl3）δ3.76（m,4H）,3.83（m,4H）,5.75（b
r,2H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝147. B. ２−（４−モルホリニル）チアゾール−４−カルボ
ン酸エチル 50mlのアセトンに加えた1.85g（12.7ミリモル）の４
−（（アミノ）チオカルボニル）モルホリン、1.59ml
（12.7ミリモル）のブロモピルビン酸エチルおよび過剰
のMgSO4の混合物を２時間還流加熱した。その結果でき
た混合物を冷まし、濾過し、真空で濃縮した。残渣をク
ロロホルムに溶解し、水性NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で
脱水し、濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた１％
メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り1.7g（55％）のRf0.70（エチルアセテート）の所望の
化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝243. C. ２−（４−モルホリニル）−４−（ヒドロキシメチ
ル）チアゾール トルエンに溶解した水素化リチウムアルミニウム溶液
7.0ml（7.0ミリモル）を10mlのTHFで希釈し、０℃に冷
却し、25mlのTHFに溶解した1.7g（7.0ミリモル）の２−
（４−モルホリニル）チアゾール−４−カルボン酸エチ
ル溶液で処理した。その結果できた溶液を１時間撹拌
し、水性ロシェル塩で慎重に反応停止し、クロロホルム
で希釈し、濾過し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮し
た。残渣を、クロロホルムに加えた２−４％メタノール
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより856mg（6
1％）のRf0.16（クロロホルムに加えた４％６メタノー
ル）の所望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.44（br,1H）,3.46（t,J＝5Hz,4
H）,3.81（t,J＝5Hz,1H）,4.55（br s,2H）,6.45（s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝200. D. Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル ２−（N,N−ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメ
チル）チアゾールを２−（４−モルホリニル）−４−
（ヒドロキシメチル）チアゾールに代えたことを除いて
は実施例9Cの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メ
タノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf
0.54（クロロホルムに加えた４％メタノール）の所望の
化合物を65％収率で得た。1 H NMR（CDCl3）δ（d,J＝7Hz,3H）,1.00（d,J＝7Hz,3
H）,2.25（m,1H）,3.50（dd,J＝5,4Hz,2H）,3.76（s,3
H）,3.84（dd,J＝5,4Hz,2H）,4.67（dd,J＝9,5Hz,1H）,
7.63（br d,1H）,8.02（s,1H）． E. Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例11Dの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
F. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モ
ルホリニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例11Eの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた２
％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
後、mg.169−170℃の201mg（92％）の所望の化合物（Rf
0.19、クロロホルムに加えた４％メタノール）を得た。
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝751. 実施例12 （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホ
リニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例11Eの結果できた化合物に代え、（2S,3S,5
S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−２−アミノ−５−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代
えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホル
ムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマト
グラフィー後、mp.146−148℃の196mg（90％）の所望の
化合物（Rf0.19、クロロホルムに加えた４％メタノー
ル）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝751. 実施例13 A. １−（（アミノ）チオカルボニル）ピロリジン モルホリンをピロリジンに代えたことを除いては実施
例11Aの手法を用い、アンモニア水添加後、６日間溶液
を撹拌して所望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.97（m,2H）,2.11（m,2H）,3.38（b
r t,2H）,3.85（br t,2H）,5.56（br,2H）． 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝131. B. ２−（１−ピロリジニル）チアゾール−４−カルボ
ン酸エチル ４−（（アミノ）チオカルボニル）モルホリンを１−
（（アミノ）チオカルボニル）ピロリジンに代えたこと
を除いては実施例11Bの手法を用い、所望の化合物を得
た。1 H NMR（CDCl3）δ1.37（t,J＝7Hz,3H）,2.04（m,4H）,
3.51（m,4H）,4.35（q,J＝7Hz,2H）,7.37（s,1H）．質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝227. C. ２−（１−ピロリジニル）−４−（ヒドロキシメチ
ル）チアゾール ２−（４−モルホリニル）チアゾール−４−カルボン
酸エチルを２−（１−ピロリジニル）チアゾール−４−
カルボン酸エチルに代えたことを除いては実施例11Cの
手法を用い、クロロホルムに加えた２−４％メタノール
を用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合
物（Rf0.26、クロロホルムに加えた４％メタノール）を
53％収率で得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.04（m,4H）,2.75（br,1H）,3.45
（m,4H）,4.56（s,2H）,6.32（s,1H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝185. D. Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル ２−（N,N−ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメ
チル）チアゾールを２−（１−ピロリジニル）−４−
（ヒドロキシメチル）チアゾールに代えたことを除いて
は実施例9Cの手法を用い、クロロホルムに加えた1.5％
メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィフィー
後、所望の化合物（Rf0.34）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.89（d,J＝7Hz,6H）,2.04（m,4H）,
2.14（m,1H）,3.46（m,4H）,3.74（s,3H）,4.30（dd,J
＝9,4Hz,1H）,5.01（s,2H）,5.33（br d,1H）,6.44（s,
1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝342. E. Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例13Dの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
F. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピ
ロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例13Eの結果できた化合物を代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた１
−３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ー後、mp.146−148℃の120mg（53％）の所望の化合物を
得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝735. 実施例14 （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリ
ジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例13Eの結果できた化合物を代え、（2S,3S,5
S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−２−アミノ−５−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代
えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホル
ムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマト
グラフィー後、mp.165−167℃の89mg（39％）の所望の
化合物（Rf0.16、クロロホルムに加えた４％メタノー
ル）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝735. 実施例15 A. ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−シクロプロピ
ル）アミノ）メチル）チアゾール 10mlのクロロホルムに溶解した1.8g（10.2ミリモル）
の４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩溶液を、撹拌しながら10mlのシクロプロピルアミ
ンに滴下した。その結果できた溶液を室温で16時間撹拌
し、真空で濃縮し、クロロホルムに加えた５％メタノー
ルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、0.39g（19％）の所望の化合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.24（m,2H）,0.35（m,2H）,1.30
（d,J＝7Hz,6H）,2.10（tt,J＝12,3Hz,1H）,3.23（７重
線,J＝7Hz,1H）,3.77（s,2H）,7.21（s,1H）．質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝197. B. Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（２−イソプ
ロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンメチルエステルをＮ−（（（４−ニト
ロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−アラニンメチ
ルエステルに代え、２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−
メチル）アミノ）メチル）チアゾールを実施例15Aの結
果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Sの手法
を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いた
シリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Rf0.
54、クロロホルムに加えた５％メタノール）を56％の収
率で得た。1 N NMR（DMSO−d6）δ0.70（m,2H）,0.80（m,2H）,1.30
（d,J＝7Hz,6H）,1.34（d,J＝7Hz,3H）,2.57（m,1H）,
3.22（７重線,J＝7Hz,1H）,3.62（s,3H）,4.23（５重
線,J＝7Hz,1H）,4.44（AA′,2H）,6.54（d,J＝7Hz,1
H）,7.05（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝32
6. C. Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（２−イソプ
ロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−アラニン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例15Bの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−シクロピ
ロピル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例15Cの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた１
％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
後、mp.65−67℃の74mg（40％）の所望の化合物（Rf0.2
5、クロロホルムに加えた５％メタノール）を得た。質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝719.C37H46N6O5S2・0.5H
2Oから算定した理論値:C,61.05;H,6.51;N,11.54.測定
値:C,61.08;H,6,32;N,11.44. 実施例16 A. ２−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサルデ
ヒド 50mlの乾燥のジクロロメタンに溶解した２−イソプロ
ピルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１ミリモル）
溶液を、N2雰囲気下、−78℃に冷却し、1.2ミリモルの
水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5M、トルエン中）
で滴下処理した。その結果できた溶液を0.5時間撹拌
し、水性ロシェル塩で反応停止し、ジクロロメタンで抽
出し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮して所望の粗化合
物を得た。
B. ４−（１−ヒドロキシエチル）２−イソプロピルチ
アゾール 25mlの乾燥THFに溶解した実施例16Aの結果できた化合
物（0.5ミリモル）溶液を、Ar雰囲気下、−20℃に冷却
し、0.5ミリモルの塩化メチルマグネシウム（3.0M、THF
中）で処理し、15分間撹拌し、水で反応停止した。混合
物エチルアセテートで抽出し、Na2SO4上で脱水し、真空
で濃縮して所望の粗化合物を得た。
C. Ｎ−（１−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）
エトキシカルボニル）バリンメチルエステル ４−（ヒドロキシメチル）２−イソプロピルチアゾー
ルを４−（１−ヒドロキシエチル）２−イソプロピルチ
アゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を用
い、所望の化合物を得た。
D. Ｎ−（１−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）
エトキシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例16Cの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（１−（２−イソ
プロピル−４−チアゾリル）エトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル−Ｌ−バリ
ンを実施例16Dの結果できた化合物に代えたことを除い
ては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例17 A. Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（２−イソプ
ロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（Ｎ−メチル）アミノ）メ
チル）チアルゾールを実施例15Aの結果できた化合物に
代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、クロロホ
ルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマ
トグラフィー後、所望の化合物（Rf0.64、クロロホルム
に加えた５％メタノール）を91％の収率で得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.73（m,2H）,0.82（m,2H）,0.90
（d,J＝7Hz,6H）,1.30（d,J＝7Hz,6H）,2.10（８重線,J
＝7Hz,1H）,2.62（m,1H）,3.23（７重線,J＝7Hz,1H）,
3.64（s,3H）,4.10（dd,J＝9,6Hz,1H）,4.45（AA′,2
H）,6.29（d,J＝9Hz,1H）,7.06（s,1H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝354. B. Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−ン−Ｎ−（（２−イ
ソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボ
ニル）−Ｌ−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例17Aの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
C. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−シクロプ
ロピル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例17Bの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた１
％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
後、mp.65−66℃の85mg（48％）の所望の化合物（Rf0.3
0、クロロホルムに加えた５％メタノール）を得た。質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝747.C39H50N6O5S2から算
定した理論値:C,62.71;H,6.75;N,11.25.測定値:C,62.7
4;H,6,61;N,11.03. 実施例18 A. ４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−イソプロ
ピロキサゾリン アセトン（130ml）に溶解したイソブチルアミド（9.8
76g、0.1122モル）溶液に、1,3−ジクロアセトン（10.0
g、0.0748モル）、NaHCO3（9.429g、0.1122モル）およ
びMgSO4（18.01g、0.1496モル）を加えた。混合物を、
アルゴン下、63時間還流加熱し、次いで、室温に冷ま
し、真空濾過し、暗褐色の半固形物に真空で濃縮した。
残存物を、EtOAc/CH2Cl2勾配（５％、10％、20％、40
％）を用いたSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより
精製して所望の化合物をオレンジ色の液状物質として得
た（6.06g、0.0341モル、46％）。1 H NMR（CDCl3）δ1.20−1.28（m,6H）,2.56−2.72（m,
1H）,3.70（s,2H）,4.18（d,J＝9.6Hz,1H）,4.38（d,J
＝9.6Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝178,18
0. B. ４−クロロメチル−２−イソプロピロキサゾール 1,2−ジクロロエタン（20ml）に溶解した４−クロロ
メチル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピロキサゾリン
（4.88g、0.0275モル）溶液を、1,2−ジクロロエタン
（80ml）に溶解したSOCl2（2.40ml、0.0329モル）溶液
に、アルゴン下、０℃で加え、溶液を70℃に加熱した。
70℃で15分後、反応液を室温に冷まし、溶媒を真空で回
転蒸発により除去し、残存物を高真空により乾燥して所
望の化合物を褐色の半固形物として得た（4.20g、0.026
3モル、96％）。1 H NMR（CDCl3）δ1.36（d,J＝7.5Hz,6H）,3,03−3.18
（m,1H）,4.50（s,2H）,7.56（s,1H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝160,162. C. ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミ
ノ）メチル）オキサゾール 40％水性メチルアミン（100ml）に、ｐ−ジオキサン/
H2O（1:1（v/v）、20ml）に懸濁した４−クロロメチル
−２−イソプロピロキサゾール（4.20g、0.0263モル）
の懸濁液を25分にわたって滴下した。室温で45分間撹拌
した後、ロータリーエバポレーターにより真空で容量を
約50mlに減少させ、NaClを加えた。水性物をCHCl3（４
×100ml）で抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4上で乾燥
し、真空で濃縮した。その結果できた褐色の液体を、２
％iPrNH2/CH2Cl2、続いてiPrNH2/MeOH/CH2Cl2（0.5:2:9
7.5、0.5:4:95.5）の勾配を用いた200gのSiO2フラッシ
ュカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含
有する画分を真空で濃縮することにより、所望の化合物
を金色の油状物質として得た（2.89g、0.0187モル、71
％）。1 H NMR（CDCl3）δ1.33（d,J＝6.9Hz,6H）,2.46（s,3
H）,2.99−3.14（m,1H）,3.64（s,2H）,7.42（s,1H）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝155,（Ｍ＋NH4）＋＝1
72. D. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−
４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−バリンメチルエステル 無水DMF（6ml）に溶解したＮ−（（（４−ニトロフェ
ニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステ
ル溶液を、アルゴン下、無水DMF（6ml）に溶解した２−
イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチ
ル）オキサゾール（0.47g、0.00305）モル溶液に加え、
黄色溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエ
バポレーターにより真空で除去し、その結果できた油状
物質を高真空で１時間脱水した。残存物を150gのSiO2フ
ラッシュカラムに供し、20％EtOAc/CH2Cl2および３％Me
OH/CH2Cl2で溶出した。生成物画分の濃縮後得た物質
を、100gのSiO2フラッシュカラム上でMeOH/CH2Cl2勾配
（１％、２％、３％）を用いて再精製して、所望の化合
物を油状物質として得た（0.515g、0.00165モル、54
％）。1 H NMR（CDCl3）δ0.97（dd,J1＝9Hz,J2＝6.9Hz,6H）,
1.33（d,J＝6.9Hz,6H）,2.11−2.23（m,1H）,2.98（s,3
H）,3.00−3.13（m,1H）,3.77（s,3H）,4.23−4.36（m,
2H）,4.36−4.42（m,1H）,5.79−5.86（br d,1H）,7.46
（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝321. E. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−
４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−バリン ｐ−ジオキサン（10ml）およびH2O（5ml）に溶解し
た。実施例18Dの結果出来た化合物（0.511g、0.00164モ
ル）の溶液に、LiOH一水和物（0.103g、0.00246モル）
を加えた。室温で１時間撹拌した後、ロータリーエバポ
レーターにより真空でｐ−ジオキサンを除去し、残存す
る水溶液を1Nの水性HCl（2.46ml）で処理し、エチルア
セテートで抽出した（４×100ml）。合わせた有機抽出
物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で15分間脱水した。
真空での濃縮、続いてCH2Cl2処理（２×）により所望の
化合物を白色固形物として得た（0.480g、0.00161モ
ル、98％）。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.90（dd,J1＝6.9Hz,J2＝2.4Hz,6
H）,1.24（d,J＝6.9Hz,6H）,1.99−2.12（m,1H）,2.83
（s,3H）,2.96−3.10（m,1H）,3.96（dd,J1＝8.4Hz,J2
＝6Hz,1H）,4.19−4.32（m,2H）,6.26（d,J＝8.4Hz,1
H）,7.80（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝29
8. F. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バニリル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−
Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用
い、クロロホルムに加えた３−５−７％メタノールを用
いたシリカゲルクロマトグラフィー後、70mg（53％）の
所望の化合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.74（d,J＝6.3Hz,6H）,1.23（d,
J＝6.9Hz,6H）,1.38−1.51（m,2H）,1.80−1.94（m,1
H）,2.54−2.74（m,5H）,2.83（s,3H）,2.94−3.09（m,
1H）,3.53−3.63（m,1H）,3.76−3,97（m,2H）,4.08−
4.35（m,3H）,4.63（d,J＝6Hz,1H）,5.08−5.19（m,2
H）,5.90（d,J＝8.7Hz,1H）,6.89（d,J＝9Hz,1H）,7.07
−7.25（m,12H）,7.68（d,J＝8.7Hz,1H）7.77（s,1H）,
7.86（s,1H）,9.05（s,1H）．高分解能質量スペクトル:
C37H49N6O6Sから算定した理論値705.3434.測定値:705.3
431（Ｍ＋Ｈ）+.C37H48N6O6S・0.5H2Oから算定した理論
値:C,62.25;H,6.92;N,11.77.測定値:C,62,35;H,6.86;N,
11,34. 実施例19 A. イソシアン化メチル 100mlの三つ首フラスコ（−78℃に冷却した、隔壁、
栓およびカウコレクター付き短管ミニ蒸留ヘッドを具
備）にｐ−トルエンスルホニルクロライド（36.25g、0.
1901モル）およびキノリン（60ml）を入れた。激しく撹
拌した溶液を真空下（−40℃に冷却したトラップ付きH2
O吸引器）システムにより75℃に加熱した。Ｎ−メチル
ホルムアミド（7.50g、0.127モル）をそのまま、注射器
を介して少量ずつ15分にわたって加えた。次第に粘稠に
なる溶液を10分間加熱したが、この時点でガスの放出が
終った。カウコレクター内およびバキュームトラップ内
の物質を合わせ、真空蒸留して化合物を無色液状物質と
して得た（2.06g、0.0502モル、30％）。
B. ５−（（ジエトキシ）メチル）オキサゾール シェルコップ（J.Am.Chem.Soc.112（10）4070（1990
年））の手法により調製した。THF（50ml）に溶解した
イソシアン化メチル（2.88g、0.0702モル）溶液に、ア
ルゴン下、−78℃でｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン
に溶解した1.6M液、44ml）を15分にわたって滴下した。
−78℃で更に20分間撹拌した後、THF（15ml）に溶解し
たジエトキシ酢酸エチル（12.62g、0.0702モル）溶液を
20分にわたって滴下した。次に２時間にわたってバスを
−30℃に温め、次いで、反応物を０℃で30分間撹拌し
た。反応物を０℃で氷酢酸（4.22g、0.0702モル）によ
り反応停止し、溶媒をロータリーエバポレーターにより
真空で除去した。金色の固形物をH2O（45ml）およびEtO
Ac（200ml）に分配し、水をEtOAc（２×200ml）で抽出
した。合わせた有機物を飽和NaCl水で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥し、真空で褐色油状物質に濃縮した。EtOAc/ヘキ
サン勾配（10％、15％、20％）を用いた300gのSiO2フラ
シュカラム上でのクロマトグラフィーにより所望の化合
物を無色液状物質として得た（7.46g、0.0436モル、62
％）。1 H NMR（CDCl3）δ1.25（t,J＝6.9Hz,6H）,3.56−3,70
（m,4H）,5.62（s,1H）,7.26（s,1H）,7.86（s,1H）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝172. C. ５−オキサゾールカルボキサルデヒド フラスコに５−（（ジエトキシ）メチル）オキサゾー
ル（1.02g、0.00596モル）を加え、０℃に冷却した。ト
リフルオロ酢酸/CH2Cl2（1:1（v/v）、6.7ml）溶液およ
びH2O（0.39ml）を加え、溶液を０℃で10分間撹拌し
た。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエンで処理し、濃
縮した。EtOAc/ヘキサン勾配（20％、30％、40％）を用
いた100gのSiO2フラシュカラム上でのクロマトグラフィ
ーにより所望の化合物を無色液状物質として得た（0.34
4g、0.00354モル、59％）。1 H NMR（CDCl3）δ7.89（s,1H）,8.12（s,1H）,9.87
（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝98. D. ５−（ヒドロキシメチル）オキサゾール MeOH（10ml）に溶解した５−オキサゾールカルボキサ
ルデヒド（0.627g、0.00646モル）溶液を、アルゴン
下、０℃でNaBH4（0.247g、0.00646モル）で処理した。
５分後、アセトンで反応を停止し、溶媒をロータリーエ
バポレーターにより真空で除去した。MeOH/CH2Cl2勾配
（５％、10％）を用いた100gのSiO2フラシュカラム上で
のクロマトグラフィーにより所望の化合物を無色油状物
質として得た（0.408g、0.00412モル、64％）。1 H NMR（CDCl3）δ2.03（t,J＝6.0Hz,1H）,4.70（d,J＝
6.0Hz,2H）,7.04（s,1H）,7.87（s,1H）.MS（CI/NH3）m
/e117（ｍ＋NH4）,100（ｍ＋Ｈ）． E. （（５−オキサゾリル）メチル）−（４−ニトロフ
エニル）カーボネート CH2Cl2（70ml）に溶解した５−（ヒドロキシメチル）
オキサゾール（1.31g、0.0132モル）溶液を、アルゴン
下、０℃でトリエチルアミン（1.90ml、0.0139モル）お
よび４−ニトロフェニルクロロホルメート（2.75g、0.0
132モル）で処理した。０℃で2.5時間撹拌した後、溶媒
をロータリーエバポレーターにより真空で除去し、黄色
固形物を真空ポンプにより乾燥して所望の粗化合物を得
た。
F. （2S,3S,5S）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−オ
キサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン THF（110ml）に溶解した粗（（５−オキサゾリル）メ
チル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート（0.0132
モルの５−（ヒドロキシメチル）オキサゾールから調
製）溶液を、アルゴン下、THF（20ml）に溶解した（2S,
3S,5S）−2,5−ジアミノ−1,6−ジフェニル−３−ヒド
ロキシヘキサン（3.76g、0.0132モル）溶液で処理し、
反応物を室温で16時間撹拌した。溶液をロータリーエバ
ポレーターにより真空で除去し、黄色泡状物質を真空ポ
ンプにより脱水した。５％MeOH/CH2Cl2,2％iPrNH2/CH2C
l2およびiPrNH2/MeOH/CH2Cl2勾配（2:2:96、2:5:93）を
用いた200gのSiO2フラッシュカラム上でのクロマトグラ
フィーにより所望の化合物および（2S,3S,5S）−５−ア
ミノ−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカル
ボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ヘキサンの混合物を得た。混合物を150gのSiO2フラッシ
ュカラム（２％iPrNH2/CH2Cl2で脱活性化した）に供
し、２％iPrNH2/CH2Cl2で溶出して所望の化合物をゴム
状黄色固形物として得た（0.382g、0.933ミリモル、７
％）。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.16−1.30（m,1H）,1.36−1.47
（m,1H）,2.56−2.66（m,2H）,2.75−2.85（m,1H）,2.8
9−3,01（m,1H）,3.53−3.71（m,3H）,4.97（d,J＝2.4H
z,2H）,7.01（d,J＝9Hz,1H）,7.11−7.32（m,14H）,8.3
6（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝410. G. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バニリル）アミノ−２−（Ｎ
−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサを（2S,3S,5S）−５−アミ
ノ−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサンに代え、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソ
プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−
イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カ
ルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例
1Uの手法を用い、ジクロロメタンに加えた１％−４％メ
タノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
後、145mg（80％）の所望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.74（d,J＝6.9Hz,6H）,1.23（d,J＝
6.9Hz,6H）,1,39−1.50（m,2H）,1.80−1.94（m,1H）,
2.56−2.74（m,4H）,2.83（s,3H）,2.94−3.09（m,1
H）,3.52−3.62（m,1H）,3.72−3,84（m,1H）,3.88−3.
92（m,1H）,4.08−4.35（m,3H）,4.62（d,J＝6Hz,1H）,
4.94（s,2H）,5.91（d,J＝8.4Hz,1H）,6.89（d,J＝9Hz,
1H）,7.06−7.26（m,11H）,7.69（d,J＝9Hz,1H）,7.77
（s,1H）,8.35（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋HH4）
＋＝706;（Ｍ＋Ｈ）＋＝689.C37H48N6O7・0.5H2Oから算
定した理論値C,63.68;H,7.08;N,12.04.測定値:63.50;H,
7.13;N,11.60. 実施例20 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バニリル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−５−ア
ミノ−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカル
ボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用
い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリ
カゲルクロマトグラフィー後、mp.59−61℃の88mg（55
％）の所望の化合物（Rf0.4、クロロホルムに加えた５
％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋
＝705. C37H48N6O6S・0.5H2Oから算定した理論値:C,62.25;H,6.
92;N,11.77.測定値:62.23;H,6.55;N,11.57. 実施例21 A. ４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸メチ
ル 50mlのアセトンに加えた2.11g（12.8ミリモル）の１
−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（Gaudry and M
arquet,Tetrahedron,26,5661（1970））,1.0g（12.8ミ
リモル）のチオオキサミド酸エチルおよび1.70g（14ミ
リモル）のMgSO4の混合物を３時間還流加熱した。冷ま
した後、混合物を濾過し、真空で濃縮し、クロロホルム
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、0.29g（11％）の所望の化合物を得た（Rf0.9、クロ
ロホルムに加えた４％メタノール）。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.27（d,J＝7Hz,6H）,1.32（t,J
＝7Hz,3H）,3.12（７重線,J＝7Hz,1H）,4.37（q,J＝7H
z,2H）,7.73（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋
＝200. B. ２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピルチア
ゾール ２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチル
を４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸メチル
に代えたことを除いては実施例5Bの手法を用い、クロロ
ホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロ
マトグラフィー後、所望の化合物（Rf0.3、クロロホル
ムに加えた５％メタノール）を96％の収率で得た。
C. Ｎ−（（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メト
キシカルボニル）バリンメチルエステル 10mlのクロロホルムに溶解した1.4ミリモルのα−イ
ソシアナート−バリンメチルエステルおよび0.22g（1.4
ミリモル）の２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロ
ピルチアゾール溶液を３時間還流加熱した。冷ました
後、溶媒を真空で除去し、残渣を、クロロホルムに加え
た２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して0.23g（52％）の所望の化合物（Rf0.5
4、ジクロロメタンに加えた５％メタノール）を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.87（d,J＝7Hz,3H）,0.88（d,J
＝7Hz,3H）,1.23（d,J＝7Hz,6H）,2.04（８重線,J＝7H
z,1H）3.01（７重線,J＝7Hz,1H）,3.73（s,3H）,3.94
（dd,J＝8,6Hz,1H）,5.26（AA′,2H）,7.28（s,1H）,7.
92（d,J＝8Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝3
15. D. Ｎ−（（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メト
キシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例21Cの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（４−イソプロ
ピル−２−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例21Dの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた１
％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
後、mp.62−64℃の123mg（61％）の所望の化合物（Rf0.
4、クロロホルムに加えた５％メタノール）を得た。質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝708. 実施例22 A. N,N−ジエチルチオウレア 50mlのTHFに加えた6.24g（35ミリモル）のチオカルボ
ニルジイミダゾールおよび3.6ml（35ミリモル）のジエ
チルアミンの混合物を室温で５時間撹拌した。その結果
できた溶液を20mlの2MのNH3水で処理し、24時間撹拌し
た。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより精製してN,N−ジエチルチオウレア
を得た（Rf0.28、クロロホルムに加えた４％メタノー
ル）。
B. ２−（N,N−ジエチルアミノ）チアゾール−４−カ
ルボン酸エチル 25mlのアセトンに溶解した0.972g（7.36ミリモル）の
N,N−ジエチルチオウレアおよび1.02ml（8.1ミリモル）
のブロモピルビン酸エチル溶液を過剰の固形MgSO4で処
理し、１時間還流した。その結果できた混合物を濾過
し、真空で濃縮した。CHCl3を用いたシリカゲルクロマ
トグラフィーにより2.36g（38％）の所望の化合物を油
状物質として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝22
9. C. ２−（N,N−ジエチルアミノ）−４−（ヒドロキシ
メチル）チアゾール 乾燥フラスコ内で、トルエンに溶解した3.14mlの水素
化リチウムアルミニウムを、N2雰囲気下、30mlのTHFで
希釈した。その結果できた混合物を０℃に冷却し、5ml
のTHFに溶解した1.43g（6.28ミリモル）のエチル２−
（N,N−ジエチルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸
エチル溶液で滴下処理した。添加後、溶液を徐々に室温
に温め、１時間撹拌し、０℃に再冷却し、少量の水性ロ
シェル塩、続いてエチルアセテートで処理した。撹拌
後、スラリーを濾過し、更なるエチルアセテートで洗浄
し、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣を、クロロホ
ルムに加えたメタノールを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、Rf0.17（クロロホルムに加えた
４％メタノール）の0.86g（73％）の所望の化合物を得
た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝187. D. Ｎ−（（２−（N,N−ジエチルアミノ）−４−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル 10mlのジクロロメタンに溶解した5.11ミリモルのα−
イソシアナート−バリンメチルエステル溶液を、0.864g
（4.65ミリモル）の２−（N,N−ジエチルアミノ）−４
−（ヒドロキシメチル）チアゾールおよび0.46ミリモル
の４−ジエチルアミノピリジンで処理した。その結果で
きた溶液を室温で16時間撹拌した後、200mlのクロロホ
ルムで希釈し、10％クエン酸、水性NaHCO3および飽和食
塩水で順次洗浄した。Na2SO4上で脱水し、溶媒を真空で
除去し、残渣を、クロロホルムに加えた１−２％メタノ
ールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
Rf0.51（クロロホルムに加えた４％メタノール）の1.31
g（82％）の所望の化合物を油状物質として得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.89（d,J＝7Hz,3H）,0.96（d,J＝7H
z,3H）,1.24（t,J＝7Hz,6H）,2.15（m,1H）,3,51（q,J
＝7Hz,4H）,3.74（s,3H）,4.29（dd,J＝8,4Hz,1H）,5.0
3（s,2H）,5.34（br d,J＝8Hz,1H）,6.42（s,1H）．質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝344. E. Ｎ−（（２−（N,Nジエチルアミノ）−４−チアゾ
リル）メトキシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例22Dの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
F. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（N,N−
ジエチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例22Eの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例23 A. ２−（N,N−ジエチルアミノ）−４−（（（Ｎ−メ
チルアミノ）メチル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−（ジエチルアミ
ノ）チアゾール二塩酸塩に代えたことを除いては実施例
1Qの手法を用い、初めにクロロホルムに加えた10％メタ
ノール、続いてクロロホルムに加えた４％メタノール/2
％イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィー後、Rf0.05（クロロホルムに加えた10％メタノー
ル）の所望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.64（s,3H）,3.08（s,6H）,3.66
（s,2H）,6.30（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）
＋＝172. B. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（（N,N−ジエチルア
ミノ）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンメチルエステル 5mlのジクロロメタンに溶解した741mg（4.42ミリモル
のα−イソシアナート−Ｌ−バリン溶液を、25mlのジク
ロロメタンに溶解した720mg（4.21ミリモル）の２−
（N,N−ジエチルアミノ）−４−（（（Ｎ−メチル）ア
ミノ）メチル）チアゾール溶液に加えた、その結果でき
た溶液を室温で16時間撹拌し、クロロホルムおよび水性
NaHCO3で分配し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮した。
残渣を、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Rf0.25
（クロロホルムに加えた２％メタノール）の463mg（34
％）の所望の化合物を得た。
NMR（CDCl3）δ0.96（d,J＝7Hz,3H）,0.98（d,J＝7Hz,3
H）,2.13（m,1H）,2.97（s,3H）,3.11（s,6H）,3.71
（s,3H）,4.07（br d,J＝16Hz,1H）,4.34（dd,J＝9,5H
z,1H）,4.42（d,J＝16Hz,1H）,6.29（s,1H）,6.37（br,
1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝329. C. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（（N,N−ジメチルア
ミノ）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例23Bの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（（N,N−ジエチルアミノ）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例23Cの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例24 A. ２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸エチ
ル チオホルムアミドを２−メチルプロパン−チオアミド
に代えたことを除いては実施例1Jの手法を用い、9:1の
エチルアセテート：ヘキサンを用いたシリカゲルクロマ
トグラフィー後、Rf0.8（クロロホルムに加えた５％メ
タノール）の所望の化合物を83％収率で得た。
B. ５−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチア
ゾール ２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチル
を２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸エチル
代えたことを除いては実施例5Bの手法を用い、クロロホ
ルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲルクロマ
トグラフィー後、Rf0.3（クロロホルムに加えた５％メ
タノール）の所望の化合物を25％の収率で得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.30（d,J＝7Hz,6H）,3.22（７重
線,J＝7Hz,1H）,4.61（dd,J＝6,1Hz,2H）,5.45（t,J＝6
Hz,1Hz）,7.48（br s,1H）． C. Ｎ−（（２−イソプロピル−５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）バリンメチルエステル ４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾ
ールを５−（ヒドロキシメチル−２−イソプロピルチア
ゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を用い、
クロロホルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィー後、Rf0.8（クロロホルムに加え
た５％メタノール）の所望の化合物を29％の収率で得
た。1 H NMRδ0.89（d,J＝7Hz,6H）,0.95（d,J＝7Hz,3H）,0.
97（d,J＝7Hz,3H）,2.14（m,1H）,3.33（７重線,J＝7H
z,1H）,3.74（s,3H）,4.30（dd,J＝9,5Hz,1H）,5.23
（s,2H）,5.25（br d,1H）,7.63（s,1H）．質量スペク
トル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝315. D. Ｎ−（（２−イソプロピル−５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例24Cの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法の用
い、所望の化合物を得た。
E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒド
ロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例24Dの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例25 A. ２−メトキシチオアセトアミド イソブチルアミドを２−メトキシアセトアミドに代え
たことを除いては実施例10の手法を用い、所望の化合物
を52％収率で得た。
B. ４−（クロロメチル）−２−（メトキシエチル）チ
アゾール塩酸塩 ２−メチルプロパンチオアミドを２−メトキシチオア
セトアミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用
い、所望の粗化合物を41％収率で得た。
C. ２−（メトキシメチル）−４−（（（Ｎ−メチル）
アミノ）メチル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−（メトキシメチ
ル）チアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Q
の手法を用い、クロロホルムに加えた３％メタノールを
用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.1（クロ
ロホルムに加えた５％メタノール）の所望の化合物を73
％収率で得た。
D. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−メトキシエチ
ル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）
−Ｌ−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−（メトキシメチル）−４−
（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代え
たことを除いては実施例1Sの手法を用い、クロロホルム
に加えた３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィー後、Rf0.5（クロロホルムに加えた５％メタノ
ール）の所望の化合物を23％収率で得た。
E. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−メトキシエチ
ル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）
−Ｌ−バリン 実施例1Sの結果出来た化合物を実施例25Dの結果出来
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
F. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−メトキシエチル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例25Eの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例26 A. 1,1−ジエトキシ−４−（（3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ）−２−ブチン THF（200ml、0.2モル）に溶解したエチルマグネシウ
ムブロマイドの1M溶液を、冷水浴を用いて室温を維持し
ながら、トルエンに溶解した3,4,5,6−テトラヒドロ−
２−（２−プロピニロキシ）−2H−ピラン溶液29ml（0.
2モル）で処理した。その結果できた溶液を４時間撹拌
し、冷水浴を用いて室温を維持しながら、トルエンに溶
解したトリエチルオルトホルメート溶液47ml（.28モ
ル）で処理した。その結果できた溶液を85℃で８時間加
熱し、蒸留によりTHFを除去した。冷ました後、その結
果できた溶液を、29gのNH4OAcを含有する500mlの氷水中
に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出抽出し、K2CO3上で脱
水し、真空で濃縮した。残存物を約0.5mmHg圧（b.p.103
−108℃）で蒸留して39.5g（79％）の所望の化合物を得
た。1 H NMR（CDCl3）δ1.24（t,J＝7Hz,6H）,1.5−1.9（m,6
H）,3.5−3,65（m,3H）,3.7−3.9（m,3H）,4.32（AA′,
2H）,4.81（m,1H）,5.31（m,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋H4）＋＝260. B. ５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール 168mlのエタノールおよび34mlの水に溶解した39.28g
（161ミリモル）の実施例26Aの結果できた化合物および
26g（376ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩溶液
を、N2雰囲気下、１時間還流加熱した。冷ました後、そ
の結果できた溶液を最初の容量の1/3に真空で濃縮し、5
0mlの水で希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせた
抽出液を油状物質に濃縮した。蒸留（79−84℃、0.5mmH
g）した後、粗生成物（7.04g、44％）を得た。ジクロロ
メタンに加えた０−３％メタノールを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、５−ヒドロキシペンタナー
ルオキシムが混ざった4.9gの所望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.95（br,1H）,4.81（s,2H）,6.27
（d,J＝1Hz,1H）,8.23（d,J＝1Hz,1H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋H4）＋＝117. C. （（５−イソキサゾリル）メチル）−（４−ニトロ
フェニル）カーボネート ５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを５−（ヒドロ
キメチル）イソキサゾールに代えたことを除いては実施
例1Lの手法を用い、8:2のジクロロメタン：ヘキサンを
用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物
を得た。1 H NMR（CDCl3）δ5.41（s,2H）,6.46（d,J＝1Hz,1H）,
7.40（m,2H）,8.30（m,3H）．質量スペクトル：（Ｍ＋N
H4）＋＝282. D. （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−イ
ソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン 無水トルエン（130ml）に加えた1.54g（5.41ミリモ
ル）の（2S,3S,5S）−2,5−ジアミノ−1,6−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサンおよび0.673g（5.41ミリモ
ル）のフェニル硼酸の混合物を、アルゴン下、２時間還
流加熱しながらディーン−スタークトラップによりH2O
を除去した。その結果できた黄色溶液を冷まし、真空で
溶媒を除去して油状物質を得、これを静置により固形化
した。残渣を90mlのTHFに溶解し、−40℃に冷却し、Ar
雰囲気下、40mlのTHFに加えた1.11g（3.78ミリモル）の
（（５−イソキサゾリル）メチル）−（４−ニロトフェ
ニル）カーボネートで１時間にわたって滴下処理した。
次いで、溶液を0.5時間にわたって−20℃に温め、次い
で、０℃で2.5時間、室温で１時間撹拌した。真空で溶
媒を除去した後、残渣をエチルアセテート（200ml）に
溶解し、５％水性K2CO3（４×25ml）および飽和食塩水
（25ml）で順次洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮
した。クロロホルムに加えたメタノール勾配（２％、４
％、６％）を用いた、残渣のシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、所望の化合物とそのレジオアイソマーとの
混合物を得た。イソプロピルアミン/CH2Cl2勾配（0.5
％、１％）を用いた２つの連続した250gのSiO2カラム
（１％イソプロピルアミン/CH2Cl2で脱活性化した）上
での混合物の精製により、所望の化合物を粘稠な固形物
として得た（0.730g、1.78ミリモル、33％）。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.17−1.57（m,5H）,2.56−2.69
（m,2H）,2.75−2.86（m,1H）,2.89−3.00（m,2H）,3.5
3−3.71（m,3H）,5.06（s,2H）,6.32（d,J＝2.4Hz,1
H）， 7.11−7.30（m,10H）,8.54（d,J＝2.4Hz,1H）．質量ス
ペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝410. E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1.6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−５−ア
ミノ−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用
い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリ
カゲルクロマトグラフィー後、Rf0.3（クロロホルムに
加えた５％メタノール）の120mg（70％）の所望の化合
物をmp60−62℃の固形物として得た。質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝705. C37H48N6O6Sから算定した理論値:C,63.05;H,6.86;N,11.
92.測定値:C,62.68;H,7.00;N,11.65. 実施例27 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1.6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−５−ア
ミノ−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサンに代え、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−
イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カル
ボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いて
は実施例1Uの手法を用い、ジクロロメタンに加えた１−
４％メタノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィー後、225mg（80％）の所望の化合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.74（d,J＝6.9Hz,6H）,1.23（d,
J＝6.9Hz,6H）,1.35−1.54（m,2H）,1.80−1.95（m,1
H）,2.55−2.73（m,4H）,2,83（s,3H）,2.94−3.09（m,
1H）,3.53−3.63（m,1H）,3,73−3.86（m,1H）,3.92
（t,J＝8.4Hz,1H）,4.08−4.34（m,3H）,4.65（d,J＝6H
z,1H）,5.04（s,2H）,5.91（d,J＝9Hz,1H）,6.29（d,J
＝2.4Hz,1H）,7.01（d,J＝9Hz,1H）,7.06−7.27（m,10
H）,7.69（d,J＝9Hz,1H）,7.77（s,1H）,8.52（d,J＝2.
4Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝689;（Ｍ＋
NH4）＋＝706. C37H48N6O7から算定した理論値:C,64.52;H,7.02;N,12.2
0.測定値:C,64.52;H,7.14;N,12.06. 実施例28 A. ２−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル チオホルムアミドをチオアセトアミドに代えたことを
除いては実施例1Jの手法を用いて、所望の粗化合物を得
た。
B. ５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルチアゾール チアゾール−５−カルボン酸エチルを粗２−メチルチ
アゾール−５−カルボン酸エチルに代えたことを除いて
は実施例1Kの手法を用い、クロロホルムに加えた３％、
次いで５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィー後、Rf0.27（クロロホルムに加えた４％メタノー
ル）の所望の化合物を78％の収率で得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.32（br,1H）,2.70（s,3H）,4.80
（s,2H）,7.46（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）
＋＝130. C. （（２−メチル−５−チアゾリル）メチル）−（４
−ニトロフェニル）カーボネート ５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを５−（ヒドロ
キシメチル）−２−メチルチアゾールに代えたことを除
いては実施例1Lの手法を用い、初めに1:5のクロロホル
ム：ヘキサン、次いでクロロホルムに加えた４％メタノ
ールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.46
（クロロホルムに加えた20％エチルアセテート）の所望
の化合物を97％収率で得た。
D. （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（２−メ
チル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1.6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンおよび（2
S,3S,5S）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（２−メチル−
５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン （（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニ
ル）カーボネートを（（２−メチル−５−チアゾリル）
メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートに代え
たことを除いては実施例1Mの手法を用い、クロロホルム
に加えた４％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィー後、所望の化合物の混合物を得た。クロロホル
ムに加えた１％−３％イソプロピルアミンを用いた２回
目のクロマトグラフィーにより、純粋な（2S,3S,5S）−
５−アミノ−２−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−1.6−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサンおよび（2S,3S,5S）−２−ア
ミノ−５−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサンを得た。
E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1.6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−５−ア
ミノ−２−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの
手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用
いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.18（クロロ
ホルムに加えた４％メタノール）の210mg（84％）の所
望の化合物を得た。
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝735. C38H50N6O5S2・2H2Oから算定した理論値:C,59.20;H,7.0
6;N,10.90.測定値:C,58.92;H,6.37;N,10.71. 実施例29 A. ５−メチル−１−（（3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−イル）オキシ）−２−ヘキシン−４−オ
ン Tohda等（Synthesis,777（1977））の手法に類似した
ものによりイソブチリルクロライドおよび3,4,5,6−テ
トラヒドロ−２−（２−プロピニロキシ）−2H−ピラン
から所望の化合物を調製した。
B. ５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルイソ
キサゾール 実施例26Aの結果できた化合物を実施例29Aの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例26Bの手法を用
いて、所望の化合物を得た。
C. Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）
メトキシカルボニル）バリンメチルエステル ４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾ
ールを５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルイ
ソキサゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を
用いて、所望の化合物を得た。
D. Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）
メトキシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例29Cの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い
て、所望の化合物を得た。
E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（３−イソプロ
ピル−５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1.6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例29Dの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例30 A. ２−イソプロピル−４−（メタンスルホニロキシメ
チル）チアゾール 20mlのジクロロメタンに溶解した1.2ミリモルの４−
（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールお
よび1.3ミリモルのジイソプロピルエチルアミン溶液を
−20℃に冷却し、1.3ミリモルのメタンスルホニルクロ
ライドで滴下処理した。その結果できた混合物を１時間
撹拌し、水性クエン酸で反応停止し、Na2SO4上で脱水
し、真空で濃縮して所望の化合物を得た。
B. ２−イソプロピル−４−（メルカプトメチル）チア
ゾール 20mlのTHFに加えた0.8ミリモルの実施例30Aの結果で
きた化合物および1.0ミリモルの硫化水素ナトリウム水
和物の混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が
出発材料の消費を示すまで還流加熱した。その結果でき
た混合物を冷まし、真空で濃縮し、ジクロロメタンおよ
び水に分配し、Na2SO4上で脱水し、濃縮して所望の粗化
合物を得た。
C. Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）チオ
メトキシカルボニル）バリンメチルエステル ４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾ
ールを実施例30Bの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例5Dの手法を用い、シリカゲル上でのクロマ
トグラフィー後、所望の化合物を得た。
D. Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）チオ
メトキシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例30Cの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い
て、所望の化合物を得た。
E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）チオメトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1.6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例30Dの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグフ
ィーによる精製後、所望の化合物、を得た。
実施例31 A. ２−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサルデ
ヒド 50mlのジクロロメタンに溶解した3.1g（15.6ミリモ
ル）の２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸エ
チル溶液を、N2雰囲気下、−78℃に冷却し、トルエンに
溶液したジイソブチルアルミニウムハイドライドの1.5M
溶液15.6ml（23.4ミリモル）で1.5時間にわたって滴下
処理した。更に0.5時間撹拌した後、溶液を、5mlのメタ
ノール、続いて15mlの水性ロシェル塩で反応停止した。
その結果できた混合物をクロロホルムおよび水性ロシェ
ル塩に分配し、Na2SO4上で脱水し、濃縮してRf0.47（ヘ
キサンに加えた20％エチルアセテート）の1.37g（56
％）の所望の粗化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.45（d,J＝7Hz,6H）,3.39（７重線,
J＝7Hz,1H）,8.07（s,1H）,10.00（s,1H）．質量スペク
トル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝156. B. （Ｅ）−３−（２−イソプロピル−４−チアゾリ
ル）プロペン酸エチル 鉱油に加えた60％NaH（18ミリモル）のスラリーをヘ
キサンで洗浄し、N2雰囲気下でデカントし、25mlのTHF
で希釈した。その結果できた混合物を０℃に冷却し、3.
24ml（16.4ミリモル）のトリエチルホスホノアセテート
を少しずつ加え処理した。添加後、溶液を10分間撹拌
し、25mlのTHFに加えた1.37g（8.84ミリモル）の２−イ
ソプロピルチアゾール−４−カルボキサルデヒドで処理
し、25分間室内に温め、100mlの飽和NH4Cl水で反応停止
した。混合物を100mlずつエチルアセテートで３回抽出
し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮した。ヘキサンに加
えた５−10％エチルアセテートを用いた、残渣のシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、Rf0.64（ヘキサンに加
えた20％エチルアセテート）の1.61g（81％）の所望の
化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.33（t,J＝7Hz,3H）,1.42（d,J＝7H
z,6H）3.32（７重線,J＝7Hz,1H）,4.26（q,J＝7Hz,2
H）,6.75（d,J＝15Hz,1H）,7.29（s,1H）,7.57（d,J＝1
5Hz,1H）． C. ３−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）プロパ
ン酸メチル 新しく蒸留したメタノール（水素化カルシウムから）
10mlおよび1mlの乾燥THFに溶解した225mg（１ミリモ
ル）の（Ｅ）−３−（２−イソプロピル−４−チアゾリ
ル）プロペン酸エチル溶液を49mg（２ミリモル）のマグ
ネシウムの削り屑で処理した。混合物を20分間撹拌し、
その後にマグネシウムは消費された。その結果できた溶
液を水性冷HCl上に注ぎ、NaHCO3でpH8に塩基性にし、エ
チルアセテートで抽出し、Na2SO4上で脱水し、濃縮し
た。ヘキサンに加えた10％エチルアセテートを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物と３
−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）プロパン酸メ
チルの混合物を得た。
D. ３−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）プロパ
ン酸 実施例1Sの結果できた化合物を実施例31Cの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い
て、所望の化合物を得た。
E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（ｔ−ブチロキ
シカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５
−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1.6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−Ｌ−バリン
に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカ
ゲルクロマトグフィーによる精製後、所望の化合物を得
た。
F. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（バリニル）アミノ）−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン 実施例31Eの結果できた化合物0.1ミリモルの溶液を、
ジオキサンに加えた4NのHCl液10mlで処理し、０℃で１
時間撹拌し、真空で濃縮し、クロロホルムおよび水性Na
2HCO3に分配し、Na2SO4上で脱水し、濃縮して所望の粗
化合物を得た。
G. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（３−（２−イソ
プロピル−４−チアゾリル）プロパノイル）バリニル）
アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1.6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例31Dの結果できた化合物に代え、（2S,3S,5
S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサンを実施例31Fの結果できた化合物に
代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得
た。
実施例32 A. チアゾール−５−カルボキサルデヒド ２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチル
をチアゾール−５−カルボン酸エチルに代えたことを除
いては実施例16Aの手法を用い、所望の化合物を得た。
B. ５−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール 実施例16Aの結果できた化合物を実施例32のＡの結果
できた化合物に代えたことを除いては実施例16Bの手法
を用いて、所望の化合物を得た。
C. （１−（５−チアゾリル）エチル）−（４−ニトロ
フェニル）カーボネート ５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを実施例32Bの
結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Lの手
法を用い、所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（１−（５
−チアゾリル）エトキシカルボニル）アミノ）−1,6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン （（５−オキサゾリル）メチル）−（４−ニトロフェ
ニル）カーボネートを（１−（５−チアゾリル）エチ
ル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートに代えたこ
とを除いては実施例19Fの手法を用い、シリカゲルクロ
マトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（１−（５−チアゾリル）エトキシカルボニル）アミ
ノ）−1.6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例32Dの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用
い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望
の化合物を得た。
実施例33 A. （（５−イソチアゾリル）メチル）−（４−ニトロ
フェニル）カーボネート ５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを５−（ヒドロ
キシメチル）イソチアゾール（Bennett等、J.Chem.So
c.,3834（1965）に代えたことを除いては実施例1Lの手
法を用い、所望の化合物を得た。
B. （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チ
アゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフ
ェニル−３−ヒドロキシヘキサン （（５−オキサゾリル）メチル）−（４−ニトロフェ
ニル）カーボネートを（（５−イソチアゾリル）メチ
ル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートに代えたこ
とを除いては実施例19Fの手法を用い、シリカゲルクロ
マトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
C. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）エトキシカルボニル）アミノ）−
1.6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例33Bの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用
い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望
の化合物を得た。
実施例34 A. （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロ
キシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例1Eの結果できた化合物を（2S,3R,4R,5S）−2,5
−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ンに代えたことを除いては実施例1Fの手法を用い、ベン
ジルアルコールの混ざった所望の粗化合物を92％収率で
得た。試料の精製を、クロロホルムに加えた２％イソプ
ロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より達成した。1 H NMR（CDCl3）δ2.71（dd,J＝13.9Hz,2H）,2.92（dd,
J＝13,5Hz,2H）,3.03（dd,J＝9,5Hz,2H）,3.68（s,2
H）,7.15−7.35（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝301. B. （2S,3R,4R,5S）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５
−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ−3,4−ジ
ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3S,5S）−2,5−ジアミノ−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサンを（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジアミ
ノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサンに代
えたことを除いては実施例1Mの手法を用い、シリカゲル
クロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
C. （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ−1,6−ジフェニ
ルヘキサン−３−ヒドロキシヘキサンを実施例34Bの結
果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法
を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、
所望の化合物を得た。
実施例35 A. （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロ
キシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例1Eの結果できた化合物を（2S,3S,4R,5S）−2,5
−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ンに代えたことを除いては実施例1Fの手法を用い、所望
の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.63（dd,J＝14,11Hz,2H）,2.85（d
d,J＝14,4Hz,2H）,3.60（dt,J＝11,4Hz,2H）,3.92（d,J
＝3Hz,2H）,7.2−7.4（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ
＋Ｈ）＋＝301. B. （2S,3S,4S,5S）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５
−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−3,4−
ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3S,5S）−2,5−ジアミノ−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,4S,5S）−2,5−ジアミ
ノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサンに代
えたことを除いては実施例1Mの手法を用い、シリカゲル
クロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
C. （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ−1,6−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例35Bの結果できた
化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、
シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化
合物を得た。
実施例36 A. （4S,5S,1′R,2′Ｓ）−５−（１−アセトキシ−２
−（Ｎ−（（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミ
ノ））−３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−オキ
サゾリン−２−オン 400mlのアセトニトリルに加えた5.02g（8.80ミリモ
ル）の（2S,3R,4R,5S）−2,5−ビス−（Ｎ−（（（ベン
ジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロ
キシ−1,6−ジフェニルヘキサンの懸濁液を、3ml（20ミ
リモル）の臭化α−アセトキシイソブチリルで滴下処理
した。その結果できた溶液を、N2雰囲気下、室温で２時
間撹拌し、固形の出発材料の痕跡を除去するために濾過
し、100mlの水性NaHCO3で慎重に反応停止し、真空で100
ml容量に濃縮した。その結果できた混合物をジクロロメ
タン100mlずつで２回抽出し、Na2SO4上で脱水し、真空
で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに加えた初めに10
％、次いで25％のエチルアセテートを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して、3.15g（71％）の
所望の化合物を白色泡状物質として得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.09（s,3H）,2.53（br t,J＝12Hz,1
H）,2.72（dd,J＝13,3Hz,1H）,2.83（dd,J＝14,8Hz,1
H）,2.95（dd,J＝14,7Hz,1H）,3.95（m,1H）,4.45（m,1
H）,4.8（m,2H）,5.0−5.1（m,3H）,5.29（dd,J＝9,3H
z,1H）,7.0−7.4（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋NH
4）＋＝520. B. （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロ
キシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例1Eの結果できた化合物を（4S,5S,1′R,2′Ｓ）
−５−（１−アセトキシ−２−（Ｎ−（ベンジロキシカ
ルボニルアミノ））−３−フエニルピロピル）−４−オ
キサゾリジン−２−オンに代えたことを除いては実施例
1Fの手法を用い、ベンジルアルコールが混合した所望の
化合物を得た。クロロホルムに加えた５％メタノール/2
％イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより一部を精製して純粋なm.p.115−119℃の所
望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ2.46（dd,J＝14,9Hz,1H）,2.61（dd,
J＝14,11Hz,1H）,3.02（td,J＝9,3Hz,1H）,3.19（dd,J
＝14,4Hz,1H）,3.35−3.4（m,2H）,3.51（t,J＝9Hz,1
H）,3.76（dd,J＝9,3Hz,1H）,7.2−7.4（m,10H）． C. （2S,3R,4S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５
−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−3,4−
ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 10mlのテトラヒドロフランに溶解した0.133ミリモル
の（2S,3R,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンおよび0.147ミリモルの
（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニ
ル）カーボネート溶液を、室温で16時間撹拌した。その
結果できた溶液を50mlのクロロホルムで希釈し、3Nの水
性NaOHで数回洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮し
た。残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の
化合物を得た。
D. （2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ−1,6−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例36Cの結果できた
化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、
シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化
合物を得た。
実施例37 A. （2S,3R,4S,5S）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５
−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−3,4−
ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを（2S,3R,4S,5S）−2,5
−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキ
サンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合
物を得た。
B. （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンを実施例37Aの結果できた
化合物に代えたことを除いては実施例36Cの手法を用
い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望
の化合物を得た。
実施例38 A. ５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルイソ
チアゾール Lucchesini等（Heterocycles,29,97（1989））の手法
を用い、実施例29Aの結果できた化合物から所望の化合
物を調製した。
B. Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソチアゾリル）
メトキシカルボニル）バリンメチルエステル ４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾ
ールを５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルイ
ソチアゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を
用い、所望の化合物を得た。
C. Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソチアゾリル）
メトキシカルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例38Bの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（３−イソプロ
ピル−５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを実施例38Cの結果できた化合物に代えたことを除
いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例39 （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−
（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−２−ア
ミノ−５−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの
手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用
いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.23（クロロ
ホルムに加えた４％メタノール）の20mg（80％）の所望
の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝735. C38H50N6O5S2・2H2Oから算定した理論値:C,59.20;H,7.0
6;N,10.90.測定値:C,59.13;H,6.42;N,10.82 実施例40 上記実施例の手法に従い、以下の化合物を調製するこ
とができる。
（2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ
−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；（2
S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニル
ヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ
フェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピ
ロリジル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バ
リニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−3,4ジヒドロキシ−1,6−
ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン； （2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン； （2S,3R,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−５−（Ｎ
−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−５−（Ｎ−（（チアゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニ
ル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ
フェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピ
ロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−
1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン； （2S,3R,4S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ
−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4R,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ
フェニルヘキサン； （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ
フェニルヘキサン； （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピ
ロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−
1.6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン； （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン； （2S,3R,4R,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノカルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
3,4−ジヒドロキシ−1.6−ジフェニルヘキサン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ−3,4−ジヒドロキシ−1.6−ジフ
ェニルヘキサン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1.6−ジ
フェニルヘキサン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピ
ロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−
1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン； （2S,3S,4S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バニリル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロヘキシル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（1,1−ジメチル）エチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カ
ルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オ
キサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−シクロペンテニル）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−シクロヘキセニル）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（４−シクロペンテニル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（４−シクロヘキセニル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（３−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカル
ボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカル
ボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（1,2−ジメチル−１−プロペニル）−４−チ
アゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）ア
ミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（シクロペンチル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（シクロヘキシル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−ベンジル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−フェニル）エチル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−フェニル−１−エテニル）−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカル
ボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（４−フルオロ）フェニル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−クロロ）フェニル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（３−メトキシ）フェニル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−チアゾリル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−チアゾリル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−メトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピキシ−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（N,N−ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカル
ボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−ピロリジニル）メチル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−エチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロヘキシル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（1,1−ジメチル）エチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カ
ルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イ
ソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エニテル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−シクロペンテニル）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−シクロヘキセニル）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（４−シクロペンテニル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（４−シクロヘキセニル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（３−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−メチル−プロペニル）−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（1,2−ジメチル−１−プロペニル）−４−チ
アゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）ア
ミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（シクロペンチル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（シクロヘキシル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−ベンジル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−フェニル）エチル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−フェニル−１−エテニル）−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（４−フルオロ）フェニル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−クロロ）フェニル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（３−メトキシ）フェニル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−チアゾリル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−チアゾリル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−メトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピロキシ−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−N,N−ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−ピロリジニル）メチル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−エチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロヘキシル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（1,1−ジメチル）エチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カ
ルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イ
ソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−
ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−シクロペンテニル）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−シクロヘキセニル）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（４−シクロペンテニル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（４−シクロヘキセニル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（３−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾ
リル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（1,2−ジメチル−１−プロペニル）−４−チ
アゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）ア
ミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（シクロペンチル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（シクロヘキシル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−ベンジル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−フェニル）エチル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−フェニル１−エステル）−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（４−フルオロ）フェニル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−クロロ）フェニル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（３−メトキシ）−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−チアゾリル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−チアゾリル）メチル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−メトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピロキシ−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−N,N−ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−ピロリジニル）メチル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（２−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−エチル）プロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−５−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキ
シヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）
アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−N,N−ジメチ
ルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バ
リニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−N,Nジメチル
アミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホ
リニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホ
リニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリ
ジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−１−ピロリジ
ニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（３−イソプロピル
−４−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）アラニニル）アミノ−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）
アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒド
ロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（N,N−ジメ
チルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（N,N−ジメ
チルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソキサゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホ
リニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホ
リニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−１−ピロリジ
ニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリ
ジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（３−イソプロピル
−５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノカルボニル）アラニニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５
−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,
6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチルアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）
アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒド
ロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（N,N−ジメ
チルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（N,N−ジメ
チルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）
バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソチアゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル
−３−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホ
リニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホ
リニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリ
ジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリ
ジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（３−イソプロピル
−５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン； （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−イソチルアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン。
実施例41 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−エチル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン イソブチルアミドをプロピオンアミドに代えたことを
除いては実施例18A−Ｆの手法を用い、所望の化合物を
与え得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.74（d,J＝6Hz,6H）,1.19（t,J
＝7Hz,3H）,1.38−1.51（m,2H）,1.80−1.94（m,1H）,
2.54−2.74（m,5H）,2.83（s,3H）,3.53−3.63（m,1
H）,3.82（br q,1H）,3.92（t,J＝8Hz,1H）,4.13（m,1
H）,4.26（AA′,2H）,4.63（d,J＝6Hz,1H）,5.13（A
A′,2H）,5.90（d,J＝9Hz,1H）,6.89（d,J＝9Hz,1H）,
7.07−7.25（m,12H）,7.68（d,J＝8.7Hz,1H）,7.77（s,
1H）,7.86（s,1H）,9.05（s,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝691. C36H46N6O6S・0.3H2Oから算定した理論値:C,62.10;H,6.
75;N,12.07.測定値:C,62.42;H,6.68;N,11.69. 実施例42 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−メチル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサン イソブチルアミドをアセトミアミドに代えたことを除
いては実施例18A−Ｆの手法を用い、所望の化合物を得
た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝677. 実施例43 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−１−フェニル−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−６−（５−オキサゾリル）−３−ヒドロキシ
ヘキサン ５−クロロメチルチアゾール塩酸塩を５−クロロメチ
ルオキサゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例8C
−8Kの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例44 A. ２−エチルブタンアミド ジクロロメタンに溶解した21.5mlのオキサリルクロラ
イド（2M、43ミリモル）溶液を、5.0g（43ミリモル）の
２−エチル酪酸、続いて0.1mlのジメチルホルムアミド
で処理した。その結果できた溶液を室温で１時間撹拌し
ている間にガスの放出が観察された。ガスの放出終了
後、溶液を真空で濃縮して粗２−エチルブチリルクロラ
イドを得た。この粗酸塩化物を200mlのアセトンに溶解
し、4.6g（60ミリモル）の酢酸アンモニウムで処理し
た。その結果できた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過
し、真空で濃縮して4.2g（85％）の所望の化合物を得
た。1 H NMR（d6−DMSO）δ0.80（t,J＝7Hz,6H）,1.32（m,2
H）,1.45（m,2H）,1.93（m,1H）,6.71（br,1H）,7.23
（br,1H）． B. ２−エチルブタン−チオアミド イソブチルアミドを２−エチルブタンアミドに代えた
ことを除いては実施例10の手法を用い、1.6g（25％）の
所望の粗化合物を得た。
C. ４−（クロロメチル）−２−（３−ペンチル）チア
ゾール塩酸塩 ２−メチルプロパンチオアミドを２−エチルブタン−
チオアミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用
い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
D. ２−（３−ペンチル）−４−（（（Ｎ−メチル）ア
ミノ）メチル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−（３−ペンチル）
チアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手
法を用い、クロロホルムに加えた５％メタノールを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーによる残存物の精製
後、1.5g（71％）の所望の化合物を得た。
E. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−ペンチ
ル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）
−Ｌ−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−（３−ペンチル）−４−
（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代え
たことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液として
クロロホルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる残存物の精製後、1.6g（61
％）の所望の化合物を得た。
F. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−ペンチ
ル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）
−Ｌ−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例44Eの結果でき
た化合物に加えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.4g（52％）の所望の化合物を得た。
G. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−（３−ペンチル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−ペンチ
ル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）
−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を
用い、99:1のCHl3:CH3OHを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーによる精製後、mp64−66℃の72mg（41％）の所
望の化合物（Rf0.3、95:5CHCl3:CH3OH）を固形物として
得た。質量ペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝749. C39H52N6O5S2から算定した理論値:C,62.54;H,7.00;N,1
1.22;S,8.56.測定値:C,62.67;H,6.85;N,11.06;S,8.45. 実施例45 A. （（（２−イソプロピル）−５−チアゾリル）メチ
ル）−（４−ニトロフェニル）カボネート ５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを５−（ヒドロ
キシメチル）−２−イソプロピルチアゾールに代えたこ
とを除いては実施例1Lの手法を用い、１％MeOH/CHCl3を
用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、Rf
0.8（５％MeOH/CHCl3）の0.7g（78％）の所望の化合物
を得た。
B. （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（（２−
イソプロピル）−５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン （（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニ
ル）カーボネートを（（（２−イソプロピル）−５−チ
アゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネ
ートに代えたことを除いては実施例1Nの手法を用い、9
9:2:1のCHCl3:イソプロピルアミン:CH3OHを用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーによる精製後、Rf＝0.2（CHC
l3に加えた１％イソプロピルアミン）の0.17g（18％）
の所望の化合物を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.38（d,J＝7Hz,6H）1.43（m,1
H）,1.64（m,1H）,2.46（dd,J＝14,8Hz,1H）2.63（m,2
H）,2.80（dd,J＝14,5Hz,1H）,2.94（m,1H）,3.21（m,1
H）,3.64（m,2H）,5.09（AA′,2H）,6.98（d,J＝9Hz,1
H）,7.1−7.3（m,10H）,7.60（s,1H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝468. C. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（（２−イソプロピル）−５−チアゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロ
キシヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−５−ア
ミノ−２−（Ｎ−（（（２−イソプロピル）−５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては
実施例1Uの手法を用い、99:1のCHCl3:CH3OHを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製後、mp64−66℃
の50mg（61％）の所望の化合物（Rf0.28、95:5のCHCl3:
CH3OH）を固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝764.C40H54N6O5S2から算定した理論値:C,62.9
7;H,7.13;N,11.01.測定値:C,62.91;H,7.11;N,10.81. 実施例46 A. １−（アミノチオカルボニル）ピロリジン 70mlのテトラヒドロフランに溶解した1.0g（14ミリモ
ル）のピロリジンを、2.0mlのトリメチルシリルイソシ
アノートで滴下処理した。その結果できた溶液を室温で
２日間撹拌し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えた
４％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
による残渣の精製により所望の化合物を得た（Rf0.5、
クロロホルムに加えた10％メタノール）。
B. ４−（クロロメチル）−２−（１−ピロリジニル）
チアゾール塩酸塩 ２−メチルプロパンチオアミドを１−（アミノチオカ
ルボニル）ピロリジンに代えたことを除いては実施例1P
の手法を用い、所望の粗化合物を得た。
C. ２−（１−ピロリジニル）−４−（（（Ｎ−メチ
ル）アミノ）メチル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−（１−ピロリジニ
ル）チアゾール塩酸塩を代えたことを除いては実施例1Q
の手法を用い、クロロホルムに加えた２％イソプロピル
アミン/2％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーによる残渣の精製後、0.89g（30％）の所望の化
合物を得た。1 H （CDCl3）δ2.02（m,4H）,2.61（s,3H）,3.44（m,4
H）,3.90（s,2H）,4.84（br,1H）,6.51（s,1H）．質量
スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝198. D. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジ
ニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−（１−ピロリジニル）−４−
（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代え
たことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液として
クロロホルムに加えた４％メタノールを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製後、0.63g（39％）の
所望の化合物を得た。1 H （CDCl3）δ0.96（t,J＝7Hz,3H）,0.98（t,J＝7Hz,3
H）,2.04（m,4H）,2.14（７重線,J＝7Hz,1H）,2.97（s,
3H）,3.45（m,4H）,3.71（s,3H）,4.10（m,1H）,4.33
（dd,J＝9,6Hz,1H）,4.42（br d,J＝16Hz,1H）,6.26
（s,1H）,6.45（br,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）
＋＝355. E. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジ
ニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例46Dの結果出来
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.24g（96％）の所望の化合物を得た。
F. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリ
ジニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手
法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の
化合物（Rf0.29、クロロホルムに加えた４％メタノー
ル）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝748. 実施例47 A. ２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）酢酸エ
チル 1,3−ジクロロアセトンを４−クロロアセト酢酸エチ
ルに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用いて、CH
Cl3を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製
後、所望の化合物を34％収率で得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.18（t,J＝7Hz,3H）,1.30（d,J
＝7Hz,6H）,3.24（７重線,J＝7Hz,1H）,3.76（s,2H）,
4.09（q,J＝7Hz,2H）,7.31（s,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝214. B. ４−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル
チアゾール ２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチル
を２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）酢酸エチ
ルに代えたことを除いては実施例5Bの手法を用い、クロ
ロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.9g（47％）の
所望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.40（d,J＝7Hz,6H）,2.95（t,J＝6H
z,2H）,3.30（７重線,J＝7Hz,1H）,3.92（t,J＝6Hz,2
H）,6.83（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝17
2. C. Ｎ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリ
ル）エトキシ）カルボニル）バリンメチルエステル ４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾ
ールを４−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピ
ルチアゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を
用い、溶出液としてクロロホルムに加えた３％メタノー
ルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製
後、0.8g（52％）の所望の化合物を得た。
D. Ｎ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリ
ル）エトキシ）カルボニル）バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例47Cの結果出来
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.17g（82％）の所望の化合物を得た。
E. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（２−イ
ソプロピル−４−チアゾリル）エトキシ）カルボニル）
バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３
−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリ
ル）エトキシ）カルボニル）バリンに代えたことを除い
ては実施例1Uの手法を用い、99:1のCHCl3:CH3OHを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、80mg
（47％）の所望の化合物（Rf0.3、95:5のCHCl3:CH3OH）
をmp146−147℃の固定物として得た。質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝722.C37N47N5O6S2から算定した理論値:
C,61.56;H,6.56;N,9.70.測定値:C,61.24;H,6.48;N,9.5
3. 実施例48 （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（２−イソプ
ロピル−４−チアゾリル）エトキシ）カルボニル）バリ
ニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メト
キシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリ
ル）エトキシ）カルボニル）バリンに代え、（2S,3S,5
S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−２−アミノ−５−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代
えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、99:1のCHCl
3:CH3OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる
精製後、50mg（30％）の所望の化合物（Rf0.3、95:5のC
HCl3:CH3OH）をmp159−160℃の固形物として得た。質量
スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝722.C37H47N5O6S2から算定
した高分解能質量:722.3046.測定値:722.3036. 実施例49 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バニリル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリ
ジニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノカルボニ
ル）−Ｌ−バリンに代え、（2S,3S,5S）−５−アミノ−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
を（2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−イソ
キサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジ
フェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除い
ては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた２％
メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
る精製後、所望の化合物（Rf0.30、クロロホルムに加え
た４％メタノール）を得た。
実施例50 A. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（ｔ−ブチロキシ
カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−
チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ−1,6−ジフ
ェニル−３−ヒドロヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）バリンに代え
たことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルム
に加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィー後、所望の化合物（Rf0.31、クロロホルムに加
えた４％メタノール）を得た。
B. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（バリニル）アミノ）−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
塩酸塩 135mg（0.27モル）の（2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ
−（ｔ−ブチロキシカルボニル）バリニル）アミノ）−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
に、ジオキサンに加えたHClを8ml（4M）加えた。その結
果できた混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮して
所望の粗化合物を得た。
C. ２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）酢酸 実施例1Sの結果できた化合物を実施例47Aの結果出来
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.24g（55％）の所望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.93（d,J＝7Hz,6H）,3.35（７重線,
J＝7Hz,1H）,3.85（s,2H）,7.00（s,1H）．重量スペク
トル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝186. D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）アセチル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンを２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）酢酸
に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、99:1の
CHCl3:CH3OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
よる精製後、120mg（80％）の所望の化合物（Rf0.6、9
5:5のCHCl3:CH3OH）をmp153−155℃の固形物として得
た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝692. C36H45N5O5S2・0.5H20から算定した理論値C,61.69;H,6.
62;N,9.99;S,9.15.測定値:C,61.92;H,6.49;N,10.06;S,
8.81. 実施例51 A. シクロプロパンカルボキサミド ２−エチル酪酸をシクロプロパンカルボン酸に代えた
ことを除いては実施例44Aの手法を用い、6.4g（50％）
の所望の粗化合物を得た。
B. シクロプロパンチオカルボキサミド イソブチルアミドをシクロプロンカルボキサミドに代
えたことを除いては実施例10の手法を用い、7.2g（96
％）の所望の粗化合物を得た。
C. ４−（クロロメチル）−２−シクロプロピルチアゾ
ール塩酸塩 メチルプロパンチオアミドをシクロプロパンチオカル
ボキサミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用
い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
D. ２−シクロプロピル−４−（（Ｎ−メチル）アミ
ノ）メチル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−シクロプロピルチ
アゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法
を用い、クロロホルムに加えた５％メタノールを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.
5g（25％）の所望の化合物を得た。
E. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロプロピル
−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−シクロプロピル−４−
（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代え
たことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液として
１％メタノール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーによる精製後、0.4g（48％）の所望の化
合物を得た。
F. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロプロピル
−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例51Eの結果出来
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.16g（70％）の所望の化合物を得た。
G. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロロプロ
ピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）
−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を
用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製後、90mg（54
％）の所望の化合物（Rf0.2、95:5のCHCl3:CH3OH）をmp
70−71℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝719. C37H46N6O5S2から算定した理論値:C,61.82;H,6.45;N,1
1.69.測定値:C,61.50;H,6.46;N,11.41. 実施例52 A. シクロブタンカルボキサミド ２−エチル酢酸をシクロブタンカルボン酸に代えたこ
とを除いては実施例44Aの手法を用い、7.5g（76％）の
所望の粗化合物を得た。
B. シクロブタンチオカルボキサミド イソブチルアミドをシクロブタンカルボキサミドに代
えたことを除いては実施例10の手法を用い、6.9g（80
％）の所望の粗化合物を得た。
C. ４−（クロロメチル）−２−シクロブチルチアゾー
ル塩酸塩 ２−メチルプロパンチオアミドをシクロブタンチオカ
ルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を
用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
D. ２−シクロブチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミ
ノ）メチル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−シクロブチルチア
ゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を
用い、クロロホルムに代えた５％メタノールを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、1.0g
（36％）の所望の化合物を得た。
E. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル−
４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−
バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−シクロブチル−４−（（（Ｎ
−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを
除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホ
ルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマ
トグラフィーによる精製後、0.54g（31％）の所望の化
合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝340. F. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル−
４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−
バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例52Eの結果出来
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.2g（42％）の所望の化合物を得た。
G. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル
−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用
い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーによる精製後、110mg（64
％）の所望の化合物（Rf0.17、95:5のCH2Cl2:CH3OH）を
mp74−76℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ
＋Ｈ）＋＝733. C38H48N6O5S2から算定した理論値:C,62.27;H,6.60:N,1
1.47;S,8.75.測定値:C,62.02;H,6.73:N,11.33;S,8.51. 実施例53 A. プロパンチオアミド イソブチルアミドをプロピオンアミドに代えたことを
除いては実施例10の手法を用い、4.6g（38％）の所望の
粗化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.33（t,J＝7Hz,3H）,2.70（q,J＝7H
z,2H）,6.9（br,1H）,7.6（br,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝90. B. ４−（クロロメチル）−２−エチルチアゾール塩酸
塩 ２−メチルプロパンチオアミドをプロパンチオアミド
に代えたことを除いては実施例1Pの手法を用い、所望の
粗化合物を黄色油状物質として得た。
C. ２−エチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチ
ル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−エチルチアゾール
塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、
1.0g（52％）の所望の化合物を得た。
D. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−チ
アゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
メチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−エチル−４−（（（Ｎ−メチ
ル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いて
は実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに
加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーによる精製後、0.7g（35％）の所望の化合物を得
た。
E. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−チ
アゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例53Dの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.28g（43％）の所望の化合物を得た。
F. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−
チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリ
ンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロ
ロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーによる精製後、60mg（40％）の所望の
化合物（Rf0.14、95:5のCH2Cl2:CH3OH）をmp70−71℃の
固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝70
7. C38H48N6O5S2・H2Oから算定した理論値:C,59,65;H,6.6
7:N,11.59.測定値:C,59.64;H,6.59;N,11.88. 実施例54 A. ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−（１−プロピ
ル）アミノ）メチル）チアゾール 40％水性メチルアミンを１−アミノプロパンに代えた
ことを除いては実施例1Qの手法を用い、所望の粗化合物
を得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.94（t,J＝7Hz,3H）,1.39（d,J＝7H
z,6H）,1.54（６重線,J＝7Hz,2H）,2.62（t,J＝7Hz,2
H）,3.30（７重線,J＝7Hz,1H）,3.87（d,J＝1Hz,2H）,
6.93（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝199. B. Ｎ−（（Ｎ−（１−プロピル）−Ｎ−（（２−イソ
プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（（Ｎ
−（１−プロピル）アミノ）メチル）チアゾールに代え
たことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液として
クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィー後、1.55g（63％）の所望の化合
物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.86（t,J＝7Hz,3H）,1.38（d,J＝7H
z,6H）,1.41（d,J＝7Hz,6H）,1.56（m,1H）,1.57（６重
線,J＝7Hz,2H）,3.27（７重線,J＝7Hz,1H）,3.29（t,J
＝7Hz,2H）,3.71（s,3H）,4.45（m,3H）,6.31（dr,1
H）,6.98（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝32
8. C. Ｎ−（（Ｎ−（１−ピロピル）−Ｎ−（（２−イソ
プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例54Bの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−（１−プ
ロピル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリ
ル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−（１−プロピル）−Ｎ−（（２−イ
ソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボ
ニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの
手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用
いたシリカゲルクロマトグラフィー後、60mg（44％）の
所望の化合物（Rf0.3、95:5のCHCl3:CH3OH）をmp62−64
℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋
＝721. C37H48N6O5S2・0.5H2Oから算定した理論値:C,60.88;H,
6.77;N,11.51.測定値:C,60.66;H,6.95;N,44.45. 実施例55 A. ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−（１−イソブチ
ル）アミノ）メチル）チアゾール 40％水性メチルアミンをイソブチルアミンに代えたこ
とを除いては実施例1Qの手法を用い、所望の粗化合物を
得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝213. B. Ｎ−（（Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−（（２−イソプ
ロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（（Ｎ
−（イソブチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えた
こと除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロ
ロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルク
ロマトグラフィー後、0.7g（41％）の所望の化合物を得
た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.78（t,J＝7Hz,3H）,0.79（d,J
＝7Hz,3H）,1.30（m,12H）,1.89（m,2H）,3.05（d,J＝8
Hz,2H）,3.22（m,1H）,3.58（s,3H）,4.13（m,1H）,4.4
4（AA′,2H）,6.87（br d,1H）,7.23（s,1H）． C. Ｎ−（（Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−（（２−イソプ
ロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例55Bの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−（イソブ
チル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）
メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−（（２−イソ
プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手
法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用い
たシリカゲルクロマトグラフィー後、70mg（50％）の所
望の化合物（Rf0.3、クロロホロムに加えた５％メタノ
ール）をmp60−61℃の固形物として得た。質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝7.53.C38H50N6O5S2から算定した理
論値:C,62.10;H,6.86;N,11.43;S,8.72.測定値:C,61.74;
H,7,16;N,11.36;S,8.48. 実施例56 A. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−
４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−アラニンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（（Ｎ
−メチル）アミノ）メチル）オキサゾールに代え、Ｎ−
（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ
−バリンメチルエステルをＮ−（（（４−ニトロフェニ
ル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステ
ルに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、所望
の化合物を66％収率で得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.32（d,6H）,1.42（d,3H）,2.96
（s,3H）,3.05（m,1H）,3.75（s,3H）,4.30（s,2H）,4.
47（m,1H）,5.80（br d,1H）,7.49（s,1H）．質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝284. B. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−
４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−アラニン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例56Aの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
C. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニニル）アミノ）
−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）アミノ）一1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
サン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−
Ｌ−アラニンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を
用い、92:8のCH2Cl2:CH2OHを用いたシリカゲルクロマト
グラフィー後、所望の化合物（Rf0.49、92:8のCH2CH2:C
H3OH）を75％収率で得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）
＋＝677. 実施例57 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−
Ｌ−アラニンに代え、（2S,3S,5S）−５−アミノ−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（2
S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−イソキサ
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては
実施例1Uの手法を用い、92:8のCH2Cl2:CH3OHを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Rf0.4
8、92:8のCH2Cl2:CH3OH）を64％収率で得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.08（d,3H）,1.24（d,6H）,1.50
（m,2H）,2.82（s,3H）,3.0（m,1H）,4.25（s,2H）,4.6
0（d,1H）,5.05（s,2H）,6.20（br d,1H）,6.32（d,1
H）,7.20（m,11H）,7.50（br d,1H）,7.78（s,1H）,8.5
1（d,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝661. A. シクロペンタンカルボキサミド ２−エチル酪酸をシクロペンタンカルボン酸に代えた
ことを除いては実施例44Aの手法を用い、2.6g（100％）
の所望の粗化合物を得た。
B. シクロペンタンチオカルボキサミド イソブチルアミドをシクロペンタンカルボキサミドに
代えたことを除いては実施例1Oの手法を用い、2.4g（83
％）の所望の粗化合物を得た。
C. ４−（クロロメチル）−２−シクロペンチルチアゾ
ール塩酸塩 ２−メチルプロパンチオアミドをシクロペンタンチオ
カルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法
を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
D. ２−シクロペンチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミ
ノ）メチル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−シクロペンチルチ
アゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法
を用い、クロロホロムを加えた３％メタノールを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.
83g（43％）の所望の化合物を得た。
E. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル
−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−シクロペンチル−４−
（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代え
たことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液として
クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製後、0.77g（51％）の
所望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.93（d,J＝7Hz,3H）,0.97（d,J＝7H
z,3H）,1.6−1.9（m,6H）,2.22（m,3H）,2.99（s,3H）,
3.40（m,1H）,3.71（s,3H）,4.37（dd,J＝9,5Hz,1H）,
4.45（AA′,2H）,5.99（br d,1H）,6.95（s,1H）．質量
スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝354. F. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル
−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例58Eの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.64g（87％）の所望の化合物を得た。
G. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロパン−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチ
ル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−
Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用
い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーによる精製後、50mg（36％）
の所望の化合物（Rf0.40、クロロホルムに加えた５％メ
タノール）をmp70−71℃の固形物として得た。質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝747. C39H50N6O5S2から算定した理論値:C,62.71;H,6.75;N,1
1,25.測定値:C,63.16;H,6.80;N,10.84. 実施例59 A. ３−メチルブタンアミド ２−エチル酪酸を３−メチル酪酸に代えたことを除い
ては実施例44Aの手法を用い、4.2g（100％）の所望の粗
化合物を得た。
B. ３−メチルプロパンチオカルボキサミド イソブチルアミドを３−メチルブタンアミドに代えた
ことを除いては実施例1Oの手法を用い、所望の粗化合物
を得た。
C. ４−（クロロメチル）イソブチルチアゾール塩酸塩 ２−メチルプロパンチアオミドを３−メチルプロパン
チオカルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Pの
手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得
た。
D. ２−イソブチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−イソブチルチアゾ
ール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用
い、クロロホルムに加えた10％メタノールを用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.61g
（31％）の所望の化合物を得た。
E. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソブチル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−イソブチル−４−（（（Ｎ−
メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除
いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホル
ムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマト
グラフィーによる精製後、0.40g（32％）の所望の化合
物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝342. F. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソブチル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例59Eの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.13g（70％）の所望の化合物を得た。
G. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−イソブチル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソブチル−
４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−
バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、
クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製後、50mg（33％）の所
望の化合物（Rf0.65、クロロホルムに加えた10％メタノ
ール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝735. 実施例60 A. ２−シクロペンチル−４−（（（Ｎ−エチル）アミ
ノ）メチル）チアゾール ４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール
塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−シクロペンチルチ
アゾール塩酸塩に代え、40％水性メチルアミンを70％水
性エチルアミンに代えたことを除いては実施例1Qの手法
を用い、クロロホルムに加えた５％メタノールを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、1.
08g（50％）の所望の化合物を得た。
B. Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル
−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ
−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−シクロペンチル−４−
（（（Ｎ−エチル）アミノ）メチル）チアゾールに代え
たことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液として
クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製後、0.40g（46％）の
所望の化合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ1.00（t,J＝7Hz,3H）,1.29（d,J
＝7Hz,3H）,1.6−1.8（m,9H）,2.1（m,3H）,3.27（m,2
H）,3.37（m,1H）,3.60（s,3H）,4.17（５重線,J＝7Hz,
1H）,4.41（AA′,2H）,6.80（d,J＝7Hz,1H）,7.20（s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝340. C.N−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−
４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−
バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例60Bの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.13g（69％）の所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−エチル−
Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノアカルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−シクロペンチ
ル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−
Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用
い、クロロホルムに加えた1.5％メタノールを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製後、50mg（34
％）の所望の化合物（Rf0.63、クロロホルムに加えた10
％メタノール）をmp67−69℃の固形物として得た。質量
スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝733.C38H48N6O5S2から算定
した理論値:C,62.27;H,6.60;N,11.47.測定値:C,62.02;
H,6.74;N,10.98. 実施例61 A. ２−イソプロピル−４−（２−（（Ｎ−メチル）ア
ミノ）エチル）チアゾール 50mlのテトラヒドロフランに溶解した2.0g（12ミリモ
ル）の２−イソプロピル−４−（ヒドロキシエチル）チ
アゾール溶液を、1.34g（12ミリモル）のメタンスルホ
ニルクロライドで処理した。その結果できた溶液を3.4m
l（24ミリモル）のトリエチルアミンで滴下処理し、室
温で１時間攪拌した。その結果できた溶液の一部（25m
l）を、迅速に攪拌しながら50mlの水性エチルアミン（H
2O中の70％）に加えた。添加後、混合物を２時間還流加
熱し、冷まし、エチルアセテートで希釈し、水性NaHCO3
および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空で
濃縮して所望の粗化合物を得た。クロロホルムに加えた
５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
による残渣の精製後、0.52g（48％）の所望の化合物を
得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.38（d,J＝7Hz,3H）,2.46（s,3H）,
2.93（s,4H）,3.30（７重線,J＝7Hz,1H）,6.79（s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝185. B. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−イソプロピ
ル−４−チアゾリル）エチル）アミノ）カルボニル）−
Ｌ−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−イソロピル−４−（２−
（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル）チアゾールに代えた
ことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてク
ロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーによる精製後、0.16g（35％）の所
望の化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.91（d,J＝7Hz,3H）,0.98（d,J＝7H
z,3H）,1.48（d,J＝7Hz,3H）,1.49（d,J＝7Hz,3H）,2.1
1（αの７重線,J＝7,5Hz,1H）,2.85（s,3H）,2.99（t,J
＝7Hz,2H）,3.30（７重線,J＝7Hz,1H）,3.63（t,J＝7H
z,2H）,3.73（s,3H）,4.42（dd,J＝8,5Hz,1H）,4.93（b
r d,J＝8Hz,1H）,6.83（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ
＋Ｈ）＋＝342. C. Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−イソプロピ
ル−４−チアゾリル）エチル）アミノ）カルボニル）−
Ｌ−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例61Bの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、0.074g（64％）の所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）エチル）アミノ）カルボニル）
−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を
用い、クロロホロムに加えた１％メタノールを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製後、90mg（54
％）の所望の化合物（Rf0.44、クロロホルムに加えた10
％メタノール）をmp62−63℃の固形物として得た。質量
スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝735. C38H50N6O5S2から算定した理論値:C,62.10;H,6.86;N,1
1.43;S,8.72.測定値:C,61.72;H,6.78;N,11.34;S,8.89. 実施例62 A. ２−イソプロピル−４−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシ
カルボニルアミノ）アミノ）メチル）チアゾール 200mlのイソプロピルアルコールに溶解した7.5g（75
ミリモル）のｔ−ブチルカルバメート溶液を、10mlのイ
ソプロピルアルコールに加えた1.0g（57ミリモル）の４
−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸
塩溶液で処理した。その結果できた溶液を16時間還流加
熱し、冷まし、真空で濃縮した。残渣を1NのHClで希釈
し、エチルアセテートで３回洗浄し、水性NaOHでpH12に
塩基性にし、エチルアセテートで３回抽出した。合わせ
た有機層をMgSO4上で脱水し、真空で濃縮した。ヘキサ
ンに加えた20％エチルアセテートを用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーによる残渣の精製により0.32g（21
％）の所望の化合物を得た（Rf0.4、クロロホルムに加
えた５％メタノール）。1 H NMR（CDCl3）δ1.40（d,J＝7Hz,6H）,1.47（s,9H）,
2.53（br,1H）,3.33（７重線,J＝7Hz,1H）,4.11（s,2
H）,6.22（br,1H）,7.01（s,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝272. B. Ｎ−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）
−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（Ｎ−
ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）アミノ）メチル）チ
アゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用
い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノール
を用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、0.30g（95
％）の所望の化合物を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.84（d,J＝7Hz,3H）,0.87（d,J
＝7Hz,3H）,1.31（d,J＝7Hz,6H）,1.39（s,9H）,2.05
（m,1H）,3.24（m,1H）,3.64（s,3H）,4.09（dd,J＝9,6
Hz,1H）,6.35（br,1H）,7.24（s,1H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝429. C. Ｎ−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）
−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例62Bの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用
い、所望の化合物を得た。
D. （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−（ｔ−ブ
チロキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（２−イソプロピ
ル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バ
リニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−
ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミ
ノ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたこと
を除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加え
た１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ー後、80mg（41％）の所望の化合物（Rf0.35、クロロホ
ルムに加えた５％メタノール）を得た。質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝822.C41H56N7O7S2から算定した厳密
な質量:822.3683.測定値:822.3682 実施例63 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−（アミノ）−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン塩酸塩 60mg（0.073ミリモル）の（2S,3S,5S）−５−（Ｎ−
（Ｎ−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−
Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）
アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに、ジオキ
サンに加えたHClの4M液5mlを加えた。その結果できた溶
液を室温で２時間攪拌した。溶液を真空で濃縮した後、
残渣を0.5mlのメタノールに溶解し、20mlのジエチルエ
ーテルに加え、濾過して40mg（77％）の所望の化合物
（Rf0.60、クロロホルムに加えた10％メタノール）を得
た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝722. 実施例64 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル
−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）ア
ミノ）−１−フェニル−２−（Ｎ−（（５−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾ
リル）−３−ヒドロキシヘキサン （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサンを（2S,3S,5S）−５−ア
ミノ−１−フェニル−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）
メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリ
ル）−３−ヒドロキシヘキサンに代え、Ｎ−（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メ
チル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（２
−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニ
ル）バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用
い、ジクロロメタンに加えた10％メタノールを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィー後、25mg（76％）の所望の
化合物（Rf0.47、ジクロロメタンに加えた10％メタノー
ル）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝715. 実施例65 A. （2S,3S,5S）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１−
フェニル−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカ
ルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）ヘキサン ベンジルアルコールを５−（ヒドロキシメチル）チア
ゾールに代えたことを除いては実施例8Fの手法を用い、
ジクロロメタンに加えた10％メタノールを用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィー後、261mg（67％）の所望の化
合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ0.05（s,6H）,0.91（s,9H）,1.34
（s,9H）,1.70（m,2H）,2.72（m,2H）,3.03（m,2H）,3.
74（m,1H）,3.91（m,1H）,4.02（m,1H）,4.63（br d,1
H）,5.24（s,2H）,7.19−7.35（m,5H）,7.52（s,1H）,
7.86（s,1H）,8.66（s,1H）,8.79（s,1H）．質量スペク
トル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝647. B. （2S,3S,5S）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルア
ミノ）−１−フェニル−５−（Ｎ−（（５−チアゾリ
ル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾ
リル）−３−ヒドロキシヘキサン 実施例8Fの結果できた化合物を実施例65Aの結果でき
た化合物に代えたことを除いては実施例8Gの手法を用
い、ジクロロメタンに加えた10％メタノールを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィー後、74mg（35％）の所望の
化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.39（s,9H）,1.65（m,2H）,2.87
（m,2H）,3.09（m,2H）,3.68（m,2H）,3.96（m,2H）,4.
74（br d,1H）,5.26（dd,2H）7.17−7.32（m,5H）,7.52
（s,1H）,7.86（s,1H）,8.66（s,1H）,8.81（s,1H）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝533. C. （2S,3S,5S）−２−アミノ−１−フェニル−５−
（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン 2.1mlのCH2Cl2に溶解した70mg（0.13ミリモル）の実
施例65Bの結果出来た化合物の溶液を、0.7mlのトリフル
オロ酢酸で処理し、1.5時間攪拌し、真空で濃縮した。
残渣を3mlの水性NaHCO3で処理し、95:5のCH2Cl2:CHCl3
で３回抽出し、Na2SO4上で脱水し、真空で濃縮して55mg
（97％）の所望の化合物を白色泡状固形物として得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.72（m,2H）,1.86（br,2H）,2.46
（dd,1H）,2.84（m,2H）,3.20（m,2H）,3.45（m,1H）,
4.02（m,1H）,5.30（dd,2H）,5.52（br d,1H）,7.14−
7.34（m,5H）,7.59（s,1H）,7.88（s,1H）,8.67（s,1
H）,8.80（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝43
3. D. （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロ
ピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニ
ル）アミノ）−１−フェニル−５−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チ
アゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リンをＮ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メ
トキカルボニル）バリンに代え、（2S,3S,5S）−５−ア
ミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサンを（2S,3S,5S）−２−アミノ−１−フェニル−５
−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
ミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキ
サンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、ク
ロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲル
クロマトグラフィー後、54mg（66％）の所望の化合物
（Rf0.6、CH2Cl2に加えた10％メタノール）を得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ0.69（d,3H）,0.74（d,3H）,1.31
（d,6H）,1.47（m,2H）,1.85（m,1H）,2.75（m,4H）,2.
95（m,1H）,3.57（m,1H）,3.80（m,2H）,4.08（m,1H）,
4.95（d,1H）,5.03（s,2H）,5.19（s,2H）,7.12−7.29
（ｍ）,7.45（s,1H）,7.47（s,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝715. 実施例66 （2S,3S,5S）−2,5−ジアミノ−３−ヒドロキシ−1,6−
ジフェニルヘキサン二塩酸塩 実施例66A （Ｌ）−N,N−ジベンジルフェニルアラニンベンジルエ
ステル Ｌ−フェニルアラニン（11kg、66.7モル）、炭酸カリ
ウム（29kg、210モル）および水（66L）および塩化ベン
ジル（27kg、213モル）を含有する溶液を、10−24時間9
0±15℃に加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ヘプ
タン（29L）および水道水（27L）を加えた。層を分離
し、有機層を22Lのメタノール／水の溶液（1/2v/v）で
１回から２回洗浄した。次いで、有機層から低沸分を除
いて所望の生成物を油状物質として得た。
IR（ニート）3090,3050,3030,1730,1495,1450,1160c
m-1,1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.5−7.0（m,20H）,5.3
（d,1H,J＝13.5Hz）,5.2（d,1H,J＝13.5Hz）,4.0（d,2
H,J＝15Hz）,3.8（t,2H,J＝8.4Hz）,3.6（d,2H,J＝15H
z）,3.2（dd,1H,J＝8.4,14.4Hz）,13C NMR（300MHz,CDC
l3）δ172.0,139.2,138.0,135.9,129.4,128.6,128.5,12
8.4,128.2,128.1,128.1,126.9,126.2,66.0,62.3,54.3,3
5.6.［α］Ｄ−79゜（ｃ＝0.9,DMF）． 実施例66B （4S）−４−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−オキソ
−５−フェニル−ペンタノニトリル 520mlのテトラヒドロフランおよび420mlのアセトニト
リルに溶解した実施例66Aの生成物（即ち、ベンジルエ
ステル）（約0.45モル）を含有する溶液を、窒素下、−
40℃に冷却した。850mlのテトラヒドロフランに溶解し
たナトリウムアミド（48.7g、1.25モル）を含有する第
２溶液を、−40℃に冷却した。ナトリウムアミド溶液に
75mlのアセトニトリルを徐々に加え、その結果できた溶
液を−40℃で15分間以上攪拌した。次いで、ナトリウム
アミド／アセトニトリル溶液を、ベンジルエステル溶液
に−40℃で徐々に加えた。合わせた溶液を−40℃で１時
間攪拌し、次いで、25％（w/v）クエン酸溶液1150mlで
反応停止した。その結果できたスラリーを室温に温め、
有機層を分離した。次いで、有機層を350mlの25％（w/
v）塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、900mlのヘプ
タンで希釈した。次に、有機層を、900mlの５％（w/v）
塩化ナトリウム溶液で３回、900mlの10％メタノール性
水溶液で２回、900mlの15％メタノール性水溶液で１
回、次いで900mlの20％メタノール性水溶液で１回洗浄
した。有機溶媒を真空で除去し、その結果できた物質を
700mlの熱エタノールに溶解した。室温に冷ますことに
より、所望の生成物が沈澱した。濾過により所望の生成
物をＬ−フェニルアラニンから59％の収率で得た。
IR（CHCl3）3090,3050,3030,2250,1735,16001490,1450,
1370,1330,1215cm-1,1H NMR（CDCl3）δ7.3（m,15H）,
3.9（d,1H,J＝19.5Hz）,3.8（d,2H,J＝13.5Hz）,3.6
（d,2H,J＝13.5Hz）,3.5（dd,J＝4.0,10.5Hz）,3.2（d
d,1H,J＝10.5,13.5Hz）,3.0（dd,1H,J＝4.0,13.5Hz）,
3.0（d,1H,J＝19.5Hz）,13C NMR（300MHz,CDCl3）δ19
7.0,138.4,138.0,129.5,129.0,128.8,128.6,127.8,126.
4,68.6,54.8,30.0,28.4.［α］Ｄ−95゜（ｃ＝0.5,DM
F）． 実施例66C （4S）−４−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−オキソ
−５−フェニル−ペンタノニトリルの別の調製法 窒素下、フラスコにナトリウムアミド（5.8g、134ミ
リモル）、続いて100mlのメチルｔ−ブチルエーテル（M
TBE）を加えた。攪拌溶液を０℃に冷却した。アセトニ
トリル（8.6ml、165ミリモル）を１分にわって加えた。
この溶液を５±５℃で30分間攪拌した。125mlのMTBEに
溶解した（Ｌ）−N,N−ジベンジルフェニルアラニンベ
ンジルエステル（25g、純度90％、51.6ミリモル）溶液
を15分にわたって加え、その結果できた不均質な混合物
を、反応が終了するまで５±５℃でで攪拌した（約３時
間）。100mlの25％w/v水性クエン酸で反応を停止し、層
を分離する前に25℃に温めた。次いで、有機層を100ml
のH2Oで洗浄した。水槽を分離し、有機層を濾過し、真
空で濃縮した。残渣を50mlのエタノールから結晶化して
13.8gの所望の化合物を白色固形物として得た。
実施例66D （5S）−２−アミノ−５−（N,N−ジベンジルアミノ）
−４−オキソ−1,6−ジフェニルヘキス−２−エン 29Lのテトラヒドロフランに溶解した実施例66Bの生成
物（20kg、29モル）の５℃溶液に、ベンジルマグネシウ
ムクロライド（45kg、THF中に2M、84.5モル）を加え
た。溶液を室温に温め、分析により出発物質が示されな
くなるまで攪拌した。次いで、溶液を５℃に再冷却し、
54Lの15％クエン酸溶液を徐々に加えて過剰のベンジル
マグネシウムクロライドを反応停止させた。有機層を分
離し、27Lの10％塩化ナトリウムで洗浄し、低沸分を除
いて固形物を回収した。27Lのエタノール（標準強度20
0）から再度生成物を回収し、次いで、67Lの熱エタノー
ル（標準強度200）に溶解した。室温に冷まし12時間攪
拌した後、その結果できた生成物を濾過し、30℃の真空
オーブン内で乾燥して24kgの所望の生成物を得た。mp10
1−102℃、IR（CDCl3）3630,3500,3110,3060,3030,223
0,1620,1595,1520,1495,1450cm-1,1C NMR（300MHz,CDCl
3）δ9.8（br s,1H）,7.2（m,20H）,5.1（s,1H）,4.9
（br s,1H）,3.8（d,2H,J＝14.7Hz）,3.6（d,2H,J＝14.
7Hz）,3.5（m,3H）,3.2（dd,1H,J＝7.5,14.4Hz）,3.0
（dd,1H,J＝6.6,14.4Hz）,13C NMR（CDCl3）δ198.0,16
2.8,140.2,140.1,136.0,129.5,129.3,128.9,128.7,128.
1,128.0,127.3,126.7,125.6,96.9,66.5,54.3,42.3,32.
4.［α］Ｄ−147゜（ｃ＝0.5,DMF）． 実施例66E （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（N,N−ジベンジルア
ミノ）−３−ヒドロキシ−1,6−ジフェニル−ヘキサン （ｉ）テトラヒドロフラン（157L）に懸濁した水素化硼
素ナトリウム（6.6kg、175モル）の懸濁液を−10±５℃
以下に冷却した。添加中の温度を０℃以下に維持しなが
ら、メタンスルホン酸（41.6kg、433モル）を徐々に加
えた。添加が終了したら添加中の温度を０℃以下に維持
しながら、水（6L、333モル）、実施例66Dの生成物（20
kg、43モル）およびテトラヒドロフラン（61L）の溶液
を徐々に加えた。混合物を０±５℃で19時間以上攪拌し
た。
（ii）別のフラスコに水素化硼素ナトリウム（6.6kg、1
75モル）およびテトラヒドロフラン（157L）を加えた。
−５±５℃に冷却した後、温度を15℃以下に維持しなが
らトリフルオロ酢酸（24.8kg、218モル）を加えた。溶
液を15±５℃で30分間攪拌し、次いで、温度を20℃以下
に保ちながら、工程（ｉ）により生じた反応混合物に加
えた。反応が終了するまで、これを20±５℃で攪拌し
た。次いで、溶液を10±５℃に冷却し、3NのNaOH（195k
g）で反応停止した。ｔ−ブチルメチルエーテル（162
L）と共に攪拌した後、有機層を分離し、0.5NのNaOH（2
00kg）で１回、20％w/v水性塩化アンモニウム（195kg）
で１回、25％水性塩化ナトリウム（160kg）で２回洗浄
した。有機層から低沸分を除いて所望の化合物を油状物
質として得、これを直接次の工程に用いた。
IR（CHCl3）3510,3400,3110,3060,3030,1630,1H NMR（3
00MHz,CDCl3）δ7.2（m,20H）,4.1（d,2H,J＝13.5Hz）,
3.65（m,1H）,3.5（d,2H,J＝13.5Hz）,3.1（m,2H）,2.8
（m,1H）,2.65（m,3H）,1.55（m,1H）,1.30（m,1H）,13
C NMR（300MHz,CDCl3）δ140.8,140.1,138.2,129.4,12
9.4,128.6,128.4,128.3,128.2,126.8,126.3,125.7,72.
0,63.6,54.9,53.3,46.2,40.1,30.2. 実施例66F （2S,3S,5S）−2,5−ジアミノ−３−ヒドロキシ−1,6−
ジフェニルヘキサン二塩酸塩 メタノール（250kg）に溶解した［2S,3S,5S］−２−
（N,N−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−ア
ミノ−1,6−ジフェニルヘキサン（20kg、43.1モル）の
攪拌溶液に、水（23kg）に溶解したアンモニウムホルメ
ート（13.6kg、215モル）の水溶液および、炭素に担持
した５％湿パラジウムの水性懸濁液（4.0kg、デグッサ
（Degussa）触媒、E101 NE/W、約50−60重量％の水）
を加えた。その結果生じた懸濁液を６時間還流加熱（70
±10℃）し、次いで、室温に冷ました。けいそう土床を
介して懸濁液を濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した
（２×30kg）。濾液を、真空蒸留を介して水性油状物質
に濃縮した。水性残渣を1NのNaOH（200L）に溶解し、エ
チルアセテート（155kg）で抽出した。有機生成物層
を、20％水性塩化ナトリウム溶液（194kg）、次いで水
（97kg）で洗浄した。次いで、エチルアセテート生成物
溶液を、真空蒸留下、油状物質に濃縮した。次いで、こ
の留分にイソプロパノール（40kg）を加え、再度、溶液
を、真空蒸留により油状物質に濃縮した。油状物質にイ
ソプロパノール（160kg）および水性濃塩酸（20.0kg）
を加えた。次いで、この懸濁／溶液を１時間還流加熱
し、次に、徐々に室温に冷ました。次いで、スラリーを
12−16時間攪拌した。スラリーを濾過し、ケーキをエチ
ルアセテート（30kg）で洗浄した。湿ったケーキをイソ
プロパノール（93kg）および水（6.25kg）に再懸濁し、
攪拌しながら１時間還流加熱した。次いで、反応混合物
を徐々に室温に冷まし、12−16時間攪拌した。反応混合
物を濾過し、湿ったケーキをイソプロパノール（12kg）
で洗浄した。固形物を45℃の真空オーブン内で約24時間
乾燥して7.5kgの所望の化合物を得た。1 H NMR（300MHz,CD3OD）δ7.40−7.15（m,10H）,3.8（d
dd,1H,J＝11.4,3.7,3.7Hz）,3.68−3.58（m,1H）,3.37
（ddd,1H,J＝7.5,7.5,3.5Hz）,3.05−2.80（m,4H）,1.9
5−1.70（m,2H）,13C NMR（300MHz,CD3OD）δ135.3,13
5.1,129.0,128.9,128.7,128.7,127.12,127.07,67.4,57.
1,51.6,38.4,35.5,35.2. 実施例67 （2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ
−ブチロキシカルボニルアミノ）−1,6−ジフェニルヘ
キサン 実施例67A （2S,3S,5S）−２−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−
ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）
−1,6−ジフェニルヘキサン テトラヒドロフラン（200mL）に溶解した（2S,3S,5
S）−２−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ
−５−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン（10.0g、21.6
ミリモル）の攪拌溶液に、H2O（200mL）に加えた炭酸カ
リウム（6.0g、43.2ミリモル）を加えた。この溶液に、
テトラヒドロフラン（10mL）に加えたジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート（5.64g、25.9ミリモル）を加えた。その
結果できた溶液を室温で３時間攪拌した。N,N−ジメチ
ルエチレンジアミン（1mL、8.6ミリモル）を加え、反応
混合物を室温で更に１時間攪拌した。エチルアセテート
（400mL）を加え、有機層を分離し、５％KH2PO4（２×2
00mL）、水（１×200mL）、飽和NaHCO3（２×200mL）お
よび水（１×200mL）で洗浄した。次いで、有機溶液を
硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下濃縮して所望の生成
物を淡黄色油状物質として得た。
300MHz 1H NMR（CDCl3）δ1.40（s,9H）,1.58（s,2H）,
2.45−2.85（m,4H）,3.05（m,1H）,3.38（d,2H）,3.6
（m,1H）,3.79（m,1H）,3.87（d,2H）,4.35（s,1H）,4.
85（s,br,1H）,7.0−7.38（m,20H）． 実施例67B （2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ
−ブチロキシカルボニルアミノ）−1,6−ジフェニルヘ
キサン メタノール（350mL）に溶解した（2S,3S,5S）−２−
（N,N−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−
（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−1,6−ジフェニ
ルヘキサン（12g、21.3ミリモル）の攪拌溶液に、アン
モニウムホルメート（8.05g、128ミリモル、6.0eq）お
よび炭素に担持した10％パラジウム（2.4g）を加えた。
溶液を、窒素下、60℃で３時間、次いで75℃で12時間攪
拌した。更なる量のアンモニウムホルメート（6g）、炭
素に担持した10％パラジウム（1.5g）および1mLの氷酢
酸を加えた。還流温度で２時間以内で反応が完了した。
反応混合物を、次いで、室温に冷まし、次いで、セライ
ト床を介して濾過した。濾過したケーキをメタノール
（75mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。
残渣を1NのNaOH（300mL）に溶解し、メチレンクロライ
ド（２×200mL）中に抽出した。合わせた有機層を食塩
水（250mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。
減圧下で溶液を濃縮することにより所望の化合物を淡く
着色した油状物質として得、これを、静置により徐々に
結晶化した（5g）。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、メチレンクロライドに加えた５％メタノー
ル）により生成物の更なる精製を達成することができ
た。
300MHz 1H NMR（CDCl3）δ1.42（s,9H）,1.58（m,1H）,
1.70（m,1H）,2.20（s,br,2H）,2.52（m,1H）,2.76−2.
95（m,4H）,3.50（m,1H）,3.95（m,1H）,4.80（d,br,1
H）,7.15−7.30（m,10H）． 実施例68 （2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ
−ブチロキシカルボニルアミノ）−1,6−ジフェニルヘ
キサンの別の調製法 実施例68A （5S）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−５
−（N,N−ジベンジルアミノ）−1,6−ジフェニル−４−
オキソ−２−ヘキセン 100mlのメチルｔ−ブチルエーテルに加えた9.21g（20
ミリモル）の実施例66Dの結果できた化合物および0.37g
（３ミリモル）の４−N,N−ジメチルアミノピリジン
に、同じ溶媒（25ml）に溶解した4.80g（22ミリモル）
のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを含有する溶液を注入
ポンプを介して６時間にわたって加えた。次いで、更な
る量（3ml）のメチルｔ−ブチルエーテルを加えて添加
を完了した。室温で18時間攪拌した後、氷水浴を用いて
反応混合物を冷却した。その結果できた固形物を吸引濾
過により集め、冷（０℃）メチルｔ−ブチルエーテルお
よびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して9.9gの粗物質
を白色固形物として得た。このようにして単利した物質
を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン
−エチレアセテート−ジクロロメタン（8:1:1）の混合
液を用いたカラムの溶出、適切な画分の濃縮後、8.1g
（72％）の所望の化合物を得た。mp.191−193℃。
［α］Ｄ−183.7゜（ｃ＝1.05,CHCl3）.1H NMR（CDC
l3）δ11.68（bs,1H）,7.05−7.47（m,20H）,5.28（s,1
H）,4.27（d,J＝16Hz,1H）,4.02（d,J＝16Hz,1H）,3.58
（m,4H）,3.40（m,1H）,3.11（m,1H）,2.90（m,1H）,1.
48（s,9H）． 実施例68B （5S）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−５
−（N,N−ジベンジルアミノ）−1,6−ジフェニル−４−
オキソ−２−ヘキセンの別の調製法 15％エチルアセテート／ヘキサン（2L）に懸濁した
（Ｓ）−アミノ−５−（N,N−ジベンジルアミノ）−1,6
−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン（100.0g、0.
217モル）の懸濁液を、N2下、約40℃に温めた。その結
果できた溶液を室温に冷まし、4.0g（33ミリモル）のN,
N−ジメチル−４−アミノピリジンおよび49.7g（0.228
モル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加えた。反応
混合物を室温で一晩攪拌した。（約１時間後、白色沈澱
物を形成し始めた。）懸濁液を濾過し、沈澱物をヘキサ
ンで洗浄して所望の生成物を無色結晶として得た。TLC:
25％エチルアセテート／ヘキサンRf0.38。
実施例68C （2S,3S,5S）−２−（N,N−ジベンジルアミノ）−５−
（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン ジクロロメタン（100ml）および1,4−ジオキソラン
（100ml）に溶解した実施例68Aの生成物（5g、8.9ミリ
モル）の溶液を、−10℃から−15℃に冷却し、1MのBH3T
HF（26.7ml、26.7ミリモル）で滴下処理した。溶液をこ
の温度で３時間攪拌した。清澄溶液を過剰のメタノール
（20ml）で反応停止し、室温で30分間攪拌した。溶媒を
真空で除去した。
その結果できた白色泡状物質をTHF（75ml）に溶解
し、−40℃に冷却した。LAH溶液（9ml、THF中に1M、９
ミリモル）を滴下した。10分後、溶液を、水、続いて水
性希HClで反応停止した。有機層を取り除き、水層をエ
チルアセテート（３×20ml）で抽出した。合わせた有機
層を洗浄し（水性飽和重炭酸塩、続いて食塩水）、脱水
し（Na2SO4）、濾過し、蒸発させて4.9g（99％）の所望
の化合物を白色泡状物質として得た。
あるいは、BH3THF反応工程の結果生じた白色泡状物質
をMeOH（45ml）に溶解し、＋３℃に冷却し、KBH4（1.44
g、26.7ミリモル）で少量ずつ処理した。KBH4の最後の
部分を添加した後、反応液を＋４℃から＋５℃で更に４
時間攪拌した。溶液を真空で1/2容量まで濃縮し、1/1ヘ
キサン−EtOAc（70ml）で希釈し、pH＝約５になるまでK
HSO4の10％溶液を加えることにより反応停止させた（温
度を＜30℃に保つように冷却しながら）。NaOH（15％水
溶液）をpH＝12−13になるように加えた。不溶性塩を濾
過により取り除き、濾過ケーキを7mlの1/1ヘキサン/EtO
Acで３回洗浄した。濾液および洗浄液を分液漏斗に移
し、15mlのヘキサンおよび15mlのH2Oで希釈した。有機
層を取り除き、水層を20mlの（1/1）ヘキサン−EtOAcで
１回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（飽和食塩
水）、脱水し（Na2SO4）、濾過し、蒸発させて5.2gの所
望の生成物を得、これを更に精製することなく次の反応
に用いた。Rf0.5（25％EtOAc/ヘキサン）1H NMR（CDC
l3）δ7.37−7.10（m,20H）;6.78（br,s,1H）;4.62（d,
1H）;4.50（s,1H）;4.18（dd,1H）;3.9（d,2H）;3.65
（dd,2H）;3.40（d,2H）;3.00（m,2H）,2.77（m,1H）;
1.39（s,9H）;MS（EI） m/e565（Ｍ＋Ｈ）． 実施例68D （2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ
−ブチロキシカルボニルアミノ）−1,6−ジフェニルヘ
キサン 無水EtOH（2L）に溶解した、実施例68Cから得た生成
物（150g、250ミリモル）の溶液を、10％Pd/C（18g、予
め湿らせた）で処理し、続いてH2O（200ml）に溶解した
アンモニウムホルメート（78.6g、1.25モル）を加え
た。その結果できた混合物を還流で2.5時間攪拌した。
混合物を室温に冷まし、滴虫土（20g）のパッドを介し
て濾過した。濾過ケーキをEtOH（各70ml）で３回洗浄し
た。濾液を真空で濃縮した。残渣をEtOAc（1L）中に溶
解し、洗浄し（1NのNaOH、続いてH2O、続いて食塩
水）、脱水し（Na2SO4）、95gの恒量（理論値の99.2
％）になるまで真空で濃縮した。淡黄色の固形物（95g
の内の91.5g）を熱ヘプタン（600ml）（蒸気浴）中にス
ラリー状にし、イソプロパノール（45ml）で処理し、攪
拌して溶液にした。溶液を３時間にわたって徐々に室温
に冷まし、更に２時間室温に維持して濾過した。濾過ケ
ーキを9/1のヘキサン−イソプロパノールで10回洗浄し
て（各30ml）、所望の生成物をオフホワイトの細かい結
晶固形物として得、これを57.5gの恒量に乾燥した。
粗生成物（20g）を、熱140mlヘプタン/17mlイソプロ
パノールから再結晶した。溶液を徐々に室温に冷ました
後、混合物を室温で２時間静置し、次いで、濾過した。
濾過ケーキを洗浄し（５×15ml（8/1）ヘプタン／イソ
プロパノール）、18.5gの恒量になるまで乾燥した。
実施例69 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の調整
法 実施例69A （2S,3S,5S）−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミ
ノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボ
ニル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘ
キサン 実施例68Dの生成物（6.0g、15.6ミリモル）を、窒素
雰囲気下、60mlのDMFに溶解した。この撹拌溶液に、室
温で、５−（ｐ−ニトロフェニロキシカルボニロキシメ
チル）チアゾール（4.67g、15.6ミリモル）加え、その
結果できた溶液を４時間撹拌した。ロータリーエバポレ
ーターにより減圧下で溶媒を除去し、残渣を150mlのEtO
Acに溶解した。この溶液を５×75mlの1NのNaOH溶液、10
0mlの食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を除
去し、8.02gの黄色がかった油状物質を得た。この物質
を30mlのEtOAcおよび40mlのヘキサンから結晶化して6.5
3g（80％）の所望の生成物をmp118−120℃の白色固形物
として得た。1 H NMR（CDCl3）δ8.79（s,1H）,7.83（s,1H）,7.30−
7.15（m,8H）,7.08（m,2H）,5.23（s,2H）,5.14（d,1H,
J＝9Hz）,4.52（m,1H）,3.92−3.72（m,3H）,3.65（m,1
H）,2.84（ｄ−見掛け,2H,J＝7.5Hz）,2.72（ｄ−見掛
け,2H,J＝7Hz）,1.61（m,2H）,1.38（s,9H）.CIMS m/z
（526）（Ｍ＋Ｈ）+,543（Ｍ＋18）+. 実施例69B （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシヘキサン 実施例69Aの生成物（6.43g、12.23ミリモル）を、窒
素雰囲気下、室温で25mlのジオキサンに溶解した。この
撹拌溶液に、ジオキサンに加えた4NのHClを20.25ml加
え、約10分後、濃厚な沈澱物を形成した。スラリーをゆ
るめるために更に10mlのジオキサンを加えた。この混合
物を１時間撹拌し、次いで、濾過した。生成物ビス−HC
l塩である濾過ケーキを20mlのジオキサンで洗浄し、風
乾し、次いで、175mlの水に溶解した。この溶液に175ml
のエチルアセテートを加え、２相混合物を高速で撹拌し
た。高速で撹拌している混合物に3NのNaOHを滴下するこ
とにより、この混合物のpHをpH＝10に調整した。有機層
を単離し、食塩水（150ml）で洗浄し、Na2SO4上で脱水
した。溶媒を除去して5.18g（99％）の所望の生成物を
清澄な油状物質として得た。1 H NMR（CDCl3）δ8.81（s,1H）,7.87（s,1H）,7.35−
7.05（m,10H）,5.33（d,1H,J＝9.3Hz）,5.28（m,2H）,
3.81（m,1H）,3.72（m,1H）,3.01（m,1H）,2.88（m,2
H）,2.78（dd,1H,J＝13.5,5.1Hz）,2.39（dd,1H,J＝9.
0,4.5Hz）,1.57−1.30（m,2H）.CIMS m/z 426（Ｍ＋
Ｈ）+. 実施例69C （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−（（２−イソプロル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４
−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バ
リン（4.13g、13.18ミリモル）およびヒドロキシベンズ
トリアゾール（2.23g、16.48ミリモル）を70mlのTHFに
溶解し、次いで、窒素雰囲気下、この撹拌溶液にジシク
ロヘキシル−カルボジイミド（2.7g、13.18ミリモル）
を一度に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次
いで、濾過してジシクロヘキシルウレア沈澱物を除去し
た。実施例69Bの生成物（5.1g、11.99ミリモル）を、窒
素雰囲気下、100mlのTHFに溶解した。この撹拌溶液に、
HOBT−活性エステルの濾液を加え、その結果できた溶液
を室温で４時間撹拌し、ロータリーエバポレーターを介
して溶媒を除去した。残渣を150mlのエチルアセテート
に溶解し、２×100mlの1NのNaOH、100mlの食塩水、100m
lの１％w/w水性KHSO4で洗浄し、ロータリーエバポレー
ターにより溶媒を除去して残渣を得た。残渣を175mlの1
NのHClに溶解し、溶液を濾過して少量のジシクロヘキシ
ルウレアを除去した。濾液を175mlのエチルアセテート
に加え、２相混合物を迅速に混合した。3Nの冷NaOHを滴
下することにより、この高速で撹拌している混合物のpH
をpH＝７に調整した。有機層を単離し、100mlの食塩水
で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、溶媒を除去して
8.6gの無色泡状物質を得た。この物質を42mlのEtOAcお
よび21mlのヘキサンから結晶化して7.85gの所望の生成
物を白色固形物として得た。mp＝122−123℃。CIMS m/z
721（Ｍ＋Ｈ）+. 実施例70 （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾ
リル）メトキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシヘキサンの別の調製法 別法Ａ 実施例66Fの生成物（9.5g、33.4ミリモル）およびフ
ェニルボロン酸（4.1g、33.6ミリモル）をトルエン（15
0ml）中で混合し、2.5時間還流して水を共沸除去した
（ディーン−スタークトラップ）。大気圧での蒸留によ
りトルエン（100ml）を除去し、次いで、残存するトル
エンを真空下で除去して黄色シロップを得、これをDMF
（50ml）に溶解し、−60℃に冷却した。DMF（50ml）に
溶解した５−（ｐ−ニトロフェニロキシカルボニロキシ
−メチル）チアゾール（9.5g、33.5ミリモル）を45分に
わたって加えた。その結果できた混合物を−55±５℃で
８時間、次いで−25℃で14時間撹拌し、次いで、室温に
温めた。反応混合物を1NのHCl（250ml）で希釈し、CH2C
l2（２×80ml）で洗浄した。合わせた有機層を1NのHCl
（60ml）で逆抽出した。合わせた水性HCl層を氷浴中で
２℃に冷却し、濃（37％）HCl（30ml）を５分にわたっ
て加えた。30分以内に所望の生成物（ビスHCl塩）が沈
澱しはじめた。このスラリーを２−５℃で３時間撹拌
し、次いで、濾過により生成物（ビスHCl塩）を集め、5
5−60℃の真空オーブン内で乾燥した。収率11.4g（68
％）。
第二収穫物の回収： HCl母液をエチルアセテート（190ml）と共に撹拌し、
水性K2CO3でpH9−10に中和した（25％w/wのK2CO3を200
−300g必要とした）。エチルアセテート層を真空下で油
状物質に濃縮し、これを、1NのHCl（90ml）に再溶解
し、メチレンクロライド（45ml）で洗浄した。水層を２
℃に冷却した。第２生成物を沈澱させるために濃（37
％）HCl（9.0ml）を加えた。２−５℃で１−３時間撹拌
した後、固形物を濾過により集め、55−60℃の真空オー
ブン内で乾燥した。収率2.1g（12.6％）。
ビスHCl塩の中和： ビスHCl塩（10.66g、21.4ミリモル、第１および第２
収穫物の混合物）を、CH2Cl2（110ml）および５％水性N
aHCO3（110ml）と共にすべての固形物が溶解するまで撹
拌した（２時間）。水層を分離し、更に50mlのCH2Cl2で
抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4（10g）で脱水
し、濾過し、≦40℃の真空下で油状物質に濃縮した。油
状物質を真空ポンプで乾燥して標記化合物を9.1g（100
％）の黄色泡状物質として得た。
別法Ｂ 実施例66Fの生成物（15.0g、0.053モル）をDMF（75m
l）に溶解した。トリイソプロピルボレート（24.4ml、
0.105モル）を加え、室温で約1.5時間撹拌した。溶液を
−10℃に冷却し、DMF（75ml）に溶解した５−（ｐ−ニ
トロフェニロキシカルボニロキシメチル）チアゾール溶
液を80分にわたって加えた。反応物を−10℃で約１時間
撹拌し、次いで、メチレンクロライド（250ml）で希釈
し、トリエタノールアミン（24.8g）および５％水性重
炭酸ナトリウム（300ml）の混合物で反応停止した。２
相混合物を１時間撹拌し、次いで、相を分離し、水層を
メチレンクロライド（50ml）でもう１回抽出した。合わ
せた有機層を1NのHCl（１×390ml、次いで、１×95ml）
で抽出した。酸層を合わせ、氷浴で冷却し、濃HCl（50m
l）で更に酸性にしたところ、白色スラリー状の生成物
が生じた。スラリー２℃を約１時間撹拌した。所望の生
成物（ビスHCl塩）を濾過により集め、55℃の真空オー
ブン内で乾燥した。収率18.5g（70％）。
実施例71 （2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミ
ノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−
（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の調製
法 THF（170ml）に溶解した、実施例70の生成物（9.1g、
21.4ミリモル）、HOBT（3.6g、23.5ミリモル）およびＮ
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チ
アゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
（7.37g、23.5ミリモル）の溶液に、DCC（4.85g、23.5
ミリモル）を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した（DC
Uが沈澱する）。THFを真空下で除去し、その結果できた
ベースト状物質を冷1NのHCl（５℃、106ml）と共に３時
間撹拌して粗生成物を溶解した。DCUを濾過により取り
だし、濾過ケーキを1NのHCl（30ml）で洗浄した。合わ
せたHCl濾液中にKH2PO4（3.2g）を溶解した。溶液をエ
チルアセテート（80ml）と混合し、水性NaOH（60.3gの1
0％w/wNaOH）でpH7に中和した。水相を更なる25mlのエ
チルアセテートで抽出し、合わせたエチルアセテート抽
出物を水性NaHCO3（２×37mlの５％w/wNaHCO3）で洗浄
した。有機層をNa2SO4（13g）で脱水し、濾過し、≦45
℃の真空下で濃縮した。残渣を、70℃の1:1エチルアセ
テート／ヘプタン混液（200ml）に溶解した。溶液を徐
々に冷まし、室温で一晩撹拌して濃厚なスラリーを得
た。濾過により生成物を集め、1:1エチルアセテート／
ヘプタン（20ml）で洗浄した。２回目の結晶化に先立
ち、生成物を55℃の真空で短時間乾燥して、およその重
量を求めた（12.85g、83％）。
144mlの2:1エチルアセテート／ヘプタンからの２回目
の結晶化（〜70℃で溶解、次いで室温で12時間撹拌）に
より、微粉白色固形物の濃厚なスラリーができた。生成
物を濾過により集め、15mlの2:1エチルアセテート／ヘ
プタンで洗浄し、次いで、55℃の真空オーブンで２日間
乾燥して所望の生成物を得た。収率11.9g（77％）。
実施例72 （（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニ
ル）カーボネートの別の調製法 実施例72A ２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール塩
酸塩 THF（1.9L）に溶解したカリウムｔ−ブトキシド（110
g、0.98モルの−10℃溶液に、THF（400ml）に溶解した
クロロ酢酸エチル（100ml、0.934モル）およびエチルホ
ルメート（75ml、0.928モル）の溶液を、機械的に充分
撹拌しながら２時間にわたり滴下した。濃厚な溶液を約
−１℃で更に２時間撹拌し、次いで、1NのHCl（750ml）
に溶解したNaCl（150g）溶液を添加することにより反応
を停止した。混合物を20℃に温め、（沈澱した若干の塩
を含有する）下方の水層を分離した。有機層をロータリ
ーエバポレータにより真空下で低沸除去した。油状物質
を500mlのエチルアセテートに再溶解し、75gのNa2SO4で
１時間脱水し、濾過し、真空下（浴温40−50℃）で油状
物質に濃縮した。その結果できた粗クロムアルデヒド
（161g）およびチオウレア（70g、0.92モル）をTHF（2
L）に溶解し、穏やかに還流で温めた（60℃）。チオウ
レアは温めている間に溶解し、20分以内に生成物が溶液
から沈澱した。100分後、懸濁液を室温に冷まし、次い
で、氷浴中で１時間冷却した。生成物をフリット磁器ブ
フナー漏斗上で集め、２×100mlの冷THFで洗浄し、次い
で、50℃の真空オーブン内で一晩乾燥した。収率:122g
の標記化合物をm.p.182−185℃（分解）の黄褐色固形物
として得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ7.86（s,1H）,4.19（q,2H）,1.21
（t,3H）.13C NMR（DMSO−d6）δ171.9,160.4,140.4,11
4.4,61.1,14.2. 実施例72B ２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール THF（1.35L）に溶解したカリウムｔ−ブトキシド（15
0g、1.3モルの−10℃溶液に、THF（150ml）に溶解した
クロロ酢酸エチル（139ml、1.3モル）およびエチルホル
メート（103ml、1.27モル）の溶液を、機械的に充分撹
拌しながら75分にわたり滴下した。洗液THF（25ml）を
５分にわたり加えた。濃厚な溶液を約−５−０℃で更に
３時間撹拌し、次いで、水（960ml）に溶解したNaCl（2
40g）および濃HCl（90ml）溶液を添加することにより反
応を停止した。混合物を15℃に温め、下方の水層を捨て
た。チオウレア（97g、1.27モル）を、粗クロロアルデ
ヒドのTHF溶液に溶解した。溶液を65℃に温め、１時間
還流し、次いで、30℃に冷ました。1500mlの水に溶解し
たK2CO3の溶液（88g、0.64モル）を加えることにより２
層（水層＝pH7）が生じた。THFを≦45℃の真空下で除去
し、生成物を黄色固形物として沈澱させた。スラリーを
15℃に冷却し、生成物をフリット磁器ブフナー漏斗上で
集め、３×200mlの水で洗浄し、次いで、55℃の真空オ
ーブン内で24時間乾燥して151gの標記化合物をm.p.155
−158℃の黄色固形物として得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ7.8（br s,2H,NH2）,7.62（s,1
H）,4.13（q,2H）,1.18（t,3H）.13C NMR（DMSO−d6）
δ173.4,161.3,147.9,114.5,60.1,14.3. 実施例72C ５−（エトキシカルボニル）チアゾール DMF（83ml）およびTHF（317ml）の混液に溶解した２
−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール（50
g、0.29ミリモル）溶液を、DMF（130ml）に溶解したイ
ソアミルニトリル（59ml、0.44モル）の41℃の撹拌溶液
に87分にわたって滴下した。添加の間、発熱して60℃の
最大温度を観察した。更に40分後、THFを45℃の真空下
で除去した。濃縮DMF溶液を25℃に冷まし、トルエン（4
20ml）および水（440ml）で希釈した。トルエン層を３
×120mlの水で抽出し、次いで、Na2SO4（50g）で１時間
脱水した。濾過後、トルエン層を、浴温50℃のロータリ
ーエバポレーター、次いで、21℃の真空ポンプにより回
収した。標記化合物を含有する粗残渣は、65.6gであっ
た。この物質を直接次の工程に用いた。同様に調製した
物質のサンプルをカラムクロマトグラフィーにより精製
して黄色油状物質を得た。1 H NMR（CDCl3）δ8.95（s,1H）,8.51（s,1H）,4.39
（q,2H）,1.40（t,3H）.13C NMR（CDCl3）δ161.0,157.
9,148.6,129.8,61.6,14.1. 実施例72D ５−（ヒドロキシメチル）チアゾール THF（633ml）に加えた水素化リチウムアルミニウム
（9.0g）のスラリーに、THF（540ml）に溶解した粗５−
（エトキシカルボニル）チアゾール（実施例72Cから得
た65.6g）溶液を０−５℃で95分にわたって加えた。更
に25分後、５℃で水（8.1ml）、15％NaOH（8.1ml）およ
び水（24.3ml）を順次添加することにより反応を停止し
た。Na2SO4（44g）で２時間脱水した後、スラリーを濾
過し、濾過ケーキを100mlのTHFで洗浄した。合わせた濾
液を45℃の真空下で褐色の油状物質（39g）に濃縮し
た。油状物質を短管装置を介して精留した。生成物の画
分を97−104℃の揮発温度（３−5mm）で蒸留して20.5g
の標記化合物を濁ったオレンジ色の油状物質として得
た。1 H NMR（CDCl3）δ8.74（s,1H）,7.72（s,1H）,4.89
（s,2H）,3.4（br s,1H,OH）.13C NMR（CDCl3）δ153.
4,140.0,139.5,56.6. 実施例72E ５−（ｐ−ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル）
チアゾール塩酸塩 蒸留した５−（ヒドロキシメチル）チアゾール（14.1
g、123ミリモル）およびトリエチルアミン（17.9ml、12
9ミリモル）をエチルアセテート（141ml）に溶解し、−
１℃に冷却した（氷／塩浴）。エチルアセテート（106m
l）に溶解した４−ニトロフェニルクロロホルメート（2
6.0g、129ミリモル）溶液を、０−４℃の内部温度で50
分にわたって滴下した。また、エチルアセテートのフラ
スコ洗液（20ml）も加えた。添加の間中溶液から塩が沈
澱した。黄色混合物を０−２℃で更に１時間45分撹拌
し、次いで、希HCl溶液（130mlの水に溶解した濃HCl3.1
g、31ミリモル）を一度に加えた。混合物を15℃に温め
ながら0.5時間撹拌し、次いで、撹拌を止めた。有機層
を水性５％K2CO3溶液（２×7ml）で２回洗浄し、次い
で、Na2SO4（30g）で脱水した。濾過後、溶液を、ロー
タリーエバポレーター（浴温41℃）により真空下で褐色
の油状物質（38g）に濃縮した。粗５−（ｐ−ニトロフ
ェニロキシカルボニロキシメチル）チアゾールをエチル
アセテート（282ml）に溶解し、次いで、氷浴中で２℃
に冷却した。乾燥HClガス（7.1g、195ミリモル）を徐々
に50分にわたって（温度２−４℃）吹き込んだ。２−４
℃で更に１時間45分撹拌した後、固形沈澱物を、窒素雰
囲気下、ガラス漏斗上で集め、フラスコを50mlの冷エチ
ルアセテートでゆすぎ、これを濾過ケーキを洗うのに用
いた。強力な窒素掃蕩下、漏斗上で15分間ケーキを乾燥
し、次いで、窒素掃蕩下50℃の真空オーブン内で乾燥し
て、29.05Gの標記化合物をm.p.131−135℃（分解）の黄
褐色粉末として得た。1 H NMR（DMSO−d6）δ9.21（d,1H）,8.27（m,2H）,8.06
（d,1H）,7.52（m,2H）,5.54（s.2H）.13C NMR（DMSO−
d6）δ157.3,155.2,151.8,145.3.143.7,131.9,125.5,12
2.7,62.1. 実施例72F ５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニロキシメチル）チ
アゾール ５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニロキシメチル）
チアゾール塩酸塩（3.0g）をエチルアセテート（30ml）
中でスラリーにし、10−15℃に冷却した。迅速に撹拌し
ながら５％炭酸カリウム水溶液（30ml）を加えた。15分
後、撹拌を止め、水層を分離した。有機層をNa2SO4（3
g）で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸留して2.49gの
標記化合物をm.p.62−64℃の褐色シロップ状物質として
得、これを徐々に固形化した。1 H NMR（CDCl3）δ8.90（d,1H）,8.29（m,2H）,8.01
（d,1H）,7.39（m,2H）,5.52（s.2H）.13C NMR（CDC
l3）δ155.4,155.2,152.2,145.4.144.9,130.6,125.3,12
1.6,61.9. 実施例73 Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−
チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリ
ンの別の調製法 実施例73A チオイソブチルアミド 機械的撹拌機、窒素雰囲気、コンデンサー、熱電対お
よび15℃の水浴を装備した1Lの三つの首丸底フラスコ
に、（26.0g、0.298モル）のイソブチルアミド、続いて
（19.9g、0.045モル）の五硫化燐および375mlのTHFを加
えた。この溶液を20±５℃で３時間撹拌し、次いで、60
℃に温め、更に３時間撹拌した。THFを浴温50℃で真空
下で除去して黄色油状物質を得た。この油状物質を、5g
のNaOH、10gのNaClおよび90gの水の溶液で中和した。次
に、生成物をEtOAc（２×250ml）中に抽出し、合わせた
有機物を、真空下、油状物質に濃縮した。油状物質を50
mlのTHFに溶解し、再度溶媒を真空下で除去して所望の
生成物を黄色油状物質として得た。（収率約27g、88
％）。
実施例73B ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メ
チル）チアゾール 実施例73Aの結果できたチオイソブチルアミドを70ml
のTHFに溶解し、40mlのTHFに溶解した1,3−ジクロルア
セトンの溶液（34.1g、.27モル）に徐々に加えた。10ml
のTHF洗液を用いて完全にチオアミドを移した。反応
は、窒素雰囲気下、機械的に撹拌しながら250mlのフラ
スコ内で行った。添加中は15±５℃の浴温に維持し、反
応温度は25℃以下に維持した。バスを所定の場所に１時
間おいた後、これを取り除き、反応物を18時間撹拌し
た。次に、このクロロメチルチアゾールの撹拌溶液を、
1Lのフラスコ内の15℃の376ml（4.37モル）の40％メチ
ルアミン水溶液に加えた。添加中、温度を25℃以下に維
持した。バスを取り除いて半時間後、反応物を室温で３
時間撹拌した。50℃のバスを用い真空下で溶媒を最終容
量310mlに除去した。次いで、残存物を50gの10％aNOHで
pH12に塩基性にし、メチレンクロライド中に抽出した
（２×160ml）。次いで、合わせた有機層を１×150gの2
0％塩化アンモニウム、続いて１×90gの20％塩化アンモ
ニウムで洗浄した。次いで、合わせた水性洗液を150ml
のメチレンクロライドで逆抽出した。合わせた生成物の
メチレンクロライド層を、次いで、25gの濃HClおよび75
gの水の溶液100gで抽出した。この酸性生成物溶液を、
次いで、135mlのメチレンクロライドで洗浄した。次
に、酸性生成物溶液を冷却し、次いで、100gの20％NaOH
溶液で中和した。生成物をこの混合物からメチレンクロ
ライド（２×135ml）で抽出した。溶媒を真空下で除去
して所望の生成物をコハク色の油状物質として得た。
（収率約28g）。
実施例73C Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−
チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリ
ンメチルエステル 機械的撹拌機、窒素雰囲気、熱電対、加熱マントルお
よびコンデンサーを装備した500mlの三つ首丸底フラス
コに、実施例73Bの生成物（28.1g、.165モル）、フェノ
キシカルボニル−（Ｌ）−バリン（41.5g、.165モル）
および155mlのトルエンを加えた。この溶液を還流に温
め（110℃）、３時間撹拌し、次いで、20±５℃に冷却
し、２×69mlの10％クエン酸、続いて１×69mlの水、１
×116mlの４％水酸化ナトリウム、１×58mlの４％水酸
化ナトリウムおよび最後に１×58mlの水で洗浄した。有
機生成物溶液を、次いで、還流で15分間3gの活性炭で処
理し、炭素を除くために滴虫土を介して濾過し、炭素／
滴虫土ケーキを25mlの熱トルエンで洗浄した。次に、溶
媒を除去して褐色油状物質を得、これを冷却することに
より固形化した。この褐色固形物を温めながら60±５℃
の31mlのEtOAcおよび257mlのヘプタンに溶解した。この
溶液を徐々に25℃で冷まし、12時間撹拌し、更に０℃に
冷却し、３時間撹拌した。濾過により結晶を集め、50ml
の1:9のEtOAc/ヘプタンで洗浄した。固形物を、50℃の
真空オーブン内で12時間乾燥して41.5gの所望の生成物
を黄褐色の固形物として得た（76.9％）。
実施例73D Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−
チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリ
ン 1Lの三つ首フラスコに、実施例73Cの生成物（50g、0.
153モル）、水酸化リチウム一水和物（13g、0.310モ
ル）、200mlのTHFおよび190mlの水を加えた。この濁っ
た溶液を２時間撹拌した。65mlの水に溶解した濃HCl溶
液（32.4g、0.329モル）を用いて反応を停止し、THFを
真空下で除去し、生成物をメチレンクロライド（３×21
0ml）中に抽出した。（注：必要に応じて、水層のpH
を、抽出の間、pH1−４を維持するように調整するべき
である。）合わせた有機層を、次いで、50gの硫酸ナト
リウムで乾燥し、硫酸ナトリウムの150mlのメチレンク
ロライド洗液と共に濾過し、溶媒を真空下で除去した。
生成物を450mlのTHFに溶解し、再度、溶媒を除去した。
次に、生成物を、貯蔵用に、0.12gのブチル化ヒドロキ
シトルエン（BHT）を含有する475mlのTHFに溶解した。
所望であれば、溶媒を真空下に除去し、残存するシロッ
プ状物質を55℃の真空オーブン内で乾燥してガラス状固
形物を得ることができる。
HIV蛋白分解酵素の阻害物質スクリーニング用蛍光アッ
セイ 本発明の化合物の阻害能は、以下の方法により測定す
ることができる。
本発明の化合物をDMSOに溶解し、少量を、検査に所望
の最終濃度である100倍にDMSOで更に希釈する。反応
は、６×50mmの試験管内で300μｌの全容量で行う。反
応緩衝液中の成分の最終濃度は、125mMの酢酸ナトリウ
ム、1Mの塩化ナトリウム、5mMのジチオトレイトール、
0.5mg/mlのウシ血清アルブミン、1.3μＭの蛍光性基
質、２％（v/v）ジメチルスルホキシド、pH4.5である。
阻害物質の添加後、反応混合物をフルオロメーターセル
ホルダーに入れ、30℃で数分間インキュベートする。反
応は少量の冷HIV蛋白分解酵素の添加により開始する。
蛍光強度（励起340nM、発光490nM）は、時間の関数とし
て記録される。反応速度は、始めの６分から８分間測定
する。観察された速度は、時間単位当りで切断された基
質のモル数に正比例する。阻害のパーセントは、100×
（１−（阻害物質存在下の速度）／（阻害物質非存在下
の速度）である。
蛍光性物質:DABCYL−Ser−Gln−Asn−Tyr−Pro−Ile−V
al−Gln−EDANS（ここで、DABCYL＝４−（４−ジメチル
アミノ−フェニル）アゾ安息香酸であり、EDANS＝５−
（（２−アミノエチル）アミノ）−ナフタレン−１−ス
ルホン酸である）。
表１は、HIV−１蛋白分解酵素に対する本発明の化合
物の阻害能を示す。
抗ウィルス活性 本発明の化合物の抗−HIV活性は、Kempf等の手法（An
timicrob.Agents Chemother.1991,35,2209）によりMT4
細胞内で測定することができる。IC50は、HIVの細胞変
性効果の50％阻害を示す化合物の濃度である。LC50は、
細胞の50％が生存し続ける化合物の濃度である。
表２は、MT4細胞におけるHIV−13Bに対する本発明の
化合物の阻害能を示す。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される
塩の形態で用いることができる。これらの塩としては以
下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけでは
ない：アセテート、アジペート、アルギネート、サイト
レート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスル
ホネート、ビサルフェート、ブチレート、カンファレー
ト、カンファスルホネート、ジグルコネート、シクロペ
ンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタン
スルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフ
ェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノ
エート、フマレート、ハイドロクロライド、ハイドロブ
ロマイド、ハイドロイオダイド、２−ヒドロキシ−エタ
ンスルホネート（イセチオネート）、ラクテート、マレ
ート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタ
レンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチ
ネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネー
ト、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシ
ネート、タートレート、チオシアネート、ｐ−トルエン
スルホネートおよびウンデカノエート。また、塩基性窒
素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチル
クロライド、ブロマイドおよびイオダイドのような低級
アルキルハロゲン化合物；ジメチル、ジエチル、ジブチ
ル、およびジアミルスルフェートのようなジアルキルス
ルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステ
アリルクロライド、ブロマイドおよびイオダイドのよう
な長鎖ハロゲン化合物；ベンジルおよびフェネチルブロ
マイドのようなアラルキルハロゲン化物およびその他の
ような薬剤で四級化することもできる。それにより水溶
性または油溶性または分散性製品が得られる。
薬学的に許される酸付加塩を形成するために用いるこ
とのできる酸の例としては、塩酸、硫酸および燐酸のよ
うな無機酸ならびに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸
およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。その他の
塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしく
はマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属または有機塩基との塩が挙げられる。
本発明の化合物の好ましい塩としては、ハイドロクロ
ライド、メタンスルホネート、スルホネート、ホスホネ
ートおよびイセチオネートが挙げられる。
また、本発明の化合物は、エステルの形態で用いるこ
ともできる。このようなエステルの例としては、ブロッ
クまたは未ブロックアミノ酸残基、ホスフェート基、ヘ
ミスクシネート残基、一般式Ｒ＊Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ
＊Ｃ（Ｓ）のアシル残基（ここで、Ｒ＊は、水素、低級
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキ
シ、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキルもし
くはハロアルコキシである）、または一般式Ra−Ｃ
（Rb）（Rd）−Ｃ（Ｏ）−もしくはRa−Ｃ（Rb）（Rd）
−Ｃ（Ｓ）−のアシル残基（ここで、RbおよびRdは、独
立に水素もしくは低級アルキルから選ばれ、Raは、Reお
よびRfが独立に水素、低級アルキルおよびハロアルキル
から選ばれる−Ｎ（Re）（Rf）、OReもしくは−SReであ
る）、または一般式R180NH（CH2）2NHCH2C（Ｏ）−もし
くはR180NH（CH2）2OCH2C（Ｏ）−のアミノ−アシル残
基（ここで、R180は、水素、低級アルキル、アリールア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベン
ゾイルもしくはα−アミノアシル基である）でアシル化
した一般式ＡまたはA1またはA2のヒドロキシル−置換化
合物が挙げられる。特に好ましいアミノ酸エステルは、
グリシンおよびリジンである、しかしながら他のアミノ
酸残基も用いることができ、それとしては、アミノアシ
ル基が−Ｃ（Ｏ）CH2NR200R201（ここで、R200およびR
201は、独立に水素および低級アルキルから選ばれる、
又は塩−NR200R201は窒素を含有する複素環を形成す
る）であるものが挙げられる。これらのエステルは、本
発明の化合物のプロドラッグとして供され、消化管にお
けるこれらの物質の溶解性を増加させるのに役に立つ。
また、これらのエステルは、化合物の静脈内投与のため
に溶解性を増加させるのにも役立つ。その他のプロドラ
ッグとしては、一般式−CH（Rg）OC（Ｏ）R181または−
CH（Rg）OC（Ｓ）R181の装置基（ここで、R181は、低級
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ
またはハロアルコキシであり、Rgは、水素、低級アルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルア
ミノカルボニルである）でヒドロキシル基が機能化され
るところの一般式ＡまたはA1またはA2のヒドロキシル−
置換化合物が挙げられる。このようなプロドラッグは、
メタノールに加えた相当するメタリルエーテルのオゾン
分解、続いて無水酢酸を用いた処理によるシュライベル
（Schreiber）の手法（Tetrahedron Lett.1983,24,236
3）により調製することができる。
本発明のプロドラッグは、インビボで代謝されて一般
式ＡまたはA1またはA2のヒドロキシル−置換化合物を提
供する。プロドラッグエステルの調製は、一般式Ａまた
はA1またはA2のヒドロキシル−置換化合物と、上記で定
義した通りの活性化アミノアシル、ホスホリル、ヘミス
クシニルまたはアシル誘導体とを反応させることにより
行う。その結果できた生成物を、次いで、脱保護化して
所望のプロドラッグエステルを提供する。また、本発明
のプロドラッグは、（ハロアルキル）エステル類を用い
たヒドロキシル基のアルキル化、ビス−（アルカノイ
ル）アセタール類を用いたアセタール基転位またはヒド
ロキシル基と活性化アルデヒドとの縮合、続いて中間物
質ヘミアセタールのアシル化によっても調製することが
できる。
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで（特
に哺乳類、なかでもヒトにおいて）レトロウィルス蛋白
分解酵素、特にHIV蛋白分解酵素を阻害するのに有用で
ある。また、本発明の化合物は、インビボにおけるレト
ロウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス（HIV）の阻害
に有用である。また、本発明の化合物は、ヒトまたは他
の哺乳類における、レトロウィルスによって引き起こさ
れる疾患、特に後天性免疫不全症候群またはHIV感染の
治療または予防にも有用である。
１回または分割投与でヒトまたは他の哺乳類宿主へ投
与する毎日の総投与量は、例えば、１日に0.001から300
mg/体重kgの量であってもよく、より一般的には0.1から
10mgである。投与単位組成物は、毎日の投与量を用意す
るためにこのような量の整数分の一を含有することがで
きる。
単一剤形を製造するための単体材料として組み合わせ
ることのできる有効成分の量は、治療する宿主および特
に投与様式に依存して変わる。
しかしながら、特定の患者のための特定の投与量水準
は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的健
康、性、食事、投与の期間、投与経路、排泄の割合、薬
剤の組み合わせ、および治療を行う特定の疾患の重症度
を含む種々の因子に依存して変わることは当然のことで
ある。
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許される
担体、アジュバントおよび賦形剤を必要に応じ含有する
投与量単位配合組成で、経口的に、非経口的に、舌下に
より、収入スプレーにより、経直腸により、または局所
的に投与することができる。また、局所的投与には、経
皮吸収パッチまたはイオン電気導入装置のような経皮投
与装置の利用を含めることもできる。本明細書で用いた
非経口としては、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射
または注入技法が挙げられる。
注射可能製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または
油性懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤
を用い、公知の技術により処方することができる。ま
た、滅菌の注射可能製剤は、例えば、1,3−プロパンジ
オールに溶解した水剤のような、非毒性の非経口的に許
される希釈剤または溶媒に加えた滅菌の注射可能な水剤
または懸濁剤であってもよい。用いることのできる許さ
れる賦形剤および溶媒は、水、リンゲル（Ringer）液お
よび等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油
は、溶媒または懸濁化媒体として一般的に用いる。この
目的には、合成モノ−またはジグリセライドを含むいず
れの無刺激固定油も用いることができる。更に、オレイ
ン酸のような脂肪酸は、注射可能製剤における用途があ
る。
薬物の経肛門投与用坐剤は、通常温度では固体である
が直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶けて薬物
を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコー
ルのような適切な無刺激の医薬品添加物と薬物とを混合
することにより調製することができる。
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸
剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤
形においては、活性化合物は、白糖、乳糖またはデンプ
ンのような少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合する
ことができる。また、このような剤形は、一般的慣習と
なっていることであるが、不活性希釈剤以外の更なる物
質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤
も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場
合、剤形は、緩衝化剤も含むことができる。錠剤および
丸剤は、更に、直腸剤皮で調製することができる。
経口投与用液体剤形としては、水のような業界で通常
用いられる不活性の希釈剤を含有する薬学的に許される
乳剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を
挙げることができる。また、このような組成物は、湿潤
剤、乳化剤および懸濁化剤のようなアジュバント、なら
びに甘味剤、着香剤および芳香剤も含むことができる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与すること
もできる。当業者に公知であるように、リポソームは、
通常、燐脂質または他の脂質物質から誘導される。リポ
ソームは、水性媒体に分散した単または多重ラメラ水和
液晶によって形成される。リポソームを形成することの
できる非毒性で生理学的に許される代謝され得るいずれ
の脂質も用いることができる。リポソームの形態の本組
成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、医
薬品添加物等を含有することができる。好ましい脂質
は、天然および合成両方の燐脂質およびホスファチジル
コリン（レシチン）である。
リポソームを形成する方法は、当業者に公知である。
例えば、Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology Volum
e XIV,Academic Press,New York,N.Y.（1976）,P.33以
降参照。
本発明の化合物の好ましい剤形の一つは、（１）薬学
的に許される有機溶媒または薬学的に許される２種以上
の有機溶媒の混合物、（２）約10重量％から約40重量％
の量の本発明の化合物、（３）総計約0.2モル当量から
約２モル当量（本発明の化合物に基づき）の薬学的に許
される酸の混合物を吸着する薬学的に許される吸着剤か
ら成ることを特徴とする経口投与用固形剤形から成る。
この組成物は、投与用硬ゼラチンカプセル剤になるよう
に調合する。この型の剤形の特定の例の調製法を以下を
述べる。
固形物充填カプセル剤形調製 プロピレングリコール（USP、139ml）およびエタノー
ル（脱水、USP、標準強度200、139ml）を、ステンレス
スチールまたはガラスの容器内で混合した。塩酸（試薬
等級、20ml）を加え、充分混合した。この溶液にアスコ
ルビン酸（21g）を加え、混合物を清澄になるまで撹拌
した。この溶液に、実施例1Uの生成物（200g）を除去に
加え、溶液が清澄になるまで撹拌した。CremophoreREL
（ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレー
ト、41g）およびポリソルベート80,NF（41g）を撹拌し
ながら加えた。
微結晶セルロース,NF（139g）および二酸化ケイ素,NF
（Syloid244、製薬等級、209g）をホバート（Hobart）
ミキサーに入れ、３−５分間混合した。ホバートミキサ
ー内の乾燥混合物に、低速で混ぜながら、上記溶液を滴
下した。この混合物を粒状になるまでまとめた。
湿った粒状物質を８メッシュのフルイを介してふるっ
た。ふるった粒状物質を、紙をしいたトレー上に広げ、
トレードライヤーまたは流動床ドライヤー（20−35℃）
内で乾燥減量が12％以下になるまで乾燥した。
粒状物質中の実施例1Uの生成物の濃度（mg/粒状物質
のｇ数）は、HPLC分析により測定した。カプセル（ゼラ
チン、No.00、不透明な鉄灰色）を適切な量の乾燥粒状
物質で充填して、所望の投与量がはいったカプセルを得
た。
本発明の化合物は、単独の活性な薬剤として投与する
ことができるが、一方、１種以上の免疫調節物質、抗ウ
ィルス剤、他の抗感染剤またはワクチンと組み合わせて
用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて投
与する他の抗ウィルス剤としては、AL−721、β−イン
ターフェロン、ポリマンノアセテート、逆転写酵素阻害
剤（例えば、ジデオキシシチジン（DDC）、ジデオキシ
イノシン（DDI）、BCH−189、AzdU、カルボビァ、DDA、
D4C、D4T、DP−AZT、FLT（フルオロチミジン）、BCH−1
89、５−ハロ−３′−ジデオキシシチジン、PMEA、ジド
ブジン（AZT）等、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
（例えば、Ｒ−82193,L−697,661、BI−RG−587（ネビ
ラピン）、レトロウィルス蛋白分解酵素阻害剤（例え
ば、Ro31−8959、SC−52151、KNI−227、KNI−272等の
ようなHIV蛋白分解酵素阻害剤）、HEPT化合物、Ｌ−69
7,639、R82150、Ｕ−87201E等）、TAT阻害剤（例えば、
Ro−24−7429等）、ホスホノ蟻酸三ナトリウム、HPA−2
3、エフロニチン、ペプチドＴ、レチクロース（ヌクレ
オホスホ蛋白）、アンザマイシンLM427、トリメトリキ
セート、UA001、リバビリン、α−インターフェロン、
オキセタノシン、オキセタノシン−Ｇ、シロブット−
Ｇ、シクロブット−Ａ、アラ−Ｍ、BW882C87、フォスカ
ーネット、BW256U87、BW348U87、Ｌ−693,989、BVアラ
−Ｕ、CMVトリクローナル抗体、FIAC、HOE−602、HPMP
C、MSL−109、TI−23、トリフルリジン、ビダラビン、
ファミシクロビア、ペンシクロビア、アシクロビア、ガ
ンシクロビア、カスタノスパミン、rCD4/CD4−IcG、CD4
−PE40、ブチル−DNJ、ハイペリシン、オキサミリスチ
ン酸、デキストランサルフェートおよびペントサンポリ
サルフェートが挙げられる。本発明の化合物と組み合わ
せて投与することのできる免疫調節物質としては、ブロ
ピリミン、アンプリゲン、抗−ヒトα−インターフェロ
ン抗体、コロニー刺激因子、CL246,738、Imreg−１、Im
reg−２、ジエチジチオカルバメート、インターロイキ
ン−２、α−インターフェロン、イノシンプラノベック
ス、メチオニンエンケファリン、ムラミル−トリペプチ
ド、TP−５、エリスロポイエチン、ナルトレキソン、腫
瘍壊死因子、β−インターフェロン、γ−インターフェ
ロン、インターロイキン−３、インターロイキン−４、
自己CD8＋輸液、α−インターフェロン免疫グロブリ
ン、IGF−１、抗−Leu−3A、自己ワクチン、生物刺激物
質、体外フォトフォレシス、FK−565、FK−506、Ｇ−CS
F、GM−CSF、ハイパーサーミア、イソピノシン、IVIG、
HIVIG、受動免疫およびポリオワクチン過剰免疫が挙げ
られる。本発明の化合物と組み合わせて投与することの
できる他の抗感染剤としては、ペンタミジンイセチオネ
ートが挙げられる。種々のHIVまたはAIDSワクチン（例
えば、gp120（組変え体）、Env2−３（gp120）、HIVAC
−1e（gp120）、gp160（組換え体）、VaxSyn HIV−１
（gp160）、イムノ−Ag（gp160）,HGP−30,HIV−イムノ
ゲン、ｐ−24（組換え体）、VaxSyn HIV−１（p24）の
いずれも、本発明の化合物と組み合わせて用いることが
できる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他
の薬剤は、アンサマイシンLM427、アプリン酸、ABPP、A
I−721、カリシン、AS−101、アバロール、アジメキソ
ン、コルヒチン、化合物Ｑ、CS−85、Ｎ−アセチルシス
ティン、（２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレ
ート）、Ｄ−ペニシラミン、ジフェニルヒダントイン、
EL−10、エルスロポイエチン、フシジン酸、グルカン、
HPA−23、ヒト成長ホルモン、ヒドロキシクロロキン、
イスカダー、Ｌ−オフロキサシンまたは他のキノロン抗
生物質、レンチナン、炭酸リチウム、MM−１、モノラウ
リン、MTP−PE、ナルトレキソン、ニューロトロピン、
オゾン、PAI、チョウセンニンジン、ペントフィリン、
ペントキシフィリン、ペプチドＴ、マツカサ抽出物、ポ
リマンノアセテート、レチクロース、レトロゲン、リバ
ビリン、リボザイム、RS−47、Sdc−28、シリコタング
ステート、THA、胸腺体液性因子、サイモペンチン、サ
イモシン分画５、サイモシンα１、サイモスティムリ
ン、UA001、ウリジン、ビタミンB12およびウォベムゴス
がある。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他
の薬剤は、アスホテリシンＢ、クロトリマゾール、フル
シトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコ
ナゾールおよびナイスタチン等のような抗真菌剤であ
る。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他
の薬剤は、アミカシンサルフェート、アジスロマイシ
ン、シプロフロキサシン、トスフロキサシン、クラリス
マイシン、クロファジミン、エタンブトール、イソニア
ジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピン、ス
トレプトマイシンおよびTLCG−65等のような抗細菌剤で
ある。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他
の薬剤は、α−インターフェロン、COMP（シクロホスフ
ァミド、ビンクリスティン、メソトレキセートおよびプ
レドニゾン）、エトポシド、mBACOD（メソトレキセー
ト、ブレオマイシン、ドキソルビジン、シクロホスファ
ミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン）、PRO−M
ACE/MOPP（プレドニゾン、メソトレキセート（w/ロイコ
ビンレスキュー）、ドキソルビシン、シクロホスファミ
ド、エトポシド／メクロロエタミン、ビンクリスチン、
プレドニゾンおよびプロカルバジン、ビンクリスチン、
ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ペントサンポリ
サルフェート、血小板因子４およびSP−PG等のような抗
悪性腫瘍薬である。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他
の薬剤は、ペプチドＴ、リタリン、リチウム、エラビ
ル、フェニトイン、カルバマジピン、メキシテチン、ヘ
パリンおよびサイトシンアラビノシド等のような神経性
疾患治療薬である。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他
の薬剤は、アルベンダゾール、アジスロマイシン、クラ
リスロマイシン、クリンダマインシン、コルチコステロ
イド、ダプソン、DIMP、エフロルニチン、566C80、ファ
ンシダー、フラゾリドン、L671、329、レトラズリル、
メトロニダゾール、パロマイシン、ペフロキサシン、ペ
ンタミジン、ピリトレキシム、プリマキン、ピリメタミ
ン、ソマトスタチン、スピラマイシン、サルファジアジ
ン、トリメソプリム、TMP/SMX、トリメトレキセートお
よびWR6026等のような抗原虫剤である。
本発明の化合物との組み合わせでHIVまたはAIDSの治
療に好ましい薬剤は、逆転写酵素阻害物質である。
AIDSまたはHIV感染の治療または予防のために本発明
の化合物と組み合わせることのできる薬剤は、上記のも
のに限定されるわけでなく、AIDSまたはHIV感染の治療
または予防に有用ないずれの薬剤も原則的に含むものと
する。
組み合わせて投与する場合、治療用薬剤は、同じ時間
にもしくは異なる時間に与える別々の組成物として処方
することもできるしまたは単一の組成物として与えるこ
ともできる。
上記のものは、本発明を単に具体的に説明したにすぎ
ず、本発明は、開示された化合物に限定されるわけでは
ない。当業者に明白である変形および改変は、添付のク
レームにおいて定義される本発明の範囲および本質内に
入るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シヤム，ヒン・ルーン アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガ ーニー、ペンブルツク・コート・5109 (72)発明者 ズアオ，チエン アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガ ーニー、コニフアー・レーン・5241 (72)発明者 ソーウイン，トーマス・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グ レイスレイク、ウエスト・ハンテイント ン・サークル・17502 (72)発明者 レノ，ダニエル・エス アメリカ合衆国、ウイスコンシン・ 53144、ケノーシヤ、トウエンテイフイ フス・ストリート・4318 (72)発明者 ハイト，アンソニー・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60085、パ ーク・シテイ、グリーンリーフ・コー ト・4252、アパートメント・111 (72)発明者 クーパー，アーサー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レ イク・ビラ、ウエズリー・アベニユー・ 65 (56)参考文献 特開 平４−308574（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−
    メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）
    メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２
    −（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）ア
    ミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン又
    はその医薬的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】（2S,3S,5S）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−
    メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）
    メチル）アミノ）カルボニル）Ｌ−バリニル）アミノ）
    −２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニ
    ル）アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキ
    サン又はその医薬的に許容可能な塩である請求項１に記
    載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  3. 【請求項３】医薬的に許容可能な担体及び請求項１に記
    載の化合物の薬理有効量とを含むHIVプロテアーゼ阻害
    剤。
  4. 【請求項４】医薬的に許容可能な担体及び請求項１に記
    載の化合物の薬理有効量とを含むHIV感染阻害剤。
  5. 【請求項５】（2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−
    （（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−
    1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンをＮ−
    （（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チア
    ゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン又
    はその活性化エステル誘導体と反応させることを特徴と
    する、請求項１に記載の化合物の合成方法。
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