JP3812969B2 - レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する化合物 - Google Patents
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- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/567—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
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- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、国立アレルギーおよび感染疾患研究所によって与えられた契約番号AI27220による政府の支援で為された。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【0002】
技術分野
本発明は、レトロウィルス蛋白分解酵素、特にヒト免疫不全ウィルス(HIV)蛋白分解酵素を阻害する新規な化合物および組成物、レトロウィルス感染、特にHIV感染を治療する組成物、このような化合物を製造する方法、ならびにこれらの方法に用いる合成中間物質に関する。
【0003】
発明の背景
レトロウィルスは、そのライフサイクルの中で、リボ核酸(RNA)を中間物質とし、そのRNAに依存するデオキシリボ核酸(DNA)ポリメラーゼ、逆転写酵素を利用するウィルスである。レトロウィルスとしては、レトロウィルス科のRNAウィルスならびに、ヘパドナウィルスおよびコーリモウィルス科のDNAウィスルが挙げられるが、これらに限定されない。レトロウィルスは、ヒト、動物および植物に種々の疾患状態を引き起こす。病理学的観点からより重要なレトロウィルスとしては、ヒトに後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こすヒト免疫不全ウィルス(HIV- 1およびHIV- 2)、ヒトに肝炎および肝癌を引き起こすB型肝炎ウィルス、ヒト急性細胞白血病を引き起こすヒトリンパ球好性ウィルスI、II、IVおよびV、家畜に白血病を引き起こすウシおよびネコ白血病ウィルスが挙げられる。
【0004】
蛋白分解酵素は、蛋白を特定のペプチド結合位置で切断する酵素である。多数の生物学的機能は、蛋白分解酵素およびその相補的蛋白分解酵素阻害物質により制御または仲介される。例えば、蛋白分解酵素レニンは、ペプチドのアンギオテンシノーゲンを切断してペプチドのアンギオテンシンIを産生する。アンギオテンシンIは、更に蛋白分解酵素アンギオテンシン変換酵素(ACE)により切断されて血圧降下ペプチドアンギオテンシンIIが形成される。レニンおよびACEの阻害物質は、インビボで高血圧を低下させることが知られている。レトロウィルス蛋白分解酵素の阻害物質は、レトロウィルスによって引き起こされる疾患の治療薬を提供する。
【0005】
レトロウィルスのゲノムは、polおよびgag遺伝子産物のような1個以上のポリ蛋白前駆体の蛋白分解プロセシングを招く蛋白分解酵素をコードする。Wellink, Arch. Virol. 98 1(1988年)参照。レトロウィルス蛋白分解酵素は、最も一般的に、gag前駆体をコア蛋白に処理し、またpol前駆体を逆転写酵素におよびレトロウィルス蛋白分解酵素に処理する。更に、レトロウィルス蛋白分解酵素は、配列特異性がある。 Pearl, Nature 328 482(1987年) 参照。
【0006】
レトロウィルス蛋白分解酵素による前駆体ポリ蛋白の正しいプロセシングがないと、感染性ビリオンの組立てができない。蛋白分解酵素欠損ウィルスを生み出すインビトロでの突然変異誘発は、感染性が欠如した未成熟のコア型の産生をもたらす。Crawford, J. Virol. 53 899(1985年); Katoh等, Virology 145 280(1985年) 参照。従って、レトロウィルス蛋白分解酵素阻害による、抗ウィルス治療は、魅力的な標的である。Mitsuya, Nature 325 775(1987年) 参照。
【0007】
ウィルス性疾患の現在の治療には、通常、ウィルスのDNA合成を阻害する化合物の投与が含まれる。AIDSの現在の治療には、3'-アジド- 3'-デオキシチミジン(AZT)、2' ,3'-ジデオキシシチジン(DDC)および2' ,3'-ジデオキシイノシン(DDI)のような化合物、ならびにHIV感染によってもたらされる免疫抑制に付随する日和見感染を治療する化合物の投与が含まれる。現在のAIDS治療は、いずれも、疾患の治療および/または逆転に全体的に効果的であることが証明されていない。更に、現在AIDSの治療に用いられている化合物の多くは、低血小板数、腎性毒および骨随血球減少を含む不利な副作用を起こす。
【0008】
発明の開示
本発明によれば、レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する一般式Aの化合物または薬学的に許されるその塩、エステルまたはプロドラッグが提供される:
【0009】
【化16】
【0010】
式中、R1 は、置換基が(i)低級アルキル、(ii)低級アルケニル、(iii)シクロアルキル、(iv)シクロアルキルアルキル、(v)シクロアルケニル、(vi)シクロアルケニルアルキル、(vii)複素環(ここで複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれ、ここで複素環は、未置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される)、(viii)(複素環式)アルキル(ここで複素環は上記の通りに定義される)、(ix)アルコキシアルキル、(x)チオアルコキシアルキル、(xi)アルキルアミノ、(xii)ジアルキルアミノ、(xiii)フェニル(ここでフェニル環は、未置換であるかまたはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される)、(xiv)フェニルアルキル(ここでフェニル環は、未置換であるかまたは上記で定義にした通りに置換される)、(xv)ジアルキルアミノアルキル、(xvi)アルコキシならびに(xvii)チオアルコキシから選ばれる、一置換チアゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソキサゾリルまたは一置換イソチアゾリルであり;
nは、1、2または3であり;
R2 は、水素または低級アルキルであり;
R3 は、低級アルキルであり;
R4 およびR4aは、独立にフェニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ(ここで、フェニル、チアゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、(i)ハロ、(ii)低級アルキル、(iii)ヒドロキシ、(iv)アルコキシおよび(v)チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される);
R6 は、水素または低級アルキルであり;
R7 は、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであり(ここで、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル環は、未置換であるかまたは低級アルキルで置換される);
Xは水素でYは- OHであるか又は、Xは- OHでYは水素であるが、但し、Zが- N(R8 )- で且つR7 が未置換である場合、Xは水素でYは- OHであり、且つR3 がメチルでR7 が未置換である場合、Xは水素でYは- OHであり;Zは、存在しないか、- O- 、- S- 、- CH2 - または- N(R8 )- であり(ここでR8 は、低級アルキル、シクロアルキル、- OHまたは、R8aが水素、低級アルキルまたはN- 保護基であるところの- NHR8aである)。
【0011】
一般式Aの好ましい化合物は、R1 が一置換チアゾリルまたは一置換オキサゾリルであり;nが1であり;R2 が水素であり;R4 がフェニルまたはチアゾリルであり;R4aがフェニルであり;R6 が水素であり;R7 がチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルであるものである。
【0012】
一般式Aのより好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり;nが1であり;R2 が水素であり;R4 がフェニルであり;R4aがフェニルであり;R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであるものである。
【0013】
一般式Aの更により好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり(ここで、置換基は低級アルキルである);nが1であり;R2 が水素であり;R4 がフェニルであり;R4aがフェニルであり;R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであり;Zが- O- または- N(R8 )- (ここでR8 は、低級アルキルである)であるものである。
【0014】
一般式Aの最も好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり(ここで置換基はエチルまたはイソプロピルである);nが1であり;
R2 が水素であり;R3 がメチルまたはイソプロピルであり;
R4 がフェニルであり;R4aがフェニルであり;R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであり;Zが- O- であるものである。
【0015】
また、一般式Aの最も好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり(ここで置換基はエチルまたはイソプロピルである);nが1であり;R2 が水素であり;R3 がイソプロピルであり;R4 がフェニルであり;R4aがフェニルであり;R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであり;Zが- N(R8 )- (ここでR8 は、メチルである)であるものでもある。
【0016】
また、一般式Aの最も好ましい化合物は、- CH2 R4 につながる炭素原子の配置が″S″であり、Xが- OHである場合Xにつながる炭素の配置が″S″であり、Yが- OHである場合Yにつながる炭素原子の配置が″S″であり、- CH2 (R5 - 置換フェニル)につながる炭素原子の配置が″S″であるものでもある。
【0017】
本発明の好ましい化合物は、一般式A1の化合物または薬学的に許されるその塩、エステルまたはプロドラッグである:
【0018】
【化17】
【0019】
式中、R1 は、置換基が(i)低級アルキル、(ii)低級アルケニル、(iii)シクロアルキル、(iv)シクロアルキルアルキル、(v)シクロアルケニル、(vi)シクロアルケニルアルキル、(vii)複素環(ここで複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれ、ここで複素環は、未置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される)、(viii)(複素環式)アルキル(ここで複素環は上記の通りに定義される)、(ix)アルコキシアルキル、(x)チオアルコキシアルキル、(xi)アルキルアミノ、(xii)ジアルキルアミノ、(xiii)フェニル(ここでフェニル環は、未置換であるかまたはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される)、(xiv)フェニルアルキル(ここでフェニル環は、未置換であるかまたは上記で定義した通りに置換される)、(xv)ジアルキルアミノアルキル、(xvi)アルコキシならびに(xvii)チオアルコキシから選ばれる、一置換チアゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソキサゾリルまたは一置換イソチアゾリルであり;
nは、1、2または3であり;
R2 は、水素または低級アルキルであり;
R3 は、低級アルキルであり;
R4 は、フェニル、チアゾリルまたはオキサゾリルであり(ここで、フェニル、チアゾリルまたはオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、(i)ハロ、(ii)低級アルキル、(iii)ヒドロキシ、(iv)アルコキシおよび(v)チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される);
R5 は、水素、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはチオアルコキシであり;
R6 は、水素または低級アルキルであり;
R7 は、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであり(ここで、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル環は、未置換であるかまたは低級アルキルで置換される);
Xは水素でYは- OHであるか又は、Xは- OHでYは水素であるが、但し、Zが- N(R8 )- で且つR7 が未置換である場合、Xは水素でYは- OHであり、且つR3 がメチルでR7 が未置換である場合、Xは水素でYは- OHであり;Zは、存在しないか、- O- 、- S- 、- CH2 - または- N(R8 )- であり(ここでR8 は、低級アルキル、シクロアルキル、- OHまたは、R8aが水素、低級アルキルまたはN- 保護基であるところの- NHR8aである)。
【0020】
一般式A1の好ましい化合物は、R1 が一置換チアゾリルまたは一置換オキサゾリルであり;nが1であり;R2 が水素であり;R4 がフェニルまたはチアゾリルであり;R5 が水素であり;R6 が水素であり;R7 がチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルであるものである。
【0021】
一般式A1のより好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり;nが1であり;R2 が水素であり;R4 がフェニルであり;R5 が水素であり;R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであるものである。
【0022】
一般式A1の更により好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり(ここで、置換基は低級アルキルである);nが1であり;
R2 が水素であり;R4 がフェニルであり;R5 が水素であり;
R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであり;Zが- O- または- N(R8 )- (ここでR8 は、低級アルキルである)であるものである。
【0023】
一般式A1の最も好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり(ここで置換基はエチルまたはイソプロピルである);nが1であり;R2 が水素であり;R3 がメチルまたはイソプロピルであり;R4 がフェニルであり;R5 が水素であり;R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであり;Zが- O- であるものである。
【0024】
また、一般式A1の最も好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり(ここで置換基はエチルまたはイソプロピルである);nが1であり;R2 が水素であり;R3 がイソプロピルであり;R4 がフェニルであり;R5 が水素であり;R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであり;Zが- N(R8 )- (ここでR8 は、メチルである)であるものでもある。
【0025】
また、一般式A1の最も好ましい化合物は、Xが水素であり、Yが- OHであるものでもある。
【0026】
また、一般式A1の最も好ましい化合物は、- CH2 R4 につながる炭素原子の配置が″S″であり、Xが- OHである場合Xにつながる炭素の配置が″S″であり、Yが- OHである場合Yにつながる炭素原子の配置がXが″S″であり、- CH2 (R5 - 置換フェニル)につながる炭素原子の配置が″S″であるものでもある。
【0027】
本発明によれば、レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する一般式A2の化合物または薬学的に許されるその塩、エステルまたはプロドラッグが提供される:
【0028】
【化18】
【0029】
式中、R1 は、置換基が(i)低級アルキル、(ii)低級アルケニル、(iii)シクロアルキル、(iv)シクロアルキルアルキル、(v)シクロアルケニル、(vi)シクロアルケニルアルキル、(vii)複素環(ここで複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれ、ここで複素環は、未置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される)、(viii)(複素環式)アルキル(ここで複素環は上記の通りに定義される)、(ix)アルコキシアルキル、(x)チオアルコキシアルキル、(xi)アルキルアミノ、(xii)ジアルキルアミノ、(xiii)フェニル(ここでフェニル環は、未置換であるかまたはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される)、(xiv)フェニルアルキル(ここでフェニル環は、未置換であるかまたは上記で定義した通りに置換される)、(xv)ジアルキルアミノアルキル、(xvi)アルコキシならびに(xvii)チオアルコキシから選ばれる、一置換チアゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソキサゾリルまたは一置換イソチアゾリルであり;
nは、1、2または3であり;
R2 は、水素または低級アルキルであり;
R3 は、低級アルキルであり;
R4 およびR4aは、独立にフェニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ(ここで、フェニル、チアゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、(i)ハロ、(ii)低級アルキル、(iii)ヒドロキシ、(iv)アルコキシおよび(v)チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される);
R6 は、水素または低級アルキルであり;
R7 は、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであり(ここで、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル環は、未置換であるかまたは低級アルキルで置換される);
Xは- OHでYは- OHであり;
Zは、存在しないか、- O- 、- S- 、- CH2 - または- N(R8 )- であり(ここでR8 は、低級アルキル、シクロアルキル、- OHまたは、R8aが水素、低級アルキルまたはN- 保護基であるところの- NHR8aである)。
【0030】
一般式A2の好ましい化合物は、R1 が一置換チアゾリルまたは一置換オキサゾリルであり;nが1であり;R2 が水素であり;R4 がフェニルまたはチアゾリルであり;R4aがフェニルであり;R6 が水素であり;R7 がチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルであるものである。
【0031】
一般式A2のより好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり;nが1であり;R2 が水素であり;R4 がフェニルであり;R4aがフェニルであり;R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであるものである。
【0032】
一般式A2の更により好ましい化合物は、R1 が2- 一置換- 4- チアゾリルまたは2- 一置換- 4- オキサゾリルであり(ここで、置換基は低級アルキルである);nが1であり;R2 が水素であり;R4 がフェニルであり;R4aがフェニルであり;R6 が水素であり;R7 が5- チアゾリル、5- オキサゾリル、5- イソチアゾリルまたは5- イソキサゾリルであり;Zが- O- または- N(R8 )- (ここでR8 は、低級アルキルである)であるものである。
【0033】
また、一般式A2の好ましい化合物は、- CH2 R4 につながる炭素原子の配置が″S″であり、- CH2 (R5 - 置換フェニル)につながる炭素原子の配置が″S″であるものでもある。
【0034】
本発明の化合物は、不斉置換中心(即ち、不斉置換される炭素原子)を含む。本発明には、本発明の化合物のラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物ならびに単一のジアステレオマーを含めたすべての立体異性形態を含むものとする。″S″および″R″配置とは、IUPAC 1974推奨 Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30により定義された通りである。
【0035】
本明細書で用いた″Val″および″Ala″は、各々バリンおよびアラニンを指す。特に断わらない限り、本明細書で″Val″および″Ala″を用いる場合、L- 異性体を指す。概ね、本明細書で用いたアミノ酸の略字は、アミノ酸およびペプチドのための生化学用語に関するIUPAC- IUB合同委員会に従う(Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31)。
【0036】
本明細書で用いた″N- 保護基″または″Nを保護した″とは、アミノ酸もしくはペプチドのN末端を保護しようとするまたは、合成手法中の所望でない反応に対しアミノ基を保護しようとする基を指す。通常用いられるN- 保護基は、Greene, "Protective Groups In Organic Snythesis", (John Wiley & Sons, ニューヨーク(1981年))に開示されており、参照により本明細書に含めるものとする。N- 保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t- ブチルアセチル、2- クロロアセチル、2- ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o- ニトロフェノキシアセチル、α- クロロブチリル、ベンゾイル、4- クロロベンゾイル、4- ブロモベンゾイル、4- ニトロベンゾイル等のようなアシル基;ベンゼンスルホニル、p- トルエンスルホニル等のようなスルホニル基;ベンジロキシカルボニル、p- クロロベンジロキシカルボニル、p- メトキシベンジロキシカルボニル、p- ニトロベンジロキシカルボニル、2- ニトロベンジロキシカルボニル、p- ブロモベンジロキシカルボニル、3,4- ジメトキシベンジロキシカルボニル、3,5- ジメトキシベンジロキシカルボニル、2,4- ジメトキシベンジロキシカルボニル、4- メトキシベンジロキシカルボニル、2- ニトロ- 4,5- ジメトキシベンジロキシカルボニル、3,4,5- トリメトキシベンジロキシカルボニル、1- (p- ビフェニルイル)- 1- メチルエトキシカルボニル、α,α- ジメチル- 3,5- ジメトキシベンジロキシカルボニル、ベンズヒドリロキシカルボニル、t- ブチロキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピロキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、2,2,2- トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4- ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル- 9- メトキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のようなカルバメート形成基;ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジロキシメチル等のようなアルキル基;およびトリメチルシリル等のようなシリル基が含まれる。好ましいN- 保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t- ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、t- ブチロキシカルボニル(Boc)およびベンジロキシカルボニル(Cbz)である。
【0037】
本明細書で用いた″O- 保護基″とは、Greene,"Protective Groups In Organic Snythesis",(John Wiley & Sons ,ニューヨーク(1981年))に開示されたO- 保護基のような合成手法中の所望でない反応に対しヒドロキシル基を保護する置換基を指す。O- 保護基には、置換メチルエーテル類、例えば、メトキシメチル、ベンジロキシメチル、2- メトキシエトキシメチル、2- (トリメチルシリル)エトキシメチル、t- ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル;テトラヒドロピラニルエーテル類;置換エチルエーテル類、例えば、2,2,2- トリクロロエチル;シリルエーテル類、例えば、トリメチルシリル、t- ブチルジメチルシリル、およびt- ブチルジフェニルシリル;ならびにヒドロキシル基とカルボン酸とを反応させることにより調製されるエステル類、例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート等が含まれる。
【0038】
本明細書で用いた″低級アルキル″とは、1個から6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指し、それとしてはメチル、エチル、n- プロピル、イソ- プロピル、n- ブチル、イソ- ブチル、sec- ブチル、n- ペンチル、1- メチルブチル、2,2- ジメチルブチル、2- メチルペンチル、2,2- ジメチルプロピル、n- ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0039】
本明細書で用いた″低級アルケニル″とは、2個から6個の炭素原子を含有し且つ1個の炭素- 炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指し、それとしてはビニル、2- プロペニル、2- メチル- 2- プロペニル、3- ブテニル、4- ペンテニル、5- ヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0040】
本明細書で用いた″フェニル″とは、未置換であるか又は低級アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシおよびハロから選ばれる置換基で置換したフェニル基を指す。
【0041】
本明細書で用いた“フェニルアルキル”とは、低級アルキル基に付加したフエニル基を指し、それとしてはベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−クロロベンジル、等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0042】
本明細書で用いた″アルキルアミノ″とは、- NH基に付加した低級アルキル基を指す。
【0043】
本明細書で用いた″シクロアルキル″とは、3個から7個の炭素原子を有する脂肪族環を指し、それとしてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【0044】
本明細書で用いた″シクロアルキルアルキル″とは、低級アルキル基に付加したシクロアルキル基を指し、それとしてはシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これに限定されるわけではない。
【0045】
本明細書で用いた″シクロアルケニル″とは、5個から7個の炭素原子を有し且つ1個の炭素- 炭素二重結合を有する脂肪族環を指し、それとしてはシクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0046】
本明細書で用いた″シクロアルケニルアルキル″とは、低級アルキル基に付加したシクロアルケニル基を指し、それとしてはシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0047】
本明細書で用いた″アルコキシ″および″チオアルコキシ″とは、各々、R15O- およびR15S- を指す(ここで、R15は、低級アルキル基またはベンジルである)。
【0048】
本明細書で用いた″アルコキシアルキル″とは、低級アルキル基に付加したアルコキシ基を指す。
【0049】
本明細書で用いた″チオアルコキシアルキル″とは、低級アルキル基に付加したチオアルコキシ基を指す。
【0050】
本明細書で用いた″ジアルキルアミノ″とは、- NR16R17を指す(ここで、R16およびR17は、低級アルキル基から独立に選ばれる)。
【0051】
本明細書で用いた″ジアルキルアミノアルキル″とは、低級アルキル基に付加した- NR18R19を指す(ここで、R18およびR19は、低級アルキルから独立に選ばれる)。
【0052】
本明細書で用いた″ハロ″または″ハロゲン″とは、- Cl、- Br、- Iまたは- Fを指す。
【0053】
本明細書で用いた″複素環″とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれる複素環式基を指す(ここで、複素環は、未置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される)。
【0054】
本明細書で用いた″(複素環式)アルキル″とは、低級アルキル基に付加した複素環式基を指し、それとしてはピロリジニルメチルおよびモリホリニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0055】
本明細書で用いた″活性化エステル誘導体″とは、酸塩化物のような酸ハロゲン化物ならびに、これらに限定されるわけではないが、蟻酸および酢酸誘導無水物、イソブチロキシカルボニルクロライド等のようなアルコキシカルボニルハロゲン化物から誘導される無水物、N- ヒドロキシスクシンイミド誘導エステル類、N- ヒドロキシフタルイミド誘導エステル類、N- ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導エステル類、N- ヒドロキシ- 5- ノルボルネン- 2,3- ジカルボキサミド誘導エステル類、2,4,5- トリクロロフェノール誘導エステル等を含む活性化エステル類を指す。
【0056】
本発明の化合物において、置換基および/または変数の組み合わせは安定な化合物を生ずる場合のみ許される。本明細書で用いた″安定な化合物″とは、反応混合物からの有用な純度での単離および、投与に適した治療剤形への処方の間に充分安定である化合物を指す。
【0057】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物または薬学的に許されるその塩、エステルもしくはプロドラッグから成る群から選ばれる:
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- (N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- (N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アラニニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 2- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)アラニニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((2- (N,N- ジメチルアミノ)- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 2- (N- (N- ((2- (N,N- ジメチルアミノ)- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((2- (4- モルホリニル)- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 2- (N- (N- ((2- (4- モルホリニル)- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((2- (1- ピロリジニル)- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;および
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン。
【0058】
一般式AおよびA1の化合物の調製用中間物質として有用な化合物としては、一般式A3の化合物またはその酸付加塩が挙げられる:
【0059】
【化19】
【0060】
式中、R4 およびR4aは、独立にフェニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ(ここで、フェニル、チアゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、(i)ハロ、(ii)低級アルキル、(iii)ヒドロキシ、(iv)アルコキシおよび(v)チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される);R* は、フェニル、ハロ- 置換フェニル、ジハロ- 置換フェニル、アルコキシ- 置換フェニル、低級アルキル- 置換フェニル、ビス- トリフルオロメチル- 置換フェニルまたはナフチルまたは低級アルキルである。
【0061】
好ましい中間物質は、一般式A4の化合物またはその酸付加塩である:
【0062】
【化20】
【0063】
式中、R4 およびR4aは、独立にフェニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ(ここで、フェニル、チアゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、(i)ハロ、(ii)低級アルキル、(iii)ヒドロキシ、(iv)アルコキシおよび(v)チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される);R* は、フェニル、ハロ- 置換フェニル、ジハロ- 置換フェニル、アルコキシ- 置換フェニル、低級アルキル- 置換フェニル、ビス- トリフルオロメチル- 置換フェニルまたはナフチルまたは低級アルキルである。
【0064】
一般式A4の好ましい化合物は、R4aがフェニルでR* がフェニルであるものである。一般式A4の最も好ましい化合物は、R4 およびR4aがフェニルでR* がフェニルであるものである。
【0065】
本発明の化合物は、手順1- 9に示す通りに調製することができる。手順1に概略を示したように、保護α- アミノアルデヒドIaおよびIb(R30は、低級アルキルまたはベンジルである)とVCl3 (テトラヒドロフラン)3 およびZnとのカップリングは、ジオールの混合物を生成し、これから化合物IIおよびIII を単離することができる。IIおよびIII の水酸化バリウムを用いた加水分解は、各々ジアミノジオールIVおよびVをもたらす。あるいは、アセトニトリル中でIIの臭化α- アセトキシイソブチリルでの処理は、化合物VIをもたらし、これの水酸化バリウムを用いた加水分解は、ジアミノジオールVII を生成する。好ましい態様において、R4 およびR4aは、各々フェニルであり、手順1の最初の反応は、二量化である。
【0066】
【化21】
【0067】
手順2に概略を示すように、ヘキサン/ジクロロメタン中で化合物IIの臭化α- アセトキシイソブチリルを用いた処理は、ブロモアセテートVIIIを生成する。同時環化を伴うVIIIの加水分解は、エポキシドIXを生成し、これを水素化硼素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸で還元して化合物Xを生成する。Xの水酸化バリウム加水分解は、ジアミンIXをもたらす。
【0068】
【化22】
【0069】
手順3に概略を示すように、化合物XII およびエチルクロロホルメートから誘導されたエノレートのアシル化は、化合物XIIIを生成する。次いで、XIIIから調製したエノレートのアルキル化は、化合物XIV (R4aは、チアゾリルである)を提供し、これをラクトンXVへと加水分解および脱カルボキシル化する。XVの加水分解およびヒドロキシル基の保護は、化合物XVI を生成し、これをジフェニルホスホリルアジドで処理することによりクルチウス転位を行う。中間物質イソシアネートをベンジルアルコールで捕捉して化合物XVIIを生成する。XVIIのテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いた脱シリル化は、化合物XVIII を提供し、これをHBrで脱保護してジアミンXIX を生成する。
【0070】
手順3に示した方法の好ましい態様において、R4 は、フェニルである。
【0071】
【化23】
【0072】
手順4に概略を示したように、化合物XX(R3 は、低級アルキルである)を、ホスゲンで処理することによりイソシアナートXXI に変換する。あるいは、XXの4- ニトロフェニルクロロホルメートを用いた処理は、カルバメートXXIIを生成する。必要に応じて触媒量の4- ジメチルアミノピリジンを用いた、XXI またはXXIIのいずれかと化合物XXIII (ここで、Zは、O、SまたはN(R8 )である)との縮合は、化合物XXIVを提供する。XXIVの水酸化リチウム加水分解は、化合物XXV を生成する。手順4に示した方法の好ましい態様において、nは1である。
【0073】
【化24】
【0074】
手順5に概略を示したように、ジアミンIV、V、VII 、XIおよびXIX を表す化合物XXVIIIは、一般式(R6 )(R7 )CHOC(O)OL(ここで、Lは、p- ニトロフェニル、フェニル、N- スクシニミジル、N- フタリミジル、N- ベンゾトリアゾリル、N- 5- ノルボルネン- 2,3- カルボキサミジルまたは2,4,5- トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である)を有するXXVIの活性化誘導体(例えば、XXVIと4- ニトロフェニルクロロホルメートとを反応させることにより調製したXXVII )を用いてアシル化して、化合物XXIXaおよびXXIXbまたはその酸付加塩の混合物を提供する。カルボジイミドを用いた処理(またはXXXの活性化エステルとの反応)によるXXIXaまたはXXIXbの化合物XXX へのカップリングは、各々、化合物XXXIaまたはXXXIbを生成する。手順5に示した方法の好ましい態様において、nは1であり、R4 およびR4aは、各々フェニルであり、XはHであり、YはOHである。
【0075】
【化25】
【0076】
手順6Aに概略を示したように、ジアミンXIのボロン酸(好ましくはフェニルボロン酸)またはボロキシンを用いた処理は、化合物XXXII を生成し、これを、一般式(R6 )(R7 )CHOC(O)OL(ここで、Lは、p- ニトロフェニル、フェニル、N- スクシニミジル、N- フタリミジル、N- ベンゾトリアゾリル、N- 5- ノルボルネン- 2,3- カルボキサミジルまたは2,4,5- トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である)を有するXXVIの活性化誘導体(例えば、XXVII )を用いて選択的にアシル化して、化合物XXXIIIaまたはその酸付加塩を提供する。カルボジイミドが仲介するXXXIIIaの化合物XXX へのカップリング(またはXXXIIIaとXXX の活性化エステルとの反応)は、化合物 XXXIVaをもたらす。手順6Aに示した方法の好ましい態様において、nは1であり、R4 およびR4aは、各々フェニルであり、R* はフェニルである。
【0077】
あるいは、化合物XXXII は、化合物 XXX(またはその活性化エステル)を用いてアシル化して化合物XXXIIIbまたはその酸付加塩を提供することができる。一般式(R6 )(R7 )CHOC(O)OL(ここで、Lは、p- ニトロフェニル、フェニル、N- スクシニミジル、N- フタリミジル、N- ベンゾトリアゾリル、N- 5- ノルボルネン- 2,3- カルボキサミジルまたは2,4,5- トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である)を有するXXVIの活性化誘導体(例えば、XXVII )を用いた化合物XXXIIIbのアシル化は、化合物 XXXIVbを提供する。
【0078】
【化26】
【0079】
手順6Bは、XXXIIIaまたはXXXIIIbの別の調製法を概説している。化合物XIと(i)2当量のB(OR**)3 (ここで、R**は低級アルキル(好ましくはイソプロピル)である)または(ii)2当量のB(R*** )3 (ここで、R*** はハロ(好ましくはフルオロ)である)および、トリエチルアミンのようなアミン4当量とをテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で反応させ、続いて一般式(R6 )(R7 )CHOC(O)OL(ここで、Lは、p- ニトロフェニル、フェニル、N- スクシニミジル、N- フタリミジル、N- ベンゾトリアゾリル、N- 5- ノルボルネン- 2,3- カルボキサミジルまたは2,4,5- トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である)を有するXXVIの活性化誘導体(例えば、XXVII )との反応により、化合物XXXIIIaまたはその酸付加塩を生成する。同様に、化合物XIと2当量のB(OR**)3 (ここで、R**は低級アルキル(好ましくはイソプロピル)である)または2当量のB(R*** )3 (ここで、R*** はハロ(好ましくはフルオロ)である)との反応、続く化合物 XXX(またはその活性化エステル誘導体)との反応により化合物XXXIIIbまたはその酸付加塩を生成する。手順6Bに示した方法の好ましい態様において、nは1であり、R4 およびR4aは、各々フェニルであり、R**はイソプロピルであり、またはR*** はフルオロである。
【0080】
【化27】
【0081】
手順6Cは、 XXXIVaおよび XXXIVbの別の調製法を概説する。化合物XIと2モル当量のTi(OR****)4 (ここでR****は低級アルキル(好ましくはイソプロピル)である)との反応、続く一般式(R6 )(R7 )CHOC(O)OL(ここで、Lは、p- ニトロフェニル、フェニル、N- スクシニミジル、N- フタリミジル、N- ベンゾトリアゾリル、N- 5- ノルボルネン- 2,3- カルボキサミジルまたは2,4,5- トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である)を有するXXVIの活性化誘導体(例えば、XXVII )との反応は、化合物XLIIまたはその酸付加塩を提供する。化合物XLIIと化合物XXX (またはその活性化エステル誘導体)との反応により、化合物 XXXIVbを生成する。同様に、化合物XIと2モル当量のTi(OR****)4 (ここでR****は低級アルキル(好ましくはイソプロピル)である)との反応、続く化合物 XXX(またはその活性化エステル誘導体)との反応は、化合物XLIII またはその酸付加塩を提供する。化合物XLIII と一般式(R6 )(R7 )CHOC(O)OL(ここで、Lは、p- ニトロフェニル、フェニル、N- スクシニミジル、N- フタリミジル、N- ベンゾトリアゾリル、N- 5- ノルボルネン- 2,3- カルボキサミジルまたは2,4,5- トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である)を有するXXVIの活性化誘導体(例えば、XXVII )との反応により、化合物 XXXIVaを生成する。手順6Cに示した方法の好ましい態様において、nは1であり、R4 およびR4aは、各々フェニルであり、R****はイソプロピルである。
【0082】
【化28】
【0083】
手順7は、ジアミノモノ- オールXIの別の調製法を示している。ケトニトリルXXXVとグリニャール試薬R4a CH2 MgXとの反応は、ケトエナミンXXXVI を提供する。ケトエナミンとNaBH4 /CH3 SO3 Hとの反応、続いてその結果できた中間物質(単離せず)とNaBH4 /CF3 CO2 Hとの反応は、XXXVIIを提供する。ベンジル基の水素化によりXIを生成する。あるいは、t- ブチロキシカルボニルアミノ基のようなXXXVIIの遊離のアミノ基の保護、続いてベンジル基の水素化によりXXXVIII を得る。好ましい態様において、R4 およびR4aは、各々フェニルである。
【0084】
【化29】
【0085】
手順8は、XXXVIII の別の調製法を示している。XXXVIIのN- 保護によりXXXIX を得る。XXXIX とボラン- テトラヒドロフラン複合体との反応、続いてその結果できた生成物とLiAlH4 またはKBH4 との反応は、XXXVIII へのN,N- ジベンジル前駆物質を提供する。
【0086】
【化30】
【0087】
手順9は、本発明の化合物XLおよびXLI を調製するために、選択的に保護されたジアミンXXXIX を用いる方法を示している。
【0088】
【化31】
【0089】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の新規な化合物の調製法を更に具体的に説明するために供する。
【0090】
実施例1
A.N - (((ベンジル)オキシ)カルボニル) - L - フェニルアラニナール
870mlの無水ジクロロメタンに溶解した24.5mlの無水ジメチルスルホキシドの溶液を、N2 雰囲気下、 -60℃に冷却し、内部温度が- 50℃未満となるように、ジクロロメタンに溶解したオキサリルクロライドの2M溶液131mlで15分にわたって処理した。添加後、溶液を- 60℃で15分間撹拌し、200mlのジクロロメタンに溶解した50g(0.175モル)のN- (((ベンジル)オキシ)- カルボニル)- L- フェニルアラニノールで20分にわたって処理した。その結果できた溶液を- 60℃で1時間撹拌し、次いで、内部温度が- 50℃未満になるように、97mlのトリエチルアミンで15分にわたって処理した。添加後、溶液を- 60℃で15分間撹拌し、次いで、冷浴に付し、550mlの水に溶解した163gのクエン酸溶液で迅速に(1分にわたって)処理した。その結果できたスラリーを10分間激しく撹拌し、温め、水で1リットルに希釈し、分離した。有機層を700mlの水、続いて550mlの水と150mlの飽和水性NaHCO3 との混合液で洗浄し、MgSO4 上で脱水し、真空で20℃で濃縮して所望の粗化合物を淡黄色固形物として得た。
【0091】
B.(2S,3R,4R,5S) - 2,5 - ビス - (N - (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサンおよび(2S,3S,4S,5S) - 2,5 - ビス - (N - (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
400mlの乾燥ジクロロメタンに懸濁した78.5gのVCl3 (テトラヒドロフラン)3 および16gの亜鉛末の懸濁液をN2 雰囲気下25℃で1時間撹拌した。ついで、200mlのジクロロメタンに溶解した0.175モルのN- (((ベンジル)オキシ)カルボニル)- L- フェニルアラニナールの溶液を一度に加え、その結果出来た混合物をN2 雰囲気下室温で16時間撹拌した。その結果できた混合物を500mlの1M水性HClに加え、500mlの熱クロロホルムで希釈し、2分間激しく振蕩した。層を分離し、有機層を1Mの水性HClで洗浄し、分離した。有機相の濾過は、所望の粗生成物を固形残存物として提供した。残存物を1.25リットルのアセトンでスラリーにし、5mlの濃H2 SO4 で処理し、室温で16時間撹拌した。その結果できた混合物を濾過し、残存物(残存物A)を50mlのアセトンで洗浄した。合わせた濾液を250ml容量に濃縮し、1000mlのジクロロメタンで希釈し、水で3回、飽和食塩水で1回洗浄し、MgSO4 上で脱水し、濃縮して粘稠な油状物質を得た。油状物質を、エタノール中の1MのHCl(71mlのアセチルクロライドおよび1000mlのメタノールから調製)1000mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。その結果できた沈澱物を濾過し、メタノールで洗浄し、フィルター上で風乾して26.7gの所望の化合物を白色固形物として得た。濾液を濃縮し、濾過して二番目の生成物(8.3g)の(2S,3R,4R,5S)- 2,5- ビス- (N- (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンを得た。
【0092】
1H NMR (d6 -DMSO)δ 2.59 (dd, J = 13, 5Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 13, 9Hz, 2H), 3.26 (br, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.54(m, 2H), 4.92 (m, 4H), 6.82 (d, J = 9Hz, 2H), 7.0 - 7.35 (m, 20H).質量スペクトル: (M + H)+ = 569 。
【0093】
残存物A(上記、2.65g)を、75mlのテトラヒドロフラン(THF)および75mlの1M水性HClに懸濁し、24時間加熱還流した。その結果できた溶液を真空で濃縮した後、残渣を、クロロホルムに加えた10%メタノールに溶解し、水で2回洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して(2S,3S,4S,5S)- 2,5- ビス- (N- (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンを白色固形物として得た。
【0094】
1H NMR (d6 -DMSO)δ 2.64 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.70 (d, J = 7Hz, 2H), 4.93 (AA', 4H), 7.1 - 7.4 (m, 20H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 569 。
【0095】
C.(2S,3R,4S,5S) - 3 - アセトキシ - 2,5 - ビス - (N - (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ) - 3 - ブロモ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
500mlの2:1のジクロロメタン/ヘキサンに懸濁した25g(44ミリモル)の(2S,3R,4R,5S)- 2,5- ビス- (N- (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンの懸濁液を、23gの臭化α- アセトキシイソブチリルで処理した。その結果できた混合物を、反応物が清澄になるまで室温で撹拌し、200mlの飽和水性NaHCO3 で2回洗浄し、MgSO4 上で脱水し、真空で濃縮して30.8gの所望の粗化合物を得た。一部を、9:1のジクロロメタン:エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋な所望の化合物を白色固形物として得た。
【0096】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.21 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 13, 11Hz, 1H), 2.75 (d, J = 7Hz, 2H), 2.95 (br d, J = 15Hz, 1H), 4.03 (br t, J = 10Hz, 1H), 4.40 (br d, J = 10Hz, 1H), 4.6 - 5.0 (m, 6H), 5.12 (br d, J = 13Hz, 1H), 5.33 (brd, J = 11Hz, 1H), 7.0 - 7.4 (m, 10H). 質量スペクトル: (M + NH4 ) + = 690, 692。
【0097】
D.(2S,3R,4R,5S) - 2,5 - ビス - (N - (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ) - 3,4 - エポキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
375mlのジオキサンに溶解した35.56g(52.8ミリモル)の(2S,3R,4S,5S)- 3- アセトキシ- 2,5- ビス- (N- (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)- 3- ブロモ- 1,6- ジフェニルヘキサンの溶液を、255mlの1N水性水酸化ナトリウムで処理し、室温で16時間撹拌している間に所望の化合物が沈澱した。その結果できた混合物を濾過し、残存物を水で洗浄し、乾燥して22.23g(76%)の所望の化合物を白色固形物として得た。
【0098】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.7 - 2.9 (m, 6H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 4.6 - 4.7 (m, 2H), 5.03 (m, 4H), 7.1 - 7.4 (m, 10H)。
【0099】
E.(2S,3S,5S) - 2,5 - ビス - (N - (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
600mlのTHFに加えた39.2g(71.2ミリモル)の(2S,3R,4R,5S)- 2,5- ビス- (N- (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)- 3,4- エポキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンの混合物を、N2 雰囲気下、13g(0.36モル)の水素化硼素ナトリウムで処理した。その結果できた混合物を、27.7ml(0.36モル)のトリフルオロ酢酸で滴下処理した。室温で3.5時間撹拌した後、その結果できた混合物を1Nの水性HClで反応停止し、水で希釈して16時間撹拌した。その結果できた混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して22.85g(58%)の所望の化合物を白色固形物として得た。
【0100】
F.(2S,3S,5S) - 2,5 - ジアミノ - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
400mlの1,4- ジオキサンおよび400mlの水に懸濁した実施例1Eの結果できた粗化合物32gおよび55.5g(176ミリモル)の水酸化バリウム8水和物の懸濁液を4時間還流加熱した。その結果できた混合物を濾過し、残存物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を約200ml容量に濃縮し、400mlのクロロホルムで4回抽出した。合わせた有機層をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、初めにクロロホルム中の2%イソプロピルアミン、次いでクロロホルム中の2%イソプロピルアミン/2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して10.1g(81%)の純粋な所望の化合物を白色固形物として得た。
【0101】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.54 (dt, J = 14, 10Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 14, 3Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13, 8Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13, 8Hz, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13, 5Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 11, 3, 2Hz, 1H), 7.1 - 7.4 (m, 10H).質量スペクトル:(M + H) + = 285 。
【0102】
G.(4S,6S,1 ' S) - 6 - (1 - アミノ - 2 - フェニルエチル) - 4 - ベンジル - 2 - フェニル - 3 - アザ - 2 - ボラ - 1 - オキサシクロヘキサン
1.2Lのトルエンに溶解した131g(460ミリモル)の(2S,3S,5S)- 2,5- ジアミノ- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンの溶液を、N2 雰囲気下、56.16g(460ミリモル)のフェニルボロン酸で処理した。その結果できた溶液を還流加熱(浴温135℃)し、蒸留物が清澄になるまでディーンスタークトラップを用いて水を共沸除去し、理論量の水(15.6ml)を集めた(約1.5時間)。冷ました後、溶液を真空で濃縮して176gの所望の粗化合物を樹脂として得た。
【0103】
1H NMR(CDCl3 ) δ 7.59 (m, 2H), 7.47 - 7.07 (m, 13H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s br, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J = 13.5, 5.7Hz), 2.72 (m, 1H), 2.58(dd, 1H, J = 13.5, 8.7Hz), 1.92 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.30 (s-非常に広い, 2H). CIMS m/z 371 (M + H) 。
【0104】
H.チオホルムアミド
1Lのジエチルエーテルに溶解したホルムアミド(30.5ml、0.76モル)溶液を入れた、上部撹拌器を具備した冷却した(0℃)2Lの三つ首丸底フラスコに、89g(0.19モル)の五硫化燐を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮してチオホルムアミドを黄色の不快臭の油状物質として得、これを精製することなく用いた。
【0105】
I.2 - クロロ - 2 - ホルミル酢酸エチル
0℃に冷却したカリウムt- ブトキシド(0.5モル、THFに溶解した1M溶液500ml)および500mlの乾燥THFを入れた2Lの三つ首丸底フラスコに、200mlのTHFに溶解したクロロ酢酸エチル(0.5モル、53.5ml)およびギ酸エチル(0.5モル、40.4ml)の溶液を、添加漏斗から3時間にわたって滴下した。添加終了後、反応混合物を1時間撹拌し、一晩放置した。その結果できた固形物をジエチルエーテルで希釈し、氷浴中で冷却した。次いで、pHを、6NのHClを用いて約3に下げた。有機相を分離し、水層をジエチルエーテルで3回洗浄した。合わせたエーテル部分をNaSO4 上で脱水し、真空で濃縮した。所望の粗化合物を- 30℃で貯蔵し、更に精製することなく用いた。
【0106】
J.チアゾール - 5 - カルボン酸エチル
丸底フラスコに250mlの乾燥アセトン、7.5g(0.123モル)のチオホルムアミド、および18.54g(0.123モル)の2- クロロ- 2- ホルミル酢酸エチルを加えた。反応物を2時間還流加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2 、6cm外径カラム、100%CHCl3 、Rf=0.25)により精製して11.6g(60%)の所望の化合物を淡黄色油状物質として得た。 NMR (CDCl3 ) δ 1.39 (t, J = 7Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) 。
【0107】
K.5 - (ヒドロキシメチル)チアゾール
250mlのTHFに加えた水素化リチウムアルミニウム(76ミリモル)を入れた予冷した(氷浴)500mlの三つ首フラスコに、100mlのTHFに加えたチアゾール- 5- カルボン酸エチル(11.82g、75.68ミリモル)を、過剰な泡立ちを避けるために1.5時間にわたって滴下した。反応物を更に1時間撹拌し、2.9mlの水、2.9mlの15%NaOHおよび8.7mlの水で慎重に処理した。固形塩を濾過し、濾液を保存した。粗塩を100mlのエチルアセテート中で30分間還流加熱した。その結果できた混合物を濾過し、2つの濾液を合わせ、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。生成物を、クロロホルムに加えた0%- 2%- 4%メタノールで順次溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得(Rf=0.3(クロロホルムに加えた4%メタノール))、これを静置して75%収率で固形化した。
【0108】
NMR(CDCl3 ) δ 4.92 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).質量スペクトル:(M + H) + = 116 。
【0109】
L.((5 - チアゾリル)メチル) - (4 - ニトロフェニル)カーボネート
100mlの塩化メチレンに溶解した3.11g(27ミリモル)の5- (ヒドロキシメチル)チアゾールおよび過剰のN- メチルモルホリン溶液を、0℃に冷却し、8.2g(41ミリモル)の4- ニトロフェニルクロロホルメートで処理した。1時間撹拌した後、反応混合物をCHCl3 で希釈し、1NのHCl、飽和水性NaHCO3 および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 、1 -2%MeOH/CHCl3 、4%MeOH/CHCl3 におけるRf=0.5)により精製して5.9g(78%)の所望の化合物を黄色固形物として得た。
【0110】
NMR(CDCl3 ) δ 5.53 (s, 2H), 7.39 (dt, J = 9, 3Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.29 (dt, J = 9, 3Hz, 2H), 8.90 (s, 1H).
質量スペクトル:(M + H) + = 281 。
【0111】
M.(2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサンおよび(2S,3S,5S) - 2 - アミノ - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
20mlのTHFに溶解した500mg(1.76ミリモル)の(2S,3S,5S)- 2,5- ジアミノ- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンおよび480mg(1.71ミリモル)の((5- チアゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネート溶液を室温で4時間撹拌した。真空で溶媒を除去した後、残渣を、クロロホルムに加えた初めに2%次いで5%のメタノール液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2種類の所望の化合物の混合物を得た。93:2イソプロピルアミン:クロロホルムに加えた0- 1- 2%メタノール勾配を用いた混合物のシリカゲルクロマトグラフィーにより110mg(16%)の(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン(Rf0.48、96:2:2クロロホルム:メタノール:イソプロピルアミン)および185mg(28%)の(2S,3S,5S)- 2- アミノ- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン(Rf0.44、96:2:2クロロホルム:メタノール:イソプロピルアミン)を得た。
【0112】
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン:
NMR(CDCl3 ) δ 1.3 - 1.6 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 14, 8Hz,1H), 2.78 (dd, J = 5Hz, 1H), 2.88 (d, J = 7Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.72 (br q, 1H), 3.81 (br d, J = 10Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.34 (br d, J = 9Hz, 1H), 7.07 (br d, J = 7Hz, 2H), 7.15 - 7.35 (m, 8H), 7.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 426.
(2S,3S,5S)- 2- アミノ- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン:
NMR(CDCl3 ) δ 1.55 (dt, J = 14, 8Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 15, 1Hz, 1H), 2.75 - 3.0 (m, 4H), 3.44 (m, 1H), 4.00 (br t, 1H), 5.28 (m, 3H), 7.1 - 7.4 (m, 10H), 7.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 426 。
【0113】
N.(2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
700mlの無水THFに溶解した40ミリモルの粗(4S,6S,1' S)- 6- (1- アミノ- 2- フェニルエチル)- 4- ベンジル- 2- フェニル- 3- アザ- 2- ボラ- 1- オキサシクロヘキサン溶液を- 40℃に冷却し、300mlの乾燥THFに溶解した7.83g(27.9ミリモル)の((5- チアゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネート溶液で1時間にわたって滴下処理した。その結果できた溶液を0℃に3時間、次いで室温に16時間温めた。溶媒を真空で除去し、残渣を700mlのエチルアセテートに溶解し、150mlの1Nの水性NaOHで3回、150mlの食塩水で1回洗浄した。有機相をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。メタノール/クロロホルム混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、そのレジオアイソマーと混合した所望の化合物を得た。クロロホルムに加えた1- 3%イソプロピルアミンを用いた2回目のクロマトグラフィーにより5.21gの所望の化合物を得、これを静置により固形化した。
【0114】
O.2 - メチルプロパン - チオアミド
4Lのジエチルエーテルに懸濁した100g(1.15モル)のイソブチルアミドの懸濁液を激しく撹拌し、51g(0.115モル)のP4 S10を数回に分けて用いて処理した。その結果できた混合物を室温で2時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して94.2g(80%)の所望の粗化合物を得た。
【0115】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.08 (d, J = 7Hz, 6H), 2.78 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 9.06 (br, 1H), 9.30 (br, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 104 。
【0116】
P.4 - (クロロメチル) - 2 - イソプロピルチアゾール塩酸塩
1.6リットルのアセトンに加えた94.0g(0.91モル)の2- メチルプロパン- チオアミド、115.7g(0.91モル)の1,3- ジクロロアセトンおよび109.7g(0.91モル)のMgSO4 の混合物を3.5時間還流加熱した。その結果できた混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去して所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
【0117】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.32 (d, J = 7Hz, 6H),3.27 (7重線, J = 7Hz, 1H),4.78 (s, 2H), 7.61 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 176 。
【0118】
Q.2 - イソプロピル - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール
100mlの水に溶解した40gの4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を、400mlの40%水性メチルアミンに撹拌しながら滴下した。その結果できた溶液を1時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えた10%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、21.35g(55%)の所望の化合物を得た。
【0119】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.34 (d, J = 7Hz, 6H),2.56 (s, 3H), 3.30 (7重線, J = 7Hz, 1H),4.16 (s, 2H), 7.63 (s, 1H).
質量スペクトル: (M + H)+ = 171 。
【0120】
R.N - (((4 - ニトロフェニル)オキシ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
1.2リットルのCH2 Cl2 に溶解した66.1g(0.328モル)の4- ニトロフェニルクロロホルメート溶液を0℃に冷却し、L- バリンメチルエステル塩酸塩で処理した。その結果できた混合物を、撹拌しながら68.9ml(0.626モル)の4- メチルモルホリンで徐々に処理した。その結果できた溶液を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。10%水性NaHCO3 で3回洗浄した後、溶液をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
【0121】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.94 (d, J = 7Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7Hz, 3H), 2.12 (8重線, J = 7Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 8, 6Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 9, 3Hz, 2H), 8.27 (dt, J = 9, 3Hz, 2H), 8.53 (d, J = 8Hz, 1H). 質量スペクトル: (M + NH4 ) + = 314 。
【0122】
S.N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
200mlのTHFに溶解した15.7g(92ミリモル)の2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾール溶液を、20.5g(69ミリモル)のN- (((4- ニトロフェニル)オキシ)カルボニル- L- バリンメチルエステル溶液と合わせた。その結果できた溶液を1.6gの4- ジメチルアミノピリジンおよび12.9ml(92ミリモル)のトリエチルアミンで処理し、2時間還流加熱し、冷まし、真空で濃縮した。残渣をCH2 Cl2 に溶解し、5%水性K2 CO3 で充分に洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。その結果できた生成物の混合物を、溶出液としてクロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し16.3g(54%)の所望の化合物を得た。
【0123】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.88 (d, J = 7Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7Hz, 3H), 2.05 (8 重線, J = 7Hz, 1H),2.86 (s, 3H), 3.25 (7重線, J = 7Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 8, 7Hz, 1H), 4.44(AA', 2H), 6.58 (d, J = 8Hz, 1H), 7.24 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 328 。
【0124】
T.N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
17mlのジオキサンに溶解した、1.42g(4.3ミリモル)の実施例1Sの結果できた化合物の溶液を、17.3mlの0.50M水性LiOHで処理した。その結果できた溶液を室温で30分間撹拌し、8.7mlの1MのHClで処理し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して1.1g(81%)の所望の化合物を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 314 。
【0125】
U.(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
2mlのTHFに溶解した70mg(0.223ミリモル)のN- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリン、79mg(0.186ミリモル)の(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン、30mg(0.223ミリモル)の1- ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートおよび51mg(0.266ミリモル)のN- エチル- N'-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの溶液を室温で16時間撹拌した。その結果できた溶液を真空で濃縮し、残渣を、97:3のCH2 Cl2 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して100mg(74%)の所望の化合物(Rf0.4、95:5CH2 Cl2 :CH3 OH)を固形物として得た。
【0126】
1H NMR (d6 -DMSO)δ 0.73 (d, J = 7Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7Hz, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.5 - 2.7 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.23 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.44 (AA', 2H), 4.62 (d, J = 6Hz, 1H), 5.13 (AA', 2H), 6.01 (d, J = 9Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9Hz, 1H), 7.1 - 7.2 (m, 11H), 7.68 (d, J = 9Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 721. C37 H48 N6 O 5 S 2 ・0.5H2 O から算定した理論値:C, 60.88; H, 6.77; N, 11.51;測定値:C, 60.68; H, 6.53; N, 11.36 。
【0127】
実施例2
実施例1の手法に従い、以下の化合物を調製することができる:
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロヘキシル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1,1- ジメチル)エチル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エテニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- シクロペンテニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- シクロヘキセニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((4- シクロペンテニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((4- シクロヘキセニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (3−プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- メチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- メチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1,2- ジメチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (シクロペンチル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (シクロヘキシル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- ベンジル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- フェニル)エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- フェニル- 1- エテニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (4- フルオロ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- クロロ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (3- メトキシ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- チアゾリル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- チアゾリル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- メトキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エトキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピロキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (N,N- ジメチルアミノ)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- ピロリジニル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- メチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- メチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- エチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン。
【0128】
実施例3
A. N - (((4 - ニトロフェニル)オキシ)カルボニル) - L - アラニンメチルエステル
L- バリンメチルエステル塩酸塩をL- アラニンメチルエステル塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Rの手法を用いて、所望の化合物(Rf0.25、ジクロロメタン)を95%の収率で得た。
【0129】
B. N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - アラニンメチルエステル
N- (((4- ニトロフェニル)オキシ)カルボニル)- L- バリンメチルエステルを実施例3Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、97:3のCH2 Cl2 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.55、95:5のCH2 Cl2 :CH3 OH)を24%の収率で得た。
【0130】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.39 (d, J = 7Hz, 6H), 1.43 (d, J = 7Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.28 (7重線, J = 7Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.49 (q, J = 7Hz, 1H), 6.12 (br, 1H), 6.98 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 300 。
【0131】
C. N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - アラニン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例3Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0132】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アラニニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例3Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、97:3のCH2 Cl2 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.56- 58℃の70mg(35%)の所望の化合物(Rf0.36、95:5のCH2 Cl2 :CH3 OH)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 693. C35 H44 N6 O5 S2 ・0.5H2 O から算定した理論値: C, 59.89; H, 6.46; N, 11.97.測定値: C, 60.07; H, 6.39; N, 12.00 。
【0133】
実施例4
A. 2 - イソプロピル - 4 - (((N - エチル)アミノ)メチル)チアゾール40%水性メチルアミンを70%水性エチルアミンに代えたことを除いては実施例1Qの手法を用いて所望の粗化合物を得た。
【0134】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.12 (t, J = 7Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7Hz, 6H), 2.78 (q, J = 7Hz, 2H), 3.27 (q, J = 7Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 7.44 (s, 1H).B. N - ((N - エチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- イソプロピル- 4- (((N- エチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、98:2のCHCl3 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.5、95:3のCH2 Cl2 :CH3 OH)を54%の収率で得た。 1H NMR(CDCl3 ) δ 0.94 (d, J = 7Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7Hz, 3H), 1.39 (d, J = 7Hz, 6H),2.16 (m, 1H), 3.25 - 3.50 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.38 (dd, J = 8, 6Hz, 1H), 4.46 (AA', 2H), 6.13 (br, 1H),7.00 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 342 。
【0135】
C. N - ((N - エチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例4Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0136】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - エチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例4Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、98:2のCHCl3 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.58- 60℃の60mg(35%)の所望の化合物(Rf0.4、95:5のCH2 Cl2 :CH3 OH)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 735 。
【0137】
実施例5
A. 2 - イソプロピルチアゾール - 4 - カルボン酸エチル
75mlのアセトンに溶解した2.35g(23ミリモル)の2- メチルプロパン- チオアミドおよび2.89ml(23ミリモル)のブロモピルビン酸エチル溶液を、過剰のMgSO4 で処理し、2.5時間還流加熱した。その結果できた混合物を冷まし、濾過し、真空で油状物質に濃縮し、これをクロロホルムに溶解し、NaHCO3 および食塩水で順次洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、濃縮した。残渣を、溶出液としてクロロホルムを用いシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、Rf0.21(クロロホルム)の3.96g(86%)の所望の化合物を油状物質として得た。
【0138】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.41 (t, J = 8Hz, 3H), 1.42 (d, J = 7Hz, 6H), 3.43 (7重線, J = 7Hz, 1H), 4.41 (q, J = 8Hz, 2H), 8.05 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 200 。
【0139】
B. 4 - (ヒドロキシメチル) - 2 - イソプロピルチアゾール
乾燥フラスコに入れた、トルエンに溶解した10ml(10ミリモル)の水素化リチウムアルミニウムを、N2 雰囲気下、75mlのTHFで希釈した。その結果できた混合物を0℃に冷却し、10mlのTHFに溶解した3.96g(20ミリモル)の2- イソプロピル- 4- チアゾールカルボン酸エチル溶液で滴下処理した。添加後、溶液を0℃で3時間撹拌し、エーテルで希釈し、少量の水性ロシェル塩で処理した。撹拌後、スラリーを濾過し、エチルアセテートで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Rf0.54(クロロホルムに加えた4%メタノール)の2.18g(69%)の所望の化合物を得た。
【0140】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.39 (d, J = 7Hz, 6H), 2.94 (br, 1H), 3.31 (7重線, J = 7Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 7.04 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 158 。
【0141】
C. α - イソシアナート - バリンメチルエステル
トルエン(700ml)に懸濁したL- バリンメチルエステル塩酸塩(49g、0.29モル)の懸濁液を100℃に加熱し、反応混合物中にホスゲンガスを吹き込んだ。約6時間後、混合物は均質になった。ホスゲンの吹き込みを更に10分間続け、次いで、溶液を、N2 ガスを吹き込みながら冷却した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンで2回処理した。溶媒を蒸発させることにより40.8g(89%)の所望の粗化合物を得た。
【0142】
D. N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリンメチルエステル
75mlのジクロロメタンに溶解した2.18g(15ミリモル)の4- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾール、15.8ミリモルのα- イソシアナート- バリンメチルエステルおよび1.5ミリモルの4- ジメチルアミノピリジン溶液を、5時間還流加熱した。その結果できた溶液を10%クエン酸、水性NaHCO3 および食塩水で順次洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えた5%エチルアセテートを用いた、残渣のシリカゲルクロマグラフィーによりRf0.46(クロロホルムに加えた4%メタノール)の2.67g(57%)の純粋な所望の化合物を得た。
【0143】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.26 (d, J = 8Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7Hz, 6H), 3.27 (7重線, J = 7HZ, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.10 (5 重線, J = 8Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8Hz, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 287 。
【0144】
E. N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例5Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0145】
F. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例5Eの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.142- 145℃の110mg(58%)の所望の化合物(Rf0.44、クロロホルムに加えた10%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 708 。
【0146】
実施例6
(2S,3S,5S) - 2 - (N - (N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例5Eの結果できた化合物に代え、(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 2- アミノ- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.172- 174℃の105mg(55%)の所望の化合物(Rf0.33、クロロホルムに加えた10%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 708 。
【0147】
実施例7
A. N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アラニンメチルエステル
20mlのCH2 Cl2 に溶解した1.12g(5.56ミリモル)の4- ニトロフェニルクロロホルメート溶液を0℃に冷却し、0.8g(5.1ミリモル)の4- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールおよび0.6ml(5.6ミリモル)の4- メチルモルホリンで順次処理した。その結果できた溶液を0℃で1時間撹拌し、CH2 Cl2 で希釈し、水性NaHCO3 で3回洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して粗2- イソプロピル- 4- (p- ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル)チアゾールを得た。残渣の一部(0.53g、1.65ミリモル)を20mlのクロロホルムに溶解し、0.23g(1.67ミリモル)のL- アラニンメチルエステル塩酸塩および0.36ml(3.3ミリモル)の4- メチルモルホリンで処理し、16時間還流加熱した。冷ました後、溶媒を真空で除去し、残渣を、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Rf0.43(CH2 Cl2 に加えた5%メタノール)の0.45g(94%)の所望の化合物を得た。
【0148】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.26 (d, J = 8Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7Hz, 6H), 3.27 (7重線, J = 7Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.10 (p, J = 8Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8Hz, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 287 。
【0149】
B. N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アラニン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例7Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0150】
C. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アラニニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チ アゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例7Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.59- 61℃の110mg(69%)の所望の化合物(Rf0.4、CH2 Cl2 に加えた5%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 680. C34 H41 N5 O6 S2 ・0.5H2 O から算定した理論値: C, 59.28; H, 6.15; N, 10.17. 測定値:C, 59.37; H, 5.96; N, 10.18 。
【0151】
実施例8
A. (5S,1 ' S) - 5 - (1 - t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 2 - フェニルエチル) - ジヒドロフラン - 2(3H) - オン
市販的に入手可能な- 3- ブロモ- プロピオン酸エチルから、A.E.DeCamp等, (Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1867)の手法を用い調製した。
【0152】
B. (5S,1 ' S) - 5 - (1 - t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 2 - フェニルエチル) - 3 - カルボエトキシ - ジヒドロフラン - 2(3H) - オン
30mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した5.8ml(41.2ミリモル)のジイソプロピルアミン溶液に、- 78℃で16.5ml(41.2ミリモル)の2.5Mのn- BuLiを滴下することにより、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)を調製した。LDA溶液を- 78℃で30分間撹拌し、30mlの乾燥テトラヒドロフランに加えた実施例8Aの結果できた6.0g(19.6ミリモル)の化合物を滴下した。反応混合物を- 78℃で30分間撹拌し、次いで、4.7ml(49.1ミリモル)のエチルクロロホルメートを加えた。- 78℃で5時間撹拌した後、反応物を飽和水性NH4 Clを用いて反応停止させ、ジクロロメタン60mlずつで3回抽出した。合わせた有機層をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮し、残渣を、ヘキサンに加えた25%エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4.73g(64%)の所望の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 378 。
【0153】
C. (5S,1 ' S) - 5 - (1 - t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 2 - フェニルエチル) - 3 - カルボエトキシ - 3 - ((5 - チアゾリル)メチル)ジヒドロフラン - 2(3H) - オン
ナトリウム金属(536mg、23.3ミリモル)を、10mlの無水エタノールに溶解した。50mlの無水エタノールに溶解した4.0g(10.6ミリモル)の実施例8Bの結果できた化合物の溶液を滴下した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、5- クロロメチルチアゾール塩酸塩を加えた。室温で60時間撹拌した後、反応物を氷浴中で冷却し、10%クエン酸でpHを〜6に中和し、ジクロロメタン50mlずつで4回抽出した。合わせた有機層をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンに加えた10%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3.88g(78%)の所望の化合物を白色泡状固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 475 。
【0154】
D. (3S,5S,1 ' S) - 5 - (1 - t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 2 - フェニルエチル) - 3 - ((5 - チアゾリル)メチル)ジヒドロフラン - 2(3H) - オン
65mlのジメトキシエタンに溶解した3.88g(8.18ミリモル)の実施例8Cの結果できた化合物の溶液を、32.7ml(32.7ミリモル)の1Mの水性水酸化リチウムで処理した。室温で4時間撹拌した後、大部分の1,2- ジメトキシエタンを真空で除去した。残存する混合物を10%クエン酸でpHを4〜5に処理し、ジクロロメタン50mlずつで4回抽出した。合わせた有機層をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して粗酸を得た。酸を50mlのトルエンに溶解し、15時間還流加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサンに加えた50%エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して0.86g(26%)の3R異性体および、1.58g(48%)の所望の化合物を白色固形物として得た。
【0155】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.40 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.21 (ddd, 1H), 2.82 - 2.99 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.97 (br q, 1H), 4.36 (ddd, 1H), 4.55 (br d, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 403 。
【0156】
E. (2S,4S,5S) - 4 - (t - ブチルジメチルシリロキシ) - 5 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 6 - フェニル - 2 - ((5 - チアゾリル) - メチル)ヘキサン酸
1,2- ジメトキシエタンおよび水の2:1混液80mlに溶解した1.50g(3.73ミリモル)の実施例8Dの結果できた化合物の溶液を、14.9ml(14.9ミリモル)の1Mの水性水酸化リチウムで処理した。室温で1.5時間撹拌した後、大部分の1,2- ジメトキシエタンを真空で除去した。残存する混合物を10%クエン酸でpHを4〜5に処理し、ジクロロメタン50mlずつで4回抽出した。合わせた有機層をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して1.48gの粗オキシ酸を得た。このオキシ酸を14mlの乾燥DMFに溶解し、2.64g(17.5ミリモル)のt- ブチルジメチルシリルクロライドおよび2.23g(32.8ミリモル)のイミダゾールを加えた。室温で18時間撹拌した後、混合物に28mlのメタノールを加えた。4時間撹拌を続け、次いで、溶媒を真空で除去した。残渣を10%クエン酸でpH4〜5に処理し、ジクロロメタン50mlずつで4回抽出した。合わせた有機層をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンに加えた10%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1.70g(85%)の所望の化合物を白色泡状固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 529. C27 H42 N2 O5 SSi ・0.5H2 O から算定した理論値:C, 59.64; H, 7.97; N, 5.15; 測定値:C, 59.71; H, 7.83; N, 5.31。
【0157】
F. (2S,3S,5S) - 5 - ((((ベンジル)オキシ)カルボニル)ア ミノ) - 3 - (t - ブチルジメチルシリロキシ) - 2 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 1 - フェニル - 6 - (5 - チアゾリル)ヘキサン
5mlのジオキサンに溶解した500.0mg(0.935ミリモル)の実施例8Eの結果できた化合物、402μl(1.87ミリモル)のジフェニル- ホスホリルアジドおよび326μl(2.38ミリモル)のトリエチルアミンの溶液を、70℃で1時間加熱した。次いで、ベンジルアルコール(483μl、4.67ミリモル)を加えた。混合物を80℃で24時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタンに加えた10%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して598.1mg(100%)の所望の化合物を白色泡状固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 640 。
【0158】
G. (2S,3S,5S) - 5 - ((((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ) - 2 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 1 - フェニル - 6 - (5 - チアゾリル) - 3 - ヒドロキシヘキサン
25mlのテトラヒドロフランに溶解した570.6mg(0.892ミリモル)の実施例8Fの結果できた化合物を、テトラヒドロフランに溶解したテトラブチルアンモニウムフルオライドの1M溶液0.89mlで処理した。室温で20時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタンに加えた10%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して295.6mg(63%)の所望の化合物を白色固形物として得た。
【0159】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.39 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.77 (br d, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.11 (br s, 1H), 7.18 - 7.36 (m, 10H), 7.53 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 526 。
【0160】
H. (2S,3S,5S) - 2,5 - ジアミノ - 1 - フェニル - 6 - (5 - チアゾリル) - 3 - ヒドロキシヘキサン
実施例8Gの結果できた化合物(201.2mg、0.383ミリモル)を、臭化水素で飽和した酢酸1mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を2mlの飽和水性NaHCO3 で処理し、ジクロロメタン5mlずつで5回抽出した。合わせた有機層をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して99.3mg(89%)の所望の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 292 。
【0161】
I. (4S,6S,1 ' S) - 6 - (1 - アミノ - 2 - フェニルエチル) - 2 - フェニル - 4 - ((5 - チアゾリル)メチル - 3 - アザ - 2 - ボラ - 1 - オキサシクロヘキサン
5mlのトルエンに溶解した95.7mg(0.328ミリモル)の実施例8Hの結果できた化合物および40.0mg(0.328ミリモル)のフェニル硼酸の溶液を、還流加熱し、蒸留物が清澄になるまでディーンスタークトラップを用いて水を共沸除去した。次いで、溶媒を真空で除去して124.3mg(100%)の所望の化合物を樹脂として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 378.
J. (2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 1 - フェニル - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 6 - (5 - チアゾリル) - 3 - ヒドロキシヘキサン
5mlのテトラヒドロフランに溶解した100.0mg(0.265ミリモル)の実施例8Iの結果できた化合物および74.0mg(0.265ミリモル)の((5- チアゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートの溶液を、室温で24時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去した。残渣を20mlのジクロロメタンに溶解し、0.5NのNaOH5mlずつで3回、水5mlずつで2回洗浄した。有機層をNa2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた2%メタノールおよび2%イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して22.8mg(20%)の所望の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 433 。
【0162】
K. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミ ノ) - 1 - フェニル - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 6 - (5 - チアゾリル) - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを実施例8Jの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、16.7mg(47%)の所望の化合物を白色固形物として得た。
【0163】
1H NMR(CDCl3 ) δ 0.90 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.38 (d, 6H), 1.63 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 5.22 (m, 4H), 6.40 (br s, 1H), 6.80 (br d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 728 。
【0164】
実施例9
A. 4 - (クロロメチル) - 2 - (ジメチルアミノ)チアゾール
350mlのアセトンに加えた15g(144ミリモル)のN,N- ジメチルチオウレアおよび過剰のMgSO4 の混合物を還流加熱し、35mlのアセトンに溶解した18.3g(144ミリモル)の1,3- ジクロロアセトン溶液で滴下処理した。その結果できた混合物を1.5時間還流加熱し、冷まし、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサンに加えた20%エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して14.0g(70%)の所望の化合物を得た。
【0165】
B. 2 - (N,N - ジメチルアミノ) - 4 - (ヒドロキシメチル)チアゾール100mlの1:1のTHF/H2 Oに溶解した5.186g(29ミリモル)の4- (クロロメチル)- 2- (ジメチルアミノ)チアゾール溶液を0℃に冷却し、50mlの1:1のTHF/H2 Oに溶解した5.73g(29ミリモル)のテトラフルオロ硼酸銀で滴下処理した。1時間撹拌した後、混合物を濾過し、固形物をエチルアセテートで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。黒色の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して0.80g(17%)の所望の化合物(Rf0.24、クロロホルムに加えた6%メタノール)を油状物質として得た。
【0166】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.67 (br, 1H), 3.09 (s, 6H), 4.54 (s, 2H), 6.35 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 159 。
【0167】
C. N - ((2 - (N,N - ジメチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリンメチルエステル
30mlのジクロロメタンに溶解した505mg(3.19ミリモル)の2- (N,N- ジメチルアミノ)- 4- (ヒドロキシメチル)チアゾール、3.19ミリモルのα- イソシアナート- L- バリンメチルエステルおよび100mgの4- ジメチルアミノピリジン溶液を3時間還流加熱した。その結果できた溶液を冷まし、ジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸、水性Na2 CO3 および食塩水で順次洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して0.95g(95%)のRf0.42(クロロホルムに加えた4%メタノール)の所望の化合物を得た。
【0168】
1H NMR(CDCl3 ) δ 0.84 (d, J = 7Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7Hz, 3H), 2.12 (m, 1H), 3.11 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 4.24 (dd, J = 8, 4Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.26 (br d, 1H), 6.49 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 316 。
【0169】
D. N - ((2 - (N,N - ジメチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例9Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 302 。
【0170】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - (N,N - ジメチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例9Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.162- 165℃の100mgの所望の化合物(Rf0.49、クロロホルムに加えた10%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 709 。
【0171】
実施例10
(2S,3S,5S) - 2 - (N - (N - ((2 - (N,N - ジメチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例9Dの結果できた化合物に代え、(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 2- アミノ- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.157- 159℃の25mg(10%)の所望の化合物(Rf0.49、クロロホルムに加えた10%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 709.。
【0172】
実施例11
A. 4 - ((アミノ)チオカルボニル)モルホリン
100mlのTHFに溶解した3.35g(18.8ミリモル)のチオカルボニルジイミダゾール溶液を、0.82ml(9.4ミリモル)のモルホリンで処理した。室温で3.5時間撹拌した後、更なる0.82mlのモルホリンを加え、撹拌を続けた。6時間後、溶液を過剰の濃アンモニア水で処理し、一晩撹拌した。その結果できた溶液を真空で濃縮し、クロロホルムに溶解し、水層から分離し、Na2 SO4 上で脱水し、濃縮した。残渣を、エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1.85g(76%)のRf0.17(クロロホルムに加えた10%メタノール)の所望の化合物を白色固形物として得た。
【0173】
1H NMR(CDCl3 ) δ3.76 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 5.75 (br, 2H).質量スペクトル: (M + H)+ = 147 。
【0174】
B. 2 - (4 - モルホリニル)チアゾール - 4 - カルボン酸エチル
50mlのアセトンに加えた1.85g(12.7ミリモル)の4- ((アミノ)チオカルボニル)モルホリン、1.59ml(12.7ミリモル)のブロモピルビン酸エチルおよび過剰のMgSO4 の混合物を2時間還流加熱した。その結果できた混合物を冷まし、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水性NaHCO3 で洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより1.7g(55%)のRf0.70(エチルアセテート)の所望の化合物を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 243 。
【0175】
C. 2 - (4 - モルホリニル) - 4 - (ヒドロキシメチル)チアゾール
トルエンに溶解した水素化リチウムアルミニウム溶液7.0ml(7.0ミリモル)を10mlのTHFで希釈し、0℃に冷却し、25mlのTHFに溶解した1.7g(7.0ミリモル)の2- (4- モルホリニル)チアゾール- 4- カルボン酸エチル溶液で処理した。その結果できた溶液を1時間撹拌し、水性ロシェル塩で慎重に反応停止し、クロロホルムで希釈し、濾過し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた2- 4%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより856mg(61%)のRf0.16(クロロホルムに加えた4%メタノール)の所望の化合物を得た。
【0176】
1H NMR(CDCl3 ) δ2.44 (br, 1H), 3.46 (t, J = 5Hz, 4H), 3.81 (t, J = 5Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 6.45 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 200 。
【0177】
D. N - ((2 - (4 - モルホリニル) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリンメチルエステル
2- (N,N- ジメチルアミノ)- 4- (ヒドロキシメチル)チアゾールを2- (4- モルホリニル)- 4- (ヒドロキシメチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例9Cの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.54(クロロホルムに加えた4%メタノール)の所望の化合物を65%収率で得た。
【0178】
1H NMR(CDCl3 ) δ 0.97 (d, J = 7Hz, 3H) , 1.00 (d, J = 7Hz, 3H), 2.25 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 5, 4Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 5, 4Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 9, 5Hz, 1H), 7.63 (br d, 1H), 8.02 (s, 1H)。
【0179】
E. N - ((2 - (4 - モルホリニル) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例11Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0180】
F. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - (4 - モルホリニル) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒ ドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例11Eの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.169- 170℃の201mg(92%)の所望の化合物(Rf0.19、クロロホルムに加えた4%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 751 。
【0181】
実施例12
(2S,3S,5S) - 2 - (N - (N - ((2 - (4 - モルホリニル) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例11Eの結果できた化合物に代え、(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 2- アミノ- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.146- 148℃の196mg(90%)の所望の化合物(Rf0.19、クロロホルムに加えた4%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 751 。
【0182】
実施例13
A. 1 - ((アミノ)チオカルボニル)ピロリジン
モルホリンをピロリジンに代えたことを除いては実施例11Aの手法を用い、アンモニア水添加後、6日間溶液を撹拌して所望の化合物を得た。
【0183】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 2H),3.38 (br t, 2H), 3.85 (br t, 2H), 5.56 (br, 2H) 。
【0184】
質量スペクトル: (M + H)+ = 131.
B. 2 - (1 - ピロリジニル)チアゾール - 4 - カルボン酸エチル
4- ((アミノ)チオカルボニル)モルホリンを1- ((アミノ)チオカルボニル)ピロリジンに代えたことを除いては実施例11Bの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0185】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.37 (t, J = 7Hz, 3H), 2.04 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 4.35 (q, J = 7Hz, 2H),7.37 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 227 。
【0186】
C. 2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - (ヒドロキシメチル)チアゾール
2- (4- モルホリニル)チアゾール- 4- カルボン酸エチルを2- (1- ピロリジニル)チアゾール- 4- カルボン酸エチルに代えたことを除いては実施例11Cの手法を用い、クロロホルムに加えた2- 4%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.26、クロロホルムに加えた4%メタノール)を53%収率で得た。
【0187】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.04 (m, 4H), 2.75 (br, 1H), 3.45 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 6.32 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 185 。
【0188】
D. N - ((2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリンメチルエステル
2- (N,N- ジメチルアミノ)- 4- (ヒドロキシメチル)チアゾールを2- (1- ピロリジニル)- 4- (ヒドロキシメチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例9Cの手法を用い、クロロホルムに加えた1.5%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.34)を得た。
【0189】
1H NMR(CDCl3 ) δ 0.89 (d, J = 7Hz, 6H), 2.04 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.30 (dd, J = 9, 4Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.33 (br d, 1H), 6.44 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 342 。
【0190】
E. N - ((2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例13Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0191】
F. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例13Eの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1- 3%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.146- 148℃の120mg(53%)の所望の化合物を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 735 。
【0192】
実施例14
(2S,3S,5S) - 2 - (N - (N - ((2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例13Eの結果できた化合物に代え、(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 2- アミノ- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.165- 167℃の89mg(39%)の所望の化合物(Rf0.16、クロロホルムに加えた4%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 735 。
【0193】
実施例15
A. 2 - イソプロピル - 4 - (((N - シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール
10mlのクロロホルムに溶解した1.8g(10.2ミリモル)の4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩溶液を、撹拌しながら10mlのシクロプロピルアミンに滴下した。その結果できた溶液を室温で16時間撹拌し、真空で濃縮し、クロロホルムに加えた5%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.39g(19%)の所望の化合物を得た。
【0194】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.24 (m, 2H),0.35 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7Hz, 6H), 2.10 (tt, J = 12, 3Hz, 1H), 3.23 (7重線, J = 7Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 7.21 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 197 。
【0195】
B. N - ((N - シクロプロピル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - アラニンメチルエステル
N- (((4- ニトロフェニル)オキシ)カルボニル)- L- バリンメチルエステルをN- (((4- ニトロフェニル)オキシ)カルボニル)- L- アラニンメチルエステルに代え、2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを実施例15Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.54、クロロホルムに加えた5%メタノール)を56%の収率で得た。
【0196】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.70 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.30 (d,J = 7Hz, 6H), 1.34 (d, J = 7Hz, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.22 (7重線, J = 7Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.23 (5 重線, J = 7Hz, 1H), 4.44 (AA', 2H), 6.54 (d, J = 7Hz, 1H), 7.05 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 326 。
【0197】
C. N - ((N - シクロプロピル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - アラニン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例15Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0198】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - シクロプロピル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アラニニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例15Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.65- 67℃の74mg(40%)の所望の化合物(Rf0.25、クロロホルムに加えた5%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 719. C37 H46 N6 O5 S2 ・0.5H2 O から算定した理論値: C, 61.05; H, 6.51; N, 11.54. 測定値: C, 61.08; H, 6.32; N, 11.44 。
【0199】
実施例16
A. 2 - イソプロピルチアゾール - 4 - カルボキサルデヒド 50mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した2- イソプロピルチアゾール- 4- カルボン酸エチル(1ミリモル)溶液を、N2 雰囲気下、- 78℃に冷却し、1.2ミリモルの水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5M、トルエン中)で滴下処理した。その結果できた溶液を0.5時間撹拌し、水性ロシェル塩で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して所望の粗化合物を得た。
【0200】
B. 4 - (1 - ヒドロキシエチル)2 - イソプロピルチアゾール
25mlの乾燥THFに溶解した実施例16Aの結果できた化合物(0.5ミリモル)溶液を、Ar雰囲気下、- 20℃に冷却し、0.5ミリモルの塩化メチルマグネシウム(3.0M、THF中)で処理し、15分間撹拌し、水で反応停止した。混合物をエチルアセテートで抽出し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して所望の粗化合物を得た。
【0201】
C. N - (1 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)エトキシカルボニル)バリンメチルエステル
4- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールを4- (1- ヒドロキシエチル)- 2- イソプロピルチアゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0202】
D. N - (1 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)エトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例16Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0203】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - (1 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)エトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例16Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0204】
実施例17
A. N - ((N - シクロプロピル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを実施例15Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.64、クロロホルムに加えた5%メタノール)を91%の収率で得た。
【0205】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.73 (m, 2H), 0.82 (m, 2H),0.90 (d, J = 7Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7Hz, 6H), 2.10 (8 重線, J = 7Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.23 (7 重線 , J = 7Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 4.10 (dd, J = 9, 6Hz, 1H), 4.45 (AA', 2H), 6.29(d, J = 9Hz, 1H), 7.06 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 354 。
【0206】
B. N - ((N - シクロプロピル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例17Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0207】
C. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - シクロプロピル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例17Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.65- 66℃の85mg(48%)の所望の化合物(Rf0.30、クロロホルムに加えた5%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 747. C39 H50 N6 O5 S2 から算定した理論値: C, 62.71; H, 6.75; N, 11.25.測定値: C, 62.74; H, 6.61; N, 11.03 。
【0208】
実施例18
A. 4 - クロロメチル - 4 - ヒドロキシ - 2 - イソプロピロキサゾリン
アセトン(130ml)に溶解したイソブチルアミド(9.876g、0.1122モル)溶液に、1,3- ジクロロアセトン(10.0g、0.0748モル)、NaHCO3 (9.429g、0.1122モル)およびMgSO4 (18.01g、0.1496モル)を加えた。混合物を、アルゴン下、63時間還流加熱し、次いで、室温に冷まし、真空濾過し、暗褐色の半固形物に真空で濃縮した。残存物を、EtOAc/CH2 Cl2 勾配(5%、10%、20%、40%)を用いたSiO2 フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物をオレンジ色の液状物質として得た(6.06g、0.0341モル、46%)。
【0209】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.20 - 1.28 (m, 6H), 2.56 - 2.72 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.18 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.6Hz, 1H).質量スペクトル:(M + H) + = 178, 180。
【0210】
B. 4 - クロロメチル - 2 - イソプロピロキサゾール
1,2- ジクロロエタン(20ml)に溶解した4- クロロメチル- 4- ヒドロキシ- 2- イソプロピロキサゾリン(4.88g、0.0275モル)溶液を、1,2- ジクロロエタン(80ml)に溶解したSOCl2 (2.40ml、0.0329モル)溶液に、アルゴン下、0℃で加え、溶液を70℃に加熱した。70℃で15分後、反応液を室温に冷まし、溶媒を真空で回転蒸発により除去し、残存物を高真空により乾燥して所望の化合物を褐色の半固形物として得た(4.20g、0.0263モル、96%)。
【0211】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.36 (d, J = 7.5Hz, 6H), 3.03 - 3.18 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.56 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 160,162 。
【0212】
C. 2 - イソプロピル - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)オキサゾール
40%水性メチルアミン(100ml)に、p- ジオキサン/H2 O(1:1(v/v)、20ml)に懸濁した4- クロロメチル- 2- イソプロピロキサゾール(4.20g、0.0263モル)の懸濁液を25分にわたって滴下した。室温で45分間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにより真空で容量を約50mlに減少させ、NaClを加えた。水性物をCHCl3 (4×100ml)で抽出し、合わせた抽出液をNa2 SO4 上で乾燥し、真空で濃縮した。その結果できた褐色の液体を、2%iPrNH2 /CH2 Cl2 、続いてiPrNH2 /MeOH/CH2 Cl2 (0.5:2:97.5、0.5:4:95.5)の勾配を用いた200gのSiO2 フラッシュカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を真空で濃縮することにより、所望の化合物を金色の油状物質として得た(2.89g、0.0187モル、71%)。
【0213】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.33 (d, J = 6.9Hz, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.99 - 3.14 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 7.42 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 155, (M + NH4 ) + = 172 。
【0214】
D. N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)−L−バリンメチルエステル
無水DMF(6ml)に溶解したN−(((4−ニトロフェニル)オキシ)カルボニル)−L−バリンメチルエステル溶液を、アルゴン下、無水DMF(6ml)に溶解した2−イソプロピル−4−(((N−メチル)アミノ)メチル)オキサゾール(0.47g、0.00305モル)溶液に加え、黄色溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去し、その結果できた油状物質を高真空で1時間脱水した。残存物を150gのSiO2フラッシュカラムに供し、20%EtOAc/CH2Cl2および3%MeOH/CH2Cl2で溶出した。生成物画分の濃縮後得た物質を、100gのSiO2フラシュカラム上でMeOH/CH2Cl2勾配(1%、2%、3%)を用いて再精製して、所望の化合物を油状物質として得た(0.515g、0.00165モル、54%)。
【0215】
1H NMR(CDCl3 ) δ 0.97 (dd, J1 = 9Hz, J2 = 6.9Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.9Hz, 6H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.00 - 3.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.23 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 4.42 (m, 1H), 5.79 - 5.86 (br d, 1H), 7.46 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 321 。
【0216】
E. N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)−L−バリン
p−ジオキサン(10ml)およびH2O(5ml)に溶解した、実施例18Dの結果出来た化合物(0.511g、0.00164モル)の溶液に、LiOH一水和物(0.103g、0.00246モル)を加えた。室温で1時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにより真空でp−ジオキサンを除去し、残存する水溶液を1Nの水性HCl(2.46ml)で処理し、エチルアセテートで抽出した(4×100ml)。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で15分間脱水した。真空での濃縮、続いてCH2Cl2処理(2×)により所望の化合物を白色固形物として得た(0.480g、0.00161モル、98%)。
【0217】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.90 (dd, J1 = 6.9Hz, J2 =2.4Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.99 - 2.12 (m, 1H), 2.83 ( s, 3H), 2.96 - 3.10 (m, 1H), 3.96 (dd, J1 = 8.4Hz, J2 = 6Hz, 1H), 4.19 - 4.32 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 298 。
【0218】
F. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた3- 5- 7%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、70mg(53%)の所望の化合物を得た。
【0219】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.74 (d, J = 6.3Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.80 - 1.94 (m, 1H), 2.54 - 2.74 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.94 - 3.09 (m, 1H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.76 - 3.97 (m, 2H), 4.08 - 4.35 (m, 3H), 4.63 (d, J = 6Hz, 1H), 5.08 - 5.19 (m, 2H), 5.90 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9Hz, 1H), 7.07 - 7.25 (m, 12H), 7.68 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).高分解能質量スペクトル: C37 H49 N6 O6 S から算定した理論値 705.3434.測定値:705.3431 (M + H)+ . C37 H48 N6 O6 S ・0.5H2 O から算定した理論値 : C, 62.25; H, 6.92; N, 11.77. 測定値 : C, 62.35; H, 6.86; N, 11.34。
【0220】
実施例19
A. イソシアン化メチル
100mlの三つ首フラスコ(- 78℃に冷却した、隔壁、栓およびカウコレクター付き短管ミニ蒸留ヘッドを具備)にp- トルエンスルホニルクロライド(36.25g、0.1901モル)およびキノリン(60ml)を入れた。激しく撹拌した溶液を真空下(- 40℃に冷却したトラップ付きH2 O吸引器)システムにより75℃に加熱した。N- メチルホルムアミド(7.50g、0.127モル)をそのまま、注射器を介して少量ずつ15分にわたって加えた。次第に粘稠になる溶液を10分間加熱したが、この時点でガスの放出が終った。カウコレクター内およびバキュームトラップ内の物質を合わせ、真空蒸留して化合物を無色液状物質として得た(2.06g、0.0502モル、39%)。
【0221】
B. 5 - ((ジエトキシ)メチル)オキサゾール
シェルコップ(J. Am. Chem. Soc. 112 (10) 4070 (1990年))の手法により調製した。THF(50ml)に溶解したイソシアン化メチル(2.88g、0.0702モル)溶液に、アルゴン下、- 78℃でn- ブチルリチウム溶液(ヘキサンに溶解した1.6M液、44ml)を15分にわたって滴下した。- 78℃で更に20分間撹拌した後、THF(15ml)に溶解したジエトキシ酢酸エチル(12.62g、0.0702モル)溶液を20分にわたって滴下した。次に2時間にわたってバスを- 30℃に温め、次いで、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応物を0℃で氷酢酸(4.22g、0.0702モル)により反応停止し、溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去した。金色の固形物をH2 O(45ml)およびEtOAc(200ml)に分配し、水をEtOAc(2×200ml)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaCl水で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空で褐色油状物質に濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配(10%、15%、20%)を用いた300gのSiO2 フラシュカラム上でのクロマトグラフィーにより所望の化合物を無色液状物質として得た(7.46g、0.0436モル、62%)。
【0222】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.25 (t, J = 6.9Hz, 6H), 3.56 - 3.70 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 172 。
【0223】
C. 5 - オキサゾールカルボキサルデヒド
フラスコに5- ((ジエトキシ)メチル)オキサゾール(1.02g、0.00596モル)を加え、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸/CH2 Cl2 (1:1(v/v)、6.7ml)溶液およびH2 O(0.39ml)を加え、溶液を0℃で10分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエンで処理し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン勾配(20%、30%、40%)を用いた100gのSiO2 フラシュカラム上でのクロマトグラフィーにより所望の化合物を無色液状物質として得た(0.344g、0.00354モル、59%)。
【0224】
1H NMR(CDCl3 ) δ 7.89 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 98。
【0225】
D. 5 - (ヒドロキシメチル)オキサゾール
MeOH(10ml)に溶解した5- オキサゾールカルボキサルデヒド(0.627g、0.00646モル)溶液を、アルゴン下、0℃でNaBH4 (0.247g、0.00646モル)で処理した。5分後、アセトンで反応を停止し、溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去した。MeOH/CH2 Cl2 勾配(5%、10%)を用いた100gのSiO2 フラシュカラム上でのクロマトグラフィーにより所望の化合物を無色油状物質として得た(0.408g、0.00412モル、64%)。
【0226】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.03 (t, J = 6.0Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS(CI/NH3 ) m/e 117(m + NH4 ), 100 (m + H)。
【0227】
E. ((5 - オキサゾリル)メチル) - (4 - ニトロフェニル)カーボネートCH2 Cl2 (70ml)に溶解した5- (ヒドロキシメチル)オキサゾール(1.31g、0.0132モル)溶液を、アルゴン下、0℃でトリエチルアミン(1.90ml、0.0139モル)および4- ニトロフェニルクロロホルメート(2.75g、0.0132モル)で処理した。0℃で2.5時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去し、黄色固形物を真空ポンプにより乾燥して所望の粗化合物を得た。
【0228】
F. (2S,3S,5S) - 2 - アミノ - 5 - (N - ((5 - オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
THF(110ml)に溶解した粗((5- オキサゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネート(0.0132モルの5- (ヒドロキシメチル)オキサゾールから調製)溶液を、アルゴン下、THF(20ml)に溶解した(2S,3S,5S)- 2,5- ジアミノ- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン(3.76g、0.0132モル)溶液で処理し、反応物を室温で16時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去し、黄色泡状物質を真空ポンプにより脱水した。5%MeOH/CH2 Cl2 、2%iPrNH2 /CH2 Cl2 およびiPrNH2 /MeOH/CH2 Cl2 勾配(2:2:96、2:5:93)を用いた200gのSiO2 フラシュカラム上でのクロマトグラフィーにより所望の化合物および(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンの混合物を得た。混合物を150gのSiO2 フラッシュカラム(2%iPrNH2 /CH2 Cl2 で脱活性化した)に供し、2%iPrNH2 /CH2 Cl2 で溶出して所望の化合物をゴム状黄色固形物として得た(0.382g、0.933ミリモル、7%)。 1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.16 - 1.30 (m, 1H), 1.36 - 1.47 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 2.89 - 3.01 (m, 1H), 3.53 - 3.71 (m, 3H), 4.97 (d, J = 2.4Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9Hz, 1H), 7.11 - 7.32 (m, 14H), 8.36 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 410 。
【0229】
G. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代え、N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、ジクロロメタンに加えた1%- 4%メタノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、145mg(80%)の所望の化合物を得た。
【0230】
1H NMR(CDCl3 ) δ 0.74 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.80 - 1.94 (m, 1H), 2.56 - 2.74 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.94 - 3.09 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.72 - 3.84 (m, 1H), 3.88 - 3.92 (m, 1H), 4.08 - 4.35 (m, 3H), 4.62 (d, J = 6Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 11H), 7.69 (d, J = 9Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).質量スペクトル: (M + NH4 ) + = 706; (M + H)+ = 689. C37 H48 N6 O7 ・0.5H2 O から算定した理論値: C, 63.68; H, 7.08; N, 12.04.測定値: C, 63.50; H, 7.13; N, 11.60 。
【0231】
実施例20
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.59- 61℃の88mg(55%)の所望の化合物(Rf0.4、クロロホルムに加えた5%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 705.
C37H48N6 O6 S・ 0.5H2 Oから算定した理論値: C,62.25; H, 6.92; N, 11.77. 測定値: C, 62.23; H, 6.55; N, 11.57 。
【0232】
実施例21
A. 4 - イソプロピルチアゾール - 2 - カルボン酸メチル
50mlのアセトンに加えた2.11g(12.8ミリモル)の1- ブロモ- 3- メチルブタン - 2- オン(Gaudryand Marquet, Tetrahedron, 26, 5661 (1970) )、1.0g(12.8ミリモル)のチオオキサミド酸エチルおよび1.70g(14ミリモル)のMgSO4 の混合物を3時間還流加熱した。冷ました後、混合物を濾過し、真空で濃縮し、クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.29g(11%)の所望の化合物を得た(Rf0.9、クロロホルムに加えた4%メタノール)。
【0233】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.27 (d, J = 7Hz, 6H), 1.32 (t, J = 7Hz, 3H), 3.12 (7重線, J = 7Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7Hz, 2H), 7.73 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 200 。
【0234】
B. 2 - (ヒドロキシメチル) - 4 - イソプロピルチアゾール
2- イソプロピル- 4- チアゾールカルボン酸エチルを4- イソプロピルチアゾール- 2- カルボン酸メチルに代えたことを除いては実施例5Bの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.3、クロロホルムに加えた5%メタノール)を96%の収率で得た。
【0235】
C. N - ((4 - イソプロピル - 2 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリンメチルエステル
10mlのクロロホルムに溶解した1.4ミリモルのα- イソシアナート- バリンメチルエステルおよび0.22g(1.4ミリモル)の2- (ヒドロキシメチル)- 4- イソプロピルチアゾール溶液を3時間還流加熱した。冷ました後、溶媒を真空で除去し、残渣を、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して0.23g(52%)の所望の化合物(Rf0.54、ジクロロメタンに加えた5%メタノール)を得た。
【0236】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.87 (d, J = 7Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7Hz, 6H), 2.04 (8 重線, J = 7Hz, 1H), 3.01 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (dd,J = 8, 6Hz, 1H), 5.26 (AA', 2H), 7.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8Hz, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 315 。
【0237】
D. N - ((4 - イソプロピル - 2 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例21Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0238】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((4 - イソプロピル - 2 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例21Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、mp.62- 64℃の123mg(61%)の所望の化合物(Rf0.4、クロロホルムに加えた5%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 708 。
【0239】
実施例22
A. N,N - ジエチルチオウレア
50mlのTHFに加えた6.24g(35ミリモル)のチオカルボニルジイミダゾールおよび3.6ml(35ミリモル)のジエチルアミンの混合物を室温で5時間撹拌した。その結果できた溶液を20mlの2MのNH3 水で処理し、24時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製してN,N- ジエチルチオウレアを得た(Rf0.28、クロロホルムに加えた4%メタノール)。
【0240】
B. 2 - (N,N - ジエチルアミノ)チアゾール - 4 - カルボン酸エチル25mlのアセトンに溶解した0.972g(7.36ミリモル)のN,N- ジエチルチオウレアおよび1.02ml(8.1ミリモル)のブロモピルビン酸エチル溶液を過剰の固形MgSO4 で処理し、1時間還流した。その結果できた混合物を濾過し、真空で濃縮した。CHCl3 を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより2.36g(38%)の所望の化合物を油状物質として得た。質量スペクトル:(M +H)+ = 229 。
【0241】
C. 2 - (N,N - ジエチルアミノ) - 4 - (ヒドロキシメチル)チアゾール乾燥フラスコ内で、トルエンに溶解した3.14mlの水素化リチウムアルミニウムを、N2 雰囲気下、30mlのTHFで希釈した。その結果できた混合物を0℃に冷却し、5mlのTHFに溶解した1.43g(6.28ミリモル)のエチル2- (N,N- ジエチルアミノ)チアゾール- 4- カルボン酸エチル溶液で滴下処理した。添加後、溶液を徐々に室温に温め、1時間撹拌し、0℃に再冷却し、少量の水性ロシェル塩、続いてエチルアセテートで処理した。撹拌後、スラリーを濾過し、更なるエチルアセテートで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えたメタノールを用いシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Rf0.17(クロロホルムに加えた4%メタノール)の0.864g(73%)の所望の化合物を得た。質量スペクトル:(M +H)+ = 187 。
【0242】
D. N - ((2 - (N,N - ジエチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリンメチルエステル
10mlのジクロロメタンに溶解した5.11ミリモルのα- イソシアナート- バリンメチルエステル溶液を、0.864g(4.65ミリモル)の2- (N,N- ジエチルアミノ)- 4- (ヒドロキシメチル)チアゾールおよび0.46ミリモルの4- ジメチルアミノピリジンで処理した。その結果できた溶液を室温で16時間撹拌した後、200mlのクロロホルムで希釈し、10%クエン酸、水性NaHCO3 および飽和食塩水で順次洗浄した。Na2 SO4 上で脱水し、溶媒を真空で除去し、残渣を、クロロホルムに加えた1- 2%メタノールを用いたシリカゲル上のクロマグラフィーにかけRf0.51(クロロホルムに加えた4%メタノール)の1.31g(82%)の所望の化合物を油状物質として得た。
【0243】
1H NMR(CDCl3 ) δ 0.89 (d, J = 7Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7Hz, 6H), 2.15 (m, 1H), 3.51 (q,J = 7Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.29 (dd, J = 8, 4Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.34 (br d, J = 8Hz, 1H), 6.42 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 344 。
【0244】
E. N - ((2 - (N,Nジエチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例22Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0245】
F. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - (N,N - ジエチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例22Eの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0246】
実施例23
A. 2 - (N,N - ジメチルアミノ) - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール
4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- (ジメチルアミノ)チアゾール二塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、初めにクロロホルムに加えた10%メタノール、続いてクロロホルムに加えた4%メタノール/2%イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.05(クロロホルムに加えた10%メタノール)の所望の化合物を得た。
【0247】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.46 (s, 3H), 3.08 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 6.30 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 172 。
【0248】
B. N - ((N - メチル - N - (((N,N - ジメチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
5mlのジクロロメタンに溶解した741mg(4.42ミリモルのα- イソシアナート- L- バリン溶液を、25mlのジクロロメタンに溶解した720mg(4.21ミリモル)の2- (N,N- ジメチルアミノ)- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾール溶液に加えた。その結果できた溶液を室温で16時間撹拌し、クロロホルムおよび水性NaHCO3 で分配し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマグラフィーにより精製し、Rf0.25(クロロホルムに加えた2%メタノール)の463mg(34%)の所望の化合物を得た。
【0249】
NMR(CDCl3 ) δ 0.96 (d, J = 7Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7Hz, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.07 (br d, J = 16Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9, 5Hz, 1H), 4.42 (d, J = 16Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.37 (br, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 329 。
【0250】
C. N - ((N - メチル - N - (((N,N - ジメチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例23Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0251】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - (((N,N - ジメチルアミノ) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例23Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0252】
実施例24
A. 2 - イソプロピルチアゾール - 5 - カルボン酸エチル
チオホルムアミドを2- メチルプロパン- チオアミドに代えたことを除いては実施例1Jの手法を用い、9:1のエチルアセテート:ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.8(クロロホルムに加えた5%メタノール)の所望の化合物を83%収率で得た。
【0253】
B. 5 - (ヒドロキシメチル) - 2 - イソプロピルチアゾール
2- イソプロピル- 4- チアゾールカルボン酸エチルを2- イソプロピルチアゾール- 5- カルボン酸エチルに代えたことを除いては実施例5Bの手法を用い、クロロホルムに加えた3%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.3(クロロホルムに加えた5%メタノール)の所望の化合物を25%の収率で得た。
【0254】
1H NMR (d6 -DMSO) δ 1.30 (d, J = 7Hz, 6H), 3.22 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6, 1Hz, 2H), 5.45 (t, J = 6Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H) 。
【0255】
C. N - ((2 - イソプロピル - 5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリンメチルエステル
4- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールを5- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を用い、クロロホルムに加えた3%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.8(クロロホルムに加えた5%メタノール)の所望の化合物を29%の収率で得た。
【0256】
1H NMR δ 0.89 (d, J = 7Hz, 6H), 0.95 (d, J = 7Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7Hz, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.33 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.30 (dd, J = 9, 5Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.25 (br d, 1H), 7.63 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 315 。
【0257】
D. N - ((2 - イソプロピル - 5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例24Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0258】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例24Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0259】
実施例25
A. 2 - メトキシチオアセトアミド
イソブチルアミドを2- メトキシアセトアミドに代えたことを除いては実施例1Oの手法を用い、所望の化合物を52%収率で得た。
【0260】
B. 4 - (クロロメチル) - 2 - (メトキシメチル)チアゾール塩酸塩
2- メチルプロパンチオアミドを2- メトキシチオアセトアミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用い、所望の粗化合物を41%収率で得た。
【0261】
C. 2 - (メトキシメチル) - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール
4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- (メトキシメチル)チアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、クロロホルムに加えた3%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.1(クロロホルムに加えた5%メタノール)の所望の化合物を73%収率で得た。
【0262】
D. N - ((N - メチル - N - ((2 - (メトキシメチル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- (メトキシメチル)- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、クロロホルムに加えた3%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.5(クロロホルムに加えた5%メタノール)の所望の化合物を23%収率で得た。
【0263】
E. N - ((N - メチル - N - ((2 - (メトキシメチル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果出来た化合物を実施例25Dの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0264】
F. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - (メトキシメチル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例25Eの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0265】
実施例26
A. 1,1 - ジエトキシ - 4 - ((3,4,5,6 - テトラヒドロ - 2H - ピラン - 2 - イル)オキシ) - 2 - ブチン
THF(200ml、0.2モル)に溶解したエチルマグネシウムブロマイドの1M溶液を、冷水浴を用いて室温を維持しながら、トルエンに溶解した3,4,5,6- テトラヒドロ- 2- (2- プロピニロキシ)- 2H- ピラン溶液29ml(0.2モル)で処理した。その結果できた溶液を4時間撹拌し、冷水浴を用いて室温を維持しながら、トルエンに溶解したトリエチルオルトホルメート溶液47ml(.28モル)で処理した。その結果できた溶液を85℃で8時間加熱し、蒸留によりTHFを除去した。冷ました後、その結果できた溶液を、29gのNH4 OAcを含有する500mlの氷水中に注ぎ入れ、エーテルで2回抽出し、K2 CO3 上で脱水し、真空で濃縮した。残存物を約0.5mmHg圧(b.p.103- 108℃)で蒸留して39.5g(79%)の所望の化合物を得た。
【0266】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.24 (t, J = 7Hz, 6H), 1.5 - 1.9 (m, 6H), 3.5 - 3.65 (m, 3H), 3.7 - 3.9 (m, 3H), 4.32 (AA',2H), 4.81 (m, 1H), 5.31 (m, 1H). 質量スペクトル: (M + NH4 ) + = 260 。
【0267】
B. 5 - (ヒドロキシメチル)イソキサゾール
168mlのエタノールおよび34mlの水に溶解した39.28g(161ミリモル)の実施例26Aの結果できた化合物および26g(376ミリモル)のヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を、N2 雰囲気下、1時間還流加熱した。冷ました後、その結果できた溶液を最初の容量の1/3に真空で濃縮し、50mlの水で希釈し、エーテルで2回抽出した。合わせた抽出液を油状物質に濃縮した。蒸留(79- 84℃、0.5mmHg)した後、粗生成物(7.04g、44%)を得た。ジクロロメタンに加えた0- 3%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、5- ヒドロキシペンタナールオキシムが混ざった4.9gの所望の化合物を得た。
【0268】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.95 (br, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.27 (d, J = 1Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1Hz, 1H). 質量スペクトル: (M + NH4 ) + = 117 。
【0269】
C. ((5 - イソキサゾリル)メチル) - (4 - ニトロフェニル)カーボネート
5- (ヒドロキシメチル)チアゾールを5- (ヒドロキシメチル)イソキサゾールに代えたことを除いては実施例1Lの手法を用い、8:2のジクロロメタン:ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
【0270】
1H NMR(CDCl3 ) δ 5.41 (s, 2H), 6.46 (d, J = 1Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.30(m, 3H).質量スペクトル: (M + NH4 ) + = 282 。
【0271】
D. (2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N - ((5 - イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
無水トルエン(130ml)に加えた1.54g(5.41ミリモル)の(2S,3S,5S)- 2,5- ジアミノ- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンおよび0.673g(5.41ミリモル)のフェニル硼酸の混合物を、アルゴン下、2時間還流加熱しながらディーン- スタークトラップによりH2 Oを除去した。その結果できた黄色溶液を冷まし、真空で溶媒を除去して油状物質を得、これを静置により固形化した。残渣を90mlのTHFに溶解し、- 40℃に冷却し、Ar雰囲気下、40mlのTHFに加えた1.11g(3.78ミリモル)の((5- イソキサゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートで1時間にわたって滴下処理した。次いで、溶液を0.5時間にわたって- 20℃に温め、次いで、0℃で2.5時間、室温で1時間撹拌した。真空で溶媒を除去した後、残渣をエチルアセテート(200ml)に溶解し、5%水性K2 CO3 (4×25ml)および飽和食塩水(25ml)で順次洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えたメタノール勾配(2%、4%、6%)を用いた、残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物とそのレジオアイソマーとの混合物を得た。イソプロピルアミン/CH2 Cl2 勾配(0.5%、1%)を用いた2つの連続した250gのSiO2 カラム(1%イソプロピルアミン/CH2 Cl2 で脱活性化した)上での混合物の精製により、所望の化合物を粘稠な固形物として得た(0.730g、1.78ミリモル、33%)。
【0272】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.17 - 1.57 (m, 5H), 2.56 - 2.69 (m, 2H), 2.75 - 2.86 (m, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 2H), 3.53 - 3.71 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.32 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.11 - 7.30 (m, 10H), 8.54 (d, J = 2.4Hz, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 410 。
【0273】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.3(クロロホルムに加えた5%メタノール)の120mg(70%)の所望の化合物をmp60- 62℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 705.
C37H48N6 O6 Sから算定した理論値:C, 63.05; N, 6.86; N, 11.92.測定値:C, 62.68; H, 7.00; N, 11.65 。
【0274】
実施例27
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代え、N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、ジクロロメタンに加えた1- 4%メタノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、225mg(80%)の所望の化合物を得た。
【0275】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.74 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.35 - 1.54 (m, 2H), 1.80 - 1.95 (m, 1H), 2.55 - 2.73 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.94 - 3.09 (m, 1H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.73 - 3.86 (m, 1H), 3.92 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.08 - 4.34 (m, 3H), 4.65 (d, J = 6Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.91 (d, J = 9Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 10H), 7.69 (d, J = 9Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4Hz, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 689; (M + NH4)+ = 706.
C37H48N6 O7 から算定した理論値: C, 64.52; H, 7.02; N, 12.20. 測定値:C, 64.52; H, 7.14; N, 12.06 。
【0276】
実施例28
A. 2 - メチルチアゾール - 5 - カルボン酸エチル
チオホルムアミドをチオアセトアミドに代えたことを除いては実施例1Jの手法を用いて、所望の粗化合物を得た。
【0277】
B. 5 - (ヒドロキシメチル) - 2 - メチルチアゾール
チアゾール- 5- カルボン酸エチルを粗2- メチルチアゾール- 5- カルボン酸エチルに代えたことを除いては実施例1Kの手法を用い、クロロホルムに加えた3%、次いで5%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.27(クロロホルムに加えた4%メタノール)の所望の化合物を78%の収率で得た。
【0278】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.32 (br, 1H), 2.70 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.46 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 130 。
【0279】
C. ((2 - メチル - 5 - チアゾリル)メチル) - (4 - ニトロフェニル)カーボネート
5- (ヒドロキシメチル)チアゾールを5- (ヒドロキシメチル)- 2- メチルチアゾールに代えたことを除いては実施例1Lの手法を用い、初めに1:5のクロロホルム:ヘキサン、次いでクロロホルムに加えた4%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.46(クロロホルムに加えた20%エチルアセテート)の所望の化合物を97%収率で得た。
【0280】
D. (2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N - ((2 - メチル - 5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキ シヘキサンおよび(2S,3S,5S) - 2 - アミノ - 5 - (N - ((2 - メチル - 5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
((5- チアゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートを((2- メチル- 5- チアゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートに代えたことを除いては実施例1Mの手法を用い、クロロホルムに加えた4%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物の混合物を得た。クロロホルムに加えた1%- 3%イソプロピルアミンを用いた2回目のクロマトグラフィーにより、純粋な(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((2- メチル- 5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンおよび(2S,3S,5S)- 2- アミノ- 5- (N- ((2- メチル- 5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを得た。
【0281】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((2 - メチル - 5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((2- メチル- 5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.18(クロロホルムに加えた4%メタノール)の210mg(84%)の所望の化合物を得た。
【0282】
質量スペクトル: (M + H)+ = 735.
C38H50N6 O5 S2 ・2H2 Oから算定した理論値:C, 59.20; H, 7.06; N, 10.90.測定値: C, 58.92; H, 6.37; N, 10.71。
【0283】
実施例29
A. 5 - メチル - 1 - ((3,4,5,6 - テトラヒドロ - 2H - ピラン - 2 - イル)オキシ) - 2 - ヘキシン - 4 - オン
Tohda 等(Synthesis, 777 (1977)) の手法に類似したものによりイソブチリルクロライドおよび3,4,5,6- テトラヒドロ- 2- (2- プロピニロキシ)- 2H- ピランから所望の化合物を調製した。
【0284】
B. 5 - (ヒドロキシメチル) - 3 - イソプロピルイソキサゾール
実施例26Aの結果できた化合物を実施例29Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例26Bの手法を用いて、所望の化合物を得た。
【0285】
C. N - ((3 - イソプロピル - 5 - イソキサゾリル)メトキシカルボニル)バリンメチルエステル
4- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールを5- (ヒドロキシメチル)- 3- イソプロピルイソキサゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を用いて、所望の化合物を得た。
【0286】
D. N - ((3 - イソプロピル - 5 - イソキサゾリル)メトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例29Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用いて、所望の化合物を得た。
【0287】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((3 - イソプロピル - 5 - イソキサゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例29Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0288】
実施例30
A. 2 - イソプロピル - 4 - (メタンスルホニロキシメチル)チアゾール
20mlのジクロロメタンに溶解した1.2ミリモルの4- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールおよび1.3ミリモルのジイソプロピルエチルアミン溶液を- 20℃に冷却し、1.3ミリモルのメタンスルホニルクロライドで滴下処理した。その結果できた混合物を1時間撹拌し、水性クエン酸で反応停止し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して所望の化合物を得た。
【0289】
B. 2 - イソプロピル - 4 - (メルカプトメチル)チアゾール
20mlのTHFに加えた0.8ミリモルの実施例30Aの結果できた化合物および1.0ミリモルの硫化水素ナトリウム水和物の混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発材料の消費を示すまで還流加熱した。その結果できた混合物を冷まし、真空で濃縮し、ジクロロメタンおよび水に分配し、Na2 SO4 上で脱水し、濃縮して所望の粗化合物を得た。
【0290】
C. N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)チオメトキシカルボニル)バリンメチルエステル
4- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールを実施例30Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例5Dの手法を用い、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
【0291】
D. N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)チオメトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例30Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用いて、所望の化合物を得た。
【0292】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - イソプロピル - 4 - チ アゾリル)チオメトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例30Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0293】
実施例31
A. 2 - イソプロピルチアゾール - 4 - カルボキサルデヒド
50mlのジクロロメタンに溶解した3.1g(15.6ミリモル)の2- イソプロピルチアゾール- 4- カルボン酸エチル溶液を、N2 雰囲気下、- 78℃に冷却し、トルエンに溶解したジイソブチルアルミニウムハイドライドの1.5M溶液15.6ml(23.4ミリモル)で1.5時間にわたって滴下処理した。更に0.5時間撹拌した後、溶液を、5mlのメタノール、続いて15mlの水性ロシェル塩で反応停止した。その結果できた混合物をクロロホルムおよび水性ロシェル塩に分配し、Na2 SO4 上で脱水し、濃縮してRf0.47(ヘキサンに加えた20%エチルアセテート)の1.37g(56%)の所望の粗化合物を得た。
【0294】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.45 (d, J = 7Hz, 6H), 3.39 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).質量スペクトル:(M +H)+ = 156 。
【0295】
B. (E) - 3 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)プロペン酸エチル
鉱油に加えた60%NaH(18ミリモル)のスラリーをヘキサンで洗浄し、N2 雰囲気下でデカントし、25mlのTHFで希釈した。その結果できた混合物を0℃に冷却し、3.24ml(16.4ミリモル)のトリエチルホスホノアセテートを少しずつ加え処理した。添加後、溶液を10分間撹拌し、25mlのTHFに加えた1.37g(8.84ミリモル)の2- イソプロピルチアゾール- 4- カルボキサルデヒドで処理し、25分間室温に温め、100mlの飽和NH4 Cl水で反応停止した。混合物を100mlずつのエチルアセテートで3回抽出し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。ヘキサンに加えた5- 10%エチルアセテートを用いた、残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rf0.64(ヘキサンに加えた20%エチルアセテート)の1.61g(81%)の所望の化合物を得た。
【0296】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.33 (t, J = 7Hz, 3H), 1.42 (d, J = 7Hz, 6H), 3.32 (7重線, J = 7Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 6.75 (d, J = 15Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 15Hz, 1H) 。
【0297】
C. 3 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)プロパン酸メチル
新しく蒸留したメタノール(水素化カルシウムから)10mlおよび1mlの乾燥THFに溶解した225mg(1ミリモル)の(E)- 3- (2- イソプロピル- 4- チアゾリル)プロペン酸エチル溶液を49mg(2ミリモル)のマグネシウムの削り屑で処理した。混合物を20分間撹拌し、その間にマグネシウムは消費された。その結果できた溶液を水性冷HCl上に注ぎ、NaHCO3 でpH8に塩基性にし、エチルアセテートで抽出し、Na2 SO4 上で脱水し、濃縮した。ヘキサンに加えた10%エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物と3- (2- イソプロピル- 4- チアゾリル)プロパン酸メチルの混合物を得た。
【0298】
D. 3 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)プロパン酸
実施例1Sの結果できた化合物を実施例31Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用いて、所望の化合物を得た。
【0299】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - (t - ブチロキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- (t- ブチロキシカルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0300】
F. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
実施例31Eの結果できた化合物0.1ミリモルの溶液を、ジオキサンに加えた4NのHCl液10mlで処理し、0℃で1時間撹拌し、真空で濃縮し、クロロホルムおよび水性NaHCO3 に分配し、Na2 SO4 上で脱水し、濃縮して所望の粗化合物を得た。
【0301】
G. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - (3 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)プロパノイル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例31Dの結果できた化合物に代え、(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを実施例31Fの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0302】
実施例32
A. チアゾール - 5 - カルボキサルデヒド
2- イソプロピル- 4- チアゾールカルボン酸エチルをチアゾール- 5- カルボン酸エチルに代えたことを除いては実施例16Aの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0303】
B. 5 - (1 - ヒドロキシエチル)チアゾール
実施例16Aの結果できた化合物を実施例32Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例16Bの手法を用いて、所望の化合物を得た。
【0304】
C. (1 - (5 - チアゾリル)エチル) - (4 - ニトロフェニル)カーボネート
5- (ヒドロキシメチル)チアゾールを実施例32Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Lの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0305】
D. (2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N - (1 - (5 - チアゾリル)エトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
((5- オキサゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートを(1- (5- チアゾリル)エチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートに代えたことを除いては実施例19Fの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0306】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - (1 - (5 - チアゾリル)エトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを実施例32Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0307】
実施例33
A. ((5 - イソチアゾリル)メチル) - (4 - ニトロフェニル)カーボネー ト
5- (ヒドロキシメチル)チアゾールを5- (ヒドロキシメチル)イソチアゾール(Bennett 等, J. Chem. Soc., 3834 (1965))に代えたことを除いては実施例1Lの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0308】
B. (2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N - ((5 - イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
((5- オキサゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートを((5- イソチアゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートに代えたことを除いては実施例19Fの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0309】
C. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを実施例33Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0310】
実施例34
A. (2S,3R,4R,5S) - 2,5 - ジアミノ - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
実施例1Eの結果できた化合物を(2S,3R,4R,5S)- 2,5- ビス- (N- (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例1Fの手法を用い、ベンジルアルコールの混ざった所望の粗化合物を92%収率で得た。試料の精製を、クロロホルムに加えた2%イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより達成した。
【0311】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.71 (dd, J = 13. 9Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 13, 5Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 9, 5Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.15 - 7.35 (m, 10H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 301 。
【0312】
B. (2S,3R,4R,5S) - 2 - アミノ - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
(2S,3S,5S)- 2,5- ジアミノ- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3R,4R,5S)- 2,5- ジアミノ- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例1Mの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
【0313】
C. (2S,3R,4R,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを実施例34Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0314】
実施例35
A. (2S,3S,4S,5S) - 2,5 - ジアミノ - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
実施例1Eの結果できた化合物を(2S,3S,4S,5S)- 2,5- ビス- (N- (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例1Fの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0315】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.63 (dd, J = 14, 11Hz, 2H), 2.85(dd, J = 14, 4Hz, 2H), 3.60 (dt, J = 11, 4Hz, 2H), 3.92 (d, J = 3Hz, 2H), 7.2 - 7.4 (m, 10H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 301 。
【0316】
B. (2S,3S,4S,5S) - 2 - アミノ - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
(2S,3S,5S)- 2,5- ジアミノ- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,4S,5S)- 2,5- ジアミノ- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例1Mの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
【0317】
C. (2S,3S,4S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを実施例35Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0318】
実施例36
A. (4S,5S,1 ' R,2 ' S) - 5 - (1 - アセトキシ - 2 - (N - ((((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)) - 3 - フェニルプロピル) - 4 - ベンジル - オキサゾリジン - 2 - オン
400mlのアセトニトリルに加えた5.02g(8.80ミリモル)の(2S,3R,4R,5S)- 2,5- ビス- (N- (((ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンの懸濁液を、3ml(20ミリモル)の臭化α- アセトキシイソブチリルで滴下処理した。その結果できた溶液を、N2 雰囲気下、室温で2時間撹拌し、固形の出発材料の痕跡を除去するために濾過し、100mlの水性NaHCO3 で慎重に反応停止し、真空で100ml容量に濃縮した。その結果できた混合物をジクロロメタン100mlずつで2回抽出し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに加えた初めに10%、次いで25%のエチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3.15g(71%)の所望の化合物を白色泡状物質として得た。
【0319】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.09 (s, 3H), 2.53 (br t, J = 12Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13, 3Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14, 8Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14, 7Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.0 - 5.1 (m, 3H), 5.29 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.0 - 7.4 (m, 10H).質量スペクトル: (M + NH4 ) + = 520 。
【0320】
B. (2S,3R,4S,5S) - 2,5 - ジアミノ - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
実施例1Eの結果できた化合物を(4S,5S,1’R,2’S)- 5- (1- アセトキシ- 2- (N- (ベンジロキシカルボニルアミノ))- 3- フェニルプロピル)- 4- オキサゾリジン- 2- オンに代えたことを除いては実施例1Fの手法を用い、ベンジルアルコールが混合した所望の化合物を得た。クロロホルムに加えた5%メタノール/2%イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより一部を精製して純粋なm.p.115- 119℃の所望の化合物を得た。
【0321】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.46 (dd, J = 14, 9Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14, 11Hz, 1H), 3.02 (td, J = 9, 3Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14, 4Hz, 1H), 3.35 - 3.4 (m, 2H), 3.51 (t, J = 9Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 10H) 。
【0322】
C. (2S,3R,4S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
10mlのテトラヒドロフランに溶解した0.133ミリモルの(2S,3R,4S,5S) - 2,5- ジアミノ- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンおよび0.147ミリモルの((5- チアゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネート溶液を、室温で16時間撹拌した。その結果できた溶液を50mlのクロロホルムで希釈し、3Nの水性NaOHで数回洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た。
【0323】
D. (2S,3R,4S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを実施例36Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0324】
実施例37
A. (2S,3R,4S,5S) - 2 - アミノ - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3R,4S,5S)- 2,5- ジアミノ- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0325】
B. (2S,3R,4S,5S) - 2 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 3,4 - ジヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
(2S,3R,4S,5S)- 2,5- ジアミノ- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサンを実施例37Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例36Cの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
【0326】
実施例38
A. 5 - (ヒドロキシメチル) - 3 - イソプロピルイソチアゾール
Lucchesini等 (Heterocycles, 29, 97 (1989))の手法を用い、実施例29Aの結果できた化合物から所望の化合物を調製した。B. N - ((3 - イソプロピル - 5 - イソチアゾリル)メトキシカルボニル)バリンメチルエステル
4- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールを5- (ヒドロキシメチル)- 3- イソプロピルイソチアゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0327】
C. N - ((3 - イソプロピル - 5 - イソチアゾリル)メトキシカルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例38Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0328】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((3 - イソプロピル - 5 - イソチアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロ キシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを実施例38Cの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0329】
実施例39
(2S,3S,5S) - 2 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 5 - (N - ((2 - メチル - 5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 2- アミノ- 5- (N- ((2- メチル- 5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Rf0.23(クロロホルムに加えた4%メタノール)の20mg(80%)の所望の化合物を得た。質量スペクトル:(M +H)+ = 735. C38H50N6 O5 S2 ・2H2 O から算定した理論値:C, 59.20;H, 7.06; N, 10.90.測定値:C, 59.13; H, 6.42; N, 10.82 。
【0330】
実施例40
上記実施例の手法に従い、以下の化合物を調製することができる。
【0331】
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アラニニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)アラニニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((2- (1- ピロリジニル)- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アラニニル)アミノ)- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)アラニニル)アミノ)- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((2- (1- ピロリジニル)- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4S,5S)- 2- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 5- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アラニニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)アラニニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((2- (1- ピロリジニル)- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3R,4R,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アラニニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)アラニニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((2- (1- ピロリジニル)- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,4S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 3,4- ジヒドロキシ- 1,6- ジフェニルヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロペンチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロヘキシル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1,1- ジメチル)エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロブチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エテニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- シクロペンテニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- シクロヘキセニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((4- シクロペンテニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((4- シクロヘキセニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (3- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- メチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- メチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1,2- ジメチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (シクロペンチル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (シクロヘキシル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- ベンジル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- フェニル)エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- フェニル- 1- エテニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (4- フルオロ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- クロロ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (3- メトキシ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- チアゾリル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- チアゾリル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- メトキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エトキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピロキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (N,N- ジメチルアミノ)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- ピロリジニル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- メチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- メチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- エチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロペンチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロヘキシル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1,1- ジメチル)エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロブチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エテニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- シクロペンテニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- シクロヘキセニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((4- シクロペンテニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((4- シクロヘキセニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (3- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- メチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- メチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1,2- ジメチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (シクロペンチル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (シクロヘキシル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- ベンジル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- フェニル)エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- フェニル- 1- エテニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (4- フルオロ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- クロロ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (3- メトキシ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- チアゾリル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- チアゾリル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- メトキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エトキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピロキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (N,N- ジメチルアミノ)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- ピロリジニル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- メチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- メチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- エチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロペンチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロヘキシル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1,1- ジメチル)エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロブチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- シクロプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エチ
- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エテニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- シクロペンテニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- シクロヘキセニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((4- シクロペンテニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((4- シクロヘキセニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (3- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- メチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- メチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1,2- ジメチル- 1- プロペニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (シクロペンチル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (シクロヘキシル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- ベンジル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- フェニル)エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- フェニル- 1- エテニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (4- フルオロ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- クロロ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (3- メトキシ)フェニル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- チアゾリル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- チアゾリル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- メトキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- エトキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピロキシ- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (N,N- ジメチルアミノ)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- ピロリジニル)メチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (2- メチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- メチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- (1- エチル)プロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- イソチアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アラニニル)アミノ)- 2- (N- ((5- オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサン。
【0332】
実施例41
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - エチル - 4 - オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
イソブチルアミドをプロピオンアミドに代えたことを除いては実施例18A−Fの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0333】
1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.74 (d, J = 6Hz, 6H), 1.19 (t, J =7Hz, 3H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.80 - 1.94 (m, 1H), 2.54- 2.74 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.82 (br q, 1H), 3.92 (t, J = 8Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.26 (AA', 2H), 4.63 (d, J = 6Hz, 1H), 5.13 (AA', 2H), 5.90 (d, J = 9Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9Hz, 1H), 7.07 - 7.25 (m, 12H), 7.68 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 691. C36H46N6 O6 S・ 0.3H2 Oから算定した理論値:C,62.10; H, 6.75; N, 12.07. 測定値: C, 62.42; H, 6.68; N, 11.69。
【0334】
実施例42
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - メチル - 4 - オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
イソブチルアミドをアセトアミドに代えたことを除いては実施例18A- Fの手法を用い、所望の化合物を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 677 。
【0335】
実施例43
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 1 - フェニル - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 6 - (5 - オキサゾリル) - 3 - ヒドロキシヘキサン
5- クロロメチルチアゾール塩酸塩を5- クロロメチルオキサゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例8C- 8Kの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0336】
実施例44
A. 2 - エチルブタンアミド
ジクロロメタンに溶解した21.5mlのオキサリルクロライド(2M、43ミリモル)溶液を、5.0g(43ミリモル)の2- エチル酪酸、続いて0.1mlのジメチルホルムアミドで処理した。その結果できた溶液を室温で1時間撹拌している間にガスの放出が観察された。ガスの放出終了後、溶液を真空で濃縮して粗2- エチルブチリルクロライドを得た。この粗酸塩化物を200mlのアセトンに溶解し、4.6g(60ミリモル)の酢酸アンモニウムで処理した。その結果できた混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して4.2g(85%)の所望の化合物を得た。
【0337】
1H NMR (d6 -DMSO)δ 0.80 (t, J = 7Hz, 6H), 1.32 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 6.71 (br, 1H), 7.23 (br,1H) 。
【0338】
B. 2 - エチルブタン - チオアミド
イソブチルアミドを2- エチルブタンアミドに代えたことを除いては実施例1Oの手法を用い、1.6g(25%)の所望の粗化合物を得た。
【0339】
C. 4 - (クロロメチル) - 2 - (3 - ペンチル)チアゾール塩酸塩
2- メチルプロパンチオアミドを2- エチルブタン- チオアミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
【0340】
D. 2 - (3 - ペンチル) - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール
4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- (3- ペンチル)チアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、クロロホルムに加えた5%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残存物の精製後、1.5g(71%)の所望の化合物を得た。
【0341】
E. N - ((N - メチル - N - ((2 - (3 - ペンチル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- (3- ペンチル)- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた3%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残存物の精製後、1.6g(61%)の所望の化合物を得た。
【0342】
F. N - ((N - メチル - N - ((2 - (3 - ペンチル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例44Eの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.4g(52%)の所望の化合物を得た。
【0343】
G. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - (3 - ペンチル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- (3- ペンチル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、99:1のCHCl3 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、mp64- 66℃の72mg(41%)の所望の化合物(Rf0.3、95:5CHCl3 :CH3 OH)を固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 749. C39H52N6 O5 S2 から算定した理論値: C, 62.54; H, 7.00; N, 11.22; S, 8.56. 測定値: C, 62.67; H, 6.85; N, 11.06; S, 8.45 。
【0344】
実施例45
A. (((2 - イソプロピル) - 5 - チアゾリル)メチル) - (4 - ニトロフェニル)カボネート
5- (ヒドロキシメチル)チアゾールを5- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールに代えたことを除いては実施例1Lの手法を用い、1%MeOH/CHCl3 を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、Rf0.8(5%MeOH/CHCl3 )の0.7g(78%)の所望の化合物を得た。
【0345】
B. (2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N−(((2 - イソプロピル) - 5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
((5- チアゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートを(((2- イソプロピル)- 5- チアゾリル)メチル)- (4- ニトロフェニル)カーボネートに代えたことを除いては実施例1Nの手法を用い、99:2:1のCHCl3 :イソプロピルアミン:CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、Rf=0.2(CHCl3 に加えた1%イソプロピルアミン)の0.17g(18%)の所望の化合物を得た。
【0346】
1H NMR (d6 -DMSO)δ1.38 (d, J = 7Hz, 6H), 1.43 (m, 1H),1.64 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 14, 8Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 14, 5Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 5.09 (AA', 2H), 6.98 (d, J = 9Hz, 1H), 7.1 - 7.3 (m, 10H), 7.60 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 468 。
【0347】
C. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - (((2 - イソプロピル) - 5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- (((2- イソプロピル)- 5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、99:1のCHCl3 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、mp64- 66℃の50mg(61%)の所望の化合物(Rf0.28、95:5のCHCl3 :CH3 OH)を固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 764. C40H54N6 O5 S2 から算定した理論値:C, 62.97; H, 7.13; N, 11.01.測定値: C, 62.91; H, 7.11; N, 10.81。
【0348】
実施例46
A. 1 - (アミノチオカルボニル)ピロリジン
70mlのテトラヒドロフランに溶解した1.0g(14ミリモル)のピロリジンを、2.0mlのトリメチルシリルイソシアナートで滴下処理した。その結果できた溶液を室温で2日間撹拌し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えた4%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により所望の化合物を得た(Rf0.5、クロロホルムに加えた10%メタノール)。
【0349】
B. 4 - (クロロメチル) - 2 - (1 - ピロリジニル)チアゾール塩酸塩2- メチルプロパンチオアミドを1- (アミノチオカルボニル)ピロリジンに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用い、所望の粗化合物を得た。
【0350】
C. 2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール
4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- (1- ピロリジニル)チアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、クロロホルムに加えた2%イソプロピルアミン/2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.89g(30%)の所望の化合物を得た。
【0351】
1H NMR(CDCl3 ) δ 2.02 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.84 (br, 1H), 6.51 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ =198。
【0352】
D. N - ((N - メチル - N - ((2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- (1- ピロリジニル)- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた4%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、0.63g(39%)の所望の化合物を得た。
【0353】
1H NMR(CDCl3 ) δ 0.96 (t, J = 7Hz, 3H), 0.98 (t, J =7Hz, 3H), 2.04 (m, 4H), 2.14 (7 重線, J= 7Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9, 6Hz, 1H), 4.42 (br d, J = 16Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.45 (br, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 355 。
【0354】
E. N - ((N - メチル - N - ((2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例46Dの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.24g(96%)の所望の化合物を得た。
【0355】
F. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- (1- ピロリジニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物(Rf0.29、クロロホルムに加えた4%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 748 。
【0356】
実施例47
A. 2 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)酢酸エチル
1,3- ジクロロアセトンを4- クロロアセト酢酸エチルに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用いて、CHCl3 を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を34%収率で得た。
【0357】
1H NMR (d6 -DMSO)δ 1.18 (t, J = 7Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7Hz, 6H), 3.24 (7重線, J = 7Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7Hz, 2H), 7.31 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 214 。
【0358】
B. 4 - (2 - ヒドロキシエチル) - 2 - イソプロピルチアゾール
2- イソプロピル- 4- チアゾールカルボン酸エチルを2- (2- イソプロピル- 4- チアゾリル)酢酸エチルに代えたことを除いては実施例5Bの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.9g(47%)の所望の化合物を得た。
【0359】
1H NMR (CDCl3 ) δ1.40 (d, J = 7Hz, 6H), 2.95 (t, J = 6Hz, 2H), 3.30 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6Hz, 2H), 6.83 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 172 。
【0360】
C. N - ((2 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)エトキシ)カルボニル)バリンメチルエステル
4- (ヒドロキシメチル)- 2- イソプロピルチアゾールを4- (2- ヒドロキシエチル)- 2- イソプロピルチアゾールに代えたことを除いては実施例5Dの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた3%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、0.8g(52%)の所望の化合物を得た。
【0361】
D. N - ((2 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)エトキシ)カルボニル)バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例47Cの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.17g(82%)の所望の化合物を得た。
【0362】
E. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)エトキシ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((2- (2- イソプロピル- 4- チアゾリル)エトキシ)カルボニル)バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、99:1のCHCl3 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、80mg(47%)の所望の化合物(Rf0.3、95:5のCHCl3 :CH3 OH)をmp146- 147℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 722.C37H47N5 O6 S2 から算定した理論値: C, 61.56; H, 6.56; N, 9.70. 測定値:C, 61.24; H, 6.48; N, 9.53。
【0363】
実施例48
(2S,3S,5S)−2−(N−(N−((2−(2−イソプロピル−4−チアゾリル)エトキシ)カルボニル)バリニル)アミノ)−5−(N−((5−チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン
N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)−L−バリンをN−((2−(2−イソプロピル−4−チアゾリル)エトキシ)カルボニル)バリンに代え、(2S,3S,5S)−5−アミノ−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)−2−アミノ−5−(N−((5−チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、99:1のCHCl3:CH3OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、50mg(30%)の所望の化合物(Rf0.3、95:5のCHCl3:CH3OH)をmp159−160℃の固形物として得た。質量スペクトル:(M+H)+=722.C37H47N5O6S2から算定した高分解能質量:722.3046.測定値:722.3036。
【0364】
実施例49
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - (1 - ピロリジニル) - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- (1- ピロリジニル)- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代え、(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた2%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物(Rf0.30、クロロホルムに加えた4%メタノール)を得た。
【0365】
実施例50
A. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - (t - ブチロキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- (t- ブチロキシカルボニル)バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.31、クロロホルムに加えた4%メタノール)を得た。
【0366】
B. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン塩酸塩
135mg(0.27ミリモル)の(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- (t- ブチロキシカルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに、ジオキサンに加えたHClを8ml(4M)加えた。その結果できた混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して所望の粗化合物を得た。
【0367】
C. 2 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)酢酸
実施例1Sの結果できた化合物を実施例47Aの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.24g(55%)の所望の化合物を得た。
【0368】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.93 (d, J = 7Hz, 6H), 3.35 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.00 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 186 。
【0369】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - イソプロピル - 4 - チ アゾリル)アセチル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンを2- (2- イソプロピル- 4- チアゾリル)酢酸に代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、99:1のCHCl3 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、120mg(80%)の所望の化合物(Rf0.6、95:5のCHCl3 :CH3 OH)をmp153- 155℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 692.C36H45N5 O5 S2 ・0.5H2 O から算定した理論値: C, 61.69; H, 6.62; N, 9.99; S, 9.15. 測定値:C, 61.92; H,6.49; N, 10.06; S,8.81。
【0370】
実施例51
A. シクロプロパンカルボキサミド
2- エチル酪酸をシクロプロパンカルボン酸に代えたことを除いては実施例44Aの手法を用い、6.4g(50%)の所望の粗化合物を得た。
【0371】
B. シクロプロパンチオカルボキサミド
イソブチルアミドをシクロプロパンカルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Oの手法を用い、7.2g(96%)の所望の粗化合物を得た。
【0372】
C. 4 - (クロロメチル) - 2 - シクロプロピルチアゾール塩酸塩
2- メチルプロパンチオアミドをシクロプロパンチオカルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
【0373】
D. 2 - シクロプロピル - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール
4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- シクロプロピルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、クロロホルムに加えた5%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.5g(25%)の所望の化合物を得た。
【0374】
E. N - ((N - メチル - N - ((2 - シクロプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- シクロプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液として1%メタノール/クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、0.4g(48%)の所望の化合物を得た。
【0375】
F. N - ((N - メチル - N - ((2 - シクロプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例51Eの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.16g(70%)の所望の化合物を得た。
【0376】
G. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - シクロプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- シクロプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、90mg(54%)の所望の化合物(Rf0.2、95:5のCHCl3 :CH3 OH)をmp70- 71℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 719. C37H46N6 O5 S2 から算定した理論値:C, 61.82; H,6.45; N, 11.69. 測定値: C, 61.50; H, 6.46; N, 11.41。
【0377】
実施例52
A. シクロブタンカルボキサミド
2- エチル酪酸をシクロブタンカルボン酸に代えたことを除いては実施例44Aの手法を用い、7.5g(76%)の所望の粗化合物を得た。
【0378】
B. シクロブタンチオカルボキサミド
イソブチルアミドをシクロブタンカルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Oの手法を用い、6.9g(80%)の所望の粗化合物を得た。
【0379】
C. 4 - (クロロメチル) - 2 - シクロブチルチアゾール塩酸塩
2- メチルプロパンチオアミドをシクロブタンチオカルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
【0380】
D. 2 - シクロブチル - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- シクロブチルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、クロロホルムに加えた5%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、1.0g(36%)の所望の化合物を得た。
【0381】
E. N - ((N - メチル - N - ((2 - シクロブチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- シクロブチル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、0.54g(31%)の所望の化合物を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 340.
F. N - ((N - メチル - N - ((2 - シクロブチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例52Eの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.2g(42%)の所望の化合物を得た。
【0382】
G. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - シクロブチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- シクロブチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、110mg(64%)の所望の化合物(Rf0.17、95:5のCH2 Cl2 :CH3 OH)をmp74- 76℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 733.C38H48N6 O5 S2 から算定した理論値:C, 62.27; H, 6.60; N, 11.47; S, 8.75. 測定値: C, 62.02; H, 6.73; N, 11.33; S, 8.51 。
【0383】
実施例53
A. プロパンチオアミド
イソブチルアミドをプロピオンアミドに代えたことを除いては実施例1Oの手法を用い、4.6g(38%)の所望の粗化合物を得た。
【0384】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.33 (t, J = 7Hz, 3H), 2.70 (q, J =7Hz, 2H), 6.9 (br, 1H), 7.6 (br, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 90。
【0385】
B. 4 - (クロロメチル) - 2 - エチルチアゾール塩酸塩
2- メチルプロパンチオアミドをプロパンチオアミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
【0386】
C. 2 - エチル - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール
4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- エチルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、1.0g(52%)の所望の化合物を得た。
【0387】
D. N - ((N - メチル - N - ((2 - エチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- エチル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、0.7g(35%)の所望の化合物を得た。
【0388】
E. N - ((N - メチル - N - ((2 - エチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例53Dの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.28g(43%)の所望の化合物を得た。
【0389】
F. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - エチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- エチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、60mg(40%)の所望の化合物(Rf0.14、95:5のCH2 Cl2 :CH3 OH)をmp70- 71℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 707. C36H46N6 O5 S2 ・ H2 O から算定した理論値:C, 59.65;H, 6.67; N, 11.59.測定値: C, 59.64; H,6.59; N, 11.88 。
【0390】
実施例54
A. 2 - イソプロピル - 4 - (((N - (1 - プロピル)アミノ)メチル)チアゾール
40%水性メチルアミンを1- アミノプロパンに代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、所望の粗化合物を得た。 1H NMR(CDCl3 ) δ 0.94 (t, J = 7Hz, 3H), 1.39 (d, J = 7Hz, 6H), 1.54 (6重線, J = 7Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7Hz, 2H), 3.30 (7重線, J = 7Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1Hz, 2H), 6.93 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 199.
B. N - ((N - (1 - プロピル) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- イソプロピル- 4- (((N- (1- プロピル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、1.55g(63%)の所望の化合物を得た。
【0391】
1H NMR(CDCl3 ) δ 0.86 (t, J = 7Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7Hz, 6H), 1.41 (d, J = 7Hz, 6H), 1.56 (m, 1H), 1.57 (6 重線, J = 7Hz, 2H), 3.27 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 3.29 (t, J = 7Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.45 (m, 3H), 6.31 (br, 1H),6.98 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 328 。
【0392】
C. N - ((N - (1 - プロピル) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例54Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0393】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - (1 - プロピル) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- (1- プロピル)- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、60mg(44%)の所望の化合物(Rf0.3、95:5のCHCl3 :CH3 OH)をmp62- 64℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 721. C37H48N6 O5 S2 ・ 0.5H2 Oから算定した理論値:C, 60.88; H, 6.77; N, 11.51.測定値: C, 60.66; H,6.95; N, 11.45 。
【0394】
実施例55
A. 2 - イソプロピル - 4 - (((N - (1 - イソブチル)アミノ)メチル)チアゾール
40%水性メチルアミンをイソブチルアミンに代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、所望の粗化合物を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 213 。
【0395】
B. N - ((N - (イソブチル) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- イソプロピル- 4- (((N- (イソブチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、0.7g(41%)の所望の化合物を得た。
【0396】
1H NMR(DMSO−d6)δ0.78(d,J=7Hz,3H),0.79(d,J=7Hz,3H),1.30(m,12H),1.89(m,2H),3.05(d,J=8Hz,2H),3.22(m,1H),3.58(s,3H),4.13(m,1H),4.44(AA',2H),6.87(br d,1H),7.23(s,1H)。
【0397】
C. N - ((N - (イソブチル) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例55Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0398】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - (イソブチル) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- (イソブチル)- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、70mg(50%)の所望の化合物(Rf0.3、クロロホルムに加えた5%メタノール)をmp60- 61℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 735.C38H50N6 O5 S2 から算定した理論値:C, 62.10; H, 6.86; N, 11.43; S, 8.72. 測定値: C, 61.74; H, 7.16; N, 11.36; S, 8.48 。
【0399】
実施例56
A. N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - アラニンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)オキサゾールに代え、N- (((4- ニトロフェニル)オキシ)カルボニル)- L- バリンメチルエステルをN- (((4- ニトロフェニル)オキシ)カルボニル)- L- アラニンメチルエステルに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、所望の化合物を66%収率で得た。
【0400】
1H NMR(CDCl3 ) δ 1.32 (d, 6H), 1.42 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 5.80 (br d, 1H), 7.46 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 284 。
【0401】
B. N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - アラニン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例56Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0402】
C. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - アラニニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L- アラニンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、92:8のCH2 Cl2 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.49、92:8のCH2 Cl2 :CH3 OH)を75%収率で得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 677 。
【0403】
実施例57
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - アラニニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- アラニンに代え、(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、92:8のCH2 Cl2 :CH3 OHを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物(Rf0.48、92:8のCH2 Cl2 :CH3 OH)を64%収率で得た。
【0404】
1H NMR (DMSO-d6 ) δ 1.08 (d, 3H), 1.24 (d, 6H), 1.50 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.60(d, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.20 (br d, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.20 (m, 11H), 7.50 (br d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.51 (d, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 661 。
【0405】
実施例58
A. シクロペンタンカルボキサミド
2- エチル酪酸をシクロペンタンカルボン酸に代えたことを除いては実施例44Aの手法を用い、2.6g(100%)の所望の粗化合物を得た。
【0406】
B. シクロペンタンチオカルボキサミド
イソブチルアミドをシクロペンタンカルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Oの手法を用い、2.4g(83%)の所望の粗化合物を得た。
【0407】
C. 4 - (クロロメチル) - 2 - シクロペンチルチアゾール塩酸塩
2- メチルプロパンチオアミドをシクロペンタンチオカルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
【0408】
D. 2 - シクロペンチル - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール
4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- シクロペンチルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、クロロホルムに加えた3%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.83g(43%)の所望の化合物を得た。
【0409】
E. N - ((N - メチル - N - ((2 - シクロペンチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- シクロペンチル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、0.77g(51%)の所望の化合物を得た。
【0410】
1H NMR (CDCl3 ) δ 0.93 (d, J = 7Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7Hz, 3H), 1.6 - 1.9 (m, 6H), 2.22 (m, 3H), 2.99 (s, 3H),3.40 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.37 (dd, J = 9, 5Hz, 1H),
4.45 (AA', 2H), 5.99 (br d, 1H), 6.95 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 354 。
【0411】
F. N - ((N - メチル - N - ((2 - シクロペンチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例58Eの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.64g(87%)の所望の化合物を得た。
【0412】
G. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - シクロペンチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- シクロペンチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、50mg(36%)の所望の化合物(Rf0.40、クロロホルムに加えた5%メタノール)をmp70- 71℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 747. C39H50N6 O5 S2 から算定した理論値: C, 62.71; H,6.75; N, 11.25.測定値: C, 63.16; H, 6.80; N, 10.84。
【0413】
実施例59
A. 3 - メチルブタンアミド
2- エチル酪酸を3- メチル酪酸に代えたことを除いては実施例44Aの手法を用い、4.2g(100%)の所望の粗化合物を得た。
【0414】
B. 3 - メチルプロパンチオカルボキサミド
イソブチルアミドを3- メチルブタンアミドに代えたことを除いては実施例1Oの手法を用い、所望の粗化合物を得た。
【0415】
C. 4 - (クロロメチル) - 2 - イソブチルチアゾール塩酸塩
2- メチルプロパンチオアミドを3- メチルプロパンチオカルボキサミドに代えたことを除いては実施例1Pの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
【0416】
D. 2 - イソブチル - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- イソブチルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、クロロホルムに加えた10%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.61g(31%)の所望の化合物を得た。
【0417】
E. N - ((N - メチル - N - ((2 - イソブチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- イソブチル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、0.40g(32%)の所望の化合物を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 342 。
【0418】
F. N - ((N - メチル - N - ((2 - イソブチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例59Eの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.13g(70%)の所望の化合物を得た。
【0419】
G. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソブチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- ((2- イソブチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、50mg(33%)の所望の化合物(Rf0.65、クロロホルムに加えた10%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 735 。
【0420】
実施例60
A. 2 - シクロペンチル - 4 - (((N - エチル)アミノ)メチル)チアゾール
4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩を4- (クロロメチル)- 2- シクロペンチルチアゾール塩酸塩に代え、40%水性メチルアミンを70%水性エチルアミンに代えたことを除いては実施例1Qの手法を用い、クロロホルムに加えた5%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、1.08g(50%)の所望の化合物を得た。
【0421】
B. N - ((N - エチル - N - ((2 - シクロペンチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- シクロペンチル- 4- (((N- エチル)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、0.40g(46%)の所望の化合物を得た。
【0422】
1H NMR (DMSO-d6 ) δ 1.00 (t, J = 7Hz, 3H), 1.29 (d,J = 7Hz, 3H), 1.6 - 1.8 (m, 9H), 2.1 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.17 (5 重線, J = 7Hz, 1H), 4.41 (AA', 2H), 6.80 (d, J = 7Hz, 1H), 7.20 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 340 。
【0423】
C. N - ((N - エチル - N - ((2 - シクロペンチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例60Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.13g(69%)の所望の化合物を得た。
【0424】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - エチル - N - ((2 - シクロペンチル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- エチル- N- ((2- シクロペンチル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1.5%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、50mg(34%)の所望の化合物(Rf0.63、クロロホルムに加えた10%メタノール)をmp67- 69℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 733.C38H48N6 O5 S2 から算定した理論値: C, 62.27; H, 6.60; N, 11.47. 測定値:C, 62.02; H, 6.74; N, 10.98 。
【0425】
実施例61
A. 2 - イソプロピル - 4 - (2 - ((N - メチル)アミノ)エチル)チアゾール
50mlのテトラヒドロフランに溶解した2.0g(12ミリモル)の2- イソプロピル- 4- (ヒドロキシエチル)チアゾール溶液を、1.34g(12ミルモル)のメタンスルホニルクロライドで処理した。その結果できた溶液を3.4ml(24ミリモル)のトリエチルアミンで滴下処理し、室温で1時間撹拌した。その結果できた溶液の一部(25ml)を、迅速に撹拌しながら50mlの水性エチルアミン(H2 O中の70%)に加えた。添加後、混合物を2時間還流加熱し、冷まし、エチルアセテートで希釈し、水性NaHCO3 および飽和食塩水で洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して所望の粗化合物を得た。クロロホルムに加えた5%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、0.52g(48%)の所望の化合物を得た。
【0426】
1H NMR (CDCl3 ) δ 1.38 (d, J = 7Hz, 3H), 2.46 (s, 3H),2.93 (s, 4H), 3.30 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 6.79 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 185 。
【0427】
B. N - ((N - メチル - N - (2 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)エチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- イソプロピル- 4- (2- ((N- メチル)アミノ)エチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、0.16g(35%)の所望の化合物を得た。
【0428】
1H NMR (CDCl3 ) δ 0.91 (d, J = 7Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7Hz, 3H), 1.48 (d, J = 7Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7Hz, 3H), 2.11 (αの7 重線, J = 7, 5Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7Hz, 2H), 3.30 (7 重線, J = 7Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 8, 5Hz, 1H), 4.93 (br d, J = 8Hz, 1H), 6.83 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 342 。
【0429】
C. N - ((N - メチル - N - (2 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)エチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン 実施例1Sの結果できた化合物を実施例61Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、0.074g(64%)の所望の化合物を得た。
【0430】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - (2 - (2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)エチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- メチル- N- (2- (2- イソプロピル- 4- チアゾリル)エチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、90mg(54%)の所望の化合物(Rf0.44、クロロホルムに加えた10%メタノール)をmp62- 63℃の固形物として得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 735. C38H50N6 O5 S2 から算定した理論値:C, 62.10; H, 6.86; N, 11.43; S, 8.72. 測定値: C, 61.72; H, 6.78; N, 11.34; S, 8.89 。
【0431】
実施例62
A. 2 - イソプロピル - 4 - ((N - (t - ブチロキシカルボニルアミノ)アミノ)メチル)チアゾール
200mlのイソプロピルアルコールに溶解した7.5g(57ミリモル)のt- ブチルカルバメート溶液を、10mlのイソプロピルアルコールに加えた1.0g(57ミリモル)の4- (クロロメチル)- 2- イソプロピルチアゾール塩酸塩溶液で処理した。その結果できた溶液を16時間還流加熱し、冷まし、真空で濃縮した。残渣を1NのHClで希釈し、エチルアセテートで3回洗浄し、水性NaOHでpH12に塩基性にし、エチルアセテートで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で脱水し、真空で濃縮した。ヘキサンに加えた20%エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により0.32g(21%)の所望の化合物を得た(Rf0.4、クロロホルムに加えた5%メタノール)。
【0432】
1H NMR (CDCl3 ) δ 1.40 (d, J = 7Hz, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.53 (br, 1H), 3.33 (7重線, J = 7Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 6.22 (br, 1H), 7.01 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 272 。
【0433】
B. N - ((N - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
2- イソプロピル- 4- (((N- メチル)アミノ)メチル)チアゾールを2- イソプロピル- 4- ((N- t- ブチロキシカルボニルアミノ)アミノ)メチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例1Sの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、0.30g(95%)の所望の化合物を得た。
【0434】
1H NMR (DMSO-d6 ) δ 0.84 (d, J = 7Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.09 (dd, J = 9, 6Hz, 1H), 6.35 (br, 1H), 7.24 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 429 。
【0435】
C. N - ((N - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
実施例1Sの結果できた化合物を実施例62Bの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例1Tの手法を用い、所望の化合物を得た。
【0436】
D. (2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - (t - ブチロキシカル ボニルアミノ) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((N- (t- ブチロキシカルボニルアミノ)- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、80mg(41%)の所望の化合物(Rf0.35、クロロホルムに加えた5%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 822. HRMS.C41H56N7 O7 S2 から算定した厳密な質量:822.3683. 測定値:822.3682。
【0437】
実施例63
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - (アミノ) - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン塩酸塩
60mg(0.073ミリモル)の(2S,3S,5S)- 5- (N- (N- ((N- (t- ブチロキシカルボニルアミノ)- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンに、ジオキサンに加えたHClの4M液5mlを加えた。その結果できた溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を真空で濃縮した後、残渣を0.5mlのメタノールに溶解し、20mlのジエチルエーテルに加え、濾過して40mg(77%)の所望の化合物(Rf0.60、クロロホルムに加えた10%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 722 。
【0438】
実施例64
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリ ル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 1 - フェニル - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 6 - (5 - チアゾリル) - 3 - ヒドロキシヘキサン
(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 1- フェニル- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 6- (5- チアゾリル)- 3- ヒドロキシヘキサンに代え、N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、ジクロロメタンに加えた10%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、25mg(76%)の所望の化合物(Rf0.47、ジクロロメタンに加えた10%メタノール)を得た。質量スペクトル: (M + H)+ = 715 。
【0439】
実施例65
A. (2S,3S,5S) - 3 - (t - ブチルジメチルシリロキシ) - 2 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 1 - フェニル - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 6 - (5 - チアゾリル)ヘキサン
ベンジルアルコールを5- (ヒドロキシメチル)チアゾールに代えたことを除いては実施例8Fの手法を用い、ジクロロメタンに加えた10%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、261mg(67%)の所望の化合物を得た。
【0440】
1H NMR (CDCl3 ) δ 0.05 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.63 (br d, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.19 - 7.35 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).質量スペクトル: (M + H)+ = 647 。
【0441】
B. (2S,3S,5S) - 2 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 1 - フェニル - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 6 - (5 - チアゾリル) - 3 - ヒドロキシヘキサン
実施例8Fの結果できた化合物を実施例65Aの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例8Gの手法を用い、ジクロロメタンに加えた10%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、74mg(35%)の所望の化合物を得た。 1H NMR (CDCl3 ) δ 1.39 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.74 (br d, 1H), 5.26 (dd, 2H), 7.17 - 7.32 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 533 。
【0442】
C. (2S,3S,5S) - 2 - アミノ - 1 - フェニル - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 6 - (5 - チアゾリル) - 3 - ヒドロキシヘキサン
2.1mlのCH2 Cl2 に溶解した70mg(0.13ミリモル)の実施例65Bの結果出来た化合物の溶液を、0.7mlのトリフルオロ酢酸で処理し、1.5時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を3mlの水性NaHCO3 で処理し、95:5のCH2 Cl2 :CHCl3 で3回抽出し、Na2 SO4 上で脱水し、真空で濃縮して55mg(97%)の所望の化合物を白色泡状固形物として得た。
【0443】
1H NMR (CDCl3 ) δ 1.72 (m, 2H), 1.86 (br, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 5.30 (dd, 2H), 5.52 (br d, 1H), 7.14 - 7.34 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 433 。
【0444】
D. (2S,3S,5S) - 2 - (N - (N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メトキシカルボニル)バリニル)アミノ) - 1 - フェニル - 5 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 6 - (5 - チアゾリル) - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリンをN- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メトキシカルボニル)バリンに代え、(2S,3S,5S)- 5- アミノ- 2- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 1,6- ジフェニル- 3- ヒドロキシヘキサンを(2S,3S,5S)- 2- アミノ- 1- フェニル- 5- (N- ((5- チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)- 6- (5- チアゾリル)- 3- ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例1Uの手法を用い、クロロホルムに加えた1%メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、54mg(66%)の所望の化合物(Rf0.6、CH2 Cl2 に加えた10%メタノール)を得た。
【0445】
1H NMR (DMSO-d6 ) δ 0.69 (d, 3H), 0.74 (d, 3H), 1.31 (d, 6H), 1.47 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.12 - 7.29 (m), 7.45 (s, 1H), 7.47 (s, 1H). 質量スペクトル: (M + H)+ = 715 。
【0446】
実施例66
(2S,3S,5S) - 2,5 - ジアミノ - 3 - ヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン二塩酸塩
実施例66A
(L) - N,N - ジベンジルフェニルアラニンベンジルエステル
L- フェニルアラニン(11kg、66.7モル)、炭酸カリウム(29kg、210モル)および水(66L)および塩化ベンジル(27kg、213モル)を含有する溶液を、10- 24時間90±15℃に加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ヘプタン(29L)および水道水(27L)を加えた。層を分離し、有機層を22Lのメタノール/水の溶液(1/2v/v)で1回から2回洗浄した。次いで、有機層から低沸分を除いて所望の生成物を油状物質として得た。
【0447】
IR (ニート)3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160cm-1, 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.5 - 7.0 (m, 20H),5.3 (d, 1H, J = 13.5Hz), 5.2 (d, 1H, J = 13.5Hz), 4.0 (d, 2H, J = 15Hz), 3.8 (t, 2H, J = 8.4Hz), 3.6 (d, 2H, J = 15Hz), 3.2 (dd, 1H, J = 8.4, 14.4Hz), 13C NMR(300MHz, CDCl3 ) δ172.0, 139.2, 138.0, 135.9, 129.4, 128.6, 128.5, 128.4,128.2, 128.1, 128.1, 126.9, 126.2, 66.0, 62.3, 54.3,35.6. [α] D -79 ゜(c = 0.9, DMF)。
【0448】
実施例66B
(4S) - 4 - (N,N - ジベンジルアミノ) - 3 - オキソ - 5 - フェニル - ペンタノニトリル
520mlのテトラヒドロフランおよび420mlのアセトニトリルに溶解した実施例66Aの生成物(即ち、ベンジルエステル)(約0.45モル)を含有する溶液を、窒素下、- 40℃に冷却した。850mlのテトラヒドロフランに溶解したナトリウムアミド(48.7g、1.25モル)を含有する第2溶液を、- 40℃に冷却した。ナトリウムアミド溶液に75mlのアセトニトリルを徐々に加え、その結果できた溶液を- 40℃で15分間以上撹拌した。次いで、ナトリウムアミド/アセトニトリル溶液を、ベンジルエステル溶液に- 40℃で徐々に加えた。合わせた溶液を- 40℃で1時間撹拌し、次いで、25%(w/v)クエン酸溶液1150mlで反応停止した。その結果できたスラリーを室温に温め、有機層を分離した。次いで、有機層を350mlの25%(w/v)塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、900mlのヘプタンで希釈した。次に、有機層を、900mlの5%(w/v)塩化ナトリウム溶液で3回、900mlの10%メタノール性水溶液で2回、900mlの15%メタノール性水溶液で1回、次いで900mlの20%メタノール性水溶液で1回洗浄した。有機溶媒を真空で除去し、その結果できた物質を700mlの熱エタノールに溶解した。室温に冷ますことにより、所望の生成物が沈澱した。濾過により所望の生成物をL- フェニルアラニンから59%の収率で得た。
【0449】
IR (CHCl3 ) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300, 1215cm-1, 1H NMR(CDCl3 ) δ 7.3 (m,15H), 3.9 (d, 1H, J = 19.5Hz), 3.8 (d, 2H, J = 13.5Hz), 3.6 (d, 2H, J = 13.5Hz), 3.5 (dd, 1H, J = 4.0, 10.5Hz), 3.2 (dd, 1H, J = 10.5, 13.5Hz), 3.0 (dd, 1H, J = 4.0, 13.5Hz), 3.0 (d, 1H, J = 19.5Hz), 13C NMR(300MHz, CDCl3 )δ 197.0, 138.4, 138.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 127.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0, 28.4. [α] D -95 ゜(c = 0.5, DMF)。
【0450】
実施例66C
(4S) - 4 - (N,N - ジベンジルアミノ) - 3 - オキソ - 5 - フェニル - ペンタノニトリルの別の調製法
窒素下、フラスコにナトリウムアミド(5.8g、134ミリモル)、続いて100mlのメチルt- ブチルエーテル(MTBE)を加えた。撹拌溶液を0℃に冷却した。アセトニトリル(8.6ml、165ミリモル)を1分にわって加えた。この溶液を5±5℃で30分間撹拌した。125mlのMTBEに溶解した(L)- N,N- ジベンジルフェニルアラニンベンジルエステル(25g、純度90%、51.6ミリモル)溶液を15分にわたって加え、その結果できた不均質な混合物を、反応が終了するまで5±5℃でで撹拌した(約3時間)。100mlの25%w/v水性クエン酸で反応を停止し、層を分離する前に25℃に温めた。次いで、有機層を100mlのH2 Oで洗浄した。水層を分離し、有機層を濾過し、真空で濃縮した。残渣を50mlのエタノールから結晶化して13.8gの所望の化合物を白色固形物として得た。
【0451】
実施例66D
(5S) - 2 - アミノ - 5 - (N,N - ジベンジルアミノ) - 4 - オキソ - 1,6 - ジフェニルヘキス - 2 - エン
29Lのテトラヒドロフランに溶解した実施例66Bの生成物(20kg、29モル)の5℃溶液に、ベンジルマグネシウムクロライド(45kg、THF中に2M、84.5モル)を加えた。溶液を室温に温め、分析により出発物質が示されなくなるまで撹拌した。次いで、溶液を5℃に再冷却し、54Lの15%クエン酸溶液を徐々に加えて過剰のベンジルマグネシウムクロライドを反応停止させた。有機層を分離し、27Lの10%塩化ナトリウムで洗浄し、低沸分を除いて固形物を回収した。27Lのエタノール(標準強度200)から再度生成物を回収し、次いで、67Lの熱エタノール(標準強度200)に溶解した。室温に冷まし12時間撹拌した後、その結果できた生成物を濾過し、30℃の真空オーブン内で乾燥して24kgの所望の生成物を得た。mp101- 102℃、 IR(CDCl3 ) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450cm -1, 1H NMR (300MHZ, CDCl3 ) δ9.8 (br s, 1H), 7.2 (m, 20H), 5.1 (s, 1H), 4.9 (br s, 1H), 3.8 (d, 2H, J = 14.7Hz), 3.6 (d, 2H, J = 14.7Hz), 3.5 (m, 3H), 3.2 (dd, 1H, J = 7.5, 14.4Hz), 3.0 (dd, 1H, J = 6.6, 14.4Hz),13C NMR(CDCl3 ) δ198.0, 162.8, 140.2, 140.1, 136.0, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 127.3, 126.7, 125.6, 96.9, 66.5, 54.3, 42.3, 32.4.[α] D -147゜(c = 0.5, DMF)。
【0452】
実施例66E
(2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N,N - ジベンジルアミノ) - 3 - ヒドロキシ - 1,6 - ジフェニル - ヘキサン (i)テトラヒドロフラン(157L)に懸濁した水素化硼素ナトリウム(6.6kg、175モル)の懸濁液を- 10±5℃以下に冷却した。添加中の温度を0℃以下に維持しながら、メタンスルホン酸(41.6kg、433モル)を徐々に加えた。添加が終了したら添加中の温度を0℃以下に維持しながら、水(6L、333モル)、実施例66Dの生成物(20kg、43モル)およびテトラヒドロフラン(61L)の溶液を徐々に加えた。混合物を0±5℃で19時間以上撹拌した。
【0453】
(ii)別のフラスコに水素化硼素ナトリウム(6.6kg、175モル)およびテトラヒドロフラン(157L)を加えた。- 5±5℃に冷却した後、温度を15℃以下に維持しながらトリフルオロ酢酸(24.8kg、218モル)を加えた。溶液を15±5℃で30分間撹拌し、次いで、温度を20℃以下に保ちながら、工程(i)により生じた反応混合物に加えた。反応が終了するまで、これを20±5℃で撹拌した。次いで、溶液を10±5℃に冷却し、3NのNaOH(195kg)で反応停止した。t- ブチルメチルエーテル(162L)と共に撹拌した後、有機層を分離し、0.5NのNaOH(200kg)で1回、20%w/v水性塩化アンモニウム(195kg)で1回、25%水性塩化ナトリウム(160kg)で2回洗浄した。有機層から低沸分を除いて所望の化合物を油状物質として得、これを直接次の工程に用いた。
【0454】
IR (CHCl3 ) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630, 1H NMR (300MHz,CDCl3 ) δ 7.2 (m, 20H), 4.1 (d, 2H, J = 13.5Hz),3.65 (m, 1H), 3.5 (d, 2H, J = 13.5Hz), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 1H),13C NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 140.8, 140.1, 138.2, 129.4, 129.4, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 126.8, 126.3, 125.7, 72.0, 63.6, 54.9, 53.3, 46.2, 40.1, 30.2 。
【0455】
実施例66F
(2S,3S,5S) - 2,5 - ジアミノ - 3 - ヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン二塩酸塩
メタノール(250kg)に溶解した[2S,3S,5S]- 2- (N,N- ジベンジルアミノ)- 3- ヒドロキシ- 5- アミノ- 1,6- ジフェニルヘキサン(20kg、43.1モル)の撹拌溶液に、水(23kg)に溶解したアンモニウムホルメート(13.6kg、215モル)の水溶液および、炭素に担持した5%湿パラジウムの水性懸濁液(4.0kg、デグッサ(Degussa)触媒、E101 NE/W、約50- 60重量%の水)を加えた。その結果生じた懸濁液を6時間還流加熱(70±10℃)し、次いで、室温に冷ました。けいそう土床を介して懸濁液を濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した(2×30kg)。濾液を、真空蒸留を介して水性油状物質に濃縮した。水性残渣を1NのNaOH(200L)に溶解し、エチルアセテート(155kg)で抽出した。有機生成物層を、20%水性塩化ナトリウム溶液(194kg)、次いで水(97kg)で洗浄した。次いで、エチルアセテート生成物溶液を、真空蒸留下、油状物質に濃縮した。次いで、この留分にイソプロパノール(40kg)を加え、再度、溶液を、真空蒸留により油状物質に濃縮した。油状物質にイソプロパノール(160kg)および水性濃塩酸(20.0kg)を加えた。次いで、この懸濁/溶液を1時間還流加熱し、次に、徐々に室温に冷ました。次いで、スラリーを12- 16時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをエチルアセテート(30kg)で洗浄した。湿ったケーキをイソプロパノール(93kg)および水(6.25kg)に再懸濁し、撹拌しながら1時間還流加熱した。次いで、反応混合物を徐々に室温に冷まし、12- 16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、湿ったケーキをイソプロパノール(12kg)で洗浄した。固形物を45℃の真空オーブン内で約24時間乾燥して7.5kgの所望の化合物を得た。
【0456】
1H NMR(300MHz, CD3 OD) δ 7.40 - 7.15 (m, 10H), 3.8(ddd,1H, J = 11.4, 3.7, 3.7Hz), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.37(ddd,1H, J = 7.5, 7.5, 3.5Hz), 3.05 - 2.80 (m, 4H), 1.95 - 1.70 (m, 2H), 13C NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 135.3, 135.1, 129.0, 128.9, 128.7, 128.7, 127.12, 127.07, 67.4, 57.1, 51.6, 38.4, 35.5, 35.2 。
【0457】
実施例67
(2S,3S,5S) - 2 - アミノ - 3 - ヒドロキシ - 5 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 1,6 - ジフェニルヘキサン
実施例67A
(2S,3S,5S) - 2 - (N,N - ジベンジルアミノ) - 3 - ヒドロキシ - 5 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 1,6 - ジフェニルヘキサン
テトラヒドロフラン(200mL)に溶解した(2S,3S,5S)- 2- (N,N- ジベンジルアミノ)- 3- ヒドロキシ- 5- アミノ- 1,6- ジフェニルヘキサン(10.0g、21.6ミリモル)の撹拌溶液に、H2 O(200mL)に加えた炭酸カリウム(6.0g、43.2ミリモル)を加えた。この溶液に、テトラヒドロフラン(10mL)に加えたジ- t- ブチルジカーボネート(5.64g、25.9ミリモル)を加えた。その結果できた溶液を室温で3時間撹拌した。N,N- ジメチルエチレンジアミン(1mL、8.6ミリモル)を加え、反応混合物を室温で更に1時間撹拌した。エチルアセテート(400mL)を加え、有機層を分離し、5%KH2 PO4 (2×200mL)、水(1×200mL)、飽和NaHCO3 (2×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下濃縮して所望の生成物を淡黄色油状物質として得た。
【0458】
300 MHz 1H NMR(CDCl3 ) δ1.40 (s, 9H), 1.58 (s, 2H), 2.45 - 2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.87 (d, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.85 (s, br, 1H), 7.0 - 7.38 (m, 20H) 。
【0459】
実施例67B
(2S,3S,5S) - 2 - アミノ - 3 - ヒドロキシ - 5 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 1,6 - ジフェニルヘキサン
メタノール(350mL)に溶解した(2S,3S,5S)- 2- (N,N- ジベンジルアミノ)- 3- ヒドロキシ- 5- (t- ブチロキシカルボニルアミノ)- 1,6- ジフェニルヘキサン(12g、21.3ミリモル)の撹拌溶液に、アンモニウムホルメート(8.05g、128ミリモル、6.0eq)および炭素に担持した10%パラジウム(2.4g)を加えた。溶液を、窒素下、60℃で3時間、次いで75℃で12時間撹拌した。更なる量のアンモニウムホルメート(6g)、炭素に担持した10%パラジウム(1.5g)および1mLの氷酢酸を加えた。還流温度で2時間以内で反応が完了した。反応混合物を、次いで、室温に冷まし、次いで、セライト床を介して濾過した。濾過したケーキをメタノール(75mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を1NのNaOH(300mL)に溶解し、メチレンクロライド(2×200mL)中に抽出した。合わせた有機層を食塩水(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶液を濃縮することにより所望の化合物を淡く着色した油状物質として得、これを、静置により徐々に結晶化した(5g)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、メチレンクロライドに加えた5%メタノール)により生成物の更なる精製を達成することができた。
【0460】
300 MHz 1H NMR (CDCl 3 ) δ 1.42 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.20 (s, br, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.76-2.95 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.80 (d, br, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 10H)。
【0461】
実施例68
(2S,3S,5S) - 2 - アミノ - 3 - ヒドロキシ - 5 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 1,6 - ジフェニルヘキサンの別の調製法
実施例68A
(5S) - 2 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 5 - (N,N - ジベンジルアミノ) - 1,6 - ジフェニル - 4 - オキソ - 2 - ヘキセン
100mlのメチルt- ブチルエーテルに加えた9.21g(20ミリモル)の実施例66Dの結果できた化合物および0.37g(3ミリモル)の4- N,N- ジメチルアミノピリジンに、同じ溶媒(25ml)に溶解した4.80g(22ミリモル)のジ- t- ブチルジカーボネートを含有する溶液を注入ポンプを介して6時間にわたって加えた。次いで、更なる量(3ml)のメチルt- ブチルエーテルを加えて添加を完了した。室温で18時間撹拌した後、氷水浴を用いて反応混合物を冷却した。その結果できた固形物を吸引濾過により集め、冷(0℃)メチルt- ブチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して9.9gの粗物質を白色固形物として得た。このようにして単離した物質を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン- エチルアセテート- ジクロロメタン(8:1:1)の混合液を用いたカラムの溶出、適切な画分の濃縮後、8.1g(72%)の所望の化合物を得た。mp.191- 193℃。 [α] D -183.7゜ (c = 1.05, CHCl3 ). 1H NMR (CDCl 3 ) δ 11.68 (bs, 1H), 7.05 - 7.47 (m, 20H), 5.28 (s, 1H), 4.27 (d, J = 16Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) 。
【0462】
実施例68B
(5S) - 2 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 5 - (N,N - ジベンジルアミノ) - 1,6 - ジフェニル - 4 - オキソ - 2 - ヘキセンの別の調製法15%エチルアセテート/ヘキサン(2L)に懸濁した(S)- 2- アミノ- 5- (N,N- ジベンジルアミノ)- 1,6- ジフェニル- 4- オキソ- 2- ヘキセン(100.0g、0.217モル)の懸濁液を、N2 下、約40℃に温めた。その結果できた溶液を室温に冷まし、4.0g(33ミリモル)のN,N- ジメチル- 4- アミノピリジンおよび49.7g(0.228モル)のジ- t- ブチルジカーボネートを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。(約1時間後、白色沈澱物を形成し始めた。)懸濁液を濾過し、沈澱物をヘキサンで洗浄して所望の生成物を無色結晶として得た。TLC:25%エチルアセテート/ヘキサンRf0.38。
【0463】
実施例68C
(2S,3S,5S) - 2 - (N,N - ジベンジルアミノ) - 5 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 3 - ヒドロキシ - 1,6 - ジフェニルヘキサン
ジクロロメタン(100ml)および1,4- ジオキソラン(100ml)に溶解した実施例68Aの生成物(5g、8.9ミリモル)の溶液を、- 10℃から- 15℃に冷却し、1MのBH3 THF(26.7ml、26.7ミリモル)で滴下処理した。溶液をこの温度で3時間撹拌した。清澄溶液を過剰のメタノール(20ml)で反応停止し、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。
【0464】
その結果できた白色泡状物質をTHF(75ml)に溶解し、- 40℃に冷却した。LAH溶液(9ml、THF中に1M、9ミリモル)を滴下した。10分後、溶液を、水、続いて水性希HClで反応停止した。有機層を取り除き、水層をエチルアセテート(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し(水性飽和重炭酸塩、続いて食塩水)、脱水し(Na2 SO4 )、濾過し、蒸発させて4.9g(99%)の所望の化合物を白色泡状物質として得た。
【0465】
あるいは、BH3 THF反応工程の結果生じた白色泡状物質をMeOH(45ml)に溶解し、+3℃に冷却し、KBH4 (1.44g、26.7ミリモル)で少量ずつ処理した。KBH4 の最後の部分を添加した後、反応液を+4℃から+5℃で更に4時間撹拌した。溶液を真空で1/2容量まで濃縮し、1/1ヘキサン- EtOAc(70ml)で希釈し、pH=約5になるまでKHSO4 の10%溶液を加えることにより反応停止させた(温度を<30℃に保つように冷却しながら)。NaOH(15%水溶液)をpH=12- 13になるように加えた。不溶性塩を濾過により取り除き、濾過ケーキを7mlの1/1ヘキサン/EtOAcで3回洗浄した。濾液および洗浄液を分液漏斗に移し、15mlのヘキサンおよび15mlのH2 Oで希釈した。有機層を取り除き、水層を20mlの(1/1)ヘキサン- EtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を洗浄し(飽和食塩水)、脱水し(Na2 SO4 )、濾過し、蒸発させて5.2gの所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。Rf0.5(25%EtOAc/ヘキサン) 1H NMR(CDCl3 ) δ 7.37 - 7.10 (m, 20H); 6.78 (br, s, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.50 (s, 1H); 4.18 (dd, 1H); 3.9 (d, 2H); 3.65 (dd, 2H); 3.40 (d, 2H); 3.00 (m, 2H), 2.77 (m, 1H); 1.39 (s, 9H); MS (EI) m/e565 (M+H)。
【0466】
実施例68D
(2S,3S,5S) - 2 - アミノ - 3 - ヒドロキシ - 5 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 1,6 - ジフェニルヘキサン
無水EtOH(2L)に溶解した、実施例68Cから得た生成物(150g、250ミリモル)の溶液を、10%Pd/C(18g、予め湿らせた)で処理し、続いてH2 O(200ml)に溶解したアンモニウムホルメート(78.6g、1.25モル)を加えた。その結果できた混合物を還流で2.5時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、滴虫土(20g)のパッドを介して濾過した。濾過ケーキをEtOH(各70ml)で3回洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣をEtOAc(1L)中に溶解し、洗浄し(1NのNaOH、続いてH2 O、続いて食塩水)、脱水し(Na2 SO4 )、95gの恒量(理論値の99.2%)になるまで真空で濃縮した。淡黄色の固形物(95gの内の91.5g)を熱ヘプタン(600ml)(蒸気浴)中にスラリー状にし、イソプロパノール(45ml)で処理し、撹拌して溶液にした。溶液を3時間にわたって徐々に室温に冷まし、更に2時間室温に維持して濾過した。濾過ケーキを9/1のヘキサン- イソプロパノールで10回洗浄して(各30ml)、所望の生成物をオフホワイトの細かい結晶固形物として得、これを57.5gの恒量に乾燥した。
【0467】
粗生成物(20g)を、熱140mlヘプタン/17mlイソプロパノールから再結晶した。溶液を徐々に室温に冷ました後、混合物を室温で2時間静置し、次いで、濾過した。濾過ケーキを洗浄し(5×15ml(8/1)ヘプタン/イソプロパノール)、18.5gの恒量になるまで乾燥した。
【0468】
実施例69
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサンの別の調製法
実施例69A
(2S,3S,5S) - 5 - (t - ブチロキシカルボニルアミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
実施例68Dの生成物(6.0g、15.6ミリモル)を、窒素雰囲気下、60mlのDMFに溶解した。この撹拌溶液に、室温で、5- (p- ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル)チアゾール(4.67g、15.6ミリモル)を加え、その結果できた溶液を4時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより減圧下で溶媒を除去し、残渣を150mlのEtOAcに溶解した。この溶液を5×75mlの1NのNaOH溶液、100mlの食塩水で洗浄し、Na2 SO4 上で脱水した。溶媒を除去し、8.02gの黄色がかった油状物質を得た。この物質を30mlのEtOAcおよび40mlのヘキサンから結晶化して6.53g(80%)の所望の生成物をmp118- 120℃の白色固形物として得た。
【0469】
1H NMR (CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 8H), 7.08 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.14 (d, 1H, J = 9Hz), 4.52 (m, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.84 (d-見掛け, 2H, J = 7.5Hz), 2.72 (d-見掛け, 2H, J = 7Hz), 1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). CIMS m/z (526) (M + H)+ , 543 (M + 18)+ 。
【0470】
実施例69B
(2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
実施例69Aの生成物(6.43g、12.23ミリモル)を、窒素雰囲気下、室温で25mlのジオキサンに溶解した。この撹拌溶液に、ジオキサンに加えた4NのHClを20.25ml加え、約10分後、濃厚な沈澱物を形成した。スラリーをゆるめるために更に10mlのジオキサンを加えた。この混合物を1時間撹拌し、次いで、濾過した。生成物ビス- HCl塩である濾過ケーキを20mlのジオキサンで洗浄し、風乾し、次いで、175mlの水に溶解した。この溶液に175mlのエチルアセテートを加え、2相混合物を高速で撹拌した。高速で撹拌している混合物に3NのNaOHを滴下することにより、この混合物のpHをpH=10に調整した。有機層を単離し、食塩水(150ml)で洗浄し、Na2 SO4 上で脱水した。溶媒を除去して5.18g(99%)の所望の生成物を清澄な油状物質として得た。
【0471】
H1 NMR(CDCl3 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 - 7.05 (m, 10H), 5.33 (d, 1H, J = 9.3Hz), 5.28 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H, J = 13.5, 5.1Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 9.0, 4.5Hz), 1.57 - 1.30 (m, 2H). CIMS m/z 426 (M + H)+ 。
【0472】
実施例69C
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサン
N- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリン(4.13g、13.18ミリモル)およびヒドロキシベンズトリアゾール(2.23g、16.48ミリモル)を70mlのTHFに溶解し、次いで、窒素雰囲気下、この撹拌溶液にジシクロヘキシル- カルボジイミド(2.71g、13.18ミリモル)を一度に加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、濾過してジシクロヘキシルウレア沈澱物を除去した。実施例69Bの生成物(5.1g、11.99ミリモル)を、窒素雰囲気下、100mlのTHFに溶解した。この撹拌溶液に、HOBT- 活性エステルの濾液を加え、その結果できた溶液を室温で4時間撹拌し、ロータリーエバポレーターを介して溶媒を除去した。残渣を150mlのエチルアセテートに溶解し、2×100mlの1NのNaOH、100mlの食塩水、100mlの1%w/w水性KHSO4 で洗浄し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して残渣を得た。残渣を175mlの1NのHClに溶解し、溶液を濾過して少量のジシクロヘキシルウレアを除去した。濾液を175mlのエチルアセテートに加え、2相混合物を迅速に混合した。3Nの冷NaOHを滴下することにより、この高速で撹拌している混合物のpHをpH=7に調整した。有機層を単離し、100mlの食塩水で洗浄し、Na2 SO4 上で脱水し、濾過し、溶媒を除去して8.6gの無色泡状物質を得た。この物質を42mlのEtOAcおよび21mlのヘキサンから結晶化して7.85gの所望の生成物を白色固形物として得た。mp=122- 123℃。CIMS m/z 721 (M + H)+ 。
【0473】
実施例70
(2S,3S,5S) - 5 - アミノ - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサンの別の調製法
別法A
実施例66Fの生成物(9.5g、33.4ミリモル)およびフェニルボロン酸(4.1g、33.6ミリモル)をトルエン(150ml)中で混合し、2.5時間還流して水を共沸除去した(ディーン- スタークトラップ)。大気圧での蒸留によりトルエン(100ml)を除去し、次いで、残存するトルエンを真空下で除去して黄色シロップを得、これをDMF(50ml)に溶解し、- 60℃に冷却した。DMF(50ml)に溶解した5- (p- ニトロフェニロキシカルボニロキシ- メチル)チアゾール(9.5g、33.5ミリモル)を45分にわたって加えた。その結果できた混合物を- 55±5℃で8時間、次いで- 25℃で14時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応混合物を1NのHCl(250ml)で希釈し、CH2 Cl2 (2×80ml)で洗浄した。合わせた有機層を1NのHCl(60ml)で逆抽出した。合わせた水性HCl層を氷浴中で2℃に冷却し、濃(37%)HCl(30ml)を5分にわたって加えた。30分以内に所望の生成物(ビスHCl塩)が沈澱しはじめた。このスラリーを2- 5℃で3時間撹拌し、次いで、濾過により生成物(ビスHCl塩)を集め、55- 60℃の真空オーブン内で乾燥した。収率11.4g(68%)。第二収穫物の回収:
HCl母液をエチルアセテート(190ml)と共に撹拌し、水性K2 CO3 でpH9- 10に中和した(25%w/wのK2 CO3 を200- 300g必要とした)。エチルアセテート層を真空下で油状物質に濃縮し、これを、1NのHCl(90ml)に再溶解し、メチレンクロライド(45ml)で洗浄した。水層を2℃に冷却した。第2生成物を沈澱させるために濃(37%)HCl(9.0ml)を加えた。2- 5℃で1- 3時間撹拌した後、固形物を濾過により集め、55- 60℃の真空オーブン内で乾燥した。収率2.1g(12.6%)。ビスHCl塩の中和:
ビスHCl塩(10.66g、21.4ミリモル、第1および第2収穫物の混合物)を、CH2 Cl2 (110ml)および5%水性NaHCO3 (110ml)と共にすべての固形物が溶解するまで撹拌した(2時間)。水層を分離し、更に50mlのCH2 Cl2 で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2 SO4 (10g)で脱水し、濾過し、≦40℃の真空下で油状物質に濃縮した。油状物質を真空ポンプで乾燥して標記化合物を9.1g(100%)の黄色泡状物質として得た。
【0474】
別法B
実施例66Fの生成物(15.0g、0.053モル)をDMF(75ml)に溶解した。トリイソプロピルボレート(24.4ml、0.105モル)を加え、室温で約1.5時間撹拌した。溶液を- 10℃に冷却し、DMF(75ml)に溶解した5- (p- ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル)チアゾール溶液を80分にわたって加えた。反応物を- 10℃で約1時間撹拌し、次いで、メチレンクロライド(250ml)で希釈し、トリエタノールアミン(24.8g)および5%水性重炭酸ナトリウム(300ml)の混合物で反応停止した。2相混合物を1時間撹拌し、次いで、層を分離し、水層をメチレンクロライド(50ml)でもう1回抽出した。合わせた有機層を1NのHCl(1×390ml、次いで、1×95ml)で抽出した。酸層を合わせ、氷浴で冷却し、濃HCl(50ml)で更に酸性にしたところ、白色スラリー状の生成物が生じた。スラリーを2℃で約1時間撹拌した。所望の生成物(ビスHCl塩)を濾過により集め、55℃の真空オーブン内で乾燥した。収率18.5g(70%)。
【0475】
実施例71
(2S,3S,5S) - 5 - (N - (N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ) - 2 - (N - ((5 - チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ) - 1,6 - ジフェニル - 3 - ヒドロキシヘキサンの別の調製法
THF(170ml)に溶解した、実施例70の生成物(9.1g、21.4ミリモル)、HOBT(3.6g、23.5ミリモル)およびN- ((N- メチル- N- ((2- イソプロピル- 4- チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)- L- バリン(7.37g、23.5ミリモル)の溶液に、DCC(4.85g、23.5ミリモル)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した(DCUが沈澱する)。THFを真空下で除去し、その結果できたペースト状物質を冷1NのHCl(5℃、106ml)と共に3時間撹拌して粗生成物を溶解した。DCUを濾過により取りだし、濾過ケーキを1NのHCl(30ml)で洗浄した。合わせたHCl濾液中にKH2 PO4 (3.2g)を溶解した。溶液をエチルアセテート(80ml)と混合し、水性NaOH(60.3gの10%w/wNaOH)でpH7に中和した。水相を更なる25mlのエチルアセテートで抽出し、合わせたエチルアセテート抽出物を水性NaHCO3 (2×37mlの5%w/wNaHCO3 )で洗浄した。有機層をNa2 SO4 (13g)で脱水し、濾過し、≦45℃の真空下で濃縮した。残渣を、70℃の1:1エチルアセテート/ヘプタン混液(200ml)に溶解した。溶液を徐々に冷まし、室温で一晩撹拌して濃厚なスラリーを得た。濾過により生成物を集め、1:1エチルアセテート/ヘプタン(20ml)で洗浄した。2回目の結晶化に先立ち、生成物を55℃の真空で短時間乾燥して、およその重量を求めた(12.85g、83%)。
【0476】
144mlの2:1エチルアセテート/ヘプタンからの2回目の結晶化(〜70℃で溶解、次いで室温で12時間撹拌)により、微粉白色固形物の濃厚なスラリーができた。生成物を濾過により集め、15mlの2:1エチルアセテート/ヘプタンで洗浄し、次いで、55℃の真空オーブンで2日間乾燥して所望の生成物を得た。収率11.9g(77%)。
【0477】
実施例72
((5 - チアゾリル)メチル) - (4 - ニトロフェニル)カーボネートの別の調製法
実施例72A
2 - アミノ - 5 - (エトキシカルボニル)チアゾール塩酸塩
THF(1.9L)に溶解したカリウムt- ブトキシド(110g、0.98モル)の- 10℃溶液に、THF(400ml)に溶解したクロロ酢酸エチル(100ml、0.934モル)およびエチルホルメート(75ml、0.928モル)の溶液を、機械的に充分撹拌しながら2時間にわたり滴下した。濃厚な溶液を約- 1℃で更に2時間撹拌し、次いで、1NのHCl(750ml)に溶解したNaCl(150g)溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を20℃に温め、(沈澱した若干の塩を含有する)下方の水層を分離した。有機層をロータリーエバポレーターにより真空下で低沸除去した。油状物質を500mlのエチルアセテートに再溶解し、75gのNa2 SO4 で1時間脱水し、濾過し、真空下(浴温40- 50℃)で油状物質に濃縮した。その結果できた粗クロロアルデヒド(161g)およびチオウレア(70g、0.92モル)をTHF(2L)に溶解し、穏やかに還流で温めた(60℃)。チオウレアは温めている間に溶解し、20分以内に生成物が溶液から沈澱した。100分後、懸濁液を室温に冷まし、次いで、氷浴中で1時間冷却した。生成物をフリット磁器ブフナー漏斗上で集め、2×100mlの冷THFで洗浄し、次いで、50℃の真空オーブン内で一晩乾燥した。収率:122gの標記化合物をm.p.182- 185℃(分解)の黄褐色固形物として得た。
【0478】
1H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.86 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). 13C NMR (DMSO-d6 ) δ 171.9, 160.4, 140.4, 114.4, 61.1, 14.2 。
【0479】
実施例72B
2 - アミノ - 5 - (エトキシカルボニル)チアゾール
THF(1.35L)に溶解したカリウムt- ブトキシド(150g、1.3モル)の- 10℃溶液に、THF(150ml)に溶解したクロロ酢酸エチル(139ml、1.3モル)およびエチルホルメート(103ml、1.27モル)の溶液を、機械的に充分撹拌しながら75分にわたり滴下した。洗液THF(25ml)を5分にわたり加えた。濃厚な溶液を約- 5- 0℃で更に3時間撹拌し、次いで、水(960ml)に溶解したNaCl(240g)および濃HCl(90ml)溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を15℃に温め、下方の水層を捨てた。チオウレア(97g、1.27モル)を、粗クロロアルデヒドのTHF溶液に溶解した。溶液を65℃に温め、1時間還流し、次いで、30℃に冷ました。1500mlの水に溶解したK2 CO3 の溶液(88g、0.64モル)を加えることにより2層(水層=pH7)が生じた。THFを≦45℃の真空下で除去し、生成物を黄色固形物として沈澱させた。スラリーを15℃に冷却し、生成物をフリット磁器ブフナー漏斗上で集め、3×200mlの水で洗浄し、次いで、55℃の真空オーブン内で24時間乾燥して151gの標記化合物をm.p.155- 158℃の黄色固形物として得た。
【0480】
1H NMR (DMSO-d6 ) δ7.8(br s, 2H, NH2 ), 7.62 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).13C NMR (DMSO-d6 ) δ173.4, 161.3, 147.9, 114.5, 60.1, 14.3。実施例72C
5 - (エトキシカルボニル)チアゾール
DMF(83ml)およびTHF(317ml)の混液に溶解した2- アミノ- 5- (エトキシカルボニル)チアゾール(50g、0.29ミリモル)溶液を、DMF(130ml)に溶解したイソアミルニトリル(59ml、0.44モル)の41℃の撹拌溶液に87分にわたって滴下した。添加の間、発熱して60℃の最大温度を観察した。更に40分後、THFを45℃の真空下で除去した。濃縮DMF溶液を25℃に冷まし、トルエン(420ml)および水(440ml)で希釈した。トルエン層を3×120mlの水で抽出し、次いで、Na2 SO4 (50g)で1時間脱水した。濾過後、トルエン層を、浴温50℃のロータリーエバポレーター、次いで、21℃の真空ポンプにより回収した。標記化合物を含有する粗残渣は、65.6gであった。この物質を直接次の工程に用いた。同様に調製した物質のサンプルをカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得た。
【0481】
1H NMR (CDCl3 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t, 3H). 13C NMR(CDCl3 ) δ 161.0, 157.9, 148.6, 129.8, 61.6, 14.1 。
【0482】
実施例72D
5 - (ヒドロキシメチル)チアゾール
THF(633ml)に加えた水素化リチウムアルミニウム(9.0g)のスラリーに、THF(540ml)に溶解した粗5- (エトキシカルボニル)チアゾール(実施例72Cから得た65.6g)溶液を0- 5℃で95分にわたって加えた。更に25分後、5℃で水(8.1ml)、15%NaOH(8.1ml)および水(24.3ml)を順次添加することにより反応を停止した。Na2 SO4 (44g)で2時間脱水した後、スラリーを濾過し、濾過ケーキを100mlのTHFで洗浄した。合わせた濾液を45℃の真空下で褐色の油状物質(39g)に濃縮した。油状物質を短管装置を介して精留した。生成物の画分を97- 104℃の揮発温度(3- 5mm)で蒸留して20.5gの標記化合物を濁ったオレンジ色の油状物質として得た。
【0483】
1H NMR (CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.89(s, 2H), 3.4 (br s, 1H, OH). 13C NMR (CDCl 3 ) δ 153.4, 140.0, 139.5, 56.6。
【0484】
実施例72E
5 - (p - ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル)チアゾール塩酸塩
蒸留した5- (ヒドロキシメチル)チアゾール(14.1g、123ミリモル)およびトリエチルアミン(17.9ml、129ミリモル)をエチルアセテート(141ml)に溶解し、- 1℃に冷却した(氷/塩浴)。エチルアセテート(106ml)に溶解した4- ニトロフェニルクロロホルメート(26.0g、129ミリモル)溶液を、0- 4℃の内部温度で50分にわたって滴下した。また、エチルアセテートのフラスコ洗液(20ml)も加えた。添加の間中溶液から塩が沈澱した。黄色混合物を0- 2℃で更に1時間45分撹拌し、次いで、希HCl溶液(103mlの水に溶解した濃HCl3.1g、31ミリモル)を一度に加えた。混合物を15℃に温めながら0.5時間撹拌し、次いで、撹拌を止めた。有機層を水性5%K2 CO3 溶液(2×70ml)で2回洗浄し、次いで、Na2 SO4 (30g)で脱水した。濾過後、溶液を、ロータリーエバポレーター(浴温41℃)により真空下で褐色の油状物質(38g)に濃縮した。粗5- (p- ニトロフェニオキシカルボニロキシメチル)チアゾールをエチルアセテート(282ml)に溶解し、次いで、氷浴中で2℃に冷却した。乾燥HClガス(7.1g、195ミリモル)を徐々に50分にわたって(温度2- 4℃)吹き込んだ。2- 4℃で更に1時間45分撹拌した後、固形沈澱物を、窒素雰囲気下、ガラス漏斗上で集め、フラスコを50mlの冷エチルアセテートでゆすぎ、これを濾過ケーキを洗うのに用いた。強力な窒素掃蕩下、漏斗上で15分間ケーキを乾燥し、次いで、窒素掃蕩下50℃の真空オーブン内で乾燥して、29.05gの標記化合物をm.p.131- 135℃(分解)の黄褐色粉末として得た。
【0485】
1H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.21 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.54 (s, 2H).13C NMR (DMSO-d6 ) δ 157.3, 155.2, 151.8, 145.3, 143.7, 131.9, 125.5, 122.7, 62.1 。
【0486】
実施例72F
5 - (p - ニトロフェノキシカルボニロキシメチル)チアゾール
5- (p- ニトロフェノキシカルボニロキシメチル)チアゾール塩酸塩(3.0g)をエチルアセテート(30ml)中でスラリーにし、10- 15℃に冷却した。迅速に撹拌しながら5%炭酸カリウム水溶液(30ml)を加えた。15分後、撹拌を止め、水層を分離した。有機層をNa2 SO4 (3g)で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸留して2.49gの標記化合物をm.p.62- 64℃の褐色シロップ状物質として得、これを徐々に固形化した。
【0487】
1H NMR (CDCl3 ) δ 8.90 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 5.52 (s, 2H).13C NMR (CDCl3 ) δ 155.4, 155.2, 152.2, 145.4, 144.9, 130.6, 125.3, 121.6, 61.9 。
【0488】
実施例73
N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンの別の調製法
実施例73A
チオイソブチルアミド
機械的撹拌機、窒素雰囲気、コンデンサー、熱電対および15℃の水浴を装備した1Lの三つ首丸底フラスコに、(26.0g、0.298モル)のイソブチルアミド、続いて(19.9g、0.045モル)の五硫化燐および375mlのTHFを加えた。この溶液を20±5℃で3時間撹拌し、次いで、60℃に温め、更に3時間撹拌した。THFを浴温50℃で真空下で除去して黄色油状物質を得た。この油状物質を、5gのNaOH、10gのNaClおよび90gの水の溶液で中和した。次に、生成物をEtOAc(2×250ml)中に抽出し、合わせた有機物を、真空下、油状物質に濃縮した。油状物質を50mlのTHFに溶解し、再度溶媒を真空下で除去して所望の生成物を黄色油状物質として得た。(収率約27g、88%)。
【0489】
実施例73B
2 - イソプロピル - 4 - (((N - メチル)アミノ)メチル)チアゾール
実施例73Aの結果できたチオイソブチルアミドを70mlのTHFに溶解し、40mlのTHFに溶解した1,3- ジクロルアセトンの溶液(34.1g、.27モル)に徐々に加えた。10mlのTHF洗液を用いて完全にチオアミドを移した。反応は、窒素雰囲気下、機械的に撹拌しながら250mlのフラスコ内で行った。添加中は15±5℃の浴温に維持し、反応温度は25℃以下に維持した。バスを所定の場所に1時間おいた後、これを取り除き、反応物を18時間撹拌した。次に、このクロロメチルチアゾールの撹拌溶液を、1Lのフラスコ内の15℃の376ml(4.37モル)の40%メチルアミン水溶液に加えた。添加中、温度を25℃以下に維持した。バスを取り除いて半時間後、反応物を室温で3時間撹拌した。50℃のバスを用い真空下で溶媒を最終容量310mlに除去した。次いで、残存物を50gの10%NaOHでpH12に塩基性にし、メチレンクロライド中に抽出した(2×160ml)。次いで、合わせた有機層を1×150gの20%塩化アンモニウム、続いて1×90gの20%塩化アンモニウムで洗浄した。次いで、合わせた水性洗液を150mlのメチレンクロライドで逆抽出した。合わせた生成物のメチレンクロライド層を、次いで、25gの濃HClおよび75gの水の溶液100gで抽出した。この酸性生成物溶液を、次いで、135mlのメチレンクロライドで洗浄した。次に、酸性生成物溶液を冷却し、次いで、100gの20%NaOH溶液で中和した。生成物をこの混合物からメチレンクロライド(2×135ml)で抽出した。溶媒を真空下で除去して所望の生成物をコハク色の油状物質として得た。(収率約28g)。
【0490】
実施例73C
N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリンメチルエステル
機械的撹拌機、窒素雰囲気、熱電対、加熱マントルおよびコンデンサーを装備した500mlの三つ首丸底フラスコに、実施例73Bの生成物(28.1g、.165モル)、フェノキシカルボニル- (L)- バリン(41.5g、.165モル)および155mlのトルエンを加えた。この溶液を還流に温め(110℃)、3時間撹拌し、次いで、20±5℃に冷却し、2×69mlの10%クエン酸、続いて1×69mlの水、1×116mlの4%水酸化ナトリウム、1×58mlの4%水酸化ナトリウムおよび最後に1×58mlの水で洗浄した。有機生成物溶液を、次いで、還流で15分間3gの活性炭で処理し、炭素を除くために滴虫土を介して濾過し、炭素/滴虫土ケーキを25mlの熱トルエンで洗浄した。次に、溶媒を除去して褐色油状物質を得、これを冷却することにより固形化した。この褐色固形物を温めながら60±5℃の31mlのEtOAcおよび257mlのヘプタンに溶解した。この溶液を徐々に25℃に冷まし、12時間撹拌し、更に0℃に冷却し、3時間撹拌した。濾過により結晶を集め、50mlの1:9のEtOAc/ヘプタンで洗浄した。固形物を、50℃の真空オーブン内で12時間乾燥して41.5gの所望の生成物を黄褐色の固形物として得た(76.9%)。
【0491】
実施例73D
N - ((N - メチル - N - ((2 - イソプロピル - 4 - チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル) - L - バリン
1Lの三つ首フラスコに、実施例73Cの生成物(50g、0.153モル)、水酸化リチウム一水和物(13g、0.310モル)、200mlのTHFおよび190mlの水を加えた。この濁った溶液を2時間撹拌した。65mlの水に溶解した濃HCl溶液(32.4g、0.329モル)を用いて反応を停止し、THFを真空下で除去し、生成物をメチレンクロライド(3×210ml)中に抽出した。(注:必要に応じて、水層のpHを、抽出の間、pH1- 4を維持するように調整すべきである。)合わせた有機層を、次いで、50gの硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムの150mlのメチレンクロライド洗液と共に濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を450mlのTHFに溶解し、再度、溶媒を除去した。次に、生成物を、貯蔵用に、0.12gのブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)を含有する475mlのTHFに溶解した。所望であれば、溶媒を真空下で除去し、残存するシロップ状物質を55℃の真空オーブン内で乾燥してガラス状固形物を得ることができる。
【0492】
HIV蛋白分解酵素の阻害物質スクリーニング用蛍光アッセイ
本発明の化合物の阻害能は、以下の方法により測定することができる。
【0493】
本発明の化合物をDMSOに溶解し、少量を、検査に所望の最終濃度である100倍にDMSOで更に希釈する。反応は、6×50mmの試験管内で300μlの全容量で行う。反応緩衝液中の成分の最終濃度は、125mMの酢酸ナトリウム、1Mの塩化ナトリウム、5mMのジチオトレイトール、0.5mg/mlのウシ血清アルブミン、1.3μMの蛍光性基質、2%(v/v)ジメチルスルホキシド、pH4.5である。阻害物質の添加後、反応混合物をフルオロメーターセルホルダーに入れ、30℃で数分間インキュベートする。反応は、少量の冷HIV蛋白分解酵素の添加により開始する。蛍光強度(励起340nM、発光490nM)は、時間の関数として記録される。反応速度は、始めの6分から8分間測定する。観察された速度は、時間単位当りで切断された基質のモル数に正比例する。阻害のパーセントは、100×(1−(阻害物質存在下の速度)/(阻害物質非存在下の速度)である。
【0494】
蛍光性基質:DABCYL- Ser- Gln- Asn- Tyr- Pro- Ile- Val- Gln- EDANS(ここで、DABCYL=4- (4- ジメチルアミノ- フェニル)アゾ安息香酸であり、EDANS=5- ((2- アミノエチル)アミノ)- ナフタレン- 1- スルホン酸である)。
【0495】
表1は、HIV- 1蛋白分解酵素に対する本発明の化合物の阻害能を示す。
【0496】
【表1】
【0497】
【表2】
【0498】
抗ウィルス活性
本発明の化合物の抗- HIV活性は、 Kempf等の手法(Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 2209)によりMT4細胞内で測定することができる。IC50は、HIVの細胞変性効果の50%阻害を示す化合物の濃度である。LC50は、細胞の50%が生存し続ける化合物の濃度である。
【0499】
表2は、MT4細胞におけるHIV- 13Bに対する本発明の化合物の阻害能を示す。
【0500】
【表3】
【0501】
【表4】
【0502】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。これらの塩としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない:アセテート、アジペート、アルギネート、サイトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ブチレート、カンファレート、カンファスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロイオダイド、2- ヒドロキシ- エタンスルホネート(イセチオネート)、ラクテート、マレート、メタンスルホネート、ニコチネート、2- ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、パースルフェート、3- フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、p- トルエンスルホネートおよびウンデカノエート。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびイオダイドのような低級アルキルハロゲン化物;ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート;デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびイオダイドのような長鎖ハロゲン化物;ベンジルおよびフェネチルブロマイドのようなアラルキルハロゲン化物およびその他のような薬剤で四級化することもできる。それにより水溶性または油溶性または分散性製品が得られる。
【0503】
薬学的に許される酸付加塩を形成するために用いることのできる酸の例としては、塩酸、硫酸および燐酸のような無機酸ならびに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。その他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属または有機塩基との塩が挙げられる。
【0504】
本発明の化合物の好ましい塩としては、ハイドロクロライド、メタンスルホネート、スルホネート、ホスホネートおよびイセチオネートが挙げられる。
【0505】
また、本発明の化合物は、エステルの形態で用いることもできる。このようなエステルの例としては、ブロックまたは未ブロックアミノ酸残基、ホスフェート基、ヘミスクシネート残基、一般式R* C(O)- もしくはR* C(S)のアシル残基(ここで、R* は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキルもしくはハロアルコキシである)、または一般式Ra - C(Rb )(Rd )- C(O)- もしくはRa - C(Rb )(Rd )- C(S)- のアシル残基(ここで、Rb およびRd は、独立に水素もしくは低級アルキルから選ばれ、Ra は、Re およびRf が独立に水素、低級アルキルおよびハロアルキルから選ばれる- N(Re )(Rf )、ORe もしくは- SRe である)、または一般式R180 NH(CH2 )2 NHCH2 C(O)- もしくはR180 NH(CH2 )2 OCH2 C(O)- のアミノ- アシル残基(ここで、R180 は、水素、低級アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベンゾイルもしくはα- アミノアシル基である)でアシル化した一般式AまたはA1またはA2のヒドロキシル- 置換化合物が挙げられる。特に好ましいアミノ酸エステルは、グリシンおよびリジンであるが、しかしながら他のアミノ酸残基も用いることができ、それとしては、アミノアシル基が- C(O)CH2 NR200 R201 (ここで、R200 およびR201 は、独立に水素および低級アルキルから選ばれる、又は基- NR200 R201 は窒素を含有する複素環を形成する)であるものが挙げられる。これらのエステルは、本発明の化合物のプロドラッグとして供され、消化管におけるこれらの物質の溶解性を増加させるのに役に立つ。また、これらのエステルは、化合物の静脈内投与のために溶解性を増加させるのにも役立つ。その他のプロドラッグとしては、一般式- CH(Rg )OC(O)R181 または- CH(Rg )OC(S)R181 の置換基(ここで、R181 は、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシまたはハロアルコキシであり、Rg は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルである)でヒドロキシル基が機能化されるところの一般式AまたはA1またはA2のヒドロキシル- 置換化合物が挙げられる。このようなプロドラッグは、メタノールに加えた相当するメタリルエーテルのオゾン分解、続いて無水酢酸を用いた処理によるシュライベル(Schreiber )の手法(Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2363)により調製することができる。
【0506】
本発明のプロドラッグは、インビボで代謝されて一般式AまたはA1またはA2のヒドロキシル- 置換化合物を提供する。プロドラッグエステルの調製は、一般式AまたはA1またはA2のヒドロキシル- 置換化合物と、上記で定義した通りの活性化アミノアシル、ホスホリル、ヘミスクシニルまたはアシル誘導体とを反応させることにより行う。その結果できた生成物を、次いで、脱保護化して所望のプロドラッグエステルを提供する。また、本発明のプロドラッグは、(ハロアルキル)エステル類を用いたヒドロキシル基のアルキル化、ビス- (アルカノイル)アセタール類を用いたアセタール基転位またはヒドロキシル基と活性化アルデヒドとの縮合、続いて中間物質ヘミアセタールのアシル化によっても調製することができる。
【0507】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで(特に哺乳類、なかでもヒトにおいて)レトロウィルス蛋白分解酵素、特にHIV蛋白分解酵素を阻害するのに有用である。また、本発明の化合物は、インビボにおけるレトロウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス(HIV)の阻害に有用である。また、本発明の化合物は、ヒトまたは他の哺乳類における、レトロウィルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群またはHIV感染の治療または予防にも有用である。
【0508】
1回または分割投与でヒトまたは他の哺乳類宿主へ投与する毎日の総投与量は、例えば、1日に0.001から300mg/体重kgの量であってもよく、より一般的には0.1から10mgである。投与単位組成物は、毎日の投与量を用意するためにこのような量の整数分の一を含有することができる。
【0509】
単一剤形を製造するための担体材料と組み合わせることのできる有効成分の量は、治療する宿主および特に投与様式に依存して変わる。
【0510】
しかしながら、特定の患者のための特定の投与量水準は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的健康、性、食事、投与の期間、投与経路、排泄の割合、薬剤の組み合わせ、および治療を行う特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存して変わることは当然のことである。
【0511】
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許される担体、アジュバントおよび賦形剤を必要に応じ含有する投与量単位配合組成で、経口的に、非経口的に、舌下により、吸入スプレーにより、経直腸により、または局所的に投与することができる。また、局所的投与には、経皮吸収パッチまたはイオン電気導入装置のような経皮投与装置の利用を含めることもできる。本明細書で用いた非経口としては、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射または注入技法が挙げられる。
【0512】
注射可能製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術により処方することができる。また、滅菌の注射可能製剤は、例えば、1,3- プロパンジオールに溶解した水剤のような、非毒性の非経口的に許される希釈剤または溶媒に加えた滅菌の注射可能な水剤または懸濁剤であってもよい。用いることのできる許される賦形剤および溶媒は、水、リンゲル(Ringer)液および等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として一般的に用いる。この目的には、合成モノ- またはジグリセライドを含むいずれの無刺激固定油も用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能製剤における用途がある。
【0513】
薬物の経肛門投与用坐剤は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶けて薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコールのような適切な無刺激の医薬品添加物と薬物とを混合することにより調製することができる。
【0514】
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形においては、活性化合物は、白糖、乳糖またはデンプンのような少なくとも1種類の不活性希釈剤と混合することができる。また、このような剤形は、一般的慣習となっていることであるが、不活性希釈剤以外の更なる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含むことができる。錠剤および丸剤は、更に、腸溶剤皮で調製することができる。
【0515】
経口投与用液体剤形としては、水のような業界で通常用いられる不活性の希釈剤を含有する薬学的に許される乳剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を挙げることができる。また、このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤のようなアジュバント、ならびに甘味剤、着香剤および芳香剤も含むことができる。
【0516】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者に公知であるように、リポソームは、通常、燐脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散した単または多重ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することのできる非毒性で生理学的に許される代謝され得るいずれの脂質も用いることができる。リポソームの形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、医薬品添加物等を含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成両方の燐脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。
【0517】
リポソームを形成する方法は、当業者に公知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), P.33 以降参照。
【0518】
本発明の化合物の好ましい剤形の一つは、(1)薬学的に許される有機溶媒または薬学的に許される2種以上の有機溶媒の混合物、(2)約10重量%から約40重量%の量の本発明の化合物、(3)総計約0.2モル当量から約2モル当量(本発明の化合物に基づき)の薬学的に許される酸の混合物を吸着する薬学的に許される吸着剤から成ることを特徴とする経口投与用固形剤形から成る。この組成物は、投与用硬ゼラチンカプセル剤になるように調合する。この型の剤形の特定の例の調製法を以下に述べる。
【0519】
固形物充填カプセル剤形調製
プロピレングリコール(USP、139ml)およびエタノール(脱水、USP、標準強度200、139ml)を、ステンレススチールまたはガラスの容器内で混合した。塩酸(試薬等級、20ml)を加え、充分混合した。この溶液にアスコルビン酸(21g)を加え、混合物を清澄になるまで撹拌した。この溶液に、実施例1Uの生成物(200g)を徐々に加え、溶液が清澄になるまで撹拌した。CremophoreR EL(ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、41g)およびポリソルベート80,NF(41g)を撹拌しながら加えた。
【0520】
微結晶セルロース,NF(139g)および二酸化ケイ素,NF(Syloid244、製薬等級、209g)をホバート(Hobart)ミキサーに入れ、3- 5分間混合した。ホバートミキサー内の乾燥混合物に、低速で混ぜながら、上記溶液を滴下した。この混合物を粒状になるまでまとめた。
【0521】
湿った粒状物質を8メッシュのフルイを介してふるった。ふるった粒状物質を、紙をしいたトレー上に広げ、トレードライヤーまたは流動床ドライヤー(20- 35℃)内で乾燥減量が12%以下になるまで乾燥した。
【0522】
粒状物質中の実施例1Uの生成物の濃度(mg/粒状物質のg数)は、HPLC分析により測定した。カプセル(ゼラチン、No.00、不透明な鉄灰色)を適切な量の乾燥粒状物質で充填して、所望の投与量がはいったカプセルを得た。
【0523】
本発明の化合物は、単独の活性な薬剤として投与することができるが、一方、1種以上の免疫調節物質、抗ウィルス剤、他の抗感染剤またはワクチンと組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて投与する他の抗ウィルス剤としては、AL- 721、β- インターフェロン、ポリマンノアセテート、逆転写酵素阻害剤(例えば、ジデオキシシチジン(DDC)、ジデオキシイノシン(DDI)、BCH- 189、AzdU、カルボビァ、DDA、D4C、D4T、DP- AZT、FLT(フルオロチミジン)、BCH- 189、5- ハロ- 3'-チア- ジデオキシシチジン、PMEA、ジドブジン(AZT)等)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、R82193、L- 697,661、BI- RG- 587(ネビラピン)、レトロウィルス蛋白分解酵素阻害剤(例えば、Ro31- 8959、SC- 52151、KNI- 227、KNI- 272等のようなHIV蛋白分解酵素阻害剤)、HEPT化合物、L- 697,639、R82150、U- 87201E等)、TAT阻害剤(例えば、Ro- 24- 7429等)、ホスホノ蟻酸三ナトリウム、HPA- 23、エフロニチン、ペプチドT、レチクロース(ヌクレオホスホ蛋白)、アンザマイシンLM427、トリメトリキセート、UA001、リバビリン、α- インターフェロン、オキセタノシン、オキセタノシン- G、シロブット- G、シクロブット- A、アラ- M、BW882C87、フォスカーネット、BW256U87、BW348U87、L- 693,989、BVアラ- U、CMVトリクローナル抗体、FIAC、HOE- 602、HPMPC、MSL- 109、TI- 23、トリフルリジン、ビダラビン、ファミシクロビア、ペンシクロビア、アシクロビア、ガンシクロビア、カスタノスパミン、r CD4/CD4- IgG、CD4- PE40、ブチル- DNJ、ハイペリシン、オキサミリスチン酸、デキストランサルフェートおよびペントサンポリサルフェートが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与することのできる免疫調節物質としては、ブロピリミン、アンプリゲン、抗- ヒトα- インターフェロン抗体、コロニー刺激因子、CL246,738、Imreg- 1、Imreg- 2、ジエチジチオカルバメート、インターロイキン- 2、α- インターフェロン、イノシンプラノベックス、メチオニンエンケファリン、ムラミル- トリペプチド、TP- 5、エリスロポイエチン、ナルトレキソン、腫瘍壊死因子、β- インターフェロン、γ- インターフェロン、インターロイキン- 3、インターロイキン- 4、自己CD8+ 輸液、α- インターフェロン免疫グロブリン、IGF- 1、抗- Leu- 3A、自己ワクチン、生物刺激物質、体外フォトフォレシス、FK- 565、FK- 506、G- CSF、GM- CSF、ハイパーサーミア、イソピノシン、IVIG、HIVIG、受動免疫およびポリオワクチン過剰免疫が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与することのできる他の抗感染剤としては、ペンタミジンイセチオネートが挙げられる。種々のHIVまたはAIDSワクチン(例えば、gp120(組換え体)、Env2- 3(gp120)、HIVAC- 1e(gp120)、gp160(組換え体)、VaxSyn HIV- 1(gp160)、イムノ- Ag(gp160),HGP- 30,HIV- イムノゲン、p24(組換え体)、VaxSyn HIV- 1(p24)のいずれも、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
【0524】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、アンサマイシンLM427、アプリン酸、ABPP、AI- 721、カリシン、AS- 101、アバロール、アジメキソン、コルヒチン、化合物Q、CS- 85、N- アセチルシスティン、(2- オキソチアゾリジン- 4- カルボキシレート)、D- ペニシラミン、ジフェニルヒダントイン、EL- 10、エリスロポイエチン、フシジン酸、グルカン、HPA- 23、ヒト成長ホルモン、ヒドロキシクロロキン、イスカダー、L- オフロキサシンまたは他のキノロン抗生物質、レンチナン、炭酸リチウム、MM- 1、モノラウリン、MTP- PE、ナルトレキソン、ニューロトロピン、オゾン、PAI、チョウセンニンジン、ペントフィリン、ペントキシフィリン、ペプチドT、マツカサ抽出物、ポリマンノアセテート、レチクロース、レトロゲン、リバビリン、リボザイム、RS- 47、Sdc- 28、シリコタングステート、THA、胸腺体液性因子、サイモペンチン、サイモシン分画5、サイモシンα1、サイモスティムリン、UA001、ウリジン、ビタミンB12およびウォベムゴスがある。
【0525】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、アムホテリシンB、クロトリマゾール、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾールおよびナイスタチン等のような抗真菌剤である。
【0526】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、アミカシンサルフェート、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、トスフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピン、ストレプトマイシンおよびTLC G- 65等のような抗細菌剤である。
【0527】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、α- インターフェロン、COMP(シクロホスファミド、ビンクリスティン、メソトレキセートおよびプレドニゾン)、エトポシド、mBACOD(メソトレキセート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン)、PRO- MACE/MOPP(プレドニゾン、メソトレキセート(w/ロイコビンレスキュー)、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド/メクロロエタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ペントサンポリサルフェート、血小板因子4およびSP- PG等のような抗悪性腫瘍薬である。
【0528】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、ペプチドT、リタリン、リチウム、エラビル、フェニトイン、カルバマジピン、メキシテチン、ヘパリンおよびサイトシンアラビノシド等のような神経性疾患治療薬である。
【0529】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、アルベンダゾール、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コルチコステロイド、ダプソン、DIMP、エフロルニチン、566C80、ファンシダー、フラゾリドン、L671、329、レトラズリル、メトロニダゾール、パロマイシン、ペフロキサシン、ペンタミジン、ピリトレキシム、プリマキン、ピリメタミン、ソマトスタチン、スピラマイシン、サルファジアジン、トリメソプリム、TMP/SMX、トリメトレキセートおよびWR6026等のような抗原虫剤である。
【0530】
本発明の化合物との組み合わせでHIVまたはAIDSの治療に好ましい薬剤は、逆転写酵素阻害物質である。
【0531】
AIDSまたはHIV感染の治療または予防のために本発明の化合物と組み合わせることのできる薬剤は、上記のものに限定されるわけではなく、AIDSまたはHIV感染の治療または予防に有用ないずれの薬剤も原則的に含むものとする。
【0532】
組み合わせて投与する場合、治療用薬剤は、同じ時間にもしくは異なる時間に与える別々の組成物として処方することもできるしまたは単一の組成物として与えることもできる。
【0533】
上記のものは、本発明を単に具体的に説明したにすぎず、本発明は、開示された化合物に限定されるわけではない。当業者に明白である変形および改変は、添付のクレームにおいて定義される本発明の範囲および本質内に入るものである。
Claims (5)
- 下記一般式の化合物または薬学的に許されるその塩:
R1は、イソプロピルでモノ置換されたチアゾリルまたはイソプロピルでモノ置換されたオキサゾリルであり;
nは、1であり;
R2は、水素であり;
R3は、低級アルキルであり;
R4は、フェニルまたはチアゾリルであり(ここで、フェニルまたはチアゾリル環は、未置換であるかまたは、(i)ハロ、(ii)低級アルキル、(iii)ヒドロキシ、(iv)アルコキシおよび(v)チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される);
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
R7は、未置換のチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであり;
Xは水素で、Yは−OHであり、
Zは、N−メチルアミノである)
ただし、(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサンまたは薬学的に許されるその塩を除く。 - R1は2−イソプロピル−4−チアゾリルまたは2−イソプロピル−4−オキサゾリルであり;nは1であり;R2は水素であり;R4はフェニルであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は、5−チアゾリル、5−オキサゾリル、5−イソチアゾリルまたは5−イソキサゾリルである請求項1に記載の化合物。
- R1は2−イソプロピル−4−チアゾリルまたは2−イソプロピル−4−オキサゾリルであり;nは1であり;R2は水素であり;R3はイソプロピルであり;R4はフェニルであり;R5は水素であり;R6は水素であり;R7は、5−チアゾリル、5−オキサゾリル、5−イソチアゾリルまたは5−イソキサゾリルであり;ZはN−メチルアミノ;Xは水素であり;Yは−OHである請求項1に記載の化合物。
- (2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)アラニニル)アミノ)−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)−2−(N−((5−オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)−2−(N−((5−オキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)−2−(N−((5−イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン;
(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−オキサゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)−2−(N−((5−イソキサゾリル)メトキシカルボニル)アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシヘキサン;
または薬学的に許されるそれらの塩から成る群から選ばれる化合物。 - 医薬担体および、治療に効果的な量の請求項1−4のいずれか1つに記載の化合物を含有することを特徴とする、HIV感染治療用の医薬組成物。
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