KR100187613B1 - 레트로바이러스성 프로테이제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

레트로바이러스성 프로테이제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100187613B1
KR100187613B1 KR1019940704362A KR19940704362A KR100187613B1 KR 100187613 B1 KR100187613 B1 KR 100187613B1 KR 1019940704362 A KR1019940704362 A KR 1019940704362A KR 19940704362 A KR19940704362 A KR 19940704362A KR 100187613 B1 KR100187613 B1 KR 100187613B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solution
amino
compound
stirred
methyl
Prior art date
Application number
KR1019940704362A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950702418A (ko
Inventor
켐 데일제이.
더블유. 노벡 다니엘
렁 샴 힝
짜오 첸
토머스제이.소윈
다니엘에스.레노
앤소니알.하이트
아서제이.쿠퍼
Original Assignee
스티븐 에프. 웨인스톡
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26855178&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100187613(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 스티븐 에프. 웨인스톡, 아보트 러보러터리즈 filed Critical 스티븐 에프. 웨인스톡
Priority to KR1019960703601A priority Critical patent/KR100187990B1/ko
Publication of KR950702418A publication Critical patent/KR950702418A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100187613B1 publication Critical patent/KR100187613B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/18—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with hydroxy groups and at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/10—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals or of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
    • C07C247/10—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/567—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

일반식 (A)의 레트로바이러스 프로테아제 억제 화합물에 대해 기술하였다.

Description

[발명의 명칭]
레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
[기술 분야]
본 발명은 레트로바이러스성 프로테아제를 억제하기 위한, 특히 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제를 억제하기 위한 화합물 및 조성물 및 방법; 레트로바이러스성 감염, 특히 HIV 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법; 위의 화합물을 제조하는 방법; 및 이러한 방법에서 사용되는 합성 중간체에 관한 것이다.
[발명의 배경]
레트로바이러스는 생명 주기 동안에 리보핵산(RNA) 중간체와 RNA 의존성 데옥시리보핵산(DNA) 폴리머라제인 역전사효소를 사용하는 바이러스이다. 레트로바이러스에는, 레트로바이리다에 족(Retroviridae family) RNA 바이러스 및 헤파드나바이러스 족(Hepadnavirus family) 및 카울리모바이러스 족(Caulimovirus family) DNA 바이러스가 포함되며, 이로써 제한되지 않는다. 레트로바이러스는 인간, 동물 및 식물에서 각종 질환을 유발시킨다. 병리학적 관점에서 보았을 때, 보다 중요한 레트로바이러스의 일부는 인체 내에서 후천성 면역 결핍증(AIDS)를 야기하는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV-1 및 HIV-2), 인체 내에서 간염과 간암을 야기하는 헤파티티스 B 바이러스, 인체 급성 세포 백혈병을 야기하는 임파추향성 바이러스 I, II, IV 및 V, 및 가축의 백혈병을 야기하는 소 및 고양이 백혈병 바이러스가 포함된다.
프로테아제는 특정 펩티드 결합에서 단백질을 분해하는 효소이다. 다수의 생물학적 작용은 프로테아제 및 이의 보충 프로테아제 억제제에 의해 조절되거나 매개된다. 예를 들면, 프로테아제 레닌은 펩티드 안지오텐시노겐을 분해하여 펩티드 안지오텐신 I을 제공한다. 안지오텐신 I은 프로테아제 안지오텐신 전환효소(ACE)에 의해 추가로 분해되어 저혈압 펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 레닌 및 ACE의 억제제는 생체 내에서 고혈압을 저하시키는 것으로 공지되어 있다. 레트로바이러스 프로테아제의 억제제는 레트로바이러스에 의해 야기되는 질환의 치료제를 제공할 것이다.
레트로바이러스의 게놈은 폴(pol) 및 개그(gag) 유전자 생성물과 같은 하나 이상의 폴리 단백질 전구체의 단백질 분해 프로세싱에 관여하는 프로테아제를 암호화한다[참조: Wellink, Arch, Virol. 98 1 (1988)]. 레트로바이러스 프로테아제는 대부분 통상적으로 개그 전구체를 코어 단백질로 프로세싱하고, 또한 폴 전구체를 역전사효소와 레트로바이러스성 프로테아제로 프로세싱한다. 또한, 레트로바이러스 프로테아제는 서열 특이성이다[참조: Pearl, Nature 328, 482 (1987)].
레트로바이러스성 프로테아제에 의한 전구체 폴리 단백질의 정확한 프로세싱은 감염성 비리온의 조립에 필요하다. 프로테아제 감염성 바이러스를 생성하는 시험관내 돌연변이 유발은 감염되지 않은 비숙성 코어 형태를 생성하는 것으로 밝혀졌다]참조: Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh et al., Virology 145 280 (1985)]. 따라서, 레트로바이러스성 프로테아제 억제는 항균 요법에서 중요한 목표가 된다[참조: Mitsuya, Nature 325 775 (1987)].
바이러스성 질환에 대한 현재의 치료는 통상적으로 바이러스성 DNA 합성을 억제하는 화합물의 투여를 포함한다. AIDS에 대한 현재의 치료는, 예를 들면, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시시티딘(DDC) 및 2',3'-디데옥시이노신(DDI)과 같은 화합물과 HIV 감염으로부터 야기되는 면역 억제에 의해 발생하는 기회주의적인 감염을 치료하는 화합물의 투여가 포함된다. 질환을 치료하고/하거나 역전시키는 데 총체적으로 효과적인 것으로 밝혀진 통상의 AIDS 치료법은 없다. 또한, AIDS를 치료하기 위해 현재 사용되고 있는 대부분의 화합물들은 적은 혈소판 수, 직장 독성 및 골수 혈구 감소증을 포함하는 부작용을 야기한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에 따라, 일반식(A)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug)이 제공된다.
상기식에서, R1은 2-이소프로필티아졸-4-일이고, n은 1이며, R2는 수소이고, R3는 이소프로필이며, R4및 R4a는 페닐이고, R6은 수소이며, R7은 티아졸-5-일이고, X는 수소이며, Y는 -OH이고, Z는 -N(CH3)-이다.
가장 바람직한 일반식(A2)의 화합물은, -CH2R4를 제공하는 탄소원자의 형태가 S이고, Y를 제공하는 탄소원자의 형태가 S이며 -CH2(R4a)를 제공하는 탄소원자의 형태가 S인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 비대칭적으로 치환된 중심(즉, 비대칭적으로 치환된 탄소원자)을 포함한다. 본 발명은 본 발명 화합물의 라세미 혼합물, 부분입체이성체들의 혼합물 및 단독 부분입체이성체를 포함하는 화합물의 모든 입체이성체 형태를 포함하는 것이다. 용어 S 및 R 형태는 다음 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30].
본원에서 사용하는 용어 Val은 발린을 의미한다. 다른 언급이 없는 한, Val은 본원에서 사용하는 경우, 이들은 L-이성체를 나타낸다. 일반적으로, 본원에서 사용하는 아미노산 약어는 다음 문헌에 기재되어 있는 바를 따른다[참조: IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature for amino acids and peptides(Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31)]
본원에서 사용하는 용어 N-보호 그룹 또는 N-보호된은 합성공정이 진행되는 동안 아미노산 또는 펩티드의 N-말단을 보호하기 위한 것이거나 바람직하지 못한 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하기 위한 것이다. 통상적으로 사용되는 N-보호 그룹에 대해서는 본원에서 참고로 인용하는 문헌[참조: Greene, Protective Groups In Organic Synthesis,(John wiley Sons, New York (1981)]에 기재되어 있다. N-보호 그룹은 아실 그룹(예: 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등), 설포닐 그룹(예: 벤질옥시카보릴, p-톨루엔설포닐 등), 카바메이트 형성 그룹(예: 벤질옥시설포닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드록시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등), 알킬 그룹(예: 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등) 및 실릴 그룹(예: 트리메틸실릴 등)을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이다.
본원에서 사용하는 용어 O-보호 그룹은 문헌[참조: Greene, Protective Groups In Organic Synthesis,(John Wiley Sons, New York (1981)]에 기재되어 있는 O-보호 그룹과 같이 합성 공정이 진행되는 동안 바람직하지 못한 반응에 대해 하이드록실 그룹을 보호하는 치환체를 의미한다. O-보호 그룹은 치환된 메틸 에스테르(예: 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, t-부틸, 벤질 및 트리페닐메틸), 테트라하이드로피라닐 에테르, 치환된 에틸 에테르(예: 2,2,2-트리클로로에틸), 실릴 에테르(예: 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴) 및 하이드록실 그룹과 카복실산을 반응시켜 제조한 에스테르(예: 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트 등)를 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 활성화 에스테르 유도체는 산 할라이드(예: 산 클로라이드)와 이로써 제한되지는 않으나, 포륨산 및 아세트산 유도 무수물, 알콕시카보닐 할라이드(예: 이소부틸옥시카보닐 클로라이드 등)로부터 유도된 무수물, N-하이드록시석신이미드 유도된 에스테르, N-하이드록시프탈이미드 유도된 에스테르, N-하이드록시벤조트리아졸 유도된 에스테르, N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카복스아미드 유도된 에스테르, 2,4,5-트리클로로페놀 유도된 에스테르 등을 포함하는 활성화 에스테르를 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 측쇄형 알킬 래디칼을 의미하며, 이로써 제한되지는 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등을 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 알킬아미노는 -NH 래디칼에 결합된 저급 알킬 래디칼을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 지방족 환을 의미하며, 이로써 제한되지는 않으나, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필이다.
본원에서 사용하는 용어 사이클로알킬알킬은 저급 알킬 래디칼에 결합된 사이클로알킬 그룹을 의미하며, 이로써 제한되지는 않으나 사이클로헥실메틸을 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 알콕시 및 티오알콕시는 각각 R15O- 및 R15S(여기서, R15는 저급 알킬 그룹 또는 벤질이다)를 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 알콕시알킬은 저급 알킬 래디칼에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 티오알콕시알킬은 저급 알킬 래디칼에 결합된 티오알콕시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 디알킬아미노는 -NR16R17(여기서, R16및 R17은 독립적으로 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 디알킬아미노알킬은 저급 알킬 래디칼에 결합된 -NR18R19(여기서, R18및 R19는 독립적으로 저급 알킬로부터 선택된다)를 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 할로 또는 할로겐은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 헤테로사이클릭은 할로, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시 및 티오알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 것으로서, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭이다.
일반식(A)의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화합물에는 일반식(A3)의 화합물 또는 이의 산 부가염이 포함된다:
상기식에서, R4및 R4a는 페닐이고, R*는 페닐, 할로 치환된 페닐, 디할로 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 저급 알킬 치환된 페닐, 비스-트리플루오로메틸 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 저급 알킬이다.
바람직한 중간체는 일반식(A4)의 화합물 또는 이의 산 부가염이다:
상기식에서, R4및 R4a는 페닐이고, R*는 페닐, 할로 치환된 페닐, 디할로 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐, 저급 알킬 치환된 페닐, 비스-트리플루오로메틸 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 저급 알킬이다.
가장 바람직한 일반식(A4)의 화합물은, R*가 페닐인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 반응도식 1 내지 8에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응도식 1에서 나타낸 바와 같이, 보호된 α-아미노알데히드[(Ia) 및 (Ib)](여기서, R30은 저급 알킬 또는 벤질이다)를 VCl3(테트라하이드로푸란)3및 Zn과 커플링시켜 디올의 혼합물을 수득한 다음, 화합물(II)와 화합물(III)을 분리할 수 있다. 화합물(II)와 화합물(III)을 각각 수산화바륨으로 가수분해시켜 디아미노디올[(IV) 및 (V)]을 수득한다. 또는, 화합물(II)를 아세토니트릴 속에서 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드로 처리하여 화합물(VI)을 수득한 다음, 이를 수산화바륨으로 가수분해시키면 디아미노디올(VII)이 제공된다.
반응도식 2에서 나타낸 바와 같이, 화합물(II)를 헥산/디클로로메탄 속에서 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드로 처리하여 브로모아세테이트(VIII)가 생성된다. 화합물(VIII)을 가수분해시키면서 동시에 폐환반응시켜 에폭사이드(IX)를 수득하고, 이를 수소화붕소나트륨과 트리플루오로아세트산으로 환원시켜 화합물(X)를 수득한다. 화합물(X)를 수산화바륨으로 가수분해시키면 디아민(XI)가 생성된다.
반응도식 3에서 나타낸 바와 같이, 화합물(XX)(여기서, R3은 이소프로필이다)을 포스겐으로 처리함으로서 이소시아네이트(XXI)로 전환시킨다. 또는, 화합물(XX)을 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리하여 카바메이트(XXII)를 수득한다. 화합물(XXI) 또는 화합물(XXII)를 화합물(XXIII)[여기서, Z는 N(CH3)이다]로, 경우에 따라, 촉매적 4-디메틸아미노피리딘과 함께 축합시켜 화합물(XXIV)를 수득한다. 화합물(XXIV)을 수산화리튬으로 가수분해시켜 화합물(XXV)을 수득한다.
반응도식 4에서 나타낸 바와 같이, 화합물(XXVIII)을 일반식(R6)(R7)CHOC(O)OL의 활성화 유도체(XXVI)[여기서, L은 아실화 반응의 활성화 그룹(예: p-니트로페닐, 페닐, N-석신이미딜, N-프탈이미딜, N-벤조트리아졸릴, N-5-노르보넨-2,3-카복스아미딜 또는 2,4,5,-트리클로로페닐 등)이다][예: 화합물(XXVI)을 4-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시켜 제조한 화합물(XXVII)]로 아실화시켜 화합물(XXIXa)와 화합물(XXIXb) 또는 이들의 산 부가염의 혼합물을 제공한다. 화합물(XXIXa)는 카보디이미드로 처리함으로써[또는 화합물(XXX)의 활성화 에스테르와 반응시킴으로써] 화합물(XXX)에 커플링시켜 화합물(XXXIa)을 수득한다.
반응도식 5a에서 나타낸 바와 같이, 디아민(XI)을 보론산(바람직하게는, 페닐보론산) 또는 보록신으로 처리하여 화합물(XXXII)을 수득하고, 이를 일반식(R6)(R7)CHOC(O)OL의 활성화 유도체(XXVI)[여기서, L은 아실화 반응을 위한 활성화 그룹(예: p-니트로페닐, 페닐, N-석신이미딜, N-프탈이미딜, N-벤조트리아졸, N-5-노르보넨-2,3-카복스아미딜 또는 2,4,5-트리클로로페닐 등)이다][예: 화합물(XXVII)]로 선택적으로 활성화시켜 화합물(XXXIIIa) 또는 이의 산부가염을 수득한다. 화합물(XXXIIIa)의 화합물(XXX)에로의 카보디이미드 개재된 커플링에 의해[또는 화합물(XXXIIIa)의 활성화 에스테르(XXX)와의 반응에 의해] 화합물(XXXIVa)이 수득된다. 반응도식 5a에서 나타낸 공정의 바람직한 양태에 있어서, R*는 페닐이다.
반응도식 5b는 화합물(XXXIIIa)를 제조하는 또 다른 방법을 나타낸 것이다. 화합물(XI)을 (i) 2당량의 B(OR**)3[여기서, R**는 저급 알킬(바람직하게는, 이소프로필)이다] 또는 (ii) 2당량의 B(R***)3[여기서, R***는 할로(바람직하게는, 플루오로)이다] 및 4당량의 아민(예: 트리에틸아민)과 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 반응시키고, 일반식(R6)(R7)CHOC(O)OL의 활성화 유도체(XXVI)[여기서, L은 아실화 반응을 위한 활성화 그룹(예: p-니트로페닐, 페닐, N-석신이미딜, N-프탈이미딜, N-벤조트리아졸릴, N-5-노르보넨-2,3-카복스아미딜 또는 2,4,5-트리클로로페닐 등)이다][예: 화합물(XXVII)]로 아실화시켜 화합물(XXXIIIa) 또는 이의 산 부가염을 수득한다. 반응도식 5b에서 나타낸 공정의 바람직한 양태에 있어서, R**는 이소프로필이거나 R***는 플루오로이다.
반응도식 5c는 화합물(XXXIVa)를 제조하는 또 다른 방법을 나타낸 것이다. 화합물(XI)을 2당량의 Ti(OR****)4[여기서, R****는 저급 알킬(바람직하게는, 이소프로필)이다]와 반응시킨 다음, 화합물(XXX)(또는 이의 활성화 에스테르 유도체)과 반응시켜 화합물(XLIII) 또는 이의 산부가염을 제공한다. 일반식(R6)(R7)CHOC(O)OL의 활성화 유도체(XXVI)[여기서, L은 아실화 반응을 위한 활성화 그룹(예: p-니트로페닐, 페닐, N-석신이미딜, N-프탈이미딜, N-벤조트리아졸릴, N-5-노르보넨-2,3-카복스아미딜 또는 2,4,5-트리클로로페닐 등)이다][예: 화합물(XXVII)]로 아실화시켜 화합물(XXXIVa)을 수득한다. 반응도식 5c에서 나타낸 공정의 바람직한 양태에 있어서, R****는 이소프로필이다.
반응도식 6은 디아미노모노올(XI)을 제조하는 또 다른 방법을 나타낸 것이다. 케토니트릴(XXXV)을 그리나드 시약[R4aCH2MgX]과 반응시켜 케토에나민(XXXVI)을 수득한다. 케토에나민을 NaBH4/CH3SO3H와 반응시킨 다음, 생성된 중간체를 (분리하지 않고) NaBH4/CF3CO2H와 반응시켜 화합물(XXXVII)을 수득한다. 벤질 그룹을 수소화시켜 화합물 (XI)을 수득한다. 또는, 화합물(XXXVII)의 유리 아미노 그룹을 t-부틸옥시카보닐아미노 그룹으로 보호한 후, 벤질 그룹을 수소화시켜 화합물(XXXVIII)을 수득한다.
반응도식 7은 화합물(XXXVIII)을 제조하는 방법을 나타낸 것이다. 화합물(XXXVI)을 N-보호하여 화합물(XXXIX)을 수득한다. 화합물(XXXIX)을 보란-테트라하이드로푸란 착물과 반응시키고, 생성물을 LiAlH4또는 KBH4와 반응시켜 N,N-디벤질 전구체(XXXVIII)를 수득한다.
반응도식 8은 선택적으로 보호된 디아민(XXXIX)을 본 발명의 화합물(XL)을 제조하는 데 어떻게 사용할 수 있는가를 나타낸 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 신규 화합물의 제조방법을 추가로 예시한다.
[실시예 1]
[A. N-(((벤질)옥시)카보닐)-L-페닐알라닌알]
무수 디클로로메탄 870㎖ 중의 무수 디메틸 설폭사이드 24.5㎖의 용액을 N2대기하에 -60℃로 냉각시키고, 초기 온도를 -50℃ 이하로 유지시키기 위해 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드 2M의 용액 131㎖를 사용하여 15분에 걸쳐 처리한다. 첨가한 후에, 용액을 -60℃에서 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄 200㎖ 중의 N-(((벤질)옥시)카보닐)-L-페닐알라닌올 50g(0.175㏖)의 용액을 사용하여 20분에 걸쳐 처리한다. 생성된 용액을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, 초기 온도를 -50℃ 이하로 유지시키기 위해 트리에틸아민 97㎖를 사용하여 15분에 걸쳐 처리한다. 첨가한 후, 욕을 냉각시키면서, -60℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 물 550㎖ 중의 시트르산 163g의 용액을 사용하여(1분에 걸쳐) 신속하게 처리한다. 생성된 슬러리를 10분 동안 격렬하게 교반하고, 승온시킨 다음, 물을 사용하여 1ℓ로 희석시키고, 이어서 분리시킨다. 물 700㎖를 사용하여 유기층을 세척하고, 물 550㎖와 수성 포화 NaHCO3150㎖와의 혼합물로 희석시킨 다음, MgSO4로 건조시키고, 이어서 진공하에 20℃에서 농축시켜 조악한 목적 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
[B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산 및 (2S,3S,4S,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산]
무수 디클로로메탄 400㎖ 중의 VCl3ㆍ(테트라하이드로푸란)378.5g과 아연 분말 16g의 현탁액을 N2대기하에 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 200㎖ 중의 N-(((벤질)옥시)카보닐)-L-페닐알라닌알 0.175㏖의 용액을 일부분 가하고, 생성된 혼합물을 N2대기하에 주위온도에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 수성 1M HCl 500㎖에 가하고, 뜨거운 클로로포름 500㎖로 희석시킨 다음, 2분 동안 격렬하게 교반한다. 층을 분리하고, 유기층을 수성 1M HCl로 세척한 다음, 분리한다. 유기 상을 여과하여 조악한 목적 화합물을 고체 잔사로서 수득한다. 잔사를 아세톤 1.25ℓ속에서 슬러리화하고, 진한 황산 5㎖로 처리한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하고, 잔사(잔사 A)를 아세톤 50㎖로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜 250㎖로 하고, 디클로로메탄 1000㎖로 희석시킨 다음, 물로 3회, 포화 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 점성 오일을 수득한다. 오일을 메탄올 중의 1M HCl 1000㎖(아세틸클로라이드 71㎖와 메탄올 1000㎖로 제조함)에 취하고, 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척한 다음, 필터에서 공기건조시켜 목적하는 화합물을 백색 고체로서 26.7g 수득한다. 여액을 농축시키고, 여과하여 제2생성물인 (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산을 8.3g 수득한다.
잔사 A(2.65g)를 테트라하이드로푸란 75㎖와 수성 1M HCl 75㎖에 현탁시키고, 환류하에 24시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 진공 속에서 농축시킨 후, 잔사를 디클로로포름 중의 10% 메탄올에 취하고, 물로 2회 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시켜 (2S,3S,4S,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산을 백색 고체로서 수득한다.
[C. (2S,3R,4S,5S)-3-아세톡시-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3-브로모-1,6-디페닐헥산]
2:1 디클로로메탄/헥산 500㎖ 중의 (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산 25g(44m㏖)의 현탁액을 α-아세톡시이소부티릴 브로마이드 23g으로 처리한다. 생성된 혼합물을 반응물이 맑아질 때까지 주위온도에서 교반하고, 수성 포화 NaHCO3200㎖ 분획으로 2회 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시켜 조악한 목적 화합물을 30.8g 수득한다. 9:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트를 사용하여 분획을 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 순수한 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
[D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-에폭시-1,6-디페닐헥산]
디옥산 375㎖ 중의 (2S,3R,4S,5S)-3-아세톡시-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3-브로모-1,6-디페닐헥산 35.56g(52.8m㏖)의 용액을 1N 수성 수산화나트륨 255㎖로 처리하고, 목적 화합물이 침전되는 동안 주위온도에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하고, 잔사를 물로 세척한 다음, 건조시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 22.23g(76%) 수득한다.
[E. (2S,3S,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산]
THF 600㎖ 중의 (2S,3R,4R,5S)-2,5-비스-(N-(((벤질)옥시)카보닐)아미노)-3,4-에폭시-1,6-디페닐헥산 39.2g(71.2m㏖)의 혼합물을 N2대기하에 나트륨 보로하이드라이드 13g(0.35㏖)으로 처리한다. 생성된 화합물을 트리플루오로아세트산 27.7㎖(0.36㏖)로 적가 처리한다. 주위온도에서 3.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 1N 수성 HCl로 퀀칭시키고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 22.85g(58%) 수득한다.
[F. (2S,3S,5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산]
1,4-디옥산 400㎖ 및 물 400㎖ 중의 실시예 1E의 조악한 생성 화합물 32g 및 수산화바륨 8수화물 55.5g(176m㏖)의 현탁액을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 여과하고, 잔사를 디옥산으로 세정한다. 합한 여액을 농축시켜 약 200㎖로 하고, 클로로포름 400㎖ 분획으로 4회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공 속에서 농축시킨다. 우선 클로로포름 중의 2% 이소프로필 아민을 사용하고 이어서 클로로포름 중의 2% 이소프로필아민/2% 메탄올을 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 순수한 목적 화합물을 백색 고체로서 10.1g(81%) 수득한다.
[G. (4S,6S,1'S)-6-(1-아미노-2-페닐에틸)-4-벤질-2-페닐-3-아자-2-보라-1-옥사사이클로헥산]
톨루엔 1.2ℓ중의 (2S,3S,5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 131g(460m㏖)의 용액을 N2대기하에 페닐붕산 56.16g(460m㏖)으로 처리한다. 생성된 용액을 환류(욕 온도: 135℃)하에 가열하고, 증류물이 투명해질 때까지 딘 스타크 트랩을 사용하여 물을 공비증류시킨 다음, 이론량의 물(15.6㎖)을 수거한다(약 1.5시간). 냉각시킨 후, 용액을 진공 속에서 농축시켜 조악한 목적 화합물을 수지로서 176g 수득한다.
[H. 티오포름아미드]
디에틸 에테르 1ℓ중의 포름아미드(30.5㎖, 0.76㏖)의 용액으로 채워진 오버헤드 교반기가 장착된 차가운(0℃) 2ℓ들이 3구 환저 플라스크에 오황화인 89g(019㏖)을 소분획 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 속에서 농축시켜, 악취가 나는 황색 오일로서 티오포름아미드를 수득하고 정제하지 않고 사용한다.
[I. 에틸 2-클로로-2-포르밀아세테이트]
칼륨 t-부톡사이드(0.5㏖, THF 중의 1M 용액 500ml)와 무수 THF 500ml가 충전되어 있고 0℃로 냉각된 21들이 3구 환전 플라스크에 THF 200ml 중의 에틸 클로로아세테이트(0.5㏖, 53.5ml)와 에틸 포르메이트(0.5㏖, 40.4ml)의 용액을 적가펀넬을 통하여 3시간에 걸쳐 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 밤새 방치한다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 희석시키고, 빙용 속에서 냉각시킨다. 이어서, 6N HCl을 사용하여 pH를 약 3으로 저하시킨다. 유기상을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 세척한다.함한 에테르성 분획을 NaSO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시킨다. 조악한 목적 화합물을 -30℃에서 저장하고, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
[J. 에틸 티아졸-5-카복실레이트]
환저 플라스크에 무수 아세톤 250㎖, 티오포름아미드 7.5g(0.123㏖) 및 에틸 2-클로로-2-포르밀아세테이트 18.54g(0.123㏖)을 가한다. 반응물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공 속에서 제거하고, 잔사를 크로마토그라피로 정제(SiO2, 외부 직경 6m 컬럼, 100% CHCl3, Rf=0.25)하여 목적 화합물을 담황색 오일로서 11.6g(60%) 수득한다.
[K. 5-(하이드록시메틸)티아졸]
THF 250㎖ 중의 수소화리튬알루미늄(76m㏖)을 함유하는 예비냉각된(빙욕) 500㎖들이 3구 플라스크에 THF 100㎖ 중의 에틸티아졸-5-카복실레이트(11.82g, 75.68m㏖)를 1.5시간에 걸쳐 적가하여 과잉의 발포를 피한다. 반응물을 추가의 시간 동안 교반하고, 물 2.9㎖, 15% NaOH 2.9㎖ 및 물 8.7㎖로 가성 처리한다. 고체 염을 여과하고, 여액을 제거한다. 조악한 염을 에틸 아세테이트 100㎖ 속에서 환류하에 30분 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 여과하고, 두 여액을 합한 다음, NaSO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시킨다. 클로로포름 중의 0%, 2%, 4% 메탄올로 연속적으로 용출시키면서, 생성물을 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물을 수득하고[Rf=0.3(클로로포름 중의 4% 메탄올)], 방치시켜 고화시킨다(수율: 75%).
[L. ((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트]
메틸렌 클로라이드 100㎖ 중의 5-(하이드록시메틸) 티아졸 3.11g(27m㏖) 및 과량의 N-메틸 모르폴린의 용액을 0℃로 냉각시키고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 8.2g(41m㏖)으로 처리한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CHCl3로 희석시키고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 포화 염수로 연속적으로 세척한 다음, NaSO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여(SiO2, 1-2% MeOH/CHCl3, Rf=0.5 4% MeOH/CHCl3중) 목적 화합물을 황색 고체로서 5.9g(78%) 수득한다.
[M. (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 및 (2S,3S,5S)-2-아미노-5-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐 -3-하이드록시헥산]
THF 20㎖ 중의 (2S,3S,5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 500㎎(1.76m㏖) 및 ((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트 480㎎(1.71m㏖)의 용액을 주위온도에서 4시간 동안 교반한다. 진공 속에서 용매를 제거한 후, 우선 클로로포름 중의 2% 메탄올을 사용하고 이어서 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 목적 하는 두 화합물의 혼합물을 수득한다. 93:2 이소프로필아민:클로로포름 중의 0%, 1% 및 2% 메탄올의 구배를 사용하여 혼합물을 실리카 겔 크로마토그라피하여 (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(Rf 0.48, 96:2:2 클로로포름:메탄올:이소프로필아민) 110㎎(16%)과 (2S,3S,5S)-2-아미노-5-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(Rf 0.44, 96:2:2 클로로포름:메탄올:이소프로필아민) 185㎎(28%)을 수득한다.
(2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 :
(2S,3S,5S)-2-아미노-5-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 :
[N. (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산]
무수 THF 700㎖ 중의 조악한 (4S,6S,1'S)-6-(1-아미노-2-페닐에틸)-4-벤질-2-페닐-3-아자-2-보라-1-옥사사이클로헥산 40m㏖의 용액을 -40℃로 냉각시키고, 무수 THF 300㎖ 중의 ((5-티아졸릴)메틸)-4-(니트로페닐) 카보네이트 7.83g(27.9m㏖)의 용액을 사용하여 1시간에 걸쳐 적가처리한다. 생성된 용액을 3시간 동안 0℃로 승온시키고, 이어서 16시간 동안 주위온도로 승온시킨다. 용매를 진공 속에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 700㎖에 취한 다음, 수성 1N NaOH 150㎖ 분획으로 3회, 염수 150㎖ 분획으로 1회 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시킨다. 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 레지오이소머와 함께 목적 화합물을 수득한다. 클로로포름 중의 1 내지 3% 이소프로필아민을 사용하여 2차 크로마토그라피하여 목적 화합물을 5.21g 수득한 다음, 방치하여 고화시킨다.
[O. 2-메틸프로판-티오아미드]
디에틸 에테르 4ℓ중의 이소부티르아민 100g(1.15㏖)의 현탁액을 격렬하게 교반하고, P4S1051g(0.115㏖) 분획으로 처리한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 진공 속에서 농축시켜 조악한 목적 화합물을 94.2g(80%) 수득한다.
[P. 4-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸 하이드로클로라이드]
아세톤 1.6ℓ중의 2-메틸프로판-티오아미드 94.0g(0.91㏖), 1,3-디클로로아세톤 115.7g(0.91㏖) 및 MgSO4109.79g(0.91㏖)의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 여과한 다음, 용매를 진공 속에서 제거하여 조악한 목적 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
[Q. 2-이소프로필-4-(((N-메틸)아미노)메틸)티아졸]
물 100㎖ 중의 4-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸 하이드로클로라이드 40g의 용액을 40% 수성 메틸아민 400㎖에 교반하면서 적가한다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고, 진공 속에서 농축시킨다. 클로로포름 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 목적 화합물을 21.35g(55%) 수득한다.
[R. N-(((4-니트로페닐)옥시)카보닐)-L-발린 메틸 에스테르]
CH2Cl21.2ℓ중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 66.1g(0.382㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로 처리한다. 생성된 혼합물을 교반하면서 4-메틸 모르폴린 68.9㎖(0.626㏖)로 서서히 처리한다. 생성된 용액을 주위온도로 서서히 승온시키고, 밤새 교반한다. 10% 수성 NaHCO33분획으로 세척한 후, 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시킨다. 클로로포름으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
[S. N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린 메틸 에스테르]
THF 200㎖ 중의 2-이소프로필-4-(((N-메틸)아미노)메틸)티아졸 15.7g(92m㏖)의 용액을 N-(((4-니트로페닐)옥시) 카보닐)-L-발린 메틸 에스테르 20.5g(69m㏖)의 용액과 혼합한다. 생성된 용액을 4-디메틸 아미노피리딘 1.6g과 트리에틸아민 12.9㎖(92m㏖)로 처리하고, 환류하에 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 진공 속에서 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 취하고, 5% 수성 K2CO3로 광범위하게 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 진공 속에서 농축시킨다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 생성된 혼합물을 정제하여 목적 화합물을 16.3g(54%) 수득한다.
[T. N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린]
디옥산 17㎖ 중의 실시예 1S의 생성 화합물 1.42g(4.3m㏖)의 용액을 0.5M 수성 LiOH 17.3㎖로 처리한다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 1M HCl 8.7㎖로 처리한 다음, 진공 속에서 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 취하고, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시켜 목적 화합물을 1.1g(81%) 수득한다.
[U. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산]
THF 2㎖ 중의 N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린 70㎎(0.223m㏖), (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 79㎎(0.186m㏖), 1-하이드록시 벤조트리아졸 하이드레이트 30㎎(0.223m㏖) 및 N-에틸-N'- 디메틸아미노프로필카보디이미드 51㎎(0.266m㏖)의 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 진공 속에서 농축시키고, 97:3 CH2Cl2:CH3OH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 목적 화합물(Rf 0.4, 95:5 CH2Cl2:CH3OH)을 고체로서 100㎎(74%) 수득한다.
C37H48N6O5S2ㆍ0.5H2O에 대한 분석 :
계산치 : C 68.88, H 6.77, N 11.51
실측치 : C 60.68, H 6.53, N 11.36
[실시예 2]
[(2S,3S,5S)-2,5-디아미노-3-하이드록시-1,6-디페닐헥산 디하이드로 클로라이드]
[실시예 2a]
[(L)-N,N-디벤질페닐알라닌 벤질 에스테르]
L-페닐알라닌(11㎏, 66.7mole), 탄산칼륨(29㎏, 210mole) 및 물(66ℓ)과 벤질 클로라이드(27㎏, 213mole)를 함유하는 용액을 10 내지 24시간 동안 90±15℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄(29ℓ)과 수도물(27ℓ)을 가한다. 층을 분리하고, 유기물을 메탄올/물(1/2 V/V) 용액(22ℓ)으로 1 내지 2회 세척한다. 이어서, 유기물을 스트리핑하여 목적 생성물을 오일로서 수득한다.
[실시예 2b]
[(4S)-4-(N,N-디벤질아미노)-3-옥소-5-페닐-펜타노니트릴]
테트라하이드로푸란 520㎖와 아세토니트릴 420㎖ 중의 실시예 66a의 생성물(즉, 벤질 에스테르) 약 0.45mole을 함유하는 용액을 질소하에 -40℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 850㎖중의 나트륨 아미드 48.7g(1.25mole)을 함유하는 제2용액을 -40℃로 냉각시킨다. 나트륨 아미드 용액에 아세토니트릴 75㎖를 서서히 가하고, 생성된 용액을 -40℃에서 15분 이상 교반한다. 나트륨 아미드/아세토니트릴 용액을 -40℃에서 벤질 에스테르 용액에 서서히 가한다. 합한 용액을 -40℃에서 1시간 동안 교반하고, 25%(W/V) 시트르산 용액 1150㎖로 퀀칭시킨다. 생성된 슬러리를 실온으로 승온시키고, 유기물을 분리한다. 이어서, 유기물을 25%(W/V) 염화나트륨 용액 350㎖로 세척하고, 헵탄 900㎖로 희석시킨다. 유기물을 5% 염화나트륨 용액 900㎖로 3회, 10% 메탄올성 수용액 900㎖로 2회, 15% 메탄올성 수용액 900㎖로 1회 및 20% 메탄올성 수용액 900㎖로 1회 세척한다. 유기 용매를 진공 속에서 제거하고, 생성된 물질을 뜨거운 에탄올 700㎖에 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 목적 화합물은 침전된다. 여과하여, L-페닐알라닌으로부터 목적 화합물을 59%의 수율로 수득한다.
[실시예 2c]
[(4S)-4(N,N-디벤질아미노)-3-옥소-5-페닐펜타노니트릴의 다른 제법]
플라스크에 나트륨 아미드(5.8g, 134m㏖)를 질소하에 가하고, 이어서 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 100㎖를 가한다. 교반된 용액을 0℃로 냉각시킨다. 아세토니트릴 8.6㎖(165mmol)를 1분에 걸쳐 가한다. 용액을 5±5℃에서 30분 동안 교반한다. MTBE 125㎖ 중의 (L)-N,N-디벤질페닐알라닌 벤질 에스테르 25g(90% 순수, 51.6m㏖)의 용액을 15분에 걸쳐 가하고, 반응이 완결될 때까지(약 3시간), 생성된 불균질한 혼합물을 5±5℃에서 교반한다. 반응물을 25%W/V 수성 시트르산 100㎖로 퀀칭시키고, 층을 분리하기 전에, 25℃로 가온한다. 이어서, 유기물을 H2O 100㎖로 세척한다. 수성 층을 분리시키고, 유기물을 여과한 다음, 진공 속에서 농축시킨다. 잔사를 에탄올 50㎖로부터 결정화하여 목적 화합물을 백색 고체로서 13.8g 수득한다.
[실시예 2d]
[(5S)-2-아미노-5-(N,N-디벤질아미노)-4-옥소-1,6-디페닐헥스-2-엔]
테트라하이드로푸란 29ℓ중의 실시예 2b의 생성물(20㎏, 29mole)의 5℃ 용액에 벤질마그네슘 클로라이드 45㎏(THF중 2M 84.5mole)을 가한다. 용액을 실온으로 승온시키고, 분석한 결과 출발물질이 없어질 때까지 교반한다. 이어서, 용액을 5℃로 다시 냉각시키고, 15% 시트르산 용액 54ℓ를 서서히 가하여 과량의 벤질마그네슘 클로라이드를 퀀칭시킨다. 유기물을 분리하고, 10% 염화나트륨 27ℓ로 세척한 다음, 스트리핑하여 고체로 한다. 생성물을 에탄올(200도) 27ℓ로 다시 스트리핑하고, 뜨거운 에탄올(200도) 67ℓ에 용해시킨다. 실온으로 냉각시키고, 12시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과하고, 진공 오븐 속에서 30℃에서 건조시켜 융점이 101 내지 102℃인 목적 화합물을 24㎏ 수득한다.
[실시예 2e]
[(2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N,N-디벤질아미노)-3-하이드록시-1,6-디페닐헥산]
(i) 테트라하이드로푸란 157ℓ중의 나트륨 보로하이드라이드 6.6㎏(175mole)의 현탁액을 -10±5℃ 미만으로 냉각시킨다. 메탄설폰산 41.6㎏(433mole)을 서서히 가하고, 첨가하는 동안 온도를 0℃ 이하로 유지시킨다. 완결한 후, 첨가하는 동안 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 물 6ℓ(333mole), 실시예 2d의 생성물 20㎏(43mole) 및 테트라하이드로푸란 61ℓ의 용액을 가한다. 혼합물을 0±5℃에서 19시간 이상 동안 교반한다.
(ii) 플라스크에 나트륨 보로하이드라이드 6.6㎏(175mole)과 테트라하이드로푸란 157ℓ를 가한다. 5±5℃로 냉각시킨 후, 온도를 15℃ 이하로 유지시키면서 트리플루오로 아세트산 24.8㎏(218mole)을 가한다. 용액을 15±5℃에서 30분 동안 교반하고, 온도를 20℃ 미만에서 유지시키면서 단계(i)에서 생성된 반응 혼합물에 가한다. 반응이 완결될 때까지 20±5℃에서 교반한다. 이어서, 용액을 10±5℃로 냉각시키고, 3N NaOH 195㎏으로 퀀칭시킨다. 3급 부틸 메틸 에테르 162ℓ와 함께 교반한 후, 유기층을 분리하고, 0.5N NaOH 200㎏으로 1회, 20%W/V 수성 암모늄 클로라이드 195㎏으로 1회, 25% 수성 염화나트륨 160㎏으로 2회 세척한다. 유기물을 스트리핑하여 목적 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
[실시예 2f]
[(2S,3S,5S)-2,5-디아미노-3-하이드록시-1,6-디페닐헥산 디하이드로 클로라이드]
메탄올(250㎏) 중의 [2S,3S,5S]-2 (N,N 디벤질아미노) 3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산(20㎏, 43.1㏖)의 교반 용액에 물(23㎏)중의 암모늄 포르메이트(13.6㎏, 215㏖)의 수용액 및 탄소상 5% 습윤 팔라듐의 수성 현탁액(4.0㎏, 데구사 촉매, E101 NE/W, 약 50-60중량%)을 첨가한다. 생성된 현탁액을 6시간 동안 가열(70±10℃)하여 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 현탁액을 규조토베드에 통과시켜 여과하고, 케이크를 메탄올(2 × 30㎏)로 세척한다. 여액을 진공 증류시켜 수성 오일로 농축시킨다. 수성 잔기를 1N NaOH(200ℓ)에 취하고, 에틸 아세테이트(155㎏)로 추출한다. 유기 생성물 층을 20% 염화나트륨 수용액(194㎏)으로 세척하고, 이어서 물(97㎏)로 세척한다. 에틸 아세테이트 생성물 용액을 진공증류하에 농축시켜 오일로 한다. 잔사에 이소프로판올(40㎏)을 충전시키고, 용액을 진공증류하에 다시 농축시켜 오일로 한다. 오일에 이소프로판올(160㎏)과 진한 수성 염산(20.0㎏)을 충진시킨다. 이어서, 현탁액/용액을 1시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 서서히 냉각시킨다. 슬러리를 12 내지 16시간 동안 교반한다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(30㎏)로 세척한다. 습윤 케이크를 이소프로판올(93㎏)과 물(6.25㎏)에 재현탁시키고, 1시간 동안 교반하면서 가열하여 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 12 내지 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 이소프로판올(12㎏)로 세척한다. 고체를 약 24시간 동안 45℃의 진공 오븐 속에 건조시켜 목적 생성물을 7.5㎏ 수득한다.
[실시예 3]
[(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산]
[실시예 3a]
[(2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산]
테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 (2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-3-하이드록시 5 아미노 1,6 디페닐헥산(10.0g, 21.6m㏖)의 교반 용액에 물(200㎖)중의 탄산칼륨(6.0g, 43.2m㏖)을 첨가한다. 이 용액에 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 디-t-부틸디카보네이트(5.64g, 25.9m㏖)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. N,N-디메틸에틸렌디아민(1㎖, 8.6m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(400㎖)를 첨가하고, 유기층을 분리한 다음, 5% KH2PO4(2 × 200㎖), 물(1 × 200㎖), 포화 NaHCO3(2 × 200㎖) 및 물(1 × 200㎖)로 세척한다. 이어서, 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 목적 생성물을 담황색 오일로서 수득한다.
[실시예 3b]
[(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산]
메탄올(350㎖)중의 (2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노) 1,6 디페닐헥산(12g, 21.3m㏖)의 교반 용액에 암모늄 포르메이트(8.05g, 128m㏖, 6.0당량)와 탄소상 10% 팔라듐(2.4g)을 충진시킨다. 용액을 질소하에 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 75℃에서 12시간 동안 교반한다. 추가량의 암모늄 포르메이트(6g)와 탄소상 10% 팔라듐(1.5g) 뿐만 아니라 빙초산(1㎖)을 첨가한다. 환류온도에서 2시간 이내에 반응을 완결시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트베드를 통과시켜 여과한다. 필터 케이크를 메탄올(75㎖)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH(300㎖)에 취하고, 메틸렌 클로라이드(2 × 200㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(250㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 감압하에 농축시켜 목적 생성물을 담색의 오일로서 수득한다. 생성물을 방치하여 결정화한다(5g). 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올)하여 추가로 정제할 수 있다.
[실시예 4]
[(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산의 다른 제법]
[실시예 4a]
[(5S)-2-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-(N,N-디벤질아미노)-1,6-디페닐-4-옥소-2-헥센]
메틸 t-부틸에테르(100㎖) 중의 실시예 2d의 생성 화합물(9.21gm, 20m㏖)과 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.37gm, 3m㏖)에 동일한 용매(25㎖) 중의 디-t-부틸 디카보네이트(4.80gm, 22m㏖)의 용액을 시린지 펌프를 경유하여 6시간에 걸쳐 가한다. 이어서 추가량(3㎖)의 메틸 t-부틸에테르를 가하여 첨가를 완결한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수욕을 사용하여 냉각시킨다. 생성된 고체를 흡인여과하여 수거하고, 차가운(0℃) 메틸 t-부틸에테르와 헥산으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 조악한 물질을 백색 고체로서 9.9gm 수득한다. 분리된 물질을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔에서 섬광 크로마토그라피하여 정제한다. 헥산-에틸 아세테이트-디클로로메탄(8:1:1)의 혼합물로 컬럼을 용출시키고, 적당한 분획을 농축시켜, 융점이 191 내지 193℃인 목적 화합물을 8.1gm(72%) 수득한다.
[실시예 4b]
[(5S)-2-(t-부틸옥시카보닐아미노)-5-(N,N-디벤질아니모)-1,6-페닐-4-옥소-2-헥센의 다른 제법]
N2하에 15% 에틸 아세테이트/헥산(2ℓ) 중의 (S)-2-아미노-5-(N,N-디벤질아미노)-1,6-디페닐-4-옥소-2-헥센(100.0g, 0.217㏖)의 현탁액을 약 40℃로 가온한다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(4.0g, 33m㏖)과 디-t-부틸디카보네이트(49.7g, 0.228㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다(약 1시간 후에 백색 침전물이 형성되기 시작한다). 현탁액을 여과하고, 침전물을 헥산으로 세척하여 목적 생성물을 무색 결정으로서 수득한다.
TLC : 25% 에틸 아세테이트/헥산 Rf 0.38.
[실시예 4c]
[(2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-1,6-디페닐헥산]
디클로로메탄(100㎖)과 1,4-디옥솔란(100㎖) 중의 실시예 68a의 생성물(5g, 8.9m㏖)의 용액을 -10℃ 내지 -15℃로 냉각시키고, 1M BH3THF(26.7㎖, 26.7m㏖)로 적가처리한다. 용액을 이 온도에서 3시간 동안 교반한다. 투명한 용액을 과량의 메탄올(20㎖)로 퀀칭시키고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한다.
생성된 백색 발포체를 THF(75㎖)에 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. LAH(9㎖, THF중의 1M, 9m㏖)의 용액을 적가한다. 10분 후, 용액을 물로 퀀칭시키고, 이어서 묽은 수성 HCl로 퀀칭시킨다. 유기층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 × 20㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 포화 중탄산염 수용액과 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4으로 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물을 백색 발포체로서 4.9g(99%) 수득한다.
다른 방법으로서, BH3THF 반응 단계로부터 생성된 백색 발포체를 MeOH(45㎖)에 용해시키고, 3℃로 냉각시킨 다음, KBII4(1.44g, 26.7m㏖)로 조금씩 나누어 처리한다. 마지막 분량의 KBH4를 첨가한 후, 반응물을 4 내지 5℃에서 4시간 동안 교반한다. 용액을 진공 속에서 1/2용적까지 농축시키고, 1/1 헥산-EtOAc(70㎖)로 희석시킨 다음, KHSO4의 10% 용액(pH 약 5)을 첨가하여 퀀칭시킨다(냉각시키면서 30℃ 이하로 유지). NaOH(15% 수용액)를 첨가하여 pH가 12 내지 13으로 되도록 한다. 여과하여 불용성 염을 제거하고, 여과 케이크를 1/1 헥산/EtOAc(7㎖)로 3회 세척한다. 여액과 세척물을 분리 깔때기로 옮기고, 헥산(15㎖)과 H2O(15㎖)로 희석시킨다. 유기층을 제거하고, 수성 층을 1/1 헥산-EtOAc(20㎖)로 1회 세척한다. 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물을 (5.2g) 수득한다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
[실시예 4d]
[(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산]
무수 EtOH(2ℓ)에 용해된 실시예 4c의 생성물(150gm, 250m㏖)의 용액을 10% Pd/C(18gm, 미리 습윤 상태로 유지됨)로 처리하고, 이어서 물(200㎖)에 용해된 암모늄 포르메이트(78.6gm, 1.25㏖)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토(20g) 패드에 통과시켜 여과한다. 여과 케이크를 EtOH(매회 70㎖)로 3회 세척한다. 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc(1ℓ)에 용해시키고, 1N NaOH, H2O 및 염수로 차례로 세척한 다음, Na2SO4으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 95gm(이론치의 99.2%)의 항중량으로 만든다. 담황색 고체(95gm 중 91.5gm)를 뜨거운 헵탄(스팀욕)(600㎖) 속에서 슬러리로 만들고, 이소프로판올(45㎖)로 처리한 다음, 진탕시켜 용액으로 만든다. 용액을 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각시키고, 실온에서 2시간 동안 유지시킨 다음, 여과한다. 여과 케이크를 9/1 헥산-이소프로판올(매회 30㎖)로 10회 세척하여 목적 생성물을 회색의 맑은 결정 고체로서 수득하고, 이를 건조시켜 57.5gm의 항중량으로 만든다.
조악한 생성물(20gm)을 뜨거운 헵탄(140㎖)/이소프로판올(17㎖)로부터 재결정화한다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치한 다음, 여과한다. 여과 케이크를 5 × 15㎖(8/1) 헵탄/이소프로판올로 세정하고, 18.5gm의 항중량으로 건조시킨다.
[실시예 5]
[(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산의 다른 제법]
[실시예 5a]
[(2S,3S,5S)-5-(t-부틸옥시카보닐아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산]
실시예 4d의 생성물(6.0g, 15.6m㏖)을 질소 대기하에 DMF(60㎖)에 용해시킨다. 교반된 이 용액에 5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시메틸)티아졸(4.67g, 15.6m㏖)을 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 회전증발시켜 제거하고, 잔사를 EtOAc(150㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 1N NaOH 용액(5 × 75㎖)과 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 담황색 오일을 8.02g 수득한다. 이 물질을 EtOAc(30㎖)와 헥산(40㎖)으로부터 결정화하여 융점이 118 내지 120℃인 목적 생성물을 백색 고체로서 6.53g(80%) 수득한다.
[실시예 5b]
[(2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산]
실시예 5a의 생성물(6.43g, 12.23m㏖)을 질소 대기하에 실온에서 디옥산(25㎖)에 용해시킨다. 교반된 이 용액에 디옥산 중의 4N HCl(20.25㎖)를 첨가하고, 약 10분이 경과한 후에 두꺼운 침전물이 형성된다. 디옥산(10㎖)을 첨가하여 슬러리를 만든다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과한다. 비스-HCl 염 생성물의 여과 케이크를 디옥산(20㎖)으로 세척하고, 공기건조시킨 다음, 물(175㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 에틸 아세테이트(175㎖)를 첨가하고, 2상 혼합물을 급속히 교반한다. 급속히 교반된 혼합물에 3N NaOH를 적가하여 pH를 10으로 조절한다. 유기층을 분리하고, 염수(150㎖)로 세척한 다음, Na2SO4으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 목적 생성물을 맑은 오일로서 5.18g(99%) 수득한다.
[실시예 5c]
[(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산]
N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐-L-발린(4.13g, 13.18m㏖)과 하이드록시벤즈트리아졸(2.23g, 16.48m㏖)을 THF(70㎖)에 용해시킨 다음, 교반된 용액에 디사이클로헥실-카보디이미드(2.71a, 13.18m㏖)를 질소 대기하에 한번에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하여 디사이클로헥실우레아 침전물을 제거한다. 실시예 5b의 생성물(5.1g, 11.99m㏖)을 질소 대기하에 THF(100㎖)에 용해시킨다. 교반된 용액에 HOBT-활성 에스테르의 여액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 회전증발시켜 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시키고, 1N NaOH(2 × 100㎖), 염수(100㎖) 및 1% w/w 수성 KHSO4(100㎖)로 세척한 다음, 용매를 회전증발시켜 제거하여 잔사를 수득한다. 잔사를 1N HCl(175㎖)에 용해시키고, 용액을 여과하여 소량의 디사이클로헥실우레아를 제거한다. 여액을 에틸 아세테이트(175㎖)에 첨가하고, 2상 혼합물을 신속하게 혼합한다. 급속히 교반된 혼합물에 차가운 3N NaOH를 적가하여 pH를 7로 조절한다. 유기층을 분리하고, 염수(100㎖)로 세척한 다음, Na2SO4으로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 제거하여 무색 발포체를 8.6g 수득한다. 이 물질을 EtOAc(42㎖)와 헥산(21㎖)으로부터 결정화하여 융점이 122 내지 123℃인 목적 생성물을 백색 고체로서 7.85g 수득한다.
CIMS m/z 721 (M+H)+
[실시예 6]
[(2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산의 다른 제법]
[다른 제법 A]
실시예 2f의 생성물(9.5g, 33.4m㏖)과 페닐보론산(4.1g, 33.6m㏖)을 톨루엔(150㎖) 속에서 혼합하고, 공비증류수를 제거하면서 2.5시간 동안 환류시킨다(딘-스타크 트랩). 톨루엔(100㎖)을 대기압에서 증류하여 제거한 다음, 나머지 톨루엔을 진공하에 제거하여 황색 시럽을 수득하고, 이것을 DMF(50㎖)에 용해시킨 다음, -60℃로 냉각시킨다. DMF(50㎖) 중의 5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시-메틸)티아졸(9.5g, 33.5m㏖)의 용액을 45분에 걸쳐 첨가한다. 생성된 혼합물을 -55±5℃에서 8시간 동안 교반한 다음, -25℃에서 14시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 1N HCl(250㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(2 × 80㎖)로 세척한다. 합한 유기층을 1N HCl(60㎖)로 다시 추출한다. 합한 수성 HCl 층을 빙욕에서 2℃로 냉각시키고, 진한(37%) HCl(30㎖)를 5분에 걸쳐 첨가한다. 목적 생성물(비스 HCL 염)이 30분 이내에 침전하기 시작한다. 슬러리를 2 내지 5℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하여 생성물(비스 HCl염)을 수거하고, 55 내지 60℃의 진공 오븐에서 건조시킨다[수득량 : 11.4g(68%)].
[2차 생성물 회수]
HCl 모액을 에틸 아세테이트(190㎖)와 함께 교반하고, 수성 K2CO3로 중화시켜 pH를 9 내지 10으로 한다(200 내지 300g의 25중량% K2CO3가 필요함). 에틸 아세테이트 층을 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 1N HCl(90㎖)에 다시 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(45㎖)로 세척한다. 수성 층을 2℃로 냉각시킨다. 진한(37%) HCl(9.0㎖)를 첨가하여 2차 생성물을 침전시킨다. 2 내지 5℃에서 1 내지 3시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하여 수거하고, 55 내지 60℃의 진공 오븐에서 건조시킨다.
[수득량: 2.1g(12.6%)].
[비스 HCl 염의 중화]
비스 HCl 염(10.66g, 21.4m㏖, 1차 생성물과 2차 생성물의 혼합물)을 CH2Cl2(110㎖) 및 5% 수성 Na2CO3(110㎖)와 함께 모든 고체가 용해될 때까지 (2시간 동안) 교반한다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2(50㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4(10g)로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 40℃ 이하에서 농축시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 진공 펌프로 건조시켜 황색 발포체로서 화합물을 9.1g(100%) 수득한다.
[다른 제법 B]
실시예 2f의 생성물(15.0g, 0.053㏖)을 DMF(75㎖)에 용해시킨다. 트리이소프로필보레이트(24.4㎖, 0.105㏖)를 첨가하고, 주위온도에서 약 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, DMF(75㎖) 중의 5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시메틸)티아졸(15.0g, 0.054㏖)의 용액을 80분에 걸쳐 첨가한다. 반응물을 -10℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(250㎖)로 희석시킨 다음, 트리에탄올아민(24.8g)과 5% 수성 중탄산나트륨(300㎖)의 혼합물로 퀀칭시킨다. 2상 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 층을 분리한 다음, 수성 층을 다른 메틸렌 클로라이드(50㎖) 분획으로 추출한다. 합한 유기층을 1N HCl(1 × 390㎖ 및 1 × 95㎖)로 추출한다. 산 층을 합하고, 빙욕에서 냉각시킨 다음, 진한 HCl(50㎖)로 산성화시켜 백색 슬러리 생성물을 수득한다. 슬러리를 2℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 여과하여 목적 생성물(비스 HCl 염)을 수거하고, 55℃의 진공 오븐에서 건조시켜 18.5g(70%)을 수득한다.
[실시예 7]
[(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산의 다른 제조]
THF(170㎖)중의 실시예 70의 생성물(9.1g, 21.4m㏖), HOBT(3.6g, 23.5m㏖) 및 N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린(7.37g, 23.5m㏖)의 용액에 DCC(4.85g, 23.5m㏖)를 첨가한다. 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반한다(DCU가 침전한다). THF를 진공하에 제거하고, 생성된 페이스트를 차가운 1N HCl(5℃, 106㎖)과 함께 3시간 동안 교반하여 조악한 생성물을 용해시킨다. 여과하여 DCU를 제거하고, 여과 케이크를 1N HCl(30㎖)로 세척한다. KH2PO4(3.2g)을 합한 HCl 여액에 용해시킨다. 용액을 에틸 아세테이트(80㎖)와 혼합하고, 수성 NaOH(10% W/W NaOH 60.3g)를 사용하여 pH 7로 중화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 수성 NaHCO3(5% W/W NaHCO32×37㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4(13g)으로 건조시키고, 여과한 다음, 45℃ 이하에서 진공하에 농축시킨다. 잔사를 70℃에서 1:1 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물(200㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 서서히 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하여 두꺼운 슬러리를 수득한다. 여과하여 생성물을 수거하고, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(20㎖)으로 세척한다. 생성물을 55℃의 진공 오븐에서 간단하게 건조시켜 12.85g(83%)을 수득한다(2차 결정화 이전).
(약 70℃ 이하에서 용해시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반한) 2:1 에틸 아세테이트/헵탄(144㎖)으로부터 2차 결정화하여 맑은 백색 고체의 짙은 슬러리를 수득한다. 여과하여 생성물을 수거하고, 2:1 에틸 아세테이트/헵탄(15㎖)으로 세척한 다음, 55℃의 진공 오븐에서 2일 동안 건조시켜 목적 생성물을 11.9g(77%) 수득한다.
[실시예 8]
[((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트의 다른 제법]
[실시예 8a]
[2-아미노-5-(에톡시카보닐)티아졸 하이드로클로라이드]
THF(1.9ℓ) 중의 칼륨 t-Q부톡사이드(110g, 0.98㏖)의 -10℃ 용액에 THF(400㎖) 중의 에틸 클로로아세테이트(100㎖, 0.934㏖)및 에틸 포르메이트(75㎖, 0.928㏖)의 용액을 2시간에 걸쳐 기계적으로 부드럽게 교반하면서 적가한다. 진한 용액을 약 -1℃에서 2시간 동안 추가로 교반한 다음, 1N HCl(750㎖) 중의 NaCl(150g)의 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시킨다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 하부 수성층(약간 침전된 염을 함유함)을 분리시킨다. 유기층을 회전증발기에서 진공하에 제거한다. 오일을 에틸 아세테이트(50㎖)에 재용해시키고, Na2SO4(75g)으로 1시간 동안 건조시킨 다음, 여과하고, 진공(40 내지 50℃의 욕 온도)하에 농축시켜 오일을 수득한다. 생성된 조악한 클로로알데히드(161g)와 티오우레아(70g, 0.92㏖)을 THF(2ℓ)에 용해시키고, 가온하여 서서히 환류시킨다(60℃). 가온하는 동안에 티오우레아는 용해되며, 20분 이내에 용액으로부터 생성물이 침전된다. 100분 후에, 현탁액을 실온으로 냉각시킨 다음, 1시간 동안 빙욕 속에서 냉각시킨다. 생성물을 유리질의 부흐너 깔대기에서 수거하고, 차가운 THF(2×100㎖)로 세척한 다음, 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 융점(분해)이 182 내지 185℃인 표제 화합물을 122g 수득한다.
[실시예 8b]
[2-아미노-5-(에톡시카보닐)티아졸]
THF(1.35ℓ) 중의 칼륨 t-부톡사이드(150g, 1.3㏖)의 -10℃ 용액에 THF(150㎖)중의 에틸 클로로아세테이트(139㎖, 1.3㏖) 및 에틸 포르메이트(103㎖, 1.27㏖)의 용액을 75분에 걸쳐 기계적으로 부드럽게 교반하면서 적가한다. THF 린스(25㎖)를 5분에 걸쳐 첨가한다. 진한 용액을 약 -5 내지 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물(960㎖) 중의 NaCl(240g) 및 진한 HCl(90㎖)의 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시킨다. 혼합물을 15℃로 가온하고, 하부 수성 층을 버린다. 티오우레아(97g, 1.27㏖)를 클로로알데히드의 조악한 THF 용액에 용해시킨다. 용액을 65℃로 가온하고, 1시간 동안 환류시킨 다음, 30℃로 냉각시킨다. 물(1500㎖) 중의 K2CO3(88g, 0.64㏖)의 용액을 첨가하여 2층(수성 층의 pH는 7)을 형성시킨다. THF를 45℃ 이하에서 진공하에 제거하면, 생성물이 색 고체로서 침전된다. 슬러리를 15℃로 냉각시키고, 생성물을 유리질의 부흐너 깔대기에서 수거한 다음, 물(3×200㎖)로 세척하고, 이어서 55℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 융점이 155 내지 158℃인 표제 화합물을 황색 고체로서 151g 수득한다.
[실시예 8c]
[5-(에톡시카보닐)티아졸]
DMF(83㎖)와 THF(317㎖)의 혼합물 중의 2-아미노-5-(에톡시카보닐)티아졸(50g, 0.29m㏖)의 용액을 DMF(130㎖) 중의 이소아밀니트라이트(50㎖, 0.44㏖)의 교반된 41℃ 용액에 87분에 걸쳐 적가한다. 발열성 첨가반응 동안에 최대 60℃의 온도가 관찰된다. 40분 후에, THF를 진공하에 45℃에서 제거한다. 진한 DMF 용액을 25℃로 냉각시키고, 톨루엔(420㎖)과 물(440㎖)로 희석시킨다. 톨루엔 층을 물(3×120㎖)로 추출한 다음, Na2SO4(50g)로 1시간 동안 건조시킨다. 여과한 후, 톨루엔 층을 50℃의 욕 온도하에서 회전증발기에서 제거하고, 이어서 21℃에서 진공 펌프에서 제거한다. 표제 화합물을 함유하는 조악한 잔사의 중량은 65.6g이다. 이 물질을 단계에서 직접 사용한다. 유사하게 제조된 물질의 샘플을 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 황색 오일을 수득한다.
[실시예 8d]
[5-(하이드록시메틸)티아졸]
THF(633㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(9.0g)의 슬러리에 THF(540㎖) 중의 조악한 5-(에톡시카보닐)티아졸(실시예 72c의 생성물, 65.6g)의 용액을 0 내지 5℃에서 95분에 걸쳐 첨가한다. 25분 후에 물(8.1㎖), 15% NaOH(8.1㎖) 및 물(24.3㎖)을 차례로 첨가하여 반응을 5℃에서 퀀칭시킨다. 2시간 동안 Na2SO4(44g)으로 건조시킨 후, 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 THF(100㎖)로 세척한다. 합한 여액을 45℃하에 진공에서 농축시켜 갈색 오일(39g)을 수득한다. 단로 장치를 통하여 오일을 부분적으로 증류시킨다. 생성물 분획을 97 내지 104℃의 증기 온도에서 3 내지 5분 동안 증류시켜 표제 화합물을 진한 오렌지색 오일로서 20.5g 수득한다.
[실시예 8e]
[5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시메틸)티아졸 하이드로클로라이드]
증류된 5-(하이드록시메틸)티아졸(14.1g, 123m㏖)과 트리에틸아민(17.9㎖, 129m㏖)을 에틸 아세테이트(141㎖)에 용해시키고, -1℃(빙/염욕)로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트(106㎖)에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르메이트(26.0g, 129m㏖)의 용액을 0 내지 4℃의 내부 온도에서 50분에 걸쳐 적가한다. 또한, 에틸 아세테이트 플라스크 린스(20㎖)를 첨가한다. 첨가하는 동안에 용액으로부터 염이 침전된다. 황색 혼합물을 1시간 45분 동안 0 내지 2℃에서교반한 다음, 묽은 HCl 용액[물(103㎖) 중의 진한 HCl(31m㏖, 3.1g)]을 한꺼번에 첨가한다. 혼합물을 15℃로 가온하면서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 교반을 중단한다. 유기층을 5% K2CO3수용액(2 × 70㎖)로 2회 세척한 다음, Na2SO4(30g)으로 건조시킨다. 여과한 후, 용액을 회전 증발기(41℃의 욕 온도)에서 진공하에 농축시켜 갈색 오일(38g)을 수득한다. 조악한 5-(p-니트로페닐옥시카보닐옥시메틸)-티아졸을 에틸 아세테이트(282㎖)에 용해시킨 다음, 빙욕 속에서 2℃로 냉각시킨다. 무수 HCl 가스(7.1g, 195m㏖)를 50분에 걸쳐 2 내지 4℃의 온도에서 서서히 버블링시켰다. 2 내지 4℃에서 1시간 45분 동안 교반한 후, 질소 대기하에서 소결 유리 깔대기에서 고체 침전물을 수거하고, 플라스크를 차가운 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하고, 이를 사용하여 여과 케이크를 세정한다. 케이크를 강한 질소 퍼지하에 15분 동안 깔대기에서 건조시킨 다음, 질소 퍼지하에 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 융점(분해)이 131 내지 135℃인 표제 화합물을 황갈색 분말로서 29.05g 수득한다.
[실시예 8f]
[5-(p-니트로페녹시카보닐옥시메틸)티아졸]
5-(p-니트로페녹시카보닐옥시메틸)티아졸 하이드로클로라이드(3.0g)를 에틸 아세테이트(30㎖) 속에서 슬러리화하고, 10 내지 15℃로 냉각시킨다. 5% 탄산칼륨 수용액(30㎖)을 급속하게 교반하면서 첨가한다. 15분 후, 교반을 중단하고, 수성 층을 분리한다. 유기층을 Na2SO4(3g)로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 진공하에서 증류시켜 융점이 62 내지 64℃인 표제 화합물을 갈색 시럽으로서 2.49g 수득한다. 이 시럽은 서서히 고화된다.
[실시예 9]
[N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린의 다른 제법]
[실시예 9a]
[티오이소부티르아미드]
기계식 교반기, 질소 대기, 응축기, 열전기쌍 및 15℃ 수욕이 구비되어 있는 1ℓ들이 3구 환저 플라스크에 이소부티르아미드(26.0g, 0.298㏖), 오황화인(19.9g, 0.045㏖) 및 THF(375㎖)를 충전시킨다. 이 용액을 20±5℃에서 3시간 동안 교반하고, 60℃로 가온한 다음, 3시간 동안 추가로 교반한다. THF를 50℃의 욕 온도에서 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득한다. 이 오일을 NaOH(5g), NaCl(10g) 및 물(90g)의 용액으로 중화시킨다. 이어서, 생성물을 EtOAc(2 × 250㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 진공하에서 오일로 농축시킨다. 오일을 THF(50㎖)에 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하여 목적 생성물을 황색 오일로서 약 27g(88%) 수득한다.
[실시예 9b]
[2-이소프로필-4-(((N-4-메틸)아미노)메틸)티아졸]
실시예 73a에서 생성된 티오이소부티르아미드를 THF(70㎖)에 용해시키고, THF(40㎖) 중의 1,3-디클로로아세톤(34.1g, 0.27㏖)의 용액을 서서히 첨가한다. 질소 대기하에서 기계적으로 교반하면서 250㎖들이 플라스크에서 반응을 수행한다. 첨가하는 동안에 반응온도는 15±5℃ 욕을 이용하여 25℃ 이하로 유지시킨다. 욕을 이 상태에서 1시간 동안 유지시킨 후에 제거하고, 반응물을 18시간 동안 교반한다. 이어서, 교반된 클로로메틸-티아졸 용액을 1ℓ들이 플라스크에서 15℃의 40% 메틸아민 수용액(376㎖, 4.37㏖)에 첨가한다. 30분 후에, 욕을 제거하고, 반응물을 주위온도에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 50℃ 욕에서 진공하에서 제거하여 최종 용적을 310㎖으로 한다. 이어서, 잔사를 10% NaOH(50g)로 처리하여 pH 12의 염기성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드(2 × 160㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 20% 염화암모늄(1 × 150g)과 20% 염화암모늄(1 × 90g)으로 세척한다. 이어서, 수성 세척물을 메틸렌 클로라이드(150㎖)로 추출한다. 합한 생성물 메틸렌 클로라이드 층을 진한 HCl(25g)과 물(75g)의 용액(100g)으로 추출한다. 이러한 산성 생성물 용액을 메틸렌 클로라이드(135㎖)로 세척한다. 이어서, 산성 생성물 용액을 냉각시키고, 20% NaOH 용액(100g)으로 중화시킨다. 메틸렌 클로라이드 (2 × 135㎖)를 사용하여, 이 혼합물로부터 생성물을 추출한다. 용매를 진공하에 제거하여 목적 혼합물을 호박색 오일로서 약 28g 수득한다(수율: 대략 28g).
[실시예 9c]
[N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린 메틸 에스테르]
기계식 교반기, 질소 대기, 열전기쌍, 가열 맨틀 및 응축기가 구비되어 있는 500㎖들이 3구 환저 플라스크에 실시예 9b의 생성물(28.1g, 0.165㏖), 페녹시카보닐-(L)-발린(41.5g, 0.165㏖) 및 톨루엔(155㎖)을 충전시킨다. 이 용액을 환류로 가온하고(110℃), 3시간 동안 교반한 다음, 20±5℃로 냉각시키고, 10% 시트르산(2×69㎖), 물(1×69㎖), 4% 수산화나트륨(1×116㎖), 4% 수산화나트륨(1×58㎖) 및 물(1×58㎖)로 차례로 세척한다. 이어서, 유기 생성물 용액을 활성 탄소(3g)로 15분 동안 환류하에 처리하고, 규조토에 통과시켜 여과하여 탄소를 제거한 다음, 탄소/규조토 케이크를 뜨거운 톨루엔(25㎖)으로 세척한다. 이어서, 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 냉각시키면 고화된다. 이 갈색 고체를 60±5℃에서 가온하면서 EtOAc(31㎖)와 헵탄(257㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 25℃로 서서히 냉각시키고, 12시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반한다. 여과하여 결정을 수거하고, 1:9 EtOAc/헵탄(50㎖)으로 세척한다. 고체를 12시간 동안 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 목적 생성물을 황갈색 고체로서 41.5g(76.9%) 수득한다.
[실시예 9d]
[N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린]
1ℓ들이 3구 플라스크에 실시예 9c의 생성물(50g, 0.153㏖), 수산화리튬 1수화물(13g, 0.310㏖), THF(200㎖) 및 물(190㎖)로 충전시킨다. 이 흐린 용액을 2시간 동안 교반한다. 물(65㎖) 중의 진한 HCl(32.4g, 0.329㏖)의 용액으로 반응을 퀀칭시키고, 진공하에서 THF를 제거한 다음, 생성물을 메틸렌 클로라이드(3×210㎖)로 추출한다(주 : 필요한 경우, 수성 층의 pH는 추출하는 동안에 pH 1 내지 4로 조정되어야 한다). 합한 유기물을 황산나트륨(50g)으로 건조시키고, 황산나트륨의 메틸렌 클로라이드 린스(150㎖)로 여과한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 THF(450㎖)에 용해시키고, 용매를 다시 제거한다. 이어서, 생성물을 저장용의 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)(0.12g)을 함유하는 THF(475㎖)에 용해시킨다. 필요한 경우, 용매를 진공하에 제거할 수 있으며 잔여 시럽을 55℃의 진공 오븐에서 건조시켜 유리상 고체를 수득한다.
[HIV 프로테아제의 억제제를 선별하기 위한 형광검정법]
본 발명 화합물의 억제 효능은 다음과 같은 방법으로 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시키고 소량을 시험에 바람직한 최종 농도로서 DMSO로 100회 희석시킨다. 반응은 300㎕의 총 용적으로 6×50㎜ 튜브에서 수행한다. 반응 완충액 중의 성분들의 최종 농도는 다음과 같다 : 125mM 아세트산나트륨, 1M 염화나트륨, 5mM 디티오트레이틀, 0.5g/㎖ 소혈청 알부민, 1.3㎛ 형광 기질, 2%(v/v) 디메틸설폭사이드(pH 4.5), 억제제를 첨가한 후, 반응 혼합물을 형광계수 세포 홀더에 넣고 30℃에서 수분간 배양시킨다. 적은 분취량의 차가운 HIV 프로테아제를 첨가하여 반응을 개시한다. 형광 세기(여기 340nM, 방출 490nM)는 시간의 함수로서 기록한다. 반응속도는 처음 6 내지 8분간 측정한다. 관찰속도는 시간단위당 분해된 기질의 몰(㏖)에 정비례한다. 억제율은 100×(1-(억제제 존재율)/(억제제 부재율))이다.
[형광 기질]
Dabcyl-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS[여기서 Dabcyl 은 4-(4-디메틸아미노페닐)아조벤조산이고, EDANS는 5-((2-아미노에틸)아미노)-나프탈렌-1-설폰산이다].
표 1은 본 발명 화합물의 HIV-1 프로테아제에 대한 억제 효능을 나타낸다.
[항바이러스 활성]
본 발명 화합물의 항-HIV 활성은 문헌[참조: Kempf et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 2209]의 방법에 따라 MT4 세포에서 측정할 수 있다. IC은 HIV의 세포 병리효과를 50% 억제하는 화합물의 농도이다. LC은 세포의 50%가 살아있도록 해주는 화합물의 농도이다.
표 2는 MT4 세포에서 HIV-1에 대항하는 본 발명 화합물의 억제 효능을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 유기 또는 무기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용할 수 있다. 이들 염에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹을 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 제제로 4급화시킬 수 있다. 따라서, 수용성 또는 유용성(oil-soluble), 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물을 수득한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성시키는 데 사용할 수 있는 산의 예에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 그밖에 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속과의 염 또는 유기 염기와의 염이 포함된다.
본 발명 화합물의 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 메탄설포네이트, 설포네이트, 포스포네이트 및 이세티오네이트이다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 에스테르의 예에는 일반식 A 또는 A1 또는 A2의 하이드록실-치환된 화합물이 포함되고, 이들 화합물은 차단되거나 차단되지 않은 아미노산 잔기, 포스페이트 작용기, 헤미석시네이트 잔기, 일반식 R C(O)- 또는 R C(O)-의 아실 잔기(여기서, R 는 수소, 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 알콕시알킬, 티오알콕시알킬 또는 할로알콕시이다) 또는 일반식 R-C(R)(R)-C(O)- 또는 R-C(R)(R)-C(S)-의 아실 잔기[여기서, R및 R는 독립적으로 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되고, R는 -N(R)(R), OR또는 -SR(여기서, R및 R는 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 할로알킬 중에서 선택된다) 이다], 또는 일반식 RNH(CH)NHCHC(O)- 또는 RNH(CH)OCHC(O)-의 아미노-아실 잔기[여기서, R은 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알카노일, 벤조일 또는 α-아미노아실 그룹이다]로 아실화된다. 특히 중요한 아미노산 에스테르는 글리신 및 라이신이다. 그러나, 아미노 아실 그룹이 -C(O)CHNRR인 것들(여기서, R및 R은 독립적으로 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되거나, 그룹 R및 R은 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성한다)을 포함하는 기타 아미노산 잔기가 사용될 수도 있다. 이들 에스테르는 본 발명의 화합물의 프로드럭으로서 제공되고 위장관에서 이들 물질의 용해도를 증가시키는 것으로 제공된다. 이들 에스테르는 또한 화합물을 정맥내 투여시 용해도를 증가시키는 것으로 제공된다. 다른 프로드럭에는 일반식 A 또는 A1 또는 A2의 하이드록실-치환된 화합물이 포함된다. 여기서, 하이드록실 그룹은 일반식 -CH(R)OC(O)R또는 -CH(R)OC(S)R의 치환기(여기서, R은 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 할로알콕시이며, R는 수소, 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐이다)로 작용화된다. 이러한 프로드러그는 슈라이버(Schreiber)의 방법(Tetrahedron Lett, 1983, 24, 2363)에 다라 메탄올 중의 상응하는 메트알릴 에테르를 가오존분해시킨 다음 아세트산 무수물로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 프로드럭은 생체 내에서 대사되어 일반식 A의 하이드록실-치환된 화합물을 생성시킨다. 프로드럭 에스테르의 제조는 일반식 A의 하이드록실-치환된 화합물을 위에서 언급한 바와 같은 활성화 아미노아실, 포스포릴, 헤미석시닐 또는 아실 유도체와 반응시켜 수행한다. 이어서, 생성물을 탈보호시켜 목적하는 프로드럭 에스테르를 생성시킨다. 또한, 본 발명의 프로드럭은 하이드록실 그룹을 (할로알킬)에스테르로 알킬화시키거나, 비스-(알카노일)아세탈로 아세탈 교환반응시키거나 하이드록실 그룹을 활성화 알데히드와 축합시킨 다음 중간체 헤미아세탈을 아실화시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관내 또는 생체내(포유동물 및 특히 사람)에서 레트로바이러스성 프로테아제, 특히 HIV 프로테아제를 억제하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 생체내에서 레트로바이러스, 특히 사람 면역결핍 바이러스 HIV)를 억제하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 레트로바이러스에 의해 유발된 질환, 특히 사람 또는 다른 포유동물의 후천성 면역결핍 증후군 또는 HIV 감염증을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
단일 또는 분할 용량으로 사람 또는 그밖의 포유동물 숙주에게 투여된 총 1일 용량은, 예를들면, 0.001 내지 300㎎/체중㎏일 수 있고, 더욱 일반적으로는 0.1 내지 10㎎일 수 있다. 단위 용량 조성물은 이의 약수량으로 함유하여 1일 용량으로 할 수 있다.
담체 물질과 혼합하여 단위 용량을 형성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주와 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다.
그러나, 어떠한 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로, 배설율, 드럭 배합 및 치료중인 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우되는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 단위 용량 제형으로 경구, 비경구, 설하, 흡입 스프레이로 직장내 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온 침투요법 기기와 같은 경피투여 용도와 연루되어 있다. 본원에 사용하는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입을 포함한다.
예를 들면, 멸균의 수성 또는 유성 현탁액과 같은 주사용 제제는 기술분야에 공지된 방법에 따라 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화할 수 있다. 또한, 멸균의 주사용 제제는, 예를 들면, 1,3-프로판디올 중의 용액과 같은, 비독성의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클과 용매는 링게르 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한 멸균의 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로 합성의 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 혼합된 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
드럭을 직장내 투여하기 위한 좌제는 드럭을 통상의 온도에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용해되어 드럭을 방출시키는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 용량형에는 캅셀제, 정제, 환제, 분제 또는 과립제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 수크로오즈, 락토오즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 이러한 용량형은 표준 관행으로 불활성 희석제가 아닌 추가의 물질(예: 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제)를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 함유할 수 있다. 정제와 환제는 또한 장용 피복을 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 용량형에는 기술 분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제(예: 물)를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엑릭서제가 포함될 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 향미제 및 방향제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포조옴의 형태로 투여될 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 리포조옴은 일반적으로 인지질 또는 그밖의 지질 물질로부터 유도된다. 리포조옴은 액제 매질에 분산된 모노라멜라 또는 멀티라멜라 수화 액정에 의해 형성된다. 리포조옴을 형성할 수 있는 비독성의 생리학적으로 허용되고 대사될 수 있는 지질을 사용할 수 있다. 리포조옴 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제 및 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜이다.
리포조옴을 형성시키는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976), p.33 et seq.]
본 발명의 화합물의 바람직한 한 가지 용량형은 (1)약제학적으로 허용되는 유기용매 또는 두 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 용매의 혼합물, (2)약 10중량% 내지 약 40중량%의 양의 본 발명의 화합물 및 (3)총 약 0.2몰 당량 내지 약 2몰 당량(본 발명의 화합물 기준)의 약제학적으로 허용되는 산의 혼합물을 흡착하는 약제학적으로 허용되는 흡착제를 포함하는 경구 투여용 고체 용량형이다. 이 조성물을 투여용 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전시킨다. 이러한 형태의 용량형의 특정예의 제법을 다음에 기재한다.
[고체 충전된 캡슐 용량 제제]
폴리에틸렌 글리콜(USP, 139㎖)과 에탄올(탈수됨, USP, 200 프루프, 139㎖)을 스테인레스 강 또는 유리 용기에서 혼합한다. 염산(시약 등급, 20㎖)을 가하고, 잘 혼합한다. 이 용액에 아스코르브산(21g)을 가하고, 혼합물이 맑아질 때까지 교반한다. 실시예 1U의 생성물(200g)을 용액에 가하고, 용액이 맑아질 때까지 계속 혼합한다. 크레모포어EL(폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 11g)과 폴리소르베이트 80 NF(41g)를 혼합하면서 가한다.
미세결정성 셀룰로오즈 NF(139g)와 이산화규소 NF(Syloid 244, 약제 등급, 209g)를 호버트 믹서(Hobart mixer)에 충전시키고, 3 내지 5분 동안 혼합한다. 저속으로 혼합하는 동안, 이 용액을 호버트 믹서내의 무수 혼합물에 적가한다. 이 혼합물을 과립화시킨다.
습윤 과립을 제8번 메쉬(mesh) 스크린을 통해 스크리닝한다. 스크린된 과립을 종이 정렬 트레이(paper lined tray)에 펼치고 트레이 건조기 또는 유동상 건조기에서 건조시 손실량이 12% 이상으로 되지 않게 건조시킨다.
과립중의 실시예 1U의 생성물의 농도(㎎/과립g)를 HPLC 분석으로 측정한다. 캡슐(젤라틴, 제00호, 불투명한 회철색)을 적절한 양의 건조된 과립으로 충전시켜 목적하는 용량/캡슐을 생성시킨다.
본 발명의 화합물의 활성의 약제학적 제제 단독으로 투여할 수도 있지만, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 면역조절제, 항바이러스제, 항감염제 또는 백신과 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 투여할 수 있는 그밖의 항바이러스제에는 AL-721, 베타 인터페론, 폴리만노아세테이트, 역전사효소 억제제[예: 디데옥시사이티딘(DCC), 디데옥시이노신(DDI), BCH-189, AzdU, 카보비르, DDA, D1C, D1T, DP-AZT, FLT(플루오로티미딘), BCH-189, 5-할로-3'-티아디데옥시사이티딘, PMEA, 지도부딘(AZT) 등], 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제[예: R82193, L-697,661, BI-RG-587(네비라핀), 레트로바이러스성 프로테아제 억제제{예: Ro 31-8959, SC-52151, KNI-227 및 KNI-272 등과 같은 HIV 프로테아제 억제제}, HEPT 화합물, L,697,639, R82150 및 U-87201E 등], TAT 억제제(예: RO-24-7429 등), 삼나트륨 포스포노포르메이트, HPA 23, 에플로니킨, 펩티드 T, 레티클로즈 뉴클레오포스포프로테인), 안사마이신 LM 427, 트리메트렉세이트, UA001, 리바비린, 알파 인터페론, 옥세타노신, 옥세타노신-G, 사일로부트-G, 사이클로부트-A, 아라-M, BW882C87, 포스카네트, BW256U87, BW348U87, L-693,989, BV 아라-U, CMV 트리클론성 항체, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, 트리플루리딘, 비다라빈, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 아사이클로비르, 간시클로비르, 카시타노스페르민, rCD4/CD4-IgG, CD4-PE40, 부틸-DNJ, 하이페리신, 옥사미리스트산, 텍스트란 설페이트 및 펜토산 폴리설페이트가 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 투여할 수 있는 면역조절제에는 브로피리민, 엠플리겐, 항-사람 알파 인터페론 항체, 콜로니 자극인자, CL246,738, 임레그-1(Imreg-1), 임레그-2, 디에티디티오카바메이트, 이터루킨-2, 알파-인터페론, 이노신 프라노백스, 메티오닌 엔케팔린, 무라밀-트리펩티드, TP-5, 에리트로포이에틴, 날트렉손, 종양괴사인자, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 자가 CD8+냉침체, 알파 인터페론 면역글로블린, IGF-1, 항-Leu-3A, 자가백신화제, 생물학적 자극제, 체외의 포토포레이시스, FK-565, FK-506, G-CSF, 과온증 치료제, 이소피노신, IVIG, HIVIG, 수동 면역 치료제 및 폴리오백신 과면역법제가 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 투여할 수 있는 그밖의 항감염제에는 펜타미딘 이세티오네이트가 포함된다. 모든 다양한 HIV 또는 AIDS 백신[예: gp120(재조합제), Env 2-3 (gp120), HIVAC-le(gp120), gp160(재조합제), VaxSyn HIV-1(gp160), 면역-Ag(gp160), HGP-30, HIV-임뮤노겐, p24(재조합제), VaxSyn HIV-1(p24)]이 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 제제는 안사마이신 LM 427, 아푸린산, ABPP, AI-721, 카리신, AS-101, 아바톨, 아지멕손, 콜시신, 화합물 Q, CS-85, N-아세틸시스테인, (2-옥시티아졸리딘-4-카복실레이트), D-페니실아민, 디페닐히단토인, EL-10, 에리트로포이에텐, 푸시드산, 글루칸, HPA-23, 사람 성장 호르몬, 하이드록스클로로퀸, 이스카도르, L-오플로삭신 및 다른 퀴놀론 항생제, 렌티난, 탄산리튬, MM-1, 모노라우린, MTP-PE, 날트렉손, 뉴로트로핀, 오존, PAI, 파낙스 진셍, 펜포파일린, 펜톡시파일린, 펩티드 T, 소나무 추상체 추출물, 폴리만노아세테이트, 레트쿨로즈, 레트로겐, 리바비린, 리보짐, RS-47, Sdc-28, 실리코텅스테이트, THA, 흉선 액소성 인자, 티모펜틴, 티모신 분획 5, 티모신 알파 1, 티모스티몰린, UA001, 우리딘, 비타민 B12 및 우베무고스(wobemugos)이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 제제는 암포테리신 B, 클로트리마졸, 플루사이토신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸 및 니스테이틴 등과 같은 항진균제이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 제제는 아미카신설페이트, 아지트로마이신, 시프로플로삭신, 토수플로삭신, 클라리트로마이신, 클로파지민, 에탐부톨, 이소니아지드, 피라진아미드, 리파부틴, 리팜핀, 스트렙토마이신 및 TLC G-65 등과 같은 항균제이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 제제는 알파 인터페론, COMP(사이클로포스파미드, 빈크리스킨, 메토트렉세이트 및 프레드니손), 에토포시드, mBACOD(메토트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 덱사메타손), PRO-MACE/MOPP(프레드니손, 메토트렉세이트(w/류코빈 리스큐), 독소루비신, 사이클로포스파미디, 에토포시드/메클로르에타민, 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카르바진), 비니크리스틴, 빈블라스틴, 아진오인히빈스, 펜토산 폴리설페이트, 혈소판 인자 4 및 SP-PG 등)과 같은 항종양제이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 제제는 펩티드 T, 리탈린, 리튬, 엘라빌, 페니토인, 카바마지핀, 멕시테틴, 헤파린 및 사이토신 아라비노시드 등과 같은 신경 질환 치료용 약제이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 제제는 알벤다졸, 아지트로마이신, 클라리토마이신, 클린다마이신, 코르티코스테로이드, 답손, DIMP, 에폴로르니틴, 566C80, 판시다르, 프라졸리돈, L.671,329, 레트라주릴, 메트로니다졸, 파로마이신, 페플로삭신, 펜타미딘, 피디트렉심, 프리마퀸, 피리메타민, 소마토스테이틴, 스피라마이신, 설파디아진, 트리메토프림, TMP/SMX, 트리메트렉세이트 및 WR 6026 등이다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 HIV 또는 AIDS를 치료하는 바람직한 제제 중에 역전사효소 억제제가 있다.
AIDS 또는 HIV 감염증을 치료하는 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 제제가 위에서 언급한 것으로 한정되는 것은 아니고, AIDS 또는 HIV 감염증을 치료 또는 예방하는 데 유용한 모든 제제가 포함된다는 것으로 사려되어야 할 것이다.
함께 투여하는 경우, 치료제가 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여되는 분리된 조성물로서 제형화되거나, 치료제가 단일 조성물로서 투여될 수 있다.
위의 설명은 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이고 위에서 언급한 화합물로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 기술 분야의 전문가에게는 명백한 본 발명의 다양화 및 변형도 본 발명의 특허청구의 범위에서 정의한 본 발명의 범위 및 특성인 것으로 사려된다.

Claims (4)

  1. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭.
  2. 제1항에 있어서, (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 약제학적 담체와 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물 치료학적 유효량을 포함하는, HIV 프로테아제 억제에 적합하거나 HIV 감염 억제에 적합한 약제학적 조성물.
  4. (2S,3S,5F)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산을 N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린 또는 이의 활성화 에스테르 유도체와 반응시킴을 포함하여, 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
KR1019940704362A 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성 프로테이제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR100187613B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960703601A KR100187990B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99811492A 1992-12-29 1992-12-29
US7/998114 1992-12-29
US15858793A 1993-12-02 1993-12-02
US8/158587 1993-12-02
PCT/US1993/012326 WO1994014436A1 (en) 1992-12-29 1993-12-16 Retroviral protease inhibiting compounds

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960703601A Division KR100187990B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체
KR1019960703602A Division KR100333016B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성프로테아제억제화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950702418A KR950702418A (ko) 1995-07-29
KR100187613B1 true KR100187613B1 (ko) 1999-06-01

Family

ID=26855178

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017008351A KR100360964B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물의 중간체의제조방법
KR1019960703601A KR100187990B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체
KR1019960703602A KR100333016B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성프로테아제억제화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
KR1019940704362A KR100187613B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성 프로테이제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017008351A KR100360964B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물의 중간체의제조방법
KR1019960703601A KR100187990B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체
KR1019960703602A KR100333016B1 (ko) 1992-12-29 1993-12-16 레트로바이러스성프로테아제억제화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물

Country Status (18)

Country Link
US (6) US5846987A (ko)
EP (4) EP0727419B1 (ko)
JP (6) JP2637847B2 (ko)
KR (4) KR100360964B1 (ko)
AT (4) ATE230402T1 (ko)
AU (3) AU659575B2 (ko)
CA (5) CA2502856C (ko)
DE (6) DE69332616T2 (ko)
DK (4) DK0674513T3 (ko)
ES (4) ES2317977T3 (ko)
GR (2) GR950300059T1 (ko)
HK (3) HK130697A (ko)
HU (1) HU211606A9 (ko)
IL (5) IL112962A (ko)
LU (1) LU90839I2 (ko)
NL (1) NL300060I2 (ko)
PT (2) PT1302468E (ko)
WO (1) WO1994014436A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101477822B1 (ko) * 2006-07-07 2015-01-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0727419B1 (en) * 1992-12-29 2002-02-27 Abbott Laboratories Intermediates for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5491253A (en) * 1993-10-22 1996-02-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
US5786500A (en) * 1993-10-22 1998-07-28 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2.5-diamino-3-hydroxyhexane
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
EP0748801B1 (en) * 1994-03-02 2001-12-19 Daicel Chemical Industries, Ltd. 2-isoxazoline derivative and process for producing the same, and process for producing related derivatives from the same
ATE187160T1 (de) * 1994-07-29 1999-12-15 Abbott Lab Verfahren zur herstellung eines substituierten 2,5-diamino-3-hydroxy hexanes
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
US5705524A (en) * 1994-11-04 1998-01-06 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
US6034118A (en) * 1994-11-04 2000-03-07 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
WO1996016050A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-30 Abbott Laboratories Process for preparation of 5-hydroxymethylthiazole
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US6160122A (en) * 1996-06-28 2000-12-12 Abbott Laboratories Process for the preparation of a disubstituted thiazole
US6022989A (en) * 1996-06-28 2000-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of an activated amino acid
PT915841E (pt) 1996-07-17 2002-08-30 Novartis Ag Derivados anilinopeptidos
US5905068A (en) * 1996-09-24 1999-05-18 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
CA2331756A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
MY145265A (en) * 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
IT1313624B1 (it) 1999-09-21 2002-09-09 Archimica Spa Ora Clariant Lif Procedimento per la sintesi del ritonavir
US7271148B2 (en) * 1999-12-23 2007-09-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of cellular proteases
DK1917958T3 (da) 2000-01-19 2012-09-24 Abbott Lab Forbedrede farmaceutiske formuleringer af HIV proteaseinhibitorer
KR20020079963A (ko) * 2000-02-28 2002-10-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 바이러스 질병용 약제
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
WO2002092018A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Plotnikoff Nicholas P Methods for inducing sustained immune response
EP1406617A1 (en) * 2001-07-10 2004-04-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Diaminediols for the treatment of alzheimer's disease
BR0306724A (pt) * 2002-01-04 2006-04-11 Elan Pharm Inc carboxamidas amino substituìdas para tratamento de doença de alzheimer
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
WO2004024683A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 University Of Maryland Biotechnology COMPOSITIONS FOR INDUCING INCREASED LEVELS OF β-CHEMOKINES AND METHODS OF USE THEREFOR
AU2003287513A1 (en) * 2002-11-04 2004-06-07 Georgetown University INHIBITORS OF Beta-SECRETASE, AND THEIR USE FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE OR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT
AU2004251228B2 (en) 2003-05-16 2008-04-24 University Of Maryland Biotechnology Institute Compositions for down-regulation of CCR5 expression and methods of use therefor
CA2529994A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
CA2541634A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
CA2551074A1 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns3-ns4a protease resistance mutants
US20050131017A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
WO2005070407A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using aspartyl-protease inihibitors
KR20060127939A (ko) * 2004-01-30 2006-12-13 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ 프로테아제 억제제 및 사이토크롬 ｐ450 효소 활성억제제를 포함하는 조성물
US7683033B2 (en) 2004-02-04 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050239836A1 (en) * 2004-03-09 2005-10-27 Varghese John Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
JP2007528404A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換された尿素およびカルバメート、フェナシル−２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン、ならびにベンズアミド−２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
EP1735293A2 (en) * 2004-03-09 2006-12-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
JP2007528403A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 二環式アスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬を用いるアミロイドーシスの処置方法
CA2572775A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
EP1773756A2 (en) * 2004-07-09 2007-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
US20060074098A1 (en) * 2004-08-27 2006-04-06 Roy Hom Methods of treatment of amyloidosis using ethanolcyclicamine aspartyl protease inhibitors
KR20130083938A (ko) 2004-10-01 2013-07-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제 저해
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
US7786153B2 (en) * 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
EA019888B1 (ru) 2005-07-25 2014-07-30 Интермьюн, Инк. Промежуточное соединение для получения макроциклических ингибиторов репликации вируса гепатита с и способ его синтеза
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PT1912997E (pt) 2005-07-29 2011-12-19 Tibotec Pharm Ltd Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c
AR055105A1 (es) 2005-07-29 2007-08-08 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
WO2007014923A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
DK1919904T3 (da) 2005-07-29 2014-04-07 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-c-virus
MX2008001402A (es) 2005-07-29 2008-04-04 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c.
TWI375670B (en) 2005-07-29 2012-11-01 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
EP2256113A1 (en) 2005-08-02 2010-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US20090099186A1 (en) * 2005-10-11 2009-04-16 Leonid Beigelman Inhibitors of viral replication
JP2009511589A (ja) * 2005-10-12 2009-03-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アリール−シクロプロピル誘導体のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を使用してアミロイドーシスを治療する方法
WO2007047305A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
CA2629343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
US7875609B2 (en) 2005-11-25 2011-01-25 Galapagos Sasu Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them
AU2006332664B2 (en) * 2005-12-30 2013-03-14 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of HIV integrase inhibitors
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2645684A1 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Abbott Laboratories Compositions and methods of use of ritonavir for treating hcv
WO2007103550A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole derivatives with anti-hcv activity
EP1993994A2 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
ES2448494T3 (es) 2006-07-13 2014-03-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo en calidad de inhibidores de la replicación viral
US20090306112A1 (en) 2006-07-21 2009-12-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
EP2465855A1 (en) * 2006-08-31 2012-06-20 Abbott Laboratories Cytochrome P450 oxidase inhibitors and uses thereof
EA200970493A1 (ru) 2006-11-17 2009-10-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
WO2008074035A1 (en) 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
BRPI0807087A2 (pt) 2007-02-08 2014-06-10 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hcv macrocíclicos substituídos de pirimidina
JP2010518125A (ja) * 2007-02-12 2010-05-27 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規な阻害剤
NZ579802A (en) 2007-02-23 2012-04-27 Gilead Sciences Inc Compounds for improving the efficacy of other drugs
CA2679377A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
GEP20125645B (en) 2007-02-27 2012-09-25 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
WO2008112289A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
BRPI0811020A2 (pt) 2007-05-03 2015-07-21 Intermune Inc Composto, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática, de intensificação da função hepática em indivíduo com infecção do vírus da hepatite c e métodos de síntese de compostos, de administração de inibidor da infecção do vírus da hepatite c (hcv) e de distribuição de forma de dosagem oral.
CN102872461A (zh) 2007-05-04 2013-01-16 弗特克斯药品有限公司 用于治疗hcv感染的组合治疗
CA2686546A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2116532B1 (en) 2007-06-12 2011-12-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Azapeptide derivatives as HIV protease inhibitors
AR067412A1 (es) 2007-07-06 2009-10-07 Gilead Sciences Inc Moduladores de propiedades farmaceuticas de productos terapeuticos
CN101348456B (zh) * 2007-07-17 2011-05-11 中国科学院上海药物研究所 苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
PA8809601A1 (es) 2007-12-24 2009-07-23 Cipla Ltd Combinación anti-retroviral
AU2008346823B2 (en) * 2008-01-04 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome P450
US20090227507A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-10 University Of Southern California Angiotensin (1-7) Dosage Forms and Uses Thereof
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
TW201012814A (en) 2008-07-01 2010-04-01 Centocor Ortho Biotech Products L P Cyclopropyl polymerase inhibitors
AP2011005695A0 (en) 2008-10-15 2011-06-30 Intermune Inc Therapeutic antiviral poptides.
PA8852101A1 (es) 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
BRPI0922912A8 (pt) 2008-12-10 2018-01-02 Achillion Pharmaceuticals Inc peptídeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicação viral
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
SG174146A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
TR201809600T4 (tr) 2009-04-25 2018-07-23 Hoffmann La Roche Farmakokinetiği geliştirmek için yöntemler.
WO2010132163A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
EP2483290A4 (en) 2009-09-28 2013-05-01 Intermune Inc CYCLIC PEPTIC INHIBITORS FOR REPLICATION OF HEPATITIS C VIRUS
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
SG182589A1 (en) 2010-01-29 2012-08-30 Vertex Pharma Therapies for treating hepatitis c virus infection
MX342405B (es) 2010-06-03 2016-09-28 Pharmacyclics Inc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
WO2012048235A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Novartis Ag Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US9278089B2 (en) 2011-10-26 2016-03-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of treating HCV infection with a small molecule CHK2 inhibitor
IN2014DN06192A (ko) 2012-02-03 2015-10-23 Gilead Sciences Inc
AU2013293087B2 (en) 2012-07-24 2017-08-31 Pharmacyclics Llc Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK)
CN102786494B (zh) * 2012-07-26 2016-01-06 合肥华方医药科技有限公司 利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
WO2015056213A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
TWI660739B (zh) 2013-10-25 2019-06-01 製藥公司 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
WO2018115319A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
WO2021151391A1 (zh) * 2020-01-30 2021-08-05 沈阳福洋医药科技有限公司 异戊酰螺旋霉素类化合物及其组合物在制备抗病毒药物中的应用
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172094A (en) * 1976-12-03 1979-10-23 Merck & Co., Inc. Polyamine compounds
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3311702A1 (de) * 1983-03-30 1984-10-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US4652552A (en) * 1984-09-10 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrapeptide methyl ketone inhibitors of viral proteases
US4644055A (en) * 1984-12-17 1987-02-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing specific inhibitors of virus-specified proteases
EP0321497A1 (en) * 1986-09-30 1989-06-28 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides having novel c-terminal moieties
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE3829594A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-15 Bayer Ag Neue renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH04503214A (ja) * 1989-02-10 1992-06-11 シュラム，ヴォルフガング 対称性蛋白質、特に酵素を阻害する薬剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5539122A (en) * 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
JPH03207901A (ja) * 1990-01-11 1991-09-11 Toshiba Corp 電極式電気ボイラ
DE4003574A1 (de) * 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
DE4003575A1 (de) * 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Retroisostere dipeptide, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
CA2084087A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-02 Prabhakar Kondaji Jadhav 1,4-diamino 2,3-dihydroxy butanes
WO1992000948A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-23 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of retroviral proteases
WO1992006996A1 (en) * 1990-10-10 1992-04-30 The Upjohn Company Peptides containing substituted 1,4-diamines as transition-state inserts
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
WO1992020665A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Glaxo Group Limited Thiazolidine derivatives and their use in therapy
WO1993001174A1 (en) * 1991-07-08 1993-01-21 Glaxo Group Limited Thiazolidine derivatives and their use as anti-viral compounds
EP0727419B1 (en) * 1992-12-29 2002-02-27 Abbott Laboratories Intermediates for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds
DE4308096A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101477822B1 (ko) * 2006-07-07 2015-01-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터
US9139541B2 (en) 2006-07-07 2015-09-22 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
AU5954694A (en) 1994-07-19
GR3021170T3 (en) 1996-12-31
EP1090914B1 (en) 2003-01-02
KR100333016B1 (ko) 2002-11-22
CA2502856C (en) 2009-01-20
US5886036A (en) 1999-03-23
US5846987A (en) 1998-12-08
CA2135890C (en) 1996-08-27
CA2135890A1 (en) 1994-07-07
CA2605872A1 (en) 1994-06-30
ATE213733T1 (de) 2002-03-15
DE69305093D1 (de) 1996-10-31
DK1302468T3 (da) 2009-03-02
DK0674513T3 (da) 1997-03-17
JP2637847B2 (ja) 1997-08-06
HK130697A (en) 1997-09-26
HK1057038A1 (en) 2004-03-12
KR970700181A (ko) 1997-01-08
LU90839I2 (fr) 2001-11-19
AU1492795A (en) 1995-06-15
ES2088839T3 (es) 1997-02-01
HK1039612A1 (en) 2002-05-03
DE69305093T2 (de) 1997-04-17
CA2170020A1 (en) 1994-06-30
JP5218788B2 (ja) 2013-06-26
DE674513T1 (de) 1996-01-18
KR100187990B1 (ko) 1999-06-01
IL136396A0 (en) 2001-06-14
AU2856097A (en) 1997-12-11
CA2170020C (en) 2005-08-02
CA2585898C (en) 2009-10-20
JP3914065B2 (ja) 2007-05-16
DE69331643T2 (de) 2002-10-31
IL108126A (en) 1995-03-30
DE69332616D1 (de) 2003-02-06
WO1994014436A1 (en) 1994-07-07
US6667404B2 (en) 2003-12-23
GR950300059T1 (en) 1995-11-30
ES2317977T3 (es) 2009-05-01
AU697681B2 (en) 1998-10-15
KR100360964B1 (ko) 2002-11-22
DE10199053I1 (de) 2002-08-29
AU677500B2 (en) 1997-04-24
US20030195362A1 (en) 2003-10-16
DK1090914T3 (da) 2003-04-22
EP1090914A2 (en) 2001-04-11
IL112962A0 (en) 1995-06-29
JP2761374B2 (ja) 1998-06-04
DK0727419T3 (da) 2002-06-10
EP0727419A3 (en) 1996-10-30
CA2585898A1 (en) 1994-06-30
JP2006232845A (ja) 2006-09-07
AU659575B2 (en) 1995-05-18
DE69334250D1 (de) 2009-01-29
EP0674513A1 (en) 1995-10-04
EP1090914A3 (en) 2001-04-18
NL300060I2 (nl) 2002-05-01
EP1302468B1 (en) 2008-12-17
ES2088839T1 (es) 1996-10-01
DE69331643D1 (de) 2002-04-04
EP0674513B1 (en) 1996-09-25
JP2002322159A (ja) 2002-11-08
NL300060I1 (nl) 2001-12-01
ATE143262T1 (de) 1996-10-15
ATE417836T1 (de) 2009-01-15
PT727419E (pt) 2002-08-30
IL136396A (en) 2008-12-29
ATE230402T1 (de) 2003-01-15
ES2189721T3 (es) 2003-07-16
EP0727419A2 (en) 1996-08-21
PT1302468E (pt) 2009-02-13
JP3812969B2 (ja) 2006-08-23
JPH09118679A (ja) 1997-05-06
ES2174992T3 (es) 2002-11-16
CA2502856A1 (en) 1994-06-30
IL112962A (en) 2000-09-28
KR970700188A (ko) 1997-01-08
JPH1087639A (ja) 1998-04-07
US6017928A (en) 2000-01-25
EP0674513A4 (ko) 1995-10-25
JPH08505844A (ja) 1996-06-25
DE69332616T2 (de) 2003-11-06
EP0727419B1 (en) 2002-02-27
KR950702418A (ko) 1995-07-29
HU211606A9 (en) 1995-12-28
IL108126A0 (en) 1994-04-12
JP2010215650A (ja) 2010-09-30
US6150530A (en) 2000-11-21
EP1302468A1 (en) 2003-04-16
US6531610B1 (en) 2003-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100187613B1 (ko) 레트로바이러스성 프로테이제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0486948B1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
US5591860A (en) Retroviral protease inhibiting compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20111228

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121227

Year of fee payment: 15

EXPY Expiration of term