KR101636221B1 - 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터 - Google Patents

치료제의 약동학 특성의 모듈레이터 Download PDF

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알렌 유 홍
홍타오 리우
리안홍 쭈
랜달 더블유. 비비안
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 다음의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이러한 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 그리고 이러한 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
[화학식 1]

Description

치료제의 약동학 특성의 모듈레이터 {MODULATORS OF PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF THERAPEUTICS}
본 출원은 일반적으로 화합물과 공동 투여되는 약물의 약동학을 변형, 예컨대 개선시키는 화합물 및 의약 조성물과, 이 화합물을 약물과 공동 투여함으로써 상기 약물의 약동학을 변형, 예컨대 개선시키기 위한 방법에 관한 것이다.
사이토크롬 P450 효소에 의한 산화적 대사는 약물 대사의 주요 메카니즘 중 하나이다. 사이토크롬 P450 효소에 의하여 신속하게 대사되는 약물의 치료적으로 유효한 혈중 혈장 농도를 유지하는 것은 어려운 경우가 있다. 그러므로, 사이토크롬 P450 효소 분해에 민감한 약물의 혈중 혈장 농도는 사이토크롬 P450 억제제의 공동 투여에 의하여 유지 또는 향상될 수 있고, 이에 의하여 약물의 약동학이 개선되는 것이다.
일부 약물은 사이토크롬 P450 효소를 억제하는 것으로 알려져 있지만, 추가의 및/또는 개선된 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 대한 억제제도 좋다. 특히, 사이토크롬 P450 억제 활성 이외의 이렇다 할 생물학적 활성이 없는 사이토크롬 P450 모노옥시게나아게 억제제도 좋을 수 있다. 이러한 억제제는 예를 들어서 부작용 등의 좋지 않은 생물학적 활성을 최소화하는 데 유용할 수 있다. 더욱이, 프로테아제 억제제 활성이 상당히 없거나 또는 그 수준이 감소된 P450 모노옥시게나아제 억제제인 것도 바람직할 수 있다. 이러한 억제제는 항레트로바이러스 약물의 효능을 향상시키는 동시에, 바이러스 내성 유발의 가능성을 최소화하고, 특히 프로테아제 억제제에 대하여 유용할 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 관점은 예를 들어서, 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제를 억제함에 의하여, 공동 투여되는 약물의 약동학을 변형, 예컨대 개선시키는 화합물 및 의약 조성물에 관한 것이다.
한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 구조식이 다음의 화학식 1과 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112015030507218-pat00001
상기 식에서,
L1은 -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)- 및 -O-C(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
L2는 공유 결합, -C(R6)2- 또는 -C(O)-이며,
L3는 각각 독립적으로 공유 결합, 알킬렌, 또는 치환된 알킬렌이고,
L4는 각각 독립적으로 공유 결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, -O-, -CH2-O- 및 -NH-로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
A는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 단 이 때 A가 H인 경우 p는 O이고,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -O- 또는 -N(R7)-이며,
Y 및 X는 독립적으로 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
Ar은 각각 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
R1, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
각 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, -알킬렌-C(O)-OH, -알킬렌-C(O)-O알킬, -알킬렌-C(O)아미노, -알킬렌-C(O)-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
R4 및 R6는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
각 R7은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
R8 및 R9는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴 및 -CN로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체이고,
m은 1 또는 2이며,
n은 0 또는 1이고,
각 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어 (carrier) 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 1종 이상의 추가의 치료제 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 약물로 치료받고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 개선시키기 위한 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제를 억제하기에 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제를 억제하는 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 예를 들면 HIV와 같은 바이러스 감염을 치료하기에 적합하고 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의하여 대사되는 1종 이상의 추가 치료제의 유효 치료량과 배합된, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 예컨대 HIV와 같은 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은
a) 화학식의 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 제1 의약 조성물과,
b) 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의하여 대사되는 1종 이상의 추가의 활성 제제를 포함하는 제2 의약 조성물
을 포함하는 복합 약제를 제공한다.
지금부터 본 발명의 특정한 특허 청구 범위와, 첨부되는 구조식 및 화학식으로 나타내어진 실시예에 관하여 상세히 설명하고자 한다. 본 발명은 특허 청구 범위와 관련하여 설명하겠지만, 이러한 특허 청구 범위로 본 발명을 한정시키고자 하는 것은 아니라는 점을 이해하게 될 것이다. 오히려, 본 발명은 본 발명의 별법, 변형물 및 등가물 등도 모두 포함시키고자 하며, 이들은 특허 청구 범위에 의하여 정해지는 바와 같은 본 발명의 범위에 포함된다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 본 발명에 사용되는 아래의 용어 및 어구는 다음의 의미로 의도한 것이다.
본 발명에 상표명이 사용된 경우에, 본 출원인은 그러한 상표명의 제품 및 이 상표명 제품의 활성 약학 성분을 각각 포함시키고자 한 것이다.
본 발명에 사용된 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 1의 화합물"은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 입체 이성질체, 또는 생리적으로 기능적인 유도체를 의미한다. 마찬가지로, 분리 가능한 중간체에 관하여, "화학식 (임의의 숫자)의 화합물"이라는 어구는 해당 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 생리 기능적인 유도체를 의미한다.
"알킬"은 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기에는 탄소 원자가 1 내지 20개 (즉, C1~C20 알킬), 1 내지 10 개 (즉, C1~C10 알킬), 또는 1 내지 6개 (즉, C1~C6 알킬) 있을 수 있다. 적당한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"는 위에서 정의한 같은 알킬기가 산소 원자를 통해 모분자(母分子)에 부착되는 화학식 -O-알킬이 있는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분에는 탄소 원자가 1 내지 20개 (즉, C1~C20 알콕시), 1 내지 12개 (즉, C1~C12 알콕시), 또는 1 내지 6개 (즉, C1~C6 알콕시) 있을 수 있다. 적당한 알콕시기의 예에는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 또는 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로알킬"은 알킬기 중 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 위에서 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 알킬 부분에는 탄소 원자가 1 내지 20개 (즉, C1~C20 할로알킬), 1 내지 12개 (즉, C1~C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개 (즉, C1~C6 알킬) 있을 수 있다. 적당한 할로알킬기의 예에는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐"은 1개 이상의 불포화 자리, 즉 sp 2 이중 결합의 탄소-탄소 원자가 있는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기에는 탄소 원자가 2 내지 20개 (즉, C2~C20 알케닐), 2 내지 12개 (즉, C2~C12 알케닐), 또는 2 내지 6개 (즉, C2~C6 알케닐) 있을 수 있다. 적당한 알케닐기의 예에는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알키닐"은 1개 이상의 불포화 자리, 즉 sp 삼중 결합의 탄소-탄소가 있는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐기에는 탄소 원자가 2 내지 20개 (즉, C2~C20 알키닐), 2 내지 12개 (즉, C2~C12 알키닐), 또는 2 내지 6개 (즉, C2~C6 알키닐) 있을 수 있다. 적당한 알키닐기의 예에는 아세틸레닉 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬렌"은 모(母)알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거한 것으로부터 유래된 2개의 1가 라디칼 중심이 있는 포화의 분지쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 말하는 것이다. 예를 들어, 알킬렌에는 탄소 원자가 1개 내지 20개, 1개 내지 10개, 또는 1개 내지 6개 있을 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼로는 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐렌"은 모알켄의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거한 것으로부터 유래된 2개의 1가 라디칼 중심이 있는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 말하는 것이다. 예를 들어, 알케닐렌기에는 탄소 원자가 1 내지 20개, 1 내지 10개, 또는 1 내지 6개 있을 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼로는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알키닐렌"은 모알킨의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거한 것으로부터 유래된 2개의 1가 라디칼 중심이 있는 불포화의 분지쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 말하는 것이다. 예를 들어, 알키닐렌기에는 탄소 원자가 1 내지 20개, 1 내지 10개, 또는 1 내지 6개 있을 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼로는 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡CH-) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아미노"는 -NH2 또는- NR2기로서, 여기서 "R"기는 독립적으로 H, 알킬, 카르보사이클릴 (포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클릴알킬 및 아릴기를 비롯한 미치환 또는 치환된 것), 헤테로사이클릴 (포화된 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기를 비롯한 미치환 또는 치환된 것), 아릴알킬 (미치환 또는 치환된 것) 또는 아릴알킬기 (미치환 또는 치환된 것)인 -NH2 또는- NR2기를 의미한다. 아미노기의 비제한적인 예로서는 -NH2, -NH(알킬), -NH(카르보사이클릴), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)2, -N(카르보사이클릴)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(알킬)(카르보사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), -N(카르보사이클릴)(헤테로사이클릴) 등이 있고, 상기 내용에서 알킬, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 치환형 또는 미치환형일 수 있고, 본 명세서에서 정의되고 설명된 바와 같다. "치환된" 또는 "보호된" 아미노는 본 명세서에서 정의되고 설명된 아미노알킬로서, 여기에서 아미노기의 H가 예를 들면 아실기, 예컨대 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 ("Fmoc"), t-부틸 카르바메이트 ("Boc"), 벤질 카르바메이트 ("Cbz"), 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈이미딜, 트리페닐메틸, p-톨루엔설포닐 ("Tosyl"), 메틸설포닐 ("메실") 등의 통상의 아민 보호기로 치환된 아미노알킬기를 의미한다.
"아미노알킬"은 탄소 원자, 보통 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본 명세서에 정의되고 설명된 바와 같은 아미노 라디칼로 치환된 비사이클릭 (acyclic) 알킬 라디칼을 의미한다. 비제한적인 아미노알킬의 예로서는 -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH(CH3)-NH2, -CH2CH2CH(CH3)-NH2-, -CH2-NH(CH3), -CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2 등이 있다. "치환된" 또는 "보호된" 아미노알킬은 본 명세서에서 정의되고 설명된 바와 같은 아미노알킬로서, 여기에서 아미노기의 H가 예를 들면 아실기로, 예컨대 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 ("Fmoc"), t-부틸 카르바메이트 ("Boc"), 벤질 카르바메이트 ("Cbz"), 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈이미딜, 트리페닐메틸, p-톨루엔설포닐 ("Tosyl"), 메틸설포닐 ("메실") 등의 통상의 아민 보호기로 치환된 아미노알킬을 의미한다.
"아릴"은 모 방향족 환계(環係)의 1개 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거한 것에서 유래되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴기에는 탄소 원자가 6 내지 20개, 6 내지 14개, 또는 6 내지 12개 있을 수 있다. 일반적인 아릴기로는 벤젠에서 유래된 라디칼 (예를 들면 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 보통 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 치환되어 있는 비사이클릭 알킬 라디칼을 말한다. 통상의 아릴알킬기로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 아릴알킬기에는 탄소 원자가 6 내지 20개 있을 수 있는데, 예를 들어, 알킬 모이어티에는 1 내지 6개 탄소 원자와 아릴 모이어티에는 6 내지 14개 탄소 원자가 있을 수 있다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 보통 말단 또는 sp 3 탄소 원자 뿐 아니라 sp 2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 치환되어 있는 비사이클릭 알케닐 라디칼을 말한다. 아릴알케닐의 아릴 부분에는, 예를 들어 본 명세서에 설명되어 있는 아릴기 중 임의의 것이 포함될 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분에는 본 명세서에 설명되어 있는 알케닐기 중 임의의 것이 포함될 수 있다. 아릴알케닐기에는 탄소 원자가 6 내지 20개 있을 수 있는데, 예를 들면, 알케닐 모이어티에는 1 내지 6개 탄소 원자가 있고, 아릴 모이어티에는 6 내지 14개 탄소 원자가 있을 수 있다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자, 보통 말단 또는 sp 3 탄소 원자 뿐 아니라 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 치환되어 있는 비사이클릭 알키닐 라디칼을 말한다. 아릴알키닐의 아릴 부분에는, 예컨대 본 명세서에서 설명되어 있는 아릴기 중 임의의 것이 포함될 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분에는 예를 들어 본 명세서에서 설명된 알키닐기 중 임의의 것이 포함될 수 있다. 아릴알키닐기에는 탄소 원자가 6 내지 20개 있을 수 있는데, 예를 들어서, 알키닐 모이어티에는 1 내지 6개 탄소 원자가 있고, 아릴 모이어티에는 6 내지 14개 탄소 원자가 있을 수 있다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 등에 관하여 "치환된"이라는 용어는, 예를 들어서, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴", "치환된 카르보사이클릴"은 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴 각각의 수소 원자 중 1개 이상이 개별적으로 수소가 아닌 치환체로 치환된 것을 말한다. 보통의 치환체로는 -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -NHS(=O)2R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR (여기서, 각 X는 독립적으로 할로겐, 즉 F, Cl, Br 또는 I이고, 각 R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 프로드럭 모이어티이다)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기도 마찬가지로 치환될 수 있다. 탄소 원자의 갯수가 치환기에 대해서 정의되는 경우에, 탄소 원자의 수는 치환체를 제외한 기에 대한 탄소 원자의 개수를 말하는 것이다 (달리 지정하지 않는 경우). 예를 들어서, C1-4 치환된 알킬의 경우, 예를 들어 4개보다 많은 탄소 원자를 함유한 기로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬을 말한다.
본 명세서에 사용된 "프로드럭 (prodrug)"이라는 용어는 생체에 투여하였을 때, 자발적 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응, 광분해 및/또는 대사적 화학 반응의 결과로서 약물 물질, 즉 활성 성분을 발생시키는 임의의 화합물을 의미한다. 그러므로, 프로드럭은 치료적으로 활성인 화합물의 공유적으로 변형된 유사체 또는 잠재적 형태이다.
이 기술 분야의 숙련자는 수용가능하게 안정한 의약 조성물로 제형될 수 있는 약학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 화학식 1의 화합물의 치환체 및 기타의 모이어티가 선택될 수 있음을 잘 알 것이다. 이러한 안정성을 보유한 화학식 1의 화합물은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 해석된다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 1개 이상의 탄소 원자가 O, N, 또는 S 등의 헤테로 원자로 치환되어 있는 알킬기를 말한다. 예를 들어, 모분자에 결합되어 있는 알킬기의 탄소 원자가 헤테로 원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 치환된 경우에, 생성되는 헤테로알킬기는 각각 알콕시기 (예컨대, -OCH3 등), 아민 (예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬기 (예를 들어, -SCH3)가 된다. 모분자에 부착되어 있지 않은 알킬기의 말단기가 아닌 탄소 원자 (non-terminal carbon atom)가 헤테로 원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 치환되는 경우에, 생성되는 헤테로알킬기는 각각 알킬 에테르 (예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어,-CH2-S-CH3)가 된다. 알킬기의 말단 탄소 원자가 헤테로 원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 치환되는 경우에, 생성되는 헤테로알킬기는 각각 하이드록시알킬기 (예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기 (예를 들어, -CH2NH2), 또는 알킬 티올기 (예를 들어, -CH2CH2-SH)가 된다. 헤테로알킬기의 탄소 원자는 예를 들어 1 내지 20개, 1 내지 10개, 또는 1 내지 6개일 수 있다. C1~C6 헤테로알킬기는 탄소 원자가 1 내지 6개 있는 헤테로알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"로는 문헌 [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; The Chemistry of Heterocyclic compounds , A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), in particular Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; and J. Am . Chem . Soc . (1960) 82:5566]에 기재되어 있는 헤테로사이클이 있으나, 이러한 것들은 예시적일 뿐이고 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 하나의 특정한 실시 상태에 있어서, "헤테로사이클"로는 1개 이상의 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 탄소 원자가 헤테로 원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 치환된 본 명세서에서 정의되어 있는 "카르보사이클"이 있다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"에는 포화 고리, 부분 포화 고리 및 방향족환 (즉, 헤테로방향족환)이 있다. 치환된 헤테로사이클릴에는 예를 들어, 카르보닐기를 비롯한 본 명세서에 기재되어 있는 임의의 치환체로 치환된 헤테로사이클릭 환이 있다. 비제한적인 카르보닐로 치환된 헤테로사이클릴의 예는 다음과 같다.
Figure 112015030507218-pat00002
헤테로사이클의 예로서는 피리딜, 디하이드록시피리딜, 테트라하이드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 설퍼 옥시다이즈드 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸리, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥시인돌릴, 벤조옥사졸리닐, 이사티오닐 및 비스-테트라하이드로푸라닐, 즉
Figure 112015030507218-pat00003
이 있으나, 이들은 예시적일 뿐이고 이에 한정되는 것은 아니다.
탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6번 위치, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5번 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치에 결합되나, 이들은 예시적일 뿐이고 이러한 예에 한정되는 것은 아니다. 더욱 더 일반적으로는 탄소 결합된 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴이 있다.
질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2번 위치, 모폴린의 4번 위치 및 카르바졸, 또는 β-카르볼린의 9번 위치에 결합되나, 이들은 예시적일 뿐이고 이러한 예에 한정되는 것은 아니다. 더욱 더 일반적으로는, 질소 결합된 헤테로사이클에는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐이 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 탄소 원자, 보통은 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로사이클릴 라디칼로 치환된 비사이클릭 알킬 라디칼 (즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-모이어티)을 말한다. 전형적인 헤테로사이클릴 알킬기로는 헤테로사이클릴-CH2-, 헤테로사이클릴-CH(CH3)-, 헤테로사이클릴-CH2CH2-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등이 있고, 여기서 "헤테로사이클릴" 부분에는 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재되어 있는 것들을 비롯한 전술한 헤테로사이클릴기 중 임의의 것이 포함된다. 이 기술 분야의 숙련자들은 생성되는 기가 화학적으로 안정한 경우에 한하여, 탄소-탄소 결합이나 탄소-헤테로 원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 헤테로사이클릴기가 결합될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 헤테로사이클릴알킬기에는 탄소 원자가 2 내지 20개 있는데, 예를 들어, 헤테로사이클릴알킬기의 알킬 부분에는 탄소 원자가 1 내지 6개 있고, 헤테로사이클릴 모이어티에는 탄소 원자가 1 내지 14개 있다. 헤테로사이클릴알킬의 예로는 황, 산소 및/또는 질소 함유 5원 (5-membered) 헤테로사이클, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등과, 황, 산소 및/또는 질소 함유 6원 헤테로사이클, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등이 있으나, 이러한 것은 예시적일 뿐이고 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 탄소 원자, 보통은 말단 또는 sp 3 탄소 원자 뿐 아니라, sp 2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로사이클릴 라디칼로 치환되어 있는 비사이클릭 알케닐 라디칼 (즉, 헤테로사이클릴-알케닐렌-모이어티)을 말한다. 헤테로사이클릴 알케닐기의 헤테로사이클릴 부분에는 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 설명되어 있는 것들을 비롯한 본 명세서에 기재되어 있는 헤테로사이클릴기 중 임의의 것이 포함되고, 헤테로사이클릴알케닐기의 알케닐 부분에는 본 명세서에 기재된 알케닐기 중 임의의 것이 포함된다. 이 기술 분야의 숙련자들이라면, 생성되는 기가 화학적으로 안정한 경우에 한하여, 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로 원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알케닐의 알케닐 부분에 헤테로사이클릴기가 결합될 수 있다는 것도 잘 이해할 것이다. 헤테로사이클릴알케닐기에는 탄소 원자가 3 내지 20개 있는데, 예를 들면, 헤테로사이클릴 알케닐기의 알케닐 부분에는 탄소 원자가 2 내지 6개 있고, 헤테로사이클릴 모이어티에는 탄소 원자가 1 내지 14개 있다.
"헤테로사이클릴알키닐"은 탄소 원자, 보통은 말단 또는 sp 3 탄소 원자 뿐 아니라, sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로사이클릴 라디칼로 치환되어 있는 비사이클릭 알키닐 라디칼 (즉, 헤테로사이클릴-알키닐렌-모이어티)을 말한다. 헤테로사이클릴알키닐기의 헤테로사이클릴 부분에는 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 설명되어 있는 것들을 비롯한 본 명세서에 기재되어 있는 헤테로사이클릴기 중 임의의 것이 포함되고, 헤테로사이클릴알키닐기의 알키닐 부분에는 본 명세서에 기재된 알키닐기 중 임의의 것이 포함된다. 이 기술 분야의 숙련자들이라면, 생성되는 기가 화학적으로 안정한 경우에 한하여, 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로 원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알키닐의 알키닐 부분에 헤테로사이클릴기가 결합될 수 있다는 것도 잘 이해할 것이다. 헤테로사이클릴알키닐기에는 탄소 원자가 3 내지 20개 있는데, 예를 들면, 헤테로사이클릴 알키닐기의 알키닐 부분에는 탄소 원자가 2 내지 6개 있고, 헤테로사이클릴 모이어티에는 탄소 원자가 1 내지 14개 있다.
"헤테로아릴"은 고리 안에 1개 이상의 헤테로 원자가 있는 방향족 헤테로사이클릴을 말한다. 방향족환에 포함될 수 있는 적당한 헤테로 원자로는 산소, 황 및 질소가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴 고리의 예에는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미바졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸리, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯하여, 전술한 "헤테로사이클릴"의 정의 부분에 나열되어 있는 것들 모두가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"카르보사이클" 또는 "카르보사이클릴"은 포화환 (즉, 사이클로알킬), 부분적 포화환 (예컨대, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐 등) 또는 단일 사이클로서 탄소 원자가 3 내지 7개인 방향족환, 바이사이클 (bicycle)로서 탄소 원자가 7 내지 12개인 방향족환 및 폴리사이클로서 탄소 원자가 최대 약 20개인 방향족환을 말한다. 단일 사이클 카르보사이클에는 3 내지 6개의 고리 원자가 있고, 더 일반적으로는 5 내지 6개의 고리 원자가 있다. 바이사이클릭 카르보사이클에는, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계 (system)로서 배열되는 7 내지 12개 고리 원자, 또는 바이사이클로[5,6] 또는 [6,6] 계, 또는 스피로 융합 계로서 배열되는 9 내지 10 고리 원자가 있다. 모노사이클 카르보사이클로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐 및 페닐이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바이사이클로 카르보사이클의 예로는 나프틸이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴헤테로알킬"은 수소 원자 (이는 탄소 원자나 헤테로 원자 중 어느 하나에 결합될 수 있는 것을 말한다)가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴기로 치환되어 있는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 말한다. 생성되는 아릴 헤테로알킬기가 화학적으로 안정한 모이어티를 제공할 수 있는 경우에 한하여, 아릴기는 헤테로알킬기의 탄소 원자에 결합될 수 있거나, 헤테로알킬기의 헤테로 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬기의 일반식은 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등일 수 있다. 더욱이, 상기 일반식 중의 알킬렌 모이어티는 본 명세서에서 정의되거나 예시된 치환체 중 임의의 것으로 더 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환되어 있는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 말한다. 헤테로아릴 알킬기의 예로는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-푸리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이소옥사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-푸리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이소옥사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 화합물의 특정한 모이어티에 관련하여 "임의로 치환된"이라는 용어는 (예를 들어, 임의로 치환된 아릴기), 치환체가 0, 1, 2개, 또는 그 이상인 모이어티를 말한다.
"Ac"는 아세틸 (-C(O)CH3)를 의미한다.
"Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미한다.
"DCM"은 디클로로메탄 (CH2Cl2)을 의미한다.
"DIBAL"은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 의미한다.
"DMAP"는 디메틸아미노피리딘을 의미한다.
"EDC"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드를 의미한다.
"Et"는 에틸을 의미한다.
"EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미한다.
"HOBt"는 N-하이드록시벤조트리아졸을 의미한다.
"Me"는 메틸 (-CH3)을 의미한다.
"MeOH"는 메탄올을 의미한다.
"MeCN"는 아세토니트릴을 의미한다.
"Pr"은 프로필을 의미한다.
"i-Pr"은 이소프로필 (-CH(CH3)2)을 의미한다.
"i-PrOH"는 이소프로판올을 의미한다.
"rt"는 실온을 의미한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
"THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
"키랄"은 거울상 짝이 서로 겹치지 않는 특성을 갖는 분자를 의미하는 것이지만, "아키랄 (Achiral)"이라는 용어는 이의 거울상 짝이 서로 겹치는 분자를 말하는 것이다.
"입체 이성질체"는 원자나 기의 공간 배열은 상이하지만, 화학적 구성은 동일한 화합물을 말하는 것이다.
"부분 입체 이성질체"는 키랄 중심이 2개 이상인 입체 이성질체로서, 해당 분자가 다른 하나와 거울상이 아닌 입체 이성질체를 말한다. 부분 입체 이성질체의 물성, 예컨대 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 및 반응성은 각각 상이하다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기 영동 및 크로마토그래피 등의 고성능 분석법으로 분리될 수 있다.
"에난티오머"는 서로 겹치지 않는 거울상인 소정의 화합물의 두 개의 입체 이성질체를 말한다.
본 명세서에 사용된 입체 화학적 정의 및 용어들은 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 [Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 기재되어 있는 것을 따랐다. 다수의 유기 화합물은 이의 광학적 활성 형태로 존재하는데, 달리 말하면, 이들은 편광면을 회전시킬 수 있다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는 데 있어서, D 및 L 또는 R 및 S라는 기호는 키랄 중심에 관하여 분자를 명확히 배열하기 위해 사용된다. d 및 l 또는 (+) 및 (-)라는 기호는 화합물에 의한 편광의 회전 방향을 나타내는데, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 말한다. (+) 또는 d라는 기호로 나타낸 화합물은 우선성임을 말한다. 소정의 화합물 구조에 대하여, 이러한 입체 이성질체들은 이들이 서로에 대해 거울상이라는 성질을 제외하고는 동일하다. 특정 이성질체는 에난티오머라고 말하기도 하는데, 이러한 이성질체의 혼합물은 보통 에난티오머 화합물이라고 부른다. 50:50 에난티오머 화합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 부르며, 이들은 화학적 반응 또는 과정에서 입체적 선택성 또는 입체적 특이성을 가지지 않을 때 발생할 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는 광학적 활성이 없는 2개의 에난티오머종의 동몰 혼합물을 말한다.
보호기
본 발명의 명세서에 있어서, 보호기는 프로드럭 모이어티와 화학적 보호기를 포함한다.
보호기는 시중에서 구입할 수 있고, 보통 알려져 있고 사용되고 있으며, 합성 절차, 즉 본 발명의 화합물을 조제하기 위한 루트 또는 방법 중에 보호된 기와의 부반응을 예방하기 위하여 임의로 사용되는 것들이다. 보호될 기를 결정하는 것에 관련하여 가장 주안점이 되는 것은 화학적 보호기 "PG"의 특성이 보호해야 될 반응의 화학적 성질 (예를 들어, 산성, 염기성, 산화성, 환원성 또는 기타의 조건)과, 의도하는 합성 방향에 따라 달라질 것이라는 것이다. 화합물이 여러개 PG로 치환된 경우에는 PG기는 필요가 없고 일반적으로는 존재하지 않는다. 일반적으로, PG는 카르복실기, 하이드록실기, 티오기, 또는 아미노기 등의 작용기를 보호하는 데 사용되기 때문에, 부반응을 방지하거나 합성의 효율을 증진시키는 데 사용된다. 생성되기 까지의 탈보호 정도, 탈보호된 기는 의도된 합성 방향 및 사용되는 반응 조건에 따라 달라지고, 숙련자가 결정하는 임의의 정도로 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물의 각종 작용기는 보호될 수 있다. 예를 들어, -OH기 (하이드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 기타의 작용기)에 대한 보호기에는 "에테르 형성기 또는 에스테르 형성기"가 있다. 에테르 형성기 또는 에스테르 형성기는 본 명세서에 기재되어 있는 합성 방식에서 화학적 보호기로서 작용한다. 그러나, 당업계의 숙련자들이 이해하는 바와 같이 일부 하이드록실 보호기 및 티오 보호기는 에테르 형성기도 아니고 에스테르 형성기도 아니며, 아래에서도 설명하는 바와 같이 아미드가 여기에 포함된다.
다수의 하이드록실 보호기 및 아미드 형성기 및 해당하는 화학적 절단 반응이 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene")]에 기재되어 있다. 본 명세서에 참조로 포함시킨 문헌 [Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)]도 참조하라. 특히, 다음의 기재 내용 [Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184]을 참조하라. 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 술폰산에 대한 보호기 및 기타의 산에 대한 보호기에 대해서는 기재되어 있는 바와 같은 그리니 (Greene)의 문헌 내용을 참조하라. 이러한 보호기로는 에스테르, 아미드, 히드라자이드 등이 있으나, 이들은 예시적일 뿐이고 이에 한정되는 것은 아니다.
에테르 형성 보호기 및 에스테르 형성 보호기
에스테르 형성기에는 (1) 포스포네이트 에스테르 형성기, 예컨대 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 포스폰-비스-아미데이트, (2) 카르복실 에스테르 형성기 및 (3) 황 에스테르 형성기, 예컨대 술포네이트, 황산염 및 아황산염이 있다.
본 발명의 화합물의 대사 산물
본 발명의 범위에 속하는 것으로서, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 생체내 대사 산물이 있다. 이러한 생성물은 효소에 의한 반응 때문에 주로 발생하는 투여된 화합물의 산화 반응, 환원 반응, 가수 분해 반응, 아미드화 반응, 에스테르화 반응으로부터 유래될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 대사 산물을 생성시키기에 충분한 시간 동안에 포유류와 본 발명의 화합물을 접촉시키는 공정에 의하여 발생한 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 보통 본 발명의 화합물을 방사선 표지시키고 (예컨대, C14 또는 H3), 이 화합물을 검출 가능한 양으로 (예컨대, 약 0.5 mg/kg 이상) 래트, 마우스, 기니아 피크, 원숭이 또는 사람 등의 동물에게 비경구 투여하고, 대사 반응이 발생할 충분한 시간 방치한 다음 (보통 약 30초 내지 약 30시간), 소변, 혈액 또는 기타의 생물학적 시료로부터 전환 산물을 분리해 내는 것에 의하여 확인된다. 이러한 산물은 이들이 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리된다 (나머지는 대사 산물 중에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리한다). 대사 산물의 구조는 통상의 방식, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석으로 측정한다. 일반적으로 대사 산물의 분석은 이 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 통상의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행한다. 전환 산물은 이들이 생체내 다른 곳에서 발견되지 않는 한, 이들 자신이 스스로 항감염 활성을 가지지 않는 경우라 하더라도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여에 대하여 진단적으로 분석하는 데 유용하다.
화학식 1의 화합물
한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 1에 따르는 화합물을 제공한다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 0이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, L2는 -CH(R6)- (여기서, R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다)이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, L2는 -CH2-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, L2는 -C(O)-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, Y는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, Y-R8은 -CH2-(치환된 헤테로아릴)이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, Y-R8은
Figure 112015030507218-pat00004
이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, Y-R8은
Figure 112015030507218-pat00005
이며, 상기 식에서 R8은 알킬, 예를 들어 2-프로필이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, X는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, X는 -CH2-헤테로아릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, X-R9는
Figure 112015030507218-pat00006
이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, X-R9는
Figure 112015030507218-pat00007
이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, Z1은 -N(알킬)- 또는 -N(카르보사이클릴)-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, Z1은 -N(CH3)- 또는 -N(사이클로프로필)-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, Z1은 -NH-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고 A는 각각 독립적으로 아릴 또는 치환된 아릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, A는 각각 페닐이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고 A는 각각 페닐이고, 각 p는 O이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, R2는 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고, R2는 2-프로필, 메틸, -CH2-O-벤질, -CH(CH3)(O-t-Bu) 또는 -CH(CH3)(OH)이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서,
L1은 -C(O)-이고,
A는 각각 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬 또는 치환된 알킬이며,
R1은 H 또는 알킬이고,
R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 헤테로알킬이며,
R3, R4, R5 및 R6은 각각 H이고,
R7는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 카르보사이클릴이며,
R8은 H 또는 알킬이고,
R9는 H이며,
X 및 Y는 모두 헤테로사이클릴알킬이고,
Z2는 -O-이며,
p는 0이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서,
각 A는 페닐이고,
R1는 H 또는 -CH3이며,
R2는 각각 H, 메틸, 에틸, 2-프로필, -CH2-O-벤질, -CH(CH3)-OH 또는 -CH(CH3)(O-t-Bu)이고,
R7은 각각 H, 메틸 또는 사이클로프로필이며,
R8은 H 또는 2-프로필이고,
X는
Figure 112015030507218-pat00008
이며,
Y는
Figure 112015030507218-pat00009
이다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 1의 화합물은 다음의 화학식 1a로 나타낸다.
[화학식 1a]
Figure 112015030507218-pat00010
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(R7)-이다. 특정 실시 상태에 있어서, R7은 H이다. 또 하나의 특정 실시 상태에 있어서, R7은 알킬, 예를 들어서, 본 명세서에 기재된 알킬기 중 임의의 것이다. 또 하나의 특정 실시 상태에 있어서, R7은 헤테로알킬, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 헤테로알킬기 중 임의의 것이다. 또 하나의 특정 실시 상태에 있어서, R7은 미치환 또는 치환된 카르보사이클릴이고, 여기서 예컨대 상기 카르보사이클릴은 본 명세서에 기재된 카르보사이클릴기 중 임의의 것이다. 또 하나의 특정 실시 상태에 있어서, R7은 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 예를 들어 상기 헤테로사이클릴은 본 명세서에 기재된 헤테로사이클릴기 중 임의의 것이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -O-이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L2는 -C(R6)2- (여기서, 각 R6은 H이다)이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L2는 -C(R6)2- (여기서, 각 R6은 독립적으로 H 또는 알킬인데, 이 알킬에는 본 명세서에 기재된 임의의 알킬이 포함된다)이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L2는 -C(R6)2- (여기서, 하나의 R6은 H이고, 다른 하나의 R6은 알킬인데, 이 알킬에는 본 명세서에 기재된 임의의 알킬이 포함된다)이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, m은 1이고, R2는 H이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2는 알킬인데, 이 알킬에는 본 명세서에 기재된 임의의 알킬이 포함된다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2는 i-프로필이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2는 i-부틸이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2는 에틸이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2는 메틸이다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, m은 2이고 각 R2는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택된다.
화학식 1a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, m은 2이고 각 R2는 H이다.
다른 한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 1의 화합물은 다음의 화학식 1b로 나타낸다.
[화학식 1b]
Figure 112015030507218-pat00011
화학식 1b의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(R7)-이다. 특정 실시 상태에 있어서, R7은 H이다. 또 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R7은 알킬, 예를 들어 본 명세서에 기재되어 있는 알킬기 중 임의의 것이다. 또 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R7은 헤테로알킬, 예를 들어, 본 명세서에 기재되어 있는 헤테로알킬기 중 임의의 것이다. 또 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R7은 미치환 또는 치환된 카르보사이클릴이고, 여기서 예를 들어, 상기 카르보사이클릴은 본 명세서에 기재된 카르보사이클릴기 중 임의의 것이다. 또 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R7은 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 예를 들어 상기 헤테로사이클릴은 본 명세서에 기재된 헤테로사이클릴기 중 임의의 것이다.
화학식 1b의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -O-이다.
화학식 1b의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L2은 -C(R6)2- (여기서 각 R6은 H이다)이다.
화학식 1b의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L2는 -C(R6)2- (여기서 각 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고, 상기 알킬에는 본 명세서에 기재되어 있는 임의의 알킬이 포함된다)이다.
화학식 1b의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L2는 -C(R6)2- (여기서, 하나의 R6은 H이고 다른 하나의 R6은 알킬이며, 여기서 상기 알킬에는 본 명세서에 기재되어 있는 임의의 알킬이 포함된다)이다.
화학식 1b의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R8 및 R9는 모두 H이다.
화학식 1b의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되며, 상기 알킬에는 본 명세서에 기재되어 있는 임의의 알킬이 포함된다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 1의 화합물은 다음의 구조식과 이들의 입체 이성질체 또는 이의 입체 이성질체의 혼합물 중 하나를 가질 수 있다.
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이 기술 분야의 숙련자들은 본 발명의 화합물의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물에는 에난티오머, 부분 입체 이성질체 및 기타의 입체 이성질체가 포함된다는 것을 잘 알 것이다. 예를 들면, 다음과 같은 화학식에 대해서,
Figure 112015030507218-pat00026
예상되는 입체 이성질체에는 적어도 하기의 화학식의 것들과 이들 입체 이성질체 중 2개 이상의 혼합물이 포함된다.
Figure 112015030507218-pat00027
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, 또는 -O-C(O)-이다. L1이 -C(R6)2-인 경우, 각 R6은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 여기서 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬은 본 명세서에서 정의되고 예시되어 있는 바와 같다. -C(R6)2-의 비제한적인 예로는 -CH2-, -CH(알킬)-, -CH(치환된 알킬)-, -CH(헤테로알킬)-, -C(알킬)2-, -C(치환된 알킬)2-, -C(헤테로알킬)2-, -C(알킬)(치환된 알킬)-, -C(헤테로알킬)(치환된 알킬)- 및 -C(알킬)(헤테로알킬)-이 있고, 여기서 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬은 본 명세서에서 정의되고 예시되어 있는 바와 같다. L1이 -N(R7)-C(O)-인 경우, R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되고 예시되어 있는 바와 같다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L2는 -C(R6)2- 또는 -C(O)-이다. L2가 -C(R6)2-인 경우, 각 R6은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 각 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬은 본 명세서에서 정의되거나 기재되어 있는 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬기 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 비제한적인 -C(R6)2-의 예로는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(-CH2CH3)-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -CH(-CH(CH3)2)-, -CH(-CH2CH2CH2CH3)-, -CH(-CH2CH(CH3)2)-, -CH(-CH(CH3)CH2CH3)-, -CH(-C(CH3)3)-, -C(CH3)2-, -CH(OCH3)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CH2OH)- 등이 있다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각 L3은 독립적으로 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이다. L3이 알킬렌인 경우, 알킬렌의 비제한적인 예로는 본 명세서에서 정의되어 있거나 기재되어 있는 임의의 알킬렌이 있다. 임의의 L3이 치환된 알킬렌인 경우, 치환된 알킬렌의 비제한적인 예로는 본 명세서에서 정의되어 있거나 기재되어 있는 임의의 치환된 알킬렌이 있다. 예를 들어, 치환된 알킬렌에는 1개 이상의 -OH기로 치환된 알킬렌, 1개 이상의 에테르기, 예를 들어, -O-Bn기로 치환된 알킬렌, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬렌, 또는 2개 이상의 치환체의 조합체 (예를 들어, -OH 및 할로겐, 할로겐 및 에테르 등)로 치환된 알킬렌이 있다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L3은 각각 동일한데, 즉 각 L3은 동일한 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L3은 각각 상이한데, 즉 하나의 L3은 알킬렌이고 다른 하나의 L3은 치환된 알킬렌이며, 하나의 L3은 알킬렌이고 다른 하나의 L3은 상이한 알킬렌이며, 하나의 L3은 치환된 알킬렌이고 다른 하나의 L3은 상이한 치환된 알킬렌이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L4는 각각 공유 결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, -O-, -CH2-O- 및 -NH-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. L4가 알킬렌인 경우, 상기 알킬렌에는 본 명세서에 정의되거나 예시되어 있는 것과 같은 임의의 알킬렌이 포함된다. L4가 치환된 알킬렌인 경우, 상기 치환된 알킬렌에는 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같은 1개 이상의 치환체로 치환된 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L4기는 모두 동일한데, 즉 L4기는 두 개 다 공유 결합, 두 개 다 -O-, 두 개 다 -CH2-O-, (CH2기가 화학식 1의 "A" 모이어티 또는 "Ar" 모이어티 중 어느 하나에 결합되어 있다), 두 개 다 미치환 또는 치환된 알킬렌, 또는 두 개 다 -NH-이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각 L4는 상이하다. 예를 들어, 하나의 L4는 공유 결합이고 다른 하나의 L4는 -O-이며, 하나의 L4는 공유 결합이고 다른 하나의 L4는 -CH2-O- (여기서 CH2기는 화학식 1의 "A" 모이어티 또는 "Ar" 모이어티 중 어느 하나에 결합되어 있다)이며, 하나의 L4는 공유 결합이고 다른 하나의 L4는 -NH이며, 하나의 L4는 -O-이고 다른 하나의 L4는 -CH2-O- (여기에서 CH2기는 화학식 1의 "A" 모이어티 또는 "Ar" 모이어티 중 어느 하나에 결합되어 있다)이며, 하나의 L4는 -O-이고 다른 하나의 L4는 -NH-이며, 하나의 L4는 -CH2-O- (여기에서 CH2기는 화학식 1의 "A" 모이어티 또는 "Ar" 모이어티 중 어느 하나에 결합되어 있다)이고 다른 하나의 L4는 -NH-이며, 하나의 L4는 공유 결합이고 다른 하나의 L4는 미치환 또는 치환된 알킬렌이며, 하나의 L4는 치환된 알킬렌이고 다른 하나의 L4는 미치환된 알킬렌이며, 하나의 L4는 미치환 또는 치환된 알켄이고 다른 하나의 L4는 -O-이며, 하나의 L4는 미치환 또는 치환된 알킬렌이고 다른 하나의 L4는 -CH2-O- (여기서 CH2기는 화학식 1의 "A" 모이어티 또는 "Ar" 모이어티 중 어느 하나에 결합되어 있다)이며, 또는 하나의 L4는 미치환 또는 치환된 알킬렌이고 다른 하나의 L4는 -NH-이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각 A는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴인데, 단 A가 H인 경우 p는 O이다. A가 임의의 알킬인 경우, 상기 알킬에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬이 포함된다. 임의의 A가 치환된 알킬인 경우, 상기 알킬에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 치환체 1개 이상으로 치환된 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬이 포함된다. 임의의 A가 아릴인 경우에, 상기 아릴에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 아릴이 포함된다. 임의의 A가 치환된 아릴인 경우에, 상기 아릴에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 치환체 1개 이상으로 치환된 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 아릴이 포함된다. 임의의 A가 헤테로사이클릴인 경우에, 상기 헤테로사이클릴에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 헤테로사이클릴이 포함된다. 임의의 A가 치환된 헤테로사이클릴인 경우에, 상기 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 치환체 1개 이상으로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 헤테로사이클릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각 A는 H이고 각 p는 O이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, A는 각각 미치환 또는 치환된 알킬이고, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 알킬이며, 존재하는 경우 상기 알킬 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, A는 각각 미치환 또는 치환된 아릴이고, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 아릴이며, 존재하는 경우 상기 아릴 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다. 하나의 특정 실시 상태에 있어서, A는 페닐이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, A는 각각 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 헤테로사이클릴이며, 존재하는 경우 상기 헤테로사이클릴 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 H이고, 다른 A는 미치환 또는 치환된 알킬인데, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 알킬이고, 존재하는 경우 상기 알킬 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 H이고, 다른 A는 미치환 또는 치환된 아릴인데, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 알킬이고, 존재하는 경우 상기 아릴 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다. 하나의 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 페닐이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 H이고, 다른 A는 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 헤테로사이클릴이고, 존재하는 경우 상기 헤테로사이클릴 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 미치환 또는 치환된 알킬이고, 다른 하나의 A는 미치환 또는 치환된 아릴인데, 여기서 알킬 및 아릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 알킬 또는 아릴이고, 존재하는 경우에, 상기 알킬 또는 아릴 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 미치환 또는 치환된 알킬이고, 다른 하나의 A는 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 존재하는 경우에, 상기 알킬 또는 헤테로사이클릴 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 미치환 또는 치환된 아릴이고, 다른 하나의 A는 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 아릴 및 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 존재하는 경우에, 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -O- 또는 -N(R7)-이다. Z1이 -N(R7)-인 경우, R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z2는 -O- 또는 -N(R7)-이다. Z2가 -N(R7)-인 경우, R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1 및 Z2는 동일한데, 예를 들어, Z1 및 Z2는 모두 -O-이고, 또는 Z1 및 Z2는 모두 -N(R7)-이며, 여기서 R7 은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1 및 Z2는 상이한데, 예를 들어, Z1은 -O-이고 Z2는 -N(R7)-이며, Z1은 -N(R7)-이고 Z2는 -O-이며, 또는 Z1 및 Z2는 모두 -N(R7)-이지만 Z1에서 R7은 Z2에서의 R7과 다르다. Z2 중의 Z1이 -N(R7)-인 경우, R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Y는 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인데, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 하나의 특정 실시 상태에 있어서, Y는 헤테로사이클릴알킬, 예를 들어, 티아졸릴메틸 (-CH2-티아졸릴)이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X는 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시된 임의의 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬이다. 하나의 특정 실시 상태에 있어서, X는 헤테로사이클릴알킬, 예를 들어, 티아졸릴메틸이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 상이한데, 예를 들어, X와 Y는 상이한 헤테로사이클릴이고, X와 Y는 상이한 헤테로사이클릴알킬이며, X는 헤테로사이클릴이고 Y는 헤테로사이클릴알킬이거나, X는 헤테로사이클릴알킬이고 Y는 헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 동일하다. 하나의 특정 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬, 예를 들어 티아졸릴메틸이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Ar은 각각 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 존재하는 경우 아릴 또는 헤테로아릴 상의 치환체에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 치환체 1개 이상이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 Ar은 동일한데, 예를 들어 각 Ar은 페닐 등의 아릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 Ar은 상이한데, 예를 들어 하나의 Ar은 미치환 또는 치환된 아릴이고, 다른 하나의 Ar은 미치환 또는 치환된 헤테로아릴이며, 각 Ar은 상이한 미치환 또는 치환된 아릴이거나, 또는 각 Ar은 상이한 미치환 또는 치환된 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 아릴 또는 헤테로아릴이고, 존재하는 경우에, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 상의 치환체에는 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같은 임의의 치환체 1개 이상이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R1, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 치환된 알킬인데, 여기서 알킬 및 치환된 알킬에는 본 명세서에서 정의되어 있거나 기재되어 있는 임의의 알킬 또는 치환된 알킬이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R1, R3 및 R5는 각각 동일하다. 하나의 특정 실시 상태에 있어서, R1, R3 및 R5는 각각 H이고, 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R1, R3 및 R5는 각각 알킬, 예컨대 본 명세서에서 정의되어 있거나 기재되어 있는 알킬기 중 하나이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R1, R3 및 R5는 각각 상이하다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R1, R3 및 R5 중 하나는 다른 두 개와 상이하다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n과 m은 두 개 모두 1이고, 각 R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴헤테로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 아릴헤테로알킬, 아릴 알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬은 본 명세서에서 정의되어 있거나 기재되어 있는 알킬, 치환된 알킬, 아릴헤테로알킬, 아릴 알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n과 m은 두 개 모두 1이고, R2는 H이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n은 1이고 m은 2이며 R2는 H이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n과 m은 두 개 모두 1이고, 적어도 하나의 R2는 알킬이다. 하나의 특정한 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 R2는 메틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 R2는 에틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 R2는 i-프로필이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 R2는 t-부틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 R2는 H이고 다른 하나의 R2는 메틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 R2는 H이고 다른 하나의 R2는 에틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 R2는 H이고 다른 하나의 R2는 i-프로필이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 R2는 H이고 다른 하나의 R2는 t-부틸이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n과 m은 두 개 모두 1이고, R2는 치환된 알킬이다. 하나의 특정 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 R2 는 -CH(CH3)OH 또는 -CH(CH3)O(t-Bu)이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n과 m은 두 개 모두 1이고 적어도 하나의 R2는 아릴헤테로알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, n과 m은 두 개 모두 1이고 적어도 하나의 R2는 H, 메틸, 에틸, 벤질-O-CH2-, i-프로필, -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-O-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (여기서, P는 Boc, Ac, 메탄술포닐 등의 보호기이다), -CH2CH2-모폴린, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu 및 -CH2C(O)-NH2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, n과 m은 두 개 모두 1이고, 적어도 하나의 R2는 아릴헤테로알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, n과 m은 두 개 모두 1이고, 하나의 R2는 H이고 하나의 R2는 H, 메틸, 에틸, 벤질-O-CH2-, i-프로필, -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-O-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (여기서, P는 Boc, Ac, 메탄술포닐 등의 보호기이다), -CH2CH2-모폴린, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu 및 -CH2C(O)-NH2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R4는 H, 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬은 본 명세서에서 정의되어 있거나 기재되어 있는 임의의 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, R4는 H이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬은 본 명세서에서 정의되어 있거나 기재되어 있는 임의의 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, R6은 H이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R8 및 R9는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체이고, 여기서, R8 또는 R9가 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴인 경우, 상기 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의되어 있거나 기재되어 있는 임의의 해당 기들이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R8 및 R9는 동일하다. 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R8 및 R9는 모두 H이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R8 및 R9는 상이하다. 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R8은 알킬이고, R9는 H이다. 또 하나의 특정 실시 상태에 있어서, R8은 i-프로필이고 R9는 H이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌 및 아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-알킬렌-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌 및 아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-알킬렌-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-알킬렌-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-알킬렌-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌 및 아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌 및 아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-CH2-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌 및 아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-OCH2-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌 및 아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-NH-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌 및 아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-O-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-CH2-O-헤테로사이클기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-OCH2-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-NH-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-CH2-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-OCH2-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-NH-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-O-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-CH2-O-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-OCH2-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-NH-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-O-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-CH2-O-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-OCH2-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-NH-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-CH2-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-OCH2-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-NH-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-O-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-CH2-O-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-OCH2-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-NH-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 1개 이상의 임의의 치환체로 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 임의로 치환된, 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 알킬렌, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 적어도 하나는 알킬기이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 알킬기이고, 여기서 상기 알킬기는 동일하거나 상이하다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고 X 및 Y는 모두 -CH2-헤테로사이클릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고 Y는 -CH2-헤테로사이클릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고 X는 -CH2-헤테로사이클릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고 Y는 -CH2-티아졸릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고 X는 -CH2-티아졸릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고 X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2개는 모두 -CH2-페닐이고, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이고 R2 중 1개 이상은 C1~C6 알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이고 R2 중 1개 이상은 C1~C6 하이드록시알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이고 R2 중 1개 이상은 C2~C10 알콕시알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이고 R2 중 1개 이상은 C7~C14 아릴알킬옥시알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2 개는 모두 -CH2-페닐이고, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이고 R2 중 1개 이상은 C1~C6 아미노알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2개는 모두 -CH2-페닐이고, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이고, R2 중 1개 이상은 아실, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로사이클릴아실 및 벤질 중에서 선택되는 아민보호기로 질소 상에서 치환된 C1~C6 아미노알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2개는 모두 -CH2-페닐이고, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이고, R2 중 1개 이상은 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 2개는 모두 -CH2-페닐이고, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이고, L2는 -CH2-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 1개 이상은 -CH2-페닐-CH2-페닐이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 1개 이상은 -CH2-헤테로아릴-CH2-페닐이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 1개 이상은 -CH2-페닐-CH2-헤테로아릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 모이어티 중 1개 이상은 -CH2-헤테로아릴-CH2-헤테로아릴이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 모두 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 모두 헤테로아릴알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n는 모두 1이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이며 R1은 H이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(알킬)-이고, Z2는 -O-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(CH3)-이고, Z2는 -O-이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(알킬)-이고, Z2는 -O-이며, Y는 미치환 또는 치환된 -CH2-4-티아졸이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(알킬)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-알킬-4-티아졸)이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(알킬)-이고, Z2는 -O-이며, Y는 미치환 또는 치환된 -CH2-4-티아졸이고, X는 미치환 또는 치환된 -CH2-5-티아졸이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(알킬)-이고, Z2는 -O-이며, Y는 미치환 또는 치환된 -CH2-4-티아졸이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고 R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고 X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 하이드록시알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유하는 6원 고리이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유하는 6원 고리이고, 여기서 이의 -CH2- 모이어티는 고리 질소 원자에 결합되어 있다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 피페라딜, 피페라질 및 모폴리닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 피페라딜, 피페라질 및 모폴리닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이의 -CH2- 모이어티는 헤테로사이클릴의 고리 질소 원자에 결합되어 있다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 아미노알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R2는 각각 독립적으로 H 또는, 아세틸, 알킬술포닐, Boc, Cbz 및 Fmoc로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아민 보호기로 치환된 아미노알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 R2는 독립적으로 H 또는 에틸아세트아미드 (-CH2CH2NHC(O)CH3)이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이며, R2는 독립적으로 H 또는 하이드록시알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이며, 하나의 R2는 H이고, 다른 하나의 R2는 하이드록시알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이며, 하나의 R2는 H이고, 다른 하나의 R2는 하이드록시메틸이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이며, 각 R2는 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이며, 각 R2는 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 피페라딜, 피페라질 및 모폴리닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이의 -CH2- 모이어티는 헤테로사이클릴의 고리 질소 원자에 결합되어 있다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이며, 하나의 R2는 H이고 다른 하나의 R2는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 피페라딜, 피페라질 및 모폴리닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이의 -CH2- 모이어티는 헤테로사이클릴의 고리 질소 원자에 결합되어 있다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이며, 각 R2는 독립적으로 H 또는 아세틸, 알킬술포닐, Boc, Cbz 및 Fmoc로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아민 보호기로 치환된, 아미노알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이며, 하나의 R2는 H이고, 다른 하나의 R2는 아세틸, 알킬술포닐, Boc, Cbz 및 Fmoc로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아민 보호기로 치환된 아미노알킬이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(H)-이고, Z2는 -O-이며, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고, X는 미치환된 -CH2-5-티아졸이며, 하나의 R2는 H이고, 다른 하나의 R2는 에틸아세트아미드 (-CH2CH2NHC(O)CH3)이다.
화학식 1의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이고, R4는 H이며, 2개의 -L3-A-(L4-Ar)p기 모두는 미치환 또는 치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이며, Z1은 -N(알킬)-이고, Z2는 -O-이며 Y는 미치환 또는 치환된 -CH2-티아졸이다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 입체 이성질체는 아래의 화학식 2a로 나타낸다.
[화학식 2a]
Figure 112015030507218-pat00028
상기 식에서, R11 및 R16는 각각 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, -C1 -4 알킬 또는 -C1 -4 치환된 알킬이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 H, -C1 -4 알킬, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, -(CH2)1-3S(O)2R22 또는 -(CH2)1-3-R23이고, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, -C1-4 알킬 또는 아릴알킬인데,
여기서 R17 및 R18는 각각 독립적으로 H 또는 -C1 -3 알킬이고, R19는 H, -C1 -4 알킬 또는 아릴알킬이며, R20 및 R21는 각각 독립적으로 H, -C1 -3 알킬, -C(O)R17 또는 -S(O)2R17이고, 또는 R20 및 R21는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 미치환 또는 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환을 형성하며, R22는 H, -C1 -3 알킬, -OR19 또는 -NR20R21이고, R23는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개 헤테로 원자를 함유하는 미치환 또는 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, 또는 -(CH2)1-3-R23이고, 여기서 R20 및 R21는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원의 헤테로사이클릴환을 형성하거나, R23은 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 미치환 또는 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환이고, 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환은 C1 -2 알킬로 임의로 치환된다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-1CR17R18OR19이다. 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R13은 C1 -2 하이드록시알킬 또는 C1 -6 알콕시알킬기이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21이다. 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R13은 C1 -4 알킬렌-NH2기, C1 - 4알킬렌-NHP (여기서, P는 Boc, Fmoc, Cbz, Ac, 트리플루오로아세틸, 톨루엔술포닐기, 벤질기 등의 보호기이다), 또는 C1 - 4알킬렌-N(알킬)2기이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21이다. 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R13은 C1 - 4알킬렌-C(O)NH2기 또는 C1 - 4알킬렌-C(O)N(알킬)2기이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16는 각각 독립적으로 아래의 표에 제시된 기들로부터 독립적으로 선택된다.
Figure 112015030507218-pat00029
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R11은 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, R12는 알킬이며, R13은 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이고, R14 및 R15는 각각 독립적으로 미치환 또는 치환된 아릴알킬이며, R16는 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 헤테로사이클릴이고, R12는 알킬이며, R13은 미치환된 헤테로사이클릴알킬이고, 2개의 R14 및 R15는 모두 미치환된 아릴알킬이며, R16는 미치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R11은 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, R12는 알킬이며, R13은 하이드록시알킬이고, R14 및 R15는 각각 독립적으로 미치환 또는 치환된 아릴알킬이며, R16은 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 헤테로사이클릴이고, R12는 알킬이며, R13은 하이드록시알킬이고, R14 및 R15는 모두 미치환된 아릴알킬이며, R16는 미치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R11은 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, R12는 알킬이며, R13은 보호된 또는 미보호된 아미노알킬이고, R14 및 R15는 각각 독립적으로 미치환 또는 치환된 아릴알킬이며, R16는 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 헤테로사이클릴이고, R12는 알킬이며, R13은 보호된 아미노알킬이고, R14 및 R15는 모두 미치환된 아릴알킬이며, R16은 미치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 2a의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 헤테로사이클릴이고, R12는 알킬이며, R13은 아실화된 아미노알킬이고, R14 및 R15는 모두 미치환된 아릴알킬이며, R16는 미치환된 헤테로사이클릴이다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체 및/또는 에스테르는 아래의 화학식 2b로 나타낸다.
[화학식 2b]
Figure 112015030507218-pat00030
상기 식에서, R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 H 또는 -C1 -4 알킬이고, R12는 H 또는 -CH3이며, R13은 H, -C1 -4 알킬, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, -(CH2)1-3S(O)2R22 또는 -(CH2)1-3-R23이고, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, -C1 -4 알킬 또는 아릴알킬인데, 여기서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 -C1 -3 알킬이며, R19는 H, -C1 -4 알킬 또는 아릴알킬이고, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, -C1 -3 알킬, -C(O)R17 또는 -S(O)2R17이며, 또는 R20 및 R21은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 미치환 또는 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환을 형성하고, R22는 H, -C1 - 3알킬, -OR19 또는 -NR20R21이며, R23은 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 미치환 또는 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환이다.
화학식 2b의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, 또는 -(CH2)1-3-R23인데, 여기서 R20 및 R21은 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환이고, 또는 R23은 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 미치환 또는 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환이며, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환은 C1 -2 알킬로 임의로 치환된다.
또 한 가지 실시 상태에서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체 및/또는 에스테르는 다음의 화학식 2c로 나타낸다.
[화학식 2c]
Figure 112015030507218-pat00031
상기 식에서, R13은 H, -C1 -4 알킬, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 또는 -(CH2)1-3-R23인데, 여기서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -3 알킬이고, R19는 H, -C1 -4 알킬 또는 아릴알킬이며, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, -C1 -3 알킬, -C(O)R17 또는 -S(O)2R17이고, 또는 R20 및 R21은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환을 형성하며, R22는 H, -C1 - 3알킬, -OR19 또는 -NR20R21이고, R23은 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환이다.
화학식 2c의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, 또는 -(CH2)1-3-R23인데, 여기서 R20 및 R21은 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환이고, R23은 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 미치환 또는 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환이며, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴환은 C1 -2 알킬로 임의로 치환된다.
화학식 2c의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21이다. 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R13은 C1 - 4알킬렌-NH2기, C1 - 4알킬렌-NHP (여기서 P는 Boc, Fmoc, Cbz, Ac, 트리플루오로아세틸, 톨루엔술포닐기, 벤질 등의 보호기이다), 또는 C1 - 4알킬렌-N(알킬)2기이다.
화학식 2c의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21이다. 한 가지 특정 실시 상태에 있어서, R13은 C1 - 4알킬렌-C(O)NH2기 또는 C1 - 4알킬렌-C(O)N(알킬)2기이다.
화학식 2c의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, R13은 -CH2OH, -CH2CH2NHC(O)CH3 또는
Figure 112015030507218-pat00032
이다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체 및/또는 에스테르는 다음의 화학식 2d로 나타낸다.
[화학식 2d]
Figure 112015030507218-pat00033
상기 식에서,
L1은 -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)- 및 -O-C(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
L3은 각각 독립적으로 공유 결합, 알킬렌, 또는 치환된 알킬렌이며,
L4는 각각 독립적으로 공유 결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, -O-, -CH2-O- 및 -NH-로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
A는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 단 A가 H인 경우 p는 O이며,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -O- 또는 -N(R7)-이고,
Y 및 X는 독립적으로 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
Ar은 각각 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R1, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
R2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, -알킬렌-C(O)-OH, -알킬렌-C(O)-O알킬, -알킬렌-C(O)아미노, -알킬렌-C(O)-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R4 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬 및 헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
각 R7은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R8 및 R9는 각각, H, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체이며,
각 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 L3은 알킬렌이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 L3은 -CH2-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 A는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 A는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X는 티아졸릴메틸이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Y는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Y는 티아졸릴메틸이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -NH-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이고, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, X 및 Y는 티아졸릴메틸이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이고, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, Z1은 -NH-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이고, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 L3은 알킬렌이고, 각 A는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 L3은 -CH2-이고, 각 A는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 각 L3-A는 벤질 또는 치환된 벤질이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -NH-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(R7)-이고, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(알킬)-이고, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(CH3)-이고, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, Z1은 -NH-이고, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이고, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, X 및 Y는 티아졸릴메틸이며, Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, X 및 Y는 티아졸릴메틸이며, Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -NH-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이고, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이며, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이며, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, X 및 Y는 티아졸릴메틸이며, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이고, 각 L3은 알킬렌이며, 각 A는 아릴 또는 치환된 아릴이고, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이며, Z1은 -N(R7)-이고, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, 각 L3-A는 벤질 또는 치환된 벤질이며, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -N(CH3)-이며, Z2는 -O-이다.
화학식 2d의 화합물의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고, 각 L3-A는 벤질 또는 치환된 벤질이며, Z1은 -N(CH3)-이고, Z2는 -O-이며, X는
Figure 112015030507218-pat00034
이고, Y는
Figure 112015030507218-pat00035
이다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 1의 화합물은 아래 화학식 2의 화합물로서 표 형식으로 (표 6 참조) 아래와 같이 명명된다.
[화학식 2]
Figure 112015030507218-pat00036
화학식 2의 화합물은 4개의 모이어티인 T1, T2, X1 및 X2로 치환된 "코어 (core)" 구조 (Z)로서 나타낸다. 코어 구조 Z는 표 1에 나타나 있다. T1, T2, X1 및 X2의 결합 지점은 표 1에 나타난 각 코어 구조에 표시되어 있다. 표 2 내지 5에는 T1, T2, X1 및 X2 모이어티의 구조식이 각각 나타나 있다. 코어 구조 Z의 결합 지점은 T1, T2, X1 및 X2의 구조 각각에 표시되어 있다. 표 1 및 각 치환체 T1, T2, X1 및 X2와 표 2 내지 5의 각 코어 구조 Z는 문자와 숫자를 포함하는 "코드"로 표시하였다. 화학식 2의 화합물의 각 구조는 다음의 기호, 즉 Z.T1.T2.X1.X2.를 사용하여 각 구조 모이어티를 나타내는 "코드"를 조합함으로써 표 형태로 나타낼 수 있다. 예를 들어서, Z1.T1A.T2B.X1A.X2A는 다음의 구조식을 나타내는 것이다.
Figure 112015030507218-pat00037
표 1 내지 5에 나타난 구조식 중에서, "Alk"라는 용어는 미치환 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬, 또는 알킬렌기를 의미하는데, 여기서 "알킬", "사이클로알킬" 및 "알킬렌"이라는 용어는 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같다. "Alk"는 1가로서 나타낸 경우 알킬 또는 사이클로알킬을, 2가로서 나타낸 경우 알킬렌기를 의미한다. "Het"은 미치환 또는 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴렌기인데, 여기서 상기 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같고, "헤테로사이클릴렌"이라는 용어도 본 명세서에 정의되어 있는 헤테로사이클릴기인, 즉 수소 원자가 비어 있는 원자가로 치환되어 있어서 (즉 알킬렌과 동일어), 2가 헤테로사이클릴으로 정의되는 것을 말한다. "Het"은 1가로서 나타낸 경우 헤테로사이클릴을, 2가로서 나타낸 경우 헤테로사이클릴렌을 말한다. "Ar"은 치환체 또는 미치환된 아릴 또는 아릴렌기인데, 여기서 "아릴"이라는 용어는 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같고, "아릴렌"이라는 용어는 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같은 아릴기로서, 수소 원자가 비어 있는 원자가로 치환되어 있어서 (즉, 알킬렌과 동일어), 2가 아릴로 정의되는 아릴기를 말한다. "Ar"은 1가로서 나타내는 경우 아릴을, 2가로서 나타내는 경우 아릴렌을 말한다. 치환되는 경우에, "Alk", "Het" 및 "Ar"은 본 명세서에서 정의되어 있거나 예시되어 있는 임의의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어서, "Alk"의 치환체로서는 에테르, 할로겐, -OH, 아미드, 아민 등이 있을 수 있고, "Het"의 치환체로서는 알킬, 아릴, 카르보닐, -OH, 할로겐이 있을 수 있으며, "Ar"의 치환체로서는 알킬, 아릴 -OH, 할로겐 등이 있을 수 있으나, 이 때 다만 생성되는 구조식은 약학적으로 허용 가능한 조성물로 제형되기에 충분히 적합한 화합물을 제공하여야 하고 화학적으로 가능한 것이어야 함을 전제로 한다. 아래의 표에 나타난 구조 또는 하위 구조가 1개 이상의 "Alk", "Het" 또는 "Ar"기를 함유하는 경우에, 이러한 기들은 독립적으로 선택되고 동일하거나 상이할 수 있다. 그러므로 예를 들어서, 하위 구조 T1A의 "Alk"기 각각은 독립적으로 선택되고, 동일할 수도 있고 상이할 수도 있는 것이다.
Figure 112015030507218-pat00038
Figure 112015030507218-pat00039
Figure 112015030507218-pat00040
Figure 112015030507218-pat00041
Figure 112015030507218-pat00042
Figure 112015030507218-pat00043
Figure 112015030507218-pat00044
Figure 112015030507218-pat00045
Figure 112015030507218-pat00046
Figure 112015030507218-pat00047
Figure 112015030507218-pat00048
Figure 112015030507218-pat00049
Figure 112015030507218-pat00050
Figure 112015030507218-pat00051
Figure 112015030507218-pat00052
Figure 112015030507218-pat00053
Figure 112015030507218-pat00054
Figure 112015030507218-pat00055
Figure 112015030507218-pat00056
Figure 112015030507218-pat00057
Figure 112015030507218-pat00058
Figure 112015030507218-pat00059
Figure 112015030507218-pat00060
Figure 112015030507218-pat00061
Figure 112015030507218-pat00062
Figure 112015030507218-pat00063
Figure 112015030507218-pat00064
Figure 112015030507218-pat00065
Figure 112015030507218-pat00066
Figure 112015030507218-pat00067
Figure 112015030507218-pat00068
Figure 112015030507218-pat00069
Figure 112015030507218-pat00070
Figure 112015030507218-pat00071
Figure 112015030507218-pat00072
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 1의 선택된 화합물은 아래의 화학식 3의 화합물로서 표 형식으로 (표 12 참조) 명명한다.
Figure 112015030507218-pat00073
상기 식에서, 1, 2, 3, 4, 5는 아래의 표 7 내지 11에 정의되어 있다. 각 화합물은 다음의 신택스 (syntax) 즉 1.2.3.4.5를 사용하여 각 구조 모이어티를 나타내는 "코드"를 조합하여 표 형식으로 표시하였다. 그러므로, 예를 들어서, 1a.2a.3a.4a.5a는 다음의 구조식을 나타내는 것이다.
Figure 112015030507218-pat00074
Figure 112015030507218-pat00075
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또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물의 P450에 대한 억제 활성은 약 2000 nM 이하, 약 1500 nM 이하, 약 1000 nM 이하, 약 900 nM 이하, 약 800 nM 이하, 약 700 nM 이하, 약 650 nM 이하, 약 600 nM 이하, 약 550 nM 이하, 약 500 nM 이하, 약 400 nM 이하, 약 350 nM 이하, 약 300 nM 이하, 약 250 nM 이하, 약 200 nM 이하, 약 100 nM 이하, 또는 약 50 nM 이하의 IC50으로 나타내는 화합물의 억제 활성과 동등한 수준 또는 그 이상의 수준이다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물의 P450의 아이소자임, 예를 들어 3A에 대한 억제 활성은 약 2000 nM 내지 약 100 nM, 약 1000 nM 내지 약 100 nM, 약 900 nM 내지 약 200 nM, 약 800 nM 내지 약 300 nM, 약 700 nM 내지 약 200 nM, 약 600 nM 내지 약 200 nM, 약 500 nM 내지 약 200 nM, 약 700 nM 내지 약 300 nM, 약 600 nM 내지 약 300 nM, 약 700 nM 내지 약 400 nM, 약 600 nM 내지 약 400 nM, 약 400 nM 내지 약 100 nM, 약 300 nM 내지 약 100 nM, 또는 약 600 nM 내지 약 150 nM 범위의 IC50으로 나타난다.
또 한가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물의 P450에 대한 억제 활성은 이러한 화합물이 P450에 대한 억제 활성 이외의 생물학적 활성은 실질적으로 나타내지 않는 경우에 한해, 약 2000 nM 이하, 약 1500 nM 이하, 약 1000 nM 이하, 약 900 nM 이하, 약 800 nM 이하, 약 700 nM 이하, 약 650 nM 이하, 약 600 nM 이하, 약 550 nM 이하, 약 500 nM 이하, 약 400 nM 이하, 약 350 nM 이하, 약 300 nM 이하, 약 250 nM 이하, 약 200 nM 이하, 약 100 nM 이하, 또는 약 50 nM 이하의 IC50으로 나타내는 화합물의 억제 활성과 동등한 수준 또는 그 이상의 수준이다. 예를 들어서, 본 발명의 화합물은 약 1000 nM 이상, 약 900 nM 이상, 약 800 nM 이상, 약 700 nM 이상, 약 600 nM 이상, 약 500 nM 이상, 약 400 nM 이상, 약 300 nM 이상, 약 200 nM 이상, 약 100 nM 이상, 약 50 nM 이상, 약 40 nM 이상, 약 30 nM 이상, 약 20 nM 이상, 약 10 nM 이상, 약 5 nM 이상, 또는 약 1 nM 이상의 HIV EC50으로 나타나는 프로테아제 억제 수준 (이에 한정되는 것은 아니다)을 비롯하여, 프로테아제에 대한 감소되었거나 그렇지 않은 상당한 억제 활성을 나타낼 수 있다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1 및 3A4, 5, 7 등 (이에 한정되는 것은 아니다)을 비롯한 P450의 1개 이상의 아이소자임에 대하여 특이적인 억제 활성이 있다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 항바이러스 약물, 예를 들어 인디나비어 (indinavir), 넬피나비어 (nelfinavir), 리토나비어 (ritonavir), 사퀴나비어 (saquinavir) 등을 대사시키는데 관여하는 P450의 아이소자임에 대하여 특이적인 억제 활성이 있다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 P450의 1개 이상의 아이소자임에 대하여는 특이적인 억제 활성이 있지만, 그 외에는 억제 활성이 없다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 P450 3A에 대하여는 특이적인 억제 활성이 있지만, P450의 또 다른 아이소자임, 예를 들어 P450 2C9에 대하여는 감소된 억제 활성이 있거나, 실질적으로 억제 활성이 없거나, 또는 최소한의 억제 활성이 있다.
의약 제제
본 발명의 약학적 화합물은 필요에 따라 일반 실무 절차에 의하여 선택되는 통상의 약학적 캐리어 및 부형제와 함께 제제된다. 정제는 부형제, 활제, 충전제, 결합제 등을 함유한다. 수용성 제제는 멸균형으로 조제되고, 경구 투여 이외의 경로로 전달시키고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성이다. 이들 제제는 본 명세서에 참조로 포함시킨 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipient"(1986)]에 기재되어 있는 바와 같은 부형제를 임의로 함유한다. 부형제로는 아스코르브산과 기타 항산화제, EDTA 등의 킬레이트 시약, 덱스트린 등의 탄수화물, 하이드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등이 있다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 보통 약 7 내지 10이다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 이들 활성 성분들을 의약 제제로서 투여하는 것이 좋다. 동물 및 인간을 위한 본 발명의 제제는 활성 성분 1종 이상, 예를 들어 본 발명의 화합물을, 허용 가능한 캐리어 1종 이상과 함께 함유하고, 임의로는 다른 치료제 성분도 함께 함유한다. 상기 캐리어는 제제 중의 다른 성분과 함께 사용 가능하여야 하고, 수용자에게도 생리학적으로 무해하여야 한다는 점에서 "허용 가능한 것"이어야 한다.
상기 제제에는 전술한 투여 경로에 적합한 것들이 포함된다. 상기 제제는 편의상 단일 투여 제형으로서 존재할 수도 있고, 약학 분야에 알려져 있는 임의의 방법으로 조제하는 것도 가능하다. 기술 및 제제에 대해서는 일반적으로 본 명세서에 참조로 포함시킨 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]에 기재되어 있다. 이러한 방법으로는 활성 성분을 1종 이상의 부가 성분을 이루는 캐리어와 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 액체 캐리어 또는 미분(微粉)된 고체 캐리어 또는 이들 양자와 함께 활성 성분을 균일하게 잘 혼합한 다음에, 필요한 경우 제품을 성형하는 단계에 의하여 조제된다.
본 발명의 경구 투여용 제제는 각각 통상 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 캐셰이제 (cachet) 또는 정제 등의 분할 단위, 또는 분말제 또는 과립제, 또는 수용액 또는 비수용액 중의 용액제 또는 현탁액제 또는 수중유(水中油) 액상 에멀젼제 또는 유중수(油中水) 액상 에멀젼제로서 제공된다. 상기 활성 성분은 환약이나 연약 또는 고약으로서 임의 제공된다.
정제는 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의하여 제조된다. 압착시킨 정제는 분말이나 과립과 같이 자유 유동형의 활성 성분을 적당한 장치 내에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면 활성제 또는 분산제와 임의 혼합하여 압착함으로써 제조된다. 성형된 정제는 전형적으로 가습시킨 분말상 화합물과 불활성 액체 희석제와의 혼합물을 적당한 장치에서 성형함으로써 제조된다. 정제는 피복되거나 분할선을 형성할 수 있고, 그 내부의 활성 성분의 서방성 또는 방출 조절성을 제공하도록 제제될 수도 있다.
안구나 기타의 외부 조직, 예를 들면 구강 및 피부 등에 투여하기 위하여는, 상기 제제들은 활성 성분을 예컨대, 0.075 내지 20% w/w (0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같이 0.1% w/w 씩의 증량으로 0.1% 내지 20% 범위의 활성 성분을 함유), 좋기로는 0.2 내지 15 % w/w, 가장 좋기로는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고나 크림으로서 임의 도포된다. 연고형으로 제제시, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 별법으로서는, 상기 활성 성분은 수중유 크림 기제를 사용하여 크림으로 제제된다.
희망하는 경우 상기 크림 기제의 수상(aqueous phase)은 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 마니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400을 포함한다) 및 이들의 혼합물 등의 히드록시기가 2개 이상인 알콜을 포함하여도 좋다. 국소용 제제는 피부 또는 기타 환부를 통한 활성 성분의 흡수나 침투를 증강시키는 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 그러한 피부 침투 증강제의 예로서는 디메틸술폭사이드 및 관련 유사체가 있다.
본 발명의 유화제의 유상(油相)은 기지의 방법으로 기지의 성분으로부터 구성된다. 이 유상은 단순히 유화제 (또는 에멀젼트 (emulgent)로서 알려진 것)로만 구성되어도 좋지만, 적어도 최소한 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 양자로 이루어진 혼합물로 구성하는 것이 바람직하다. 좋기로는, 친수성 유화제를 안정제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 함유시킨다. 오일과 지방의 양자를 함유시키는 것이 역시 좋다. 종합해서, 상기 유화제는 안정화제의 유무에 관계없이 소위 유화 왁스 (emulsifying wax)를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림형 제제의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제에는 Tween®60, Span®80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 모노스테아르산글리세릴 및 라우릴황산나트륨 등이 있다.
상기 제제용으로 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 미용 특성을 달성하는 것에 기초한다. 따라서, 상기 크림은 튜브나 기타 용기로부터 새는 것을 방지하기 위한 적절한 점도를 가진 비지성(非脂性)이며 얼룩지지 않고 세척이 용이한 제품이어야 한다. 디-이소아디프산염, 스테아르산이소세틸, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 미리스트산이소프로필, 올레산데실, 팔미트산이소프로필, 스테아르산부틸, 팔미트산2-에틸헥실, 또는 크로다몰 시에이피 (Crodamol CAP)로 알려져 있는 분기상 에스테르의 혼합물 등의 직쇄 또는 분기쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있는데, 마지막 세 가지가 양호한 에스테르이다. 이들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 또는 혼합 형태로 사용될 수 있다. 별법으로서, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타의 광유 등의 고융점 지질이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 의약 제제는 1종 이상의 본 발명의 화합물과 함께, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하고, 기타의 치료제도 임의로 포함한다. 활성 성분을 함유하는 의약 제제는 의도하는 투여 방식에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구로 사용하는 경우에는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 분말제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제를 조제할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 의약 조성물의 조제에 적합한 이 기술 분야에 알려져 있는 임의의 방식에 따라 조제할 수 있으며, 이러한 조성물은 구미에 맞는 조제물을 제공하기 위하여, 감미료, 향료, 착색제 및 보존제를 비롯한 제제 1종 이상을 함유할 수 있다. 정제의 조제에 적합한 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제도 가능하다. 이들 부형제는 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 나트륨 크로스카르멜로스, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨 등의 불활성 희석제와, 옥수수 녹말, 알긴산 등의 과립제 및 붕해제와, 셀룰로스, 미소결정형 셀룰로스, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아 등의 결합제와, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석 등의 윤활제일 수 있다. 정제는 위장관에서 붕해 및 흡수가 지연되어, 결과적으로 더욱 장기간 동안 지연된 활성을 나타내도록 하는 미소캡슐화법을 비롯한 기지의 기술을 사용하여 피복하여도 좋고, 피복하지 않아도 좋다. 예를 들면, 모노스테아르산글리세릴 또는 디스테아르산글리세릴 단독으로, 또는 왁스와 이들의 혼합물을 시간 지연 물질로 사용할 수 있다.
경구용 제제는 경질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예컨대 인산칼슘 또는 카올린 등과 혼합된다), 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 물 또는 유성 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다)로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 조제에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검 등의 현탁제와, 천연 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 지방산 (예컨대, 스테아르산폴리옥시에틸렌)과 산화알킬렌의 축합 생성물, 장쇄 지방산 알콜 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)과 산화에틸렌의 축합 생성물, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르 (예컨대 폴리옥시에틸렌 모노올레산소르비탄)와 산화에틸렌의 축합 생성물 등의 분산제 또는 습윤제가 있다. 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트 등의 1종 이상의 보존제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향료 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린 역시 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 아라키스유 (arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유 등의 식물성유에, 또는 액체 파라핀 등의 광유에 현탁시킴으로써 제제될 수 있다. 경구용 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜 등의 농후제(濃厚劑)를 함유할 수도 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 감미제와 향료도 구미에 맞는 경구용 조제물을 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산 등의 항산화제를 첨가함으로써 보존시킬 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 조제하기에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 앞에서 이미 예시한 것들을 말한다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미료, 향료 및 착색제도 역시 존재할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유상은 올리브유 또는 아라키스유 등의 식물성유일 수도 있고, 또는 액체 파라핀 등의 광유일 수도 있으며, 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 적당한 유화제로는 아카시아 검 및 트라가칸트 검 등의 천연 검, 대두 레시틴 등의 천연 포스파티드, 모노올레산소르비탄 등의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노올레산소르비탄 등의 산화에틸렌과의 이들의 부분적 에스테르의 축합 생성물이 있다. 에멀젼은 감미료 및 향료도 역시 함유할 수 있다. 시럽제 및 엘릭시르제는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스 등의 감미료와 제제될 수 있다. 이러한 제제는 진통제, 보존제, 향료 또는 착색제도 역시 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액 형태 등의 멸균 주사제일 수 있다. 이 현탁액은 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 조제될 수 있다. 멸균 주사제는 1,3-부탄-디올 중의 용액 등의 비독성 비경구 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 동결 건조된 분말로서 조제될 수 있다. 허용 가능한 비히클 중에서 사용할 수 있는 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨액이다. 더욱이, 멸균시킨 고정 오일은 용매로서 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 자극성이 적은 고정 오일이 사용될 수 있다. 그 밖에, 올레산 등의 지방산도 마찬가지로 주사제에 사용될 수 있다.
캐리어 물질과 혼합되어 단위 투여 제형을 생성시키는 활성 성분의 양은 특정 투여 방식 및 치료받는 객체에 좌우되게 된다. 예를 들면, 인간 경구 투여용의 경시 방출형 제제에는 활성 물질 약 1 내지 1000 mg과, 적당량의 캐리어 물질 (전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (w/w)로 다양하다)을 혼합할 수 있다. 의약 조성물은 용이하게 측정 가능한 투여량을 제공하도록 조제될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주사용 수용액에는, 약 30 ml/시간의 속도로 적당한 용량이 주사되도록 하기 위하여, 용액 1 ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍이 함유될 수 있다.
안구에 국소 투여하기에 적합한 제제로서는 점안제가 있는데, 여기서 활성 성분은 적절한 캐리어, 특히 상기 활성 성분용의 수용성 용매에 용해 또는 현탁되어 있다. 상기 활성 성분은 좋기로는 0.5 내지 20% w/w로, 유리하게는 0.5 내지 10% w/w, 특히 약 1.5% w/w 농도로 그러한 제제 중에 존재한다.
구강 국소 투여용으로 적합한 제제로서는, 활성 성분이 통상 수크로스와 아카시아 또는 트라가칸트 등의 가향(加香) 기제 중에 함유된 로젠지제나, 활성 성분이 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스와 아카시아 등의 불활성 기제 중에 함유된 향정(香錠) 및 활성 성분이 적절한 액체 캐리어 중에 함유된 구강 세정제가 있다.
직장 투여용 제제는 적절한 기제가 예컨대 코코아 버터 또는 살리실산염으로 구성된 좌약으로서 제공된다.
폐 또는 비강 투여에 적합한 제제의 입도는 예를 들어 0.1 내지 500 ㎛ 범위 (예컨대 0.5 ㎛ , 1 ㎛ , 30 ㎛ , 35 ㎛ 등 씩으로 증분되는 0.1 내지 500 ㎛ 사이 범위의 입자 크기 포함)일 수 있는데, 이는 비강을 통하여 신속한 흡입 투여되거나, 또는 폐포에 닿도록 하기 위해 입을 통한 흡입으로서 투여된다. 적당한 제제는 활성 성분으로 이루어진 수용액 또는 유성액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법으로 조제하여 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 다음의 화합물 등의 후술하는 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여용 제제는 상기 활성 성분 이외에 이 기술 분야에서 적절한 것으로 알려져 있는 캐리어를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 젤제, 고약, 발포약 또는 분무제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용의 적절한 제제로서는, 항산화제, 완충 용액, 세균 발육 저지제와 상기 제제를 환자의 혈액과 등장성으로 되게 하는 용질을 함유하여도 좋은 수용성 및 비수용성 멸균 주사액과, 현탁제와 농후제를 함유하여도 좋은 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액을 들 수 있다.
이들 제제는 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예컨대 밀봉된 앰플과 유리병 내에 제공되며 사용 직전에 멸균 액체 캐리어, 예컨대 주사용수의 첨가만을 요하는 동결 건조 (감압 동결 건조) 조건에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 또는 현탁액은 전술한 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수도 있다. 양호한 단위 투여용 제제는 전술한 바와 같은 활성 성분의 1일 투여량 또는 단위 1일 분할 투여량, 또는 이의 적당한 분획을 함유하는 것들이다.
본 발명에 의하여 제공되는 성분 외에도, 본 발명의 제제는 해당 제제의 형식에 따라 이 기술 분야에서 통상적인 다른 제제를 함유할 수 있다는 사실, 예를 들면 경구 투여용으로 적합한 것들은 가향제(加香劑)를 함유할 수 있다는 사실을 이해해야 한다.
본 발명은 1종 이상의 활성 성분, 예를 들면 본 발명의 화합물을 수의과용 캐리어와 함께 포함하는 수의과용 조성물을 추가로 제공한다.
수의과용 캐리어는 상기 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질인데, 이들은 수의과 분야에서 불활성이거나 허용 가능하고 활성 성분과 혼화성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의과용 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 투여될 수 있고, 또는 다른 목적하는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 복용 빈도를 적게 하거나 본 발명의 화합물의 약동학적 프로파일이나 독성 프로파일을 향상시키기 위해 상기 활성 성분의 방출이 억제 및 조절되는 방출 조절형 조성물로 임의 제제된다. 그러므로, 본 발명은 지연 또는 조절 방출 방식으로 제형된 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물 역시 제공한다.
활성 성분의 유효 용량은 치료할 증상의 특성, 독성, 화합물이 예방적으로 투여되는지 (저용량인지) 또는 진행중인 질병 또는 증상에 대해 투여되는 것인지 여부, 전달 방식 및 의약 제제에 좌우될 것이며, 통상의 투여량 계산 방식을 사용하여 임상의가 결정할 것이다. 유효 용량은 하루에 0.0001 내지 약 100 mg/체중 kg으로 예상할 수 있다. 보통은 하루에 0.01 내지 약 10 mg/체중 kg 범위이다. 더욱 일반적으로는 하루에 약 0.01 내지 약 5 mg/체중 kg 범위이다. 더욱 더 일반적으로는 약 0.05 내지 약 0.5 mg/체중 kg 범위이다. 예를 들어, 체중이 약 70 kg인 성인 인간에 대해서는 1일 후보 용량은 1 mg 내지 1000 mg 범위, 또는 5 mg 및 500 mg 범위일 수 있고, 1회 투여 또는 여러회 투여 형태를 취할 수 있다.
또 한가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 이의 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제를 함유하는 의약 조성물을 기재하고 있다.
또 한가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 추가의 치료제와 배합된 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어 및 부형제를 함유하는 의약 조성물을 기재하고 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물과 함께 배합하여 사용되는 치료제는 본 발명의 화합물과 배합하였을 때 치료 효과가 있는 임의의 제제일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 배합하여 사용되는 치료제는 사이토크롬 P450 효소, 특히 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제, 예를 들어 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7 등에 의하여 산화적 대사되는 것이 가능한 임의의 제제일 수 있다.
또 다른 예에 있어서, 본 발명의 화합물과 함께 배합하여 사용되는 치료제는 예를 들자면 항HIV, 항HCV 등의 임의의 항바이러스제와, 항박테리아제, 항진균제, 면역억제제 등의 면역조절제, 항종양제, 화학치료제, 심혈관 질환, 신경 질환 치료에 유용한 제제일 수 있다.
또 다른 예에 있어서, 본 발명의 화합물과 함께 배합하여 사용되는 치료제는 프로톤 펌프 억제제, 항간질제, NSAID, 경구 저혈당제, 안지오텐신 II, 술포닐우레아, 베타 블록커, 항우울제, 항정신질환제, 또는 마취제 또는 이의 혼합물일 수 있다.
또 다른 예에 있어서, 본 발명의 화합물과 함께 배합하여 사용되는 치료제는 1) 마크로리드계 항생제, 예를 들어, 클라리트로마이신 (clarithromycin), 에리트로마이신 (erythromycin), 텔리트로마이신 (telithromycin), 2) 항부정맥제, 예를 들어 퀴니딘 (quinidine)=>3-OH, 3) 벤조디아제핀, 예를 들어, 알프라졸람 ( alprazolam), 디아제팜 (diazepam)=>3OH, 미다졸람 (midazolam), 트리아졸람 (triazolam), 4) 면역 조절제, 예를 들어 사이클로스포린 (cyclosporine), 타크롤리무스 (tacrolimus; FK506), 5) HIV 항바이러스제, 예를 들어, 인디나비어 (indinavir), 넬피나비어 (nelfinavir), 리토나비어 (ritonavir), 사퀴나비어 (saquinavir), 6) 프로카이네틱 (prokinetic), 예를 들어, 시스아프리드 (cisapride), 7) 항히스타민제, 예를 들어, 아스테미졸 (astemizole), 클로르페니르아민 (chlorpheniramine), 터페니딘 (terfenidine), 8) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 암로디핀 (amlodipine), 딜티아젬 (diltiazem), 펠로디핀 (felodipine), 러카니디핀 (lercanidipine), 니페디핀 (nifedipine), 니졸디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 베라파밀 (verapamil), 9) HMG CoA 리덕타아제 억제제, 예를 들어, 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 또는 10) 스테로이드 6베타-OH, 예를 들어, 에스트라디올 (estradiol), 하이드로코르티존 (hydrocortisone), 프로게스테론 (progesterone), 테스토스테론 (testosterone)일 수 있다.
또 다른 예에 있어서, 본 발명의 화합물과 함께 배합되어 사용되는 치료제는 알페타닐 (alfentanyl), 아프레피탄트 (aprepitant), 아리피프라졸 (aripiprazole), 부스피론 (buspirone), 카페르고트 (cafergot), 카페인 (caffeine), TMU, 실로스타졸 (cilostazol), 코카인 (cocaine), 코데인-N-데메틸화 (codeine-N-demethylation), 댑손 (dapsone), 덱스트로메토르판 (dextromethorphan), 도세탁셀 (docetaxel), 돔페리돈 (domperidone), 에플러레논 (eplerenone), 펜타닐 (fentanyl), 피나스테라이드 (finasteride), 글리벡 (gleevec), 할로페리돌 (haloperidol), 이리노테칸 (irinotecan), LAAM, 리도카인 (lidocaine), 메타돈 (methadone), 네이트글리나이드 (nateglinide), 온단세트론 (ondansetron), 피모자이드 (pimozide), 프로프라놀롤 (propranolol), 퀘티아핀 (quetiapine), 퀴닌 (quinine), 살메테롤 (salmeterol), 실데나필 (sildenafil), 시롤리무스 (sirolimus), 타목시펜 (tamoxifen), 탁솔 (taxol), 터페나딘 (terfenadine), 트라조돈 (trazodone), 빈크리스틴 (vincristine), 잘레프론 (zaleplon), 또는 졸피뎀 (zolpidem) 또는 이들의 혼합물이 있다.
한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 비(非)뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사 효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, CCR5 억제제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 치료제와 배합된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와, 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제를 함유하는 의약 조성물을 기재하고 있다.
다른 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 암프레나비어 (amprenavir), 아타자나비어 (atazanavir), 포삼프레나비어 (fosamprenavir), 인디나비어 (indinavir), 로피나비어 (lopinavir), 리토나비어 (ritonavir), 넬피나비어 (nelfinavir), 사퀴나비어 (saquinavir), 티프라나비어 (tipranavir), 브레카나비어 (brecanavir), 다루나비어 (darunavir), TMC-126, TMC-114, 모제나비어 (mozenavir; DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, 카프라비린 (capravirine), 에미비린 (emivirine), 델라비리딘 (delaviridine), 에파비렌즈 (efavirenz), 네비라핀 (nevirapine), (+) 칼라놀라이드 (calanolide) A, 에트라비린 (etravirine), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, 지도부딘 (zidovudine), 엠트리시타빈 (emtricitabine), 디다노신 (didanosine), 스타부딘 (stavudine), 잘시타빈 (zalcitabine), 라미부딘 (lamivudine), 아바카비어 (abacavir), 암도조비어 (amdoxovir), 엘부시타빈 (elvucitabine), 알로부딘 (alovudine), MIV-210, 라시비어 (Racivir; ±-FTC), D-d4FC, AVX754, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 (tenofovir disoproxil fumarate), 아데포비어 (adefovir), 쿠르쿠민 (curcumin), 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산 (chicoric acid), 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산 (dicaffeoylquinic acid), 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 오린트리카르복실산 (aurintricarboxylic acid), 오린트리카르복실산의 유도체, 카페익산 페네틸 에스테르, 카페익산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴 (tyrphostin), 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴 (quercetin), 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비어 (zintevir; AR-177), L-870812, L-870810, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, 아플라비록 (aplaviroc), 비크리비록 (vicriviroc) 및 마라비록 (maraviroc), 사이클로스포린 (cyclosporine), FK-506, 라파마이신 (rapamycin), 탁솔 (taxol), 탁소테르 (taxotere), 클라리트로마이신, A-77003, A-80987, MK-639, 사퀴나비어, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-디메틸글리실-N-(2-하이드록시-3-(((4-메톡시페닐)술포닐)(2-메틸프로필)아미노)-1-(페닐메틸)프로필)-3-메틸-L-발린아미드), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 및 U-103017로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 치료제와 배합된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와, 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 부형제를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은
a) 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 함유하는 제1 의약 조성물과,
b) HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사 효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 (ribavirin) 유사체, NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다아제 1 억제제, 간장 보호제 (hepatoprotectant), HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV 치료용 기타 약물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 치료제를 함유하는 제2 의약 조성물을 함유하는, 복합 의약 제제를 제공한다.
투여 경로
본 발명의 화합물 (앞으로 활성 성분으로 언급하기로 한다) 1종 이상은 치료될 증상에 적합한 임의의 경로로 투여된다. 적합한 경로에는 경구, 직장, 비강, 국소 (볼 및 설하 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피부내, 경막내 및 경막외 포함) 등이 있다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다는 것을 알게 될 것이다. 본 발명의 화합물의 장점은 경구로 투여될 수 있고 경구적으로 생체 이용가능하다는 점이다.
복합 치료
한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제를 억제하기 위하여 단독으로 사용될 수 있다. 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 활성 치료 성분 또는 치료제와 배합하여 사용될 수 있다. 좋기로는, 다른 활성 치료 성분 또는 치료제는 사이토크롬 P450 효소, 예를 들어, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7 등의 모노옥시게나아제 효소에 의하여 산화적 대사되거나 또는 대사 가능한 것들이다.
본 발명의 화합물의 배합은 치료할 증상, 성분 간의 상호 작용성 및 배합물의 약리학적 특성에 따라 일반적으로 선택된다. 예를 들어서, 감염 (HIV 또는 HCV)을 치료하는 경우, 본 발명의 조성물은 항감염제와 배합될 수 있다 (예컨대, 본 명세서에 기재되어 있는 것들).
한 가지 실시 상태에 있어서, 적합한 배합물의 예로는, 본 발명의 화합물 1종 이상과, 항바이러스제, 예를 들어, 항HIV, 항HCV 등과, 항박테리아제, 항진균제, 면역억제제 등의 면역조절제, 항종양제, 화학치료제, 심혈관 질환을 치료하기에 유용한 제제, 신경 질환을 치료하기에 유용한 제제 중 1종 이상과의 배합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한 가지 실시 상태에 있어서, 적합한 배합물의 예로는, 본 발명의 화합물 1종 이상과, 1종 이상의 프로톤 펌프 억제제, 항간질제, NSAID, 경구 저혈당제, 안지오텐신 II, 술포닐우레아, 베타 블록커, 항우울제, 항정신질환제, 또는 마취제 또는 이들의 혼합물과의 배합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 적합한 배합물의 예로는, 본 발명의 화합물 1종 이상과, 1) 마크로리드계 항생제, 예를 들어, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 텔리트로마이신, 2) 항부정맥제, 예를 들어 퀴니딘=>3-OH, 3) 벤조디아제핀, 예를 들어, 알프라졸람, 디아제팜=>3OH, 미다졸람, 트리아졸람, 4) 면역 조절제, 예를 들어 사이클로스포린, 타크롤리무스 (FK506), 5) HIV 항바이러스제, 예를 들어, 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 6) 프로카이네틱, 예를 들어, 시스아프리드, 7) 항히스타민제, 예를 들어, 아스테미졸, 클로르페니르아민, 터페니딘, 8) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 러카니디핀, 니페디핀, 니졸디핀, 니트렌디핀, 베라파밀, 9) HMG CoA 리덕타아제 억제제, 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 또는 10) 스테로이드 6베타-OH, 예를 들어, 에스트라디올, 하이드로코르티존, 프로게스테론, 테스토스테론 중 1종 이상과의 배합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 적합한 배합물의 예로는, 본 발명의 화합물 1종 이상과, 알페타닐, 아프레피탄트, 아리피프라졸, 부스피론, 카페르고트, 카페인, TMU, 실로스타졸, 코카인, 코데인-N-데메틸화, 댑손, 덱스트로메토르판, 도세탁셀, 돔페리돈, 에플러레논, 펜타닐, 피나스테라이드, 글리벡, 할로페리돌, 이리노테칸, LAAM, 리도카인, 메타돈, 네이트글리나이드, 온단세트론, 피모자이드, 프로프라놀롤, 퀘티아핀, 퀴닌, 살메테롤, 실데나필, 시롤리무스, 타목시펜, 탁솔, 터페나딘, 트라조돈, 빈크리스틴, 잘레프론, 또는 졸피뎀 또는 이의 배합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물과의 배합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 적합한 배합물의 예로는, 본 발명의 화합물 1종 이상과, HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사 효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, HIV 치료용 기타 약물, 인터페론, 리바비린 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다아제 1 억제제, 간장 보호제, HCV의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV 치료용 기타 약물 중 1종 이상과의 배합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
더욱 구체적으로는, 본 발명의 화합물 1종 이상은 1) 암프레나비어, 아타자나비어, 포삼프레나비어, 인디나비어, 로피나비어, 리토나비어, 넬피나비어, 사퀴나비어, 티프라나비어, 브레카나비어, 다루나비어, TMC-126, TMC-114, 모제나비어 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35 및 AG 1859, 2) HIV 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, 예를 들어, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀라이드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-120, TMC-278 (릴피비렌), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 및 RDEA806, 3) HIV 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, 예를 들어, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비어, 암도조비어, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비어 (±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파자이드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), GS-7340, KP-1461 및 포살부딘 티독실 (구 HDP 99.0003), 4) HIV 뉴클레오타이드 역전사 효소 억제제, 예를 들어, 테노포비어 및 아데포비어, 5) HIV 인테그라아제 억제제, 예를 들어, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 오린트리카르복실산, 오린트리카르복실산의 유도체, 카페익산 페네틸 에스테르, 카페익산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비어 (AR-177), 엘비테그라비어 (elvitegravir), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비어), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 및 BA011, 6) gp41 억제제, 예를 들어, 엔퓨비르타이드 (enfuvirtide), 시퓨비르타이드 (sifuvirtide), FB006M 및 TRI-1144, 7) CXCR4 억제제, 예를 들어, AMD-070, 8) 진입 (entry) 억제제, 예를 들어, SP01A, 9) gp120 억제제, 예를 들어, BMS-488043 또는 BlockAide/ CR, 10) G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, 예를 들어, 이뮤니틴 (immunitin), 11) CCR5 억제제, 예를 들어, 아플라비록 (aplaviroc), 비크리비록 (vicriviroc), 마라비록 (maraviroc), PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) 및 CCR5mAb004, 12) HIV 치료용 기타 약물, 예를 들어, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 [이필리무맙 (ipilimumab)], PBS 119, ALG 889 및 PA-1050040 (PA-040), 13) 인터페론, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜화 (PEGylated) rIFN-알파 2b, 폴리에틸렌글리콜화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파[인페르젠 (infergen)], 페론 (feron), 리아페론 (reaferon), 인터맥스 알파 (intermax alpha), r-IFN-베타, 인페르젠 + 액트이뮨 (actimmune), DUROS를 함유한 IFN-오메가, 알부페론 (albuferon), 락테론 (locteron), 알부페론, Rebif, 경구 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인페르젠 및 폴리에틸렌글리콜화 IFN-베타, 14) 리바비린 유사체, 예를 들어, 레베톨 (rebetol), 코페구스 (copegus), 비라미딘 (타리바비린) 15) NS5b 폴리머라아제 억제제, 예를 들어, NM-283, 발로피시타빈 (valopicitabine), R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 및 GSK625433, 16) NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어 SCH-503034 (SCH-7), VX-950 [텔라프레비어 (telaprevir)], BILN-2065, BMS-605339 및 ITMN-191, 17) 알파-글루코시다아제 1 억제제, 예를 들어, MX-3253 [셀고시비어 (celgosivir), UT-231B, 18) 간장 보호제, 예를 들어, IDN-6556, ME 3738, LB-84451 및 MitoQ, 19) HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 예를 들어, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, A-831, GS-9190 및 A-689 및 20) HCV 치료용 기타 약물, 예를 들어, 자닥신 (zadaxin), 니타조자나이드 (nitazoxanide, alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, 시바시어 (civacir), GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신 (tarvacin), EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비투시맙 (Bavituximab), 오글루파나이드 (Oglufanide) 및 VX-497 (merimepodib)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 1종 이상과 배합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 다른 활성 치료제 또는 활성 성분과 함께 사용될 수 있을 것이라는 것도 역시 예상되는데, 상기 다른 활성 치료제 또는 활성 성분은 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제 효소, 예를 들어 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A에 의하여 용이하게 대사되어, 다른 활성 치료제 또는 활성 성분이 대사되는 양 또는 속도를 감소시켜서, 결과적으로 다른 활성 치료제 또는 활성 성분의 약동학을 개선시키게 된다. 이러한 개선은 본 발명의 화합물 없이 투여된 다른 치료제 또는 성분의 혈중 혈장 농도에 비하여, 다른 치료적 활성제 또는 성분의 유효 치료적인 혈중 농도를 더 유지하거나, 더 높이는 것을 포함한다.
본 발명의 임의의 화합물을 환자에게 동시적 또는 순차적 투여하기 위한 단위 투여 형태로 1종 이상의 다른 활성 치료제와 배합하는 것 역시 가능하다. 이러한 복합 치료는 동시적 또는 순차적 방식으로서 투여할 수 있다. 순차적 투여하는 경우에, 배합물은 2회 이상 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 기타의 1종 이상의 다른 활성 치료제와 공동 투여하는 것이란 일반적으로, 본 발명의 화합물의 유효 치료량과 1종 이상의 다른 활성 치료제가 환자의 체내에서 동시에 존재하도록 하는 방식으로, 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 치료제를 동시적 또는 순차적 투여하는 것을 말한다.
공동 투여는 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 1종 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하기 전에 또는 후에 투여하는 것을 포함하는데, 예를 들어서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 활성 치료제를 투여한 후 수 초내에, 수 분 내에, 또는 수 시간 안에 투여한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여하고, 이어서 1종 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 수 초 또는 수 분 내에 투여한다. 별법으로서는, 1종 이상의 다른 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음에, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 수 초 또는 수 분 내에 투여할 수도 있다. 일부 경우에는, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음에, 그 후 수시간 후에 (예를 들어, 1 내지 12시간 안에) 1종 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하여도 좋다. 다른 경우에 있어서, 1종 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음에, 수 시간 후 (예를 들어, 1 내지 12시간 후에), 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하여도 좋다.
복합 치료는 "시너지" 및 "시너지 효과"를 제공할 수 있는데, 즉 활성 성분을 함께 사용하였을 때 얻는 효과가, 이러한 화합물들을 따로 사용하였을 때 얻는 효과의 합보다 더 큰 것을 말한다. 시너지 효과는 활성 성분이 (1) 배합된 제제로 동시 제형되고 투여되었거나 동시에 전달된 경우, (2) 별개의 제제로서 병행하여 또는 대체하여 (alternation) 투여된 경우, (3) 일부의 다른 방식으로 투여하는 경우에 얻어질 수 있다. 대체 요법으로 전달된 경우에, 시너지 효과는 화합물들이 예를 들어, 별개의 정제, 필 또는 캡슐로 순차적으로 투여 또는 전달된 경우에, 또는 별개의 주사기로 따로 주사된 경우에 얻어질 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 중에는, 각 활성 성분의 유효 용량은 순차적으로, 즉 순서대로 투여되는 반면에, 복합 치료 중에는, 2개 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의하여 대사되는 약물로 치료받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 개선시키기 위한 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의하여 대사되는 약물을 함유하는 배합물의 유효 치료량을 상기 약물로 치료받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 개선시키기 위한 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A에 의하여 대사되는 약물로 치료받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 약동학을 개선시키기 위한 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의하여 대사되는 약물로 치료받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈중 혈장 농도를 증가시키기 위한 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의하여 대사되는 약물을 함유하는 배합물의 유효 치료량을 상기 약물로 치료받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈중 혈장 농도를 증가시키기 위한 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A에 의하여 대사되는 약물로 치료받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈중 혈장 농도를 증가시키기 위한 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의하여 대사되는 약물로 치료받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 약물의 혈중 혈장 농도를 증가시키기 위한 방법을 제공하는데, 여기서 상기 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제를 억제하기에 유효한 양이다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의, 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제를 억제하기에 유효한 양을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제의 억제 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의, 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A를 억제하기에 유효한 양을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A의 억제 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의, 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제를 억제하기에 유효한 양을 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제와 접촉시키는 것을 포함하는 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제의 억제 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의, 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A를 억제하기에 유효한 양을 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A와 접촉시키는 것을 포함하는 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제 3A의 억제 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사 효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제 및 CCR5 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 치료제의 유효 치료량과 배합된, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 암프레나비어, 아타자나비어, 포삼프레나비어, 인디나비어, 로피나비어, 리토나비어, 넬피나비어, 사퀴나비어, 티프라나비어, 브레카나비어, 다루나비어, TMC-126, TMC-114, 모제나비어 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀라이드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (릴피비렌), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비어, 암도조비어, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비어 (±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파자이드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), 암도조비어, KP-1461 및 포살부딘 티독실 (구 HDP 99.0003), 테노포비어 및 아데포비어, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 오린트리카르복실산, 오린트리카르복실산의 유도체, 카페익산 페네틸 에스테르, 카페익산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비어 (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비어), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 및 BA011, 엔퓨비르타이드, 시퓨비르타이드, FB006M 및 TRI-1144, AMD-070, 진입 억제제, SP01A, BMS-488043 또는 BlockAide/ CR, G6PD 및 NADH-옥시아다제 억제제, 이뮤니틴, 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) 및 CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (이필리무맙), PBS 119, ALG 889 및 PA-1050040 (PA-040)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 치료제의 유효 치료량과 배합된, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 치료 방법을 제공한다.
또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 폴리에틸렌글리콜화 rIFN-알파 2b, 폴리에틸렌글리콜화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파[인페르젠 (infergen)], 페론, 리아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인페르젠 + 액트이뮨, DUROS를 함유한 IFN-오메가, 락테론, 알부페론, Rebif, 경구 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인페르젠 및 폴리에틸렌글리콜화 IFN-베타, 레베톨, 코페구스, 비라미딘 (타리바비린), NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 및 GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비어), BILN-2065, BMS-605339 및 ITMN-191, MX-3253 (셀고시비어), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451 및 MitoQ, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, A-831, A-689, 자닥신, 니타조자나이드 (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, 시바시어, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신 (tarvacin), EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비투시맙 (Bavituximab), 오글루파나이드 (Oglufanide) 및 VX-497 (merimepodib)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 치료제의 유효 치료량과 배합된, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 유효 치료량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 환자에서 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제를 억제하기 위한 의약을 조제하는 데 있어서의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하기 위한 의약을 조제하는 데 있어서의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의하여 대사되는 약물의 혈중 혈장 농도를 증가시키기 위한 의약의 조제에 있어서의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 사이토크롬 P450 모노옥시게나아제에 의하여 대사되는 약물의 약동학을 개선시키기 위한 의약의 조제에 있어서의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
[실시예]
실시예 A의 조제
[반응식 1]
Figure 112015030507218-pat00128
화합물 2
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중의 화합물 1 [리토나비어 (ritonavir)] (1.8 g, 2.5 mmol) 용액을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (890 mg, 5.0 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하여 25℃로 냉각시켰다. 감압 증발시켰더니 백색 고체가 생성되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액:EtOAc)로 정제하여, 화합물 2 (1.6 g)를 얻었다. m/z: 831.1 (M+H)+.
실시예 A
톨루엔 (130 ml) 중의 트리부틸틴 하이드라이드 (0.78 ml, 2.9 mmol)의 환류 용액을 톨루엔 (30 ml) 중의 화합물 2 (1.6 g, 1.9 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (31 mg, 0.19 mmol) 용액에 30분 동안 가하였다. 이 혼합물을 115℃에서 6시간 가열하여 25℃로 냉각시켰다. 톨루엔을 감압하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 헥산/EtOAc = 1/10)로 정제하여, 실시예 A (560 mg)를 얻었다. m/z: 705.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.26-7.05 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.03 (1 H, m), 5.27 (1 H, m), 5.23 (2 H, s), 4.45-4.22 (2 H, m), 4.17 (1 H, m), 3.98 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.91 (3 H, s), 2.67 (4 H, m), 2.36 (1 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m), 0.85 (6 H, m).
실시예 B의 조제
[반응식 2]
Figure 112015030507218-pat00129
실시예 B
디클로로메탄 (4 ml) 중의 화합물 1 (리토나비어) (98 mg, 0.136 mmol) 용액에 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (61 mg, 0.143 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 디클로로메탄 및 염수 간에서 분별 (partitioned)하고, 디클로로메탄층을 분리하여 건조시키고 증발 건고시켰다. 콤비플래쉬 (CombiFlash®) (정지상: 실리카 겔, 용리액: 40~80% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 백색 고체인 실시예 B를 얻었다. 실시예 B를 MeOH/헥산으로 분쇄(trituration)하여 더 정제시켰더니, 백색 고체 83 mg이 생성되었다. m/z: 719 (M+H)+.
실시예 C의 조제
[반응식 3]
Figure 112015030507218-pat00130
화합물 3
본 명세서에 참조할 목적으로만 포함되어 있는 문헌 [J. Med . Chem . 1998, 41, 602]에 기재되어 있는 절차에 따라 화합물 3을 조제하였다.
화합물 4
실온에서 플라스크에 사이클로프로필아민 (8.2 ml, 117.8 mmol)을 넣었다. MeCN (8.5 mL) 중의 화합물 3 (1 g, 4.71 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 적가하여, 투명한 황색 용액이 되게 하였는데, 이 용액을 실온에서 철야 방치하였다. 휘발 물질은 진공 하에 제거하고 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리, 0 내지 50% EtOAc/헥산)를 통하여 정제하여, 황색 액체인 화합물 4를 0.65 g (70%) 얻었다. (LC/MS m/z 197 (M+H)+; 218 (M+Na)+)
[반응식 4]
Figure 112015030507218-pat00131
화합물 5
화합물 5는 본 명세서에 참조할 목적으로서만 포함되어 있는 문헌 [J. Org . Chem. 1994, 59, 1937]에 기재된 절차에 따라 조제하거나, 알드리치 (Aldrich)사로부터 구입하였다.
화합물 6
실온에서 DCM (3 mL) 중의 화합물 4 용액에 화합물 5 (0.1 ml, 0.695 mmol)를 가하였다. 생성되는 투명한 용액을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 및 크로마토그래피를 사용하여 바로 크로마토그래피 (용리 구배, 0 내지 50% EtOAc/헥산)하여, 무색 유리질의 화합물 6을 0.218 g (89%) 얻었다 (LC/MS m/z 354 (M+H)+; 729 (2M + Na)+).
화합물 7
화합물 6을 실온에서 THF (5 mL) 중에 취하고 (taken up), LiOH (H2O 중의 1 M)를 첨가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 격렬하게 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 산성화하여 pH가 3이 되도록 하였다 (pH 시험 스트립을 사용하여 모니터링). 산성화된 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 수 회 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜서, 무색 필름과 같은 화합물 7을 0.20 g (정량적 수율) 얻었다 (LC/MS m/z 340 (M+H)+) . 이 물질을 더 정제하지 않고 사용하였다.
[반응식 5]
Figure 112015030507218-pat00132
실시예 C
실온에서 화합물 7 (0.034 g, 0.100 mmol) 및 8 (0.034 g, 0.083 mmol)을 THF (2 mL) 중에서 희석시켰다. 생성된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.022 mL, 0.125 mmol), EDC (0.018 mL, 0.099 mmol) 및 HOBt (0.013 g, 0.099 mmol)를 첨가하였다. 그 후 이 용액을 실온에 철야 방치하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 MeCN (0.5 mL) 중에서 추출하여 필터 (Acrodisc LC13 PVDF filter (0.45 ㎛)를 통과시킨 후, 예비 HPLC로 정제하여서, 날리는 (fluffy) 백색 고체인 실시예 C를 0.043 g (71%) 얻었다. (1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.02 (m, 10 H); 6.81 (s, 1H); 5.97 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.76 (br d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.21 (dt, J = 7.5, 12.6 Hz, 2H); 5.02, br d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.58 (s, 2H); 4.16 (m, 1H); 3.99 (br t, J = 6.6 Hz, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.27 (pent, J = 6.6 Hz, 1H); 2.85-2.50 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 1.82 (br s, 2H); 1.60-1.22 (m, 4H); 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.90-0.7 (m, 4H); 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS m/z 731 (M+)).
실시예 D-I의 조제
[반응식 6]
Figure 112015030507218-pat00133
화합물 9
화합물 9를 문헌 [J. Med . Chem . 1998, 41, 602]에 기재된 절차에 따라 조제하였다.
화합물 10
화합물 10의 구조는 문헌 [J. Med . Chem. 1998, 41, 602]에 기재된 절차에 따라 조제하였다.
화합물 11
화합물 11의 구조는 문헌 [J. Org . Chem . 1994, 59, 1937]에 기재된 절차에 따라 조제하거나, 또는 알드리치사로부터 구입하였다.
화합물 12
방법 1: THF (2 mL) 중의 화합물 9 (0.8 mmol) 용액에 화합물 10 (0.6 mmol)의 카르바메이트를 첨가하고, 뒤이어 DMAP (16 mg) 및 트리에틸아민 (0.25 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 후 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리하고 Na2CO3 포화 수용액, 물, 염수 순으로 세척한 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1/1~1/3 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 구조 12를 얻었다.
방법 2: CH2Cl2 (2 mL) 중의 화합물 9 (2.4 mmol) 용액에 화합물 11 (2 mmol)의 이소시아네이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하여 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1/1 ~ 1/3)하여 화합물 12의 구조를 얻었다.
화합물 13
디옥산 (8 ml) 및 물 (8 ml) 중의 화합물 12 (1.8 mmol)의 구조의 용액에 수산화나트륨 (3.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 디옥산 중의 HCl (3.6 mmol)을 사용하여 산성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조된 유기상을 농축시켜서 화합물 13의 구조를 얻었다.
[반응식 7]
Figure 112015030507218-pat00134
화합물 16
DCM (40 ml) 중의 화합물 15 (Molekula 사로부터 구입)(17 mmol)의 용액에 화합물 14 (19 mmol)을 넣고, 뒤이어 트리에틸아민 (26 mmol)을 넣었다. 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 감압 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOA로 희석시키고 Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수 순으로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 헥산/EtOAc = 1/1)하여, 화합물 16 (4.7 g)을 얻었다.
[반응식 8]
Figure 112015030507218-pat00135
화합물 17
화합물 17을 참조만을 목적으로 본 명세서에 포함되어 있는 문헌 [Tetrahedron 1997, 53, 4769]에 기재되어 있는 절차에 따라 조제하였다.
화합물 18
화합물 18을 참조만을 목적으로 본 명세서에 포함되어 있는 문헌 [J. Org . Chem. 1987, 52, 3759]에 기재되어 있는 절차에 따라 조제하였다.
화합물 19
THF (200 mL) 중의 화합물 18 (7.4 mmol)의 현탁액을 투명한 용액이 얻어질 때까지 환류하에 가열하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (14.8 mmol)을 적가하여 술폰 18의 2가 음이온 (dianion)의 용액을 생성시켰다.
0℃에서 DIBAL-H 용액 (7.8 mmol)에 THF (5 ml) 중의 MeOH (7.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반하여 -78℃로 냉각시켰다. THF (5 mL) 중의 화합물 17 (6.6 mmol)의 용액을 상기 DIBAL-H/MeOH 용액에 가하고 생성되는 반응 혼합물을 5분간 더 교반하였다. 알데하이드 복합체로 이루어진 생성된 용액을 술폰 18의 2가 음이온 용액에 전달하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, NH4Cl 수용액으로 급랭 (quenched)시킨 후, 25℃로 승온시켰다. 그 다음 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고 농축시켜서, 입체 이성질체의 혼합물로서 화합물 19를 얻었다. (m/z 737.3 (M+Na)+.
실시예 20
DCM (20 mL) 중의 화합물 19의 용액에 Ac2O (1.5 mL)를, 그에 이어서 피리딘 (3 ml)을 가하였다. 이 생성된 혼합물을 12시간 교반하고 농축시켰다. 이 농축물을 MeOH (30 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH2PO4 (4.9 g)를 상기 용액에 첨가하고, 그에 이어서 새로 조제된 Na-Hg (6%, 6 g)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 25℃로 승온시키고 12시간 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 이 농축물을 EtOAc를 사용하여 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기상을 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액:헥산/EtOAc = 10/1)로 정제시켜서, 화합물 20 (1.4 g)을 얻었다.
화합물 21
-33℃의 액체 암모니아 (25 ml)에 THF (2.5 mL) 중의 화합물 20 (1.4 g) 용액을 첨가하였다. 용액의 푸른 색깔이 유지될 때까지 나트륨을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 교반하였다. 그 다음 고체 NH4Cl (6 g)을 서서히 첨가한 다음에, 이 혼합물을 25℃로 승온시키고 암모니아를 증발시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수의 순으로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 헥산/EtOAc = 5/1)로 정제하여, 화합물 21 (1.15 g)을 얻었다.
화합물 22
MeOH (20 mL) 중의 화합물 21 (1.15 g) 및 10% Pd/C (160 mg)의 혼합물을 12시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트 (CELITE)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 농축시켜서 중간체 (1 g)를 얻었다. 중간체 (700 mg)를 DCM (20 mL) 및 TFA (4 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 4시간 교반한 다음에, 감압 농축시켰다. 이 농축된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수의 순으로 세척하였다. 세척된 EtOAc 혼합물을 농축시켜서 화합물 22 (420 mg)를 얻었다.
화합물 8
CH 3 CN (16 mL) 중의 화합물 22 (1.57 mmol)의 용액에 화합물 16 (1.57 mmol)을, 그 다음에 디이소프로필에틸아민 (3.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수의 순으로 세척하였다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi® Comb-HTS 컬럼, 용리액: 물 중의 25% ~ 100% CH3CN)로 정제하여, 화합물 8 (460 mg)을 얻었다.
실시예 D
THF (1 mL) 중의 화합물 13a (R= H; 0.08 mmol) 및 화합물 8 (0.06 mmol)의 용액에, HOBt (15 mg), EDC (26 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반하고 농축시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi®Comb-HTS 컬럼, 용리액: 물 중의 25% ~ 100% CH3CN)로 정제하여 실시예 D (27 mg)를 얻었다. m/z 663.1 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.04 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.25 (1 H, m), 5.25 (3 H, m), 4.40 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 3.8 (3 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.60 (4 H, m), 1.26 (6 H, d, J = 7 Hz).
실시예 E
실시예 E는, 화합물 13a 대신에 화합물 13b를 사용하였다는 것을 제외하고는, 실시예 D에 대한 절차에 따라서 조제하였다(30 mg). m/z 677.1 (M+H)+.
실시예 F
화합물 F는, 화합물 13a 대신에 화합물 13c를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 D에 대한 절차에 따라서 조제하였다(40 mg). m/z 691.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.06 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.35 (1 H, m), 6.23 (1 H, m), 5.24 (2 H, s), 5.12 (1 H, m), 4.34 (2 H, s), 4.10 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.68 (4 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.7-1.4 (4 H, m), 1.36 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 0.90 (3 H, t, J = 7.3 Hz)
실시예 G
실시예 G는, 화합물 13a 대신에 화합물 13d를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 D에 대한 절차에 따라서 조제하였다(84 mg). m/z 783.2 (M+H)+.
실시예 H
실시예 H는, 화합물 13a 대신에 화합물 13e를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 D에 대한 절차에 따라서 조제하였다(90 mg). m/z 763.2 (M+H)+.
실시예 I
실시예 H (24 mg)를 TFA (2 ml)에 용해시키고 이 혼합물을 12시간 교반한 다음에 농축시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi®Comb-HTS 컬럼, 용리액: 물 중의 25% ~ 100% CH3CN)로 정제하여, 실시예 I (14 mg)을 얻었다. m/z 707.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.26-7.04 (10 H, m), 7.0 (1 H, s), 5.25 (2 H, s), 4.86 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 4.37 (2 H, m), 4.13 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.86 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 1.6-1.4 (4 H, m), 1.37 (6 H, m), 1.15 (3 H, m).
실시예 J의 조제
[반응식 9]
Figure 112015030507218-pat00136
실시예 J
화합물 23은, 화합물 11 대신에 메틸 3-이소시아나토프로피오네이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 13에 대한 절차에 따라서 조제하였다.
실시예 J는 화합물 13a 대신에 화합물 23을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 D에 대한 절차에 따라서 조제하였다(37 mg). m/z 677.2 (M+H)+.
실시예 K의 조제
[반응식 10]
Figure 112015030507218-pat00137
실시예 K
화합물 5a
화합물 5a는 본 명세서에 참조만을 목적으로 포함되어 있는 문헌 [Synthesis 823, 1976]의 절차에 따라서 조제하였다.
화합물 5b
THF (10 mL) 중의 화합물 5a (700 mg, 3.9 mmol)의 용액에 물 (69 ㎕, 3.9 mmol), 그에 이어 트리페닐포스핀 (1.06 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12 시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 이 혼합물을 건조시켜서 화합물 5b를 얻었는데, 이 화합물은 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
화합물 5c
0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 트리포스젠 (110 mg, 0.37 mmol) 용액에 30분에 걸쳐 CH2Cl2 (3.5 mL) 중의 화합물 5b (1 mmol) 및 iPrNEt2 (0.38 mL, 2.2 mmol) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하고, CH2Cl2 (2 mL) 중의 아미노 N-메틸 루신 메틸 에스테르 HCl 염 (182 mg, 1 mmol) 및 iPrNEt2 (0.34 mL, 2.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 이 용액을 포화 Na2CO3 (2x), 물 (2x) 및 염수 순으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 실리카 겔 플래쉬 컬럼으로 농축 및 정제하여, 화합물 5c (300 mg)를 얻었다.
화합물 5d
화합물 5d는, 화합물 12 대신에 화합물 5c를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 13에 대한 절차에 따라서 조제하였다.
실시예 K
실시예 K는, 화합물 13a 대신에 화합물 5d를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 D에 대한 절차에 따라서 조제하였다(7 mg). m/z 705.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.8 (1 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.26-6.8 (11 H, m), 6.10 (1 H, m), 5.5-5.10 (4 H, m), 4.46 (2 H, m), 4.2-3.75 (3 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.82/2.4 (3 H), 2.8-2.5 (4 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.8 (6 H, m).
실시예 L의 조제
[반응식 11]
Figure 112015030507218-pat00138
실시예 L
CH 3 CN (16 mL) 중의 화합물 22 (1.57 mmol) 용액에 화합물 16 (3.14 mmol), 그에 이어 트리에틸아민 (4.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수의 순으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 헥산/EtOAc = 1/1)로 정제하여, 실시예 L (460 mg)을 얻었다. m/z 551.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (2 H, s), 7.85 (2 H, s), 7.26-7.0 (10 H, m), 5.24 (4 H, s), 4.50 (2 H, m), 3.87 (2 H, m), 2.73 (4 H, m), 1.4-1.2 (4 H, m).
화합물 22의 또 다른 제법
[반응식 12]
Figure 112015030507218-pat00139
화합물 25
화합물 25는, D-이성질체 대신에 L-이성질체를 조제한 것을 제외하고는, 문헌 [J. Org . Chem . 1996, 61, 444 (본 명세서에 참조로써 포함됨)]에 기재된 절차에 따라서 조제하였다.
화합물 26
THF (260 mL) 중의 화합물 25 (7.4 g) 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (1,1'-thiocarbonyldiimidaxole, 4.5 g) 혼합물을 65℃로 54시간 가열하였다. 감압하에 혼합물로부터 용매를 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc = 1/1)로 정제하여 화합물 26 (7.33 g)을 얻었다.
화합물 27
화합물 26 (7.3 g) 및 트리에틸포스파이트 (100 ml) 혼합물을 4시간 동안 160℃로 가열하였다. 과량의 시약은 감압하에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc = 3/1)로 정제하여, 화합물 27 (5 g)을 얻었다.
화합물 22
i-PrOH/EtOAc (5mL/5mL) 중의 화합물 27 (250 mg) 혼합물을 10%Pd/C (75 mg)의 존재 하에 14시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트 (CELITE)를 이 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 5분간 교반하였다. 용매를 여과하고 증발시켜 화합물 22 (116 mg)를 얻었다.
숙련된 기술자는 반응식 12에 개괄적으로 나타낸 절차는 화합물 22에 대한 각종 1,4-치환된 1,4-디아민 유사체를 조제하는 데 사용될 수 있는 것임을 잘 알 것이다. 예를 들어, 화합물 25에 대한 아민 보호된 2,3-디하이드록시-1,4-디아민 유사체를 조제할 수 있는데,
Figure 112015030507218-pat00140
<화합물 25에 대한 유사체>
상기 식에서, L3, A, Ar 및 P는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 보호기인 "P"는 본 명세서에 참조로 포함되어 있는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9)]에 기재되어 있는 임의의 아민 보호기를 말한다. 화합물 25의 유사체는 반응식 12에 개괄적으로 나타낸 방법에 따라 변형되어, 다음과 같은 화합물 26의 유사체, 화합물 27의 유사체, 화합물 22의 유사체를 생성시킬 수 있다.
Figure 112015030507218-pat00141
<화합물 26에 대한 유사체>
Figure 112015030507218-pat00142
<화합물 27에 대한 유사체>
Figure 112015030507218-pat00143
<화합물 22에 대한 유사체>
실시예 M 및 N의 조제
[반응식 13]
Figure 112015030507218-pat00144
화합물 29
화합물 28은, 화합물 4 대신에 화합물 9를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 6 (반응식 4에 나타난 것)을 조제하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 조제하였다.
실온에서 THF (9 mL) 중의 화합물 28 (0.757 g, 2.31 mmol)의 용액에 새로이 조제한 1M LiOH (4.6 mL, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 1 M HCl (7 mL, 7 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc (5 X 15mL)를 사용하여 완전히 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 휘발 물질을 진공 하에 제거하여 무색 유리질 고체인 화합물 29를 0.677 g (93%) 얻었다 (LC/MS m/z 314.0 (M+H)+). 상기 화합물은 더 정제하지 않고 후속 절차에 사용하였다.
[반응식 14]
Figure 112015030507218-pat00145
화합물 30
화합물 30을 알드리치 케미컬사 (Aldrich Chemical Co.)에서 구입하여 더 정제하는 일 없이 후속 절차에 사용하였다.
화합물 31
MeOH (50 mL) 중의 화합물 30 (8.25 g, 80 mmol) 용액에 벤즈알데하이드 (8.1 mL, 80 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 교반하면서 방치하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (3.33 g, 88 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 빙초산 (2 ml)을 첨가하였다. 생성된 점액질 용액을 진공 농축시켰다. EtOAc 및 H2O (각 50 mL)를 첨가하고, 수성상을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 한데 모은 유기상을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 생성된 물질을 실온에서 THF (25 mL) 및 H2O (25 mL) 중에서 취하였고, Boc2O (15.1 g, 69.2 mmol)를 첨가하여 불투명한 현탁액을 생성시켰는데, 이 현탁액은 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. THF를 진공하에서 제거하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음에 진공 농축시켰다. SiO2 (3/1 Hex/EtOAC) 상에서 크로마토그래피하여, 무색의 오일인 화합물 31을 18.5 g (79%) 얻었다 (LC/MS m/z 293.9 (M+H)+.
화합물 32
화합물 31 (5.95 g, 20.3 mmol) 및 Et3N (9.9 mL, 71 mmol)를 DMSO (65 mL) 중에 용해시키고, 30분간 실온에서 에이징(age)되도록 방치시킨 다음에, 0℃로 냉각시켰다. 피리딘ㆍO3를 일부 넣고, 반응 혼합물을 냉동 방지를 위해 5℃로 유지시켰다. 45분 후에, 반응 혼합물을 냉수조에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 포화 NaHCO3, H2O로 세척하고, 무수 MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음에 진공 농축시켜 (배쓰 온도 25℃), 투명한 황색의 오일로서 화합물 32를 4.39 g (74%) 얻었고, 이 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (major rotamer) 9.36 (br s, 1H); 5.01 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.12 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.45 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H); 1.80-1.58 (m, 1H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (minor rotamer) 9.46 (br s, 1H); 4.71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.20 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.78 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H); 1.80-1.58 (m, 1H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
화합물 34
THF (500 mL) 중의 화합물 33 (6.23 g, 16.6 mmol)의 현탁액을 균질한 용액이 얻어질 때까지 환류하에 가열하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, 1.6M n-BuLi (19.7 mL, 31.5 mmol)를 도입하여 투명한 황색 용액이 되게 하였다. 반면에, DIBAL-OMe는 THF (8 mL) 중에 DIBAL-H (헥산 중의 1M, 18.1 mL, 18.1 mmol)를 희석시키고, 0℃로 냉각시킨 다음에, MeOH (0.73 mL, 18.1 mmol)를 첨가함으로써 조제하였다. 이 용액을 에이징되도록 방치하는 동시에, 화합물 32 (4.39 g, 15.1 mmol)는 THF (15 mL) 중에 희석시켜서 -78 ℃로 냉각시켰다. DIBAL-OMe 용액을 화합물 32의 용액에 캐뉼러로 넣고, 5분간 에이징되도록 방치한 다음에, 황 2가 음이온 용액에 캐뉼러로 넣었다. 생성된 투명한 황색 용액을 -78℃에서 1시간 에이징 되도록 방치하였다. 포화 NH4Cl (100 mL)를 -78℃에서 첨가하여 반응을 신속히 급랭시킨 다음에 실온으로 승온되도록 두었다. 모든 침전된 고체가 용해되고 층이 분리될 때까지 물을 첨가하였다. THF층을 진공 농축시키고, 동시에 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 다시 한데 모은 유기 층을 염수로 세척하고, 생성된 에멀젼에는 균질한 이중층이 생길 때까지 고체 NaOH로 처리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 한데 모은 유기층은 무수 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 진공 농축시켜서 무정형 백색 고체인 화합물 34를 9.57 g (95%) 얻었는데 [LC/MS m/z: 689.3 (M+Na)+], 이 화합물은 더 정제하지 않고 후속 절차에 사용하였다.
화합물 35
조(粗)화합물 34를 CH2Cl2 (65 mL) 중에서 현탁시킨 다음에 피리딘 (6.7 mL, 83 mmol) 및 아세트산 무수물 (3.5 mL, 36.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 에이징되도록 철야 방치하였다. MeOH (6 mL)를 첨가하고 10분 후에 반응을 염수에 부었다. 물을 첨가하자 이중층이 생겼고, 이 이중층을 분리하여 그 중 수성상을 CH2Cl2로 반복 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 MgSO4를 사용하여 건조시키고 진공 농축시켜서 백색 고체 8.95 g (88%)를 얻었는데, 상기 고체는 MeOH (100 mL) 중에서 즉시 취하였다. Na2HPO4 (11.4 g, 80.3 mmol)를 첨가하고 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시킨 후 Na-Hg (6%, 14.5 g, 37.8 mmol)를 나누어 첨가하였다. 실온에서 철야 에이징시킨 후에, H2O (30 mL)를 첨가하였고, 반응물을 셀라이트 패드로 여과시켰다. MeOH을 진공하에서 제거하고, 수성 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 진공하에서 황색 오일로 농축시켰는데, 이를 SiO2 (0-15% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피 정제하여, 무색 오일인 화합물 35를 2.14 g (34%) 얻었다 (LC/MS m/z: 531.2 (M+Na)+).
화합물 36
화합물 35 (1.73 g, 3.4 mmol)를 MeOH (7.5 mL)로 희석하고 10% Pd/C (0.36 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 대기를 H2 벌룬 (balloon)으로 바꾸고, 반응 혼합물을 실온에서 에이징되도록 두었다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고 여과물을 MeOH로 수 회 세척한 다음에, 한데 모은 유기층을 진공 농축시켜서 무색 오일인 화합물 36을 1.45 g (83%) 얻었는데 (LC/MS m/z: 533.2 (M+Na)+), 이 화합물을 더 정제하지 않고 후속 절차에 사용하였다.
화합물 37
화합물 36 (0.528 g, 1.03 mmol)을 THF (3 mL) 중에 희석시키고 이를 -35℃의 액화 암모니아 (약 20 ml)에 첨가하였다. 청색이 유지될 때까지 작은 Na 조각을 첨가하였다. 1.5 시간 후에, 남아 있는 Na가 파괴될 때까지 고체 NH4Cl을 나누어 첨가하고, 암모니아가 빠져나오도록 주변 온도에서 방치하였다. 물과 EtOAc (각 20 mL)를 첨가하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후, 진공 농축시켜서 무정형 백색 고체인 화합물 37을 0.395 g (91%) 얻었으며, 이 백색 고체를 더 정제하지 않고 후속 절차에 사용하였다 (LC/MS m/z: 421.1 (M+H)+; 443.2 (M+Na)+ ).
화합물 38
화합물 37 (0.362 g, 0.861 mmol)을 CH2Cl2 (3.2 mL) 중에 희석시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.8 ml)을 첨가하고 투명한 용액을 에이징되도록 철야 방치하였다. 진공 농축시킨 후에, 잔사를 톨루엔과 함께 수 회 공비(共沸)시켜, 잔류 TFA를 제거하였다. 무색 오일인 화합물 38의 비스-트리플루오로아세트산 염 0.382 g (99%)을 수집하고, 이 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다 (LC/MS m/z: 221.1(M+H)+).
[반응식 15]
Figure 112015030507218-pat00146
화합물 39 및 40
화합물 38 (0.382 g, 0.852 mmol)을 MeCN (10 mL) 중에 희석하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.60 mL, 3.41 mmol)을 첨가한 다음에, MeCN (1.5 mL) 중의 화합물 16의 용액을 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 에이징 되도록 실온에 4시간 방치한 다음에 휘발 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔사를 3/1 CHCl3/IPA (v/v, 13 mL) 중에서 추출하고, 포화 Na2CO3 (3 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 H2O (3 mL)로 처리하고 3/1 CHCl3/IPA로 완전히 수성상을 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4/무수 Na2CO3로 이루어진 3/2 (w/w) 혼합물을 사용하여 건조시키고 진공 농축시켰다. SiO2 (0~20% MeOH/CH2Cl2)에서 크로마토크래피하여, 무색 필름인 화합물 39를 0.043 g (14%) 얻었으며 (LC/MS m/z: 362.1 (M+H)+), 무색 필름인 화합물 40을 0.105 g (34%) 얻었다 (LC/MS m/z: 362.1 (M+H)+).
실시예 M
플라스크에 화합물 39 (0.048 g, 0.133 mmol)를 넣고 화합물 29를 THF (0.8 mL, 0.160 mmol) 중의 0.2 M 용액으로서 첨가하였다. THF (1 mL)를 첨가하고, 그 이후 DIPEA (0.026 mL, 0.145 mmol), HOBt (0.022 g, 0.160 mmol), 마지막으로 EDC (0.028 mL, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 이 투명한 무색 용액을 에이징되도록 철야 방치하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고 잔사를 SiO2 (0-20% MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 진공 농축시키고, 예비 LC/MS 정제에 투입하여, 무색 필름인 실시예 M을 0.018 g (20%) 얻었다. LC/MS m/z: 657.2 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.95 (s, 1H); 7.88 (br s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.60-6.20 (m, 2H); 5.22 (m, 2H); 5.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.01 (br s, 1H); 3.83 (m, 2H); 3.38 (m, 1H); 3.10-2.94 (m, 3H); 2.74 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 1.64-1.15 (m, 8H); 1.40 (d, J = 6.9Hz, 6H); 0.96 (m, 6H); 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 N
하기의 시약, 즉 화합물 40 (0.055 g, 0.152 mmol), 화합물 29 (0.92 mL of 0.2 M THF 용액, 0.183 mmol), THF (1 mL); DIPEA (0.040 mL, 0.228 mmol); HOBt (0.025 g, 0.182 mmol); EDC (0.032 mL, 0.182 mmol)을 사용하여, 실시예 M을 조제하는 데 사용한 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 N을 조제하였다. 실시예 N 0.087 g (87%)이 무색 필름인 분리되었다 (LC/MS m/z: 657.2 (M+H)+; 1H-NMR CDCl3, 300 MHz) δ 8.84 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.28 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.25 (m, 2H); 5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.62-4.32 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 4.01 (br s, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.10-2.90 (m, 3H); 2.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 2.29 (m, 1H); 1.65-1.18 (m, 8H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.00-0.78 (m, 9H).
실시예 O 및 P의 조제
[반응식 16]
Figure 112015030507218-pat00147
화합물 41
화합물 41을 문헌 [J. Org . Chem . 1996, 61, 444-450]에 기재되어 있는 절차에 따라 조제하였다.
화합물 42
THF (60 mL) 중의 화합물 41 (1.73 g, 3 mmol) 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (1.14 g, 6.1 mmol)을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4를 사용하여 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc = 1/1)로 정제하여, 화합물 42 (980 mg)를 얻었다. m/z: 611.1 (M+H)+.
화합물 43
화합물 42 (980 mg) 및 트리에틸 포스파이트 (10 mL) 혼합물을 160℃에서 14시간 동안 가열하였다. 과량의 시약은 감압하에서 제거하였다. 헥산 (11 mL) 및 EtOAc (3.6 mL)의 혼합물로부터 재결정화하여 화합물 57 (580 mg)을 얻었다. m/z: 557.3 (M+Na)+.
화합물 44
i-PrOH/EtOAc (12 mL/12 mL) 중의 화합물 43 (580 mg)의 혼합물을 고압 (100 psi)하에서 10% Pd/C (200 mg)의 존재하에 24시간 수소화시켰다. 셀라이트를 첨가하고 이 혼합물을 5분간 교반하였다. 여과하고 증발시켜서, 화합물 44 (285 mg)를 얻었다. m/z: 269.1 (M+H)+.
숙련된 기술자는 화합물 44에 대한 다양한 1,4-치환된 1,4-디아민 유사체를 조제하는 데에 반응식 16에 개괄적으로 나타난 방법이 사용될 수 있음을 잘 알게 될 것이다. 예를 들어서, 화합물 41에 대한 아민 보호된 2,3-디하이드록시-1,4-디아민 유사체를 조제할 수도 있다.
Figure 112015030507218-pat00148
<화합물 41의 유사체>
상기 식에서, L3, A, Ar 및 P는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 보호기인 "P"는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9)]에 기재되어 있는 바와 같다. 화합물 41의 유사체는 반응식 16에 개괄적으로 나타난 방법에 따라 전환되어 다음의 화합물 42의 유사체, 화합물 43의 유사체, 화합물 44의 유사체를 형성할 수 있다.
Figure 112015030507218-pat00149
<화합물 42의 유사체>
Figure 112015030507218-pat00150
<화합물 43의 유사체>
Figure 112015030507218-pat00151
<화합물 44의 유사체>
키랄 중심에서 적당한 입체 화학적 형태를 가진 화합물 41의 유사체를 선택함으로써, 제시한 것 이외의 입체 화학적 형태 (즉 에난티오머 또는 부분 입체 이성질체)도 조제할 수 있다는 것을 알게 될 것이다.
[반응식 17]
Figure 112015030507218-pat00152
화합물 46
0℃의 CH3CN (36 mL) 중의 화합물 45 (950 mg, 3.5 mmol)의 용액에 화합물 16 (892 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 그 다음 디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 Na2CO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% EtOAc 대 CH2Cl2/MeOH = 4/1)로 정제하여, 화합물 46 (770 mg)을 얻었다. m/z: 410.1 (M+H)+.
숙련된 기술자는 반응식 17에 개괄적으로 나타낸 절차는 화합물 46에 대한 각종 유사체 화합물을 조제하는 데에 사용할 수 있는 것임을 알게 될 것이다. 예를 들어, 화합물 44에 대한 1,4-디아민 유사체는 전술한 바와 같이 조제할 수 있다.
Figure 112015030507218-pat00153
<화합물 44의 유사체>
이어서 화합물 44의 유사체는 화합물 16의 유사체와 반응하여,
Figure 112015030507218-pat00154
<화합물 16의 유사체>
(상기 식에서 Z2, X 및 R9는 본 명세서에서 정의된 것과 같다), 아래 화합물 46의 유사체를 형성할 수 있다.
Figure 112015030507218-pat00155
키랄 중심에서 적당한 입체 화학적 형태를 가진 화합물 44의 유사체를 선택함으로써, 제시된 것 이외의 입체 화학적 형태 (즉 에난티오머 또는 부분 입체 이성질체)도 조제할 수 있다는 것을 알게 될 것이다.
[반응식 18]
Figure 112015030507218-pat00156
화합물 47
화합물 47은 TCI로부터 구입하였다.
화합물 48
CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 9 (500 mg, 3 mmol)의 용액에 화합물 47 (500 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1/1.5)로 정제하여 화합물 48 (242 mg)을 얻었다. m/z: 372.1 (M+H)+.
화합물 49
디옥산 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중의 화합물 48 (240 mg, 0.65 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (40 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 교반하고, 디옥산 중의 4N HCl (0.25 mL, 1 mmol)로 산성화하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4를 사용하여 건조시켰다. 농축시켜서 화합물 49 (200 mg)를 얻었다. m/z: 356.2 (M-H)+.
실시예 O
THF (1 mL) 중의 해당 산 49 (30 mg, 0.08 mmol) 및 화합물 46 (22 mg, 0.05 mmol)의 용액에 HOBt (15 mg, 0.11 mmol), EDC (20 ㎕, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1/5 내지 0/100)로 정제하여 실시예 O (17 mg)를 얻었다. m/z: 749.3 (M+H)+.
실시예 P
실시예 O (17 mg)에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고 농축시켰다. 이 혼합물을 THF (2 mL)로 희석하고, pH가 11이 될 때까지 1.0 N NaOH 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반한 다음에 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 실시예 P (12 mg)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, broad), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m); m/z: 693.2 (M+H)+ .
실시예 Q, R 및 S의 조제
[반응식 19]
Figure 112015030507218-pat00157
화합물 50
화합물 50은 켐 인펙스 인터내셔널 (Chem Impex International)로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 51
화합물 50 (7.0 g, 26.0 mmol)을 CH2Cl2 (330 mL)에 용해시키고 1,1-카르보닐디이미다졸 (4.22 g, 26.0 mmol)을 첨가한 후, i-Pr2NEt (19 mL, 104 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 화합물 9 (4.44 g, 26.0 mmol)는 CH2Cl2 20 ml에 용해시켰고, 이를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매는 진공하에서 제거하고, 잔사는 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켜 증발시켰다. Combiflash®(정지상: 실리카 겔, 용리액: 66~100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 화합물 51 (7.34 g)을 얻었다. m/z: 429.0 (M+H)+.
화합물 52
화합물 51 (7.34 g, 17.13 mmol)을 THF (90 mL) 중에 용해시키고 1M LiOH 수용액 (35 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 1M HCl (51 mL)로 급랭시키고 이 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 화합물 52 (7.00 g)를 얻었다. 회수된 화합물 52는 더 정제하지 않고후속 단계에 사용하였다. m/z: 415.0 (M+H)+.
숙련된 기술자는 화학식 19에 개괄적으로 나타낸 절차를 사용하여 화합물 51 및 52와 유사한 각종 화합물을 조제할 수 있음을 잘 알게 될 것이다. 예를 들어서, 화합물 9에 대한 아민 유사체는 화합물 50에 대한 유사한 적당한 아미노 에스테르 유사체와 반응하면,
Figure 112015030507218-pat00158
화합물 51에 대한 유사체 화합물을 생성시킬 수 있는데, 이 화합물은 추가로 반응하여 화합물 52에 대한 유사체 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure 112015030507218-pat00159
(상기 식에서, R1, R2, R7, R8 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같다)
키랄 중심에서 적당한 입체 화학적 형태를 가진 화합물 50의 유사체를 선택함으로써, 제시된 것 이외의 입체 화학적 형태 (즉, 에난티오머 또는 부분 입체 이성질체)도 조제할 수 있음을 잘 알게 될 것이다.
실시예 Q
화합물 52 (2.57 g, 6.21 mmol)를 THF (67 mL) 중에 용해시키고, 화합물 8 (2.10 g, 5.13 mmol)을 첨가한 후, HOBt (1.04 g, 7.70 mmol), i-Pr2NEt (3.67 mL, 20.52 mmol) 및 EDC (1.82 mL, 10.26 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔사는 에틸 아세테이트로 희석하고 Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수 순으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 5% iPrOH/CH2Cl2)로 정제하여, 실시예 Q (3.02 g)를 얻었다. m/z: 806.2 (M+H)+.
실시예 R
실시예 Q (3.02 g, 3.74 mmol)를 4.0 N HCl/디옥산 용액 (30 mL) 중에서 현탁시키고 이를 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, Et2O를 반응 혼합물에 부었다. 생성된 현탁액을 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 침전시키고 에테르층을 따라내었다. Et2O 로 침전물을 세척하는 것을 2회 더 반복하였다. 생성물을 진공하에서 건조시켜서, 백색 고체 (3.18 g, 정량적 수득량)를 얻었다. Na2CO3 포화 수용액을 고체가 사라질 때까지 교반하면서 상기 고체 (3.18 g)에 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과하고 증발시켜서, 황색 폼 (foam)인 실시예 R을 얻었다 (2.44g, 81%). 회수된 실시예 R은 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. m/z: 706.1 (M+H)+.
실시예 S
방법 I:
실시예 R (1.00g, 1.42 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시키고, 브로모에틸 에테르 (196 ㎕, 1.56 mmol)를 적가한 후, NaHCO3 (0.239 g, 2.84 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 65℃에서 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi®Comb-HTS 컬럼, 용리액: 5-95% CH3CN/물)로 정제하여, 화합물 70 (580 mg, 53%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.98 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H), 6.55 (br s, 1H); 5.58 (m, 1H); 5.28, 5.19 (dAB, J=14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H); 3.99 (m, 5H); 3.76 (br s, 1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.28 (br s, 1H); 1.91 (br s, 1H); 1.60-1.30 (m, 10H). m/z: 776.2 (M+H)+
방법 II:
[반응식 20]
Figure 112015030507218-pat00160
화합물 54
화합물 54를 문헌 [ J. Med . Chem . 1993, 36, 1384] (본 명세서에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 절차에 따라 조제하였다.
0℃에서 H2O (8.8 mL) 중의 화합물 53 (0.550 g, 5.28 mmol) (Sigma-Aldrich) 용액에 NaIO4 (1.016 g, 4.75 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하여 서서히 25℃로 승온시키고 12시간 동안 교반하였다. 고체 NaHCO3를 반응 혼합물의 pH가 7이 될 때까지 첨가하였다. CHCl3 (16 mL)를 첨가하고 혼합물을 5분간 교반하며 두었다. 이 혼합물을 여과하고 고체를 CHCl3 (6 mL)로 세척하였다. 한데 모은 H2O/CHCl3 용액을 더 정제하지 않고 후속 단계에 바로 사용하였다.
[반응식 21]
Figure 112015030507218-pat00161

실시예 S
CH3CN (5 mL) 중의 실시예 R (70 mg, 0.1 mmol) 용액에 물 (5 ml) 중의 소듐 시아노보로하이드라이드 (50 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 CHCl3/H2O (4 mL/ 1 mL)중의 디알데하이드 화합물 54 (0.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 교반하고 Na2CO3 포화 용액으로 염기화하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 물과 염수로 세척한 후 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi®Comb-HTS column)로 정제하여 실시예 S (57 mg)를 얻었다.
방법 III
[반응식 22]
Figure 112015030507218-pat00162
화합물 55
화합물 51 (0.28 g, 0.66 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)를 적가하였다. 반응을 교반하면서 25℃에서 1시간 방치하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 화합물 55 (0.39 g)를 얻었다. m/z: 329.0 (M+H)+.
화합물 56
CH3CN (45 mL) 중의 화합물 55 (0.39 g, 0.89 mmol) 용액에 NaBH3CN (0.45 g, 7.12 mmol) 및 H2O (45 mL)를 첨가하였다. CHCl3/H2O (40 mL) 중의 화합물 54 (0.55 g, 5.34 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 Na2CO3 포화 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 순으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 H2O 및 염수의 순으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후 여과 및 증발시켰다. Combiflash® (정지상: 실리카 겔, 용리액: 0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)로 정제하여, 화합물 56 (0.17 g)을 얻었다. m/z: 399.1 (M+H)+.
화합물 57
화합물 56 (377 mg, 0.95 mmol)을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 1M LiOH 수용액 (1.90 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 1M HCl로 중화시켰다. THF를 감압하에서 제거하고 수용액을 냉동 건조시켜서, 화합물 57 (365 mg)을 얻었다. 이 물질을 더 정제하지 않고 후속의 단계에 바로 사용하였다. m/z: 385.1 (M+H)+.
실시예 S
실시예 S (185 mg, 57%)는 화합물 52 대신에 화합물 57 (160 mg, 0.42 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 Q와 동일한 절차에 따라서 조제하였다. mass m/z: 776.2 (M+H)+.
숙련된 기술자는 반응식 22에 개괄적으로 나타난 절차는 화합물 55 내지 57에 유사한 각종 화합물을 조제하는 데에 사용될 수 있음을 알 것이다.
Figure 112015030507218-pat00163
상기 식에서, R7, R8 및 Y는 본 명세서에서 정의되어 있는 바와 같다.
키랄 중심에서 적당한 입체 화학적 형태를 가지는 화합물 51의 유사체를 선택함으로써, 제시된 것 이외의 입체 화학적 형태 (즉, 에난티오머 및 부분 입체 이성질체)도 조제할 수 있다는 사실을 잘 알 것이다.
방법 IV
[반응식 23]
Figure 112015030507218-pat00164
화합물 59
0℃의 에탄올 (366 mL) 중의 화합물 122 (33 g, 112 mmol) 용액 (반응식 69 참조)에 물 (62 mL) 중의 수산화 나트륨 (4.7 g, 117 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 혼합물을 에탄올 (3x400 mL)과 함께 공증발시키고 60℃에서 2시간 동안 고진공하에서 건조시켜서 백색 고체를 얻었다. DMF (180 ml) 중의 상기 고체의 용액에 벤질 브로마이드 (16.2 mL, 136 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 암소에서 교반한 다음에 물로 급랭시켰다 (300 ml). 이 혼합물을 EtOAc (4x300 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물 (5 x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 농축시켜서 화합물 59 (48 g)를 얻었는데, 이것은 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
화합물 60
DMSO (225 mL) 및 Et3N (36 mL) 중의 화합물 59 (33 g, 74 mmol)의 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, SO3-피리딘 (45 g)을 첨가한 후 교반을 60분간 지속하였다. 얼음 (300 g)을 첨가하고 상기 혼합물을 30분간 교반하였다. EtOAc (300 mL)를 첨가하고 포화 Na2CO3를 pH가 9 내지 10이 될 때까지 첨가하였다. 유기상은 수성상으로부터 분리하고, 수성상은 EtOAc (2x300ml)로 추출하였다.　한데 모은 유기상을 포화 Na2CO3 (2x), 물 (3x) 및 염수로 세척하였다.　이 혼합물을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 농축시켜서 화합물 60 (32 g)을 얻었고, 이 화합물을 더 정제하지 않고 후속 단계에 바로 사용하였다.
화합물 61
CH3CN (325 mL) 중의 화합물 60 (32 g) 용액에 반응 용기 주위의 수조를 사용하여 모폴린 (12.9 mL, 148 mmol)을 첨가하고, 이어서 HOAc (8.9 mL, 148 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (47 g, 222 mmol)를 첨가하였다.　이 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. CH3CN을 감압하에서 제거하고 이 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하였다.　포화 Na2CO3를 pH가 9 내지 10이 될 때까지 첨가하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고 수성상을 EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 포화 Na2CO3 (2x), 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하였다.　이 혼합물을 Na2SO4를 사용하여　건조시켰다. 생성된 잔사를 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 대 DCM/iPrOH =10/1)로 정제하여 화합물 61 (30 g)을 얻었다.
화합물 57
0℃의 에탄올 (160 mL) 중의 화합물 61 (26.5 g, 56 mmol) 용액에 물 (30 ml) 중의 수산화나트륨 (2.5 g, 62 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음에 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 혼합물을 물 (200 ml)로 희석하고 CH2Cl2 (6x100 mL)로 세척하였다. 수성상을 12 N HCl (5.2 mL)를 사용하여 산성화하고 감압하에서 건조시켜서 화합물 57 (22 g)을 얻었다.
실시예 S
상기의 방법 III에 기재된 절차를 사용하여 화합물 57을 실시예 S로 전환시켰다.
화합물 T 및 U의 조제
[반응식 24]
Figure 112015030507218-pat00165
실시예 T
방법 I
실시예 R (100 mg, 0.13 mmol)의 염산염을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 현탁시키고 iPr2NEt (69 ㎕)을 첨가하여 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (11 ㎕)를 적가하고 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 두었다. 용매는 진공하에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 8% iPrOH/CH2Cl2)로 잔사를 정제하여, 실시예 T (39 mg, 40%)를 얻었다. m/z: 748.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 13H); 6.45 (br s, 1H); 5.70 (m, 1H); 5.32, 5.22 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.20-3.90 (m, 4H); 3.78 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.20-2.50 (m, 8H); 1.95 (s, 4H); 1.82 (m, 2H); 1.41 (m, 6H).
방법 II
Na2CO3 포화 수용액을 실시예 R (3.18 g, 3.46 mmol)의 염산염에 첨가하고, 이와 동시에 고체가 사라질 때까지 교반하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과하여 증발시켜서, 황색 폼 (2.44 g, 81%)인 실시예 R을 얻었다. 이 물질을 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. m/z: 706.1 (M+H)+.
실시예 R (300 mg, 0.43 mmol)을 THF (5.5 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산 (37 ㎕, 0.64 mmol)을 첨가하였고, 그에 이어 HOBt (85 mg, 0.64 mmol), iPr2NEt (304 ㎕, 1.70 mmol) 및 EDC (151 ㎕, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 두었다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc를 사용하여 희석시키고 Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수 순으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. Combiflash®(정지상: 실리카 겔, 용리액: 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 실시예 T (249 mg, 77%)를 얻었다. m/z: 748.2 (M+H)+.
실시예 U
실시예 R (100 mg, 0.13 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 현탁시키고 iPr2NEt (69 ㎕)를 첨가하여 용해시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (12 ㎕)를 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하며 두었다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 8% iPrOH/CH2Cl2)로 정제하여, 실시예 U (55 mg, 54%)를 얻었다. m/z: 784.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.90 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 12H); 6.54 (br s, 1H); 6.19 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.38 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.90 (m, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.60-1.18 (m, 10H).
실시예 V, W, X 및 Y의 조제
[반응식 25]
Figure 112015030507218-pat00166
실시예 V
실시예 V (692 mg)는, 화합물 8 대신에 화합물 46을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 Q를 조제하기 위해 사용한 것과 동일한 절차를 사용하여 조제하였다. m/z: 806.2 (M+H)+.
실시예 W
실시예 W (770 mg, 정량적 수득량)는, 실시예 Q 대신에 실시예 V를 사용한 것을 제외하고, 실시예 R과 동일한 절차를 사용하여 조제하였다. m/z: 706.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 9.86 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 5.29, 5.17 (d AB , J=13 Hz, 2H); 4.80-4.60 (m, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.26 (m, 2H); 3.67 (br s, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.03 (m, 3H); 2.90-2.60 (m, 8H); 2.53 (s, 2H); 2.00-1.80 (m, 2H); 1.85-1.30 (m, 10H).
화합물 59
방법 I
실시예 X (107 mg, 55%)는, 실시예 R 대신에 실시예 W를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 T에 대한 방법 I 절차에 따라 조제하였다. m/z: 748.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.38-7.00 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.30 (m, 2H); 5.75 (m, 1H); 5.30, 5.23 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.54, 4.46 (dAB, J=8 Hz, 2H); 4.20-3.90 (m, 2H); 3.74 (br s, 1H); 3.46 (br s, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.83 (m, 3H); 2.72 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.05-1.20 (m, 15H).
방법 II
실시예 X (205 mg, 65%)는, 실시예 R 대신에 실시예 W를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 T에 대한 방법 II 절차에 따라 조제하였다. m/z: 748.2 (M+H)+.
실시예 Y
실시예 Y (106 mg, 50%)는, 실시예 R 대신에 실시예 W를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 U와 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z: 784.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.40-7.05 (m, 10H), 6.98 (s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.78 (s, 1H); 5.25 (m, 4H); 4.29 (m, 2H); 4.33 (br s, 1H); 4.12 (br s, 1H); 3.77 (br s, 1H); 3.10 (br s, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00-1.20 (m, 12H).
실시예 Z- AD 의 조제
[반응식 26]
Figure 112015030507218-pat00167
화합물 62
tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (62)를 알드리치 사로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 63
CH3CN (15 mL) 중의 화합물 62 (2.0 mmol) 용액에 화합물 16 (1.82 mmol)을 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.61 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매는 진공하에서 제거하고, 잔사는 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음에 Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수로 순으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. Combiflash®(정지상: 실리카 겔, 용리액: 25-100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 화합물 63을 얻었다. m/z: 301.9 (M+H)+.
화합물 64
EtOAc (3 mL) 중의 화합물 63 (1.05 mmol) 용액에 4N HCl/디옥산 용액 (1.1 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하며 두었다. 용매를 감압하에서 제거하여, 백색 분말인 화합물 64를 얻었다. 이 물질을 더 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. m/z: 216.0 (M+H)+.
실시예 Z
화합물 64 (70 mg, 0.29 mmol)를 THF (2.2 mL) 중에 용해시켰다. 화합물 29 (91 mg, 0.29 mmol)를 반응 플라스크에 THF 중의 1.0 M 용액으로서 첨가하였고, 그 다음에 HOBt (59 mg, 0.44 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (207 ㎕, 1.16 mmol) 및 EDC (103 ㎕, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응을 25℃에서 12시간 동안 교반하며 두었고 감압 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수 순서대로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. Combiflash®(정지상: 실리카 겔, 용리액: 0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)로 정제하여 실시예 Z (54 mg, 38%)를 얻었다. m/z: 497.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 6.80 (br s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.87 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 3.97 (m, 1H); 3.34 (m, 4H); 2.95 (s, 3H); 2.22 (m, 2H); 1.38 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AA
실시예 AA는, tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 대신에 tert-부틸 3-아미노프로필카르바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 Z에 대한 단계 I 내지 IIII (반응식 20)에 대한 절차에 따라서 조제하였다. Combiflash® 정제 후에, 실시예 AA를 38 mg (34%) 얻었다. m/z: 511.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 6.96 (s, 2H); 6.17 (br s, 1H); 5.80 (m, 1H); 5.26 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.09 (m, 1H); 3.40-3.10 (m, 5H); 2.97 (s, 3H); 2.20 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.36 (d, J=7 Hz, 6H); 0.96 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AB
tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (화합물 62) 대신에 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 Z에 대한 단계 I 내지 III (반응식 20)에 대한 절차에 따라서 실시예 AB를 조제하였다. Combiflash® 정제 후에, 실시예 AB를 64 mg (45%) 얻었다. m/z: 523.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 5.93 (br s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.62 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 3.80-3.40 (m, 8H); 3.34 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.97 (m, 1H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.96, 0.93 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AC
tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (화합물 62) 대신에 tert-부틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 Z에 대한 단계 I 내지 III (반응식 20)에 대한 절차에 따라서 실시예 AC를 조제하였다. Combiflash® 정제 후에, 실시예 AC를 60 mg (44%) 얻었다. m/z: 537.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 5.82 (br s, 1H); 5.30 (m, 3H); 4.80-4.40 (m, 5H); 4.03 (m, 1H); 3.72 (br s, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.79 (m, 1H); 2.20-1.90 (m, 4H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97, 0.90 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AD
tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (화합물 62) 대신에 tert-부틸 4-피페리딜카르바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 Z에 대한 단계 I 내지 III에 대한 절차에 따라서 실시예 AD를 조제하였다. Combiflash® 정제 후에, 실시예 AD를 49 mg (36%) 얻었다. m/z: 537.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.33 (br s, 1H); 6.11 (br s, 1H); 5.32 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.20-3.80 (m, 4H); 3.35 (m, 1H); 3.10-2.80 (m, 6H); 2.21 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AE - AG 의 조제
[반응식 27]
Figure 112015030507218-pat00168
화합물 65
화합물 65를 켐 임펙스 인터내셔널로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 66
화합물 65 (956 mg, 4.0 mmol)를 CH2Cl2 (45 mL) 중에 용해시키고 1,1-카르보닐디이미디아졸 (648 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 다음에, i-Pr2NEt (2.8 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 화합물 9 (679 mg, 4.0 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중에 희석시키고, 반응에 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 교반하며 두었다. 그 다음, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 그 다음 에틸 아세테이트를 진공하에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: EtOAc)로 정제하여, 화합물 66 (841 mg)을 얻었다. m/z: 400.0 (M+H)+.
화합물 67
화합물 66 (841 mg, 2.11 mmol)을 THF (9 ml) 중에 용해시키고, 2 N NaOH 수용액을 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 이 반응의 pH를 2로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 화합물 67 (772 mg)은 더 정제하지 않고 후속 단계에 바로 사용하였다. m/z: 386.0 (M+H)+.
실시예 AE
화합물 67 (569 mg, 1.48 mmol)을 THF (17 mL) 중에 용해시켰다. 화합물 8 (970 mg, 2.37 mmol)을 첨가하고, 그에 이어 HOBt (300 mg, 2.22 mmol), i-Pr2NEt (1.06 mL, 5.92 mmol) 및 EDC (0.52 mL, 2.96 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성되는 잔사를 에틸아세테이트로 희석시키고 Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수로 순서대로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 8% iPrOH/CH2Cl2)로 정제하여, 실시예 AE (3.02 g)를 얻었다. m/z: 777.2 (M+H)+.
실시예 AF
실시예 AE (100 mg, 0.13 mmol)를 순수한 (neat) TFA (3 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하였다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi® Comb-HTS 컬럼, 용리액: 5-95% CH3CN/H2O 구배)로 정제하여서, 실시예 AF (20 mg, 21%)를 얻었다. m/z: 721.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.92 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H); 6.41 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.40-5.00 (m, 3H); 4.70-4.50 (m, 3H); 4.05 (br s, 1H); 3.81 (br s, 1H); 3.51 (br s, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 1.41 (d, J=7 Hz, 10H).
실시예 AG
실시예 AF (70 mg, 0.10 mmol)를 디옥산 (0.5 mL)에 용해시켰다. DMF (83 ㎕), 피리딘 (25 ㎕, 0.29 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트 (27 mg, 0.13 mmol) 및 암모늄 비카보네이트(15 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반한 다음에 에틸 아세테이트로 희석시키고 물과 염수를 사용하여 순서대로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi® Comb-HTS 컬럼, 용리액: 5~95% CH3CN/H2O 구배)로 정제하여 실시예 AG (35 mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 7.08 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.60-4.40 (m, 3H); 4.06 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.45 (m, 1H); 1.70-1.20 (m, 10H).
화합물 68 및 69의 조제
[반응식 28]
Figure 112015030507218-pat00169
화합물 15
화합물 15는 Molekula로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 68
화합물 15 (6.81 g, 59.1 mmol)를 CH3CN (340 mL) 중에 용해시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (7.03 mL, 65.1 mmol)를 첨가한 다음에, 트리에틸아민 (9.03 mL, 65.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음에, 40% wt. 메틸아민/물 (516 mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 이 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 Na2CO3 포화 수용액 및 CH2Cl2 간에 분별하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)로 정제하여, 화합물 68 (5.07 g)을 얻었다. m/z: 128.9 (M+H)+.
화합물 69
화합물 15 (10.0 g, 80 mmol)를 CH3CN (500 mL) 중에 용해시키고 메탄술포닐 클로라이드 (7.0 mL, 88 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (12.3 mL, 88 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, CH3CN (500 mL) 중의 사이클로프로필아민 (140 mL, 2000 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 36시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 슬러리를 Na2CO3 포화 수용액 및 3:1 CH2Cl2:i-PrOH 간에서 분별하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4에서 건조시킨 후 여과 및 증발시켰다. 화합물 69 (12.81 g)를 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. m/z: 155.0 (M+H)+.
실시예 AH 및 AI 의 조제
[반응식 29]
Figure 112015030507218-pat00170
화합물 70
화합물 68 (1.00 g, 7.80 mmol)을 THF (25 mL) 중에 용해시키고, 화합물 10e (2.51 g, 7.09 mmol)를 첨가한 다음에, N,N-디메트아미노피리딘 (N,N-dimethamino-pyridine) (200 mg, 1.63 mmol) 및 트리에틸아민 (4.34 mL, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하면서 두었다. 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔사는 에틸 아세테이트로 희석하고 Na2CO3 포화 수용액, H2O 및 염수를 사용하여 순서대로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 생성된 잔사를Combiflash®(정지상: 실리카 겔, 용리액: 20-100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 화합물 70 (2.14 g)을 얻었다. m/z: 343.9 (M+H)+.
화합물 71
화합물 70 (2.14 g, 6.23 mmol)을 THF (25 mL)에 용해시키고, 1M LiOH (12.5 mL) 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응을 1M HCl (15 mL)로 급랭시키고, 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켜서, 화합물 71 (1.96 g)을 얻었다. 이 물질은 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. m/z: 330.0 (M+H)+.
실시예 AH
화합물 71 (43 mg, 0.13 mmol)을 THF (1.5 mL)이 용해시키고. 화합물 8 (50 mg, 0.12 mmol)을 첨가한 다음에, HOBt (24 mg, 0.18 mmol), iPr2NEt (86 ㎕, 0.48 mmol) 및 EDC (42 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 후, Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수를 사용하여 순서대로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 1-10% MeOH/CH2Cl2 구배)로 정제하여, 실시예 AH (66 mg)를 얻었다. m/z: 721.2 (M+H)+.
화합물 AI
실시예 AH (66 mg, 0.09 mmol)를 TFA 중에 용해시키고, 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 두었다. 용매는 감압하에서 제거하고 잔사를 THF (3 mL)로 희석시킨 후 2N NaOH 수용액을 pH가 12가 될 때까지 첨가하였다. 이 혼합물을 20분간 둔 다음에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 순서대로 세척한 다음에 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 0-20% i-PrOH/CH2Cl2 구배)로 정제하여 실시예 AI (71 mg, 97%)를 얻었다. m/z: 665.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.69 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.86 (m, 2H); 4.73, 4.59 (d AB , J=16 Hz, 2H); 4.30 (s, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.86 (br s, 1H); 2.88 (s, 3H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.01 (s, 1H); 1.58 (s, 2H); 1.44 (s, 2H); 1.09 (d, J= 6 Hz, 3H).
실시예 AJ 및 AK 의 조제
[반응식 30]
Figure 112015030507218-pat00171
화합물 47
화합물 47은 TCI America로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 72
화합물 72는, 화합물 9 대신에 화합물 68을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 48 (방법 II)에 대한 절차에 따라 조제하였다.
화합물 73
화합물 73은, 화합물 48 대신에 화합물 72를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 49에 대한 절차에 따라 조제하였다.
실시예 AJ
실시예 AJ (70 mg)는, 화합물 71 대신에 화합물 73 (41 mg, 0.13 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 AH를 조제하는 데에 사용된 것과 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z: 707.2 (M+H)+.
실시예 AK
실시예 AK (43 mg, 67%)는, 실시예 AH 대신에 실시예 AJ (70 g, 0.10 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 AI를 조제하는 데에 사용된 것과 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z: 651.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.83 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.65 (br s, 1H); 5.47 (br s, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.90 (m, 1H); 4.82-4.50 (m, 2H); 4.30-4.00 (m, 3H); 3.84 (br s, 1H); 3.49 (m, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.75 (br s, 5H); 1.60-1.20 (m, 4H).
실시예 AL 및 AM 의 조제
[반응식 31]
Figure 112015030507218-pat00172
화합물 74
화합물 69 (1.56 g, 10.1 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시켰다. CH2Cl2 (20 mL) 중에 화합물 47 (1.7 g, 8.5 mmol)을 첨가한 다음에, iPr2NEt (3.02 mL, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 반응을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고 물과 염수로 순서대로 세척한 후, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후 여과 및 증발시켰다. Combiflash® (정지상: 실리카 겔, 용리액: 50-100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 화합물 74 (2.92 g)를 얻었다. m/z: 356.0 (M+H)+.
화합물 75
화합물 74 (0.97 mmol)를 THF (3 mL) 중에 취하고, 새로 조제한 1M LiOH (2 mmol)로 처리하고 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 반응을 1M HCl (2.5 mmol)로 급랭시키고 EtOAc (3 X 15 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 사용하여 건조시킨 다음에 진공 농축시켜서 무색 필름인 화합물 75를 0.331 g (quant) 얻었다 ( m/z 342.0 (M+H)+).
실시예 AL
실시예 AL (2.20 g)은, 화합물 71 대신에 화합물 75 (2.00 g, 4.88 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 AH를 조제하는 것과 동일한 절차를 사용하여 조제하였다. m/z: 733.2 (M+H)+.
실시예 AM
실시예 AM (1.88 g, 92%)은, 실시예 AH 대신에 실시예 AL (2.20 g, 3.01 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 AI를 조제하는 데에 사용한 절차와 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z: 677.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.59 (m, 1H); 6.31 (m, 1H); 5.23 (s, 2H); 5.00 (m, 1H); 4.72, 4.60 (d AB , J=15 Hz, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.84 (br s, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.37 (br s, 2H); 1.58 (s, 2H); 1.41 (s, 2H); 0.93 (m, 2H); 0.76 (m, 2H).
[반응식 32]
Figure 112015030507218-pat00173
화합물 76
화합물 76 (디아민의 m/z 117.0 (M+H)+)은, CBZ-D-페닐알리니놀 대신에 CBZ-L-알리니놀을 사용하고, 단계 III에서 1M HCl을 첨가하여 수행한 것을 제외하고, 화합물 25 (반응식 7에 기재된 것)를 조제하는 데에 사용한 것과 유사한 절차를 사용하여 조제하였다.
화합물 77
화합물 77 (디아민의 m/z 145.0 (M+H)+)은, CBZ-D-페닐알리니놀 대신에 (S)-(+)-2-CBZ-아미노-1-부탄올을 사용한 것을 제외하고, 화합물 76을 조제하는 데에 사용한 것과 유사한 절차를 사용하여 조제하였다.
화합물 78
화합물 76 (7.93 mmol)을, 0℃로 냉각시킨 H2O (5 mL) 중의 NaOH (16.7 mmol) 용액에 첨가하고 MeCN (40 mL)로 희석시켰다. DIPEA를 첨가하였다 (2.1 mL, 11.9 mmol). 화합물 16 (7.9 mmol)을 MeCN (40 mL) 중에서 추출한 다음에 이를 1시간에 걸쳐 적가 깔때기를 통해 반응 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 승온되도록 철야 방치하였다. 용매는 진공하에서 제거하고, 잔사를 3/1 CHCl3/IPA (50 mL)를 중에서 취하였다. 생성된 용액을 포화 Na2CO3 (50 mL)로 세척하고, 수성층이 균질해질때까지 물을 첨가하였다. 수성층을 3/1 CHCl3/IPA (3 X 25 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기물을 포화 Na2CO3 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 용매는 진공하에서 제거하고, 잔사는 SiO2 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (100% EtOAc, 그 다음 0 내지 20% MeOH/DCM), 회색이 도는 흰색의 고체인 화합물 78을 0.63 g (31%) 얻었다 (m/z 258.0 (M+H)+).
화합물 79
화합물 79 (m/z 286.1 (M+H)+)는, 화합물 76 대신에 화합물 77을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 78에 대한 절차에 따라 조제하였다.
[반응식 33]
Figure 112015030507218-pat00174
실시예 AN
실시예 AN (68 mg)은, 화합물 71 대신에 화합물 49 (68 mg, 0.19 mmol)를 사용하고, 화합물 8 대신에 화합물 79 (50 mg, 0.18 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 AH를 조제하는 데에 사용한 절차와 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z: 625.2 (M+H)+.
실시예 AO
실시예 AO (66 mg, 76%)는, 실시예 AH 대신에 실시예 AN (43 mg, 0.13 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 AI를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z: 569.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.81 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 4.87 (m, 1H); 4.63, 4.48 (d AB , J=16 Hz, 2H); 4.31 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.76 (m, 2H); 3.44 (m, 2H); 3.02 (m, 4H); 1.60-1.20 (m, 14H); 1.00-0.70 (m, 6H).
실시예 AP 및 AQ 의 조제
[반응식 34]
Figure 112015030507218-pat00175
화합물 13d
화합물 13e (1.39 g)는, 화합물 70 대신에 화합물 12e (1.53 g, 3.97 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 71을 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z: 372.0 (M+H)+.
실시예 AP
실시예 AP (87 mg)는, 화합물 71 대신에 화합물 13e (71 mg, 0.19 mmol)를 사용하고, 화합물 8 대신에 화합물 79 (50 mg, 0.18 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 AH를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z: 639.2 (M+H)+.
화합물 AQ
실시예 AQ (61 mg, 76%)는, 화합물 AH 대신에 화합물 AP (87 mg, 0.14 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 AI를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z: 583.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.28 (m, 2H); 4.47 (m, 1H); 4.59, 4.43 (d AB , J=16 Hz, 2H); 4.45 (m, 1H); 4.17 (br s, 1H); 3.75 (br s, 1H); 3.52 (br s, 1H); 3.35 (br s, 1H); 3.01 (m, 3H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.10 (m, 17H); 1.00-0.70 (m, 6H).
실시예 AR 의 조제
[반응식 35]
Figure 112015030507218-pat00176
화합물 80
화합물 80은 켐 임펙스 인터내셔널로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 81
화합물 80 (2.0 g, 11.0 mmol)을 CH2Cl2 (170 mL) 중에 용해시키고 1,1-카르보닐디이미다졸 (1.78 g, 11.0 mmol)을 첨가한 다음에, iPr2NEt (7.83 mL, 43.8 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하며 두었다. 화합물 9 (1.86 g, 11.0 mmol)를 CH2Cl2 20 ml 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 후 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. Combiflash®(정지상: 실리카 겔, 용리액: 66~100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여서, 화합물 81 (0.252 mg)을 얻었다. m/z: 343.0 (M+H)+.
화합물 82
화합물 82 (0.252 g, 0.74 mmol)를 THF (4 mL) 중에서 희석하고 1M LiOH 수용액 (1.48 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 1M HCl (2 mL)을 사용하여 급랭시키고, 이 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켜서 화합물 82 (0.18 g)를 얻었다. 이 물질을 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. m/z: 329.1 (M+H)+.
실시예 AR
화합물 82 (182 mg, 0.55 mmol)을 THF (7.15 mL) 중에 용해시켰다. 화합물 46 (225 mg, 0.55 mmol) 첨가한 다음에, HOBt (112 mg, 0.83 mmol), iPr2NEt (393 ㎕, 2.20 mmol) 및 EDC (194 ㎕, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수로 순서대로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 5-10% MeOH/CH2Cl2 구배)로 정제하여, 실시예 AR (208 mg, 53%)을 얻었다. m/z: 720.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.97 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65 (br s, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.52 (m, 3H); 4.06 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.50-2.40 (br s, 1H); 1.80-1.20 (m, 10H).
실시예 AS 의 조제
[반응식 36]
Figure 112015030507218-pat00177
화합물 85a
화합물 85a는, 화합물 3 대신에 4-클로로메틸티아졸 (TCI America로부터 구입)을 사용한 것과, 이소프로필아민 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 4에 대한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다.
화합물 83
CH2Cl2 (9 mL) 중의 화합물 85a (0.40 g, 3.12 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.04 mL, 5.85 mmol)을 첨가한 다음에, 화합물 5 (280 ㎕, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하였다. Combiflash®(정지상: 실리카 겔, 용리액: 90-100% EtOAc/헥산 구배) 로 정제하여, 화합물 83 (0.51 g)을 얻었다. m/z: 286.0 (M+H)+.
화합물 84
화합물 83 (0.51 g, 1.77 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 1M LiOH 수용액 (3.54 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 1M HCl (4.8 mL)을 사용하여 급랭시키고, 이 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켜서 화합물 84 (0.430 g)를 얻었다. 이 물질은 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. m/z: 272.0 (M+H)+.
실시예 AS
화합물 84 (150 mg, 0.55 mmol)를 THF (7.15 mL) 중에 용해시켰다. 화합물 8 (225 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 다음에, HOBt (112 mg, 0.83 mmol), iPr2NEt (393 ㎕, 2.20 mmol) 및 EDC (198 ㎕, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고 Na2CO3 포화 수용액, 물 및 염수로 순서대로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 건조시킨 다음에 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카 겔, 용리액: 7% i-PrOH/CH2Cl2)로 정제하여, 실시예 AS (219 mg, 60%)를 얻었다. m/z: 663.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.22 (br s, 1H); 5.73 (br s, 1H); 5.22 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.16 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.75 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.90 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 6H).
실시예 AT 의 조제
[반응식 37]
Figure 112015030507218-pat00178
화합물 87
화합물 87 (386 mg)은, 화합물 4 대신에 화합물 68을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 6으로부터 화합물 7을 조제하는 데에 사용한 절차와 동일한 절차에 따라서 화합물 86으로부터 조제하였다. m/z 286.0 (M+H)+
실시예 AU 의 조제
[반응식 38]
Figure 112015030507218-pat00179
화합물 85b
화합물 85b는 화합물 3 대신에 4-클로로메틸티아졸 [티씨아이 어메리카 (TCI America)로부터 구입]을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 4와 동일한 절차에 따라서 조제하였다.
화합물 88
화합물 88 (341 mg)은, 화합물 68 대신에 화합물 85b (300 mg, 1.95 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 83을 조제하는 데에 사용한 절차와 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z: 312.0 (M+H)+.
화합물 89
화합물 89 (341 mg)는, 화합물 83 대신에 화합물 88 (293 mg, 0.99 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 84에 대한 절차와 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z: 298.0 (M+H)+.
실시예 AU
실시예 AU (226 mg, 64%)는, 화합물 84 대신에 화합물 89 (150 mg, 0.51 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 AS를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z: 689.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.21 (m, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.29 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 4.88 (d, J=16 Hz, 1H); 4.47 (d, J=16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.75 (br s, 1H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.51 (br s, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 10H).
실시예 AV 의 조제
[반응식 39]
Figure 112015030507218-pat00180
화합물 90
화합물 90 (190 mg)은 화합물 3 대신에 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 4를 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 141.1 (M-H)
화합물 91
화합물 91 (400 mg)은 화합물 4 대신에 화합물 90을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 6을 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 300.0 (M+H)+
화합물 92
화합물 92 (188 mg)는 화합물 6 대신에 화합물 91을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 7과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 284.0 (M-H)-
실시예 AV
실시예 AV (107 mg)는 화합물 7 대신에 화합물 92를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27-7.07 (m, 10H), 6.93 (s, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.19 (m, 2H),4.37-4.32(m, 2H),4.06 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.65 (br s, 7H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 4H), 0.82 (m, 6 H): m/z 677.2 (M+H)+
실시예 AW 의 조제
[반응식 40]
Figure 112015030507218-pat00181
화합물 93
화합물 93을 TCI로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 94
메탄올 (20 mL) 중의 화합물 93 (500 mg, 3.76 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.5 mL, 6.6 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반하고 진공 농축시켜 화합물 94를 얻었다.
화합물 95
디클로로메탄 (50 mL) 중의 화합물 94 (3.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.4 ml, 8.3 mmol) 용액에 CDI (609 mg, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 화합물 9를 첨가하고 이 혼합물을 12시간 더 교반하였다. 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0-100%: EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 95 (100 mg)를 얻었다. m/z 344.3 (M+H)+
화합물 96
화합물 96 (39 mg)은, 화합물 6 대신에 화합물 95를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 7을 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 328.3 (M-H)-
실시예 AW
실시예 AW (107 mg)는 화합물 7 대신에 화합물 96을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C에 대한 절차에 따라서 조제하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 3H), 4.45 (m, 2 H), 4.35-4.0 (m, 3 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (s, 3 H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m,4H): m/z 721.3 (M+H)+
실시예 AX 및 AY 의 조제
[반응식 41]
Figure 112015030507218-pat00182
실시예 AX
DMSO (3.5 mL) 중의 실시예 I (650 mg, 1.00 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 피리딘 SO3를 5℃의 혼합물에 첨가하고 60분간 교반하였다. 이 혼합물을 얼음 수조에 붓고, 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 농축시켜서 실시예 AX를 얻었다. m/z 705.2 (M+H)+
실시예 AY
MeOH (1.5 mL) 중의 실시예 AX (70 mg, 0.099 mmol) 및 메틸아민 (1.5 mL, 2M) 용액에 AcOH (119 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (94 mg)를 첨가하고 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 예비 HPLC로 농축 및 정제하여서, 실시예 AY (30 mg)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.35-4.0 (m, 4 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m, 4H): m/z 720.3 (M+H)+
실시예 AZ 의 조제
[반응식 42]
Figure 112015030507218-pat00183
실시예 AZ
화합물 AZ (61 mg)는, 화합물 7 대신에 화합물 87을 사용하고, 화합물 8 대신에 화합물 79를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C에 대한 절차에 따라서 조제하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 8H), 0.93-0.80 (m, 12 H): m/z 539.2 (M+H)+
실시예 BA 및 BB 의 조제
[반응식 43]
Figure 112015030507218-pat00184
화합물 97
화합물 97은 TCI로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 98
디클로로메탄 (26 ml) 중의 화합물 97 (1 g, 2.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 8.9 mmol)의 교반중인 용액에 CDI (362 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 화합물 9를 첨가하고 이 혼합물을 12시간 더 교반하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0-8%: MeOH/DCM)로 농축 및 정제하여서, 화합물 98 (1.2 g)을 얻었다. m/z 608.1 (M+H)+
화합물 99
화합물 99 (1.2 g)는, 화합물 66 대신에 화합물 98을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 67을 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 592.2 (M-H)-
실시예 BA
실시예 BA (111 mg)는, 화합물 7 대신에 화합물 99를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 986.1 (M+H)+
실시예 BB
교반되고 있는 실시예 BA (111 mg, 0.113 mmol) 및 TFA ( 1.4 mL) 용액에 Et3SiH (0.1 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60분간 교반하고, 그 이후 농축시킨 다음에 EtOAc와 진한 NaHCO3로 분별한 후, EtOAc (2X)로 추출하고, Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0-15%: MeOH/DCM)로 정제하여, 실시예 BB (50 mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)+
실시예 BC 의 조제
[반응식 44]
Figure 112015030507218-pat00185
실시예 BC
실시예 BC (95 mg)는, 화합물 7 대신에 화합물 29를 사용하고, 화합물 8 대신에 화합물 78을 사용한 것을 제외하고, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라 조제하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 10H), 1.09-1.01 (m, 6 H), 0.94-0.86 (m, 6 H): m/z 553.1 (M+H)+
실시예 BD 및 BE 의 조제
[반응식 45]
Figure 112015030507218-pat00186
실시예 BD
실시예 BD (148 mg)는, 화합물 7 대신에 화합물 13e를 사용하고, 아민 8 대신에 화합물 78을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라 조제하였다. m/z 611.1 (M+H)+
실시예 BE
실시예 BD (148 mg, 0.242 mmol)를 TFA (3 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 두었다. 용매는 감압하에서 제거하고 잔사를 THF (3 mL)로 희석시킨 후에 2N NaOH 수용액을 pH가 10이 될 때까지 첨가하였다. 이 혼합물을 20분간 교반하면서 둔 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 순서대로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 다음에 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여서, 실시예 BE (109 mg)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97-6.94 (d, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.32 (br s, 1 H), 5.26-5.22 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.25-4.22 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1 H), 3.27-3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 1.41-1.31 (m, 10 H), 1.13-1.00 (m, 9 H). m/z: 555.1 (M+H)+.
실시예 BF 의 조제
[반응식 46]
Figure 112015030507218-pat00187
화합물 100
화합물 100은, 화합물 9 대신에 화합물 68을 사용한 것을 제외하고는 화합물 122를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 조제하였다 (반응식 70 참조).
화합물 101
화합물 100 (108 mg, 0.423 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시킨 다음에, 1 M LiOH/H2O을 847 ㎕ 첨가하였다. 철야 교반한 후에, 1 N HCl을 843 ㎕ 첨가하였다. 농축시켜서, 화합물 101을 얻었다.
실시예 BF
실시예 BF (24 mg)는, 화합물 7 대신에 화합물 101을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27-7.10 (m, 10H), 6.55-6.52 (d, 1H), 5.84 (d, 1 H), 5.21-5.19 (m, 3 H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.39 (br s, 1 H), 4.11-3.99 (m, 2 H), 3.81 (br s, 1H), 3.58 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.81-1.72 (m, 5H), 2.04 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.66-1.37 (m, 6 H): m/z 665.2 (M+H)+
실시예 BG 의 조제
[반응식 47]
Figure 112015030507218-pat00188
실시예 BG
실시예 R (102 mg, 0.137 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 에틸트리플루오로아세테이트 2 ml를 첨가하였다. 그 이후 MeI 1.3 eq와, 과량의 Cs2CO3를 첨가하였다. 하루 동안 교반한 다음에, 이 혼합물을 EtOAc 및 Na2CO3를 사용하여 분별하고, EtOAc (2X)로 추출한 후 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 실시예 BG (6.5 mg)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 5.29, 5.17 (d 2H), 4.72 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 10H). m/z: 720.2 (M+H)+.
실시예 BH 의 조제
[반응식 48]
Figure 112015030507218-pat00189
실시예 BH
화합물 7 대신에 화합물 87을 사용하고, 화합물 8 대신에 화합물 46을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 실시예 BH (78 mg)를 조제하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 10H), 6.26 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 4H), 4.71-4.65 (d, 1H), 4.46-4.40 (d, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.52 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 6 H) m/z 663.2 (M+H)+
실시예 BI 및 BJ 의 조제
[반응식 49]
Figure 112015030507218-pat00190
실시예 BI
실시예 BI (1.78 g)는 화합물 7 대신에 화합물 99를 사용하고, 화합물 8 대신에 화합물 46을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 986.1 (M+H)+
실시예 BJ
실시예 BJ (728 mg)는, 실시예 BA 대신에 실시예 BI를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 BB를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) @@ 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)+
화합물 104 내지 115의 조제
[반응식 50]
Figure 112015030507218-pat00191
화합물 102
화합물 102는 알드리치 케미컬사로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 103
화합물 102 (5.5 mmol)를 MeCN (55 mL) 중에 현탁시키고, DIPEA (8.25 mmol)를 첨가하였다. 카르보닐 디이미다졸 (5.5 mmol)을 MeCN (20 mL) 중에 희석시키고, 이 용액을 45분에 걸쳐 서서히 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에이징되도록 철야 방치하였다. 화합물 9 (5.5 mmol)를 MeCN (10 mL) 중에 희석시키고, DIPEA (8.25 mmol)로 처리한 다음에, 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 철야 에이징되도록 두었다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고 잔사를 EtOAc (50 mL) 중에서 추출한 다음에, 1M HCl (50 mL)로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 pH가 약 pH 8로 될 때까지 포화 Na2CO3 로 세척하였다. 염수 세척 (30 ml)한 다음, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공 농축시킨 다음에, 잔사를 SiO2 (0-65% EtOAc/hex) 중에서 정제하여, 무정형의 백색 고체인 화합물 103을 0.340 g (20%) 얻었다 (m/z 314.0 (M+H)+).
화합물 104
화합물 103 (1.1 mmol)을 THF (5 mL) 중에 희석시켜, 새로 조제한 1M LiOH (2.2 mmol)로 처리하였다. 2개의 상이 있는 반응물을 2시간 동안 격렬하게 교반한 다음에, 1 M HCl (3 mmol)로 급랭시켰다. 반응물을 EtOAc (5 X 15 mL)로 추출하고, 한데 모은 유기물을 염수 (30 mL)로 세척한 다음에, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜서 무정형 백색 분말로서 화합물 104를 0.282 g (86%) 얻었고, 이 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.06 (s, 1H); 4.37 (s, 1H); 3.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.62 (s, 6H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
[반응식 51]
Figure 112015030507218-pat00192
화합물 105
화합물 105를 알드리치 케미컬사로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 106
라세미 화합물 105 (12.2 mmol)을 MeOH (100 mL) 중에 희석시켰다. HCl/디옥산 용액 (4M, 25 mmol)을 첨가하고 이 용액을 철야 환류시켰다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하여 라세미 혼합물인 화합물 106을 2.60 g (97%) 얻었다. 발포성 백색 고체를 더 정제하지 않고 사용하였다 (m/z 147.0 (M+H)+).
화합물 107
화합물 106 (5 mmol)을 MeCN (65 mL) 중에 희석시키고 DIPEA (25 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 적가 깔때기를 사용하여 MeCN (30 mL) 중의 CDI (5 mmol) 용액에 서서히 가하고, 이를 에이징되도록 철야 방치하였다. 화합물 9 (5 mmol) 및 DIPEA (3 mmol)를 반응 용액에 첨가하고, 이를 에이징되도록 철야 방치하였다. 휘발 물질은 진공하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 포화 Na2CO3 (각 30 mL) 중에서 취하였다. 수성층을 EtOAc (3 X 25 mL)로 추출하고, 한데 모은 유기상을 염수 (50 ml)로 세척한 다음에 무수 MgSO4를 사용하여 건조시켰다. 진공 농축시킨 다음에, SiO2 상의 컬럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 오일인 라세미 화합물 107을 0.36 g (21%) 얻었다 (m/z 343.1 (M+H)+).
화합물 108
화합물 107 (1.05 mmol)을 THF (5 mL) 중에서 추출하고, 새로 조제한 1M LiOH 용액 (2.1 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 2시간 동안 격렬하게 교반하고, 1M HCl (2.1 mmol)로 급랭시켰다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 생성된 오일은, 라세미 화합물 107의 정량적 수득량이 무정형의 백색 고체로 생성될 때까지 톨루엔과 함께 공비시켰으며, 상기 무정형 백색 고체는 더 정제하지 않고 사용하였다. ( m/z 329.1 (M+H)+).
[반응식 52]
Figure 112015030507218-pat00193
화합물 109
화합물 109는 바켐 (Bachem)으로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 110
화합물 109 (4.1 mmol)을 DCM (5 mL) 중에서 희석시키고 N-메틸모폴린 (8.2 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 0℃에서 4-니트로페닐클로로포메이트 (4.1 mmol)의 DCM (5 mL) 용액에 서서히 가하였다. 반응물을 실온으로 승온되도록 철야 방치하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 포화 Na2CO3중에서 취하였다. 수성층을 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하고, 한데 모은 유기물을 염수 (30 ml)로 세척한 다음에, 무수 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 진공 농축시킨 후, 잔사를 SiO2 (0-25% EtOAc/Hex) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써, 무정형의 백색 고체인 화합물 110을 0.75 g (51%) 얻었다 (m/z 354.8 (M+H)+).
화합물 111
화합물 110 (1.1 mmol)을 THF (3.5 mL) 중에서 희석시켰다. 화합물 9 (1.4 mmol)를 THF (3 mL) 중에 희석시키고, Et3N (2.8 mmol)으로 처리한 다음에 반응 용액으로 전달하였다. DMAP (0.11 mmol)를 첨가하고 반응물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, EtOAc (10 mL) 및 포화 Na2CO3를 첨가하였다. 수성상을 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하고, 한데 모은 유기물을 포화 Na2CO3, H2O 및 염수 (각 15 mL)로 세척하였다. 무수 MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고 잔사를 SiO2 (0-50% EA/hex) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 111을 0.346 g (82%) 얻었다 (m/z 386.0 (M+H)+).
화합물 112
화합물 111 (0.88 mmol)을 THF (4 mL) 중에서 추출하고, 새로 조제한 1M LiOH (1.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 격렬하게 교반하고, 1M HCl (2.5 mmol)을 사용하여 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 X 10 mL)를 사용하여 추출하고, 한데 모은 유기물을 염수 (30 ml)로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 진공 농축시켜서 무색 필름인 화합물 112를 0.300 g (92%) 얻었는데, 이 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다 (m/z 372.0 (M+H)+).
[반응식 53]
Figure 112015030507218-pat00194
화합물 113
화합물 113은 켐-임펙스 (Chem-Impex)로부터 구입하여 더 정제하지 않고 사용하였다.
화합물 114
화합물 113 (3.2 mmol)을 THF (15 mL) 중에 희석시켰다. TMSCHN2 (3.2 mmol)을 서서히 가한 다음에, MeOH (5 mL)를 가하였다. 이 용액은 신속하게 무색으로 변하였고, 가스가 많이 발생하는 것이 관찰되었다. 철야 에이징시킨 다음에, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔사를 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 (0-50% EtOAc/hex) 화합물 114를 0.805 g (52%) 얻었다 (m/z 505.2 (M+Na)+).
화합물 115
화합물 114 (1.7 mmol)를 DMF (4 mL) 중에 희석시키고, 피페리딘 (1 ml)을 첨가하였다. 30분 후에, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고 잔사를 SiO2 상의 컬럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의하여 정제하여, 무정형 백색 고체인 화합물 115를 0.414 g (94%) 얻었다 (m/z 261.0 (M+H)+).
실시예 BK 의 조제
[반응식 54]
Figure 112015030507218-pat00195
화합물 BK
화합물 79 (0.70 mmol)와 화합물 29 (0.91 mmol)를 THF (7 mL) 중에서 혼합하였다. 실온에서 HOBt (0.91 mmol), DIPEA (1.05 mmol) 및 EDC (0.91 mmol)를 순서대로 첨가하고, 반응물을 에이징되도록 철야 방치하였다. 휘발 물질을 진공하에서 제거하고 잔사를 3/1 CHCl3/IPA 및 포화 Na2CO3 (각 15 mL) 중에서 추출하였다. 수성층을 3/1 CHCl3/IPA (3 X 10 mL)로 추출하고 한데 모은 유기물을 포화 Na2CO3, 물 및 염수 (각 15 mL)로 세척하였다. 무수 MgSO4를 사용하여 건조시킨 후에, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔사를 SiO2 상의 컬럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의하여 정제하여, 화합물 BK를 8.5 mg (2%) 얻었다. m/z 581.2 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.91 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.52-6.0 (br m, 2H); 5.26 (s, 2H); 5.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.55 (s, 2H); 4.06 (br s, 1H); 3.79 (br s, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.09 (s, 3H, minor rotamer); 3.01 (s, 3H, major rotamer); 2.34 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 8H); 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 0.86 (m, 6H).
실시예 BL 의 조제
[반응식 55]
Figure 112015030507218-pat00196
실시예 BL
화합물 104 (0.26 mmol)와 화합물 8 (0.29 mmol)을 사용하여 실시예 BK와 유사한 방식으로 실시예 BL을 조제하여, 무정형의 백색 고체인 실시예 BL을 0.087 g (64%) 얻었다. m/z 691.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.10 (m, 11H); 7.06 (s, 1H); 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.22 (s, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.45 (AB d, J = 16.5 Hz, 1H); 4.37 (AB d, J = 15.6 Hz, 1H); 4.07 (m, 1 H); 3.68 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.06 (s, 3H, minor rotamer); 2.89 (s, 3H, major rotamer); 2.90-2.54 (m, 4H); 1.60-1.25 (m, 16H).
실시예 BMa 및 BMb 의 조제
[반응식 56]
Figure 112015030507218-pat00197
실시예 BMa 및 BMb
실시예 BMa 및 BMb는 라세미 화합물 108 (0.36 mmol) 및 화합물 8 (0.28 mmol)을 사용하여 화합물 BK와 유사한 방식으로 조제하였다. 에난티오머 생성물은 예비 HPLC (Chiralcel OD-H (250 X 4.6 mm, 70:30 헵탄/IPA, 30분)로 분리하여, 에난티오머 BMa를 0.008 g (4%) (HPLC RT = 11.71분) 얻었고 [m/z 720.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.73 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.41 (br s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.94 (s, 1H); 5.40 (br s, 1H); 5.18 (br s, 2H); 4.56 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.48 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.73 (br s, 1H); 3.25 (s, 3H, minor rotamer); 3.23 (m, 1H); 2.98 (s, 3H, major rotamer); 2.82-2.30 (m, 10H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)], 에난티오머 BMb를 0.010 g (5%) (HPLC RT = 15.41 분) 얻었다 [(m/z 720.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.38 (br d, J = 8 Hz, 1H); 7.30-7.7.05 (m, 11H); 7.02 (s, 1H); 5.52 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.25 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.85-4.62 (m, 2H); 4.44 (d, J = 16 Hz, 1H); 3.99 (br s, 1H); 3.78 (br s, 1H); 3.37 (br s, 3H, minor rotamer); 3.26 (m, 1H); 3.07 (s, 3H, major rotamer); 2.77 (s, 6H); 2.86-2.60 (m, 4H); 1.6-1.3 (m, 6H); 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H)].
실시예 BN 및 BO 의 조제
[반응식 57]
Figure 112015030507218-pat00198
실시예 BP
화합물 112 (0.78 mmol) 및 화합물 8 (0.60 mmol)을 사용하여 실시예 BK와 유사한 방식으로 실시예 BN을 조제하여, 무색 필름인 화합물 BN을 0.227 g (50%) 얻었다 (m/z 763.3 (M+H)+).
실시예 BO
실시예 BN (0.29 mmol)을 사용하여 실시예 AM과 유사한 방식으로 조제하여, 무정형 백색 고체인 실시예 BO를 0.149 g (72%) 얻었다. (m/z 707.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.26-7.03 (m, 11H); 6.99 (s, 1H); 6.69 (d, J = 9.6, 1H); 6.42 (br s, 1H); 5.47 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.55 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.72 (br s, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.84-2.60 (m, 3H); 2.54-2.42 (m, 1H); 1.64-1.12 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H).
실시예 BP 내지 BR 의 조제
[반응식 58]
Figure 112015030507218-pat00199
실시예 BP
화합물 52 (0.22 mmol) 및 화합물 78 (0.20 mmol)를 사용하여 실시예 BK와 유사한 방식으로 실시예 BP를 조제하여, 무색 필름인 실시예 BP를 0.091 g (71%) 얻었다 (m/z 654.2 (M+H)+).
실시예 BQ
실시예 BQ (0.14 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중의 4M HCl로 처리하여 백색 침전물을 5분 안에 조제하였다. 용매를 제거하고 고체를 MeOH 중에서 추출하였다. 진공 농축시켜서, 무색 필름인 실시예 BQ의 HCl 염을 0.083 g (99%) 얻었다. (m/z 554.1 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 10.03 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 5.48 (s, 2H, minor rotamer); 5.35 (s, 2H, major rotamer); 4.74 (s, 2H); 4.34 (br s, 1H); 3.90 (br s, 1H); 3.78-3.54 (m, 2H); 3.20-2.98 (m, 5H); 2.20 (br s, 1H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.4 (m, 10H); 1.12 (m, 6H).
실시예 BR
실시예 BQ (0.11 mmol)를 MeOH (1.5 mL) 중에서 추출하였다. 포름알데하이드 (H2O 중의 37%, 13.4 mmol)를 첨가하고 10분간 에이징시켰다. NaHB(OAc)3 (0.324 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 에이징되도록 철야 방치하였다. 포름알데하이드 (13.4 mmol) 및 NaHB(OAc)3 (0.324 mmol)를 더 첨가하고 실온에서 6시간 더 에이징되도록 두었다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성물을 예비 HPLC로 정제하여, 무정형의 고체인 실시예 BR의 TFA 염 0.058 g (77%)을 얻었다. m/z 582.3 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 9.07 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 5.47 (s, 2H, minor rotamer); 5.28 (s, 2H, major rotamer); 4.59 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 9.2, 5 Hz, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 2.89 (br s, 6H); 2.23 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.44 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.10 (m, 6H).
실시예 BS 및 BT 의 조제
[반응식 59]
Figure 112015030507218-pat00200
화합물 116
화합물 4 (0.76 mmol) 및 화합물 47 (0.64 mmol)를 사용하여 화합물 75와 유사한 방식으로 화합물 116을 조제하여, 발포성 백색 고체인 화합물 116을 0.218 g (90%) 얻었다 (m/z 384.1 (M+H)+).
실시예 BS
화합물 116 (0.28 mmol) 및 화합물 8 (0.25 mmol)을 사용하여 실시예 BK와 유사한 방식으로 무색 필름인 실시예 BS 0.139 g (72%)을 얻었다. (m/z 775.3 (M+H)+).
실시예 BT
실시예 BT는, 실시예 BU (0.18 mmol)를 사용하여 실시예 AM과 유사한 방식으로 조제하여, 무정형 백색 고체인 실시예 BT를 0.080 g (62%) 조제하였다. m/z 719.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.0 (m, 10H); 6.98-6.82 (m, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.44 (br s, 1H); 5.30 (s, 2H, minor rotamer); 5.22 (s, 2H, major rotamer); 5.04 (br s, 1H); 4.62 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.54 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.27 (br s, 1H); 4.11 (br s, 1H); 3.97 (br d, J = 10 Hz, 1H); 3.82, br s, 1H); 3.57 (br s, 1H); 3.40-3.10 (m, 2H); 2.80-2.60 (m, 4H); 2.55 (m, 1H); 1.54 (m, 2H); 1.46-1.30 (m, 2H); 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.94-0.72 (m, 4H).
실시예 BU 및 BV 의 조제
[반응식 60]
Figure 112015030507218-pat00201
화합물 117
화합물 4 (1.5 mmol) 및 화합물 10d (1.15 mmol)의 L-에난티오머를 사용하여 궁극적으로 화합물 190을 발포성 백색 고체로서 0.328 g (88%) 얻은 것을 제외하고는, 화합물 13d와 유사한 방식으로 화합물 117을 조제하였다. (m/z 398.1 (M+H)+)
실시예 BU
화합물 117 (0.33 mmol) 및 화합물 8 (0.30 mmol)을 사용하여 실시예 AL과 유사한 방식으로 실시예 BU를 조제하여, 무정형의 백색 고체인 실시예 BU를 0.196 g (84%) 얻었다 (m/z 789.3 (M+H)+).
실시예 BV
실시예 BU (0.29 mmol)를 사용하여 실시예 AM과 유사한 방식으로 실시예 BV를 조제하여, 무정형의 백색 고체인 실시예 BV 0.140 g (77%)를 얻었다. m/z 733.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.70-6.10 (m, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.20 (br d, J = 7 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.81 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.34 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4.16 (br s, 1H); 4.07 (br d, J = 6 Hz, 1H); 3.86 (br s, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.69 (m, 6H); 1.62-1.50 (m, 2H); 1.50-1.34 (m, 2H); 1.38 (m, 6H); 1.13 (d, J = 6 Hz, 3H); 0.98-0.76 (m, 4H).
실시예 BW 및 BX 의 조제
[반응식 61]
Figure 112015030507218-pat00202
실시예 BW
화합물 75 (0.27 mmol) 및 화합물 46 (0.24 mmol)를 사용하여 실시예 BK와 유사한 방식으로 실시예 BW를 조제하여, 무정형의 백색 고체인 실시예 BW 0.154 g (86%)을 얻었다 (m/z 733.3 (M+H)+).
실시예 BX
실시예 BW (0.21 mmol)를 사용하여 실시예 AM과 유사한 방식으로 실시예 BX를 조제하여, 무정형의 백색 고체인 실시예 BX의 TFA 염을 0.091 g (98%) 얻었다. m/z 677.5 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.83 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.27-7.00 (m, 10H); 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H); 6.44 (d, J = 6 Hz, 1H); 5.35 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.62 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.14 (br m, 2H); 3.96-3.78 (m, 2H); 3.51 (dd, J = 11, 4.5 Hz, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.82-2.58 (m, 4H); 2.41 (m, 1H); 1.70-1.24 (m, 4H); 1.20-0.88 (m, 2H); 0.88-0.54 (m, 2H).
실시예 BY 및 BZ 의 조제
[반응식 62]
Figure 112015030507218-pat00203
화합물 118
화합물 102 대신에 화합물 115 (0.40 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 104와 유사한 방식으로 화합물 118을 조제하였는데, 상기 화합물 115는 화합물 9 (0.48 mmol)와 반응하여 발포성 백색 고체인 화합물 118을 0.075 g (89%) 생성하였다 (m/z 443.4 (M+H)+).
실시예 BY
화합물 118 (0.17 mmol) 및 화합물 8 (0.15 mmol)을 사용하여 실시예 BM과 유사한 방식으로 실시예 BY를 조제하여, 무정형의 백색 고체인 실시예 BY를 0.079 g (62%) 얻었다 (m/z 834.3 (M+H)+).
실시예 BZ
실시예 BY (0.095 mmol)를 사용하여 실시예 BQ와 유사한 방식으로 실시예 BZ를 조제하여, 무정형의 백색 고체인 실시예 BZ의 HCl 염을 0.082 g (99%) 얻었다. m/z 734.2 (M+H)+ ; 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 8.08 (s, 1H); 7.86 (br m, 3H); 7.58 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.25-7.00 (m, 11H); 6.32 (br s, 1H); 5.16 (s, 2H); 4.99 (br m, 4H); 4.48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.22 (hep, J = 7 Hz, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.76-2.56 (m, 4H); 1.58-1.15 (m, 10H); 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H).
실시예 CA 의 조제
[반응식 63]
Figure 112015030507218-pat00204
실시예 CA
실시예 R (0.11 mmol)을 DCM (1 mL) 중에 희석시키고 4-모폴린카르보닐 클로라이드 (0.13 mmol) 및 DIPEA (0.16 mmol)로 처리하였다. 2시간 후에, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고 잔사를 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)하여, 무정형의 백색 고체인 실시예 CA를 0.068 g (76%) 얻었다. m/z 819.1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.27-7.07 (m, 12H); 6.94 (s, 1H); 6.26 (br s, 1H); 5.73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.28 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.50 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.98 (br s, 1H) 3.76 (br s, 1H); 3.68 (br s, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 4H); 2.97 (s, 3H); 2.87 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H); 2.73, (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H).
화합물 CB 의 조제
[반응식 64]
Figure 112015030507218-pat00205

실시예 CB
실시예 AF (0.15 mmol)를 THF (1 mL) 중에 희석시키고 모폴린 (0.61 mmol), HOBt (0.18 mmol) 그리고 마지막으로 EDC (0.18 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 에이징되도록 철야 방치하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 Na2CO3를 사용하여 희석시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음에 진공 농축시켰다. 생성된 잔사는 예비 HPLC로 정제하여, 무정형 백색 고체인 실시예 CB를 0.024 g (20%) 얻었다. m/z 790.4 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.81 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.67 (s, 1H); 5.36 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.20 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (s, 1H); 4.51 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.80-3.30 (m, 10H); 2.98 (s, 3H); 2.90-2.45 (m, 6H); 1.52 (m, 2H); 1.39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.32 (m, 2H).
화합물 CC 의 조제
[반응식 65]
Figure 112015030507218-pat00206
실시예 CC
모폴린 대신에 N-메틸피페라진 (0.16 mmol)을 화합물 AF (0.10 mmol)와 반응시키고 DIPEA (0.19 mmol)를 첨가한 것을 제외하고, 실시예 CB와 유사한 방식으로 실시예 CC를 조제하여, 무정형의 백색 고체인 실시예 CC를 0.009 g (11%) 얻었다. m/z 803.4 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 11H); 6.91 (s, 1H); 6.78 (m, 2H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.49 (AB d, J = 16 Hz, 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.90-3.40 (m, 4H); 3.27 (hep, J = 7 Hz, 1H); 3.10-2.90 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.30 (m, 11H); 1.60-1.25 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H).
실시예 CD 의 조제
[반응식 66]
Figure 112015030507218-pat00207
실시예 CD
메탄올 (1.5 mL) 중의 실시예 R (30.5 mg, 0.043 mmol) 용액에 포름알데하이드 (1 mL, H2O 중의 37%)를 첨가하였다. 10분간 교반한 다음에, NaBH(OAc)3 (49 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 LC/MS로 모니터링하였다. LC/MS 결과, 출발 물질인 실시예 R은 부재하는 것으로 나타났고, 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 코튼 플러그 (cotton plug)를 통해 여과시켰다. 조생성물을 CombiFlash®(10% MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여, 실시예 CD를 29.7 mg 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.12-7.22 (m, 10H); 6.85 (s, 1H); 5.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz ), 5.23 (dAB, 2H, J = 13.1 Hz); 4.49 (dAB, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.87 (dd, 1H, J1= 5.5 Hz, J2 = 13.5 Hz); 2.72 (m, 2H); 2.66 (dd, J1= 7.3 Hz, J2 = 13.3 Hz), 2.47 (br s, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.40 (d, 6H, J = 6.8 Hz). m/z 734 (M+H)+; 756 (M+Na)+;
실시예 CE 의 조제
[반응식 67]
Figure 112015030507218-pat00208
화합물 119
화합물 119를 알드리치사로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 120
THF 중의 화합물 119 (200 mg, 0.91 mmol), 화합물 8 (373.7 mg, 0.91 mmol), EDC (212 mg, 1.37 mmol), HOBt (160.3 mg, 1.19 mmol) 및 iPr2NEt (794.7 ㎕, 4.56 mmol)혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 소량으로 증발시키고 CombiFlash®(1 내지 10 % MeOH/CH2Cl2로 용리)로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하고 있는 분획을 모으고, 이를 다시 CombiFlash®(40-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 오일인 화합물 120을 449 mg 얻었다. (m/z 611.0 (M+H)+).
실시예 CE
화합물 120 (449 mg, 0.74 mmol)을 HCl/디옥산 (3 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 증발 건고시키고, 동결 건조시켜서, 백색 고체 373.6 mg을 얻었다.
CH2Cl2 (10 mL) 중의 상기 백색 화합물 (52.5 mg, 0.096 mmol) 용액에 화합물 9 (19.8 mg, 0.096 mmol), CDI (15.6 mg, 0.096 mmol), 이어서 iPr2NEt (33.4 ㎕, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 증발 건고시켰다. 이 혼합물에 CH2Cl2를 첨가한 다음에 코튼 플러그를 통해 여과시켰다. 여과물을 건조될 때까지 증발시키고 CombiFlash®을 사용하여 정제하였다. 실시예 CE를 함유하는 분획을 모으고, TLC로 재정제하여 실시예 CE를 15.1 mg 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.09-7.27 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 5.23 (s, 2H); 5.17 (br s, 1H); 4.43 (dAB, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.13 (m, 1H), 3.76 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.82 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (d, 5H, J = 6.9 Hz). m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+.
실시예 CF 의 조제
[반응식 68]
Figure 112015030507218-pat00209
실시예 CF
실시예 CF는, 화합물 9 대신에 화합물 68을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 CE와 동일한 방법을 사용하여 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 8.74 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 5.21 (s, 2H), 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.64 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.134 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.72 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). (m/z 665.2 (M+H)+; 687.3 (M+Na)+.
화합물 CG 의 조제
[반응식 69]
Figure 112015030507218-pat00210
화합물 121
화합물 121을 알드리치사로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 122
CH2Cl2 (40 mL) 중의 화합물 121 (2.05 g, 11.3 mmol) 현탁액에 iPr2NEt (5.87 mL, 33.9 mmol), 그에 이어 CDI (1.86 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음에, 화합물 9 (2.33g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10시간 더 교반한 다음에, 이를 건조될 때까지 증발시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2 중에 재용해시키고 고체를 여과하여 제거하였다. 여과물을 건조될 때까지 증발시키고 CombiFlash®(20 내지 80% EtOAc/헥산으로 용리)로 정제하여, 옅은 황색 오일인 화합물 207을 3.2 g 얻었다. m/z 298.0 (M+H)+.
화합물 123
THF (100 mL) 중의 화합물 122 (3.2g, 10.8 mmol) 용액에 새로 조제한 1M LiOH (10.8 mmol)을 첨가하였다. 2개의 상이 있는 반응물을 실온에서 16시간 격렬하게 교반한 다음에 1 M HCl로 반응을 급랭시켰다. 이 혼합물의 pH는 2.5 내지 3으로 조정한 다음 소량이 될 때까지 증발시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2와 염수 (50 ml) 사이에 분별하고, 수성층을 분리하여 CH2Cl2을 사용하여 2회 추출하였다. 한데 모은 CH2Cl2 층을 무수 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 옅은 황색 오일인 화합물 123을 3.37 g 얻었는데, 상기 화합물은 더 정제하여 사용하였다. m/z 316.0 (M+H)+, 338 (M+Na)+;
실시예 CG
실시예 CG는, 화합물 7 대신에 화합물 123을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C에 대한 절차와 동일한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.11-7.26 (m, 10H), 6.96 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.52 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.44 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (sep, 1H, J = 7.0 Hz); 2.94 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H, J1 = 6.1 Hz, J2= 13.4 Hz); 2.71 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 7.0 Hz) 1.37 (m, 1H). (: )+; m/z 707.3 (M+H)+), 729.2 (M+Na)+.
화합물 100의 조제
[반응식 70]
Figure 112015030507218-pat00211
화합물 9 대신에 화합물 68을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 122를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 100을 조제하였다.
실시예 CH 의 조제
[반응식 71]
Figure 112015030507218-pat00212
화합물 124 및 125
THF (5 mL) 중의 화합물 29 (135 mg, 0.43 mmol) 및 화합물 22 (116 mg, 0.43 mmol) 용액에 HOBt (70 mg, 0.52 mmol), EDC (94 ㎕, 0.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (150 ㎕, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여, 화합물 124 (70 mg) 및 화합물 125 (120 mg)를 얻었다. 화합물 124: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.2-7.1 (10 H, m), 7.0 (2 H, s), 6.45 (2 H, m), 6.15(2 H, m), 4.45 (4 H, s), 4.1 (2 H, m), 3.96 (2 H, m), 3.3 (2 H, m), 2.98 (6 H, s), 2.7 (4 H, m), 2.1 (2 H, m), 1.6-1.3 (16 H, m), 0.90 (12 H, m). m/z 859.3 (M+H)+ ; 화합물 125: m/z 564.3 (M+H)+
화합물 126
CH3CN (1 mL) 중의 화합물 125 (120 mg, 0.21 mmol) 용액에 37% 포름알데하이드 용액 (17 ㎕, 0.23 mmol), HOAc (24 ㎕, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 더 교반하고 EtOAc로 희석시켰다. 유기상을 포화 Na2CO3 용액, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 농축하여, 화합물 126을 얻었는데, 이 화합물은 더 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. m/z 578.3 (M+H)+
실시예 CH
실시예 CH (26 mg)는, 화합물 22 대신에 화합물 126을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 L을 조제하는 데에 사용한 절차와 동일한 절차에 따라 조제하였다.1H-NMR (CDCl3) δ 8.91 (1 H, m), 7.82 (1 H, m), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.2 (1 H, m), 5.23-5.05 (2 H, m), 4.44 (2 H, s), 4.44 (1 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.8-2.5 (7 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.88 (6 H, m). m/z 719.3 (M+H)+
실시예 CI 의 조제
[반응식 72]
Figure 112015030507218-pat00213
화합물 127
화합물 127 (110 mg)은, 화합물 125 대신에 화합물 8을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 126을 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 424.4 (M+H)+
실시예 CI
실시예 CI (7 mg)는, 화합물 8 및 7 대신에 화합물 127 및 29를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 절차와 동일한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 9.0 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 7.4-7.0 (11 H, m), 5.25 (2 H, m), 4.6-4.0 (5 H, m), 3.4 (1 H, m), 3.1-2.6 (10 H, m), 1.9 (1 H, m), 1.8 (10 H, m), 0.9 (6 H, m); m/z 719.2 (M+H)+
화합물 CJ 의 조제
[반응식 73]
Figure 112015030507218-pat00214
화합물 128
디클로로메탄 (5 ml) 중의 화합물 21 (100 mg) 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 과량의 반응물을 증발시켰다. 오일을 EtOAc를 사용하여 희석하고 포화 Na2CO3 용액 (2x), 물 (2x) 및 염수로 세척한 다음에, Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 농축시켜서 화합물 128 (46 mg)을 얻었다. m/z 267.1 (M+H)+
화합물 129
화합물 22 대신에 화합물 128을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 8에 대한 절차에 따라서 화합물 129 (44 mg)를 조제하였다. m/z 408.10 (M+H)+
실시예 CJ
실시예 CJ (55 mg)는, 화합물 8 및 7 대신에 화합물 129 및 29를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C에 대한 절차와 동일한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.12 (1 H, m), 5.44 (2 H, m), 5.26 (2 H, s), 4.85 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.4 (3 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.78 (4 H, m), 2.21 (1 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z 703.2 (M+H)+
화합물 CK 및 CL 의 조제
[반응식 74]
Figure 112015030507218-pat00215
실시예 CK
실시예 CK (88 mg)는, 화합물 7 대신에 화합물 49를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 것과 동일한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 749.2 (M+H)+
실시예 CL
실시예 CK (85 mg) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 증발시키고 이 혼합물을 고진공하에서 건조시켰다. 이 혼합물을 THF (5 mL) 중에서 용해시키고 1.0 N 수산화나트륨 용액을 pH가 11이 될 때까지 첨가하였다. 이 용액을 10분간 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다.
농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여, 실시예 CL (66 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.30-6.96 (11 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.90 (1 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.35-4.0 (4 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.6 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.0-1.4 (4 H, m), 1.25 (6H, m). m/z 693.2 (M+H)+.
실시예 CM 의 조제
[반응식 75]
Figure 112015030507218-pat00216
화합물 130
화합물 130을 (TCI)로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 131
0℃의 메탄올 (12 ml) 중의 화합물 130 (510 mg, 3 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.5 mL, 6.6 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 3시간 동안 환류시켰다. 농축시켜서, 화합물 131을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 132
디클로로메탄 (35 ml) 중의 화합물 화합물 131 (3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2 mL, 12 mmol)의 교반되는 용액에 CDI (486 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 화합물 9를 첨가하고 이 혼합물을 12시간 더 교반하였다. 농축시킨 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/iPrOH = 10/1)로 정제하여 화합물 132 (414 mg)를 얻었다. m/z 380.0 (M+H)+
화합물 133
화합물 133은, 화합물 66 대신에 화합물 132를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 67에 대한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 364.0(M-H)-
실시예 CM
실시예 CM (600 mg)은, 화합물 7 대신에 화합물 133을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C에 대한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 9.18 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.6 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 5.22 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.50 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.80 (2 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.45 (10 H, m); m/z 757.3 (M+H)+
실시예 O, P, CN 및 CO 의 조제
[반응식 76]
Figure 112015030507218-pat00217
실시예 O
실시예 O (17 mg)는, 화합물 8 및 7 대신에 화합물 46 및 49를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C에 대한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 749.3 (M+H)+
실시예 CN
실시예 CN (22 mg)은, 화합물 8 및 7 대신에 화합물 46 및 13e를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용된 절차에 따라서 조제하였다. m/z 763.2 (M+H)+
실시예 P
실시예 P (12 mg)는 실시예 CL 대신에 실시예 O를 사용한 것을 제외하고는 실시예 CM을 조제하는 데에 사용된 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, broad), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 ( 10 H, m); m/z: 693.2 (M+H)+.
화합물 CO
실시예 CO (13 mg)은, 화합물 CK 대신에 실시예 CN을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 CL을 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3)δ 8.85 (1H, m), 7.88 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.55 (1 H, m), 6.24 (1 H, m), 5.45 (1 H, m), 5.23 (2 H, m), 4.6 (2 H, m), 4.2 (1 H, m), 4.0 (2 H, m), 3.7 (1 H, m), 3.5 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.6-1.0 (13 H, m); m/z: 707.3 (M+H)+.
실시예 CP 내지 CS 의 조제
[반응식 77]
Figure 112015030507218-pat00218
화합물 134
화합물 134는 CBZ-L-알라니놀 (CBZ-L-alaninol) 대신에 CBZ-D-알라니놀을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 76에 대해 기재된 절차를 사용하여 조제하였다.
화합물 135
화합물 135는 화합물 22 대신에 화합물 134를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 8을 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다.
실시예 CP
실시예 CP (12 mg)는 화합물 8 및 7 대신에 화합물 135 및 49를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 597.2 (M+H)+.
실시예 CQ
실시예 CQ (11 mg)는 화합물 8 및 7 대신에 화합물 135 및 13d를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다. m/z 611.2 (M+H)+.
실시예 CR
실시예 CR (7 mg)은 실시예 O 대신에 실시예 CP를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 P를 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ8.82 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.92 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.10 (1 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.15 (2 H, m), 3.88 (1 H, m), 3.8-3.5 (2 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.0 (3 H, s), 1.5-1.0 (16 H, m); m/z: 541.1 (M+H)+.
실시예 CS
실시예 CS (8 mg)는 실시예 CN 대신에 실시예 CQ를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 CO를 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ8.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 6.81 (1 H, m), 6.58 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.18 (1 H, m), 4.4-4.3 (2 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.3 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 1.5-0.98 (19 H, m); m/z: 555.2 (M+H)+.
실시예 CT 내지 CV 의 조제
[반응식 78]
Figure 112015030507218-pat00219
화합물 136
화합물 136a 내지 136c는 시중에서 구입하였다 (Sigma-Aldrich).
화합물 137
메탄올 (25 ml) 중의 화합물 136 (20 mmol) 용액에 벤즈알데하이드 (40 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 붕화수소나트륨 (44 mmol)을 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 (10 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 메탄올을 제거하고 이 혼합물을 EtOAc 및 3 N NaOH 용액 사이에서 분별하였다. 유기층을 분리하고 수성상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 농축시켜서 화합물 137을 얻었다.
화합물 138
화합물 138은, 화합물 22 대신에 화합물 137을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 8을 조제하는 데에 사용된 절차에 따라서 조제하였다.
실시예 CT
실시예 CT (70 mg)는 화합물 13a 및 8 대신에 화합물 29 및 138a를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용된 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 6.49 (1 H, m), 6.15 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.20 (1 H, m), 4.44 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.25 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.24 (1 H, m), 1.8-1.45 (4 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.97 (6 H, m); m/z: 525.2 (M+H)+.
실시예 CU
실시예 CU (140 mg)는, 화합물 13a 및 8 대신에 화합물 29 및 138b를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.85 (1 H, m), 7.4-7.05 (10 H, m), 6.93 (1 H, s), 5.90 (1 H, m), 5.35 (2 H, s), 4.9-4.6 (2 H, m), 4.6-4.4 (4 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.4-3.05 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.0 (1 H, m), 1.8-1.3 (10 H, m), 0.90 (6 H, m); m/z: 705.2 (M+H)+.
실시예 CV
실시예 CV (145 mg)는 화합물 13a 및 8 대신에 화합물 29 및 138c를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 C를 조제하는 데에 사용한 절차에 따라서 조제하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.76 (1 H, m), 7.86 (1 H, m), 7.4-7.02 (10 H, m), 6.97 (1 H, m), 5.75 (1 H, m), 5.38 (2 H, m), 4.95-4.3 (6 H, m), 4.15 (1 H, m), 3.4-3.0 (5 H, m), , 3.0 (3 H, s), 2.2-1.6 (3 H, m), 1.4 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z: 691.2(M+H)+.
실시예 CW 의 조제
Figure 112015030507218-pat00220
실시예 CW는 다음의 구조식으로 나타나는 화합물과 화합물 8을 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
Figure 112015030507218-pat00221
상기 식에서, "LG"는 할로겐 등의 이탈기이다. 이러한 화합물은 Hunsdieker 반응 또는 Kochi 반응 또는 유사 반응 등의 공지된 방법에 의하여, 해당하는 카르복실산 또는 에스테르 (예를 들면, 화합물 28 또는 29)의 원-카본 (one-carbon) 분해에 의하여 조제할 수 있다.
인간 간 사이토크롬 P450 의 IC 50 측정
재료 및 일반적 방법
수집한 (n≥15 공여자) 인간 간의 마이크로좀 분획을 BD-Gentest (Woburn, MA)로부터 입수하였는데, 이곳으로부터 하이드록시-터페나딘, 4'-하이드록시디클로페낙 및 NADPH 재생 시스템 역시 공급받았다. 리토나비어는 시판되는 Norvir® 경구용 용액 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)으로부터 조제하였다. 다른 시약은 시그마-알드리치 [Sigma-Aldrich (St. Louis, MO]사로부터 구입하였는데, 여기에는 터페나딘, 펙소페나딘 (fexofenadine), BRL 15572, 디클로페낙 및 메페남산이 포함되었다.
50 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 중에서 2회 인큐베이션 (incubation)을 실시하고, 조제업자가 기재한 바에 따라서 NADPH 재생 시스템을 사용하였다. 최종 마이크로좀 단백질 농도는 활성의 직선 범위 속에 속하는 것으로 측정되었고, 인큐베이션 도중 기질의 20% 미만 소모를 유발시켰다. 사용된 최종 기질 농도는 동일 조건 하에 측정된 활성에 대한 겉보기 Km 값과 동일하였다. 억제제를 DMSO에 용해시켰고, 기질 및 억제제 베히클로부터의 DMSO의 최종 농도는 1% (w/w)였다. 인큐베이션을 37℃에서 교반하며 수행하였고, 인큐베이션은 기질을 첨가함으로써 개시시켰다. 분취액을 각각 0, 7 및 15분 째에 제거하였다. 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴, 포름산, 물 ((94.8%/0.2%/5%, v/v/v) 혼합물로 처리함으로써 시료를 급랭시켰다. 침전된 단백질을 10분간 3000 rpm에서 원심분리하여 제거하고, 상징액의 분취액을 LC-MS 분석에 투입하였다.
LC-MS 시스템은 전기방사 이온화 방식에서 작동되는 질량분석기 (Micromass Quattro Premier tandem mass spectrometer)와 인터페이스되는, 2용매 관리기 (binary solvent manager), 냉장 (8℃) 시료 조제기 및 관리기 (sample organizer and sample manager)가 장착된 Waters Acquity UPLC로 이루어졌다. 컬럼은 Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm였고 포어 크기는 1.7 ㎛였다. 이동상은 아세토니트릴, 포름산 및 물로 이루어지는 혼합물로 구성되는데, 이동상 A에 대한 조성은 1%/0.2%/98.8% (v/v/v)였고, 이동상 B에 대한 조성은 94.8%/0.2%/5% (v/v/v)였다. 주사 부피는 5㎕였고 유속은 0.8 mL/분이었다. 대사물의 농도는 인큐베이션과 동일한 조건 하에 정품 (authentic) 검체를 사용하여 발생시킨 표준 곡선을 기준으로 하여 측정하였다.
IC50 값 (CYP3A 활성을 50% 감소시키는 억제제의 농도)은, GraphPad Prism 4.0 소프트웨어 및 S자 모델 (sigmoidal model)을 사용하여 비선형 회귀법으로 계산하였다.
CYP3A 억제 분석
CYP3A 서브패밀리 (특히 CYP3A4)의 인간 간 사이토크롬 P450의 억제제로서의 화합물의 효능을 터페나딘 옥시다아제를 사용하여 평가하였는데, 상기 옥시다아제의 CYP3A4에 특이적인 활성은 문헌 [Ling, K.-H.J., et al Drug Metab . Dispos . 23, 631-636, (1995)] 및 [Jurima-Romet, et al Drug Metab . Dispos . 22, 849-857, (1994)]에서 잘 특징분석되어 있다. 마이크로좀 단백질 및 터페나딘 기질의 최종 농도는 각각 0.25 mg/mL 및 3 μM였다. 대사 반응은 내부 표준으로서 0.1 μM BRL 15572을 함유하는 급랭 용액 7배 부피를 사용하여 처리함으로써 급랭시켰다. 물 8배 부피를 더 첨가한 다음에 원심분리하고, 상징액의 분취액을 분석용으로 덜어내었다.
LC-MS 분석 크로마토그래피 용리는 20% B에서 시작하는 연속 선형 구배를 사용하고, 0.1분 중단시킨 다음에, 1.5분 동안 80% B로 증가시키고, 0.4분 중단시킨 다음에 0.05분 동안 출발 조건으로 되돌리는 것에 의하여 수행하였다. 시스템을 적어도 0.25분 동안 재평형화되도록 둔 다음에 다음 주입을 수행하였다. 질량분석분광기를 양성 이온 모드에서 작동시키고, 그 다음 프리커서 ([M+H]+)/생성물 이온 페어 (pair)를 관찰하고, MassLynx 4.0 (SP4, 525) 소프트웨어를 사용하여 정량하였다: 하이드록시-터페나딘 488.7/452.4, 페소페나딘 502.7/466.4 및 BRL　15572 407.5/209.1. 터페나딘 옥시다아제 활성을 하이드록시-터페나딘 및 카르복시-터페나딘 (펙소페나딘) 대사 산물의 합으로부터 측정하였다.
CYP2C9 억제 분석
인간 간 CYP2C9의 억제제로서 화합물의 효능을 디클로페낙 4'-하이드록실라아제를 사용하여 측정하였는데, 이 효소의 특이적인 효능은 문헌 [Leeman, T., et al Life Sci . 52, 29-34, (1992)]에 기재되어 있다. 마이크로좀 단백질 및 디클로페낙 기질에 대한 최종 농도는 각각 0.08 mg/mL 및 4 μM였다. 대사 반응은 내부 표준으로서 1 μM 메페남산을 함유하는 급랭 용액 3배 부피를 사용하여 처리함으로써 급랭시켰다. 원심분리한 다음에 물을 4배 부피 더 첨가하였다. 상징액의 분취액을 LC-MS 분석에 투입하였다.
LC-MS 분석 크로마토그래피 용리는 20% B에서 시작하는 연속 선형 구배를 사용하고, 0.3분 중단시킨 다음에, 1.2분 동안 99% B로 증가시키고, 0.5분 중단시킨 다음에 0.25분 동안 출발 조건으로 되돌리는 것에 의하여 수행하였다. 시스템을 적어도 0.25분 동안 재평형화되도록 둔 다음에 다음 주입을 수행하였다. 질량분석분광기를 음이온 모드에서 작동시키고, 그 다음 프리커서 ([M-H]-)/생성물 이온 페어 (pair)를 관찰하고, 정량하였다: 4'-하이드록시-디클로페낙 312.4/294.2 및 메페남산 242.4/224.2.
HIV 프로테아제 억제제의 특징 분석을 위해 사용되는 생물학적 분석법
HIV -1 프로테아제 효소 분석 ( Ki )
이 분석법은 문헌 [M.V. Toth and G.R.Marshall, Int . J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990)(이 문헌은 본 명세서에 참조만을 목적으로 포함됨)]에 최초로 기재된 바와 같이 정의된 반응 완충액 중에서 HIV-1 프로테아제에 의한 합성 헥사펩타이드 기질 절단의 형광 측정 (fluorimetric) 검출에 기초하는 방법이다.
이 분석법은 기질로서 (2-아미노벤조일)Thr-Ile-Nle-(p-니트로)Phe-Gln-Arg를 사용하였으며, 효소로서 E.Coli 중에서 발현된 재조합 HIV-1 프로테아제를 사용하였다. 시약은 모두 바켐 캘리포니아 인코포레이티드 [Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat. no. H-2992)]로부터 공급받았다. 이 반응에 대한 완충액은 100 mM 아세트산암모늄 (pH 5.3), 1 M 염화나트륨, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 1 mM 디티오트레이톨 및 10% 디메틸 술폭사이드였다.
억제 상수 Ki를 측정하기 위하여, 동량의 효소 (1 내지 2.5 nM)를 함유하는 일련의 용액을 조제하고, 반응 완충액 중의 상이한 농도에서 억제제를 시험하였다. 이 용액을 백색 96웰 플레이트에 옮기고 (각 190 ㎕) 15분 동안 37℃에서 예비 인큐베이션하였다. 이 기질을 800 μM 농도에서 100% 디메틸술폭사이드 중에 용해시키고, 800 μM 기질 중 10 ㎕를 각 웰에 첨가하여 최종 기질 농도가 40 μM 가 되도록 하였다. λ(Ex) = 330 nm 및 λ(Em) = 420 nm에서 저미니 96웰 플레이트 형광측정기 [Gemini 96-well plate fluorimeter (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)]를 사용하여 37℃에서 실시간 반응 역학을 측정하였다. 상이한 억제제 농도를 사용한 반응의 초기 속도를 측정하고, 문헌 [Ermolieff J., Lin X. 및 Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997)]에 기재된 타이트 결합 경쟁적 억제 (tight-binding competitive inhibition)에 대한 알고리즘에 따르는 EnzFitter 프로그램 (Biosoft, Cambridge, U.K.)을 사용하여 Ki 값 (피코몰 단위 농도)를 계산하였다.
HIV -1 프로테아제 효소 분석법 ( IC50 )
상기의 Ki 분석법에서와 같이, IC50 분석법은 문헌 [M.V. Toth and G.R.Marshall, Int . J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990)]에 최초로 기재된 바와 같은 정의된 반응 완충액 중에서 HIV-1 프로테아제에 의한 합성 헥사펩타이드 기질 절단의 형광 측정 검출에 기초한다.
이 분석법은 기질로서 (2-아미노벤조일)Thr-Ile-Nle-(p-니트로)Phe-Gln-Arg를 사용하였으며, 효소로서 E.Coli 중에서 발현된 재조합 HIV-1 프로테아제를 사용하였다. 시약은 모두 바켐 캘리포니아 인코포레이티드 [Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat. no. H-2992 및 H-9040)]로부터 공급받았다. 이 반응에 대한 완충액은 100 mM 아세트산암모늄 (pH 5.5), 1 M 염화나트륨, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 1 mM 디티오트레이톨 및 10% 디메틸 술폭사이드였다.
IC50 값을 측정하기 위하여, 반응 완충액 170 ㎕를 백색 96웰 마이크로적정 플레이트의 각 웰에 옮겼다. 시험할 억제제를 DMSO 중에서 3배 연속 희석시킨 것을 조제하고, 생성된 희석액 중 10 ㎕를 마이크로적정 플레이트의 각 웰에 옮겼다. 20 내지 50 nM 효소 스톡 용액 중 10 ㎕를 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고 최종 효소 농도가 1-2.5 nM가 되도록 하였다. 이 플레이트를 10분 동안 37℃에서 예비 인큐베이션하였다. 이 기질을 400 μM 농도로 100% 디메틸술폭사이드 중에 용해시키고, 400 μM 기질 중 10 ㎕를 각 웰에 첨가하여 최종 기질 농도가 20 μM가 되도록 하였다. λ(Ex) = 330 nm 및 λ(Em) = 420 nm에서 저미니 96웰 플레이트 형광측정기 [Gemini 96-well plate fluorimeter (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)]를 사용하여 실시간 반응 역학을 측정하였다. 상이한 억제제 농도를 함유하는 반응의 초기 속도를 측정하고, IC50 값 (나노몰 단위 농도)을 GraphPad PrismTM 소프트웨어를 사용하여 계산하여 비선형 회귀 곡선으로 보정 (fit)하였다.
항 HIV -1 세포 배양 분석 ( EC50 )
이 분석법은 피시험 억제제의 존재 또는 부재하에 바이러스 감염된 세포의 생존율의 색상 측정 검출법에 의하여 HIV-1와 연관된 세포독성 효과의 측정을 기반으로 한다. HIV-1에 의하여 유도된 세포 사멸은 대사 기질인 2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-술포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카르보잔닐라이드 (XTT)를 사용하여 측정하였는데, 상기 기질은 문헌 [Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH and Boyd MR, J. Natl . Cancer Inst . 81, 577 (1989) (본 명세서에 참조만을 목적으로 포함됨)]에 기재되어 있는 바와 같이 온전한 세포 (intact cell)에 의하여만 특이적인 흡수 특징을 지닌 생성물로 전환되는 것이다.
5% 송아지 혈청 및 항생제가 보충된 RPMI-1640 배지에서 유지된 MT2 세포 (NIH AIDS reagent program, Cat # 237)에 야생형 HIV-1 균주 IIIB (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD)로, 0.01과 동일한 감염의 배수에 해당하는 바이러스 인오큘럼 (inoculum)을 사용하여 3시간 동안 37℃로 감염시켰다. 배양 배지 중의 감염된 세포를 96웰 플레이트 (100 ㎕/웰 중의 20,000 세포)에 분배하고, 피시험 억제제의 5배 연속 희석액 (100 ㎕/웰)을 함유하는 용액의 존재 하에 5일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 처리되지 않은 감염된 세포 및 처리되지 않은 모의 (mock) 감염된 대조군 세포를 함유한 시료를 96웰 플레이트에 분배하고 동일한 조건 하에 인큐베이션하였다.
피시험 억제제의 항바이러스 활성을 측정하기 위하여, 인산 완충 식염수 (pH 7.4) 중에서 2 mg/mL 농도인 기질 XTT 용액 (분석 플레이트당 6 mL)을 수조에서 5분간 55℃에서 가열한 다음에, XTT 용액 6 ml 당 N-메틸페나조늄 메타술페이트 (5 ㎍/mL) 50 ㎕를 첨가하였다. 분석 플레이트 상의 각 웰로부터 100 ㎕ 배지를 덜어내고 XTT 기질 용액 중 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이 세포 및 XTT 용액을 37℃에서 45분 내지 60분간 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 바이러스를 불활성화시키기 위하여, 2% Triton X-100을 20 ㎕씩 각 웰에 첨가하였다. 생성된 XTT 대사 산물의 양으로 측정되는 바와 같은 생존율을 450 nm에서의 흡광도 (650 nm에서의 배경 흡광도는 뺀 것)에 의하여 분광학적으로 정량하였다. 이 분석법으로부터 나온 데이터는 미처리 대조군에 대한 흡광도 %로 표현하였고, 50% 유효 농도 (EC50)는 감염되고 화합물로 처리된 세포에서의 XTT 대사 산물 생성율이, 감염되지 않은 화합물 무함유 세포에 의하여 생성된 것의 50%로 증가된 때의 화합물의 농도로서 계산한다.
40% 인간 혈청 또는 인간 혈청 단백질의 존재하에 항 HIV -1 세포 배양 분석 (EC50)
이 분석법은, 생리학적 농도의 40% 인간 혈청 (AB형 남성 Cambrex 14-498E) 또는 인간 혈청 단백질 (인간 α-애시드 당단백질, Sigma G-9885; Human Serum Albumin, Sigma A1653, 96-99%)의 존재 또는 부재하에 감염을 발생시킨 것을 제외하고는, 전술한 바와 같은 항HIV-1 세포 배양 분석법과 거의 동일하다. 배양 배지가 아닌, 80% 인간 혈청 (2X 농도) 또는 2 mg/mL 인간 α 애시드 당단백질 + 70 mg/mL HSA (2X 농도) 중에서 96웰 플레이트 중에 분배된 감염된 세포를 인큐베이션하는 것을 제외하고는, 전술한 것과 동일한 방식으로 HIV-1로 유도된 세포 사멸을 측정하였다.
세포독성 세포 배양 분석 ( CC 50 )
이 분석법은 [Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH and Boyd MR, J. Natl . Cancer Inst . 81, 577 (1989)]에 기재된 바와 같은 대사 기질인 2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-술포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카르보잔닐라이드 (XTT)를 사용하여 피시험 화합물의 세포 독성 효과를 평가하는 것에 기초한다. 이 분석법은, 세포를 감염시키지 않은 것을 제외하고는, 전술한 분석법 (항HIV-1 세포 배양 분석법)과 거의 동일하다. 화합물에 의해 유도된 세포 독성 (또는 성장 감소)은 전술한 바와 같이 측정하였다.
5% 송아지 혈청 및 항생제가 보충된 RPMI-1640 배지에서 유지된 MT2 세포를 96웰 플레이트 (100 ml/웰 중의 20,000 세포)에 분배하고, 피시험 억제제 (100 ㎕/웰)의 5배 연속 희석액 존재 또는 부재하에서 5일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 대조군에는 미처리된 감염된 세포 및 P4405 (Podophyllotoxin, Sigma Cat # P4405) 1 μM에 의하여 보호된 감염된 세포가 포함되었다.
세포 독성을 측정하기 위하여, 인산 완충 식염수 (pH 7.4) 중에서 2 mg/ml 농도로 XTT 용액 (분석 플레이트 당 6 ml)을 암소의 수조에서 5분간 55℃에서 가열한 다음에, XTT 용액 6 ml당 N-메틸페나조늄 메타술페이트 (5 ㎍/ml) 50 ㎕을 첨가하였다. 분석 플레이트 상의 각 웰로부터 배지 100 ml를 제거한 다음에, XTT 기질 용액 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이 세포와 XTT 용액을 45분 내지 60분 동안 37℃의 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 바이러스를 불활성화시키기 위하여, 2% Triton X-100을 20 ㎕씩 각 웰에 첨가하였다. 생성된 XTT 대사 산물의 양으로 측정되는 바와 같은 생존율을 450 nm에서의 흡광도 (650 nm에서의 배경 흡광도는 뺀 것)에 의하여 분광학적으로 정량하였다. 이 분석법으로부터 나온 데이터는 미처리 대조군에 대한 흡광도 %로 표현되고, 50% 세포독성 농도 (EC50)는 감염되고 화합물로 처리한 세포에서의 세포 성장율이, 감염되지 않은 화합물 무함유 세포에 의하여 생성된 것의 50%로 증가될 때의 화합물의 농도로서 계산하였다.
대표 실시예 A 내지 CV에서 나온 실험 데이터는, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약 100 nM 내지 약 4700 nM의 IC50으로 나타나는 범위에서 CYP450 3A4 억제 활성과, 약 100 nM 내지 약 4200 nM의 IC50으로 나타나는 범위에서 CYP450 2C9 억제 활성을 가질 수 있다는 점을 증명한다.
대표 실시예 A 내지 CV에서 나온 실험 데이터는, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약 140 nM 내지 약 1000 nM 이상의 HIV EC50으로 나타나는 범위에서 프로테아제 억제 활성을 가질 수 있다는 점을 증명한다.
대표 실시예 P, S 및 T에서 나온 실험 데이터는, 약 80 내지 150 nM의 IC50으로 나타나는 범위의 CYP450 3A4 억제 활성과, 약 1000 내지 10,000 nM의 IC50으로 나타나는 범위의 CYP450 2C9 억제 활성과, 약 20,000 nM 이상의 HIV EC50으로 나타나는 범위의 프로테아제 억제 활성을 가진다는 점을 증명한다.

Claims (10)

  1. 화합물 56
    Figure 112015070803907-pat00225
    을 가수분해하여 화합물 57
    Figure 112015070803907-pat00226
    을 제공하는 것을 포함하는 화합물 57의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가수분해가 염기의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염기가 LiOH인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물 56
    Figure 112015070803907-pat00227
    이 화합물 55
    Figure 112015070803907-pat00228
    를 화합물 54
    Figure 112015070803907-pat00229
    와 반응시켜 제조되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 반응이 환원제의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 환원제가 NaBH3CN인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 화합물 55가 화합물 51
    Figure 112015070803907-pat00230
    을 트리플루오로아세트산과 접촉시켜 제조되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 화합물 51이 화합물 9
    Figure 112015070803907-pat00231
    를 화합물 50
    Figure 112015070803907-pat00232
    과 반응시켜 제조되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 반응이 커플링제의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 커플링제가 CDI(카르보닐 디이미다졸)인 방법.
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