JP2005534614A - アルツハイマー病治療のための置換アミノカルボキサミド - Google Patents

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Abstract

本発明は、アルツハイマー病及び他の類似した疾患の治療に有用な式（Ｉ）の化合物に関する。この種の化合物には、哺乳動物におけるアルツハイマー病及びＡβペプチドの沈着を特徴とする他の疾患の治療に有用な、βセクレターゼ酵素の阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、薬剤組成物にするのに有用であり、またＡβペプチドの生成を低減するための治療方法において有用である。

Description

本出願は、２００２年１月４日出願の米国特許仮出願第６０／３４５，３１６号、及び２００２年１月１８日出願の米国特許仮出願第６０／３５０，４１９号からの優先権を主張するものであり、これらそれぞれの開示の全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、置換アミノカルボキサミド、並びにアルツハイマー病及び関連疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、βセクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分であるアミロイドβペプチド（Ａβ）を生成する酵素を阻害することのできる化合物に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この代替性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号になされている。
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含む様々な名称を用いて開示されている。例えば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。例えば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、且つ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、且つ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物、この化合物を含有する薬剤組成物、及びアルツハイマー病の治療にそのような化合物若しくは組成物を使用する方法を含み、より詳細には、βセクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分であるＡβペプチドを生成する酵素を阻害することのできる化合物を含む。
一態様では、本発明は、次式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるその塩を提供する：

Figure 2005534614
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｏ−Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｓ−Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−ＳＯ２−Ｒ１００、又は−（ＣＲＲ’）１〜６−ＮＲ１００−Ｒ’１００であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１００及びＲ’１００は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
Figure 2005534614

からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
Ｒ１００は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ４−５（ここで、ｎ８は０から２であり、Ｒ４−５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールである）であり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、それぞれ独立に、水素、又は
それぞれ独立にハロゲン、アリール、若しくは−Ｒ１１０である１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル
であり；
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、或いは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、結合している原子と一緒になって３〜７員炭素環を形成し、一員は、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環は、独立に選択される１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１１５は、出現するごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり；
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８０は、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択されており；
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
１個、２個、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、
ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル
であり、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されており；
Ｒ３は、Ｈであるか、又は
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル
であり、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されており；
Ｒ４は、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくはヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記のシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２からそれぞれ独立に選択されるヘテロ原子によって任意選択で置換され、前記のシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、それぞれ独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個若しくは２個の基によって任意選択で置換されているもの、又は
独立に選択される１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
であり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、
独立に選択される１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており；
Ｒ２００は、出現するごとに、
Figure 2005534614

独立に選択される１、２、若しくは３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、
独立に選択される１若しくは２個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択され、
アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、Ｒ２１０、又は
それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
ヘテロシクリル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル
からそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択され、
アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択される１、２、又は３個のＲ２１０基によって任意選択で置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、及び
−ＯＨ、−ＮＨ２、若しくはハロゲンによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立に選択され、
アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択される１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており；
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルからそれぞれ独立に選択されており；或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、結合している炭素と一緒になって３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子によって任意選択で置換されており；
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、及び
Ｒ２０５、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
からそれぞれ独立に選択され、
各アリール又はフェニルは、それぞれ独立に、Ｒ２０５、Ｒ２１０、又は
それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換され、
各ヘテロシクリルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており；
Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくは（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、出現するごとに、それぞれ独立にＨ又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ４〜５（ここで、ｎ８は０から２であり、Ｒ４〜５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである）であり；
Ｒ８は、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、それぞれ独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
本発明は、その必要のある患者に治療有効量の式Ｉの化合物又は塩を投与することを含む、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法も提供する。
前記患者はヒトであることが好ましい。
前記疾患はアルツハイマー病であることがより好ましい。
前記疾患は痴呆であることがより好ましい。
本発明は、式Ｉの化合物又はその塩と、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、溶媒、佐剤、又は希釈剤とを含む薬剤組成物も提供する。
本発明は、医薬の製造のための式Ｉの化合物又は塩の使用も提供する。
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防のための式Ｉの化合物又は塩の使用を提供する。
本発明はまた、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、薬剤組成物、キット及び方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａ−βペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のＡ−βペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症を予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して単発性及び再発性皮質下出血などのその結果生じる可能性のある障害を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するため及びパーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆を治療するために有用である。
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載してあるか或いは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
ある特定の式のためにその式の置換基が特に規定されていない限り、その特定の式は、それが言及する先行する式に関して述べられた定義を有すると理解される。
本発明は、本発明の化合物の調製方法、及びその諸方法で使用する中間体も提供する。
上述のように、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
好ましい式Ｉの化合物としては、式Ｉ−１の化合物、すなわちＲ５、Ｒ６、及びＲ７がそれぞれ水素である式Ｉの化合物が挙げられる。
式Ｉ及び式Ｉ−１の好ましい化合物としては、式Ｉ−２の化合物、すなわちＲ８が水素である式Ｉ又は式Ｉ−１の化合物が挙げられる。
式Ｉ、式Ｉ−１、及び式Ｉ−２の好ましい化合物としては、式Ｉ−３の化合物、すなわち、
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換され、ヘテロシクリル基が、任意選択でさらにオキソによって置換されている、式Ｉ、Ｉ−１、又はＩ−２の化合物が挙げられる。
式１−３の好ましい化合物には、
Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換され、
ヘテロシクリル基が、任意選択でさらにオキソによって置換されているものも含まれる。
式Ｉ−３の好ましい化合物には、
Ｒ２が−（ＣＨ２）−アリールであり、アリールが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換され、
ヘテロシクリル基が、任意選択で、さらにオキソによって置換されているものも含まれる。
式Ｉ−３の好ましい化合物には、
Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているものも含まれる。
式Ｉ−３の好ましい化合物には、
Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているものも含まれる。
式Ｉ−３の好ましい化合物には、Ｒ２がベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルであるものも含まれる。
式Ｉ、式Ｉ−１、及び式Ｉ−２の好ましい化合物としては、式Ｉ−４の化合物、すなわち、
Ｒ２が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式Ｉ、Ｉ−１、又はＩ−２の化合物が挙げられる。
式Ｉ−４の好ましい化合物には、
Ｒ２が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるものも含まれる。
式Ｉ−４の好ましい化合物には、
Ｒ２が、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるものも含まれる。
式Ｉ−４の好ましい化合物には、
Ｒ２がエチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、又はイソブチルであるものも含まれる。
式Ｉ、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３、及び式Ｉ−４の好ましい化合物としては、式Ｉ−５、すなわち
Ｒ１が−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり、
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
Figure 2005534614

からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、又はＩ−４の化合物が挙げられる。
式Ｉ−５の好ましい化合物には、
Ｒ１が−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり、
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分は、
Figure 2005534614

からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も含まれる。
式Ｉ−５の好ましい化合物には、
Ｒ１が−Ｒ１００であり、
Ｒ１００は、アリール又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は
Figure 2005534614

からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物が含まれる。
式Ｉ−５の好ましい化合物には、
Ｒ１が−アリール又は−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分は、
Figure 2005534614

からそれぞれ独立に選択される
１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている化合物も含まれる。
式Ｉ−５の好ましい化合物には、
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールであり、それぞれの環部分は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物も含まれる。
式Ｉ−５の好ましい化合物には、
Ｒ１が−フェニル又はピリジニルであり、それぞれの環部分は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物も含まれる。
式Ｉ−５の好ましい化合物には、
Ｒ１が−フェニル又はピリジニルであり、それぞれの環部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換され、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いはＲ１０５及びＲ１０５’は、結合している原子と一緒になって３〜７員炭素環を形成している化合物も含まれる。
式Ｉ、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３、式Ｉ−４、及び式Ｉ−５の好ましい化合物としては、式Ｉ−６の化合物、すなわち、
Ｒ３がＨであるか、又は
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
である、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、又はＩ−５の化合物も含まれる。
式Ｉ−６の好ましい化合物には、
Ｒ３がＨであるか、又は
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである化合物も含まれる。
式Ｉ−６の好ましい化合物には、Ｒ３がＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物も含まれる。
式Ｉ−６の好ましい化合物には、Ｒ３がＨ又はメチルである化合物も含まれる。
式Ｉ、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３、式Ｉ−４、式Ｉ−５、及び式Ｉ−６の好ましい化合物としては、式Ｉ−７の化合物、すなわち、
Ｒ４が、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
である式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、又はＩ−６の化合物が挙げられる。
式１−７の好ましい化合物には、
Ｒ４が、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
である化合物も含まれる。
式１−７の好ましい化合物には、
Ｒ４が、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である化合物も含まれる。
式１−７の好ましい化合物には、
Ｒ４が水素、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、又はＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物も含まれる。
式１−７の好ましい化合物には、Ｒ２５５及びＲ２６０が、出現するごとに、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物も含まれる。
式Ｉ、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３、式Ｉ−４、式Ｉ−５、式Ｉ−６、及び式Ｉ−７の好ましい化合物としては、次式Ｉ−８の化合物が挙げられる：
Figure 2005534614
［式中、
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
Figure 2005534614

からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択されている１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換され、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されており；或いは
Ｒ２は、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであるか、又は
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
であり；
Ｒ４は、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである］。
式Ｉ−８の好ましい化合物には、
Ｒ１００が−アリール又は−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分は、
Figure 2005534614

からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）−アリールであり、アリールは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択されている１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択されている１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換され、ヘテロシクリル基が、任意選択でさらにオキソによって置換されており；或いは
Ｒ２は、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈであるか、又は
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ４が、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル
である化合物も含まれる。
式Ｉ−８の別の好ましい化合物には、
Ｒ１００が−アリール又は−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ２は、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ４が、水素、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、又はＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物も含まれる。
もう１つの態様では、本発明は、次式（Ｖ）の化合物も提供する：
Figure 2005534614
［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉの化合物について上記で規定したとおりである。］。
本発明はまた、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療してＭＣＩからＡＤへと進行するおそれのある対象においてアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療、又は患者におけるそのような疾患若しくは状態を予防する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む。
一態様では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
一態様では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
一態様では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
一実施形態では、この治療方法は、既存の疾患を治療することができる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患の発生を予防することができる。
一実施形態では、この治療方法は、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日；非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日；デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日；局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日；直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの治療有効量を使用することができる。
一実施形態では、この治療方法は、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇの治療有効量を使用することができる。
一実施形態では、この治療方法は、経口投与で約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の治療有効量を使用することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む薬剤組成物も含む。
本発明は、アルツハイマー病の発症の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある患者においてアルツハイマー病の発症を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して起こり得るその予後、すなわち、単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患又は状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療し、又は患者がそうなるのを予防する際に使用する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用も含む。
一実施形態では、疾患がアルツハイマー病である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のそのような使用によって、アルツハイマー病発症の防止又は遅延を助長することができる。
一実施形態では、疾患が軽度認知障害である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
一実施形態では、疾患がダウン症候群である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
一実施形態では、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
一実施形態では、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
一実施形態では、疾患が変性痴呆である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
一実施形態では、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
一実施形態では、化合物のそのような使用は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０から４である）、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは先に規定したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択された薬剤として許容される塩を用いる。
本発明は、βセクレターゼ活性を阻害する方法、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは突然変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻止する方法、細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制する方法、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制する方法、並びに脳のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩の投与を含む。
本発明は、βセクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記βセクレターゼを、阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容される塩に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、この酵素の活性を５０マイクロモル未満の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、この酵素の活性を１０マイクロモル以下の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、この酵素の活性を１マイクロモル以下の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、この酵素の活性を１０ナノモル以下の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、前記βセクレターゼを前記化合物にｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、細胞中で前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、哺乳動物細胞中で前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは突然変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻止する方法であって、前記反応混合物を阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間の切断部位、ＡＰＰ−７７０アイソタイプのＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間の部位、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間の部位、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の部位を使用する。
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで曝す。
一実施形態では、この方法は、細胞中で前記反応混合物を曝す。
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
本発明は、細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制する方法であって、前記細胞に抑制に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、動物への投与を含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトへの投与を含む。
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制する方法であって、前記動物に抑制に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトへの投与を含む。
本発明は、脳のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防するための方法であって、患者に有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、酵素の活性を５０マイクロモル未満の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、酵素の活性を１０マイクロモル以下の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、酵素の活性を１マイクロモル以下の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、酵素の活性を１０ナノモル以下の濃度で５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
一実施形態では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩との複合体にしたβセクレターゼを含む組成物も含む。
本発明は、βセクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβセクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すものである。
一実施形態では、この方法は、細胞である反応混合物を使用する。
本発明は、少なくとも一の構成部分が容器に封入された式Ｉの化合物を含む、組み合わせ可能な構成部部分を含むコンポーネントキットも含む。
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥した化合物を含み、少なくとも１個の別の構成部分が希釈剤を含む。
本発明は、複数の容器を含み、各容器が１回又は複数回分の単位用量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含んでいるコンテナキットも含む。
一実施形態では、このコンテナキットは、経口送達に適合させた各容器を含み、このような容器としては、錠剤、ゲル、又はカプセル剤を含んでいる。
一実施形態では、このコンテナキットは、非経口送達に適合させた各容器を含み、このような容器としては、デポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含んでいる。
一実施形態では、このコンテナキットは、局所送達に適合させた各容器を含み、このような容器としては、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含んでいる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩と、抗酸化剤、抗炎症剤、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬剤とを含む薬剤キットも含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩と、不活性希釈剤若しくは可食担体とを含む組成物も含む。
一実施形態では、この組成物は、油である担体を含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、若しくはギルディング剤（ｇｉｌｄａｎｔ）とを含む組成物も含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む、クリーム、軟膏、又はパッチになった組成物も含む。
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、当業者ならば、化合物の化学構造の知識のみに基づいて調製することができる。本発明の化合物を調製するための化学現象は、当業者に知られている。実際、本発明の化合物を調製する方法は１つに限らない。調製方法の具体的な例は、当業界で見受けられる。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第６３巻、４８９８〜４９０６ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、第６２巻、９３４８〜９３５３ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第６１巻、５５２８〜５５３１ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、３２０〜３３０ページ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９年、第１２１巻、１１４５〜１１５５ページ；及びそこに引用されている参照文献を参照されたい。また、参照により本明細書に援用する米国特許第６，１５０，５３０号、同第５，８９２，０５２号、同第５，６９６，２７０号、及び同第５，３６２，９１２号、並びにそこに引用されている参照文献も参照されたい。
本発明の化合物の調製に使用することができる様々なプロセスの例を、スキーム１〜４に示す。
Figure 2005534614

Figure 2005534614
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Figure 2005534614
本発明の還元アミド（Ｉ）を調製する１つのプロセスを、スキーム１に示す。その化学的作用は単純であり、要約すると以下の通りである。式ＩＩのアルデヒドを式ＩＩＩのアミンと縮合させ、周囲温度で還流して、ＴＨＦやメタノール、二塩化エチレンなどの適切な溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で、第２級アミンＩＶに還元することができる。式ＩＶのＢｏｃ保護化合物は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸により、周囲温度で式Ｖのジアミンへと脱保護することができる。その他の保護基は、当技術分野で知られている方法（Ｃｂｚ基の水素化など）によって除去することができる。式Ｖのジアミンを、第１級アミノ基で、選択的に、ＤＭＦ又はその他の適切な溶媒中のＥＤＣやＨＯＢＴなどの縮合試薬の存在下、式ＶＩのカルボン酸と縮合させることにより、式Ｉの還元アミドを得ることができる。
別法として、本発明の還元アミド（Ｉ）は、スキーム２に示すように調製することができ、式ＶＩＩのアミノ酸エステル及び式ＶＩのカルボン酸から開始する。例としてメチルエステルを使用するが、その他の入手可能なエステルを使用してよい。これらの化合物を、ＤＭＦ中のＥＤＣやＨＯＢＴなどのアミドカップリング剤、又は当技術分野で周知のその他同様の試薬で縮合させることにより、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。式ＶＩＩＩのエステルを、−６０〜−７８℃の温度で、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ）などの試薬で直接還元することにより、式ＩＸのアルデヒドが得られる。或いは、例えば前掲の参考文献に記載されているように、当技術分野で知られている多段階経路を使用して、式ＶＩＩＩの誘導体化アミノ酸エステルを式ＩＸのアルデヒドに変換することができる。次いで式ＩＸのアルデヒドを、ＴＨＦやメタノール、二塩化エチレンなどの適切な溶媒中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素ナトリウムなどの還元剤の存在下、周囲温度で還流させて、式ＩＩＩのアミンと縮合させることにより、式Ｉのアミドが得られる。
スキームＩに示す式ＩＩの化合物は、例えばＲｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、１９７８、第３６２４〜３６３６頁；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５、１９９２、第１６８５〜１７０１頁；Ｊｕｒｃｚａｋ，Ｊ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、５４、１９９８、第６０５１〜６０６４頁などの文献に記載されている手順によって保護アミノ酸から調製される、アルデヒドである。ｔ−ブロキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基は例として使用する。カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）など、当技術分野で知られているその他一般的なアミノ保護基を使用してもよい。
スキーム４は、式ＸＩＩの市販されているＮ−保護アミノ酸から式ＩＩのアルデヒドへの代替経路を示す。式ＸＩＩの酸を、当技術分野で周知の方法によって、例えばＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でジメチルスルフェートと反応させることによって、式ＸＩＩＩのエステルに変換する。式ＸＩＩＩのエステルから式ＩＩのアルデヒドへの変換は、Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４、１９７８、第３６２４〜３６２６頁に記載されているように行うことができる。
式ＩＩＩのアミンは、スキーム３に示すように調製することができる。式Ｘの保護アミノ酸（Ｂｏｃ保護は、やはり例として使用する）を、ＤＭＦ中のＥＤＣ又はＨＯＢＴ、或いはＴＨＦ中のＣＤＩなどの当技術分野で知られている縮合剤を用いて、式ＸＩのアミンと縮合させることができる。トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護により、式ＩＩＩのアミンが得られる。式ＸＩのアミンそのものがアミノ酸誘導体である場合、そのようなアミンは、式ＸＩのアミンが得られるように、これらの同じ手順によってＮ−保護アミノ酸と適切な利用可能なアミンとを縮合させ、その後、Ｎ−脱保護を行うことによって（例えば、Ｂｏｃ−保護誘導体とトリフルオロ酢酸との反応によって）調製することができる。
アミンの保護は、適切な場合には、当業者に知られている方法によって行う。アミノ保護基は当業者に知られている。例えば、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第７章；「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第２章を参照されたい。アミノ保護基がもはや必要ではない場合は、当業者に知られている方法によって除去する。定義上、アミノ保護基は容易に除去可能でなければならない。様々な、適切な方法が当業者に知られており、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、１９９１も参照されたい。適切なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エチルベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオロエニルメチル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈが含まれる。
保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び／又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、保護基はｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当業者なら、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法が理解され、さらに、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参考のために調べることができる。
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含んでよい。したがって本発明は、すべての互変異性体、及び純粋な幾何異性体、例えばＥ及びＺ幾何異性体、並びにこれらの混合物を含む。さらに本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにラセミ混合物を含むこれらの混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーは、非限定的に、ジアステレオマーを調製し、ジアステレオマーを分離し、キラル分割剤の使用によりジアステレオマーを鏡像異性体へ変換する、キラルクロマトグラフィーを含む、当業者に知られている方法によって、調製し又は単離することができる。
指定された立体配置を有する本発明の化合物は、ラセミ混合物を、その他の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、又は互変異性体と共に含む混合物中に含めることができる。好ましい態様では、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、又は（Ｓ，Ｒ，Ｓ）立体配置を有する本発明の化合物は、典型的な場合、これらの混合物中に５０パーセントを超えて存在する。指定された立体配置を有する本発明の化合物は、これらの混合物中に８０パーセントを超えて存在することが好ましい。指定された立体配置を有する本発明の化合物は、これらの混合物中に９０パーセントを超えて存在することがより好ましい。指定された立体配置を有する本発明の化合物は、これらの混合物中に９９パーセントを超えて存在することがさらに好ましい。
数種の式（Ｉ）の化合物はアミンであり、それ自体、酸との反応時に塩を形成する。薬剤として許容される塩は、より水溶性であり、安定であり、且つ／又はより結晶性の化合物を生じるので、対応する式（Ｉ）のアミンよりも好ましい。薬剤として許容される塩は、親化合物の活性を失っておらず、投与を行う患者に対し、またこれを投与する状況で、有害又は望ましくない作用を及ぼさない任意の塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸及び有機酸の塩が含まれる。好ましい薬剤として許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル（ｅｓｙｌ）、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサン酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラブアミド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が挙げられる。許容される他の塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、第３３巻、２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻（１）、１ページ（１９７７年）を参照されたい。
本発明は、βセクレターゼ酵素の活性を阻害し、Ａβペプチドの生成を抑制するための化合物、組成物、キット及び方法を提供する。βセクレターゼ酵素活性を阻害すると、ＡＰＰからのＡβの生成が停止又は低減され、或いは脳のβアミロイド沈着物の生成が低減又は消失する。
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする状態に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような状態の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。例えば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病を治療し、又は予防するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、患者にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
本明細書の使用では、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、少なくとも疾患を仮診断されたヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行の遅延若しくは緩慢化を実現し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
「予防する」という用語は、本発明の化合物を投与する時点でおそらく疾患があるとは診断されていないが、通常なら疾患を発症することが予想され又は疾患を発症する危険性が大きな患者に対し、本発明の化合物を投与する場合に、本発明の化合物が有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患の症状の発症を減速させ、疾患の発症を遅延させ、又は個体を疾患の発症から完全に守る。予防には、年齢、家族歴、遺伝的又は染色体異常に起因して、且つ／或いは脳組織又は脳液中のＡＰＰ又はＡＰＰ切断産物の既知の遺伝的変異など、疾患に関する１つ又は複数の生物学的マーカーの存在に起因して、疾患に罹りやすい個体に対し、本発明の化合物を投与することも含まれる。
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病を予言させるＡＰＯＥ４や他の生物学的指標など、遺伝的マーカーの検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、例えば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。例えば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。例えば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチンカプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他の様々な材料、例えば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約３，０００、好ましくは約１，０００ｍｇ／日；非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約５００ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ／日；デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、且つ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
本発明の諸化合物は、互いに組み合わせて、又は前掲の状態を治療又は予防するのに使用される他の治療薬又は手法と併用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン、ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている）、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）として市販されている）及びリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）として市販されている）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；γセクレターゼ阻害薬；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害薬などの抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなどの抗酸化剤；例えば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；及びＣｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬などの直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤及びその種の化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる式（Ａ）の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び式（Ａ）の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。同じ機能を有し、したがって同じ結果をもたらす追加の薬品が見つかればその種の化合物も有用であるとみなされることを理解されたい。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共に様々に変えなければならないであろうと理解される。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明の具体的な化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、様々な阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、且つ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
β−セクレターゼ
様々な形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能且つ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
好ましい化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル未満、より好ましくは１マイクロモル未満、最も好ましくは１０ナノモル未満の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、例えばＳＷが含まれる。
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されている様々な抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、例えば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
細胞未使用ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、例えば、ｐＨ４〜７付近且つ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、例えば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、且つ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。例えば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、且つ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。例えば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、例えばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、様々な動物モデルが使用できる。例えば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、且つ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、且つ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、例えば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、且つ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、且つ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含めたこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。
この明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明らかに指示しない限り、複数対象を含むことに留意されたい。したがって例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）」を含有する組成物という場合には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。「又は」という用語は、その文脈が他に明らかに指示しない限り、一般に「及び／又は」を含めた意味で使用されることにも留意されたい。
記号「−」は、一般に、鎖の中の２個の原子間の結合を表す。したがってＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、記号「−」は、化合物への置換基の結合点を表す。したがって例えば、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、アルキル部分でこの化合物に結合した、ベンジルなどのアルキルアリール基を示す。
多数の置換基が１つの構造に結合していることが示される場合、これらの置換基を同じにすることができ、又は異ならせることができることを、理解すべきである。したがって例えば、「Ｒｍは、１、２、又は３個のＲｑ置換基によって任意選択で置換される」とは、Ｒｍが、同じか又は異なるものにすることができる１、２、又は３個のＲｑ基で置換されることを示す。
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、例えば米国特許第５，７６６，８４６号に開示されているように、ＡＰＰの変種、変異体、及びアイソフォームを含めた任意のＡＰＰポリペプチドと定義される。
Ａβ、アミロイドβペプチドは、３９、４０、４１、４２、及び４３アミノ酸のペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３まで伸長する、β−セクレターゼで媒介されたＡＰＰ切断から得られた任意のペプチドと定義される。
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプチン２）は、Ａβのアミノ末端側の縁でＡＰＰの切断を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
薬剤として許容されるとは、組成物、製剤、安定性、患者の許容度、及び生物学的利用能に関し、薬理学的／毒物学的な観点から患者に許容され、且つ物理的／化学的な観点から製薬化学者に許容される、特性及び／又は物質を指す。
治療有効量は、治療する疾患の少なくとも１つの症状を低減し又は軽減するのに有効であり、或いは疾患の１つ又は複数の臨床マーカー又は症状の発症を低減し又は遅延させるのに有効な量と定義される。
本発明での「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。置換基（例えばアルキル基、アルコキシ基、又はアルケニル基）のアルキル鎖が炭素６個よりも短く又は長い場合、第２の「Ｃ」は、例えば「Ｃ１〜Ｃ１０」が最大１０個の炭素を示すように、示される。
本発明の「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子を介して結合された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
本発明の「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、例えばエテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキス−５−エニルなどを含む。
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子及び１つ又は２つの三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどを含む。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは単環式でよく、又は多環式縮合系でよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。本明細書のシクロアルキル基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって、任意選択で置換することができる。
「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）や複数の環（例えばビフェニル）、又は複数の縮合環であって、その少なくとも１つが芳香族（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチルやナフチル）であり、任意選択で一置換、二置換、又は三置換されているものを有する芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本明細書のアリール基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのようなアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）によって、任意選択で置換することができる。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、又はイオウから選択された少なくとも１個から最大４個のヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の縮合環系を含んだ５、６、又は７員環である１つ又は複数の芳香環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリル Ｎ−オキシド、ピリミジニル Ｎ−オキシド、ピリダジニル Ｎ−オキシド、ピラニジル Ｎ−オキシド、キノリニル Ｎ−オキシド、インドリル Ｎ−オキシド、インドリニル Ｎ−オキシド、イソキノリル Ｎ−オキシド、キナゾリニル Ｎ−オキシド、キノキサリニル Ｎ−オキシド、フタラジニル Ｎ−オキシド、イミダゾリル Ｎ−オキシド、イソキザゾリル Ｎ−オキシド、オキサゾリル Ｎ−オキシド、チアゾリル Ｎ−オキシド、インドリジニル Ｎ−オキシド、インダゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル Ｎ−オキシド、ピロリル Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル Ｎ−オキシド、チアジアゾリル Ｎ−オキシド、トリアゾリル Ｎ−オキシド、テトラゾリル Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル Ｓ−オキシド、ベンゾチオピラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。本明細書のヘテロアリール基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのようなヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）によって、任意選択で置換することができる．
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、又はイオウから選択された少なくとも１個から最大４個のヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の縮合環系を含んだ３、４、５、６、又は７員環である１つ又は複数の炭素環系を意味する。本発明の好ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル Ｓ−オキシド、チオモルホリニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニル Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニル Ｓ−オキシドが含まれる。本明細書の複素環基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのような複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意選択で置換することができる。
本明細書で言及されるすべての特許及び文献は、あらゆる目的で、参照により本明細書に援用する。
構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．（９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ ３Ｖ９、カナダ）から入手可能なＮａｍｅ Ｐｒｏ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン５．０９を使用して命名した。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より良く理解することができる。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を表すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［化学的実施例］
以下の略称を実施例で使用することができる。
ＥＤＣ （１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、又は塩酸塩）；
ＤＩＥＡ （ジイソプロピルエチルアミン）；
ＰｙＢＯＰ （ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＡＴＵ （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＤＣＭ （ジクロロメタン）
（実施例１）
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製

Figure 2005534614
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラナルの調製
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、その溶液を窒素中に置き、−７８℃に冷却する。攪拌した溶液に、Ｄｉｂａｌ（水素化ジイソブチルアルミニルム）の１Ｍトルエン溶液９．０ｍＬを、５分間にわたり１滴ずつ添加する。１時間後、メタノール１ｍＬを１滴ずつ添加し、その溶液を、氷浴で冷却したロシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）の水溶液に注ぐ。この混合物を２時間攪拌し、有機物質をエチルエーテルに抽出する。有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色の油にする。これを、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中２０％の酢酸エチルで溶出することにより、標題の化合物０．８ｇ（３．２ｍｍｏｌ、８８％）が白色固体として得られる。
Figure 2005534614
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、窒素中で乾燥ＴＨＦに溶解し、そこにカルボニルジイミダゾール２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を５０分間攪拌した後、イソブチルアミン２．０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を添加する。１週間後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水性硫酸水素カリウム、水、及び食塩水で逐次洗浄する。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによって、標題の化合物２．２７ｇ（８．３ｍｍｏｌ、８３％）が白色固体として得られる。
Figure 2005534614
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド（１．６２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍＬ中トリフルオロ酢酸６ｍＬと共に１時間攪拌し、次いでロータリーエバポレータで濃縮する。一方、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニン（１．２３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ １０ｍｌ中、ＥＤＣ（１．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．８８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と合わせ、この混合物を窒素中で１時間攪拌する。次いで濃縮したアミンをＤＭＦ ５ｍＬに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン２．０ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）を添加する。次いでＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニン、ＥＤＣ、及びＨＯＢＴから得られたＤＭＦ溶液をアミン溶液に添加し、この混合物を窒素中で３日間攪拌する。水性硫酸水素カリウムで反応を停止させ、酢酸エチルで希釈する。有機相を、水、水性重炭酸ナトリウム、及び食塩水で逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮によって白色固体が得られ、これをエチルエーテルで粉砕して残留するＤＭＦを除去し、次いで蒸発させることによって、標題の化合物が１．５ｇ（４．３７ｍｍｏｌ、７３％）得られる。
Figure 2005534614
Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド（２４７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸１ｍＬ及びジクロロメタン３ｍＬと共に窒素中で３０分間攪拌する。これをロータリーエバポレータで濃縮する。残留物に、飽和重炭酸ナトリウム（ｐＨ＝８）を２ｍＬ添加する。生成物をエチルエーテル１００ｍＬで希釈する。その塩水溶液をサイホンで吸い出し、無水硫酸ナトリウムを添加する。溶液をグラスウールに通して濾過し、濃縮することによって、標題の化合物１３６ｍｇがオフホワイトの固体として得られる。
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラナル（１０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＬ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン４ｍＬ、及び酢酸０．０４ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ ４ｍＬ中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と合わせる。メタノール数ｍＬを導入し、その混合物を一晩攪拌する。水性重炭酸ナトリウムで反応を停止させ、生成物を酢酸エチル７０ｍＬ及びメタノール数ｍＬに吸収させる。有機相を、さらに重炭酸塩で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濃縮して無色の油にし、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中２％〜５％のメタノールで溶出する。生成物含有画分を濃縮することにより、標題の生成物８４ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ、４２％）が白色固体として得られる。
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Ｎ−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド（８４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸１ｍＬ及びジクロロメタン３ｍＬと共に３０分間攪拌する。次いでこれをロータリーエバポレータで濃縮し、次いで水性飽和重炭酸ナトリウム数ｍＬで中和する。生成物をエチルエーテル７０ｍｌに吸収させ、さらに数ｍＬの重炭酸塩溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。エチルエーテルから濃縮し、次いで無水エタノールから濃縮することによって、そのＮＭＲスペクトルが標題の化合物と一致したやや黄色の油７５ｍｇが、少量の残留エタノールと共に得られた。
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ２．５ｍＬに溶かしたＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と合わせ、窒素中で１時間攪拌する。次いでこの溶液を、Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド（０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ｍＬに溶かした溶液に添加する。反応を、周囲温度で３日間続ける。次いで１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈する。有機相を、水、１Ｎ ＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行って、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出することにより、標題の化合物５３ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ、５１％）が得られる。数滴の重水素化メタノールを重水素化クロロホルム中の化合物に添加することが必要である。
Figure 2005534614
（実施例２）
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Figure 2005534614
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（３，５−ジフルオロフェニル）アラニンメチルエステルの調製
窒素中、乾燥ＴＨＦ ３５ｍＬに加えたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（３，５−ジフルオロフェニル）アラニン（２．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、粉末化Ｋ２ＣＯ３ ２．０ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）及びジメチルスルフェート１．０ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）と共に、４０℃で１７時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４で２回、１Ｎ ＮａＨＣＯ３で１回、水で２回、最後に食塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粘着性の固体にする。ヘプタンで粉砕することにより、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（３，５−ジフルオロフェニル）アラニンメチルエステル２．３２ｇ（７．４ｍｍｏｌ、８５％）が白色固体として得られる。
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（３，５−ジフルオロフェニル）アラニンメチルエステル（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、窒素中に置き、−７８℃に冷却する。この攪拌溶液に、Ｄｉｂａｌの１Ｍトルエン溶液１２．０ｍＬを１滴ずつ、１０分間にわたり添加する。１時間後、メタノール２ｍＬを１滴ずつ添加し、その溶液を、氷浴で冷却したロシェル塩の水溶液に注ぐ。この混合物を攪拌し、有機物質をエチルエーテルに抽出する。有機相を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、白色固体としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（３，５−ジフルオロフェニル）アラナルが１．２ｇ（定量的）得られる。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（３，５−ジフルオロフェニル）アラナル（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＬ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド（実施例１、７００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、酢酸０．３０ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ １４ｍＬ中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と合わせる。この混合物を１８時間攪拌する。１Ｎ ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、生成物を、酢酸エチル２００ｍＬ及びメタノール数ｍＬに吸収させる。有機相を、さらに重炭酸塩で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これを濃縮して固体にし、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中２５％〜３０％のアセトンで溶出する。生成物含有画分を濃縮することにより、標題の化合物４３２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ、３４％）が白色固体として得られる。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ１に関する計算値５１３．３２５２、実測値５１３．３２５９。
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Ｎ−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド（３７７ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸１．５ｍＬ及びジクロロメタン３ｍＬと共に２５分間攪拌する。次いでロータリーエバポレータで濃縮し、次いで水性飽和重炭酸ナトリウム 数ｍＬで中和する。生成物を、約１％のメタノールを含有するエチルエーテルに吸収させ、さらに数ｍＬの重炭酸塩溶液及び食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮により、定量的収量の標題化合物が黄色固体として得られる。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ１に関する計算値４１３．２７２８、実測値４１３．２７３０。
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３ｍＬに溶かしたものと合わせ、窒素中で１時間攪拌する。次いでこの溶液を、ＤＭＦ １ｍＬにＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた溶液に添加する。反応を、周囲温度で３日間続ける。次いで１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４で反応を停止させ、約１％のメタノールを含有する酢酸エチルで希釈する。有機相を、水、１Ｎ ＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン中４％〜６％のメタノールで溶出することにより、標題の化合物９６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ、６９％）が薄い黄褐色の固体として得られる。
Figure 2005534614
（実施例３）
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Figure 2005534614
（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸メチルの調製
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸（１．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．６９、５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍＬに溶かしたものと合わせ、窒素中で１時間攪拌する。次いでこの溶液を、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン０．５５ｍＬ（５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍＬに溶かした溶液に添加する。反応を、周囲温度で３日間続ける。次いで１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈する。有機相を、水、１Ｎ ＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、ヘプタン中５０％の酢酸エチルで溶出することにより、標題の化合物１．６５ｇ（４．４ｍｍｏｌ、８８％）が無色の油として得られるが、これは放置すると結晶化するものである。
Figure 2005534614
（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンタナルの調製
窒素中、トルエン２０ｍＬに（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸メチル（１．６５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えたものを、−７８℃に冷却する。これに、Ｄｉｂａｌの１Ｍトルエン溶液１１ｍＬを１滴ずつ、５分にわたり添加する。混合物をさらに６分間攪拌し、次いでメタノールを２ｍＬ添加することによって、反応を停止させる。冷水浴を除去し、ロシェル塩溶液２０ｍＬを添加し、勢いよく攪拌し、それと同時にこの混合物を周囲温度に温める。生成物をエーテルに抽出し、有機相を、ロシェル塩溶液、水、及び食塩水で逐次洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、ヘプタン中５０％の酢酸エチルで溶出することにより、標題の化合物が無色の油として得られる（０．７９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、５２％）。
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンタナル（２９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ ６ｍＬに加えた溶液を、窒素中、Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド（実施例１、２０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に添加する。これに酢酸０．１２ｍＬ及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３日間攪拌する。メタノール（１ｍＬ）を添加する。混合物をさらに３時間攪拌する。酢酸エチル１５０ｍＬ及びメタノール５ｍＬで希釈し、有機相を、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ １５ｍＬ、水、食塩水で逐次洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかける。ジクロロメタン中４％のメタノールで溶出し、その後ジクロロメタン中８％のメタノールで溶出することによって、標題の化合物が白色固体として得られる（１５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３２％）。
Figure 2005534614
（実施例４）
Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩の調製
Figure 2005534614
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミドの調製
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニン（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２．７５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥ＴＨＦ ３０ｍＬ中で一緒に１時間攪拌する。これに、イソブチルアミン３ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１週間攪拌する。次いで濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＫＨＳＯ４、水、及び食塩水で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮することにより、標題の化合物が白色固体として得られる（２．２５ｇ、９．２ｍｍｏｌ、６２％）。
Figure 2005534614
Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミドの調製
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４ｍＬ中ＴＦＡ ２ｍＬと共に１時間攪拌する。この混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ ２ｍＬ及び１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３ ２ｍＬで中和し、メタノール２ｍＬを含有するエチルエーテル５０ｍＬに抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮することにより、標題の化合物が無色の被膜として得られた（９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、５１％）。
Figure 2005534614
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩の調製
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（３，５−ジフルオロフェニル）アラナル（実施例２、３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＮ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド（１７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥ＴＨＦ １０ｍＬ中で合わせる。トリアセトキシシアノホウ水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後メタノール５ｍＬを添加する。この混合物を４日間攪拌し、濃縮し、酢酸エチルとメタノール５ｍＬに溶解する。有機相を、１Ｎ ＮａＨＣＯ３で、さらに食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物をエチルエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性化する。得られた固体を少量のメタノールに溶解し、エチルエーテルで沈殿させることにより、標題の化合物が黄褐色の固体として得られる（２０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、４３％）。
Figure 2005534614
Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩の調製
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフフオロフェニル）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩（２３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ ２ｍＬ及びジクロロメタン３ｍＬと共に１時間攪拌する。この混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ ３ｍＬで中和し、２％のメタノールを含有する酢酸エチルに抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することによって、ＴＦＡを含む黄色の油（４００ｍｇ）が得られる。残留物をＤＭＦ ２ｍＬに溶解する。得られた溶液１ｍＬに、３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３ｍＬに溶かして窒素中で一緒に１時間攪拌した溶液を添加する。合わせた混合物を５日間攪拌し、次いで水２０ｍＬで反応を停止させ、メタノール５ｍＬを含有する酢酸エチル１２０ｍＬに溶解する。有機相を、水、１Ｎ ＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これを濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム中３％〜５％のメタノールで溶出することにより、標題化合物の遊離塩基が粘着性の固体として得られる（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４５％）。この物質の一部に、エーテル及びエーテル性ＨＣｌを添加することによって、標題の化合物がオフホワイトの固体として得られる。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５９（ＭＨ＋）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ１に関する計算値５５９．３４５９、実測値５５９．３４５５
（実施例５）
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリンアミドの調製
Figure 2005534614
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリンアミドの調製
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシアラニン（０．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（０．７０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥ＤＭＦ １０ｍＬ中で１時間攪拌する。Ｎ−メチルモルホリン（１．６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ７ｍＬに塩酸Ｌ−バリンアミド（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えたものに添加し、得られた懸濁液を５〜１０分間攪拌し、次いでＥＤＣ混合物に添加する。反応混合物を３日間攪拌する。１Ｎ ＫＨＳＯ４で反応を停止させ、酢酸エチルに抽出する。有機相を、１Ｎ ＫＨＳＯ４、１Ｎ ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮し、ペンタンで粉砕することによって、標題の化合物が白色固体として得られる（１．０７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、７４％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ＋）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１に関する計算値２８８．１９２３、実測値２８８．１９２２。
Ｌ−アラニル−Ｌ−バリンアミドの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリンアミド（０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６ｍＬ中ＴＦＡ ３ｍＬと共に１時間攪拌する。次いで濃縮し、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ ３．５ｍＬ及び１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３ ３．５ｍＬで中和し、メタノールを数ｍＬ含有するエチルエーテル６０ｍＬに抽出する。水相を、ジクロロメタン１００ｍＬ及びメタノール１０ｍＬで抽出する。水層を蒸発させ、固形分をメタノールで抽出する。これを濃縮することにより、標題の化合物と少量のジアステレオマーとの８５：１５の混合物が１８０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ、５５％）得られる。合わせた有機相を濃縮することにより、標題の化合物７４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、２３％）が白色固体として得られる。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ１に関する計算値１８８．１３９９、実測値１８８．１４０８
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリンアミドの調製
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（３，５−ジフルオロフェニル）アラナル（実施例２、２６５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とＬ−アラニル−Ｌ−バリンアミド（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥ＴＨＦ １０ｍＬ中で合わせる。トリアセトキシシアノホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後メタノール３ｍＬを添加する。混合物を３日間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル及びメタノール５ｍＬに溶解する。有機相を、１Ｎ ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留物２７５ｍｇをエチルエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌを添加する。母液を除去し、残留物をエーテルで洗浄することによって、蝋様の固体７０ｍｇが得られる。この固体を、ＴＦＡ １ｍＬ及びジクロロメタン２ｍＬと共に１時間攪拌する。これを濃縮し、１Ｎ ＮａＨＣＯ３ 数ｍＬで中和し、メタノール 数ｍＬを含有する酢酸エチルに抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することによって、ＴＦＡを含む被膜１００ｍｇが得られる。これを乾燥ＤＭＦ １ｍＬに溶解し、３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２ｍＬに溶かした溶液であって事前に一緒に２時間攪拌した溶液と合わせる。得られた混合物を、窒素中で６日間攪拌する。水及び１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４で反応を停止させ、７％のメタノールを含有する大量の酢酸エチルに抽出する。有機相を、１Ｎ ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行って、ジクロロメタン中５％〜７％のメタノールで溶出することにより、エーテル性ＨＣｌを生成物含有画分に添加して濃縮した後に、標題の化合物が黄褐色の脆いガラスとして得られる（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４３Ｆ２Ｎ５Ｏ４＋Ｈ１に関する計算値５８８．３３６１、実測値５８８．３３６４。
（実施例６）
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製

Figure 2005534614
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸の代わりに３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−安息香酸を使用する他は、実施例２で述べた手順に本質的に従うことにより、Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドが得られる。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ５１Ｆ２Ｎ５Ｏ４＋Ｈ１に関する計算値６４４．３９８７、実測値６４４．３９９７。
（実施例７）
Ｎ−｛（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［（｛５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Figure 2005534614
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸の代わりに５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−ニコチン酸を使用する他は、実施例２で述べた手順に本質的に従うことにより、Ｎ−｛（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［（｛５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドが得られる。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ５０Ｆ２Ｎ６Ｏ４＋Ｈ１に関する計算値６４５．３９３９、実測値６４５．３９３９。
（実施例８）
Ｎ−［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドの調製
Figure 2005534614
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステルの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニルシクロ−ヘキシルアラニンメチルエステルを使用する他は、実施例１で述べた手順に本質的に従うことによって、Ｎ−［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドが得られる。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ５９Ｎ５Ｏ４＋Ｈ１に関する計算値６１４．４６４５、実測値６１４．４６３３。
（実施例９）
Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩の調製

Figure 2005534614
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸の代わりに３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−安息香酸を使用する他は、実施例４で述べた手順に本質的に従うことにより、Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩が得られる。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４５（ＭＨ＋）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ１に関する計算値５４５．３３０３、実測値５４５．３２９２。
（実施例１０）
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミドの調製
Figure 2005534614
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸の代わりに３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−安息香酸を使用し、且つＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（３，５−ジフルオロフェニル）アラニンメチルエステルの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステルを使用すること及びＨＣｌ塩を形成しないことの他は、実施例４で述べた手順に本質的に従うことにより、Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミドが得られる。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５０９（ＭＨ＋）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ１に関する計算値５０９．３４９１、実測値５０９．３４８８。
本発明の化合物には、下記のもの、すなわち本質的に本明細書で述べたチャート、スキーム、実施例、及び調製に記載されている手順によって調製されたものが含まれる。
実施例 構造／名称
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド
Figure 2005534614
Ｎ−［２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンチル］アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド

Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド
Figure 2005534614
Ｎ−｛（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［（｛５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド

Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリンアミド塩酸塩
Figure 2005534614
Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩

Figure 2005534614
Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩
Figure 2005534614
Ｎ−［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド
Figure 2005534614
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド
［生物学的実施例］
（実施例Ａ）
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
酵素の阻害は、例えば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、例えばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでは、本発明の好ましい化合物は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示す。
（実施例Ｂ）
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号５］
が含まれる。
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでは、本発明の好ましい化合物は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示す。
（実施例Ｃ）
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
（実施例Ｄ）
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
（実施例Ｅ）
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、例えば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
（実施例Ｆ）
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、様々な動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、例えば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
（実施例Ｇ）
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
（実施例Ｈ）
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在を見分ける、且つ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
本発明を、様々な特定の且つ好ましい実施形態と、技法に関して述べてきた。しかし、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、数多くの変形及び変更を加えることができることを理解されたい。
【配列表】
Figure 2005534614
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Claims (15)

  1. 次式Ｉの化合物
    Figure 2005534614
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｏ−Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｓ−Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−ＳＯ２−Ｒ１００、又は−（ＣＲＲ’）１〜６−ＮＲ１００−Ｒ’１００であり；
    Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
    Ｒ１００及びＲ’１００は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
    Figure 2005534614

    からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
    Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
    Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
    Ｒ１００は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ４−５（ここで、ｎ８は０から２であり、Ｒ４−５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールである）であり、或いは
    Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１０２及びＲ１０２’は、それぞれ独立に、水素、又は
    それぞれ独立にハロゲン、アリール、若しくは−Ｒ１１０である１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル
    であり；
    Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
    −ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
    ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、或いは
    Ｒ１０５及びＲ’１０５は、結合している原子と一緒になって３〜７員炭素環を形成し、一員は、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環は、独立に選択される１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ１１５は、出現するごとに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
    Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり；
    Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
    −ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
    −ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１８０は、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択されており；
    Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり；
    Ｒ１２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、又は
    Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    １個、２個、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
    Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は、
    ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
    それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル
    であり、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されており；
    Ｒ３は、Ｈであるか、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
    それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル
    であり、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されており；
    Ｒ４は、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくはヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
    Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
    アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記のシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２からそれぞれ独立に選択されるヘテロ原子によって任意選択で置換され、前記のシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、それぞれ独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個若しくは２個の基によって任意選択で置換されているもの、又は
    独立に選択される１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    であり、
    各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、
    独立に選択される１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２００は、出現するごとに、
    Figure 2005534614

    から独立に選択される１、２、若しくは３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    独立に選択される１若しくは２個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択され、
    アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、Ｒ２１０、又は
    それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    ヘテロシクリル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択されており；
    Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
    １、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル
    からそれぞれ独立に選択されており；
    Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択され、
    アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択される１、２、又は３個のＲ２１０基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、及び
    −ＯＨ、−ＮＨ２、若しくはハロゲンによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択される１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルからそれぞれ独立に選択されており；或いは
    Ｒ２４５及びＲ２５０は、結合している炭素と一緒になって３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、及び
    Ｒ２０５、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
    からそれぞれ独立に選択され、
    各アリール又はフェニルは、それぞれ独立に、Ｒ２０５、Ｒ２１０、又は
    それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換され、
    各ヘテロシクリルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
    Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
    １、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくは（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
    であり；
    Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、出現するごとに、それぞれ独立にＨ又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ４〜５（ここで、ｎ８は０から２であり、Ｒ４〜５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである）であり；
    Ｒ８は、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、それぞれ独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。］又は薬剤として許容されるその塩。
  2. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２は、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
    ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル
    であり、或いは
    Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
    Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
    Figure 2005534614

    からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
    Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
    Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
    Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ３は、Ｈであるか、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ４は、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくはヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
    Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩、
    Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−｛（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［（｛５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩、
    Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−４−メチルペンチル］アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−｛（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［（｛５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、
    Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリンアミド塩酸塩、
    Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩、
    Ｎ２−［（２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩、
    Ｎ−［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミド、及び
    Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−アラニンアミド
    からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物。
  8. その必要のある患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物又は塩を投与することを含む、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防するための方法。
  9. 前記患者がヒトである、請求項８に記載の治療方法。
  10. 前記疾患が痴呆である、請求項８に記載の治療方法。
  11. 請求項１の化合物の生成方法。
  12. 次式Ｖの化合物
    Figure 2005534614
    ［式中、
    Ｒ２は、
    ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
    それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル
    であり、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されており；
    Ｒ３は、Ｈであるか、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
    それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル
    であり、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されており；
    Ｒ４は、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくはヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
    Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
    アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記のシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２からそれぞれ独立に選択されるヘテロ原子によって任意選択で置換され、前記のシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、それぞれ独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個若しくは２個の基によって任意選択で置換されているもの、又は
    独立に選択される１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    であり、
    各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、
    独立に選択される１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２００は、出現するごとに、
    Figure 2005534614

    独立に選択される１、２、若しくは３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    独立に選択される１若しくは２個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択され、
    アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、Ｒ２１０、又は
    それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    ヘテロシクリル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択されており；
    Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
    １、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル
    からそれぞれ独立に選択されており；
    Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択され、
    アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択される１、２、又は３個のＲ２１０基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、及び
    −ＯＨ、−ＮＨ２、若しくはハロゲンによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択される１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルからそれぞれ独立に選択されており；或いは
    Ｒ２４５及びＲ２５０は、結合している炭素と一緒になって３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、及び
    Ｒ２０５、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
    からそれぞれ独立に選択され、
    各アリール又はフェニルは、それぞれ独立に、Ｒ２０５、Ｒ２１０、又は
    それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換され、
    各ヘテロシクリルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており；
    Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
    Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
    １、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくは（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
    である。］又は薬剤として許容されるその塩。
  13. Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−バリンアミドである、請求項１２に記載の化合物。
  14. 請求項１に記載の化合物又は塩の、医薬の製造のための使用。
  15. アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防に使用する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
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