DE69305093T2 - Inhibitoren der retroviralen protease - Google Patents

Inhibitoren der retroviralen protease

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Daniel S Reno
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Thomas J Sowin
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen und eine Zusammensetzung zur Inhibition der retroviralen Proteasen und insbesondere zur Inhibition der Protease des menschlichen Immunschwächevirus (HIV), sie betrifft eine Zusammensetzung zur Behandlung einer retroviralen Infektion, und insbesondere einer HIV-Infektion, und sie betrifft Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und synthetische Zwischenstufen, die bei diesen Verfahren eingesetzt werden.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Retroviren sind solche Viren, die ein Ribonukleinsäure- (RNA)-Intermediat und eine RNA-abhängige Desoxyribonukleinsäure- (DNA)-Polymerase, -Reverstranscriptase während ihres Lebenszyklus verwenden. Die Retroviren umfassen, ohne auf diese beschränkt zu sein, die RNA-Viren der Retroviridae-Familie und ebenfalls die DNA-Viren der Hepadnavirus- und Caulimovirus- Familien. Retroviren können eine Vielzahl von Krankheitszuständen bei mensche, bei Tieren und Pflanzen hervorrufen. Einige der von einem ptathologischen Standpunkt aus gesehenen wichtigstens Retroviren umfassen die Viren der humanen Immunschwäche (HIV-1 und HIV-2), die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) beim Menschen hervorrufen, den Hepatitis-B-Virus, der Hepatitis und hepatische Carzinome beim Menschen hervorruft, die human-T-Zellen-Lymphotrophen Viren I, II, IV und V, die die akute humane Zelleukämie hervorrufen, und die Rinder- und Katzen-Leukämieviren, die Leukämie bei Haustieren hervorrufen.
  • Proteasen sind Enzyme, die Proteine an spezifischen Peptidbindungen spalten. Viele biologische Funktionen werden von Proteasen und deren komplementären Proteaseinhibitoren gesteuert oder vermittelt. Zum Beispiel spaltet die Protease Renin dar Peptid Angiotensinogen unter Erzeugung des Peptids Angiotensin I. Angiotensin I wird durch die Protease Angiotensinumwandlungsenzym (ACE, Angiotensin converting enzyme) weiter gespalten, wobei das hypotensive Peptid Angiotensin II ausgebildet wird. Es ist bekannt, daß Inhibitoren für Renin und ACE hohen Blutdruck in vivo reduzieren. Ein Inhibitor einer retroviralen Protease stellt einen therapeutischen Wirkstoff für Krankheiten zur Verfügung, die von dem Retrovirus hervorgerufe werden.
  • Die Genome der Retroviren kodieren für eine Protease, die für die proteolytische Verarbeitung eines oder mehrerer Polyproteinvorläufer wie etwa für die pol- und gag-Genprodukte verantwortlich ist. Siehe Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988). Die retroviralen Proteasen wandeln meist den gag-Vorläufer in Kernproteine um, und ebenfalls den pol-Vorläufer in Reverstranscriptase und retrovirale Protease. Zusätzlich sind die retroviralen Proteasen sequenzspezifisch. Siehe Pearl, Nature 328 482 (1987)
  • Die korrekte Verarbeitung der Vorläuferpolyproteine durch die retrovirale Protease ist für den Aufbau der injektiösen Virionen notwendig. Es ist gezeigt worden, daß die in vitro Mutagenese, die Virus produziert, der einen Proteasemangel aufweist, zu der Produktion von unreifen Kernformen führt, denen die Infektionsität fehlt. Siehe Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh, et al., Virology 145 280 (1985). Daher stellt die Inhibition der retroviralen Protease ein attraktives Ziel für die antivirale Therapie dar. Siehe Mitsuya, Nature 325 775 (1987)
  • Geläufige Behandlungen für virale Krankheiten umfassen üblicherweise die Verabreichung von Verbindungen, die die virale DNA-Synthese inhibieren. Geläufe Behandlungen für AIDS umfassen die Verabreichung von Verbindungen wie etwa 3'-Azido-3'- deoxythymidin (AZT), 2',3'-Dideoxycytidin (DDC) und 2',3'- Dideoxyinosin (DDI) und von Verbindungen, die die opportunistischen Infektionen behandeln, die hervorgerufen werden, weil die HIV-Infektion zu einer Immunsuppression führt. Von keiner der geläufigen AIDS-Behandlungen ist bewiesen worden, daß sie zur Behandlung und/oder zur Heilung der Krankheit vollständig wirksam ist. Darüber rufen viele der Verbindungen, die geläufigerweise verwendet werden, um AIDS zu behandeln, nachteilige Nebenwirkungen hervor, einschließlich einer Verringerung der Zahl der Blutplättchen, renaler Toxizität und einschließlich von Knochenmarkscytopenie.
    • Offenbarung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden die die retrovirale Protease hemmenden Verbindungen nach Formel A zur Verfügung gestellt:
  • wobei R&sub1; monosubstituiertes Thiazolyl, monosubstituiertes Oxazolyl, monosubstituiertes Isoxazolyl oder monosubstituiertes Isothiazolyl ist, wobei der Substituent aus (i) Niederalkyl, (ii) Niederalkenyl, (iii) Cycloalkyl, (iv) Cycloalkylalkyl, (v) Cycloalkenyl, (vi) Cycloalkenylalkyl, (vii) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy und Thioalkoxy gewählt ist, (viii) (Heterocyclus)alkyl, wobei der Heterocyclus wie oben definiert ist, (ix) Alkoxyalkyl, (x) Thioalkoxyalkyl, (xi) Alkylamino, (xii) Dialkylamino, (xiii) Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy und Thioalkoxy gewählt ist, (xiv) Phenylalky, wobei der Phenylring unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist, (xv) Dialkylaminoalkyl, (xvi) Alkoxy und (xvii) Thioalkoxy gewählt ist;
  • wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist;
  • wobei R&sub2; gleich Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • wobei R&sub3; gleich Niederalkyl ist;
  • wobei R&sub4; und R&sub4;, unabhängig voneinander aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl gewählt sind, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus (i) Halogen, (ii) Niederalkyl, (iii) Hydroxy, (iv) Alkoxy und (v) Thioalkoxy gewählt ist;
  • wobei R&sub6; gleich Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • wobei R&sub7; gleich Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl ist, wobei der Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Isöthiazolylring unsubstituiert oder mit Niederalkyl substituiert ist;
  • wobei X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; oder wobei X gleich -OH und Y gleich Wasserstoff ist; unter dem Vorbehalt, daß wenn Z gleich -N(R&sub8;)- ist und wenn R&sub7; unsubstituiert ist, dann gleich X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; und unter dem Vorbehalt, daß wenn R&sub3; gleich Methyl ist und wenn unsubstituiert ist, dann X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; und
  • wobei Z abwesend oder gleich -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich Niederalkyl, Cycloalkyl, -OH oder NHR8a ist, wobei R8a gleich Wasserstoff, Niederalkyl oder eine N- Schutzgruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Ester oder eine Prodrug davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel A sind solche, bei denen R&sub1; gleich monosubstituiertem Thiazolyl oder monosubstituiertem Oxazolyl ist; bei denen n gleich 1 ist; bei denen R&sub2; gleich Wasserstoff ist; bei denen R&sub4; gleich Phenyl oder Thiazolyl ist; bei denen R4a gleich Phenyl ist; bei denen R&sub6; gleich Wasserstoff und R&sub7; gleich Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl ist.
  • Bevorzugtere Verbindung nach Formel A sind solche, bei denen R&sub1; gleich 2-monosubstituiertem-4-Thiazolyl oder 2- monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist; bei denen n gleich 1 ist; bei denen R&sub2; gleich Wasserstoff ist; bei denen R&sub4; gleich Phenyl ist; bei denen R4a gleich Phenyl ist; bei denen R&sub6; gleich Wasserstoff und R&sub7; gleich 5-Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5- Isoxazolyl ist.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen nach Formel A sind solche, bei denen R&sub1; gleich 2-monosubstituiertem-4-Thiazolyl oder 2- monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist, wobei der Substituent gleich Niederalkyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; wobei R4a gleich Phenyl ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub7; gleich 5- Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist; und wobei Z gleich -O- oder -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich Niederalkyl ist.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindung nach Formel A sind solche, worin R&sub1; gleich 2-monosubstituiertem-4-Thiazolyl oder 2- monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist, wobei der Substituent gleich Ethyl oder Isopropyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub3; gleich Methyl oder Isopropyl ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; wobei R4a gleich Phenyl ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub1; gleich 5-Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist; und wobei Z gleich -O- ist.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen nach Formel A sind ebenfalls diejenige, bei denen R&sub1; gleich 2-monosubstituiertem -4- Thiazolyl oder 2-monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist, worin der Substituent gleich Ethyl oder Isopropyl ist; worin n gleich 1 ist; worin R&sub2; gleich Wasserstoff ist; worin R&sub3; gleich Isopropyl ist; worin R&sub4; gleich Phenyl ist; worin R&sub4;& gleich Phenyl ist; worin R&sub5; gleich Wasserstoff ist; worin R&sub7; gleich 5-Thiazolyl, 5- Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist; und worin Z gleich -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich Methyl ist.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel A sind ebenfalls solche, bei denen die Konfiguration am Kohlenstoffatom, das die -CH&sub2;R&sub4;-Gruppe trägt die "S"- Konfiguration ist, und bei denen die Konfiguration des Kohlenstoffatomes, das die X-Gruppe trägt, die "S"-Konfiguration ist, wenn X gleich -OH ist, und bei denen die Konfiguration am Kohlenstoffatom, das die Y-Gruppe trägt, die "S"-Konfiguration ist, wenn Y gleich -OH ist, und bei denen die Konfiguration des Kohlenstoffatomes, das die -CH&sub2;(R&sub5;-substituiertes Phenyl)-Gruppe trägt, die "S"-Konfiguration ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel A1:
  • worin R&sub1; gleich monosubstituiertem Thiazolyl, monosubstituiertem Oxazolyl, monosubstituiertem Isoxazolyl oder monosubstituiertem Isothiazolyl ist, wobei der Substituent aus (i) Niederalkyl, (ii) Niederalkenyl, (iii) Cycloalkyl, (iv) Cycloalkylalkyl, (v) Cycloalkenyl, (yi) Cycloalkenylalkyl, (vii) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy und Thioalkoxy gewählt ist, (viii) (Heterocyclus)alkyl, wobei der Heterocyclus wie oben definiert ist, (ix) Alkoxyalkyl, (x) Thioalkoxyalkyl, (xi) Alkylamino, (xii) Dialkylamino, (xiii) Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy und Thioalkoxy gewählt ist, (xiv) Phenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist, (xv) Dialkylaminoalkyl, (xvi) Alkoxy und (xvii) Thioalkoxy gewählt ist;
  • wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist;
  • wobei R&sub2; gleich Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • wobei R&sub3; gleich Niederalkyl ist;
  • wobei R&sub4; gleich Phenyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ist, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus (i) Halogen, (ii) Niederalkyl, (iii) Hydroxy, (iv) Alkoxy und (v) Thioalkoxy gewählt ist;
  • wobei R&sub5; gleich Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Thioalkoxy ist;
  • wobei R&sub6; gleich Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • wobei R&sub7; gleich Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, oder Isothiazolyl ist, wobei der Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyloder Isothiazolylring unsubstituiert oder mit Niederalkyl substituiert ist;
  • wobei X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist, oder wobei X gleich -OH und Y gleich Wasserstoff ist; unter dem Vorbehalt, daß wenn Z gleich -N(R&sub8;)- ist und wenn R&sub7; unsubstituiert ist, dann X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; und unter dem Vorbehalt, daß wenn R&sub3; gleich Methyl ist und wenn R&sub7; unsubstituiert ist, dann X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; und
  • wobei Z abwesend oder gleich -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich Niederalkyl, Cycloalkyl, -OH oder NHR8a ist, wobei R8a gleich Wasserstoff, Niederalkyl oder eine N-Schutzgruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Ester oder eine Prodrug davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel A1 sind solche, bei denen R&sub1; gleich monosubstituiertem Thiazolyl oder monosubstituiertem Oxazolyl ist; wobei n gleich 1 ist, wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl oder Thiazolyl ist; wobei R&sub5; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff ist und R&sub7; gleich Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen nach Formel A1 sind solche, bei denen R&sub1; gleich 2-monosubstituiertem-4-Thiazolyl oder 2monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; wobei R&sub5; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff ist und R7 gleich 5-Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5- Isoxazolyl.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen nach Formel A1 sind solche, bei denen R1 gleich 2-monosubstituiertem-4-Thiazolyl oder 2-monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist, wobei der Substituent gleich Niederalkyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; wobei R&sub5; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub7; gleich 5-Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist; und wobei Z gleich -O- oder -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich Niederalkyl ist.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen nach Formel A1 sind solche, bei denen R&sub1; gleich 2-monosubstituiertem-4-Thiazolyl oder 2-monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist, wobei der Substituent gleich Ethyl oder Isopropyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub3; gleich Methyl oder Isopropyl ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; wobei R&sub5; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub7; gleich 5- Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist; und wobei Z gleich -O- ist.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen nach Formel A1 sind ebenfalls diejenigen, bei denen R&sub1; gleich 2-monosubstituiertem-4- Thiazolyl oder 2-monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist, wobei der Substituent gleich Ethyl oder Isopropyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub3; gleich Isopropyl ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; wobei R&sub5; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub7; gleich 5-Thiazolyl, 5- Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist; und wobei Z gleich -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich Methyl ist.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen nach Formel A1 sind ebenfalls diejenigen, bei denen X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen nach Formel A1 sind ebenfalls diejenigen, bei denen die Konfiguration am Kohlenstoffatom, das die -CH&sub2;R&sub4;-Gruppe trägt, die "S"- Konfiguration ist, und bei denen die Konfiguration am Kohlenstoffatom, das die X-Gruppe trägt, die "S"-Konfiguration ist, wenn X gleich -OH ist, und bei denen die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das die Y-Gruppe trägt, die "S"-Konfiguration ist, wenn Y gleich -OH ist, und bei denen die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das die -CH&sub2; (R&sub5;-substituiertes Phenyl)-Gruppe trägt, die "S"-Konfiguration ist.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden ebenfalls Inhibitoren der retroviralen Protease gemäß folgender Formel A2 offenbart: worin R&sub1; monosubstituiertes Thiazolyl, monosubstituiertes Oxazolyl, monosubstituiertes Isoxazolyl oder monosubstituiertes Isothiazolyl ist, wobei der Substituent aus (i) Niederalkyl, (ii) Niederalkenyl, (iii) Cycloalkyl, (iv) Cycloalkylalkyl, (v) Cycloalkenyl, (vi) Cycloalkenylalkyl, (vii) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy und Thioalkoxy gewählt ist, (viii) (Heterocyclus)alkyl, wobei der Heterocyclus wie oben definiert ist, (ix) Alkoxyalkyl, (x) Thioalkoxyalkyl, (xi) Alkylamino, (xii) Dialkylamino, (xiii) Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy und Thioalkoxy gewählt ist, (xiv) Phenylalkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist, (xv) Dialkylaminoalkyl, (xvi) Alkoxy und (xvii) Thioalkoxy gewählt ist;
  • wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist;
  • wobei R&sub2; gleich Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • wobei R&sub3; gleich Niederalkyl ist;
  • wobei R&sub4; und R&sub4;, unabhängig aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl
  • gewählt sind, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus
  • (i) Halogen, (ii) Niederalkyl, (iii) Hydroxy, (iv) Alkoxy und (v) Thioalkoxy gewählt ist;
  • wobei R&sub6; gleich Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • wobei R&sub7; gleich Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl ist, wobei der Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Isothiazolylring unsubstituiert oder mit Niederalkyl substituiert ist;
  • wobei X gleich -OH und Y gleich -OH ist; und
  • wobei Z abwesend oder gleich -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -N(R&sub8;)- ist, wobei R8 gleich Niederalkyl, Cycloalkyl, -OH oder NHR8a ist, wobei R8a gleich Wasserstoff, Niederalkyl oder eine N- Schutzgruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Ester oder eine Prodrug davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel A2 sind solche, bei denen R&sub1; gleich monosubstituiertem Thiazolyl oder monosubstituiertem Oxazolyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl oder Thiazolyl ist; wobei R4a gleich Phenyl ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff ist und R&sub7; gleich Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel A2 sind solche, bei denen R&sub1; gleich 2-monosubstituiertem-4-Thiazolyl oder 2- monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; wobei R4a gleich Phenyl ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff und R&sub7; gleich 5- Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der Formel A2 sind solche, bei denen R&sub1; gleich 2-monosubstituiertem-4-Thiazolyl oder 2- monosubstituiertem-4-Oxazolyl ist, wobei der Substituent gleich Niederalkyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; worin R4a gleich Phenyl ist; worin R&sub6; gleich Wasserstoff ist; worin R&sub7; gleich 5- Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist, und worin Z gleich -O- oder -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich Niederalkyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel A2 sind ebenfalls solche, bei denen die Konfiguration am Kohlenstoffatom, das die -CH&sub2;R&sub4;-Gruppe trägt, die "S"-Konfiguration ist, und bei denen die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das die -CH&sub2;(R&sub5;-substituiertes Phenyl)-Gruppe trägt, die "S"- Konfiguration ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung umfassen asymmetrisch substituierte Zentren (d. h. asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome). Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen, einschließlich razemischen Mischungen, Mischungen der Diasteromeren, wie auch einzelne Diastereomere der Verbindungen der Erfindung. Die Ausdrücke "S"- und "R"-Konfiguration weisen die Bedeutung auf, wie sie von der IUPAC 1974 in den Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30 definiert sind.
  • Die Ausdrücke "Val" und "Ala", wie sie hierin verwendet werden, bezeichnen jeweils Valin und Alanin. Sofern nicht anders angegeben, werden "Val" und "Ala" hierin verwendet, um das L- Isomere zu bezeichnen. Die Abkürzungen für Aminosäuren, die hierin verwendet werden, folgen der allgemeinen IUPAC-IUB Empfehlung der Joint Commission on Biochemical Nomenclature for amino acids and peptides (Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31).
  • Der Ausdruck "N-geschütze Gruppe" oder "N-geschützt", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet solche Gruppen, die gedacht sind, um den N-Terminus einer Aminosäure oder eines Peptides zu schützen, oder um eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren zu schützen. Geläufig verwendete N-Schutzgruppen sind in Greene, "protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)), dessen Offenbarung durch Bezugnahme hiermit in die Anmeldung aufgenommen wird, beschrieben. Die N-Schutzgruppen umfassen Acylgruppen, wie Propionyl, Pivaloyl, t- Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, α-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und dergleichen; Sulfonylgruppen wie etwa Benzolsulfonyl, p- Toluolsulfonyl und dergleichen; Carbamat bildende Gruppen, wie etwa Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2- Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t- Butyloxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitro-Phenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergleichen; Alkylgruppen, wie etwa Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen; und Silylgruppen, wie etwa Trimethylsilyl und dergleichen. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t- Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Der Ausdruck "O-Schutzgruppe", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet einen Substituenten, der Hydroxylgruppen gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren schützt, wie etwa die O-Schutzgruppen, die in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New Vork (1981)) offenbart sind. Die O-Schutzgruppen umfassen substituierte Methylether, zum Beispiel Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, 2- Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, t-Butyl, Benzyl und Triphenylmethyl; Tetrahydropyranylether; substituierte Ethylether, zum Beispiel 2,2,2-Trichlorethyl, Silylether, zum Beispiel Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl; und Ester, die durch Umsetzen der Hydroxylgruppe mit einer Carbonsäure hergestellt werden, beispielsweise Acetat, Propionat, Benzoat und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Niederalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylkettenradikale, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Niederalkenyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet ein gerades oder verzweigtes Alkylkettenradikal, das 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und das ebenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vinyl, 2- Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Phenyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Niederalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Hydroxy und Halogen gewählt ist.
  • Der Ausdruck "Phenylalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Phenylgruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Chlorbenzyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylamino", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet ein Niederalkylradikal, das an ein -NH-Radikal angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet einen aliphatischen Ring, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Eine bevorzugte Cycloalkylgruppe ist das Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist, einschließlich aber nicht beschränkt auf Cyclohexylmethyl.
  • Der Ausdruck "Cyloalkenyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet einen aliphatischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und mit ebenfalls einer Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung, einschließlich aber nicht beschänkt auf Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenylalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Cycloalkenylgruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopentenylmethyl, Cyclohexenylmethyl und dergleichen.
  • Die Ausdrücke "Alkoxy" und "Thioalkoxy", wie sie hierin verwendet werden, bezeichnen jeweils R&sub1;&sub5;O- und R&sub1;&sub5;S-, wobei R&sub1;&sub5; eine Niederalkylgruppe oder Benzyl ist.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Alkoxygruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxyalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Thioalkoxygruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Dialkylamino", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet -NR&sub1;&sub6;R&sub1;&sub7;, wobei R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; unabhängig voneinander aus Niederalkylgruppen gewählt sind.
  • Der Ausdruck "Dialkylaminoalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet -NR&sub1;&sub8;R&sub1;&sub9; das an ein Niederalkylradikal angehängt ist, wobei R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig voneinander aus Niederalkyl gewählt sind.
  • Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine heterocyclische Gruppe, die aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und worin der Heterocyclus unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy und Thioalkoxy gewählt ist.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine heterocyclische Gruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Pyrrolidinylmethyl und Morpholinylmethyl.
  • Der Ausdruck "akiviertes Esterderivat", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Säurehalogenide, wie etwa Säurechloride und aktivierte Ester, einschließlich aber nicht beschränkt auf von Ameisensäure und von Essigsäure abgeleitete Anhydride, Anhydride, die von Alkoxycarbonylhalogeniden, wie etwa Isobutyloxycarbonylchlorid und dergleichen abgeleitet sind, Ester, die von N-Hydroxysuccinimid abgeleitet sind, Ester, die von N-Hydroxyphthalimid abgeleitet sind, Ester, die von N- Hydroxybenzotriazol abgeleitet sind, Ester, die von N-Hydroxy-5- norbornen-2,3-dicarboxamid abgeleitet sind, Ester, die von 2,4,5-Trichlorphenol abgeleitet sind, und dergleichen.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "stabile Verbindung" eine Verbindung, die ausreichend stabil ist, die Isolierung zu einem nützlichen Reinheitsgrad aus einer Reaktionsmischung und die Formulierung in einer therapeutische Dosierform, die für die Verabreichung geeignet ist, zu überstehen.
  • Bevorzugte Erfindungen der Verbindung sind aus der Gruppe gewählt, die aus folgendem besteht:
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl) methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan; und
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Ester oder eine prodrug davon.
  • Verbindungen, die als Zwischenstufen für die Darstellung der Verbindung nach Formel A und A1 nützlich sind, umfassen die Verbindung der Formel A3:
  • wobei R&sub4; und R4a unabhängig voneinander aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl gewählt sind, worin der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus
  • (i) Halogen, (ii) Niederalkyl, (iii) Hydroxy, (iv) Alkoxy und (v) Thioalkoxy gewählt ist; und worin R* gleich Phenyl, Halogensubstituiertem Phenyl, Dihalogen-substituiertem Phenyl, Alkoxysubstituietem Phenyl, Niederalkyl-substituiertem Phenyl, bis- Trifluormethyl-substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder Niederalkyl ist; oder ein Säureadditionssalz davon.
  • Bevorzugte Zwischenstufen sind Verbindungen gemäß Formel A4: worin R&sub4; und R4a unabhängig voneinander aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl gewählt sind, worin der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus
  • (i) Halogen, (ii) Niederalkyl, (iii) Hydroxy, (iv) Alkoxy und (v) Thioalkoxy gewählt ist; und worin R* gleich Phenyl, Halogensubstituiertem Phenyl, Dihalogen-substituiertem Phenyl, Alkoxysubstituietem Phenyl, Niederalkyl-substituiertem Phenyl, bis-Trifluormethyl-substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder Niederalkyl ist; oder ein Säureadditionssalz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel A4 sind solche, bei denen R4a gleich Phenyl und R* gleich Phenyl ist. Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel A4 sind solche, bei denen R&sub4; und R4a gleich Phenyl sind und R* gleich Phenyl ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, wie dies in den Schemata 1 - 9 aufgezeigt ist. Wie in Schema 1 aufgeführt, erzeugt die Kupplung des geschützten α-Aminoaldehydes Ia und Ib (R&sub3;&sub0; ist gleich Niederalkyl oder Benzyl) mit VCl&sub3; (Tetrahydrofuran)&sub3; und Zink eine Mischung von Diolen, aus der die Verbindungen II und III isoliert werden können. Die Hydrolyse von II und III mit Bariumhydroxid führt jeweils zu den Diaminodiolen IV und V. Alternativ führt die Behandlung von II mit α-Acetoxyisobutyrylbromid in Acetonitril zu Verbindung VI, die bei Hydrolyse mit Bariumhydroxid Diaminodiol VII ergibt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind R&sub4; und R4a jeweils Phenyl, und die erste Reaktion in Schema 1 ist eine Dimerisierung. Schema 1
  • Wie in Schema 2 aufgeführt, liefert die Behandlung von Verbindung II mit α-Acetoxyisobutyrylbromid in Hexan/Dichlormethan das Bromacetat VIII. Die Hydrolyse von VIII mit der gleichzeitig eintretenden Cyclisierung erzeugt Epoxid IX, das mit Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure unter Erzeugung von Verbindung X reduziert wird. Die Hydrolyse mit Bariumhydroxid von X führt zum Diamin XI. Schema 2
  • Wie in Schema 3 aufgeführt, führt die Acylierung des Enolates, das von Verbindung XII abgeleitet ist, mit Ethylchlorformat zur Verbindung XIII. Die nachfolgende Alkylierung des Enolates, das aus XIII hergestellt worden ist, liefert Verbindung XIV (R 4a ist gleich Thiazolyl), welche zum Lakton XV hydrolisiert und decarboxyliert wird. Die Hydrolyse von XV und der Schutz der Hydroxylgruppe führt zu Verbindung XVI, die beil Behandlung mit Diphenylphosphorylazid eine Curtiusumlagerung eingeht. Das intermediäre Isocyanat wird mit Benzylalkohol unter Erhalt von Verbindung XVII abgefangen. Die Desilylierung von XVII mit Tetrabutylammoniumfluoid liefert Verbindung XVIII, die mit HBR unter Erzeugung des Diamins XIX entschützt wird.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema 3 aufgezeigt ist, ist R&sub4; gleich Phenyl. Schema 3 Toluol Rückfluß Imidazol Dioxan
  • Wie in Schema 4 aufgeführt, wird Verbindung XX (R&sub3; ist gleich Niederalkyl) durch Behandlung mit Phosgen in das Isocyanat xxi überführt. Alternativ liefert die Behandlung von XX mit 4-Nitrophenylchloroformat das Carbamat XXII. Die Kondensation von sowohl XXI aus auch XXII mit Verbindung xxlil, wobei Z gleich O, S oder (NR&sub8;) ist, unter zu Hilfenahme von 4- Dimethylaminopyridin als Katalysator liefert Verbindung XXIV. Die Hydrolyse mit Lithiumhydroxid von XXIV erzeugt Verbindung XXV. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema 4 gezeigt ist, ist n gleich 1. Schema 4
  • Wie in Schema 5 aufgeführt, wird Verbindung XXVIII, die für die Diamine IV, V, VII, XI und XIX steht, mit einem aktivierten Derivat von XXVI gemäß Formel (R&sub6;) (R&sub7;)CHOC(O)OL acetyliert, wobei L eine Aktivierungsgruppe für die Acylierungsreaktion wie etwa p-Nitrophenyl, Phenyl, N- Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N-Benzotriazolyl, N-5-Norbornen- 2,3-carboxamidyl oder 2,4,5-Trichlorphenyl und dergleichen ist, (zum Beispiel XXVII, die durch Reaktion von XXVI mit 4- Nitrophenylchlorformat) erhalten wird, wobei eine Mischung der Verbindungen XXIXa und XXIXb oder ein Säureadditionssalz davon erhalten wird. Die Kupplung von XXIXa oder XXIXb an Verbindung XXX durch Behandlung mit einem Carbodiimid (oder durch Reaktion mit einem aktivierten Ester von XXX) erzeugt Verbindung XXXIa bzw. XXXIb. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema 5 gezeigt ist, ist n gleich 1, R&sub4; und R4a, sind jeweils Phenyl, X ist gleich H und Y ist gleich OH. Schema 5
  • Wie in Schema 6A aufgeführt, liefert die Behandlung des Diamins XI mit einer Borsäure (vorzugsweise Phenylborsäure)oder einer Boroxinverbindung Verbindung XXXII, die selektiv mit einem aktivierten Derivat von XXVI mit der Formel (R&sub6;) (R&sub7;)CHOC(O)OL acyliert wird, wobei L eine aktivierende Gruppe für die Acylierungsreaktion, wie etwa p-Nitrophenyl, Phenyl, N- Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N-Benzotriazolyl, N-5-Norbornen-2,3-carboxamidyl oder 2,4,5-Trichlorphenyl und dergleichen (zum Beispiel XXVII) ist, wobei Verbindung XXXIIIa oder ein Säureadditionssalz davon erhalten wird. Die Carbodiimidvermittelte Kupplung von XXXIIIa an Verbindung XXX (oder die Reaktion von XXXIIIa mit einem aktivierten Ester von XXX) liefert Verbindung XXXIVa. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das im Schema 6A gezeigt ist, ist n gleich 1, R&sub4; und R4a sind jeweils phenyl, und R* ist gleich Phenyl.
  • Alternativ kann Verbindung XXXII mit Verbindung XXX (oder einem aktivierten Ester davon)acyliert werden, wobei Verbindung XXXIIIb oder ein Säureadditionssalz davon erhalten wird. Die Acylierung der Verbindung XXXIIIb mit einem aktivierten Derivat von XXXVI gemäß der Formel (R&sub6;) (R&sub7;)CHOC(O)OL wobei L eine aktivierende Gruppe für die Acylierungsreaktion wie etwa p- Nitrophenyl, Phenyl, N-Succinimidyl, N-Phthalimidyl, Benzotriazolyl, N-5-Norbornen-2,3-carboxamidyl oder 2,4,5- Trichlorphenyl und dergleichen ist (zum Beispiel, XXVII), liefert Verbindung XXXIVb. Schema 6A
  • Schema 6B stellt eine alternative Darstellung von XXXIIIa oder XXXIIIb vor. Die Reaktion der Verbindung XI mit (i) zwei Äquivalenten B(OR**) &sub3;, wobei R** gleich Niederalkyl (vorzugsweise Isopropyl) ist oder (ii) mit zwei Äquivalenten mit vier Äquivalenten eines Amins, wie etwa Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, gefolgt von der Reaktion mit einem aktivierten Derivat von XXVI mit der Formel (R&sub6;) (R&sub7;)CHOC(O)OL, worin L eine aktivierende Gruppe für die Acylierungsreaktion, wie etwa p-Nitrophenyl, Phenyl, N- Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N-Benzotriazolyl, N-5-Norbornen- 2,3-carboxamidyl oder 2,4,5-Trichlorphenyl und dergleichen ist (zum Beispiel, XXVII), ergibt Verbindung XXXIIIa oder ein Säureadditionssalz davon. Auf ähnliche Weise ergibt die Reaktion der Verbindung XI mit zwei Äquivalenten B(OR**)&sub3;, worin R** gleich Niederalkyl (vorzugsweise Isopropyl)oder mit zwei Äquivalenten B(R***)&sub3;, worin R*** gleich Halogen, (vorzugweise Flüor) ist, gefolgt von der Reaktion mit Verbindung XXX (oder einem aktivierten Esterderivat davon), Verbindung XXXIIIb oder ein Säureadditionssalz davon. Bei der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema 6B gezeigt ist, ist n gleich 1, R&sub4; und R4a sind jeweils Phenyl und R** ist Isopropyl oder R*** ist Fluor. Schema 63
  • Schema 6C zeigt eine alternative Darstellung von XXXIVa und XXXIVb. Die Reaktion von Verbindung XI mit zwei molaren Äquivalten Ti(OR****)&sub4;, worin R**** gleich Niederalkyl (vorzugsweise Isopropyl) ist, gefolgt von der Reaktion mit einem aktivierten Derivat von XXVI mit der Formel (R&sub6;) (R&sub7;)CHOC(O)OL, worin L eine aktivierende Gruppe für die Acylierungreaktion, wie etwa p-Nitrophenyl, Phenyl, N-Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N- Benzotriazolyl, N-5-Norbornen-2,3-carboxamidyl oder 2,4,5- Trichlorphenyl und dergleichen ist (zum Beispiel, XXVII), liefert Verbindung XLII oder ein Säureadditionssalz davon. Die Reaktion von Verbindung XLII mit Verbindung XXX (oder einem aktivierten Esterderivat davon) ergibt Erfindung XXXIVb. Auf ähnliche Weise liefert die Umsetzung von Verbindung XI mit zwei molaren Äquivalenten Ti(OR****)&sub4;, worin R**** gleich Niederalkyl, (vorzugsweise - Isopropyl) ist, gefolgt von der Reaktion mit Verbindung XXX (oder einem aktivierten Esterderivat davon), die Verbindung XLIII oder ein Säureadditionssalz davon. Die Umsetzung der Verbindung XLIII mit einem aktivierten Derivat von XXVI gemäß der Formel (R&sub6;) (R&sub7;)CHOC(O)OL, worin L eine Aktivierungsgruppe für die Acylierungsreaktion, wie etwa p- Nitrophenyl, Phenyl, N-Succinimidyl, N-Phthalimidyl, Benzotriazolyl, N-5-Norbornen-2,3-carboxamidyl oder 2,4,5- Trichlorphenyl und dergleichen ist (zum Beispiel, XXVII), ergibt Verbindung XXXIVa. Bei der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema 6C aufgeführt ist, ist n gleich 1, R&sub4; und R4a sind jeweils Phenyl, und R**** ist Isopropyl. Schema 6C
  • Schema 7 zeigt eine alternative Darstellung von Diaminomono-ol XI. Die Reaktion des Ketonitrils XXXV mit Grignardreagenz R4aCH&sub2;MgX liefert Ketoenamin XXXVI. Die Reaktion des Ketoenamins mit NaBH&sub4;/CH&sub3;SO&sub3;H, gefolgt von der Reaktion der resultierenden Zwischenstufe (ohne Isolierung) mit NABH&sub4;/CF&sub3;CO&sub2;H liefert XXXVII. Die Hydrierung der Benzylgruppen ergibt X1. Alternativ ergibt die Schützung der freien Aminogruppen von XXXVII als t-Butyloxy-carbonylaminogruppen, gefolgt von der Hydrierung der Benzylgruppen XXXVIII. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind R&sub4; und R4a jeweils Phenyl. Schema 7
  • Schema 8 zeigt eine alternative Darstellung von XXXVIII. N-Schützung von XXXVI ergibt XXXIX. Die Reaktion von XXXIX mit Boran-tetrahydrofurankomplex, gefolgt von der Reaktion des resultierenden Produktes mit LialH&sub4; oder KBH&sub4; liefert den N,N- Dibenzylvorläufer von XXXVIII. Schema 8 phenyl
  • Schema 9 zeigt, wie das selektiv geschützte Diamin XXXIX verwendet werden kann, um die Verbindungen der Erfindung XL und XLI herzustellen. Schema 9 Entschützung
  • Die folgend Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung.
    • Beispiel 1 A. N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)-L-phenylalaninal.
  • Eine Lösung von 24,5ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 870ml wasserfreiem Dichlormethan wurde unter N&sub2;-Atmosphäre auf -60ºC gekühlt und während eines Zeitraumes von 15 Minuten mit 131ml einer 2M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan behandelt, so daß die innere Temperatur unterhalb von -50ºC blieb. Nach der Zugabe wurde die Lösung bei -60ºC 15 Minuten lang gerührt und über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Lösung von 50g (0,175mol) N-(((Benzyl)oxy)-carbonyl)-L- phenylalaninol in 200ml Dichlormethan behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei -60ºC 1 Stunde lang gerührt, dann über einen Zeitraum von 15 Minuten mit 97ml Triethylamin behandelt, damit die innere Temperatur unterhalb von -50ºC blieb. Nach der Zugabe der Lösung wurde bei -60ºC 15 Minuten lang gerührt, dann wurde - immer noch im Kühlbad - schnell eine Behandlung (die 1 Minute dauerte) mit einer Lösung von 163g Zitronensäure in 550ml Wasser angeschlossen. Die resultierende Aufschlämmung wurde 10 Minuten lang heftig gerührt, aufwärmen lassen, mit 1 Liter Wasser verdünnt, und aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 700ml Wasser gewaschen, gefolgt von einer Mischung aus 550ml Wasser und 150ml gesättigter wässeriger NaHCO&sub3;, sie wurde dann über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum bei 20ºC eingeengt, wobei man die gewünschte Verbindung im Rohzustand als leicht gelben Feststoff erhielt.
    • B. (2S,3R'4R.55)-2'5-Bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3'4- dihydroxy-1,6-diphenylhexan und (2S,3S,4S,5S)-2,5-Bis-(N- (((benzyl)oxy)carbonyl)amino)3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • Eine Suspension von 78,59 VCl&sub3; (Tetrahydrofuran)&sub3; und 16g Zinkstaub in 400ml trockenem Dichlormethan wurde unter N&sub2;-Atmosphäre 1 Stunde bei 25ºC gerührt. Eine Lösung von 0,175mol N-(((Benzyl)oxy)carbonyl-L-phenylalaninal in 200ml Dichlormethan wurde dann auf einmal zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2;-Atmosphäre 16 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde zu 500ml 1M wässeriger HCl zugesetzt, mit 500ml heißem Chloroform verdünnt und 2 Minuten lang heftig geschüttelt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 1M wässeriger HCl gewaschen und aufgetrennt. Die Filtration der organischen Phase lieferte das gewünschte Rohprodukt als festen Rückstand. Der Rückstand wurde in 1,25 Litern Aceton aufgeschlämmt, mit 5ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; behandelt, und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und der Rückstand (Rückstand A) wurde mit 50ml Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf ein Volumen von 250ml eingeengt, mit 1000ml Dichlormethan verdünnt und drei mal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, - über MgSO&sub4; getrocknet, und aufkonzentriert, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 1000ml 1M HCl in Methanol aufgenommen (erhalten aus 71ml Acetylchlorid und 1000ml Methanol) und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und auf dem Filter luftgetrockent, wobei 26,7g der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und filtriert und ergab einen zweiten Ansatz (8,3g)- von (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • ¹H NMR (d&sub6;-DMSO)δ 2.5g (dd, J = 13, 5Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 13, 9 Hz, 2H), 3.26 (br, 2H), 4.1g (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.92 (m, 4H), 6.82 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.0-7.35 (m, 20H). Massenspektrum (M + H)&spplus; 569.
  • Rückstand A (oben, 2,65g) wurde in 75ml Tetrahydrofuran (THF) und 75ml 1M wässeriger HCl suspendiert und 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufkonzentrieren der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in 10%ig Methanol in Chloroform aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei er (2S,3S,4S,5S)-2,5- bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan als weißen Feststoff lieferte.
  • ¹H NMR (d&sub6;-DMSC) δ 2.64 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.4g (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.70 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.93 (AA', 4H), 7.1-7.4 (m, 20H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 569.
    • C. (2S,3R,4S,5S)-3-Acetoxy-2,5-bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3-brom-1,6-diphenylhexan.
  • Eine Suspension von 25g (44mmol)an (2S,3R,4S,5S)-2,5- bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan in 500ml 2:1 Dichlormethan/Hexan wurde mit 23g α-Acetoxyisobutyrylbromid behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktionsmischung klar wurde, sie wurde mit 200ml-Portionen gesättigter wässeriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknetund im Vakuum eingeengt, wobei man 30,8g der gewünschtenverbindung als Rohprodukt erhielt. Ein Anteil davonwurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendungvon 9:1 Dichlormethan:Ethylacetat gereinigt, wobei man die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff erhielt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.21 (s, 3H), 2.62 (dd,J = 13, 11 Hz, 1H), 2.75 (d,J = 7Hz; 2H), 2.95 (br d, J = 15Hz, 1H), 4.03 (brt, J = 10 Hz, 1 h), 4.40 (br d, J = 10 Hz, 1H), 4.6-5.0 (m, 6H), 5.12 (br d,J = 13Hz, 1H), 5.33(brd,J = 11 Hz, 1H),7.0-7.4 (m, 10H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 690, 692.
    • D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4- epoxy-1,6-diphenylhexan.
  • Eine Lösung von 35,56g (52,8mmol) von (2S,3R,4S,5S)-3- Acetoxy-2,5-bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3-brom-1,6- diphenylhexan in 375ml Dioxan wurde mit 255ml 1N wässerigem Natriumhydroxid behandelt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, wobei während dieses Zeitraumes die gewünschte Verbindung ausfiel. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 22,23g (76%) der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff erhielt.
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;) δ 2.7-2.g (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.03 (m, 4H), 7.1-7.4 (m, 10H).
    • E. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Eine Mischung von 39,2g (71,2mmol) von (2S,3R,4R,5S)-2,5- bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-epoxy-1,6-diphenylhexan in 600ml THF wurde unter N&sub2;-Atmosphäre mit 13g (0,36mol) Natriumborhydrid behandelt. Die resultierende Mischung wurde tropfenweise mit 27,7ml (0,36mol) Trifluoressigsäure behandelt. Nach 3,5 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die resultierende Mischung mit 1N wässeriger HCl gelöscht, mit Wasser verdünnt und 16 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 22,85g (58%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    • F. (2S.3S,5S)-2,5-Diamino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Eine Suspension von 32g der rohen resultierenden Verbindung nach Beispiel 1E und 55,5g (176mmol) Bariumhydroxidoctahydrat in 400ml 1,4-Dioxan und 400ml Wasser wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Dioxan gespült. Die vereinigten Filtrate wurden zu einem Volumen von ungefähr 200ml aufkonzentriert und mit vier 400ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rüc'kstand wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt, wobei zuerst 2%ig Isopropylamin in Chloroform und dann 2%ig Isopropylamin/2% Methanol in Chloroform verwendet wurde, und wobei man 10,1g (81%) der reinen gewünschten Verbindung als weißen Feststoff erhielt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.54 (dt,J = 14,10Hz, 1H),1.67 (dt, J = 14, 3Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 2.8 (m, 2 H), 2.91 (dd, J = 13,5 Hz, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.72 (ddd, J = 11,3, 2 Hz, 1 H), 7.1-7.4 (m, 10 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 285.
    • G. (4S,6S,1'S)-6-(1-Amino-2-phenylethyl)-4-benzyl-2-phenyl-3- aza-2-bora-1-oxacyclohexan.
  • Eine Lösung von 131g (460mmol) von (2S,3S,5S)-2,5- diamino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan in 1,21 Toluol wurde unter N&sub2;-Atmosphäre mit 56,16g (460mmol) Phenylborsäure behandelt. Die resultierende Lösung wurde zum Rückfluß (Badtemperatur 135ºC) erhitzt, und das Wasser wurde azeotrop mit Hilfe einer Dean Starkfalle entfernt, bis das Destillat klar war, und die theoretische Wassermenge (15,6ml) wurde abgetrennt (ca 1,5 Stunden). Nachdem man sie hatte abkühlen lassen, wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei man 176g der gewünschten Rohverbindung als Harz erhielt. H¹ NMR (CDCl&sub3;) δ 7.5g (m, 2H), 7.47-7.07 (m, 13H, 3.92 (m, 1H), 3.78 (s br, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J = 13.5, 5.7 Hz), 2.72 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H, J = 13.5, 8.7 Hz), 1.92 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.60-1.30 (s-sehr breit, 2H. CIMS m/z 371 (M + H)
    • H. Thioformamid.
  • Zu einem gekühlten (0ºC) 21 Drei-Hals-Rundkolben, der mit einem Überkopfrührer ausgerüstet war, und der mit einer Lösung von Formamid (30,5ml, 0,76mol) in 11 Diethylether gefüllt war, wurde 89g (0,1gmol) Phosphorpentasulfid in kleinen Mengen zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen lassen, 2 Stunden lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man Thioformamid als gelbes unangenehm riechendes Öl erhielt, das ohne weitere Reinigungweiter eingesetzt wurde.
    • I. Ethyl-2-Chlor-2-formylacetat.
  • Zu einem zwei Liter Drei-Hals-Rundkolben, der mit Kaliumt-Butoxid (0,5mol, 500ml einer 1M Lösung in THF) und 500ml trockenem THF gefüllt war, und der auf 0º C gekühlt wurde, wurde tropfenweise aus einem Tropftrichter eine Lösung von Ethylchloracetat (0,5mol, 53,5ml) und Ethylformat (0,5mol, 40,4ml) in 200ml THF über 3 Stunden hinweg zugegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt und über Nacht stehen lassen. Der resultierende Feststoff wurde mit Diethyletherer verdünnt und mit einem Eisbad gekühlt. Dann wurde der pH unter Verwendung von 6N HCL auf ungefähr 3 abgesenkt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde 3 mal mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten etherischen Anteile wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Rohprodukt wurde bei -30ºC gelagert und ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    • J. Ethyl-thiazol-5-carboxylat.
  • Zu einem Rundkolben wurden 250ml trockenes Aceton, 7,5g (0,123mol) Thioformamid und 18,54g (0,123mol) Ethyl-2-chlor-2- formylacetat zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (SiO&sub2;, 6cm o. d. Säule, 100% CHCl&sub3;, Rf = 0,25) gereingt,wobei 11,6g (60%) der gewünschten Verbindung als leicht gelbes Öl erhalten wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
    • K. 5-(Hydroxymethyl)thiazol.
  • Zu einem vorgekühlten (Eisbad) 500ml-Drei-Hals- Rundkolben, der Lithiumaluminiumhydrid (76mmol) in 250ml THF enthielt, wurde Ethylthiazol-5-carboxylat (11,82g, 75,68mmol) in 100ml THF tropfenweise über 1,5 Stunden hinweg zugegeben, um übermäßiges Schäumen zu vermeiden. Die Reaktion wurde eine zusätzliche Stunde lang gerührt und vorsichtig mit 2,9ml Wasser, 2,9ml 15%ig NaOH und 8,7ml Wasser behandelt. Die festen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde zur Seite gestellt. Die rohen Salze wurden in 100ml Ethylacetat 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und die beiden Filtrate wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt, wobei man nacheinander mit 0% - 2% - 4% Methanol in Chloroform eluierte, wobei die gewünschte Verbindung, Rf = 0,3 (4% Methanol in Chloroform) in 75%iger Ausbeute erhalten wurde, die beim Stehen lassen fest wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;)δ 4.92 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 116.
    • L. ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat.
  • Eine Lösung von 3,11g (27mmol) 5-(Hydroxymethyl)thiazol und überschüssigem N-Methylmorpholin in 100ml Methylenchlorid wurde auf 0ºC gekühlt und mit 8,2g (41mmol) 4- Nitrophenylchloroformat behandelt. Nachdem sie 1 Stunde lang gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung mit CHCl&sub3; verdünnt, nacheinander mit 1N HCl, gesättigter wässeriger NaHCO&sub3; und gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographei (SiO&sub2;, 1-2% MeOH/CHCl&sub3;, Rf = 0,5 in 4% MeOH/CHCl&sub3;) gereinigt, wobei man 5,9g (78%) der gewünschten Verbindung als gelben Feststoff erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 5.53 (s, 2H), 7.3g (dt, J = 9,3 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.2g (dt, J = 9,3Hz, 2H), 8.90 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 281.
    • M. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Eine Lösung von 500mg (1,76mmol) von (2S,3S,5S)-2,5- Diamino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und 480mg (1,71mmol) von ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat in 20ml THF wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Entfernen des, Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei zuerst 2% und dann 5% Methanol in Chloroform verwendet wurden, und wobei eine Mischung der beiden gewünschten Verbindungen erhalten wurde. Die Silicagelchromatographie der Mischung unter Verwendung eines Gradienten von 0 - 1 - 2% Methanol in 93:2 Isopropylamin:Chloroform lieferte 110mg (16%)an (2S,3S,5S)-5- Amino-2-(N-((5-thiazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan (Rf 0,48, 96:2:2 Chloroform:Methanol:Isopropylamin) und 185mg (28%) von (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino) 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Rf 0,44, 96:2:2 Chloroform:Methanol:Isopropylamin).
  • (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan: NMR (CDCl&sub3;)δ 1.3-1.6 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 5Hz, 1H), 2.88 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.72 (br q, 1H), 3.81 (br d, J = 10 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.34 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.07 (br d, J = 7 Hz, 2H), 7.15 - 7.35 (m, 8H), 7.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1 H). Massenspektrum, = (M + H)&spplus; = 426.
  • (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan: NMR (CDCl&sub3;)δ 1.55 (dt, J = 14, 8 Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 15, 1Hz, 1H), 2.75 - 3.0 (m, 4H), 3.44 (m, 1H), 4.00 (brt, 1H), 5.28 (m, 3H), 7.1 - 7.4 (m, 10H), 7.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). :Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 426.
    • N. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Eine Lösung von 40mmol von rohem (4S,6S,1'S)-6-(1-Amino- 2-phenylethyl)-4-benzyl-2-phenyl-3-aza-2-bora-1-oxacyclohexan in 700ml wasserfreiem THF wurde auf -40ºC gekühlt und tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde hinweg mit einer Lösung von 7,83g (27,9mmol) von ((5-Thiazolyl)methyl)-(4- nitrophenyl)carbonat in 300ml trockenem THF behandelt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang auf 0ºC aufwärmen lassen, und dann 16 Stunden lang auf Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 700ml Ethylacetat aufgenommen und mit drei 150ml-Portionen von 1N wässeriger NaOH und einer 150ml-Portion von gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstands mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von Methanol/Chloroform-Mischungen lieferte die gewünschte Verbindung, die mit ihrem Regioisomer vermischt war. Eine zweite Chromatographie unter Verwendung von 1-3% Isopropylamin in Chloroform lieferte 5,21,g der gewünschten Verbindung, die beim Stehen lassen fest wurde.
    • O. 2-Methylpropan-thioamid.
  • Eine Suspension von 100g (1,15mol) von Isobutyramid in 41 Diethylether wurde heftig gerührt und portionsweise mit 51g (0,115mol) P&sub4;S&sub1;&sub0; behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, filtriert, und im Vakuum eingeengt, wobei man 94,2g (80%) der gewünschten Rohverbindung erhielt.
  • ¹H NMR (DMSC-d&sub6;) δ 1.08 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.78 Heptett, J = 7 Hz, 1H), 9.06 (br, 1H), 9.30 (br, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 104.
    • P. 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid.
  • Eine Mischung von 94,0g (0,91mol) 2-Methylpropanthioamid, 115,7g (0,91mol) 1,3-Dichloraceton und 109,7g (0,91mol) MgSO&sub4; in 1,6 Litern Aceton wurde 3,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde abkühlen lassen, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Rohprodukt als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;)δ 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.27 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.61 (S, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 176.
    • O. 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Eine Lösung von 40g 4-(Chlormethyl)-2- isopropylthiazolhydrochlorid in 100ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren zu 400ml 40%igem wässerigem Methylamin zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde sie in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chlorpform aufgenommen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Chloroform lieferte 21,35g (55%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.34 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.56 (s 3H), 3.30 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 7.63 (s, 1H). Massenspektrum = : (M + H)&spplus; = 171.
    • R. N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L-valin-Methylester.
  • Eine Lösung von 66,1g (0,328mol) von 4- Nitrophenylchloroformat in 1,2 Liter CH&sub2;Cl&sub2; wurde auf 0ºC gekühlt und mit L-Valinmethylesterhydrochlorid behandelt. Die resultierende Mischung wurde langsam unter Rühren mit 68,9ml (0,626mol) 4-Methylmorpholin behandelt. Die resultierende Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur aufwärmen las-sen und über Nacht gerührt. Nach dem Waschen mit 3 Portionen 10%iger wässeriger NaHCO&sub3; wurde die Lösung über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, indem mit Chloroform eluiert wurde, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.94 (d, J = 7Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.12 (Oktett, J = 7 Hz, 1 H), 3.6g (s, 3H), 4.01 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 9,3 Hz, 2H), 8.27 (dt, J = g, 3Hz, 2H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H). Massenspektrum = (M + NR&sub4;)&spplus; 314.
    • S. N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Eine Lösung von 15,7g (92mmol) 2-Isopropyl-4-(((N- methyl)amino)-methyl)thiazol in 200ml THF wurde mit einer Lösung von 20,5g (6gmmol) N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L-valin Methylester vereinigt. Die resultierende Lösung wurde mit 1,6g 4-Dimethylaminopyridin und 12,9ml (92mmol) Triethylamin behandelt, 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abkühlen lassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;CL&sub2; aufgenommen, ausgiebig mit 5%iger K&sub2;CO&sub3; gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die resultierende Produktmischung wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel gereinigt, wobei man 16,3g (54%) der gewünschten Verbindüng erhielt.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.88 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.05 (Oktett = 7 Hz, 1H), 2,86 (s, 3 H), 3,25 (Heptett J = 7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 4.44 (AA',2H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1 H),7.24 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 328.
    • T. N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino) carbonyl)-L-valin.
  • Eine Lösung von 1,42g (4,3mmol) der resultierende Verbindung gemäß Beispiel 1S in 17ml Dioxan wurde mit 17,3ml 0,50M wässerigem LiOH behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, mit 8,7ml 1M HCl behandelt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 1,1g (81%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 314.
    • U. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Eine Lösung von 70mg (0,223mmol) von N-((N-Methyl-N-((2- isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin, 79mg (0,186mmol) von (2S, 3S, 5S,)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxy-hexan, 30mg (0,223mmol) von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 51mg (0,266mmol) von N-Ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimid in 2ml THF wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 97:3 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH verwendet wurde, und wobei 100mg (74%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,4, 95:5 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH)als Feststoff erhalten wurde.
  • ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ 0.73 (d, J = 7Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7Hz, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.23 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.44 (AA', 2H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.13 (AA', 2H), 6.01 (d, J = 9Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 11H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1 H) Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 721 Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub5;S&sub2; 0.5H&sub2;O: C, 60.88; H, 6.77; N, 14.51. Gefunden: C, 60.68; H, 6.53; N, 11.36.
    • Beispiel 2
  • Gemäß den Verfahren nach Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclohexyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1,1-dimethyl)ethyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2 (N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-cyclopentenyl)-4- thiazolyl)-methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-cyclohexenyl)-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((4-cyclopentenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((4-cyclohexenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(3-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1 -propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-methyl-1 -propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-methyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)-methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)-amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1,2-dimethyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(cyclopentyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(cyclohexyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl) methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-benzyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-phenyl)ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-phenyl-1-ethenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(4-fluor)phenyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-chlor)phenyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(3-methoxy)phenyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thlazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-thiazolyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-thiazolyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-methoxy-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethoxy-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyloxy-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexen.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(N,N-dimethylamino)methyl-4- thiazolyl)-methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)-amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-pyrrolidinyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-methyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-methyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-ethyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
    • Beispiel 3 A. N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L-alanin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1R aber unter Ersatz von L-Valinmethylesterhydrochlorid durch L- Alaninmethylester-hydrochlorid erhielt man die gewünschte Verbindung (Rf = 0,25, Dichlormethan) in 95%iger Ausbeute.
    • B. N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alanin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, aber unter Ersatz von N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L-valin Methylester durch die resultierende Verbindung aus Beispiel 3A erhielt man nach Silicagelchromattographie unter Verwendung von 97:3 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH die gewünschte Verbindung (Rf = 0,55, 95:5 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH) in 24%iger Ausbeute:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.39 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.28 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.4g (s, 2 H), 4,49 (q, J = 7Hz, 1H), 6.12 (br, 1H), 6.98 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 300.
    • C. N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alanin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 15 durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 3B erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • D.(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung aus Beispiel 3C erhielt man nach Silicagelchromatographie unter Verwendung von 97:3 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH, 70mg (35%) der gewünschten Verbindung. (Rf = 0,36, 95:5 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH), Smp. 56-58ºC. Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 693. Analyse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub6;C&sub5;S&sub2; 0.5H&sub2;O: C, 59.89; H, 6.46; N, 11.97. Gefunden: C, 60.07; H, 6.39; N, 12.00.
    • Beispiel 4 A. 2-Isopropyl-4-(((N-ethyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz des 40%igen wässerigen Methylamins durch 70%iges wässeriges Ethylamin erhielt man das gewünschte Rohprodukt.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.12 (t, J = 7Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7Hz, 6 H), 2.78 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.27 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 7.44 (s, 1H).
    • B. N-((N-Ethyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Isopropyl-4-(((N-ethyl)amino)methyl)-thiazol erhielt man nach Silicagelchromatographie unter Verwendung von 98:2 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH, die gewünschte Verbindung (Rf = 0,5, 95:3 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH) in 54%iger Ausbeute.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) 30.94 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7Hz, 3H), 1.39 (d, J = 7Hz, 6H), 2.16 (m, 1H), 3.25 3.50 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.38 (dd, J = 8, 6Hz, 1 H), 4.46 (AA', 2 H), 6.13 (br, 1 H), 7.00 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 342.
    • C. N-((N-Ethyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 15 durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 4B erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Ethyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 4C erhielt man nach Silicagelchromatographie unter Verwendung von 98:2 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH, 60mg (35%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,4, 95:5 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH). Smp. 58-60ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 735.
    • Beispiel 5 A. Ethyl-2-isopropylthiazol-4-carboxylat.
  • Eine Lösung von 2,35g (23mmol) 2-Methylpropan-thioamid und 2,89ml (23mmol) Ethylbrompyruvat in 75ml Aceton wurde mit überschüssigem MgSO&sub4; behandelt und 2,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde abkühlen lassen, filtriert und im Vakuum bis auf ein Öl eingeengt, das in Chloroform aufgenommen wurde und nacheinander mit wässeriger NaHCO&sub3; und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen wurde, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel gereinigt, wobei 3,96g (86%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,21 (Chloroform)als Öl erhalten wurden.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.41 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.43 (Heptatt, J = 7 Hz, 1 H), 4.41 (q, J = 8 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 200.
    • B. 4-(Hydroxymethyl)-2-isopropylthiazol.
  • Eine Lösung von 10ml (10mmol) Lithiumaluminiumhydrid in Toluol wurde in einem trockenem Kolben unter N&sub2;-Atmosphäre mit 75ml THF verdünnt. Die resultierende Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,96g (20mmol) Ethyl-2-isopropyl-4-thiazolcarboxylat in 10ml THF behandelt. Nach der Zugabe wurde die Lösung bei 0ºC 3 Stunden lang gerührt, mit Ether verdünnt und mit einer kleinen Menge wässerigen Rochelle-Salzes behandelt. Nach dem Rühren wurde die Aufschlämmung filtriert, mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei man 2,18g (69%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,58 (4% Methanol in Chloroform) erhielt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.39 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.94 (br 1 H), 3 31 (Heptett; J = 7 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2H), 7.04 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 158.
    • C. α-Isocyanato-valin Methylester.
  • Eine Suspension von L-Valinmethylesterhydrochlorid (49g, 0,2gmol) in Toluol (700ml) wurde auf 100ºC erhitzt und Phosgengas wurde durch die Reaktionsmischung durchgeleitet. Nach ungefähr 6 Stunden wurde die Mischung homogen. Das Phosgengas wurde weitere 10 Minuten eingeleitet, dann wurde die Lösung mittels Durchleiten von N&sub2;-Gas gekühlt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der Rückstand wurde zwei mal mit Toluol gespült. Die Verdampfung des Lösungsmittel ergab 40,8g (89%) des gewünschten Rohproduktes.
    • D. N-((2-Isopropyl-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin Methylester.
  • Eine Lösung von 2,18g (15mmol) 4-(Hydroxymethyl)-2- isopropylthiazol, 15,8mmol α-Isocyanato-valinmethylester und 1,5mmol 4-Dimethylaminopyridin in 75ml Dichlormethan wurde 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit 10%iger Zitronensäure, wässeriger NaHCO&sub3; und gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Silicagelchromatographie des Rückstandes unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Chloroform lieferte 2,67g (57%) des reinen gewünschten Produktes, Rf = 0,46 (4% Methanol in Chloroform)
  • NMR ¹H NMR (DMSO-d&sub6;)δ 1.26 (d, J = 8 Hz, 3H), 4.32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.27 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.10 (Pentett, J = 8 Hz, 1H); 5.02 (S, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 287.
    • E. N-((2-Isopropyl-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 5D erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • F. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 5E erhielt man nach Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform 110mg (58%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,44, 10% Methanol in Chloroform), Smp. 142-145ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus;
    • Beispiel 6 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 5E und unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5- Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform 105mg (55%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,33, 10% Methanol in Chloroform), Smp. 172-174ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 708.
    • Beispiel 7 A. N-((2-Isopropyl-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)alanin Methylester.
  • Eine Lösung von 1,12g (5,56mmol) 4- Nitrophenylchloroformat in 20ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde auf 0ºC gekühlt und nacheinander mit 0,8g (5,1mmol) 4-(Hydroxymethyl)-2- isopropylthiazol und 0,6ml (5,6mmol) 4-Methylmorpholin behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit drei Portionen wässeriger NaHCO&sub3; gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man rohes 2-Isopropyl-4-(p- nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazol erhielt. Ein Anteil (0,53g, 1,65mmol) des Rückstandes wurde in 20ml Chloroform aufgenommen, mit 0,23g (1,67mmol) Alaninmethylesterhydrochlorid und 0,36ml (3,3mmol) 4- Methylmorpholin behandelt, und 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen lassen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 0,45g (94%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,43 (5% Methanol in CH&sub2;Cl&sub2;) erhalten wurden.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.26 (d, J = 6Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.27 (Heptett, J = 7Hz, 1 H), 3.63 (s, 3H), 4.10 (p, J = 8 Hz, 1H). 5.02 (s, 2H). 7.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 287.
    • B. N-((2-Isopropyl-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)alanin
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Austausch der resultierenden Verbindung nach Beispiel 15 durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 7A erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 7B erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 110mg (69%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,4, 5% Methanol in CH&sub2;C&sub2;), Smp. 59-61ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 680. Analyse berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;N&sub5;O&sub6;S&sub2;0.5H&sub2;O: C, 59.28; H, 6.15; N, 10.17.
  • Gefunden: C, 59.37; H, 5.96; N, 10.18.
    • Beispiel 8 A. (5S, 1'S)-5-(1-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-phenylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on.
  • Die Substanz wurde aus handelsüblich erhältlichem Ethyl- 3-brom-propionat gemäß dem Verfahren nach A.E.DeCamp et al. (Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1867) hergestellt.
    • B. (5S,1'S)-5-(1-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-phenylethyl)-3- carboethoxy-dihydrofuran-2(3H)-on
  • Lithiumdiisopropylamid (LDA) wurde durch tropfenweise Zugabe von 16,5ml (41,2mmol) 2,5M n-BuLi zu einer Lösung von 5,8ml (41,2mmol) Diisopropylamin in 30ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78ºC hergestellt. Die LDA Lösung wurde 30 Minuten lang bei -78ºC gerührt und 6,0g (19,6mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 8A in 30ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -78ºC gerührt und 4,7ml (49,1mmol) Ethylchlorformat wurden dann zugesetzt. Nach 5 stündigem Rühren bei -78ºC wurde die Reaktion mit gesättigter wässeriger NH&sub4;Cl gelöscht, und sie wurde drei mal mit 60ml- Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 4,73g (64%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 378.
    • C. (5S,1'S)-5-(1-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-phenylethyl)-3- carboethoxy-3-((5-thiazolyl)methyl)dihydrofuran-2(3H)-on.
  • Natriummetall (536mg, 23,3mmol) wurde in 10ml absolutem Ethanol gelöst. Eine Lösung von 4,0g (10,6mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 8B in 50ml absolutem Ethanol wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann wurde 5- Chlormethylthiazolhydrochlorid zugesetzt. Nach 60-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion auf einem Eisbad gekühlt, sie wurde mit 10% Zitronensäure auf ungefähr pH 6 neutralisiert und mit vier 50ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei 3,88g (78%) der gewünschten Verbindung als weißer schaumiger Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 475.
    • D. (3S.5S,1'S)-5-(1-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-phenylethyl)- 3-((5-thiazolyl)methyl)dihydrofuran-2(3H)-on.
  • Eine Lösung von 3,88g (8,18mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 8C in 65ml Dimethoxyethan wurde mit 32,7ml (32,7mmol) 1M wässerigen Lithiumhydroxid behandelt. Nach 4 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Hauptmenge des 1,2-Dimethoxyethans im Vakuum entfernt. Die verbleibende Mischung wurde mit 10% Zitronensäure bis zur Einstellung von ungefähr pH 4-5 behandelt, und dann mit vier 50ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man die rohe Säure erhielt. Die Säure wurde in 50ml Toluol gelöst, und sie wurde 15 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan abgetrennt, wobei 0,86g (26%) des 3R- Isomeren und 1,58g (48%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.40 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.21 (ddd, 1H), 2.82-2.99 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.97 (br q, 1H), 4.36 (ddd, 1H), 4.55 (br d, 1H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.6g (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 403.
    • E. (2S,4S,5S)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-(tert- butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2-((5-thiazolyl)methyl)hexansäure.
  • Eine Lösung von 1,50g (3,73mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 8D in 80ml einer 2:1 Mischung von 1,2- Dimethoxyethan und Wasser wurde mit 14,9ml (14,9mmol) einer 1M wässerigen Hydroxidlösung behandelt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Hauptmenge des 1,2-Dimethoxyethans im Vakuum entfernt. Die verbleibende Mischung wurde mit 10%ig Zitronensäure behandelt, bis sich ein pH von 4 bis ungefähr 5 einstellte, und sie wurde mit vier 50ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,48g der rohen Hydroxysäure erhielt. Diese Hydroxysäure wurde in 14ml trockenem DMF gelöst und es wurden 2,64g (17,5mmol) tert- Butyldimethylsilylchlorid und 2,23g (32,8mmol) Imidazol zugesetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 28ml Methanol zu der Mischung zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 4 Stunden lang fortgesetzt und die Lösungmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 10%ig Zitronensäure behandelt, bis er einen pH von 4 bis ungefähr 5 aufwies und dann mit vier 50ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei man 1,70g (85%) der gewünschten Verbindung als weißen schaumigen Feststoff erhielt. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 529.
  • Analyse berecbnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub5;SSi 0.5H&sub2;O: C, 59.64; H, 7.97; N, 5.15; Gefunden: C, 59.71; H, 7.83; N, 5.31.
    • F. (2S,3S,5S)-5-((((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3-(tert- butyldimethylsilyloxy)-2-(tert-butyloxycarbonylamino)-1-phenyl- 6-(5-thiazolyl)hexan.
  • Eine Lösung von 500,0mg (0,935mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 8E, 402µl (1,87mmol) Diphenylphosphorylazid und 326µl (2,38mmol) Triethylamin in 5ml Dioxan wurde bei 70ºC 1 Stunde lang erhitzt. Benzylalkohol (483µl, 4,67mmol) wurde danach zugesetzt. Die Mischung wurde bei 80ºC 24 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei man 598,1mg (100%) der gewünschten Verbindung als weißen schaumigen Feststoff erhielt. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 640.
    • G. (2S,3S,5S)-5-((((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-2-(tert- butyloxycarbonylamino)-1-phenyl-6-(5-thiazolyl)-3-hydroxyhexan.
  • Eine Lösung von 570,6mg (0,892mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 8F in 25ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,89ml einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan getrocknet, wobei man 295,6mg (63%) der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff erhielt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.39 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.77 (br d, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.11 (brs, 1H), 7.18-7.36 (m, 10H), 7.53 (s, 1H), 8.67 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 526.
    • H. (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1-phenyl-6-(5-thiazolyl)-3- hydroxyhexan.
  • Die resultierende Verbindung aus Beispiel 8G (201,2mg, 0,383mmol) wurde in 1ml Essigsäure, die mit Bromwasserstoff gesättigt war, gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 2ml gesättigter wässeriger NaHCO&sub3; behandelt, und mit fünf 5ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei man 99,3mg (89%) der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff erhielt. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 292.
    • I. (4S,6S,1'S)-6-(1-Amino-2-phenylethyl)-2-phenyl-4-((5- thiazolyl)methyl)-3-aza-2-bora-1-oxacyclohexan.
  • Eine Lösung von 95,7mg (0,328mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 8H und 40,0mg (0,328mmol) Phenylborsäure in 5ml Toluol wurde zum Rückfluß erhitzt, und das Wasser wurde azeotrop mit Hilfe einer Dean Starkfalle entfernt, bis das Destillat klar war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und lieferte 124,3mg (100%) der gewünschten Verbindung als Harz. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 378.
    • J. (2S,3S,5S)-5-Amino-1-phenyl-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3-hydroxyhexan.
  • Eine Lösung von 100,0mg (0,265mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 81 und 74,0mg (0,265mmol) ((5- Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat in 5ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 20ml Dichlormethan gelöst, dreimal mit 5ml-Portionen 0,5N NaOH und zwei 5ml-Portionen Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol und 2% Isopropylamin in Chloroform gereinigt, wobei man 22,8mg (20%) der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff erhielt. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 433.
    • K. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-1-phenyl-2-(N- ((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3- hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2 (N-((5- thiazolyl)methoxycar-bonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 8J erhielt man 16,7mg (47%) der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.90 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.38 (d, 6H), 1.63 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 5.22 (m, 4H), 6.40 (br s, 1H), 6.80 (br d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18- 7.28 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 728.
    • Beispiel 9 A. 4-(Chlormethyl)-2-(dimethylamino)thiazol.
  • Eine Mischung aus 15g (144mmol) N,N-Dimethylthioharnstoff und überschüssigem MgSO&sub4; in 350ml Aceton wurde zum Rückfluß erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 18,3g (144mmol) 1,3-Dichloraceton in 35ml Aceton behandelt. Die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abkühlen lassen, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei man 14,0g (70%) der gewünschten Verbindung erhielt.
    • B. 2-(N,N-Dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)thiazol.
  • Eine Lösung von 5,186g (29mmol) an 4-(Chlormethyl)-2- (dimethylamino)thiazol in 100ml 1:1 THF/H&sub2;O wurde auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 5,73g (29mmol) Silbertetrafluorborat in 50ml 1:1 THF/H&sub2;O behandelt. Nach 1- stündigem Rühren wurde die Mischung filtriert, die feste Masse wurde mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der schwarze Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt, wobei man 0,80g (17%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,24, 6% Methanol in Chloroform) als Öl erhielt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.67 (br, 1 H), 3.09 (s, 6 H), 4.54 (s, 2 H), 6.35 (ss, 1 H). Massenspektrum = (M +H)&spplus; = 159.
    • C. N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin Methylester.
  • Eine Lösung von 505mg (3,19mmol)an 2-(N,N- Dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)thiazol, 3,19mmol α-Isocyanato- L-valin Methylester und 100mg 4-Dimethylaminopyridin in 30ml Dichlormethan wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wurde abkühlen lassen, mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 10%ig Zitronensäure, wässeriger Na&sub2;CO&sub3; und gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei man 0,95g (95%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,42 (4% Methanol in Chloroform) erhielt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.84 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.12 (m, 1 H), 3.11 (s, 6 H), 3.73 (s, 3 H), 4.24 (dd, J = 8,4Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 5.26 (br d, 1 H), 6.49 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 316.
    • D. N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 9C erhielt man die gewünschte Verbindung. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 302.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxcarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 9D erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform, 100mg der gewünschten Verbindung. (Rf = 0,4g, 10% Methanol in Chloroform), Smp. 162-165ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 709.
    • Beispiel 10 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 9D und unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5- Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform 25mg (10%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,4g, 10% Methanol in Chloroform), Smp. 157- 159º C. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 709.
    • Beispiel 11 A. 4-((Amino)thiocarbonyl)morpholin.
  • Eine Lösung von 3,35g (18,8mmol) Thiocarbonyldiimidazol in 100ml THF wurde mit 0,82ml (9,4mmol) Morpholin behandelt. Nach 3,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde ein zusätzlicher Anteil von 0,82ml Morpholin zugesetzt, und das Rühren wurde fortgesetzt. Nach 6 Stunden wurde die Lösung mit einem Überschuß an konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung behandelt und über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wurde in Vakuum eingeengt, in Chloroform aufgenommen und von der wässerigen Phase getrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat lieferte 1,85g (76%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,17 (10% Methanol in Chloroform), als weißen Feststoff.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3.76 (m, 4 H), 3.83 (m, 4 H), 5.75 (br, 2 H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 147.
    • B. Ethyl-2-(4-morpholinyl)thiazol-4-carboxylat.
  • Eine Mischung von 1,85g (12,7mmol) 4- ((Amino)thiocarbonyl)morpholin, 1,59ml (12,7mmol) Ethylbrompyruvat und überschüssigem MgSO&sub4; in 50ml Aceton wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde abkühlen lassen, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, mit wässeriger NaHCO&sub3; gewaschen über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und aufkonzentriert. Die Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform lieferte 1,7g (55%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,70 (Ethylacetat). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 243.
    • C. 2-(4-Moroholinyl)-4-(hydroxymethyl)thiazol.
  • Eine Lösung von 7,0ml (7,0mmol) Lithiumaluminiumhydrid in Toluol wurde mit 10ml THF verdünnt, auf 0º C gekühlt und mit einer Lösung von 1,7g (7,0mmol) Ethyl-2-(4-morpholinyl)thiazol- 4-carboxylat in 25ml THF behandelt. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann vorsichtig mit wässerigem Rochellesalz gelöscht, mit Chloroform verdünnt, filtriert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2-4% Methanol in Chloroform lieferte 856mg (61%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,16 (4% Methanol in Chloroform). ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 2.44 (br, 1H), 3.46 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.55 (br s, 2 H), 6.45 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 200.
    • D. N-((2-(4-Morpholinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 9C, jedoch unter Ersatz von 2-(N,N-Dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)thiazol durch 2-(4-Morpholinyl)-4-(hydroxymethyl)thiazol erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung, Rf = 0,54 (4% Methanol in Chloroform) in 65%iger Ausbeute.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 3.50 (dd, J = 5,4 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.84 (dd, J = 5,4 Hz, 2 H), 4.67 (dd, J = 9,5 Hz, 1 H), 7.63 (br d, 1 H), 8.02 (s, 1 H).
    • E. N-((2-(4-Morpholinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 11D erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • F. (2S,3S.5S)-5-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 11E erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform, 201mg (92%) der gewünschten Verbindung. (Rf = 0,19, 4% Methanol in Chloroform), Smp. 169-170ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 751.
    • Beispiel 12 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 11E und unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5- Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform, 196mg (90%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,1g, 4% Methanol in Chloroform), Smp. 146- 148ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 751.
    • Beispiele 13 A. 1-((Amino)thiocarbonyl)pyrrolidin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 11A, jedoch unter Ersatz von Morpholin durch Pyrrolidin und nach sechstägigem Rühren der Lösung nach der Zugabe des wässerigen Ammoniaks erhielt man die gewünschte Verbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 2 H), 3.38 (br t, 2 H), 3.85 (br t, 2 H), 5.56 (br, 2 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 131.
    • B. Ethyl 2-(1-Pyrrolidinyl)thiazol-4-carboxylat.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 11B jedoch unter Ersatz von 4-((Amino)thiocarbonyl)morpholin durch 1- ((Amino)thiocarbonyl)pyrrolidin erhielt man die gewünschte Verbindung. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.04 (m, 4 H), 3.51 (m, 4 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H). Massenspektrum (M + H)&spplus; = 227.
    • C. 2-(1-Pyrrolidinyl)-4-(hydroxymethyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 11C, jedoch unter Ersatz von Ethyl-2-(4-morpholinyl)thiazol-4-carboxylat durch Ethyl-2-(1-pyrrolidinyl)thiazol-4-carboxylat erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2-4% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf = 0,26, 4% Methanol in Chloroform) in 53%iger Ausbeute.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.04 (m, 4 H), 2.75 (br, 1H), 3.45 (m, 4 H), 4.56 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 185.
    • D. N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 9C, jedoch unter Ersatz von 2-(N,N-Dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)thiazol durch 2-(1-Pyrrolidinyl)-4-(hydroxymethyl)thiazol erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1, 5% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf = 0,34).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.89 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.04 (m, 4 H), 2.14 (m, 1H), 3.46 (m, 4 H), 3.74 (s, 3H), 4.30 (dd, J = g, 4Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.33 (br d, 1H), 6.44 (s,1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 342.
    • E. N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4-thiazolyl)methoxcarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 13D erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • F. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarboynl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 13E erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1-3% Methanol in Chloroform, 120mg (53%) der gewünschten Verbindung. Smp. 146- 148º C. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 735.
    • Beispiel 14 (2S.3S,5S)-2-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 13E und unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5- Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycar-bonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydoxyhexan durch (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform 89mg (39%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,16, 4% Methanol in Chloroform ), Smp. 165- 167º C. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 735.
    • Beispiel 15 A. 2-Isopropyl-4-(((N-cyclopropyl)amino)methyl)thiazol.
  • Eine Lösung von 1,8g (10,2mmol) 4-(Chlormethyl)-2- isopropylthiazolhydrochlorid in 10ml Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren zu 10ml Cyclopropylamin zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, im Vakuum eingeengt und mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei man 0,39g (19%) der gewünschten Verbindung erhielt.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.24 (m, 2 H), 0.35 (m, 2H),1.30 (d,J = 7 Hz, 6H), 2,10 (tt, J = 12,3 Hz, 1 H),3.23 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 3.77 (s, 2H), 7.21 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 197.
    • B. N-((N-Cyclopropyl-N-((2-isooropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alanin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L-valin Methylester durch N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L-alanin Methylester und unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N- methyl)amino)methyl)thiazol durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 15A erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf = 0,54, 5% Methanol in Chloroform) in 56%ige Ausbeute.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.70 (m, 2 H), 0.80 (m, 2 H), 1.30 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.57 (m, 1 H), 3.22 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3H), 4.23 (Pentett, J = 7 Hz, 1 H), 4.44 (AA', 2 H), 6.54 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 326.
    • C. N-((N-Cyclopropyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alanin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 15B erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Cyclopropyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 15C erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in chloroform, 74mg (40%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,25, 5% Methanol in Chloroform) Smp. 65-67º C. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 719.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub5;S&sub2; 0.5H&sub2;O: C, 61.05; H, 6.51; N, 11.54.
  • Gefunden: C, 61.08; H, 6.32; N, 11.44.
    • Beispiel 16 A. 2-Isopropylthiazol-4-carboxaldehyd.
  • Eine Lösung von Ethyl-2-isopropylthiazol-4-carboxylat (1mmol) in 50ml trockenen Dichlormethan wurde unter N&sub2;-Atmosphäre auf -78ºC gekühlt und tropfenweise mit 1,2mmol Diisobutylaluminiumhydrid (1,5M in Toluol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 0,5 Stunde lang gerührt, mit wässerigem Rochellesalz gelöscht, mit Dichlormethan extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das gewünschte Rohprodukt erhielt.
    • B. 4-(1-Hydroxyethyl)-2-isopropylthiazol.
  • Eine Lösung der resultierenden Verbindung nach Beispiel 16A (0,5mmol) in 25ml trockenem THF wurde unter Ar-Atmosphäre auf -20º C gekühlt, mit 0,5mmol Methylmagnesiumchlorid (3,0M in THF) behandelt, 15 Minuten lang gerührt und mit Wasser gelöscht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das gewünschte Rohprodukt erhielt.
    • C. N-(1-(2-Isopropyl-4-thiazolyl)ethoxycarbonyl)valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 5D, jedoch unter Ersatz von 4-(Hyroxymethyl)-2-isopropylthiazol durch 4- (1-Hydroxyethyl)-2-isopropylthiazol erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • D. N-(1-(2-Isopropyl-4-thiazolyl)ethoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 16C erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(1-(2-Isoprpoyl-4- thiazolyl)ethoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 16D erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 17 A. N-((N-Cyclopropyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 15A erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf = 0,64, 5% Methanol in Chloroform) in 91%iger Ausbeute.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.73 (m, 2 H), 0.82 (m, 2 H), 0.90 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.30 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.10 (Oktett, J = 7 Hz, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 3.23 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 4.10 (dd, J = 9,6Hz, 1 H), 4.45 (AA', 2 H), 6.29 (d, J = 9 Hz, 1 H),7.06 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 354.
    • B. N-((N-Cyclopropyl-N-((2-isoorpoyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 17A erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • C. (2S.3S,5S)-5-(N-(N-((N-Cyclopropyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 17B erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 85mg (48%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,30, 5% Methanol in Chloroform). Smp. 65-66º C. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 747.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 62.71; H, 6.75; N, 11.25.Gefunden:C, 62.74; H, 6.61; N, 11.03.
    • Beispiel 18 A. 4-Chlormethyl-4-hydroxy-2-isopropyloxazolin.
  • Zu einer Lösung von Isobutyramid (9,876g, 0,1122mol) in Aceton (130ml) wurde 1,3-Dichloraceton (10,0g, 0,0748mol), NaHCO&sub3; (9,429g, 0,1122mol) und MgSO&sub4; (18,01g, 0,1496mol) zugesetzt. Die Mischung wurde unter Argon 63 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Vakuum filtriert, und im Vakuum zu einem dunkelbraunen Halbfeststoff eingeengt. Der Rückstand wurde mittels SiO&sub2;-Flashchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; (5%, 10%, 20%, 40%), gereinigt, wobei man das gewünschte Produkt als orange Flüssigkeit (6,06g, 0,0341mol, 46%) erhielt:
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.20-1.28 (m, 6H), 2.56-2.72 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 178, 180.
    • B. 4-Chlormethyl-2-isopropyloxazol.
  • Eine Lösung von 4-Chlormethyl-4-hydroxy-2- isopropyloxazolin (4,88g, 0,0275mol) in 1,2-Dichlorethan (20ml) wurde zu einer Lösung von SOCl&sub2; (2,40ml, 0,0329mol) in 1,2- Dichlorethan (80ml) bei 0º C unter Argon zugesetzt und die Lösung wurde auf 70º C erhitzt. Nach 15 Minuten bei 70º C wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde am Rotavapor in Vakuum, entfernt. Nach dem Trocknen des Rückstandes im Hochvakuum erhielt man die gewünschte Verbindung als braunen Halbfeststoff (4,20g, 0,0263mol, 96%):
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.36 (d, J = 7.5Hz, 6H), 3,03-3,18 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.56 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 160, 162.
    • C. 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)oxazol.
  • Zu 40% wässerigem Methylamin (100ml) wurde tropfenweise eine Suspension von 4-Chlormethyl-2-isopropyloxazol (4,20g, 0,0263mol) in p-Dioxan/H&sub2;O (1:1 (v/v), 20ml) über einen Zeitraum von 25 Minuten zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Volumen mittels Verdampfung am Rotavapor auf 50ml eingeengt, und es wurde NaCl zugesetzt. Die wässerige Lösung wurde mit CHCl&sub3; (4 × 100ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die resultierende braune Flüssigkeit wurde an einer 200g SiO&sub2;-Flashsäule mit 2%ig iPrNH&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von einem Gradienten von iPrNH&sub2;/MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (0,5:2:97,5, 0,5:4:95,5) chromatographiert. Durch das Einengen im Vakuum der die das Produkt enthaltenden Fraktionen erhielt man die gewünschte Verbindung als goldenes Öl (2.89g, 0,0187mol, 71%):
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.99-3.14 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 7.42 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 155, (M + NH&sub4;)&spplus; 172.
    • D. N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester
  • Eine Lösung von N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L-valin Methylester in wasserfreiem DMF (6ml) wurde zu einer Lösung von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)oxazol (9, 0,470g, 0,00305mol) in wasserfreiem DMF (6ml) unter Argon zugesetzt, und die gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden am Rotavapor im Vakuum entfernt und das resultierende Öl wurde 1 Stunde lang im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde auf eine 150g- SiO&sub2;-Flashsäule aufgegeben und mit 20% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; und 3% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert. Das nach der Konzentration der Produktfraktionen erhaltene Material wurde erneut an einer 100g SiO&sub2;-Flashsäule mit einem Gradienten von MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (1%, 2%, 3%) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als Öl (0,515g, 0,00165mol, 54%) erhalten wurde: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.97 (dd, J&sub1; = 9 Hz, J&sub2; = 6.9 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.98 (S, 3H), 3.00- 3.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.23-4.36 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 1H), 5.79-5.86 (br d, 1H), 7.46 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 312.
    • E. N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Zu einer Lösung der resultierenden Verbindung nach Beispiel 18D (0,511g, 0,00164mol) in p-Dioxan (10ml) und H&sub2;O (5ml) wurde LiOH Monohydrat (0,103g, 0,00246mol) zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das p-Dioxan am Rotavapor im Vakuum entfernt und die verbleibende wässerige Lösung wurde mit 1N aq HCl (2,46ml) behandelt und mit Ethylacetat (4 × 100ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen und 15 Minuten lang über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Konzentration Vakuum, gefolgt von zwei Spülungen mit CH&sub2;Cl&sub2; lieferte das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (0,480g, 0,00161mol, 98%):
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.90 (dd, J&sub1; = 6.9 Hz, J&sub2; = 2.4 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 1.99-2.12 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.96-3,10 (m, 1H), 3.96 (dd, J&sub1; = 8.4 Hz, J&sub2; = 6 Hz, 1H), 4.19-4.32 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 298
    • F. (2S.3S.5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3 - 5 - 7% Methanol in Chloroform 70mg, (53%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹H NMP (DMSO-d&sub6;) δ 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 1H), 2.54-2.74 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.76-3.97 (m, 2H), 4.08-4.35 (m, 3H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.08-5.19 (m, 2H), 5.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.07-7.25 (m, 12H). 7.68 (d, J = 8,7 Hz. 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H). Hochauflösendes Massenspektrum: berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub9;N&sub6;O&sub6;S: 705.3434. Gefunden: 705.3431 (M + H)&spplus;. Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub6;S 0.5H&sub2;O: C, 62.25; H, 6.92; N, 11.77. Gefunden:C, 62.35; H, 6.86; N,11.34.
    • Beispiel 19 A. Methyl Isocyanid.
  • Ein 100ml 3-Halskolben (ausgestattet mit einem Septum, einem Stopfen und einem Minidestillationskopf, der mit einem auf -78ºC gekühlten Säbelkolben ausgestattet war), wurde mit p- Toluolsulfonylchlorid (36,25g, 0,1901mol) und mit Chinolin (60ml) beschickt. Die heftig gerührte Lösung wurde auf 75ºC erhitzt, wobei das System unter Vakuum gehalten wurde. (Wasserstrahlpumpe, wobei die Kühlfalle auf -40º C) gekühlt wurde. Reines N-Methylformamid (7,5g, 0,127mol) wurde über eine Spritze in kleinen Anteilen über 15 Minuten hinweg zugegeben. Die zunehmend viskose Lösung wurde 10 Minuten lang erhitzt, wobei nach diesem Zeitraum die Gasentwicklung aufhörte. Die Substanz im Säbelkolben und in der Kühlfalle wurde vereinigt und unter Vakuum destilliert, wobei man die gewünschte Verbindung als farblose Flüssigkeit (2,06g, 0,0502mol,39%) erhielt.
    • B. 5-((Diethoxy)methyl)oxazol.
  • Die Substanz wurde gemäß dem Verfahren nach Schöllkopf (J. Am. Chem. Soc. 112 (10) 4070 (1990)) hergestellt. Zu einer Lösung von Methylisocyanid (2,88g, 0,0702mol) in THF (50ml) unter Argon bei -78ºC wurde tropfenweise n-Butyllithiumlösung (1,6M in Hexan, 44ml) über einen Zeitraum von 15 Minuten hinweg zugesetzt. Nach zusätzlichem Rühren 20 Minuten lang bei -78º C wurde eine Lösung von Ethyldiethoxyacetat (12,62g, 0,0702mol) in THF (15ml) tropfenweise über 20 Minuten zugesetzt. Das Bad wurde auf -30º C während der nächsten 2 Stunden aufwärmen lassen, und die Reaktion wurde dann 30 Minuten lang bei 0º C gerührt. Die Reaktion wurde bei 0º C mit Eisessig (4,22g, 0,0702mol) gelöscht, und das Lösungsmittel wurde am Rotavapor im Vakuum abgezogen. Der goldene Feststoff wurde zwischen H&sub2;O (45ml) und EtOAc (200ml) verteilt, und die wässerige Phase wurde mit EtOAc (2 × 200ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässeriger NaCl Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Die Chromatographie an einer 300g SiO&sub2;-Flashsäule mit einem Gradienten von EtOAc/Hexan (10%, 15%, 20%) lieferte die gewünschte Verbindung als farblose Flüssigkeit (7,46g, 0,0436mol,62%):
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.56-3.70 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.86 (s,1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 172.
    • C. 5-Oxazolcarboxaldehyd.
  • Ein Kolben wurde mit 5-((Diethoxy)methyl)oxazol (1,02g, 0,00596mol) beschickt und auf 0º C gekühlt. Eine Lösung von Trifluoressigsäure/CH&sub2;Cl&sub2; (1:1 (v/v), 6,7ml) und H&sub2;O (0,39ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei 0º C 10 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol behandelt und aufkonzentriert. Die Chromatographie an einer 100g SiO&sub2; Flashsäule mit einem Gradienten von EtOAc/Hexan (20%, 30%, 40%) lieferte die gewünschte Verbindung als farblose Flüssigkeit (0,344g, 0,00354mol, 59%):
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7.89 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.87 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 98.
    • D. 5-(Hydroxymethyl)oxazol.
  • Eine Lösung von 5-Oxazolcarboxaldehyd (0,627g, 0,00646mol) in MeOH (10ml) unter Argon bei 0º C wurde mit NaBH&sub4; (0,247g, 0,00646mol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde die Reaktion mit Aceton gelöscht und das Lösungsmittel wurde am Rotavapor im Vakuum entfernt. Die Chromatographie an einer 100g SiO&sub2; Flashsäule mit einem Gradienten von MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (5%, 10%) lieferte die gewünschte Verbindung als farbloses Öl (0,408g, 0,00412mol,64%):
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS (Cl/NH&sub3;) m/e 117 (m+NH&sub4;), 100 (m+H).
    • E. ((5-Oxazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat.
  • Eine Lösung von 5-(Hydroxymethyl)oxazol (1,31g, 0,0132mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (70ml) unter Argon bei 0º C wurde Triethylamin (1,90ml, 0,00139mol) behandelt und mit 4- Nitrophenylchlorformat (2,75g, 0,0132mol) behandelt. Nach 2,5 stündigem Rühren bei 0º C wurde das Lösungsmittel durch Abrotieren im Vakuum entfernt und der gelbe Feststoff wurde an einer Vakuumpumpe getrocknet, wobei man die gewünschte Rohverbindung erhielt.
    • F. (2S,3S.5S)-2-Amino-5-(N-((5-oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Eine Lösung von rohem ((5-Oxazolyl)methyl)-(4- nitrophenyl)carbonat (hergestellt aus 0,0132mol 5- (Hydroxymethyl)oxazol) in THF (110ml) unter Argon wurde mit einer Lösung von (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan (3,76g, 0,0132mol) in THF (20ml) behandelt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abrotiert und der gelbe Schaum wurde an einer Vakuumpumpe getrocknet. Die Chromatographie an einer 200g SiO&sub2; Flashsäule mit 5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;, 2% iPrNH&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2; und einem Gradienten von iPrNH&sub2;/MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2:2:96, 2:5:93) lieferte eine Mischung (1,74g) der gewünschten Verbindung und von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan. Die Mischung wurde auf eine 150g SiO&sub2; Flashsäule (mit 2% iPrNH&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2; deaktiviert)aufgegeben und mit 2% iPrNH&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, wobei man die gewünschte Verbindung als gummiartigen leicht gelben Feststoff (0,382g, 0,933mmol,7%) erhielt:
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.16-1.30 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 1H), 3.53-3.71 (m, 3H), 4.97 (d, J = 2.4Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.11-7.32 (m, 14H), 8.36 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 410.
    • G. (2S.3S.5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-oxazolyl)-methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und durch Ersatz von N-((N-Methyl-N- ((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)-methyl)amino)carbonyl)- L-valin wurden nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung eins Gradienten von 1% - 4% Methanol in Dichlormethan 145mg (80%) der gewünschten Verbindung erhalten.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.39-1.50 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 1H), 2.56-2.74 (m, 4H), 2.83 (S, 3H), 2.94-3.09 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.08-4.35 (m, 3H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.06-7.26 (m, 11H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 706; (M + H)&spplus; = 689. Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub7; 0.5 H&sub2;O: C, 63.68; H, 7.08; N, 12.04. Gefunden; C, 63.50; H, 7.13; N, 11.60.
    • Beispiel 20 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3s,5S)-5-Amino-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 88mg (55%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,4, 5% Methanol in Chloroform ), Smp. 59-61º C. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 705 Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub6;S 0.5H&sub2;O: C, 62.25; H, 6.92; N, 11.77. Gefunden:C, 62.23; H, 6.55; N, 11.57.
    • Beispiel 21 A. Methyl-4-isoprpoylthiazol-2-carboxylat.
  • Eine Mischung aus 2,11g (12,8mmol) von 1-Brom-3- methylbutan-2-on (Gaudry und Marquet, Tetrahedron, 26, 5661 (1970)), 1,0g (12,8mmol) Ethylthiooxamat und 1,70g (14mmol) MgSO&sub4; in 50ml Aceton wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen lassen wurde die Mischung filtriert, im Vakuum eingeengt und mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von Chloroform gereinigt, wobei man 0,29g (11%) der gewünschten Verbindung erhielt. (Rf = 0,9, 4% Methanol in Chloroform).
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.12 (Heptett,J = 7 Hz, 1 H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 200.
    • B. 2-(Hydroxymethyl)-4-isopropylthiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 58, jedoch unter Ersatz von Ethyl-2-isopropyl-4-thiazolcarboxylat durch Methyl-4-Isopropylthiazol-2-carboxylat erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung in 96%iger Ausbeute (Rf = 0,3, 5% Methanol in Chloroform).
    • C. N-((4-Isopropyl-2-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin Methylester.
  • Eine Lösung von 1,4mmol α-Isocyanato-valin Methylester und 0,22g (1,4mmol) 2-(Hydroxymethyl)-4-isopropylthiazol in 10ml Chloroform wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen lassen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloloroform gereinigt, wobei 0,23g (52%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,54, 5% Methanol in Dichlormethan) erhalten wurden.
  • NMR ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.87 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.04 (Oktett, J = 7 Hz, 1H), 3.01 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3 H), 3.94 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 5.26 (AA', 2 H), 7.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 315.
    • D. N-((4-Isobrpoyl-2-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 21C erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • E. (2S.3S.5S)-5-(N-(N-((4-Isopropyl-2- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 21D erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 123mg (61%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,4, 5% Methanol in Chloroform), Smp. 62-64ºC, Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 708.
    • Beispiel 22 A. N,N-Diethylthioharnstoff.
  • Eine Mischung von 6,24g (35mmol) Thiocarbonyldiimidazol und 3,6ml (35mmol) Diethylamin in 50ml THF wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 20ml 2M wässerigem NH&sub3; behandelt und 24 Stunden lang gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Silicagelchromatographie gereinigt, wobei N,N- Diethylthioharnstoff (Rf = 0,28, 4% Methanol in Chloroform) erhalten wurde.
    • B. Ethyl 2-(N,N-Diethylamino)thiazol-4-carboxylat.
  • Eine Lösung von 0,972g (7,36mmol) N,N- Diethylthioharnstoff und 1,02ml (8,1mmol) Ethylbrompyruvat in 25ml Aceton wurde mit überschüssigem festen MgSO&sub4; behandelt und 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Silicagelchromatographie unter Verwendung von CHCl&sub3; lieferte 2,36g (38%) der gewünschten Verbindung als Öl. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 229.
    • C. 2-(N,N-Diethylamino)-4-(hydroxymethyl)thiazol.
  • Eine Lösung von 3,14ml Lithiumaluminiumhydrid in Toluol wurde in einem trockenem Kolben unter N&sub2;-Atmosphäre mit 30ml THF verdünnt. Die resultierende Mischung wurde auf 0º C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,43g (6,28mmol) Ethyl 2-(N,N- Diethylamino)thiazol-4-carboxylat in 5ml THF behandelt. Nach der Zugabe wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur aufwärmen lassen, sie wurde dann 1 Stunde lang gerührt, erneut auf 0º C gekühlt und mit einer geringen Menge wässeriger Rochelle- Salzlösung, gefolgt von Ethylacetat, behandelt. Nach dem Rühren wurde die Aufschlämmung abfiltriert, mit zusätzlichem Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 0,864g (73%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,17, 4% Methanol in Chloroform) erhalten wurde.Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 187.
    • D. N-((2-(N,N-Diethylamino)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin Methylester.
  • Eine Lösung von 5,11mmol an α-Isocyanato-valin Methylester in 10ml Dichlormethan wurde mit 0,864g (4,65mmol) 2- (N,N-Diethylamino)-4-(hydroxymethyl)thiazol und 0,46mmol) 4- Dimethylaminopyridin behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, wonach sie mit 200ml Chloroform verdünnt wurde und nacheinander mit 10%iger Zitronensäure, wässeriger NaHCO&sub3; und gesättiger wässeriger Kochsalzlösung gewaschen wurde. Nach dem Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, unter Verwendung von 1-2% Methanol in Chloroform, wobei man 1,31g (82%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,51 (4% Methanol in Chloroform) als Öl erhielt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.89 (d, J - 7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7 Hz, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.51 (q, J = 7 Hz, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 4.29 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 5.34 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H). Massenspektrum =(M + H)&spplus; = 344.
    • E. N-((2-(N,N-Diethylamino)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 22D erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • F. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(N,N-Diethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 22E, erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 23 A. 2-(N,N-Dimethylamino)-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-(dimethylamino)-thiazoldihydrochlorid erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von zuerst 10% Methanol in Chloroform, gefolgt von 4% Methanol/2% Isopropylamin in Chloroform, die gewünschte Verbindung (Rf = 0,05, 10% Methanol in Chloroform).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2-46 (s, 3 H), 3.08 (s, 6 H), 3.66 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 172.
    • B. N-((N-Methyl-N-(((N,N-dimethylaminophylamino)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester
  • Eine Lösung von 741mg (4,42mmol) α-Isocyanato-L-valin in 5ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 720mg (4,21mmol) 2- (N,N-Dimethylamino)-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol in 25ml Dichlormethan zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, zwischen Chloroform und wässeriger NaHCO&sub3; verteilt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei man 463mg (34%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,25, 2% Methanol in Chloroform) erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 0.96 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3 H), 3.11 (s, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 4.07 (br d, J = 16 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1H), 6.37 (br, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 329.
    • C. N-((N-Methyl-N-(((N,N-dimethylamino)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 23B erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-(((N.N-dimethylamino)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 23C erhielt man nach der Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 24 A. Ethyl-2-isopropylthiazol-5-carboxylat.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1J, jedoch unter Ersatz von Thioformamid durch 2-Methylpropanthioamid erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 9:1 Ethylacetat:Hexan die gewünschte Verbindung (Rf = 0,8, 5% Methanol in Chloroform) in 83%iger Ausbeute.
    • B. 5-(Hydroxymethyl)-2-isopropylthiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 5B, jedoch unter Ersatz von Ethyl-2-isopropyl-4-thiazolcarboxylat durch Ethyl-2-isopropylthiazol-5-carboxylat erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf = 0,3, 5% Methanol in Chloroform) in 25%iger Ausbeute.
  • ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1.30 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.22 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 4.61 (dd J = 6,1 Hz, 2H), 5.45 (t, J = 6Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H).
    • C. N-((2-Isoprpoyl-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 5D, jedoch unter Ersatz von 4-(Hydroxymethyl)-2-isopropylthiazol durch 5- (Hydroxymethyl)-2-isopropylthiazol erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf = 0,8, 5% Methanol in Chloroform) in 29%iger Ausbeute.
  • ¹H NMR δ 0.89 (d, J = 7 Hz, 6 H), 0.95 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 3.33 (Heptett,J = 7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.30 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2 H), 5.25 (br d, 1H), 7.63 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 315.
    • D. N-((2-Isodropyl-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 24C erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • E. (2S,3S.5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 24D erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 25 A. 2-Methoxythioacetamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1O, jedoch unter Ersatz von Isobutyramid durch 2-Methoxyacetamid erhielt man die gewünschte Verbindung in 52%iger Ausbeute.
    • B. 4-(Chlormethyl)-2-(methoxymethyl)thiazolhydrochlorid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1P, jedoch unter Ersatz von 2-Methylpropanthioamid durch 2- Methoxythioacetamid erhielt man die gewünschte Rohverbindung in 41%iger Ausbeute.
  • C. 2-(Methoxymethyl)-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-(methoxymethyl)-thiazolhydrochlorid erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf = 0,1, 5% Methanol in Chloroform) in 73%iger Ausbeute.
    • D. N-((N-Methyl-N-((2-(methoxymethyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-(Methoxymethyl)-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf = 0,5, 5% Methanol in Chloroform) in 23%iger Ausbeute.
    • E. N-((N-Methyl-N-((2-(methoxymethyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 25D erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • F. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(N-Methyl-N-((2-(methoxymethyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 25E erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 26 A. 1,1-Diethoxy-4-((3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2- butin.
  • Eine 1M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in THF (200ml, 0,2mol) wurde mit 2g ml (0,2mol) einer Lösung von 3,4,5,6- Tetrahydro-2-(2-propinyloxy)-2H-pyran in Toluol behandelt, wobei die Raumtemperatur unter Verwendung eines Kaltwasserbades eingehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang gerührt und mit 47ml (0,28mol) einer Lösung von Triethylorthoformat in Toluol behandelt, während die Raumtemperatur mittels Verwendung eines Kaltwasserbades eingehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 8 Stunden lang auf 85º C erhitzt, wobei das THF mittels Destillation entfernt wurde. Nach dem Abkühlen lassen wurde die resultierende Lösung in 500ml Eiswasser eingegossen, das 29g NH&sub4;OAc enthielt, sie wurde mit zwei Anteilen Ether extrahiert, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde bei ca. 0,5mm Hg-Druck (S.p. 103-108º C) destilliert, wobei 39,5g (79%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.24 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.5-1.9 (m, 6H), 3.5-3.65 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 4.32 (AA', 2H), 4.81 (m, 1H), 5.31 (m, 1H). Massenspektrum = (M + NH&sub4;) = 260.
    • B. 5-(Hydroxymethyl)isoxazol
  • Eine Lösung von 39,28g (161mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 26A und von 26g (376mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 168ml Ethanol und 34ml Wasser wurde unter N&sub2; Atmosphäre 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen lassen wurde die resultierende Lösung im Vakuum bis auf ein 1/3 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, mit 50ml Wasser verdünnt und mit 2 Anteilen Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zu einem Öl aufkonzentriert. Das Rohprodukt (7,04g, 44%) wurde nach Destillation (79-84ºC, 0,5mm Hg) erhalten. Die Silicagelchromatographie unter Verwendung von 0-3% Methanol in Dichlormethan lieferte 4,9g der gewünschten Verbindung, die mit 5-Hydroxypentanaloxim verunreinigt war.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.95 (br, 1H), 4.81 (s, 2 H), 6.27 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 1 Hz, 1 H). Massenspektrum = (M + NH&sub4;)&spplus; = 117.
    • C. ((5-Isoxazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1L, jedoch unter Ersatz von 5-(Hydroxymethyl)thiazol durch 5(Hydroxymethyl)isoxazol erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 8:2 Dichlormethyn:Hexan die gewünschte Verbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 5.41 (s, 2 H), 6.46 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 8.30 (m, 3 H). Massenspektrum = (M + NH&sub4;)&spplus; = 282.
    • D. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Eine Mischung von 1,54g (5,41mmol) von (2S,3S,5S)-2,5- Diamino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und von 0,673g (5,41mmol) Phenylborsäure in wasserfreiem Toluol (130ml) wurde unter Argon 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, wobei das H&sub2;O mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt wurde. Die resultierende gelbe Lösung wurde abkühlen lassen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man ein Öl erhielt, das beim Stehen lassen fest wurde. Der Rückstand wurde in 90ml THF aufgenommen, auf -40º C gekühlt und tropfenweise unter Argonatmosphäre während eines Zeitraumes von 1 Stunde mit 1,11g (3,78 mmol) ((5- Isoxazolyl)methyl)-(4-nitro-phenyl)carbonat in 40ml THF behandelt. Die Lösung wurde innerhalb der nächsten 0,5 Stunden auf -20ºC aufwärmen lassen, und dann wurde sie 2,5 Stunden bei 0º C gerührt und schließlich 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Ethylacetat (200ml) aufgenommen und nacheinander mit 5%ig wässeriger K&sub2;CO&sub3; (4 × 25ml) und mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung (25ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Silicagelchromatographie des Rückstandes unter Verwendung eines Gradienten von Methanol in Chloroform (2%, 4%, 6%) lieferte eine Mischung des gewünschten Produktes und seines Regioisomeren. Die Reinigung der Mischung an zwei konsekutiven 250g-SiO&sub2;-Säulen (mit 1% Isopropylamin/CH&sub2;Cl&sub2; deaktiviert) mit einem Isopropylamin/CH&sub2;Cl&sub2;-Gradienten (0,5%, 1%) lieferte die gewünschte Verbindung als klebrigen Feststoff (0,730g, 1,78mmol, 33%):
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.17-1.57 (m, 5H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.53-3.71 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.32 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.11-7.30 (m, 10H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 410.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 120mg (70%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,3, 5% Methanol in Chloroform) als einen Feststoff, Smp. 60-62º C Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 705.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub6;S: C,63.05; H, 6.86; N, 11.92. Gefunden: C,62.68; H, 7.00; N, 11.65.
    • Beispiel 27 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und unter Ersatz von N-((N-Methyl-N- ((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)- L-valin erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 1-4% Methanol in Dichlormethan 225mg (80%) der gewünschen Verbindung.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.55-2.73 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 3.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08-4.34 (m, 3H), 4.65 (d, J = 6Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.06-7.27 (m, 10H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 689; (M + NH&sub4;)&spplus; = 706. Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub7;: C, 64.52; H, 7.02; N, 12.20. Gefunden: C, 64.52; H, 7.14; N, 12.06.
    • Beispiel 28 A. Ethyl-2-methylthiazol-5-carboxylat.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von Thioformamid durch Thioacetamid erhielt man die gewünschte Rohverbindung.
    • B. 5-(Hydroxymethyl)-2-methylthiazol
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1K, jedoch unter Ersatz von Ethylthiazol-5-carboxylat durch rohes Ethyl-2- methylthiazol-5-carboxylat erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von zunächst 3% und später 5% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung (Rf = 0,27 (4% Methanol in Chloroform) in 78%iger Ausbeute. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.32 (br, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 4.80 (s, 2 H), 7.46 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 130.
    • C. ((2-Methyl-5-thiazolyl)methyl)-(4-hitrophenyl)carbonat.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1L, jedoch unter Ersatz von 5-(Hydroxymethyl)thiazol durch 5- (Hydroxymethyl)-2-methylthiazol erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von zunächst 1:5 Chloroform:Hexan und dann 4% Methanol in Chloroform die gewünschte Verbindung, (Rf = 0,46, 20% Ethylacetat in Chloroform) in 97%iger Ausbeute.
    • D. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((2-methyl-5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((2-methyl-5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1M, jedoch unter Ersatz von ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat durch ((2-Methyl-5-thiazolyl)methyl-(4-nitrophenyl)-carbonat erhielt man durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 4% Methanol in Chloroform eine Mischung der gewünschten Verbindungen. Eine zweite Chromatographie unter Verwendung von 1% bis 3% Isopropylamin in Chloroform lieferte reines (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((2-methyl-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N- ((2-methyl-5-thiazolyl)methoxy-carbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((2-methyl- 5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((2-methyl-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan, erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform, 210mg (84%) der gewünschten Verbindung, (Rf = 0,18, 4% Methanol in Chloroform). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 735.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;S&sub2; 2H&sub2;O: C, 59.20; H, 7.06; N, 10.90. Gefunden: C,58.92; H, 6.37; N, 10.71.
    • Beispiel 29 A. 5-Methyl-1-((3.4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2-hexin-4- on.
  • Die gewünschte Verbindung wurde aus Isobutyrylchlorid und aus 3,4,5,6-Tetrahydro-2-(2-propinyloxy)-2H-pyran analog dem Verfahren nach Tohda, et al. (Synthesis, 777 (1977)) hergestellt.
    • B. 5-(Hydroxymethyl)-3-isopropylisoxazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 26B, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 26A durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 29A erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • C. N-((3-Isopropyl-5-isoxazolyl)methoxycarbonyl)valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Beispiels 5D, jedoch unter Ersatz von 4-(Hydroxymethyl)-2-isopropylthiazol durch 5-(Hydroxymethyl)-3- isopropylisoxazol erhielt man die gewünschte Verbindung.
  • D. N-((3-Isopropyl-5-isoxazolyl)methoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 29C, erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((3-Isopropyl-5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 29D erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 30 A. 2-Isopropyl-4-(methansulfonyloxymethyl)thiazol.
  • Eine Lösung aus 1,2mmol 4-(Hydroxymethyl)-2- isopropylthiazol und 1,3mmol Diisopropylethylamin in 20ml Dichlormethan wurde auf -20ºC gekühlt und tropfenweise mit 1,3mmol Methansulfonylchlorid behandelt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, mit wässeriger Zitronensäure gelöscht, aufgetrennt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und als dann im Vakuum eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
    • B. 2-Isoprpoyl-4-(mercaptomethyl)thiazol.
  • Eine Mischung von 0,8mmol der resultierenden Verbindung nach 30A und 1,0mmol Natriumhydrosulfidhydrat in 20ml THF wurde zum Rückfluß erhitzt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse anzeigte, daß das Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Die resultierende Mischung wurde dann abkühlen lassen, im Vakuum eingeengt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert, wobei die gewünschte Rohverbindung erhalten wurde.
    • C. N-((2-Isopropyl-4-thiazolyl)thiomethoxycaronyL)valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 5D, jedoch unter Ersatz von 4-(Hydroxymethyl)-2-isopropylthiazol durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 30B erhielt man nach der Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
  • D. N-((2-Isoprpoyl-4-thiazolyl)thiomethoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 30C erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)thiomethoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 30D erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 31 A. 2-Isopropylthiazol-4-carboxaldehyd.
  • Eine Lösung von 3,1g (15,6mmol) Ethyl-2-isopropylthiazol- 4-carboxylat in 50ml Dichlormethan wurde unter N&sub2;-Atmosphäre auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit 15,6ml (23,4mmol) einer 1,5M Lösung, die Isobutylaluminiumhydrid in Toluol enthielt, während eines Zeitraums von 1,5 Stunden behandelt. Nach zusätzlichem 0,5-stündigem Rühren wurde die Lösung mit 5ml Methanol gelöscht, gefolgt von lsml wässeriger Rochellesalzlösung. Die resultierende Mischung wurde zwischen Chloroform und wässeriger Rochellesalzlösung verteilt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei 1,37g (56%) des gewünschten Rohproduktes (Rf = 0,47, 20% Ethylacetat in Hexan) erhalten wurden.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.45 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.39 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 156.
    • B. (E)-Ethyl-3-(2-isopropyl-4-thiazolyl)propenoat.
  • Eine Aufschlämmung von 60% NaH (18mmol) in Mineralöl wurde mit Hexan gewaschen, unter N&sub2;-Atmosphäre dekantiert und mit 25ml THF verdünnt. Die resultierende Mischung wurde auf 0º C gekühlt und portionsweise mit 3,24ml (16,4mmol) Triethylphosphonoacetat behandelt. Nach der Zugabe wurde die Lösung 10 Minuten lang gerührt, mit 1,37g (8,84mmol) 2- Isopropylthiazol-4-carboxaldeyd in 25ml THF behandelt und 25 Minuten lang auf Raumtemperatur aufwärmen lassen und dann mit 100ml gesättigter wässeriger NH&sub4;Cl Lösung gelöscht. Die Mischung wurde mit drei 100ml Portionen Ethylacetat extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Silicagelchromatographie des Rückstandes unter Verwendung von 5- 10% Ethylacetat in Hexan lieferte 1,61g (81%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,64, 20% Ethylacetat in Hexan). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.33 (t, J = 7 Hz 3 H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.32 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 15 Hz, 1 H),7.29 (s, 1 H),7.57 (d,J = 15 Hz, 1H).
    • C. Methyl-3-(2-isopropyl-4-thiazolyl)propanoat.
  • Eine Lösung von 225mg (1mmol) (E)-Ethyl-3-(2-isopropyl-4- thiazolyl)-propenoat in loml frisch destilliertem (über Calciumhydrid) Methanol und 1ml trockenem THF wurde mit 49mg (2mmol) Magnesiumspänen behandelt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt, während derer das Magnesium verbraucht wurde. Die resultierende Lösung wurde in kalte wässerige HCl eingegossen, mit NaHCO&sub3; auf pH 8 basisch gemacht, und mit Ethylacetat extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Die Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan lieferte eine Mischung der gewünschten Verbindung und von Methyl-3-(2-isopropyl-4-thiazolinyl)propanoat.
    • D. 3-(2-Isopropyl-4-thiazolyl)propansäure.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 31C wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(tert-Butyloxycarbonyl)valinyl)amino)-2- (N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-(tert-butyloxycarbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • F. (2S,3S.5S)-5-(N-Valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Eine Lösung von 0,1mmol der resultierenden Verbindung nach Beispiel 31E wurde mit 10ml 4 N HCl in Dioxan behandelt, bei 0º C 1 Stunde lang gerührt und im Vakuum aufkonzentriert, zwischen chloroform und wässeriger NaHCO&sub3; verteilt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert, wobei man das gewünschte Rohprodukt erhielt.
    • G. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(3-(2-Isopropyl-4- thiazolyl)propanoyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 31D und unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5- Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 31F erhielt man nach Reinigung mittels Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 32 A. Thiazol-5-carboxaldehyd.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 16A, jedoch unter Ersatz von Ethyl-2-isopropyl-4-thiazolcarboxylat durch Ethylthiazol-5-carboxylat erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • B. 5-(1-Hydroxyethyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 16B, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 16A durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 32A erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • C. (1-(5-Thiazolyl)ethyl)-(4-nitrophenyl)carbonat.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1L, jedoch unter Ersatz von 5-(Hydroxymethyl)thiazol durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 32B erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-(1-(5- thiazolyl) ethoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 19F, jedoch unter Ersatz von ((5-Oxazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat durch (1-(5-Thiazolyl)ethyl)-(4-nitrophenyl)carbonat erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünsche Verbindung.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isooropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-(1-(5- thiazolyl)ethoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 32D erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 33 A. ((5-Isothiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1L, jedoch unter Ersatz von 5-(Hydroxymethyl)thiazol durch 5- (Hydroxymethyl)isothiazol (Bennett, et al., J. Chem. Soc., 3834 (1965)) erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • B. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 19F, jedoch unter Ersatz von ((5-Oxazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat durch ((5-Isothiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat erhielt man nach Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierenden Verbindung nach Beispiel 33B, erhielt man nach Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 34 A. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1F, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1E durch (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)- 3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan erhielt man die gewünschte Rohverbindung vermischt mit Benzylalkohol in 92%iger Ausbeute. Die Reinigung einer Probe wurde an Silicagel per Chromatographie durchgeführt, unter Verwendung von 2% Isopropylamin in Chloroform.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.71 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 2.92 (dd, J = 13, 5 Hz. 2 H), 3.03 (dd, J = 9, 5 Hz, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 7.15- 7.35 (m, 10 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 301.
    • B. (2S,3R,4R,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1M, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan durch (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan erhielt man nach der Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • C. (2S,3R,4R.5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 34B erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 35 A. (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1F, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1E durch (2S,3S,4S,5S)-2,5-bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)- 3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan erhielt man die gewünschte Verbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.63 (dd, J = 14,11 Hz, 2 H), 2.85 (dd, J = 14, 4 Hz, 2 H), 3.60 (dt, J = 11,4 Hz, 2 H), 3.92 (d,J = 3Hz, 2 H), 7.2-7.4 (m, 10 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 301.
    • B. (2S,3S,4S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1M, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan durch (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan erhielt man nach der Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • C. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isooropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierenden Verbindung nach Beispiel 358 erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 36 A. (4S,5S,1'R,2'S)-5-(1-Acetoxy-2-(N- ((((benzyl)oxy)carbonyl)amino))-3-phenylpropyl)-4-benzyl- oxazolidin-2-on.
  • Eine Suspension von 5,02g (8,80mmol) von (2S,3R,4R,5S)- 2,5-bis-(N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan in 400ml Acetonitril wurde tropfenweise mit 3ml (20mmol) α-Acetoxyisobutyrylbromid behandelt. Die resultierenden Lösung wurde unter N&sub2;-Atmosphäre bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, filtriert, um Spuren festem Ausgangsmaterial zu entfernen, vorsichtig mit 100ml wässeriger NaHCO&sub3; gelöscht, und im Vakuum bis auf ein Volumen von 100ml eingeengt. Die resultierenden Mischung wurde mit zwei 100ml Portionen Dichlormethan extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von zunächst 10% später 25% Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, wobei man 3,15g (71%) der gewünschten Verbindung als weißen Schaum erhielt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.09 (s, 3H), 2.53 (br t, J = 12 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13, 3 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 14, 8 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J = 14,7 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.8 (m, 2 H), 5.0-5.1 (m, 3 H), 5.29 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.0-7.4 (m, 10 H). Massenspektrum = (M + NH&sub4;)&spplus; = 520.
    • B. (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1F, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1E durch (4S,5S,1'R,2'S)-5-(1-Acetoxy-2-(N-(benzyl- oxycarbonylamino))-3-phenylpropyl)-4-benzyl-oxazolidin-2-on erhielt man die gewünschte Verbindung als Gemisch mit Benzylalkohol. Die Reinigung eines kleinen Anteils mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/2% Isopropylamin in Chloroform lieferte die gewünschte reine Verbindung, Smp. 115-119º C.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.46 (dd, J = 14, 9 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14, 11 Hz, 1 H), 3.02 (td, J = 9,3 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 14,4 Hz, 1 H), 3.35-3.4 (m, 2 H), 3.51 (t,J = 9 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 9,3 Hz, 1 H),7.2-7.4 (m, 10 H).
    • C. (2S,3R,4S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • Eine Lösung von 0,133mmol (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4- dihydroxy-1,6-diphenylhexan und 0,147mmol ((5-Thiazolyl)methyl)(4-nitrophenyl)carbonat in 10ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 50ml Chloform verdünnt, mit mehreren Portionen wässeriger 3N NaOH gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Silicagelchromatograhie des Rückstandes lieferte die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl) methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 36C erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 37 A. (2S,3R,4S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3.4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3R,45,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • B. (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 36C, jedoch unter Ersatz von (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 37A erhielt man nach Reinigung durch Silicagelchromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 38 A. 5-(Hydroxymethyl)-3-isopropylisothiazol.
  • Die gewünschte Verbindung wurde aus der resultierenden Verbindung nach Beispiel 29A gemäß dem Verfahren von Lucchesini, et al., (Heterocycles, 29, 97 (1989)) hergestellt.
    • B. N-((3-Isopropyl-5-isothiazolyl)methoxycarbonyl)valin Methylester
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 5D, jedoch unter Ersatz von 4-(Hydroxymethyl)-2-isopropylthiazol durch 5- (Hydroxymethyl)-3-isopropylisothiazol erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • C. N-((3-Isoprpoyl-5-isothiazolyl)methoxycarbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 38B erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((3-Isopropyl-5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 38C erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 39 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((2-methyl- 5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((2-methyl-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform 20mg (80%) der gewünschten Verbindung. (Rf = 0,23, 4% Methanol in Chloroform). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 735.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;S&sub2; 2H&sub2;O; C, 59.20; H, 7.06; N, 10.90: Gefunden:C, 59.13; H, 6.42; N, 10.82.
    • Beispiel 40
  • Gemäß den Verfahren der obigen Beispiele können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((2-1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl) methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N((N-Methyl-N-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)yalinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl) methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3R,4R,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclopentyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclohexyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1,1-dimethyl)ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclobutyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((-Methyl-N-((2-(2-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-cyclopentenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-cyclohexenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((4-cyclopentenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycabonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((4-cyclohexenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycabonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(3-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valiny1)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-methyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-methyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1,2-dimethyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(cyclopentyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(cyclohexyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-benzyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-phenyl)ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-phenyl-1-ethenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(4-fluor)phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-chlor))phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(3-methoxy)phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-thiazolyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-thiazaiyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethoxy-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethoxy-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyloxy-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)-amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-pyrrolidinyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-dphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-methyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-methyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-ethyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclopentyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclohexyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1,1-dimethyl)ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclobutyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-cyclopentenyl)-4- thiazolyl)-methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-cyclohexenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((4-cyclopentenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((4-cyclohexenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(3-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-methyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-methyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1,2-dimethyl-l-propenyl)-4thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(cyclopentyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(cyclohexyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-benzyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-phenyl)ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-phenyl-1-ethenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(4-fluor)phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-chlor)phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxy,carbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(3-methoxy)phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methyoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-thiazolyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-thiazolyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-methoxy-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethoxy-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyloxy-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(N,N-dimethylamino)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-pyrralidinyl)methyl-4- thiazolyl)niethyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-methyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-methyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-ethyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclopentyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclohexyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1,1-dimethyl)ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclobutyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-cyclopentenyl)-4- thiazolyl)-methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-cyclohexenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)aMino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((4-cyclopentenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((4-cyclohexenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(3-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-methyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-methyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)-methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1,2-dimethyl-1-propenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(cyclopentyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(cyclohexyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-benzyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-phenyl)ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-phenyl-1-ethenyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)-methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(4-fluor)phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-chlor)phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(3-methoxy)phenyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-thiazolyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-thiazolyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-methoxy-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethoxy-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyloxy-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(N,N-dimethylamino)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-pyrralidinyl)methyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(2-methyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-methyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(1-ethyl)propyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Ethyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N,(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4-thiazolyl)-- methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(1-Isopropyl-5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- isoxazoly)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Ethyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazoly)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycaronyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5-isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5-isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((3-Isopropyl-5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(Methyl-N-((2--isopropyl-4- thiazolyl)ethyl)amino)carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Ethyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinylamino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((3-Isopropyl-5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
    • Beispiel 41 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung der Verfahren nach Beispiel 18A-F, jedoch unter Ersatz von Isobutyramid durch Propionamid erhielt man die gewünschte Verbindung.
  • ¹H
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.74 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 1H), 2.54-2.74 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.82 (br q, 1 H), 3.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.13, (m, 1H), 4.26 (AA', 2 H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.13 (AA', 2H), 5.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.07- 7.25 (m, 12H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; 691. Analyse berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub6;S 0.3H&sub2;O: C, 62.10; H, 6.75; N, 12.07. Gefunden: C 62.42; H, 6.68; N, 11.69.
    • Beispiel 42 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-methyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung der Verfahren nach den Beispielen 18A-F, jedoch unter Ersatz von Isobutyramid durch Acetamid, erhielt man die gewünschte Verbindung. Massenspektrum: (M +H)&spplus; = 677.
    • Beispiel 43 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-1-phenyl-2-(N- ((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-oxazolyl)-3- hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung der Verfahren nach Beispiel 8C-8K, jedoch unter Ersatz von 5-Chlormethylthiazolhydrochlorid durch 5- Chlormethyloxazolhydrochlorid erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 44 A. 2-Ethylbutanamid.
  • Eine Lösung von 21,5ml Oxalylchlorid (2M, 43mmol) in Dichlormethan wurde mit 5,0g (43mmol) 2-Ethylbuttersäure gefolgt von 0,1ml Dimethylformamid behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, während der eine Gasentwicklung beobachtet wurde. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei man rohes 2-Ethylbutyrylchlorid erhielt. Das rohe Säurechlorid wurde in 200ml Aceton aufgenommen und mit 4,69 (60mmol) Ammoniumacetat behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur Stunde lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man 4,29 (85%) der gewünschten Verbindung erhielt.
  • ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ 0.80 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.32 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 6.71 (br, 1 H), 7.23 (br, 1 H).
    • B. 2-Ethylbutanthioamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 10, jedoch unter Ersatz von Isobutyramid durch 2-Ethylbutanamid erhielt man 1,69 (25%) der gewünschten Rohverbindung.
    • C. 4-(Chlormethyl)-2-(3-pentyl)thiazolhydrochlorid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1P, jedoch unter Ersatz von 2-Methylpropanthioamid durch 2- Ethylbutanthioamid erhielt man die gewünschte Rohverbindung als gelbes Öl.
    • D. 2-(3-Pentyl)-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-(3-pentyl)thiazolhydrochlorid erhielt man nach der Reinigung des Rückstandes mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform 1,5g (71%) der gewünschten Verbindung.
    • E. N-((N-Methyl-N-((2-(3-pentyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-(3-Pentyl)-4-(((N-methyl)amino)-methyl)thiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform als Laufmittel 1,6g (61%) der gewünschten Verbindung.
    • F. N((N-Methyl-N-((2-(3-pentyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 44E erhielt man 0,49 (52%) der gewünschten Verbindung.
    • G. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(3-pentyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-(3-pentyl)-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch gilicagelchromatographie unter Verwendung von 99:1 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH, 72mg (41%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,3, 95:5 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH)als Feststoff, Smp. 64- 66º C. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 749.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub2;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 62.54; H, 7.00; N, 11.22; S, 8.56.
  • Gefunden = C, 62.67; H, 6.85; N, 11.06; S, 8.45.
    • Beispiel 45 A. (((2-Isopropyl)-5-thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1L, jedoch unter Ersatz von 5-(Hydroxymethyl)thiazol durch 5- (Hydroxymethyl)-2-isopropylthiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% MeOH/CHCl&sub3;, 0,7g (78%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,8 (5% MeOH/CHCl&sub3;).
    • B. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-(((2-isopropyl)-5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1N, jedoch unter Ersatz von ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat durch (((2-Isopropyl)-5-thiazolyl)methyl)-4- nitrophenyl)carbonat erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 99:2:1 CHCl&sub3;:Isopropylamin:CH&sub3;OH, Rf = 0,2, 0,17g (18%) der gewünschten Verbindung, (1% Isopropylamin in CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1.38 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.43 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 2.46 (dd, J 14,8 Hz, 1 H), 2.63 (m, 2 H), 2.80 (dd, J = 14,5 Hz, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 5.09 (AA', 2 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H),7.1-7.3 (m, 10 H),7.60 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 468.
    • C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-(((2- isopropyl)-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hvdroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-(((2-isopropyl)-5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 99:1 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH, 50mg (61%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,28, 95:5 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH)als Feststoff, Smp. 64- 66º C. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 764. Analyse berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub4;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 62.97; H, 7.13; N, 11.01. Gefunden: C, 62.91; H, 7.11; N, 10.81.
    • Beispiel 46 A. 1-(Aminothiocarbonyl)pyrrolidin.
  • Eine Lösung von 1,09 (14mmol) von Pyrrolidin in 70ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit 2,0ml Trimethylsilylisocyanat behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 4% Methanol in Chloroform liefert die gewünschte Verbindung (Rf = 0,5, 10% Methanol in Chloroform).
    • B. 4-(Chlormethyl)-2-(1-pyrrolidinyl)thiazolhydrochlorid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1P, jedoch unter Ersatz von 2-Methylpropanthioamid durch 1- (Aminothiocarbonyl)pyrrolidin erhielt man die gewünschte Rohverbindung.
    • C. 2-(1-Pyrrolidinyl)-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-(1-pyrrolidinyl) thiazolhydrochlorid erhielt man nach der Reinigung des Rückstandes durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Isopropylamin/2% Methanol in Chloroform, 0,899 (30%) der gewünschten Verbindung. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.02 (m, 4 H), 2.61 (s, 3 H), 3.44 (m, 4 H), 3.90 (s, 2 H), 4.84 (br, 1 H), 6.51 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 198.
    • D. N-((N-Methyl-N-((2-(1-pvrrolidinyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-(1-Pyrrolidinyl)-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 4% Methanol in Chloroform als Laufmittel, 0,639 (39%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.96 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0.98 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.04 (m, 4 H), 2.14 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.45 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.33 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.42 (br d, J = 1-6 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.45 (br, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 355.
    • E. N-((N-Methyl-N-((2-(1-pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 46D erhielt man 0,24g (96%) der gewünschten Verbindung.
    • F. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(N-Methyl-N-((2-(1-pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-(1-pyrrolidinyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform die gewünschten Verbindung (Rf = 0,29, 4% Methanol in Chloroform). Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 748.
    • Beispiel 47 A. Ethyl 2-(2-Isopropyl-4-thiazolyl)acetat.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1P, jedoch unter Ersatz von 1,3-Dichloraceton durch Ethyl-4- chloracetoacetat erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von CHCl&sub3; die gewünschte Verbindung in 34%iger Ausbeute.
  • ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1.18 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.30 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.24 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 214.
    • B. 4-(2-Hydroxyethyl)-2-isopropylthiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 5B, jedoch unter Ersatz von Ethyl-2-isopropyl-4-thiazolcarboxylat durch Ethyl-2-(2-isopropyl-4-thiazolyl)acetat erhielt man nach der Reinigung des Rückstandes durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform 0,99 (47%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹H NMR
  • (CDCl&sub3;) δ 1.40 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.95 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.30 (Heptett J = 7 Hz, 1 H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + E)&spplus; = 172.
    • C. N-((2-(2-Isopropyl-4-thiazolyl)ethoxy)carbonyl)valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 5D, jedoch unter Ersatz von 4-(Hydroxymethyl)-2-isopropylthiazol durch 4- (2-Hydroxyethyl)-2-isopropylthiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform als Laufmittel, 0,89 (52%) der gewünschten Verbindung.
    • D. N-((2-(2-isopropyl-4-thiazolyl)ethoxy)carbonyl)valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 47C erhielt man 0,179 (82%) der gewünschten Verbindung.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(2-isopropyl-4- thiazolyl)ethoxy)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((2-(2- Isopropyl-4-thiazolyl)ethoxy)carbonyl)valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 99:1 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH, 80mg (47%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,3, 95:5 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH)als Feststoff, Smp. 146-147º C. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 722.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub7;N&sub5;O&sub6;S&sub2;: C, 61.56; H, 6.56; N, 9.70. Gefunden: C, 61.24; .H, 6.48; N, 9.53.
    • Beispiel 48 E. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(2-Isopropyl-4- thiazolyl)ethoxy)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((2-(2- Isopropyl-4-thiazolyl)ethoxy)carbonyl)valin und unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Reinigung mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 99:1 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH, 50mg (30%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,3, 95:5 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH) als Feststoff, Smp. 159- 160º C. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 722. HRMS. Genaue Masse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub7;N&sub5;O&sub6;S&sub2;: 722.3046. Gefunden: 722.3036.
    • Beispiel 49 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-(pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-(1-pyrrolidinyl)-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin und unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-isoxazolyl)methoxy-carbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform die gewünschten Verbindung (Rf = 0,30, 4% Methanol in Chloroform).
    • Beispiel 50 A. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(t-Butyloxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N- ((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-(t- Butyloxycarbonyl)valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform die gewünschten Verbindung (Rf = 0,31, 4% Methanol in Chloroform).
    • B. (2S,3S,5S)-5-(N-(Valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan Hydrochlorid.
  • Zu 135mg (0,27mmol) von (2S,3S,5S)--5-(N-(N-(t- Butyloxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan wurden 8ml 4M HCl in Dioxan zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und im Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Rohprodukt erhalten wurde.
    • C. 2-(2-Isopropyl-4-thiazolyl)essigsäure.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 47A erhielt man 0,24g (55%) der gewünschten Verbindung. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.93 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.35 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; 186.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)acetyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch 2-(2-Isopropyl-4- thiazolyl)essigsäure erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 99:1 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH 120mg (80%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,6, 95:5 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH) als Feststoff, Smp. 153-155º C.
  • Massenspektrum (M + H)&spplus; = 692. Analyse berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub5;N&sub5;O&sub5;S&sub2; 0,5H&sub2;O: C, 61.69; H, 6.62; N, 9.99; S, 9.15. Gefunden: C, 61.92; H, 6.49; N, 10.06; S, 8.81.
    • Beispiel 51 A. Cyclopropancarboxamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 44A, jedoch unter Ersatz von 2-Ethylbuttersäure durch Cyclopropancarbonsäure erhielt man 6,4g (50%) der gewünschten Rohverbindung.
    • B. Cyclopropanthiocarboxamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1O, jedoch unter Ersatz von Isobutyramid durch Cyclopropancarboxamid erhielt man 7,2g (96%) der gewünschten Rohverbindung.
    • C. 4-(Chlormethyl)-2-cyclopropylthiazolhydrochlorid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1P, jedoch unter Ersatz von 2-Methylpropanthioamid durch Cyclopropanthiocarboxamid erhielt man die gewünschte Rohverbindung als gelbes Öl.
    • D. 2-Cyclopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-cyclopropylthiazolhydrochlorid erhielt man nach der Reinigung des Rückstandes durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform, 0,5g (25%) der gewünschten Verbindung.
    • E. N-((N-Methyl-N-((2-cyclopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Cyclopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel, 0,4g (48%) der gewünschten Verbindung.
    • F. N-((N-Methyl-N-((2-cyclopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 51E erhielt man 0,16g (70%) der gewünschten Verbindung.
    • G. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-cyclopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform, 90mg (54%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,2, 95:5 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH) als Feststoff, Smp. 70-71ºC. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 719. Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 61.82; H, 6.45; N, 11.69.Gefunden: C, 61.50; H, 6.46; N, 11.41.
    • Beispiel 52 A. Cyclobutancarboxamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 44A, jedoch unter Ersatz von 2-Ethylbuttersäure durch Cyclobutancarbonsäure erhielt man 7,5g (76%) der gewünschten Rohverbindung.
    • B. Cyclobutanthiocarboxamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1O, jedoch unter Ersatz von Isobutyramid durch Cyclobutancarboxamid erhielt man 6,8g (80%) der gewünschten Rohverbindung.
    • C. 4-(Chlormethyl)-2-cyclobutylthiazolhydrochlorid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1P, jedoch unter Ersatz von 2-Methylpropanthioamid durch Cyclobutanethiocarboxamid erhielt man die gewünschte Rohverbindung als gelbes Öl.
    • D. 2-Cyclobutyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-cyclobutylthiazolhydrochlorid erhielt man nach der Reinigung durch silicagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform, 1,09 (36%) der gewünschten Verbindung.
    • E. N-((N-Methyl-N-((2-cyclobutyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Cyclobutyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)-thiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel, 0,54g (31%) der gewünschten Verbindung. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 340.
    • F. N-((N-Methyl-N-((2-cyclobutyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 52E erhielt man 0,2g (42%) der gewünschten Verbindung.
    • G. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclobutyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-cyclobutyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch gilicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform, 110mg (64%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,17, 95:5 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH) als Feststoff, Smp. 74-76º C; . Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 733.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 62.27; H, 6.60; N, 11.47; S, 8.75.
  • Gefunden: C, 62.02; H, 6.73; N, 11.33; S, 8.51.
    • Beispiel 53 A. Propanthioamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von Isobutyramid durch Propionamid erhielt man 4,6g (38%) der gewünschten Rohverbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) 31.33 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.70 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.9 (br, 1 H), 7.6 (br, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 90.
    • B. 4-(Chlormethyl)-2-ethylthiazolhydrochlorid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispeil 1P, jedoch unter Ersatz von 2-Methylpropanthioamid durch Propanthioamid erhielt man die gewünschte Rohverbindung als gelbes Öl.
    • C. 2-Ethyl-4-(((N-Methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispeil 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-ethylthiazolhydrochlorid erhielt man 1,0g (52%) der gewünschten Verbindung.
    • D. N-((N-Methyl-N-((2-ethyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)- L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Ethyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol erhielt man nach der Reinigung durch silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel, 0,7g (35%) der gewünschten Verbindung.
    • E. N-((N-Methyl-N-((2-ethyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)- L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 53D erhielt man 0,28g (43%) der gewünschten Verbindung.
    • F. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-ethyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hvdroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispeil 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-ethyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 60mg (40%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,14, 95:5 CH&sub2;Cl:CH&sub3;OH) als Feststoff, Smp. 70-71º C. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 707.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub5;S&sub2; H&sub2;O: C, 59.65; H, 6.67; N, 11.59. Gefunden: C, 59.64; H, 6.59; N, 11.88.
    • Beispiel 54 A. 2-isopropyl-4-(((N-(1-propyl))amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispeil 1Q, jedoch unter Ersatz von 40% wässerigem Methylamin durch 1-Aminopropan erhielt man die gewünschte Rohverbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.94 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.39 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.54 (sextett, J = 7 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.30 Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 1 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H). Massenspektrum (M + H)&spplus; = 199.
    • B. N-((N-(1-Propyl)-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Isopropyl-4-(((N-(1-propyl))amino)methyl)thiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel 1,55g (63%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.38 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.41 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.56 (m, 1 H), 1.57 (sextett, J = 7 Hz, 2 H), 3.27 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 3.29 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.45 (m, 3 H), 6.31 (br, 1 H), 6.98 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 328.
    • C. N-((N-1-Propyl)-N-((2-isoprooyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 54B erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-(1-Propyl)-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispeil 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-(1-propyl)- N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform, 60mg (44%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,3, 95:5 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH) als Feststoff, Smp. 62-64ºC. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 721.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub3;N&sub6;O&sub5;S&sub2; 0.5H&sub2;O: C, 60.88; H, 6.77: N, 11.51. Gefunden:C, 60.66; H, 6.95; N, 11.45
    • Beispiel 55 A. 2-Isopropyl-4-((N-(isobutyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 40% wässerigem Methylamin durch Isobutylamin erhielt man die gewünschte Rohverbindung. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 213.
    • B. N-((N-(isobutyl)-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Isopropyl-4-(((N-(isobutyl))amino)-methyl)thiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel, 0,7g (41%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.78 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.30 (m, 12 H), 1.89 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 4.44 (AA', 2 H), 6.87 (br d, 1 H), 7.23 (s, 1 H). Massenspektrum (M + H)&spplus; = 3.42.
    • C. N-((N-(Isobutyl)-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 55B erhielt man die gewünschten Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-(Isobutyl)-N-((2-isoprotyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-(Isobutyl)- N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform, 70mg(50%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,3, 5% Methanol in Chloroform) als Feststoff, Smp. 60-61ºC. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 735.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 62.10; H, 6.86; N, 11.43; S, 8.72. Gefunden: C, 61.74; H, 7.16; N, 11.36; S, 8.48.
    • Beispiel 56 A. N-((N-Methyl-N-((2-isoprotyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alanin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)oxazol und unter Ersatz von N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L-valin Methylester durch N-(((4-Nitrophenyl) oxy)carbonyl)-L-alanin Methylester erhielt man die gewünschte Verbindung in 66% Ausbeute.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.32 (d, 6 H), 1.42 (d, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 3.05 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.30 (s, 2 H), 4.47 (m, 1 H), 5.80 (br d, 1 H), 7.46 (s, 1 H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 284.
    • B. N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alanin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 56A erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alanin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 92:8 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH die gewünschte Verbindung (Rf = 0,49, 92:8 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH) in 75% Ausbeute. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 677.
    • Beispiel 57 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alaninyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-alanin und unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 92:8 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH die gewünschte Verbindung (Rf = 0,48 92:8 CH&sub2;Cl:CH&sub3;OH) in 64% Ausbeute.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.08 (d, 3 H), 1.24 (d, 6 H), 1.50 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 3.0 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.60 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.20 (br d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 7.20 (m, 11 H), 7.50 (br d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 661.
    • Beispiel 58 A. Cyclopentancarboxamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 44A, jedoch unter Ersatz von 2-Ethylbuttersäure durch Cyclopentancarbonsäure erhielt man 2,69 (100%) der gewünschten Rohverbindung.
    • B. Cyclopentanthiocarboxamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 10, jedoch unter Ersatz von Isobutyramid durch Cyclopentancarboxamid erhielt man 2,4g (83%) der gewünschten Rohverbindung.
    • C. 4-(Chlormethyl)-2-cyclodentylthiazolhydrochlorid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1P, jedoch unter Ersatz von 2-Methylpropanthioamid durch Cyclopentanthiocarboxamid erhielt man die gewünschte Rohverbindung als gelbes Öl.
    • D. 2-Cyclopentyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-cyclopentylthiazolhydrochlorid erhielt man nach der Reinigung des Rückstandes durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform 0,83g (43%) der gewünschten Verbindung.
    • E. N-((N-Methyl-N-((2-cyclopentyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Cyclopentyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol erhielt man nach der Reinigung durch 5ilicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel, 0,77g (51%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.93 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.6-1.9 (m, 6 H), 2.2 (m, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 3.40 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.37 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 4.45 (AA', 2 H), 5.99 (br d, 1 H), 6.95 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 354.
    • F. N-((N-Methyl-N-((2-cyclopentyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 58E erhielt man 0,64g (87%) der gewünschten Verbindung.
    • G. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-cyclopentyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-cyclopentyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform, 50mg (36%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,40, 5% Methanol in Chloroform) als Feststoff, Smp. 70-71ºC:. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 747.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 62.71; H, 6.75; N, 11.25.Gefunden: C, 63.16; H, 6.80; N, 10.84.
    • Beispiel 59 A. 3-Methylbutanamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 44A, jedoch unter Ersatz von 2-Ethylbuttersäure durch 3-Methylbuttersäure erhielt man 4,2g (100%) der gewünschten Rohverbindung.
    • B. 3-Methylpropanthiocarboxamid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1O , jedoch unter Ersatz von Isobutyramid durch 3-Methylbutanamid erhielt man die Rohverbindung.
    • C. 4-(Chlormethyl)-2-isobutylthiazolhydrochlorid.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1P, jedoch unter Ersatz von 2-Methylpropanthioamid durch 3- Methylpropanthiocarboxamid erhielt man die Rohverbindung als gelbes Öl.
    • D. 2-Isobutyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-isobutylthiazolhydrochlorid erhielt man nach der Reinigung des Rückstandes durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Chloroform, 0,61g (31%) der gewünschten Verbindung.
    • E. N-((N-Methyl-N-((2-isobutyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Isobutyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)-thiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel, 0,40g (32%) der gewünschten Verbindung. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 342.
    • F. N-((N-Methyl-N-((2-isobutyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 59E erhielt man 0,13g (70%) der gewünschten Verbindung.
    • G. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isobutyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- ((2-isobutyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromato-graphie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform, Somg (33%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,65, 10% Methanol in Chloroform). Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 735.
    • Beispiel 60 A. 2-Cyclopentyl-4-(((N-ethyl)amino)methyl)thiazol.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1Q, jedoch unter Ersatz von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid durch 4-(Chlormethyl)-2-cyclopentylthiazolhydrochlorid und unter Ersatz von 40%igem wässerigen Methylamin durch 70%iges wässeriges Ethylamin erhielt man nach der Reinigung des Rückstandes mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform 1,089 (50%) der gewünschten Verbindung.
    • B. N-((N-Ethyl-N-((2-cyclopentyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Cyclopentyl-4-(((N-ethyl)amino)methyl) thiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel 0,40g (46%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1.00 (t, J = 7Hz, 3 H), 1.29 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.6-1.8 (m, 9 H), 2.1 (m, 3 H), 3.27 (m, 2 H), 3.37 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 4.17 (Pentett, J = 7 Hz, 1 H), 4.41 (AA', 2 H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 340.
    • C. N-((N-Ethyl-N-((2-cyclopentyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 608 erhielt man 0,13g (69%) der gewünschten Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Ethyl-N-((2-cyclopentyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarsbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Ethyl-N- ((2-cyclopentyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1,5% Methanol in Chloroform Somg (34%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,63, 10% Methanol in Chloroform) als Feststoff, Smp. 67-690 C. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 733.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 62.27; H, 6.60; N, 11.47. Gefunden: C, 62.02; H, 6.74; N, 10.98.
    • Beispiel 61 A. 2-Isopropyl-4-(2-((N-methyl)amino)ethyl)thiazol.
  • Eine Lösung von 2,0g (12mmol) 2-Isopropyl-4- (hydroxyethyl)thiazol in 50ml Tetrahydrofuran wurde mit 1,34g (12mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise mit 3,4ml (24mmol) Triethylamin behandelt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Ein Anteil (25ml) der resultierenden Lösung wurde zu 50ml wässerigem Ethylamin (70% in H&sub2;O) unter schnellem Rühren zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abkühlen lassen, mit Ethylacetat verdünnt, und mit wässeriger NaNCO&sub3;-Lösung und gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich die gewünschte Rohverbindung ergab. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform ergab 0,52g (48%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.38 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.93 (s, 4 H), 3.30 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 185.
    • B. N-((N-Methyl-N-(2-(2-isopropyl-4- thiazolyl)ethyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Isopropyl-4-(2-((N-methyl)amino)ethyl)thiazol erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel 0,16g (35%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.91 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,48 (d, J = 7 Hz 3 H), 1,49 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.11 (Heptett aus Dubletts, J = 7.5 Hz. 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.99 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3-30 (Heptett, J = 7 Hz, 1 H), 3.63 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.42 (dd, J = 8,5 Hz, 1 H), 4.93 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H) Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 342.
    • C. N-((N-Methyl-N-(2-(2-isopropyl-4- thiazolyl)ethyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 61B erhielt man 0,074g (64%) der gewünschten Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-(2-(2-isopropyl-4- thiazolyl)ethyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methvoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl-N- (2-(2-isopropyl-4-thiazolyl)ethyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform, 90mg (54%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,44, 10% Methanol in Chloroform) als Feststoff, Smp. 62-63ºC. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 735.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 62.10; H, 6.86; N, 11.43; S, 8.72. Gefunden:C,61.72; H, 6.78;, N, 11.34; S, 8.89.
    • Beispiel 62 A. 2-Isopropyl-4-((N-(tert- butyloxycarbonylamino)amino)methyl)thiazol.
  • Eine Lösung von 7,5g (57mmol) von t-Butylcarbazat in 200ml Isopropylalkohol wurde mit einer Lösung von 1,09 (57mmol) von 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid in 10ml Tsopropylalkohol behandelt. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abkühlen lassen, und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1N HCl verdünnt, mit drei Portionen Ethylacetat gewaschen, mit wasseriger NaOH auf pH 12 basisch gemacht und mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan lieferte 0,32g (21%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,4, 5% Methanol in Chloroform).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.40 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.47 (s, 9 H), 2.53 (br, 1 H), 3.33 (Heptett. J = 7 Hz, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 6.22 (br, 1 H), 7.01 (s, 1 H).Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 272.
    • B. N-((N-(tert-Butyloxycarbonylamino)-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Methylester.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1S, jedoch unter Ersatz von 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol durch 2-Isopropyl-4-((N-(tert-butylopycarbonylamino)amino)methyl)thiazol erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Laufmittel, 0,30g (95%) der gewünschten Verbindung. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;)δ 0.84 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.39 (s, 9 H), 2.05 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 4.09 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 6.35 (br, 1 H), 7.24 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 429.
    • C. N-((N-(tert-Butyloxycarbonylamino)-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1T, jedoch unter Ersatz der resultierenden Verbindung nach Beispiel 1S durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 628 erhielt man die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-(tert-Butyloxycarbonylamino)-N-((2- isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N- ((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-(tertbutyloxycarbonylamino)-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 80mg (41%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,3S, 5% Methanol in Chloroform). Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 822. HRMS. Genaue Masse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub6;N&sub7;O&sub7;S&sub2;: 822.3683. Gefunden: 822.3682.
    • Beispiel 63 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-(Amino)-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexanhydrochlorid.
  • Zu 60mg (0,073mmol) von (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-(tert- Butyloxycarbonyl-amino)-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan wurden 5ml 4M HCl in Dioxan zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in 0,5ml Methanol aufgenommen, zu 20ml Diethylether zugesetzt, und filtriert, wobei man 40mg (77%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,60, 10% Methanol in Chloroform) erhielt. Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 722.
    • Beispiel 64 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-1-phenyl-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-1-phenyl-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3-hydroxyhexan und unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((2-Isopropyl- 4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan 25mg (76%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,47, 10% Methanol in Dichlormethan). Massenspektrum: (M+H)&spplus; = 715.
    • Beispiel 65 A. (2S,3S,5S)-3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(tert- butyloxycarbonylamino)-1-phenyl-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)hexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 8F, jedoch unter Ersatz von Benzylalkohol durch 5-(Hydroxymethyl)thiazol erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan 261mg (67%) der gewünschten Verbindung. 1H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.05 (s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 1.34 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.63 (br d, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.19-7.35 (m, 5 H), 7.52 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 647.
    • B. (2S,3S,5S)-2-(tert-Butyloxycarbonylamino)-1-phenyl-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 8G, jedoch unter Ersatz der resultierenden Veribndung nach Beispiel 8F durch die resultierende Verbindung nach Beispiel 65A erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan, 74mg (35%) der gewünschten Verbindung.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.39 (s, 9 H), 1.65 (m, 2 H), 2.87 (m, 2 H), 3:09 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 4.74 (br d, 1 H), 5.26 (dd, 2 H), 7.17-7.32 (m, 5 H), 7.52 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 533.
    • C. (2S,3S,5S)-2-Amino-1-phenyl-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3-hydroxyhexan.
  • Eine Lösung von 70mg (0,13mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 65B in 2,1ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit 0,7ml Trifluoressigsäure behandelt, 1,5 Stunden lang gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 3ml wässeriger NaHCO&sub3; Lösung behandelt, mit drei Portionen 95:5 CH&sub2;Cl&sub2;:CHCl&sub3; extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 55mg (97%) der gewünschten Verbindung als weißen schaumigen Feststoff erhielt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.72 (m, 2 H), 1.86 (br, 2 H), 2.46 (dd, 1 H), 2.84 (m, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 5.30 (dd, 2 H), 5.52 (br d, 1 H), 7.14-7.34 (m, 5 H)r 7.59 (s, 1 H, 7.88 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 433.
    • D. (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-isoprodyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-1-phenyl-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3-hydroxyhexan.
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1U, jedoch unter Ersatz von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((2-Isopropyl- 4-thiazolyl)methoxycarbonyl)valin und unter Ersatz von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbo-nyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-2-Amino-1-phenyl-5- (N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3- hydroxyhexan erhielt man nach der Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 54g (66%) der gewünschten Verbindung (Rf = 0,6, 10% Methanol in CH&sub2;Cl&sub2;).
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0.69 (d, 3 H), 0.74 (d, 3 H), 1.31 (d, 6 H), 1.47 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 2.75 (m, 4 H), 2.95 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 5.19 (s, 2H), 7.12-7.29 (m), 7.45 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H). Massenspektrum = (M + H)&spplus; = 715.
    • Beispiel 66 (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexandihydrochlorid. Beispiel 66A (L)-N,N-Dibenzylphenylalanin Benzylester.
  • Eine Lösung, die L-Phenylalanin (11kg, 66,7mol), Kaliumcarbonat 829kg, 210mol) und Wasser (661) und Benzylchlorid 27kg, 213mol) enthielt, wurde 10-24 Stunden auf 90±15º C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Heptan (291) und Leitungswasser (271) wurden zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde ein bis zwei Mal mit 22 Litern einer Methanol/Wasserlösung (1/2 v/v) gewaschen. Die organische Phase wurde dann abgezogen und man erhielt das gewünschte Produkt als Öl.
  • IR (sauber)3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160 cm&supmin;¹, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.5-7.0 (m, 20H), 5.3 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.2 (d, 1H, J 13.5 Hz), 4.0 (d, 2H, J = 15 Hz), 3.8 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.6 (d, 2H, J = 15 Hz), 3.2 (dd, 1H, J = 8.4, 14.4 Hz), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 172.0, 139.2, 138.0,, 135.9, 129.4, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.1, 126.9, 126.2, 66.0, 62.3, 54.3, 35.6. [α]D -79º (c = 0.9, DMF).
    • Beispiel 66B (4S)-4-(N,N-Dibenzylamino)-3-oxo-5-phenyl-pentannitril.
  • Eine Lösung, die das Produkt nach Beispiel 66A (d. h. den Benzylester) (ungefähr 0,45mol) in 520ml Tetrahydrofuran und 420ml Acetonitril enthielt, wurde unter Stickstoff auf -40º C gekühlt. Eine zweite Lösung, die Dinatriumamid (48,7g, 1,25mol) in 850ml Tetrahydrofuran enthielt, wurde auf -40º C gekühlt. Zu der Natriumamidlösung wurden langsam 75ml Acetonitril zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei -40º C mehr als 15 Minuten lang gerührt. Die Natriumamid/Acetonitril-Lösung wurde dann langsam zu der Benzylesterlösung bei -40º C zugesetzt. Die vereinigte Lösung wurde eine Stunde lang bei -40º C gerührt und dann mit 1150ml einer 25%igen (w/v) Zitronensäurelösung gelöscht. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen lassen, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde dann mit 350ml einer 25%igen (w/v) Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit 900ml Heptan verdünnt. Die organische Phase wurde dann drei mal mit 900ml einer 5%igen (w/v) Natriumchloridlösung gewaschen, zwei mal mit 900ml einer 10%igen methanolischen wässerigen Lösung, ein mal mit 900ml einer 15%igen methanolischen wässerigen Lösung und dann ein mal mit 900ml einer 20%igen methanolischen wässerigen Lösung. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und die resultierende Substanz wurde in 700ml heißem Ethanol gelöst. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur fiel das gewünschte Produkt aus. Die Filtration ergab das gewünschte Produkt in 59%iger Ausbeute aus L-Phenylalanin.
  • IR (CHCl&sub3;) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300, 1215 cm&supmin;¹, ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7.3 (m, 15H), 3.9 (d, 1H, J = 19.5 Hz), 3.8 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.6 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.5 (dd, 1H, J = 4.0, 10.5 Hz), 3.2 (dd, 1H, J = 10.5, 13.5 Hz), 3.0 (dd, 1H, J = 4.0, 13.5 Hz), 3.0 (d, 1H, J = 19.5 Hz), ¹³C NMR (300MHz, CDCl&sub3;) δ 197.0, 138.4, 138.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 127.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0, 28.4. [α]D -95º (c = 0.5, DMF).
    • Beispiel 66C Alternative Herstellungsweise für (4S)-4-(N,N-Dibenzylamino)-3- oxo-5-phenyl-pentannitril.
  • Ein Kolben wurde mit Natriumamid (5,8g, 134mmol) unter Stickstoff beschickt, gefolgt von 100ml Methyl-t-butylether (MTBE). Die gerührte Lösung wurde auf 0º C gekühlt. Acetonitril (8,6ml, 165mmol) wurde über 1 Minute hinweg hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei 5±5º C 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von (L)-N,N-Dibenzylphenylalaninbenzylester (25g, 90%ige Reinheit, 51,6mmol) in 125ml MTBE wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten zugesetzt, und die resultierende heterogene Mischung wurde bei 5±5º C gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen war (ungefähr 3 Stunden). Die Reaktion wurde mit 100ml 25%iger (w/v) wässeriger Zitronensäure gelöscht und auf 25º C erwärmt, bevor die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde dann mit 100ml H&sub2;O gewaschen. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde filtriert und iin Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus 50ml Ethanol umkristallisiert, wobei man 13,8g der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff erhielt.
    • Beispiel 66D (5S)-2-Amino-5-(N,N-dibenzylamino)-4-oxo-1,6-diphenylhex-2-en.
  • Zu einer 5º C warmen Lösung des Produktes nach Beispiel 66B (20kg, 29mol) in 29L Tetrahydrofuran wurde Benzylmagnesiumchlorid (45kg, 2M in THE, 84,5mol) zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und gerührt, bis die Analyse anzeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Lösung wurde dann erneut auf 5º C gekühlt und 54L einer 15%igen Zitronensäurelösung wurden langsam zugesetzt, um überschüssiges Benzylmagnesiumchlorid zu verbrauchen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 27L (10% Natriumchlorid) gewaschen und abgezogen, wobei ein Feststoff zurückblieb. Das Produkt wurde erneut aus 27L Ethanol (100%ig) abgezogen und dann in 67L heißem Ethanol (100%ig) gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und nach 12 stündigem Rühren wurde das resultierende Produkt - filtriert und in einem Vakuumtrockenschrank bei 30º C getrocknet, wobei man 24kg des gewünschten Produktes erhielt. Smp. 101-102º , IR
  • (CDCl&sub3;) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm&supmin;¹, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 9.8 (br s, 1H), 7.2 (m, 20H), 5.1 (s, 1H), 4.9 (brs, 1H), 3.8 ( d,2H, J = 14.7 Hz), 3.6 (d,2H, J = 14.7Hz), 3.5 (m, 3H), 3.2 (dd, 1H, J = 7.5, 14.4 Hz), 3.0 (dd, 1H, J=6.6, 14.4 Hz), ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 198.0, 162.8, 140.2, 140.1, 136.0, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 127.3, 126.7, 125.6, 96.9, 66.5, 54.3, 42.3, 32.4. [α]D -147º (c = 0.5, DMF).
    • (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N,N-dibenzylamino)-3-hydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • (i). Eine Suspension von Natriumborhydrid (6,6kg, 175mol) in Tetrahydrofuran (157L) wurde auf weniger als -10±5º C gekühlt. Methansulfonsäure (41,6kg, 433mol) wurde langsam zugesetzt, und die Temperatur wurde während der Zugabe unter 0º C gehalten. Sobald die Zugabe vervollständigt war, wurde eine wässerige Lösung (6L, 333mol), das Produkt nach Beispiel 66D (20kg, 43mol) und Tetrahydrofuran (61L) langsam zugesetzt, wobei die Temperatur während der Zugabe unterhalb 0º c gehalten wurde. Die Mischung wurde für nicht weniger als 19 Stunden bei 0±5º C gerührt.
  • (ii). in einem weiteren Kolben wurden Natriumborhydrid (6,6kg, 175mol) und Tetrahydrofuran(157L) gegeben. Nach dem Abkühlen auf -5±5º C wurde Trifluoressigsäure (24,8kg, 218mol) zugesetzt, während die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 15±5º c gerührt, und sie wurde dann zu der Reaktionsmischung zugesetzt, die in Schritt (i) erhalten worden war, wobei die Temperatur unter 20º C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei 20±5º C gerührt, bis die Reaktion sich vervollständigt hatte. Die Lösung wurde dann auf 10±5º C gekühlt und mit 3N NaOH (195kg) gelöscht. Nach dem Ausschütteln mit tert-Butyl-Methylether (162L) wurde die organische Phase abgetrennt und ein mal mit 0,5N NaOH (200kg), ein mal mit 20%iger (w/v) wässeriger Ammoniumchloridlösung (195kg) und zwei mal mit 25%igem wässerigem Natriumchlorid (160kg) gewaschen. Die organische Phase wurde abgezogen, wobei man das gewünschte Produkt als Öl erhielt, das direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • IR (CHCl&sub3;) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.2 (m, 20H), 4.1 (d,2H, J = 13.5 Hz), 3.65 (m, 1H), 3.5 (d,2H, J = 13.5 Hz), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 140.8, 140.1, 138.2, 129.4, 129.4, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 126.8, 126.3, 125.7, 72.0, 63.6, 54.9, 53.3, 46.2, 40.1, 30.2.
    • Beispiel 66F (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexandihydrochlorid.
  • Zu einer gerührten Lösung von [2S,3S,5S]-2-(N,N- Dibenzylamino)-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexan (20kg, 43,1mol) in Methanol (250kg) wurde eine wässerige Lösung von Ammoniumformat (13,6kg, 215mol) in Wasser (23kg) und eine wässerige Suspension von 5%igem nassem Palladium auf Kohle (4,0kg, Degussa Katalysator, E101 NE/W, ungefähr 50-60 Gewichtsprozent Wasser) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde zum Rückfluß (70±10º C) 6 Stunden lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Die Suspension wurde durch eine Lage Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methanol (2 x 30kg) gewaschen. Das Filtrat wurde mittels Vakuumdestillation zu einem wässerigem Öl eingeengt. Der wässerige Rückstand wurde in 1N NaOH (200 Liter) aufgenommen und mit Ethylacetat (155kg) extrahiert. Die organische Produktphase wurde dann mit einer 20%igen wässerigen Natriumchloridlösung (194kg) gewaschen und dann mit Wasser (97kg). Die Ethylacetatproduktlösung wurde dann mittels Vakuumdestillation zu einem Öl eingeengt. Isopropanol (40kg) wurde dann zu dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung wurde erneut zu einem Öl unter Vakuumdestillation aufkonzentriert. Zu dem Öl wurde Isopropanol (160kg) und konzentrierte wässerige Chlorwasserstoffsäure (20,0kg) zugesetzt. Die Suspension/Lösung wurde dann 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde dann 12-16 Stunden lang gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (30kg) gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurde in Isopropanol (93kg) und Wasser (6,25kg) resuspendiert und 1 Stunde lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und 12-16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der nasse Filterkuchen wurde mit Isopropanol (12kg) gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumtrockenschrankt bei 45º C ungefähr 24 Stunden lang getrocknet, wobei man 7,5kg des gewünschten Produktes erhielt.
  • ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ7.40-7.15 (m, 10H), 3.8 (ddd, 1H, J = 11.4, 3.7, 3.7 Hz), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.37 (ddd, 1H, J = 7.5, 7.5, 3.5 Hz), 3.05- 2.80 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), ¹³C NMR (300MHz, CD&sub3;OD) δ135.3, 135.1, 129.0, 128.9, 128.7, 128.7, 127.12, 127.07, 67.4, 57.1, 51.6, 38.4, 35.5, 35.2.
    • Beispiel 67 (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6diphenylhexan. Beispiel 67A (2S,3S,5S)-2-(N,N-Dibenzylamino)-3-hydroxy-5-(t- butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenylhexan.
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,3S,5S)-2-(N,N- Dibenzylamino)-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexan (10,0g, 21,6mmol) in Tetrahydrofuran (200ml) wurde Kaliumcarbonat (6,0g, 43,2mmol) in H&sub2;O (200ml) zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde di-t- Butyldicarbonat (5,64g, 25,9mmol) in Tetrahydrofuran (10ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. N,N-Dimethylethylendiamin (1ml, 8,6mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine zusätzliche Stunde lang gerührt. Ethylacetat (400ml) wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit 5% KH&sub2;PO&sub4; (2 × 200ml), mit Wasser (1 × 200ml) und gesättigter NaHCO&sub3; (2 × 200ml) und mit Wasser (1 × 200ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt als leicht gelbes Öl erhielt.
  • 300 MHz ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.40 (s,9H) 1.58 (s, 2H), 2.45-2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.87 (d, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.85 (s,breit,1H), 7.0-7.38 (m, 20 H).
    • Beispiel 67B (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6- diphenylhexan.
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,3S,5S)-2-(N,N- Dibenzylamino)-3-hydroxy-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6- diphenylhexan (12g, 21,3mmol) in Methanol (350ml) wurde Ammoniumformat (8,05g, 128mmol, 6,0 Äquivalente) und 10% Palladium auf Kohle (2,4g) zugesetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei 60º C drei Stunden lang gerührt und dann 12 Stunden lang bei 75º C. Eine zusätzliche Menge Ammoniumformat (6g) und 10% Palladium auf Kohle (1,5g) wurden zusammen mit 1ml Eisessig zugesetzt. Die Reaktion wurde innerhalb von 2 Stunden bei Rückflußtemperatur bis zur Vervollständigung fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Celite-Lage filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (75ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 1N NaOH (300ml) aufgenommen und mit Methylenchlorid (2 × 200ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung (250ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen der Lösung unter vermindertem Druck lieferte das gewünschte Produkt als schwach gefärbtes Öl, das beim Stehenlassen langsam kristallisierte (5g). Die weitere Reinigung des Produktes kann mittels Flash- Chromatographie (Silicagel, 5% Methanol in Methylenchlorid) erzielt werden.
  • 300 MHz ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.42 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.20 (s,breit,2H), 2.52 (m, 1H), 2.76-2.95 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.80 (d,breit,1H), 7.15-7.30 (m, 10H).
    • Beispiel 68 Alternative Herstellungsweise für (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy- 5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenylhexan. Beispiel 68A (5S)-2-(t-Butyloxycarbonylamino)-5-(N,N-dibenzylamino)-1,6- diphenyl-4-oxo-2-hexen.
  • Zu 9,21g (20mmol) der resultierenden Verbindung nach Beispiel 66D und 0,37g (3mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin in 100ml Methyl-tert-butylether wurde während eines Zeitraumes von 6 Stunden über eine Kanüle eine Lösung zugegeben, die 4,80g (22mmol) di-tert-Butyldicarbonat im gleichen Lösungsmittel (25ml) enthielt. Es wurde dann eine zusätzliche Menge (3ml) Methyl-tert-butylether zugegeben, um die Zugabe zu vervollständigen. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Eiswasserbades gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration erhalten und mit kaltem (0º C) Methyltert-butylether und Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 9,9g des Rohmaterials als weißen Feststoff erhielt. Die so isolierte Substanz wurde in einer möglichst kleinen Menge Dichlormethan gelöst und mittels Flash-Chromatographie an Silicagel gereinigt. Die Elution der Säule mit einer Mischung aus Hexan-Ethylacetat-Dichlormethan (8:1:1) ergab nach dem Aufkonzentrieren der geigneten Fraktion 8,1g (72%) der gewünschten Verbindung. Smp. 191-193º C.
  • [α]D -183.7º (c = 1.05, CHCl&sub3;). ¹H NMR (CDCl&sub3;, δ): 11.68 (bs, 1H), 7.05-7.47 (m, 20H), 5.28 (s, 1H), 4.27 (d, J=16 Hz, 1H), 4.02 (d, J=16Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
    • Beispiel 68B AlternativeHerstellungsweise für (5S)-2-(t- Butyloxycarbonylamino)-5-(N,N-dibenzylamino)-1,6-diphenyl-4-oxo- 2-hexen.
  • Eine Suspension von (S)-2-Amino-5-(N,N-dibenzylamino)- 1,6-diphenyl-4-oxo-2-hexen (100,0g, 0,217mol) in 15% Ethylacetat/Hexan (2 Liter) unter N&sub2; wurde auf ungefähr 40º C aufgewärmt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, bevor 4,0g (33mmol) N,N-Dimethyl-4-aminopyridin und 49,7g (0,228mol) di-tert-Butyldicarbönat zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren lassen. (Nach ungefähr einer Stunde begann die Ausbildung eines weißen Niederschlages). Die Suspension wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit Hexan gewaschen, wobei man das gewünschte Produkt als farblose Kristalle erhielt. Dünnschichtchromatographie: 25% Ethylacetat/Hexan, Rf = 0,38.
    • Beispiel 68C (2S,3S,5S)-2-(N,N-Dibenzylamino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3- hydroxy-1,6-diphenylhexan.
  • Eine Lösung des Produktes nach Beispiel 68A (5g, 8,9mmol) in Dichlormethan (100ml) und 1,4-Dioxolan (100ml) wurde auf zwischen -10º und -15ºC abgekühlt und dann tropfenweise mit 1M BH&sub3;THF (26,7ml, 26,7mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Die klare Lösung wurde mit überschüssigem Methanol (20ml) gelöscht und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Der resultierende weiße Schaum wurde in THF (75ml) gelöst und auf -40º C gekühlt. Eine Lösung von LAH (9ml, 1M in THF, 9mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung mit Wasser, gefolgt von verdünnter wässeriger HCl, gelöscht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen (mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung, gefolgt von gesättigter wässeriger Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, und verdampft, wobei man 4,99 (99%) des gewünschten Produktes als weißen Schaum erhielt.
  • Alternativ wurde der weiße Schaum, der nach dem BH&sub3;THF- Reaktionsschritt erhalten worden war, in MeOH (45ml) gelöst, auf +3º C abgekühlt und portionsweise mit KBH&sub4; (1,44g, 26,7mmol) behandelt. Nach der Zugabe der letzten Menge an KBH&sub4; wurde die Reaktion zusätzliche 4 Stunden lang bei +4 bis +50º C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum auf 1/2 Volumen eingeengt, mit 1/1 Hexan-EtOAc (70ml) verdünnt und gelöscht, indem eine 10%ige Lösung von KHSO&sub4; zugesetzt wurde (unter Kühlung, wobei die Temperatur 30º C gehalten wurde) bis ein pH von ungefähr 5 erreicht worden war. NaOH (15%, wässerig) wurde zugesetzt, bis der pH = 12-13 war. Unlösliche Salze wurden mittels Filtration entfernt, und der Filterkuchen wurde 3 mal mit 7ml 1/1 Hexan/EtOAc gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden in einen Scheidetrichter überführt, mit 15ml Hexan verdünnt und mit 15ml H&sub2;O. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde ein mal mit 20ml (1/1) Hexan/EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen (gesättigte wässerige Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft, wobei man 5,2g des gewünschten Produktes erhielt, das ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Reaktionen eingesetzt wurde.
  • Rf = 0,5 (25% EtOAc/Hexan). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7.37-7.10 (m 20H); 6.78 (br. s, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.50 (s, 1H); 4.18 (dd, 1H); 3.9 (d, 2H); 3.65 (dd, 2H); 3.40 (d, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.77 (m, 1H); 1.39 (s, 9H). MS (El) m/e565 (M+H).
    • Beispiel 68D (25S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6- diphenylhexan.
  • Eine Lösung des Produktes nach Beispiel 68C (150g, 250mmol), gelöst in absolutem EtOH (2 Liter) wurde mit 10% Pd/C (18g, angefeuchtet) behandelt, gefolgt von der Zugabe von Ammoniumformat (78,6g, 1,25mol), gelöst in H&sub2;O (200ml). Die resultierende Mischung wurde 2,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen und durch eine Schicht Infusorienerde (20g) filtriert. Der Filterkuchen wurde 3 mal mit EtOH (jeweils 70ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (1 Liter) gelöst und gewaschen (1N NaOH, gefolgt von H&sub2;O, gefolgt von gesättigter wässeriger Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) filtriert und im Vakuum eingeengt, bis man ein konstantes Gewicht von 95g (99,2% der theoretischen Ausbeute) erhielt. Der leicht gelbe Feststoff (91,5g der erhaltenen 95g) wurde in heißem Heptan (600ml) (Dampfbad) aufgeschlämmt und mit Isopropanol (45ml) behandelt und verwirbelt, um die Auflösung zu bewirken. Die Lösung wurde langsam über 3 Stunden hinweg auf Raumtemperatur abkühlen lassen, 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde 10 mal mit 9/1 Hexan-Isopropanol (jeweils 30ml) gewaschen, wobei man das gewünschte Produkt als blaß weißen feinen kristallinen Feststoff erhielt, der bis zu einem konstanten Gewicht von 57,5g getrocknet wurde.
  • Das Rohprodukt (20g) wurde aus heißem 140ml Heptan/17ml Isopropanol umkristallisiert. Nachdem die Lösung langsam auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang stehen lassen und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde gespült (5 × 15ml (8/1) Heptan/Isopropanol) und bis zu einem konstanten Gewicht von 18,5 getrocknet.
    • Beispiel 69 Alternative Herstellung von (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2- isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N- ((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan. Beispiel 69A (2S,3S,5S)-5-(t-Butyloxycarbonylamino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • Das Produkt nach Beispiel 68D (6,0g, 15,6mmol) wurde in 60ml DMF unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurde bei Raumtemperatur 5-(p- Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazol (4,67g, 15,6mmol) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck mittels Vakuumverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde in 150ml EtOAc aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 5 × 75ml 1N NaOH- Lösung, 100ml gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 8,02g eines schwach gelben Öls erhielt. Dieses Material wurde aus 30ml EtOAc und 40ml Hexan umkristallisiert, wobei man 6,53g (80%) des gewünschten Produktes als weißen Feststoff erhielt. Smp. 118-120º C.
  • H¹NMR (CDCl&sub3;) δ 8.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 8H), 7.08 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.14 (d, 1H, J = 9Hz), 4.52 (m, 1H), 3.92-3.72 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.85 (anscheinden, 2H, J = 7,5Hz), 2,72 (anscheinend, 2H, J = 7Hz), 1.61 (m,2H), 1.38 (s, 9H). CIMS m/z (526) (M + H)&spplus;, 543 (M + 18)&spplus;.
    • Beispiel 69B (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyexan.
  • Das Produkt nach Beispiel 69A (6,43g, 12,23mmol) wurde in 25ml Dioxan bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurden 20,25ml 4N HCl in Dioxan zugesetzt, und nach ungefähr 10 Minuten bildete sich ein dicker Niederschlag aus. Es wurden zusätzliche 10ml Dioxan zugesetzt, um die Aufschlämmung aufzulockern. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen des bis-HCl-Salzes des Produktes wurde mit 20ml Dioxan gewaschen, luftgetrocknet, und dann in 175ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 175ml Ethylacetat zugesetzt, und die zweiphasige Mischung wurde heftig gerührt. Der pH dieser Mischung wurde mittels tropfenweiser Zugabe von 3N NaOH zu der heftig gerührten Mischung auf 10 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung (150ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 5,18g (99%) des gewünschten Produktes als klares Öl erhielt.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 8.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35-7.05 (m, 10 H), 5.33 (d, 1H, J = 9.3Hz), 5.28 (m,2H), 3.81 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H, J = 13.5, 5.1 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 9.0, 4.5 Hz), 1.57-1.30 (m, 2H). CIMS m/z 426 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 69C (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
  • N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin (4,13g, 13,18mmol) und Hydroxybenztriazol (2,23g, 16,48mmol) wurden in 70ml THF gelöst und dann wurde Dicyclohexyl-carbodiimid (2,71g, 13,18mmol) auf einmal zu der gerührten Lösung unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Diese Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, um den Dicyclohexylharnstoff-Niederschlag zu entfernen. Das Produkt nach Beispiel 69B (5,1g, 11,99mmol) wurde in 100ml THF unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurde das Filtrat des HOBT-Aktivesters zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel wurde mittels Verdampfung am Rotavapor entfernt. Der Rückstand wurde in 150ml Ethylacetat aufgelöst und mit 2 × 100ml 1N NaOH gewaschen, mit 100ml gesättigter wässeriger Kochsalzlösung, mit 100ml 1% (w/w) wässeriger KHSO&sub4; gewaschen, und das Lösungsmittel wurde am Rotavapor entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde in 175ml 1N HCL gelöst, und die Lösung wurde filtriert, um eine geringe Menge an Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Die Filtratlösung wurde zu 175ml Ethylacetat zugesetzt, und die zwei-phasige Mischung wurde heftig vermischt. Der pH dieser heftig gerührten Mischung wurde durch die tropfenweise Zugabe von kalter 3N NaOH auf 7 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100ml gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 8,6g eines farblosen Schaums erhielt. Diese Substanz wurde aus 42ml EtOAc und 21ml Hexan umkristallisiert, wobei man 7,85g des gewünschten Produktes als weißen Feststoff erhielt. Smp. 122- 123º C. CIMS m/z 721 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 70 Alternative Herstellungsweise für (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan. Alternative A
  • Das Produkt nach Beispiel 66F (9,5g, 33,4mmol) und Phenylborsäure (4,1g, 33,6mmol) wurden in Toluol (150ml) vereinigt und 2,5 Stunden lang unter azeotroper Entfernung des Wasser (Dean-Stark Falle) zum Rückfluß erhitzt. Toluol (100ml) wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert, und das verbleibende Toluol wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein gelber Sirup zurückblieb, der in DMF (50ml) gelöst wurde und dann auf -60º C gekühlt. Eine Lösung von 5-(p-Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazol (9,5g, 33,5mmol) in DMF (50ml) wurde über 45 Minuten hinweg zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 8 Stunden lang bei -55±5ºC gerührt, dann 14 Stunden lang bei -25º C und dann wurde sie auf Raumtemperatur aufwärmen lassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N HCl (250ml) verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 × 80ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1N HCl (60ml) zurück extrahiert. Die vereinigten wässerigen HCl-Phasen wurden auf einem Eisbad auf 2º C gekühlt und es wurde 37%ige konzentrierte HCl (30ml) über 5 Minuten hinweg zugesetzt. Das gewünschte Produkt (bis-HCl-Salz) fiel innerhalb von 30 Minuten aus. Die Aufschlämmung wurde 3 Stunden bei 2-5º C gerührt, dann wurde das Produkt (bis-HCl-Salz) mittels Filtration abgetrennt und in einem Vakuumtrockenschrank bei 55-60º C getrocknet. Ausbeute 11,4g (68%).
  • Erhalt einer zweiten Produktcharge:
  • Die HCl-Mutterlauge wurde mit Ethylacetat (190ml) gerührt und mit wässeriger K&sub2;CO&sub3; (200-300g 25%iger (w/v) K&sub2;CO&sub3;) auf pH 9- 11 neutralisiert. Ethylacetatphase wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in 1N HCl (90ml) erneut gelöst wurde und mit Methylenchlorid (45ml) gewaschen. Die wässerige Phase wurde auf 2º C gekühlt. Konzentrierte HCl (37%, 9,0ml) wurde zugesetzt, damit eine zweite Produktcharge ausfiel. Nach 1-3 stündigem Rühren bei 2-5º C wurde der Feststoff mittels Filtration abgetrennt und in einem Vakuumtrockenschrank bei 55-60º C getrocknet. Ausbeute 2,1g (12,6%).
  • Neutralisotion des bis-HCl-Salzes:
  • Das bis-HCl-Salz (10,66g, 21,4mmol, eine Mischung der ersten und zweiten Produktcharge) wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (110ml) und 5%iger wässeriger NaHCO&sub3; (100ml) gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten (nach 2 Stunden). Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit zusätzlichen 50ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na&sub2;SO&sub4; (10g) getrocknet, filtriert, und unter Vakuum bei ≤40º C bis zum Erhalt eines Öles eingeengt. Das Öl wurde an einer Vakuumpumpe getrocknet, wobei sich die oben genannte Verbindung als weißer Schaum ergab: 9,1g (100%).
    • Alternative B
  • Das Produkt nach Beispiel 66F (15,0g, 0,053mol) wurde in DMF (75ml) gelöst. Triisopropylborat (24,4ml, 0,105mol) wurde zugesetzt und bei Raumtemperatur ungefähr 1,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde auf -10º C gekühlt und eine Lösung von 5-(p-Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazol (15,0g, 0,054mol) in DMF (75ml) wurde über 80 Minuten hinweg zugesetzt. Die Reaktion wurde ungefähr 1 Stunde bei -10º C gerührt, dann wurde sie mit Methylenchlorid (250ml) verdünnt und mit einer Mischung aus Triethanolamin (24,8g) und 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat (300ml) gelöscht. Die zweiphasige Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann wurden die Phasen getrennt und die wässerige Phase wurde mit einer zusätzlichen Portion Methylenchlorid (50ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1N HCl (1 × 390ml extrahiert, dann mit 1 × 95ml). Die sauren Phasen wurden vereinigt, auf einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierterHel (50ml) weiter angesäuert, was eine weiße Produktaufschlämmung ergab. Die Aufschlämmung wurde ungefähr 1 Stunde lang bei 2º C gerührt. Das gewünschte bis-HCl- Salz des Produktes wurde mittels Filtration abgetrennt und bei 55º C in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute 18,5g (70%).
    • Beispiel 71 Alternative Herstellungsweise für (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl- N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hvdroxyhexan.
  • Zu einer Lösung des Produktes nach Beispiel 70 (9,1g, 21,4mmol) HOBT (3,6g, 23,5mmol) und N-((N-Methyl-N-((2- isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)-L-valin (7,37g, 23,5mmol) in THF (170ml) wurde DCC (4,85g, 23,5mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt (DCU fällt aus). Das THF wurde unter Vakuum entfernt, und die resultierende Paste wurde mit kalter 1N HCl (106ml bei 5º C) 3 Stunden lang gerührt, um das Rohprodukt aufzulösen. Das DCU wurde mittels Filtration entfernt, und der Filterkuchen wurde mit 1N HCl (30ml) gewashen KH&sub2;PO&sub4; (3,2g) wurde in den vereinigten HCl-Filtraten gelöst. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (80ml) vermischt und mit wässeriger NaOH auf pH 7 neutralisiert (60,3g, 10% (w/w) NaOH). Die wässerige Phase wurde mit zusätzlichen 25ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Ethylacetatextrakte wurde mit wässeriger NaHCO&sub3; (2 × 37ml an 5% (w/w) NaHCO&sub3;) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet (13g), filtriert und unter Vakuum bei ≤45º C eingeengt. Der Rückstand wurde in einer 1:1 Ethylacetat/Heptanmischung (200ml) bei 70º C aufgelöst. Die Lösung wurde langsam abkühlen lassen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine dicke Aufschlämmung bildete. Das Produkt wurde mittels Filtration abgetrennt und mit 1:1 Ethylacetat/Heptan (20ml) gewaschen. Das Produkt wurde kurz bei 55º C in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet, wobei ein ungefähres Gewicht vor der zweiten Kristallisation von 12,85g, (83%) erhalten wurde.
  • Eine zweite Kristallisation aus 144ml 2:1 Ethylacetat/Heptan (gelöst bei 70º C dann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt) ergab eine dicke Aufschlämmung eines feinen weißen Feststoffes. Das Produkt wurde mittels Filtration abgetrennt und mit 15ml 2:1 Ethylacetat/Heptan gewaschen, dann in einem Vakuumtrockenschrank bei 55º C 2 Tage lang getrocknet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Ausbeute 11,9g (77%).
    • Beispiel 72 Alternative Herstellung von ((5-Thiazolyl)methyl)-(4- nitrophenyl)carbonat. Beispiel 72A 2-Amino-5-(ethoxycarbonyl)thiazolhydrochlorid.
  • Zu einer -10º C kalten Lösung von Kalium-tert-butoxid (110g, 0,98mol) in THF (1,9L) wurde eine Lösung von Ethylchloracetat (100ml, 0,934mol) und Ethylformat (75ml, 0,928mol) in THF (400ml) tropfenweise über 2 Stunden bei heftigem mechanischem Rühren zugesetzt. Die dicke Lösung wurde zusätzliche 2 Stunden bei ca. -1º C gerührt, und dann wurde die Reaktion mittels Zugabe einer Lösung von NaCl (150g) in 1N HCl (750ml) gelöscht. Die Mischung wurde auf 20º C aufwärmen lassen und die untere wässerige Phase (die einige ausgefallene Salze enthielt) wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde unter Vakuum an einem Rotavapor abgezogen. Das erhaltene Öl wurde in 500ml Ethylacetat erneut gelöst, mit 75g Na&sub2;SO&sub4; 1 Stunde lang getrocknet, filtriert und unter Vakuum (40-50º C Badtemperatur) zu einem Öl aufkonzentriert. Der resultierende rohe Chloraldehyd (161g) und Harnstoff (70g, 0,92mol) wurden in THF (2L) gelöst und zu leichtem Rückfluß (60º C) erwärmt. Der Thioharnstoff löste sich während des Aufwärmens und innerhalb 20 Minuten viel ein Produkt aus der Lösung aus. Nach 100 Minuten wurde die Suspension auf Raumtemperatur abkühlen lassen, und dann wurde sie in einem Eisbad 1 Stunde lang gekühlt. Das Produkt wurde auf einer Buchnerfritte gesammelt und mit 2 × 100ml kaltem THF gewaschen und dann über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank bei 50º C getrocknet. Ausbeute: 122g der oben genannten Verbindung als braun gefärbter Feststoff, Smp. 182-185º C (dec.)
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.86 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 171.9,160.4,140.4, 114.4,61.1,14.2.
    • Beispiel 72B 2-Amino-5-(ethoxycarbonyl)thiazol.
  • Zu einer -10º C kalten Lösung von Kalium-tert-butoxid (150g, 1,3mol) in THF (1,35L) wurde eine Lösung von Ethylchloracetat (139ml, 1,3mol) und Ethylformat (103ml, 1,27mol) in THF (150ml) tropfenweise über 75 Minuten bei heftigem mechanischem Rühren zugegeben. Eine THF-Spülung (25ml) wurde über 5 Minuten hinweg zugegeben. Die dicke Lösung wurde zusätzlich 3 Stunden bei ungefähr -5 bis 0º C gerührt, dann wurde die Reaktion durch die Zugabe einer Lösung von NaCl (240g) und konzentrierter HCl (90ml) in Wasser (960ml) gelöscht. Die Mischung wurde auf 15º C aufwärmen lassen und die untere wässerige Phase wurde verworfen. Thioharnstoff (97g, 1,27mmol) wurde in der rohen THF Lösung des Chloraldehyds aufgelöst. Die Lösung wurde auf 65º C erwärmt und 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt, dann auf 30º C abgekühlt. Die Zugabe einer Lösung von K&sub2;CO&sub3; (88g, 0,64mol) in 1500ml Wasser ergab zwei Phasen (die wässerige hatte pH 7). Das THF wurde unter Vakuum bei ≤45º C entfernt, wobei das Produkt als gelber Feststoff ausfiel. Die Aufschlämmung wurde auf 15º C gekühlt, und das Produkt wurde auf einer Buchnerfritte gesammelt und mit 3 × 200ml Wasser gewaschen und dann 24 Stunden in einem Vakuumtrockenschrank bei 55º C getrocknet, wobei man 151g der oben genannten Verbindung als weißen Feststoff erhielt; Smp. 155-158º C.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7.8 (br s, 2H, NH&sub2;), 7.62 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.18 (t, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) δ 173.4,161.3,147.9,114.5,60.1,14.3.
    • Beispiel 72C 5-(Ethoxycarbonyl)thiazol.
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-(ethoxycarbonyl)thiazol (50g, 0,29mmol) in einer Mischung von DMF (83ml) und THF (317ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 87 Minuten zu einer gerührten 41º C warmen Lösung von isoamylnitrit (59ml, 0,44mol) in DMF (130ml) zugesetzt. Während der exothermen Zugabe wurde eine Maximaltemperatur von 60º C beobachtet. Nach weiteren 40 Minuten wurde das THF unter Vakuum bei 45º C entfernt. Die konzentrierte DMF Lösung wurde auf 25º C gekühlt und mit Toluol (420ml) und Wasser (440ml) verdünnt. Die Toluolphase wurde mit 3 x 120ml Wasser extrahiert, dann mit Na&sub2;SO&sub4; (50g) 1 Stunde lang getrocknet. Nach der Filtration wurde die Toluolphase an einem Rotavapor bei 50º C Badtemperatur entfernt, dann an einer Vakuumpumpe bei 21º C. Der rohe Rückstand, der die oben genannte Verbindung erhielt, wog 65,6g. Diese Substanz wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. Eine Probe von ähnlich hergestelltem Material wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t, 3H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 161.0,157.9, 148.6, 129.8, 61.6, 14.1.
    • Beispiel 72D 5-(Hydroxymethyl)thiazol.
  • Zu einer Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (9,0g) in THF (633ml) wurde eine Lösung von rohem 5- (Ethoxycarbonyl)thiazol (65,6g aus Beispiel 72C) in THF (540ml) über einen Zeitraum von 95 Minuten bei 0-5º C zugesetzt. Nach zusätzlichen 25 Minuten wurde die Reaktion bei 5º C durch die nacheinander abfolgende Zugabe von Wasser (8,1ml), 15%iger NaOH (8,1ml) und Wasser (24,3ml) gelöscht. Nach dem 2 stündigen Trocknen mit Na&sub2;SO&sub4; (44g) wurde die Aufschlämmung filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 100ml THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum bei 45º C zu einem braunen Öl (39g) eingeengt. Das Öl wurde mittels Destillation in einer Apparatur mit kurzer Kolonne fraktioniert. Die Produktfraktionen, die bei 97-104º C: Dampftemperatur bei 3-5mm destillierten, lieferten 20,59 der oben genannten Verbindung als trübes oranges Öl.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.4 (br s, 1H, OH). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 153.4, 140.0, 139.5, 56.6.
    • Beispiel 72E 5-(p-Nitrophenvoxycarbonyloxymethyl)thiazol Hydrochlorid.
  • Destilliertes 5-(Hydroxymethyl)thiazol (14,1g, 123mmol) und Triethylamin (17,9ml, 129mmol) wurden in Ethylacetat (141ml) gelöst und auf -1º C (Eis/Salzbad) gekühlt. Eine Lösung von 4- Nitrophenylchlorformat (26,0g, 129mmol), gelöst in Ethylacetat (106ml) wurde tropfenweise über 50 Minuten bei einer Innentemperatur von 0,4º C zugesetzt. Eine Ethylacetatkolbenspülung (20ml) wurde ebenfalls zugesetzt. Während der Zugabe fielen Salze aus der Lösung aus. Die gelbe Mischung wurde 1 Stunde und 45 Minuten zusätzlich bei 0,2º C gerührt, dann wurde eine Lösung von verdünnter HCl (3,1g, 31mmol konzentrierter HCl in 103ml Wasser) auf einmal dazugegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, wobei sie sich auf 15º C aufwärmte, dann wurde das Rühren eingestellt. Die organische Phase wurde zwei mal mit wässeriger 5%iger K&sub2;CO&sub3; Lösung (2 × 70ml) gewaschen, dann mit Na&sub2;SO&sub4; (30g) getrocknet. Nach der Filtration wurde die Lösung unter Vakuum an einem Rotavapor (Badtemperatur 41º C) zu einem braunen Öl (38g) eingeengt. Das rohe 5-(p-Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)-thiazol wurde in Ethylacetat (282ml) gelöst, dann auf einem Eisbad auf 2º C gekühlt. Trockenes HCl-Gas (7,1g, 195mmol), wurde langsam über 50 Minuten hinweg (Temperatur 2-4º C) eingeleitet. Nach weiterem Rühren für 1 Stunde und 45 Minuten bei 2-4º C wurde der feste Niederschlag auf einer Glasfritte unter Stickstoffatmosphäre abgetrennt, und der Kolben wurde mit 50ml kaltem Ethylacetat gewaschen, das zum Waschen des Filterkuchens verwendet wurde. Der Filterkuchen wurde auf der Fritte unter starkem Stickstoffstrom 15 Minuten lang getrocknet und dann in einem Vakuumtrockenschrank bei 50º C unter Stickstoffspülung, wobei man 29,05g der oben genannten Verbindung als braunes Pulver erhielt. Smp. 131-135º C (dec.)
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9.21 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.54 (s, 2H). 130 NMR (DMSO-d&sub6;) δ 157.3, 155.2, 151.8, 145.3, 143.7, 131.9, 125.5, 122.7, 62.1.
    • Beispiel 72F 5-(p-Nitrophenoxycarbonyloxymethyl)thiazol.
  • 5-(p-Nitrophenoxycarbonyloxymethyl)thiazol Hydrochlorid (3,0g) wurde in Ethylacetat (30ml) aufgeschlämmt und auf 10-15º C gekühlt. Eine Lösung von 5%igem wässerigen Kaliumcarbonat (30ml) wurde unter heftigem Rühren zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde das Rühren abgebrochen und die wässerige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; (3g) getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, wobei man 2,49g der oben genannten Verbindung als braunen Sirup erhielt, der sich langsam verfestigte. Smp. 62-64º C.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8.90 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 5.52 (s, 2H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 155.4, 155.2, 152.2, 145.4, 144.9, 130.6, 125.3, 121.6, 61.9.
    • Beispiel 73 Alternative Herstellungsweise für N-((N-Methyl-N-((2-isooropyl- 4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin. Beispiel 73A Thioisobutyramid.
  • Zu einem 1 Liter Dreihalskolben, der mit einem mechanischem Rührer, einer Stickstoffatmosphäre, einem Kühler, einem Thermostat und einem 15º C warmen Wasserbad ausgerüstet war, wurden Isobutyramid (26,0g, 0,298mol) gefolgt von Phosphorpentasulfid (19,9g, 0,045mol) und 375ml THF zugesetzt. Diese Lösung wurde bei 20±5º C 3 Stunden lang gerührt, dann wurde sie auf 60º C aufgewärmt und zusätzliche 3 Stunden lang gerührt. Das THF wurde unter Vakuum bei 50º C Badtemperatur entfernt, wobei man eine gelbes Öl erhielt. Dieses Öl wurde mit einer Lösung von 5g NaOH, 10g NaCl und 90g Wasser neutralisisert. Als nächstes wurde das Produkt mit EtOAc (2 × 250ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Soml THF gelöst und das Lösungsmittel wurde erneut unter Vakuum entfernt, wobei man das gewünschte Produkt als gelbes Öl erhielt. (Ausbeute ungefähr 27 Gramm, 88%).
    • Beispiel 73B 2-isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol.
  • Das nach Beispiel 73A erhaltene Thioisobutyramid wurde in 70ml THF gelöst und langsam zu einer Lösung von 1,3- Dichloraceton (34,1g, 0,27mol) in 40ml THF zugesetzt. Eine Spülmenge von 10ml THF wurde verwendet, um die Überführung des Thioamids zu vervollständigen. Die Reaktion wurde in einem 250ml Kolben unter mechanischem Rühren unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wurde während der Zugabe mit einem 15±5º C kaltem Wasserbad unterhalb 25º C gehalten. Das Bad wurde noch eine Stunde lang nach der Zugabe stehen lassen, wonach es entfernt wurde und wonach die Reaktion stundenlang gerührt wurde. Als nächstes wurde diese gerührte Chlormethylthiazol-Lösung zu 376ml (4,37mol) 40%iger wässeriger Methylaminlösung von 15º C in einem 1 Liter Kolben zugesetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 25º C gehalten. Nach 0,5 Stunden wurde das Bad entfernt und die Reaktion wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei 50º C Badtemperatur bis zu einem Endvolumen von 310ml entfernt. Der Rückstand wurde dann mit 50g 10%iger NaOH bis zu pH 12 basisch gemacht und mit Methylenchlorid (2 × 160ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit 1 × 150g 20%igem Ammoniumchlrorid gefolgt von 1 × 90g 20%igem Ammoniumchlorid gewaschen. Die vereinigten wässerigen Waschflüssigkeiten wurden dan mit 150ml Methylchlorid rückextrahiert. Die vereinigten Methylchloridphasen mit dem Produkt wurden dann mit 100g einer Lösung von 25g konzentrierter HCl und 75g Wasser extrahiert. Diese saure Produktlösung wurde dann mit 135ml Methylenchlorid gewaschen. Als nächstes wurde die saure Produktlösung abgekühlt, dann mit 100g 20%iger NaOH Lösung neutralisiert. Das Produkt wurde aus dieser Mischung mit Methylenchlorid (2 × 135ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei man das gewünschte Produkt als bersteinfarbenes Öl erhielt. (Ausbeute ungefähr 28g).
    • Beispiel 73C N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)L-valin Methylester.
  • In ein 500ml 3-Halskolben, der mit einem mechanischen Rührer einer Stickstoffatmosphäre, einem Thermostat, einem Heizmantel und einem Kühler ausgestattet war, wurde das Produkt nach Beispiel 73B (28,1g, 0,165mol), Phenoxycarbonyl-(L)valin (41,5g, 165mol) und 155ml Toluol gegeben. Diese Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt (110º C) und 3 Stunden lang gerührt, dann wurde sie auf 20±5º C abgekühlt und mit 2 × 69ml 10%iger Zitronensäure gefolgt von 1 × 69ml Wasser, 1 × 116ml 4%igem Natriumhydroxid, 1 × 58ml 4%igem Natriumhydroxid und zuletzt 1 × 58ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung mit dem Produkt wurde dann mit 3 Gramm Aktivkohle bei Rückfluß 15 Minuten lang behandelt, durch Infusorienerde filtriert, um die Kohle zu entfernen und der Filterkuchen aus Aktivkohle/Infusorienerde wurde mit 25ml heißem Toluol gewaschen. Als nächstes wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei man ein braunes Öl erhielt, das beim Kühlen fest wurde. Dieser braune Feststoff wurde unter Erwärmen in 31ml EtOAc und 257ml Heptan bei 60±5º C gelöst. Diese Lösung wurde langsam auf 25º C gekühlt, 12 Stunden lang gerührt und weiter auf 0º C gekühlt und 3 Stunden lang gerührt. Die Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt und mit 50ml 1:9 EtOAc/Heptan gewaschen. Der Feststoff wurde bei 50º C in einem Vakuumtrockenschrank 12 Stunden lang getrocknet, wobei man 41,5 Gramm des gewünschten Produktes als braun gefärbten Feststoff (76,9%) erhielt.
    • Beispiel 73D N-((N-Methyl-N-((2-isooropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)L-valin.
  • Ein Ein-Liter-drei-Halskolben wurde mit dem Produkt nach Beispiel 73C (50g, 0,153mol) mit Lithiumhydroxidmonohydrat (13g, 0,310mol), 200ml THF und mit 190ml Wasser beschickt. Die trübe Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit einer Lösung aus konzentrierter HCl (32,49, 0,329mol) in 65ml Wasser gelöscht, das THF wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid (3 × 210ml) extrahiert. (VORSICHT: Wenn notwendig, sollte der pH der wässerigen Phase auf 1-4 während der Extraktionen eingestellt werden). Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit 50g Natriumsulfat getrocknet, wobei das Natriumsulfat mit 150ml Methylenchlorid gespült wurde, und das Lösungmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde in 450ml THF gelöst und das Lösungsmittel wurde erneut entfernt. Als nächstes wurde das Produkt in 475ml THF gelöst, das 0,12g butyliertesHydroxytoluol (BHT) zur Lagerung enthielt. Wenn gewünscht, kann das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt werden, und der verbleibende Sirup kann in einem Vakuumtrockenschrank bei 55º C getrocknet werden, wobei man einen glasigen Feststoff erhält.
    • Fluorogenes Assay zum Screenen der HIV-Protease-Inhibitoren.
  • Die Inhibitionsfähigkeit der Verbindungen der Erfindung kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden.
  • Eine Verbindung der Erfindung wird in DMSO gelöst und ein kleiner aliquoter Anteil wird weiter mit DMSO zur 100fachen Endkonzentration verdünnt, die für den Test erwünscht ist. Diese Reaktion wird in einem 6 × 50ml Reagenzglas bei einem Gesamtvolumen von 300 Mikroliter durchgeführt. Die Endkonzentration der Bestandteile im Reaktionspuffer sind wie folgt: 125mM Natriumacetat, 1M Natriumchlorid, 5mM Dithiothreitol, 0,5mg/ml Rinderserumalbumin, 1,3µM fluorogenes Substrat, 2% (v/v) Dimethylsulfoxid, pH 4,5. Nach der Zugabe des Inhibitors wird die Reaktionsmischung in den Fluorometerzellhalter eingesetzt und bei 30º C einige Minuten lang inkubiert. Die Reaktions wird dann durch die Zugabe eines kleinen aliquoten Anteils von kalter HIV-Protease ausgelöst. Die Fluoreszenzintensität (Anregungswellenlänge 340nm, Emmisionswellenlänge 490nm) wird als Funktion der Zeit aufgezeichnet. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird für die ersten sechs bis acht Minuten ermittelt. Die beobachtete Geschwindigkeit ist zu den pro Zeiteinheit gespaltenen Substralmolen direkt proportional. Der Inhibitionsprozentsatz beträgt 100 × (1-(Geschwindigkeit in Anwesenheit des lnhibitors))/(Geschwindigkeit in Abwesenheit des inhibitors)).
  • Fluorogenes Substrat: Dabcyl-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val- Gln-EDANS worin DABCYL = 4-(4-Dimethylaminophenyl)azobenzoesäure und EDANS = 5-((2-Aminoethyl)amino) naphthalin-1-sulfonsäure ist.
  • Tabelle 1 zeigt die inhibitionswirkungen der Verbindungen der Erfindung gegen HIV-1-Protease. Tabelle 1
    • Antivirale Aktivität
  • Die anti-HIV-Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung kann in MT4-Zellen gemäß dem Verfahen nach Kempf, et. al. (Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 2209) bestimmt werden. Der IC&sub5;&sub0;-Wert ist die Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Inhition des cytopathischen Effektes von HIV ergibt.
  • Der LC&sub5;&sub0;-Wert ist die Konzentration der Verbindung, bei der 50% der Zellen lebensfähig bleiben.
  • Tabelle 2 zeigt die Inhibitionswirksamkeit der Verbindungen der Erfindung gegen HIV-13B in MT4-Zellen. Tabelle 2
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeileitet sind. Diese Salze umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, folgende: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptonat, Glyzerinphosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2- Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Laktat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat. Die basischen Stickstoff haltigen Gruppen können ebenfalls mit Agenzien wie etwa Niederalkylhalogeniden, quaternisiert werden, wie etwa Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und Jodiden; mit Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie etwa Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromdien und -jodiden, mit Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und mit weiteren. Wasser- oder Öl-lösliche oder dispergierbare Produkte werden so erhalten.
  • Beispiele für Säure, die verwendet werden, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze auszubilden, umfassen anorganische Säuren wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und organische Säuren wie etwa Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Andere Salze umfassen die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie etwa Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze oder mit organischen Basen.
  • Die bevorzugten Salze der Verbindungen der Erfindung umfassen das Hydrochlorid, das Methansulfonat, das Sulfonat, das Phosphonat und das Isethionat.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls in Form der Ester verwendet werden. Solche Ester sind aus einer hydroxyl-substituierten Verbindung nach Formel A oder A1 oder A2 gewählt, worin der Acylrest des Esters gleich (i) R*C(O)- oder R*C(S)- ist, wobei R* gleich Wasserstoff, gleich Niederalkyl, gleich Haloalkyl, gleich Alkoxy, gleich Thioalkoxy, gleich Alkoxyalkyl, gleich Thioalkoxyalkyl oder gleich Halogenalkoxy ist; (ii) Ra-C(Rb) (Rd)-C(O)- oder Ra-C(Rb) (Rd)-C(S)-, wobei Rb und Rd unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder Niederalkyl gewählt sind, und wobei Ra gleich -N(Re) (Rf), gleich -ORe oder gleich -SRe ist, wobei Re und Rf unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Niederalkyl und Halogenalkyl gewählt sind, (iii) R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;NHCH&sub2;C(O)- oder R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;OOH&sub2;C(O)- wobei R&sub1;&sub8;&sub0; gleich Wasserstoff, gleich Niederalkyl, gleich Arylalkyl, gleich Cycloalkylalkyl, gleich Alkanol oder gleich Benzoyl ist; (iv) -C(O)CH&sub2;NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1;, wobei die Gruppe -NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1; eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ausbildet, die aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl gewählt ist; (v) H&sub2;O&sub3;P-; (vi)-C(O)CH&sub2;CH&sub2;COOH oder (vii) -C(O)CH(NH&sub2;) ((CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;). Die Aminosäureester von besonderem Interesse sind die von Glyzin und Lysin. Diese Ester dienen als Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und sie dienen zur Erhöhung der Löslichkeit dieser Substanzen im Gastrointestinaltrakt. Diese Ester dienen ebenfalls um die Löslichkeit bei der intravenösen Verabreichung der Verbindungen zu steigern. Andere Prodrugs sind aus einer hydroxylsubstituierten Verbindung nach Formel A oder A1 oder A2 gewählt, wobei die Hydroxylgruppe mit einem Substituenten der Formel -CH(Rg)OC(O)R&sub1;&sub8;&sub1; oder -CH(Rg)OC(S)R&sub1;&sub8;&sub1; funktionalisiert ist, wobei R&sub1;&sub8;&sub1; gleich Niederalkyl,Halogenalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy oder Halogenalkoxy ist, und wobei Rg gleich Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl ist. Solche Prodrugs können nach dem Verfahren von Schreiber (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2363) mittels Ozonolyse des korrespondierenden Methylallylethers in Methanol gefolgt von der Behandlung mit Essigsäureanhydrid erhalten werden.
  • Die Prodrugs der vorliegenden Erfindung werden in vivo metabolisiert, wobei sie die hydroxyl-substituierte Verbindung nach Formel A oder A1 oder A2 ergeben. Die Herstellung der Prodrug-Ester wird durchgeführt, indem eine hydroxylsubstituierte Verbindung nach Formel A oder A1 oder A2 mit einem aktivierten Aminoacyl-, Phosphoryl-, Hemisuccinyl- oder Acylderivat, wie es oben definiert ist, umgesetzt wird. Das resultierende Produkt wird dann entschützt, wobei man den gewünschten Prodrug-Ester erhält. Prodrugs der Erfindung können ebenfalls mittels Alkylierung derHydroxylgruppe mit (Halogenalkyl)estern, durch Transacetalisierung mit bis(Alkanoyl)acetalen oder durch Kondensation der Hydroxylgruppe mit einem aktivierten Aldehyd, gefolgt von der Acylierung des intermediären Hemiacetals, hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Erfindung sind ebenfalls zur Inhibition der retroviralen Protease nützlich, insbesondere der HIV-Protease, in vitro oder in vivo (besonders bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls für die Inhibition von Retroviren in vivo nützlich, insbesondere des humanen Immunschwächevirus (HIV). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten nützlich, die von Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere dem Syndrom der erworbenen Immunschwäche oder einer HIV-Infektion eines Menschen oder eines anderen Säugetieres.
  • Die tägliche Gesamtdosis, die einem Menschen oder einem anderen Säugerpatienten in einzelnen oder unterteilten Dosen verabreicht werden kann, kann Mengen von zum Beispiel 0,001 bis 300mg/kg Körpergewicht täglich und üblichererweise von 0,1 bis 10mg betragen. Die Dosiereinheitszusammensetzungen können solche Mengen oder Bruchteile davon bis zum Erreichen der täglichen Dosis erhalten.
  • Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägersubstanzen zur Erzeugung einer einzelnen Dosierform vereinigt wird, hängt von den behandelten Patienten und dem besonderen Verabreichungsweg ab.
  • Es ist jedoch offensichtlich, daß der spezifische Dosierpegel für jedweden besonderen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der besonderen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, dem Ernährungszustand, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate, der Wirkstoffkombination und der Schwere der besonderen Krankheit, die gerade therapiert wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, sublingual, mittels Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosiereinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Transportsubstanzen wie gewünscht enthalten. Die topische Verabreichung kann ebenfalls die Verwendung transdermaler Verabreichung, wie etwa mittels transdermaler Pflaster oder mittels iontophoretischer vorrichtungen umfassen. Der Ausdruck parenteral, wie er hierin verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Infusionsverfahren.
  • Injizierbare Preparate, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können gemäß der bekannten Technik unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünner oder Lösungsmittel, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Propandiol sein. Unter den verträglichen Transportstoffen und Solventien, die verwendet werden können, befindet sich Wasser, Ringerlösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich können sterile milde Öle üblicherweise als Lösungs- oder Suspensionsmedium verwendet werden. Für diese Zwecke kann jedes milde fixierte Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyzeride. Zusätzlich können Fettsäuren, wie etwa Ölsäure bei der Präparation von injizierbaren Stoffen Verwendung finden.
  • Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Wirkstoffes können durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem geeigneten nicht-reizenden Zuschlagstoff wie etwa Kakaobutter und Polyethylenglycolen hergestellt werden, die bei üblichen Temperaturen fest, bei der Darmtemperatur jedoch flüssig sind, und die daher im Rektum schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
  • Die festen Dosierformen für die orale Verabreichung, können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien umfassen. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit wenigstens einem inerten Verdünner wie etwa Saccharose, Laktose oder Stärke vermischt sein. Solche Dosierformen können ebenfalls, wie es die normale Praxis ist zusätzliche Substanzen außer inerten Verdünnern, wie zum Beispiel Schmiermittel, wie etwa Magnesiumstearat enthalten. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen ebenfalls puffernde Wirkstoffe umfasssen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit enterischen Überzügen hergestellt werden.
  • Die flüssigen Dosierformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünner enthalten, die üblicherweise in der Technik verwendet werden, wie etwa Wasser. Solche Zusammensetzungen können Hilfsstoffe wie etwa Netzmittel, Emulgier- und Suspensionsmittel und Süß-, Gemacks- und Geruchsstoffe enthalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie in der Technik bekannt, sind Liposome allgemein von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Die Liposome werden aus mono- oder multi-lamellar hydratisierten flüssigen Kristallen ausgebildet, die in einem wässerigen Medium dispergiert sind. Jedwedes nicht-toxische physiologische verträgliche und abbaubare Lipid, das Liposome auszubilden vermag, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können zusätzlich zu einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Zuschlagstoffe und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), und zwar sowohl natürliche als auch synthetische.
  • Verfahren zur Ausbildung von Liposomen sind in der Technik bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 ff.
  • Eine bevorzugte Dosierform für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt eine feste Dosierform für die orale Verabreichung, die ein pharmazeutisch verträgliches Adsorbenz umfaßt, an das eine Mischung aus (1) einem pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus zwei oder mehr pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln, (2) eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer Menge von ungefähr 10 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent und (3) eine Gesamtmenge von ungefähr 0,2 molaren Äquivalenten bis ungefähr 2 molaren Äquivalenten (bezogen auf die Verbindung gemäß der Erfindung) einer pharmazeutisch verträglichen Säure adsorbiert ist. Diese Zusammensetzung wird in harte Gelatinekapseln zur Verabreichung eingefüllt. Die Herstellung eines spezifischen Beispiels dieser Art Dosierform ist hier unten beschrieben.
    • Hestellung der mit Feststoff gefüllten Kapseldosierform
  • Propylenglycol (USP, 139ml) und Ethanol (dehydratisiert, USP, 100%ig, 139ml) wurden in einem Behälter aus Glas oder rostfreiem Stahl vermischt. Chlorwasserstoffsäure (Reagenzienrein, 20ml) wurde zugesetzt und es wurde gut vermischt. Zu dieser Lösung wurde Ascorbinsäure (21g) zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt, bis sie klar wurde. Das Produkt nach Beispeil 1U (200g) wurde langsam zu der Lösung zugesetzt, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Lösung klar wurde. Cremophor El (Polyoxyethylenglyzerinoxystearat, 41g) und Polysorbat 80, NF (41g) wurden unter Rühren zugesetzt.
  • Mikrokristalline Zellulose NF (139g und Siliziumdioxid NF (Syloid 244, pharmazeutischer Reinheitsgrad, 209g) wurden in einen Hobart-Mixer gefüllt und 3-5 Stunden vermischt. Obige Lösung wurde tropfenweise zu der trockenen Mischung in dem Hobart-Mixer zugesetzt, während auf kleiner Stufe vermischt wurde. Diese Mischung wurde aufgeschlämmt, bis sie eine körnige Konsistenz erreicht hatte.
  • Die nassen Granalien wurden durch ein 8 maschiges Sieb gesiebt. Die gesiebten Granalien wurden auf mit Papier bezogenen Trägern verteilt und auf einen Trägertrockner oder in einem Fließbettrockner (20-35º C) getrocknet, bis der Trocknungsverlust nicht mehr als 12% betrug.
  • Die Konzentration des Produktes nach 1U (mg/g Granalie) in den Granalien wurde mittels HPLC-Analyse bestimmt. Kapseln (Gelatine, Nr. 00, eisengrau trüb) wurden mit der geeigneten Menge der getrockneten Granalien gefüllt, um die gewünschte Dosis pro Kapsel zur Verfügung zu stellen.
  • Obwohl die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als der einzige pharmazeutisch wirksame Bestandteil verabreicht werden können, können sie ebenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Immunmodulatoren, Antivirusmitteln oder anderen anti-infektiösen Wirkstoffen oder Impfungen verwendet werden. Andere anti-Virusmittel, die in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, umfassen AL-721, Betainterferon Polymannoacetat, Reverstranscriptaseinhibitoren (zum Beispiel, Dideoxycytidin (DDC), Dideoxylnosin (DDI), BCH-189, Azdu, Carbovir, DDA, D4C, D4T, DP-AZT, FLT (Fluorthymidin), BCH-189, 5-Halo-3'-thia- Dideoxycytidin, PMEA, Zidovudin (AZT) und dergleichen, nichtnucleosid-Reverstranscriptaseinhibitoren (zum Beispiel, R82193, L-697,661, BI-RG-587 (Nevirapin), Retroviralproteaseinhibitoren (zum Beispiel, HIV Proteaseinhibitoren, wie etwa Ro 31-8959, SC- 52151, KNI-227, KNI-272 und dergleichen, HEPT-Verbindungen, L697639, R82150, U-87201E, und dergleichen, TAT-Inhibitoren (zum Beispiel RO-24-7429 und dergleichen), Trinatriumphosphonoformat, HPA-23, Eflonithin, Peptid T, Reticulose (Nukleophosphoprotein), Ansamycin LM 427, Trimetrexat, UA001, Ribavirin, Alphainterferon, Oxetanocin, Oxetanocin-G, Cyclobut-G, Cyclobut- A, ara-M, BW882C87, Foscarnet, BW256U87, Bw348U87, L-693989, BV ara-U, CMV triclonale Antikörper, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, Trifluridin, Vidarabin, Famciclovir, Penciclovir, Acyclovir, Ganciclovir, Castanospermin, rCD4/CD4-IgG, CD4-PE40, Butyl-DNJ, Hypericin, Oxamyristinsäure, Dextransulfat und Pentosanpolysulfat. Die Immunmodulatoren, die in Kombination mit einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, umfassen Bropirimin, Ampligen, anti-human Alphainterferonantikörper, Koloniestiumulierenden Faktor, CL246738, Imreg-1, Imreg-2, Diethydithiocarbamat, Interleukin-2, alpha-Interferon, Inosinpranobex, Methioninenkephalin, Muramyltripeptid, TP-5, Erythropoietin, Naltrexon, Tumornecrosefaktor, beta-Interferon, gamma-Interferon, Interleukin-3, Interleukin-4, Autologus CD8 + Infusion, alpha-Interferonimmunglobulin, IGF-1, anti-Leu-3A, Autovaccination, Biostimulierung, extracorporale Photophorese, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, Hyperthermie, Isopinosin, IVIG, HIVIG, passive Immuntherapie und Polio- Impfungshyperimmunisierung. Andere anti-infektive Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung gemaß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, umfassen Pentamidinisethionat. Jede Variante von HIV- oder AIDS-Impfungen (zum Beispiel gp120 (rekombinant), Env 2-3 (gp120), HIVAC-1e (gp120), pg160 (rekombinant), VaxSyn HIV-1 (gp160), Immuno-Ag (gp160), HGP-30, HIV-Immunogen, p24 (rekombinant), VaxSyn HIV-1 (p24) kann in Kombination mit einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Andere Wirkstoffe, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Ansamycin LM 427, Apurinsäure, ABPP, Al-721, Carrisyn, AS- 101, Avarol, Azimexon, Colchicin, Verbindung Q, CS-85, N- Acetylcystein, (2-Oxothiazolidin-4-carboxylat), D-Penicillamin, Diphenylhydantoin, EL-10, Erythropoieten, Fusidinsäure, Glucan, HPA-23, menschliches Wachstumshormon, Hydroxychlorochin, Iscador, L-Ofloxacin oder andere Chinolonantibiotika, Lentinan, Lithiumcarbonat, MM-1, Monolaurin, MTP-PE, Naltrexon, Neurotropin, Ozon, PAI, Panaxginseng, Pentofyllin, Pentoxifyllin, Peptid T, Kiefernzapfenextrakt, Polymannoacetat, Reticulose, Retrogen, Ribavirin, Ribozyme, RS-47, Sdc-28, Silicowolframat, THA, thymischer Humoralfaktor, Thymopentin, Thymosinfraktion 5, Thymosin alpha eins, Thymostimulin, UA001, Uridin, Vitamin B12 und Wobemugos.
  • Andere Wirkstoffe, die in Kombination mit den Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind gegen Pilze wirkende Wirkstoffe, wie Amphotericin B, Clotrimazol, Flucytosin, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol und Nystatin und dergleichen.
  • Andere Wirkstoffe, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind antibakterielle Wirkstoffe, wie etwa Amikacinsulfat, Azithromycin, Ciprofloxacin, Tosufloxacin, Clarithromycin, Clofazimin, Ethambutol, Isoniazid, Pyrazinamid, Rifabutin, Rifampin, Streptomycin und TLC G-65 und dergleichen.
  • Andere Wirkstoffe, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind anti-neoplastische Wirkstoffe, wie etwa alpha-Interferon, COMP (Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat und Prednison), Etoposid, mBACOD (Methotrexat, Bleomycin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Dexamethason), PRO-MACE/MOPP (Prednison, Methotrexat (w/Leucovinrescure) Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid/Mechlorethamin, Vincristin, Prednison und Procarbazin), Vincristin, Vinblastin, Angioinhibine, Pentosanpolysulfat, Plättchenfaktor 4 und SP-PG und dergleichen.
  • Andere Wirkstoffe, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Medikamente zur Behandlung neurologischer Krankheiten, wie etwa Peptid T, Ritalin, Lithium, Elavil, Phenytoin, Carbamazipin, Mexitetin, Heparin und Cytosinarabinosid und dergleichen.
  • Andere Wirkstoffe, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindun verwendet werden können, sind anti-Protozoika, wie etwa Albendazol, Azithromycin, Clarithromycin, Clindamycin, Corticosteroide, Dapson, DIMP, Eflornithin, 566C80, Fansidar, Furazolidon, L671329, Letrazuril, Metronidazol, Paromycin, Pefloxacin, Pentamidin, Piritrexim, Primachin, Pyrimethamin, Somatostatin, Spiramycin, Sufadiazin, Trimethoprim, TMP/SMX, Trimetrexat und WR 6026 und dergleichen.
  • Unter den bevorzugten Wirkstoffen zur Behandlung von HIV oder AIDS in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung befinden sich Reverstranscriptaseinhibitoren.
  • Es ist offensichtlich, daß die Wirkstoffe, die mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung für die Behandlung oder Prophylaxe von AIDS oder einer HIV-Infektion kombiniert werden können nicht auf die oben aufgeführten beschränkt sind, sondern daß sie im Prinzip jedweden Wirkstoff umfassen, der für die Behandlung oder Prophylaxe von AIDS oder einer HIV-Infektion nützlich ist.
  • Wenn sie als Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Wirkstoffe als getrennte Zusammensetzungen formuliert sein, die gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden, oder aber die therapeutischen Wirkstoffe können als einzelne Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Die vorhergehende Beschreibung dient lediglich zu Anschauungszwecken für die Erfindung und es nicht beabsichtigt, die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen einzuschränken. Abwandlungen und Veränderungen, die für den Fachmann offensichtlich sind, fallen unter den Schutzumfang der Erfindung und unter den Erfindungsgedanken, wie er in den beigefügten Ansprüchen definiert ist.

Claims (23)

1. Verbindung der Formel:
wobei R&sub1; monosubstituiertes Thiazolyl, monosubstituiertes Oxazolyl, monosubstituiertes Isoxazolyl oder monosubstituiertes Isothiazolyl ist, wobei der Substituent aus (i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (ii) C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, (iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, (iv) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (v) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl, (vi) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (vii) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (viii) (Heterocyclus)-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wobei der Heterocyclus wie oben definiert ist, (ix) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (x) Benzyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (xii) Benzylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xiii) C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, (xiv) Di(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)amino, (xv) Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (xvi) Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist,
(xvii) Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xviii) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (xix) Benzyloxy, (xx) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (xxi) Benzylthio gewählt ist;
wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist;
wobei R&sub2; ,Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
wobei R&sub3; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
wobei R&sub4; und R4a unabhängig voneinander aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl gewählt sind, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus
(i) Halogen, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (iii) Hydroxy, (iv) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (v) Benzyloxy, (vi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (vii) Benzylthio gewählt ist;
wobei R&sub6; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
wobei R&sub7; Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl ist, wobei der Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Isothiazolylring unsubstituiert oder mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert ist;
wobei X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; oder wobei X gleich -OH und Y gleich Wasserstoff ist; unter dem Vorbehalt, daß, wenn Z gleich -N(R&sub8;)- ist, und wenn R&sub7; unsubstituiert ist, dann X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; und unter dem Vorbehalt, daß, wenn R&sub3; Methyl ist und wenn R&sub7; unsubstituiert ist, dann X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; und
wobei Z abwesend oder gleich -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, -OH oder -NHR8a ist, wobei R8a gleich Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine N- Schutzgruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine prodrug derselben, wobei die prodrug aus folgendem gewählt ist:
a) Estern, wobei der Acylrest des Esters gleich
(i) R*C(O)- oder R*C(S) ist,u.wobei R* gleich Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;- C&sub6;-Thioalkoxy, Benzylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Benzyloxy-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Benzylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder Halogenbenzyloxy ist,
(ii) Ra-C(Rb) (Rd)-C(O)- oder Ra-C(Rb) (Rd)-C(S)- ist, wobei Rb und Rd unabhängig aus Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl gewählt sind, und wobei Ra gleich -N(Re) (Rf), -ORe oder -SRe ist, wobei Re und Rf unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl gewählt sind,
(iii) R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;NHCH&sub2;C(O)- oder R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;O(0)- ist, wobei R&sub1;&sub8;&sub0; gleich Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Arylalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl oder Benzoyl ist,
(iv)-C(O)OH&sub2;NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1; ist, wobei die Gruppe -NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1; einen stickstoffhaltigen Heterocyclus ausbildet, der aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl gewählt ist,
(v) H&sub2;O&sub3;P- ist, (vi) -C(O)CH&sub2;CH&sub2;COOH ist, oder gleich (vii) -C(O)CH(NH&sub2;) ((CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;) ist, oder
b) wobei die prodrug eine Verbindung ist, in der eine Hydroxygruppe mit einem Substituenten gemäß der Formel -CH(Rg)OC(O)R&sub1;&sub8;&sub1; oder -CH(Rg)OC(S)R&sub1;&sub8;&sub1; funktionalisiert ist, wobei R&sub1;&sub8;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy, Benzylthio, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder Halogenbenzyloxy ist, und wobei Rg gleich Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl oder Di(C&sub1;-C&sub6;-alkylamino)carbonyl ist.
2.Verbindung der Formel:
wobei R&sub1; monosubstituierytes Thiazolyl, monosubstituiertes Oxazolyl, monosubstituiertes Isoxazolyl oder monosubstituiertes Isothiazolyl ist, wobei der Substituent aus (i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (ii) C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, (iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, (iv) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (v) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl, (vi) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (vii) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der ausHalogen, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (viii) (Heterocyclus)-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wobei der Heterocyclus wie oben definiert ist, (ix) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (x) Benzyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (xii) Benzylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xiii) C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, (xiv) Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino, (xv) Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;- C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (xvi) Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist, (xvii) Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (xviii) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (xix) Benzyloxy, (xx) C&sub1;-C&sub6;- Thioalkoxy und (xxi) Benzylthio gewählt ist;
wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist;
wobei R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
wobei R&sub3; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
wobei R&sub4; gleich Phenyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ist, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert oder mit einem substituenten substituiert ist, der aus (i) Halogen, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (iii) Hydroxy, (iv) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (v) Benzyloxy, (vi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (vii) Benzylthio gewählt ist;
wobei R&sub5; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy oder Benzylthio ist;
wobei R&sub6; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
wobei R&sub7; Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl ist, wobei der Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Isothiazolylring unsubstituiert oder mit
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert ist;
wobei X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; oder wobei X gleich -OH und Y gleich Wasserstoff ist; unter dem Vorbehalt, daß, wenn Z gleich -N(R&sub8;)- ist, und wenn R&sub7; unsubstituiert ist, dann X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; und unter dem Vorbehalt, daß, wenn R&sub3; Methyl ist und wenn R&sub7; unsubstituiert ist, dann X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist; und
wobei Z abwesend oder gleich -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, -OH oder -NHR8a ist, wobei R8a gleich Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine N- Schutzgruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, oder eine prodrug derselben, wobei die prodrug aus folgendem gewählt ist:
a) Estern, wobei der Acylrest des Esters gleich
(i) R*C(O)- oder R*C(S)- ist, wobei R* gleich Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy-C&sub1;- C&sub6;-Thioalkoxy, Benzylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Benzyloxy-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Benzylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder Halogenbenzyloxy ist,
(ii) Ra-C(Rb) (Rd)-C(O)- oder Ra-C(Rb) (Rd)-C(S)- ist, wobei Rb und Rd unabhängig aus Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl gewählt sind, und wobei Ra gleich -N(Re) (Rf), -ORe oder SRe ist, wobei Re und Rd unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl gewählt sind,
(iii) R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;NHCH&sub2;(O)- oder R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;C(O)- ist, wobei R&sub1;&sub8;&sub0; gleich Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Arylalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl oder Benzoyl ist,
(iv) -C(O) CH&sub2;NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1; ist, wobei die Gruppe -NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1; einen stickstoffhaltigen Heterocyclus ausbildet, der aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl gewählt ist,
(v) H&sub2;O&sub3;P- ist, (vi)-C(O)CH&sub2;CH&sub2;COOH ist, oder gleich (vii) -C(O)CH(NH&sub2;) ((CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;) ist, oder
b) wobei die prodrug eine Verbindung ist, in der eine Hydroxygruppe mit einem Substituenten gemäß der Formel -CH(Rq)OC(O)R&sub1;&sub8;&sub1; oder -CH(Rg)OC(S)R&sub1;&sub8;&sub1; funktionalisiert ist, wobei R&sub1;&sub8;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy, Benzylthio, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder Halogenbenzyloxy ist, und wobei Rd gleich Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl oder Di(C&sub1;-C&sub6;-alkylamino)carbonyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; monosubstituiertes Thiazolyl oder monosubstituiertes Oxazolyl ist, wobei der Substituent aus (i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (ii) C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, (iii) C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, (iv) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (v) C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkenyl, (vi) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (vii) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und wobei der Meterocyclus unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (viii) (Heterocyclus)-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wobei der Heterocyclus wie oben definiert ist, (ix) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (x) Benzyloxy-C&sub1;-C&sub7;-alkyl, (xi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy-C&sub1;-C&sub7;- alkyl, (xii) Benzylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xiii) C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, (xiv) Di(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)amino, (xv) Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewähl ist, (xvi) Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist,
(xvii) Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xviii) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (xix) Benzyloxy, (xx) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (xxi) Benzylthio gewählt ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; Wasserstoff ist; wobei R&sub4; Phenyl oder Thiazolyl ist; wobei R&sub5; Wasserstoff ist; wobei Rd Wasserstoff ist und wobei R&sub7; Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; 2- monosubstituiertes-4-Thiazolyl oder 2-monosubstituiertes-4- Oxazolyl ist, wobei der Substituent aus (i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (ii) C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, (iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, (iv) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (v) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl, (vi) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (vii) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholihyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder mit einem substituenten substituiert, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (viii) (Heterocyclus)-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wobei der Heterocyclus wie oben definiert ist, (ix) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (x) Benzyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (xii) Benzylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xiii) C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, (xiv) Di(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)amino, (xv) Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (xvi) Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist,
(xvii) Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-C&sub7;-C&sub6;-alkyl, (xviii) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (xix) Benzyloxy, (xx) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (xxi) Benzylthio gewählt ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; Wasserstoff ist; wobei R&sub4; Phenyl ist; wobei Rd Wasserstoff ist; wobei R&sub6; Wasserstoff ist und wobei R&sub7; 5-Thiazoyl, 5-Oxazolyl, 5- Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; 2- monosubstituiertes-4-Thiazolyl oder 2 -monosubstituiertes-4- Oxazolyl ist, wobei der Substituent C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; wobei R&sub5; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub6; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub7; gleich 5-Thiazolyl, 5-Oxazolyl; 5- Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist; und wobei Z gleich -O- oder -N(R&sub8;)- ist, wobei R&sub8; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; 2- monosubstituiertes-4-Thiazolyl oder 2 -monosubstituiertes-4- Oxazolyl ist, wobei der substituent Ethyl oder Isopropyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub3; gleich Methyl oder Isopropyl ist; wobei Rd Phenyl ist; wobei R&sub5; gleich Wasserstoff ist; wobei Rd gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub7; gleich 5-Thiazolyl, 5-Oxazolyl; 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist; und wobei Z gleich -O- ist.
7. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; 2- monosubstituiertes-4-Thiazolyl oder 2-monosubstituiertes-4- Oxazolyl ist, wobei der Substituent Ethyl oder Isopropyl ist; wobei n gleich 1 ist; wobei R&sub2; gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub3; gleich Isopropyl ist; wobei R&sub4; gleich Phenyl ist; wobei Rd gleich Wasserstoff ist; wobei Rd gleich Wasserstoff ist; wobei R&sub7; gleich 5-Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl ist; wobei Z gleich -N(R&sub8;)- ist, wobei Rd gleich Methyl ist; wobei X gleich Wasserstoff und Y gleich -OH ist.
8. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazoyl)methoxycarbonyl)amid)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
9. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)-carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
10. Verbindung, gewählt aus der Gruppe, die aus folgendem besteht:
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)-carbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-Isopropyl-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)alaninyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(N,N-Dimethylamino)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-(4-Morpholinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((2-(1-Pyrrolidinyl)-4- thiazolyl)methoxycarbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan; und
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazopyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
11. Verbindung, der Formel:
wobei R&sub1; monosubstituiertes Thiazoyl, monosubstituiertes Oxazolyl, monosubstituiertes Isoxazolyl oder monosubstituiertes Isothiazolyl ist, wobei der Substituent aus (i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (ii) C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, (iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, (iv) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (v) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl, (vi) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (vii) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (viii) (Heterocyclus)-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wobei der Heterocyclus wie oben definiert ist, (ix) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (x) Benzyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, (xii) Benzylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xiii) C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, (xiv) Di(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)amino, (xy) Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (xxi) Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist, (xvii) Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xviii) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (xix) Benzyloxy, (xx) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (xxi) Benzylthio gewählt ist;
wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist;
wobeir&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; -Alkyl ist;
wobei Rd C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
wobei R&sub4; und R4a unabhängig voneinander aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl gewählt sind, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus (i) Halogen, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (iii) Hydroxy, (iv) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (v) Benzyloxy, (vi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (vii) Benzylthio gewählt ist;
wobei R&sub6; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
wobei R&sub7; Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl ist, wobei der Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyloder isothiazolylring unsubstituiert oder mit
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert ist;
wobei X gleich -OH und Y gleich -OH ist;
wobei Z abwesend oder gleich -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -N(Ra)- ist, wobei R&sub8; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, -OH oder -NHR8a ist, wobei R8a gleich Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine N- Schutzgruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine prodrug derselben, wobei die prodrug aus folgendem gewählt ist:
a) Estern, wobei der Acylrest des Esters gleich
(i) R*C(O)- oder R*C(S)- ist, wobei R* gleich Wasserstoff C&sub1;- C&sub6;-Alkyl,Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;- C&sub6;-Thioalkoxy, Benzylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Ci-C&sub6;-alkyl, Benzyloxy-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Benzylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oderHalogenbenzyloxy ist,
(ii) Re-C(Rb) (Rd)-C (O)- oder Ra-C(Rb) (Rd)-C(S)- ist, wobei Rb und Rd unabhängig aus Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl gewählt sind, und wobei Ra gleich -N(Re) (Rf), -ORe oder -Sre ist, wobei Re und Rd unabhängig aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl undHalogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl gewählt sind,
(iii) R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;NHCH&sub2;C(O) oder R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;C(O)- ist, wobei R&sub1;&sub8;&sub0; gleich Wasserstoff, C&sub1;C&sub6;-Alkyl, Arylalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl oder Benzoyl ist,
(iv)-C(O)CH&sub2;NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1; ist, wobei die Gruppe -NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1; einen stickstoffhaltigen Heterocyclus ausbildet, der aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl gewählt ist,
(v)H&sub2;O&sub3;P- ist, (vi)-C(O)CH&sub2;CH&sub2;COOH ist, oder gleich (vii) -C(O)CH(NH&sub2;)((CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;) ist, oder
b) wobei die prodrug eine Verbindung ist, in der eine Hydroxygruppe mit einem Substituenten gemäß der Formel -CH(Rd)OC(O)R&sub1;&sub8;&sub1; oder CH(Rg)OC(S)R&sub1;&sub8;&sub1; funktionalisiert ist, wobei R&sub1;&sub8;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy, Benzylthio, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder Halogenbenzyloxy ist, und wobei Rg gleich Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl,Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl oder Di(C&sub1;-C&sub6;-alkylamino)carbonyl ist.
12. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition von HIV-Protease beim Menschen.
13. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition vonHIV beim Menschen.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibition von HIV- Protease, die einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge an einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1-11 umfaßt.
15. Verbindung der Formel:
wobei R&sub4; und R4a unabhängig voneinander aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl gewählt sind, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der aus
(i) Halogen, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (iii) Hydroxy, (iv) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und (v) Benzyloxy, (vi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (vii) Benzylthio gewählt ist; und wobei
R* C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, dihalogensubstituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6;-alkoxysubstituiertes Phenyl, benzyloxysubstituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6;-alkylsubstituiertes Phenyl, bis-trifluormethylsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; oder ein Säureadditionssalz davon.
16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei R&sub4; und R4a Phenyl sind, und wobei R* Phenyl ist.
17. Verbindung der Formel:
wobei R&sub4; und R4a unabhängig voneinander aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl gewählt sind, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der aus
(i) Halogen, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (iii) Hydroxy, (iv) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und (v) Benzyloxy, (vi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (vii) Benzylthio gewählt ist; und wobei
R* C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, dihalogensubstituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6;-alkoxysubstituiertes Phenyl, benzyloxysubstituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6;-alkylsubstituiertes Phenyl, bis-trifluormethylsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; oder ein Säureadditionssalz davon.
18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei R&sub4; und R4a Phenyl sind, und wobei R* Phenyl ist.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1-11, welches folgendes umfaßt
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei R&sub4;, R4a, R&sub6;, R&sub7; ,X und Y die hierin definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel:
oder einem aktivierten Esterderivat derselben, wobei n, R&sub1;, R&sub2;, Z und R&sub3; die hierin definierte Bedeutung haben; oder
(b) Acylieren einer Verbindung der Formel:
wobei n, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R4a, X und Y die hierin definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (R&sub6;) (R&sub7;)CHOC(O)OL, wobei L eine aktivierende Gruppe für die Acylierungsreaktion ist, und wobei R&sub6; und R&sub7; die hierin definierte Bedeutung haben.
20. Verfahren zurHerstellung einer Verbindung der Formel:
wobei R&sub4; und R4a unabhängig aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl gewählt sind, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- und Oxazolylring unsubstituiert ist, oder mit einem Substituenten substituiert, der aus
(i) Halogen, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (iii)Hydroxy, (iv) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (v) Benzyloxy, (vi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (vii) Benzylthio gewählt ist;
wobei R&sub6; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; und wobei R&sub7; Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder isothiazolyl ist, wobei der Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyloder Isothiazolylring unsubstituiert oder mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert ist; oder von einem Säureadditionssalz davon, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
(a) Umsetzen einer Verbinding der Formel:
wobei R&sub4; und R4a wie oben definiert sind, mit (i)
wobei R* gleich Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, dihalogensubstituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6;-alkoxysubstituiertes Phenyl, benzyloxysubstituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6;-alkylsubstituiertes Phenyl, bis-trifluormethylsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; wobei R** gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R*** gleich Halogen ist; gefolgt von
(b) Acylieren des Produktes aus Schritt (a)mit einer Verbindung der Formel (R&sub6;) (R&sub7;)CHOC(O)OL, wobei L eine aktivierende Gruppe für die Acylierungsreaktion ist, und wobei R&sub6; und R&sub7; die oben definierte Bedeutung haben.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei R&sub4; und R4a Phenyl sind, und R* gleich Phenyl ist, oder R** gleich Isopropyl ist.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
wobei R&sub1; monosubstituiertes Thiazolyl, monosubstituiertes Oxazolyl, monosubstituiertes Isoxazolyl oder monosubstituiertes Isothiazolyl ist, wobei der Substituent aus (i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl, (iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, (iv) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (v) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkenyl, (vi) C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (vii) einem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl gewählt ist, und wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder mit einem Substituenten substituiert, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (viii) (Heterocyclus)-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wobei der Heterocyclus wie oben definiert ist, (ix) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (x) Benzyloxy- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xii) Benzylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xiii) C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, (xiv) Di (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)amino, (xy) Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und Benzylthio gewählt ist, (xvi) Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist,
(xvii) Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, (xviii) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (xix) Benzyloxy, (xx) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (xxi) Benzylthio gewählt ist;
wobei n gleich 1, 2 oder 3 ist;
wobei R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
wobei R&sub3; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; und
wobei R&sub4; und R4a unabhängig voneinander aus Phenyl, Thiazolyl und Oxazolyl gewählt sind, wobei der Phenyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus (i) Halogen, (ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (iii) Hydroxy, (iv) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, (v) Benzyloxy, (vi) C&sub1;-C&sub6;-Thioalkoxy und (vii) Benzylthio gewählt ist; oder eines Säureadditionssalzes davon, wobei das Verfahren folgendes umfaßt
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei R4 und R4a wie oben definiert sind, mit (i)
wobei R* gleich Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, dihalogensubstituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6;-alkoxysubstituiertes Phenyl, benzyloxysubstituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6;-alkylsubstituiertes Phenyl, bis-trifluormethylsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder C&sub1;-&sub6;-Alkyl ist, wobei R** gleich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und R*** gleich Halogen ist; gefolgt von
(b) Umsetzen des Produktes nach Schritt (a) mit einer Verbindung der Formel: oder einem aktivierten Esterderivat derselben, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Z und n wie oben definiert sind.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei Rd und R4a gleich Phenyl sind, und R* gleich Phenyl ist, oder R** gleich Isopropyl ist.
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