KR101229431B1 - Ｈｉｖ 프로테아제 억제제의 프로드럭 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HIV 프로테아제 억제제의 프로드럭으로서 화학식 I, II 또는 III의 화합물에 관한 것이다. HIV 프로테아제 활성을 억제하거나, HIV 감염을 치료하는 방법 및 조성물도 또한 기술되어 있다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 화학식 I, II 및 III에서,
A, L1, L2, R3, R4, Ma, Mb, q 및 t는 명세서에서 정의된 바와 같다.
HIV 프로테아제 억제제, HIV 감염 치료, 시토크롬 P450 모노옥시게나제
Description
본 발명은 프로테아제 억제제, 특히 HIV(사람 면역결핍증) 프로테아제 억제제의 프로드럭(prodrug) 및 이러한 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 프로드럭을 사용하여 포유동물에서 HIV(사람 면역결핍증 바이러스) 감염을 치료하는 약제학적 조성물 및 방법, 이러한 화합물의 제조 방법 및 이러한 과정들에서 사용된 합성 중간체에 관한 것이다.
HIV 프로테아제 억제제는 HIV(사람 면역결핍증) 바이러스의 복제를 억제하는 매우 강력한 제제이며 HIV에 감염된 개개인의 수명을 연장시킨다. HIV 프로테아제의 활성 부위의 소수성 특성으로 인하여, 대부분의 HIV 프로테아제 억제제는 비교적 친지성이고 난용성이다. 결과적으로, 항바이러스 효능을 제공하기 위한 프로테아제 억제제의 적절한 양의 전달은 흔히 복합 캅셀제 또는 정제를 필요로 한다. 리토나비르와 같은 일부 프로테아제 억제제는 고체 상태로 흡수되지 않으며, 흔히 약물 물질을 용해시키는 제형을 필요로 한다.
HIV 프로테아제의 효과적인 억제제인 것 외에, 리토나비르는 또한 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는데 있어서 효과적이다. 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 HIV 프로테아제 억제제와 리토나비르의 공-투여(co-administration)는 흔히 이러한 HIV 프로테아제 억제제의 약력학에 있어서의 증진(예를 들면, 반감기의 증가 및 혈액 농도의 증가, 특히 최저 농도의 증가)을 가져온다. 로피나비르와 리토나비르의 공-제형화된 혼합물은 강력한 HIV 프로테아제 억제제 치료방식(regimen)인 것으로 밝혀졌다. 현재, 로피나비르/리토나비르는 3개의 연질 탄성 캅셀제중 액제로 공-제형화되어, 각각 400/100mg으로 1일 2회 투여된다. 로피나비르와 리토나비르의 제한된 가용성과, 용액으로서의 투여에 대한 요구로 인하여 이들 3개의 캅셀제가 요구된다.
이러한 용액 제형은 흔히 높은 환제 부담(pill burden) 및 불량한 환자 순응도를 초래한다. 따라서, 단위 용량당 약물 부하(load)가 보다 높은 제형으로부터 우수한 경구 흡수성을 제공할 수 있는 기술이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 아스파르틸 프로테아제, 특히 HIV 아스파르틸 프로테아제의 억제제의 신규 프로드럭을 제공한다. 이들 프로드럭은 우수한 수용성 및 생체이용율의 증가를 특징으로 하며 생체내에서 활성 억제제내로 용이하게 대사된다.
본 발명의 근본 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 HIV 아스파르틸 프로테아제 억제제의 신규한 부류의 프로드럭을 제공한다
상기 화학식 I, II 및 III에서,
L1은 결합, -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, 여기서, -C(O)O- 잔기의 카보닐은 화학식 I, II 또는 III의 A에 부착되어 있으며,
L2는 -(CR1R2)m-이고,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며,
R1은 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,
R2는 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
R3은 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이고,
R4는 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이며,
q는 1 또는 2이고,
t는 1 또는 2이며,
Ma는 M1 또는 M2이고,
Mb는 M1 또는 M2이며,
M1은 Na+, K+ 또는 +N(R5)(R6)(R7)(R8)이고,
M2는 Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ 또는 +N(R9)(R10)(R11)(R12)이며,
R5는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬 또는 -C(=NH)NH2이고,
R6은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 아릴알킬이며,
R7은 수소 또는 알킬이고,
R8은 수소 또는 알킬이거나,
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 환을 형성하고,
R9는 -알킬-N+(Z1)(Z2)(Z3)이며,
R10은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고,
R11은 수소 또는 알킬이며,
R12는 수소 또는 알킬이거나,
R9 및 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진 환을 형성하며,
Z1은 수소 또는 알킬이고,
Z2는 수소 또는 알킬이며,
Z3는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고,
A는
단, q가 1인 경우, Ma는 M1이고,
q가 2인 경우, Ma는 M2이며,
t가 1인 경우, Mb는 M2이고,
t가 2인 경우, Mb는 M1이며,
단, A가
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 배합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 자체로서, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물들의 배합물, 및 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융 합(entry/fusion) 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙(budding/maturation) 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
리토나비르는 대사 효소인, 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는데 효과적임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 리토나비르의 프로드럭을 당해 약물의 약력학 개선 및 혈액 수준 증가를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하여, 당해 약물의 약력학을 개선시키고 혈액 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물중 어느 하나와 HIV 바이러스를 접촉시킴을 포함하여, HIV의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물중 어느 하나를 HIV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 당해 방법에 사용된 중간체를 제공한다.
본 발명의 기술내용과 본원에서 인용된 참조문헌 사이에 불일치성이 있는 경우, 정의를 포함하는 본 발명의 기술내용이 우선할 것이다.
본 명에서에서 사용된 것으로서, 다음 용어들은 나타낸 의미를 지닌다.
본원에 사용된 것으로서, 단수형("a", "an" 및 "the")은 내용에서 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수형을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어, "알킬"은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12의 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소로부터 기원한 그룹을 말한다. 알킬 그룹의 대표적인 예는 프로필, 부틸, 메틸, 에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸부틸, 3급-부틸 및 1-메틸에틸(이소프로필)을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "아릴"은 페닐 그룹, 또는 하나 이상의 환이 페닐 그룹인 바이사이클릭 탄화수소 융합 환 시스템을 말한다. 바이사이클릭 융합 환 시스템은 본원에 정의된 것으로서 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합된 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 또는 다른 페닐 그룹을 지닌다. 아릴 그룹의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 아릴 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있으며, 페닐 그룹의 어떠한 치환가능한 탄소 원자를 통해서도 모 분자 잔기에 연결된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "아릴알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "사이클로알케닐"은 5 내지 6개의 탄소 원자와 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족의, 부분 불포화된, 모노사이클릭 탄화수소 환 시스템을 말한다. 5- 및 6-원 환은 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는다. 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로펜타-1,3-디에닐 및 사이클로헥세닐을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "사이클로알킬"은 5 또는 6개의 탄소 원자, 0개의 이중 결합 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화된 모노사이클릭 탄화수소 환 시스템을 말한다. 사이클로알킬 그룹의 대표적인 예는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "하이드록시알킬"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "리토나비르"는 구조적으로 하기 나타낸, 화학명 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-하이드록시-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-1-발린아미드[참조: ACD/ChemSketch version 5.06에 의해 명명됨(캐나다 온타리오 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인코포레이티드(Advanced Chemistry Development, Inc.)에 의해 개발)]으로 나타내는 약제학적 활성제이다.
용어 "로피나비르"는 구조적으로 하기 나타낸, 화학명 (2S)-N-((1S,3S,4S)-1-벤질-4-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-3-하이드록시-5-페닐펜틸)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부탄아미드[참조: ACD/ChemSketch version 5.06에 의해 명명됨(캐나다 온타리오 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인코포레이티드에 의해 개발)]으로 나타낸 약제학적 제제이다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 화학식 I, II 및 III에서,
L1은 결합, -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, 여기서, -C(O)O- 잔기의 카보닐은 화학식 I, II 또는 III의 A에 부착되어 있으며,
L2는 -(CR1R2)m-이고,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며,
R1은 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,
R2는 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
R3은 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이고,
R4는 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이며,
q는 1 또는 2이고,
t는 1 또는 2이며,
Ma는 M1 또는 M2이고,
Mb는 M1 또는 M2이며,
M1은 Na+, K+ 또는 +N(R5)(R6)(R7)(R8)이고,
M2는 Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ 또는 +N(R9)(R10)(R11)(R12)이며,
R5는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬 또는 -C(=NH)NH2이고,
R6은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 아릴알킬이며,
R7은 수소 또는 알킬이고,
R8은 수소 또는 알킬이거나,
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 환을 형성하고,
R9는 -알킬-N+(Z1)(Z2)(Z3)이며,
R10은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고,
R11은 수소 또는 알킬이며,
R12는 수소 또는 알킬이거나,
R9 및 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진 환을 형성하며,
Z1은 수소 또는 알킬이고,
Z2는 수소 또는 알킬이며,
Z3는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고,
A는
단, q가 1인 경우, Ma는 M1이고,
q가 2인 경우, Ma는 M2이며,
t가 1인 경우, Mb는 M2이고,
t가 2인 경우, Mb는 M1이며,
단, A가
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 A가 
인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 제1 양태는 q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 제1 양태는 q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 수소이고, R2가 수소인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 C1-C12 알킬이고, R2가 C1-C12 알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 수소이고, R2가 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 수소이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 수소이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 -C(O)-인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-C(CH3)2-인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-C(CH3)2-이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제1 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-C(CH3)2-이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
제2 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 화학식 I, II 및 III에서,
L1은 결합, -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, 여기서, -C(O)O- 잔기의 카보닐은 화학식 I, II 또는 III의 A에 부착되어 있으며,
L2는 -(CR1R2)m-이고,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며,
R1은 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,
R2는 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
R3은 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이고,
R4는 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이며,
q는 1 또는 2이고,
t는 1 또는 2이며,
Ma는 M1 또는 M2이고,
Mb는 M1 또는 M2이며,
M1은 Na+, K+ 또는 +N(R5)(R6)(R7)(R8)이고,
M2는 Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ 또는 +N(R9)(R10)(R11)(R12)이며,
R5는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬 또는 -C(=NH)NH2이고,
R6은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 아릴알킬이며,
R7은 수소 또는 알킬이고,
R8은 수소 또는 알킬이거나,
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 환을 형성하고,
R9는 -알킬-N+(Z1)(Z2)(Z3)이며,
R10은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고,
R11은 수소 또는 알킬이며,
R12는 수소 또는 알킬이거나,
R9 및 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진 환을 형성하고,
Z1은 수소 또는 알킬이며,
Z2는 수소 또는 알킬이고,
Z3은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며,
A는
단, q가 1인 경우, Ma는 M1이고,
q가 2인 경우, Ma는 M2이고,
t가 1인 경우, Mb는 M2이며,
t가 2인 경우, Mb는 M1이고,
단, A가
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 A가 
인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 및 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 수소인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이며, R2가 C1-C12 알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 수소이고, R2가 수소이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 수소이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 -C(O)-인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-C(CH3)2-인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-C(CH3)2-이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제2 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-C(CH3)2-이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 화학식 I, II 및 III에서,
L1은 결합, -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, 여기서, -C(O)O- 잔기의 카보닐은 화학식 I, II 또는 III의 A에 부착되어 있고,
L2는 -(CR1R2)m-이며,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
R1은 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,
R2는 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
R3이 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이고,
R4가 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이며,
q가 1 또는 2이고,
t가 1 또는 2이며,
Ma가 M1 또는 M2이고,
Mb가 M1 또는 M2이며,
M1이 Na+, K+ 또는 +N(R5)(R6)(R7)(R8)이고,
M2가 Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ 또는 +N(R9)(R10)(R11)(R12)이며,
R5가 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬 또는 -C(=NH)NH2이고,
R6이 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 아릴알킬이며,
R7이 수소 또는 알킬이고,
R8이 수소 또는 알킬이거나,
R5 및 R6이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 환을 형성하고,
R9가 -알킬-N+(Z1)(Z2)(Z3)이며,
R10이 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고,
R11이 수소 또는 알킬이며,
R12가 수소 또는 알킬이거나,
R9 및 R11이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진 환을 형성하고,
Z1이 수소 또는 알킬이며,
Z2가 수소 또는 알킬이고,
Z3이 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며,
A가
이고,
단, q가 1인 경우, Ma가 M1이고,
q가 2인 경우, Ma가 M2이고,
R3이 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이고,
R4가 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이며,
q가 1 또는 2이고,
t가 1 또는 2이며,
Ma가 M1 또는 M2이고,
Mb가 M1 또는 M2이며,
M1이 Na+, K+ 또는 +N(R5)(R6)(R7)(R8)이고,
M2가 Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ 또는 +N(R9)(R10)(R11)(R12)이며,
R5가 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬 또는 -C(=NH)NH2이고,
R6이 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 아릴알킬이며,
R7이 수소 또는 알킬이고,
R8이 수소 또는 알킬이거나,
R5 및 R6이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 환을 형성하고,
R9가 -알킬-N+(Z1)(Z2)(Z3)이며,
R10이 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고,
R11이 수소 또는 알킬이며,
R12가 수소 또는 알킬이거나,
R9 및 R11이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진 환을 형성하고,
Z1이 수소 또는 알킬이며,
Z2가 수소 또는 알킬이고,
Z3이 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며,
A가
단, q가 1인 경우, Ma가 M1이고,
q가 2인 경우, Ma가 M2이고,
t가 1인 경우, Mb는 M2이고,
t가 2인 경우, Mb는 M1이며,
L1이 결합인 경우, L2는 -(CH2)-가 아니다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이며, R2가 C1-C12 알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이며, R2가 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
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예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제3 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Zn2+ 또는 Mg2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 화학식 I, II 및 III에서,
L1은 결합, -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, 여기서, -C(O)O- 잔기의 카보닐은 화학식 I, II 또는 III의 A에 부착되어 있고,
L2는 -(CR1R2)m-이며,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
R1은 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
R2는 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,
R3은 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이며,
R4는 수소, C1-C12 알킬 또는 아릴알킬이고,
q는 1 또는 2이며,
t는 1 또는 2이고,
Ma는 M1 또는 M2이며,
Mb는 M1 또는 M2이고,
M1은 Na+, K+ 또는 +N(R5)(R6)(R7)(R8)이며,
M2은 Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ 또는 +N(R9)(R10)(R11)(R12)이고,
R5는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬 또는 -C(=NH)NH2이며,
R6은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 아릴알킬이고,
R7은 수소 또는 알킬이며,
R8은 수소 또는 알킬이거나,
R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 환을 형성하며,
R9는 -알킬-N+(Z1)(Z2)(Z3)이고,
R10은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며,
R11은 수소 또는 알킬이고,
R12는 수소 또는 알킬이거나,
R9 및 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피페라진 환을 형성하고,
Z1은 수소 또는 알킬이며,
Z2는 수소 또는 알킬이고,
Z3은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며,
A는 
이고,
단, q가 1인 경우, Ma는 M1이고,
q가 2인 경우, Ma는 M2이며,
t가 1인 경우, Mb는 M2이고,
t가 2인 경우, Mb는 M1이다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이며, R2가 수소인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이며, R2가 C1-C12 알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이며, R2가 C1-C12 알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이며, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이며, R2가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 수소이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 수소이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 C1-C12 알킬이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 수소 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 -C(O)-인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 또는 NH4 +이며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 또는 NH4 +인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제4 양태는 L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 2이고, Ma가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+이며, t가 1이고, Mb가 Ca2+, Ba2+, Mg2+ 또는 Zn2+인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본 발명의 예시적인 화합물을 다음을 포함하나, 이로 한정되지 않는다:
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-{[3,3-디메틸-4-(포스포네이토옥시)부타노일]옥시}-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-{[3,3-디메틸-4-(포스포네이토옥시)부타노일]옥시}-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일에톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트,
칼슘 이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트,
이나트륨 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트,
칼슘 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트,
이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-2,2-디메틸프로필 포스페이트,
칼슘 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-2,2-디메틸프로필 포스페이트,
이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-3,3-디메틸프로필 포스페이트 및
칼슘 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-3,3-디메틸프로필 포스페이트.
제5 양태에서, 본 발명은
(a) 화학식 A-H의 화합물을 염기의 존재 또는 부재하에 용매 중에서 화학식 H-L2-SR90의 알킬 설파이드(여기서, R90은 알킬이다) 및 산화제와 접촉시켜 화학식 2의 화합물을 수득하고,
(b) 화학식 2의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매 중에서 인산 및 시약 1과 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I 및 2에서,
L1은 결합이며,
L2는 -(CR1R2)m-이고,
m은 1이며,
R1은 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
R3은 수소이고,
R4는 수소이며,
A는
R90은 알킬이다.
단계 (a)에서 알킬 설파이드의 예는 메틸 설파이드, 에틸 설파이드, 부틸 설파이드 및 디이소부틸 설파이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (a)에서 산화제의 예는 벤조일 퍼옥사이드, N-클로로석신이미드 및 N-클로로-N-메틸아세트아미드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (a)에서 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 모르폴린 및 1-메틸이미다졸을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (a)에서 사용된 용매는 단계 (a)에서의 반응이 완료되거나 또는 실질적으로 완료되도록 하는 모든 유기 용매를 말한다. 단계 (a)에서의 반응을 위한 용 매의 예는 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (a)의 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 25℃의 온도에서 수행할 수 있다.
단계 (b)에서 시약 1의 예는 N-요오도석신이미드, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, 요오도늄 디콜리딘 트리플레이트, 메틸 요오다이드, AgNO3 및 트리메틸실릴 클로라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 바람직한 시약 1은 N-요오도석신이미드이다.
단계 (b)에서 탈수화제의 예는 분자체(molecular sieve), 황산마그네슘, Na2SO4 및 K2CO3를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (b)에서 사용된 용매는 단계 (b)에서 반응이 완료되거나 또는 실질적으로 완료되도록 하는 유기 용매이다. 단계 (b)에서의 반응을 위한 용매의 예는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 디클로로에탄을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (b)의 반응은 약 -40℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 대략 실온, 더욱 바람직하게는 약 -10 내지 약 25℃, 가장 바람직하게는 약 -10 내지 약 10℃에서 수행할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 제5 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물을 용매 중에서 화학식 H-L2-SR90의 알킬 설파이드 (여기서, R90은 메틸, 에틸 및 부틸이다), N-클로로석신이미드 및 염기와 접촉시켜 화학식 A-L2-SR90의 화합물을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR90의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매 중에서 인산 및 N-요오도석신이미드와 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
예를 들어, 본 발명의 제5 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물을 용매 중에서 약 -20 내지 약 10℃의 온도에서 화학식 H-L2-SR90의 알킬설파이드(여기서, R90은 메틸, 에틸 및 부틸이다), N-클로로석신이미드 및 염기와 접촉시켜 화학식 A-L2-SR90의 화합물을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR90의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매중에서 약 -20 내지 약 25℃의 온도에서 인산 및 N-요오도석신이미드와 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제5 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물을 용매속에서 약 -10 내지 약 5℃의 온도에서 화학식 H-L2-SR90의 알킬설파이드(여기서, R90은 메틸, 에틸 및 부틸이다), N-클로로석신이미드 및 염기와 접촉시켜 화학식 A-L2-SR90의 화합물을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR90의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매속에서 약 -10 내지 약 10℃의 온도에서 인산 및 N-요오도석신이미드와 접촉시킴을 포함하 는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 제5 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물을 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매속에서 약 -10 내지 약 5℃의 온도에서 화학식 H-L2-SR90의 알킬설파이드(여기서, R90은 메틸, 에틸 및 부틸이다), N-클로로석신이미드 및 트리에틸아민와 접촉시켜 화학식 A-L2-SR90의 화합물을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR90의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매속에서 약 -10 내지 약 10℃의 온도에서 인산 및 N-요오도석신이미드와 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
제6 양태에서, 본 발명은 또한
(a) 화학식 A-H의 화합물을 화학식 (R91)2SO의 디알킬 설폭사이드(여기서, R91은 알킬이다), 산 및 산 무수물과 접촉시켜 화학식 2A의 화합물을 수득하고,
(b) 화학식 2A의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매 중에서 인산 및 시약 1과 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I 및 2A에서,
L1은 결합이며,
L2는 -(CR1R2)m-이고,
m은 1이며,
R1은 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
R3은 수소이고,
R4는 수소이며,
A는
R91은 알킬이다.
단계 (a)에서 디알킬 설폭사이드의 예는 디메틸 설폭사이드, 디에틸 설폭사이드 및 디부틸 설폭사이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (a)에서 산 무수물의 예는 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 및 벤조산 무수물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (a)에서 산의 예는 아세트산, 프로피온산 및 벤조산을 포함한다.
단계 (a)의 반응은 약 20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃의 온도를 포함한다.
단계 (a)의 반응은 화학식 A-H의 화합물 약 1mol, 산 약 30mol, 디알킬 설폭사이드 약 10 내지 15mol 및 산 무수물 약 10mol을 접촉시켜 화학식 A-L2-SR91의 화합물(여기서, A, L2 및 R91은 위에서 정의한 바와 같다)을 수득함으로써 수행할 수 있다. 다른 양태에서, 단계 (a)의 반응은 화학식 A-H의 화합물 약 1mol, 산 약 20mol, 디알킬 설폭사이드 약 26mol 및 산 무수물 약 5 내지 10mol을 접촉시켜 화학식 A-L2-SR91의 화합물(여기서, A, L2 및 R91은 위에서 정의한 바와 같다)을 수득함으로써 수행할 수 있다.
예를 들어, 제6 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물 약 1mol, 아세트산 약 30mol, 디알킬 설폭사이드 약 10 내지 15mol 및 아세트산 무수물 약 10mol을 접촉시켜 화학식 A-L2-SR91의 화합물(여기서, A, L2 및 R91은 위에서 정의한 바와 같다)을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR91의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매속에서 인산 및 시약 1과 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
예를 들어, 제6 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물 약 1mol, 아세트산 약 20mol, 디알킬 설폭사이드 약 26mol 및 아세트산 무수물 약 5 내지 10mol을 접촉시켜 화학식 A-L2-SR91의 화합물(여기서, A, L2 및 R91은 위에서 정의한 바와 같다)을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR91의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매속에서 인산 및 시약 1과 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계 (b)에서 시약 1의 예는 N-요오도석신이미드, N-클로로석신이미드, N-브 로모석신이미드, 요오도늄 디콜리딘 트리플레이트, 메틸 요오다이드, AgNO3 및 트리메틸실릴 클로라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 바람직한 시약 1은 N-요오도석신이미드이다.
단계 (b)에서 탈수화제의 예는 분자체, 황산마그네슘, Na2SO4 및 K2CO3를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (b)에서 사용된 용매는 단계 (b)에서 반응이 완료되거나 또는 실질적으로 완료되도록 하는 유기 용매이다. 단계 (b)에서의 반응을 위한 용매의 예는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 디클로로에탄을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
단계 (b)의 반응은 약 -40℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 대략 실온, 더욱 바람직하게는 약 -10 내지 약 25℃, 가장 바람직하게는 약 -10 내지 약 10℃에서 수행할 수 있다.
예를 들면, 제6 양태는 단계 (a)에서 산이 아세트산이고, 산 무수물이 아세트산 무수물이며, 단계 (b)에서 시약 1이 N-요오도석신이미드인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
예를 들면, 제6 양태는 단계 (a)에서 산이 아세트산이고, 산 무수물이 아세트산 무수물이며, 디알킬 설폭사이드가 디메틸설폭사이드이고, 단계 (b)에서 시약 1이 N-요오도석신이미드인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
예를 들어, 제6 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물 약 1mol, 아세트산 약 30mol, 디알킬 설폭사이드 약 10 내지 15mol 및 아세트산 무수물 약 10mol을 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 접촉시켜 화학식 A-L2-SR91의 화합물(여기서, R91은 알킬이다)을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR91의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매속에서 약 -20 내지 약 25℃의 온도에서 인산 및 N-요오도석신이미드와 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
예를 들어, 제6 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물 약 1mol, 아세트산 약 20mol, 디알킬 설폭사이드 약 26mol 및 아세트산 무수물 약 5 내지 15mol을 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 접촉시켜 화학식 A-L2-SR91의 화합물(여기서, R91은 알킬이다)을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR91의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매속에서 약 -20 내지 약 25℃의 온도에서 인산 및 N-요오도석신이미드와 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
예를 들어, 제6 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물 약 1mol, 아세트산 약 20mol, 디알킬 설폭사이드 약 26mol 및 아세트산 무수물 약 5 내지 15mol을 약 20 내지 약 30℃의 온도에서 접촉시켜 화학식 A-L2-SR91의 화합물(여기서, R91은 알킬이다)을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR91의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매속에서 약 -20 내지 약 25℃의 온도에서 인산 및 N-요오도석신이미드와 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
예를 들어, 제6 양태는
(a) 화학식 A-H의 화합물 약 1mol, 아세트산 약 20mol, 디알킬 설폭사이드 약 26mol 및 아세트산 무수물 약 5 내지 15mol을 약 20 내지 약 30℃의 온도에서 접촉시켜 화학식 A-L2-SR91의 화합물(여기서, R91은 알킬이다)을 수득하고,
(b) 화학식 A-L2-SR91의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매속에서 약 -20 내지 약 25℃의 온도에서 인산 및 N-요오도석신이미드와 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
제7 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 A-L2-SR90 또는 A-L2-SR91의 중간체에 관한 것이며, 여기서, A는
L2는 -(CR1R2)m-이고,
m은 1이며,
R1은 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R2는 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
R90은 알킬이고,
R91은 알킬이다.
R90 및 R91의 예는 메틸, 에틸, n-부틸 및 이소부틸(2-메틸프로필)을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
예를 들면, 제7 양태는 화학식 A-L2-SR90 또는 A-L2-SR91의 중간체를 제공하며, 여기서, R1 및 R2는 수소이고, R90 및 R91은 메틸이다.
예를 들면, 제7 양태는 화학식 A-L2-SR90 또는 A-L2-SR91의 중간체를 제공하며, 여기서, R1은 수소이고, R2는 C1-C12 알킬이며, R90은 C1-C12 알킬이고, R91은 C1-C12 알킬이다.
예를 들면, 제7 양태는 화학식 A-L2-SR90 또는 A-L2-SR91의 중간체를 제공하며, 여기서, R1은 수소이고, R2는 메틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸이며, R90은 에틸, n-부틸 또는 이소부틸(2-메틸프로필)이고, R91은 에틸, n-부틸 또는 이소부틸(2-메틸프로필)이다.
화학식 A-L2-SR90 또는 A-L2-SR91의 예시적인 화합물은 다음을 포함하나, 이로 한정되지 않는다:
N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[(메틸티오)메톡시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미 노]카보닐}-L-발린아미드, (2S)-N-{(1S,3S,4S)-1-벤질-4-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-3-[(메틸티오)메톡시]-5-페닐펜틸}-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부탄아미드, N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[1-(에틸티오)에톡시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드, (2S)-N-{(1S,3S,4S)-1-벤질-4-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-3-[1-(에틸티오)에톡시]-5-페닐펜틸}-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부탄아미드, N1-(((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[1-(부틸티오)부톡시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[1-(이소부틸티오)-2-메틸프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드.
본 발명의 화합물은 키랄 중심으로 공지된 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 키랄 중심은 키랄 탄소 원자의 주변의 치환체의 구조에 따라 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본원에 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30)에 정의된 구조이다. 본 발명의 화합물은 단일 입 체이성체(예를 들면, 단일 거울상이성체 또는 단일 부분입체이성체), 부분입체이성체의 혼합물(예를 들면, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물) 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체이성체, 혼합물 및 라세메이트는 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 의도된다. 단일 입체이성체로서 본원에 정의된 화합물은 이들의 거울상이성체 또는 다른 부분입체이성체로부터 실질적으로 유리된 형태로 존재하는 화합물을 기술하는 것을 의미한다. "실질적으로 유리된"은 화합물의 다른 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 약 80% 초과량이 유리됨을, 더욱 바람직하게는 화합물의 다른 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 약 90% 초과량이 유리됨을, 심지어 더욱 바람직하게는 화합물의 다른 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 약 95% 초과량이 유리됨을, 심지어 더욱 더 바람직하게는 화합물의 다른 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 약 98% 초과량이 유리됨을, 가장 바람직하게는 화합물의 다른 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 약 99% 초과량이 유리됨을 의미한다. 본원에 나열된 화학 구조내에 존재하는 키랄 탄소의 입체화학이 정의되지 않은 경우, 화학 구조는 당해 화합물에 존재하는 각각의 키랄 중심의 입체이성체를 함유하는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 당해 분야의 통상의 숙련가에의 지식내에 있는 다수의 방법중 하나에 의해 제조할 수 있다. 이들 방법은 입체특이적 합성, 부분입체이성체의 크로마토그래피적 분리, 거울상이성체의 크로마토그래피적 분해, 거울상이성체 혼합물내 거울상이성체의 부분입체이성체로의 전환에 이은 부분입체이성체의 크로마토그래피적 분리 및 개개의 거울상이성체의 재생, 효소적 분 해 등을 포함한다.
입체특이적 합성은 적절한 광학적으로 순수한(거울상이성체적으로 순수한) 또는 실질적인 광학적으로 순수한 물질 및 키랄 중심에서 입체화학의 전환 또는 라세미화를 유발하지 않는 합성 반응의 사용을 포함한다. 합성 반응으로부터 생성되는 라세미 혼합물을 포함하는 화합물의 입체이성체의 혼합물은 흔히 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 크로마토그래피적 기술로 분리할 수 있다.
거울상이성체의 크로마토그래피적 분리는 키랄 크로마토그래피 수지에서 달성할 수 있다. 키랄 수지를 함유하는 크로마토그래피 컬럼은 시판되고 있다. 실제로, 라세메이트는 용액속에 넣고 키랄 정체상을 함유하는 컬럼상으로 로딩한다. 이후에, 거울상이성체는 HPLC로 분리한다.
에난티오머의 분해는 키랄 보조제와의 반응에 의해 혼합물중 거울상이성체를 부분입체이성체로 전환시킴으로써 달성할 수 있다. 이후에, 수득되는 부분입체이성체를 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화/재-결정화에 의해 분리할 수 있다. 이러한 기술은, 분리될 화합물이 키랄 보조제와 공유결합 또는 염을 형성할 카복실, 아미노 또는 하이드록실 그룹을 함유하는 경우에 특히 유리하다. 키랄적으로 순수한 아미노산, 유기 카복실산 또는 유기설폰산은 키랄 보조제로서 특히 유용하다. 부분입체이성체가 크로마토그래피에 의해 일단 분리되면, 개개의 거울상이성체가 재생될 수 있다. 흔히, 키랄 보조제는 회수되어 다시 사용된다.
에스테라제, 포스파타제 및 리파제와 같은 효소는 거울상이성체 혼합물중 거울상이성체의 유도체를 분리하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 분리된 화합물중 카복실 그룹의 에스테르 유도체를 제조할 수 있다. 특정의 효소는 혼합물중 거울상이성체중 단지 하나를 선택적으로 가수분해할 것이다. 이후에, 수득되는 거울상이성체적으로 순수한 산을 가부분해되지 않은 에스테르로부터 분리할 수 있다.
달리는, 혼합물중 거울상이성체의 염을, 카복실산을 이로 한정되지 않는 알칼로이드 및 펜에틸아민과 같은 적합한 광학적으로 순수한 염기로 처리한 후, 거울상이성체적으로 순수한 염을 침전시키거나 또는 결정화/재-결정화하는 처리를 포함하는, 당해 분야에 공지된 어떠한 적합한 방법으로도 제조할 수 있다. 상기 본원에 언급된 방법 및 라세미 혼합물을 포함하는, 부분입체이성체의 혼합물을 분해/분리하기 위한 다른 유용한 방법은 이의 기술 내용이 본원에 참조로 인용된 문헌(참조: "Enantiomers, Racemates, and Resolutions," J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 이중 결합을 지닐 수 있다. 모든 이중 결합 이성체, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성체 둘 다 및 이들의 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 각종의 토우토머 형으로 존재하는 경우, 인용된 화합물은 어떠한 하나의 특정 토우토머에 한정되는 것이 아니라, 모든 토우토머 형을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "치료학적으로 허용되는 염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산, 및 염기로부터 기원한 양쪽성이온 및 염을 기술하는 것으로 의도되며, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응없이 특정 화합물의 유리 산 또는 염기의 생물학적 효능을 유지하고, 충분한 이점/위험율을 상쇄시키 며, 이들의 요구된 용도에 효과적이고 생물학적으로 또는 기타의 경우에 바람직하며, 용어 "치료학적으로 허용되는 염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 당해 분야에 잘 공지된 염을 말한다, 예를 들면, S. M Berge 등은 문헌(참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66: p 1-19, 1977)에서 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다.
따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 화학식 I, II 또는 III의 산 부가 염을 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 염은 유리 염기를 이로 한정되지 않는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산, 또는 이로 한정되지 않는 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-하이드록시산(예: 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산) 등과 같은 유기산으로 처리하는 것을 포함하는, 당해 분야에 공지된 어떠한 적합한 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 치료학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디니트로벤조에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타르메이트, 글리세로포스페이트, 글 리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, γ-하이드록시부티레이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 만델레이트, 말로네이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 페닐부트레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로판설포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, p-톨루엔설포네이트, 피로설페이트, 세바케이트, 수베레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 운데카노에이트 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산), 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 및 기타와 같은 제제로 4급화시킬 수 있다. 수용성, 지용성, 또는 수 또는 오일 분산성 생성물이 이에 의해 수득된다.
본 발명의 화합물은 카복실 그룹과 같은 산 잔기를 함유할 수 있으며, 본 발명은 또한 염기 부가 염을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 바람직한 염은 유리 산을 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 처리함을 포함하는, 당해 분야에 공지된 어떠한 적합한 방법으로도 제조할 수 있다. 적합한 염기 부가 염의 예시적인 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 에틸렌 디아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 1급, 2급 및 3급 아민 및 사이클릭 아민으로부터 기원한 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 기원한 무기 염을 포함한다.
본 발명의 프로드럭의 대표적인 예는 높은 수용성을 지니며 생체내에서 대사되어 활성 모 약물을 방출한다. 이러한 특성은 약물과 거의 동일하거나 우수한 생유용성을 생성함으로써 환자에서 환제 부담을 감소시킨다.
따라서, 제8 양태에서, 본 발명은 환자에서 HIV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 배합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 배합물의 용도를 제공한다.
비록 본 발명의 화합물을 단독의 활성 약제학적 제제로 투여할 수 있다고 해도, 이는 또한 하나 이상의 면역조절제, 항바이러스제, 다른 항감염제 또는 백신과 배합시킬 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 다른 항바이러스제는 AL-721, 베타 인터페론, 폴리만노아세테이트, 역전사효소 억제제(예를 들면, BCH-189, AzdU, 카르보비르, ddA, d4C, d4T(스타부딘), 3TC(라미부딘) DP-AZT, FLT(플루오로티미딘), BCH-189, 5-할로-3'-티아-디데옥시사이티딘, PMEA, 비스-POMPMEA, 지도부딘(AZT), MSA-300, 트로비르딘, R82193, L-697,661, BI-RG-587(네비라핀), 아바카비르, 잘시타빈, 디다노신, 테노포비르, 엠트리시타빈, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르(±-FTC), D-D4FC(레베르세트, DPC-817), SPD754, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 카프라비린, 에미비린, 칼라놀라이드 A, GW5634, BMS-56190(DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 및 TMC-125 등), 레트로바이러스 프로테아제 억제제(예를 들면, 리토나비르, 로피나비르, 사퀴나비르, 암프레나비르(VX-478), 포삼프레나비르, 넬피나비르(AG 1343), 티프라나비르, 인디나비르, 아타자나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, SC-52151, BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, KNI-227 등과 같은 HIV 프로테아제 억제제), HEPT 화합물(L,697,639, R82150, U-87201E 등), HIV 인티그라제 억제제[S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812 L-870810 등], TAT 억제제(예를 들면, RO-24-7429 등), 삼나트륨 포스포노포르메이트, HPA-23, 에플로니틴, 펩타이드 T, 레티큘로즈(뉴클레오포스포단백질), 안사마이신 LM 427, 트리메트렉세이트, UAOOl, 리바비린, 알파 인터페론, 옥세타노신, 옥세타노신-G, 사이클로부트-G, 사이클로부트-A, 아라-M, BW882C87, 포스카네트, BW256U87, BW348U87, L-693,989, BV 아라-U, CMV 트리클로날 항체, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, 트리플루리딘, 비다라빈, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 아사이클로비르, 간시클로르, 카스타노스페르미넴 rCD4/CD4-IgG, CD4-PE40, 부틸-DNJ, 하이퍼리신, 옥사미리스트산, 덱스트란 설페이트 및 펜토산 폴리설페이트를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 제제는 HIV 도입/융합 억제제(예를 들면, 엔푸비르티드(T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, 쉐링 C(SCH-C), 쉐링 D(SCH-D), TNX-355, UK-427857 등) 및 PA-457과 같은 HIV 버딩/성숙 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 면역조절제는 브로피리민, 암플리겐, 항-사람 알파 인터페론 항체, 콜로니 자극 인자, CL246,738, Imreg-1, Imreg-2, 디에티디티오카르바메이트, 인터루킨-2, 알파-인터페론, 이노신 프라노벡스, 메티오닌, 엔케팔린, 무라밀-트리펩타이드, TP-5, 에리트로포이에틴, 날트렉손, 종양 괴사 인자, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 자가 CD8+ 융합, 알파 인터페론 면역글로불린, IGF-I, 항-Leu-3A, 자동백신화(autovaccination), 생자극, 체외 이온도입, 사이클로스포린, 라파마이신, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, 하이퍼터미아(hyperthermia), 이소피노신, IVIG, HIVIG, 수동 면역치료요법 및 폴리오 백신 과면역화(polio vaccine hyperimmunization)를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 다른 항감염제는 펜타미딘 이세티오네이트를 포함한다. 어떠한 광범위한 HIV 또는 AIDS 백신[예를 들면, gp120(재조합), Env 2-3(gp120), HIVAC-1e(gp120), gp160(재조합), VaxSyn HIV-1(gp160), Immuno-Ag(gp160), HGP-30, HIV-임뮤노겐, p24(재조합), VaxSyn HIV-1(p24)]를 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 제제는 안사마이신 LM 427, 아푸린산, ABPP, Al-721, 카리신, AS-1O1, 아바롤, 아지멕손, 콜치킨, 화합물 Q, CS-85, N-아세틸 시스테인, (2-옥소티아졸리딘-4-카복실레이트), D-페니실아민, 디페닐하이단토인, EL-IO, 에리트로포이에텐, 푸시드산, 글루칸, HPA-23, 사람 성장 호르몬, 하이드록스클로로퀸, 이스카도르, L-오플록사신 또는 기타 퀴놀론 항생제, 렌티난, 탄산리튬, MM-1, 모노라우린, MTP-PE, 날트렉손, 뉴로트로핀, 오존, PAI, 파낙스 진생, 펜토필린, 펜톡시필린, 펩타이드 T, 솔방울 추출물, 폴리만노아세테이트, 레티큘로즈, 레트로겐, 리바비린, 리보자임, RS-47, Sdc-28, 실리코텅스테이트, THA, 티믹 가슴 체액 인자, 티로펜틴, 티모신 분획 5, 티모신 알파 원, 티모스티물린, UAOOl, 루리딘, 비타민 B12 및 우베무고스를 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 제제는 암포테리신 B, 클로트리마졸, 플루시토신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸 및 니스타틴 등과 같은 항진균제이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 제제는 아미카신 설페이트, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 토서플록사신, 클라리트로마이신, 클로파지민, 에탐부톨, 이소니아지드, 피라진아미드, 리파부틴, 리팜핀, 스트렙토마이신 및 TLC G-65 등과 같은 항세균제이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 제제는 알파 인터페론, COMP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 및 프레드니손), 에토포시드, mBACOD(메토트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 덱사메타손), PRO-MACE/MOPP[프레드니손, 메토트렉세이트(류코빈 잔기가 있는), 독소루비신, 사이클로포스파미드, 탁솔, 에토포시드/메클로르에타민, 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카르바진), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 안지오인히빈, 펜토산 폴리설페이트, 혈소판 인자 4 및 SP-PG 등과 같은 항-신생물제이다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 제제는 펩타이드 T, 리탈린, 리튬, 엘라빌, 페니토인, 카르바마지핀, 멕시테틴, 헤파린 및 시토신 아라비노시드 등과 같은 신경병 치료용 약물이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 기타 제제는 알벤다졸, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 코르티코스테로이드, 답손, DIMP, 에플로르니틴, 566C80, 판시다르, 푸라졸리돈, L,671,329, 레트라주릴, 메트로니다졸, 파로마이신, 페플록사신, 펜트아미딘, 피리트렉심, 프리마퀸, 피리메타민, 소마토스타틴, 스피라마이신, 설파디아진, 트리메토프림, TMP/SMX, 트리메트렉세이트 및 WR 6026 등과 같은 항-원생동물제이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 제제는 실데나필, 바르데나필 및 타달라필과 같은 발기 기능장애 치료용 약물이다.
제9 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 화합물들의 배합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 치료학적 유효량의 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 치료학적 유효량의 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노} 펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 치료학적 유효량의 이나트륨 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 치료학적 유효량의 이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제10 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 화합물들의 배합물, 및 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 화합물들의 배합물, 및 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 제2 HIV 프로테아 제 억제제는 리토나비르, 로피나비르, 사퀴나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 넬피나비르, 티프라나비르, 인디나비르, 아타자나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 및 GW640385X로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
예를 들면, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 화합물들의 배합물, 및 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, HIV 역전사효소 억제제는 라미부딘, 스타부딘, 지도부딘, 아바카비르, 잘시타빈, 디다노신, 테노포비르, 엠트리시타빈, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르(±-FTC), D-D4FC(레베르세트, DPC-817), SPD754, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 카프라비린, 에미비린, 칼라놀리드 A, GW5634, BMS-56190(DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 및 TMC-125로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
예를 들면, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 화합물들의 배합물, 및 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, HIV 도입/융합 억제제는 엔푸비르티드(T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, 쉐링 C(SCH-C), 쉐링 D(SCH-D), TNX-355 및 UK-427857로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
예를 들면, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 화합물들의 배합물, 및 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, HIV 인테그라제 억제제는 S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812 및 L-870810으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
예를 들면, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 화합물들의 배합물, 및 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, HIV 버딩/성숙 억제제는 PA-457이다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 리토나비르와 함께 투여될 수 있다. 이러한 배합물은 사람에서 HIV 프로테아제를 억제하는데 특히 유용하다. 이러한 배합물은 사람에서 HIV 감염을 억제하거나 치료하는데 특히 유용하다. 이러한 배합물에서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 리토나비르는 동일하거나 상이한 시간에 별개의 제제로서 투여되거나, 이들은 화합물 둘 다를 포함하는 단일 조성물로서 제형화될 수 있다.
이러한 배합물의 하나의 예는 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물과 리토나비르 및 하나 이상의 역전사효소 억제제(예를 들면, 라미부딘, 스타부딘, 지도부딘, 아바카비르, 잘시타빈, 디다노신, 테노포비르, 엠트리시타빈, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르(±-FTC), D-D4FC(레베르세트, DPC-817), SPD754, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 카프라비린, 에미비린 칼라놀리드 A, GW5634, BMS-56190(DPC-083), DPC-961, MIV-150 TMC-120, TMC-125 등)의 배합물을 포함할 수 있다. 다른 배합물은 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물과 리토나비르 및 하나 이상의 HIV 도입/융합 억제제의 배합물을 포함할 수 있다. 이러한 배합물은 사람에서 HIV 감염을 억제하거나 치료하는데 유용하다. 이러한 배합물로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물, 리토나비르, 및 역전사효소 억제제 및 HIV 도입/융합 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제의 배합물은 동시에 또는 상이한 시간에 별개의 제제로서 투여되거나, 2개 이상의 화합물을 포함하는 조성물로서 제형화될 수 있다.
위에서 기술한 바와 같은 약제학적 조성물 또는 배합 약물 치료요법중 어느 하나에서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 예는 다음을 포함하나, 이로 한정되지 않는다:
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4- {[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-{[3,3-디메틸-4-(포스포네이토옥시)부타노일]옥시}-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-{[3,3-디메틸-4-(포스포네이토옥시)부타노일]옥시}-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)4-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4- {[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트,
칼슘 이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트,
이나트륨 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트,
칼슘 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트,
이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-2,2-디메틸프로필 포스페이트,
칼슘 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-2,2-디메틸프로필 포스페이트,
이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-3,3-디메틸프로필 포스페이트 및
칼슘 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-3,3-디메틸프로필 포스페이트.
리토나비르가 대사 효소 시토크롬 P450 모노옥시게나제의 억제제임은 밝혀졌다. 일부 약물, 특히 일부 HIV 프로테아제 억제제는 시토크롬 P450 모노옥시게나 제에 의해 대사되어 바람직하지 않은 약력학을 초래한다. 리토나비르와 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 공투여가 약물의 약력학(예를 들면, 반감기의 증가, 최대 혈장 농도까지의 시간 증가, 혈액 수준의 증가)을 개선시킴이 발견되었다.
시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되고 리토나비르 또는 화학식 I, II 또는 III의 화합물(여기서, A는 리토나비르이다)과의 공투여로부터 유리한 약물의 예는 면역억제제 사이클로스포린, FK-506, FK-565, 및 라파마이신, 화학치료제(예: 탁솔 및 탁소테레), 항생제 클라리트로마이신, 로피나비르, 사퀴나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 넬피나비르, 티프라나비르, 인디나비르, 아타자나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 및 GW640385X와 같은 HIV 프로테아제 억제제, SC-52151, BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, KM-227 등과, 카프라비린, 칼라놀리드, 실데나필, 바르데나필 및 타달라필과 같은 기타 치료제를 포함한다.
생유용성 및 가용성이 개선된 화학식 I, II 및 III의 화합물(여기서, A는 리토나비르이다)과 같은 리토나비르의 프로드럭도 또한 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물과 함께 사용함으로써, 배합물이 치료가 요구되는 환자에게 투여되는 경우, 이러한 약물의 혈액 수준을 증가시키거나 또는 약력학을 개선시킬 수 있는 것으로 고려된다.
제11 양태에서, 본 발명은 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하기 위한 치료가 요구되는 사람에게 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하기 위한 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물(여기서, A는 리토나비르이다)을 투여함을 포함하여, 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는 방법을 제공한다.
따라서, 제12 양태에서, 본 발명은 치료가 요구되는 사람에게 치료학적 유효량의 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 화학식 I, II 또는 III의 화합물(여기서, A는 리토나비르이다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물을 투여함을 포함하여, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 약력학을 개선시키는 방법을 제공한다. 상세하게는, 본 발명은 치료가 요구되는 사람에게 치료학적 유효량의 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사된 HIV 프로테아제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 화학식 I, II 또는 III의 화합물(여기서, A는 리토나비르이다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물을 투여함을 포함하여, 상기 HIV 프로테아제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약력학을 개선시키는 방법을 제공한다. 이러한 리토나비르 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 HIV 프로테아제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물은 포유동물에서 HIV 프로테아제 활성을 억제하는데 유용하고 HIV 감염 또는 AIDS(후천성 면역결핍 증후군)의 억제, 치료 또는 예방에 유용하다.
제13 양태에서, 본 발명은 치료가 요구되는 사람에게 치료학적 유효량의 시토크론 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이 의 염, 및 화학식 I, II 또는 III의 화합물(여기서, A는 리토나비르이다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물을 투여함을 포함하여, 상기 약물의 사람 혈액 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는데 사용됨으로써 이러한 약물과 리토나비르 프로드럭이 사람에게 투여되는 경우 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 사람 혈액 수준을 증가시키거나 또는 약력학을 개선시키는데 유용한 리토나비르 프로드럭의 예는 다음을 포함하나, 이로 한정되지 않는다:
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4- {[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S}-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및
칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드.
AIDS 또는 HIV 감염을 억제, 치료 또는 예방하기 위해 본 발명의 화합물과 배합될 수 있는 제제는 상기 나열한 것들로 한정되지 않으며, AIDS 또는 HIV 감염 의 치료 또는 예방에 유용한 어떠한 제제도 원칙적으로 포함되는 것으로 이해될 것이다.
배합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시간에 제공된 별개의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 당해 화합물들의 배합물을 투여함으로써 당해 환자에서 HIV 프로테아제 억제, 특히 HIV 감염에 대해 반응성인 상태를 치료하는 방법 및 HIV 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료하는"은 당해 용어가 적용되는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상, 또는 당해 장애 또는 상태를 역전 또는 완화시키거나, 진행을 억제 또는 예방하는 것을 말한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료"는 "치료하는"이 바로 위에서 정의된 바와 같이, 치료의 행위를 말한다.
용어 "환자"는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 염으로 치료된 특정의 개인을 말한다. 환자는 사람 및 반려 동물(예: 개 및 고양이) 및 가축과 같은 기타 동물을 포함한다. 환자는 HIV 프로테아제 억제(예를 들면, CD4 세포 수준 또는 AIDS-관련된 기회 감염에서의 감소)에 대해 반응성인 상태중 하나 이상의 증상을 겪거나, 이러한 증상(들)에서 자유로울 수 있다(예를 들면, 치료는 예방일 수 있다).
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 당해 화합물의 배합물과, 제2 HIV 프로 테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제를 투여함으로써 당해 환자에서 HIV 프로테아제 억제에 반응성인 상태, 특히 HIV 감염을 치료하는 방법 및 HIV 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 여전히 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 요구되는 포유동물에게 상술한 약제학적 조성물중 하나를 투여함으로써 HIV 프로테아제 활성을 억제하는 방법 및 HIV 프로테아제 억제에 대해 반응성인 상태, 특히 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 치료방법 및 약제학적 조성물에 따라, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 단독으로 또는 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 배합물과, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 비히클 또는 이의 배합물과 함께 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 비히클"은 어떠한 유형의 비-독성의, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 봉입 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; 땅콩 오일, 면 화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일과 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열질-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액, 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 무-독성의 상용성 윤활제이며, 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 향미제, 방부제 및 항산화제가 또한 제형업자의 판단에 따라 조성물중에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 상술한 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제형화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염은 사람 및 다른 포유동물에게 고체 또는 액체형으로, 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 국소(산제, 연고제, 점적제, 흡입제, 분무제, 경피 패취제 등) 또는 볼내 투여할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "비경구적으로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하내, 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 유형을 말한다.
비경구 주사용의 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제 또는 유제 및 멸균 주사가능한 액제 또는 분산제로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예: 올리브 오일) 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 피복제의 사용으로, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지로, 및 계면활성제의 사용으로 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 각종 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 보증할 수 있다. 또한 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 이룰 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 흔히 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로서 달성할 수 있다. 이후에, 약물의 흡수율은 최종적으로 결정 크기 및 결정 형에 의존할 수 있는 용해율에 의존한다. 달리는, 비경구 투여된 약물 형의 지연된 흡수는 오일 비히클중 약물의 용해 또는 현탁화에 의해 달성된다. 활성 화합물 외에, 현탁제는 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라가칸트 및 이의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
경우에 따라서, 및 더욱 효과적인 분산을 위해, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미세구와 같은 서방 시스템 또는 표적화된-전달 시스템내로 도입할 수 있다. 이들은 예를 들면, 세균-보유 여과기를 통한 여과에 의해 또는 멸균수 또는 사용 직전 일부의 다른 멸균 주사가능한 매질속에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 도입함에 의해 멸균시킬 수 있다.
활성 화합물은 또한 경우에 따라, 위에 나타낸 바와 같은 하나 이상의 부형제와의 미세-봉입형일 수 있다. 정제, 당의제, 캅셀제, 환제 및 입제의 고체 투여형은 장 피복제, 방출 조절 피복제 및 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 기타 피복제와 같은 피복제 및 쉘(shell)로 제조할 수 있다. 이러한 고체 용량형의 경우에, 활성 화합물은 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합시킬 수 있다. 이러한 용량형은 또한 일반적으로 실시되는 바와 같이, 불활성 희석제 외의 추가 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 기타 타정 보조제와 혼합시킬 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있으며 이들이 활성 성분(들) 만을 또는 바람직하게는, 지연된 방식으로 장관의 특정 부분내에서 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
주사가능한 데포트 형(depot form)은 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해가능한 중합체속에 약물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성시킴으로써 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라서, 약물 방출율을 조절할 수 있다. 다른 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포트 주사가능한 제형은 또한 약물을 체 조직과 적합한 리포좀 또는 미세유액속에 약물을 포착시킴으로써 제조한다.
주사가능한 제형은 예를 들면, 세균-보유 여과기를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질속에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴에 의해 멸균시킬 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제를 사용하여 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 1,3-부탄디올중 용액과 같은 희석제 또는 용매중 멸균주사가능한 액제, 현탁제 또는 유제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에서는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정된 오일을 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용한다. 당해 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 어떠한 배합 고정된 오일도 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제속에서 사용한다.
경구 투여용 고체 용량형은 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 연장제; b) 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로즈 및 아카시아와 같은 결합제; c) 글리세롤과 같은 보습제; d) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; e) 파라핀과 같은 용액 지연제; f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; h) 카올 린 및 벤토나이크 점토와 같은 흡수제; 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 같은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합된다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당과 같은 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제중 충전제로서 사용할 수 있다.
정제, 당의제, 캅셀제, 환제 및 입제의 고체 용량형은 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 장 피복물 및 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있으며 또한 이들이 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 지연된 방식으로 특정의 장관 일부분에서 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물과, 주위 온도에서 고체이나 체온에서 액체여서 직강 또는 질강속에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합시켜 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 액제 용량형은 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서르제를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 용량형은 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소 프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 카스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물과 같이, 당해 분야에서 일반적으로 사용된 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 향미제와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형은 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 액제, 분무제, 흡입제 또는 패취제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 어떠한 요구되는 방부제 또는 요구될 수 있는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 귀 점적제, 눈 연고제, 산제 및 액제가 또한 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는, 본 발명의 활성 화합물 외에, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 본 발명의 화합물 외에 부형제, 예를 들면, 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상의 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패취는 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 장점을 지닌다. 이러한 용량형은 적절한 매질속에 화합물을 용해시키거나 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나, 중합체 매트릭스 또는 겔속에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여할 수 있다. 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 기원한다. 리포좀은 수성 매질속에 분산된 모노- 또는 멀티-라멜라 수화된 액체 결정으로 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 어떠한 무독성의 생리학적으로 허용되고 대사가능한 지질도 사용할 수 있다. 리포좀 형의 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별도로 또는 함께 사용된 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성시키는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq].
달리는, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 감염에 대해 개인을 보호하기 위한 백신으로서 사용될 수 있다. 당해 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 이러한 백신속에서 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물과 함께 백신중 프로테아제 억제제의 통상의 이용과 일치하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 백신에 통상적으로 사용된 약제학적으로 허용 되는 부형제와 함께 합해져서 HIV 감염에 대해 연장된 기간에 걸쳐 개인을 보호하기에 예방학적으로 효과적인 양으로 투여된다.
본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 어떠한 의학적 치료에도 적용가능한 충분한 이익/위험율에서 질병을 치료하는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용은 충분한 의학적 판단내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 어떠한 특정 환자에 대한 특정의 치료학적 유효 투여 수준은 치료하는 장애; 요구된 치료; 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여시간, 투여 경로, 및 배출율; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 부합하여 사용된 약물; 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 인자를 포함하는 각종 인자에 따를 것이다. 예를 들어, 화합물의 투여량을 목적한 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 시작하여 목적한 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
사람 또는 기타 포유동물에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 총 1일 투여량은 약 0.003 내지 약 50mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여 목적을 위해, 더욱 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 30mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경우에 따라, 효과적인 1일 투여량은 투여 목적을 위해 다수 투여량으로 분리될 수 있고, 결과적은 단일 투여 조성물은 이러한 양 또는 1일 투여량을 달성하기 위한 약수(submultiple)를 함유할 수 있다.
약력학 및 가용성 분석
본 발명의 대표적인 화합물의 개선된 약력학 및 가용성은 하기 기술된 시험 방법으로 입증할 수 있다:
가용성: 각각의 화합물 약 5mg을 2ml의 유리 바이알내로 칭량하였다. 3개의 샘플을 제조하였다. 밀리 Q 여과 시스템(Milli Q filtration system)으로 정제한 증류시킨 탈이온수 1ml를 가하고, 샘플을 와동 혼합하고 초음파처리하였다. 바이알을 알루미늄 호일속에 싸서 빛으로부터 보호하고 25℃에서 1일 동안 유지시킨 수욕속에서 굴려서 평형화시켰다. 각각의 샘플의 pH를 평형화후 측정하였다. 샘플을 원심분리하고, 여과하고 HPLC 검정을 위해 희석시켜 제조하였다. 샘플을 아길런트 1100 시리즈 HPLC를 사용하는 HPLC에 의해 분석하였다. 조르박스 에클립세(Zorbax Eclipse) XDB Cl8 컬럼, 250 x 4.6mm, 5㎛을 통한 구배법(25mM 인산칼륨 완충액, pH 8에 대한 35 내지 90% 아세토니트릴)을 사용하여 분리하였다. 화합물을 215nm에서 세팅한 UV 검출기를 사용하여 검출하였다. 가용성은 표준 곡선과 비교함으로써 HPLC 검정에 의해 측정된 바와 같이 계산하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 >3.4 내지 >5.6mg/ml의 범위의 가용성을 나타낸다.
송아지 장 알칼리성 포스파타제(CIAP) 검정: pH = 8.0(400㎕, 10mM)중 포스페이트 프로드럭(30μM) 및 CIAP(0.000125단위/㎕)[기브코비알아이(GibcoBRI) 제조원, 제품 번호 18009-019 로트 번호 107342, 25단위/㎕]을 37℃에서 30분 이하동안 항온처리하였다. 상기 탈포스포릴화 반응 혼합물(80㎕)의 분취량을 0, 10, 20 및 30분에서 메탄올(160㎕) 중 50% 아세토니트릴의 혼합물로 퀀칭하였다. 이들 샘플중에 존재하는 모 화합물의 양은 HPLC 또는 LC-MS/MS에 의해 측정하였으며, 포스페이트 프로드럭의 모 화합물로의 전환에 대한 반감기는 다양한 시점에서 제1번 붕괴에 대한 모 화합물의 퍼센트를 맞추어 수득하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 프로드럭의 모 화합물로의 신속한 전환을 나타내었다. 대표적인 프로드럭의 통상의 반감기는 약 7 내지 약 34분의 범위였다.
약력학적 분석: 모든 프로드럭을 수중 5% 덱스트로즈중 5mg/ml 용액으로 제형화하고, 공-투여를 위한 리토나비르를 20% 에탄올, 30% 프로필렌 글리콜 및 2당량의 메탄설폰산을 함유하는 5% 덱스트로즈중 5mg/ml 용액으로서 제형화하였다. 스프라그-다울리-기원한 랫트(수컷: 0.25 내지 0.35kg; n=3) 및 비글 개(수컷 및 암컷; 8 내지 12kg; n=3)에게 경구 급식으로 리토나비르의 사전 5mg/kg 투여량과 함께 또는 이의 제공없이, 경구 급식으로 모 화합물(5mg eq/kg)의 5mg/kg의 체중 투여량과 동등한 프로드럭 투여량을 제공하였다. 달리는, 고체 프로드럭 또는 고체 프로드럭의 혼합물을 캅셀제에 가하고 경구 투여하였다. 투여(랫트, 8시간에 걸쳐 10회; 개, 12시간에 걸쳐 12회) 후 시간의 함수로서 수득한 혈장 샘플을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물내로 추출하고, 농축시키고 내부 표준을 사용하여 역-상 HPLC로 분석하였다. 각각의 샘플의 혈장 약물 농도를 농도에 대한 스파이크된(spiked) 혈장 표준물의 피크 영역 비(모 화합물/내부 표준)의 최소-제곱 선형 회귀 분석(칭량하지 않음)으로 계산하였다. Cmax를 관측된 혈장 농도 대 시간 데이타로부터 직접 판독하고, 혈장 대 시간 곡선 하부의 영역을 단일-시간 투여 간격에 걸친 선형 사다리꼴 법칙을 사용하여 계산하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 모 화합물과 비교하는 경우 곡선하 영역(AUG)이 대략 동일하거나 또는 더 크게 나타났다. 랫트 및 개에서 로피나비르의 대표적인 프로드럭과 리토나비르의 공-투여는 모 화합물과 같이 로피나비르/리토나비르 둘다를 투여함으로써 수득된 것과 대략 동일하거나, 이보다 더욱 높은 혈장 수준을 나타내었다.
로피나비르의 대표적인 프로드럭을 또한 리토나비르의 대표적인 프로드럭과 함께 투여하였다. 모든 배합물을 5mg 당량체/각각의 프로드럭 kg으로 투여하였다. 프로드럭을 개에 투여하기 위한 단일 캅셀제내로의 고체로서 합하였다. 이러한 배합물은 모 화합물에서와 같이 로피니비르/리토나비르를 투여함에 의해 수득된 것보다 로피나비르 AUC가 대략 동일하거나 또는 더욱 높았다.
합성 방법
하기 반응식 및 실시예의 기술에 사용된 약어는 다음과 같다: DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸설폭사이드이며, THF는 테트라하이드로푸란이며, NMMO는 4-메틸모르폴린 N-옥사이드이고, HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트이며, DCC는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드이고, EDAC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드이며, DMAP는 4-(디메틸아미노)피리딘이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이다.
본 발명의 화합물 및 제조 방법은, 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 나열하는 다음 합성 반응식과 관련지어 더욱 잘 이해될 것이다. 출발 물질은 시판 공급원으로부터 수득할 수 있거나, 당해 분야의 통상의 숙련가에게 공지된 잘-확립된 문헌 방법으로 제조할 수 있다. 그룹 A, L1, L2, R1, R2, R3, R4, Ma, Mb, q 및 t는 하기에서 달리 제시하지 않는 한 상기 정의한 바와 같다. 본 발명은, 합성 방법 또는 대사 방법에 의해 제조되는 경우, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 대사 방법에 의한 본 발명의 화합물의 제조는 사람 또는 동물 체내(생체내)에서 발생하는 것들 또는 시험관내에서 발생하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 나타낸 반응식 1 내지 4에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 1의 로피나비르 또는 리토나비르는 화학식 H-L2-SR90의 알킬 설파이드(여기서, L2는 CR1R2이다)를 염기의 존재 또는 부재하에 산화제와 반응시켜 화학식 2의 알킬티오알킬 에테르(여기서, R90은 알킬이다)로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 이로 한정되지 않는 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매속에서 약 -10 내지 약 50℃의 온도에서 수행할 수 있다. 알킬 설파이드의 예는 메틸 설파이드, 에틸 설파이드, 부틸 설파이드 및 3급-부틸 메틸 설파이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 적합한 산화제의 예는 벤조일 퍼옥사이드, N-클로로석 신이미드 및 N-클로로-N-메틸아세트아미드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 트리부틸아민, 모르폴린 및 1-메틸이미다졸을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 달리는, 화학식 2의 티오에테르를 아세토니트릴, 아세트산 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매속에서 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 디메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드, 및 아세트산 무수물과 같은 산 무수물로부터 제조할 수 있다. 화합물(2)는 또한 로피나비르 또는 리토나비르를 용매중 염기의 존재하에 또는 AgNO3와 같은 은 염의 존재하에 화학식 XL2SR90의 할로알킬 알킬 설파이드[여기서, X는 Cl, Br, F 또는 I이고, L2는 -(CR1R2)m-이다]로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 할로알킬 알킬 설파이드의 예는 클로로메틸 메틸 설파이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 적합한 염기의 예는 금속 하이드라이드(예를 들면, 수소화나트륨 등), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 반응은 이로 한정되지 않는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디에틸 에테르와 같은 용매속에서 약 -78℃ 내지 대략 사용된 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 화학식 2의 화합물은 인산과 반응시켜 화학식 3의 화합물(여기서, R3 및 R4는 수소이다) 또는 상응하는 인산의 디에스테르 또는 모노에스테르와 반응시켜 화학식 3의 화합물(여기서, R3 및 R4 중 하나 또는 이들 둘다는 알킬 또는 벤질이고, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있다)을 제공할 수 있다. 당해 반응은 일반적으로 화학식 2의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매속에서 시약 1과 접촉시켜 수행한다. 시약 1의 예는 N-요오도석신이미드, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, 요오디늄 디콜리딘 트리플레이트, 메틸 요오다이드, AgNO3 및 트리메틸실릴 클로라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 탈수화제의 예는 분자체, 황산마그네슘, Na2SO4 및 K2CO3를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 반응은 이로 한정되지 않는 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매속에서 약 -40℃ 내지 대략 실온의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 A-H의 로피나비르 또는 리토나비르는 커플링 시약의 존재하에 염기의 존재 또는 부재하에 화학식 6의 카복실산과 반응시켜 화학식 4의 화합물[여기서, L2는 -(CR1R2)m-이다]을 제공할 수 있다. 당해 반응은 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매속에서 약 0℃ 내지 대략 사용된 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 커플링 시약의 예는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 또는 N-하이드록시석신이미드의 존재 또는 부재하에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC), 벤조트리아졸- 1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(DEPBT) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 적합한 염기의 예는 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 달리는, 화학식 4의 화합물은 (a) 카복실산을 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 옥살릴 클로라이드로 처리하거나 티오닐 클로라이드로 처리하고 (b) 단계 (a)의 생성물을 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매속에서 약 0℃ 내지 대략 사용된 용매의 환류 온도에서 로피나비르 또는 리토나비르와 반응시켜 수득할 수 있다. 단계 (b)에 적합한 염기의 예는 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 화학식 4의 화합물(여기서, R3 및 R4는 벤질이다)은, 수소 가스와 탄소상 팔라듐(Pd/C), 탄소상 수산화백금 또는 탄소상 백금과 같은 촉매를 사용하여, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매속에서, 약 1 내지 약 5 기압으로 약 10 내지 약 60℃의 온도에서 반응시켜 화학식 4의 화합물(여기서, R3 및 R4는 H이다)로 전환시킬 수 있다. 환류 온도에서 불활성 대기(예: 질소 또는 아르곤 가스)하에 메탄올 중의 암모늄 포르메이트 및 Pd/C와 같은 시약을 사용하는 것이 또한 효과적이다. 화학식 4의 화합물(여기서, R3 및 R4는 3급-부틸이다)은 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산과 반응시켜 화학식 4의 화합물(여기서, R3 및 R4는 H이다)로 전환시킬 수 있다. 화학식 4의 화합물(여기서, R3 및 R4는 메틸이다)은 BBr3, 트리메틸실릴 브로마이드 또는 트리메틸실릴 요오다이드로 처리함으로써 화학식 4의 화합물(여기서, R3 및 R4는 H이다)로 전환시킬 수 있다.
화학식 6의 카복실산은 화학식 OH-CH2(CR1R2)m-OH의 디올로부터 제조할 수 있다. 당해 디올은 이산과 환원제를 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 약 0 내지 약 60℃의 온도로 반응시켜 상응하는 이산으로부터 수득할 수 있다. 환원제의 예는 수소화리튬알루미늄 또는 보란을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 화학식 OH-CH2(CR1R2)m-OH의 디올은 (a) 디올을 디벤질 디에틸포스포르아미디트 또는 디-3급-부틸 디에틸포스포르아미디트와 같은 포스포르아미디트와 1H-테트라졸의 존재하에 이로 한정되지 않는 테트라하이드로푸란, 디클로로에탄 또는 디클로로메탄을 포함하는 용매속에서 약 0 내지 약 25℃의 온도로 반응시키고, (b) 단계 (a)로부터의 생성물을 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제와 테트라하이드로푸란, 디클로로에탄 또는 디클로로메탄과 같은 용매속에서 약 -45℃ 내지 대략 실온의 온도에서 반응시켜 화학식 5의 포스페이트 트리에스테르(여기서, L2, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)로 전환시킬 수 있다. 달리는, 화학식 OH- CH2(CR1R2)m-OH의 디올을 디벤질 클로리도포스페이트 또는 디-3급-부틸 클로리도포스페이트와 같은 디알킬 클로리도포스페이트와 염기의 존재하에 이로 한정되지 않는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 5의 포스페이트 트리에스테르로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기의 예는 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 금속 하이드라이드(예를 들면, 수소화나트륨 등), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 산(6)은 산화제와 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매속에서 반응시켜 화합물(5)로부터 수득할 수 있다. 산화제의 예는 피리디늄 디크로메이트, K2MnO4 또는 RuO2/NaIO4를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 달리는, 2단계 산화는 화합물(5)를 우선 스베른 산화 조건, 피리디늄 클로로크로메이트, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP) 또는 데쓰-마틴 퍼요오디난을 사용하여 상응하는 알데하이드로 산화시킨 후 상응하는 알데하이드를 NaClO2를 사용하여 산으로 산화시킴으로써 수행할 수 있다.
화학식 6의 산은 또한 (a) 디올을 실릴화 시약과 이미다졸 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매속에서 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도로 반응시켜 화학식 OH-CH2(CR1R2)m-OH의 디올을 모노실릴화하고, (b) 단계 (a)의 생성물을 디벤질 디에틸포스포르아미디트 또는 디-3급-부틸 디에틸포스포르아미디트와 같은 포스포르아미디트와 1H-테트라졸 의 존재하에 반응시킨 후 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제로 산화시키거나, 달리는 단계 (a)의 생성물과 디벤질 클로리도포스페이트 또는 디-3급-부틸 클로리도포스페이트와 같은 디알킬 클로리도포스페이트와 앞서의 단락에서 기술한 바와 같은 염기의 존재하에서 반응시키고, (c) 단계 (b)의 생성물을 탈실릴화제와 테트라하이드로푸란과 같은 용매속에서 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도로 탈실릴화시켜 제조할 수 있다. 실릴화제의 예는 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl), 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl) 또는 트리에틸실릴 클로라이드(TESCl)를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 탈실릴화제의 예는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 및 HF를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 단계 (b)는 앞서의 단락에서 기술한 바와 같은, 디올을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 각종 무기 및 유기 염기 약 1 또는 2당량과 반응계 자체내에서 또는 반응식 1 또는 2의 반응 혼합물로부터 화학식 Ia의 화합물을 분리한 후 반응시켜 화학식 II 또는 화학식 III의 염으로 전환시킬 수 있다. 화학식 III의 화합물은 1단계 반응을 통해 또는 화학식 Ia의 화합물로부터 단계적으로 수득할 수 있다. 당해 반응은 수성 용매 매질 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매속에서 수행할 수 있다. 통상적으로, 반응은 약 -10 내지 약 70℃의 온도에서 약 5분 내지 약 48시간 동안 수행한다. 용매를 증발시킨 후, 바람직한 고체 염을 수득한다.
이제 본 발명을 본 발명의 영역을 제한하지 않는 특정의 바람직한 양태와 관련지어 기술할 것이다. 대조적으로, 본 발명은 청구의 범위의 영역내에 포함될 수 있는 것으로서 모든 변경, 변형 및 등가물을 포함한다. 따라서, 바람직한 양태를 포함하는, 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시를 설명할 것이므로, 당해 실시예들은 특정의 바람직한 양태를 설명하기 위한 목적이며 가장 유용할 것으로 여겨지고 이의 과정 및 개념적 측면의 기술을 용이하게 이해하는 것을 제공하기 위해 나타내는 것임을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 에이씨디/켐스케치(ACD/ChemSketch) 버젼 5.06(캐나다 온타리오 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨럽먼트, 인코포레이티드에 의해 개발됨)에 의해 명명되거나 ACD 명명법과 일치하는 명칭으로 제공되었다.
실시예 1
N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-하이드록시-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
표제 화합물의 합성은 미국 특허 제5541206호의 실시예 1U에 기술되어 있다.
실시예 2
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
실시예 2A
N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[(메틸티오)메톡시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
0℃에서 아세토니트릴(35ml)중 실시예 1의 화합물(5.0g, 6.9mmol) 및 메틸 설파이드(4.1ml)의 용액에 벤조일 퍼옥사이드(6.7g)를 4부분으로 20분에 걸쳐 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름중 33 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(4.56g, 84% 수율)을 수득하였다.
실시예 2B
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티 아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-([[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
0℃에서 THF(60ml)중 실시예 2A의 생성물(4.56g, 5.8mmol), 인산(4.0g) 및 분자체(4Å, 18g)를 함유하는 용액에 N-요오도석신이미드(2.0g)를 가하고 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 1M Na2S2O3로 선명해질 때까지 처리하고 Na2CO3를 첨가하여 pH 10로 조절하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 수중 0 내지 100%의 메탄올의 구배로 용출시키는 C18 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물(2.64g, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0.81 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.46-4.64 (m, 2H), 4.95 (dd, J=5.3, 10.5 Hz, 1H), 5.10 (q, J=12.5Hz, 2H), 5.10-5.15 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 11H), 7.77 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
실시예 3
(2S)-N-((1S,3S,4S)-1-벤질-4-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-3-하이드록시-5-페닐펜틸)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부탄아미드
표제 화합물의 합성은 미국 특허 제5914332호에 기술되어 있다.
실시예 4
이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트
실시예 4A
(2S)-N-{(1S,3S,4S)-1-벤질-4-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-3-[(메틸티오)메톡시]-5-페닐펜틸}-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부탄아미드
방법 A
실시예 3의 화합물(3.0g, 4.8mmol), DMSO(18ml) 및 아세트산(3.6ml)의 용액에 실온에서 아세트산 무수물(23ml)을 가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 퀀칭시키고 10% Na2CO3를 가하여 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 10% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄중 25 내지 100% 에틸 아세테이트로 우선 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.1g, 64% 수율)을 수득하였다.
방법 B
실시예 3의 화합물(50.4g, 0.080mol), DMSO 85ml(15당량), 아세트산 무수물 75ml(10당량), 아세트산 135ml(30당량)을 주위 온도에서 질소하에 3일 동안 혼합하였다. 반응물을 0℃로 예비-급냉시킨 수성 17% Na2CO3 1500ml로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 1400ml에 이어 에틸 아세테이트 500ml로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고 10% Na2CO3 700ml, 물 600ml(x3) 및 포화된 염수 500ml로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시키고 헵탄으로 추적하여 표제 화합물 56.4g을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 4B
이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트
방법 A
실온에서 THF(25ml)중 실시예 4A의 생성물(1.73g, 2.5mmol), 인산(1.23g) 및 분자체(4Å, 8.6g)를 함유하는 용액에 N-요오도석신이미드(1.13g)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 1M Na2S2O3로 선명해질 때까지 처리하고 10% Na2CO3를 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 고체를 셀라이트를 통한 여과로 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 수중 0 내지 100% 메탄올을 사용하여 용출시키는 C18 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물(1.19g, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.54-1.77 (m, 3H), 1.98-2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.64-2.78 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, 4H), 3.80 (dd, J=3.4, 10.3 Hz, 1H), 3.96-4.07 (m, 2H), 4.33 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.71 (dd, J=4.0, 10.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=5.5, 8.1 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.98 (m, 3H), 7.08-7.25 (m, 8H), 7.31-7.33 (m, 2H).
방법 B
실시예 4A의 조 화합물 30.7g(89% 순도, 0.0396mol)를 질소하에 무수 테트라하이드로푸란 275ml속에 용해하였다. 인산 결정(37g, 0.378mol)을 당해 용액에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후 5℃로 냉각시켰다. N-요오도석신이미드(14g, 0.0622mol)를 가하고 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 20ml로 퀀칭시켰다. 혼합물을 수성의 포화된 Na2CO3로 pH 4 내지 5로 처리하였다. 수성 포화된 Na2S2O5 13ml를 가하여 적-갈색을 제거하였다. 물(95 ml)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 1ℓ로 추출한 후 에틸 아세테이트 100ml로 역 추출하였다. 유기 층을 합하고 포화된 염수(250g x 3)로 세척하였다. 유기 층에 수성의 포화된 Na2CO3 290g, 헵탄 1200ml 및 물 120ml을 혼합하면서 가하였다. 수성 층을 분리하였다. 물 50ml를 수성 층에 가하고 용액을 에틸 아세테이트/헵탄 360ml(1:1)로 세척하여 불순물을 제거하였다. 수성 층을 NaCl 110g으로 처리하고 에틸 아세테이트 1100ml로 추출하였다. 유기 층을 포화된 염수 250g으로 세척한 후 물 300ml로 추출하였다. 수성 층을 Na2CO3 0.5g, NaCl 55g로 처리한 후 에틸 아세테이트 1500ml로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 400ml속에 70℃에서 용해하고, 여과하고, 농축시키고, 헵탄으로 추적하여 백색 고체를 수득하였다. 고체 생성물을 진공하에 주위 온도에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
이나트륨 N1-(1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
실시예 5A
N1-(1S,3S,4S)-1-벤질-3[1-(에틸티오)에톡시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
0℃에서 아세토니트릴(5ml)중 실시예 1의 화합물(0.50g, 0.69mmol) 및 에틸 설파이드(1.9ml)의 용액에 벤조일 퍼옥사이드(0.84g)를 3부분으로 3시간에 걸쳐 가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름중 50 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.42g, 75% 수율)을 수득하였다.
실시예 5B
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
0℃에서 DMF(4.5ml)중 실시예 5A의 생성물(0.15g, 0.19mmol), 분자체(4Å, 0.60g) 및 인산(0.090g)을 함유하는 용액에 N-요오도석신이미드(0.084g)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 10% Na2CO3를 가하여 pH 9로 조절하고 선명해질 때까지 1M Na2S2O3로 처리하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 수중 0 내지 100% 메탄올의 구배로 용출시키는 C18 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.080g, 48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-O4) δ ppm 0.84-0.99 (m, 6H), 1.33-1.39 (m, 9H), 1.44-1.71 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 1.5H), 2.20-2.35 (m, 0.5H), 2.55-2.97 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 0.5H), 3.90-4.02 (m, 1.5H), 4.07-4.16 (m, 1.5H), 4.21-4.31 (m, 0.5H), 4.42-4.63 (m, 2H), 4.91-4.96 (m, 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 0.5H), 5.42-5.48 (m, 0.5H), 6.94-7.25 (m, 11H), 7.65-7.73 (m, 1H), 8.90-8.92 (m, 1H).
실시예 6
이나트륨 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트
실시예 6A
(2S)-N-{(1S,3S,4S)-1-벤질-4-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-3-[1-(에틸티오)에톡시]-5-페닐펜틸}-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부탄아미드
방법 A
0℃에서 아세토니트릴(6ml)중 실시예 3의 화합물(0.50g, 0.80mmol) 및 에틸 설파이드(2.1ml)의 용액에 벤조일 퍼옥사이드(1.16g)를 3부분으로 3시간에 걸쳐 가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% Na2CO3 및 염수로 세척하였 다. 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름중 50 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.36g, 61% 수율)을 수득하였다.
방법 B
테트라하이드로푸란(50ml)중 N-클로로석신이미드(6.5g, 48.7mmol)의 슬러리를 -10℃로 냉각시킨 후, 디에틸 설파이드(7.0ml)에 이어 테트라하이드로푸란(20ml)중 실시예 3의 용액(5.0g)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(15ml)중 트리에틸아민(9.0ml)의 용액을 적가하고 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% Na2CO3로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켜 조 생성물(7.5g)을 수득하였다.
실시예 6B
이나트륨 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트
0℃에서 DMF(4.5ml)중 실시예 6A의 생성물(0.15g, 0.21mmol), 분자체(4Å, 0.60g) 및 인산(0.082g)을 함유하는 용액에 N-요오도석신이미드(0.094g)를 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 선명해질 때까지 1M Na2S2O3로 처리하고, 10% Na2CO3를 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 수중 0 내지 100% 메탄올의 구배로 용출시키는 C18 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.066g, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0.85 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.45 (d, J=5.1 Hz, 1.5H), 1.46 (d, J=5.1 Hz, 1.5H), 1.50-1.74 (m, 3H), 1.88-1.98 (m, 0.5H), 2.09-2.25 (m, 1.5H), 2.09 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.85-3.19 (m, 6H), 3.92-4.03 (m, 2.5H), 4.16-4.21 (m, 0.5H), 4.23 (d, J=11.0 Hz, 0.5H), 4.35 (d, J=11.0 Hz, 0.5H), 4.40-4.54 (m, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 5.39-5.50 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 3H), 7.07-7.30 (m, 10H).
실시예 7
이나트륨 (1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸 포스페이트
실시예 7A
디벤질 (1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3- {[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸 포스페이트
THF(4.0ml)중 실시예 3의 화합물(0.250g, 0.40mmol), 디벤질 디에틸포스포르아미디트(0.28ml) 및 1H-테트라졸(0.14g)의 용액을 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(4.0ml)을 가하고 혼합물을 -45℃로 냉각시킨 후 m-클로로퍼벤조산(0.089g)을 가하였다. -45℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% Na2CO3에 이어 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름중 33% 에틸 아세테이트로 출발하여 에틸 아세테이트중 5% 메탄올로 종결하는 구배로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.324g, 90% 수율)을 수득하였다.
실시예 7B
이나트륨 (1S,3S)-1-((1S)-1-{[((2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸 포스페이트
에틸 아세테이트(1.8ml) 및 메탄올(1.8ml)의 혼합물중 실시예 7A의 생성물(0.320g, 0.36mmol)의 용액에 탄소상 Pd(OH)2(0.100g, 20중량%의 Pd)를 가하고 혼합물을 수소 대기[벌룬(balloon)압]하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 메탄올 및 물을 가하고 pH를 10% Na2CO3 용액을 첨가하여 9로 조절하고, 물로 시작하여 메탄올로 종결하는 구배로 용출하는 C18 컬럼을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.215g, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), δ ppm 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.55-1.77 (m, 3H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.71 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 4H), 3.94 (q, J=14.3 Hz, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.46 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.08-7.24 (m, 8H), 7.30-7.32 (m, 2H).
실시예 8
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-(포스포네이토옥시)-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
실시예 8A
N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
THF(100ml)중 실시예 1의 화합물(6.0g, 8.32mmol), 디벤질 디에틸포스포르아미디트(3.96g) 및 1H-테트라졸(2.63g)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -45℃로 냉각한 후 디클로로메탄(100ml)중 m-클로로퍼벤조산(7.2g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. Na2S2O3의 10% 용액(100ml)을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 10% Na2S2O3 및 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 0.05% NH4OH를 함유하는 디클로로메탄중 2% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(6.2g, 76% 수율)을 수득하였다.
실시예 8B
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-(포스포네이토옥시)-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
0℃에서 디클로로메탄(200ml)중 실시예 8A의 생성물(6.2g, 6.32mmol)의 용액에 트리메틸실릴 브로마이드(3.87g)를 주사기를 통해 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물(50ml)로 연마한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 수중 20% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) 및 수중 40% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로 용출시키는 크로마토그래피(C18)로 정제하여 순수한 산 1.21g을 수득하였다. 이나트륨 염은 아세토니트 릴(75ml)중 정제된 산 1.21g을 물(50ml)중 NaHCO3(0.254g)의 용액으로 처리하여 형성시켰다. 15분 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ ppm 0.66 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.82 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 2H), 5.07 (d, J=12.9 Hz, 2H), 5.23 (d, J=12.9 Hz, 1H), 6.99-7.19 (m, 10H), 7.25 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
실시예 9
이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-2,2-디메틸프로필 포스페이트
실시예 9A
2,2-디메틸부탄-1,4-디올
0℃에서 THF(30ml)중 2,2-디메틸석신산(2.0g, 13.7mmol)의 용액에 THF(41ml, 1M)중 수소화리튬알루미늄의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(2ml)에 이어서 3M NaOH(3ml) 및 이후에 물(4ml)을 가하였다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하였다. 여액을 분배하고 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며 증발시켜 표제 화합물(1.58g)을 수득하였다.
실시예 9B
디벤질 4-하이드록시-2,2-디메틸부틸 포스페이트
0℃에서 THF(7.0ml)중 실시예 9A의 생성물(0.80g, 6.8mmol) 및 1H-테트라졸(0.190g)의 용액에 디벤질 디에틸포스포르아미디트(0.96ml)를 가하고, 용액을 실온으로 가온시키고 68시간 동안 교반하였다. 당해 용액에 디클로로메탄(7.0ml)을 가하고 혼합물을 -45℃로 냉각시킨 후, m-클로로퍼벤조산(1.3g)을 가하였다. 혼합물을 -45℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10% Na2CO3를 가하고 반응물을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름중 50 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.396g, 17%)을 수득하였다.
실시예 9C
4-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-3,3-디메틸부탄산
DMF(10ml) 중의 실시예 9B의 생성물(0.396g, 1.0mmol)의 용액에 실온에서 피리디늄 디크로메이트(2.3g)를 가하고 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 10% 시트 르산을 가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.334g, 81%)을 수득하였다.
실시예 9D
(1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸 4-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-3,3-디메틸부타노에이트
DMF(1.2ml) 중의 실시예 3의 화합물(0.075g, 0.12mmol), 실시예 9C의 생성물(0.056g) 및 DMAP(0.017g)의 용액에 EDAC(0.027g)를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실시예 9C의 추가의 생성물(0.056g) 및 EDAC(0.027g)를 가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 중의 33% 에틸 아세테이트로 출발하여 클로로포름 중의 5% 메탄올로 종결하는 구배로 용출시키는, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.101g, 84%)을 수득하였다.
실시예 9E
이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-2,2-디메틸프로필 포스페이트
에틸 아세테이트(0.7ml) 및 메탄올(0.7ml)의 혼합물 중의 실시예 9D의 생성물(0.095g, 0.095mmol)의 용액에 탄소상 Pd(OH)2(0.050g, 20중량%의 Pd)를 가하고, 혼합물을 수소 대기(벌룬압)하에 68시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 메탄올 및 물을 가하고 10% Na2CO3 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 수중 0 내지 100%의 메탄올의 구배로 용출시키는 C18 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.063g, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.27-1.32 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.62-1.88 (m, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.59 (dd, J=9.9, 13.6 Hz, 1H), 2.73-2.85 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.57 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.26 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 3H), 7.10-7.32 (m, 10H).
실시예 10
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-{[3,3-디메틸-4-(포스포네이토옥시)부타노일]옥시}-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
실시예 10A
4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸부탄-1-올
THF(8.0ml) 중의 실시예 9A의 생성물(0.80g, 6.8mmol) 및 이미다졸(0.462g)의 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.02g)를 실온에서 가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 중의 33% 헥산으로 출발하여 클로로포름 중의 25% 에틸 아세테이트로 종결되는 구배를 사용하여 용출시키는, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.153g, 73%)을 수득하였다.
실시예 10B
디-3급-부틸 4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸부틸 포스페이트
디클로로메탄(11.0ml) 중의 실시예 10A의 생성물(0.630g, 2.7mmol) 및 1H-테트라졸(0.568g)의 용액에 디-3급-부틸 디에틸포스포르아미디트(1.02g)를 실온에서 가하고, 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 -45℃로 냉각시킨 다음, m-클로로퍼벤조산(1.33g)을 가하였다. -45℃에서 1시간 후에, 추가의 m-클로로퍼벤조 산(1.33g)을 가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 10% Na2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.441g, 38%)을 수득하였다.
실시예 10C
디-3급-부틸 4-하이드록시-2,2-디메틸부틸 포스페이트
THF(3.8ml) 중의 실시예 10B의 생성물(0.435g, 1.03mmol)의 용액에 THF(1M, 1.2ml) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트로 용출시키는, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.239g, 75%)을 수득하였다.
실시예 10D
4-[(디-3급-부톡시포스포릴)옥시]-3,3-디메틸부탄산
DMF(7.6ml) 중의 실시예 10C의 생성물(0.235g, 0.76mmol)의 용액에 피리디늄 디크로메이트(1.71g)를 실온에서 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 출발하고 클로로포름 중의 5% 메탄올로 종결하는 구배를 사용하여 용출시키는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.144g, 60%)을 수득하였다.
실시예 10E
(1S,3S)-3-[(N-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발릴)아미노]-4-페닐-1-((1S)-2-페닐-1-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}에틸)부틸 4-[(디-3급-부톡시포스포릴)옥시]-3,3-디메틸부타노에이트
DMF(1.4ml) 중의 실시예 1의 화합물(0.10g, 0.14mmol), 실시예 10D의 생성물(0.045g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.017g)을 포함하는 용액에 EDAC(0.027g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 실시예 10D의 추가의 생성물(0.045g) 및 EDAC(0.027g)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 농축물을 에틸 아세테이트와 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 출발하고 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올로 종결하는 구배로 용출시키는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.115g, 81% 수율)을 수득하였다.
실시예 10F
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-{[3,3-디메틸-4-(포스포네이토옥시)부타노일]옥시}-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
디클로로메탄(1.0ml) 및 트리플루오로아세트산(1.0ml)의 혼합물중 실시예 10E의 생성물(0.112g, 0.11mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올 및 물을 가하였다. pH를 10% Na2CO3 용액을 가하여 10으로 조절한 후 물로 출발하여 메탄올로 종결하는 구배로 용출시키는 C18 컬럼을 사용하는 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물(0.068g, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.57-1.80 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.41-2.53 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.57 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.32-4.43 (m, 2H), 4.50 (q, J=16.2 Hz, 2H), 4.85-5.01 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.01-7.21 (m, 11H), 7.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
실시예 11
이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-3,3-디메틸프로필 포스페이트
실시예 11A
디벤질 4-하이드록시-3,3-디메틸부틸 포스페이트
0℃에서 THF(7.0ml)중 실시예 9A의 생성물(0.80g, 6.8mmol) 및 1H-테트라졸(0.190g)의 용액에 디벤질 디에틸포스포르아미디트(0.96ml)를 가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하고 68시간 동안 교반하였다. 당해 용액에 디클로로메탄(7.0ml)을 가하고 혼합물을 -45℃로 냉각시킨 후, m-클로로퍼벤조산(1.3g)을 가하였다. 혼합물을 -45℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10% Na2CO3를 가하고 반응물을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름중 50% 에틸 아세테이트로 개시하여 에틸 아세테이트로 종결하는 구배로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.922g, 45%)을 수득하였다.
실시예 11B
4-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-2,2-디메틸부탄산
실온에서 DMF(20ml)중 실시예 11A의 생성물(0.922g, 2.4mmol)의 용액에 피리디늄 디크로메이트(5.5g)를 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 10% 시트르 산을 가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 시작하여 클로로포름중 5% 메탄올로 종결하는 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.839g, 88%)을 수득하였다.
실시예 11C
디벤질 4-클로로-3,3-디메틸-4-옥소부틸 포스페이트
0℃에서 디클로로메탄(1.35ml)중 실시예 11B의 생성물(0.211g, 0.538mmol)의 용액에 DMF(4㎕) 및 디클로로메탄(2M, 0.538ml)중 옥살릴 클로라이드의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 11D
(1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸 4-{[비스(벤질옥시)포스포릴]옥시}-2,2-디메틸부타노에이트
0℃에서 디클로로메탄(1.0ml)속에 용해된 실시예 11C의 생성물(0.538mmol)을 함유하는 용액에 실시예 3의 생성물(0.085g, 0.134mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.066g)을 가하고 반응물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 유기 층을 10% 시트르산, 물 및 염수로 세척 하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 개시하여 에틸 아세테이트중 5% 메탄올로 종결하는 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.075g, 56%)을 수득하였다.
실시예 11E
이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-3,3-디메틸프로필 포스페이트
에틸 아세테이트(0.5ml) 및 메탄올(0.5ml)의 혼합물중 실시예 11D의 생성물(0.066g, 0.066mmol)의 용액에 탄소상 Pd(OH)2(0.066g, 20중량%의 Pd)를 가하고, 혼합물을 수소 대기(벌룬압)하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 메탄올 및 물을 가하고 pH를 10% Na2CO3 용액을 첨가하여 9로 조절한 후, 물로 시작하여 메탄올로 종결하는 구배로 용출시키는 C18 컬럼을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.039g, 68% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), δ ppm 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 3H), 1.89-2.13 (m, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.59 (dd, J=10.3, 13.6 Hz, 1H), 2.71-2.89 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.25 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.10-7.31 (m, 10H).
실시예 12
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
실시예 12A
N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[1-(부틸티오)부톡시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
0℃에서 아세토니트릴(24ml)중 실시예 1의 화합물(3.0g, 4.2mmol) 및 부틸 설파이드(18ml)의 용액에 벤조일 퍼옥사이드(2.0g)를 3부분으로 3시간에 걸쳐 가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안에 이어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 벤조일 퍼옥사이드(4.0g)을 2부분으로 2시간에 걸쳐 실온에서 가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 농축물을 클로로포름중 50% 에틸 아세테이트로 개시하여 에틸 아세테이트로 종결하는 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.43g, 68% 수율)을 수득하였다.
실시예 12B
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
0℃에서 DMF(28ml)중 실시예 12A의 생성물(1.2g, 1.4mmol), 분자체(4Å, 6.0g) 및 인산(0.85g)을 함유하는 용액에 N-요오도석신이미드(0.406g)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 반응물에 10% Na2CO3를 가하고 pH를 9로 조절하고, 혼합물을 메탄올로 희석시키고 여과하였다. 여액을 선명해질 때까지 1M Na2S2O3로 처리하고, 메탄올로 희석시키고 다시 여과하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 물로 개시하여 메탄올로 종결시키는 구배로 용출시키는 C18 컬럼상에서 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(0.605g, 47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0.88-0.98 (m, 9H), 1.33-1.36 (m, 6H), 1.44-2.24 (m, 7H), 2.56-2.85 (m, 4H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.90-4.03 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 0.5H), 4.29-4.39 (m, 0.5H), 4.46-4.65 (m, 2H), 4.93-5.02 (m, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 6.97-7.25 (m, 11H), 7.65-7.74 (m, 1H), 8.91-8.92 (m, 1H).
실시예 13
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
실시예 13A
N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[1-(이소부틸티오)-2-메틸프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
0℃에서 아세토니트릴(10ml)중 실시예 1의 화합물(1.0g, 1.38mmol) 및 디이소부틸 설파이드(6.2ml)의 용액에 벤조일 퍼옥사이드(2.0g)를 3부분으로 30분에 걸쳐서 가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 0 내지 100% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 개시하는 구배로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물(0.890g, 75% 수율)을 수득하였다.
실시예 13B
이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드
0℃에서 DMF(20ml)중 실시예 13A의 생성물(0.888g, 1.03mmol), 분자체(4Å, 3.5g) 및 인산(0.50g)을 함유하는 용액에 N-요오도석신이미드(0.46g)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉 반응 혼합물에 10% Na2CO3를 가하여 pH를 9로 조절하고, 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 선명해질 때까지 1M Na2S2O3로 처리하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 물로 개시하여 메탄올로 종결하는 구배로 용출시키는 C18 컬럼을 사용하는 HPLC로 정제하여 생성물(0.49g, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), δ ppm 0.86-1.03 (m, 12H), 1.33-1.36 (m, 6H), 1.44-1.75 (m, 1H), 1.85-2.27 (m, 3H), 2.54-2.9 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 3.78-4.38 (m, 4H), 4.46-4.68 (m, 2H), 4.91-5.15 (m, 3H), 6.97-7.26 (m, 11H), 7.64-7.73 (m, 1H), 8.91-8.92 (m, 1H).
앞서의 내용은 본 발명을 단순히 설명하는 것이며 기술된 화합물로 본 발명을 한정하는 것을 의도하지는 않는다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 변형 및 변화는 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 영역 및 특성내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (68)
- 화학식 I, II 또는 III의 화합물.화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 화학식 I, II 및 III에서,L1은 결합, -C(O)- 및 -C(O)O-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, -C(O)O- 잔기의 카보닐은 화학식 I, II 또는 III의 A에 부착되어 있으며,L2는 -(CR1R2)m-이고,m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며,R1은 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,R2는 각각 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,R3은 수소, C1-C12 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,R4는 수소, C1-C12 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,q는 1 또는 2이고,t는 1 또는 2이며,Ma는 M1 및 M2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,Mb는 M1 및 M2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,M1은 Na+, K+ 및 +N(R5)(R6)(R7)(R8)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,M2는 Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ 및 +N(R9)(R10)(R11)(R12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,R5는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아릴알킬 및 -C(=NH)NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,R6은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,R5 및 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 환을 형성하고,R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,R8은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,R9는 -알킬-N+(Z1)(Z2)(Z3)이며,R11은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,R9 및 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진 환을 형성하며,R10은 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고,R12는 수소 또는 알킬이며,Z1은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,Z2는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,Z3는 수소, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,A는및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
단, q가 1인 경우, Ma는 M1이고,q가 2인 경우, Ma는 M2이며,t가 1인 경우, Mb는 M2이고,t가 2인 경우, Mb는 M1이며,단, A가이고 L1이 결합인 경우, L2는 -CH2-가 아니다.
- 제1항에 있어서, L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 수소이고, R2가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, L1이 결합이고, m이 1이며, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 수소이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, L1이 결합이고, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, L1이 -C(O)-인 화합물.
- 제1항에 있어서, L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3인 화합물.
- 제1항에 있어서, L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,칼슘 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트 및칼슘 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4- {[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드.
- 칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드.
- 제1항에 있어서,A가인 화합물.
- 제12항에 있어서, L1이 결합인 화합물.
- 제12항에 있어서, L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬인 화합물.
- 제12항에 있어서, L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제12항에 있어서, L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3인 화합물.
- 제12항에 있어서, L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이고, q가 1이며, Ma가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제12항에 있어서,이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-{[3,3-디메틸-4-(포스포네이토옥시)부타노일]옥시}-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,A가인 화합물.
- 제19항에 있어서, L1이 결합인 화합물.
- 제19항에 있어서, L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이며, R2가 수소인 화합물.
- 제19항에 있어서, L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이며, R2가 C1-C12 알킬인 화합물.
- 제19항에 있어서, L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 C1-C12 알킬이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제19항에 있어서, L1이 결합이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 1이고, R1이 수소이고, R2가 수소이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제19항에 있어서, L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3인 화합물.
- 제19항에 있어서, L1이 -C(O)-이고, L2가 -(CR1R2)m-이며, m이 3이며, q가 1이고, Ma가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, t가 2이고, Mb가 Na+, K+ 및 NH4 +로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제19항에 있어서,이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트,이나트륨 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트,이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-2,2-디메틸프로필 포스페이트 및이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페 닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-3,3-디메틸프로필 포스페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- (a) 화학식 1의 화합물을 염기의 존재 또는 부재하에 용매 중에서 화학식 1A의 알킬 설파이드 및 산화제와 접촉시켜 화학식 2의 화합물을 수득하고,(b) 상기 화학식 2의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매 중에서 인산 및 시약 1과 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I
화학식 1A-H화학식 1AH-L2-SR90화학식 2A-L2-SR90상기 화학식 I, 1, 1A 및 2에서,L1은 결합이며,L2는 -(CR1R2)m-이고,m은 1이며,R1은 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,R2는 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,R3은 수소이고,R4는 수소이며,A는또는
이고,
R90은 알킬이다. - 제28항에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 1A의 알킬 설파이드(H-L2-SR90)가 메틸 설파이드, 에틸 설파이드, 부틸 설파이드 또는 디이소부틸 설파이드인 방법.
- 제28항에 있어서, 단계 (a)에서 산화제가 벤조일 퍼옥사이드, N-클로로석신이미드 또는 N-클로로-N-메틸아세트아미드인 방법.
- 제28항에 있어서, 단계 (b)에서 시약 1이 N-요오도석신이미드, N-브로모석신 이미드, N-클로로석신이미드, 요오도늄 디콜리딘 트리플레이트, 메틸 요오다이드, AgNO3 또는 트리메틸실릴 클로라이드인 방법.
- (a) 화학식 1의 화합물을 화학식 2B의 디알킬 설폭사이드, 산 및 산 무수물과 접촉시켜 화학식 2A의 화합물을 수득하고,(b) 상기 화학식 2A의 화합물을 탈수화제의 존재 또는 부재하에 용매 중에서 인산 및 시약 1과 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I
화학식 1A-H화학식 2B(R91)2SO화학식 2AA-L2-SR91상기 화학식 I, 1, 2A 및 2B에서,L1은 결합이며,L2는 -(CR1R2)m-이고,m은 1이며,R1은 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,R2는 수소 및 C1-C12 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,R3은 수소이고,R4는 수소이며,A는또는
이고,
R91은 알킬이다. - 제32항에 있어서, 단계 (a)에서 디알킬 설폭사이드가 디메틸 설폭사이드, 디에틸 설폭사이드 또는 디부틸 설폭사이드인 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 (a)에서 산 무수물이 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 또는 벤조산 무수물인 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 (a)에서 산이 아세트산, 프로피온산 또는 벤조산인 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 (b)에서 시약 1이 N-요오도석신이미드, N-브로모석신 이미드, N-클로로석신이미드, 요오도늄 디콜리딘 트리플레이트, 메틸 요오다이드, AgNO3 또는 트리메틸실릴 클로라이드인 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 (a)에서 산이 아세트산이고, 산 무수물이 아세트산 무수물이며, 디알킬 설폭사이드가 디메틸설폭사이드이고; 단계 (b)에서 시약 1이 N-요오도석신이미드인 방법.
- 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 당해 화합물의 배합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 시토크롬 P450 모노옥시게나제의 억제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 약력학 개선, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 사람 혈액 수준 증가, HIV 프로테아제 활성의 억제, HIV 프로테아제 활성의 억제에 반응하는 병태의 치료 및 HIV 감염의 치료로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 기능을 위한 약제학적 조성물.
- 제38항에 있어서, 화합물이 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드인 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일]메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 시토크롬 P450 모노옥시게나제의 억제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 약력학 개선, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 사람 혈액 수준 증가, HIV 프로테아제 활성의 억제, HIV 프로테아제 활성의 억제에 반응하는 병태의 치료 및 HIV 감염의 치료로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 기능을 위한 약제학적 조성물.
- 제38항에 있어서, 화합물이 이나트륨 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트인 약제학적 조성물.
- 제38항에 있어서, 화합물이 이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트인 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 당해 화합물들의 배합물, 및 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합(entry/fusion) 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙(budding/maturation) 억제제로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 시토크롬 P450 모노옥시게나제의 억제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 약력학 개선, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 사람 혈액 수준 증가, HIV 프로테아제 활성의 억제, HIV 프로테아제 활성의 억제에 반응하는 병태의 치료 및 HIV 감염의 치료로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 기능을 위한 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 제2 HIV 프로테아제 억제제가 리토나비르, 로피나비르, 사퀴나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 넬피나비르, 티프라나비르, 인디나비르, 아타자나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 및 GW640385X로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, HIV 역전사효소 억제제가 라미부딘, 스타부딘, 지도부딘, 아바카비르, 잘시타빈, 디다노신, 테노포비르, 엠트리시타빈, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르(±-FTC), D-D4FC(레베르세트, DPC-817), SPD754, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 카프라비린, 에미비린, 칼라놀리드 A, GW5634, BMS-56190(DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 및 TMC-125로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, HIV 도입/융합 억제제가 엔푸비르티드(T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, 쉐링 C(SCH-C), 쉐링 D(SCH-D), TNX-355 및 UK-427857로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, HIV 인테그라제 억제제가 S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812 및 L-870810으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, HIV 버딩/성숙 억제제가 PA-457인 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 화합물이 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드인 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드; 및 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 시토크롬 P450 모노옥시게나제의 억제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 약력학 개선, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 사람 혈액 수준 증가, HIV 프로테아제 활성의 억제, HIV 프로테아제 활성의 억제에 반응하는 병태의 치료 및 HIV 감염의 치료로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 기능을 위한 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 화합물이 이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트인 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 화합물이 이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트인 약제학적 조성물.
- 제38항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 포유동물에서 HIV 프로테아제 활성을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
- 제38항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제54항에 있어서, 포유동물이 사람인 약제학적 조성물.
- 제54항에 있어서, 화합물이이나트륨 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트,이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,이나트륨 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]에틸 포스페이트,이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-2,2-디메틸프로필 포스페이트,이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-{[3,3-디메틸-4-(포스포네이토옥시)부타노일]옥시}-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,이나트륨 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시카보닐]-3,3-디메틸프로필 포스페이트,이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)부톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-3-[2-메틸-1-(포스포네이토옥시)프로폭시]-5-페닐-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드,칼슘 [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트,칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및칼슘 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노}-2-페닐에틸)-3-{[(2S)-3-메틸-2-(2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)부타노일]아미노}-4-페닐부틸)옥시]메틸 포스페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및 칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)메톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치료학적 유효량의 화합물을 포함하는, HIV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제54항에 있어서, 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제56항에 있어서, 제2 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 도입/융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 HIV 버딩/성숙 억제제로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 제10항, 제11항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물의 치료학적 유효량의 배합물을 포함하는, 상기 약물의 약력학 개선을 필요로 하는 사람에서 상기 약물의 약력학을 개선시키기 위한 약제학적 조성물.
- 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 제10항, 제11항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물의 치료학적 유효량의 배합물을 포함하는, 상기 약물의 사람 혈액 수준 증가를 필요로 하는 사람에서 상기 약물의 사람 혈액 수준을 증가시키기 위한 약제학적 조성물.
- 제60항에 있어서, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물이 로피나비르, 사퀴나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 넬피나비르, 티프라나비르, 인디나비르, 아타자나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 및 GW640385X, SC-52151, BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, KNI-227, 사이클로스포린, 라파마이신, FK-565, FK-506, 탁솔, 탁소테레, 카프라비린, 칼라놀리드, 실데나필, 바르데나필 및 타달라필로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 제61항에 있어서, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물이 로피나비르, 사퀴나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 넬피나비르, 티프라나비르, 인디나비르, 아타자나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 및 GW640385X, SC-52151, BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, KNI-227, 사이클로스포린, 라파마이신, FK-565, FK-506, 탁솔, 탁소테레, 카프라비린, 칼라놀리드, 실데나필, 바르데나필 및 타달라필로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제 유효량의 제10항, 제11항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물을 포함하는, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제를 필요로 하는 사람에서 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하기 위한 약제학적 조성물.
- 제60항에 있어서, 화합물이 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및 칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 제61항에 있어서, 화합물이 이나트륨 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드 및 칼슘 N1-((1S,3S,4S)-1-벤질-5-페닐-3-[1-(포스포네이토옥시)에톡시]-4-{[(1,3-티아졸-5-일메톡시)카보닐]아미노}펜틸)-N2-{[[(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸](메틸)아미노]카보닐}-L-발린아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
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