JP2005514330A - アルツハイマー病治療のための置換アミン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
[式中、R1は、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、並びに
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であり(ヘテロシクリル基は、任意選択で、さらにオキソによって置換される);
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールであり;
RNは、
であり、
R100及びR’100は、独立に、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−W−アリール、ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−W−アリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロシクリル、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−アリール、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロシクリル、又は−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロアリールを表し、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキルであり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によってそれぞれが任意選択で置換されている−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)又は−(C1〜C6アルキル)−S−(C1〜C6アルキル)であり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意選択で置換されているC3〜C8シクロアルキルであり;
Wは、−(CH2)0〜4−、−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−、−CR(OH)−、又は−C(O)−であり;
R102及びR102’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−R110である1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキルであり;
R105及びR’105は、独立に、−H、−R110、−R120、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、又は1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル鎖、又は−OHもしくは−NH2によって任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又はハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルキルを表し、あるいは
R105及びR’105は、それらが結合している元素と一緒になって3〜7員炭素環であって、1員が、任意選択で、−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−から選択されたヘテロ原子で、当該環が、独立に選択される1、2、又は3個のR140基によって任意選択で置換された環を形成しており;
R115は、出現するごとに、独立にハロゲン、−OH、−CO2R102、−C1〜C6チオアルコキシ、−CO2−フェニル、−NR105R’135、−SO2−(C1〜C8アルキル)、−C(=O)R180、R180、−CONR105R’105、−SO2NR105R’105、−NH−CO−(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)−OH、−NH−C(=O)−OR、−NH−C(=O)−O−フェニル、−O−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)−アミノ、−O−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−O−C(=O)−フェニル、−O−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6ハロアルコキシであり;
R135は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、−(CH2)0〜2−(アリール)、−(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、又は−(CH2)0〜2−(ヘテロシクリル)であり;
R140は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;
R150は、水素、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120;又は−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択される1、2、3、もしくは4個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R150’は、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C3アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120;又は−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択される1、2、3、もしくは4個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R180は、それぞれ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS−オキシド、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され;
R110は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているアリールであり;
R125は、出現するごとに、独立にハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、もしくはC2〜C6アルキニル、あるいは
1個、2個、もしくは3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシであり;
R120は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
R130は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;
Raは、水素、ヒドロキシメチル、又は−CH(OH)CH2CH2R2を表し、R2は、R120又はR130である]。
(本発明の詳細な説明)
R1が、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’もしくは−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されているアリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であり;
ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている、式Iの化合物が含まれる。
R1は、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、又はN(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されたC1〜C6アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されたC3〜C7シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって、それぞれが任意選択で置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル−であり、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている化合物が含まれる。
R1は、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、又はN(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、あるいは、
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されたC1〜C6アルコキシ、あるいは、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されたC3〜C7シクロアルキル、あるいは、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されたC1〜C10アルキル、及び
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって、それぞれが任意選択で置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
である化合物が含まれる。
R1が、環部分がそれぞれ、
ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2;及びハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基によって任意選択で置換されたC1〜C4アルキルから独立に選択される、1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、−CH2−フェニル又は−CH2−ピリジニルである、化合物が含まれる。
R1が−CH2−フェニル又は−CH2−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環がそれぞれ、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ヒドロキシ、−CF3、及び−NO2から独立に選択される1又は2個の基によって任意選択で置換されているものが含まれる。
R1が−CH2−フェニル又は−CH2−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環がそれぞれ、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ヒドロキシ、及び−NO2から独立に選択される2個の基によって任意選択で置換されているものが含まれる。
R1が−CH2−ピリジニル、ベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、又は5−ヒドロキシベンジルであるものが含まれる。
式中、RNは、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり;
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−W−アリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−W−アリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロシクリル、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−アリール、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロシクリル、又は−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロアリールを表し、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意選択で置換されたC1〜C10アルキルであり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によってそれぞれが任意選択で置換された−(C1〜C6アルキル)−O−C1〜C6アルキル)又は−(C1〜C6アルキル)−S−(C1〜C6アルキル)であり、あるいは、
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意選択で置換されたC3〜C8シクロアルキルである、化合物が含まれる。
RNは、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり;
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表す、化合物が含まれる。
RNは、−C(=O)−R100であり;
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、アリール、又はヘテロアリールを表す、化合物が含まれる。
RNが、−C(=O)−R100であり;
R100が、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニル、
から選択される、化合物も含まれる:
[上記式中、Xは、CH、NH、O、又はSであり、それぞれの環部分は、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている]。
RNが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−SO2−NR105R’105、−CO−NR105R’105、及び−N(R150)−SO2−R105から独立に選択される1又は2個の基によって任意選択で置換されている−C(=O)−フェニルである(R105、R’105、及びR150は、独立に、H又はC1〜C6アルキルであり、あるいはR105及びR105’は、それらと結合している元素と一緒になって、3〜7員炭素環を形成している)化合物も含まれる。
[式中、
R1は、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2、及び
ハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基によって任意選択で置換されたC1〜C4アルキル、あるいは−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている−CH2−フェニルであり;
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリールを表す]。
[式中、
A1及びA2は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2;及びハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択される1、2、又は3個の置換基によって任意選択で置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択され;
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表す]。
R100が、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニル、
から選択されている化合物が含まれる:
[上記式中、Xは、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、CH、NH、O、又はSである]。
R100が、ハロゲン、−SO2−NR105R’105、−CO−NR105R’105、及び−N(R150)−SO2−R105から独立に選択される1又は2個の基によって任意選択で置換されているフェニルであり、R105、R’105、及びR150が、独立に、H又はC1〜C6アルキルであり、あるいは
R105及びR105’が、それらと結合している原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成している、化合物も含まれる。
[式中、
R1は、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2、及び
ハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基によって任意選択で置換されているC1〜C4アルキル、あるいは
−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、−CH2−フェニルであり、
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリールを表す]。
[式中、
A1及びA2は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2;及びハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基によって任意選択で置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択され;
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表す]。
R100が、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニル、
から選択されている化合物が含まれる:
[上記式中、Xは、CH、NH、O、又はSであり、それぞれの環部分は、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている]。
R100が、それぞれの環部分が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−SO2−NR105R’105、−CO−NR105R’105、及び−N(R150)−SO2−R105から独立に選択される1又は2個の基によって任意選択で置換されている、フェニル、1−ナフチル、又は2−ナフチルであり、R105、R’105、及びR150が、独立に、H又はC1〜C6アルキルであり、あるいはR105及びR105’が、それらと結合している原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成している化合物も含まれる。
Raが、各環が、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されている、−CH(OH)CH2CH2−ピロリル、−CH(OH)CH2CH2−ピラゾリル、−CH(OH)CH2CH2−[1,2,4]トリアゾリル、−CH(OH)CH2CH2[1,2,3]トリアゾリル、−CH(OH)CH2CH2−インドリル、−CH(OH)CH2CH2−ベンズイミダゾリル、−CH(OH)CH2CH2−ピロリジノニル、又は−CH(OH)CH2CH2−ピペリジノニルを表し;
R125が、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、−CO−N(C1〜C6アルキル)2、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、もしくはC2〜C6アルキニル、あるいは
1個、2個、もしくは3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシである
化合物も含まれる。
[式中、
R1は、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2、及び
ハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C4アルキル、あるいは
−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、−CH2−フェニルであり;
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し;
R2は、
から選択され(式中、各環は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換される);
R125は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、−CO−N(C1〜C6アルキル)2、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、もしくはC2〜C6アルキニル、あるいは
1個、2個、もしくは3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ
である]。
[式中、
A1及びA2は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2;及びハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基によって任意選択で置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択され;
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、アリール又はヘテロアリールを表し;
R2は、次式
から選択され(式中、各環は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されている);
R125は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、もしくはC2〜C6アルキニル、あるいは
1個、2個、もしくは3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシである]。
から選択されている化合物が含まれる:
[上記式中、Xは、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、CH、NH、O、又はSである]。
R100が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−SO2−NR105R’105、−CO−NR105R’105、及び−N(R150)−SO2−R105から独立に選択される1又は2個の基によって任意選択で置換されているフェニルであり、R105、R’105、及びR150が、独立に、H又はC1〜C6アルキルであり、あるいはR105及びR105’が、それらと結合している原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成している化合物も含まれる。
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドという病理形態を特徴とする症状を患うヒト又は動物を治療し、またそのような症状の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、MCI(軽度認知障害)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
本発明の化合物は、経口、非経口、(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、APP695アイソフォームもしくはその変異体におけるMet595とAsp596の間、又はAPP751やAPP770など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位(「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある)でのAPPの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によって、βアミロイドペプチド(Aβ)の産生が抑制されると考えられている。阻害活性は、阻害化合物の存在下でのAPP基質の切断を、β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下で、β−セクレターゼ酵素の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの1つで実証される。未処理又は不活性対照と比較した、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と相関する。本発明の化合物阻害剤の薬効を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第5,942,400号、同第744,346号、並びに以下の実施例に記載されている。
さまざまな形態のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形態の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位APP切断酵素(BACE)、Asp2、及びマメプシン2として知られており、たとえば、米国特許第5,744,346号、公告されたPCT特許出願WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533、及びWO00/17369、並びに文献での公告(Hussain等のMol.Cell.Neurosci.第14巻419〜427ページ、1999年;Vassar等のScience第286巻735〜741ページ、1999年;Yan等のNature第402巻533〜537ページ、1999年;Sinha等のNature第40巻537〜540ページ、1999年;及びLin等のPNAS USA第97巻1456〜1460ページ、2000年)で特性が述べられている。合成の形態の酵素も記載されている(WO98/22597及びWO00/17369)。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
β−セクレターゼを媒介とするAPP切断の阻害を証明するアッセイでは、Kang等のNature第325巻733〜6ページ、1987年に記載されている695アミノ酸「正常」アイソタイプ、Kitaguchi等のNature第331巻530〜532ページ、1981年に記載されている770アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体(KM670−1NL)(APP−SW)、ロンドン変異体(V7176F)、その他の変異体を含む、既知のAPPのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第5,766,846号、またHardyのNature Genet.第1巻233〜234ページ、1992年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばWO00/17369に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のAPP−KK、APP断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型(WT)又は、たとえば米国特許第5,942,400号及びWO00/03819に記載の突然変異型、たとえばSWが含まれる。
産物のAPP切断特性は、たとえば、Pirttila等のNeuro.Lett.第249巻21〜4ページ、1999年、及び米国特許第5,612,486号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Aβの検出に有用な抗体には、たとえば、Aβペプチドのアミノ酸1〜16上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体6E10(Senetek、ミズーリ州セントルイス);それぞれヒトAβ1〜40及び1〜42に特異的な抗体162及び164(New York State Institute for Basic Research、ニューヨーク市スタッテンアイランド);及び米国特許第5,593,846号に記載されているような、βアミロイドペプチドの結合領域(junction region)、すなわち残基16と残基17の間の部位を認識する抗体が含まれる。米国特許第5,604,102号及び同第5,721,130号に記載されているような、APP残基591〜596の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の590〜596に対して出現したSW192抗体も、APP及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第5,744,346号及び同第5,942,400号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、WO00/17369、WO00/03819、及び米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞を使用しないインキュベート形態、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質を使用して、細胞をインキュベートする形態で実施できる。
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下インキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、APP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%阻害されることが好ましい。
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、APP基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第5,877,399号、同第5,612,486号、同第5,387,742号、同第5,720,936号、同第5,850,003号、同第5,877,015号、同第5,811,633号、及びGanes等のNature第373巻523ページ、1995年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ADの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替的な方法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含むこの文書全体を通して使用する用語に対するものである。
EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドもしくはその塩酸塩)、
DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、
PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩)、
HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)、
DCM(ジクロロメタン)
5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド酸と3,5−ジフルオロ−フェネチルアミンからのN−(3,5−ジフルオロフェニル−エチル)−5−メチル−N’,N’−ジプロピルイソフタルアミドの合成。
N’−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−メチル−N,N−ジプロピル−イソフタルアミドの合成。
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−イミダゾール−2−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミドの合成。
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−1−ブチル−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−4−ブチル−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−4−ブチル−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
54
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−4−ブチル−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
N−(4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−1−ブチル−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド
実施例A
酵素阻害アッセイ
MBP−C125アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルAPP基質、MBP−C125SWの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第5,942,400号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質(MBP)とスウェーデン変異体APP−SWのカルボキシ末端側アミノ酸125個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Sinha等の1999年Nature第40巻537〜540ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素(アミノ酸1〜501)として組換えによって作製され、たとえば、WO00/47618に記載されているように、組換え型cDNAを発現する293細胞から調製できる。
1試験化合物につき96プレートの1列として、化合物を1:1で連続希釈して6段階の濃度勾配(1濃度につき2ウェル)に稀釈した。各々の試験化合物をDMSO中に調製して、10ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をDMSOで連続的に希釈して、最終化合物濃度を6段階希釈曲線の高位置にある200mMにする。52mMのNaOAc、7.9%のDMSO、pH4.5各190マイクロリットルを予め加えておいた対応するV底プレートの列C上の、各々の2ウェルに各希釈物10マイクロリットルを加える。NaOAcで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、20マイクロリットル/ウェルを平底プレートに移し、これに30マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物(30マイクロリットル当たり2.5マイクロリットルのMBP−C125SW基質、0.03マイクロリットルの酵素、及び24.5マイクロリットルの氷冷0.09%TX100)を加える。曲線最高点である200mMの化合物の最終反応混合物は、5%のDMSO、20mMのNaOAc、0.06%のTX100、pH4.5に含まれる。
合成APP基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、N末端ビオチンを有し、Cys残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成APP基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−SEVNL−DAEFRC[オレゴングリーン]KK
[配列番号1]
ビオチン−SEVKM−DAEFRC[オレゴングリーン]KK
[配列番号2]
ビオチン−GLNIKTEEISEISY−EVEFRC[オレゴングリーン]KK
[配列番号3]
ビオチン−ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEFRC[オレゴングリーン]KK [配列番号4]
ビオチン−FVNQHLCoxGSHLVEALY−LVCoxGERGFFYTPKAC[オレゴングリーン]KK [配列番号5]
が含まれる。
β−セクレターゼ阻害:P26−P4’SWアッセイ
APPのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたPCT出願WO00/47618に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。P26−P4’SW基質は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[配列番号6]のペプチドである。P26−P1標準体は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[配列番号7]を有する。
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第5,942,400号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第5,604,102号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Lys651Met52〜Asn651Leu652(APP751の番号)を含むAPP751を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系HEKp293(ATCC受入れ番号CRL−1573)を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Aβを過剰産生することが示されている(Citron等のNature第360巻672〜674ページ、1992年)。
AD動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルとすることができる。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のAPP695−SWなど、APPの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第5,604,102号、同第5,912,410号、及び同第5,811,633号に記載されている。
ヒト患者でのAβ産生の阻害
アルツハイマー病(AD)に罹患した患者は、脳のAβ量の増加を示す。AD患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
ADのリスクのある患者でのAβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ/又は診断パラメータをモニターすることによって、AD発生の素因又はリスクのある患者を識別する。AD発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
Claims (26)
- 次式Iの化合物又は薬剤として許容可能なその塩:
[式中、R1は、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、及び
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であり(該ヘテロシクリル基は、さらに、任意選択でオキソによって置換されている);
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールであり;
RNは、
であり、
R100及びR’100は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−W−アリール、ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−W−アリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロシクリル、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−アリール、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロシクリル、又は−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロアリールであって、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているものを表し、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキルであり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によってそれぞれが任意選択で置換されている−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)又は−(C1〜C6アルキル)−S−(C1〜C6アルキル)であり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意選択で置換されているC3〜C8シクロアルキルであり;
Wは、−(CH2)0〜4−、−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−、−CR(OH)−、又は−C(O)−であり;
R102及びR102’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−R110である1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキルであり;
R105及びR’105は、独立に、−H、−R110、−R120、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、又は1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル鎖、又は−OHもしくは−NH2によって任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、又はハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルキルを表し、あるいは
R105及びR’105は、それが結合している元素と一緒になって、3〜7員炭素環であって、1員が、任意選択で、−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択される1、2、又は3個のR140基によって任意選択で置換された環であり;
R115は、出現するごとに、独立にハロゲン、−OH、−CO2R102、−C1〜C6チオアルコキシ、−CO2−フェニル、−NR105R’135、−SO2−(C1〜C8アルキル)、−C(=O)R180、R180、−CONR105R’105、−SO2NR105R’105、−NH−CO−(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)−OH、−NH−C(=O)−OR、−NH−C(=O)−O−フェニル、−O−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)−アミノ、−O−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−O−C(=O)−フェニル、−O−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6ハロアルコキシであり;
R135は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、−(CH2)0〜2−(アリール)、−(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、又は−(CH2)0〜2−(ヘテロシクリル)であり;
R140は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;
R150は、水素、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120;又は−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択される1、2、3、もしくは4個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R150’は、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C3アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120;又は−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択される1、2、3、もしくは4個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルキルであり;
R180は、それぞれ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS−オキシド、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され;
R110は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているアリールであり;
R125は、出現するごとに、独立にハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニル、あるいは
1個、2個、もしくは3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシであり;
R120は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
R130は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;、
Raは、水素、ヒドロキシメチル、又は−CH(OH)CH2CH2R2(R2は、R120又はR130である)を表す]。 - R1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’もしくは−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−である(該ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている)、請求項1に記載の化合物。 - RNは、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり;
R100は、それぞれの環部分が、
から独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−W−アリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−W−アリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロシクリル、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−アリール、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロシクリル、又は−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロアリールを表し;あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキルであり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によってそれぞれが任意選択で置換されている−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)又は−(C1〜C6アルキル)−S−(C1〜C6アルキル)であり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意選択で置換されているC3〜C8シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。 - N’−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−メチル−N,N−ジプロピル−イソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−1−ブチル−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−4−ブチル−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−4−ブチル−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
N−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−4−ブチル−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(1H−インドール−2−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
N−(4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシブチル]−1−ブチル−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4−(6−オキソピペリジン−2−イル)ブチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、
N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキサミド、
4−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−8−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド、及び
N−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−2−(ジプロピルアミノ)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)イソニコチンアミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、その必要のある患者に請求項1に記載の化合物又はその塩を治療有効量投与することを含む方法。
- 前記患者がヒトである請求項10に記載の治療方法。
- 前記疾患が痴呆である請求項10に記載の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩の、医薬を製造するための使用。
- アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防に使用する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 次式Xの化合物:
[式中、
R1は、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、及び
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であり(該ヘテロシクリル基は、任意選択でオキソによってさらに置換されている);
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールであり;
R2は、R120又はR130であり;
R120は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
R130は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;
R125は、出現するごとに、独立にハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、もしくはC2〜C6アルキニル、あるいは
1個、2個、もしくは3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシである]。 - 次式XIの化合物:
[式中、R1は、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、及び
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であり(該ヘテロシクリル基は、任意選択で、さらにオキソによって置換されている);
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールである]。 - 次式XIIの化合物:
[式中、R1は、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、及び
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であり(該ヘテロシクリル基は、任意選択で、さらにオキソによって置換されている);
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールである]。 - 次式XIIIの化合物:
[式中、R1は、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によって任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、及び
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択される1、2、3、又は4個の基によって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル−(C1〜C6)アルキル−であり(該ヘテロシクリル基は、任意選択で、さらにオキソによって置換されている);
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールであり;
Raは、水素、ヒドロキシメチル、又は−CH(OH)CH2CH2R2を表し、R2は、R120又はR130であり;
R120は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
R130は、1又は2個のR125基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;
R125は、出現するごとに、独立にハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択される1、2、もしくは3個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、もしくはC2〜C6アルキニル、あるいは
1個、2個、もしくは3個のハロゲンによって任意選択で置換されているC1〜C6アルコキシである]。 - アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、その必要のある患者に請求項1から18までのいずれか一項に記載の化合物又はその塩を治療有効量投与することを含む方法。
- 前記患者がヒトである請求項19に記載の治療方法。
- 前記疾患が痴呆である請求項19に記載の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩の、医薬を製造するための使用。
- アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防に使用する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- アルツハイマー病を治療するための、請求項19に記載の方法。
- 請求項1の化合物の調製方法。
- 請求項1から18までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
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